CN114746408A - 炔基-(杂芳基)-甲酰胺hcn1抑制剂 - Google Patents

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克里斯蒂安·施尼德
帕特里克·施耐德
米夏埃尔·罗伊特林格
约恩·奥康纳
伊娃·卡特林·哈德
迈克尔·韦伯
马库斯·希尔
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Abstract

本发明提供了式(I)化合物，其中R1、R2或R3如本文所述，以及其药用盐。此外，本发明涉及所述式(I)化合物的制备、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物作为药物的用途。

Description

炔基-(杂芳基)-甲酰胺HCN1抑制剂
本发明提供了作为超极化活化和环核苷酸门控(HCN)的通道同种型1(HCN1)的抑制剂的化合物，特别地其中这些化合物的选择性高于对HCN2和HCN4同种型的选择性，用于对CNS疾病，更特别地为精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)和情绪障碍，最特别地为精神分裂症相关性认知障碍进行治疗、预防，和/或延迟其进展，这些化合物的制备以及包含这些化合物的药物组合物。
特别地，本发明涉及式I化合物
Figure BDA0003674554400000011
其中
X1为N或C
X2为N或C
X3为N或C
条件是X1、X2和X3中的至少一者为N，并且X1、X2和X3中的不超过两者表示N，并且如果X1为N，则X2不可为N；
虚线表示单键或双键以使五元环能够为芳族的；
R1为苯基、N-杂芳基，其中所述N-杂芳基包含1、2或3个氮环原子，并且其中所述苯基或所述N-杂芳基任选地被1、2、3或4个选自R4的取代基取代；
R2为氢或C1-C6烷基，条件是如果X2为N，则R2不为氢；
R3为杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或所述苯基任选地被1、2、3或4个选自R5的取代基取代；
R4独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；并且
R5独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基，或
其中两个邻位R5基团形成五元或六元杂环基稠环，其中所述杂环基稠环任选地被一个或多个独立地选自-羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基的基团取代；或
其药用盐。
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。尽管在本发明的实践或测试中，可使用与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料，但下文描述了适合的方法和材料。
本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其全文合并于本文。
除非另外指示，否则本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。
除非另外指示，否则本文结构中碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价都指示存在氢。
“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴或碘，特别地为氯或氟。
“羟基”是指-OH基团。
“(C1-C6)烷基”是指具有一个至六个碳原子的支链或直链烃链，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
“(C1-C6)烷氧基”意指式-ORa的部分，其中Ra是如本文所定义的(C1-C6)烷基部分。(C1-C6)烷氧基部分的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
术语“治疗有效量”是表示本发明的化合物或分子的量，当将其施用于受试者时，(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾病，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾病的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾病的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物，所治疗的疾病状态，所治疗疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康状况，给药途径和形式，主治医学或兽医的判断和其他因素。
术语“全卤代(C1-C3)烷基”意指如上定义的(C1-C3)烷基基团，其中所有氢原子都被卤素原子取代。更特别地，“(C1-C3)全卤代烷基”为(C1-C3)全氟烷基，最优选为三氟甲基。
“卤代-(C1-C6)烷基”是指如上定义的烷基，所述烷基被一个或多个卤素原子，特别地被一个至三个卤素原子取代。更特别地，卤代-(C1-C6)烷基为氯-和氟-(C1-C6)烷基。在一些特定的实施方案中，卤代-(C1-C6)烷基是指全卤代(C1-C3)烷基，例如三氟甲基。
“卤代-(C1-C6)烷氧基”是指如上定义的烷氧基，所述烷氧基被一个或多个卤素原子，特别地被一个至三个卤素原子取代。更特别地，卤代-(C1-C6)烷氧基为氯-和氟-(C1-C6)烷氧基。
“杂芳基”意指具有至少一个芳环的具有5至12个环原子的单价单环或双环部分，该芳环含有一个、两个或三个各自独立地选自N、O或S(优选N或O)的环杂原子，其余环原子为C，并且应理解该杂芳基部分的连接点将在芳环上。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基及其衍生物。“N-杂芳基”特别是指含有至少一个氮原子的如先前定义的杂芳基。N-杂芳基与分子其余部分的连接点可以是氮或碳环原子。N-杂芳基的示例为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基。
本发明上下文中的术语“选择性”或“HCN1选择性化合物”是指抑制剂以比HCN2和HCN4同种型高的效率抑制HCN1的效力。在一个优选实施方案中，式(I)化合物对HCN1同种型比对HCN2和HCN4同种型有效。在一个特定的实施方案中，根据本发明的化合物、更特别地式(I)化合物对HCN1同种型比对HCN2和HCN4同种型有效至少5倍、特别地至少20倍、更特别地至少50倍、甚至更特别地至少100倍、最特别地至少1000倍。
术语“杂环基”表示具有4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环体系，该单环体系包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳。杂环基的实例是吡咯啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、四氢噻唑基、哌啶基、四氢哌喃基、四氢硫吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环戊烷、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。更特别地，杂环基是指二氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊烯基、二氢吡咯基、二氢噻吩基、二氢吡唑基、二氢异噁唑基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、3，4-二氢-2H-1，4-噁嗪基、3，4-二氢-2H-1，4-噻唑基、1，2，3，4-四氢吡唑基。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能但未必发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形和所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选地被烷基基团取代的芳基基团”意指该烷基可以但未必存在，并且该描述包括芳基被烷基取代的情况和芳基未被烷基取代的情况。
术语“个体”或“受试者”是指哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养的动物(例如牛、绵羊、猫、犬和马)、灵长类动物(例如人和非人灵长类动物，诸如猴)、兔以及啮齿类动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施例中，该个体或受试者为人。
术语“本发明的一种或多种化合物”是指如本文所公开的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和盐(例如，药用盐)。
当本发明的化合物为固体时，本领域技术人员应理解，这些化合物及其溶剂化物和盐可以以不同的固体形式、特别地不同的晶体形式存在，所有这些形式都欲属于本发明和指定式的范围内。
术语“药用盐”表示在生物学上或其他方面不是不期望的盐。“药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。
“药用酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些药用盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、和水杨酸等。
术语“药用碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的示例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂)的盐。
术语“活性药物成分”(或“API”)表示药物组合物中具有特定生物活性的化合物或分子。
术语“药物组合物”和“药物配制品”(或“配制品”)可互换使用，并且表示包含治疗有效量的活性药物成分和一起施用于有此需要的哺乳动物(例如人)的药用赋形剂的混合物或溶液。
术语“药用赋形剂”、“药用载体”和“治疗惰性赋形剂”可以互换使用，并且表示药物组合物中的以下任何药用成分：其不具有治疗活性并且对所施用的受试者无毒性，诸如用于配制药物产品的崩解剂、粘结剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载剂、稀释剂或润滑剂。
术语“治疗”疾病状态包括抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展，或缓解疾病状态，即使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。
具有相同分子式但在其原子的键合属性或次序上或在其原子的空间排列上有所区别的化合物称为“异构体”。在其原子的空间排列上有所区别的异构体称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且是彼此的不可重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果一个碳原子键合四个不同的基团，则可能有一对对映异构体。一个对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型表征，并且通过Cahn、Ingold和Prelog的R-排序规则和S-排序规则描述，或通过该分子借以旋转偏振光平面且被指定为右旋或左旋的模式描述(即，分别为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可作为个体对映异构体存在或作为个体对映异构体的混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
式I、Ia、Ib或Ic的化合物可以具有一个或多个不对称中心或轴。除非另外指示，否则说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括单独的对映异构体、阻转异构体及其混合物、外消旋体或其他混合物，以及单独的差向异构体、阻转异构体及其混合物。立体化学的测定和立体异构体的分离方法在本领域中是众所周知的(参见″AdvancedOrganic Chemistry″，第4版，J.March，John Wiley and Sons，New York，1992的第4章中的讨论)。
某些化合物可表现出互变异构。互变异构化合物可以以两种或更多种可相互转化的物质存在。质子移变互变异构体来自共价键合的氢原子在两个原子之间迁移。互变异构体通常以平衡状态存在，并且尝试分离单个互变异构体通常会产生化学和物理特性与化合物混合物一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮诸如乙醛中，酮形式占主导地位，而在酚中，烯醇形式占主导地位。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇
Figure BDA0003674554400000061
酰胺/亚胺酸
Figure BDA0003674554400000062
Figure BDA0003674554400000063
和脒
Figure BDA0003674554400000064
互变异构体。后两者在杂芳基和杂环中特别常见，并且本发明涵盖化合物的所有互变异构形式。
现在已经发现本发明的式I、Ia、Ib或Ic化合物为HCN1的同种型选择性抑制剂，因此对于治疗如下疾病具有治疗用途：CNS疾病，包括精神、神经、神经发育、神经退行性、情绪、动机、代谢、心血管、肾、眼、内分泌疾病、和/或本文所述的其他疾病，包括精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知障碍和阴性症状)、D2拮抗剂疗法相关性认知障碍、ADHD、冲动、自闭症谱系障碍、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关性认知衰退、阿尔茨海默氏痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈症、抑郁、焦虑、难治性抑郁(TRD)、双相型障碍、慢性冷漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁、血清素综合征、药物滥用和药物依赖、图雷特氏综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、性功能障碍、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖、血脂异常、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾功能衰竭、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、术后眼张力减退、睡眠障碍、疼痛、精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)，更特别地为精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)，最特别地为精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)。
这些化合物是超极化活化和环核苷酸门控(HCN)的通道同种型1(HCN1)的有效抑制剂。在物种之间高度保守的哺乳动物HCN通道家族目前由4种已鉴定的基因(HCN1-4)构成。HCN1在脑中的表达在出生后早期发育期间增加，并在生命中保持高水平。在支持认知和执行功能的区域中发现了最高水平的HCN1 mRNA，包括：皮质、海马区和小脑。HCN通道产生的去极化电流(称为Ih或If)促进可兴奋组织中的细胞兴奋性和节律性活动(DiFrancescoand DiFrancesco 2015)。HCN1通道在海马区和皮质投射神经元的树突上以近端至远端递增的梯度功能性表达，其中其活化促进远端突触电流分流，从而限制突触整合到这些神经元上(Magee，1998)。因此抑制HCN1通道将增加突触整合并促进这些脑区中的投射神经元的信息传递。
HCN离子通道是电压门控的钾通道超家族的成员，但与钾通道不同，其通过超极化活化。此外，细胞内水平的环核苷酸，最显著地为cAMP，促进其门控。因此，HCN通道充当符合检测物，来检测细胞内cAMP状态以及神经元的极化状态。HCN通道通过其在神经元中的活动，在确定静息膜电位、定义树突整合、设置动作电位点火频率和起搏以及建立动作电位阈值方面发挥作用(DiFrancesco and DiFrancesco，2015)。
大型全基因组相关研究(GWAS)显示HCN1基因组基因座中的单核苷酸多态性(SNP)与精神分裂症(SZ)显著相关。这已在多个实验群组中展现，并通过这些群体中的元分析证实(Schizophrenia working group of the Psychiatric Genomics Consortium，2014；Pardinas et al.，2018)。此外，研究SZ群体内可遗传的神经认知内表型的遗传结构的最近研究因HCN1与不同认知任务的表现全基因组显著相关而将其鉴定为目的基因(Swerdlowet al.，2018)。这为患者筛查提供了希望，以支持通过调节HCN1来治疗CIAS患者群体中的CIAS内表型的个性化医疗保健方法。HCN1中SNP的表达数量性状基因座(eQTL)分析显示，死后组织中mRNA表达没有显著变化，但对照与SZ比较显示患者中HCN1表达增加的趋势。
CIAS包括分别引起海马区和前额叶皮质回路的情景记忆和工作记忆(WM)缺陷。啮齿动物中HCN1的前脑限制性缺失改进了基于海马区的学习和记忆，并增强了突触长期增强(LTP)(Nolan et al.，2004)。使用非脑渗透性和非选择性HCN拮抗剂抑制(通过离子电渗应用)HCN1增加了非人灵长类动物(NHP)以及啮齿动物前额叶皮质的相关神经元活动(PFC输注)(Wang et al.，2007)。输注至Sprague Dawley大鼠前肢皮质中的非选择性HCN抑制剂(ZD7288)改进了Y迷宫中延迟交替任务中的正确反应百分比。此外，大鼠前肢皮质中HCN1的敲低改进了病毒输注后11-19天，相同任务中的表现，这与经抑制的基因表达的时间过程一致。在非人灵长类动物中，DLPFC区域46中的ZD7288离子电渗疗法增强了在WM的动眼神经延迟反应任务期间编码优选视觉方向的延迟相关神经元的动作电位反应(Wang et al.，2007)。
大麻的使用是包括SZ的精神障碍产生的常见因素，并且还与首发症状表现的较早年龄正相关(Manseau and Goff，2015)。大麻素活化内源大麻素受体，这些内源大麻素受体包括大麻素1型受体(CB1R)。CB1R的活化会破坏啮齿动物的短期和长期突触可塑性以及记忆形成(Castillo et al.，2012；Sotesz et al.，2015)。海马区中CB1R活化的下游引起HCN介导的Ih电流变化，并且啮齿动物中HCN1的遗传去除可以恢复内源大麻素响应于外源挑战诱导的空间记忆形成的缺陷，如通过小鼠物体位置记忆测试所测量。此外，在HCN1 KO动物脑切片中不能通过CB1R激动调节LTP(Maroso et al.，2016)。
EIEE代表类似于德拉韦综合征(Dravet syndrome)谱系的一类严重儿童期发作疾病，这些疾病之前已鉴定为归因于SCN1a和dPCDH19突变(Depienne et al.，2009)。EIEE的特征在于典型地在生命的前三个月内产生癫痫发作，并且对标准抗癫痫治疗具有抗药性。EIEE的主要临床特征为1)难治性癫痫发作，2)严重的EEG异常，以及3)发育延迟/退化或智力障碍。下一代测序已鉴定出EIEE中的许多因果遗传突变，这些突变包括编码离子通道和突触蛋白的基因。外显子组测序研究现在估计约3％的非德拉韦型早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)归因于HCN1突变(EIEE#24)(Nava et al.，2014；Marini et al.，2018)。
相关的HCN4基因高度且几乎仅在心脏中表达(GTEx数据库)。与此一致地，完全HCN4 KO小鼠具有严重的心脏表型和胚胎致死率(Stieber et al.，2003)。此外，HCN2 KO小鼠表现出自发性意识丧失型癫痫、心窦性心律失常(Ludwig et al.，2003)。同种型选择性药物的缺乏严重限制了使用市售HCN阻断剂(例如伊伐布雷定(Ivabradine))的可能性。因此，产生脑渗透性和HCN1选择性化合物(相比于HCN2和HCN4)将为开发用于EIEE和SZ治疗的预认知药物提供强大潜力。
一些文献描述了当前关于HCN通道抑制的知识，例如以下出版物，包括其中引用的文献：
Cerbai et al.，Canadian Journal of Physiology and Pharmacology，96(2018)，977-984
Postea&Biel，Nature Reviews Drug Discovery，10(2011)，903-914
Wickenden et al.，Current Pharmaceutical Design，15(2009)，2149-2168
Romanelli et al.，Current Topics in Medicinal Chemistry 16(2016)，1764-1791
Clure et al.，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 21(2011)，5197-5201
Romanelli et al.，J.Med.Chem.53(2010)，6773-6777
He et al.，Reviews in the Neurosciences(Berlin，Germany)，30(2019)，639-649
本发明的目的为式I、Ia、Ib或Ic的化合物，此类化合物用于制备供治疗、预防哺乳动物的如下疾病和/或延迟其进展用的药物的用途：精神、神经、神经发育、神经退行性、情绪、动机、代谢、心血管、肾、眼、内分泌疾病、和/或本文所述的其他疾病，包括精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知障碍和阴性症状)、D2拮抗剂疗法相关性认知障碍、ADHD、冲动、自闭症谱系障碍、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关性认知衰退、阿尔茨海默氏痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈症、抑郁、焦虑、难治性抑郁(TRD)、双相型障碍、慢性冷漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁、血清素综合征、药物滥用和药物依赖、图雷特氏综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、性功能障碍、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖、血脂异常、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾功能衰竭、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、术后眼张力减退、睡眠障碍、疼痛、和其他疾病，更特别地用于治疗CNS疾病的用途，所述CNS疾病包括精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)，所述化合物的制备以及基于根据本发明的式I化合物的药物。
本发明的其他目的为式I、Ia、Ib或Ic化合物的所有形式的光学纯对映异构体、外消旋体或非对映异构体混合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Ia化合物
Figure BDA0003674554400000101
其中
R1为苯基、N-杂芳基，其中所述N-杂芳基包含1、2或3个氮环原子，并且其中所述苯基或所述N-杂芳基任选地被1、2、3或4个选自R4的取代基取代；
R2为氢或C1-C6烷基；
R3为杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或所述苯基任选地被1、2、3或4个选自R5的取代基取代；
R4独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；并且
R5独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基，或
其中两个邻位R5基团形成五元或六元杂环基稠环，其中所述杂环基稠环任选地被一个或多个独立地选自-羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基的基团取代；或其药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供式Ib化合物，
Figure BDA0003674554400000111
其中
R1为苯基、N-杂芳基，其中所述N-杂芳基包含1、2或3个氮环原子，并且其中所述苯基或所述N-杂芳基任选地被1、2、3或4个选自R4的取代基取代；
R2为C1-C6烷基；
R3为杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或所述苯基任选地被1、2、3或4个选自R5的取代基取代；
R4独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；并且
R5独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基，或
其中两个邻位R5基团形成五元或六元杂环基稠环，其中所述杂环基稠环任选地被一个或多个独立地选自-羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基的基团取代；或其药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Ic化合物
Figure BDA0003674554400000112
其中
R1为苯基、N-杂芳基，其中所述N-杂芳基包含1、2或3个氮环原子，并且其中所述苯基或所述N-杂芳基任选地被1、2、3或4个选自R4的取代基取代；
R2为氢或C1-C6烷基；
R3为杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或所述苯基任选地被1、2、3或4个选自R5的取代基取代；
R4独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；并且
R5独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基，或
其中两个邻位R5基团形成五元或六元杂环基稠环，其中所述杂环基稠环任选地被一个或多个独立地选自-羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基的基团取代；或其药用盐。
此外，应理解，与本文公开的特定X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4或R5相关的每个实施方案可以与与本文公开的另一个X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4或R5相关的任何其他实施方案组合。
本发明的一个特定实施方案涉及式I、Ia、Ib或Ic的化合物，其中R1为苯基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基，其中所述苯基、所述吡嗪基、所述哒嗪基、所述嘧啶基或所述吡啶基任选地被1、2、3或4个选自R4的取代基取代，更特别地被0、1、2或3个选自R4的取代基取代，最特别地被0、1或2个选自R4的取代基取代。
本发明的一个更特定实施方案涉及式I、Ia、Ib或Ic的化合物，其中R1为苯基、哒嗪基或吡啶基，其中所述苯基、所述哒嗪基或所述吡啶基任选地被1、2、3或4个选自R4的取代基取代，更特别地被0、1、2或3个选自R4的取代基取代，最特别地被0、1或2个选自R4的取代基取代。
本发明的一个甚至更特定实施方案涉及式I、Ia、Ib或Ic的化合物，其中R1为苯基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基，更特别地R1为苯基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基。
本发明的一个特定实施方案涉及式I、Ia、Ib或Ic的化合物，其中R2为c1-C6烷基，更特别地为甲基。
本发明的一个特定实施方案涉及式I、Ia、Ib或Ic的化合物，其中R3为苯基、吡啶基或噻吩基，其中所述苯基、所述吡啶基或所述噻吩基任选地被1、2、3或4个选自R5的取代基取代，更特别地被1、2或3个选自R5的取代基取代，最特别地被1或2个选自R5的取代基取代。
本发明的一个更特定实施方案涉及式I、Ia、Ib或Ic的化合物，其中R3为苯基或吡啶基，其中所述苯基、所述吡啶基任选地被1或2个选自R5的取代基取代。
本发明的一个特定实施方案涉及式I、Ia、Ib或Ic的化合物，其中R4独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，更特别地R4独立地选自卤素、甲基和甲氧基，最特别地R4独立地选自氟、氯、甲基和甲氧基。
