CN101744813A - 复方氨氯地平缬沙坦固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方氨氯地平缬沙坦固体制剂及其制备方法。该制剂可为片剂或胶囊剂，含氨氯地平或其药学上可接受的盐(按氨氯地平计算)2.5g～10g，缬沙坦或其药学上可接受的盐(按缬沙坦计算)40g～640g。其制备方法为按上述比例将两种药物与相应药用辅料混合，湿法制粒后，与相应润滑剂或助流剂混合后压制成片剂或填充于胶囊中获得的。本发明将两种剂量悬殊的活性物质湿法制粒后制备片剂或胶囊，方法简便，易于质量控制，适合工业化生产。本发明制剂中氨氯地平在30分钟内均溶出85％以上，具有良好的市场推广前景。

Description

复方氨氯地平缬沙坦固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及复方氨氯地平缬沙坦固体制剂及其制备方法。

背景技术

心脑血管疾病是继肿瘤后的第二大危害人类健康的″杀手″，高血压是常见的心血管疾病，并且能诱发或加重其它相关疾病。目前大约有2/3的高血压患者都需要服用两种或多种降压药物来控制血压，复方氨氯地平缬沙坦固体制剂在提供两种强效降压药物的同时，还能显著减少不良反应，并且服用方便，提高病人的顺应性。

氨氯地平是一种抗高血压药物，属于二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。常用的氨氯地平苯磺酸盐英文名称为Amlodipine Besylate，化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4二氢-6-甲基-3，5吡啶二羧酸二酯苯磺酸盐；分子式C₂₀H₂₅ClN₂O₅·C₆H₆O₃S；分子量：567.06；为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦；在甲醇中易溶，在水中极微溶解，在0.1mol/L盐酸溶液中微溶；UV239nm；化学结构式如下：

缬沙坦是一种抗高血压药物，属于特异性的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，英文名称为Valsartan，化学名为(S)-N-戊酰基-N-{[2/-(1H-四氮唑-5-基)[1，1/-联二苯]-4-基]甲基}-缬氨酸；分子式C₂₄H₂₉N₅O₃；分子量：435.53；为白色粉末，无臭，无味；在甲醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中几乎不溶；UV250nm；化学结构式如下：

缬沙坦和氨氯地平是两种作用机制不同的抗高血压药物。氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)，主要通过直接作用于血管平滑肌，扩张外周动脉，降低外周血管阻力，从而降低血压。缬沙坦是一种口服有效的特异性的特异性的血管紧张素(AT)受体拮抗剂，它选择性的作用于AT1受体亚型，拮抗血管紧张素II来起到降血压的作用。两者合用，能促进单用氨氯地平或缬沙坦治疗无效的患者达到显著性的疗效，还能有效治疗或预防(急性和慢性)充血性心衰、左心室功能障碍和肥大性心肌病、糖尿病心肌病、室上和心室心率失常、心房纤维性颤动或心房扑动；治疗动脉粥样硬化、心绞痛和肾功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)；改善内皮功能障碍等。经5000多名高血压患者临床试验，两者合用降压效果良好，不良反应轻微短暂，水肿发生率极低。

包含缬沙坦和氨氯地平或其药学上可接受的盐的固体制剂，最主要的是胶囊和片剂。

现有的包含缬沙坦氨氯地平或其药学上可接受的盐的固体制剂，其制备方法都采用干法造粒后，和相应润滑剂或助流剂混合均匀后压制成片或灌装胶囊。如专利CN101237859A(公开日2008年8月6日)公开了一种制备缬沙坦和氨氯地平组合的单层或双层固体制剂的制备方法。将缬沙坦、氨氯地平和微晶纤维素、交联聚维酮、胶体二氧化硅、硬脂酸镁等混合均匀后，通过滚筒挤压，后过筛制得颗粒，再外加物料，混合后压制单层片；或将缬沙坦和氨氯地平分别与微晶纤维素、交联聚维酮、胶体二氧化硅、硬脂酸镁等混合均匀后，通过滚筒挤压，后过筛制得颗粒，以双层压片机压制成双层片。专利CN101485657A(公开日2009年7月22日)公开了一种缬沙坦复方制剂及其制备方法。将缬沙坦或其药学上可接受的盐、氨氯地平或其药学上可接受的盐和微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等混合均匀后，通过辊压法制备颗粒，压制片剂或灌装成胶囊。

