DE69724098T2 - Chinolin- und benzimidazolderivate als bradykinin agonisten - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Genauer betrifft sie neue heterocyclische Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die Aktivitäten als Bradykinin-Agonisten aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung, eine sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzung und Verfahren zur Verwendung derselben für therapeutische Zwecke bei Menschen oder Tieren.
  • Eine Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung von neuen und nützlichen heterocyclischen Verbindungen und. pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, die Aktivitäten als Bradykinin-Agonisten aufweisen.
  • Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und von Salzen davon.
  • Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend als aktiven Bestandteil diese heterocyclischen Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Stand der Technik
  • Heterocyclische Verbindungen mit Aktivitäten als Bradykinin-Antagonisten waren bekannt, wie in EP-A-596 406, EP-A-622 361 , WO96/04251 und WO96/13485 beschrieben. Es ist jedoch nicht bekannt, dass diese Verbindungen Aktivitäten als Bradykinin-Agonisten aufweisen.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die heterocyclischen Ziel-Verbindungen dieser Erfindung sind neu und können durch die folgende allgemeine Formel [1] dargestellt werden:
    Figure 00020001
    wobei R1 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder Halogen ist,
    R2 (C1-C6)Alkyl oder Halogen ist,
    R4 Pyridyl(C1-C6)alkyl ist,
    R5 (C1-C6)Alkyl ist,
    R8 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, und
    R10 eine Gruppe der Formel -(AA)-CO-Y-R9, ist, wobei
    R9 Phenyl oder Pyridyl ist, von denen jeder mit Substituent(en) substituiert sein kann, die ausgewählt werden aus der aus Amino, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkylcarbamoyl, Pyridyl(C1-C6)alkylcarbamoyl, Pyridylcarbamoyl, (C1-C6)Alkanoylamino, Pyridylcarbonylamino, gegebenenfalls mit (C1-C6)Alkyl substituiert, Pyridyl(C1-C6)alkanoylamino, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Pyridyl(C2-C6)alkenyl und Oxopyrrolidinyl bestehenden Gruppe,
    (AA) ein Aminosäurerest ist, und
    Y (C2-C6)Alkenylen oder NH ist, und
    A1 (C1-C6)Alkylen ist,
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die Ziel-Verbindung [1] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch die in den folgenden Reaktionsschemata dargestellten Verfahren, Verfahren 1
    Figure 00030001
    Verfahren 2
    Figure 00040001
    wobei (AA) ein Aminosäurerest ist,
    X eine Abgangsgruppe ist,
    Y (C2-C6)Alkenylen oder NH ist, und
    R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 und A1 jeweils wie oben definiert sind.
  • In der obigen und nachfolgenden Beschreibung der vorliegenden Beschreibung werden geeignete Beispiele der verschiedenen Definitionen, die um Umfang der Erfindung enthalten sind, im Detail im folgenden erklärt.
  • Geeignetes "Niederalkyl" und Niederalkyl-Einheit, wie in den Begriffen „Pyridyl(C1-C6)alkyl", kann geradkettig oder verzweigt sein wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl oder ähnliches, wobei (C1-C4)Alkyl bevorzugt ist wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl oder tert-Butyl.
  • Geeignetes "(C1-C6)Alkoxy" kann geradkettig oder verzweigt sein wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder ähnliches, wobei (C1-C4)Alkoxy bevorzugt ist wie Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy.
  • Geeignete (C2-C6)Alkenyl-Einheit im Begriff "Pyrridyl(C2-C6)alkenyl" kann geradkettig oder verzweigt sein wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Hexenyl oder ähnliches.
  • Geeignetes "Halogen" kann Fluor, Chlor, Brom und lod sein.
  • Geeignete Begriffe sind wie folgt: Alkanoyl wie Alkanoyl [z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Heptanoyl, 3,3-Dimethylbutyryl, usw.].
  • Ein geeigneter „Aminosäurerest" kann natürliche oder künstliche einschließen, und solche Aminosäuren können Glycin, Sarcosin, Alanin, β-Alanin, Valin, Norvalin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Phenylalanin, Phenylglycin, Tryptophan, Tyrosin, Prolin, Hydroxyprolin, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Glutamin, Asparagin, Lysin, Arginin, Histidin, Ornithin oder ähnliches sein, wobei bevorzugtere Glycin, Sarcosin, Alanin, β-Alanin und Prolin sind, und die bevorzugteste Glycin ist. Und der Aminosäurerest kann mit geeigneten Substituent(en) substituiert sein wie das oben genannte Niederalkyl, das unten erwähnte Aryl, das oben erwähnte Acyl, Ar(nieder)alkyl [z. B. Benzyl, Phenethyl, Trityl, usw.], Cycloalkyl [z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Adamantyl, usw.), eine unten erwähnte heterocyclische Gruppe, heterocyclisches (Nieder)alkyl [z. B. Pyridylmethyl, Pyridylethyl, Imidazolylmethyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Morpholinomethyl, Piperidinomethyl, usw.], substituiertes oder unsubstituiertes Amidino [z. B. Amidino, Methylamidino, N-Ethyl-N'-cyanamidino, usw.].
  • Ein bevorzugterer „Aminosäurerest" ist eine Gruppe der Formel:
    Figure 00060001
    wobei A' (C1-C6)Alkylen ist.
  • Gruppen der Formel: -(AA)–CO–Y–R9 und -CO-Y-R9 wobei R9, (AA) und Y jeweils wie oben definiert sind, sind ebenfalls im „Acyl" enthalten.
  • Geeignetes "(C1-C6)Alkylen" kann geradkettig oder verzweigt sein wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Methylmethylen, Tetramethylen, Ethylethylen, Propylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder ähnliches, wobei das bevorzugteste Methylen ist.
  • Geeignetes "(C2-C6)Alkenylen" kann geradkettiges oder verzweigtes (C2-C6)Alkenylen wie Vinylen, Methylvinylen, Propenylen, 1,3-Butadienylen oder ähnliches, wobei das bevorzugteste Vinylen ist.
  • Eine geeignete „Abgangsgruppe" kann ein üblicher Säurerest sein wie Halogen [z. B. Fluoro, Chloro, Bromo und lodo], Arylsulfonyloxy [z. B. Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy, usw.], Alkansulfonyloxy [z. B. Mesyloxy, Ethansulfonyloxy, usw.] und ähnliches.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Ziel-Verbindung [1] sind übliche nicht-toxische Salze und schließen ein Metallsalz wie ein Alkalimetallsalz [z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, usw.] und ein Erdalkalimetallsalz [z. B. Calciurnsalz, Magnesiumsalz, usw,], ein Ammoniumsalz, ein Salz einer organischen Base [z. B. Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsaiz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, usw.], ein Additionssalz einer organischen Säure [z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Oxalat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, usw.], ein Additionssalz einer anorganischen Säure [z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, usw.], ein Salz mit einer Aminosäure [z. B. Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz usw.], ein intramolekulares Salz und ähnliches ein.
  • Was die Salze der Verbindungen [Ia] und [Ib] im Verfahren 2 betrifft, so muss festgehalten werden, dass diese Verbindungen im Umfang der Verbindung [I] eingeschlossen sind, und dementsprechend wird für die geeigneten Beispiele für diese Salze dieser Verbindungen auf diejenigen Bezug genommen, die für die Ziel-Verbindung [I] beispielhaft angegeben wurden.
