CN102247370B - 复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种日服1次的复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂及其制备方法，主要是解决难溶性药物瑞格列奈和水溶性药物盐酸二甲双胍同步控释的问题。该控释制剂为复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片，片芯由中间的助推层和上下两个药物层组成，片芯外包以半透膜，上下两个药物层上各有一个释药小孔。当水份进入到助推层后，助推层膨胀，促使两种药物分别从两个药室释放出来。该系统可同时实现瑞格列奈和盐酸二甲双胍的零级释放，并获得平稳的血药浓度，减少服药次数，降低副作用，提高患者的顺应性。
Description
技术领域：本发明涉及复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂及其制备方法。
背景技术：糖尿病是一种以高血糖为特征的内分泌代谢性疾病，目前已成为心脑血管和肿瘤疾病之外，严重威胁人民健康和生命安全的常见疾病。由于有些患者单独服用某一类降糖药物控制血糖不理想，有些患者服用单一药物时因剂量较大，不良反应较严重而不得不终止用药，最近几年，临床上将二种甚至三种降糖药物联合使用越来越普遍。
盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride)是双胍类口服降血糖药，是治疗II型糖尿病的一线药物，其具有t1/2短(2～6h)，生物利用度低(40％～60％)，给药剂量大(1000～2550mg/d)，每日服药次数多，胃肠道不良反应发生率高等特点。为达到减少服药次数，减小血药浓度波动，降低副作用的目的，结合盐酸二甲双胍在水中易溶解(约400mg/ml)，分子量小，采用骨架型缓释对开始段的药物释放难以控制，不得不增加阻滞剂的用量，造成片重大，不宜服用等特点，本发明将其制成日服1次的渗透泵控释片，以提高患者的用药依从性。
瑞格列奈(Repaglinide)是非磺酰脲类降血糖药，由于作用机制互补，其与盐酸二甲双胍在降血糖方面具有协同作用，美国FDA已于2008年6月批准诺和诺德公司(Novo Nordisk)的瑞格列奈盐酸二甲双胍复方片(PrandiMet)上市。然而，盐酸二甲双胍与瑞格列奈的半衰期均较短，普通复方片每日需服药2～3次，而糖尿病需长期用药，因此给患者带来诸多不便，且易造成药物浓度在体内波动性大的缺陷。目前，国内关于复方瑞格列-盐酸二甲双胍控释制剂的研究尚未见文献报道，因此本发明在传统渗透泵片的研究基础上，将瑞格列奈和盐酸二甲双胍设计成复方三层渗透泵控释片。
发明内容：本发明的目的是提供一种日服1次的复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂及其制备方法。该控释制剂为复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片，片芯由中间的助推层和上下两个药物层组成，片芯外包以半透膜，上下两个药物层上各有一个释药小孔。该技术主要解决了难溶性药物瑞格列奈和水溶性药物盐酸二甲双胍的同步控释问题。瑞格列奈为小剂量难溶性药物，而盐酸二甲双胍为大剂量水溶性药物，采用常规的工艺进行压片会导致如果盐酸二甲双胍释药速率合适，瑞格列奈就会释放不出来；而瑞格列奈释药速率合适的话，就会控制不住盐酸二甲双胍的释放，而导致盐酸二甲双胍的突释。要实现溶解度和剂量差异均很大的两种药物在体内外的同步控释，采用常规的工艺进行压片显然不能满足要求，因此，本发明采用渗透泵技术，将两种药该设计成三层渗透泵控释片，其片芯由三层组成，中间层为助推层，上下分别为盐酸二甲双胍和瑞格列奈药物层，片芯外包以半透膜，上下两面的药物层上各有一个释药小孔。当水份进入到助推层后，助推层膨胀，促使两种药物分别从两个药室释放出来。该系统可同时实现瑞格列奈和盐酸二甲双胍的零级释放，并获得平稳的血药浓度，减少服药次数，降低副作用，提高患者的顺应性。
由于瑞格列奈在水中的溶解度极小，亦可先将瑞格列奈制备成固体分散体或包合物，如单独或联合采用聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维、乳糖、甘露醇等制备瑞格列奈固体分散体，或者采用β-CD或HP-β-CD制备瑞格列奈包合物，瑞格列奈和载体的比例为1∶5～15，以提高原料药的溶解性，然后将所制备的固体分散体或包合物与其余辅料混合制备瑞格列奈药物层，最后再将其与助推层和盐酸二甲双胍层制备成复方三层渗透泵控释片。
复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂，其特征在于，半透膜包衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素或聚丙烯酸树脂中的一种；半透膜包衣材料中还含有增塑剂，增塑剂为聚乙二醇、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸酯中的一种或一种以上。