本发明的一个特定实施方案涉及式I、Ia、Ib或Ic的化合物，其中R5独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，或者其中两个邻位R5基团形成五元或六元杂环基稠环，其中所述杂环基稠环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤索、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基。
本发明的一个更特定实施方案涉及式I、Ia、Ib或Ic的化合物，其中R5独立地选自卤素、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基，或者其中两个邻位R5基团形成二氧杂环戊烷基。
本发明的特定式I化合物为选自由以下组成的组的化合物：
4-((2-氯-3-甲基吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(5-氯噻吩-3-基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-((3-氰基苯基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酸酰胺
4-((2-氯-5-氟吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((3-甲氧基苯基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(4-氯苯基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(间甲苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙炔基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氟-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((6-氯吡啶-2-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((2-氯嘧啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((3-氟吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(5-氯-3-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-((4-氯吡啶-2-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((6-氯嘧啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]咪唑-2-甲酰胺
5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-4-[2-(4-吡啶基)乙炔基]咪唑-2-甲酰胺
5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-((2-甲基吡啶-4-基)乙炔基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(5-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-1-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(5-甲基-2-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-5-甲基-1-(3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯-2-甲酰胺
2-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺
2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺
2-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺
2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺甲酸盐
2-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-1-甲基-5-(3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺甲酸盐
5-甲基-4-(苯基乙炔基)-1-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(对甲苯基)咪唑-2-甲酰胺
1-(4-氯苯基)-4-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
1-(3-氯苯基)-4-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-1-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酸酰胺
4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-甲酸酰胺
4-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺；
及其药用盐。
本发明的特定式I化合物为选自由以下组成的组的化合物：
4-((2-氯-3-甲基吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(5-氯噻吩-3-基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(5-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(5-甲基-2-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-5-甲基-1-(3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯-2-甲酰胺
2-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺
2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺甲酸盐
2-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-1-甲基-5-(3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺甲酸盐
2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺；
及其药用盐。
式II、III或IV的化合物适合作为制备式I化合物中的中间体。
本发明的另一个实施方案涉及式II化合物：
Figure BDA0003674554400000171
其中
其中
X1为N或C
X2为N或C
X3为N或C
条件是X1、X2和X3中的至少一者为N，并且X1、X2和X3中的不超过两者表示N，并且如果X1为N，则X2不可为N；
虚线表示单键或双键以使五元环能够为芳族的；
R1为苯基、N-杂芳基，其中所述N-杂芳基包含1、2或3个氮环原子，并且其中所述苯基或所述N-杂芳基任选地被1、2、3或4个选自R4的取代基取代；
R2为氢或C1-C6烷基，条件是如果X2为N，则R2不为氢；
R3为杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或所述苯基任选地被1、2、3或4个选自R5的取代基取代；
R4独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；
R5独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基，或
其中两个邻位R5基团形成五元或六元杂环基稠环，其中所述杂环基稠环任选地被一个或多个独立地选自-羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基的基团取代；并且
R6为氢或C1-C6烷基。
本发明的另一个实施方案涉及式III化合物：
Figure BDA0003674554400000181
其中
其中
X1为N或C
X2为N或C
X3为N或C
条件是X1、X2和X3中的至少一者为N，并且X1、X2和X3中的不超过两者表示N，并且如果X1为N，则X2不可为N；
虚线表示单键或双键以使五元环能够为芳族的；
R1为苯基、N-杂芳基，其中所述N-杂芳基包含1、2或3个氮环原子，并且其中所述苯基或所述N-杂芳基任选地被1、2、3或4个选自R4的取代基取代；
R2为氢或C1-C6烷基，条件是如果X2为N，则R2不为氢；
R3为杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或所述苯基任选地被1、2、3或4个选自R5的取代基取代；
R4独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；并且
R5独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基，或
其中两个邻位R5基团形成五元或六元杂环基稠环，其中所述杂环基稠环任选地被一个或多个独立地选自-羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基的基团取代。
本发明的另一个实施方案涉及式IV化合物：
Figure BDA0003674554400000191
其中
X1为N或C
X2为N或C
X3为N或C
条件是X1、X2和X3中的至少一者为N，并且X1、X2和X3中的不超过两者表示N，并且如果X1为N，则X2不可为N；
虚线表示单键或双键以使五元环能够为芳族的；
R1为苯基、N-杂芳基，其中所述N-杂芳基包含1、2或3个氮环原子，并且其中所述苯基或所述N-杂芳基任选地被1、2、3或4个选自R4的取代基取代；
R2为氢或C1-C6烷基，条件是如果X2为N，则R2不为氢；并且
R4独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基。
本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法，例如通过下述方法制备，所述方法包括
a)使式II化合物
Figure BDA0003674554400000192
其中X1、X2、X3、R1、R2、R3和R6如本文所定义
与氨(NH3)反应，
得到式I化合物，
Figure BDA0003674554400000201
其中X1、X2、X3、、R1、R2和R3如本文所定义，并且
必要时，将所得化合物转化为药用盐；
或者
b)使式III化合物
Figure BDA0003674554400000202
其中X1、X2、X3、R1、R2和R3如本文所定义
在酸性条件(例如硫酸)下反应，
得到式I化合物，
Figure BDA0003674554400000203
其中X1、X2、X3、、R1、R2和R3如本文所定义，或
必要时，将所得化合物转化为药用盐；
或者
c)使式IV化合物
Figure BDA0003674554400000211
其中X1、X2、X3、R1和R2如本文所定义
与式IVa化合物反应，
R3-X IVa
其中X为卤代，特别地为碘或溴，并且R3如本文所定义
得到式I化合物，
Figure BDA0003674554400000212
其中X1、X2、X3、R1、R2和R3如本文所定义，或必要时，将所得化合物转化为药学盐。
在另一个实施方案中，本发明提供根据本文所述的式I、Ia、Ib或Ic的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
在仍另一个实施方案中，本发明提供根据本文所述的式I、Ia、Ib或Ic的化合物，所述化合物用于治疗、预防如下疾病和/或延迟其进展，更特别地用于治疗如下疾病：CNS疾病，特别地为精神、神经、神经发育、神经退行性、情绪、动机、代谢、心血管、肾、眼、内分泌疾病、和/或本文所述的其他疾病，包括精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知障碍和阴性症状)、D2拮抗剂疗法相关性认知障碍、ADHD、冲动、自闭症谱系障碍、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关性认知衰退、阿尔茨海默氏痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈症、抑郁、焦虑、难治性抑郁(TRD)、双相型障碍、慢性冷漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁、血清素综合征、药物滥用和药物依赖、图雷特氏综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、性功能障碍、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖、血脂异常、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾功能衰竭、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、术后眼张力减退、睡眠障碍、疼痛、精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)，更特别地为精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)。
在另一个实施方案中，本发明提供根据本文所述的式I、Ia、Ib或Ic的化合物用于制备供治疗、预防如下疾病和/或延迟其进展用、更特别地供治疗如下疾病用的药物的用途：CNS疾病，特别地为精神、神经、神经发育、神经退行性、情绪、动机、代谢、心血管、肾、眼、内分泌疾病、和/或本文所述的其他疾病，包括精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知障碍和阴性症状)、D2拮抗剂疗法相关性认知障碍、ADHD、冲动、自闭症谱系障碍、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关性认知衰退、阿尔茨海默氏痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈症、抑郁、焦虑、难治性抑郁(TRD)、双相型障碍、慢性冷漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁、血清素综合征、药物滥用和药物依赖、图雷特氏综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、性功能障碍、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖、血脂异常、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾功能衰竭、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、术后眼张力减退、睡眠障碍、疼痛、精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)，更特别地为精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)。
在一个方面，本申请提供一种治疗患有HCN1相关疾病的受试者的HCN1疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的任何上述化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗、预防如下疾病和/或延迟其进展、更特别地治疗如下疾病的方法：CNS疾病，特别地为精神、神经、神经发育、神经退行性、情绪、动机、代谢、心血管、肾、眼、内分泌疾病、和/或本文所述的其他疾病，包括精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知障碍和阴性症状)、D2拮抗剂疗法相关性认知障碍、ADHD、冲动、自闭症谱系障碍、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关性认知衰退、阿尔茨海默氏痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈症、抑郁、焦虑、难治性抑郁(TRD)、双相型障碍、慢性冷漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁、血清素综合征、药物滥用和药物依赖、图雷特氏综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、性功能障碍、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖、血脂异常、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾功能衰竭、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、术后眼张力减退、睡眠障碍、疼痛、精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)，更特别地为精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)，所述方法包括施用有效量的根据本文所述的式I化合物。
在特定实施方案中，本发明提供治疗、预防如下疾病和/或延迟其进展、更特别地治疗如下疾病的方法：CNS疾病，特别地为精神、神经、神经发育、神经退行性、情绪、动机、代谢、心血管、肾、眼、内分泌疾病、和/或本文所述的其他疾病，包括精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知障碍和阴性症状)、D2拮抗剂疗法相关性认知障碍、ADHD、冲动、自闭症谱系障碍、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关性认知衰退、阿尔茨海默氏痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈症、抑郁、焦虑、难治性抑郁(TRD)、双相型障碍、慢性冷漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁、血清素综合征、药物滥用和药物依赖、图雷特氏综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、性功能障碍、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖、血脂异常、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾功能衰竭、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、术后眼张力减退、睡眠障碍、疼痛、精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)，更特别地为精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)，所述方法包括施用有效量的根据本文所述的式I、Ia、Ib或Ic的化合物。
特别地，HCN1疾病或HCN1相关疾病为CNS疾病，特别地为精神、神经、神经发育、神经退行性、情绪、动机、代谢、心血管、肾、眼、内分泌疾病、和/或本文所述的其他疾病，包括精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知障碍和阴性症状)、D2拮抗剂疗法相关性认知障碍、ADHD、冲动、自闭症谱系障碍、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关性认知衰退、阿尔茨海默氏痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈症、抑郁、焦虑、难治性抑郁(TRD)、双相型障碍、慢性冷漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁、血清素综合征、药物滥用和药物依赖、图雷特氏综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、性功能障碍、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖、血脂异常、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾功能衰竭、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、术后眼张力减退、睡眠障碍、疼痛、精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)，更特别地为精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)，最特别地为精神分裂症相关性认知障碍。
在一个方面，本申请提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述实施方案中任一项的化合物与至少一种药用载体，例如赋形剂或稀释剂的混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I、Ia、Ib或Ic的化合物在制备用于治疗、预防HCN1相关性疾病和/或延迟其进展，更特别地用于治疗所述疾病的药物中的用途。
在仍另一个实施方案中，本发明提供了含有如本文定义的式I、Ia、Ib或Ic的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物及其生产方法，该方法包括使一种或多种式I化合物和/或其药用加成盐以及(必要时)一种或多种其他治疗有价值物质与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖伦制剂施用形式(galenical administration form)。
另一实施方案提供了包含本发明化合物以及治疗惰性载体、稀释剂或药用赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。
组合物以符合良好医疗实践的方式配制、给药和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾病、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾病的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外以及鼻内，并且如果需要局部治疗，则为病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、包衣片剂、糖衣药丸、粉剂、胶囊(软和硬明胶胶囊)、溶液(即注射溶液)、分散剂、悬浮剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂、滴眼液、滴耳液等。此类组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明化合物与药用载体或赋形剂来制备典型配制品。适合的药用载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel，Howard C.，et al.，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery .Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，et al.Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005中有详细描述。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是还可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的一种或多种物质。在粉剂中，载体通常是与细粉状活性组分混合的细粉状固体。在片剂中，活性成分通常与具有必要结合能力的载体以适合的比例混合并压制成所要的形状和尺寸。粉剂和片剂优选含有约百分之一(1)至约百分之七十(70)的活性化合物。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄着胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
本发明化合物可以施用的剂量可以在宽范围内变化，并且当然适合于每个特定情况下的个别要求。通常，在口服施用的情况下，每人约0.01mg至1000mg通式(I)化合物的日剂量应该为适当的，但是必要时也可以超过上述上限。
适合的口服剂型的示例为包含约100mg至500mg本发明化合物与约30mg至90mg无水乳糖、约5mg至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg至10mg硬脂酸镁复合的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。
可以通过将本发明的化合物(例如10mg至100mg)溶解在适合的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，必要时添加增渗剂(例如诸如氯化钠的盐)来制备气溶胶配制品的示例。该溶液可以例如使用0.2μm的过滤器来过滤，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括如下药物组合物，其包含根据本文所述的本发明的化合物，或其立体异构体。在另一个实施方案中包括如下药物组合物，其包含根据本文所述的本发明的化合物或其立体异构体以及药用载体或赋形剂。
本发明化合物可以单独地或与其他药物组合用于治疗、预防如下疾病和/或延迟其进展：HCN1相关疾病，特别地为精神、神经、神经发育、神经退行性、情绪、动机、代谢、心血管、肾、眼、内分泌疾病、和/或本文所述的其他疾病，包括精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知障碍和阴性症状)、D2拮抗剂疗法相关性认知障碍、ADHD、冲动、自闭症谱系障碍、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关性认知衰退、阿尔茨海默氏痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈症、抑郁、焦虑、难治性抑郁(TRD)、双相型障碍、慢性冷漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁、血清素综合征、药物滥用和药物依赖、图雷特氏综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、性功能障碍、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖、血脂异常、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾功能衰竭、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、术后眼张力减退、睡眠障碍、疼痛、精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)，更特别地为精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)，最特别地为精神分裂症相关性认知障碍。
本发明的一个特定实施方案涉及包含如上定义的式(I)化合物或其药用盐和一种或多种药用赋形剂的药物组合物，其用于治疗、预防如下疾病和/或延迟其进展：与以下相关的认知障碍：精神、神经、神经发育、神经退行性、情绪、动机、代谢、心血管、肾、眼、内分泌疾病、和/或本文所述的其他疾病，包括精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知障碍和阴性症状)、D2拮抗剂疗法相关性认知障碍、ADHD、冲动、自闭症谱系障碍、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关性认知衰退、阿尔茨海默氏痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈症、抑郁、焦虑、难治性抑郁(TRD)、双相型障碍、慢性冷漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁、血清素综合征、药物滥用和药物依赖、图雷特氏综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、性功能障碍、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖、血脂异常、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾功能衰竭、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、术后眼张力减退、睡眠障碍、疼痛、精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)，更特别地为精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)，最特别地为精神分裂症相关性认知障碍。