  • Die Verfahren zur Herstellung der Ziel-Verbindung [I] werden im Detail im folgenden erläutert.
  • Verfahren 1
  • Die Ziel-Verbindung [I] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung [II] oder ihres Salzes mit einer Verbindung [III] oder deren Salz.
  • Geeignete Salze der Verbindungen [II] und [III] können dieselben sein wie die für die Verbindung [I] beispielhaft angegebenen.
  • Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base wie Alkalimetall [z. B. Lithium, Natrium, Kalium, usw.], dem Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon [z. B. Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, usw.], Alkalimetallalkoxid [z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, usw.], oder ähnlichem durchgeführt.
  • Die Reaktion wird üblicherweise in einem üblichen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Aceton oder ähnlichem durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Verfahren 2
  • Die Ziel-Verbindung [Ib] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung [Ia] oder von deren Salzen mit einer Verbindung [IV] oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat einer Carboxygruppe der Verbindung [IV] kann ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, einen aktivierten Ester und ähnliches einschließen. Geeignete Beispiele für die reaktiven Derivate können ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure wie Dialkylphopshorsäure, Schwefelsäure, aliphatischer Carbonsäure oder aromatischer Carbonsäure; ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol; oder ein aktivierter Ester [z. B. p-Nitrophenylester usw.] sein. Diese reaktiven Derivate können gegebenenfalls daraus entsprechend der zu verwendenden Art der Verbindung [IV] ausgewählt werden.
  • Für geeignete Salze der Verbindung [IV] und ihres reaktiven Derivats kann auf die oben für Verbindung [I] genannten Bezug genommen werden.
  • Die Reaktion wird üblicherweise in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie Methylenchlorid, Chloroform, Pyridin, Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder ähnlichem. Für den Fall, dass die Verbindung [IV] in Form der freien Säure oder in Salzform verwendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart eines üblichen Kondensationsmittels wie 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl]carbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder ähnlichem durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer üblichen anorganischen Base oder in Gegenwart einer üblichen organischen Base durchgeführt.
  • Die Ziel-Verbindung [I] und die Ausgangs-Verbindungen können auch durch die Verfahren der Beispiele und Herstellungen hergestellt werden, die unten erwähnt wird, oder auf ähnliche Weise oder auf übliche Weise.
  • Die durch die obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen können durch eine konventionelle Methode wie Pulverisieren, Umkristallisieren, Chromatographie, Umfällung oder ähnliches isoliert und gereinigt werden.
  • Es muss festgehalten werden, dass die Verbindung [I] und die anderen Verbindungen ein oder mehr Stereoisomere und geometrische Isomere aufgrund der asymmetrischen Kohlenstoffatome und Doppelbindungen einschließen kann, und alle diese Isomere und die Gemische davon sind im Umfang dieser Erfindung enthalten.
  • Die Verbindung mit der Formel [I] und ihr Salz kann in Form eines Solvats vorliegen, welches im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten ist. Das Solvat beinhaltet bevorzugt ein Hydrat und ein Ethanolat.
  • Die Ziel-Verbindung [I] und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon besitzen starke Aktivitäten als Bradykinin-Agonisten, und sind nützlich für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Nierenerkrankungen [z. B. Nierenversagen, Nephritis, Nephropathie usw.], Herzinsuffizienz, Hypertension [z. B. essentielle Hypertension, pulmonare Hypertension usw.], Morbus Meniere, periphere Kreislaufstörungen [z. B. Thromboangiitis obliterans (Morbus Buerger), Arteriosklerosis obliterans, usw.], cerebralen Kreislaufstörungen [z. B. Hirninfarkt, Cerebralthrombose, Hirnembolie usw.], Klimakteriumstörungen, retinochoroidale Kreislaufstörungen, Myokardischämie, Myokardinfarkt, Postmyokardialinfarkt-Syndrom, Angina pectoris, Restenose nach perkutaner transluminarer Koronaangioplastie (PTCA), Hepatitis, Leberzirrhose, Pankreatitis, Ileus, Diabetes oder diabetischen Komplikationen [z. B. diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie usw.], männlicher Unfruchtbarkeit, Glaucom oder ähnliche, und für die Erhöhung der Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke bei Menschen oder Tieren.
  • Um die Nützlichkeit der Ziel-Verbindung [1] zu illustrieren, sind die pharmakologischen Testdaten einiger repräsentativer Verbindungen der Verbindung [I] im folgenden angegeben.
  • (I) 3H-Bradykinin-Rezeptorbindung
  • (i) Testmethode:
  • (a) Rohes Ileum-Membran-Präparat
  • Männliche Hartly-Stamm-Meerschweinchen wurden durch Dekapitation getötet. Das Ileum wurde entfernt und in Puffer (50 mM 2-[[Tris(hydroxymethyl)methyl]amino]-1-ethansulfonsäure (TES), 1 mM 1,10-Phenanthrolin pH 6,8) homogenisiert. Die Homogenat wurde zur Entfernung von Gewebeklumpen zentrifugiert (1000 × g, 20 Minuten) und die überstehende Flüssigkeit wurde zur Herstellung eines Pellets zentrifugiert (100000 × g, 60 Minuten). Das Pellet wurde in Puffer (50 mM TES, 1 mM 1,10-Phenanthrolin, 140 mg/l Bacitracin, 1 mM Dithiothreiol, 0,1% Rinderserumalbumin pH 6,8) suspendiert und mit einem Glas-Teflon-Homogenisator homogenisiert, wobei eine Suspension erhalten wurde, die als rohe Membransuspension bezeichnet wurde. Die erhaltene Membransuspension wurde bei –80°C bis zur Verwendung gelagert.
  • (b) 3H-Bradykinin-Bindung an die Membran
  • Die gefrorene rohe Membransuspension wurde aufgetaut. In Bindungsassays wurden 3N-Bradykinin (0,06 nM) und Wirkstoff mit 50 μl der Membransuspension bei Raumtemperatur während 60 Minuten in einem Endvolumen von 250 μl inkubiert. Die Trennung des rezeptorgebundenen vom freien 3H-Bradykinin wird durch sofortige Filtration unter Vakuum und dreimaliges Waschen mit 5 ml eiskaltem Puffer (50 mM Tris-HCl pH 7,5) erreicht. Die nicht spezifische Bindung wurde als Bindung in Gegenwart von 0,1 μM Bradykinin definiert. Die auf den gewaschenen Filtern zurückbehaltene Radioaktivität wurde durch einen Flüssigkeits-Szintillations-Zähler bestimmt.
  • (ii) Ergebnis
    Figure 00110001
  • (II) Prostaglandin E2 (PGE2)-Bildung in Human-Fibroblasten
  • (I) Testmethode;
  • Der Assay der PGE2-Bildung wurde ausgehend von dem Verfahren modifiziert, das in The Journal of Biological Chemistry, 257, 8630–8633 (1982) beschrieben ist.
  • (a) Lagerung der Zellen
  • Human-Fibroblasten (WI-38, ATCC CCL75) wurden in Eagle's Minimum Essential Medium [E-MEM. ICN Biomedical Inc., Cat. No. 10-101-24 (47,6 g) mit Natriumbicarbonat (11,0 g), Penicillin G Kaliumsalz (0,5 g), Streptomycinsulfat (0,5 g) in Wasser (5000 ml) und 10% fetales Rinderserum] gezüchtet. Die Zellen wurden nach Erreichen der Konfluenz in den Ruhezustand versetzt.