缬沙坦和氨氯地平均为强疏水性药物，因此制备中一般都不用润湿剂或黏合剂；又因为两种药物的粉末流动性和可压性均差，不能采用粉末直接压片的方法，所以现有的制备方法都采用干法制粒后压片。然而干法制粒存在耗能高、适应面小、对设备要求高或需对车间改造、有一定粉尘污染的缺点。

制剂中缬沙坦和氨氯地平剂量悬殊，又都几乎不溶于水，大剂量缬沙坦的存在影响了氨氯地平的溶出。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种复方氨氯地平缬沙坦固体制剂，从而使小剂量的苯磺酸氨氯地在30min内达到80％以上的溶出，而且，制备方法操作简单，有着极好的工业生产价值。

本发明的目的在于提供一种复方氨氯地平缬沙坦固体制剂。

本发明的另一个目的在于提供一种复方氨氯地平缬沙坦固体制剂的制备方法。

本发明是通过以下技术方案来实现的：本发明提供了一种复方氨氯地平缬沙坦固体制剂，以1000个单位制剂计算，其包含：

氨氯地平或其药学上可接受的盐(按氨氯地平计算)：2.5g～10g，优选5g或10g，更优选5g；

缬沙坦或其药学上可接受的盐(按缬沙坦计算)：40～640g；优选160g或320g，更优选160g；

蔗糖或乳糖：40～250g；

微晶纤维素或预胶化淀粉：60～400g；

微粉硅胶 2.5～20g；

交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠或低取代羟丙纤维素或交联聚维酮：5～40g；

硬脂酸镁或药用滑石粉：0.5～10g；

黏合剂：聚乙烯吡咯烷酮(K30)或羟丙甲纤维素(E4、E5)：12～60g、十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆0～6.0g、蒸馏水500～2000g。

在本发明的实施方案中，所述氨氯地平药学上可接受的盐选自马来酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、或苯磺酸盐，优选马来酸盐或苯磺酸盐，更优选苯磺酸盐。

在本发明的实施方案中，所述缬沙坦药学上可接受的盐选自一钠盐、一钾盐、二钠盐、二钾盐、镁盐、钙盐、双二乙基铵盐、双二丙基铵盐、双二丁基铵盐、一-L-精氨酸盐、二-L-精氨酸盐、一-L-赖氨酸盐和二-L-赖氨酸盐，或盐的混合物。

在本发明所提供的复方氨氯地平缬沙坦固体制剂中，所述的制剂进一步包括包衣材料，该包衣材料选自欧巴代薄膜包衣粉或聚乙烯醇或羟丙基纤维素或聚乙二醇或聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯，优选地，该包衣材料选自欧巴代薄膜包衣系统，优选地，欧巴代薄膜包衣100～250g、蒸馏水500～2000g。

本发明提供了一种复方氨氯地平缬沙坦片剂，按每1000片计，其包括：

氨氯地平或其药学上可接受的盐(按氨氯地平计算)：2.5g～10g；

缬沙坦或其药学上可接受的盐(按缬沙坦计算)：40～640g；

蔗糖或乳糖：40～250g；

微晶纤维素或预胶化淀粉：60～400g；

微粉硅胶 2.5～20g；

交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠或低取代羟丙纤维素或交联聚维酮：5～40g；

硬脂酸镁或药用滑石粉：0.5～10g；

黏合剂：聚乙烯吡咯烷酮(K30)或羟丙甲纤维素(E4、E5)：12～60g、十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆0～6.0g、蒸馏水500～2000g；