另一个实施方案包括包含根据本文所述的本发明的化合物的药物组合物，其用于治疗、预防HCN1相关疾病和/或延迟其进展，更特别地用于治疗HCN1相关疾病。另一个实施方案包括包含根据本文所述的本发明的化合物的药物组合物，其用于治疗、预防HCN1相关疾病和/或延迟其进展，更特别地用于治疗HCN1相关疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式I、Ia、Ib或Ic的化合物的制备。
本发明的式I、Ia、Ib或Ic的化合物的制备可按照顺序或汇聚合成路线进行。本发明的合成如以下总体方案所示。执行反应和纯化所得产物所需的技能对于本领域的技术人员是已知的。如果在反应期间产生对映异构体或非对映异构体的混合物，则这些对映异构体或非对映异构体可以通过本文所述或本领域技术人员已知的方法诸如像手性色谱或结晶分离。
此外，本发明化合物可以由市售其实物质或通过使用本领域技术人员已知的一般合成技术和程序制备。下文概述了适用于制备此类化合物的反应方案。以下方法说明中所用的取代基和指数具有本文所提供的含义。进一步的示例可见于下文详述的具体示例。
更详细地，式I化合物及其中间体可以通过方案1-5和通过具体实例的描述来制备。
式I化合物的亚组(其中X1为N，X2为C，并且X3为N)可以如以下方案1-3中所述制备。
方案1
Figure BDA0003674554400000281
使式V的中间体(其中R1和R2如上定义，并且其可以如本领域所已知或如具体实例中所示例地合成)与适合的还原剂(例如氢化锂铝)反应，得到相应的式VI的醇(方案1)。随后，可以使用适合的氧化剂(例如二氧化锰)将其氧化成式VII的醛。可以通过在适合的碱(例如碳酸钾或碳酸钠)存在下，与适合的重氮-膦酸酯试剂(例如贝斯特曼-大平试剂(Bestmann-Ohira reagent)，(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯)反应使式VII的醛转化为式VIII的炔烃。在进一步官能化咪唑环之前，式VIII的炔烃需要通过在强非亲核碱(诸如六甲基二硅氮烷锂或二异丙基氨基锂)存在下，与适合的试剂(例如氯化三甲基硅烷基)反应，而用适合的保护基(例如三甲基硅烷基(TMS))保护。可以通过在使用强碱(例如正丁基锂或二异丙基氨基锂)去质子化之后与相应的氯甲酸酯ClC(O)OR8反应羧化所得式IX化合物，形成式X化合物(其中R8为甲基或乙基)。可以通过优选在压力小瓶中，在40℃至80℃的升高的温度下，在适合的极性或质子溶剂(例如甲醇)中，任选地在添加催化或化学计量量的氰化钠下，使式X化合物与过量氨反应，实现组合的去保护-酰胺形成。替代地，去保护-酰胺化工序可以以逐步方式进行。在最后一步中，在薗头反应(Sonogashira reaction)中，使用催化或化学计量量的适合的过渡金属络合物(例如二氯化双(三苯基膦)钯(II)或二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II))，任选地作为溶剂加合物，在化学计量量的适合的碱(例如三乙胺或碳酸铯)存在下，任选地在催化或化学计量量的适合的共催化剂(例如碘化铜(I))存在下，在适当的溶剂(诸如二甲基甲酰胺或乙腈)中，使式IV的中心结构单元与式R3-Y的适合试剂(其中R3如上定义，并且其中Y为卤素，优选为溴或碘，更优选为碘)偶联。
本发明的一个特定实施方案涉及制备如上定义的式(Ia)化合物及其药用盐的方法，该方法包括在使用催化或化学计量量的适合的过渡金属络合物(诸如二氯化双(三苯基膦)钯(II)或二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II))存在下，在化学计量量的适合的碱(诸如三乙胺或碳酸铯)存在下，并且任选地在催化或化学计量量的适合的共催化剂(例如碘化铜(I))存在下进行的上述式(IV)化合物与式R3-Y化合物之间的反应，其中R3和Y如上定义。
方案2
Figure BDA0003674554400000301
替代地，可以如方案2中所述获得式Ia化合物，其中R1、R2和R3如上定义。通过在适合的路易斯酸(例如三甲基铝)存在下与N，O-二甲基羟胺反应使式V的中间体(其中R1和R2如上定义)转化为相应的式XI的魏因雷布酰胺(Weinreb anmide)。替代地，此转化可以通过由使用本领域已知的标准条件进行酯水解随后酰胺形成组成的两步方法来实现。接着，式XI的魏因雷布酰胺可以在使用强非亲核锂碱(例如二异丙基氨基锂)去质子化之后，与适合的经甲基取代的式XII的杂芳族化合物反应，得到式XIII的酮。然后，式XIII的中间体经由式XIV的中间体通过与氯化N-(氯亚甲基)-N-甲基甲铵反应，随后与非亲核碱(例如叔丁醇钾)反应，进一步转化为式XV的炔烃。可以通过在使用强碱(例如正丁基锂或二异丙基氨基锂)去质子化之后与相应的氯甲酸酯ClC(O)OR7反应羧化所得式XV化合物，形成式IIa化合物(其中R7为甲基或乙基)。最后，可以通过优选在密封噁压力小瓶中，在70℃至100℃的升高的温度下，在适合的溶剂(例如甲醇)中，使式IIa的中间体与过量氨反应，合成式I化合物。
替代地，可以通过在使用强碱(例如正丁基锂或二异丙基氨基锂)去质子化之后与二氧化碳反应羧化式XV化合物，形成式IIa化合物(其中R7为氢)。最后一步，可以使用科学文献中已知的方法，例如使用化学计量量的N，N′-羰基二咪唑和氨来实现酰胺形成，获得式Ia化合物。
替代地，可以使用方案3中所述的工序合成式IX化合物，其中R1和R2如上定义。
方案3
Figure BDA0003674554400000311
式XVI化合物(其中R2如上定义，并且X为卤素，优选地为碘，并且可以使用本领域已知的方法获得)可以与式XVII化合物(其中R1如上定义，并且Y为卤素或B(OR9)2，其中R9为氢、甲基，或B(OR9)2为频哪醇硼基)任选地在适合的过渡金属催化剂(诸如含钯或含铜的络合物)存在下，任选地在适合的碱(例如碳酸铯或磷酸钾)存在下反应。在查姆兰偶联(ChamLam coupling)(Y为B(OR9)2)的情况下，还需要存在氧化剂(例如氧气)。可以通过在标准薗头偶联条件(Sonogashira coupling condition)下，使用催化或化学计量量的适合的过渡金属络合物(例如二氯化双(三苯基膦)钯(II)或二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II))，任选地作为溶剂加合物，在化学计量量的适合的碱(例如三乙胺或碳酸铯)存在下，任选地在催化或化学计量量的适合的共催化剂(例如碘化铜(I))存在下，在适当的溶剂(诸如二甲基甲酰胺或乙腈)中，与三甲基硅烷基乙炔反应，使式XVIII化合物转化为式IX化合物。
式I化合物的另一个亚组(其中X1为C，X2为N，并且X3为N)可以如方案4中所述制备。
方案4
Figure BDA0003674554400000312
可以在标准条件下，例如使用氢化钠作为碱并使用甲基碘或硫酸二甲酯作为甲基化试剂选择性地甲基化式XX的市售其实物质。可以通过与适当的卤化剂(例如N-溴丁二酰亚胺、N-碘丁二酰亚胺或溴)反应而使所得式XXI化合物选择性地转化为式XXII化合物(其中X为卤素，优选地为溴或碘)。接着，可以通过例如在标准铃木-宫浦反应条件(Suzuki-Miyaura reaction condition)下与式XXV的试剂(其中R1如上定义，并且Y为B(OR9)2，其中R9为氢、甲基，或B(OR9)2为频哪醇硼基)反应引入取代基R1。可以通过与适当的卤化剂(例如N-碘丁二酰亚胺(倘若Z＝I))反应，再次将式XXIII的中间体选择性地卤化为式XXIV的中间体(其中Z为溴或碘，优选地为碘)。在下一步中，可以通过使用标准薗头反应条件(Sonogashira reaction condition)，例如使用催化或化学计量量的适合的过渡金属络合物(例如二氯化双(三苯基膦)钯(II)或二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II))，任选地作为溶剂加合物，在化学计量量的适合的碱(例如三乙胺或碳酸铯)存在下，任选地在催化或化学计量量的适合的共催化剂(例如碘化铜(I))存在下，在适当的溶剂(诸如二甲基甲酰胺或乙腈)中，与相应的式XXVI的炔烃(其中R3如上定义，并且其可购得或可以通过本领域已知的方法合成)反应引入取代基R3。在最后一步中，使用本领域已知的方法，例如通过与硫酸反应，将氰基基团水解为羧酰胺。
式I化合物的另一个亚组(其中X1为N，X2为C，并且X3为C)可以通过方案5中所示的工序制备。
方案5
Figure BDA0003674554400000331
可以在催化或化学计量量的适合的过渡金属络合物(例如碘化铜(I))以及相应地，催化或化学计量量的适合的配体(例如N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺)存在下，并且此外，在适合的碱(例如磷酸钾)存在下，使市售式XXVII化合物与适当的式XXVIII试剂(其中R1如上定义，并且Y为卤素，优选地为溴或碘)反应。然后可以使用适当的卤化剂(诸如N-碘丁二酰亚胺或N-溴丁二酰亚胺)卤化所得式XXIX的中间体，产生式XXX化合物(其中X为溴或碘，优选地为碘)。在下一步中，可以通过使用标准薗头反应条件(Sonogashira reactioncondition)，例如使用催化或化学计量量的适合的过渡金属络合物(例如二氯化双(三苯基膦)钯(II)或二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II))，任选地作为溶剂加合物，在化学计量量的适合的碱(例如三乙胺或碳酸铯)存在下，任选地在催化或化学计量量的适合的共催化剂(例如碘化铜(I))存在下，在适当的溶剂(诸如二甲基甲酰胺或乙腈)中，与相应的式XXVI的炔烃(其中R3如上定义，并且其可购得或可以通过本领域已知的方法合成)反应引入取代基R3。可以通过任选地在密封小瓶中，在升高的温度下与氨直接反应，或如方案5中所述经由中间体II″，使所得式XXXI的中间体转化为所要的式I化合物。可以通过本领域已知的标准方法，例如通过在适当的溶剂(诸如四氢呋喃或水或其混合物)中与碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂)反应来实现水解。最后一步，可以使用科学文献中已知的方法，例如使用化学计量量的N，N′-羰基二咪唑和氨来实现酰胺形成，获得式I化合物。
本发明的一个特定实施方案涉及制备根据本发明定义的式(I)化合物及其药用盐的方法，该方法包括如方案6中所示，在催化或化学计量量的适合的过渡金属络合物(诸如二氯化双(三苯基膦)钯(II)或二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II))存在下，在化学计量量的适合的碱(诸如三乙胺或碳酸铯)存在下，并且任选地在催化或化学计量量的适合的共催化剂(例如碘化铜(I))存在下进行的式(IVa)化合物(其中R1、R2、R3、X1、X2和X3如上定义)与式R3-Y化合物(其中Y如上定义)之间的反应。
方案6
Figure BDA0003674554400000341
根据后文给出的试验研究该化合物。
HCN1、HCN2、HCN3和HCN4测定的描述
在体外，使用高通量细胞电生理学在384孔板中检测文库和药物化学分析化合物的单一浓度筛选以及IC50测定中化合物的电压和使用依赖性。
在自动膜片钳(APC)平台Ionworks Barracuda上验证了稳定表达HCN1、2、3或4的编码DNA的HEK-293细胞系。在37℃、5％CO2下，在含有FBS和适当抗生素的DMEM/F12细胞生长培养基中维持细胞培养物最多20代。在测定前40-72小时的时间点，通过添加四环素诱导细胞中HCN蛋白的表达。可以在27℃下孵育细胞2-24小时以进行诱导。分别将含有各种二价阳离子的细胞内(含葡萄糖)和细胞外HEPES缓冲液调节至pH 7.2和7.4。在80％的汇合度下收获细胞并再悬浮在细胞外缓冲液中并添加至孔中。将新鲜制备的七叶皂苷(Escin)溶液添加至细胞内缓冲液中，并用于通过APC经由穿孔膜片钳建立全细胞记录。
通过APC通过采用超极化电压阶跃直接测量穿过活化通道的电流。通过添加可渗透细胞的Br-cAMP来增加和稳定活化窗。分别使用-30mV保持电位和在-100mV下或从-120mV以20mV的步长增至0mV下的多个测试脉冲建立了使用和电压依赖性协议的基线。在基线记录后添加测试化合物，随后进行10min孵育、电压依赖性协议记录和使用依赖性记录。将数据针对基线和电流衰减(基于孔)进行校正，并针对抑制％(基于板)进行归一化。将五种先前报道的具有不同效力和选择性的HCN抑制剂和扎替雷定(zatebradine)用于运行到运行和板到板质量控制。使用非选择性和强效抑制剂作为阳性对照。在电压依赖性协议的-80、-100、-120mV下和使用依赖性协议的脉冲0和50下分析抑制百分比。使用类似方法评定了对HCN2、HCN3和HCN4过表达细胞系的选择性。由于HCN4的活化比其他HCN通道慢，因此延长了活化以实现稳态活化。
下表显示了在-100mV的超极化脉冲期间所选化合物的电流抑制数据：
Figure BDA0003674554400000351
Figure BDA0003674554400000361
实验部分
提供以下实例用于说明本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是作为其代表。
常规
分析方法
HPLC(方法LCMS_fastgradient)
柱：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18快速分离高通量柱，2.1×30mm，1.8μm，部件号959731-902
溶剂A：0.01％甲酸水溶液；溶剂B：乙腈(MeCN)
梯度：
时间[min] 流速[ml/min] ％A ％B
初始 0.8 97 3
0.2 1.0 97 3
1.7 1.0 3 97
2.0 1.0 3 97
2.1 1.0 97 3
缩写
以下缩写用于实验部分：
THF＝四氢呋喃；
MTBE＝甲基叔丁基醚；
DMF＝二甲基甲酰胺；
TLC＝薄层色谱；
rt＝室温，20℃-25℃。
起始物质
基本化学品和溶剂为购买的，并且不经进一步纯化按原样使用。中间体Int-1、Int-2、Int-13-Int-15、Int-35-Int-43、Int-50、Int-51、Int-57、Int-58、Int-67-Int-71、Int-78、Int-81、Int-84、Int-91-Int-96可购得，或者其可以使用本领域已知的方法合成。
中间体
中间体9
4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(一般程序A)
Figure BDA0003674554400000381
步骤1：5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(Int-3)
在0℃下，将3-氧代丁酸乙酯(Int-1)(5.17g，5.03mL，39.7mmol)溶解在乙酸(9mL)中，并逐滴添加亚硝酸钠(3.01g，43.7mmol)在水(13mL)中的溶液。在5-10℃下搅拌混合物2小时。然后，将其用叔丁基甲基醚(100mL)稀释，将有机层用饱和磷酸氢二钠水溶液(50mL)和水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到呈无色油状的粗(Z)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酸乙酯(6.2g，39mmol，98％产率)。无需进一步纯化。
将粗(Z)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酸乙酯(6.2g，39mmol)溶解在甲苯(80mL)中，并依序添加6-甲基吡啶-3-胺(Int-2)(4.42g，40.9mmol)，随后添加对甲苯磺酸吡啶鎓(196mg，779μmol)。将深色反应混合物在回流下在迪恩-斯塔克装置(Dean-Starkapparatus)中搅拌12小时。冷却后，在氩气下添加三乙氧基甲烷(21.2g，23.5mL，143mmol)、对甲苯磺酸一水合物(148mg，779μmol)和Pd/C 10％(829mg，779μmol)。将所得黑色反应混合物在氢气气氛下搅拌24h。由于反应未显示完全转化，所以添加新鲜Pd/C 10％(829mg，779μmol)和三氟甲磺酸钪(III)(192mg，390μmol)，并在氢气气氛下继续再搅拌24h。然后，过滤黑色反应混合物，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物吸附在isolute HM-N上并通过柱色谱法(80g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90(v/v))纯化，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(5.3g，21.6mmol，55％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.79min.MS(ES+)m/z 246.0[M+H]。
步骤2：(5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(Int-4)
在100ml四颈烧瓶中，将5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(Int-3)(2.1g，8.58mmol)溶解在THF(50mL)中。将棕色溶液冷却至0℃。然后，逐滴添加氢化铝锂(1M的THF溶液)(11.3mL，11.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。之后，随后添加水(0.44mL)、1M氢氧化钠水溶液(0.44mL)和水(1.32mL)，并将混合物在室温下搅拌1h。添加硫酸钠(30g)，过滤浆液，用THF(50mL)洗涤，并将滤液在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.35g，6.64mmol，77％产率)。HPLC(LCMS快速梯度法)tR＝0.23min.MS(ES+)m/z 204.1[M+H]。
步骤3：5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲醛(Int-5)
将(5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(Int-4)(1.35g，6.64mmol)悬浮在二氯甲烷(70mL)中，并添加二氧化锰(11.5g，133mmol)。将黑色混合物在室温下搅拌1h。然后，将其过滤，用二氯甲烷(20mL)洗涤，并将滤液在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.97g，4.82mmol，73％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.62min.MS(ES+)m/z 202.1[M+H]。
步骤4：5-(4-乙炔基-5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基吡啶(Int-6)
将5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲醛(Int-5)(0.97g，4.82mmol)溶解在甲醇(40mL)中，并添加(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.3g，1.01mL，6.75mmol)以及碳酸钾(1.33g，9.64mmol)。将反应物在室温下搅拌18h。之后，将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，并用二氯甲烷(2×80mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物吸附在isolute HM-N上并通过柱色谱法(40g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至5∶95(v/v))纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(570mg，2.89mmol，60％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.71min.MS(ES+)m/z 198.1[M+H]。
步骤5：2-甲基-5-(5-甲基-4-((三甲基壁烷基)乙炔基)-1H-咪唑-1-基)吡啶 (Int-7)
将5-(4-乙炔基-5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基吡啶(Int-6)(1.27g，6.45mmol)溶解在THF(70mL)中，将溶液冷却至-60℃，并逐滴添加LHMDS(1M的THF/乙苯溶液，6.45mL，6.45mmol)。将反应物在-60℃下搅拌1h。然后，在-60℃下添加三甲基氯硅烷(701mg，825μL，6.45mmol)，并将反应混合物在-60℃下再搅拌2h。接着，添加饱和氯化铵水溶液(30mL)，随后添加乙酸乙酯(50mL)。相分离后，用乙酸乙酯(50mL)萃取水层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在真空中浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.74g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.18min.MS(ES+)m/z 270.3[M+H]。
步骤6：5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑-2- 甲酸甲酯(Int-8)
将2-甲基-5-(5-甲基-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑-1-基)吡啶(Int-7，来自前一步的粗物质)(1.74g，6.46mmol)溶解在THF(50mL)中，并将溶液冷却至-60℃。在-60℃下整份添加正丁基锂(1.6M的己烷溶液，4.4mL，7.1mmol)。将所得棕色溶液在-60℃下搅拌10min。然后，在-60℃下整份添加氯甲酸甲酯(1.04g，850μl，11mmol)。将反应混合物在-60℃下搅拌一小时。然后，添加饱和氯化铵水溶液(20mL)，随后添加乙酸乙酯(20mL)。相分离后，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物吸附在isolute HM-N上并通过柱色谱法(40g，硅胶，乙酸乙酯/正己烷，梯度0∶100至80∶20(v/v))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(940mg，2.87mmol，经2步，44％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.28min.MS(ES+)m/z 328.2[M+H]。
步骤7：4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-9)
在50℃下，在压力管中，将5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(Int-8)(426mg，1.3mmol)和氰化钠(8.93mg，182μmol)在氨(7N的甲醇溶液)(11.2mL，78.1mmol)中的溶液搅拌1.5h。冷却后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物吸附在isolute HM-N上并通过柱色谱法(40g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90(v/v))纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(273mg，1.14mmol，87％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.72min.MS(ES+)m/z 241.2[M+H]。
可以类似于Int-9的合成，使用一般程序A中所述的程序，并用下表中列出的试剂替换试剂Int-2来合成以下中间体：
Figure BDA0003674554400000411
中间体22
4-乙炔基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000412
步骤1：1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酸乙酯(Int-16)
将6-甲基吡啶-3-胺(Int-2)(5.00g，46.2mmol)溶解在三乙氧基甲烷(9.18g，10.3ml，62mmol)中，并添加2-硝基乙酸乙酯(Int-15)(7.38g，6.15ml，55.5mmol)以及乙酸(1mL)。将深棕色溶液在140℃下搅拌2h。然后，将其冷却至75℃，并添加更多的三乙氧基甲烷(44.5g，50mL，300mmol)、乙酸(50mL)和铁(12.9g，231mmol)。在130℃下继续搅拌1h。添加第二份铁(6.45g，115mmol)，并在130℃下继续搅拌1h。冷却后，将混合物用乙酸乙酯(175mL)稀释，将所得悬浮液在23℃下搅拌1h。将其经Celite垫过滤，洗涤(乙酸乙酯)，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物吸附在isolute HM-N上并通过柱色谱法(200g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，等度，10∶90(v/v))纯化，随后从二氯甲烷/叔丁基甲醚结晶，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(3.2g，13.8mmol，30％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.76min.MS(ES+)m/z 232.2[M+H]。
以下步骤2-7分别类似于一般程序A步骤2-7中所述的方案进行。
步骤7：1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酸乙酯(Int-22)
HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.64min.MS(ES+)m/z 227.2[M+H]。
中间体28
4-[2-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酸甲酯(一般程序B)
Figure BDA0003674554400000431
步骤1：5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酸乙酯(Int-3)
在0℃下，将亚硝酸钠(3.01g，43.7mmol)在水(13ml)中的溶液逐滴添加至3-氧代丁酸乙酯(Int-1)(5.17g，5.03ml，39.7mmol)在乙酸(8ml)中的溶液中。将反应混合物在5℃-10℃下搅拌2h。将所得反应混合物用叔丁基甲醚(100mL)稀释，并将有机层用饱和磷酸氢二钠溶液(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并在真空中浓缩，得到呈无色油状的(Z)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酸乙酯(6.204g，39mmol，98％产率)，其不经进一步纯化即可使用。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.72min.MS(ES+)m/z 160.1[M+H]。
向(Z)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酸乙酯(6.2g，39mmol)在甲苯(78ml)中的溶液中依序添加6-甲基吡啶-3-胺(Int-2)(4.42g，40.9mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(196mg，779μmol)。将深色反应混合物在回流下用迪恩-斯塔克装置搅拌12h(所要的中间体(2Z，3E)-2-羟基亚氨基-3-[(6-甲基-3-吡啶基)亚氨基]丁酸乙酯，HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.61min.MS(ES+)m/z 250.2[M+H])。冷却后，在室温下，在氩气下，向此溶液中依序添加三乙氧基甲烷(21.2g，23.5ml，143mmol)、对甲苯磺酸一水合物(148mg，779μmol)和Pd/C 10％(829mg，779μmol)。将所得黑色反应混合物在氢气气氛下搅拌24h。添加新鲜Pd/C 10％(829mg，779μmol)和三氟甲磺酸钪(192mg，390μmol)，并在氢气下继续搅拌24h。过滤黑色反应混合物，并在真空中蒸发至干。将残余物吸附在isolute HM-N上并通过柱色谱法(80g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90)纯化，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(5.3g，21.6mmol，56％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.79min.MS(ES+)m/z 246.0[M+H]。