  • (b) Messungen der PGE2-Bildung
  • WI-38-Zellen wurden in 24-Vertiefungs-Platten mit einer Dichte von 1 × 105 Zellen/Vertiefung mit 0,5 ml E-MEM einschließlich 1% fetalem Rinderserum angeimpft und während eines Tages kultiviert. Die Medien in den 24-Vertiefungs-Platten, in denen WI-38-Zellen kultiviert wurden, wurden durch Absaugen entfernt, und Hanks' Rinderserumalbumin-Puffer [Hanks-BSA-Puffer : Hanks' balancierte Salze (4,9 g), Natriumbicarbonat (0,1 g) und Rinderserumalbumin (proteasefrei) (0,5 g)] wurden zugegeben. Nach Entfernung von Hanks-BSA-Puffer durch Absaugen wurden verschiedenen Konzentrationen einer Lösung einer Test-Verbindung in Hanks-BSA-Puffer (500 μl), die hergestellt wurden durch Verdünnen einer Lösung einer Test-Verbindung in Dimethylsulfoxid mit Hanks-BSA-Puffer, dazugegeben, und die Zellen wurden während 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde gesammelt, und der darin enthaltene PGE2-Spiegel wurde durch ein PGE2-EIA-Kit (Cayman Chemical Co.) gemessen.
  • (ii) Ergebnis
    Figure 00120001
  • Die Verbindung [1] und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon können auch Aktivitäten als Bradykinin-Antagonisten bei einer bestimmten Konzentration der Verbindung aufweisen.
  • Für therapeutische Zwecke können die Verbindung [1] und pharmazeutisch verträgliche Salze davon gemäß der vorliegenden Erfindung in Form eines pharmazeutischen Präparates angewendet werden, das eine dieser Verbindungen als aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger wie einem organischen oder anorganischen festen, halbfesten oder flüssigen Exzipienten, der geeignet ist für orale, parenterale wie intravenöse, intramuskuläre, subkutane oder intraartikuläre, externe wie topische, enterale, intrarektale, transvaginale, inhalierende, ophthalmische, nasale oder hypoglossale Gabe geeignet ist. Die pharmazeutischen Präparate können Kapseln, Tabletten, Dragees, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Lotionen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes oder ähnliches sein. Falls gewünscht, können in diesen Präparaten Hilfssubstanzen, stabilisierende Mittel, Benetzungs- oder emulgierende Mittel, Puffer und weitere üblicherweise verwendete Additive enthalten sein.
  • Während die Dosierung der Verbindung [I] in Abhängigkeit vom Alter und Zustand des Patienten variieren, kann eine mittlere Einzeldosis von etwa 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der Verbindung [1] wirksam zur Vorbeugung und/oder Behandlung der oben genannten Erkrankungen sein. Im allgemeinen können Mengen zwischen 0,1 mg/Körper und etwa 1 000 mg/Körper pro Tag gegeben werden.
  • Beispiele
  • Die folgenden Präparate und Beispiele werden zum Zwecke der Illustration dieser Erfindung angegeben.
  • Herstellung 1
  • (1) Zu einem Gemisch von 4-Hydroxymethyl-2-methoxybenzoesäure (1,5 g), Triethylamin (5 g), Dichlormethan (3 ml) und Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde portionsweise im Wasserbad Schwefeltrioxidpyridin-Komplex (3,93 g) gegeben und die Mischung wurde während 1 ,5 Stunden bei derselben Temperatur gerührt, Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 4-Formyl-2-methoxybenzoesäure.
  • NMR (CDCl3, δ): 4,04 (3H, s), 7,47–7,55 (2H, m), 8,04 (1H, d, J = 8 Hz), 10,21 (1H, s)
  • (2) Zu einer Suspension von 4-Formyl-2-methoxybenzoesäure, die oben erhalten wurde, in Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (3,3 g) gegeben, und die Mischung wurde während 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, und Ethylacetat und gesättigte Natriumbicarbonatlösung wurden dazugegeben. Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 4 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether gewaschen und ergab 4-Carboxy-3-methoxyzimtsäuremethylester (1,2 g).
  • NMR (CDCl3, δ): 3,84 (3H, s), 4,1 3 (3H, s), 6,54 (1 H, d, J = 16 Hz), 7,14 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 16 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8 Hz)
  • (3) Zu einer Lösung von 4-Carboxy-3-methoxyzimtsäuremethylester (400 mg) in N,N-Dimethylformamid wurden Methylaminhydrochlorid (126 mg), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid (390 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol (320 mg) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde während 18 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Chloroform : Methanol = 40 : 1, v/v) gereinigt und ergab 3-Methoxy-4-(methylcarbamoyl)zimtsäuremethylester (319 mg).
  • NMR (CDCl3, δ): 3,01 (3H, d, J = 5 Hz), 3,82 (3H, s), 4,00 (3H, s), 6,48 (1H, d, J = 16 Hz), 7,07 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 16 Hz), 7,78 (1H, br s), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz)
  • (4) Zu einer Lösung von 3-Methoxy-4-(methylcarbamoyl)zimtsäuremethylester (300 mg) in Methanol wurden 1H wässrige Natriumhydroxidlösung (1,5 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde während 5 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und Wasser wurde dazugegeben. Die Mischung wurde mit Diethylether gewaschen und mit 1 N Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen und ergab 3-Methoxy-4-(methylcarbamoyl)zimtsäure (250 mg).
  • NMR (DMSO-d6, δ): 2,78 (3H, d, J = 5 Hz), 3,91 (3H, s), 6,66 (1H, d, J = 16 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 16 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz), 8.16 (1H, q-ähnlich)
  • Herstellung 2
  • (1) Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (31,1 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 2-[(E)-2-(4-Pyridyl)vinyl]pyridin-5-carbonsäuremethylester (385 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und die Mischung wurde während 45 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Wässriger Ammoniak wurde tropfenweise bei 0°C dazugegeben, und dann wurde weiteres Methanol (5 ml) dazugegeben, und die Mischung wurde während 2 Stunden gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Diisopropylether gewaschen und ergab 5-Hydroxymethyl-2-[(E)-2-(4-pyridyl)vinyl)pyridin (251 mg).
  • Smp.: > 198,9°C.
  • NMR (CDCl3, δ): 4,73 (2H, s), 7,34 (1H, d, J = 16 Hz), 7,40–7,49 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 1 6 Hz), 8,53–8,65 (3H, m)
  • (2) 5-Formyl-2-[(E)-2-(4-pyridyl)vinyl]pyridin wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellung 1-(1) erhalten.
  • Smp.: 131–136°C.
  • NMR (CDCl3, δ): 7,40 (1H, d, J = 16 Hz), 747 (2H, d, J = 6Hz), 7,56 (1H, d, J = 8 Hz), 778 (1H, d, J = 1 6 Hz), 81 9 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 8,65 (2H, d, J = 6 Hz), 9,07 (1H, d, J = 2 Hz), 10,12 (1H, s)
  • (3) (E)-3-[6-[(E)-2-(4-pyridyl)vinyl]pyridin-3-yl]acrylsäuremethylester wurde auf dieselbe Weise wie in Herstellung 1-(2) erhalten.
  • Smp.: > 143,2°C.
