CN103068372B - 代谢型谷氨酸受体5(mglu5)拮抗剂的药物组合物 - Google Patents

代谢型谷氨酸受体5(mglu5)拮抗剂的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了代谢型谷氨酸受体5(mGlu5)拮抗剂或其药用盐的药物组合物。在骨架丸、骨架片或包衣丸中，所述组合物包含治疗活性化合物以及非离子聚合物和离子聚合物、粘合剂和填料。所述组合物提供非pH依赖性体外释放曲线，其中在一小时内不多于70％，在4小时内不多于85％，并且在8小时内不少于80％。所述组合物可以用于治疗CNS疾病，如难治性抑郁症(TRD)和脆性X综合征。

Description

代谢型谷氨酸受体5(MGLU5)拮抗剂的药物组合物
本发明提供一种多颗粒组合物，其包含式I的化合物：
其中，
A或E中的一个是N并且另一个是C；
R1是卤素或氰基；
R2是低级烷基；
R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氰基或NR’R”，
或所述芳基或杂芳基任选被以下取代：
1-吗啉基，
任选被(CH2)mOR取代的1-吡咯烷基，
任选被(CH2)mOR取代的哌啶基，
1，1-二氧代-硫代吗啉基，或
任选被低级烷基或(CH2)m-环烷基取代的哌嗪基；
R是氢、低级烷基或(CH2)m-环烷基；
R’和R”各自独立地是氢、低级烷基、(CH2)m-环烷基或(CH2)nOR；
m是0或1；
n是1或2；并且
R4是CHF2、CF3、C(O)H或CH2R5，其中R5是氢、OH、C1-C6-烷基或C3-C12-环烷基；
及其药用盐、速率控制聚合物和pH响应性聚合物(pHrespondingpolymer)。
所述组合物包括骨架片(matrixtablet)、骨架丸(matrixpellet)或分层丸(layeredpellet)的形式。mGlu5拮抗剂可以以非晶体形式、溶剂化物存在，或者与其他成分形成固体分散体、共晶体(co-crystal)或复合物。
许多化学实体的水溶性差并且具有pH依赖性溶解度。这种差的溶解性在开发具有最小食物影响的可再现药物PK特性(profile)中产生重大障碍，这又影响药物的体内效力和安全性。
在开发溶解性差、弱碱性的化合物方面存在若干技术困难。这些困难包括由于化合物在胃液中的高溶解度所致的剂量倾释(dosedumping)。肠中差的溶解度和不充分的溶出速率导致较低的吸收和生物利用度。差的溶解度还导致药物动力学在受试者之间和受试者内的高变异性，从而需要更宽的安全裕度。而且，食物对生物利用度和PK特性的影响使剂量给药方案变复杂。
已知若干修饰释放技术，如骨架片、丸、渗透泵等。开发这些技术主要是为了水溶性化合物的受控递送。然而，它们经常证明对于溶解性差或几乎不溶的药物是不够的，原因在于它们的低溶解度及其在胃肠道(GItract)中的释放的变异性。
更新治疗剂的出现以及对药物动力学和患者生理需要两者的更多理解使得受控药物递送的任务更复杂。例如，对于具有高度pH依赖性溶解度的水溶性差的、弱碱性的化合物，在治疗窗内提供可再现药物血浆分布的充分增强方面存在非常有限的成功。利用这些方法观察到的有限成功主要涉及高度pH依赖性溶解度特性和在生理肠液中的极低溶解度。此类型化合物的受控递送的成功取决于在肠液中的药物释放速率的改进、在胃液和肠液中非pH依赖性释放曲线，以及在药物释放/吸收方面的最小的受试者之间和受试者内部变化。
已经开发了若干药物递送技术以解决这些问题。这些技术中的每一种对于开发具有非pH依赖性溶出的药物组合物具有某些损害。
一种这样的方法采用延迟释放肠溶聚合物包衣以减少剂量倾释。通常，该方法采用厚的肠溶聚合物层以延迟药物的释放直至到达肠道。药物在低pH胃液中的高溶解性为药物溶出和扩散提供强的驱动力。然而，该方法导致局部刺激、快速吸收、高Cmax和CNS副作用。与该技术相关的问题是由于胃通过时间的之间和内部变化和食物影响所致的不可预测的PK特性。
提供弱碱性药物在胃肠道中的非pH依赖性药物释放的另一种组合物策略是结合有机酸作为微环境pH改良剂。例如，已经显示了非诺多泮(fenoldopam)从具有不溶性薄膜包衣的丸剂非pH依赖性释放。然而，这些组合物产生若干问题，如导致S形释放曲线的盐转化、小分子量酸性pH改良剂的扩散的控制以及有机酸与膜的潜在相互作用。
由于其在肠液中的差的溶解性，一些化合物的吸收/生物利用度是溶出速率限制的。粒度的减小可以提高溶出速率，这可以提供更好的吸收可能性和可能的改善疗法。湿磨法和纳米技术是可以应用于水溶性差的药物的两种技术。盐、共晶体、固体分散体、溶剂化物或非晶体形式的形成增加化合物的动力学溶解度，这为药物释放提供更高的浓度梯度。尺寸减小和药物形式改良是仅有限地减小之间和内部变化以及食物影响的技术。pH仍将对化合物，尤其是水溶性差的、碱性化合物的溶解度和溶出速率具有重大影响。
通过组合聚合物来控制药物释放已经在文献中被证实；然而，这些系统被设计为提供零级释放曲线。此外，释放速率对药物溶解度的pH依赖性敏感。这样的系统没有在较高pH下增加溶出速率的措施。
本发明提供一种分层丸状组合物，所述组合物包含惰性核(core)、包含如本文中所定义的式I的化合物或其盐的层，以及包含速率控制聚合物的控释层。
本发明还提供用于形成这样的组合物的方法。所述组合物可用于治疗CNS相关病症，包括难治性抑郁症(treatmentresistantdepression，TRD)和脆性X综合征(Fragile-Xsyndrome)。
为了可再现地控制体内药物释放，可以在包衣或骨架中应用可溶性聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素(hypermellose)，和非pH依赖性不溶性聚合物，如乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯或聚甲基丙烯酸酯。pH是水溶性差的、碱性化合物通过膜或凝胶层溶出的驱动力。这样的化合物的溶出速率和吸收速率受胃肠道的生理pH的变化影响。因此，
pH仍将对这样的药物的溶解度具有重大的影响。
附图简述
图1是实施例1的组合物在模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)中的溶出曲线。这是比较例，不是本发明。
图2是实施例2的骨架片组合物在模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)中的体外溶出曲线。
图3是实施例3的骨架丸组合物在模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)中的体外溶出曲线。
图4是实施例4的骨架丸组合物在模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)中的体外溶出曲线。
图5是实施例5的分层丸状组合物在模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)中的体外溶出曲线。
图6是实施例6的分层丸状组合物在模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)中的体外溶出曲线。
图7是实施例7的组合物(F1)在模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)中的体外溶出曲线。
图8是实施例1(F6和F7)、实施例3(F3)、实施例5(F2)、实施例6(F4)、实施例7(F1)中的组合物的体内PK曲线。F6和F7分别是指实施例1中的修饰释放片剂(5h)和修饰释放片剂(10h)。
