DE69533174T2 - Pyridopyrimidinone, chinoline und anellierte n-heterozyklen als bradykinin-antagonisten - Google Patents

Pyridopyrimidinone, chinoline und anellierte n-heterozyklen als bradykinin-antagonisten Download PDF

Info

Publication number
DE69533174T2
DE69533174T2 DE1995633174 DE69533174T DE69533174T2 DE 69533174 T2 DE69533174 T2 DE 69533174T2 DE 1995633174 DE1995633174 DE 1995633174 DE 69533174 T DE69533174 T DE 69533174T DE 69533174 T2 DE69533174 T2 DE 69533174T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
heterocyclic
nmr
group
cdcl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE1995633174
Other languages
English (en)
Other versions
DE69533174D1 (de
Inventor
Teruo Tsukuba-shi OKU
Hiroshi Tsukuba-shi KAYAKIRI
Shigeki Tsukuba-shi SATOH
Yoshito Inashiki-gun ABE
Yuki Tsukuba-shi SAWADA
Takayuki Tsukuba-shi INOUE
Hirokazu Takarazuka-shi TANAKA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9421684A external-priority patent/GB9421684D0/en
Priority claimed from GBGB9512339.4A external-priority patent/GB9512339D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69533174D1 publication Critical patent/DE69533174D1/de
Publication of DE69533174T2 publication Critical patent/DE69533174T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische Verbindungen und auf pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue heterocyclische Verbindungen und auf pharmazeutisch akzeptable Salze davon, die Aktivitäten als Bradykinin-Antagonisten besitzen, auf Verfahren für deren Herstellung, auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche diese Verbindungen enthält, sowie auf Verfahren oder Verwendung dieser Verbindungen für die Herstellung eines Medikamentes für die Verhinderung und/oder die Behandlung von Krankheiten, die von Bradykinin oder seinen analogen Verbindungen verursacht werden, wie Allergie, Entzündung, Autoimmunerkrankung, Schock, Schmerz oder ähnliches bei Menschen oder bei Tieren.
  • Eine Aufgabe gemäß der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von neuen und nützlichen, heterocyclischen Verbindungen und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, welche Aktivitäten als Bradykinin-Antagonisten besitzen.
  • Eine weitere Aufgabe nach der Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verfahren für die Herstellung dieser Verbindungen und deren Salze.
  • Eine weitere Aufgabe nach der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die als Wirkstoff die heterocyclischen Verbindungen und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon umfasst.
  • Eine weitere Aufgabe nach der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens für die Herstellung eines Medikamentes für die Verhinderung und/oder die Behandlung von Krankheiten, die von Bradykinin oder seinen analogen Verbindungen verursacht werden, wie Allergie, Entzündung, Autoimmunerkrankung, Schock, Schmerz oder ähnliches, wobei diese heterocyclischen Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze davon verwendet werden.
  • Einige heterocyclische Verbindungen sind zum Beispiel bekannt aus EP-A-224086, EP-A-261539, Chemical Abstracts 90:34849g (1979) oder Chemical Abstracts 97:18948c (1982). Es ist jedoch nicht bekannt, dass diese Verbindungen Aktivitäten als Bradykinin-Antagonisten besitzen.
  • Heterocyclische Verbindungen mit Aktivitäten als Bradykinin-Antagonisten sind bekannt aus EP-A-596406 und EP-A-622361.
  • Die heterocyclischen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind neu und können durch die folgende allgemeine Formel [I] dargestellt werden:
    Figure 00020001
    worin Z eine Gruppe der Formel ist
    Figure 00020002
    wobei
    R1 ein (C1-C6)Alkyl ist, R2 eine N-enthaltende, heterocyclische N-yl Gruppe ist, die optional mit einem (C1-C6)Alkyl substituiert ist,
    wobei der N-enthaltende, heterocyclische Teil eine gesättigte oder ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, eine gesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, oder eine gesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe ist, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, R9 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist,
    R3 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen ist,
    R4 (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen ist,
    R5 eine Gruppe der Formel ist
    Figure 00030001
    worin
    R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, und
    R7 eine Gruppe der Formel -(AA)-CO-Q-R8 oder-(AA)-R10 ist,
    worin R8 ist
    • – ein Arylthio, Aryloxy oder Arylamino, wobei jedes optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Acyl, heterocyclisches (C1-C6)Alkyl, heterocyclisches (C2-C6)Alkenyl, Nitro, Amino und Acylamino;
    • – ein heterocyclisches Thio oder heterocyclisches Amino, wobei jedes optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Acyl, Acylamino, Amino und (C1-C6)Alkoxy;
    • – Halogen;
    • – Tri(C1-C6)alkylphosphonio;
    • – Aryl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Acyl(C2-C6)alkenyl, heterocyclisches(C2-C6)Alkenyl, Nitro, Acyl, Acyl(C1-C6)alkoxy, Guanidino, Amino, Acylamino, N-Acyl-N[heterocyclisches(C1-C6)alkyl]amino und eine N-enthaltende, heterocyclische N-yl Gruppe, die mit Oxo substituiert ist; oder
    • – eine heterocyclische Gruppe, die optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Oxo, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Nitroaryl, Acyl, Acylamino, Amino, N-Acyl-N-(C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Alkylamino, Halogen, heterocyclisches(C1-C6)Alkyl, heterocyclisches(C2-C6)Alkenyl und eine N-enthaltende, heterocyclische N-yl Gruppe, die mit Oxo substituiert ist; wobei der heterocyclische Teil in den Ausdrücken „heterocyclisches(C1-C6)Alkyl", „heterocyclisches(C2-C6)Alkenyl" und „N-Acyl-N-[heterocyclisches(C1-C6)Alkyl]amino" eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält; in dem Ausdruck „heterocyclisches Thio" eine ungesättigte, kondensierte, 7- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, eine ungesättigte, kondensierte, 7- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, eine ungesättigte, kondensierte, 7- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, oder eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe ist, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält; in dem Ausdruck „heterocyclisches Amino" eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, oder eine ungesättigte, kondensierte, 7- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält; in dem Ausdruck „N-enthaltende, heterocyclische N-yl Gruppe", die an Aryl gebunden ist, eine gesättigte oder ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält; in dem Ausdruck „heterocyclische Gruppe" eine gesättigte oder ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, oder eine ungesättigte, kondensierte, 7- bis 12-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe ist, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, und in dem Ausdruck „N-enthaltende, heterocyclische N-yl Gruppe", die an die heterocyclische Gruppe gebunden ist, eine gesättigte, 3- bis 8- gliedrige, heteromonocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält; R10 Wasserstoff oder Acylbiphenyl ist, (AA) ein Aminosäurerest ist, und Q (C1-C6)Alkylen, (C2-C6)Alkenylen oder eine Einfachbindung ist, A (C1-C6)Alkylen ist, und Y 0 ist,
    und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Die aufgabengemäße Verbindung [I] oder ein Salz davon kann durch Verfahren hergestellt werden, die durch die folgenden Reaktionsschemata dargestellt sind. Verfahren 1
    Figure 00050001
    Verfahren 2
    Figure 00060001
    Verfahren 3
    Figure 00060002
    worin R8 a ein Arylthio ist, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Acyl, Amino und Acylamino, oder ein heterocyclisches Thio ist, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Acyl, Acylamino, Amino und niederes Alkoxy;
    worin der heterocyclische Teil in dem Ausdruck „heterocyclisches Thio" eine ungesättigte, kondensierte, 7- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, eine ungesättigte, kondensierte, 7- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, eine ungesättigte, kondensierte, 7- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, oder eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe ist, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält;
    Qa ein niederes Alkylen ist,
    X eine Austrittsgruppe ist, und
    R3, R4, R5, R6, R8, A, Y, Z, (AA) und Q jeweils den obigen Definitionen entsprechen.
  • In der obigen und der nachfolgenden Darstellung der vorliegenden Beschreibung werden geeignete Beispiele für die verschiedenen Definitionen, die innerhalb des Schutzumfanges der Erfindung liegen, im folgenden im Detail erläutert.
  • Der Ausdruck „nieder" bedeutet eine Gruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfasst, soweit nichts anderes angezeigt ist.
  • In diesem Zusammenhang bedeutet der Ausdruck „nieder" in dem niederen Alkenylteil, dem heterocyclischen(nieder)Alkenylteil, Acyl nieder)Alkenylteil und Ar(nieder)Alkenylteil in den verschiedenen Definitionen eine Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Danach bedeutet der Ausdruck „nieder" in dem Ar(nieder) lkenoylteil und in dem heterocyclischen(nieder)Alkenoylteil bei den verschiedenen Definitionen eine Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Ein geeignetes „niederes Alkyl" und niederer Alkylteil, wie in den Ausdrücken „heterocyclisches(nieder)Alkyl", „Acyl(nieder)alkyl", „niederes Alkylthio", „N-Acyl-N-(nieder)alkylamino", „Hydroxy(nieder) alkyl", „niederes Alkoxy(nieder)alkyl", „Tri(nieder)alkylphosphonio", „niederes Alkylamino", etc., eine gerade oder verzweigte Verbindung, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl oder ähnliches, wobei eine bevorzugte Verbindung ein C1-C4Alkyl ist, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl oder tert-Butyl.
  • Ein geeignetes „Cyclo(nieder)alkoxy" kann ein Cyclo(C3-C6)alkoxy sein, wie Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder ähnliches.
  • Ein geeignetes „niederes Alkoxy" und ein niederes Alkoxyteil, wie in den Ausdrücken „Acyl(nieder)alkoxy", „niederes Alkoxy(nieder) alkyl", etc., kann eine gerade oder verzweigte Verbindung sein, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder ähnliches, wobei eine bevorzugte Verbindung C1-C4Alkoxy ist, wie Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy.
  • Ein geeignetes „verestertes Carboxy" kann ein niederes Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, etc.), Ar (nieder)alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, etc.) oder ähnliches sein.
  • Ein geeignetes „Halo(nieder)alkoxy" kann ein Chlormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Trifluorpropoxy oder ähnliches sein.
  • Ein geeigneter Alkenylteil, wie in den Ausdrücken „niederes Alkenylamino", „heterocyclisches(nieder)Alkenyl", etc., kann eine gerade oder verzweigte Verbindung sein, wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Hexenyl oder ähnliches.
  • Ein geeignetes „Halogen" kann ein Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein.
  • Ein geeignetes „Acyl" und Acylteil, wie in den Ausdrücken „Acylamino", „Acyl(nieder)alkyl", Acyl(nieder)alkoxy", „Acylar(nieder)alkenylaroyl", „N-Acyl-N-(nieder)alkylamino", etc., kann ein niederes Alkanoyl sein (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, 3,3-Dimethylbutyryl, etc.), Halo(nieder)alkanoyl (z. B. Chloracetyl, Trifluoracetyl, Bromacetyl, Brombutyryl, Heptafluorbutyryl, etc.), heterocyclisches (nieder)Alkanoyl, optional substituiert mit niederes Alkyl (z. B. Pyridylacetyl, Methylpyridylacetyl, Ethylpyridylacetyl, etc.), niederes Alkoxy(nieder)alkanoyl (z. B. Methoxyacetyl, Methoxypropionyl, Ethoxyacetyl, etc.), Carboxy, verestertes Carboxy, wie niederes Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert- Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, etc.), Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl, etc.), heterocyclisches Carbonyl, optional substituiert mit niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio (z. B. Pyridylcarbonyl, Pyrazinylcarbonyl, Isochinolylcarbonyl, Thiazolylcarbonyl, Oxazolylcarbonyl, Methylpyridylcarbonyl, Methylpyrazolylcarbonyl, Methoxypyridylcarbonyl, Methylthiopyridylcarbonyl, etc.), Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Isopropylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, Isobutylcarbamoyl, tert-Butylcarbamoyl, Pentylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl, etc.), niederes Alkylamino(nieder)alkylcarbamoyl (z. B. Methylaminomethylcarbamoyl, Methylaminoethylcarbamoyl, Dimethylaminoethylcarbamoyl, etc.), N-[nieder Alkylamino(nieder)alkyl]-N-(nieder Alkyl)carbamoyl (z. B. N-Methylaminoethyl)-N-methylcarbamoyl, N-(Dimethylaminoethyl)-N-methylcarbamoyl, etc.), Arylcarbamoyl, optional substituiert mit niederes Alkylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl, Tolylcarbamoyl, Methylcarbamoylphenylcarbamoyl, Dimethylcarbamoylphenylcarbamoyl, etc.), heterocyclisches Carbamoyl, optional substituiert mit niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio oder Oxo (z. B. Pyridylcarbamoyl oder ein Oxid davon, Pyrazinylcarbamoyl, Isochinolylcarbamoyl, Thiazolylcarbamoyl, Oxazolylcarbamoyl, Methyloxazolylcarbamoyl, Methylpyrazolylcarbamoyl, Methylpyridylcarbamoyl, Methoxypyridylcarbamoyl, Methylthiopyridylcarbamoyl, etc.), Ar(nieder)alkylcarbamoyl (z. B. Benzylcarbamoyl, Phenethylcarbamoyl, etc.), heterocyclisches(nieder)Alkylcarbamoyl (z. B. Pyridylmethylcarbamoyl, Pyrazinylmethylcarbamoyl, Pyrimidinylmethylcarbamoyl, etc.), niederes Alkylsulfonylcarbamoyl (z. B. Methylsulfonylcarbamoyl, Ethylsulfonylcarbamoyl, etc.), Arylsulfonylcarbamoyl (z. B. Phenylsulfonylcarbamoyl, Tolylsulfonylcarbamoyl, etc.), Ar(nieder)alkenoyl, substituiert mit niederes Alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoylcinnamoyl, Dimethylcarbamoylcinnamoyl, etc.), Ar(nieder)alkenoyl, substituiert mit niederes Alkanoylamino (z. B. Acetylaminocinnamoyl, etc.), heterocyclisches(niederes)Alkenoyl, substituiert mit niederes Alkylcarbarnoyl (z. B. Methylcarbamoylpyridylacryloyl, Dimethylcarbamoylpyridylacryloyl, etc.), heterocyclisches(nieder)Alkenoyl, substituiert mit niederes Alkanoylamino (z. B. Acetylaminopyridylacryloyl, etc.), niederes Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert-Butylsulfonyl, Pentylsulfonyl, etc.), Phthaloyl oder ähnliches.
  • Ein geeignetes „Aryl" und Arylteil, wie in den Ausdrücken „Aryloxycarbonyl", „Arylthio", „Aryloxy", „Arylcarbamoyl", „Aryloxy (niederes)alkyl", „Arylamino", „Nitro-aryl", „Ar(niederes)alkenoyl", etc., kann sein Phenyl, Naphthyl, Phenyl oder Naphthyl, substituiert mit niederes Alkyl (z. B. Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl, Di(tertbutyl)phenyl, Methylnaphthyl, etc.) und ähnliches, wobei Phenyl, Naphthyl und Tolyl bevorzugt sind.
  • Ein geeignetes „Aroyl" kann ein Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl oder ähnliches sein.
  • Ein geeignetes „Ar(niederes)alkyl" kann ein Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Naphthylmethyl, Benzhydryl, Trityl oder ähnliches sein.
  • Ein geeignetes „Ar(niederes)alkoxy kann ein Benzyloxy, Phenethyloxy, Phenylpropoxy, Naphthylmethoxy oder ähnliches sein.
  • Ein geeignetes „Ar(niederes)alkenyl" kann ein Phenylvinyl, Naphthylvinyl, Phenylpropenyl oder ähnliches sein.
  • Ein geeigneter Alkanoylteil in den Ausdrücken „Acyl(niederes) alkanoyl", „Hydroxy(niederes)alkanoyl" und „Acyloxy(niederes) alkanoyl" kann ein Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Hexanoyl oder ähnliches sein.
  • Eine geeignete „heterocyclische Gruppe" und ein heterocyclischer Teil, wie in den Ausdrücken „heterocyclisches(niederes)Alkyl", „heterocyclisches(niederes)Alkenyl", „heterocyclisches(niederes) Alkanoyl", „heterocyclisches Carbonyl", „heterocyclisches Carbamoyl", „heterocyclisches(niederes)Alkylcarbamoyl", „heterocyclisches (niederes)Alkenoyl", „heterocyclisches Thio", „heterocyclisches Amino", etc., kann eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische, heterocyclische Gruppe sein, die wenigstens ein Heteroatom enthält, wie ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatom, wie:
    • – eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und das N-Oxid davon, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Dihydrotriazinyl, etc.;
    • – eine gesättigte, 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 4- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidyl, Pyrazolidinyl, Piperazinyl, etc.;
    • – eine ungesättigte, kondensierte 7- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Imidazopyridyl, etc.;
    • – eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom enthält, zum Beispiel Furyl, etc.;
    • – eine ungesättigte, kondensierte 7- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome enthält, zum Beispiel Benzofuryl, Piperonyl, etc.;
    • – eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 Schwefelatom enthält, zum Beispiel Thienyl, etc.;
    • – eine ungesättigte, kondensierte 7- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelstoffatome enthält, zum Beispiel Benzothienyl, etc.;
    • – eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, etc.;
    • – eine gesättigte, 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Morpholinyl, etc.;
    • – eine ungesättigte, kondensierte 7- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, etc.;
    • – eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiazolinyl, Thiadiazolyl, etc.;
    • – eine gesättigte, 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Thiazolidinyl, etc.;
    • – eine ungesättigte, kondensierte 7- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazinyl, Benzothiazolinyl, etc. oder ähnliches.
  • Eine geeignete „N-enthaltende, heterocyclische N-yl Gruppe" kann ein Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl, 1,2-Dihydropyridin-1-yl, Piperazin-1-yl oder ähnliches sein.
  • Ein geeigneter „Aminosäurerest" kann einen natürlichen oder einen künstlichen Aminosäurerest umfassen und solch eine Aminosäure kann Glycin, Sarcosin, Alanin, β-Alanin, Valin, Norvalin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Phenylalanin, Phenylglycin, Tryptophan, Tyrosin, Prolin, Hydroxyprolin, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Glutamin, Asparagin, Lysin, Arginin, Histidin, Ornithin oder ähnliches sein, wobei Glycin, Sarcosin, Alanin, β-Alanin und Prolin mehr bevorzugt sind und wobei Glycin am bevorzugtesten ist.
  • Ein geeignetes „niederes Alkylen" kann ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen sein, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Methylmethylen, Tetramethylen, Ethylethylen, Propylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder ähnliches, wobei Methylen und Ethylen die bevorzugtesten Verbindungen sind.
  • Ein geeignetes „niederes Alkenylen" kann ein gerades oder verzweigtes C2-C6Alkenylen sein, wie Vinylen, Methylvinylen, Propenylen, 1,3-Butadienylen oder ähnliches, wobei Vinylen am bevorzugtesten ist.
  • Eine geeignete „N-Schutzgruppe" kann ein Ar(niederes) alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, etc.), ein niederes Alkoxycarbonyl (z. B. tert-Butoxycarbonyl, etc.) oder ähnliches sein.
  • Eine geeignete „Austrittsgruppe" kann ein konventioneller Säurerest sein, wie ein Halogen (z. B. Fluro, Chlor, Brom und Iod), Arensulfonyloxy (z. B. Benzensulfonyloxy, Tosyloxy, etc.), Alkansulfonyloxy (z. B. Mesyloxy, Ethansulfonyloxy, etc.) und ähnliches.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der aufgabengemäßen Verbindung (I) sind konventionelle, nicht-toxische Salze und umfassen ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, etc.) und ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz, etc.), ein Ammoniumsalz, ein organisches basisches Salz (z. B. Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, etc.), ein organisches Säureadditionssalz (z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Oxalat, Methansulfonat, Benzensulfonat, Toluolsulfonat, etc.), ein anorganisches Säureadditionssalz (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, etc.), ein Salz mit einer Aminosäure (z. B. ein Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz, etc.), ein intramolekulares Salz und ähnliches.
  • Hinsichtlich den Salzen der Verbindungen [Ia] und [Ib] bei den Verfahren 2 und 3 sei angemerkt, dass diese Verbindungen von dem Umfang der Verbindung [I] umfasst sind, so dass geeignete Beispiele für die Salze von diesen Verbindungen durch die oben genannten Salze für die aufgabengemäße Verbindung [I] dargestellt sind.
  • Die Verfahren für die Herstellung der aufgabengemäßen Verbindung [I] werden im folgenden im Detail dargestellt.
  • Verfahren 1
  • Die Verbindung [I] oder ein Salz davon kann durch Reaktion einer Verbindung [II] oder einem Salz davon mit einer Verbindung [III] oder einem Salz davon hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen [II] und [III] können die gleichen sein, wie die Salze, die für die Verbindung [I] angegeben wurden.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie ein Alkalimetall (z. B. Lithium, Natrium, Kalium, etc.), das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, etc.), Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumtert-butoxid, etc.) oder ähnliches.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Aceton oder ähnlichem.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird normalerweise unter Abkühlung bis Erhitzung durchgeführt.
  • Verfahren 2
  • Die aufgabengemäße Verbindung [Ia] oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung [IV] oder einem Salz davon mit einer Verbindung [V] oder dem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung [V] kann umfassen ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und ähnliches.
  • Geeignete Beispiele für die reaktiven Derivate können ein Säurechlorid, ein Säureacid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure sein, wie Dialkylphosphorsäure, Schwefelsäure, aliphatische Carbonsäure oder aromatische Carbonsäure; ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol oder ein aktivierter Ester sein (z. B. p-Nitrophenylester, etc.). Diese reaktiven Derivate können optional gemäß der Art der Verbindung [V], die verwendet wird, ausgewählt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindung [IV] können organische oder anorganische Säureadditionssalze sein, wie dies bei der Verbindung [I] angegeben wurde.
