CN104414992B - 格列吡嗪渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

公开了一种格列吡嗪渗透泵控释片，其由内至外包括：由药物层和推动层组成的双层片芯，不溶性半透膜，其在所述药物层侧具有释药孔，以及任选的防潮薄膜衣，其中，基于药物层总重，药物层包含格列吡嗪1‑30重量%、助悬剂30‑95重量%、阻滞剂2‑30重量％、粘合剂0‑10重量%、着色剂0‑2重量%和润滑剂0‑2重量%；基于推动层总重，推动层包含膨胀剂30‑80重量%、阻滞剂1‑30重量%、着色剂0‑2重量%、渗透压活性物质5‑40重量%和润滑剂0‑1重量%；半透膜的增重为片芯重的5～20％。本发明还公开了一种所述格列吡嗪渗透泵控释片的制备方法，该方法便于生产，产品易于贮存，能更好的达到控制释放的目的。

Description

格列吡嗪渗透泵控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有活性药物格列吡嗪的渗透泵控释片及其制备方法，该控释片能够使药物以恒定的速率进入胃肠道，使得低溶解性药物格列吡嗪能够以恒定的速度释药。

背景技术

格列吡嗪（Glipizide，化学名：5－甲基－N－[2－[4－[[[(环已氨基）羰基]氨基]磺酞基]苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺)，为第二代磺酰脲类口服降血糖药物，主要用于轻中度非胰岛素依赖型糖尿病患者治疗。体内体外实验表明，格列吡嗪主要作用机制为刺激胰腺的β细胞使之分泌胰岛素，增强胰岛素对靶组织的作用，亦能剌激胰岛α细胞使胰高血糖素分泌分抑制，尚有抑制肝糖原分解，促进肌肉利用和消耗葡萄糖的作用。格列吡嗪的普通口服制剂在胃肠道内吸收迅速而且完全，这样病人体内很快出现一个血药浓度高峰，这个突然出现的格列吡嗪血药浓度高峰而将产生各种不良反应。而口服控释片剂给药方便，一日一次即可平稳控制患者血糖浓度，病人的顺应性好，不良反应少，因而在临床上应用较广。

目前，在国内外上市的产品为辉瑞公司的格列吡嗪控释片，其商品名为：“瑞易宁，Glucotrol XL”，是采用ALZA公司的双层渗透泵技术制成的一种新型控释片剂，是目前唯一采用胃肠道治疗系统技术制备的新型磺酰脲类降糖药。其剂型特点表现为：由半透膜包裹，内含格列吡嗪及可吸收水分的无药理活性成分；药片在胃肠道吸收水分后膨胀，格列吡嗪由激光打制的小孔中释出；以恒定的速率将格列吡嗪释放到胃肠中，不受胃肠道pH值及运动的影响，口服2小时以后，开始稳定地释放有效成分格列吡嗪，可维持约8小时，以后释放速度渐下降，至服药后约16小时释放完毕；释出的格列吡嗪在胃肠道内逐渐吸收，2-3小时后血中格列吡嗪浓度逐渐增加，6-12小时达到最大浓度，血药浓度波动小。在肠道内逐渐吸收入血的格列吡嗪清除半衰期约为2.5-4小时，在服药后24小时内可保持较稳定的血药浓度，从而避免普通口服制剂必然造成的血药浓度波动较大的现象，极大地提高药物的安全性和有效性。口服用药日服1次使全天血药浓度保持在较稳定的范围。

中国发明专利No.200610114125.2（格列吡嗪控释片及其制备方法）公开了一种格列吡嗪控释片的制备方法，剂量为5mg，使用的是共聚物技术，该种工艺最大的特点是药物和辅料形成共聚体，对难溶性药物有一定的增溶作用，在增溶作用的同时也可能产生一些不相干的杂质，工业化大生产也会有一定的难度；同时药物在贮藏过程中会老化，从而影响药物的释放，药物的稳定性受到极大的影响。

另外，中国发明专利申请No.038032864（用于持续释放格列吡嗪的药物递送系统）公开了一种以卡波姆为释药载体的凝胶骨架型缓释片剂，该种凝胶骨架型缓释片零级释药特征不明显，且释药易受体内环境（pH值、肠胃道蠕动等）的影响。

