CN101797250A - 一种稳定的复方制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及到一种稳定的替米沙坦和氨氯地平药物制剂组合物。其特征在于至少含有：a)一种含有替米沙坦或其药学上可接受的盐的颗粒；b)一种含有氨氯地平或其药学上可接受的盐的颗粒；其中替米沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐在不同的颗粒中。

Description

一种稳定的复方制剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及到一种稳定的替米沙坦和氨氯地平药物的制剂组合物。其特征在于至少含有：

(a)一种含替米沙坦或其药学上可接受的盐的颗粒；

(b)一种含氨氯地平或其药学上可接受的盐的颗粒；

其中替米沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐在不同的颗粒中。

发明背景

目前高血压的发病率呈逐年上升趋势，治疗的现状仍很严峻，高血压的控制率仍较低。研究表明中国18岁以上成人的高血压患病率为18.8％，患病人数超过1.6亿，高血压的知晓率为30.2％，治疗率为24.7％，而控制率为6.1％。多至2/3的患者需联合用药来控制血压。大多数患者需两种或更多的药物来使血压达到目标，尤其对初始血压较高、存在靶器官损害或相关疾病的患者更需联合用药。因此高血压的联合用药治疗得到大家的高度重视。

高血压是心血管病的独立危险因素，常与胰岛素抵抗、血脂异常、糖尿病、超重或肥胖合并存在，与脑卒中、冠心病等心脑血管事件相关，因此使高血压患者的血压达标，可明显降低心血管病的死亡率和致残率。但正因为高血压是一种多因素的疾病，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量系统等多个方面，因此不易控制。大量临床研究表明单药治疗有效者只有近1/3。单一药物只能对高血压的其中一种机制进行调节，所以疗效不佳，且血压降低后会启动反馈调节机制，使血压回升，药物加量至剂量-反应性平台后，再增加剂量不会增加疗效，且导致不良反应增加。因此对单药治疗不能满意控制血压，或血压水平较高的中、重度高血压，应予联合用药。

有很多临床试验支持以下药物组合的有效和很好的耐受性：利尿剂和β受体阻滞剂；利尿剂和ACEI；利尿剂和ARB；二氢吡啶类钙拮抗剂和β受体阻滞剂；钙拮抗剂和ACEI；钙拮抗剂和ARB；钙拮抗剂和利尿剂；α受体阻滞剂和β受体阻滞剂。必要时亦可联合中枢性降压药。绝大多数糖尿病病人至少应用两种药物。在很多高血压合并肾脏疾病患者，90％以上需3种或更多不同药物最小剂量的联合治疗，以达到血压目标值。

为了提高患者服药的顺应性，将两种或多种药物制成在一个制剂单位中，制备成固定剂量的复方制剂。但是当两种或多种药物制成在一个制剂单位中时，往往由于药物之间或者药物与辅料之间有相互作用，将会导致药学上不可接受的杂质产生。例如，为了使替米沙坦获得良好的溶出度，替米沙坦制剂中必须包含碱性成分例如氢氧化钠(和)或葡甲胺等，但是当氨氯地平与替米沙坦制剂中的碱性物质直接接触时，氨氯地平分子中的酯键容易水解，导致氨氯地平不稳定。

中国专利CN1679954涉及到替米沙坦和氨氯地平复方制剂，虽然其权利要求为一种含替米沙坦和钙离子拮抗剂的复方降压制剂，但是其说明书中没有具体的复方制剂的实施例支持，只有联合用药的实施例，没有涉及到氨氯地平与碱性物质不相容的问题，更没有提出解决这个问题的方案。

WO2006048208涉及到采用双层片技术制备替米沙坦和氨氯地平复方片剂。虽然采用双层片技术，使氨氯地平与碱性物质的直接接触的机率有所减少，从而使其稳定性有所提高，但是在两层之间，氨氯地平与碱性物质还是有接触，仍然可能导致氨氯地平不够稳定，同时，双层片在生产的过程中需要特殊的双层压片机，工艺要求高，在压片过程中收率不高。

本发明的研究人员在研究的过程中，采用替米沙坦和氨氯地平分开制粒的方式，然后填充胶囊或装袋，意外的发现，氨氯地平的稳定性高于双层片，而且，不需要特殊的双层压片设备，生产工艺更加简单，从而完成本发明。