包衣液：欧巴代薄膜包衣系统：100～250g、蒸馏水500～2000g。

本发明提供了一种复方氨氯地平缬沙坦胶囊剂，按每1000粒胶囊计，其包括：

氨氯地平或其药学上可接受的盐(按氨氯地平计算)：2.5g～10g；

缬沙坦或其药学上可接受的盐(按缬沙坦计算)：40～640g；

蔗糖或乳糖：40～250g；

微晶纤维素或预胶化淀粉：60～400g；

微粉硅胶 2.5～20g；

交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠或低取代羟丙纤维素或交联聚维酮：5～40g；

硬脂酸镁或药用滑石粉：0.5～10g；

黏合剂：聚乙烯吡咯烷酮(K30)或羟丙甲纤维素(E4、E5)：12～60g、或者十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆0～6.0g、蒸馏水600～2000g。

另一方面，本发明提供了制备上述复方氨氯地平缬沙坦固体制剂的方法，其包括以下步骤：

(1)、将缬沙坦或其药学上可接受的盐、蔗糖或乳糖、微晶纤维素或预胶化淀粉分别粉碎、过筛网，混合均匀，得到混合物；

(2)、将氨氯地平或其药学上可接受的盐粉碎、过筛网，与微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠或低取代羟丙纤维素或交联聚维酮混合均匀，得到混合物；

(3)、将步骤(2)的混合物以等量递增法与步骤(1)的混合物混合均匀，以聚乙烯吡咯烷酮(K30)或羟丙甲纤维素(E4、E5)的水溶液制备软材，以18～24目制粒，与40～55℃下烘干，水份控制在1.5～4％，既得混合物颗粒；

(4)、将步骤(3)的混合物颗粒与硬脂酸镁或药用滑石粉混合均匀。

本发明所提供的上述制备方法，进一步地包括下列步骤：将步骤(4)所得到的混合物压制成片剂或灌装胶囊，每1000片或1000粒胶囊中含氨氯地平或其药学上可接受的盐(按氨氯地平计算)2.5g～10g，缬沙坦或其药学上可接受的盐(按缬沙坦计算)40g～640g。

此外，本发明所提供的上述制备方法还包括以下步骤：将上述步骤所得到的片剂进行膜包衣。

在本发明所提供的制备方法中，其中过筛是指过100目筛网。

上述工艺以湿法制粒制备颗粒，进而压制片剂或填充胶囊，对设备要求小，降低了操作难度，增加了工艺重现性，更利于工业化大生产。

本发明的有益效果是：本发明以应用最为广泛的湿法制粒制备复方氨氯地平缬沙坦固体制剂，有着颗粒流动性好、重现性高、对设备要求低、操作简单、粉尘污染小的优势，更利于工业化大生产而不必要添加设备(如干法造粒机)或进行车间改造。缬沙坦和氨氯地平均为强疏水性药物，流动性又很差，为能制备成型，现有方法均采用干法造粒。本发明通过控制优化处方配比和操作工艺，以湿法制粒制备复方缬沙坦氨氯地平固体制剂，操作简单，有着极好的工业生产价值。制剂中缬沙坦和氨氯地平剂量悬殊，又都几乎不溶于水，大剂量缬沙坦的存在影响了氨氯地平的溶出。本发明将氨氯地平和一定量的微粉硅胶、高效崩解剂混合均匀，再以等量递增法与缬沙坦、乳糖、微晶纤维素混合物混合，以添加了(或不添加)十二烷基硫酸钠的黏合剂湿法制粒，控制颗粒水份含量，压制片剂或灌装胶囊。微粉硅胶能帮助氨氯地平分散均匀，乳糖能促进水份快速渗入，十二烷基硫酸钠有增溶作用，从而能帮助小剂量的氨氯地平在30min内达到85％以上的溶出。和进口复方片相比，本发明的复方片中苯磺酸氨氯地平在30min内达到85％以上的溶出，而进口片中苯磺酸氨氯地平在30min内只能达到75％左右的溶出；说明采用本发明的处方工艺能大大增加片剂中苯磺酸氨氯地平的溶出。