  • NMR (CDCl3, δ): 3,83 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 16 Hz), 7,34 (1H, d, J = 16 Hz), 7,40–7,47 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 16 Hz), 7,70 (1H, d, J = 16 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8 Hz), 8,63 (2H, d, J = 6 Hz), 8,75 (1H, d, J = 2 Hz) (4) (E)-3-[6-[(E)-2-(4-Pyridyl)vinyl]pyridin-3-yl]acrylsäure wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellung 1-(4) erhalten.
  • Smp.: > 250°C.
  • NMR (DMSO-d6, δ): 6,71 (1H, d, J = 16 Hz), 756–777 (6H, m), 8,20 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 8,59 (2H, d, J = 6 Hz), 8,88 (1H, d, J = 2 Hz)
  • Herstellung 3
  • (1) 3-(N-Glycyl-N-methylamino)-1-(tert-butyldiphenyl-silyloxymethyl)-2,6-dichlorbenzol wurde aus 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dichloro-3-[N-methyl-N-(phthalimidoacetyl)amino]benzol auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3-(2) erhalten.
  • NMR (CDCl3, δ): 1,05 (9H, s), 2,94 (1H, d, J = 17 Hz), 3,09 (1H, d, J = 17 Hz), 3,20 (3H, s), 4,93 (2H, s), 7,1 8 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35–7,49 (7H, m), 7,69-7,77 (4H, m)
  • (2) 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dichloro-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]amino]benzol wurde durch Umsetzung von 3-(N-Glycyl-N-methylamino)-1-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dichlorobenzol mit 4-(Methylcarbamoyl)zimtsäure auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3-(3) erhalten.
  • Smp.: 219–222°C.
  • NMR (CDCl3, δ): 1,05 (9H, s), 3,02 (3H, d, J = 5 Hz), 3,21 (3H, s), 3,56 (1H, dd, J = 17,4 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 17,5 Hz), 4,91 (1H, d, J = 10 Hz), 4,98 (1H, d, J = 10 Hz), 6,15 (1H, br d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 15 Hz), 6,63 (1H, br s), 7,19–7,28 (2H, m), 7,32–7,48 (6H, m), 7,50–7,60 (3H, m), 7,68–7,78 (6H, m)
  • (3) Zu einer Suspension von 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dichloro-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)-cinnamoylglycyl]amino]benzol (17,6 g) in Tetrahydrofuran (138 ml) wurde 1M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (38,4 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde mit 1N Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 2,6-Dichloro-1-hydroxymethyl-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]amino]-benzol (8,14 g).
  • Smp.: 207–211°C.
  • NMR (DMSO-d6, δ): 2,79 (3H, d, J = 5 Hz), 3,11 (3H, s), 3,47 (1H, dd, J = 1 7, 4 Hz), 3,77 (1H, dd, J = 17,5 Hz), 4,74 (1H, d, J = 5 Hz), 5,34 (1H, t, J = 5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 15 Hz), 7,40 (1H, d, J = 15 Hz), 7,59–7,68 (4H, m), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz), 8,29 (1H, t, J = 5 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5 Hz)
  • (4) Zu einer Mischung von 2,6-Dichloro-1-hydroxymethyl-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]amino]benzol (8,10 g) in Dichlormethan (81 ml) wurde Triphenylphosphin (5,66 g) und Tetrabromkohlenstoff (8,95 g) bei 0°C gegeben. Nach 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Zu der Mischung wurde Triphenylphosphin (1 ,42 g) und Tetrabromkohlenstoff (2,39 g) gegeben, und während weiterer 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Gemisch filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie durch Elution mit Dichlormethan : Ethylacetat (1 : 1 , v/v) und Dichlormethan : Methanol (20 : 1, v/v), gefolgt von Kristallisation aus Ethylacetat gereinigt und ergab 2,6-Dichloro-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl)amino]benzylbromid (6,40 g) als blassgelbe Kristalle.
  • Smp.: 211,6–216,5°C.
  • NMR (CDCl3, δ): 3,02 (3H, d, J = 5 Hz), 3,27 (3H, s), 3,62 (1H, dd, J = 17,4 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 1 7, 5 Hz), 4,78 (1,2H, s), 4,90 (0,8H, s), 6,1 5 (1H, br d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 15 Hz), 6,67 (1H, br t, J = 5 Hz), 7,29 (1H, overlapped with H2O), 7,45–7,62 (4H, m), 7,76 (2H, d, J = 8 Hz)
  • Herstellung 4
  • (1) 3-[N-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylglycyl)-N-methylamino]-1-[tert-butyldiphenylsilyloxymethyl]-2,6-dichlorobenzol wurde durch Umsetzung von 3-(N-Glycyl-N-methylamino)-1-(tertbutyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dichlorobenzol mit (E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acrylsäure auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3-(3) erhalten,
  • Smp.: 194–196°C,
  • NMR (CDCl3, δ): 1,06 (9H, s), 2,22 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,57 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 17,5 Hz), 4,92 (1H, d, J = 10 Hz), 4,98 (1H, d, J = 10 Hz), 6,44 (1H, d, J = 15 Hz), 6,63 (1H, br s), 7,22 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35–7,48 (6H, m), 7,52 (1H, d, J = 15 Hz), 7,70–7,77 (4H, m), 7,83 (1H, dd, J = 8,3 Hz), 8,05 (1H, br s), 8,22 (1H, d, J = 8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 3 Hz) (2) 3-[N-(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-1-hydroxymethyl-2,6-dichlorobenzol wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellung 3-(3) erhalten,
  • Smp.: 207–209°C,
  • NMR (DMSO-d6, δ): 2,10 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,47 (1H, dd, J = 17,4 Hz), 3,76 (1H, dd, J = 1 7, 5 Hz), 4,74 (1H, d, J = 5 Hz), 5,35 (1H, br s), 6,79 (1H, d, J = 15 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1 5 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 8, 3 Hz), 8,1 1 (1H, d, J = 8 Hz), 8,21 (1H, t, J = 5 Hz), 8,47 (1H, s)
  • (3) 3-[N-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-1-hydroxymethyl-2,6-dichlorobenzol (5,36 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre gelöst, Triethylamin (2,4 g) und Methansulfonylchlorid (1,3 ml) wurden bei 0°C zu der Mischung gegeben, und die Mischung wurde bei 0°C während 1 Stunde und bei Raumtemperatur während 18 Stunden gerührt, Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert, Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen und ergab 3-[N-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylglycyl]-Nmethylamino]-2,6-di chlorobenzylchlorid (5,1 g) als Pulver,
  • NMR (DMSO-d6, δ): 2,10 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,45 (1H, dd, J = 4, 16 Hz), 3,74 (1H, dd, J = 4, 16 Hz), 4,97 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 1 6 Hz), 7,35 (1H, d, J = 16 Hz), 7,73 (1H, s-like), 7,98 (1H, d, J = 8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, t-like), 8,45 (1 H, d, J = 2 Hz)
  • Herstellung 5
  • (1) 3-(3-[N-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-aminoanilin wurde durch Umsetzen von 3-Hydroxy-2-aminoanilin mit 3-[N-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorobenzylchlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(2) erhalten,
  • NMR (CDCl3, δ): 2,22 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,50 (4H, br s), 3,69 (1H, dd, J = 17,4 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 5,34 (2H, s), 6,40–6,50 (2H, m), 6,60–6,76 (3H, m), 7,32 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 1 5 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 7,5, 2 Hz), 7,27–7,36 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7 , 51 (1H, d, J = 15 Hz), 7, 84 (1H, br d, J = 7,5 Hz), 8,09 (1H, br s), 8,22 (1H, br d, J = 7,5 Hz), 8,36 (1H, br s)
  • s(2) Zu einer Lösung von 3-[3-[N-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-aminoanilin (735 mg) in Essigsäure (7,4 ml) wurde Tetramethylorthocarbonat (215 mg) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde während 8 Stunden bei derselben Temperatur gerührt, Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Chloroform-Methanol) gereinigt und ergab 4-[3-[N-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methoxy-1H-benzimidazol (654 mg),
  • NMR (CDCl3, δ): 2,21 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,59 (1H, br d, J = 17 Hz), 4,10– 4,22 (4H, m), 5,30 (1H, d, J = 10 Hz), 5,59 (1H, d, J = 10 Hz) 6,48 (1 H, d, J = 15 Hz), 6,78 (1H, br s), 7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,1 2 (1H, t, J = 15 Hz), 7,20–7,29 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 15 Hz), 7,85 (1H, br d, J = 7,5 Hz), 8,09 (1H, br s), 8,23 (1H, br d, J = 7,5 Hz), 8,37 (1H, br s)
  • Herstellung 6
  • (1) Ein Gemisch von 2,6-Dimethylbenzylalkohol (17,1 g) und Essigsäureanhydrid (14,2 ml) wurde bei 70°C während 5 Stunden gerührt, wobei während dieser Zeit 4-Dimethylaminopyridin (17 mg) zu der Mischung gegeben wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser zweimal gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 2,6-Dimethylbenzylacetat (22,50 g) als farbloses Öl.