图9是显示用于制备本文公开的骨架片组合物的方法的流程图。
图10是显示用干制备本文公开的骨架丸组合物的方法的流程图。
图11是显示用于制备本文公开的分层丸状组合物的方法的流程图。
本文描述的组合物是一种修饰释放技术，其提供水溶性差的药物，尤其是式I的代谢型谷氨酸受体5(mGlu5)拮抗剂的非pH依赖性递送。这些组合物为骨架片、骨架丸或分层小丸的形式，并且各自可以成形为片剂或结合到胶囊中。本发明的修饰释放制剂减小CNS相关的不良作用，提高治疗效力，提高耐受性，并减小或消除食物影响。
“芳基”表示由一个单独的环或者一个或多个稠合环组成的芳族碳环基团，其中至少一个环在性质上是芳香性的。优选的芳基是苯基。
术语“粘合剂”是指在固体口服剂型的配制中用来将活性药物成分和无活性成分一起保持在粘着性混合物中的物质。粘合剂的非限制性实例包括明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和淀粉。
术语“环烷基”表示饱和的碳环基团，其含有3-12个碳原子，优选3-6个碳原子。
术语“崩解剂”是指这样的赋形剂，所述赋形剂被添加到片剂或胶囊掺合物中以在它被置于流体环境中时有助于压缩团块的破碎。崩解剂的非限制性实例包括海藻酸盐、交联羧甲纤维素钠、交聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠和预胶化淀粉。
术语“填料”是指任何药物稀释剂。
术语“形成凝胶的纤维素醚”是指通过化学改性获自可再生植物来源的天然聚合物纤维素而衍生的聚合物，其在某些条件下在水性介质中形成凝胶。
术语“助流剂”是指添加到粉末中以提高其流动性的物质。助流剂的非限制性实例包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁、淀粉和滑石。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的芳族5或6元环。优选的是选自氮的那些杂芳基。这样的杂芳基的实例是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
术语“亲水聚合物”是指含有使其在水性介质中可溶的极性或带电荷官能团的聚合物。
术语“不溶性聚合物”是指在水性介质中是不溶性的聚合物。
术语“离子聚合物”是指由对pH敏感的官能团组成的聚合物。取决于pH，官能团可以离子化和帮助溶解该聚合物。如本文使用的，“离子聚合物”通常在高于约pH5是可溶的。
本说明书中使用的术语“低级烷基″表示具有1至6个碳原子、优选具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃残基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
术语“低级烷氧基”表示经由氧原子结合的以上定义的低级烷基残基。“低级烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
术语“低级卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素取代的如上定义的低级烷氧基。低级卤代烷氧基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲氧基或乙氧基以及通过本文以下的实施例具体举例说明的那些基团。优选的低级卤代烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或乙氧基。
术语“低级卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的如上定义的低级烷基。低级卤代烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及通过本文以下的实施例具体举例说明的那些基团。优选的低级卤代烷基是二氟-或三氟-甲基或乙基。
术语“润滑剂”是指被添加到粉末掺合物中以防止压缩的粉末团块在压片或包封工艺期间粘住设备的赋形剂。它有助于片剂从冲模中排出，并且可以改善粉末流动。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸钙、甘油、氢化植物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇和丙二醇。
术语“骨架形成剂(matrixformer)”是指在暴露于生理流体后为剂型提供刚性或机械强度以控制释放的非崩解性聚合物。
术语“修饰释放”技术与持续释放(SR)、持续作用(SA)、延长释放(ER、XR或XL)、延时释放、受控释放(CR)相同，并且是指在限定的时间内提供药物从制剂中释放的技术。
术语“多颗粒组合物”是指在药物递送系统中采用的固体粒子系统，其包括小丸、小珠、毫球(millisphere)、微球、微胶囊、聚集颗粒等。
术语“粒度”是指如通过激光衍射确定的物质直径的量度。
术语“pH响应性聚合物”是指具有pH依赖性溶解度的可电离聚合物，其响应于胃肠道的生理pH的变化而改变渗透性。pH响应性聚合物的非限制性实例包括邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、聚(甲基)丙烯酸酯类、和它们的混合物。在一个实施方案中，是聚(甲基)丙烯酸酯。
术语“药用”，如药用载体、赋形剂等，是指对于被给药特定化合物的受试者是药理学上可接受的并且基本非毒性的。
术语“药用盐”是指衍生自无机或有机酸或碱的任何盐。这样的盐包括：与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的酸加成盐；或与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、羟基萘甲酸(hydroxynaphtoicacid)、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸形成的酸加成盐。
术语“增塑剂”是指这样的物质，其降低聚合物的玻璃化温度，使其更有弹性并且更可变形，即更加柔性。增塑剂的非限制性实例包括癸二酸二丁酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、蓖麻油、乙酰化单甘油酯类、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、三醋精和中链甘油三酯。
术语“溶解性差的”是指溶解度低于33mg/ml的化合物。
术语“速率控制聚合物”是指这样的非pH依赖性的不溶性聚合物，其为速率控制聚合物膜中的药物释放提供非pH依赖性渗透性。
术语“释放修饰剂”是指当添加到组合物中时可以改变活性成分的溶出速率的任何材料。
术语“滚圆增强剂”是指添加到组合物中以增强组合物中颗粒的球度的材料。
术语“基本上水溶性惰性材料”是指在水中的溶解度大于约1％w/w的任何材料。
术语“表面活性剂”是指这样的表面活性化合物，其降低液体的表面张力并且降低两种液体之间、或液体与固体之间的界面张力。表面活性剂的非限制性实例包括聚山梨醇酯和十二烷基硫酸钠。
术语“弱碱性”是指这样的化合物，使用溶解度的USP定义，其在酸性pH下是易溶至中等可溶的，但在中性和碱性pH下是溶解性差至几乎不溶的。
分层丸组合物包含修饰释放核，其用pH响应性修饰的肠溶衣进行包衣。控释核和pH响应性包衣的组合允许药物释放在胃中开始而不延迟药物起效，并且在约10小时的时间内以持续的速率继续。速率控制聚合物和pH响应性聚合物的组合使得能够在胃液中持续药物释放而不停止或延迟药物释放。这种释放特性为吸收提供药物的连续释放同时没有剂量倾释的风险，由于胃pH和通过时间的变化，剂量倾释的风险通常与肠溶聚合物包衣相关。在通过胃后，pH增加到约5.5至约7，导致碱性的式I化合物的溶解度的下降。pH响应性聚合物溶胀并溶解，提供补充药物溶解度下降的增大的薄膜渗透性，这使得能够实现非pH依赖性释放速率。