附图说明

图1表示的是实施例1所制备复方片中苯磺酸氨氯地平的溶出曲线。

图2表示的是实施例1所制备复方片中缬沙坦的溶出曲线。

图3表示的是进口复方片中苯磺酸氨氯地平的溶出曲线。

图4表示的是进口复方片中缬沙坦的溶出曲线。

具体实施方式

下面将详细说明本发明的具体实施方式：

实施例1

复方苯磺酸氨氯地平缬沙坦片的制备

处方为(以每1000片量计)：

A：苯磺酸氨氯地平                  6.93g^*

B：微粉硅胶                           5g

C：交联羧甲基纤维素钠                 8g

D：缬沙坦                           160g

E：微晶纤维素                       110g

F：乳糖                              50g

G：硬脂酸镁                           2g

H：交联羧甲基纤维素钠                 4g

I：聚乙烯吡咯烷酮(K30)               37g

J：蒸馏水                           900g

*：对应于5g氨氯地平。

将物料A～C粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物I；将物料D～F粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物II；将混合物I以等量递增法加入到混合物II中，混合均匀，得到混合物III；将I：聚乙烯吡咯烷酮(K30)完全溶解于J：蒸馏水中，制得黏合剂；以此粘合剂对混合物II制粒，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.5～3％；所得颗粒与物料G和H混合均匀后，于高速压片机上压制成素片。

将包衣粉欧巴代85G68918全水溶解后进行包衣，增重为3％，制得包衣片剂。

片剂质量研究结果表明：平均片重为361mg，片重差异＜3.0％，崩解时限＜1min，PH6.8PBS缓冲溶液中30min内缬沙坦溶出＞95％，苯磺酸氨氯地平溶出＞85％。

实施例2

复方苯磺酸氨氯地平缬沙坦胶囊的制备

处方为(以每1000粒胶囊量计)：

A：苯磺酸氨氯地平              6.93g^*

B：微粉硅胶                       5g

C：交联羧甲基纤维素钠             8g

D：缬沙坦                       160g

E：微晶纤维素                   110g

F：乳糖                          50g

G：硬脂酸镁                       4g

H：药用滑石粉                     2g

I：聚乙烯吡咯烷酮(K30)           37g

J：蒸馏水                       900g

*：对应于5g氨氯地平。

将物料A～C粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物I；将物料D～F粉碎、过100筛网，混合均匀，得到混合物II；将混合物I以等量递增法加入到混合物II中，混合均匀，得到混合物III；将I：聚乙烯吡咯烷酮(K30)完全溶解于H：蒸馏水中，制得黏合剂；以此粘合剂对混合物II制粒，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.5～3％；所得颗粒与物料G和H混合均匀后，于胶囊填充机上灌装成胶囊。

胶囊质量研究结果表明：平均装量为366mg，装量差异＜3.5％，崩解时限＜3min，PH6.8PBS缓冲溶液中30min内缬沙坦溶出＞95％，苯磺酸氨氯地平溶出＞85％。

实施例3

复方苯磺酸氨氯地平缬沙坦片的制备

处方为(以每1000片量计)：

A：苯磺酸氨氯地平             3.47g^*

B：微粉硅胶                      4g

C：交联聚维酮                    6g

D：缬沙坦                       80g

E：微晶纤维素                   80g

F：乳糖                         30g

G：硬脂酸镁                      2g

H：低取代羟丙纤维素              2g

I：羟丙甲纤维素(E4M)            21g

J：蒸馏水                      700g

*：对应于2.5g氨氯地平。

将物料A～C粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物I；将物料D～F粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物II；将混合物I以等量递增法加入到混合物II中，混合均匀，得到混合物III；将I：聚乙烯吡咯烷酮(K30)完全溶解于J：蒸馏水中，制得黏合剂；以此粘合剂对混合物II制粒，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.5～3％；所得颗粒与物料G和H混合均匀后，于高速压片机上压制成素片。

将包衣粉欧巴代85G68918全水溶解后进行包衣，增重为3％，制得包衣片剂。

片剂质量研究结果表明：平均片重为215mg，片重差异＜3.0％，崩解时限＜1min，PH6.8PBS缓冲溶液中30min内缬沙坦溶出＞95％，苯磺酸氨氯地平溶出＞85％。