  • NMR (CDCl3, δ): 2,07 (3H, s), 2,38 (6H, s), 5,19 (2H, s), 7,05 (2H, d, J = 8 Hz), 7,1 5 (1H, t, J = 8 Hz)
  • (2) Zu einer Lösung von Essigsäureanhydrid (70 ml) und Essigsäure (35 ml) wurde Kupfer(II)-Nitrattrihydrat (34,2 g) im Eis-Wasser-Bad gegeben. Zu dieser gerührten Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von 2,6-Dimethylbenzylacetat (21,0 g) in Essigsäureanhydrid (21 ml) und Essigsäure (10 ml) während 30 Minuten gegeben, Die Reaktionsmischung wurde während 30 Minuten in einem Eis-Wasser-Bad und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und ergab 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzylacetat (26,9 g) als blassgelbes Öl.
  • NMR (CDCl3, δ): 2,08 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,50 (3H, s), 5,22 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz)
  • (3) Zu einer Lösung von 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzylacetat (26,9 g) in Methanol (266 ml) wurde wässrige 1N Natriumhydroxidlösung (133 ml) bei Raumtemperatur während 30 Minuten gegeben. Zu der Mischung wurde Wasser gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und ergab 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzylalkohol (18,0 g) als blassgelbe Kristalle.
  • Smp.: 99–102°C.
  • NMR (CDCl3, δ): 1,44 (1H, t, J = 5 Hz), 2,50 (3H, s), 2,56 (3H, s), 4,82 (2H, d, J = 5 Hz), 7,1 7 (1H, d, J = 8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8 Hz)
  • (4) Zu einer Lösung von tert-Butyldiphenylsilylchlorid (30,7 g) in N,N-Dimethylformamid (90 ml) wurden 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzylalkohol (18,4 g) und Imidazol (8,99 g) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde während 15 Minuten bei derselben Temperatur und während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde dazugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dimethyl-3-nitrobenzol (46,67 g) als blassgelbes Öl.
  • NMR (CDCl3, δ): 1,03 (9H, s), 2,20 (3H, s), 2,38 (3H, s), 5,73 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33–7,49 (6H, m), 7,58–7,73 (5H, m)
  • (5) Zu einer Lösung von 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dimethyl-3-nitrobenzol (42 g) und Ammoniumchlorid (4,2 g) in Ethanol (378 ml)-Wasser (42 ml) wurde Eisen (7,0 g) gegeben, und die Mischung wurde während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei während dieser Zeit zweimal Eisen (7,0 g) dazugegeben wurde. Unlösliche Materialien wurden abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Zum Rückstand wurde Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert und ergab 3-Amino-1-(tertbutyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dimethylbenzol (42,8 g) als blassgelbes Öl.
  • NMR (CDCl3, δ): 1,04 (9H, s), 2,09 (3H, s), 2,11 (3H, s), 3,48 (2H, br s), 4,70 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33–7,48 (6H, m), 7,66–7,73 (4H, m)
  • (6) Zu einer Suspension von 3-Amino-1-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dimethylbenzol (42,4 g) in Pyridin (17,2 g) und N,N-Dimethylformamid (212 ml) wurde Phthalimidoacetylchlorid (25,6 g) während einer Zeit von 15 Minuten unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde während 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt, Wasser wurde dazugegeben, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und mit Aceton gewaschen und ergab 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dimethyl-3-(phthalimidoacetylamino)benzol (59,1 g) als farblose Kristalle,
  • Smp.: 207–210°C,
  • NMR (CDCl3, δ): 1,02 (9H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 4,52 (2H, s), 4,70 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25–7,50 (7H, m), 7,63–7,80 (6H, m), 7,86-7,96 (2H, m)
  • (7) Zu einer Suspension von 1 -(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dimethyl-3-(phthalimidoacetylamino)benzol (57,4 g) und Natriumhydrid (4,78 g) in N,N-Dimethylformamid (287 ml) wurde tropfenweise Methyliodid (15,5 g) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde während 15 Minuten bei derselben Temperatur und während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden dazugegeben, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und ergab 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dimethyl-3-[N-methyl-N-(phthalimidoacetyl)amino]benzol (28,1 8 g) als farblose Kristalle,
  • Smp.: 180–182°C,
  • NMR (CDCl3, δ): 1,04 (9H, s), 2,21 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,82 (1H, d, J = 1 7 Hz), 4,12 (1H, d, J = 1 7 Hz), 4,78 (2H, s), 7,09 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,1 5 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34–7,49 (6H, m), 7,65–7,73 (6H, m), 7,80–7,88 (2H, m)
  • (8) 3-(N-Glycyl-N-methylamino)-1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dimethylbenzol wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3-(2) erhalten,
  • NMR (CDCl3, δ): 1,03 (9H, s), 2,02 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,82 (1H, d, J = 17 Hz), 3,09 (1H, d, J = 1 7 Hz), 3,15 (3H, s), 4,72 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32–7,49 (6H, m), 7,62–7,70 (4H, m)
  • (9) 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dimethyl-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]amino]benzol wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3-(3) erhalten.
  • Smp.: 204–208°C.
  • NMR (CDCl3, δ): 1,05 (9H, s), 2,05 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,02 (3H, d, J = 5 Hz), 3,20 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 1 7, 5 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 4,73 (2H, s), 6,16 (1H, br d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 15 Hz), 6,69 (1H, br t, J = 5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35–7,48 (6H, m), 7,51–7,60 (3H, m), 7,65–7,80 (6H, m)
  • (10) 2,6-Dimethyl-l-hydroxymethyl-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)-cinnamoylglycyl]amino]benzol wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3-(3) erhalten.
  • Smp.: 261–263°C.