  • Geeignete Salze für die Verbindung [V] oder einem reaktiven Derivat davon können solche sein, wie bei der Verbindung [I] angegeben wurden.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie Methylenchlorid, Chloroform, Pyridin, Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder ähnlichem. Falls die Verbindung [V] in der freien Säureform oder in der Salzform verwendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels durchgeführt, wie 1-Ethyl-3-(3-Dimethylaminopropyl)carbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder ähnliches.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Abkühlung, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmung durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer konventionellen, anorganischen Base oder in Gegenwart einer konventionellen organischen Base durchgeführt.
  • Verfahren 3
  • Die aufgabengemäße Verbindung [Ib] oder ein Salz davon kann durch Reaktion einer Verbindung [VI] oder einem Salz davon mit einer Verbindung [VII] oder einem Salz davon durchgeführt werden.
  • Geeignete Salze für die Verbindung [VI] können organische oder anorganische Säureadditionssalze sein, wie dies bei der Verbindung [I] angegeben wurde.
  • Geeignete Salze für die Verbindung [VII] können Salze sein, die bei der Verbindung [I] angegeben wurden.
  • Diese Reaktion kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie bei dem Verfahren 1 durchgeführt werden. Somit kann hinsichtlich des Reaktionsmodus und der Reaktionsbedingungen diese Reaktion auf das Verfahren 1 verwiesen werden.
  • Die aufgabengemäße Verbindung [I] und die Ausgangsbedingungen können auch gemäß den Verfahren bei den unten erwähnten Beispielen und Zubereitungen hergestellt werden oder in ähnlicher Weise oder gemäß konventionellen Verfahren.
  • Die durch die obigen Verfahren erzielten Verbindungen können isoliert und mit einem konventionellen Verfahren gereinigt werden, wie Pulverisation, Umkristallisation, Chromatographie, Umfällung oder ähnliches.
  • Es sei angemerkt, dass die Verbindung [I] und die anderen Verbindungen ein oder mehrere Stereoisomere und geometrische Isomere umfassen können aufgrund der asymmetrischen Kohlenstoffatome und der Doppelbindungen. All diese Isomere und Mischungen davon sind vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung mit erfasst.
  • Die aufgabengemäße Verbindung [I] und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon besitzen starke Aktivitäten als Bradykinin-Antigonisten und sind nützlich für die Behandlung und/oder die Verhinderung von Krankheiten, die durch Bradykinin oder den Analoga davon verursacht werden, wie Allergie, Entzündung, Autoimmunerkrankung, Schock, Schmerz oder ähnliches, und insbesondere sind sie nützlich für die Verhinderung und/oder die Behandlung von Asthma, Husten, Bronchitis, Rhinitis, Rhinorrhoe, obstruktive Lungenerkrankung (z. B. Lungenemphysem), Expektoration, Pneumonitis, systemisches Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS), septischer Schock, Endotoxinschock, anaphylaktischer Schock, Atemnotsyndrom beim Erwachsenen, dissiminierte intravaskuläre Gerinnungskrankheit, Arthritis, Rheumatismus, Osteoarthritis, Lumbago, entzündungsinduzierte Knochenresorption, Konjunktivitis, vernale Konjunktivitis, Uveitis, Iritis, Iridocyclitis, Kopfschmerz, Migräne, Zahnschmerzen, Rückenschmerz, Oberflächenschmerz, Krebsschmerz, postoperativer Schmerz, Tenalgia, Trauma (Wunde, Verbrennung, etc.), Rash, Erythema, Ekzem, Dermatitis (z. B. Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, etc.), Urticaria, Herpes, Juckreiz, Psoriasis, Flechte, entzündliche Darmerkrankung (z. B. Colitis ulcerosa, Crohn's Krankheit, etc.), Diarrhoea, Emesis, Hepatitis, Pancreatitis, Gastritis, Esophagitis, Nahrungsmittelallergie, Geschwür, Reizdarmsyndrom, Nephritis, Angina, Periodontitis, Ödem, vererbliches angioneurotisches Ödem, Gehirnödem, Blutniederdruck, Thrombose, Myocardinfarkt, cerebraler Vasospasmus Kongestion, Koagulation, Gicht, Verletzung des zentralen Nervensystems, Frühgeburt, Arteriosklerose (Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie), Dumping-Syndrom, Karzinoidsyndrom, veränderte Spermienmobilität, diabetische Nervenkrankheit, Nervenschmerz, Transplantatabstoßung nach Transplantation oder ähnliches bei Menschen oder beim Tier.
  • Es ist ferner bekannt, dass Bradykinin mit der Freisetzung von Mediatoren in Verbindung steht, wie Prostaglandine, Leukotriene, Tachykinine, Histamin, Thromboxane oder ähnliches, so dass die Verbindung [I] auch nützlich für die Verhinderung und/oder die Behandlung von Krankheiten sein kann, die durch solche Mediatoren verursacht werden.
  • Für therapeutische Zwecke kann die Verbindung [I] und ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß der vorliegenden Erfindung in Form einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden, die eine dieser Verbindungen als Wirkstoff enthält und zwar in Beimischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, wie ein organischer oder anorganischer Feststoff, Halbfeststoff oder flüssigem Trägerstoff, der für die orale, parenterale, wie intravenöse, intramuskuläre, subkutane oder intraartikuläre, externale, wie topische, enterale, intrarektale, transvaginale, inhalierende, ophthalmische, nasale oder hypoglossale Verabreichung. Die pharmazeutischen Zubereitungen können Kapseln, Tabletten, Dragees, Körnchen, Zäpfchen, Lösungen, Lotionen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes oder ähnliches sein. Falls gewünscht, können in diesen Zubereitungen Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel oder Emulgatoren, Puffer und andere, normalerweise verwendete Additive vorliegen.
  • Die Dosierung der Verbindung [I] wird in Abhängigkeit vom Alter und dem Zustand des Patienten abhängen, wobei eine durchschnittliche Einzeldosis 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1.000 mg der Verbindung [I] für die Verhinderung und/oder die Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen sein kann. Im Allgemeinen werden Mengen zwischen 0,1 mg/Körper und etwa 1.000 mg/Körper pro Tag verabreicht werden.
  • Beispiele
  • Die folgenden Zubereitungen und Beispiele werden zum Zweck der weiteren Erläuterung der Erfindung gegeben.
  • Zubereitung 1
  • Zu einer Suspension von 4-Formylbenzoesäure (1,00 g) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (2,50 g) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde für eine Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt, in eine wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und dann mit Ethylacetat gewaschen. 1 N Salzsäure wurde der wässrigen Schicht zugesetzt, bis die Schicht auf einen pH von 2 eingestellt war. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde aus Diisopropylether kristallisiert, wobei als farbloses Pulver 4-Carboxyzimtsäuremethylester (1,21 g) erzielt wurde.
    Schmelzpunkt: 243°C
    NMR (DMSO-d6, δ): 3.74 (3H, s), 6.76 (1H, d, J = 16 Hz) 7.73 (1H, d, J = 16 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 2
  • Zu einer Lösung von 4-Carboxyzimtsäuremethylester (160 mg) in Methylenchlorid wurde Methylaminhydrochlorid (58 mg) und 1-Ethyl-3-(1-dimethylaminopropyl)carbodiimid (140 mg) bei Umgebungstemperatur zugesetzt und die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt. Zu dieser Suspension wurde 1-Hydroxybenzotriazol (137 mg) und Dimethylformamid (2 ml) zugesetzt und die Mischung wurde bei gleicher Temperatur für 14 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde aus Diisopropylether kristallisiert, wobei 4-(Methylcarbamoyl)zimtsäuremethylester (82 mg) als farbloses Pulver erzielt wurde.
    Schmelzpunkt: 210,5°C
    NMR (DMSO-D6, δ): 2.79 (3H, d, J = 5 Hz), 3.74 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 16 Hz), 7.69 (1H, d, J = 16 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8 Hz), 8.51 (1H, q-like)
  • Zubereitung 3
  • Zu einer Lösung von 4-Methylcarbamoylzimtsäuremethylester (75 mg) in Methanol (3 ml) wurde eine wässrige 1 N Natriumhydroxidlösung (0,5 ml) bei 40°C zugesetzt. Die Mischung wurde bei gleicher Temperatur für 3 Stunden gerührt. 1 N Salzsäure (0,5 ml) wurde der Reaktionsmischung zugegeben und anschließend wurde im Vakuum verdampft. Wasser wurde dem Rest zugesetzt, die Mischung wurde filtriert und der Rest wurde mit Diethylether gewaschen, wobei als farbloses Pulver 4-(Methylcarbamoyl)zimtsäure (56 mg) erzielt wurde.
    Schmelzpunkt: > 250°C
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.78 (3H, d, J = 5 Hz), 6.62 (1H, d, J = 16 Hz), 7.61 (1H, d, J = 16 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8 Hz), 8.51 (1H, q-like)
  • Zubereitung 4
  • Eine Mischung von 2-Acetylamino-5-formylpyridin (241 mg) und Malonsäure (168 mg) in Pyridin (0,12 ml) und Ethanol (0,36 ml) wurde für 2 Stunden refluxiert. Nach Abkühlung der Mischung wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen, wobei als farbloses Pulver (E)-3-(6-Acetylamino-3-pyridyl)acrylsäure (248 mg) erzielt wurde.
    Schmelzpunkt: 291–292°C
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.10 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 16 Hz) 7.58 (1H, d, J = 16 Hz), 8.07–8.21 (2H), 8.59 (1H, br s)
  • Zubereitung 5
  • (E)-3-(6-Ethoxycarbonyl-3-pyridyl)acrylsäure (von 5-Formyl-2-pyridincarbonsäureethylester) wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 4 erzielt.
    Schmelzpunkt: 201–202°C
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 16 Hz), 7.69 (1H, d, J = 16 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2 Hz)
  • Zubereitung 6
  • Zu einer Mischung von Natriumhydrid (40% in Öl; 2,64 g) und N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde 8-Hydroxy-2-methylchinolin (10 g) in einem Eiswasserbad zugesetzt. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzylchlorid (15,1 g) und Tetrabutylammoniumiodid (100 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 1 Stunden gerührt. Zu dieser Mischung wurde Wasser (100 ml) in einem Eiswasserbad gegeben. Die Niederschläge wurde mit Vakuumfiltration gesammelt und mit Wasser (60 ml) gewaschen, wodurch als Pulver 8-(2,6-Dichlor-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin (20,36 g) erzielt wurde.
    NMR (CDCl3, δ): 2.76 (3H, s), 5.70 (2H, s), 7.21–7.57 (5H), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz), 6.02 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 7
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 6 erzielt.
  • (1) 4-Chlor-8-(2,6-dichlor-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.70 (3H, s), 5.67 (2H, s), 7.23–7.92 (6H)
  • (2) 8-(2,6-Dichlor-3-nitrobenzyloxy)-4-methoxy-2-methylchinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.70 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.68 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8, 1 Hz)
  • Zubereitung 8
  • Zu einer Mischung von 8-(2,6-Dichlor-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin (1,0 g), konzentrierter Salzsäure (5,2 ml) und Methanol (5,2 ml) wurde Eisenpulver (666 mg) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rücklauf für 2 Stunden erhitzt und in einem Eiswasserbad für 1 Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde mit Vakuumfiltration gesammelt und mit 1 N Salzsäure und Wasser gewaschen, wobei als bräunliches Pulver 8-(3-Amino-2,6-dichlorbenzyloxy)-2-methylchinolindihydrochlorid (635 mg) erzielt wurde.
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.93 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 7.80–8.02 (4H), 9.03 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 9
  • Zu einer Mischung von 8-(3-Amino-2,6-dichlorbenzyloxy)-2-methylchinolindihydrochlorid (4,06 g), 4-Dimethylaminopyridin (120 mg), N-Methylpyrrolidon (30 ml) und Pyridin (10 ml) wurde Phthalimidoacetylchlorid (3,35 g) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die Mischung wurde bei 50°C für 1,5 Stunden gerührt und in einem Eiswasserbad gekühlt. Wasser (40 ml) wurde zugesetzt und die Mischung wurde für 30 Minuten in dem Eiswasserbad gerührt. Der Niederschlag wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt und mit Wasser und Ethylacetat gewaschen, wobei als gelbliches Pulver 8-[2,6-Dichlor-3-(phthalimidoacetylamino)benzyloxy]-2-methylchinolin (4,45 g) erzielt wurde.
    NMR (CDCl3, δ): 2.86 (3H, s), 4.74 (2H, s), 5.51 (2H, s), 7.20–7.50 (5H), 7.63–7.93 (4H), 8.03 (1H, d, J = 8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 10
  • Zu einer Mischung von 8-[2,6-Dichlor-3-(phthalimidoacetylamino)benzyloxy]-2-methylchinolin (4,44 g) und N,N-Dimethylformamid (44 ml) wurde Natriumhydrid (60% in Öl, 375 mg) in einem Eiswasserbad zugesetzt. Nach Rühren für 30 Minuten in dem Eiswasserbad wurde Methyliodid (0,6 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Zu dieser Mischung wurde Wasser (88 ml) in einem Eiswasserbad gegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 1,5 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt und mit Wasser und Methanol gewaschen, wobei als ein gelbes Pulver 8-[2,6-Dichlor-3-[N-(phthalimidoacetyl)-N-methylamino]benzyloxy]-2-methylchinolin (3,99 g) erzielt wurde.
    NMR (CDCl3, δ): 2.76 (3H, s), 3.23 (3H, s), 4.08 (2H, s), 5.68 (1H, d, J = 12 Hz), 5.75 (1H, d, J = 12 Hz), 7.24–7.59 (6H), 7.66–7.91 (4H), 8.03 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 11
  • Ein Mischung von 8-[2,6-Dichlor-3-[N-(phthalimidoacetyl)-N-methylamino]benzyloxy]-2-methylchinolin (3,98 g), Hydrazinmonohydrat (0,72 ml) und Ethanol (40 ml) wurde unter Rücklauf für 1 Stunde erhitzt. Der Niederschlag wurde mittels Vakuumfiltration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Der Rest wurde in Dichlormethan gelöst und der Niederschlag wurde mittels Vakuumfiltration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum verdampft, wobei als gelbes amorphes Pulver 8-[3-(N-Glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin (2,99 g) erzielt wurde.
    NMR (CDCl3, δ): 2.76 (3H, s), 2.96 (1H, d, J = 16 Hz), 3.10 (1H, d, J = 16 Hz), 3.21 (1H, s), 5.66 (2H, s), 7.20–7.50 (6H), 8.02 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 12
  • Eine Mischung von 4-Chlor-8-hydroxy-2-methylchinolin (9 g), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (100 ml) und eine 28% Lösung von Natriummethoxid in Methanol (135 ml) wurde bei 150°C für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und anschließend in Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der kristalline Rest wurde mit N-Hexan gewaschen, wobei 8-Hydroxy-4-methoxy-2-methylchinolin (5,57 g) erzielt wurde.
    Schmelzpunkt: 110,5–112°C
    NMR (CDCl3, δ): 2.67 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 13
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 12 erzielt.
  • (1) 4-Ethoxy-8-hydroxy-2-methylchinolin
    • Schmelzpunkt: 85–86°C
    • NMR (CDCl3, δ): 1.56 (3H, t, J = 6 Hz), 2.66 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 6 Hz), 6.60 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8 Hz)
  • (2) 8-Hydroxy-4-(2-methoxyethoxy)-2-methylchinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.40 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6 Hz), 6.64 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz)
  • (3) 8-Hydroxy-2-methyl-4-(2-dimethylaminoethoxy)chinolin
    • Schmelzpunkt: 94–96°C
    • NMR (CDCl3, δ): 2.40 (6H, s), 2.67 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 6 Hz), 4.29 (2H, t, J = 6 Hz), 6.63 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8 Hz)
  • (4) 8-Hydroxy-4-isopropoxy-2-methylchinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 1.48 (6H, d, J = 7.5 Hz), 2.64 (3H, s), 4.75–4.86 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8 Hz)
  • (5) 4-Cyclopentyloxy-8-hydroxy-2-methylchinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 1.56–2.07 (8H, m), 2.66 (3H, s), 4.94–5.02 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 14
  • Eine Mischung von 4-Chlor-8-(2,6-dichlor-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin (200 mg) und N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde unter Rückfluss für 18 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat und in eine gesättigte, wässrige Lösung von Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat gewaschen und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Dichlormethan-Methanol) gereinigt, wodurch als bräunliches Pulver 8-Hydroxy-2-methyl-4-dimethylaminochinolin (26 mg) erzielt wurde.
    NMR (CDCl3, δ): 2.62 (3H, s), 3.03 (6H, s), 5.29 (1H, br s), 6.63 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 15
    • (1) Zu einer Suspension von 8-(2,6-Dichlor-3-nitrobenzyloxy)-4-methoxy-2-methylchinolin (1,75 g) in Methanol (17 ml) wurde Zinn(II)-chlorid (3,37 g) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde refluxiert. Nach Abkühlung wurde die Mischung auf einen pH von 10 mit 1 N Natriumhydroxidlösung eingestellt. Zu dieser Mischung wurde Dichlormethan (50 ml) zugegeben und der Niederschlag wurde mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan zweimal extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen. Es wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei als farbloses Pulver 8-(3-Amino-2,6-dichlorbenzyloxy)-4-methoxy-2-methylchinolin (1,16 g) erzielt wurde. Schmelzpunkt: > 250°C NMR (DMSO-d6, δ): 2.58 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.31 (2H, s), 5.68 (2H, br s), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 7.31–7.46 (2H), 7.68 (1H, dd, J = 8, 2 Hz)
    • (2) 8-[2,6-Dichlor-3-(phthalimidoacetylamino)benzyloxy]-4-methoxy-2-methylchinolin wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 9 erzielt. Schmelzpunkt: 184–185°C NMR (CDCl3, δ): 2.62 (3H, s), 4.27 (3H, s), 4.78–5.02 (2H), 5.10–5.79 (2H), 6.60 (1H, br d, J = 9 Hz), 7.19–7.38 (2H), 7.58 (1H, t, J = 9 Hz), 7.70–7.99 (7H)
    • (3) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-(phthalimidoacetyl)-N-methylamino)benzyloxy]-4-methoxy-2-methylchinolin wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 10 erzielt. Schmelzpunkt: 209–120°C NMR (CDCl3, δ): 2.70 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.99 (3H, s), 4.02 (2H, s), 5.65 (1H, d, J = 10 Hz), 5.72 (1H, d, J = 10 Hz), 6.63 (1H, s), 7.21–7.40 (2H), 7.46 (1H, d, J = 9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9 Hz), 7.68–7.91 (5H)
    • (4) 8-[3-(N-Glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]-4-methoxy-2-methylchinolin wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 11 erzielt. NMR (CDCl3, δ): 2.70 (3H, s), 2.95 (1H, d, J = 17 Hz), 3.10 (1H, d, J = 17 Hz), 3.21 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.62 (2H, s), 7.18–7.29 (2H), 7.33 (1H, t, J = 8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 16
  • Eine Mischung von 4-Chlor-8-hydroxy-2-methylchinolin (500 mg), N,N-Dimethylethylendiamin (341 mg) und Phenol (486 mg) wurde für 18 Stunden bei 125°C erhitzt. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung wurde Aceton (5 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch als braune Kristalle 4-(2-Dimethylaminoethylamino)-8-hydroxy-2-methylchinolinhydrochlorid (415 mg) erzielt wurde.
    Schmelzpunkt: 248–250°C
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.45 (6H, s), 2.63 (3H, s), 3.81–2.92 (2H, m), 3.58–3.70 (2H, m), 6.72 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8 Hz), 8.43 (1H, br s)
  • Zubereitung 17
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie nach Zubereitung 16 erzielt.