实施例4

复方苯磺酸氨氯地平缬沙坦胶囊的制备

处方为(以每1000粒胶囊量计)：

A：苯磺酸氨氯地平             3.47g^*

B：微粉硅胶                      4g

C：交联聚维酮                    6g

D：缬沙坦                       80g

E：微晶纤维素                   80g

F：乳糖                         30g

G：硬脂酸镁                      2g

H：药用滑石粉                    2g

I：羟丙甲纤维素(E4M)            21g

J：蒸馏水                      700g

*：对应于2.5g氨氯地平。

将物料A～C粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物I；将物料D～F粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物II；将混合物I以等量递增法加入到混合物II中，混合均匀，得到混合物III；将I：聚乙烯吡咯烷酮(K30)完全溶解于H：蒸馏水中，制得黏合剂；以此粘合剂对混合物II制粒，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.5～3％；所得颗粒与物料G和H混合均匀后，于胶囊填充机上灌装成胶囊。

胶囊质量研究结果表明：平均装量为211mg，装量差异＜3.5％，崩解时限＜3min，PH6.8PBS缓冲溶液中30min内缬沙坦溶出＞95％，苯磺酸氨氯地平溶出＞85％。

实施例5

复方苯磺酸氨氯地平缬沙坦片的制备

处方为(以每1000片量计)：

A：苯磺酸氨氯地平              13.87g^*

B：微粉硅胶                        5g

C：交联羧甲基纤维素钠              8g

D：缬沙坦                        160g

E：微晶纤维素                    110g

F：乳糖                           50g

G：硬脂酸镁                        2g

H：交联羧甲基纤维素钠              4g

I：聚乙烯吡咯烷酮(K30)            37g

J：十二烷基硫酸钠                1.2g

K：蒸馏水                        900g

*：对应于10g氨氯地平。

将物料A～C粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物I；将物料D～F粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物II；将混合物I以等量递增法加入到混合物II中，混合均匀，得到混合物III；将物料I和J完全溶解于K：蒸馏水中，制成黏合剂；以此粘合剂对混合物II制粒，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.5～3％；所得颗粒与物料G和H混合均匀后，于高速压片机上压制成素片。

将包衣粉欧巴代85G68918全水溶解后进行包衣，增重为3％，制得包衣片剂。

片剂质量研究结果表明：平均片重为366mg，片重差异＜3％，崩解时限＜1min，PH6.8PBS缓冲溶液中30min内缬沙坦溶出＞95％，苯磺酸氨氯地平溶出＞85％。

实施例6

复方苯磺酸氨氯地平缬沙坦胶囊的制备

处方为(以每1000粒胶囊计)：

A：苯磺酸氨氯地平              13.87g^*

B：微粉硅胶                        5g

C：交联羧甲基纤维素钠              8g

D：缬沙坦                        160g

E：微晶纤维素                    110g

F：乳糖                           50g

G：硬脂酸镁                        4g

H：药用滑石粉                      2g

I：聚乙烯吡咯烷酮(K30)            37g

J：十二烷基硫酸钠                1.2g

K：蒸馏水                        900g

*：对应于10g氨氯地平。

将物料A～C粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物I；将物料D～F粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物II；将混合物I以等量递增法加入到混合物II中，混合均匀，得到混合物III；将物料I和J完全溶解于K：蒸馏水中，制成黏合剂；以此粘合剂对混合物II制粒，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.5～3％；所得颗粒与物料G和H混合均匀后，于胶囊填充机上灌装成胶囊。

胶囊质量研究结果表明：平均装量为372mg，装量差异＜3.5％，崩解时限＜3min，PH6.8PBS缓冲溶液中30min内缬沙坦溶出＞95％，苯磺酸氨氯地平溶出＞85％。

实施例7

复方苯磺酸氨氯地平缬沙坦片的制备

处方为(以每1000片量计)：

A：苯磺酸氨氯地平              13.87g^*

B：微粉硅胶                        8g

C：交联羧甲基纤维素钠              8g

D：缬沙坦                        320g

E：微晶纤维素                    200g

F：乳糖                           80g

G：硬脂酸镁                        4g

H：交联羧甲基纤维素钠              4g

I：聚乙烯吡咯烷酮(K30)            40g

J：泊洛沙姆(F68)                 4.0g

K：蒸馏水                       1500g

*：对应于10g氨氯地平。

将物料A～C粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物I；将物料D～F粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物II；将混合物I以等量递增法加入到混合物II中，混合均匀，得到混合物III；将物料I和J完全溶解于K：蒸馏水中，制成黏合剂；以此粘合剂对混合物II制粒，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.5～3％；所得颗粒与物料G和H混合均匀后，于高速压片机上压制成素片。