  • NMR (DMSO-d6, δ): 2,27 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,79 (3H, d, J = 5 Hz), 3,08 (3H, s), 3,43 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 4,53 (2H, d, J = 5 Hz), 4,88 (1H, t, J = 5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 15 Hz), 7,15 (2H, s), 7,41 (1H, d, J = 15 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz), 8,21 (1H, br t, J = 5 Hz), 8,48 (1H, br d, J = 8 Hz)
  • (11) Zu einer Lösung von 2,6-Dimethyl-l-hydroxymethyl-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]amino]benzol (2,00 g) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde Methansulfonylchlorid (784 mg) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde während 2 Stunden bei derselben Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, Zu der Mischung wurde Wasser gegeben und mit Chloroform extrahiert, Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, Der Rückstand wurde mit Diethylether pulverisiert und ergab 2,6-Dimethyl-3-N-[4-(methylcarbamoyl)-cinnamoylglycyl]-N-methylamino]benzylchlorid (2,00 g) als weißes Pulver.
  • Smp.: 232°C.
  • NMR (CDCl3, δ): 2,29 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,03 (3H, d, J = 5 Hz), 3,24 (3H, s), 3,59 (1H, d, J = 1 7, 5 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 17,4 Hz), 4,67 (2H, s), 6,20 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 15 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9 Hz), 7,14 (1H, d, J = 9 Hz), 7,50–7,60 (3H, m), 7,75 (2H, d, J = 9 Hz)
  • Beispiel 1
  • (1) Zu einer eisgekühlten Lösung von 2-Hydroxymethylpyridin (164 mg) in wasserfreiem Dimethylimidazolinon (2 ml) wurde Natriumhydrid (40% in Öl, 100 mg), gegeben, und die Mischung wurde bei derselben Temperatur während 30 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurden 4-Chloro-8-hydroxy-2-methylchinolin (194 mg) und Tetrabutylammoniumiodid (185 mg) gegeben. Die Mischung wurde bei 100°C während 8 Stunden gerührt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan-ethylacetat) gereinigt, gefolgt von Verreiben mit n-Hexan, wobei 8-Hydroxy-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (131 mg) als blassgelbes Pulver erhalten wurde,
  • NMR (CDCl3, δ): 2,64 (3H, s), 5,42 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 6,5 Hz), 7,37 (1H, t, J = 8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8, 6 Hz), 8,65 (1H, d, J = 5 Hz)
  • (2) Zu einer eisgekühlten Mischung von Natriumhydrid (40% in Öl, 9 mg) und wasserfreien N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde 8-Hydroxy-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (53 mg) gegeben, und die Mischung wurde bei derselben Temperatur während 30 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde 2,6-Dichloro-3-[N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]-N-methylamino]benzylbromid (103 mg) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2,5 Stunden gerührt. Wasser (2 ml) wurde langsam unter Eis-Wasser-Kühlung zur Reaktionsmischung gegeben, und die Niederschläge wurden durch Vakuumfiltration isoliert und mit Wasser und Diethylether gewaschen. Das Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschicht-Chromatographie (Chloroform-Methanol-Ammoniumhydroxid) gereinigt, gefolgt von Verreiben mit Ethylacetat, wobei 8-[2,6-Dichloro-3-[N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]-N- methylamino]benzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (77 mg) als pinkfarbenes Pulver erhalten wurde,
  • NMR (CDCl3, δ): 2,63 (3H, s), 3,00 (3H, d, J = 6 Hz), 3,25 (3H, s), 3,62 (1H, dd, J = 18, 3 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 18, 4 Hz), 5,40 (2H, s), 5,63 (2H, s), 6,33 (1H, br s), 6,53 (1H, d, J = 1 6 Hz), 6,68–6,78 (2H), 7,22–7,80 (12H), 7,95 (1H, d, J = 8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 5 Hz)
  • Beispiel 2
  • 8-[3-[N-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin wurde durch Umsetzung von 8-Hydroxy-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin mit 3-[N-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorobenzylchlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 -(2) erhalten,
  • NMR (CDCl3, δ) 2,20 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,64 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 5,41 (2H, s), 5,63 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 16 Hz), 6,72 (2H, s), 7,21–7,31 (3H, m), 7,41 (1H, t, J = 8 Hz), 7,45–7,63 (3H, m), 7,95 (1H, d, J = 8 Hz), 8,03 (1H, s-like), 8,1 9 (1H, d, J = 8 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6 Hz)
  • Beispiel 3
  • (1) Zu einer Suspension von Natriumhydrid (59,5 mg) in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurde eine Lösung von 8-Hydroxy-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (600 mg) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) im Eis-Wasser-Bad unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und die Mischung wurde während 30 Minuten unter denselben Bedingungen gerührt, Zu der Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von 2,6-Dichloro-3-[N-methyl-N-(phthalimidoacetyl)amino]benzylmethansulfonat (1 g) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) im Eis-Wasser-Bad unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und die Mischung wurde während 2 Stunden bei derselben Temperatur und während eines Tages bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert, Die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Chloroform-Methanol) gereinigt und ergab 8-[2,6-Dichloro-3-[N-methyl-N-(phthalimidoacetyl)amino]benzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)-chinolin (772 mg) als amorphes Pulver,
  • NMR (CDCl3, δ): 2,67 (3H, s), 3,21 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,38 (3H, s), 5,67 (1H, d, J = 10 Hz), 5,73 (1H, d, J = 10 Hz), 6,70 (1H, s), 7,21–7,32 (2H, m), 7,37 (1H, t, J = 8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8 Hz), 7,64–7,80 (3H, m), 7,80–7,89 (2H, m), 7,95 (1H, d, J = 8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6 Hz)
  • s(2) Ein Gemisch von 8-[2,6-Dichloro-3-[N-methyl-N-(phthalimidoacetyl)amino]benzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)-chinolin (750 mg), Hydrazinmonohydrat (117 mg) und Ethanol wurde unter Rückfluss während 4 Stunden erhitzt. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (10 : 1 , v/v) gelöst, der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Chloroform-Methanol gereinigt und ergab 8-[3-(N-Glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (390 mg) als amorphes Pulver,
  • NMR (DMSO-d6, δ): 2,55 (3H, s), 2,76 (1H, d, J = 18 Hz), 3,01 (1H, d, J = 18 Hz), 3,11 (3H, s), 3,40–3,60 (1H, m), 4,10 (1H, br peak), 5,37–5,63 (4H, m), 7,07 (1H, s), 7,33–7,53 (3H, m), 7,62–7,94 (5H, m), 8,62 (1H, d, J = 6 Hz)
  • (3) Zu einer Lösung von 8-[3-(N-Glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (30 mg) und 4-(Isonicotinamido)zimtsäure (17 mg) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (14 mg) und 1 -Hydroxybenzotriazol (11 mg) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde während eines Tages bei Raumtemperatur stehengelassen, Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde druch präparative Dünnschicht-Chromatographie (Chloroform-Methanol = 10 : 1 , v/v) gereinigt und ergab 8-[2,6-Dichloro-3-[N-methyl-N-[4-(isonicotinamido)cinnamoylglycyl]amino]-benzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (19 mg) als amorphes Pulver,
  • NMR (CDCl3, δ): 2,56 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,60 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 5,41 (2H, s), 5,59 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 16 Hz), 6,60–6,76 (2H, m), 7,12–7,51 (6H, m), 7,51–7,82 (8H, m), 7,97 (1H, d, J = 8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6 Hz), 8,70 (2H, d, J = 6 Hz), 8,80 (1H, s-förmig)
  • Beispiel 4
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3-(3) erhalten,
  • (1) 8-[2,6-Dichloro-3-[N-[4-(dimethylcarbamoyl)-cinnamoylglycyl]-N-methylamino]benzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (aus 8-[3-(N-Glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin und 4-(Dimethylcarbamoyl)zimtsäure).