步骤2：N-甲氧基-N，5-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺(Int-23)
在100mL三颈烧瓶中，将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.68g，27.5mmol)与二噁烷(15mL)组合，得到白色悬浮液。在5℃下逐滴添加三甲基铝(2M的甲苯溶液)(13.7mL，27.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45min，然后在10℃下添加5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(Int-3)(2.246g，9.16mmol)在15mL二噁烷中的溶液。使反应混合物达到室温并搅拌20h。然后，将反应混合物冷却至0℃并缓慢添加水(10mL)(放热！！)。将获得的橙色浆液通过Celite垫过滤，并用水(3×20mL)和EtOAc(3×20mL)洗涤若干次。分离滤液层，并用盐水(20mL)洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物吸附在isolute HM-N上并通过柱色谱法(70g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90)纯化，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(1.27g，4.85mmol，53％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.66min.MS(ES+)m/z 261.3[M+H]。
步骤3：2-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-1-[5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-基] 乙酮(Int-25)
在Ar下，在干燥的施兰克管(Schlenk tube)中，将二异丙胺(816mg，1.14ml，8.07mmol)溶解在THF(5mL)中。将溶液冷却至0℃。逐滴添加正丁基锂溶液(1.6M的己烷溶液)(4.92mL，7.88mmol)，并将混合物在0℃下搅拌15min。将反应混合物冷却至-78℃，随后逐滴添加滴加2-氯-3-氟-4-甲基吡啶(Int-24)(1.2g，8.26mmol)在THF(2mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌15min(混合物变为橙色悬浮液)。逐滴添加N-甲氧基-N，5-二甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(Int-23)(500mg，1.92mmol)在THF(3mL)中的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌1h。通过添加饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应并使其达到室温。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释。将有机层用饱和氯化铵水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗产物吸附在isolute HM-N上并通过柱色谱法(20g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90)纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(612mg，1.78mmol，92％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.01min.MS(ES+)m/z 345.3，347.3[M+H，Cl同位素]。
步骤4：(E)-3-氯-2-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-3-[5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪 唑-4-基]丙-2-烯醛(Int-26)
在Ar下将氯化N-(氯亚甲基)-N-甲基甲铵(500mg，3.91mmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，并将悬浮液冷却至0℃。在0℃下逐滴添加2-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1-(5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)乙-1-酮(Int-25)(612mg，1.78mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，并使反应混合物达到室温。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后，将其用二氯甲烷(50mL)稀释，并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭。将水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取，并用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(543mg，1.39mmol，78％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.10min.MS(ES+)m/z 391.2，393.2[M+H，C1同位素]。
步骤5：2-氯-3-氟-4-[2-[5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-基]乙炔基]吡啶 (Int-27)
将(E)-3-氯-2-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-3-[5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-基]丙-2-烯醛(Int-26)(650mg，1.66mmol)在THF(25mL)和水(0.04mL)中的溶液冷却至-25℃(丙酮/干冰)，并分5份添加叔丁醇钾(410mg，3.66mmol)(每2分钟一次)。将混合物在-25℃下搅拌1h。在-25℃下添加饱和氯化铵水溶液(25mL)和二氯甲烷(40mL)，并使混合物达到室温。将水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸附在isolute HM-N上并通过柱色谱法(20g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(340mg，1.04mmol，63％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.10min.MS(ES+)m/z 327.3，329.2[M+H，Cl同位素]。
步骤6：4-[2-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪 唑-2-甲酸甲酯(Int-28)
在Ar下将2-氯-3-氟-4-((5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)乙炔基)吡啶(Int-27)(160mg，490μmol)在THF(5mL)中的溶液冷却至-78℃。在5分钟内逐滴添加正丁基锂溶液(1.6M的己烷溶液)(367μl，588μmol)，并将混合物在-78℃下搅拌30min。整份添加氯甲酸甲酯(46.3mg，490μmol)，并将混合物在-78℃下搅拌1h，然后使其达到室温并搅拌1h。将混合物再次冷却至-78℃并添加饱和氯化铵水溶液(10mL)。使混合物达到室温，用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物吸附在isolute HM-N上并通过柱色谱法(12g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(102mg，265μmol，54％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.17min.MS(ES+)m/z385.2，387.1[M+H，Cl同位素]。
可以类似于Int-28的合成，使用一般程序B中所述的程序，并用下表中列出的试剂替换试剂Int-2和Int-24来合成以下中间体：
Figure BDA0003674554400000461
Figure BDA0003674554400000471
Figure BDA0003674554400000481
中间体49
4-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-1-(4-氟苯基)咪唑-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003674554400000482
步骤1类似于制备中间体Int-22的步骤1，但用4-氟苯胺(Int-43)替换Int-2来进行。
以下步骤2-6分别类似于一般程序B步骤2-6中所述的方案，但用Int-40替换Int-24进行。
步骤6：4-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-1-(4-氟苯基)咪唑-2-甲酸甲酯(Int-49)
MS(ES+)m/z 356.2，358.2[M+H，Cl同位素]。
中间体55
4-乙炔基-5-甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(一般程序C)
Figure BDA0003674554400000491
步骤1：2-(4-碘-5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡嗪(Int-52)
向2-氯-5-甲基吡嗪(Int-51)(980mg，7.62mmol，1eq)在DMF(15mL)中的溶液中添加4-碘-5-甲基-1H-咪唑(Int-50)(1.90g，9.15mmol，1.2eq)和碳酸铯(4.97g，15.25mmol，2eq)。将混合物在100℃下搅拌14h。然后，通过添加水(50mL)终止反应，并用二氯甲烷/甲醇(10∶1(v/v)，3×50mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，并将粗产物通过制备型HPLC(Shim-pack C18，150×25mm×10μm，用乙腈/(水+0，225％甲酸)洗脱，线性，在70∶30至10∶90v/v之间对底物进行优化)纯化，随后冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(830mg，2.77mmol，36％产率)。MS(ES+)m/z 301.0[M+H]。
步骤2：2-甲基-5-(5-甲基-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑-1-基)吡嗪 (Int-53)
向2-(4-碘-5-甲基-咪唑-1-基)-5-甲基-吡嗪(Int-52)(780mg，2.6mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加三乙胺(1.09mL，7.8mmol)、二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷络合物(106mg，0.13mmol)和碘化铜(I)(14.8mg，78μmol)。将混合物在70℃下搅拌1h。然后，添加三甲基硅烷基乙炔(766mg，7.8mmol)。将混合物在70℃下再搅拌2h。然后，将其在真空中浓缩，并通过柱色谱法(80g，硅胶，正庚烷/(乙酸乙酯+30％乙醇)，梯度95∶5至50∶50(v/v))纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(700mg，2.59mmol，99％产率)。MS(ES+)m/z 271.1[M+H]。
步骤3：5-甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑-2- 甲酸乙酯(Int-54)
将2-甲基-5-(5-甲基-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑-1-基)吡嗪(Int-53)(400mg，1.48mmol)溶解在THF(10mL)中，并将溶液冷却至-78℃。添加二异丙基氨基锂溶液(2M的THF溶液，1.1mL，2.2mmol)，并将所得棕色溶液在-78℃下搅拌30min。然后，添加氯甲酸乙酯(0.79mL，8.9mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌1h。将混合物在真空中浓缩，并通过柱色谱法(40g，硅胶，正庚烷/乙酸乙酯，梯度90∶10至75∶25(v/v))纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(290mg，0.850mmol，57％产率)。MS(ES+)m/z 343.1[M+H]。
步骤4：4-乙炔基-5-甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-55)
在压力管中将5-甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-4-(2-三甲基硅烷基乙炔基)咪唑-2-甲酸甲酯(Int-54)(280mg，0.850mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并添加浓氢氧化铵溶液(5.0mL，25-28％的水溶液)。将所得混合物在50℃下搅拌14h。冷却后，将混合物在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(165mg，0.68mmol，80％产率)。MS(ES+)m/z 242.1[M+H]。
可以类似于Int-55的合成，使用一般程序C中所述的程序，并用下表中列出的试剂替换试剂Int-51来合成以下中间体：
Figure BDA0003674554400000501
中间体62
4-乙炔基-5-甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(一般程序D)
Figure BDA0003674554400000511
步骤1：3-(4-碘-5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶(Int-59)
将5-甲基吡啶-3-硼酸(Int-58)(1.50g，11.0mmol)溶解在DMF(30mL)中，添加4-碘-5-甲基-1H-咪唑(Int-50)(2.73g，13.1mmol)和氯化二-μ-羟基-双(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)铜(II)](1.017g，2.19mmol)，并将混合物在50℃下在氧气气氛下搅拌16h。然后，过滤反应混合物，并浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC(Shim-pack C18，150×25mm×10μm，用乙腈/(水+0.225％甲酸)洗脱，线性，在70∶30至10∶90v/v之间对底物进行优化)纯化，随后冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(800mg，2.67mmol，24％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.19(s，3H)，2.47(s，3H)，7.44(s，1H)，7.58(s，1H)，8.47(br s，1H)，8.61(br s，1H)。MS(ES+)m/z 300.1[M+H]。
步骤2至步骤4分别类似于一般程序C步骤2至步骤4进行。
可以类似于Int-62的合成，使用一般程序D中所述的程序，并用下表中列出的试剂替换试剂Int-58来合成以下中间体：
Figure BDA0003674554400000512
Figure BDA0003674554400000521
中间体77
4-乙炔基-5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000522
步骤1：5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(Int-72)
将2-氟-5-甲基吡啶(Int-71)(1.9g，17.1mmol)溶解在DMA(38mL)中，并添加4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(Int-70)(2.64g，17.1mmol)，随后添加碳酸铯(11.14g，34.2mmol)。将混合物在120℃下搅拌12h。冷却后，将混合物过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(40g，硅胶，石油醚/乙酸乙酯，等度50：50(v/v))纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.3g，5.3mmol，31％产率)。MS(ES+)m/z 246.1[M+H]。
步骤2：5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲醛(Int-73)
将5-甲基-1-(5-甲基-2-吡啶基)咪唑-4-甲酸乙酯(Int-72)(500mg，2.0mmol)溶解在THF(12.5mL)中，在25℃下添加氢化二异丁基铝(1M的甲苯溶液，6.12mL，6.12mmol)，并将混合物在25℃下搅拌4h。之后，添加硫酸钠十水合物(3g)，并将所得浆液搅拌0.5h。将其过滤，用THF(10mL)洗涤，并将滤液在真空中浓缩，得到呈黄色油状的粗[5-甲基-1-(5-甲基-2-吡啶基)咪唑-4-基]甲醇(350mg，1.72mmol，84％产率)。将该物质溶解在THF(15mL)中，添加氧化锰(IV)(449mg，5.17mmol)，并将混合物在30℃下搅拌10h。然后，将混合物过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色油状的粗标题化合物(240mg，1.19mmol，69％产率)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES+)m/z 202.1[M+H]。
步骤3：2-(4-乙炔基-5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶(Int-74)
将5-甲基-1-(5-甲基-2-吡啶基)咪唑-4-甲醛(Int-73)(240mg，1.19mmol)溶解在甲醇(8mL)中，添加1-重氮-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(275mg，1.43mmol)和碳酸钾(198mg，1.43mmol)，并将混合物在25℃下搅拌24h。然后，将混合物倒入水(20mL)中，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩，得到呈黄色油状的粗标题化合物(170mg，0.860mmol，72％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES+)m/z 198.1[M+H]。
步骤4：5-甲基-2-(5-甲基-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑-1-基)吡啶 (Int-75)
将2-(4-乙炔基-5-甲基-咪唑-1-基)-5-甲基-吡啶(Int-74)(150mg，0.76mmol)溶解在THF(3mL)中，将溶液冷却至-78℃，并在-78℃下添加六甲基二硅氮烷锂(LiHDMS)(1M的THF溶液，1.14mL，1.14mmol)。将混合物在此温度下搅拌1h。然后，添加三甲基氯硅烷(91mg，0.84mmol)。使混合物升温至25℃，并搅拌3h。将反应物冷却至-78℃，通过添加水(20mL)终止。升温至室温后，将其用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，并在真空中浓缩，得到呈黄色油状的粗标题化合物(150mg，0.56mmol，68％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES+)m/z 270.1[M+H]。
步骤5：5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑-2- 甲酸甲酯(Int-76)
将5-甲基-2-(5-甲基-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑-1-基)吡啶(Int-75)(150mg，0.56mmol)溶解在THF(3mL)中，将溶液冷却至-78℃，并在-78℃下添加二异丙基氨基锂(2M的THF溶液，0.42mL，0.84mmol)。将所得棕色溶液搅拌30min。然后，添加氯甲酸乙酯(0.15mL，1.67mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌1.5h。升温至室温后，通过添加十水合硫酸钠(10g)终止反应，将所得浆液搅拌30min，过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(12g，硅胶，石油醚/乙酸乙酯，梯度，91∶9至75∶25(v/v))纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(70mg，0.200mmol，37％产率)。MS(ES+)m/z 342.1[M+H]。
步骤6：4-乙炔基-5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-77)
在压力管中将5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(Int-76)(60mg，0.18mmol)溶解在甲醇(1mL)中，并添加浓氨水(1.0mL)。将混合物在密封压力管中在50℃下搅拌4h。冷却后，将混合物在真空中浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(50mg，0.21mmol，89％产率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ES+)m/z 241.1[M+H]。
中间体85
2-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-1-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲腈(一般程序E)
Figure BDA0003674554400000541
步骤1：1-甲基咪唑-4-甲腈(Int-79)
将1H-咪唑-4-甲腈(Int-78)(4.000g，43mmol)溶解在DMF(80mL)中，将溶液冷却至0℃，并在0℃下添加氢化钠(60％的矿物油分散液，1.89g，47.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。然后，添加碘甲烷(9.30g，65.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。之后，添加水(100mL)，将混合物用二氯甲烷/甲醇(10∶1(v/v)，3×100mL)萃取，将合并的有机层在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(240g，硅胶，石油醚/乙酸乙酯，梯度，91∶9至33∶66(v/v))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(3.95g，36.9mmol，86％产率)。
步骤2：5-溴-1-甲基-咪唑-4-甲腈(Int-80)
将1-甲基咪唑-4-甲腈(Int-79)(4.000g，37.3mmol)和N-溴丁二酰亚胺(7.976g，44.8mmol)在DMF(15mL)中的溶液在25℃下搅拌14h。然后，添加水(80mL)，并将混合物在25℃下搅拌1h。形成沉淀，将其滤出，并在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(6.00g，32.3mmol，86％产率)。MS(ES+)m/z 186.0，188.0[M+H，Br同位素]。
步骤3：1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲腈(Int-82)
将5-溴-1-甲基-咪唑-4-甲腈(Int-80)(3.000g，16.1mmol)溶解在1，4-二噁烷(45mL)中，在氩气下添加6-甲基吡啶-3-硼酸(]nt-81)(2.21g，16.1mmol)、二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷络合物(1.316g，1.61mmol)和碳酸铯(10.51g，32.3mmo)，并将混合物在110℃下搅拌14h。冷却后，过滤混合物，将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(240g，硅胶，石油醚/乙酸乙酯，梯度，85∶15至0∶100(v/v))纯化，得到呈灰色固体状的标题化合物(3.00g，15.1mmol，70％产率)。MS(ES+)m/z 199.1[M+H]。
步骤4：2-碘-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲腈(Int-83)
将1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲腈(Int-82)(3.00g，15.1mmol)溶解在THF(35mL)中，将溶液冷却至-78℃，并添加二异丙基氨基锂(2M的THF溶液，11.35mL，22.7mmol)。将混合物在-78℃下搅拌0.5h。然后，添加碘(7.68g，30.3mmol)在THF(15mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌1.5h。之后，通过添加亚硫酸钠水溶液(2M，100mL)终止反应，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，并将粗产物通过柱色谱法(40g，硅胶，石油醚/(乙酸乙酯+30％乙醇)，梯度，91∶9至33∶66(v/v))纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(350mg，1.08mmol，7％产率)。MS(ES+)m/z 325.0[M+H]。
步骤5：2-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲 腈(Int-85)
将2-碘-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲腈(Int-83)(350mg，1.08mmol)溶解在DMF(5mL)中，在氩气下添加二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷络合物(44mg，0.05mmol)、碘化铜(I)(6.2mg，0.03mmol)和三乙胺(0.45mL，3.24mmol)。将混合物在70℃下搅拌1h。然后，添加2-氯-4-乙炔基-吡啶(Int-84)(297mg，2.2mmol)。将混合物在70℃下再搅拌2h。冷却后，将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(24g，硅胶，石油醚/(乙酸乙酯+30％乙醇)，梯度，91∶9至50：50(v/v))纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(210mg，0.63mmol，58％产率)。MS(ES+)m/z 334.0，336.1[M+H，Cl同位素]。
可以类似于Int-85的合成，使用一般程序E中所述的程序，并用下表中列出的试剂替换试剂Int-81和Int-84来合成以下中间体：
Figure BDA0003674554400000561
Figure BDA0003674554400000571
中间体100
4-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯-2-甲酸
Figure BDA0003674554400000581
步骤1：5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯-2-甲酸乙酯(Int-97)