复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂，其特征在于，半透膜包衣材料为醋酸纤维素，包衣增重为3％～7％。
复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂，其特征在于，增塑剂为聚乙二醇，增塑剂用量为15％～30％。
复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂，其特征在于：三层片芯之盐酸二甲双胍层中选择聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上作为释药调节剂，盐酸二甲双胍∶释药调节剂的比例为1∶0.05～0.1。
三层片芯之助推层中选择的推动剂和瑞格列奈层中选择的助悬剂为不同分子量的聚氧乙烯，其中瑞格列奈层中瑞格列奈∶助悬剂的比例为1∶15～50；
助推层中的推动剂为分子量200～700万的聚氧乙烯；瑞格列奈层中的助悬剂为分子量10～90万的聚氧乙烯。
复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂，其特征在于：三层片芯中加入乳糖、甘露醇、氯化钠中的一种或一种以上，作为渗透压活性物质；瑞格列奈层中加入酒石酸、柠檬酸中的一种或一种以上，作为酸性助溶剂；以及按常规加入粘合剂、润湿剂及润滑剂。
本发明提供的复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂的制备方法是，首先将瑞格列奈∶助悬剂为1∶15～50及其它辅料混合后，直接压片、或者采用干法制粒压片、或者采用湿法制粒压片、或者采用固体分散法制粒压片制得瑞格列奈层，再将盐酸二甲双胍∶释药调节剂为1∶0.05～0.1及其它辅料混合后，直接压片、或者采用干法制粒压片、或者采用湿法制粒压片制得盐酸二甲双胍层，最后将助推层混合均匀后，采用三次压片技术，依次加入瑞格列奈层、助推层、盐酸二甲双胍层压制得到三层片芯，然后采用薄膜包衣法在片芯外包以半透膜，最后采用激光打孔技术在上下两个药物层上各打一个释药小孔，即得。
附图说明：
图1为实施例1复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片释放曲线
图2为实施例2复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片释放曲线
图3为实施例3复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片释放曲线
图4为实施例4复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片释放曲线
图5为实施例5复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片释放曲线
图6为实施例6复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片释放曲线
图7为实施例7复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片释放曲线
图8为实施例8复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片释放曲线
图9为实施例9复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片释放曲线
图10为受试制剂和参比制剂中盐酸二甲双胍在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线
图11为受试制剂和参比制剂中瑞格列奈在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线
具体实施方式：
实施例1复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片的制备(1000片量)片芯处方：
(1)瑞格列奈层处方：
润湿剂：95％乙乙醇溶液
(2)助推层处方：
聚氧乙烯(700万) 75g
乳糖 100g
(3)盐酸二甲双胍层处方：
润湿剂：70％乙醇溶液
包衣液处方：
制备工艺：
瑞格列奈-PVP固体分散体的制备：将瑞格列奈原料药和载体材料PVP按比例分别溶于适量无水乙醇，混合均匀，在水浴中持续搅拌直至乙醇挥干，立即放于真空干燥箱中干燥，取出，粉碎，过筛即得。
将瑞格列奈-PVP固体分散体、聚氧乙烯、乳糖、酒石酸按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，得到瑞格列奈层；将盐酸二甲双胍、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，得到盐酸二甲双胍层；将聚氧乙烯和乳糖混合均匀，得到助推层；采用三次压片技术，依次加入瑞格列奈层、助推层、盐酸二甲双胍层压制得到三层片芯，然后采用薄膜包衣法在片芯外包以半透膜，包衣增重为6.0％，最后采用激光打孔技术在上下两个药物层上各打一个释药小孔，即得。