  • NMR (CDCl3, δ): 2,64 (3H, s), 2,98 (3H, br s), 3,10 (3H, br s), 3,25 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,91 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 5,40 (2H, s), 5,64 (1H, s-like), 6,51 (1H, d, J = 1 6 Hz), 6,71 (1H, s), 6,75 (1H, t-like), 7,21–7,35 (3H, m), 7,35–7,45 (3H, m), 7,45–7,64 (5H, m), 7,76 (1H, t, J = 8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz), 8,65 (1H, d, J = 6 Hz)
  • (2) 8-[2,6-Dichloro-3-[N-[3-methoxy-4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]-N-methylamino]benzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (aus 8-[3-(N-Glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin und 3-Methoxy-4-(methylcarbamoyl)zimtsäure).
  • NMR (CDCl3, δ): 2,65 (3H, s), 3,01 (3H, d, J = 6 Hz), 3,27 (3H, s), 3,64 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,87–3,98 (4H, m), 5,40 (2H, s), 5,63 (2H, s-ähnlich), 6,54 (1H, d, J = 6 Hz), 6,68–6,76 (2H, m), 7,04 (1H, s), 7,21 ( H, d, J = 8 Hz), 7,23–7,34 (3H, m), 7,41 (1H, t, J = 8 Hz), 7,45–7,55 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,71–7,83 (2H, m), 7,96 (2H, d, J = 8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6 Hz)
  • (3) 8-[2,6-Dichloro-3-[N-methyl-N-[4-(4-pyridylcarbamoyl)-cinnamoyl-glycyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (aus 8-[3-(N-Glycyl-N-methylamino)-2,6-dichloiobenzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin und 4-(4-Pyridylcarbamoylzimtsäure).
  • NMR (CDCl3, δ): 2,52 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,60 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,85 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 5,41 (2H, s), 5,57 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 16 Hz), 6,63–6,82 (2H, m), 7,17–7,55 (6H, m), 7,55–7,70 (5H, m), 7,78 (2H, td, J = 8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8 Hz), 8,47 (2H, d, J = 6 Hz), 8,63 (1H, d, J = 6 Hz), 9,07 (1H, s)
  • s(4) 8-[2,6-Dichloro-3-[N-methyl-N-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)cinnomoylglycyl]-amino]benzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (aus 8-[3-(N-Glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin und 4-(2-Oxopyrrolidin-l-yl)zimtsäure),
  • NMR (CDCl3, δ): 2,10–2,25 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J = 4,18 Hz), 3,83–3,99 (3H, m), 5,41 (2H, s), 5,64 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 16 Hz), 6,63 (1H, br peak), 6,71 (1H, s), 7,23-7,35 (3H, m), 7,41 (1H, t, J = 8 Hz), 7,45–7,70 (7H, m), 7,76 (1H, td, J = 8,2 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz), 8,65 (1H, d, J = 6 Hz)
  • (5) 8-[2,6-Dichloro-3-[N-methyl-N-[(E)-3-[6-[(E)-2-(pyridin-4-yl)vinylpyridin-3-yl]acryloylglycyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (aus 8-[3-(N-Glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin und (E)-3-[6-I(E)-2-(Pyridin-4-yl)vinyl]pyridin-3-yl]acrylsäure). NMR (CDCl3, δ): 2,65 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,65 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 4,18 Hz), 5,41 (2H, s), 5,64 (2H, s-like), 7,23–7,45 (8H, m), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,53–7,67 (3H, m), 7,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,96 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,59–8,67 (3H, m), 8,73 (1H, s-förmig)
  • Beispiel 5
  • (1) 8-[2,6-Dichloro-3-[N-[(E)-3-(6-ethoxycarbonylpyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]benzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin wurde aus 8-[3-(N-Glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin und (E)-3-(6-Ethoxycarbonylpyridin-3-yl)acrylsäure auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3-(3) erhalten.
  • NMR (CDCl3, δ): 1,45 (1H, t, J = 8 Hz), 2,65 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,66 (1H, dd, J = 4, 1 8 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,41 (2H, s), 5,65 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 16 Hz), 6,72 (1H, s), 6,83 (1H, br peak), 7,23–7,44 (3H, m), 7,41 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56–7,64 (2H, m), 7,76 (1H, t, J = 8 Hz), 7,87–7,98 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 8 Hz), 8,62–8,67 (1H, m), 8,83 (1H, s-förmig)
  • (2) Zu einer Lösung von 8-[2,6-Dichloro-3-[N-[(E)-3-(6-ethoxycarbonylpyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]benzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (30 mg) in Ethanol (0,5 ml) wurde 1N wässrige Natriumhydroxidlösung (0,1 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde bei 50°C während 6 Stunden gerührt, Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst, Die wässrige Phase wurde mit Diethylether gewaschen und mit 1N Salzsäure auf pH 5 eingestellt, Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und ergab 8-[3-[N-[(E)-3-(6-Carboxypyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (28 mg) als Pulver.
  • NMR (DMSO-d6, δ): 2,55 (3H, s), 3,1 5 (3H, s), 3,47–3,58 (1H, m), 3,77–3,90 (1H, m), 5,43 (2H, s), 5,46–5,57 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 16 Hz), 7,08 (1H, s), 7,34–7,95 (9H, m), 8,03–8,53 (3H, m), 8,53–8,65 (2H, m)
  • (3) Zu einer Lösung von 8-[3-[N-[(E)-3-(6-Carboxypyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (25 mg) und Methylaminhydrochlorid (3 mg) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (7 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol (7 mg) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde während eines Tages bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Chloroform : Methanol = 10 : 1 , v/v) gereinigt und ergab 8-(2,6-Dichloro-3-[N-methyl-N-[(E)-3-[6-(methylcarbamoyl)pyridin-3-yl]acryloylglycyl]amino]-benzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (5 mg) als Öl,
  • NMR (CDCl3, δ): 2,66 (3H, s), 3,04 (3H, d, J = 6 Hz), 3,26 (3H, s), 3,65 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 5,41 (2H, s), 5,65 (2H, s-like), 6,63 (1H, d, J = 1 6 Hz), 6,72 (1H, s), 6,80 (1H, br peak), 7,24–7,35 (3H, m), 7,40 (1H, t, J = 8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56–7,65 (2H, m), 7,76 (1H, t, J = 8 Hz), 7,89–8,00 (3H, m), 8,1 8 (1H, d, J = 8 Hz), 8,59–8,68 (2H, m)
  • Das Trihydrochlorid
  • NMR (CD3OD, δ): 2,99 (3H, s), 3,23–3,33 (3H, m, überlappend mit CH3OD), 3,85 (1H, d, J = 1 8 Hz), 4,03 (1H, d, J = 1 8 Hz), 5,70 (1H, d, J = 10 Hz), 5,80 (1H, d, J = 10 Hz), 6,05 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 16 Hz), 7,60 (1H, br d), 7,68-7,77 (2H, m), 7,82–7,95 (3H, m), 8,10–8,28 (3H, m), 8,34–8,45 (2H, m), 8,75 (1H, t, J = 8 Hz), 8,86 (1H, br Peak), 9,03 (1H, d, J = 6 Hz)
  • Beispiel 6
  • (1) 8-[3-[N-[(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin wurde aus 8-[3-(N-Glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin und (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3-(3) erhalten.