将5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(Int-95)(1.460g，9.53mmol)溶解在甲苯(40mL)中，并添加5-溴-2-甲基吡啶(Int-96)(1.803g，10.5mmol)、碘化铜(I)(726g，3.8mmol)、(1s，2s)-(+)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(1.085g，7.6mmol)和磷酸钾(6.06g，28.6mmol)。使用氮气将混合物脱气5min，并在120℃下搅拌16h。冷却后，过滤混合物并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(100g，硅胶，石油醚/乙酸乙酯，梯度，99∶1至75∶25(v/v))纯化，得到呈淡黄色油状的标题化合物(460mg，1.88mmol，19％产率)。MS(ES+)m/z245.2[M+H]。
步骤2：4-碘-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯-2-甲酸乙酯(Int-98)
将5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯-2-甲酸乙酯(Int-97)(300mg，1.23mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至-10℃，并分数份添加N-碘丁二酰亚胺(553mg，2.46mmol)。将混合物在-10℃下搅拌2h，随后在25℃下搅拌2h。之后，添加水(15mL)，相分离后，将水相用二氯甲烷(3×15mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩，得到呈深棕色油状的粗标题化合物(520mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES+)m/z 371.0[M+H]。
步骤3：4-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯-2-甲 酸乙酯(Int-99)
将4-碘-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯-2-甲酸乙酯(Int-98)(300mg，0.81mmol)溶解在DMF(5mL)中，并添加二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷络合物(33mg，0.04mmol)、碘化铜(I)(4.6mg，24μmol)和三乙胺(0.34mL，2.43mmol)。将混合物脱气，并在80℃下搅拌1h。然后，添加2-氯-4-乙炔基-吡啶(Int-84)(167mg，1.22mmol)，并将混合物在80℃下再搅拌2h。冷却后，将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(50g，硅胶，石油醚/乙酸乙酯，梯度，91∶9至50∶50(v/v))纯化，得到呈淡黄色油状的标题化合物(157mg，0.41mmol，51％产率)。MS(ES+)m/z 380.2[M+H]。
步骤4：4-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯-2-甲 酸(Int-100)
将4-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯-2-甲酸乙酯(Int-99)(157mg，0.41mmol)溶解在THF(2mL)中，并添加氢氧化锂(2M的水溶液，2.0mL，4mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。然后，添加水(5mL)，在真空下去除有机溶剂。通过添加2N盐酸水溶液将所得混合物酸化至pH 5，用乙酸乙酯(5×20mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物(一种黄色固体)(85mg，0.24mmol，59％产率)不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES+)m/z 352.0[M+H]。
实例
实例1
4-((2-氯-3-甲基吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000591
将4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-9)(141mg，587μmol)和2-氯-4-碘-3-甲基吡啶(164mg，646μmol)溶解在DMF(6mL)中，并且在0℃下，在氩气下添加三乙胺(178mg，245μL，1.76mmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(33mg，46.9μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(4.5mg，23.5μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0℃下搅拌3h，然后使其在1h内升温至室温。将反应混合物用水(30mL)和二氯甲烷(30mL)萃取，将水层用二氯甲烷(30mL)反萃取。将合并的有机层用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物吸附在isoluteHM-N上并通过柱色谱法(12g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至5∶95(v/v))纯化，随后从二氯甲烷/叔丁基甲醚结晶，得到呈灰白色固体状的标题化合物(89mg，243μmol，69％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.04min.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.20(s，3H)，2.60(s，3H)，2.67(s，3H)，5.31(br s，1H)，7.11(br s，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.52(dd，J＝2.6，8.1Hz，1H)，8.21(d，J＝5.0Hz，1H)，8.40(s，1H)。MS(ES+)m/z 366.2，368.2[M+H，Cl同位素]。
实例2
4-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000601
在压力管中在70℃下将4-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(Int-28)(310mg，806μmol)在氨(7N的MeOH溶液)(11.5ml，80.6mmol)中的溶液搅拌6h。之后，将反应混合物在真空中浓缩，将残余物吸附在isoluteHM-N上，并通过柱色谱法(12g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至5∶95(v/v))纯化，随后在二氯甲烷/叔丁基甲醚中研磨，得到呈白色固体状的标题化合物(126mg，341μmol，42％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.06min.1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：δ2.14(s，3H)，2.56(s，3H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(br s，1H)，7.71(dd，J＝5.0，5.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)，8.43(br s，1H)，8.32(d，J＝5.0Hz，1H)，8.44(d，J＝2.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 370.2，372.1[M+H，Cl同位素]。
实例3
4-[2-(5-氯噻吩-3-基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000611
将4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-9)(80mg，333μmol)和2-氯-4-碘噻吩(98mg，400μmol)溶解在DMF(3mL)中，并且在23℃下，在氩气下添加三乙胺(101mg，139μL，0.99mmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(24mg，33μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(3.2mg，16.6μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在23℃下搅拌16h。将反应混合物用水(15mL)和二氯甲烷(l5mL)萃取，将水层用二氯甲烷(15mL)反萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并将滤液在真空中浓缩。将粗产物吸附在isolute HM-N上并通过柱色谱法(12g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90(v/v))纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(80mg，224μmol，67％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.17min.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.15(s，3H)，2.66(s，3H)，5.25(br s，1H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，7.12(br s，lH)，7.28-7.33(m，2H)，7.50(dd，J＝2.6，8.3Hz，1H)，8.38(d，J＝2.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 357.2，359.1[M+H，Cl同位素]。
实例4
4-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000612
将4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-9)(600mg，2.5mmol)和1-氯-3-碘苯(774mg，3.25mmol)溶解在DMF(15mL)中，并且在0-5℃下，在氩气下添加三乙胺(758mg，1.94mL，7.5mmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(140mg，200μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(19mg，100μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌4h。将反应混合物用水(110mL)和二氯甲烷(110mL)萃取，将水层用二氯甲烷(2×110mL)反萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中将滤液浓缩。将粗产物通过柱色谱法(40g，硅胶，异丙醇/二氯甲烷，梯度0∶100至20∶80(v/v))纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(449mg，1.28mmol，51％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.18min.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.18(s，3H)，2.67(s，3H)，5.27(br s，1H)，7.13(br s，1H)，7.27-7.35(m，3H)，7.44(ddd，J＝1.6，1.6，7.0Hz，1H)，7.49-7.55(m，2H)，8.38(d，J＝2.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 351.2，353.2[M+H，Cl同位素]。
实例5
4-((3-氰基苯基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000621
将4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-9)(69mg，287μmol)和3-碘苯甲腈(78.9mg，345μmol)溶解在DMF(2mL)中，并且在0-5℃下，在氩气下添加三乙胺(87.2mg，120μl，862μmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(16.1mg，23μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(2.2mg，11.5μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌2h。将反应混合物用水(30mL)和二氯甲烷(30mL)萃取，将水层用二氯甲烷(30mL)反萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(12g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至5∶95(v/v))纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(47mg，138μmol，48％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.03min.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.19(s，3H)，2.67(s，3H)，5.29(br s，1H)，7.12(br s，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.62(ddd，J＝1.4，1.4，7.9Hz，1H)，7.76(ddd，J＝1.4，1.4，7.9Hz，1H)，7.80-7.84(m，1H)，8.40(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z 342.2[M+H]。
实例6
4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酸酰胺
Figure BDA0003674554400000631
将4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-9)(217mg，903μmol)和2-氯-4-碘吡啶(273mg，1.08mmol)溶解在DMF(5mL)中，并且在0-5℃下，在氩气下添加三乙胺(274mg，378μl，2.71mmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(32.3mg，45.2μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(5.2mg，27.1μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌3h。升温至室温后，将反应混合物用水(30mL)和二氯甲烷(30mL)萃取，将水层用二氯甲烷(2×30mL)反萃取。将合并的有机层用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(12g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至5∶95(v/v))纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(257mg，731μmol，81％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.00min.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.20(s，3H)，2.67(s，3H)，5.32(br s，1H)，7.10(br s，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.44(s，1H)，7.51(dd，J＝2.6，8.3Hz，1H)，8.35-8.42(m，2H)。MS(ES+)m/z 352.2，354.1[M+H，Cl同位素]。
实例7
4-((2-氯-5-氟吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000632
在压力管中在85℃下将4-((2-氯-5-氟吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(Int-29)(41mg，107μmol)在氨(7N的MeOH溶液)(3ml，21mmol)中的溶液搅拌20h。之后，将反应混合物在真空中浓缩，将残余物通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100×30mm×5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度20∶80至98∶2v/v)纯化，随后冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(4mg，11μmol，10％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.05min.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.20(s，3H)，2.67(s，3H)，5.33(br s，1H)，7.12(br s，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45(d，J＝4.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.6，8.3Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.40(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z 370.2，372.2[M+H，Cl同位素]。
实例8
4-((3-甲氧基苯基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000641
将4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-9)(73mg，304μmol)和1-碘-3-甲氧基苯(85mg，43μl，365μmol)溶解在DMF(4mL)中，并且在0-5℃下，在氩气下添加三乙胺(92mg，127μl，911μmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(17.1mg，24.3μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(2.3mg，12μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌1h。在室温下再搅拌1h后，将反应混合物用水(30mL)和二氯甲烷(30mL)萃取，将水层用二氯甲烷(2×30mL)反萃取。将合并的有机层用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(12g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90(v/v))纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(58mg，167μmol，55％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.10min.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.18(s，3H)，2.66(s，3H)，3.82(s，3H)，5.26(br s，1H)，6.91(ddd，J＝1.0，2.6，8.3Hz，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.12-7.19(m，2H)，7.22-7.35(m，2H)，7.51(dd，J＝2.6，8.3Hz，1H)，8.39(d，J＝2.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 347.2[M+H]。
实例9
4-[2-(4-氯苯基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000651
将4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-9)(100mg，420μmol)和1-氯-4-碘苯(109mg，460μmol)溶解在DMF(5mL)中，并且在0-5℃下，在氩气下添加三乙胺(170μl，1.25mmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(14.6mg，20μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(2.3mg，10μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌3h。将粗反应混合物通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100×30mm×5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度20∶80至98∶2v/v)直接纯化，随后冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(66mg，190μmol，45％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.11(s，3H)，2.57(s，3H)，7.42(br s，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.54-7.60(m，2H)，7.74(dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)，7.94(br s，1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z351.0，353.1[M+H，Cl同位素]。
实例10
5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(间甲苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000652
将4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-9)(81mg，337μmol)和1-碘-3-甲基苯(81mg，371μmol)溶解在DMF(2mL)中，并且在0-5℃下，在氩气下添加三乙胺(102mg，141μl，1.01mmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(19mg，27μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(2.3mg，10μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌3h。在室温下再搅拌1h后，将反应混合物用水(30mL)和二氯甲烷(30mL)萃取，将水层用二氯甲烷(2×30mL)反萃取。将合并的有机层用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(12g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至5∶95(v/v))纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(39mg，118μmol，35％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.17min.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.18(s，3H)，2.35(s，3H)，2.66(s，3H)，5.30(br s，1H)，7.13-7.19(m，2H)，7.24(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.51(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z 331.3[M+H]。
实例11
5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙炔基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000661
在压力管中在80℃下将5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙炔基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(Int-31)(15mg，37μmol)在氨(7N的MeOH溶液)(1.1m1，7.7mmol)中的溶液搅拌16h。之后，将反应混合物在真空中浓缩，将残余物通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100×30mm×5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度20∶80至98∶2v/v)纯化，随后冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(6mg，16μmol，41％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.06min.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.22(s，3H)，2.67(s，3H)，5.30(br s，1H)，7.10(br s，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.0，5.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.40(d，J＝2.4Hz，1H)，8.73(d，J＝5.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 386.2[M+H]。
实例12
4-[2-(2-氟-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000662
在压力管中在85℃下将4-[2-(2-氟-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酸甲酯(Int-34)(28mg，80μmol)在氨(7N的MeOH溶液)(2.3ml，16mmol)中的溶液搅拌20h。之后，将反应混合物在真空中浓缩，将残余物通过制备型HPLC(YMC-ActusTriart C18，100×30mm×5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度20∶80至98∶2v/v)纯化，随后冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(14mg，40μmol，50％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.94min.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.20(s，3H)，2.67(s，3H)，5.30(br s，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.11(br s，1H)，7.27-7.36(m，2H)，7.52(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z 336.2[M+H]。
实例13
4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000671