实施例1-实施例9释放度测定方法：
按照中国药典2010年版二部附录XD释放度测定法第一法和XC溶出度测定法第三法(小杯法)的规定进行试验。取复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片置于小杯中，以100ml经脱气的蒸馏水为释放介质，转速为100rpm，温度为(37±0.5)℃，分别于1，2，4，6，8，12，24h取液5ml，同时补充等量同温新鲜介质，所取样品经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液稀释至适宜浓度，分别按照中国药典2010版二部附录IVA紫外-可见分光光度法，在233nm波长处测定盐酸二甲双胍的吸光度；按照中国药典2010版二部附录VB高效液相色谱法，在243nm波长处测定瑞格列奈的峰面积，另分别精密称取对照品适量，同法测定，以外标法计算瑞格列奈和盐酸二甲双胍释放度。
实施例1的释放度结果见附图1，表明瑞格列奈∶聚氧乙烯(10万)＝1∶50，盐酸二甲双胍∶聚乙烯吡咯烷酮(K90)＝1∶0.084，助推层中的推动剂为分子量700万的聚氧乙烯，增塑剂用量约为17％，包衣增重6.0％时，瑞格列奈和盐酸二甲双胍均具有良好的控释效果。
实施例2复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片的制备(1000片量)片芯处方：
(1)瑞格列奈层处方：
(2)助推层处方：
聚氧乙烯(700万) 75g
乳糖 100g
(3)盐酸二甲双胍层处方：
润湿剂：70％乙醇溶液
包衣液处方：
制备工艺：
将瑞格列奈-PVP固体分散体、聚氧乙烯、乳糖、酒石酸按等量递增法混匀，加入硬脂酸镁，混合均匀，得到瑞格列奈层；将盐酸二甲双胍、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，得到盐酸二甲双胍层；将聚氧乙烯和乳糖混合均匀，得到助推层；采用三次压片技术，依次加入瑞格列奈层、助推层、盐酸二甲双胍层压制得到三层片芯，然后采用薄膜包衣法在片芯外包以半透膜，包衣增重为6.0％，最后采用激光打孔技术在上下两个药物层上各打一个释药小孔，即得。结果见附图2，表明瑞格列奈∶聚氧乙烯(20万)＝1∶50，盐酸二甲双胍∶聚乙烯吡咯烷酮(K90)＝1∶0.084，助推层中的推动剂为分子量700万的聚氧乙烯，增塑剂用量约为17％，包衣增重6.0％时，瑞格列奈和盐酸二甲双胍均具有良好的控释效果。
实施例3复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片的制备(1000片量)片芯处方：
(1)瑞格列奈层处方：
(2)助推层处方：
聚氧乙烯(200万) 100g
乳糖 40g
(3)盐酸二甲双胍层处方：
润湿剂：70％乙醇溶液
包衣液处方：
制备工艺：
将瑞格列奈-PVP固体分散体、聚氧乙烯、乳糖、酒石酸按等量递增法混匀，加入硬脂酸镁，混合均匀，得到瑞格列奈层；将盐酸二甲双胍、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，得到盐酸二甲双胍层；将聚氧乙烯和乳糖混合均匀，得到助推层；采用三次压片技术，依次加入瑞格列奈层、助推层、盐酸二甲双胍层压制得到三层片芯，然后在片芯外包以半透膜，包衣增重为6.2％，最后采用激光打孔技术在上下两个药物层上各打一个释药小孔，即得。结果见附图3，表明瑞格列奈∶聚氧乙烯(30万)＝1∶25，盐酸二甲双胍∶聚乙烯吡咯烷酮(K90)＝1∶0.084，助推层中的推动剂为分子量200万的聚氧乙烯，增塑剂用量约为17％，包衣增重6.2％时，瑞格列奈和盐酸二甲双胍均具有良好的释放效果。
实施例4复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片的制备(1000片量)片芯处方：
(1)瑞格列奈层处方：
润湿剂：95％乙醇溶液
(2)助推层处方：
聚氧乙烯(500万) 100g
乳糖 40g
(3)盐酸二甲双胍层处方：
润湿剂：70％乙醇溶液
包衣液处方：
制备工艺：
将瑞格列奈-PVP固体分散体、聚氧乙烯、乳糖、酒石酸按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，得到瑞格列奈层；将盐酸二甲双胍、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，得到盐酸二甲双胍层；将聚氧乙烯和乳糖混合均匀，得到助推层；采用三次压片技术，依次加入瑞格列奈层、助推层、盐酸二甲双胍层压制得到三层片芯，然后在片芯外包以半透膜，包衣增重为6.2％，最后采用激光打孔技术在上下两个药物层上各打一个释药小孔，即得。结果见附图4，表明瑞格列奈∶聚氧乙烯(30万)＝1∶25，盐酸二甲双胍∶聚乙烯吡咯烷酮(K90)＝1∶0.084，助推层中的推动剂为分子量500万的聚氧乙烯，增塑剂用量约为17％，包衣增重6.2％时，瑞格列奈和盐酸二甲双胍均具有良好的释放效果。