  • NMR (CDCl3, δ): 2,66 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,63 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 4,70 (2H, s), 5,41 (2H, s), 5,63 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 16 Hz), 6,48 (1H, d, J = 8 Hz), 6,61 (1H, t-like), 6,71 (1H, s), 7,22–7,54 (6H, m), 7,60 (2H, d, J = 8 Hz), 7,77 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,1 7 (1H, d, J = 2 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6 Hz)
  • (2) Zu einer Mischung von 8-[3-[N-[(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acryloylglycyl)-N-methylamino]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (90 mg), Triethylamin (56 mg) und Dichlormethan (2 ml) wurde 4-Pyridylacetylchloridhydrochlorid (53 mg) im Eis-Wasser-Bad unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und die Mischung wurde während 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt und während eines Tages bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschicht-Chromatographie (Chloroform : Methanol = 1 0 : 1 , v/v) gereinigt und ergab 8-[2,6-Dichloro-3-[N-methyl-N-[(E)-3-[6-(4-pyridylacetamido)pyridin-3-yl]acryloylglycyl]amino]-benzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (10 mg) als amorphes Pulver.
  • NMR (CDCl3, δ): 2,65 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,63 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,74 (2H, s), 3,93 (1H, dd, J = 4, 1 8 Hz), 5,41 (2H, s), 5,63 (2H, s-like), 6,46 (1H, d, J = 16 Hz), 6,71 (1H, s), 6,75 (1H, br Peak), 7,24–7,33 (5H, m), 7,34 (1H, t, J = 8 Hz), 7,40–7,55 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, t, J = 8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8 Hz), 8,12–8,21 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 2 Hz), 8,59–8,67 (3H, m)
  • Beispiel 7
  • 8-[2,6-Dichloro-3-[N-methyl-N-[(E)-3-[6-(2-methylnikotinamido)pyridin-3-yl]acryloylglycyl]amino]-benzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin wurde durch Umsetzung von 8-[3-[N-[(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acryloyiglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin mit 2-Methylnikotinoylchloridhydrochlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6-(2) erhalten.
  • NMR (CDCl3, δ): 2,65 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,64 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 5,40 (2H, s), 5,65 (1H, s-like), 6,50 (1H, d, J = 16 Hz), 6,72 (1H, s), 6,79 (1H, br peak), –7,17–7,35 (4H, in), 7,35-7,63 (4H, mn), 7,77 (1H, t, J = 8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz), 8,29 (1H, s-like), 8,37 (1H, d, J = 8 Hz), 8,55–8,70 (3H, m)
  • Beispiel 8
  • Eine Mischung von 8-[3-(N-Glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (35 mg), Phenyl-3-[N-(4-pyridyl)carbamoyl]phenylcarbamat (24 mg) und Triethylamin (13,9 mg) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde während 2 Stunden bei 80°C gerührt, Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert, Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschicht-Chromatographie (Chloroform : Methanol = 1 0 : 1 , v/v) gereinigt und ergab 8-[2,6-Dichloro-3-[N-methyl-N-[N'-[3-[N-(4-pyridyl)-carbamoyl]phenyl]ureidoacetyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin (15 mg) als amorphes Pulver.
  • NMR (CDCl3, δ): 2,52 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,73–3,99 (2H, m), 5,31–5,43 (3H, m), 5,49 (1H, d, J = 1 0 Hz), 6,43 (1 H, br peak), 6,70 (1H, s), 6,93–7,05 (2H, m), 7,12–7,36 (4H, m), 7,40–7,50 (2H, m), 7,50–7,70 (2H, m), 7,76 (1H, td, J = 8,2 Hz), 7,85 (2H, d, J = 6 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8 Hz), 8,34–8,59 (3H, m), 8,63 (1H, d, J = 6 Hz), 9,70 (1H, br s)
  • Beispiel 9
  • 8-[3-[N-(Acetylglycyl)-N-methylamino]-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin wurde durch Umsetzung von 8-[3-(N-Glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin mit Essigsäureanhydrid erhalten.
  • Beispiel 10
  • 8-[2,6-Dimethyl-3-[N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]-N-methylamino]benzyloxy]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin wurde durch Umsetzung von 8-Hydroxy-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)chinolin mit 2,6-Dimethyl-3-[N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]-N-methylamino]-benzylchlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(2) erhalten.

Claims (6)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00350001
    wobei R1 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder Halogen ist, R2 (C1-C6)Alkyl oder Halogen ist, R4 Pyridyl(C1-C6)alkyl ist, R5 (C1-C6)Alkyl ist, R8 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, und R9 eine Gruppe der Formel -(AA)-CO-Y-R9 ist, wobei R9 Phenyl oder Pyridyl ist, wobei jeder davon mit Substituent(en) substituiert sein kann, die ausgewählt werden aus der aus Amino, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkylcarbamoyl, Pyridyl(C1-C6)alkylcarbamoyl, Pyridylcarbamoyl, (C1-C6)Alkanoylamino, Pyridylcarbonylamino, gegebenenfalls mit (C1-C6)Alkyl substituiert, Pyridyl(C1-C6)alkanoylamino, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Pyridyl(C2-C6)alkenyl und Oxopyrrolidinyl bestehenden Gruppe (AA) ein Aminosäurerest ist, und Y (C2-C6)Alkenylen oder NH ist, und A1 (C1-C6)Alkylen ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 , wobei A1 Methylen ist und (AA) Glycyl ist.
  3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00360001
    wobei A1, R1, R2, R4, R5, R8 und R10 jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ihres Salzes, welches umfasst a) Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00360002
    wobei R4 und R5 wie oben definiert sind, oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00370001
    wobei X eine Abgangsgruppe ist, und R1, R2, R8, R10 und A1 jeweils wie oben definiert sind, oder ihrem Salz zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00370002
    wobei R1, R2, R4, R5, R8, R10 und A1 jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes, oder b) Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00380001
    wobei R8 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, (AA) ein Aminosäurerest ist, und R1, R2, R4, R5 und A1 jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel R9-Y-COOH wobei R9 und Y jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00380002
    wobei R1, R2, R4, R5, R8, R9, A1, (AA) und Y jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2 als aktiven Bestandteil gemeinsam mit einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht-toxischen Träger oder Exzipienten.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2 zur Verwendung als Medikament.
  6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2 für die Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Nierenerkrankungen, Herzinsuffizienz, Hypertension, Morbus Meniere, peripheren Kreislaufstörungen, cerebralen Kreislaufstörungen, Klimakteriumsbeschwerden, retinochoroidalen Kreislaufstörungen, Myokard-Ischämie, Myokard-Infarkt, Postmyokard-Infarkt-Syndrom, Angina pectoris, Restenose nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, Hepatitis, Leberzirrhose, Pankreatitis, Ileus, Diabetes, diabetischen Komplikationen, männlicher Unfruchtbarkeit oder Glaukom, oder zur Erhöhung der Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke.
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