骨架片和骨架丸利用pH响应性肠溶聚合物和速率控制聚合物的组合作为骨架组分。肠溶聚合物提供导致对于药物扩散通过骨架层的恒定浓度梯度的pH微环境。在通过胃后，pH增加到约5.5至约7，导致碱性的式I化合物的溶解度减小。pH响应性聚合物溶胀并溶解，引起补偿药物溶解度减小的骨架孔隙度增大，这使得能够实现非pH依赖性释放速率。
组合物中的mGlu5拮抗剂的量可以在所述组合物的约0.005重量％至约5重量％变化。在一个实施方案中，mGlu5拮抗剂的量为所述组合物的约0.05重量％至约5重量％。在另一个实施方案中，mGlu5拮抗剂的量为所述组合物的约0.005％至约0.5％。
mGlu5拮抗剂的粒度理想地被减小至低于50微米。在一个实施方案中，所述化合物的粒度被减小至低于20微米。在另一个实施方案中，mGlu5拮抗剂的粒度被减小至低于10微米(D90)。
活性成分
所述组合物的活性成分是代谢型谷氨酸受体5(mGlu5)拮抗剂。这样的化合物、其制备方法以及治疗活性描述在于2006年2月9日公布的共同拥有的美国专利公开号2006-0030559和于2008年2月19日出版的美国专利号7,332,510中，将其每一个通过引用并入本文中。
在一个实施方案中，代谢型谷氨酸受体5(mGlu5)拮抗剂包含式I的化合物：
其中，
A或E中的一个是N并且另一个是C；
R1是卤素或氰基；
R2是低级烷基；
R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氰基或NR’R”，
或任选被以下取代：
1-吗啉基，
任选被(CH2)mOR取代的1-吡咯烷基，
任选被(CH2)mOR取代的哌啶基，
1，1-二氧代-硫代吗啉基，或
任选被低级烷基或(CH2)m-环烷基取代的哌嗪基；
R是氢、低级烷基或(CH2)m-环烷基；
R’和R”各自独立地是氢、低级烷基、(CH2)m-环烷基或(CH2)nOR；
m是0或1；
n是1或2；并且
R4是CHF2、CF3、C(O)H或CH2R5，其中R5是氢、OH、C1-C6-烷基或C3-C12-环烷基；
及其药用盐。
在一个实施方案中，式I的化合物可以具有式Ia：
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义。
在另一个实施方案中，式Ia的化合物包括其中R3是未取代的或取代的杂芳基的那些化合物，其中所述取代选自氯、氟、CF3和低级烷基，例如以下化合物：
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶；
2-氯-5-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-吡啶；
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶；
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-吡嗪；
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-甲基-吡啶；
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-(三氟甲基)-吡啶；和
3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶。
在另一个实施方案中，式Ia的化合物包括其中R3是被一个、两个或三个氯、氟、CF3、低级烷基、低级烷氧基、CF3O和1-吗啉基取代的芳基的那些化合物，例如以下化合物：
2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-(2，5-二甲基-1-对甲苯基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-氯-4-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(4-氯-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[5-二氟甲基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇；
2-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
4-{3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-咪唑-1-基]-5-氟-苯基}-吗啉；
2-氯-4-[1-(4-氟-2-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3，5-二氯-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-氯-5-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-氟-5-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；和
2-氯-4-[1-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
在一个实施方案中，式I的化合物可以具有式Ib：
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义。
在另一个实施方案中，式Ib的化合物包括其中R3是被一个、两个或三个氟取代的芳基的那些化合物，例如化合物2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基]-吡啶。
药用盐的非限制性实例是与酸形成的有机酸加成盐，其形成生理可接受的阴离子，所述盐例如，甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。其他药用盐包括无机盐，如，例如，盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。在一个实施方案中，式I的mGlu5拮抗剂的盐形式表现出低的吸湿性和良好的水溶性。在另一个实施方案中，所述盐是硫酸盐。
式I的化合物具有代谢型谷氨酸受体5(mGlu5)拮抗剂活性。它们可用于治疗CNS病症，包括但不限于，难治性抑郁症(TRD)和脆性X综合征。一种这样的化合物，2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，是典型的式I的化合物，并且将用于描述组合物。应当理解，所有式I的化合物都可以用于本文描述的组合物中。化合物2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，具有两个pKa值为4.64和约2的弱碱性部分。该化合物是非常亲脂的，具有3.71的clogP值和在pH7.4下大于3的logD。游离碱的水溶性特征在于陡的pH依赖性，具有在酸性条件下的良好溶解度(3.2mg/ml，在pH1)和在碱性条件下的极低溶解度(0.0003mg/ml，在pH7)。由于这种在生理范围内的pH依赖性溶解度，2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶被归类为BCS2类化合物。