  • (1) 4-Ethoxycarbonylmethylamino-8-hydroxy-2-methylchinolin (von 4-Chlor-8-hydroxy-2-methylchinolin und Aminoacetatsalzsäureethylester)
    • Schmelzpunkt: 227–229°C
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 2.59 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 4.29 (2H, br d, J = 6 Hz), 6.50 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.35 (1H, br s)
  • (2) 4-Allylamino-8-hydroxy-2-methylchinolin (von 4-Chlor-8-hydroxy-2-methylchinolin und Allylamin)
    • Schmelzpunkt: 263–264°C
    • NMR (DMSO-d6, δ): 2.66 (3H, s), 4.11–4.09 (2H, m), 5.18–5.30 (2H, m), 5.88–6.02 (1H, m), 6.67 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.29 (1H, br t, J = 6 Hz)
  • (3) 8-Hydroxy-4-(2-methoxyethylamino)-2-methylchinolinhydrochlorid (von 4-Chlor-8-hydroxy-2-methylchinolin und 2-Methoxyethylamin)
    • Schmelzpunkt: 235,8–239°C
    • NMR (DMSO-d6, δ): 2.65 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.59–3.61 (4H, m), 6.79 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8 Hz), 8.90 (1H, br s)
  • (4) 4-[Bis(2-methoxyethyl)amino]-8-hydroxy-2-methylchinolin (von 4-Chlor-8-hydroxy-2-methylchinolin und Bis(2-methoxyethyl)amin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.63 (3H, br s), 3.29 (6H, s), 3.50–3.80 (8H, m), 6.85 (1H, br s), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, br t, J = 8 Hz), 7.49 (1H, br d, J = 8 Hz)
  • (5) 8-Hydroxy-2-methyl-4-(piperidino)chinolin (von 4-Chlor-8-hydroxy-2-methylchinolin und Piperidin)
    • NMR (CDCl3, δ): 1.63–1.74 (2H, m), 1.79–1.89 (4H, m), 2.64 (3H, s), 3.15–3.22 (4H, m), 6.70 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8 Hz)
  • (6) 8-Hydroxy-2-methyl-4-(morpholino)chinolin (von 4-Chlor-8-hydroxy-2-methylchinolin und Morpholin)
    • NMR (CDCl3, δ): 2.66 (3H, s), 3.24 (4H, t, J = 5 Hz), 3.98 (4H, t, J = 5 Hz), 6.74 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.5 Hz)
  • Zubereitung 18
    • (1) Zu einer Lösung von 2,6-Dichlor-3-nitrobenzylalkohol (5,0 g) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurden Imidazol (1,69 g) und tert-Butyldiphenylsilylchlorid (6,0 ml) bei Umgebungstemperatur unter Rühren zugegeben. Nach 8 Stunden wurde die Mischung mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch als ein Öl 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxyrnethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzen (11,5 g) erzielt wurde. NMR (CDCl3, δ): 1.05 (9H, s), 4.96 (2H, s), 7.27–7.51 (7H, m), 7.58–7.81 (5H, m)
    • (2) Zu einer gerührten Mischung von 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzen (433 mg, Eisen(III)-chlorid-Hexahydrat (17,5 mg) und Aktivkohle (17,5 mg) in einer Mischung von Methanol (2,78 ml) und Wasser (0,69 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (0,135 ml) tropfenweise bei 60–70°C zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung für eine halbe Stunde refluxiert. Die Mischung kühlte ab und wurde dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rest wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert und der erzielte Rest wurde mit n-Hexan gewaschen, wodurch als eine weiße Masse 3-Amino-1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dichlorbenzen (348 mg) erzielt wurde. NMR (CDCl3, δ): 1.05 (9H, s), 4.07 (2H, br s), 4.87 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9 Hz), 7.30–7.50 (6H, m), 7.70–7.84 (4H, m)
    • (3) 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dichlor-3-(phthalimidoacetylamino)benzen wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie nach Zubereitung 9 erzielt. Schmelzpunkt: 198,1°C NMR (CDCl3, δ): 1.04 (9H, s), 4.57 (2H, s), 4.90 (2H, s), 7.25–7.50 (7H, m), 7.55–7.83 (6H, m), 7.85–8.07 (2H, m), 8.00 (1H, br s), 8.25 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (4) 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dichlor-3-[N-methyl-N-(phthalimidoacetyl)amino]benzen wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie nach der Zubereitung 10 erzielt. Schmelzpunkt: 167–172°C NMR (CDCl3, δ): 1.06 (9H, s), 3.20 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.98 (2H, s), 7.31–7.51 (9H, m), 7.65–7.79 (6H, m), 7.80–7.92 (2H, m)
    • (5) 3-(N-Glycyl-N-methylamino)-1-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dichlorbenzen wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 11 erzielt. NMR (CDCl3, δ): 1.05 (9H, s), 2.94 (1H, d, J = 17 Hz), 3.09 (1H, d, J = 27 Hz), 3.20 (3H, s), 4.93 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35–7.49 (7H, m), 7.69–7.77 (4H, m)
    • (6) 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxamethyl)-2,6-dichlor-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]amino]-benzen wurde erzielt durch Reaktion von 3-(N-Glycyl-N-methylamino)-1-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dichlorbenzen mit 4-(Methylcarbamoyl)zimtsäure gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei dem Beispiel 1. Schmelzpunkt: 219–222°C NMR (CDCl3, δ): 1.05 (9H, s), 3.02 (3H, d, J = 5 Hz), 3.21 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J = 17.4 Hz), 3.93 ((1H, dd, J = 17, 5 Hz), 4.91 (1H, d, J = 10 Hz), 4.98 (1H, d, J = 10 Hz), 6.15 (1H, br d, J = 5 Hz), 6.51 (1H, d, J = 15 Hz), 6.63 (1H, br s), 7.19–7.28 (2H, m), 7.32–7.48 (6H, m), 7.50–7.60 (3H, m), 7.68–7.78 (6H, m)
    • (7) Zu einer Suspension von 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dichlor-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl] amino]benzen (17,6 g) in Tetrahydrofuran (138 ml) wurde 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (38,4 ml) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, wodurch 2,6-Dichlor-1-hydroxymethyl-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]amino]benzen (8,14 g) erzielt wurde. Schmelzpunkt: 207–211°C NMR (DMSO-d6, δ): 2.79 (3H, d, J = 5 Hz), 3.11 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 4.74 (1H, d, J = 5 Hz), 5.34 (1H, t, J = 5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 15 Hz), 7.40 (1H, d, J = 15 Hz), 7.59–7.68 (4H, m), 7.85 (2H, d, J = 8 Hz), 8.29 (1H, t, J = 5 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5 Hz)
    • (8) Zu einer Mischung von 2,6-Dichlor-1-hydroxymethyl-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]amino]benzen (8,10 g) in Dichlormethan (81 ml) wurde Triphenylphosphin (5,66 g) und Tetrabromkohlenstoff (8,95 g) bei 0°C zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden gerührt. Zu der Mischung wurde Triphenylphosphin (1,42 g) und Tetrabromkohlenstoff (2,39 g) zugegeben und für weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Sole gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Mischung wurde filtriert und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde mit Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Ethylacetat (1 : 1, V/V) und Dichlormethan : Methanol (20 : 1, V/V) eluiert wurde. Anschließend wurde aus Ethylacetat kristallisiert, wobei als schwach gelbe Kristalle 2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]amino]benzylbromid (6,40 g) erzielt wurde. Schmelzpunkt: 211,6–216,5°C NMR (CDCl3, δ): 3.02 (3H, d, J = 5 Hz), 3.27 (3H, s), 3.62 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 4.78 (1.2H, s), 4.90 (0.8H, s), 6.15 (1H, br d, J = 5 Hz), 6.51 (1H, d, J = 15 Hz), 6.67 (1H, br t, J = 5 Hz), 7.29 (1H, overlapped with H2O), 7.45–7.62 (4H, m), 7.76 (2H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 19
    • (1) 3-[N-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-1-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dichlorbenzen wurde erzielt durch Reaktion von 3-(N-Glycyl-N-methylamino)-1-(tertbutyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dichlorbenzen mit (E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acrylsäure gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 18-(6). Schmelzpunkt: 194–196°C NMR (CDCl3, δ): 1.06 (9H, s), 2.22 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.57 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 4.92 (1H, d, J = 10 Hz), 4.98 (1H, d, J = 10 Hz), 6.44 (1H, d, J = 15 Hz), 6.63 (1H, br s), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35–7.48 (6H, m), 7.52 (1H, d, J = 15 Hz), 7.70–7.77 (4H, m), 7.83 (1H, dd, J = 8, 3 Hz), 8.05 (1H, br s), 8.22 (1H, d, J = 8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 3 Hz)
    • (2) 3-[N-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-1-hydroxymethyl-2,6-dichlorbenzen wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 18-(7) erzielt. Schmelzpunkt: 207–209°C NMR (DMSO-d6, δ): 2.10 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 4.74 (1H, d, J = 5 Hz), 5.35 (1H, br s), 6.79 (1H, d, J = 15 Hz), 7.37 (1H, d, J = 15 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8, 3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8 Hz), 8.21 (1H, t, J = 5 Hz), 8.47 (1H, s)
    • (3) 3-[N-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorbenzylbromid wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie nach Zubereitung 18-(8) erzielt. Schmelzpunkt: 222–223°C NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.22 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.60 (1H, dd, J = 17, 3 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 17, 3 Hz) 4.78 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 15 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 15 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8, 3 Hz), 8.23 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 3 Hz)
  • Zubereitung 20
    • (1) Zu einer Lösung von 4-Hydroxybenzaldehyd (10 g) und Kaliumcarbonat (17 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurde Bromessigsäureethylester (15 g) unter Eiskühlung zugesetzt und die Mischung wurde dann bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Wasser wurde zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rest wurde mittels Flash-Chromatographie (Ethylacetat : n-Hexan, 1 : 4, V/V) gereinigt, wobei 4-(Ethoxycarbonylmethoxy)benzaldehyd (16 g) erzielt wurde. Schmelzpunkt: 39°C NMR (CDCl3, δ): 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.71 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 9 Hz), 7.83 (2H, d, J = 9 Hz), 9.88 (1H, s)
    • (2) 4-(Ethoxycarbonylmethoxy)zimtsäure wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 4 erzielt. Schmelzpunkt: 154,2°C NMR (CDCl3, δ): 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.66 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 15 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 15 Hz)
  • Zubereitung 21
  • 4-Acetamidozimtsäure (80 mg) wurde in Methanol (5 ml) suspendiert und 10% Palladium auf Kohlenstoff (15 mg) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei 25°C für 3 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde entfernt und die Lösung wurde konzentriert, wobei als ein Feststoff 3-(4-Acetamidophenyl)propionsäure (69 mg) erzielt wurde.
    Schmelzpunkt: 127,1–137,8°C
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.00 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 2H, d, J = 8 Hz), 9.85 (3H, s)
  • Zubereitung 22
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 21 erzielt.
  • (1) 3-[4-(Methylcarbamoyl)phenyl]propionsäure
    • Schmelzpunkt: 171,2°C
    • NMR (DMSO-d6, δ): 2.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.76 (3H, d, J = 5 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8 Hz), 8.35 (1H, q-like)
  • (2) 4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]benzoesäure
    • NMR (DMSO-d6, δ): 2.67 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.59 (3H, s), 7.35 (1H, d, J = 8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8 Hz)
  • (3) 3-[6-Acetamidopyridin-3-yl]propionsäure
    • NMR (DMSO-d6, δ): 2.06 (3H, s), 2.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8 Hz).
  • Zubereitung 23
    • (1) 3-[4-(2-Pyridylmethylcarbamoyl)phenyl]propionsäuremethylester wurde aus 4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]benzoesäure und 2-Pyridylmethylamin gemäß einem ähnlichen Verfahren wir bei dem Beispiel 4 erzielt. NMR (CDCl3, δ): 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.67 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 7.25–7.36 (3H, m), 7.55 (1H, brpeak) 7.68 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 5 Hz)
    • (2) 3-[4-(2-Pyridylmethylcarbarnoyl)phenyl]propionsäure wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 3 erzielt. Schmelzpunkt: 83,8°C NMR (DMSO-d6, δ): 2.57 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 7.28–7.37 (3H, m), 7.74 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5 Hz), 9.05 (1H, t, J = 5 Hz)
  • Zubereitung 24
  • Zu einer Suspension von (E)-3-(6-Acetylaminopyridin-3-yl)acrylsäure (460 mg) in Ethanol (5,4 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid (5,4 ml) bei Umgebungstemperatur zugesetzt und die Mischung wurde für 3 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf pH 7 eingestellt und der erzielte Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch (E)-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure (295 mg) erzielt wurde.
    Schmelzpunkt: 243,6–246,4°C
    NMR (DMSO-d6, δ): 6.21 (1H, d, J = 15 Hz), 6.45 (1H, d, J = 8 Hz), 6.52 (2H, s), 7.42 (1H, d, J = 15 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8 Hz), 8.11 (1H, s)
  • Zubereitung 25
    • (1) Zu einer Suspension von 4-Amino-N-methylbenzamid (500 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Di-tert-Butyldicarbonat (799 mg) zugefügt und die Mischung wurde für 18 Stunden bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rest wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt und der erzielte Niederschlag wurde dann mittels Filtration gesammelt, wodurch N-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylcarbamoylanilin (500 mg) erzielt wurde. Schmelzpunkt: 185,2°C NMR (CDCl3, δ): 1.54 (9H, s), 3.00 (3H, d, J = 6 Hz), 6.12 (1H, br s), 6.69 (1H, br s), 7.43 (2H, d, J = 9 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9 Hz)
    • (2) Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 41,9 mg) wurde zu einer Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl-4-methylcarbamoylanilin (250 mg) in Dimethylformamid (2,5 ml) in einem Eiswasserbad unter Stickstoff hinzugesetzt und für 30 Minuten bei den gleichen Bedingungen gerührt. Zu der Mischung wurde tert-Butylbromacetat (234 mg) zugesetzt und bei Umgebungstemperatur für 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde aus Ethylacetat n-Hexan umkristallisiert, wodurch N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(tertbutoxycarbonylmethyl)-4-methylcarbamoylanilin (280 mg) erzielt wurde. Schmelzpunkt: 163,7–165,9°C NMR (CDCl3, δ): 1.46 (9H, s), 1.49 (9H, s), 3.00 (3H, d, J = 5 Hz), 4.19 (2H, s), 6.11 (1H, br q, J = 5 Hz), 7.33 (2H, br q, J = 9 Hz), 7.71 (2H, d, J = 9 Hz)
    • (3) Trifluoressigsäure (3,3 ml) wurde zu einer Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(tert-butoxycarbonylmethyl)-4-methylcarbamoylanilin (250 mg) in einem Eiswasserbad zugesetzt und für 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde mit Diethylether pulverisiert, wodurch N-(4-Methylcarbamoylphenyl)glycin (125 mg) erzielt wurde. Schmelzpunkt: 233,5°C NMR (DMSO-d6, δ): 2.72 (3H, d, J = 5 Hz), 3.85 (3H, s), 6.55 (2H, d, J = 9 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9 Hz), 7.99 (1H, br q, J = 5 Hz)
  • Zubereitung 26
  • Zu einer Mischung von Naphthalen-2,6-dicarbonsäure (5 g), Methylaminhydrochlorid (1,64 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (3,75 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid (3,79 g) unter Eiskühlung zugesetzt. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt und dann bei Umgebungstemperatur über Nacht. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, wodurch 6-(Methylcarbamoyl)naphthalen-2-carbonsäure (4,07 g) erzielt wurde.
    Schmelzpunkt: > 275,7°C
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.82 (3H, d, J = 5 Hz), 7.90–8.14 (3H, m), 8.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.45 (1H, br d, J = 7.5 Hz), 8.58–8.74 (2H, m)
  • Zubereitung 27
    • (1) Zu einer Mischung von 2,4-Dichlorphenol (3,20 g) und Imidazol (2,67 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde Triisopropylsilylchlorid (3,97 g) im Eisbad unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt und die Mischung wurde für 3 Stunden unter der gleichen Bedingung gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan) gereinigt, wodurch 1,3-Dichlor-4-triisopropylsilyloxybenzen (5,12 g) erzielt wurde. NMR (CDCl3, δ): 1.12 (18H, d, J = 7.5 Hz), 1.23–1.39 (3H, m), 6.83 (1H, d, J = 8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2 Hz)
    • (2) Zu einer Lösung von 1,3-Dichlor-4-triisopropylsilyloxybenzen (6,00 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise bei –60°C n-Butyllithium, 1,6 M Lösung von Hexan (12,9 ml) über 30 Minuten unter Stickstoff zugesetzt. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Eine Lösung von Chlorameisensäureethylester in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise der Mischung über 20 Minuten bei –60°C zugesetzt. Die erzielte Mischung wurde für 1 Stunde bei –60°C gerührt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Temperatur stieg auf 20°C an. Eine Lösung von Ammoniumchlorid (2 g) in Wasser (37 ml) wurde dann über einen Zeitraum von 5 Minuten zugesetzt und anschließend wurden Ethylacetat (40 ml) und Sole (40 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert und es wurde mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (1 : 10 bis 1 : 6) eluiert, wodurch 2,6-Dichlor-3-triisopropylsilyloxybenzoesäureethylester (1,59 g) als ein Öl erzielt wurde. NMR (CDCl3, δ): 1.12 (18H, d, J = 7.5 Hz), 1.23–1.38 (3H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.5 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (3) 2,6-Dichlor-3-hydroxybenzoesäureethylester wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 18–(7) erzielt. NMR (CDCl3, δ): 1.42 (3H, t, J = 7.5 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (4) Zu einer Suspension von Natriumhydrid (60% in Öl, 474 mg) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde eine Lösung von 2,6-Dichlor-3-hydroxybenzoesäureethylester (2,42 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur zugesetzt und die Mischung wurde für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Chlormethyl-Methylether (1,15 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert und es wurde mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (1 : 8, V/V) eluiert, wodurch 2,6-Dichlor-3-(methoxymethoxy) benzoat (2,58 g) als ein Öl erzielt wurde. NMR (CDCl3, δ): 1.42 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.50 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.23 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (5) Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (347 mg) in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 2,6-Dichlor-3-(methoxymethoxy)benzoesäureethylester (2,55 g) in Tetrahydrofuran bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre zugegeben und die Mischung wurde für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und dann für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Wasser wurde tropfenweise bei 0°C zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde mit Flash-Chromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 6 : 1, V/V) gereinigt, wodurch 2,6-Dichlor-3-(methoxymethoxy)benzylalkohol erzielt wurde. NMR (CDCl3, δ) 2.14 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.51 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 7.5 Hz), 5.23 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (6) Zu einer Lösung von 2,6-Dichlor-3-(methoxymethoxy)benzylalkohol (1,1 g) und Triethylamin (563 mg) in Dichlormethan wurde eine Lösung von Methansulfonylchlorid (585 mg) in Dichlormethan bei –20°C über einen Zeitraum von 5 Minuten unter Stickstoffatmosphäre zugegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten und unter Eiskühlung für weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, wodurch 1,3-Dichlor-2-methansulfonyloxymethyl-4-(methoxymethoxy)benzen erzielt wurde. NMR (CDCl3, δ): 3.10 (3H, s), 3.52 (3H, s), 5.25 (2H, s), 5.53 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 28
    • (1) Zu einer Suspension von (E)-3-(6-Acetylaminopyridin-3-yl)acrylsäure (200 mg) in einer Mischung von Dichlormethan (3 ml) und Methanol (3 ml) wurde eine Lösung von 10% Trimethylsilyldiazomethan (3 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben und die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum verdampft, in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt und mit Diisopropylether gewaschen, wobei (E)-3-(6-Acetylaminopyridin-3-yl)acrylsäuremethylester (197 mg) als ein Pulver erzielt wurde. Schmelzpunkt: 171,5–200°C NMR (CDCl3, δ): 2.22 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 16 Hz), 7.64 (1H, d, J = 16 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.07 (1H, br s), 8.25 (3H, d, J = 8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2 Hz)