发明内容：

本发明涉及一种含替米沙坦和氨氯地平稳定的药物制剂组合物，其特征在于至少含有

(a)一种含替米沙坦或其药学上可接受的盐的颗粒；

(b)一种含氨氯地平或其药学上可接受的盐的颗粒；

其中替米沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐在不同的颗粒中。

本发明所述的替米沙坦的结构为

或其药学上可接受的盐。

其药学上可接受的盐包括但不限于钠盐和钾盐。

本发明所述的氨氯地平的结构式为：

或其药学上可接受的盐。

其药学上可接的盐包括但不限于苯磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐。

本发明所述的替米沙坦和氨氯地平，按重量分数，替米沙坦∶氨氯地平为80∶30～80∶2。

本发明所述的替米沙坦和氨氯地平，按重量分数，替米沙坦∶氨氯地平为80∶25～80∶4。

本发明所述的复方制剂，每个制剂单位的剂量可以为：替米沙坦40mg/氨氯地平2.5mg，替米沙坦40mg/氨氯地平5.0mg，替米沙坦40mg/氨氯地平10mg，替米沙坦80mg/氨氯地平5mg，替米沙坦80mg/氨氯地平10mg。优选替米沙坦40mg/氨氯地平2.5mg，替米沙坦40mg/氨氯地平5.0mg，替米沙坦40mg/氨氯地平10mg。

本发明所述的药物制剂组合物，其中含替米沙坦或其药学上可接受盐的颗粒含有一种碱性物质和其它药学上可接受的辅料。

本发明所述的碱性物质包括但不限于氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠、葡甲胺。

本发明所述的药物制剂组合物，其中含氨氯地平或其药学上可接受盐的颗粒含有药学上可接受的辅料。

本发明所述的药学上可接受的辅料包括但不限于药学上常用的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。

本发明所述的填充剂包括但不限于甘露醇、山梨醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉。

本发明所述的崩解剂包括但不限于低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、淀粉。

本发明所述的碱性物质与替米沙坦在同一颗粒中。

本发明所述的碱性物质可以先与替米沙坦、其它药学上可接受的辅料混合均匀，然后加入粘合剂或润湿剂制粒，得到替米沙坦的颗粒。

本发明所述的碱性物质可以先与替米沙坦在溶液中混合，然后喷雾干燥，得到无定型的替米沙坦盐。无定型的替米沙坦盐与其他药学上可接受的辅料混合，制粒。

本发明所述的颗粒可以采用不同的工艺制备，当然不同的制备工艺可以获得不同的外观形状的颗粒。

本发明所述的颗粒可以通过药剂学上所述的湿法制粒工艺制备。例如，将替米沙坦或替米沙坦盐与填充剂以及其他药学上可接受的辅料混合，加入粘合剂，混合机制软材，通过摇摆颗粒机制粒。

本发明所述的颗粒还可以通过高效混合制粒机制粒。

本发明所述的颗粒还可以通过挤出滚圆机或者流化床制成含药的微丸，或者采用流化床进行空白微丸上药。

本发明所述的含替米沙坦或其药学上可接受的盐的颗粒和含氨氯地平或其药学上可接受的盐的颗粒，其粒径为10-80目，优化为60-18，进一步优化为20-40目。

本发明所述的替米沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受盐在不同的颗粒中，是指含替米沙坦或其药学上可接受的盐的颗粒不含氨氯地平，含氨氯地平或其药学上可接受的盐的颗粒不含替米沙坦。

本发明的组合物可以填充胶囊，制成胶囊剂，也可以直接装袋，制成颗粒剂。

实施例

以下是本发明的具体实施例，但是并不表示本发明仅限于以下实施例。

实施例1(替米沙坦40mg/氨氯地平2.5mg，胶囊剂)

制备工艺：

1)替米沙坦颗粒：将替米沙坦、氢氧化钠、HPMC溶于水，喷雾干燥，将喷雾干燥的产物和甘露醇混合均匀，加入适量纯化水制软材，10目筛网制粒，60℃干燥。筛取10-80目颗粒，得到替米沙坦颗粒。

2)苯磺酸氨氯地平颗粒：将苯磺酸氨氯地平，微晶纤维素、预胶化淀粉混合均匀，加入5％的HPMC水溶液适量制软材，摇摆颗粒机10目筛网制粒，60℃干燥，筛取10-80目颗粒。得到苯磺酸氨氯地平颗粒。