由于在胃pH中的高溶解度，式I化合物的常规立即释放(IR)制剂在该制剂到达胃后提供活性成分的快速释放。峰值血浆浓度在药物给药后一小时出现。然而，这些IR制剂的缺点在于，发生CNS相关的不利事件，如眩晕和嗜睡。这些不利事件看起来与在药物给药后出现的高血浆峰值或血浆浓度的快速升高相关。此外，在IR制剂下观察到显著的食物影响。将药物的IR制剂与食物一起给药引起峰值血浆浓度降低和Tmax延迟。IR制剂与食物一起给药还导致更好的安全特性。
本发明的修饰释放制剂减少CNS相关的不利效应，提高治疗效力，提高耐受性，并且减小或消除食物影响。
骨架片
在一个实施方案中，所述组合物包括骨架型组合物，例如骨架片，其中药物，例如式I的化合物，被分散在速率控制聚合物中。一种类型的速率控制聚合物是亲水聚合物，例如，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，甲基纤维素，乙基纤维素，乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物，聚(甲基)丙烯酸酯类，马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物，聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物，及其衍生物和混合物。从这些骨架释放的机制取决于药物的水溶性和所使用的聚合物的亲水性。在另一个实施方案中，亲水聚合物是形成凝胶的纤维素醚。可以使用的形成凝胶的纤维素醚的非限制性实例是羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
在另一个实施方案中，可以选择HPMC(K100LV和K100M)作为速率控制聚合物。组合物中速率控制聚合物例如HPMC的量可以在所述组合物的约5重量％至约50重量％变化。在一个实施方案中，速率控制聚合物可以以组合物的约10重量％至约35重量％的量存在。在另一个实施方案中，速率控制聚合物可以以组合物的约10％至约25％的量存在。
骨架片还可以包含通常用于片剂组合物的其他成分，如填料、表面活性剂、助流剂、润滑剂和/或粘合剂。这样的成分包括，例如，乳糖一水合物、微晶纤维素(AvicelPH)、玉米淀粉、无水磷酸氢钙甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、硬脂酸镁、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸、胶态二氧化硅(AEROSIL)、明胶、聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物(Pluronic)、十二烷基硫酸钠(SDS)、蔗糖单棕榈酸酯(D1616)、聚乙二醇(40)单硬脂酸酯(Myrj)、滑石、二氧化钛，如微晶纤维素(MCC)、乳糖、聚氯乙烯(PVC)和淀粉羟乙酸钠。
本发明的组合物还包括可电离的、pH响应性聚合物。对于弱碱性化合物，此聚合物可以克服与使用亲水聚合物相关的缺点。因为释放速率可能依赖于胃肠环境中的药物溶解度，所以结合这样的另外的聚合物有助于形成不依赖于pH的释放速率。这样的pH响应性聚合物提供这样的pH微环境，其为药物扩散通过骨架或凝胶层提供恒定的浓度梯度。在通过胃后，pH增加到约5.5至约7，并且碱性的mGlu5拮抗剂的溶解度减小。响应于这些条件，pH响应性肠溶聚合物溶胀并溶解，引起骨架孔隙度的增加，其抵偿了药物溶解度的下降，并使得能够实现非pH依赖性释放速率。
pH响应性聚合物包括但不限于邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、离子聚(甲基)丙烯酸酯、聚邻苯二甲酸乙烯酯和它们的混合物。在一个实施方案中，聚(甲基)丙烯酸酯(例如，Eudragit或Eudragit)可以用于制备本文的骨架组合物。在一个实施方案中，可以选择聚(甲基)丙烯酸酯，如Eudragit作为pH响应性聚合物，与式I的化合物的盐或衍生物一起用于本文所述的骨架片。组合物中pH响应性聚合物的量可以为所述组合物的约5重量％至约50重量％。在一个实施方案中，pH响应性聚合物可以以组合物的约10重量％至约35重量％的量存在。在另一个实施方案中，pH响应性聚合物可以以组合物的约10％至约25％的量存在。所述组合物表现出这样的体外释放曲线：在1小时内不多于(NMT)70％，在4小时内不多于85％，并且在8小时内不少于(NLT)80％。
在一个实施方案中，所述组合物包含2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶、HPMC、EudragitL100-55和其他常规赋形剂。这样的组合物可以提供化合物的非pH依赖性的受控递送，其中相对于采用亲水HPMC聚合物的常规组合物，Cmax和吸收速率减小。
pH响应性聚合物也可以是不溶性聚合物，并且可以与亲水聚合物联合使用或在没有亲水聚合物下使用。含有不溶性聚合物的骨架片的药物释放机制是调节骨架的渗透性。含水流体例如胃肠液，渗透并溶解药物，其然后可以从骨架中扩散出来。释放的速率依赖于骨架的渗透性和胃肠环境中药物的溶解度。这样的不溶性聚合物的非限制性实例包括乙基纤维素(EC)和聚乙酸乙烯酯。在一个实施方案中，不溶性聚合物是乙基纤维素(EC)或聚乙酸乙烯酯。在另一个实施方案中，不溶性聚合物是聚乙酸乙烯酯。
组合物中不溶性聚合物的量可以在所述组合物的约5重量％至约50重量％变化。在一个实施方案中，不溶性聚合物可以以组合物的约10重量％至35重量％的量存在。在另一个实施方案中，不溶性聚合物可以以组合物的约10重量％至约25重量％的量存在。所述组合物表现出这样的体外释放曲线：在1小时内不多于70％，在4小时内不多于85％，并且在8小时内不少于80％。
骨架片制剂可以通过本领域已知的一系列方法制备，例如，通过湿法制粒、干燥、碾磨、掺混、压缩和薄膜包衣。(参见，例如，Robinson和Lee，DrugsandPharmaceuticalSciences(药物和制药科学)，第29卷，ControlledDrugDeliveryFundamentalsandApplications(受控药物递送基础和应用)和美国专利5,334,392)。通常，将药物和聚合物混合物制粒以获得药物和聚合物的均匀骨架。这使粒子压实并改善流动。然后干燥粒化的产品以除去水分并碾磨以使产品解聚集。然后将该产品掺混以获得均匀的混合物，并加入润滑剂以在片剂形成期间消除骨架对冲模壁和冲压机表面的粘附。接下来，将产品压制成片剂，所述片剂用薄膜包衣进行包衣以改善表面特性，提高吞服该产品的方便性，并且掩蔽任何不期望的味道。
骨架丸
在一个实施方案中，组合物包括骨架丸，其中药物，例如式I的mGlu5拮抗剂，分散在形成小丸的组合物中。骨架丸任选可以用另外的聚合物层包衣并且任选被包封到胶囊中或压制成片剂。通常，将药物和赋形剂掺混以形成均匀的混合物。然后将该混合物制粒以获得药物和聚合物的均匀骨架。这使粒子压实并改善流动。然后将粒化的产品挤出，接着进行滚圆以形成具有球形状的密实丸。然后将这些小丸干燥以除去水分。
骨架丸组合物可以通过本领域已知的方法制备，例如通过挤出滚圆、离心制粒(rotorgranulation)、喷雾干燥、热熔挤出(hotmeltextrusion)、顶喷制粒(topgranulation)和其他标准技术制备。在一个实施方案中，可以选择挤出滚圆作为制备骨架丸的技术。(参见，例如，Trivedi等，CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems(治疗性药物载体系统的关键综述)，24(1)：1-40(2007)；美国专利6,004,996；和Issac-Ghebre-Selassi等编辑.DurgsandPharmaceuticalSciences(药物和制药科学)，第133卷，PharmaceuticalExtrusionTechnology(制药挤出技术))。