    • (2) Zu einer Suspension von Natriumhydrid (60% in Öl, 20,6 mg) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von (E)-3-(6-Acetylaminopyridin-3-yl)acrylsäuremethylester (180 mg) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Methyliodid (116 mg) wurde der Mischung unter den gleichen Bedingungen zugegeben und die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt und mit Diisopropylether gewaschen, wobei (E)-3-(6-(N- Methyl-N-acetylamino)pyridin-3-yl)acrylsäuremethylester (115 mg) als ein Pulver erzielt wurde. Schmelzpunkt: 94,3°C NMR (CDCl3, δ): 2.20 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.48 (1H, d, J = 16 Hz), 7.48 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 16 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2 Hz)
    • (3) Zu einer Lösung von (E)-3-[6-(N-Methyl-N-acetylamino)pyridin-3-yl]acrylsäuremethylester (110 mg) in Methanol (3 ml) wurde 1 N Natriumhydroxidlösung (1,1 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben und die Mischung wurde bei 50°C für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum verdampft und in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf einen pH von 6 mit 1 N Salzsäure eingestellt und der Niederschlag wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt, wodurch (E)-3-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]acrylsäure (72 mg) als ein Pulver erzielt wurde. Schmelzpunkt: 227°C NMR (CDCl3, δ): 2.80 (1H, d, J = 5 Hz), 6.23 (1H, d, J = 16 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8 Hz), 7.09 (1H, q, J = 5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 16 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2 Hz)
  • Zubereitung 29
    • (1) Zu einer Lösung von 2-Methylnicotinsäure (470 mg) in Dichlormethan (6 ml) wurden tropfenweise Oxalylchlorid (522 mg) und Dimethylformamid (1 Tropfen) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre zugegeben und die Mischung wurde für 1 Stunde bei den gleichen Bedingungen gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rest wurde mit Diethylether pulverisiert, wodurch 2-Methylnicotinoylchloridhydrochlorid (671 mg) als ein Feststoff erzielt wurde. NMR (CDCl3, δ): 3.23 (3H, s), 7.96 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 8.93 (1H, d, J = 6 Hz), 9.08 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (2) Zu einer Mischung von 10% Trimethylsilyldiazomethan in Hexan (4,2 ml) und Triethylamin (527 mg) in Tetrahydrofuran-Acetonitril (1 : 1, 10 ml) wurde tropfenweise 2-Methylnicotinoylchlorid-hydrochlorid (500 mg) in einem Eiswasserbad zugesetzt. Die Mischung wurde für 7 Stunden in dem Eiswasserbad gerührt und stand dann für 18 Stunden bei 0°C. Sie wurde anschließend im Vakuum verdampft. Eine gesättigte, wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde dem Rest zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab rohes 3-Diazoacetyl-2-methylpyridin als ein gelbes Öl. Benzylalkohol (2 ml) und 2,4,6-Trimethylpyridin (2 ml) wurden dem Rest zugesetzt. Die Mischung wurde bei 180°C–185°C für 20 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel, 2,4,6-Trimethylpyridin, und überschüssiger Benzylalkohol wurden im Vakuum verdampft, wobei roher 2-(2-Methyl-3-pyridyl)essigsäurebenzylester als ein Öl erzielt wurde. NMR (CDCl3, δ): 2.50 (3H, s), 3.67 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.10 (1H, dd, J = 8, 6 Hz), 7.23–7.40 (5H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 6, 2 Hz)
    • (3) Der Rest, einschließlich 2-(2-Methyl-3-pyridyl)essigsäurebenzylester, der bei der Zubereitung 29-(2) erzielt wurde, wurde in Methanol (5 ml) gelöst und 10% Palladium auf Kohlenstoff wurde zugegeben. Die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch 2-(2-Methyl-3-pyridyl)essigsäure (90 mg) erzielt wurde. NMR (DMSO-d6, δ): 2.40 (3H, s), 3.62 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 6 Hz)
  • Zubereitung 30
    • (1) 6-Methylnicotinoylchlorid-Hydrochlorid wurde erzielt durch Reaktion von 6-Methylnicotinsäure mit Oxalylchlorid gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 29-(1). NMR (CDCl3, δ): 3.13 (3H, s), 7.84 (1H, d, J = 8 Hz), 8.82 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 9.35 (1H, d, J = 2 Hz)
    • (2) 2-(6-Methyl-3-pyridyl)essigsäurebenzylester wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 29-(2) erzielt. NMR (CDCl3, δ): 2.54 (3H, s), 3.63 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 8 Hz), 7.19–7.46 (5H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2 Hz)
    • (3) 2-(6-Methyl-3-pyridyl)essigsäure wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 29-(3) erzielt. NMR (DMSO-d6, δ): 2.43 (3H, s), 3.56 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2 Hz)
  • Zubereitung 31
    • (1) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)benzothiazol wurde erzielt durch Reaktion von 2-Aminobenzothiazol mit di-tert-Butyldicarbonat gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 25-(1). NMR (CDCl3, δ): 1.59 (9H, s), 7.22–7.30 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 8 Hz), 7.79 (8H, d), 7.85 (8H, d)
    • (2) 2-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-tertbutoxycarbonylmethylamino)benzothiazol wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 25-(2) erzielt. NMR (CDCl3, δ): 1.46 (9H, s), 1.57 (9H, s), 4.86 (2H, s), 7.24 (1H, t, J = 8 Hz), 8.38 (1H, t, J = 8 Hz), 7.71–7.78 (2H, m)
    • (3) 2-(Carboxymethylamino)benzothiazol wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 25-(3) erzielt. NMR (DMSO-d6, δ): 4.10 (2H, d, J = 6 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 8.32 (1H, t, J = 6 Hz)
  • Zubereitung 32
    • (1) Eine Mischung von p-Toluidin (10 g) und 2-Methyl-3-bernsteinsäurediethylester (18,9 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde für 2 Tage refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde in 0,5 N Salzsäure (200 ml) gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, 0,5 N Natriumhydroxidlösung und mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der erzielte Rest wurde zu erhitztem Diphenyl (80 g) zugegeben und die Mischung wurde für 15 Minuten refluxiert. Die Reaktionsmischung stand bei Umgebungstemperatur und der erzielte Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, wobei 1,4-Dihydro-3,6-dimethyl-4-oxochinolin-2-carbonsäureethylester (16,3 g) erzielt wurde. Schmelzpunkt: 190,1–192,7°C NMR (CDCl3, δ): 1.47 (3H, t, J = 7 Hz), 2.15 (3H, s), 2.47 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.13 (1H, s-like), 9.20 (1H, br s)
    • (2) Zu einer Mischung von 1,4-Dihydro-3,6-dimethyl-4-oxochinolin-2-carbonsäureethylester (4,0 g) und Phosphorylchlorid (10 g) wurde N,N-Dimethylanilin (3,95 g) bei Umgebungstemperatur zugesetzt und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Flash-Chromatographie (n-Hexan – Dichlormethan) gereinigt, wodurch 4-Chlor-3,6-dimethylchinolin-2-carbonsäureethylester (3,17 g) als ein Öl erzielt wurde. NMR (CDCl2, δ): 1.49 (3H, t, J = 7 Hz), 2.61 (3H, s) 2.68 (3H, s), 4.55 (2H, q, J = 7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8 Hz), 8.00 (1H, s-like), 8.06 (1H, dd, J = 2, 8 Hz)
    • (3) Eine Mischung von 4-Chlor-3,6-dimethylchinolin-2-carbonsäureethylester (3,0 g), Triethylamin (2,4 ml) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (300 mg) in Ethylacetat (30 ml) wurde für 4 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert und mit Dichlormethan verdünnt. Die Mischung wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan – Ethylacetat) gereinigt, wodurch 3,6-Dimethylchinolin-2-carbonsäureethylester erzielt wurde. NMR (CDCl3, δ): 1.47 (3H, t, J = 7 Hz), 2.55 (3H, s), 2.66 (3H, s), 4.53 (2H, q, J = 7 Hz), 7.49–7.55 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (4) Zu einer Lösung von 3,6-Dimethylchinolin-2-carbonsäureethylester (1,0 g) in Tetrachlormethan (10 ml) wurden N-Bromsuccimid (815 mg) und 2,2'-Azobis(2,4-dimethyl-4-methoxyvaleronitril) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt und die Mischung wurde bei 90°C für 1 Stunde erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 5% Natriumthiosulfatlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Flash-Chromatographie (n-Hexan – Ethylacetat) gereinigt, wodurch 6-Brommethyl-3-methylchinolin-2-cabonsäureethylester (802 mg) als ein Feststoff erzielt wurde. NMR (CDCl3, δ): 1.49 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.66 (3H, s), 4.54 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.65 (3H, s), 7.71 (1H, d, J = 8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2 Hz), 8.00 (1H, s-like), 8.16 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (5) Zu einer Lösung von 6-Brommethyl-3-methylchinolin-2-carbonsäureethylester (700 mg) in Dimethylformamid (7 ml) wurde Natriumacetat (373 mg) bei Umgebungstemperatur zugesetzt und die Mischung wurde für 24 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, einer Natriumbicarbonatlösung und mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 2, V/V) gereinigt, wodurch 6-Acetoxymethyl-3-methylchinolin-2-carbonsäureethylester (452 mg) als ein Öl erzielt wurde. NMR (CDCl3, δ): 1.48 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.15 (3H, s), 2.67 (3H, s), 4.53 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.29 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.75 (1H, s-like), 8.01 (1H, s-like), 8.18 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (6) Eine Mischung von 6-Acetoxymethyl-3-methylchinolin-2-carbonsäureethylester (420 mg) und Kaliumcarbonat in Methanol wurde unter Eiskühlung für 30 Minuten gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 6-Hydroxymethyl-3-methylchinolin-2-carbonsäureethylester (20 mg) erzielt wurde. Schmelzpunkt: 84,3°C NMR (CDCl3, δ): 2.70 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.68 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.76 (1H, s-like), 8.01 (1H, s-like,) 8.17 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (7) Zu einer Mischung von 6-Hydroxymethyl-3-methylchinolin-2-carbonsäuremethylester (193 mg), Triethylamin (422 mg), Dimethylsulfoxid (2 ml) und Dichlormethan (2 ml) wurde portionsweise Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex (266 mg) im Wasserbad zugegeben und die Mischung wurde für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde mit präparativer Dünnschichtchromatographie (n-Hexan Ethylacetat = 1 : 1, V/V) gereinigt, wobei 6-Formyl-3-methylchinolin-2-carbonsäuremethylester (149 mg) erzielt wurde. Schmelzpunkt: 117,8–120,7°C NMR (CDCl3, δ): 2.71 (3H, s), 4.08 (3H, s), 8.15–8.28 (2H, m), 8.28–8.35 (2H, m), 10.20 (1H, s)
    • (8) Zu einer Mischung von Wasser (0,8 ml) und tert-Butylalkohol (3 ml) wurden 6-Formyl-3-methylchinolin-2-carbonsäuremethylester (140 mg), 2-Methyl-2-buten (190 mg) und Natriumdihydrogenphosphat (105 mg) im Eisbad zugesetzt. Zu der Mischung wurde tropfenweise Natriumchlorid (244 mg) zugegeben und die Mischung wurde für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt, mit 1 N Salzsäure auf einen pH von 4 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde mit präparativer Dünnschichtchromatographie (Dichlormethan : Methanol = 10 : 1, V/V) gereinigt und anschließend erfolgte die Kristallisation aus Methanol-Isopropylether, wobei 2-Methoxycarbonyl-3-methylchinolin-6-carbonsäure (121 mg) als Kristalle erzielt wurde. Schmelzpunkt: 215°C NMR (CDCl3, δ): 2.57 (3H, s), 3.96 (3H, s), 8.11 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2 Hz)
  • Beispiel 1 (Referenz)
  • Zu einer Mischung von 8-[3-(N-Glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin (1,65 g), (E)-3-(6-Ethoxycarbonyl-3-pyridyl)acrylsäure (1,04 g) und Dimethylformamid (25 ml) wurden 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (939 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol (717 mg) zugegeben. Nach Rühren für 4 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie (Dichlormethan – Methanol) gereinigt, wobei 8-[2,6-Dichlor-3-[N-[(E)-3-(6-ethoxycarbonylpyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]benzyloxy]-2-methylchinolin (2,07 g) als ein amorphes Pulver erzielt wurde.
    NMR (CDCl3, δ): 1.45 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.72 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.70 (1H, dd, J = 18, 4 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 18,4 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.59–5.70 (2H, m), 6.66 (1H, d, J = 16 Hz), 6.80 (1H, t-like), 7.22–7.35 (3H, m), 7.37–7.53 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 16 Hz), 7.88–7.94 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8 Hz), 8.81–8.86 (1H, m)
  • Beispiel 2 (Referenz)
  • Zu einer Lösung von 8-[2,6-Dichlor-3-[N-[(E)-3-(6-ethoxycarbonylpyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]benyloxy]-2-methylchinolin (2,07 g) in Ethanol (20 ml) wurde 1 N Natriumhydroxidlösung (3,75 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure auf einen pH von 4 eingestellt und konzentriert. Der Rest wurde mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan – Methanol) gereinigt, wobei 8-[3-[N-[(E)-3-(6-carboxypyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin (1,71 g) als ein amorphes Pulver erzielt wurde.
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.58 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 4, 16 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 4, 16 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10 Hz), 5.53 (1H, d, J = 10 Hz), 6.95 (1H, d, J = 16 Hz), 7.30–7.57 (5H, m), 7.78 (2H, s-like), 8.02 (1H, d, J = 8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8 Hz), 8.45 (1H, t-like), 8.85 (1H, s-like)
  • Beispiel 3 (Referenz)
  • Zu einer Mischung von 8-[3-[N-[(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2- methylchinolin (90,0 mg), 2-Pyrazincarbonsäure (24,3 mg) und Dimethylformamid (0,9 ml) wurden 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimidhydrochlorid (43,9 mg) und 1-Hyroxybenzotriazol (35,4 mg) zugesetzt. Nach Rühren für 37 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung in eine gesättigte Natriumdicarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde mit präparativer Dünnschichtchromatographie (Chloroform – Methanol) gereinigt, wobei 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[(E)-3-[6-(2-pyrazincarboxamido)-pyridin-3-yl]acryloylglycyl] amino)benzyloxy]-2-methylchinolin (43,7 mg) als ein Feststoff erzielt wurde.
    Schmelzpunkt: 220–231°C
    NMR (CDCl3, δ): 2.72 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J = 16.5, 4.5 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 16.5, 4.5 Hz), 5.64 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.73 (1H, br t, J = 4.5 Hz), 7.22–7.51 (7H, m), 7.56 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.5, 1.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.83 (1H, d, J = 1.0 Hz), 9.51 (1H, s)
  • Das Trihydrochlorid davon:
    Schmelzpunkt: 190–193°C
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.92 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.60 (1H, dd, J = 16.5, 4.5 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 16.5, 4.5 Hz), 5.62 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.68 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.80–8.00 (5H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.5, 1.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.37 (1H, t, J = 4.5 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.86 (1H, m), 8.95–9.03 (2H, m), 9.35 (1H, s)
  • Beispiel 4 (Referenz)
  • Zu einer Mischung von 8-[3-[N-[(E)-3-(6-carboxypyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin (100 mg), 2-Aminopyrazin (19,7 mg) und N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminoporpyl) carbodiimidhydrochlorid (43 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol (35 mg) zugegeben und die Mischung wurde für 36 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit präparativer Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid – Methanol) gereinigt, wodurch 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[(E)-3-[6-(2-pyrazinylcarbamoyl)pyridin-3-yl]acryloylglycyl]amino]benzyloxy]-2-methylchinolin (21 mg) als ein amorphes Pulver erzielt wurde.
    NMR (CDCl3, δ): 2.71 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.76 (1H, d, J = 16 Hz), 4.02 (1H, d, J = 16 Hz), 5.64 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 16 Hz), 7.22–7.43 (3H, m), 7.43–7.58 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 16 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8 Hz), 8.33–8.47 (2H, m), 8.71 (1H, s-like), 9.25 (1H, s)
  • Das Trihydrochlorid davon:
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.85 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.91 (1H, dd, J = 5, 18 Hz), 5.55–5.69 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 16 Hz), 7.55 (1H, d, J = 16 Hz), 7.68–7.93 (8H, m), 8.21–8.33 (2H, m), 8.41–8.53 (2H, m), 8.85 (1H, brpeak), 8.94 (1H, s-like), 9.49 (1H, s-like).
  • Beispiel 5 (Referenz)
  • Zu einer Lösung von 3-[N-[4-Methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorbenzylbromid (60 mg) und 4-Ethoxy-8-hydroxy-2-methylchinolin (24,9 mg) in Dimethylformamid (0,6 ml) wurde Kaliumcarbonat (48,5 mg) zugegeben und die Mischung wurde für 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde mit präparativer Dünnschichtchromatographie (Dichlormethan : Methanol = 15 : 1, V/V) gereinigt, wodurch 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl)amino] benzyloxy]-4-ethoxy-2-methylchinolin (67 mg) als ein amorphes Pulver erzielt wurde.
    NMR (CDCl3, δ): 1.56 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.66 (3H, s), 3.00 (3H, d, J = 5 Hz), 3.26 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.59 (1H, d, J = 10 Hz), 5.64 (1H, d, J = 10 Hz), 6.31 (1H, br d, J = 5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 15 Hz), 6.61 (1H, s), 6.73 (1H, br s), 7.21–7.31 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 8 Hz), 7.43–7.61 (4H, m), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz). 7.87 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Das Hydrochlorid davon:
    NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 1.68 (3H, br t, J = 7.5 Hz), 2.98 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3,88 (1H, d, J = 17 Hz), 4.10 (1H, d, J = 17 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.52 1H, d, J = 10 Hz), 5.69 (1H, d, J = 10 Hz), 6.63 (1H, d, J = 15 Hz), 7.29–7.32 (1H, überlappt mit H2O), 7.41 (1H, d, J = 15 Hz), 7.50–7.60 (5H, m), 7.72 (1H, d, J = 8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Beispiel 6
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei dem Beispiel 5 erzielt.
  • (1) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl) cinnamoylglycyl]amino]benzyloxy]-2-methy-4-(piperidino)chinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 1.64–1.90 (6H, m), 2.63 (3H, s), 2.99 (3H, d, J = 5 Hz), 3.10–3.28 (7H, m), 3.70 (1H, br d, J = 10 Hz), 5.62 (1H, d, J = 10 Hz), 6.36 (1H, br d, J = 5 Hz), 6.55 (1H, d, J = 15 Hz), 6.72 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28–7.59 (7H, m), 7.64 (1H, d, J = 8 Hz), 7.73 (2H, br d, J = 8 Hz)
    • Das Dihydrochlorid davon: NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 1.81–1.96 (6H, m), 2.78 (3H, br s), 2.99 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.69–3.79 (4H, m), 3.87 (1H, br d, J = 17 Hz), 4.28 (1H, br d, J = 17 Hz), 5.48 (1H, br d, J = 10 Hz), 5.61 (1H, br d, J = 10 Hz), 6.68 (1H, br d, J = 15 Hz), 6.85 (1H, br s), 7.32 (1H, br d, J = 15 Hz), 7.39–7.62 (7H, m), 7.78 (2H, br d, J = 8 Hz)
  • (2) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-(morpholino)chinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.67 (3H, br s), 3.00 (3H, d, J = 5 Hz), 3.15–3.28 (7H, m), 3.68 (1H, br dd, J = 17, 4 Hz), 3.88–4.02 (5H, m), 5.62 (2H, br s), 6.37 (1H, br s), 6.53 (1H, br d, J = 15 Hz), 6.72–6.80 (2H, m), 7.20–7.70 (8H, m), 7.75 (2H, br d, J = 8 Hz)
    • Das Dihydrochlorid davon: NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.80–2.90 (3H, overlapped with H2O), 2.98 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.74–3.82 (4H, m), 3.88 (1H, d, J = 17 Hz), 3.97–4.03 (4H, m), 4.12 (1H, d, J = 17 Hz), 5.49 (1H, d, J = 10 Hz), 5.65 (1H, d, J = 10 Hz), 6.65 (1H, d, J = 15 Hz), 7.07 (1H, br s), 7.38 (1H, d, J = 15 Hz), 7.46–7.69 (7H, m), 7.79 (2H, br d, J = 8 Hz)
  • Beispiel 7 (Referenz)
  • Zu einer Lösung von 8-[3-(N-glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin (80 mg) und Triethylamin (40 mg) in Dimethylformamid wurde 2-Benzothiazolylcarbamidsäurephenylester (56,2 mg) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt und die Mischung wurde für 2 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, wobei 8-[3-[N-[N'-(2-Benzothiazolyl)ureidoacetyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin (85 mg) als ein Pulver erzielt wurde.
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.61 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 4, 16 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 4, 16 Hz), 5.48 (1H, d, J = 10 Hz), 5.56 (1H, d, J = 10 Hz), 7.10 (1H, t-like), 7.21 (1H, t, J = 8 Hz), 7.31–7.66 (7H, m), 7.80 (2H, s-like), 7.88 (1H, d, J = 8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 33
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem der Zubereitung 22 erzielt.