中国发明专利申请No.200480016223.1（从单室渗透性剂型中格列吡嗪的双向释放）公开了一种以海藻酸盐为促渗透聚合物的单层渗透泵控释片剂，该种控释片制剂为单层渗透泵控释片，虽然释药亦不受体内环境的影响，但这种单层渗透泵控释片，易出现释药后期动力不足，释药率低。

中国发明专利申请No.201110065115.X(一种格列吡嗪渗透泵控释片的制备方法)采用固体分散体技术，提高格列吡嗪的溶解度，在一定程度上提高了释药率，但仍无法从根本上解决释药率偏低的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有活性药物格列吡嗪双层渗透泵控释片，该控释片能使药物以控制的速率进入胃肠道，该制剂组成合理，用药安全，具有和市售样品一致的效果，而生产较市售样品简单，更适合国内生产企业生产，具有较低的生产成本。

本发明的目的还在于提供了一种所述格列吡嗪渗透泵控释片的制备方法，该方法便于生产，产品易于贮存，能更好的达到控制释放的目的。

根据本发明的格列吡嗪渗透泵控释片，该控释片由内至外包括：

由药物层和推动层组成的双层片芯，

不溶性半透膜，其在所述药物层侧具有释药孔，以及

任选的防潮薄膜衣，

其中，

基于药物层总重，所述药物层包含格列吡嗪1-30重量%、助悬剂30-95重量%、阻滞剂2-30重量％、粘合剂0-10重量%、着色剂0-2重量%和润滑剂0-2重量%，

基于推动层总重，所述推动层包含膨胀剂30-80重量%、阻滞剂1-30重量%、着色剂0-2重量%、渗透压活性物质5-40重量%和润滑剂0-1重量%，

所述半透膜的增重为片芯重的5～20％，

所述防潮薄膜衣的增重为片芯重的3～20％；

优选地，所述助悬剂占药物层总重的60-90重量%，所述阻滞剂占药物层总重的5-20重量％，所述粘合剂占药物层总重的0-5重量%；所述渗透压活性物质占推动层总重的10-35重量%，更进一步优选为15-28重量％，所述膨胀剂占推动层总重的45-75重量%，更进一步优选为55-70重量%，所述阻滞剂占推动层总重的2～20重量％，更进一步优选为2～15重量％。

在本发明中，所述药物层中的助悬剂选自阿拉伯胶、果胶、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、黄原胶、糊精、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和羧甲基纤维素钠和聚氧乙烯中的一种或多种，优选选自海藻酸钠、海藻酸、阿拉伯胶和黄原胶的一种或多种，更进一步优选为海藻酸钠。

上述格列吡嗪渗透泵控释制剂采用海藻酸钠、果胶、黄原胶等为助悬剂作为含药层主要辅料，能克服传统以PEO为主要功能性辅料的渗透泵控释制剂对温度相对较为敏感的缺点。

在本发明中，所述药物层中的粘合剂选自淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、阿拉伯胶、西黄芪胶、聚乙二醇和糊精中的一种或多种。

本发明中，所述药物层中的阻滞剂选自羟丙甲纤维素（HPMC）、瓜耳豆胶、巴西棕榈蜡和卡波姆中一种或多种，优选为羟丙甲纤维素。

在本发明中，所述推动层中的膨胀剂为水不溶性聚合物成份，其在水中不溶解但具有很高的吸水速率和吸水能力，遇水后体积迅速膨胀，从而对药物的释放产生推动力，所述膨胀剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆、羧甲基纤维素钙和聚氧乙烯中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素或其组合，当其为组合时，羧甲基淀粉钠与羟丙甲基纤维素的重量比为1-20；优选为1-5；所述膨胀剂最优选是羧甲基淀粉钠。

在本发明中，所述推动层中渗透压活性物质为盐类、酸类和/或糖类，盐类可以是氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠和/或硫酸镁，酸类可以是抗坏血酸和/或酒石酸，糖类可以是甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和/或蔗糖。优选的渗透压活性物质是盐类，最优选是氯化钠。

在本发明中，所述推动层中的阻滞剂选自羟丙甲纤维素、瓜耳豆胶、巴西棕榈蜡和卡波姆中一种或多种。优选为羟丙甲纤维素。

在本发明中，所述的润滑剂可以是本领域中常用的润滑剂，例如可以是选自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁中的一种或多种；所述着色剂可以是本领域中常用着色剂中的任何一种或多种的混合物，例如可以是选自天然植物色素、无机氧化物（例如红氧化铁、黄氧化铁、紫氧化铁、黑氧化铁）和柠檬黄中的一种或多种。

本发明中，所述推动层和含药层之间的重量比例可为1：0.2～5，优选为1：0.5～3。

本发明的格列吡嗪控释片的片芯外部还包以半透性材料的薄膜，该半透膜可通过胃肠道中的液体，从而使片芯中的辅料形成混悬液和形成推动力，推动药物格列吡嗪对外恒速释放。该半透膜包含高分子材料和非必须的增塑剂和/或制孔剂，所述高分子材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素和聚乙烯中的一种或多种，优选醋酸纤维素、乙基纤维素或其组合；所述增塑剂选自聚乙二醇、乙二醇、丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸正辛酯、枸橼酸二乙酯、枸橼酸三丁酯、油酸乙酯、甘油二乙酸酯、甘油三乙酸酯、甘油单乙酸酯和油酸乙酯中的一种或多种，优选为选自聚乙二醇、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯和邻苯二甲酸二丁酯中的一种或多种；所述致孔剂选自聚乙二醇、蔗糖和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选为聚乙二醇；包衣增重控制在片芯重的5-20%。

在制备所述半透性包衣膜时，所用溶剂选自丙酮、异丙醇、水、氯仿、乙醇和甲醇中的一种或多种，本发明优选丙酮。

在本发明格列吡嗪渗透泵控释片中，在其半透膜上至少有一个通道孔连接药物层和外部使药物能够释放出，该孔通常采用激光从外部打通到药物层，孔的大小能够影响药物的释放速率，孔的直径一般为0.2-1.5mm，优选0.4-l.lmm，更优选0.5-0.9mm，最优选0.6-0.8mm。

为使本发明格列吡嗪控释片能够防潮，且外观优美，本发明进一步的还可选择市售常规的薄膜衣材料，对打孔后的格列吡嗪控释片再包一层保护衣膜。

本发明的控释片中无论药物层还是推动层还可含有其它组分，例如起持续释放作用的亲水性物质、稀释剂和溶剂。这类亲水性物质可以是丙烯酸类聚合物、丙烯酸类共聚物、羟丙甲纤维素和同类物中的一种或多种的混合物。药物层还可能含有渗透压活性物质中的一种或多种的混合物，例如氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖。

本发明还提供了一种制备所述格列吡嗪控释片的方法，其中包括:

1)药物层制粒：首先将处方量的药物层除润滑剂之外的各成分过100目筛，将药物和辅料混合均匀，再用浓度不低于50%的乙醇水溶液制软材，20目筛制湿颗粒，40-60℃干燥4小时以上，整粒，加入润滑剂，混合均匀，即得；

2)推动层制粒：首先将处方量的推动层除润滑剂之外的各成分过100目筛，混合均匀，再用浓度不低于50%的乙醇溶液制软材，20目筛制湿颗粒，40-60℃干燥4小时以上，整粒，加入润滑剂，混合均匀，即得；

3)压制片芯：将药物层和推动层中的一层压制成型，然后加入另外一层，压制成双层片；

4)包半透膜衣：在片芯外包以半透性材料的薄膜衣至预定增重，干燥，优选是在45℃下干燥24小时；

5)打孔：在邻近药物层的一面用激光打至少一个具有适当直径的释药小孔，例如孔径为0.2-1.5mm，优选0.4-l.lmm，优选0.5-0.9，更优选0.6-0.8mm；以及任选地

6)包防潮薄膜衣：干燥，在45℃下干燥24小时。

包防潮衣膜的目的是可以改善制剂的外观，同时提供颜色标识。

在上述方法中，乙醇的浓度为50-100vol%，优选60-100vol%，更优选70-98vol%。

在上述药物层中的辅料还包括硬酯酸镁、着色剂、渗透促进剂和/或微粉硅胶；推动层中的辅料还可包括稀释剂、着色剂和/或助流剂，该辅料均可以与其他辅料一样同时过筛、混合。