可以在挤出/滚圆方法中使用赋形剂。可以基于赋形剂的功能来选择这些赋形剂。可以使用的赋形剂的类型的非限制性实例包括填料、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂、滚圆增强剂、助流剂和释放修饰剂。接下来是这些类型的赋形剂中的每一种的一些非限制性实例。填料可以包括，例如，硫酸钙、磷酸氢钙、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉和蔗糖。粘合剂可以包括，例如，明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和淀粉。润滑剂可以包括，例如，硬脂酸钙、甘油、氢化植物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇和丙二醇。崩解剂可以包括，例如，海藻酸盐、交联羧甲纤维素钠、交聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠和预胶化淀粉。表面活性剂可以包括，例如，聚山梨醇酯和十二烷基硫酸钠。滚圆增强剂可以包括，例如，微晶纤维素、微晶和纤维素/羧甲基纤维素钠。助流剂可以包括，例如，胶态二氧化硅、硬脂酸镁、淀粉和滑石。释放修饰剂可以包括，例如，乙基纤维素、加诺巴蜡(carnaubawax)和虫胶。
在一个实施方案中，骨架丸含有作为骨架形成剂的MCC，作为粘合剂的HPMC，以及备选地，可电离的pH响应性聚合物。该pH响应性聚合物可以是上述那些中的任一种。在一个实施方案中，该pH响应性聚合物可以是离子聚合物，如聚(甲基)丙烯酸酯如Eudragit如上所述，对于弱碱性化合物，如在所述骨架丸中使用的那些，这样的pH响应性聚合物克服了药物释放的pH依赖性。如同骨架片一样，pH响应性聚合物形成这样的pH微环境，其为药物扩散通过骨架丸的骨架或凝胶层提供恒定的浓度梯度。在通过胃后，pH增加到约5.5至约7，并且碱性的mGlu5拮抗剂的溶解度降低。响应于这些条件，pH响应性肠溶聚合物溶胀并溶解，引起骨架孔隙度的增加，这补偿了药物溶解度的下降，并且使得能够实现非pH依赖性释放速率。
组合物中pH响应性聚合物的量可以在组合物的约5重量％至约50重量％变化。在一个实施方案中，pH响应性聚合物可以以组合物的约10重量％至约40重量％的量存在。在另一个实施方案中，pH响应性聚合物可以以组合物的约25％至约35％的量存在。所述组合物表现出这样的体外释放曲线(profile)：在1小时内不多于70％，在4小时内不多于85％，并且在8小时内不少于80％。
在一个实施方案中，包含mGlu5拮抗剂的骨架丸的粒度理想地低于约3000微米。在另一个实施方案中，小丸的粒度低于约2000微米。在还有的另一个实施方案中，小丸的平均粒度为约400微米至约1500微米。
pH响应性聚合物也可以是不溶性聚合物，并且可以与亲水聚合物联合使用或在没有亲水聚合物下使用。含有不溶性聚合物的骨架片的药物释放机制是调节骨架的渗透性。含水流体例如胃肠液，渗透并溶解药物，其然后可以从骨架中扩散出来。不溶性聚合物的实例包括但不限于：乙基纤维素(EC)、聚乙酸乙烯酯(Kollidon)和聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物。在一个实施方案中，乙基纤维素(EC)或聚乙酸乙烯酯可以用于制备骨架丸。在另一个实施方案中，聚乙酸乙烯酯可以用于制备骨架丸。
组合物中不溶性聚合物的量可以在所述组合物的约5重量％至约50重量％变化。在一个实施方案中，不溶性聚合物可以以约10重量％至约35重量％的量存在。在另一个实施方案中，不溶性聚合物可以以组合物的约5％至约25％的量存在。所述组合物表现出这样的体外释放曲线：在1小时内不多于70％，在4小时内不多于85％，并且在8小时内不少于80％。
分层丸
分层丸包含覆盖有聚合物包衣的载有药物的离散丸核。它们可以通过本领域已知的方法制备，所述方法例如，离心制粒、喷涂、Wurster包衣法和其他标准技术。在一个实施方案中，可以选择流化床Wurster包衣法作为用于制备分层丸的技术。任选地，可以将分层丸进一步压制成片剂或结合到胶囊中(参见，例如，对于常规方法，美国专利5,952,005)。通常，药物被配制到聚合物中并被加载到惰性核材料中。然后用一种或多种聚合物包衣对核材料进行包衣，所述聚合物包衣改变药物释放或改变颗粒的性质，例如，减少聚集。然后使小丸固化以提供均匀的包衣以及减小各批次间的差异。
分层丸包含惰性核，如糖球、微晶纤维素珠和淀粉珠。惰性核用含药物内层、控制从该内层的药物释放的速率控制层和含pH响应性聚合物的层进行包衣。任选地，分层丸在所述内层和外层之间以及在外部速率控制层上面可以包括另外的层。
在一个实施方案中分层丸包括以下层：
(i)基本上水溶性或水溶胀性的惰性材料，例如糖球、微晶纤维素珠和淀粉珠的核单元。
(ii)覆盖该核的第一层，所述第一层含有活性成分，即mGlu5拮抗剂；和
(iii)任选地，覆盖该第一层的第二层，所述第二层用于分隔含药物层与速率控制层，和
(iv)第三控释层，该层含有用于活性成分的受控释放的速率控制聚合物，
(v)含有pH响应性聚合物的第四层，所述第四层用于活性成分的非pH依赖性受控释放，以及
(vi)任选地，非热塑性可溶性聚合物的包衣，其在固化和储存期间降低所述珠的粘性。任选地，该包衣层可以含有用于立即释放的药物。
在一个实施方案中，核典型地具有约0.05mm至约2mm的大小；取决于药物负载，覆盖核的第一层构成最终珠的0.005％至50％。在另一个实施方案中，第一层构成约0.01％(w/w)至约5％(w/w)。
在一个实施方案中，第二层的量通常构成最终珠组合物的约0.5％至约25％(w/w)。在另一个实施方案中，第二层的量构成最终珠组合物的约0.5％至约5％(w/w)。
在一个实施方案中，第三层的量通常构成约1％至约50％(w/w)。在另一个实施方案中，第三层的量构成最终珠组合物的约5％至约15％(w/w)。
在一个实施方案中，第四层的量通常构成约1％至约50％(w/w)。在另一个实施方案中，第四层的量构成最终珠组合物的约5％至约15％(w/w)。
在一个实施方案中，包衣的量通常构成约0.5％至约25％(w/w)。在另一个实施方案中，包衣的量构成最终珠组合物的约0.5％至约5％(w/w)。
核包含水溶性或水溶胀性材料，并且可以是常规被用作核的任何这样的材料或任何其他被制成小珠或小丸的药用水溶性或水溶胀性材料。核可以是，例如，材料的球体如糖球、淀粉球、微晶纤维素珠蔗糖晶体，或挤出并干燥的球体。丸核的粒度通常低于约3000微米。在一个实施方案中，丸核的粒度低于约2000微米。在另一个实施方案中，丸核的平均粒度为约400微米至约1500微米。
含活性成分的第一层可以由活性成分，即mGlu5拮抗剂构成，有或没有作为粘合剂的聚合物。当使用时，粘合剂典型地是亲水的，但是也可以是水溶性或水不溶性的。可以结合在含活性成分(例如式I的化合物)的第一层中的示例性聚合物是亲水聚合物。这样的亲水聚合物的非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚亚烷基二醇如聚乙二醇、明胶、聚乙烯醇、淀粉及其衍生物、纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙基纤维素和羧甲基羟乙基纤维素、丙烯酸聚合物、聚(甲基)丙烯酸酯或任何其他药用聚合物。药物与第二层中的亲水聚合物的比率通常在1∶100至100∶1(w/w)的范围内。