  • (1) 8-Hydroxy-2-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)chinolin
    • Schmelzpunkt: 117–119°C
    • NMR (CDCl3, δ): 2.69 (3H, s), 4.56 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.60 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8 Hz)
  • (2) 8-Hydroxy-4-propoxy-2-methylchinolin
    • Schmelzpunkt: 60–62°C
    • NMR (CDCl3, δ): 1.13 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.89–2.03 (2H, m), 2.65 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 8 Hz), 6.61 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Beispiel 8 (Referenz)
    • (1) Zu einer Lösung von 2,6-Dimethylbenzoesäure (20 g) in konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Mischung von 70% Salpetersäure und konzentrierte Schwefelsäure (21,6 ml) zugegeben. Die Mischung wurde durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure (10,8 ml) zu 70% Salpetersäure (15,1 ml) unter Eiskühlung hergestellt. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Eiswasser wurde der Reaktionsmischung zugesetzt und der erzielte Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rest wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt (Dichlormethan : Methanol = 20 : 1, einschließlich 1% Essigsäure), wodurch 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzoesäure (7,0 g) als farblose Kristalle erzielt wurde. Schmelzpunkt: 109–112°C NMR (CDCl3, δ): 2.48 (3H, s), 2.57 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (2) Zu einer Lösung von 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzoesäure (3,09 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde ein Boran-Methylsulfid-Komplex (2,41 g) unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten und anschließend für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur und dann für 4 Stunden unter Erhitzung gerührt. Unter Eiskühlung wurde der Mischung 1 N Salzsäure zugesetzt und die Mischung stand über Nacht. Die Mischung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde mit Diisopropylether umkristallisiert, wodurch schwach gelbe Kristalle von 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzylalkohol (2,296 g) erzielt wurde. Schmelzpunkt: 99–101°C NMR (CDCl3, δ): 1.45 (1H, t, J = 5 Hz), 2.50 (3H, s), 2.56 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (3) Zu einer Lösung von 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzylalkohol (1,5 g) und Triethylamin (1,01 g) in Dichlormethan (15 ml) wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (1,04 g) unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch sich eine Mischung von 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzylmethansulfonat und 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzylchlorid ergab, die als Ausgangsverbindung bei dem folgenden Beispiel ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • (4) 8-(2,6-Dimethyl-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin wurde durch Reaktion von 8-Hydroxy-2-methylchinolin mit einer Mischung von 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzylmethansulfonat und 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzylchlorid gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 6 erzielt. Schmelzpunkt: 150–152°C NMR (CDCl3, δ): 2.58 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.73 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.18–7.33 (3H, m), 7.38–7.50 (2H, m), 6.60 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8 Hz)
    • (5) Zu einer Suspension von 8-(2,6-Dimethyl-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin (2,34 g), Eisen(II)-chlorid (70,6 mg) und Kohlenstoff (70,6 mg) in Methanol (35 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (1,09 g) bei 65°C zugesetzt und die Mischung wurde für 2 Stunden refluxiert. Methanol (20 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde für 1 Stunde refluxiert. Nach Abkühlung wurde Chloroform zugesetzt und der erzielte Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rest wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde mit Ethylacetat kristallisiert, wobei 8-(3-Amino-2,6-dimethylbenzyloxy)-2-methylchinolin (1,67 g) als schwach braune Kristalle erzielt wurde. Schmelzpunkt: 204–205°C NMR (CDCl3, δ): 2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.57 (2H, br s), 5.32 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8 Hz), 7.18–7.31 (2H, m), 36–7.42 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (6) 8-[2,6-Dimethyl-3-(phthalimidoacetylamino)benzyloxy]-2-methylchinolin wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 9 erzielt. Schmelzpunkt: 266–268°C NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.22 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.23–7.51 (5H, m), 7.73–7.80 (2H, m), 7.87–7.95 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (7) 8-[2,6-Dimethyl-3-[N-(phthalimidoacetyl)-N-methylamino] benzyloxy]-2-methylchinolin wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 10 erzielt. Schmelzpunkt: 102–110°C NMR (CDCl3, δ): 2.51 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 17 Hz), 4.19 (1H, d, J = 17 Hz), 5.38 (1H, d, J = 10 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10 Hz), 7.17–7.32 (4H, m), 7.37–7.48 (2H, m), 7.67–7.74 (2H, m), 7.80–7.89 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (8) 8-[3-(N-Glycyl-N-methylamino)-2,6-dimethylbenzyloxy]-2-methylchinolin wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 11 erzielt. NMR (CDCl3, δ): 2.32 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.93 (1H, d, J = 17 Hz), 3.93 (1H, d, J = 17 Hz), 3.22 (3H, s), 5.36 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8 Hz), 7.20–7.32 (2H, m), 7.37–7.48 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (9) 8-[2,6-Dimethyl-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl) cinnamoylglycyl]amino]benzyloxy]-2-methylchinolin wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei dem Beispiel 1 erzielt. NMR (CDCl3, δ): 2.37 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.00 (3H, d, J = 5 Hz) 3.26 (3H, s), 3.63 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 5.35 (2H, s), 6.22 (1H, br d, J = 5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 15 Hz), 6.75 (1H, br s), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.22–7.32 (2H, m), 7.41–7.61 (5H, m), 7.73 (2H, d, J = 8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8 Hz) Das Hydrochlorid davon: NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.30 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.12 (3H, br s), 3.28 (3H, s), 3.80 (1H, d, J = 17 Hz), 3.88 (1H, d, J = 17 Hz), 5.39 (1H, d, J = 10 Hz), 5.49 (1H, d, J = 10 Hz), 6.61 (1H, d, J = 15 Hz), 7.19–7.28 (2H, m), 7.40–7.53 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 8 Hz), 7.75–7.97 (5H, m), 8.90 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (10) 8-[3-[N-[(E)-3-(Acetylaminopyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dimethylbenzyloxy]-2-methylchinolin wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei dem Beispiel 1 erzielt. NMR (CDCl3, δ): 2.21 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.63 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 5.36 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 15 Hz), 6.72 (1H, br t, J = 5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8 Hz), 7.22–7.32 (2H, m), 7.39–7.47 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 15 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8, 3 Hz), 8.00–8.08 (2H, m), 8.20 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.34 (1H, br s) Das Dihydrochlorid davon: NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.30 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.88 (1H, d, J = 17 Hz), 3.96 (1H, d, J = 17 Hz), 5.36 (1H, d, J = 10 Hz), 5.48 (1H, d, J = 10 Hz), 6.88 (1H, d, J = 15 Hz), 7.21–7.31 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 15 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz), 7.87 (1H, t, J = 8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8 Hz), 8.80–8.90 (2H, m)
  • Zubereitung 34
    • (1) 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dimethyl-3-nitrobenzen wurde erzielt durch Reaktion von 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzylalkohol mit tert-Butyldiphenylsilylchlorid gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem der Zubereitung 18-(1). NMR (CDCl3, δ): 1.03 (9H, s), 2.20 (3H, s), 2.38 (3H, s), 5.73 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.33–7.49 (6H, m), 7.58–7.73 (5H, m)
    • (2) Zu einer Suspension von 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dimethyl-3-nitrobenzen (42 g) und Ammoniumchlorid (4,2 g) in Ethanol (378 ml)-Wasser (42 ml) wurde Eisen (7,0 g) zugesetzt und die Mischung wurde für 6 Stunden refluxiert, wobei Eisen (7,0 g) zweimal zugesetzt wurde. Unlösliche Materialien wurden abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Zu dem Rest wurde Wasser zugegeben und mit Ethylacetat wurde extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 3-Amino-1-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dimethylbenzen (42,8 g) als schwach gelbes Öl erzielt wurde. NMR (CDCl3, δ): 1.04 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.48 (2H, br s), 4.70 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8 Hz), 7.33–7.48 (6H, m), 7.66–7.73 (4H, m)
    • (3) 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dimethyl-3-(phthalimidoacetylamino)benzen wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 9 erzielt. Schmelzpunkt: 207–210°C NMR (CDCl3, δ): 1.02 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 8 Hz), 7.25–7.50 (7H, m), 7.63–7.80 (6H, m), 7.86–7.96 (2H, m)
    • (4) 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxamethyl)-2,6-dimethyl-3-[N-methyl-N-(phthalimidoacetyl)amino]benzen wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 10 erzielt. Schmelzpunkt: 180–182°C NMR (CDCl3, δ): 1.04 (9H, s), 2.21 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.82 (1H, d, J = 17 Hz), 4.12 (1H, d, J = 17 Hz), 4.78 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34–7.49 (6H, m), 7.65–7.73 (6H, m), 7.80–7.88 (2H, m)
    • (5) 3-(N-Glycyl-N-methylamino)-1-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dimethylbenzen wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 11 erzielt. NMR (CDCl3, δ): 1.03 (9H, s), 2.02 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.82 (1H, d, J = 17 Hz), 3.09 (1H, d, J = 17 Hz), 3.15 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8 Hz), 7.32–7.49 (6H, m), 7.62–7.70 (4H, m)
    • (6) 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dimethyl-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]amino]benzen wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 18-(6) erzielt. Schmelzpunkt: 204–208°C NMR (CDCl3, δ): 1.05 (9H, s), 2.05 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.02 (3H, d, J = 5 Hz), 3.20 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 4.73 (2H, s), 6.16 (1H, br d, J = 5 Hz), 6.51 (1H, d, J = 15 Hz), 6.69 (1H, br t, J = 5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35–7.48 (6H, m), 7.51–7.60 (3H, m), 7.65–7.80 (6H, m)
    • (7) 2,6-Dimethyl-1-hydroxymethyl-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]amino]benzen wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei der Zubereitung 18-(7) erzielt. Schmelzpunkt: 261–263°C NMR (DMSO-d6, δ): 2.27 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.79 (3H, d, J = 5 Hz), 3.08 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5 Hz), 4.88 (1H, t, J = 5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 15 Hz), 7.15 (2H, s), 7.41 (1H, d, J = 15 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8 Hz), 8.21 (1H, br t, J = 5 Hz), 8.48 (1H, br d, J = 8 Hz)
    • (8) Zu einer Lösung von 2,6-Dimethyl-1-hydroxymethyl-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]amino]benzen (2,00 g) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde Methansulfonylchlorid (784 mg) unter Eiskühlung zugesetzt und die Mischung wurde für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt sowie über Nacht bei Umgebungstemperatur. Zu der Mischung wurde Wasser zugesetzt und mit Chloroform wurde extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde mit Diethylether pulverisiert, wobei als weißes Pulver 1-Chlormethyl-2,6-dimethyl-3-[N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]-N-methylamino]benzen (2,00 g) erzielt wurde. Schmelzpunkt: 232°C NMR (CDCl3, δ): 2.29 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.03 (3H, d, J = 5 Hz), 3.24 (3H, s), 3.59 (1H, d, J = 17, 5 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 4.67 (2H, s), 6.20 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 15 Hz), 6.70 (1H, d, J = 5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9 Hz), 7.50–7.60 (3H, m), 7.75 (2H, d, J = 9 Hz)
  • Zubereitung 35
    • (1) 2,6-Dimethyl-1-hydroxymethyl-3-[N-methyl-N-(phthalimidoacetyl)amino]benzen wurde erzielt von 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dimethyl-3-[N-methyl-N-(phthalimidoacetyl)amino]benzen gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem der Zubereitung 18-(7). Schmelzpunkt: 241–243°C NMR (CDCl3, δ): 2.47 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.81 (1H, d, J = 17 Hz), 4.18 (1H, d, J = 17 Hz), 4.83 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8 Hz), 7.68–7.75 (2H, m), 7.80–7.88 (2H, m)
    • (2) Eine Mischung von 2,6-Dimethyl-1-methansulfonyloxymethyl-3-[N-methyl-N-(phthalimidoacetyl)amino]benzen und 1-Chlormethyl-2,6- dimethyl-3-[N-methyl-N-(phthalimidoacetyl)amino]benzen wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei dem Beispiel 8-(3) erzielt.
  • Zubereitung 36
    • (1) 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,4,6-trimethyl-3-nitrobenzen wurde durch Reaktion von 2,4,6-Trimethyl-3-nitrobenzylalkohol mit tert-Butyldiphenylsilylchlorid gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem der Zubereitung 18-(1) erzielt. Schmelzpunkt: 81–83°C NMR (CDCl3, δ): 1.02 (9H, s), 2.13 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.35–7.48 (6H, m), 7.65 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (2) 3-Amino-1-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,4,6-trimethylbenzen wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem der Zubereitung 34-(2) erzielt. NMR (CDCl3, δ): 1.03 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.48 (2H, br s), 4.68 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.33–7.47 (6H, m), 7.70 (9H, d, J = 8 Hz)
    • (3) 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-3-(phthalimidoacetylamino)-2,4,6-trimethylbenzen wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem der Zubereitung 9 erzielt. Schmelzpunkt: 218–220°C NMR (CDCl3, δ): 1.01 (6H, s), 1.04 (3H, s), 2.11 (2H, s), 2.15 (2H, s), 2.18 (2H, s), 2.21 (1H, s), 2.31 (1H, s), 2.39 (1H, s), 3.94 (0.7H, s), 4.5 (1.3H, s), 4.64 (1.3H, s), 4.72 (0.7H, s), 6.71 (0.4H, s), 6.86 (0.6H, s), 6.93 (0.6H, s), 6.99 (0.4H, s), 7.32–7.46 (6H, m), 7.83–7.88 (0.6H, m), 7.90–7.94 (1.4H, m)
    • (4) 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-3-[N-methyl-N-(phthalimidoacetyl)amino]-2,4,6-trimethylbenzen wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem der Zubereitung 10 erzielt. Schmelzpunkt: 146,5–149,7°C NMR (CDCl3, δ): 1.04 (9H, s), 2.19 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 7 Hz), 3.92 (1H, d, J = 17 Hz), 4.72 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.33–7.48 (6H, m), 7.63–7.73 (6H, m), 7.80–7.88 (2H, m)
    • (5) 1-Hydroxymethyl-3-[N-methyl-N-(phthalimidoacetyl)amino]-2,4,6-trimethylbenzen wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem der Zubereitung 18-(7) erzielt. Schmelzpunkt: 254–256°C NMR (CDCl3, δ): 2.33 (3H, s), 2.44 (6H, s), 3.26 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.78 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.67–7.74 (2H, m), 7.80–7.88 (2H, m)
    • (6) Eine Mischung von 1-Methansulfonyloxymethyl-3-[N-methyl-N-(phthalimidoacetyl)amino]-2,4,6-trimethylbenzen und 1-Chlormethyl-3-[N-methyl-N-(phthalimidoacetyl)amino]-2,4,6-trimethylbenzen wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 8-(3) erzielt.
  • Zubereitung 37
    • (1) 2,6-Dimethoxy-3-nitrobenzylalkohol wurde aus 2,6-Dimethoxy-3-nitrobenzoesäure gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem nach Beispiel 8-(2) erzielt. Schmelzpunkt: 71–73°C NMR (CDCl3, δ): 2.31 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.96 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.78 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (2) Eine Mischung von 2,6-Dimethoxy-3-nitrobenzylmethansulfonat und 2,6-Dimethoxy-3-nitrobenzylchlorid wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem nach Beispiel 8-(3) erzielt.
  • Zubereitung 38
    • (1) 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dimethyl-3-[N-ethyl-N-(phthalimidoacetyl)amino)benzen wurde durch Reaktion von 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dimethyl-3-(phthalimidoacetylamino)benzen mit Ethyliodid gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Zubereitung 10 erzielt. Schmelzpunkt: 146–150°C NMR (CDCl3, δ): 1.04 (9H, s), 1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.22 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.21 (1H, q, J = 7.5 Hz), 3.78 (1H, d, J = 17 Hz), 4.01–4.12 (2H, m), 4.78 (2H, s), 7.10 (2H, s), 7.33–7.47 (6H, m), 7.65–7.73 (6H, m), 7.80–7.88 (2H, m)
    • (2) 2,6-Dimethyl-1-hydroxymethyl-3-[N-ethyl-N-(phthalimidoacetyl)amino]benzen wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von der Zubereitung 18-(7) erzielt. Schmelzpunkt: 205–207°C NMR (CDCl3, δ): 1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.50 (1H, br s), 2.46 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.24 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 17 Hz), 4.03–4.19 (2H, m), 4.73 (2H, br s), 7.15 (2H, s), 7.68–7.75 (2H, m), 7.80–7.88 (2H, m)
    • (3) Eine Mischung von 2,6-Dimethyl-1-methansulfonyloxymethyl-3-[N-ethyl-N-(phthalimidoacetyl)amino]benzen und 1-Chlormethyl-2,6-dimethyl-3-[N-ethyl-N-(phthalimidoacetyl)amino]benzen wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 8-(3) erzielt.
  • Zubereitung 39
    • (1) Zu einer gerührten Lösung von 8-Benzyloxy-4-hydroxy-2-methylchinolin (5,00 g) und 2,6-Lutidin (3,03 g) und 4-Dimethylaminopyridin (230 mg) in Dichlormethan (80 ml) wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (5,85 g) tropfenweise in einem Eisbad zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur für eine halbe Stunde gerührt und dann bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde. Die Mischung wurde in gesättigtes Ammoniumchlorid (100 ml) gegossen, mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der erzielte Feststoff wurde aus 90% wässrigem Acetonitril (100 ml) kristallisiert und gesammelt, wobei als weißes Pulver 8-Benzyloxy-2-methyl-4-(trifluormethansulfonyloxy)chinolin (6,58 g) erzielt wurde. Schmelzpunkt: 158°C NMR (CDCl3, δ): 2.86 (3H, s), 5.46 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.25–7.60 (8H, m)
    • (2) Eine Mischung von 8-Benzyloxy-2-methyl-4-(trifluormethansulfonyloxy)chinolin (300 mg), Vinyltributylzinn (263 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (43,6 mg) und Lithiumchlorid (96 mg) in 1,4-Dioxan (6 ml) wurde für 3 Stunden refluxiert und dann bei Umgebungstemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und es wurde Kieselgel (70–230 Mesh, 5 g) zugesetzt und bei Umgebungstemperatur für eine halbe Stunde gerührt. Das Kieselgel wurde mit Filtration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei mit Ethylacetat – n-Hexan (1 : 4, V/V) eluiert wurde. Es ergab sich ein Feststoff. Dieser Feststoff wurde aus Diisopropylether kristallisiert, wobei 8-Benzyloxy-2-methyl-4-vinylchinolin (110 mg) als schwach gelber Feststoff erzielt wurde. Schmelzpunkt: 114,2°C NMR (CDCl3, δ): 2.80 (3H, s), 5.45 (2H, s), 5.60 (1H, d, J = 10 Hz), 5.91 (1H, d, J = 16 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.20–7.40 (5H, m), 7.44–7.53 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • (3) Zu einer gerührte Lösung von 8-Benzyloxy-2-methyl-4-vinylchinolin (200 mg) in 1,4-Dioxan – Wasser (3 : 1, V/V, 1 ml) wurde eine katalytische Menge von Osmiumtetroxid in tert-Butanol in einem Eisbad zugegeben. Natriumperiodat (342 mg) wurde der Reaktionsmischung portionsweise zugesetzt und die erzielte Suspension wurde heftig über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser und Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch sich ein braunes Öl ergab. Dieses wurde mit einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit Ethylacetat – n-Hexan (1 : 3, V/V) eluiert wurde. Es ergab sich 8-Benzyloxy-4-formyl-2-methylchinolin als ein gelber Feststoff (123 mg). Schmelzpunkt: 129,1°C NMR (CDCl3, δ): 2.90 (3H, s), 5.46 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.24–7.40 (3H, m), 7.41–7.55 (3H, m), 7,71 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.49 (1H, s)
    • (4) Zu einer gerührten Lösung von Natriumdihydrogenphosphatdihydrat (788 mg) und 2-Methyl-2-buten (885 mg) in tert-Butanol (12 ml) und Wasser (3 ml) wurde 8-Benzyloxy-4-formyl-2-methylchinolin (700 mg) und Natriumchlorid (79% Reinheit, 457 mg) nacheinander bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Nach Rühren für 1,5 Stunden wurde die Reaktion mit Wasser (12 ml) gelöscht und dann wurde der pH der Mischung auf etwa 3–4 durch Zugabe von 1 N Salzsäure eingestellt. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde im Vakuum konzentriert und der erzielte Feststoff wurde mit Diethylether zerrieben, wodurch sich 8-Benzyloxy-4-carboxy-2-methylchinolin (729 mg, 98,5%) als ein hellgelbes Pulver ergab. Schmelzpunkt: 241,3°C NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.82 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.24–7.53 (6H, m), 7.84 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • (5) Zu einer gerührten Mischung von 8-Benzyloxy-4-carboxy-2-methylchinolin (700 mg), Kaliumcarbonat (659 mg) und N,N-Dimethylformamid (0,3 ml) wurde tropfenweise Ethyliodid (409 mg) unter Eiskühlung zugesetzt und die Mischung wurde für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und dann für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur. Wasser wurde der Mischung zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rest wurde aus Diisopropylether kristallisiert, wobei 8-Benzyloxy-4-ethoxycarbonyl-2-methylchinolin (686 mg) als Feststoff erzielt wurde. Schmelzpunkt: 134,5°C NMR (CDCl3, δ): 1.46 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.85 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.45 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.26–7.43 (4H, m), 7.46–7.55 (2H, m), 7.79 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • (6) Eine Mischung von 8-Benzyloxy-4-ethoxycarbonyl-2-methylchinolin (663 mg) und Palladium(II)-hydroxid (60 mg) in einer Mischung von Ethanol (6 ml) und Dioxan (6 ml) wurde für 3 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rest wurde mit n-Hexan pulverisiert, wobei 4-Ethoxycarbonyl-8-hydroxy-2-methylchinolin (370 mg) als hellgelber Feststoff erzielt wurde. Schmelzpunkt: 71,8°C NMR (CDCl3, δ): 1.46 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.77 (3H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7,83 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.35 (1H, br s)
  • Zubereitung 40
  • Eine Mischung von 8-Benzyloxy-2-methyl-4-vinylchinolin (200 mg) und Palladium(II)-hydroxid (40 mg) in einer Mischung von Ethanol (1,5 ml) und Dioxan (1,5 ml) wurde für 9 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rest wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt (Ethylacetat : n-Nexan = 1 : 2, V/V) wobei 4-Ethyl-8-hydroxy-2-methylchinolin (66 mg) als braunes Öl erzielt wurde.
    NMR (CDCl3, δ): 1.36 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.68 (3H, s), 3.04 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9 Hz), 7.15 (1H, s), 7.36 (1H, t, J = 9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.5 Hz)
  • Zubereitung 41
    • (1) Zu einer Suspension von 8-Benzyloxy-4-formyl-2-methylchinolin (300 mg) in einer Mischung von Methanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) wurde Natriumborhydrid (20,6 mg) portionsweise in einem Eisbad zugesetzt. Die Suspension wurde für eine halbe Stunde gerührt und dann mit gesättigtem Natriumchlorid gelöscht. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentration im Vakuum wurde der Rest auf Kieselgel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat – n-Hexan eluiert wurde, wodurch sich ein amorpher Feststoff ergab, der mit Diisopropylether verfestigt wurde, um 8-Benzyloxy-4-hydroxymethyl-2-methylchinolin (250 mg) als farblosen Feststoff zu erzielen. Schmelzpunkt: 137,0–140,7°C NMR (CDCl3, δ): 2.79 (3H, s), 5.12 (2H, br s), 5.45 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8 Hz), 7.21–7.45 (6H, m), 7.53 (2H, d, J = 9 Hz)
    • (2) 4-Hydroxymethyl-8-hydroxy-2-methylchinolin wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem der Zubereitung 39-(6) erzielt. NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.71 (3H, s), 5.10 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8 Hz), 7.29–7.43 (2H, m), 7.51 (1H, s)
  • Zubereitung 42
    • (1) Zu einer Lösung von 8-Benzyloxy-4-hydroxymethyl-2-methylchinolin (148 mg) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) wurde Natriumhydroxid (60% in Öl, 23,3 mg) unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde für 5 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Methyliodid (82,7 mg) wurde unter Eiskühlung der Mischung zugegeben und die Mischung wurde für 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur. Gesättigte Natriumbicarbonatlösung wurde der Mischung zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser zweimal gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt (Ethylacetat : n-Nexan = 1 : 3, V/V), wobei 8-Benzyloxy-4-methoxymethyl-2-methylchinolin (123 mg) als schwach gelber Feststoff erzielt wurde. Schmelzpunkt: 73,7–76,3°C NMR (CDCl3, δ): 2.80 (3H, s), 3.51 (3H, s), 4.86 (2H, s), 5.45 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 9 Hz), 7.24–7.54 (8H, m)
    • (2) 8-Hydroxy-4-methoxymethyl-2-methylchinolin wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem nach der Zubereitung 39-(6) erzielt. NMR (CDCl3, δ): 2.70 (3H, s), 3.53 (3H, s), 4.86 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 8 Hz), 7.29–7.44 (3H, m)
  • Zubereitung 43
  • Eine Mischung von 2-Hydroxyanilin (2 g), Crotonoylbenzen (8,03 g) und konzentrierte Salzsäure (8 ml) wurde für 24 Stunden refluxiert. Die Mischung wurde mit konzentriertem Ammoniakwasser neutralisiert unter Eiskühlung und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde gemäß einem konventionellen Verfahren gereinigt, wobei 8-Hydroxy-2-methyl-4-phenylchinolin (2,4 g) als ein Öl erzielt wurde.