实施例5复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片的制备(1000片量)片芯处方：
(1)瑞格列奈层处方：
(2)助推层处方：
聚氧乙烯(500万) 100g
乳糖 40g
(3)盐酸二甲双胍层处方：
润湿剂：70％乙醇溶液
包衣液处方：
制备工艺：
将瑞格列奈-PVP固体分散体、聚氧乙烯、乳糖、酒石酸按等量递增法混匀，加入硬脂酸镁，混合均匀，得到瑞格列奈层；将盐酸二甲双胍、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，得到盐酸二甲双胍层；将聚氧乙烯和乳糖混合均匀，得到助推层；采用三次压片技术，依次加入瑞格列奈层、助推层、盐酸二甲双胍层压制得到三层片芯，然后在片芯外包以半透膜，包衣增重为6.2％，最后采用激光打孔技术在上下两个药物层上各打一个释药小孔，即得。结果见附图5，表明瑞格列奈∶聚氧乙烯(60万)＝1∶15，盐酸二甲双胍∶聚乙烯吡咯烷酮(K90)＝1∶0.084，助推层中的推动剂为分子量500万的聚氧乙烯，增塑剂用量约为17％，包衣增重6.2％时，瑞格列奈和盐酸二甲双胍均具有良好的释放效果。
实施例6复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片的制备(1000片量)片芯处方：
(1)瑞格列奈层处方：
润湿剂：95％乙醇溶液
(2)助推层处方：
聚氧乙烯(500万) 100g
乳糖 75g
(3)盐酸二甲双胍层处方：
润湿剂：70％乙醇溶液
包衣液处方：
制备工艺：
将瑞格列奈、聚氧乙烯、乳糖、酒石酸按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，得到瑞格列奈层；将盐酸二甲双胍、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，得到盐酸二甲双胍层；将聚氧乙烯和乳糖混合均匀，得到助推层；采用三次压片技术，依次加入瑞格列奈层、助推层、盐酸二甲双胍层压制得到三层片芯，然后采用薄膜包衣法在片芯外包以半透膜，包衣增重为5.6％，最后采用激光打孔技术在上下两个药物层上各打一个释药小孔，即得。结果见附图6，表明瑞格列奈∶聚氧乙烯(90万)＝1∶15，盐酸二甲双胍∶聚乙烯吡咯烷酮(K90)＝1∶0.084，助推层中的推动剂为分子量500万的聚氧乙烯，增塑剂用量为25％，包衣增重5.6％时，瑞格列奈和盐酸二甲双胍均具有良好的控释效果。
实施例7复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片的制备(1000片量)片芯处方：
(1)瑞格列奈层处方：
润湿剂：95％乙醇溶液
(2)助推层处方：
聚氧乙烯(500万) 100g
乳糖 40g
(3)盐酸二甲双胍层处方：
润湿剂：70％乙醇溶液
包衣液处方：
制备工艺：
将瑞格列奈、聚氧乙烯、乳糖、酒石酸按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，得到瑞格列奈层；将盐酸二甲双胍、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，得到盐酸二甲双胍层；将聚氧乙烯和乳糖混合均匀，得到助推层；采用三次压片技术，依次加入瑞格列奈层、助推层、盐酸二甲双胍层压制得到三层片芯，然后采用薄膜包衣法在片芯外包以半透膜，包衣增重为6.2％，最后采用激光打孔技术在上下两个药物层上各打一个释药小孔，即得。结果见附图7，表明瑞格列奈∶聚氧乙烯(20万)＝1∶12.5，盐酸二甲双胍∶聚乙烯吡咯烷酮(K90)＝1∶0.084，助推层中的推动剂为分子量500万的聚氧乙烯，增塑剂用量约为17％，包衣增重6.2％时，瑞格列奈前期释放过快，后期释放不完全；盐酸二甲双胍具有良好的释放效果。
实施例8复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片的制备(1000片量)片芯处方：
(1)瑞格列奈层处方：
润湿剂：95％乙醇溶液
(2)助推层处方：
聚氧乙烯(200万) 100g
乳糖 50g
(3)盐酸二甲双胍层处方：
润湿剂：70％乙醇溶液
包衣液处方：
制备工艺：
将瑞格列奈-PVP固体分散体、聚氧乙烯、乳糖、酒石酸按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，得到瑞格列奈层；将盐酸二甲双胍、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，得到盐酸二甲双胍层；将聚氧乙烯和乳糖混合均匀，得到助推层；采用三次压片技术，依次加入瑞格列奈层、助推层、盐酸二甲双胍层压制得到三层片芯，然后采用薄膜包衣法在片芯外包以半透膜，包衣增重为13.2％，最后采用激光打孔技术在上下两个药物层上各打一个释药小孔，即得。结果见附图8，表明瑞格列奈∶聚氧乙烯(30万)＝1∶12.5，盐酸二甲双胍∶聚乙烯吡咯烷酮(K90)＝1∶0.084，助推层中的推动剂为分子量200万的聚氧乙烯，增塑剂用量为约17％，包衣增重13.2％时，瑞格列奈前期释放有时滞，后期释放不完全；盐酸二甲双胍后期释放不完全。