分隔层包含水溶性或可渗透材料。用于分隔层的示例性聚合物是亲水聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，共聚乙烯吡咯烷酮(copovidone)，聚亚烷基二醇如聚乙二醇，明胶，聚乙烯醇，淀粉及其衍生物，纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羧乙基纤维素和羧甲基羟乙基纤维素，丙烯酸聚合物，聚(甲基)丙烯酸酯，或任何其他药用聚合物或它们的混合物。在一个实施方案中，分隔层由HPMC组成。
第三控释层包含速率控制聚合物。速率控制聚合物包括水不溶性材料、水溶胀性材料、水溶性聚合物，或这些的任意组合。这样的聚合物的实例包括但不限于，乙基纤维素，聚乙酸乙烯酯，聚乙酸乙烯酯∶聚乙烯吡咯烷酮共聚物，乙酸纤维素，聚(甲基)丙烯酸酯如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitNE-30-D)，和聚乙酸乙烯酯任选将增塑剂与聚合物一起使用。示例性增塑剂包括，但不限于，癸二酸二丁酯，丙二醇，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，蓖麻油，乙酰化单甘油酯类，分级椰子油，柠檬酸乙酰基三乙酯，乙酰柠檬酸丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯，三醋精和中链甘油三酯。所述控释层任选包含另一种水溶性或溶胀性的造孔材料以调节控释层的渗透性，并且由此调节控释层的释放速率。可以调节渗透性的示例性聚合物包括HPMC，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇，具有pH依赖性溶解度的聚合物，如邻苯二甲酸乙酸纤维素或异丁烯酸铵共聚物(ammoniomethacrylatecopolymer)和甲基丙烯酸共聚物，或其混合物。控释层还可以包括另外的造孔剂如甘露醇，蔗糖，乳糖，氯化钠。如需要，药物级赋形剂也可以包括在控释层中。
在第三层中水不溶性材料、水溶胀性材料或水溶性聚合物与渗透性修饰剂的比率典型地在100∶0至1∶100(w/w)的范围内。
第四层包含用于控制药物释放的pH响应性聚合物。这样的pH响应性聚合物的非限制性实例包括邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸乙酸纤维素，偏苯三酸乙酸纤维素，聚(甲基)丙烯酸酯，或其混合物。pH响应性聚合物任选可以组合增塑剂，如以上所提及的那些。速率控制层和pH响应性层的组合使得能够在胃液中实现连续药物释放同时不停止或延迟药物释放，这导致药物连续释放以用于吸收而没有与常规肠溶聚合物包衣相关的剂量倾释的风险，所述风险由胃pH和通过时间的之间和内部差异产生。在通过胃后，pH增加到约5.5至约7，并且碱性mGlu5拮抗剂的溶解度下降。响应于这些条件，pH响应性肠溶聚合物的渗透性增加并且补偿mGlu5拮抗剂的溶解度的下降，并且使得能够实现非pH依赖性的释放速率。
任选地，含pH响应性聚合物的层包含另一种水溶性或水溶胀性造孔材料以调节该层的渗透性，并由此调节该层的释放速率。可以作为修饰剂与不溶性聚合物一起使用的聚合物的非限制性实例包括HPMC，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇，具有pH依赖性溶解度的聚合物，如邻苯二甲酸乙酸纤维素或异丁烯酸铵共聚物和甲基丙烯酸共聚物，或其混合物。如果需要，其他造孔剂如甘露醇，蔗糖，乳糖，氯化钠，和药物级赋形剂也可以包括在含pH响应性聚合物的第四层中。
在第四层中，pH响应性聚合物与渗透性修饰剂的比率通常在100∶0至1∶100(w/w)的范围内。
以下实施例举例说明制备本文所述的组合物的方法和常规修饰释放片剂的比较例。
实施例1：不含pH响应性聚合物的修饰释放片剂。
[比较例]
将经称重量的2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶和赋形剂(用于IR制剂的预胶化淀粉1500；用于骨架片的微晶纤维素)以1∶1的比率混合并且通过1.0mm筛网进行筛分。该程序用多份的赋形剂重复三次，每次都以1∶1的比率。最后，加入剩下的赋形剂并再混合5分钟。
将aeromatic流化床制粒机用于制粒。将来自前一步骤的所述药物和赋形剂混合物填充到该流化床制粒机中。喷雾液由聚乙烯吡咯烷酮和水组成。
使用以下参数：
-具有1.2mm喷嘴开口的顶喷(Top-spray)
-进气温度60-70℃，
-喷雾压力2.0-2.2巴，
-喷雾速率40-45g/min。
在干燥后，排出颗粒并通过锤磨机(HammerMill)经过1.5mm筛网进行筛分。将经碾磨的颗粒称重，并且基于配方表将该重量用于计算颗粒外组分：滑石和硬脂酸镁的量。滑石和硬脂酸镁经过1.0mm筛网进行筛分并手动筛选，然后在翻斗式混料器(tumblemixer)中与一部分的颗粒(滑石和硬脂酸镁的量的5倍)混合3min。加入剩下的颗粒并在翻斗式混料器中再混合3min。
使用12E灌装机将最终的混合物填充到硬明胶胶囊(尺寸1)中。然后使用压片机和椭圆形模具将最终的颗粒压缩，并且使用薄膜包衣机对所述片剂进行包衣。
实施例2：含pH响应性聚合物的修饰释放片剂的制备
将2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶(15.6g)和乳糖一水合物(878g)在混合机中以40rpm混合30分钟。使该混合机的内容物通过筛网#3，其中刀向前速度为～2500rpm。将经碾磨的材料转移到VG-25高剪切制粒机中，并与Methocel、K100(600g)、Eudragit(720g)和PVP(120g)以250rpm(螺杆)和1500rpm(切碎机)的速度混合两分钟。在两分钟混合后，以50g/分钟的喷雾速率加入水直至获得一致的粒化。在制粒结束时，将湿颗粒通过(低速：10HZ，筛号：Q312R)，然后转移到Vector流化床在60℃和60CFM的风量下干燥2小时。再次使用(1A筛号，刀向前速度：2500rpm)碾磨经干燥的颗粒。将经碾磨的颗粒称重并将该重量用于计算颗粒外组分：滑石和硬脂酸镁的量。在滚筒式混合器中将经称重量的颗粒外赋形剂与经碾磨的颗粒混合。然后使用F-press压片机和0.429”x0.1985”椭圆形模具压缩最后的颗粒，得到～140N的目标硬度。使用Vector薄膜包衣机，用分散在净化水中的混合物的12％混悬液对所述片剂进行包衣。所得的片剂具有以下组成。
实施例3：含pH响应性聚合物、MCC和CMC钠混合物的修饰释放骨架丸(F3)的制备
步骤1：将预混的称重量的Avicell(～173g)和Eudragit(75g)在混合器中以46rpm混合5分钟。
步骤2：将2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶粉末(1.6g)和来自步骤1的聚合物混合物以1∶1的比率以46rpm混合5分钟。用多份的来自步骤1的聚合物混合物将步骤2重复四次。将所得的混合物通过1.0mm筛网进行筛分，并用剩余的来自步骤1的聚合物混合物漂洗筛网，并再混合5分钟。将混合的材料转移到垂直高剪切制粒机中。将所有组分以350rpm(螺杆)和1350rpm(切碎机)的速度混合三分钟。在混合三分钟后，通过以下方法对粉末混合物制粒：在高剪切制粒机中以16g/分钟在粉末混合器上喷雾净化水，同时使用叶轮(以350rpm)和切碎机(以1350rpm)连续混合内容物直至获得一致的制粒。通过LCI挤出机，使用筛网#1.0mm以及40rpm的速度设置，将获得的湿颗粒挤出。将挤出的材料转移到球形造粒机(Marumerizer)-滚圆机(Spheronizer)中并以1330rpm滚圆5分钟。收集滚圆后的材料并在Vector流化床干燥机中以60℃的入口温度和65CFM的风量干燥1小时。使用获得的丸剂的重量，称重滑石(外部组分)并调节量。然后将滑石与小丸混合5分钟。然后将小丸填充到#0不透明白色非印刷明胶胶囊中。