    NMR (CDCl3, δ): 2.75 (3H, s), 7.14 (1H, m), 7.27–7.36 (2H, m), 7.40–7.61 (6H, m), 7.95 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 44
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem nach der Zubereitung 27-(5) erzielt.
  • (1) 6-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinolin (von 3,4-Dihydro-2(1H)-chinolin-6-carbonsäuremethylester)
    • Schmelzpunkt: 148–173°C
    • NMR (CDCl3, δ): 2.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.61 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.14–7.22 (2H, m)
  • (2) 5-Hydroxymethyl-2-[(E)-2-(4-pyridyl)vinyl]pyridin (von 2-[(E)-2-(4-Pyridyl)vinyl]pyridin-5-carbonsäuremethylester)
    • Schmelzpunkt: > 198,9°C
    • NMR (CDCl3, δ): 4.73 (2H, s), 7.34 (1H, d, J = 16 Hz), 7.40–7.49 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 16 Hz), 8.53–8.65 (3H, m)
  • Zubereitung 45
    • (1) Zu einer Lösung von 3,4-Dihydro-2(1H)-chinolinon-6-carbonsäuremethylester (500 mg) in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine 2 M Lösung eines Boran-Methylsulfid-Komplexes in Tetrahydrofuran (2,5 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde für 45 Minuten refluxiert. Nach Abkühlung wurde Methanol (1 ml) tropfenweise zugesetzt und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und Ethylacetat und Wasser wurden dem Rest zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Diisopropylether – n-Hexan pulverisiert, wobei 1,2,3,4- Tetrahydrochinolin-5-carbonsäuremethylester (385 mg) als Feststoff erzielt wurde. Schmelzpunkt: 75–84°C NMR (CDCl3, δ): 2.93 (2H, quint, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7 Hz), 3.33 (2H, t, J = 7 Hz), 3.83 (3H, s), 4.29 (1H, br s), 6.39 (1H, d, J = 2 Hz), 7.59–7.68 (2H, m)
    • (2) 6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem nach der Zubereitung 27-(5) erzielt. NMR (CDCl3, δ): 1.53 (1H, t, J = 6 Hz), 1.90 (2H, quint, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7 Hz), 3.28 (2H, t, J = 7 Hz), 4.49 (2H, d, J = 6 Hz), 6.44 (1H, d, J = 8 Hz), 6.90–7.00 (2H, m)
    • (3) Zu einer Lösung von 6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (314 mg) in Methanol (4 ml) wurde tropfenweise Essigsäureanhydrid (589 mg) unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und Ethylacetat und gesättigte Natriumbicarbonatlösung wurden dem Rest zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 2, V/V), wobei 1-Acetyl-6-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (227 mg) als Pulver erzielt wurde. Schmelzpunkt: 95–106°C NMR (CDCl3, δ): 1.70 (1H, t-like), 1.96 (2H, quint, J = 7 Hz), 2.24 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 7 Hz), 3.80 (2H, t, J = 7 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6 Hz), 6.96–7.36 (3H, m)
  • Zubereitung 46
    • (1) Eine Mischung von 3-Methoxy-4-nitrobenzylalkohol (1,0 g) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (100 mg) in Methanol wurde für 2 Stunden unter einem atmosphärischen Wasserstoffdruck von 3 gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei 4-Amino-3-methoxybenzylalkohol (910 mg) als ein Öl erzielt wurde. NMR (CDCl3, δ): 3.77 (2H, br s), 3.84 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8 Hz), 6.81 (1H, s)
    • (2) Zu einer Lösung von 4-Amino-3-methoxybenzylalkohol (900 mg) in Methanol wurde Essigsäureanhydrid (1,8 g) unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Verdampfung wurde der Rest in Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 4-Acetamido-3-methoxybenzylalkohol (840 mg) als Feststoff erzielt wurde. Schmelzpunkt: 104°C NMR (CDCl3, δ): 1.69 (1H, t, J = 5 Hz), 2.20 (3H, s) 3.90 (3H, s), 4.65 (2H, d, J = 5 Hz), 6.88–6.97 (2H, m), 7.74 (1H, br s), 8.32 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 47
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem der Zubereitung 32-(7) erzielt.
  • (1) 6-Formyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinolin
    • Schmelzpunkt: 207°C
    • NMR (CDCl3, δ): 2.70 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.68–7.75 (2H, m), 9.89 (1H, s)
  • (2) 1-Acetyl-6-formyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.01 (2H, quint, J = 7 Hz), 2.29 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 7 Hz), 3.81 (2H, t, J = 7 Hz), 7.46–7,60 (1H, brpeak), 7.65–7.74 (2H, m), 9.93 (1H, s)
  • (3) 4-Acetamido-3-methoxybenzaldehyd
    • Schmelzpunkt: 145°C
    • NMR (CDCl3, δ): 2.25 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.41 (1H, d, J = 2 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7.99 (1H, br s), 8.59 (1H, d, J = 8 Hz), 9.88 (1H, s)
  • (4) 5-Formyl-2-[(E)-2-(4-pyridyl)vinyl]pyridin
    • Schmelzpunkt: 131–136°C
    • NMR (CDCl3, δ): 7.40 (1H, d, J = 16 Hz), 7.47 (2H, d, J = 6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 16 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.65 (2H, d, J = 6 Hz), 9.07 (1H, d, J = 2 Hz), 10.12 (1H, s)
  • (5) 5-Formyl-2-[(E)-2-(3-pyridyl)vinyl]pyridin (von 5-Hydroxymethyl-2-[(E)-2-(3-pyridyl)vinyl]pyridin)
    • NMR (CDCl3, δ): 7.29 (1H, d, J = 16 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 16 Hz), 7.93 (1H, ddd, J = 2, 2, 8 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.58 (1H, d, J = 5 Hz), 8.83 (1H, d, J = 2 Hz), 9.06 (1H, d, J = 2 Hz), 10.10 (1H, s)
  • Zubereitung 48
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie nach der Zubereitung 1 erzielt.
  • (1) (E)-3-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)acrylsäuremethylester
    • NMR (CDCl3, δ): 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.80 (3H, s), 6.35 (1H, d, J = 16 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8 Hz), 7.31–7.39 (2H, m), 7.80 (1H, br s)
  • (2) (E)-3-(1-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)acrylsäuremethylester
    • NMR (CDCl3, δ): 1.97 (2H, quint, J = 7 Hz), 2.25 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 7 Hz), 3.79 (2H, t, J = 7 Hz), 3.80 (3H, s), 6.38 (1H, d, J = 16 Hz), 7.27–7.33 (4H, m)
  • (3) 4-Acetamido-3-methoxyzimtsäuremethylester
    • Schmelzpunkt: 137°C
    • NMR (CDCl3, δ): 2.21 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.36 (1H, d, J = 16 Hz), 7.01 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 16 Hz), 7.83 (1H, br s), 8.40 (1H, d, J = 8 Hz)
  • (4) (E)-3-(3-chinolyl)acrylsäuremethylester (von 3-Chinolincarbaldehyd)
    • Schmelzpunkt: 122°C
    • NMR (CDCl3, δ): 3.87 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 16 Hz), 7.60 (1H, t, J = 8 Hz), 7.78 (1H, t, J = 8 Hz), 7.81–7.90 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2 Hz), 9.10 (1H, d, J = 2 Hz)
  • (5) (E)-3-[6-[(E)-2-(4-pyridyl)vinyl]pyridin-3-yl]acrylsäuremethylester
    • Schmelzpunkt: > 143,2°C
    • NMR (CDCl3, δ): 3.83 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 16 Hz), 7.34 (1H, d, J = 16 Hz), 7.40–7.47 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 16 Hz), 7.70 (1H, d, J = 16 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8 Hz), 8.63 (2H, d, J = 6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2 Hz)
  • (6) (E)-3-[6-[(E)-2-(2-pyridyl)vinyl]pyridin-3-yl]acrylsäuremethylester (von 5-Formyl-2-[(E)-2-(2-pyridyl)vinyl]pyridin)
    • NMR (CDCl3, δ): 3,83 (3H, s), 6.52 (1H, d, J = 16 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.65–7.77 (4H, m), 7.84 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.64 (1H, d, J = 5 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2 Hz)
  • (7) (E)-3-[6-[(E)-2-(3-pyridyl)vinyl]pyridin-3-yl]acrylsäuremethylester
    • NMR (CDCl3, δ): 3.82 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 16 Hz), 7.23 (1H, d, J = 16 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 16 Hz), 7.61 (1H, d, J = 16 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.90 (1H, ddd, J = 2, 2, 8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2 Hz)
  • Zubereitung 49
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem nach der Zubereitung 3 erzielt.
  • (1) (E)-3-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)acrylsäure
    • Schmelzpunkt: > 250°C
    • NMR (DMSO-d6, δ): 2.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.40 (1H, d, J = 16 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41–7.57 (3H, m)
  • (2) (E)-3-(1-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)acrylsäure
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.85 (2H, quint, J = 7 Hz), 2.17 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 7 Hz), 3.68 (2H, t, J = 7 Hz), 6.46 (1H, d, J = 16 Hz), 7.41–7.63 (4H, m)
  • (3) 4-Acetamido-3-methoxyzimtsäure
    • Schmelzpunkt: 221,5–230°C
    • NMR (DMSO-d6, δ): 2.10 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.52 (1H, d, J = 16 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, s-like), 7.53 (1H, d, J = 16 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8 Hz), 9.26 (1H, s)
  • (4) (E)-3-(3-Chinolyl)acrylsäure
    • NMR (DMSO-d6, δ): 6.85 (1H, d, J = 16 Hz), 7.66 (1H, t, J = 8 Hz), 7.72–7.86 (2H, m), 7.96–8.06 (2H, m), 8.69 (1H, d, J = 2 Hz), 9.23 (1H, d, J = 2 Hz)
  • [TEXT FEHLT]
  • (5) (E)-3-[6-[(E)-2-(4-Pyridyl)vinyl]pyridin-3-yl]acryl
    • Schmelzpunkt: > 250°C
    • NMR (DMSO-d6, δ): 6.71 (1H, d, J = 16 Hz), (6H, m), 8.20 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.5 J = 6 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2 Hz)
  • (6) (E)-3-[6-[(E)-2-(2-Pyridyl)vinyl]pyridin-3-yl]acryl
    • NMR (DMSO-d6, δ): 6.70 (1H, d, J = 16 Hz), J = 5, 8 Hz), 7.59–7.72 (3H, m), 7.78 (1H 7.83 (2H, ddd, J = 2, 8, 8 Hz), 8.19 (1H, 8 Hz), 8.62 (1H, d, J = 5 Hz), 8.88 (1H,
  • (7) (E)-3-[6-[(E)-2-(3-Pyridyl)vinyl]pyridin-3-yl]acryl
    • NMR (DMSO-d6, δ): 6.69 (1H, d, J = 17 Hz), 7 J = 5, 8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 16 Hz), 7.60 J = 8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 16 Hz), 7.78 (1H, 8.09–8.22 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 5 Hz), s-like)
  • Zubereitung 50
  • Die Mischung aus 4-Chlor-8-hydroxy-2-methylchinol Piperidin (6,13 ml) und Tetrabutylammoniumiodid (10 m Stunden refluxiert. Die gekühlte Reaktionsmischung wur konzentriert und Chloroform und eine wässrige Natrium wurde dem Rest zugegeben. Die organische Schicht wurde Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. aus n-Hexan umkristallisiert, um 8-Hydroxy-2-methyl-4-p chinolin (712 mg) als schwach braune Kristalle zu erziel
    Schmelzpunkt: 115–118°C
    NMR (CDCl3, δ): 1.63–1.74 (2H, m), 1.79–2.64 (3H, s), 3.15–3.22 (4H, m), 6.70 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8 Hz), J = 8 Hz)
  • Zubereitung 51
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem bei der Zubereitung 6 erzielt.
  • (1) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-(phthalimidoacetyl)amino] benzyloxy]-4-dimethylamino-2-methylchinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.66 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.21 (3H, s), 4.07 (2H, s), 5.63 (1H, d, J = 10 Hz), 5.71 (1H, d, J = 10 Hz), 6.99 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 7.65–7.75 (3H, m), 7.82–7.90 (2H, m)
  • (2) 8-[2,6-Dichlor-3-(N-phthalimidoacetyl-N-methylamino) benzyloxy]-2-methyl-4-piperidinochinolin
    • Schmelzpunkt: 223–226°C
    • NMR (CDCl3, δ): 1.59–1.72 (2H, m), 1.78–1.88 (4H, m), 2.65 (3H, s), 3.07–3.19 (4H, m), 3.22 (3H, s), 4.08 (2H, s), 5.64 (1H, d, J = 10 Hz), 5.71 (1H, d, J = 10 Hz), 6.73 (1H, s), 7.20 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8 Hz), 7.64 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.70–7.76 (2H, m), 7.82–7.89 (2H, m)
  • (3) 8-[2,6-Dichlor-3-(N-phthalimidoacetyl-N-methylamino) benzyloxy)-2-methyl-4-morpholinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.69 (3H, s), 3.19 (4H, t, J = 6 Hz), 3.21 (3H, s), 3.96 (4H, t, J = 5 Hz), 4.06 (2H, s), 5.65 (1H, d, J = 10 Hz), 5.72 (1H, d, J = 10 Hz), 6.76 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8 Hz), 7.72 (2H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.84 (2H, dd, J = 8, 2 Hz)
  • Zubereitung 52
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem bei der Zubereitung 11 erzielt.
  • (1) 8-[3-(N-Glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]-4-dimethylamino-2-methylchinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.66 (3H, s), 2.91–3.13 (8H, m), 3.21 (3H, s), 5.61 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.12–7.36 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8 Hz)
  • (2) 8-[3-(N-Glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methyl-4-piperidinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 1.57–1.90 (6H, m), 2.65 (3H, s), 2.97 (3H, d, J = 17 Hz), 3.02–3.18 (4H, m), 3.20 (3H, s), 5.60 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.15 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.19–7.34 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8 Hz), 7.64 (1H, br d, J = 8 Hz)
  • (3) 8-[3-(N-Glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methyl-4-morpholinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.69 (3H, s), 2.98 (1H, d, J = 17 Hz), 3.09 (1H, d, J = 17 Hz), 3.13–3.22 (4H), 3.20 (3H, s), 3.92–4.00 (4H), 5.62 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.16–7.26 (2H), 7.33 (1H, t, J = 8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 53
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem bei der Zubereitung 2 erzielt.
  • (1) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl]zimtsäuremethylester
    • Schmelzpunkt: 104–106°C
    • NMR (CDCl3, δ): 2.27 (6H, s), 2.51 (2H, t, J = 7 Hz), 3.51 (2H, br d, J = 7 Hz), 3.81 (3H, s), 6.49 (1H, d, J = 15 Hz), 6.85 (1H, br s), 7.58 (2H, br d, J = 8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 15 Hz), 7.81 (2H, br d, J = 8 Hz)
  • (2) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylcarbamoyl]zimtsäuremethylester
    • NMR (CDCl3, δ): 2.09 (3H, br s), 2.31 (3H, br s), 2.36–2.64 (2H, m), 2.94–3.14 (3H, m), 3.32 (1H, br s), 3.65 (1H, br s), 3.80 (3H, s), 6.47 (1H, d, J = 15 Hz), 7.42 (2H, br d, J = 8 Hz), 7.55 (2H, br d, J = 8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 15 Hz)
  • Zubereitung 54
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem bei der Zubereitung 3 erzielt.
  • (1) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl]zimtsäure
    • Schmelzpunkt: 219–223°C
    • NMR (DMSO-d6, δ): 2.33 (6H, s), 2.62 (2H, br t, J = 7 Hz), 3.43 (2H, br q, J = 7 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15 Hz), 7.57 (1H, d, J = 15 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8 Hz), 8.54 (1H, br t, J = 7 Hz)
  • (2) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylcarbamoyl]zimtsäure
    • Schmelzpunkt: 171–174°C
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.98 (3H, br s), 2.28–2.60 (5H, m), 2.84–3.00 (4H, m), 3.07–3.75 (1H, overlapped with H2O), 6.59 (1H, d, J = 15 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 15 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 55
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem bei der Zubereitung 46-(1) erzielt.
  • (1) N-(3-Aminobenzoyl)methansulfonamid (von N-(3-Nitrobenzoyl) methansulfonamid)
    • Schmelzpunkt: 153–155°C
    • NMR (DMSO-d6, δ): 3.32 (3H, s), 6.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.01–7.17 (3H, m)
  • (2) N-(3-Aminobenzoyl)-4-methylbenzensulfonamid (von N-(3-Nitrobenzoyl)-4-methylbenzensulfonamid)
    • NMR (DMSO-d6, δ): 2.39 (3H, s), 6.74 (1H, br dd, J = 8, 2 Hz), 6.92–6.99 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 56
  • Zu einer Lösung von N-(3-Aminobenzoyl)methansulfonamid (400 mg) in Dioxan (4 ml) und 1 N Natriumhydroxidlösung (3,73 ml) wurde Chlorameisensäurephenylester (351 mg) unter Eiskühlung zugesetzt und die Mischung wurde für 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben und die Mischung wurde mit Salzsäure auf einen pH von 3 eingestellt. Die Mischung wurde mit Chloroform – Methanol extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 3-(Methansulfonylaminocarbonyl)phenylcarbamidsäurephenylester (600 mg) als farblose Kristalle erzielt wurde.
    Schmelzpunkt: 201–202°C
    NMR (DMSO-d6, δ): 3.22 (3H, s), 7.22–7.30 (3H, m), 7.47–7.57 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.07 (1H, br s)
  • Zubereitung 57
  • 3-(4-Methylbenzensulfonylaminocarbonyl)phenylcarbamidsäurephenylester wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem bei der Zubereitung 55 erzielt.
    NMR (CDCl3, δ): 2.38 (3H, br s), 7.11–7.43 (10H, m), 7.51 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.66 (1H, br d, J = 8 Hz), 7,87 (1H, br s), 7.99 (2H, br d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 58
    • (1) Eine Mischung von 2-Hydroxypyridin (2,40 g), 4-Iodbenzoesäureethylester (6,97 g), Kaliumcarbonat (3,83 g) und Kupfer (253 mg) in N,N-Dimethylformamid (12 ml) wurde für 4 Stunden bei 175°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Ethylacetat und 1 N Salzsäure wurde dem Rest zugegeben und die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 4-(2-Oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl)benzoesäureethylester (2,18 g) als braunes Pulver erzielt wurde. NMR (CDCl3, δ): 2.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.26 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • (2) 4-(2-Oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl)benzylalkohol wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem bei der Zubereitung 27-(5) erzielt. NMR (CDCl3, δ): 4.71 (2H, s), 6.23 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7,29–7.51 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • (3) 4-(2-Oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl)benzaldehyd wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von der Zubereitung 32-(7) erzielt. NMR (CDCl3, δ): 6.31 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.5 Hz), 10.08 (1H, s)
    • (4) 4-(2-Oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl)zimtsäure wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem bei der Zubereitung 4 erzielt. Schmelzpunkt: 279–282°C NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 6.37 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.47 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.33–7.54 (4H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 16.0 Hz)
  • Beispiel 9
    • (1) 8-Hydroxy-2-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl)chinolin wurde erzielt aus 4-Chlor-8-hydroxy-2-methylchinolin und Pyrrolidin gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem bei der Zubereitung 16. Schmelzpunkt: 135–137°C NMR (CDCl3, δ): 1.99–2.10 (4H, m), 2.56 (3H, s), 3.65–3.76 (4H, m), 6.32 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • (2) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]amino]-benzyloxy]-2-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl)chinolin wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem bei dem Beispiel 5 erzielt. NMR (CDCl3, δ): 1.98–2.06 (4H, m), 2.54 (3H, s), 2.99 (3H, d, J = 5 Hz), 3.24 (3H, s), 3.59–3.72 (5H, m), 3.93 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 5.56 (1H, d, J = 10 Hz), 5.60 (1H, d, J = 10 Hz), 6.33–6.41 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 15 Hz), 6.85 (1H, br s), 7.11–7.30 (3H, m), 7.41–7.50 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 15 Hz), 7.71 (2H, br d, J = 8 Hz), 7.84 (1H, br d, J = 8 Hz) Das Dihydrochlorid davon: Schmelzpunkt: 203–206°C NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.14–2.26 (4H, m), 2.67 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.87 (1H, d, J = 17 Hz), 3.89–4.08 (4H, m), 4.13 (1H, d, J = 17 Hz), 5.48 (1H, d, J = 10 Hz), 5.65 (1H, d, J =10 Hz), 6.51 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 15 Hz), 7.33–7.64 (7H, m), 7.81 (2H, d, J = 8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Beispiel 10
    • (1) 9-Hydroxy-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)chinolinhydrochlorid wurde erzielt von 4-Chlor-8-hydroxy-2-methylchinolin und 1-Methylpiperazin gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem bei der Zubereitung 16. Schmelzpunkt: > 300°C NMR (DMSO-d6, δ): 2.66 (3H, s), 2.46 (3H, br s), 3.10–3.60 (8H, overlapped with H2O), 7.01–7.11 (2H, m), 7.30–7.42 (2H, m)
    • (2) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl) cinnamoylglycyl]-amino]benzyloxy]-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)chinolin wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem nach Beispiel 5 erzielt. NMR (CDCl3, δ): 2.42 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.67–2.75 (4H, m), 3.01 (3H, d, J = 5 Hz), 3.19–3.29 (7H, m), 3.68 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 5.59 (1H, d, J = 10 Hz), 5.65 (1H, d, J = 10 Hz), 6.25 (1H, br d, J = 5 Hz), 6.53 (1H, d, J = 15 Hz), 6.70–6.79 (2H, m), 7.18–7.68 (9H, m), 7.75 (2H, br d, J = 7.5 Hz) Das Trihydrochlorid davon: NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.84 (3H, br s), 2.99 (3H, s), 3.04 (3H, br s), 3.30 (3H, s), 3.50–3.59 (2H, m), 3.86–4.02 (4H, m), 4.19–4.29 (4H, m), 5.50 (3H, d, J = 10 Hz), 5.68 (1H, d, J = 10 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15 Hz), 7.37–7.81 (11H, m)
  • Beispiel 11
    • (1) 4-Hexamethylenimino-8-hydroxy-2-methylchinolin wurde erzielt von 4-Chlor-8-hydroxy-2-methylchinolin und Hexamethylenimin gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem bei der Zubereitung 16. NMR (CDCl3, δ): 1.70–1.80 (4H, m), 1.87–1.99 (4H, m), 2.59 (3H, s), 3.49–3.58 (4H, m), 6.63 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (2) 4-Hexamethylenimino-8-[2,6-dichlor-3-[N-methyl-N[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]amino]benzyloxy]-2-methylchinolin wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem bei Beispiel 9 erzielt. NMR (CDCl3, δ): 1.59–1.80 (4H, m), 1.86–1.97 (4H, m), 2.60 (3H, br s), 2.99 (3H, d, J = 5 Hz), 3.24 (3H, s), 3.43–3.53 (4H, m), 3.70 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 5.57 (2H, s), 6.35 (1H, br s), 6.54 (1H, d, J = 15 Hz), 6.70 (1H, br s), 7.19 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.27–7.35 (2H, m), 7.41–7.50 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 15 Hz), 7.67–7.75 (3H, m) Das Dihydrochlorid davon: NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 1.69–1.79 (4H, m), 2.00–2.11 (4H, m), 2.69 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.86 (1H, d, J = 17 Hz) , 3.90–4.00 (4H, m), 4.24 (1H, br d, J = 17 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10 Hz), 5.62 (1H, d, J = 10 Hz), 6.65 (1H, d, J = 15 Hz), 6.69 (1H, br s), 7.33 (1H, d, J = 15 Hz), 7.42 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.48–7.61 (5H, m), 7.76–7.84 (3H, m)
  • Beispiel 12
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1 erzielt.