将4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-9)(92mg，383μmol)和4-碘苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯(114mg，459μmol)溶解在DMF(2mL)中，并且在0-5℃下，在氩气下添加三乙胺(116mg，160μl，1.15mmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(21.5mg，30.6μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(2.9mg，15μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌2h。将反应混合物用水(30mL)和二氯甲烷(30mL)萃取，将水层用二氯甲烷(2×30mL)反萃取。将合并的有机层用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(12g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至5∶95(v/v))纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(78mg，216μmol，56％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.08min.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.18(s，3H)，2.66(s，3H)，5.43(br s，1H)，6.06(s，2H)，6.76-6.84(m，2H)，6.95-7.02(m，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.50(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)，8.38(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z361.2[M+H]。
实例14
4-((6-氯吡啶-2-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000681
将4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-9)(60mg，250μmol)和2-氯-6-碘吡啶(65.8mg，275μmol)溶解在DMF(2mL)中，并且在0-5℃下，在氩气下添加三乙胺(75.8mg，104μl，749mmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(14mg，20μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(1.9mg，10μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌3h。在23℃下再搅拌1h后，将反应混合物用水(30mL)和二氯甲烷(30mL)萃取，将水层用二氯甲烷(2×30mL)反萃取。将合并的有机层用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(YMC-Actus TriartC18，100×30mm×5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度20∶80至98∶2v/v)纯化，随后冻干并从二氯甲烷/叔丁基甲醚/正庚烷结晶，得到呈白色固体状的标题化合物(29mg，82μmol，33％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.99min.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.12(s，3H)，2.56(s，3H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(br s，1H)，7.54(dd，J＝0.7，8.1Hz，1H)，7.65(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.7，8.1Hz，1H)，7.98(br s，1H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z 352.1，354.1[M+H，Cl同位素]。
实例15
4-((2-氯嘧啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000682
将4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-9)(49mg，204μmol)和2-氯-4-碘嘧啶(54mg，224μmol)溶解在DMF(2mL)中，并且在0-5℃下，在氩气下添加三乙胺(62mg，85μl，612μmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(7.2mg，10.2μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(1.2mg，6.1μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌3h。在23℃下再搅拌1h后，将反应混合物用水(30mL)和二氯甲烷(30mL)萃取，将水层用二氯甲烷(2×30mL)反萃取。将合并的有机层用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(12g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至5∶95(v/v))纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(27mg，76μmol，37％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.90min.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.23(s，3H)，2.67(s，3H)，5.30(br s，1H)，7.09(br s，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(d，J＝5.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.61(d，J＝5.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 353.2，355.1[M+H，Cl同位素]。
实例16
4-((3-氟吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000691
在压力管中在85℃下将4-((3-氟吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(Int-30)(101mg，288μmol)在氨(7N的MeOH溶液)(4.1ml，28.7mmol)中的溶液搅拌20h。之后，将反应混合物在真空中浓缩，将残余物通过柱色谱法(12g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至5∶95(v/v))纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(35mg，104μmol，36％产率)。HPLC(LCMS快速梯度法)tR＝0.89min.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.13(s，3H)，2.56(s，3H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(br s，1H)，7.66(dd，J＝4.9，6.1Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.6，8.3Hz，1H)，8.02(br s，1H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，8.49(dd，J＝1.1，4.9Hz，1H)，8.70(d，J＝1.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 336.1[M+H]。
实例17
4-[2-(5-氯-3-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000701
将4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-9)(100mg，420μmol)和3-氯-5-碘吡啶(110mg，461μmol)溶解在DMF(5mL)中，并且在0-5℃下，在氩气下添加三乙胺(170μL，1.25mmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(14.6mg，20μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(2.4mg，12μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌3h。将粗反应混合物通过制备型HPLC(Shim-pack C18，150×25mm×10μm，用乙腈/(水+0.225％甲酸)洗脱，线性，在70∶30至10∶90v/v之间对底物进行优化)直接纯化，随后冻干，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(55mg，160μmol，38％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.13(s，3H)，2.56(s，3H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(br s，1H)，7.74(dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)，7.95(br s，1H)，8.19(dd，J＝2.0，2.0Hz，1H)，8.42(d，J＝2.6Hz，1H)，8.65(d，J＝2.4Hz，1H)，8.71(d，J＝1.7Hz，1H)。MS(ES+)m/z 352.0，354.0[M+H，Cl同位素]。
实例18
4-((4-氯吡啶-2-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000702
将4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-9)(73mg，304μmol)和4-氯-2-碘吡啶(87mg，365μmol)溶解在DMF(4.5mL)中，并且在0-5℃下，在氩气下添加三乙胺(92mg，127μL，911μmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(17mg，24μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(2.3mg，12μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌1h。在23℃下再搅拌1h后，将反应混合物用水(30mL)和二氯甲烷(30mL)萃取，将水层用二氯甲烷(2×30mL)反萃取。将合并的有机层用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(12g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90(v/v))纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(50mg，142μmol，47％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.98min.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.21(s，3H)，2.66(s，3H)，5.32(br s，1H)，7.14(br s，1H)，7.25-7.34(m，2H)，7.51(dd，J＝2.6，8.1Hz，1H)，7.55-7.61(m，1H)，8.39(d，J＝2.2Hz，1H)，8.51(d，J＝5.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 352.2，354.1[M+H，Cl同位素]。
实例19
4-((6-氯嘧啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000711
将4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-9)(54mg，225μmol)和4-氯-6-碘嘧啶(59.4mg，247μmol)溶解在DMF(2mL)中，并且在0-5℃下，在氩气下添加三乙胺(68mg，94μL，674μmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(7.9mg，11μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(1.3mg，6.7μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌3h。在23℃下再搅拌1h后，将反应混合物用水(30mL)和二氯甲烷(30mL)萃取，将水层用二氯甲烷(2×30mL)反萃取。将合并的有机层用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物吸附在isolute HM-N上并通过柱色谱法(12g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至5∶95(v/v))纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(31mg，88μmol，39％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.92min.1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ2.23(s，3H)，2.67(s，3H)，5.32(br s，1H)，7.11(br s，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48-7.56(m，2H)，8.39(d，J＝2.2Hz，1H)，8.97(d，J＝1.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 353.1，355.1[M+H，Cl同位素]。
实例20
5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000721
将4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-9)(30mg，120μmol)和3-碘吡啶(26.9mg，130μmol)溶解在DMF(5mL)中，并且在0-5℃下，在氩气下添加三乙胺(50μL，370μmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(4.4mg，6μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(0.7mg，3.7μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌3h。将粗反应混合物通过制备型HPLC(Shim-pack C18，150×25mm×10μm，用乙腈/(水+0.225％甲酸)洗脱，线性，在70∶30至10∶90v/v之间对底物进行优化)直接纯化，并冻干，随后进行制备型TLC(硅胶，用乙酸乙酯洗脱)，得到呈白色固体状的标题化合物(7mg，20μmol，17％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.12(s，3H)，2.56(s，3H)，7.38-7.50(m，3H)，7.74(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，7.94-8.02(m，2H)，8.42(d，J＝2.3Hz，1H)，8.59(dd，J＝1.3，4.8Hz，1H)，8.75(s，1H)。MS(ES+)m/z 318.2[M+H]。
实例21
5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-4-[2-(4-吡啶基)乙炔基]咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000722
将4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-9)(73mg，304μmol)和4-碘吡啶(71.4mg，334μmol)溶解在DMF(2mL)中，并且在0-5℃下，在氩气下添加三乙胺(92.2mg，127μl，991μmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(11mg，16μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(1.7mg，9μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌3h。在23℃下再搅拌1h后，将反应混合物用水(30mL)和二氯甲烷(30mL)萃取，将水层用二氯甲烷(2×30mL)反萃取。将合并的有机层用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(YMC-ActusTriart C18，100×30mm×5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度20∶80至98∶2v/v)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(36mg，113μmol，37％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.69min.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.20(s，3H)，2.66(s，3H)，5.36(br s，1H)，7.13(brs，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37-7.43(m，2H)，7.51(dd，J＝2.6，8.3Hz，1H)，8.39(d，J＝2.2Hz，1H)，8.61(d，J＝5.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 318.2[M+H]。
实例22
5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-((2-甲基吡啶-4-基)乙炔基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000731
将4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-9)(49mg，204μmol)和4-碘-2-甲基吡啶(67mg，306μmol)溶解在DMF(2mL)中，并且在0-5℃下，在氩气下添加三乙胺(62mg，85μL，612μmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(14mg，20μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(3.9mg，20μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌3h。在室温下再搅拌1h后，将反应混合物用水(30mL)和二氯甲烷(30mL)萃取，将水层用二氯甲烷(2×30mL)反萃取。将合并的有机层用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物吸附在isolute HM-N上并通过柱色谱法(12g，硅胶，甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至5∶95(v/v))纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(23mg，69μmol，34％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.65min.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.19(s，3H)，2.57(s，3H)，2.66(s，3H)，5.30(br s，1H)，7.12(br s，1H)，7.18-7.35(m，3H)，7.51(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)，8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，8.50(br s，1H)。MS(ES+)m/z 332.1[M+H]。
实例23
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000741
将4-乙炔基-5-甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)咪唑-2-甲酰胺(Int-55)(140mg，580μmol)溶解在DMF(4mL)中，并添加二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷络合物(23.7mg，30μmol)、碘化铜(I)(3.3mg，20μmol)和三乙胺(0.24mL，1.74mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌1h。然后，添加2-氯-4-碘-3-甲基-吡啶(147mg，580μmol)，并将反应混合物在80℃下再搅拌2h。冷却后，将混合物通过制备型HPLC(Shim-pack C18，150×25mm×10μm，用乙腈/(水+0.225％甲酸)洗脱，线性，在70∶30至10∶90v/v之间对底物进行优化)直接纯化，在冻干后得到呈白色固体状的标题化合物(50mg，140μnol，23％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.21(s，3H)，2.53-2.55(m，3H)，2.62(s，3H)，7.46-7.65(m，2H)，8.13(s，1H)，8.29(d，J＝4.9Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.75(d，J＝1.1Hz，1H)。MS(ES+)m/z 367[M+H]。
实例24
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000742
将2-氯-4-碘-3-甲基-吡啶(63mg，250μmol)溶解在DMF(2mL)中，并添加二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷络合物(10.1mg，12μmol)、碘化铜(I)(1.4mg，7μmol)和三乙胺(100μL，0.72mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌1h。然后，添加4-乙炔基-5-甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)咪唑-2-甲酰胺(Int-56)(60mg，250μmol)，并将反应混合物在70℃下再搅拌2h。冷却后，将混合物通过制备型HPLC(Shim-pack C18，150×25mm×10μm，用乙腈/(水+0.225％甲酸)洗脱，线性，在70∶30至10∶90v/v之间对底物进行优化)直接纯化，在冻干后得到呈淡黄色固体状的标题化合物(18mg，49μmol，20％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.19(s，3H)，2.54(s，3H)，2.74(s，3H)，7.51-7.59(m，2H)，7.81-7.89(m，2H)，8.11-8.17(m，1H)，8.27-8.30(m，1H)。MS(ES+)m/z 367[M+H]。
实例25
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(5-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000751
将4-乙炔基-5-甲基-1-(5-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺(Int-62)(70mg，290μmol)溶解在DMF(0.5mL)中，并添加二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷络合物(11.9mg，14μmol)、碘化铜(I)(2.8mg，15μmol)、三乙胺(88mg，0.87mmol)和2-氯-4-碘-3-甲基-吡啶(89mg，0.35mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌1h。冷却后，将混合物过滤，并将滤液通过制备型HPLC(Shim-pack C18，150×25mm×10μm，用乙腈/(水+0.225％甲酸)洗脱，线性，在70∶30至10∶90v/v之间对底物进行优化)直接纯化，冻干后得到呈黄色固体状的标题化合物(7mg，20μmol，6％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.21(s，3H)，2.46(s，3H)，2.61(s，3H)，5.32(brs，1H)，7.13(brs，1H)，7.35(d，J＝4.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，8.23(d，J＝4.8Hz，1H)，8.35(d，J＝2.0Hz，1H)，8.60(s，1H)。MS(ES+)m/z 366[M+H]。
实例26
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-1-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000752
将2-氯-4-碘-3-甲基-吡啶(77.8mg，0.310mmol)溶解在DMF(2mL)中，并添加二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷络合物(12.5mg，15μmol)、碘化铜(I)(1.7mg，9μmol)和三乙胺(130μL，0.92mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌1h。然后，添加1-(6-氯-3-吡啶基)-4-乙炔基-5-甲基-咪唑-2-甲酰胺(Int-64)(80mg，310μmol)，并将反应混合物在70℃下再搅拌3h。冷却后，将混合物通过制备型HPLC(Shim-pack C18，150×25mm×10μm，用乙腈/(水+0.225％甲酸)洗脱，线性，在70∶30至10∶90v/v之间对底物进行优化)直接纯化，在冻干后得到呈黄色固体状的标题化合物(23mg，60μmol，19％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.17(s，3H)，2.53(br s，3H)，7.50-7.54(m，2H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，8.51(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(ES+)m/z 386[M+H]。
实例27
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000761
将4-乙炔基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-咪唑-2-甲酰胺(Int-65)(60mg，230μmol)溶解在DMF(1mL)中，并添加二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷络合物(9.5mg，12μmol)、碘化铜(I)(2.2mg，11μmol)、三乙胺(71mg，0.70mmol)和2-氯-4-碘-3-甲基-吡啶(71mg，0.28mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌4h。冷却后，将混合物过滤，并将滤液通过制备型HPLC(Shim-pack C18，150×25mm×10μm，用乙腈/(水+0.225％甲酸)洗脱，线性，在70∶30至10∶90v/v之间对底物进行优化)直接纯化，冻干后得到呈黄色固体状的标题化合物(10mg，26μmol，11％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.22(s，3H)，2.61(s，3H)，4.01(s，3H)，5.32(br s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(br s，1H)，7.34(d，J＝4.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝4.8，2.8Hz，1H)，8.06(d，J＝2.8Hz，1H)，8.22(d，J＝4.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 382[M+H]。
