CN103006566B - 氯沙坦钾与氢氯噻嗪固体分散体或包合物的渗透泵控释片 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种氢氯噻嗪固体分散体和羟丙基-β-环糊精包合物，及一种氯沙坦钾和氢氯噻嗪为有效成分的制剂。氢氯噻嗪固体分散体由氢氯噻嗪和分散介质尿素或聚维酮制备得到，氢氯噻嗪羟丙基-β-环糊精包合物由氢氯噻嗪和羟丙基-β-环糊精包合制备得到。所述制剂是含有氢氯噻嗪的固体分散体及包合物和氯沙坦钾的渗透泵控释片，由片芯和包裹片芯的包衣组成，包衣一侧中心处打有0.3-0.9mm的释药孔。本发明将氢氯噻嗪以固体分散体或包合物的形式与氯沙坦钾压制于片芯中，并利用渗透泵控释技术制成最终产品，提高了氢氯噻嗪的溶出性，使氯沙坦钾和氢氯噻嗪在体外实现0-24小时的控速释放，具有极高的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种氢氯噻嗪固体分散体和羟丙基-β-环糊精包合物，及一种氯沙坦钾和氢氯噻嗪为有效成分的制剂。
背景技术
氯沙坦钾氢氯噻嗪用于治疗高血压，适用于联合用药治疗的患者。常用的氯沙坦钾氢氯噻嗪起始和维持剂量为每日一次，每次一片氯沙坦钾氢氯噻嗪 50-12.5mg （氯沙坦钾 50mg/ 氢氯噻嗪12.5mg）。
氯沙坦钾氢氯噻嗪片(氯沙坦钾50 mg+氢氯噻嗪片12．5 mg)是第1个血管紧张素Ⅱ受体(AT1型)拮抗剂和利尿剂组成的复方制剂。此复方制剂中的两种药物具有不同的作用机制，联合使用能产生良好的协同作用，并能有效地将限制血压降低的代偿机制降至最低程度。利尿剂能够诱发激活交感神经系统和肾素醛固酮血管紧张素系统，从而增强外周血管阻力对抗降压作用，并且降低血钾含量。正好氯沙坦钾对利尿剂所激活的交感神经系统和肾素醛固酮血管紧张素系统具有抵消作用，两者合用使降压效果更为明显。此外，氯沙坦钾和氢氯噻嗪的固定剂量制剂同时还可以选择性阻断AT1亚型受体而达到降压的目的。并且氯沙坦钾对抗氢氯噻嗪引发的血清尿酸升高和血钾降低。
氯沙坦钾（Losartan Potassium ）是一种用于治疗原发性高血压的药品，适用于联合用药治疗的患者。属于血管紧张素II受体拮抗剂 (Angiotensin II Antagonists)。可同其他抗高血压药物一起使用，临床试验发现本品耐受性良好：不良反应轻微且短暂，一般不需终止治疗。
氯沙坦钾完全溶于水，可溶于乙醇，微溶于普通有机溶剂，如乙腈等。
药代动力学吸收 ：本品口服吸收良好，经首过代谢后形成羧酸型活性代谢物及其它无活性代谢物。生物利用度约为33%。氯沙坦及其活性代谢产物的血药浓度分别在1小时及3-4小时达到峰值。 静脉注射或口服氯沙坦后，约14%的剂量会转化为活性代谢产物。口服给药后，氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度呈多级指数下降，消除期的半衰期分别为2小时和6-9小时。
氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）为利尿药、抗高血压药。主要适用于心原性水肿、肝原性水肿和肾性水肿：如肾病综合征、急性肾小球肾炎、慢性肾功能衰竭以及肾上腺皮质激素与雌激素过多引起的水肿；高血压；尿崩症。
该品在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、氯仿或乙醚中不溶；在氢氧化钠溶液中溶解。
药理毒理 ① 利尿作用，尿钠、钾、氯、磷和镁等离子排泄增加，而对尿钙排泄减少。 ② 降压作用。除利尿排钠作用外，可能还有肾外作用机制参与降压，可能是增加胃肠道对Na+的排泄。
药代动力学 口服吸收迅速但不完全，生物利用度为60%～80%，进食能增加吸收量，可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。口服2小时后产生利尿作用，达峰时间为4小时，3～6小时后产生降压作用，作用持续时间为6～ 12小时。本药部分与血浆蛋白结合，蛋白结合率为40%。本品半衰期T1/2为15小时，充血性心力衰竭、肾功能受损者延长。高血压临床应用，可单独或与其他降压药联合应用，主要用于治疗原发性高血压。
渗透泵片（Osmotic Pump Tablet，OPT）是缓、控释制剂的一个典型代表，它以零级释放动力学为根本释药特征，能够在一定的时间范围内以恒定的释药速度释放出一定量的治疗药物，释药速度一般不受释放介质pH值、搅拌速度以及胃肠蠕动、食物等因素的影响，体内外相关性较好，可避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象，极大地提高药物的安全性和有效性。这种控释制剂的基本原理是：半透膜式的包衣膜表面有一释药孔，水分渗入包衣膜后，溶解片芯中的药物和/或渗透压促进剂，产生具有很高渗透压的溶液，从而造成包衣膜内外形成较大的渗透压差，水分在此渗透压差的作用下不断渗透进入包衣膜内部，使包衣膜内部溶液的体积不断增加，迫使药物溶液从包衣膜上的释药孔中定量恒速地释放出来，达到良好的控制释放效果。
氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片发明目的是利用渗透泵控释技术，达到降低药物的峰谷波动，延长药物的有效作用时间，提高药物的生物利用度。通常难溶性药物制备渗透泵控释片多采用双室或单室多层片技术，使其技术复杂性提高。氢氯噻嗪属于难溶性药物，同水溶性性药物氯沙坦钾制备渗透泵片时，为了降低制剂的复杂性，需采用单室单层的渗透泵控释片。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种氢氯噻嗪固体分散体，还提供其制备方法。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种氢氯噻嗪羟丙基-β-环糊精包合物，还提供其制备方法。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供一种含有上述氢氯噻嗪固体分散体或氢氯噻嗪包合物的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片，将难溶性药物氢氯噻嗪用固体分散体或包合物的形式和氯沙坦钾压制于片芯中，并利用渗透泵控释技术制成最终产品，提高了氢氯噻嗪的溶出性，使氯沙坦钾和氢氯噻嗪在体外实现0-24小时的控速释放，具有极高的应用价值。
本发明所要解决的第四个技术问题是提供上述氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片的制备方法。
本发明所要解决的技术问题通过以下技术方案予以实现：
一种氢氯噻嗪固体分散体，
是1重量份的氢氯噻嗪均匀分散在3~6重量份的尿素中形成的氢氯噻嗪-尿素固体分散体；
或者是1重量份的氢氯噻嗪均匀分散在3~6重量份的聚维酮和0.3~1.2重量份的泊洛沙姆188中形成的氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体。
上述氢氯噻嗪固体分散体的制备方法：
所述氢氯噻嗪-尿素固体分散体的制备方法为：称取氢氯噻嗪和尿素，置于容器中，加入2~5ml/10mg氢氯噻嗪量的无水乙醇， 35~45℃搅拌使完全溶解， 置75~85℃水浴蒸去溶剂，干燥、过筛，得到氢氯噻嗪-尿素固体分散体；
所述氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体的制备方法为：称取氢氯噻嗪、聚维酮和泊洛沙姆188，置于容器中，加入2~5ml/10mg氢氯噻嗪量的无水乙醇， 35~45℃搅拌使完全溶解， 置75~85℃水浴蒸去溶剂，干燥、过筛，得到氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体。
一种氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物，是氢氯噻嗪均匀包裹在羟丙基-β-环糊精中形成的氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物，所述羟丙基-β-环糊精与氢氯噻嗪的摩尔比是2~4：1。
上述氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法为：称取氢氯噻嗪，置于容器中，加入0.08~0.12mol/LNaOH，电磁搅拌，直至氢氯噻嗪溶解，加入羟丙基-β-环糊精，在35～40℃电磁搅拌下逐滴加入0.08~0.12mol/L的HCL，将PH值调至5-7，将上述溶液在65~75℃条件下真空旋转蒸发水分，55~65℃条件下真空干燥20~30小时，即得氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物。
含有上述氢氯噻嗪固体分散体或者氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片，由片芯和包裹片芯的包衣膜组成，包衣膜一侧中心处打有0.3-0.9mm的释药孔，所述片芯由以下重量份数的组分组成：
氯沙坦钾 50份；
氢氯噻嗪固体分散体或氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物，所述氢氯噻嗪固体分散体的质量份数以氢氯噻嗪计为12.5份，所述氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物的质量份数为150-250份；
乳糖 120~130份；
蔗糖 185~190份
还含有占片芯质量0.8~1.2%的硬脂酸镁，以及足以使上述物质粘合的剂量的5％聚维酮的75%乙醇溶液。