实施例9复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片的制备(1000片量)片芯处方：
(1)瑞格列奈层处方：
润湿剂：95％乙醇溶液
(2)助推层处方：
聚氧乙烯(500万) 100g
乳糖 75g
(3)盐酸二甲双胍层处方：
润湿剂：70％乙醇溶液
包衣液处方：
制备工艺：
将瑞格列奈-PVP固体分散体、聚氧乙烯、乳糖、酒石酸按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，得到瑞格列奈层；将盐酸二甲双胍、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，得到盐酸二甲双胍层；将聚氧乙烯和乳糖混合均匀，得到助推层；采用三次压片技术，依次加入瑞格列奈层、助推层、盐酸二甲双胍层压制得到三层片芯，然后采用薄膜包衣法在片芯外包以半透膜，包衣增重为5.0％，最后采用激光打孔技术在上下两个药物层上各打一个释药小孔，即得。结果见附图9，表明瑞格列奈∶聚氧乙烯(90万)＝1∶15，盐酸二甲双胍∶聚乙烯吡咯烷酮(K90)＝1∶0.084，助推层中的推动剂为分子量500万的聚氧乙烯，增塑剂用量为40％，包衣增重5.0％时，瑞格列奈和盐酸二甲双胍均释放太快。
下面是部分本发明制剂的药代动力学的试验数据：
选择六条平均体重为(12.0±2.0)kg的雄性Beagle犬作为受试动物。随机双交叉口服本发明的复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片4片(每片含瑞格列奈1mg，盐酸二甲双胍250mg，受试制剂，实施例2方法制备)和复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍普通片4片(每片含瑞格列奈1mg，盐酸二甲双胍250mg，参比制剂)。服药前禁食12h。于早晨8点空腹给药，给药前抽取空白血。普通片组于服药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12h；控释片组于0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36h取上肢静脉血3ml置肝素抗凝管内，4000rpm离心10min，取上层血浆，置-70℃冷冻保存备用。
血浆样品处理：取含药血浆200μl于塑料离心管中，加入内标溶液20μl，涡旋30s混匀，加入乙腈600μl，涡旋1min，12000rpm离心10min，取上清液10μl进样，采用LC-MS/MS测定样品含量。
受试制剂和参比制剂中盐酸二甲双胍和瑞格列奈在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线分别见图10，图11。
体内试验证明，本发明的复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂能在24小时内平缓释放。
Claims (5)
1.复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂，其特征在于：该控释制剂为复方三层渗透泵控释片，片芯由中间的助推层和上下两个药物层组成，片芯外包以半透膜，上下两个药物层上各有一个释药小孔，其中，
1)盐酸二甲双胍层中选择聚乙烯吡咯烷酮作为释药调节剂，盐酸二甲双胍∶释药调节剂的比例为1∶0.05～0.1；
2)助推层中选择聚氧乙烯作为推动剂，聚氧乙烯的分子量为200～700万；
3)瑞格列奈层中选择聚氧乙烯作为助悬剂，聚氧乙烯的分子量为10～90万，瑞格列奈∶助悬剂的比例为1∶15～50。
2.根据权利要求1所述的控释制剂，其特征在于：半透膜包衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素或聚丙烯酸树脂中的一种；半透膜包衣材料中还含有增塑剂，增塑剂为聚乙二醇、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸酯中的一种或一种以上。
3.根据权利要求1-2所述之一的控释制剂，其特征在于：半透膜包衣材料为醋酸纤维素，包衣增重为3％～7％。
4.根据权利要求1-3所述之一的控释制剂，其特征在于：增塑剂为聚乙二醇，增塑剂用量为15％～30％。
5.根据权利要求1-4所述之一的控释制剂的制备方法，其特征在于：首先将瑞格列奈∶助悬剂为1∶15～50及其它辅料混合后，直接压片、或者采用干法制粒压片、或者采用湿法制粒压片、或者采用固体分散法制粒压片制得瑞格列奈层，再将盐酸二甲双胍∶释药调节剂为1∶0.05～0.1及其它辅料混合后，直接压片、或者采用干法制粒压片、或者采用湿法制粒压片制得盐酸二甲双胍层，最后将助推层混合均匀后，采用三次压片技术，依次加入瑞格列奈层、助推层、盐酸二甲双胍层压制得到三层片芯，然后采用薄膜包衣法在片芯外包以半透膜，最后采用激光打孔技术在上下两个药物层上各打一个释药小孔，即得。
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