将替米沙坦颗粒和苯磺酸氨氯地平颗粒、硬脂酸镁混合，自动胶囊填充机填装胶囊，规格为替米沙坦40mg/氨氯地平2.5mg。

实施例2(替米沙坦40mg/氨氯地平5mg，胶囊剂)

制备工艺：

1)替米沙坦颗粒：将替米沙坦、氢氧化钾、葡甲胺、PVP溶于水，喷雾干燥，将喷雾干燥的产物和山梨醇混合均匀，加入适量淀粉浆制软材，18目筛网制粒，60℃干燥。筛取20目-60目颗粒，得到替米沙坦颗粒。

2)甲磺酸氨氯地平颗粒：将苯磺酸氨氯地平，微晶纤维素、预胶化淀粉混合均匀，加入5％的PVP水溶液适量制软材，18目筛网制粒，60℃干燥，取18-60目颗粒，得到甲磺酸氨氯地平颗粒。

将替米沙坦颗粒和甲磺酸氨氯地平颗粒、硬脂酸镁混合，自动胶囊填充机填装胶囊，规格为替米沙坦40mg/氨氯地平5mg。

实施例3(替米沙坦40mg/氨氯地平10mg，胶囊剂)

制备工艺：

1)替米沙坦颗粒：将替米沙坦、碳酸氢钠、葡甲胺、HPMC、乳糖，混合均匀，加入适量纯化水制软材，24目筛网制粒，60℃干燥。筛取24目-40目颗粒，得到替米沙坦颗粒。

2)苯磺酸氨氯地平颗粒：将苯磺酸氨氯地平，微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、乳糖混合均匀，加入淀粉浆适量制软材，摇摆颗粒机24目筛网制粒，60℃干燥，取24-40目颗粒，得到苯磺酸氨氯地平颗粒。

将替米沙坦颗粒和苯磺酸氨氯地平颗粒、硬脂酸镁混合，自动胶囊填充机填装胶囊，规格为替米沙坦40mg/氨氯地平10mg。

实施例4(替米沙坦80mg/氨氯地平10mg，胶囊剂)

制备工艺：

1)替米沙坦颗粒：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、PVP溶于水，喷雾干燥，将喷雾干燥的产物和甘露醇混合均匀，加入适量纯化水制软材，24目筛网制粒，60℃干燥，筛取20目-40目颗粒，得到替米沙坦颗粒。

2)苯磺酸氨氯地平颗粒：将苯磺酸氨氯地平，微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甘露醇混合均匀，加入10％的PVP水溶液适量制软材，摇摆颗粒机24目筛网制粒，60℃干燥，取24-40目颗粒，得到苯磺酸氨氯地平颗粒。

将替米沙坦颗粒和苯磺酸氨氯地平颗粒、硬脂酸镁混合，自动胶囊填充机填装1号胶囊，规格为替米沙坦80mg/氨氯地平10mg。

实施例5(替米沙坦80mg/氨氯地平5mg，胶囊剂)

1)替米沙坦颗粒：将替米沙坦、氢氧化钠、PVP溶于水，喷雾干燥，将喷雾干燥的产物和甘露醇混合均匀，加入适量纯化水制软材，24目筛网制粒，60℃干燥，筛取20目-40目颗粒，得到替米沙坦颗粒。

2)苯磺酸氨氯地平颗粒：将苯磺酸氨氯地平，微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甘露醇混合均匀，加入3％的HPMC水溶液适量制软材，摇摆颗粒机24目筛网制粒，60℃干燥，取24-40目颗粒，苯磺酸氨氯地平颗粒。

将替米沙坦颗粒和苯磺酸氨氯地平颗粒、硬脂酸镁混合，自动胶囊填充机填充胶囊，规格为：替米沙坦80mg/氨氯地平5mg。

实施例6(替米沙坦80mg/氨氯地平20mg，颗粒剂)

硬脂酸镁

8g

1)替米沙坦颗粒：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、HPMC溶于水，喷雾干燥，将喷雾干燥的产物和甘露醇混合均匀，加入60％的乙醇制软材，24目筛网制粒，60℃干燥，筛取24目-40目颗粒，得到替米沙坦颗粒。