实施例4：含pH响应性聚合物和微晶纤维素的修饰释放骨架丸
对经称重的2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶粉末(7.8g)和微晶纤维素(Avicel，PH-101；769g)进行称重，放入混合机中，并以40rpm混合30分钟。使内容物通过筛网#3，其中刀向前速度为～2500rpm。将经碾磨的材料转移到高剪切制粒机中并与(360g)和(60g)以250rpm(螺杆)和1500rpm(切碎机)的速度混合两分钟。在混合两分钟后，以100g/分钟的喷雾速率加入水直至获得一致的制粒。通过LCIXtruder使用筛网#1.0mm和20rpm的速度设置将湿颗粒挤出。然后将挤出的材料转移到球形造粒机-滚圆机中并以1330rpm滚圆10分钟。收集滚圆的材料并在流化床干燥机中以60℃的入口温度和60CFM的风量干燥3小时。使用获得的小丸的重量，称重滑石(外部组分)并调节量。然后将滑石与小丸混合5分钟。然后将小丸填充到#2不透明白色非印刷明胶胶囊中。
实施例5：具有速率控制和pH响应性聚合物的修饰释放分层丸(～5h释放)(F2)
含有2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶作为活性成分的示例性珠制剂具有以下结构：
然后使用以下混悬液制备具有以上特性的带有多层包衣的小珠。将糖球(500g)装料到具有柱的流化床中，并且随后用在上表中列出量的以下五种包衣混悬液中的任一种的量进行包衣。
1.在～40-45℃的额定产品温度，将在5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液中的含5％药物的混悬液施加到步骤1中制备的包衣小珠，并进行5分钟的后干燥。
在含以下成分的净化水中制备药物成层混悬液：
2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔1.30mg
基]-吡啶
10％HPMC储液13.00mg
净化水11.70mg
2.在～40-45℃的额定产品温度，施加5％w/wHPMC分隔包衣溶液，并进行5分钟的后干燥。
用以下组分制备分隔包衣溶液：
10％HPMC储液32.60mg
净化水32.60mg
3.在～40-45℃的额定产品温度，施加速率控制包衣分散液，并进行5分钟的后干燥。在包衣后，在60℃在强迫通风烘箱中使小丸固化2h。
利用以下成分制备速率控制膜包衣分散液：
E-7-1904035.44mg
10％HPMC储液38.00mg
净化水10.96mg
4.在～25-32℃的额定产品温度，施加L30D-55pH控制包衣分散液，并进行5分钟的后干燥。
利用以下成分制备L30D-55pH控制包衣分散液：
30.20mg
TEC0.91mg
滑石4.52mg
净化水36.88mg
5.在～35-45℃的额定产品温度，施加5％w/wHPMC溶液，并进行5分钟的后干燥。然后在40℃在强迫通风烘箱中使小珠固化2小时。
6.利用以下成分制备在纯水中的顶部包衣溶液：
10％HPMC储液18.70mg
净化水18.70mg
使用以下参数使所得的小珠流化：
雾化气压：20-40psi
隔板高度：0.5-1.5英寸
风量：40-60CFM
喷雾速率：2-15g/分钟
使用经包衣球体的重量，称重滑石(外部成分)的量，并与经包衣球体混合5分钟。将经包衣球体填充到#0尺寸的硬明胶胶囊中以获得1mg的2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶/胶囊。
实施例6：具有速率控制和pH响应性聚合物的以～10h释放的修饰释放分层丸(F4)
含有2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶作为活性成分的一种示例性小珠制剂具有以下结构：
根据实施例5的方法制备分层丸。
实施例7：不含pH控制层的药物成层小珠(F1)[吡较例]
含有2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶作为活性成分的一种示例性小珠制剂具有以下结构：
根据实施例5的方法制备分层丸。

Claims (27)

1.一种分层的小丸形式的药物组合物，所述药物组合物包含：
a)惰性核；
b)包含溶解度低于33mg/ml的水溶性差的式Ia的化合物及其药用盐的层
其中
R1是卤素或氰基；
R2是低级烷基；
R3是被一个、两个或三个氯、氟、CF3、低级烷基、低级烷氧基、CF3O和1-吗啉基取代的芳基，
并且
R4是CHF2、CF3、C(O)H或CH2R5，其中R5是氢、OH、C1-C6-烷基或C3-C12-环烷基；
c)控释层，所述控释层包含速率控制聚合物，其是非pH依赖性不溶性聚合物，其中所述速率控制聚合物选自由以下组成的组：乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯:聚乙烯吡咯烷酮共聚物、乙酸纤维素、聚(甲基)丙烯酸酯类、和聚乙烯醇、或它们的混合物；以及
d)包含pH响应性聚合物的层，其中所述pH响应性聚合物选自由以下组成的组：邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、聚(甲基)丙烯酸酯类、和它们的混合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含：
a)惰性核；
b)包含式Ia的化合物的层；
c)任选地，分隔层；
d)控释层，所述控释层包含速率控制聚合物；
e)包含pH响应性聚合物的层；以及
f)任选地，包含非热塑性聚合物的层。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述惰性核选自由以下组成的组：糖球、微晶纤维素珠和淀粉珠。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述惰性核具有低于3000微米的粒度。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述惰性核具有低于2000微米的粒度。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述惰性核具有400微米至1500微米的平均粒度。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式Ia的化合物选自由以下组成的组：