上述半透膜包衣以溶液形式包覆，其溶剂可以是丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇和异丙醇中的一种或多种的混合物，优选是丙酮，例如，半透薄膜衣一般是将醋酸纤维素(或其他纤维素衍生物)和/或邻苯二甲酸二乙醋或聚乙二醇溶解到丙酮中，再经包衣机包衣。

采用现有的片芯辅料制备的格列吡嗪双层渗透泵控释片较之上市品种拥有以下优点：1)采用本发明要求的辅料来制备控释片具有方法简单，便于工业化大生产，较现有的产品生产成本较低，且具有和市售产品一致的治疗效果；2)采用现有的工艺和辅料生产的格列吡嗪控释片较市售样品具有更好的热稳定性，且不起毛边，便于包衣控制，因而不需要特殊的生产条件和贮存条件，制备的药物稳定性好，能够达到更好的控释目的；3)渗透泵制剂的固有的优点是胃肠道蠕动的个体差异很小，几乎可以忽略，而使用本发明的工艺及辅料来代替PEO能进一步增强渗透泵制剂的优点。

附图说明

图1为本发明实施例3的格列吡嗪渗透泵控释片与市售“瑞易宁”在0.5%十二烷基硫酸钠的盐酸溶液（pH=1.2）中的累积释放曲线;

图2为本发明实施例3的格列吡嗪渗透泵控释片与市售“瑞易宁”在0.5%十二烷基硫酸钠的醋酸-醋酸钠缓冲液（pH=4.5）中的累积释放曲线；

图3为本发明实施例3的格列吡嗪渗透泵控释片与市售“瑞易宁”在pH=7.4磷酸盐缓冲液中的累积释放曲线。

图4为本发明实施例1的格列吡嗪渗透泵控释片于60℃放置10天后在pH=7.4磷酸盐缓冲液中6片的累积释放曲线。

图5为市售“瑞易宁”于60℃放置10天后在在pH=7.4磷酸盐缓冲液中6片的累积释放曲线。

图6为本发明试验例3中Beagle犬灌服受试制剂和参比制剂后的平均血药浓度-时间曲线图。

具体实施方式

以下结合实施例详细说明了本发明，但是，下面所提供的实施例只是为了说明本发明，并不是对本发明的限制。

实施例1

处方如下：

(1)药物层(每片)：

(2)推动层(每片)：

(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)

醋酸纤维素 70g

邻苯二甲酸二乙醋 3.0g

丙酮：水(95：5) 2000m1

(4)防潮包衣液组成:

OPADRY II White(85668918) 适量

制备工艺：

1.药物层颗粒的制备:

将处方量的格列吡嗪、黄氧化铁、海藻酸钠和HPMC（K4M）采用等量递加法混合均匀后，置于混合机内混合，混合均匀后加入75%乙醇制备软材，20目筛制粒，50℃干燥4小时以上，测定水分、药物含量，然后加入硬脂酸镁，混合均匀。

2.推动层颗粒的制备:

过60目筛后，将海藻酸钠、羟丙甲基纤维素（K15M）、氯化钠、红氧化铁混合均匀，置于混合机内混合，混合均匀后加入加75%乙醇制备软材，20目筛制粒，50℃干燥4小时以上。测定水分，加入硬脂酸镁，混合均匀。

3.压片：

压片：采用双层压片机压制双层片，片径为8mm，压制好的片芯，测定硬度、含量和含量均匀度。

4.半透性薄膜包衣:

包半透膜衣：将上述检验合格的片芯，采用半透膜包衣液进行包衣。包衣后的产品应在40℃干燥24时后，测定丙酮残留。

5.将上述检验合格的包衣片用激光打孔机在药层表面打成0.9mm的小孔；测定释放度。

6.防潮薄膜包衣：

包防潮薄膜衣，在45℃下干燥3小时后，包装。

实施例2

(1)药物层(每片)：

(2)推动层(每片)：

(3)半透膜包衣

防潮膜包衣及制备工艺同实施例l。

实施例3

(1)药物层(每片)：

(2)推动层(每片)：

(3)半透膜包衣

乙基纤维素 45g

聚乙二醇（4000） 6g

乙醇 1000ml

防潮膜包衣及制备工艺同实施例l。

实施例4

(1)药物层(每片)：

(2)推动层(每片)：

半透膜包衣和防潮膜包衣及制备工艺同实施例l。

实施例5

(1)药物层(每片)：

(2)推动层(每片)：

半透膜包衣和防潮膜包衣及制备工艺同实施例l。

实施例6

(1)药物层(每片)：

(2)推动层(每片)：

(3)半透膜包衣

醋酸纤维素 30g

聚乙二醇（4000） 1.2g

丙酮-水 900-100ml

防潮膜包衣及制备工艺同实施例1。

实施例7

(1)药物层(每片)：

(2)推动层(每片)：

(3)半透膜包衣

乙基纤维素 45g

聚乙二醇（4000） 6g

乙醇 1000ml

防潮膜包衣及制备工艺同实施例1

实施例8

处方如下:

(1)药物层(每片)：

(2)推动层(每片)：

(3)半透膜包衣同实施例1。

制备工艺;

1.药物层颗粒的制备：

首先将格列吡嗪和辅料过100目筛，将药物和辅料混合均匀，再用浓度不低于50%的乙醇溶液制软材，20目筛制湿颗粒，40-60℃干燥4小时以上，整粒，加入润滑剂，混合均匀，测定水分、药物含量、含量均匀度。

2.推动层颗粒的制备：

首先辅料过100目筛，混合均匀，再用浓度不低于50%的乙醇溶液制软材，20目筛制湿颗粒，40-60℃干燥4小时以上，整粒，加入润滑剂，混合均匀，测定水分。

3.压片：参见实施例1。

4.半透性薄膜包衣：参见实施例1。

5.将上述检验合格的包衣片用激光打孔机或者机械的方式在片剂的邻近药物层表面打成0.9mm的小孔；测定释放度。

试验例1释放度的测定实验

1、在不同pH的溶出介质条件下，对本发明实施例3的片剂和市售品“瑞易宁”进行释放度测试，结果如图1-3所示。

溶出介质条件：

(1)0.5%十二烷基硫酸钠的盐酸溶液(pH=1.2)；

(2)0.5%十二烷基硫酸钠的醋酸一醋酸钠缓冲液(pH=4.5)；

(3)pH7.4磷酸盐缓冲液。

2、在高温60℃条件下放置10天后，本发明实施例1的格列吡嗪渗透泵控释片和市售品“瑞易宁”的体外释放度试验（pH7.4磷酸盐缓冲液），结果如图4和5所示。

测试方法：照释放度测定法(中国药典2010版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010版二部附录X C第一法)的装置，分别以上述三种溶出介质900m1为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，测定格列吡嗪控释片的累积释放量，并将本明制剂与上市的“瑞易宁”的测定结果进行对比，测定结果如图1～图5所示。

3、实验结果

参见图1～图3可知，本发明格列吡嗪控释片和“瑞易宁”的释放基本保持一致。

参见图4～图5可知，在60℃条件下放置10天后，本发明格列吡嗪控释片比“瑞易宁”的稳定性好。

将本发明所实施例1制得的格列吡嗪控释片和易瑞宁同时于60℃条件下放置10天后，各取6片进行体外释放度考察，发现实施例1的格列吡嗪控释片稳定性良好，释放度无明显变化，而瑞易宁经10天后，其释放度杂乱无章，已不符合零级释药特征。

试验例2

本试验用Beagle犬为试验对象，以市售格列吡嗪控释片（瑞易宁）为参比制剂研究了相同剂量的本发明制剂（实施例3的格列吡嗪控释片）的血药浓度随时间变化的规律并计算其药代动力学参数。

选择8条体重在12.0-17.0kg范围的Beagle犬，雄性，随机分成两组，采用双周期双交叉试验设计。Beagle犬禁食过夜12小时后，次日清晨两组每条犬分别灌服2片（5mg/片）本发明的格列吡嗪控释片和市售格列吡嗪控释片，给药后灌胃50ml温水。于给药前及给药后2.0h，3.0h，3.5h，4.0h，4.5h，5.0h，6.0h，8.0h，10.0h，12.0h，14.0h，18.0h，24.0h，36.0h共15个时间点采集静脉血4mL，每个血样都应放置于预先标记好的含EDTA试管中，3000r/min，离心10min，分离血浆，然后置-20℃冰箱保存待用。间隔一周后交叉给药，同样方法采血。血浆药物浓度测定结果见表1和表2，平均血药浓度曲线见图6。