2)马来酸氨氯地平颗粒：将马来酸氨氯地平，微晶纤维素、玉米淀粉、甘露醇混合均匀，加入5％的HPMC水溶液适量制软材，摇摆颗粒机24目筛网制粒，60℃干燥，取24-40目颗粒，得到马来酸氨氯地平颗粒。

将替米沙坦颗粒和马来酸氨氯地平颗粒、硬脂酸镁混合，以每袋规格为替米沙坦80mg/氨氯地平20mg装入铝塑复合袋中制成颗粒剂。

对比实施例(替米沙坦40mg/氨氯地平2.5mg，片剂)

1)替米沙坦颗粒：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、PVP溶于水，喷雾干燥，将喷雾干燥的产物和甘露醇，混合均匀，加入适量纯化水制软材，24目筛网制粒，60℃干燥，24目整粒，加入处方量的硬脂酸镁。

2)苯磺酸氨氯地平颗粒：将苯磺酸氨氯地平，微晶纤维素、预胶化淀粉混合均匀，加入纯化水溶液适量制软材，摇摆颗粒机24目筛网制粒，60℃干燥，24目整粒。加入硬脂酸镁。

3)采用双层压片机压片，替米沙坦层240mg，氨氯地平层200mg。

稳定性考察：

将实施例1至实施例6和对比实施例于60℃考察10天，采用以下色谱条件检查有关物质。色谱柱为C18，流动相为0.010mol/L磷酸氢二钾溶液(含0.7％三乙胺，磷酸调pH4.0±0.1)-乙腈(70∶30)，流速为1.0ml/min，检测波长为237nm，进样量为10μl。结果如下表。

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	对比实施例
								0天	0.32	0.31	0.32	0.33	0.32	0.33	0.34

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	对比实施例
								60℃，10天	0.70	069	0.61	0.63	0.62	0.60	1.23

结果表明，采用本发明的实施例有关物质比采用双层片的少，说明本发明更加具有先进性，从而完成本发明。

Claims (13)

1.一种稳定的含替米沙坦和氨氯地平的药物制剂组合物，其特征在于至少含有：

(a)一种含替米沙坦或其药学上可接受的盐的颗粒；

(b)一种含氨氯地平或其药学上可接受的盐的颗粒；

其中替米沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐在不同的颗粒中。

2.根据权利要求1所述的药物制剂组合物，按重量分数，替米沙坦∶氨氯地平为80∶30～80∶2.5。

3.根据权利要求2所述的药物制剂组合物，按重量分数，替米沙坦∶氨氯地平为80∶25～80∶4。

4.根据权利要求1所述的药物制剂组合物，其中含替米沙坦或其药学上可接受的盐的颗粒含有一种碱性物质和其它药学上可接受的辅料。

5.根据权利要求4所述的药物制剂组合物，其中碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、甲葡胺。

6.根据权利要求4所述的药物制剂组合物，其中其它药物上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、润湿剂。

7.根据权利要求1所述的药物制剂组合物，其中含氨氯地平或其药学上可接受的盐的颗粒含有药学上可接受的辅料。

8.根据权利要求7所述的药物制剂组合物，其中药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、润湿剂。

9.根据权利要求1所述的药物制剂组合物，其中含替米沙坦或其药学上可接受的盐的颗粒和含氨氯地平或其药学上可接受的盐的颗粒的粒径为10-80目。

10.根据权利要求9所述的药物制剂组合物，其中含替米沙坦或其药学上可接受的盐的颗粒和含氨氯地平或其药学上可接受的盐的颗粒的粒径为18-60目。

11.根据权利要求10所述的药物制剂组合物，其中含替米沙坦或其药学上可接受的盐的颗粒和含氨氯地平或其药学上可接受的盐的颗粒的粒径为24-40目。

12.根据权利要求1至11所述的药物制剂组合物，其剂型为胶囊剂或颗粒剂。

13.根据权利要求1所述的药物制剂组合物，其制备方法为：

1)将替米沙坦或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料混合，加入粘合剂或润湿剂，制粒，然后干燥、整粒。

2)将氨氯地平或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料，加入粘合剂或润湿剂，制粒，然后干燥、整粒。

3)将替米沙坦颗粒和氨氯地平颗粒混合均匀，填充胶囊或装袋。