优选的，所述片芯各组分及含量优选为以下三种中的任意一种：
（1）含有氢氯噻嗪-尿素固体分散体的片芯
氯沙坦钾 50份
氢氯噻嗪-尿素固体分散体 87.5份
乳糖 125份
蔗糖 187.5份
还含有占片芯质量1%的硬脂酸镁，以及足以使上述物质制备软材及制粒的粘合剂；
所述氢氯噻嗪-尿素固体分散体中氢氯噻嗪与尿素的质量比为1:6；
（2）含有氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体的片芯
氯沙坦钾 50份
氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体 87.5份
乳糖 125份
蔗糖 187.5份
还含有占片芯质量1%的硬脂酸镁，以及足以使上述物质制备软材及制粒的粘合剂；
所述氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体中氢氯噻嗪与聚维酮的质量比为1:6；
（3）含有氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物固体分散体的片芯
氯沙坦钾 50份
氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物固体分散体 200份
乳糖 125份
蔗糖 187.5份
还含有占片芯质量1%的硬脂酸镁，以及足以使上述物质制备软材及制粒的粘合剂；
所述氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物中氢氯噻嗪与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1:3。
进一步的，所述包衣膜的重量占片芯质量的3~8%，包衣膜所用的包衣液由如下质量份数的组分混合而成：
醋酸纤维素 25~30份，
聚乙二醇-4000 1.0~1.5份，
邻苯二甲酸二乙酯 5.5~6.5份，
丙酮 25~30ml/份醋酸纤维素，
异丙醇 占丙酮体积的1/4。
优选的，所述各组分比例优选为：
醋酸纤维素 30份，
聚乙二醇-4000 1.2份，
邻苯二甲酸二乙酯 6份，
丙酮 800ml，
异丙醇 200ml。
上述氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片的制备方法为：
步骤1、制备片芯
（1）、制备氯沙坦钾颗粒：将氯沙坦钾、乳糖、蔗糖分别粉碎过60目筛，然后过20目筛混合均匀，加入足以使以上物质粘合的剂量的5％聚维酮的75%乙醇溶液作为黏合剂制软材，以20目筛制粒，在40℃下干燥10min，用20目筛整粒，制得氯沙坦钾颗粒；
（2）、制备氢氯噻嗪固体分散体颗粒或氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物颗粒：取氢氯噻嗪-尿素固体分散体或氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体或氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物，加入足以使其粘合的剂量的5％的聚维酮的75%乙醇溶液作为黏合剂制软材，以20目筛制粒，在40℃下干燥10min，用20目筛整粒，制得氢氯噻嗪-尿素固体分散体颗粒或氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物颗粒；
（3）、称取步骤1（1）和步骤1（2）制备的两种颗粒，过20目筛混合均匀，加入硬脂酸镁混匀，压片制得片芯。
步骤2、制备包衣液
将醋酸纤维素用丙酮和异丙醇溶解，加入聚乙二醇-4000和邻苯二甲酸二乙酯，混匀，作为包衣液。
步骤3、包衣
将制得的片芯置于包衣锅中包衣，包衣锅转速10 r·min-1，锅内温度40℃，待包衣膜重量为片芯重量的5％时停止包衣过程，然后在40℃下干燥12h，用微型钻头在包衣片一侧中心处打0.3-0.9mm的释药孔,即得氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片。
本发明具有如下有益效果：
本发明旨在利用渗透泵控释技术，达到降低药物的峰谷波动，延长药物的有效作用时间，提高药物的生物利用度的目的。而氢氯噻嗪属于难溶性物质，通过固体分散体技术或包合物技术，提高其溶出度或溶解度。因此，本发明将氢氯噻嗪以固体分散体或包合物的形式压制于片芯中，并利用渗透泵控释技术制成最终产品，提高了氢氯噻嗪的溶出性，降低了制剂难度，具有极高的应用价值。
附图说明
图1为实施例1制备的氢氯噻嗪-尿素固体分散技术的渗透泵控释片的两种有效成分的释放曲线。
图2为实施例2制备的氢氯噻嗪-PVP固体分散技术的渗透泵控释片的两种有效成分的释放曲线.
图3为实施例3制备的氢氯噻嗪-HP-β-CD包合物的渗透泵控释片的两种有效成分的释放曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细的说明，实施例仅是本发明的优选实施方式，不是对本发明的限定。
实施例1
一种氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片，由片芯和包裹片芯的包衣膜组成，包衣一侧中心处打有0.3-0.9mm的释药孔。
所述片芯由以下组分组成：
氯沙坦钾 50mg
氢氯噻嗪-尿素固体分散体 87.5 mg
乳糖 125 mg
蔗糖 187.5 mg
还含有占片芯质量1%的硬脂酸镁，以及足以使上述物质粘合的剂量的聚维酮；
所述氢氯噻嗪-尿素固体分散体中氢氯噻嗪与尿素的质量比为1:6。
所述包衣所用的包衣液占片芯重量的3~5%，包衣液各组分比例为：
醋酸纤维素 30份，
聚乙二醇-4000 1.2份，
邻苯二甲酸二乙酯 6份，
丙酮 800ml，
异丙醇 200ml。
上述氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片的制备方法为：
步骤1、制备片芯
（1）制备氢氯噻嗪-尿素固体分散体：
以1: 6的质量比称取氢氯噻嗪和尿素，置于容器中，加入3ml/10mg氢氯噻嗪量的无水乙醇， 40℃搅拌使完全溶解， 置80℃水浴蒸去溶剂，得到氢氯噻嗪-尿素固体分散体，将此氢氯噻嗪-尿素固体分散体置于干燥器中干燥24h，过60目筛，密封备用。
（2）制备氯沙坦钾颗粒：将氯沙坦钾、乳糖、蔗糖分别粉碎过60目筛，然后过20目筛混合均匀，加入足以使以上物质粘合的剂量的5％聚维酮的75%乙醇溶液作为黏合剂制软材，以20目筛制粒，在40℃下干燥10min，用20目筛整粒，制得氯沙坦钾颗粒；
（3）、制备氢氯噻嗪-尿素固体分散体颗粒：取氢氯噻嗪-尿素固体分散体，加入足以使其粘合的剂量的5％聚维酮的75%乙醇溶液作为黏合剂制软材，以20目筛制粒，在40℃下干燥10min，用20目筛整粒，制得氢氯噻嗪-尿素固体分散体颗粒；
（3）、称取步骤1（2）和步骤1（3）制备的两种颗粒，过20目筛混合均匀，加入硬脂酸镁混匀，压片制得片芯。
步骤2、制备包衣液
将醋酸纤维素用丙酮和异丙醇溶解，加入聚乙二醇-4000和邻苯二甲酸二乙酯，混匀，作为包衣液。
步骤3、包衣
将制得的片芯置于包衣锅中包衣，包衣锅转速10 r·min-1，锅内温度40℃，待包衣膜使片芯增重5％，然后在40℃下干燥12 h，用微型钻头在包衣片一侧中心处打0.3-0.9mm的释药孔,即得氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片。
取本实施例制备的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片，按照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法和ⅩC第二法的装置的规定进行试验。以900 mL 1%SDS溶液为释放介质，转速为100 rpm，介质温度37±0.5℃。分别在2，4，6，8，12，16，24h时取样5 mL，并同时补充等温等体积的介质溶液。将样品用0.45μm的微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液稀释至适宜的浓度，照高效液相色谱法，在272 nm处测定，按氢氯噻嗪的标准曲线计算氢氯噻嗪的浓度，求得累计释放度。以时间为横坐标，累计释放百分率为纵坐标作图得释放曲线如图1所示。
实施例2
将实施例1中的氢氯噻嗪-尿素固体分散体用氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体代替，其它和实施例1相同。
所述氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体的制备方法为：称取氢氯噻嗪、聚维酮和泊洛沙姆188，置于容器中，加入2~5ml/10mg氢氯噻嗪量的无水乙醇， 35~45℃搅拌使完全溶解， 置75~85℃水浴蒸去溶剂，得干燥固体，然后置干燥器中干燥24小时，过60目筛，密封备用。
本实施例制备的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片的两种有效成分的释放度的测试方法和实施例1相同，测得的释放曲线如图2。
实施例3
将实施例1中的氢氯噻嗪-尿素固体分散体用氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物代替，其加入量为200mg，氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法为：
称取氢氯噻嗪，置于容器中，加入0.1mol/LNaOH，电磁搅拌，直至氢氯噻嗪溶解，加入羟丙基-β-环糊精，加入的羟丙基-β-环糊精与氢氯噻嗪的摩尔比是3：1，在38℃电磁搅拌下逐滴加入0.1mol/L的HCL，将PH值调至5-7，将上述溶液在70℃条件下旋转蒸发水分，60℃条件下真空干燥，即得氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物固体分散体。
其它和实施例1相同。
本实施例制备的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片的两种有效成分的释放度的测试方法和实施例1相同，测得的释放曲线如图3。
Claims (6)
1.一种氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片，由片芯和包裹片芯的包衣膜组成，其特征在于，包衣膜一侧中心处打有0.3-0.9mm的释药孔，所述片芯由以下重量份数的组分组成：
氯沙坦钾 50份；
氢氯噻嗪固体分散体或氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物，所述氢氯噻嗪固体分散体的质量份数以氢氯噻嗪计为12.5份，所述氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物的质量份数为150-250份；
乳糖 120~130份；
蔗糖 185~190份
还含有占片芯质量0.8~1.2%的硬脂酸镁，以及足以使上述物质粘合的剂量的5％聚维酮的75%乙醇溶液；
所述氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物是氢氯噻嗪均匀包裹在羟丙基-β-环糊精中形成的氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物，所述羟丙基-β-环糊精与氢氯噻嗪的摩尔比是2~4：1。
2.根据权利要求1所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片，其特征在于；所述氢氯噻嗪固体分散体是1重量份的氢氯噻嗪均匀分散在3~6重量份的尿素中形成的氢氯噻嗪-尿素固体分散体；或是1重量份的氢氯噻嗪均匀分散在3~6重量份的聚维酮和0.3~1.2重量份的泊洛沙姆188中形成的氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体。
3.根据权利要求1所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片，其特征在于，所述片芯各组分及含量为以下三种中的任意一种：
（1）含有氢氯噻嗪-尿素固体分散体的片芯
氯沙坦钾 50份
氢氯噻嗪-尿素固体分散体 87.5份
乳糖 125份
蔗糖 187.5份
还含有占片芯质量1%的硬脂酸镁，以及足以使上述物质制备软材及制粒的粘合剂；
所述氢氯噻嗪-尿素固体分散体中氢氯噻嗪与尿素的质量比为1:6；
（2）含有氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体的片芯
氯沙坦钾 50份
氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体 87.5份
乳糖 125份
蔗糖 187.5份
还含有占片芯质量1%的硬脂酸镁，以及足以使上述物质制备软材及制粒的粘合剂；
所述氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体中氢氯噻嗪与聚维酮的质量比为1:6；
（3）含有氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物的片芯
氯沙坦钾 50份
氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物 200份
乳糖 125份
蔗糖 187.5份
还含有占片芯质量1%的硬脂酸镁，以及足以使上述物质制备软材及制粒的粘合剂；
所述氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物中氢氯噻嗪与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1:3。