结果表明：参比制剂(R药)T1/2=5.809±1.134h、Cmax=0.753±0.272μg/ml、Tmax=10.250±1.982h、AUC(0-36)=11.095±4.164μg·h/mL、AUC(0-∞)=11.447±4.282μg·h/mL、AUC(0-36)/AUC(0-∞)=0.968±0.018；

本发明制剂(A药):T1/2=5.512±1.516h、Cmax=0.751±0.263μg/mL、Tmax=10.000±3.024h、AUC(0-36)=10.912±4.792μg·h/mL、

AUC(0-∞)=11.317±5.104μg·h/mL、AUC(0-36)/AUC(0-∞)=0.970±0.021；

两种制剂相比，在相同剂量下其药代动力学参数未见明显差异，达峰时间、消除半衰期、峰浓度和曲线下面积未见显著性差异，其相对生物利用度为96.0%，生物等效。结合格列吡嗪控释片的体外释放曲线表明格列吡嗪控释片有一定的控释效果，达峰后血药浓度较为平稳，可更好的保证本发明药物的持续有效性和安全性。

表18条犬灌服参比制剂格列吡嗪10mg后血药浓度C(μg/mL）-时间T(h)数据(R药)

ND表示未测到或者低于定量下限而无法定量。

表28条犬灌服受试制剂格列吡嗪10mg后血药浓度C(μg/mL）-时间T(h)数据(A药)

ND表示未测到或者低于定量下限而无法定量。

Claims (7)

1.一种格列吡嗪渗透泵控释片，该控释片由内至外包括：由药物层和推动层组成的双层片芯，不溶性半透膜，其在所述药物层侧具有释药孔，以及任选的防潮薄膜衣，其中，基于药物层总重，所述药物层包含格列吡嗪1-30重量％、助悬剂60-90重量％、阻滞剂5-20重量％、粘合剂0-5重量％、着色剂0-2重量％和润滑剂0-2重量％，基于推动层总重，所述推动层包含膨胀剂45-75重量％、阻滞剂2-20重量％、着色剂0-2重量％、渗透压活性物质10-35重量％和润滑剂0-1重量％，所述半透膜的增重为片芯重的5～20％，所述防潮薄膜衣的增重为片芯重的3～20％；所述药物层中的助悬剂选自海藻酸钠、海藻酸、阿拉伯胶和黄原胶的一种或多种；所述药物层中的阻滞剂为巴西棕榈蜡；所述药物层中的粘合剂选自淀粉、明胶、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、阿拉伯胶、西黄芪胶、聚乙二醇和糊精中的一种或多种；所述推动层中的膨胀剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素或其组合。

2.根据权利要求1所述的格列吡嗪渗透泵控释片，其中，当所述推动层中的膨胀剂为羧甲基淀粉钠和羟丙甲纤维素组合时，羧甲基淀粉钠与羟丙甲基纤维素的重量比为1-20。

3.根据权利要求1所述的格列吡嗪渗透泵控释片，其中，所述推动层中渗透压活性物质为盐类、酸类和/或糖类，盐类是氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠和/或硫酸镁，酸类是抗坏血酸和/或酒石酸，糖类是甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和/或蔗糖。

4.根据权利要求1所述的格列吡嗪渗透泵控释片，其中，所述推动层中的阻滞剂选自羟丙甲纤维素、瓜耳豆胶、巴西棕榈蜡和卡波姆中一种或多种。

5.根据权利要求1所述的格列吡嗪渗透泵控释片，其中，所述推动层和含药层之间的重量比例为1：0.2～5。

6.根据权利要求1所述的格列吡嗪渗透泵控释片，其中，所述释药孔的直径为0.2-1.5mm。

7.一种制备权利要求1-6中任一项所述的格列吡嗪控释片的方法，该方法包括:

1)药物层制粒；

2)推动层制粒；

3)压制片芯；

4)包半透膜衣；

5)打孔；以及任选地

6)包防潮薄膜衣。