将包衣粉欧巴代85G68918全水溶解后进行包衣，增重为3％，制得包衣片剂。

片剂质量研究结果表明：平均片重为688mg，片重差异＜3％，崩解时限＜1min，PH6.8PBS缓冲溶液中30min内缬沙坦溶出＞95％，苯磺酸氨氯地平溶出＞85％。

实施例8

复方苯磺酸氨氯地平缬沙坦胶囊的制备

处方为(以每1000粒胶囊计)：

A：苯磺酸氨氯地平              13.87g^*

B：微粉硅胶                        8g

C：交联羧甲基纤维素钠              8g

D：缬沙坦                        320g

E：微晶纤维素                    200g

F：乳糖                           80g

G：硬脂酸镁                        4g

H：药用滑石粉                      3g

I：聚乙烯吡咯烷酮(K30)            40g

J：泊洛沙姆(F68)                 4.0g

K：蒸馏水                       1500g

*：对应于10g氨氯地平。

将物料A～C粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物I；将物料D～F粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物II；将混合物I以等量递增法加入到混合物II中，混合均匀，得到混合物III；将物料I和J完全溶解于K：蒸馏水中，制成黏合剂；以此粘合剂对混合物II制粒，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.5～3％；所得颗粒与物料G和H混合均匀后，于胶囊填充机上灌装成胶囊。

胶囊质量研究结果表明：平均装量为692mg，装量差异＜3.5％，崩解时限＜3min，PH6.8PBS缓冲溶液中30min内缬沙坦溶出＞95％，苯磺酸氨氯地平溶出＞85％。

实施例9

样品溶出度曲线检测实验：取上述实施例1中制备的复方苯磺酸氨氯地平缬沙坦片6份，按药典2005版附录XC溶出度测定法第二法，依法操作，分别在0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中5、10、20、30、45、60分钟取样，按样品溶出度/释放度测定方法测定分析；分别计算苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的累积溶出百分率。以时间点为横坐标，以每个时间点苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的累积溶出百分率作为纵坐标，绘制溶出曲线。如图1所示，三批样品中苯磺酸氨氯地平30min内溶出均约为85％，1h溶出＞90％；缬沙坦5min累计溶出率均＞90％。

样品溶出度检测实验：按中国药典2005版二部附录溶出度/释放度测定法的有关规定，确定分别在0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中5、10、20、30、45、60分钟取样，分别以高效液相法测定苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的浓度，计算两者的累积溶出率。

实施例10

样品溶出度/释放度曲线检测实验：取国外进口的复方苯磺酸氨氯地平缬沙坦片6份，按药典2005版附录XC溶出度测定法第二法，依法操作，分别在0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中5、10、20、30、45、60分钟取样，按样品溶出度/释放度测定方法测定分析；分别计算苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的累积溶出百分率。以时间点为横坐标，以每个时间点苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的累积溶出百分率作为纵坐标，绘制溶出曲线。如图1所示，三批样品中苯磺酸氨氯地平30min内溶出均在75％左右，1h溶出＞85％；缬沙坦5min累计溶出率均＞90％。

样品溶出度检测实验：按中国药典2005版二部附录溶出度/释放度测定法的有关规定，确定分别在0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中5、10、20、30、45、60分钟取样，分别以高效液相法测定苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的浓度，计算两者的累积溶出率。

以上已以较佳实施例公开了本发明，然其并非用以限制本发明，凡采用等同替换或者等效变换方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种复方氨氯地平缬沙坦固体制剂，以1000个单位制剂计算，其包含：