实例28
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(5-甲基-2-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000771
将2-氯-4-碘-3-甲基-吡啶(63.3mg，0.250mmol)溶解在DMF(1mL)中，并添加二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷络合物(10.2mg，12μmol)、碘化铜(I)(1.4mg，7μmol)和三乙胺(100μL，0.75mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌1h。然后，添加4-乙炔基-5-甲基-1-(5-甲基-2-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺(Int-77)(60mg，250μmol)，并将反应混合物在70℃下再搅拌3h。冷却后，将混合物过滤，并将滤液通过制备型HPLC(Shim-packC18，150×25mm×10μm，用乙腈/(水+0.225％甲酸)洗脱，线性，在70∶30至10∶90v/v之间对底物进行优化)直接纯化，在冻干后得到呈黄色固体状的标题化合物(4mg，11μmol，4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.16(s，3H)，2.41(s，3H)，2.53(br s，3H)，7.42-7.49(m，2H)，7.53(d，J＝5.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.03(br s，1H)，8.28(d，J＝4.9Hz，1H)，8.41(s，1H)。MS(ES+)m/z 366[M+H]。
实例29
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000772
将2-氯-4-碘-3-甲基-吡啶(687mg，2.71mmol)溶解在DMF(10mL)中，并添加二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷络合物(92mg，110μmol)、碘化铜(I)(13mg，70μmol)和三乙胺(0.94mL，6.77mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌0.5h。然后，添加4-乙炔基-5-甲基-1-(3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺(Int-66)(700mg，2.26mmol)，并将反应混合物在70℃下再搅拌1h。冷却后，将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(200g，硅胶，正庚烷/(乙酸乙酯+30％乙醇)，梯度90∶10至66∶33(v/v))纯化，随后用叔丁基甲醚研磨，得到呈黄色固体状的标题化合物(311mg，0.88mmol，38％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.15(s，3H)，2.53(br s，3H)，7.50(br s，1H)，7.54(d，J＝5.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.91(br d，J＝8.1Hz，1H)，8.05(br s，1H)，8.28(d，J＝4.9Hz，1H)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69(br d，J＝4.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 352[M+H]。
实例30
4-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-5-甲基-1-(3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000781
将1-氯-3-碘-2-甲基-苯(179mg，0.71mmol)溶解在DMF(2mL)中，并添加二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷络合物(14.4mg，18μmol)、碘化铜(I)(2.0mg，10μmol)和三乙胺(150μL，1.06mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌0.5h。然后，添加4-乙炔基-5-甲基-1-(3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺(Int-66)(80mg，350μmol)，并将反应混合物在70℃下再搅拌1h。冷却后，将混合物过滤，将滤液在真空中浓缩并通过制备型HPLC(Shim-packC18，150×25mm×10μm，用乙腈/(水+0.225％甲酸)洗脱，线性，在70：30至10：90v/v之间对底物进行优化)纯化，在冻干后得到呈淡黄色固体状的标题化合物(29mg，83μmol，23％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.13(s，3H)，2.54(s，3H)，7.25-7.32(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.51(t，J＝7.5Hz，2H)，7.57-7.62(m，1H)，7.86-7.95(m，1H)，7.98-8.07(m，1H)，8.61(d，J＝2.3Hz，1H)，8.65-8.74(m，1H)。MS(ES+)m/z 351[M+H]。
实例31
4-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000791
将4-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯-2-甲酸(Int-100)(85mg，0.24mmol)溶解在THF(4mL)中，并在0℃下添加N，N′-羰基二咪唑(47mg，0.29mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。然后，将混合物冷却至0℃，并添加浓氢氧化铵溶液(3.0mL，25％-28％的水溶液)。将所得混合物在0℃下搅拌1h，随后在25℃下搅拌2h。之后，在真空中去除溶剂，并将残余物通过制备型HPLC(Shim-pack C18，150×25mm×10μm，用乙腈/(水+0.225％甲酸)洗脱，线性，在70∶30至10∶90v/v之间对底物进行优化)纯化，冻干后得到呈白色固体状的标题化合物(20mg，57μmol，23％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.55(s，3H)，3.65(s，3H)，7.19(brs，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.68(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.47-8.59(m，2H)。MS(ES+)m//z 351[M+H]。
实例32
2-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000792
将2-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲腈(Int-85)(350mg，1.05mmol)溶解在浓硫酸(3.0mL，98％，55mmol)中，并在25℃下搅拌16h。之后，通过添加2N氢氧化钠水溶液将pH调节至约8。形成沉淀物，将其滤出，洗涤(叔丁基甲醚)，并在真空中干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(200mg，0.57mmol，53％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.55(s，3H)，3.65(s，3H)，7.19(br s，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.68(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.47-8.59(m，2H)。MS(ES+)m/z 352[M+H]。
实例33
2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000801
将2-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲腈(Int-86)(80mg，0.23mmol)溶解在浓硫酸(1.0mL，98％，18mmol)中，并在25℃下搅拌1h。之后，通过添加2N氢氧化钠水溶液将pH调节至约8。形成沉淀物，将其滤出，洗涤(叔丁基甲醚)，并通过制备型HPLC(Shim-pack C18，150×25mm×10μm，用乙腈/(水+0.225％甲酸)洗脱，线性，在70∶30至10∶90v/v之间对底物进行优化)纯化，冻干后得到呈灰白色固体状的甲酸盐形式的标题化合物(29mg，70μmol，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.55(s，3H)，2.56(s，3H)，3.63(s，3H)，7.08-7.20(m，1H)，7.34-7.44(m，1H)，7.37-7.38(m，1H)，7.51-7.62(m，1H)，7.52-7.59(m，1H)，7.62-7.68(m，1H)，7.75-7.87(m，1H)，8.29-8.37(m，1H)，8.38-8.44(m，1H)，8.47-8.58(m，1H)。MS(ES+)m/z 365.9[M+H]。
实例34
2-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000802
将2-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲腈(Int-87)(110mg，0.33mmol)溶解在浓硫酸(2.0mL，98％，37mmol)中，并在25℃下搅拌1h。之后，通过添加2N氢氧化钠水溶液将pH调节至约8。形成沉淀物，将其滤出，洗涤(叔丁基甲醚)，并通过制备型HPLC(Shim-pack C18，150×25mm×10μm，用乙腈/(水+0.225％甲酸)洗脱，线性，在70∶30至10∶90v/v之间对底物进行优化)纯化，冻干后得到呈灰白色固体状的标题化合物(41mg，120μmol，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.55(s，3H)，3.62(s，3H)，7.09-7.18(m，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.56-7.61(m，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78-7.84(m，2H)，8.51-8.55(m，1H)。MS(ES+)m/z 350.8[M+H]。
实例35
2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺甲酸盐
Figure BDA0003674554400000811
将2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(3-吡啶基)咪唑-4-甲腈(Int-88)(180mg，0.54mmol)溶解在浓硫酸(1.0mL，98％，18mmol)中，并在0℃下搅拌1.5h。之后，通过添加2N氢氧化钠水溶液将pH调节至约8。形成沉淀物，将其滤出，洗涤(叔丁基甲醚)，并通过制备型HPLC(Shim-pack C18，150×25mm×10μm，用乙腈/(水+0.225％甲酸)洗脱，线性，在70∶30至10∶90v/v之间对底物进行优化)纯化，冻干后得到呈白色固体状的甲酸盐形式的标题化合物(36mg，90μmol，19％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.57(s，3H)，3.63(s，3H)，7.16(br s，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.67(m，4H)，7.94(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，8.64(dd，J＝1.6，4.9Hz，1H)，8.68(d，J＝1.5Hz，1H)。MS(ES+)m/z 351.0[M+H]。
实例36
2-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-1-甲基-5-(3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺甲酸盐
Figure BDA0003674554400000812
将2-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-1-甲基-5-(3-吡啶基)咪唑-4-甲腈(Int-89)(50mg，0.15mmol)溶解在浓硫酸(1.0mL，98％，18mmol)中，并在0℃下搅拌1h。之后，通过添加2N氢氧化钠水溶液将pH调节至约8。形成沉淀物，将其滤出，洗涤(叔丁基甲醚)，并通过制备型HPLC(Shim-pack C18，150×25mm×10μm，用乙腈/(水+0.225％甲酸)洗脱，线性，在70∶30至10∶90v/v之间对底物进行优化)纯化，冻干后得到呈白色固体状的甲酸盐形式的标题化合物(25mg，71μmol，47％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.57(s，3H)，3.65(s，3H)，7.20(br s，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.61(br s，1H)，7.67(d，J＝5.0Hz，1H)，7.95(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.35(d，J＝4.9Hz，1H)，8.65(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.67-8.69(m，1H)。MS(ES+)m/z 351.8[M+H]。
实例37
5-甲基-4-(苯基乙炔基)-1-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000821
将4-乙炔基-5-甲基-1-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-10)(64mg，267μmol)和碘苯(76.4mg，374μmol)溶解在DMF(2mL)中，并且在0-5℃下，在氩气下添加三乙胺(81mg，112μL，802μmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(9.4mg，13μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(1.5mg，8.0μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌2h。然后，将反应混合物用水(20mL)和二氯甲烷(20mL)萃取，将水层用二氯甲烷(2×20mL)反萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(24g，硅胶，乙酸乙酯/正庚烷，梯度0∶100至40∶60(v/v))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(26mg，82μmol，31％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.34min.1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.16(s，3H)，2.43(s，3H)，5.31(br s，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17(br s，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，2H)，7.32-7.37(m，3H)，7.53-7.58(m，2H)。MS(ES+)m/z 316.2[M+H]。
实例38
4-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(对甲苯基)咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000831
将4-乙炔基-5-甲基-1-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-10)(75mg，314μmol)溶解在DMF(5mL)中，并添加二氯化双(三苯基膦)钯(II)(11mg，15μmol)、碘化铜(I)(1.8mg，9μmol)、三乙胺(130μL，0.94mmol)和2-氯-4-碘吡啶(83mg，0.34mmol)。将所得混合物用氮气脱气，在0℃下搅拌3h。冷却后，将混合物过滤，并将滤液通过制备型HPLC(Shim-packC18，150×25mm×10μm，用乙腈/(水+0.225％甲酸)洗脱，线性，在70∶30至10∶90v/v之间对底物进行优化)直接纯化，冻干后得到呈白色固体状的标题化合物(29mg，80μmol，25％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.11(s，3H)，2.39(s，3H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39(br s，1H)，7.53(dd，J＝1.3，5.1Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.89(br s，1H)，8.44(d，J＝5.1Hz，1H)。MS(ES+)m/z 351.3，353.2[M+H，Cl同位素]。
实例39
1-(4-氯苯基)-4-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000832
将1-(4-氯苯基)-4-乙炔基-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-11)(55mg，212μmol)和2-氯-4-碘吡啶(55.8mg，233μmol)溶解在DMF(2mL)中，并且在0-5℃下，在氩气下添加三乙胺(64mg，89μL，635μmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(12mg，17μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(1.6mg，8.5μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌2h。然后，将反应混合物用水(40mL)和二氯甲烷(50mL)萃取，将水层用二氯甲烷(2×40mL)反萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中将滤液浓缩。将粗产物用热乙酸乙酯(5mL)研磨，冷却后滤出沉淀物，洗涤(乙酸乙酯)，并在真空中干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(23mg，62μmol，29％产率)。1H NMR(600MHz，三氟乙酸)δppm 2.45(s，3H)，7.53(d，J＝6.6Hz，2H)，7.75(d，J＝7.7Hz，2H)，8.13(br s，1H)，8.18(s，1H)，8.84(br s，1H)。MS(EI+)m/z 369.9，371.9[M+H，2Cl同位素]。
实例40
1-(3-氯苯基)-4-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000841
在压力管中在90℃下将1-(3-氯-苯基)-4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(Int-32)(110mg，285μmol)在氨(7N的MeOH溶液)(3mL，21mmol)中的溶液搅拌16h。之后，将反应混合物在真空中浓缩，将残余物通过柱色谱法(20g，用NH2官能化的硅胶，乙酸乙酯/正庚烷，等度50∶50(v/v))纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(44mg，118μmol，42％产率)。MS(ES+)m/z 370[M+H]。
实例41
4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-1-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酸酰胺
Figure BDA0003674554400000842
在压力管中在90℃下将4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-1-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(Int-33)(70mg，180μmol)在氨(7N的MeOH溶液)(2.6mL，18mmol)中的溶液搅拌16h。之后，将反应混合物在真空中浓缩，将残余物通过柱色谱法(20g，硅胶，乙酸乙酯/正庚烷，梯度0∶100至33∶67(v/v))纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(15mg，40μmol，22％产率)。MS(ES+)m/z 373[M+H]。
实例42
4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-甲酸酰胺
Figure BDA0003674554400000851
在压力管中在50℃下将4-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(Int-49)(100mg，197μmol)、氰化钠(1.4mg，28μmol)在氨(7N的MeOH溶液)(2mL，14mmol)中的溶液搅拌15h。冷却后，将反应混合物用水(15mL)和二氯甲烷(30mL)萃取，将水层用二氯甲烷(2×30mL)反萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中将滤液浓缩。将粗产物通过在室温下用二氯甲烷(1.5mL)研磨，过滤，随后在回流下用二氯甲烷(1mL)研磨，在室温下搅拌1h后过滤，并在真空中干燥来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(29mg，85μmol，43％产率)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.12min.1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.29-7.36(m，2H)，7.46-7.54(m，3H)，7.58(br s，1H)，7.64-7.66(m，1H)，8.06(s，2H)，8.47(dd，J＝0.6，5.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 341.2，343.2[M+H，Cl同位素]。
实例43
4-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000852
将4-乙炔基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(Int-22)(95mg，420μmol)和2-氯-4-碘吡啶(111mg，462μmol)溶解在DMF(3.5mL)中，并且在0-5℃下，在氩气下添加三乙胺(127mg，176μL，1.26mmol)以及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(24mg，34μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气吹扫。然后，添加碘化铜(I)(3.2mg，17μmol)，得到淡棕色溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌1h。然后，将反应混合物用水(40mL)和二氯甲烷(50mL)萃取，将水层用二氯甲烷(2x40mL)反萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中将滤液浓缩。将粗产物通过在回流下用二氯甲烷(5mL)研磨，冷却后过滤，随后在50℃下用乙醇(5mL)研磨，冷却后过滤，并在高真空下干燥来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(80mg，237μmol，56％产率)。HPLC(LCMS快速梯度法)tR＝0.93min.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.54(s，3H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.3，5.1Hz，1H)，7.61(br s，1H)，7.65(s，1H)，7.80(dd，J＝2.6，8.3Hz，1H)，8.10(s，2H)，8.47(d，J＝4.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z 338.2，340.2[M+H，Cl同位素]。
实例44
2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003674554400000861
将2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲腈(Int-90)(100mg，0.29mmol)溶解在浓硫酸(2.0mL，98％，36mmol)中，并在0℃下搅拌2h。之后，通过添加2N氢氧化钠水溶液将pH调节至约8。形成沉淀物，将其滤出，洗涤(叔丁基甲醚)，并通过制备型HPLC(Shim-pack C18，150×25mm×10μm，用乙腈/(水+0.225％甲酸)洗脱，线性，在70∶30至10∶90v/v之间对底物进行优化)纯化，冻干后得到白色固体状的标题化合物(20mg，50μmol，19％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.54(s，3H)，2.57(s，3H)，3.61(s，3H)，7.12(br s，1H)，7.33(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(brs，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.61-7.65(m，1H)，7.81(dd，J＝2.2，8.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z364.9，366.9[M+H，Cl同位素]。
本发明的方面：
1.一种式I化合物
Figure BDA0003674554400000862
其中
X1为N或C
X2为N或C
X3为N或C
条件是X1、X2和X3中的至少一者为N，并且X1、X2和X3中的不超过两者表示N，并且如果X1为N，则X2不可为N；
虚线表示单键或双键以使五元环能够为芳族的；
R1为苯基、N-杂芳基，其中所述N-杂芳基包含1、2或3个氮环原子，并且其中所述苯基或所述N-杂芳基任选地被1、2、3或4个选自R4的取代基取代；
R2为氢或C1-C6烷基，条件是如果X2为N，则R2不为氢；
R3为杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或所述苯基任选地被1、2、3或4个选自R5的取代基取代；
R4独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；并且
R5独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基，或
其中两个邻位R5基团形成五元或六元杂环基稠环，其中所述杂环基稠环任选地被一个或多个独立地选自-羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基的基团取代；或