4.根据权利要求1所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片，其特征在于，所述包衣膜的重量占片芯质量的3~8%，包衣膜所用的包衣液由如下质量份数的组分混合而成：
醋酸纤维素 25~30份，
聚乙二醇-4000 1.0~1.5份，
邻苯二甲酸二乙酯 5.5~6.5份，
丙酮 25~30ml/份醋酸纤维素，
异丙醇 占丙酮体积的1/4。
5.根据权利要求4所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片，其特征在于，各组分比例为：
醋酸纤维素 30份，
聚乙二醇-4000 1.2份，
邻苯二甲酸二乙酯 6份，
丙酮 800ml，
异丙醇 200ml。
6. 一种权利要求1所述氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片的制备方法，其特征在于：
步骤1、制备片芯
（1）、制备氯沙坦钾颗粒：将氯沙坦钾、乳糖、蔗糖分别粉碎过60目筛，然后过20目筛混合均匀，加入足以使以上物质粘合的剂量的5％聚维酮的75%乙醇溶液作为黏合剂制软材，以20目筛制粒，在40℃下干燥10min，用20目筛整粒，制得氯沙坦钾颗粒；
（2）、制备氢氯噻嗪固体分散体颗粒或氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物颗粒：取氢氯噻嗪-尿素固体分散体或氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体或氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物，加入足以使其粘合的剂量的5％聚维酮的75%乙醇溶液作为黏合剂制软材，以20目筛制粒，在40℃下干燥10min，用20目筛整粒，制得氢氯噻嗪-尿素固体分散体颗粒或氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物颗粒；
（3）、称取步骤1（1）和步骤1（2）制备的两种颗粒，过20目筛混合均匀，加入硬脂酸镁混匀，压片制得片芯；
步骤2、制备包衣液
将醋酸纤维素用丙酮和异丙醇溶解，加入聚乙二醇-4000和邻苯二甲酸二乙酯，混匀，作为包衣液；
步骤3、包衣
将制得的片芯置于包衣锅中包衣，包衣锅转速10 r·min-1，锅内温度40℃，待包衣膜重量为片芯重量的5％时停止包衣过程，然后在40℃下干燥12h，用微型钻头在包衣片一侧中心处打0.3-0.9mm的释药孔,即得氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片。
7. 根据权利要求6所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片的制备方法，其特征在于所述氢氯噻嗪-尿素固体分散体的制备方法为称取氢氯噻嗪和尿素，置于容器中，加入2~5ml/10mg氢氯噻嗪量的无水乙醇， 35~45℃搅拌使完全溶解， 置75~85℃水浴蒸去溶剂，干燥、过筛，得到氢氯噻嗪-尿素固体分散体；所述氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体的制备方法为：称取氢氯噻嗪、聚维酮和泊洛沙姆188，置于容器中，加入2~5ml/10mg氢氯噻嗪量的无水乙醇， 35~45℃搅拌使完全溶解， 置75~85℃水浴蒸去溶剂，干燥、过筛，得到氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体。
8. 根据权利要求6所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片的制备方法，其特征在于：所述氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法是称取氢氯噻嗪，置于容器中，加入0.08~0.12mol/LNaOH，电磁搅拌，直至氢氯噻嗪溶解，加入羟丙基-β-环糊精，在35～40℃电磁搅拌下逐滴加入0.08~0.12mol/L的HCL，将pH值调至5-7，将上述溶液在65~75℃条件下真空旋转蒸发水分，55~65℃条件下真空干燥20~30小时，即得氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物。
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