氨氯地平或其药学上可接受的盐，按氨氯地平计算：2.5g～10g；

缬沙坦或其药学上可接受的盐，按缬沙坦计算：40～640g；

蔗糖或乳糖：40～250g；

微晶纤维素或预胶化淀粉：60～400g；

微粉硅胶2.5～20g；

交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠或低取代羟丙纤维素或交联聚维酮：5～40g；

硬脂酸镁或药用滑石粉：0.5～10g；和

黏合剂：聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素：12～60g、或者十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆0～6.0g、蒸馏水500～2000g。

2.根据权利要求1所述固体制剂，其中，所述氨氯地平药学上可接受的盐选自马来酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、或苯磺酸盐。

3.根据权利要求2所述的固体制剂，其中，所述氨氯地平药学上可接受的盐为苯磺酸盐。

4.根据权利要求1所述固体制剂，其中，所述缬沙坦药学上可接受的盐选自选自一钠盐、一钾盐、二钠盐、二钾盐、镁盐、钙盐、双二乙基铵盐、双二丙基铵盐、双二丁基铵盐、一-L-精氨酸盐、二-L-精氨酸盐、一-L-赖氨酸盐或二-L-赖氨酸盐，或者这些盐的混合物。

5.根据权利要求1所述的固体制剂，其中，所述制剂进一步地包括包衣材料，所述包衣材料选自欧巴代包衣材料或聚乙烯醇或羟丙基纤维素或聚乙二醇或聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯。

6.根据权利要求5所述的固体制剂，其中，所述的包衣材料选自欧巴代薄膜包衣系统，欧巴代薄膜包衣100～250g、蒸馏水500～2000g。

7.一种复方氨氯地平缬沙坦片剂，按每1000片计，其包括：

氨氯地平或其药学上可接受的盐，按氨氯地平计算：2.5g～10g；

缬沙坦或其药学上可接受的盐，按缬沙坦计算：40～640g；

蔗糖或乳糖：40～250g；

微晶纤维素或预胶化淀粉：60～400g；

微粉硅胶2.5～20g；

交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠或低取代羟丙纤维素或交联聚维酮：5～40g；

硬脂酸镁或药用滑石粉：0.5～10g；

黏合剂：聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素：12～60g、十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆0～6.0g、蒸馏水500～2000g；

包衣材料：欧巴代薄膜包衣粉或聚乙烯醇或羟丙基纤维素或聚乙二醇或聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯：25～80g、微粉硅胶：5～10g、乙醇或蒸馏水溶液：500～1200g。

8.一种复方氨氯地平缬沙坦胶囊剂，按每1000粒胶囊计，其包括：

氨氯地平或其药学上可接受的盐，按氨氯地平计算：2.5g～10g；

缬沙坦或其药学上可接受的盐，按缬沙坦计算：40～640g；

蔗糖或乳糖：40～250g；

微晶纤维素或预胶化淀粉：60～400g；

微粉硅胶2.5～20g；

交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠或低取代羟丙纤维素或交联聚维酮：5～40g；

硬脂酸镁或药用滑石粉：0.5～10g；

黏合剂：聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素：12～60g、十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆0～6.0g、蒸馏水600～2000g。

9.权利要求1至8中任一权利要求所述固体制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)、将缬沙坦或其药学上可接受的盐、蔗糖或乳糖、微晶纤维素或预胶化淀粉分别粉碎、过筛网，混合均匀，得到混合物；

(2)、将氨氯地平或其药学上可接受的盐粉碎、过筛网，与微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠或低取代羟丙纤维素或交联聚维酮混合均匀，得到混合物；

(3)、将步骤(2)的混合物以等量递增法与步骤(1)的混合物混合均匀，以聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素的水溶液制备软材，以18～24目制粒，与40～55℃下烘干，水份控制在1.5～4％，既得混合物颗粒；

(4)、将步骤(3)的混合物颗粒与硬脂酸镁或药用滑石粉混合均匀。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其进一步地包括下列步骤：将步骤(4)所得到的混合物压制成片剂或灌装胶囊，每1000片或1000粒胶囊中含氨氯地平或其药学上可接受的盐，按氨氯地平计算，2.5g～10g，缬沙坦或其药学上可接受的盐，按缬沙坦计算，40g～640g。

11.根据权利要求10所述的制备方法，还包括以下步骤：将所得到的片剂进行膜包衣。

Images