其药用盐。
2.根据方面1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia
Figure BDA0003674554400000871
其中R1、R2或R3根据方面1定义，或其药用盐。
3.根据方面1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib
Figure BDA0003674554400000881
其中R1、R2或R3根据方面1定义，或其药用盐。
4.根据方面1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ic
Figure BDA0003674554400000882
其中R1、R2或R3根据方面1定义，或其药用盐。
5.根据方面1至4中任一项所述的化合物，其中R1为苯基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基，其中所述苯基、所述吡嗪基、所述哒嗪基、所述嘧啶基或所述吡啶基任选地被1、2、3或4个选自R4的取代基取代，其中R4根据方面1定义。
6.根据方面1至5中任一项所述的化合物，其中R1为苯基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基，其中所述苯基、所述吡嗪基、所述哒嗪基或所述吡啶基任选地被1、2或3个选自R4的取代基取代，其中R4根据方面1定义。
7.根据方面1至4中任一项所述的化合物，其中R1为苯基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基，其中所述苯基、所述吡嗪基、所述哒嗪基或所述吡啶基任选地被1或2个选自R4的取代基取代，其中R4根据方面1定义。
8.根据方面1至7中任一项所述的化合物，其中R2为C1-C6烷基。
9.根据方面1至8中任一项所述的化合物，其中R2为甲基。
10.根据方面1至9中任一项所述的化合物，其中R3为苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，其中所述苯基、所述吡唑基、所述吡啶基、所述嘧啶基或所述噻吩基任选地被1、2、3或4个选自R5的取代基取代，其中R5根据方面1定义。
11.根据方面1至10中任一项所述的化合物，其中R3为苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，其中所述苯基、所述吡唑基、所述吡啶基、所述嘧啶基或所述噻吩基任选地被1、2或3个选自R5的取代基取代，其中R5根据方面11定义。
12.根据方面1至11中任一项所述的化合物，其中R3为苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，其中所述苯基、所述吡唑基、所述吡啶基、所述嘧啶基或所述噻吩基任选地被1或2个选自R5的取代基取代，其中R5根据方面1定义。
13.根据方面1至12中任一项所述的化合物，其中R3为苯基、吡啶基或噻吩基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述噻吩基任选地被1或2个选自R5的取代基取代，其中R5根据方面1定义。
14.根据方面1至13中任一项所述的化合物，其中R4独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
15.根据方面1至14中任一项所述的化合物，其中R4独立地选自卤素、甲基和甲氧基。
16.根据方面1至15中任一项所述的化合物，其中R4独立地选自氟、氯、甲基和甲氧基。
17.根据方面l至13中任一项所述的化合物，其中R1为苯基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基。
18.根据方面1至13中任一项所述的化合物，其中R1为苯基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基。
19.根据方面1至18中任一项所述的化合物，其中R5独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，或者其中两个邻位R5基团形成五元或六元杂环基稠环，其中所述杂环基稠环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基。
20.根据方面1至19中任一项所述的化合物，其中R5独立地选自卤素、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基，或者其中两个邻位R5基团形成二氧杂环戊烷基。
21.根据方面1至13中任一项所述的化合物，其选自：
4-((2-氯-3-甲基吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(5-氯噻吩-3-基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-((3-氰基苯基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酸酰胺
4-((2-氯-5-氟吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((3-甲氧基苯基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(4-氯苯基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(间甲苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙炔基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氟-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((6-氯吡啶-2-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((2-氯嘧啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((3-氟吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(5-氯-3-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-((4-氯吡啶-2-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((6-氯嘧啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]咪唑-2-甲酰胺
5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-4-[2-(4-吡啶基)乙炔基]咪唑-2-甲酰胺
5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-((2-甲基吡啶-4-基)乙炔基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(5-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-1-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(5-甲基-2-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-5-甲基-1-(3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯-2-甲酰胺
2-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺
2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺
2-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺
2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺甲酸盐
2-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-1-甲基-5-(3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺甲酸盐
5-甲基-4-(苯基乙炔基)-1-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(对甲苯基)咪唑-2-甲酰胺
1-(4-氯苯基)-4-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
1-(3-氯苯基)-4-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-1-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酸酰胺
4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-甲酸酰胺
4-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺；和
2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺。
22.根据方面1至21中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
23.一种药物组合物，其包含根据方面1至21中任一项所述的式I化合物或其药用盐，以及一种或多种药用赋形剂。
24.根据方面1至21中任一项所述的式I化合物或其上述药用盐，其用作治疗活性物质。
25.根据方面1至21中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其用于治疗、预防CNS疾病和/或延迟其进展。
26.一种用于治疗或预防CNS疾病的方法，所述方法包括向受试者施用如上定义的根据方面1至21中任一项所述的式I化合物或其药用盐。
27.根据方面1至21中任一项所述的式I化合物或其药用盐的用途，其用于治疗、预防CNS疾病和/或延迟其进展。
28.一种HCN1选择性化合物，其用于治疗、预防CNS疾病和/或延迟其进展。
29.根据方面28所述的HCN1选择性化合物，其中所述HCN1选择性化合物的选择性高于对HCN2和HCN4的选择性。
30.根据方面28或29所述的HCN1选择性化合物，其中所述CNS疾病选自由以下组成的组：精神、神经、神经发育、神经退行性、情绪、动机、代谢、心血管、肾、眼、内分泌疾病、和/或本文所述的其他疾病，包括精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知障碍和阴性症状)、D2拮抗剂疗法相关性认知障碍、ADHD、冲动、自闭症谱系障碍、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关性认知衰退、阿尔茨海默氏痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈症、抑郁、焦虑、难治性抑郁(TRD)、双相型障碍、慢性冷漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁、血清素综合征、药物滥用和药物依赖、图雷特氏综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、性功能障碍、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖、血脂异常、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾功能衰竭、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、术后眼张力减退、睡眠障碍、疼痛、精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)，更特别地为精神分裂症相关性认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭(感觉敏感)。
31.根据方面28至30所述的HCN1选择性化合物，其中所述CNS疾病为精神分裂症相关性认知障碍。
32.根据方面28至31所述的HCN1选择性化合物，其用于治疗精神分裂症相关性认知障碍。

Claims (34)

1.一种式I化合物
Figure FDA0003674554390000011
其中
X1为N或C
X2为N或C
X3为N或C
条件是X1、X2和X3中的至少一者为N，并且X1、X2和X3中的不超过两者表示N，并且如果X1为N，则X2不可为N；
虚线表示单键或双键以使五元环能够为芳族的；
R1为苯基、N-杂芳基，其中所述N-杂芳基包含1、2或3个氮环原子，并且其中所述苯基或所述N-杂芳基任选地被1、2、3或4个选自R4的取代基取代；
R2为氢或C1-C6烷基，条件是如果X2为N，则R2不为氢；
R3为杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或所述苯基任选地被1、2、3或4个选自R5的取代基取代；
R4独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；并且
R5独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基，或
其中两个邻位R5基团形成五元或六元杂环基稠环，其中所述杂环基稠环任选地被一个或多个独立地选自-羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基的基团取代；或
其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐，其中所述化合物具有式Ia
Figure FDA0003674554390000021
其中R1、R2或R3根据权利要求1所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐，其中所述化合物具有式Ib
Figure FDA0003674554390000022
其中R1、R2或R3根据权利要求1所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐，其中所述化合物具有式Ic
Figure FDA0003674554390000023
其中R1、R2或R3根据权利要求1所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1为苯基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基，其中所述苯基、所述吡嗪基、所述哒嗪基、所述嘧啶基或所述吡啶基任选地被1、2、3或4个选自R4的取代基取代，其中R4根据权利要求1所定义。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1为苯基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基，其中所述苯基、所述吡嗪基、所述哒嗪基或所述吡啶基任选地被1、2或3个选自R4的取代基取代，其中R4根据权利要求1所定义。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1为苯基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基，其中所述苯基、所述吡嗪基、所述哒嗪基或所述吡啶基任选地被1或2个选自R4的取代基取代，其中R4根据权利要求1所定义。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2为C1-C6烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2为甲基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R3为苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，其中所述苯基、所述吡唑基、所述吡啶基、所述嘧啶基或所述噻吩基任选地被1、2、3或4个选自R5的取代基取代，其中R5根据权利要求1所定义。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R3为苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，其中所述苯基、所述吡唑基、所述吡啶基、所述嘧啶基或所述噻吩基任选地被1、2或3个选自R5的取代基取代，其中R5根据权利要求1所定义。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R3为苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，其中所述苯基、所述吡唑基、所述吡啶基、所述嘧啶基或所述噻吩基任选地被1或2个选自R5的取代基取代，其中R5根据权利要求1所定义。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R3为苯基、吡啶基或噻吩基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述噻吩基任选地被1或2个选自R5的取代基取代，其中R5根据权利要求1所定义。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R4独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R4独立地选自卤素、甲基和甲氧基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R4独立地选自氟、氯、甲基和甲氧基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R1为苯基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1为苯基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R5独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，或者其中两个邻位R5基团形成五元或六元杂环基稠环，其中所述杂环基稠环任选地被一个或多个独立地选自-羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基的基团取代。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R5独立地选自卤素、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基，或者其中两个邻位R5基团形成二氧杂环戊烷基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其选自：
4-((2-氯-3-甲基吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(5-氯噻吩-3-基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-((3-氰基苯基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酸酰胺
4-((2-氯-5-氟吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((3-甲氧基苯基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(4-氯苯基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(间甲苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙炔基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氟-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((6-氯吡啶-2-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((2-氯嘧啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((3-氟吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(5-氯-3-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-((4-氯吡啶-2-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-((6-氯嘧啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]咪唑-2-甲酰胺
5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-4-[2-(4-吡啶基)乙炔基]咪唑-2-甲酰胺
5-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-((2-甲基吡啶-4-基)乙炔基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(5-甲基-3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-1-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(5-甲基-2-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-5-甲基-1-(3-吡啶基)咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯-2-甲酰胺
2-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺
2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺
2-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺
2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺甲酸盐
2-[2-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)乙炔基]-1-甲基-5-(3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺甲酸盐
5-甲基-4-(苯基乙炔基)-1-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-[2-(2-氯-4-吡啶基)乙炔基]-5-甲基-1-(对甲苯基)咪唑-2-甲酰胺
1-(4-氯苯基)-4-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
1-(3-氯苯基)-4-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-1-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酸酰胺
4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-甲酸酰胺
4-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺；和
2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)乙炔基]-1-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑-4-甲酰胺。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
23.药物组合物，其包含根据权利要求1至21中任一项所述的式I化合物或其药用盐，以及一种或多种药用赋形剂。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的式I化合物或其上述药用盐，其用作治疗活性物质。
25.根据权利要求1至21中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其用于治疗、预防CNS疾病和/或延迟其进展。
26.根据权利要求25所述的用于治疗、预防和/或延迟的式I化合物，其中所述CNS疾病选自由以下项组成的组：精神、神经、神经发育、神经退行性、情绪、动机、代谢、心血管、肾、眼、内分泌疾病、和/或本文所述的其他疾病，包括精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知障碍和阴性症状)、与D2拮抗剂疗法相关的认知障碍、ADHD、冲动、自闭症谱系障碍、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关性认知衰退、阿尔茨海默氏痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈症、抑郁、焦虑症、难治性抑郁(TRD)、双相型障碍、慢性冷漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁、血清素综合征、药物滥用和药物依赖、图雷特氏综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、性功能障碍、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、血脂异常、肥胖症、糖尿病、脓毒症、缺血后肾小管坏死、肾功能衰竭、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、术后眼张力减退、睡眠障碍、疼痛、与精神分裂症相关的认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭症(感觉敏感)，更特别地为与精神分裂症相关的认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭症(感觉敏感)。
27.一种用于治疗或预防CNS疾病的方法，所述方法包括向受试者施用如上所定义的根据权利要求1至21中任一项所述的式I化合物或其药用盐。
28.根据权利要求1至21中任一项所述的式I化合物或其药用盐用于治疗、预防CNS疾病和/或延迟其进展的用途。
29.一种HCN1选择性化合物，其用于治疗、预防CNS疾病和/或延迟其进展。
30.根据权利要求29所述的HCN1选择性化合物，其中所述HCN1选择性化合物的选择性高于对HCN2和HCN4的选择性。
31.根据权利要求29或30所述的HCN1选择性化合物，其中所述CNS疾病选自由以下项组成的组：精神、神经、神经发育、神经退行性、情绪、动机、代谢、心血管、肾、眼、内分泌疾病、和/或本文所述的其他疾病，包括精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知障碍和阴性症状)、与D2拮抗剂疗法相关的认知障碍、ADHD、冲动、自闭症谱系障碍、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关性认知衰退、阿尔茨海默氏痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈症、抑郁、焦虑症、难治性抑郁(TRD)、双相型障碍、慢性冷漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁、血清素综合征、药物滥用和药物依赖、图雷特氏综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、性功能障碍、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、血脂异常、肥胖症、糖尿病、脓毒症、缺血后肾小管坏死、肾功能衰竭、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、术后眼张力减退、睡眠障碍、疼痛、与精神分裂症相关的认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭症(感觉敏感)，更特别地为与精神分裂症相关的认知障碍(CIAS)、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)、癫痫、情绪障碍(例如抑郁)、神经病性疼痛和自闭症(感觉敏感)。
32.根据权利要求29至31中任一项所述的HCN1选择性化合物，其中所述CNS疾病为与精神分裂症相关的认知障碍。
33.根据权利要求29至31中任一项所述的HCN1选择性化合物，其用于治疗与精神分裂症相关的认知障碍。
34.如前所述的本发明。
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