  • (1) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-[4-(dimethylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]-N-methylamino]benzyloxy]-2-methyl-4-piperidinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 1.60–1.75 (2H, overlapped with H2O), 1.79–1.90 (4H, m), 2.68 (3H, br s), 2.98 (3H, br s), 3.06–3.29 (10H, m), 3.70 (1H, br d, J = 17 Hz), 3.97 (1H, br d, J = 17 Hz), 5.60 (2H, br s), 6.52 (3H, br d, J = 15 Hz), 6.71 (1H, s), 7.20 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.27–7.60 (9H, m), 7.62 (1H, br d, J = 8 Hz)
    • Das Dihydrochlorid davon: NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 1.82–1.94 (6H, m), 2.84 (3H, br s), 3.00 (3H, br s), 3.10 (3H, br s), 3.39 (3H, s), 3.67–3.76 (4H, m), 3.89 (1H, br d, J = 17 Hz), 4.12 (1H, br d, J = 17 Hz), 5.51 (1H, d, J = 10 Hz), 5.61 (1H, d, J = 10 Hz), 6.68 (1H, d, J = 15 Hz), 6.84 (1H, br s), 7.32–7.61 (10H, m)
  • (2) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[4-[N-(2-pyridylmethyl)carbamoyl]-cinnamoylglycyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-piperidinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 1.24 (2H, t, J = 7 Hz), 1.80 (4H, br), 2.66 (3H, s), 3.17 (4H, br), 3.25 (3H, s), 3.70 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J = 7, 15 Hz), 4.75 (2H, d, J = 7 Hz), 5.58 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 15 Hz), 6.72 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.29–7.38 (3H, m), 7.44–7.77 (7H, m), 7.80–7.91 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 7 Hz)
    • Das Trihydrochlorid davon: NMR (CD3OD, δ): 1.67 (6H, br), 2.49 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.58 (H, br), 3.60–3.83 (2H, m), 4.65 (2H, br (overlap)), 5.42 (1H, d, J = 8 Hz), 5.50 (1H, d, J = 8 Hz), 6.58 (1H, d, J = 15 Hz), 6.83 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 15 Hz), 7.40–7.58 (6H, m), 7.19–7.83 (4H, m), 8.30 (2H, m), 8.52 (2H, br).
  • (3) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-[3-methoxy-4-(methylcarbamoyl)-cinnamoylglycyl]-N-methylamino]benzyloxy]-2-methyl-4-piperidinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 1.57–1,74 (2H, overlapped with H2O), 1.79–1.90 (4H, m), 2.65 (3H, br s), 3.00 (3H, d, J = 5 Hz), 3.19–3.22 (4H, m), 3.26 (3H, s), 3.70 (1H, br d, J = 17 Hz), 3.90–4.01 (5H, m), 5.58 (1H, d, J = 10 Hz), 5.64 (1H, d, J = 10 Hz), 6.57 (1H, br d, J = 15 Hz), 6.70–6.80 (2H, m), 7.04 (1H, br s), 7.16–7.39 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52 (1H, br d, J = 15 Hz), 7.64 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.79 (1H, br d, J = 5 Hz), 8.19 (1H, br s)
    • Das Dihydrochlorid davon: NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 1.81–1.95 (6H, m), 2.82 (3H, br s), 3.00 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.69–3.78 (4H, m), 3.88 (1H, br d, J = 17 Hz), 4.04 (3H, s), 4.20 (1H, br d, J = 17 Hz), 5.50 (1H, br d, J = 10 Hz), 5.61 (1H, br d, J = 10 Hz), 6.73–6.86 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, br s), 7.33–7.61 (6H, m), 8.01 (1H, br d, J = 8 Hz)
  • (4) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[4-(isonicotinamido)-cinnamoylglycyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-piperidinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 1.58–1.90 (6H, m), 2.51 (3H, br s), 3.14–3.27 (7H, m), 3.62 (1H, br d, J = 17 Hz), 3.89 (1H, br dd, J = 17,5 Hz), 5.52 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 15 Hz), 6.70 (1H, s), 7.18–7.31 (4H, m), 7.37–7,44 (3H, m), 7.49 (1H, br d, J = 15 Hz), 7.64 (1H, br d, J = 18 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 5 Hz), 8.63 (2H, d, J = 5 Hz), 9.35 (1H, br s)
    • Das Trihydrochlorid davon: NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 1.81–1.96 (6H, m), 2.76 (3H, br s), 3.28 (3H, s), 3.70–3.80 (4H, m), 3.88 (1H, br d, J = 17 Hz), 4.11 (1H, br d, J = 17 Hz), 5.48 (1H, d, J = 10 Hz), 5.66 (1H, d, J = 10 Hz), 6.50 (1H, br d, J = 15 Hz), 6.86 (1H, br s), 7.24–7.63 (8H, m), 7.92 (2H, br d, J = 8 Hz), 8.70 (2H, d, J = 5 Hz), 8.95 (2H, d, J = 5 Hz).
  • (5) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-cinnamoylglycyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-piperidinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 1.25 (2H, t, J = 7 Hz), 1.84 (4H, br), 2.15 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7 Hz), 2.65 (3H, s), 3.16 (4H, br), 3.27 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J = 7, 15 Hz), 3.87 (2H, t, J = 7 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 7, 15 Hz), 5.60 (2H, m), 6.44 (1H, d, J = 15 Hz), 6.72 (1H, s), 6.80 (1H, br), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.30–7.37 (2H, m), 7.46–7.66 (7H, m)
    • Das Dihydrochlorid davon: NMR (CD3OD, δ): 1.84 (6H, br), 2.19 (2H, m), 2.58–2.66 (2H, m), 2.69 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.78 (4H, br), 3.85–4.03 (2H, m), 5.60 (1H, d, J = 8 Hz), 5.72 (1H, d, J = 8 Hz), 6.60 (1H, d, J = 15 Hz), 7.06 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 15 Hz), 7.54 (2H, m), 7.62–7.75 (7H, m).
  • (6) 8-[3-[N-[(E)-3-(1-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methyl-4-piperidinochinolin und das Dihydrochlorid davon
  • (7) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-[(E)-3-(6-ethoxycarbonylpyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]benzyloxy]-2-methyl-4-piperidinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 1.43 (1H, t, J = 7.5 Hz), 1.59–1.74 (2H, overlapped with H2O), 1.78–1.90 (4H, m), 2.65 (3H, br s), 3.09–3.22 (4H, m), 3.27 (3H s), 3.74 (1H, br d, J = 17 Hz), 3.97 (1H, br d, J = 17 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.60 (1H, s), 6.64–6.75 (2H, m), 6.89 (1H, br s), 7.16–7.40 (3H, m), 7.47 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.52–7.67 (2H, m), 7.90 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.08 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.70 (1H, br s)
  • (8) 8-[3-[N-[(E)-3-[6-(Acetamido)pyridin-3-yl]acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methyl-4-piperidinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 1.10–1.26 (2H, m), 1.82 (4H, br), 2.19 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.15 (4H, br), 3.24 (3H, s), 3.68 (1H, dd, J = 7, 15 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 7, 15 Hz), 5.60 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 15 Hz), 6.72 (1H, s), 6.83 (1H, br), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.27–7.39 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 15 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8 Hz), 8.26 (1H, br), 8.32 (1H, s)
  • (9) 8-[3-[N-[(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methyl-4-piperidinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 1.55–1.72 (2H, m), 1.77–1.88 (4H, m), 2.64 (3H, s), 3.07–3.18 (4H, m), 3.24 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 4.66 (2H, s), 5.57 (1H, d, J = 10 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10 Hz), 6.29 (1H, d, J = 15 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8 Hz), 6.59 (1H, t-like), 6.73 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.23–7.37 (2H, m), 7.40–7.50 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2 Hz)
  • (10) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-[4-(dimethylcarbamoyl)-cinnamoylglycyl]-N-methylamino]benzyloxy]-2-methyl-4-morpholinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.69 (3H, s), 2.99 (3H, br s), 3.11 (3H, br s), 3.17–3.24 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.67 (1H, br dd, J = 17, 4 Hz), 3.90–4.01 (5H, m), 5.60 (1H, d, J = 10 Hz), 5.65 (1H, d, J = 10 Hz), 6.50 (1H, d, J = 15 Hz), 6.69 (1H, br s), 6.78 (1H, s), 7.19–7.53 (8H, m), 7.58 (2H, d, J = 15 Hz), 7.68 (1H, br d, J = 8 Hz)
    • Das Dihydrochlorid davon: NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.91 (3H, s), 2.97–3.14 (6H, m), 3.29 (3H, s), 3.72–3.81 (4H, m), 3.88 (3H, br d, J = 17 Hz), 3.96–4.05 (5H, m), 5.53 (1H, d, J = 10 Hz), 5.64 (1H, d, J = 10 Hz), 6.65 (1H, d, J = 15 Hz), 7.06 (1H, br s), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42–7.68 (8H, m)
  • (11) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[4-[N-(2-pyridylmethyl) carbamoyl]cinnamoylglycyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-morpholinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.68 (3H, s), 3.22 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.64–3.77 (2H, m), 3.95 (4H, m), 4.74 (2H, d, J = 7 Hz), 5.60 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 15 Hz), 6.78 (1H, s), 7.00 (1H, br), 7.20–7.25 (2H, m), 7.29–7.42 (3H, m), 7.45–7.73 (7H, m), 7.76–7.90 (2H, m)
    • Das Trihydrochlorid davon: NMR (CD3OD, δ): 2.74 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.78–3.87 (6H, m), 3.95 (4H, m), 4.90 (2H, s), 5.65 (1H, d, J = 8 Hz), 5.73 (1H, d, J = 8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 15 Hz), 7.13 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 15 Hz), 7.66–7.79 (8H, m), 7.93–8.05 (4H, m), 8.09 (1H, d, J = 8 Hz), 8.60 (1H, t, J = 8 Hz), 8.78 (1H, d, J = 8 Hz)
  • (12) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-[3-methoxy-4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]-N-methylamino]benzyloxy]-2-methyl-4-morpholinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.67 (3H, br s), 3.00 (3H, d, J = 5 Hz), 3.16–3.22 (4H, m), 3.27 (3H, s), 3.69 (1H, br dd, J = 17, 4 Hz), 3.89–4.01 (7H, m), 5.59 (1H, d, J = 10 Hz), 5.64 (1H, d, J = 10 Hz), 6.55 (1H, d, J = 15 Hz), 6.72 (1H, br s), 6.78 (1H, s), 7.21 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 15 Hz), 7.66 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.79 (1H, br d, J = 5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8 Hz)
    • Das Dihydrochlorid davon: NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.90 (3H, br s), 2.99 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.73–3.81 (4H, m), 3.87 (1H, d, J = 17 Hz), 3.97–4.07 (7H, m), 4.15 (1H, d, J = 17 Hz), 5.52 (1H, d, J = 10 Hz), 5.62 (1H, d, J = 10 Hz), 6.76 (1H, d, J = 15 Hz), 7.00–7.09 (2H, m), 7.18 (1H, s), 7.37–7.68 (6H, m), 7.98 (2H, d, J = 8 Hz)
  • (13) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[4-(isonicotinamido)cinnamoylglycyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-morpholinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.52 (3H, br s), 3.13–3.25 (7H, m), 3.60 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 3.93–4.02 (4H, m), 5.56 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 15 Hz), 6.63 (1H, br s), 6.72 (1H, s), 7.17–7.34 (3H, m), 7.38–7.47 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 15 Hz), 7.63–7.77 (5H, m), 8.66 (2H, br d, J = 8 Hz), 9.11 (1H, br s)
    • Das Trihydrochlorid davon: NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.83 (3H, br s), 3.28 (3H, s), 3.70–3.87 (5H, m), 3.92–4.03 (4H, m), 4.16 (1H, br d, J = 17 Hz), 5.48 (1H, br d, J = 10 Hz), 5.67 (1H, br d, J = 10 Hz), 6.54 (1H, br s), 7.07 (1H, br s), 7.24–7.68 (8H, m), 7.89–7.99 (2H, m), 8.71–8.93 (4H, m)
  • (14) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)cinnamoylglycyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-morpholinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.18 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 7 Hz), 2.67 (3H, s), 3.22 (4H, br), 3.26 (3H, s), 3.60–3.73 (2H, m), 3.87 (2H, m), 3.96 (4H, m), 5.60 (2H, m), 6.40 (1H, d, J = 15 Hz), 6.76 (2H, br), 7.19 (1H, d, J = 8 Hz), 7.29–7.38 (2H, m), 7.46–7.50 (4H, m), 7.59–7.68 (3H, m).
    • Das Dihydrochlorid davon: NMR (CD3OD, δ): 2.19 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7 Hz), 2.74 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.79 (4H, m), 3.88–3.98 (8H, m), 5.63 (1H, d, J = 8 Hz), 5.72 (1H, d, J = 8 Hz), 6.60 (1H, d, J = 15 Hz), 7.12 (1H, d), 7.44 (1H, d, J = 15 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60–7.78 (7H, m)
  • (15) 8-[3-[N-[(E)-3-(1-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)acryloyl-glycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methyl-4-morpholinochinolin und das Dihydrochlorid davon
  • (16) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-[(E)-3-(6-ethoxycarbonylpyridin-3-yl)acryloyl-glycyl]-N-methylamino]benzyloxy]-2-methyl-4-morpholinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 1.45 (1H, t, J = 7.5 Hz), 2.66 (3H, s), 3.17–3.25 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.73 (1H, br dd, J = 17, 4 Hz), 3.90–4.02 (5H, m), 4.50 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.60 (1H, d, J = 10 Hz), 5.66 (1H, d, J = 10 Hz), 6.67 (1H, d, J = 15 Hz), 6.78 (1H, s), 6.83 (1H, br s), 7.20–7.28 (1H, overlapped with CDCl3), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 15 Hz), 7.68 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.91 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.11 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.73 (1H, br s)
  • (17) 8-[3-[N-[(E)-3-[6-(Acetamido)pyridin-3-yl]acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methyl-4-morpholinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.21 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.15–3.23 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.70 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3.88–4.01 (5H, m), 5.58 (1H, d, J = 10 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10 Hz), 6.47 (1H, d, J = 15 Hz), 6.39–6.79 (2H, m), 7.19–7.28 (1H, overlapped with CDCl3), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 15 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8 Hz), 7.80 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.09 (1H, br s), 8.19 (1H, br d, J = 8 Hz) , 8.33 (1H, br s)
  • (18) 8-[3-[N-[(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methyl-4-morpholinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.67 (3H, s), 3.19 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.73 (2H, m), 3.98 (4H, m), 4.71 (2H, br), 5.61 (2H, m), 6.29 (1H, d, J = 15 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8 Hz), 6.60 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.21 (1H, m), 7.28–7.39 (2H, m), 7.43–7.49 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8 Hz), 8.18 (1H, s)
  • (19) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[4-(4-pyridylcarbamoyl) cinnamoyl-glycyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-piperidinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 1.65–1.76 (2H, m), 1.79–1.90 (4H, m), 2.54 (3H, br s), 3.18 (3H, s), 3.20–3.30 (4H, m), 3.64 (1H, br dd, J = 17, 4 Hz), 3.91 (1H, br d, J = 17 Hz), 5.52 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 15 Hz), 6.71 (1H, s), 7.21–7.45 (7H, m), 7.64 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.75 (2H, br d, J = 7 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8 Hz), 8.45 (2H, d, J = 7 Hz), 9.59 (1H, br s)
    • Das Trihydrochlorid davon: NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 1.78–2.04 (6H, m), 2.78 (3H, br s), 3.29 (3H, s), 3.62–4.00 (5H, m), 4.21 (1H, br s), 5.49 (1H, d, J = 10 Hz), 5.66 (1H, d, J = 10 Hz), 6.60 (1H, br s), 6.87 (1H, br s), 7.22–7.70 (8H, m), 8.06–8.20 (2H, m), 8.41–8.55 (2H, m), 8.60–8.77 (2H, m)
  • (20) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[4-(4-pyridylcarbamoyl)cinnamoyl-glycyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-morpholinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.55 (3H, s), 3.17–3.24 (7H, m), 3.62 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 3.95–4.01 (4H, m), 5.57 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 15 Hz), 6.70–6.76 (2H, m), 7.20–7.28 (2H, m), 7.33–7.56 (5H, m), 7.61–7.71 (3H, m), 7.89 (2H, d, J = 8 Hz), 8.49 (2H, d, J = 7 Hz), 8.99 (1H, br s)
    • Das Trihydrochlorid davon: NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.87 (3H, br s), 3.29 (3H, s), 3.68–4.25 (10H, m), 5.50 (1H, br d, J = 10 Hz), 5.69 (1H, br d, J = 10 Hz), 6.61 (1H, br s), 7.07 (1H, br s), 7.28–7.74 (8H, m), 8.01–8.16 (2H, m), 8.45–8.70 (4H, m)
  • Beispiel 13
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 2 erzielt.
  • (1) 8-[3-[N-[(E)-3-(6-Carboxypyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methyl-4-piperidinochinolin
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.59–1.83 (6H, m), 2.55 (3H, br s), 3.00–3.60 (8H, overlapped with H2O), 3.86 (1H, br d, J = 17, 4 Hz), 5.50 (2H, br s), 6.87–7.08 (2H, m), 7.30–7.67 (4H, m), 7.79 (2H, s), 8.03–8.51 (4H, m), 8.59 (0.5H, br s), 8.89 (0.5H, br s)
  • (2) 8-[3-[N-[(E)-3-(6-Carboxypyridin-3-yl)acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methyl-4-morpholinochinolin
    • NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.67 (3H, br s), 3.25 (3H, s), 3.30–3.45 (4H, m), 3.77 (1H, br d, J = 17 Hz), 3.92– 4.11 (5H, m), 5.45–5.62 (2H, m), 6.64–7.00 (2H, m), 7.24–7.68 (6H, m), 7.90 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.04 (1H, br s), 8.70 (1H, br s)
  • Beispiel 14
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 4 erzielt.