2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(2,4-二氟-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3,5-二氟-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-(2,5-二甲基-1-对甲苯基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-氯-4-甲基-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[2,5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[2,5-二甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[2,5-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[2,5-二甲基-1-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(4-氯-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[2,5-二甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[2,5-二甲基-1-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[5-二氟甲基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇；
2-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
4-{3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2,5-二甲基-咪唑-1-基]-5-氟-苯基}-吗啉；
2-氯-4-[1-(4-氟-2-三氟甲氧基-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[2,5-二甲基-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[2,5-二甲基-1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[2,5-二甲基-1-(3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3,5-二氯-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-氯-5-甲基-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-氟-5-甲基-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；和
2-氯-4-[1-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式Ia的化合物是2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中包含所述式Ia的化合物的层还包含粘合剂。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述粘合剂选自由以下组成的组：亲水聚合物、水溶性聚合物和水不溶性聚合物。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述亲水聚合物选自由以下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮、聚亚烷基二醇、明胶、聚乙烯醇、淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素和丙烯酸聚合物。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述丙烯酸聚合物是聚(甲基)丙烯酸酯类。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中包含所述速率控制聚合物的层还包含增塑剂。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述增塑剂选自由以下组成的组：癸二酸二丁酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、蓖麻油、乙酰化单甘油酯类、分级椰子油、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、三醋精和中链甘油三酯。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中包含所述速率控制聚合物的层还包含水溶性或水溶胀性物质，所述水溶性或水溶胀性物质改变所述控释层的释放速率。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述水溶性或水溶胀性物质选自由以下组成的组：羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、邻苯二甲酸乙酸纤维素、异丁烯酸铵共聚物、聚(甲基)丙烯酸酯类、和它们的混合物。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含分隔层。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述分隔层包含水溶性或水可渗透的物质。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述水溶性或水可渗透的物质选自由以下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮、共聚乙烯吡咯烷酮、聚亚烷基二醇、明胶、聚乙烯醇、淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、丙烯酸聚合物、以及它们的混合物。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述丙烯酸聚合物是聚(甲基)丙烯酸酯类。
21.根据权利要求19所述的组合物，其中所述水溶性或水可渗透的物质是羟丙基甲基纤维素。
22.根据权利要求1所述的组合物，其中所述包含pH响应性聚合物的层还包含增塑剂。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述增塑剂选自由以下组成的组：癸二酸二丁酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、蓖麻油、乙酰化单甘油酯类、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、三醋精和中链甘油三酯。
24.根据权利要求1所述的组合物，其中所述包含pH响应性聚合物的层还包含水溶性或水溶胀性造孔物质。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述水溶性或水溶胀性造孔物质选自由以下组成的组：HPMC、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、邻苯二甲酸乙酸纤维素、异丁烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸共聚物、和它们的混合物。
26.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含含有非热塑性聚合物的层。
27.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含：
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