  • (1) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[(E)-3-[6-(2-pyridylmethylcarbamoyl)-pyridin-3-yl]acryloylglycyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-piperidinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 1.59–1.74 (2H, overlapped with H2O), 1.79–1.89 (4H, m), 2.63 (3H, br s), 3.09–3.20 (4H, m), 3.26 (3H, s), 3.73 (1H, br d, J = 17 Hz), 3.95 (1H, bs d, J = 17 Hz), 4.79 (2H, d, J = 5 Hz), 5.60 (2H, s), 6.63 (1H, br d, J = 15 Hz), 6.72 (1H, br s), 6.85 (1H, br s), 7.17–7.39 (5H, m), 7.48 (1H, d, J = 8 Hz), 7.56–7.71 (3H, m), 7.91 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.16 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 5 Hz), 8.65 (1H, br s), 8.89 (1H, br t, J = 5 Hz)
    • Das Tetrahydrochlorid davon: NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 1.81–1.98 (6H, m), 2.80 (3H, br s), 3.27 (3H, s), 3.69–3.79 (4H, m), 3.89 (1H, br d, J = 17 Hz), 4.40 (1H, br d, J = 17 Hz), 5.16 (2H, br s), 5.48 (1H, br d, J = 10 Hz), 5.63 (1H, br d, J = 10 Hz), 6.89 (1H, br s), 7.04 (1H, br d, J = 15 Hz), 7.33–7.70 (6H, m), 7.89 (1H, br s), 8.15 (1H, br s), 8.39-8.50 (2H, m), 8.53 (1H, br s), 8.79 (1H, br s), 9.04 (1H, br s)
  • (2) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[(E)-3-[6-(2-pyridylmethylcarbamoyl)-pyridin-3-yl]acryloylglycyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-morpholinochinolin und das Tetrahydrochlorid davon
  • (3) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[(E)-3-[6-(methylcarbamoyl)pyridin-3-yl]acryloylglycyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-piperidinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 1.69 (2H, br s), 1.84 (4H, br s), 2.63 (3H, s), 3.05 (3H, d, J = 5 Hz), 3.18 (4H, br s), 3.26 (3H, s), 3.72 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 5.59 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 16 Hz), 6.72 (1H, s), 7.00–7.70 (7H), 7.83–8.21 (3H), 8.58 (1H, s)
    • Das Trihydrochlorid davon: NMR (CD3OD, δ): 1.87 (6H, br s), 2.71 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.78 (4H, br s), 3.82 (1H, d, J = 17 Hz), 4.02 (1H, d, J = 17 Hz), 5.64 (1H, d, J = 11 Hz), 5.72 (1H, d, J = 11 Hz), 6.82–8.30 (10H), 8.79 (1H, br s)
  • (4) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N[(E)-3-[6-(methylcarbamoyl)pyridin-3-yl]acryloylglycyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-morpholinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.67 (3H, s), 3.04 (3H, d, J = 5 Hz), 3.18–3.24 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.70 (1H, br dd, J = 17, 4 Hz), 3.90–4.01 (5H, m), 5.60 (1H, d, J = 10 Hz), 5.67 (1H, d, J = 10 Hz), 6.62 (1H, br d, J = 15 Hz), 6.78 (2H, s), 7.22 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 15 Hz), 7.67 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.90–8.00 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8 Hz), 8.61 (1H, br s)
  • Das Trihydrochlorid davon:
    NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.86 (3H, br s), 3.07 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.73–3.90 (5H, m), 3.98–4.06 (4H, m), 4.48 (1H, br d, J = 17 Hz), 5.44 (1H, d, J = 10 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10 Hz), 6.99–7.09 (2H, m), 7.30–7.69 (6H, m), 8.68–8.80 (2H, m), 9.44 (1H, br s)
  • Beispiel 15
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem bei Beispiel 3 erzielt.
  • (1) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[(E)-3-[6-(4-pyridylacetamido) pyridin-3-yl]acryloylglycyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-piperidinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.61–2.90 (6H, m), 2.68 (3H, br s), 3.20 (4H, br peak), 3.25 (3H, s), 3.65–3.80 (3H, m), 3.98 (1H, br d, J = 18 Hz), 5.59 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 16 Hz), 6.72 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8 Hz), 7.25–7.41 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 16 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8 Hz, 7.81 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.08–8.19 (1H, m), 8.23–8.33 (2H, m), 8.61 (2H, d, J = 6 Hz)
  • (2) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[(E)-3-[6-(4-pyridylacetamido) pyridin-3-yl]acryloylglycyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-morpholinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.67 (3H, s), 3.22 (4H, br), 3.27 (3H, s), 3.66–3.76 (4H, m), 3.98 (4H, m), 5.68 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 15 Hz), 6.78 (1H, s), 6.94 (1H, br), 7.22 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28–7.50 (6H, m), 7.66 (1H, d, J = 8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8 Hz), 8.30 (1H, br), 8.60 (2H, d, J = 7 Hz), 8.68 (1H, s)
  • Beispiel 16
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 7 erzielt.
  • (1) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[N'-[3-[N-(4-pyridyl)carbamoyl]-phenyl]ureidoacetyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-piperidinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 1.65–1.90 (6H, m), 2.54 (3H, s), 3.11–3.29 (7H, m), 4.00 (2H, br s), 5.49 (2H, br s), 6.32 (1H, br s), 6.70 (1H, br s), 7.06 (1H, t, J = 8 Hz), 7.19 (2H, br d, J = 8 Hz), 7.23–7.48 (5H, m), 7.63 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.75 (2H, br d, J = 6 Hz), 8.49 (2H, br d, J = 6 Hz), 8.88 (1H, br s), 9.35 (1H, br s)
  • Das Trihydrochlorid davon:
    NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 1.81–1.94 (6H, m), 2.57 (3H, br s), 3.24 (3H, s), 3.67–3.77 (4H, m), 3.82 (1H, br d, J = 17 Hz), 4.19 (1H, br d, J = 17 Hz), 5.48 (1H, d, J = 10 Hz), 5.67 (1H, d, J = 10 Hz), 6.73 (1H, br s), 7.18 (1H, br t, J = 8 Hz), 7.39–7.65 (7H, m), 7.92 (1H, br s), 8.45–8.54 (4H, m)
  • (2) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[N'-[3-[N-(4-pyridyl)carbamoyl]-phenyl]ureidoacetyl]amino]benzyloxy]-2-methyl-4-morpholinochinolin
    • NMR (CDCl3, δ): 2.59 (3H, s), 3.17–3.26 (7H, m), 3.91–4.01 (4H, m), 5.41 (1H, d, J = 10 Hz), 5.49 (1H, d, J = 10 Hz), 6.95 (1H, br s), 6.76 (1H, s), 7.0–7.10 (2H, m), 7.19 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.22–7.48 (5H, m), 7.68 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.82 (2H, br d, J = 7 Hz), 8.51 (2H, br d, J = 7 Hz), 8.58 (1H, br s), 9.51 (1H, brs)
  • Das Trihydrochlorid davon:
    NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.66 (3H, s) 3.25 (3H, s), 3.68–4.07 (9H, m), 4.19 (1H, br s), 5.49 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.92 (1H, br s), 7.16 (1H, br s), 7.41–7.70 (7H, m), 7.91 (1H, br s), 8.40–8.59 (4H, m)
  • Beispiel 17
  • 8-[3-[N-[(E)-3-[6-(Acetamido)pyridin-3-yl]acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methyl-4-morpholinochinolin wurde erzielt aus 8-Hydroxy-2-methyl-4-morpholinochinolin und 3-[N-[(E)-3-[6-(Acetamido)pyridin-3-yl]acryloylglycyl]-N-methylamino]-2,6-dichlorbenzylchlorid gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 5.
    NMR (CDCl3, δ): 2.21 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.15–3.23 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.70 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 3.88–4.01 (5H, m), 5.58 (1H, d, J = 10 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10 Hz), 6.47 (1H, d, J = 15 Hz), 6.39–6.79 (2H, m), 7.19–7.28 (1H, overlapped with CDCl3), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 15 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8 Hz), 7.80 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.09 (1H, br s), 8.19 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.33 (1H, br s)

Claims (7)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00960001
    worin Z eine Gruppe der Formel ist:
    Figure 00960002
    worin R1 ein (C1-C6)Alkyl ist, R2 eine N-enthaltende, heterocyclische N-yl Gruppe ist, die optional mit einem (C1-C6)Alkyl substituiert ist, wobei der N-enthaltende, heterocyclische Teil eine gesättigte oder ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Sticktoffatome enthält, eine gesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, oder eine gesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe ist, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, R9 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, R3 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen ist, R4 (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Halogen ist, R5 eine Gruppe der Formel ist
    Figure 00970001
    worin R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, und R7 eine Gruppe der Formel -(AA)-CO-Q-R8 oder-(AA)-R10 ist, worin R8 ist ein Arylthio, Aryloxy oder Arylamino, wobei jedes optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Acyl, heterocyclisches (C1-C6)Alkyl, heterocyclisches(C2-C6)Alkenyl, Nitro, Amino und Acylamino; ein heterocyclisches Thio oder heterocyclisches Amino, wobei jedes optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewahlt sind, die besteht aus Acyl, Acylamino, Amino und (C1-C6)Alkoxy; Halogen; Tri(C1-C6)Alkylphosphonio; Aryl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Acyl(C2-C6)alkenyl, heterocyclisches(C2-C6)Alkenyl, Nitro, Acyl, Acyl(C1-C6)alkoxy, Guanidino, Amino, Acylamino, N-Acyl-N-[heterocyclisches(C1-C6)alkyl]amino und eine N-enthaltende, heterocyclische N-yl Gruppe, die mit Oxo substituiert ist; oder eine heterocyclische Gruppe, die optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Oxo, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Nitroaryl, Acyl, Acylamino, Amino, N-Acyl-N-(C1-C6)alkylamino, (C1-C6)Alkylamino, Halogen, heterocyclisches(C1-C6)Alkyl, heterocyclisches(C2-C6)Alkenyl und eine N-enthaltende, heterocyclische N-yl Gruppe, die mit Oxo substituiert ist; wobei der heterocyclische Teil in den Ausdrücken "heterocyclisches(C1-C6)Alkyl", „heterocyclisches (C2-C6)Alkenyl" und „N-Acyl-N-[heterocyclisches(C1-C6)alkyl]amino" eine ungesattigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält; in dem Ausdruck „heterocyclisches Thio" eine ungesättigte, kondensierte, 7- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, eine ungesättigte, kondensierte, 7- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, eine ungesättigte, kondensierte, 7-bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, oder eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe ist, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält; in dem Ausdruck „heterocyclisches Amino" eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, oder eine ungesättigte, kondensierte, 7- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, in dem Ausdruck „N-enthaltende, heterocyclische N-yl Gruppe", die an Aryl gebunden ist, eine gesättigte oder ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält; in dem Ausdruck „heterocyclische Gruppe" eine gesättigte oder ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalt, oder eine ungesättigte, kondensierte, 7- bis 12-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe ist, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, und in dem Ausdruck „N-enthaltende, heterocyclische N-yl Gruppe", die an die heterocyclische Gruppe gebunden ist, eine gesättigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält; R10 Wasserstoff oder Acylbiphenyl ist, (AA) ein Aminosäurerest ist, und Q (C1-C6)Alkylen, (C2-C6)Alkenylen oder eine Einfachbindung ist, A (C1-C6)Alkylen ist, und Y O ist, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 , worin R3 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy ist, und R4 (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl, 1,2-Dihydropyridin-1-yl oder Piperazin-1-yl ist, wobei jede dieser Verbindungen optional mit (C1-C6)Alkyl substituiert sein kann,
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00990001
    worin R3, R4, R5, A, Y und Z den Definitionen von Anspruch 1 entsprechen, oder ein Salz davon, wobei das Verfahren umfasst a) Reaktion einer Verbindung der Formel Z-YH worin Y und Z den Definitionen von Anspruch 1 entsprechen, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00990002
    worin X eine Austrittsgruppe ist, und R3, R4, R5 und A den Definitionen von Anspruch 1 entsprechen, oder ein Salz davon, um eine Verbindung der Formel
    Figure 01000001
    zu erzielen, worin R3, R4, R5, A, Y und Z den Definitionen von Anspruch 1 entsprechen, oder ein Salz davon, oder b) Reaktion einer Verbindung der Formel
    Figure 01000002
    worin R3, R4, R6, A, Y, Z und (AA) den Definitionen von Anspruch 1 entsprechen, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel R8-Q-COOH worin R8 und Q den Definitionen von Anspruch 1 entsprechen, oder das reaktive Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon, um eine Verbindung der Formel
    Figure 01000003
    zu erzielen, worin R3, R4, R6, R8, A, Y, Z, (AA) und Q jeweils den Definitionen von Anspruch 1 entsprechen, oder ein Salz davon, oder c) Reaktion einer Verbindung der Formel
    Figure 01010001
    worin Qa (C1-C6)Alkylen ist, und R3, R4, R6, A, Y, Z und (AA) jeweils den Definitionen von Anspruch 1 entsprechen und X so wie oben definiert ist, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel R8 a–H worin R8 a Arylthio ist, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Acyl, Amino und Acylamino; oder ein heterocyclisches Thio, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Acyl, Acylamino, Amino und (C1-C6)Alkoxy, worin der heterocyclische Teil in dem Ausdruck „heterocyclisches Thio" eine ungesättigte, kondensierte, 7- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, eine ungesättigte, kondensierte, 7- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, eine ungesättigte, kondensierte, 7- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, oder eine ungesattigte, 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe ist, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält; oder ein Salz davon, um eine Verbindung der Formel
    Figure 01010002
    zu erzielen, worin R3, R4, R6, A, Y, Z und (AA) jeweils den Definitionen von Anspruch 1 entsprechen, und R8 a und Qa jeweils so wie oben definiert sind, oder ein Salz davon.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Assoziation mit einem pharmazeutisch akzeptablen, im Wesentlichen nicht-toxischen Träger oder Trägerstoff umfasst.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung als Medikament.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung eines Medikamentes für die Verhinderung und/oder die Behandlung von Krankheiten, die von Bradykinin oder seinen analogen Verbindungen verursacht werden.
DE1995633174 1994-10-27 1995-10-25 Pyridopyrimidinone, chinoline und anellierte n-heterozyklen als bradykinin-antagonisten Expired - Fee Related DE69533174T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9421684 1994-10-27
GB9421684A GB9421684D0 (en) 1994-10-27 1994-10-27 New heterocyclic compounds
GBGB9512339.4A GB9512339D0 (en) 1995-06-16 1995-06-16 New heterocyclic compounds
GB9512339 1995-06-16
PCT/JP1995/002192 WO1996013485A1 (en) 1994-10-27 1995-10-25 Pyridopyrimidones, quinolines and fused n-heretocycles as bradykinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69533174D1 DE69533174D1 (de) 2004-07-22
DE69533174T2 true DE69533174T2 (de) 2004-11-18

Family

ID=26305878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1995633174 Expired - Fee Related DE69533174T2 (de) 1994-10-27 1995-10-25 Pyridopyrimidinone, chinoline und anellierte n-heterozyklen als bradykinin-antagonisten

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5994368A (de)
EP (1) EP0807105B1 (de)
JP (1) JP3697486B2 (de)
KR (1) KR970707098A (de)
CN (1) CN1168667A (de)
AT (1) ATE269310T1 (de)
AU (1) AU705883B2 (de)
CA (1) CA2203659A1 (de)
DE (1) DE69533174T2 (de)
ES (1) ES2218554T3 (de)
WO (1) WO1996013485A1 (de)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9519077D0 (en) * 1995-09-18 1995-11-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
DE19609827A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Hoechst Ag Aminoalkyl- und Acylaminoalkylether, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Bradykinin-Rezeptorantagonisten
DE19610784A1 (de) * 1996-03-19 1997-09-25 Hoechst Ag Fluoralkyl- und Fluoralkoxysubstituierte heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
AUPN952696A0 (en) * 1996-04-29 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New heterocyclic compounds
DE19620508A1 (de) * 1996-05-22 1997-11-27 Hoechst Ag Schwefelenthaltende heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
FR2751650B1 (fr) * 1996-07-24 1998-10-09 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
JP4189045B2 (ja) * 1996-10-14 2008-12-03 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング アルツハイマー病の治療および予防用の医薬を製造するための非ペプチドのブラジキニンアンタゴニストの使用
DE19712960A1 (de) * 1997-03-27 1998-10-01 Hoechst Ag Benzyloxy-substituierte, anellierte N-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bradykininrezeptorantagonisten
TW521072B (en) * 1997-06-02 2003-02-21 Meiji Seika Kaisha 4-quinolinol derivatives and fungicides containing the same as an active ingredient used for agriculture and horticulture
NZ507760A (en) 1998-03-26 2002-10-25 Japan Tobacco Inc Amide derivatives and nociceptin antagonists
AP2000001924A0 (en) 1998-12-23 2000-09-30 Aventis Pharma Ltd Dihydro-benzo(1,4)oxazines and tetrahydroquinoxalines.
AU3487500A (en) * 1999-02-08 2000-08-25 Lion Bioscience Ag Thiazole derivatives and combinatorial libraries thereof
FR2790260B1 (fr) 1999-02-26 2001-05-04 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-(benzenesulfonamide), procede de preparation et utilisation en therapeutique
US6455734B1 (en) 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
US6417366B2 (en) 1999-06-24 2002-07-09 Abbott Laboratories Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives
US6699486B1 (en) 1999-11-18 2004-03-02 Bolla Corporation Treatment or prevention of photoaging and skin cancer
US7105172B1 (en) 1999-11-18 2006-09-12 Bolla John D Treatment of rosacea
US6511980B2 (en) * 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
AU2001280176A1 (en) 2000-08-29 2002-03-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co..Ltd. Novel ester or amide derivatives
EP1914236A1 (de) 2002-04-10 2008-04-23 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Neue Heteroaryl-Alkylamid-Derivate als Bradykininrezeptormodulatoren
EP2862859B1 (de) * 2004-06-17 2018-07-25 Cytokinetics, Inc. Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren
AR058347A1 (es) 2005-12-15 2008-01-30 Cytokinetics Inc Entidades quimias composiciones y metodos
US7825120B2 (en) * 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
US7989455B2 (en) * 2005-12-19 2011-08-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US20070192858A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Infoexpress, Inc. Peer based network access control
CA2669704A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
FR2930247B1 (fr) * 2008-04-21 2012-12-07 Commissariat Energie Atomique Sels d'onium et leur utilisation pour la detection et le dosage des metaux.
TWI429628B (zh) * 2010-03-29 2014-03-11 Univ Taipei Medical 吲哚基或吲哚啉基羥肟酸化合物
US8883857B2 (en) 2012-12-07 2014-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use
TW201612161A (en) 2014-01-20 2016-04-01 Bayer Cropscience Ag Quinoline derivatives as insecticides and acaricides
BR112020005174A2 (pt) 2017-09-14 2020-11-10 Daiichi Sankyo Company,Limited composto que possui estrutura cíclica
UY37981A (es) 2017-11-24 2019-06-28 Pharvaris B V Novedosos antagonistas del receptor b2 de bradiquinina
UY38707A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Nuevos antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
UY38706A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
DK4203919T3 (da) 2021-08-05 2024-04-29 Pharvaris Gmbh Lipidbaseret sammensætning til oral administration af bradykinin-b2-receptorantagonister
TW202345810A (zh) 2022-03-25 2023-12-01 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物
WO2023180577A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Pharvaris Gmbh Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists
WO2023180575A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Pharvaris Gmbh Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists
CN115616227B (zh) * 2022-11-18 2023-05-16 四川大学华西医院 吲哚-3-丙烯酰甘氨酸检测试剂的用途、诊断或辅助诊断慢性阻塞性肺病的试剂盒及系统

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3617183A1 (de) * 1985-11-16 1987-05-27 Bayer Ag Substituierte benzylether
DE3632329A1 (de) * 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
US5212182A (en) * 1990-10-03 1993-05-18 American Home Products Corpooration Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
FR2692581B1 (fr) * 1992-06-18 1994-08-19 Adir Nouveaux dérivés peptidiques à activité antagoniste de la bradykinine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU686115B2 (en) * 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
US5574042A (en) * 1992-11-02 1996-11-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd Imidazo [1,2-a] pyridines and their pharmaceutical use
AU680870B2 (en) * 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP3697486B2 (ja) 2005-09-21
EP0807105A1 (de) 1997-11-19
US5994368A (en) 1999-11-30
WO1996013485A1 (en) 1996-05-09
AU3753695A (en) 1996-05-23
DE69533174D1 (de) 2004-07-22
ATE269310T1 (de) 2004-07-15
KR970707098A (ko) 1997-12-01
EP0807105B1 (de) 2004-06-16
JPH10507764A (ja) 1998-07-28
CN1168667A (zh) 1997-12-24
CA2203659A1 (en) 1996-05-09
AU705883B2 (en) 1999-06-03
ES2218554T3 (es) 2004-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69533174T2 (de) Pyridopyrimidinone, chinoline und anellierte n-heterozyklen als bradykinin-antagonisten
US6169095B1 (en) Bradykinin antagonist quinolines
AU686115B2 (en) Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
EP0224919B1 (de) Thiazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE69724098T2 (de) Chinolin- und benzimidazolderivate als bradykinin agonisten
JP2000502100A (ja) タキキニン拮抗薬としてのピペラジン誘導体
WO1999028297A1 (de) Substituierte indole mit thrombin-hemmender wirkung
US5574042A (en) Imidazo [1,2-a] pyridines and their pharmaceutical use
DE69630699T2 (de) Heterocyclische verbindungen als bradykinin antagonisten
EP1100795A1 (de) Disubstituierte bicyclische heterocyclen mit insbesondere eine thrombinhemmende wirkung
US6194396B1 (en) Benzimidazole compounds as bradykinin antagonists
US6083959A (en) Quinoline derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
DE19816983A1 (de) Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1244636A1 (de) Benzimidazole, deren herstellung und deren verwendung als antithrombotika
DD282457A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer derivate
DE19804085A1 (de) 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19834325A1 (de) 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: ASTELLAS PHARMA INC., TOKIO/TOKYO, JP

8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee