ES2218554T3 - Piridopirimidonas, quinolinas y n-heterociclos condensados que son antagonistas de bradiquinina. - Google Patents
Piridopirimidonas, quinolinas y n-heterociclos condensados que son antagonistas de bradiquinina.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A PIRIDOPIRIMIDONAS, QUINOLINAS Y COMPUESTOS FUNDIDOS DE N-HETEROCICLO DE FORMULA (I) EN LA QUE Z ES UN GRUPO DE LA FORMULA (A) O (B) EN LA QUE X {SUP,1} ES N O C-R {SUP,1},X {SUP,2} ES N O C-R {SUP,9},X {SUP,3} ES N O C-R {SUP,2},R {SUP} ES ALQUILO INFERIOR, R {SUP,2} ES HIDROGENO, ALQUILO INFERIOR, ETC, R {SUP,9} ES HIDROGENO O ALQUILO INFERIOR R {SUP,3} ES HALOGENO, ETC, R {SUP,4} ES HALOGENO, ETC, R {SUP,5} ES UN GRUPO DE FORMULA (C), ETC; A ES UN ALQUILENO INFERIOR, Y ES O, ETC, Y SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, A PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION, A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LAS CONTIENE Y A METODOS PARA USARLAS TERAPEUTICAMENTE EN LA PREVENCION Y/O EL TRATAMIENTO DE BRADIQUININA O SUS ANALOGOS LIGADOS A ENFERMEDADES EN SERES HUMANOS O ANIMALES.
Description
Piridopirimidonas, quinolinas y
N-heterociclos condensados que son antagonistas de
bradiquinina.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
heterocíclicos y a sus sales farmacéuticamente aceptables.
Más particularmente, se refiere a nuevos
compuestos heterocíclicos y a sus sales farmacéuticamente
aceptables que tienen actividades como antagonistas de
bradiquinina, a procedimientos para su preparación, a una
composición farmacéutica que los comprende, y a procedimientos para
la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el
tratamiento de enfermedades mediadas por bradiquinina o sus
análogos tales como alergia, inflamación, enfermedad autoinmune,
choque, dolor o similares en seres humanos o animales.
Un objeto de esta invención es proporcionar
compuestos heterocíclicos nuevos y útiles y sus sales
farmacéuticamente aceptables que poseen actividades como
antagonistas de bradiquinina.
Otro objeto de esta invención es proporcionar
procedimientos para la preparación de dichos compuestos y sus
sales.
Otro objeto de esta invención es proporcionar una
composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo,
dichos compuestos heterocíclicos y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Otro objeto más de esta invención es proporcionar
un procedimiento para fabricar un medicamento para la prevención
y/o el tratamiento de enfermedades mediadas por bradiquinina o sus
análogos tales como alergia, inflamación, enfermedad autoinmune,
choque, dolor o similares usando dichos compuestos heterocíclicos y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
Algunos compuestos heterocíclicos son conocidos,
como se describe, por ejemplo, en los documentos
EP-A-224.086,
EP-A-261.539, Chemical Abstracts
90:3489g (1979) o Chemical Abstracts 97:18948c (1982). No obstante,
no se conoce que dichos compuestos tengan actividades como
antagonistas de bradiquinina.
Se conocen compuestos heterocíclicos que tienen
actividades como antagonistas de bradiquinina como se describe en
los documentos EP-A-596.406 y
EP-A-622.361.
Los compuestos heterocíclicos objeto de esta
invención son nuevos y se pueden representar por la siguiente
fórmula general (I):
en la que Z es un grupo de la
fórmula:
en la
que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{2} es un grupo
heterociclil-N-ilo que contiene N
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6},
por lo que el resto heterocíclico que contiene N
es un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros saturado o
insaturado que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, un grupo
heteromonocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene 1 a 2
átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, o un grupo
heteromonocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene 1 a 2
átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno,
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o halógeno,
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o halógeno,
R^{5} es un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
y
R^{7} es un grupo de fórmula
-[AA]-CO-Q-R^{8}
\hskip0.5cm o \hskip0.5cm
-[AA]-R^{10},
en la que R^{8}
es
- ariltio, ariloxi o arilamino, cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes
seleccionados del grupo formado por acilo,
heterociclil(alquilo C_{1}-C_{6}),
heterociclil(alquenilo C_{2}-C_{6}),
nitro, amino y acilamino;
- heterocicliltio o heterociclilamino, cada uno
de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes
seleccionados del grupo formado por acilo, acilamino, amino y
alcoxi C_{1}-C_{6};
- halógeno
- tri(alquil
C_{1}-C_{6})fosfonio;
- arilo sustituido con sustituyentes
seleccionados del grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, acil-alquenilo
C_{2}-C_{6}, heterociclil(alquenilo
C_{2}-C_{6}), nitro, acilo, acil(alcoxi
C_{1}-C_{6}), guanidino, amino, acilamino,
N-acil-N-[heterociclil(alquil
C_{1}-C_{6})]amino y un grupo
heterociclil-N-ilo que contiene
nitrógeno sustituido con oxo; o
- un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido
con sustituyentes seleccionados del grupo formado por oxo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, nitro-arilo, acilo,
acil-amino, amino,
N-acil-N-(alquil
C_{1}-C_{6})amino, (alquil
C_{1}-C_{6})amino, halógeno,
heterociclil(alquilo C_{1}-C_{6}),
heterociclil(alquenilo C_{2}-C_{6}) y un
grupo heterociclil-N-ilo que
contiene N sustituido con oxo;
por lo que el resto heterocíclico
en los términos "heterociclil(alquilo
C_{1}-C_{6})",
"heterociclil(alquenilo
C_{2}-C_{6})" y
"N-acil-N-[heterociclil(alquil
C_{1}-C_{6})]amino" es un grupo
heteromonocíclico de 3 a 8 miembros no saturado que contiene 1 a 4
átomos de nitrógeno;
en el término "heterocicliltio" es un grupo
heterocíclico de 7 a 12 miembros no saturado que contiene 1 a 5
átomos de nitrógeno, un grupo heterocíclico de 7 a 12 miembros
condensado no saturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3
átomos de nitrógeno, un grupo heterocíclico de 7 a 12 miembros
condensado no saturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3
átomos de nitrógeno, o un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros
no saturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de
nitrógeno;
en el término "heterociclilamino" es un
grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros no saturado que contiene
1 a 4 átomos de nitrógeno o un grupo heterocíclico de 7 a 12
miembros condensado no saturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre
y 1 a 3 átomos de nitrógeno,
en el término "grupo
heterociclil-N-ilo que contiene
N" unido a arilo es un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros
saturado o no saturado que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno,
en el término "grupo heterocíclico" es un
grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros saturado o no saturado
que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno o un grupo heteromonocíclico
de 7 a 12 miembros condensado no saturado que contiene 1 a 5 átomos
de nitrógeno, y
en el término "grupo
heterociclil-N-ilo que contiene
N" unido a un grupo heterocíclico es un grupo heteromonocíclico
de 3 a 8 miembros saturado que contiene 1 a 4 átomos de
nitrógeno;
R^{10} es hidrógeno o acilbifenilo;
[AA] es un resto de aminoácido, y
Q es alquileno C_{2}-C_{6},
alquenileno C_{2}-C_{6} o un enlace
sencillo,
A es alquileno C_{1}-C_{6},
y
Y es O,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El compuesto objeto (I) o su sal se puede
preparar por procesos como los ilustrados en los siguientes
esquemas de reacción.
Proceso
1
Proceso
2
Proceso
3
en la que R^{8}_{a} es ariltio opcionalmente
sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo formado por
acilo, amino y acilamino; o heterocicliltio opcionalmente
sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo formado por
acilo, acilamino, amino y alcoxi
inferior;
siendo el resto heterocíclico en el término
"heterocicliltio" un grupo heterocíclico de 7 a 12 miembros
condensado no saturado que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno,
grupo heterocíclico de 7 a 12 miembros condensado no saturado que
contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, grupo
heterocíclico de 7 a 12 miembros condensado no saturado que contiene
1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, o grupo
heteromonocíclico de 3 a 8 miembros no saturado que contiene 1 a 2
átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno;
Q_{a} es alquileno inferior,
X es un grupo lábil, y
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{8}, A, Y, Z, [AA]
y Q son cada uno como se ha definido antes.
En la parte anterior y más adelante en la
descripción de la presente memoria descriptiva se explicarán con
detalle ejemplos adecuados de las diversas definiciones que están
incluidos dentro del alcance de la invención.
El término "inferior" se refiere a un grupo
que tiene 1 a 6 átomos de carbono, a no ser que se indique de otro
modo.
En este sentido, el término "inferior" en el
resto alquenilo inferior, el resto heterociclil(alquenilo
inferior), el resto acil(alquenilo inferior) y el resto
aril(alquenilo inferior) en las diversas definiciones se
pretende que incluya un grupo que tiene de 2 a 6 átomos de
carbono.
Además, el término "inferior" en el resto
aril(alquenoilo inferior) y el resto
heterociclil(alquenoilo inferior) en las diversas
definiciones se pretende que incluya un grupo que tiene de 3 a 6
átomos de carbono.
"Alquilo inferior" adecuado y resto alquilo
inferior tal como en los términos "heterociclil(alquilo
inferior)", "acil(alquilo inferior)", "(alquil
inferior)tio",
"N-acil-N-(alquil
inferior)amino", "hidroxi(alquilo inferior)",
"(alcoxi inferior)(alquilo inferior)", "tri(alquil
inferior)fosfonio", "(alquil inferior)amino",
y similares, puede ser lineal o ramificado tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo,
hexilo o similares, siendo preferible alquilo
C_{1}-C_{4}como metilo, etilo, propilo,
isobutilo o terc-butilo.
"Ciclo(alcoxi inferior)" adecuado
puede ser ciclo(alcoxi C_{3}-C_{6}) tal
como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi o
similares.
"Alcoxi inferior" adecuado y resto alcoxi
inferior tal como en los términos "acil(alcoxi
inferior)", "(alcoxi inferior)(alquilo inferior)" y
similares, pueden ser lineales o ramificados tales como metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi,
pentiloxi, hexiloxi o similares, en los que es preferible alcoxi
C_{1}-C_{4}tal como metoxi, etoxi o
isopropoxi.
"Carboxi esterificado" adecuado puede ser
alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y similares),
aril(alcoxi inferior)carbonilo (por ejemplo,
benciloxicarbonilo y similares) o similares.
"Halo(alcoxi inferior)" adecuado
puede ser clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi,
trifluoropropoxi o similares.
Un resto alquenilo inferior adecuado tal como en
los términos "(alquenil inferior)amino",
"heterociclil(alquenilo inferior)", y similares, puede
ser un resto lineal o ramificado tal como vinilo, alilo,
1-propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo,
pentenilo, hexenilo o similares.
"Halógeno adecuado" puede ser flúor, cloro,
bromo y yodo.
"Acilo" adecuado y resto acilo tal como en
los términos "acilamino", "acil(alquilo
inferior)", "acil(alcoxi inferior)",
"acil-aril(alquenil
inferior)aroilo",
"N-acil-N-(alquil
inferior)-amino" y similares, pueden ser
alcanoilo inferior (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo,
butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo,
3,3-dimetilbutirilo y similares),
halo(alcanoilo inferior) (por ejemplo, cloroacetilo,
trifluoroacetilo, bromoacetilo, bromobutirilo, hepatfluorobutirilo y
similares), heterociclil(alcanoilo inferior), opcionalmente
sustituido con alquilo inferior (por ejemplo, piridilacetilo,
metilpiridilacetilo, etilpiridilacetilo y similares), (alcoxi
inferior)(alcanoilo inferior), (por ejemplo metoxiactilo,
metoxipropionilo, etoxiacetilo, y similares), carboxi, carboxi
esterificado tal como (alcoxi inferior)-carbonilo
(por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxi-carbonilo, butoxicarbonilo,
isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo,
pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, y similares),
ariloxicarbonilo (por ejemplo fenoxicarbonilo, y similares,
heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior,
alcoxi inferior o alquiltio inferior (por ejemplo,
piridilcarbonilo, pirazinilcarbonilo,
isoquinolil-carbonilo, tiazolilcarbonilo,
oxazolilcarbonilo, metilpiridilcarbonilo,
metilpirazolil-carbonilo, metoxipiridilcarbonilo,
metiltiopiridilcarbonilo, y similares), carbamoilo, (alquil
inferior)carbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo,
etilcarbamoilo, propil-carbamoilo,
isopropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo,
terc-butil-carbamoilo, pentilcarbamoilo,
dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo,
N-etil-N-metil-carbamoilo,
y similares), (alquil inferior)amino(alquil
inferior)carbamoilo (por ejemplo metilaminometilcarbamoilo,
metilaminoetilcarbamoilo, dimetilaminoetilcarbamoilo y similares),
N-(alquil inferior)amino(alquil
inferior)-N-(alquil inferior)carbamoilo (por
ejemplo
N-(metilaminoetil)-N-metilcarbamoilo,
N-(dimetilaminoetil)-N-metilcarbamoilo
y similares), arilcarbamoilo opcionalmente sustituido con (alquil
inferior)carbamoilo (por ejemplo fenilcarbamoilo,
naftilcarbamoilo, tolilcarbamoilo,
metilcarbamoilfenil-carbamoilo,
dimetilcarbamoilfenilcarbamoilo, y similares),
heterociclilcarbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo
inferior, alcoxi inferior, (alquil inferior)tio u oxo (por
ejemplo, piridilcarbamoilo, o su óxido, pirazinilcarbamoilo,
isoquinolilcarbamoilo, tiazolilcarbamoilo, oxazolilcarbamoilo,
metiloxazolilcarbamoilo, metilpirazolil-carbamoilo,
metilpiridilcarbamoilo, metoxipiridilcarbamoilo,
metiltiopiridilcarbamoilo, y similares), (aril(alquil
inferior)carbamoilo (por ejemplo, bencilcarbamoilo,
fenetil-carbamoilo y similares),
heterociclil(alquil inferior)carbamoilo (por ejemplo
piridilmetilcarbamoilo, pirazinilmetilcarbamoilo,
pirimidinilmetilcarbamoilo y similares), (alquil
inferior)sulfonilcarbamoilo (por ejemplo
metilsulfonilcarbamoilo, etilsulfonilcarbamoilo y similares),
arilsulfonilcarbamoilo (por ejemplo fenilsulfonilcarbamoilo,
tolilsulfonilcarbamoilo y similares), aril(alquenoilo
inferior) sustituido con (alquil inferior)carbamoilo (por
ejemplo, metilcarbamoilcinamoilo, dimetilcinamoilcarbamoilo y
similares), aril(alquenoilo inferior), (alcanoil
inferior)amino (por ejemplo, acetilaminocinamoilo y
similares), heterociclil-(alquenoilo inferior) sustituido con
(alquil inferior)carbamoilo (por ejemplo,
metilcarbamoilpiridilacriloilo, dimetilcarbamoilpiridilacriloilo y
similares), heterociclil(alquenoilo inferior) sustituido con
alcanoilamino inferior (por ejemplo, acetilaminopiridilacriloilo y
similares), (alquil inferior)sulfonilo (por ejemplo,
metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo,
terc-butilsulfonilo, pentilsulfonilo y similares), ftaloilo
o similares.
"Arilo" adecuado y restos arilo tales como
en los términos "ariloxicarbonilo", "ariltio",
"ariloxi", "arilcarbamoilo", "ariloxi(alquilo
inferior)", "arilamino", "nitroarilo",
"aril-(alquenoilo inferior" y similares, pueden ser fenilo,
naftilo, fenilo o naftilo sustituidos con alquilo inferior (por
ejemplo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo,
di(terc-butil)fenilo, metilnaftilo y
similares) y similares, en los que se prefiere fenilo, naftilo y
tolilo.
"Aroilo" adecuado puede ser benzoilo,
toluilo, xiloilo, naftoilo o similares.
"Aril(alquilo inferior)" adecuado
puede ser bencilo, fenetilo, fenilpropilo, naftilmetilo,
benzhidrilo, tritilo o similares.
"Aril(alcoxi inferior)" puede ser
benciloxi, fenetiloxi, fenilpropoxi, naftilmetoxi o similares.
"Aril(alquenilo inferior)" puede ser
fenilvinilo, naftilvinilo, fenilpropenilo o similares.
Restos alcanoilo inferior adecuados en los
términos "acil(alcanoilo inferior)",
"hidroxi(alcanoilo inferior)" y
"aciloxi(alcanoilo inferior)" pueden ser formilo,
acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, hexanoilo o
similares.
"Grupo heterocíclico" adecuado y resto
heterocíclico tal como en los términos
"heterociclil(alquilo inferior)",
"heterociclil(alquenilo inferior)",
"heterociclil(alcanoilo inferior)",
"heterociclilcarbonilo", "heterociclilcarbamoilo",
"heterociclil(alquil
inferior)-carbamoilo", "heterociclil
(alquenoilo inferior)", "heterocicliltio",
"heterociclilamino" y similares, puede ser un grupo
heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado que
contiene al menos un heteroátomo tal como oxígeno, azufre y/o
nitrógeno tal como:
- grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros, preferiblemente de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4
átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridilo y su N-óxido, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, dihidrotriazinilo
y similares;
- grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros
saturado, preferiblemente de 4 ó 6 miembros que contiene 1 a 4
átomos de nitrógeno, por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo,
imidazolidinilo, piperidilo, pirazolidinilo, piperazinilo y
similares;
- grupo heterocíclico de 7 a 12 miembros
condensado insaturado que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, por
ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, indazolilo,
benzotriazolilo, imidazopiridilo y similares;
- grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros
insaturado, preferiblemente de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo
de oxígeno, por ejemplo, furilo y similares;
- grupo heterocíclico de 7 a 12 miembros
condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno, por
ejemplo, benzofurilo, piperonilo y similares;
- grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros
insaturado, preferiblemente de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo
de azufre, por ejemplo, tienilo y similares;
- grupo heterocíclico de 7 a 12 miembros
condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre, por
ejemplo, benzotienilo y similares;
- grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros
insaturado, preferiblemente de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 2
átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo,
oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y similares;
- grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros
saturado, preferiblemente de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 2
átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo,
morfolinilo y similares;
- grupo heterocíclico de 7 a 12 miembros
condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3
átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo y
similares;
- grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros
insaturado, preferiblemente de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 2
átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo,
tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo y similares;
- grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros
saturado, preferiblemente de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 2
átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo,
tiazolidinilo y similares;
- grupo heterocíclico de 7 a 12 miembros
condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3
átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, benzotiazinilo, benzotiazolinilo o similares.
"Grupo
heterociclil-N-ilo que contiene
N" adecuado puede ser morfolino, tiomorfolino,
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo,
1,2-dihidropiridin-1-ilo,
piperazin-1-ilo o similares.
"Residuo de aminoácido" adecuado puede
incluir los naturales o artificiales, y tales aminoácidos pueden
ser glicina, sarcosina, alanina, \beta-alanina,
valina, norvalina, leucina, isoleucina, norleucina, serina,
treonina, cisteína, metionina, fenilalanina, fenilglicina,
triptofano, tirosina, prolina, hidroxiprolina, ácido glutámico,
ácido aspártico, glutamina, arparagina, lisina, arginina,
histidina, ornitina o similares, siendo los más preferidos glicina,
sarcosina, alanina, \beta-alanina y prolina y
siendo el más preferido glicina.
"Alquileno inferior" adecuado puede ser una
cadena lineal o ramificada tal como metileno, etileno, trimetileno,
metilmetileno, tetrametileno, etiletileno, propileno,
pentametileno, hexametileno o similares, siendo los más preferidos
metileno y etileno.
"Alquenileno inferior" adecuado puede ser
alquenileno C_{2}-C_{6} lineal o ramificado tal
como vinileno, metilvinileno, propenileno,
1,3-butadienileno o similares, siendo el más
preferido vinileno.
"Grupo protector de N" adecuado puede ser
aril(alcoxi inferior)carbonilo (por ejemplo,
benciloxicarbonilo, o similares), alcoxicarbonilo inferior (por
ejemplo terc-butoxicarbonilo o similares) o similares.
"Un grupo lábil" adecuado puede ser un resto
ácido conveniente tal como halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro,
bromo y yodo), arenosulfoniloxi (por ejemplo, bencenosulfoniloxi,
tosiloxi, o similares), alcanosulfoniloxi (por ejemplo, mesiloxi,
etanosulfoniloxi o similares) y similares.
Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del
compuesto objeto [I] son sales no tóxicas convencionales e incluyen
una sal de un metal tal como una sal de metal alcalino (por
ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, o similares) y una sal de un
metal alcalino-térreo (por ejemplo, una sal de
calcio, sal de magnesio o similares), una sal de amonio, una sal de
base orgánica (por ejemplo, sal de trimetilamina, sal de
trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de
diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina
o similares), una sal de adición de un ácido orgánico (por ejemplo
formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, oxalato,
metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato o similares),
una sal de adición de un ácido inorgánico (por ejemplo,
hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, o similares), una sal
con un aminoácido (por ejemplo, sal de arginina, sal de ácido
aspártico, sal de ácido glutámico o similares), una sal
intramolecular y similares.
Con respecto a las sales de los compuestos [Ia] y
[Ib] en los Procesos 2 y 3, se apreciará que estos compuestos están
incluidos en el alcance del compuesto [I] y, por consiguiente, los
ejemplos adecuados de las sales de estos compuestos se referirán a
los ejemplificados para el compuesto objeto [I].
Los procesos para preparar el compuesto objeto
[I] se explican con detalle a continuación.
Proceso
1
El compuesto objeto [I] o su sal se puede
preparar haciendo reaccionar un compuesto [II] o su sal con un
compuesto [III] o su sal.
Las sales adecuadas de los compuestos [II] y
[III] pueden ser iguales a las ejemplificadas para el compuesto
[I].
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una base tal como un metal alcalino (por ejemplo,
litio, sodio, potasio o similares), el hidróxido o carbonato o
bicarbonato del mismo (por ejemplo, hidróxido sódico, carbonato
potásico, bicarbonato potásico o similares), alcóxido de metal
alcalino (por ejemplo, metóxido sódico, etóxido sódico,
terc-butóxido potásico y similares) o similares.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente en un
disolvente convencional tal como tetrahidrofurano, dioxano,
N,N-dimetilformamida, acetona o similares.
La temperatura de reacción no es crítica y la
reacción se lleva a cabo normalmente desde enfriamiento a
calentamiento.
Proceso
2
El compuesto objeto [Ia] o su sal se puede
preparar haciendo reaccionar un compuesto [IV] o su sal con un
compuesto [V] o su derivado reactivo en el grupo carboxi o una de
sus sales.
Los derivados reactivos adecuados en el grupo
carboxi del compuesto [V] pueden incluir un haluro de ácido, un
anhídrido de ácido, una amida activada, un éster activado y
similares. Ejemplos adecuados de derivados reactivos pueden ser un
cloruro de ácido; una azida de ácido; un anhídrido de ácido mixto
con un ácido tal como ácido dialquilfosfórico, ácido sulfúrico,
ácido carboxílico alifático o ácido carboxílico aromático; un
anhídrido de ácido simétrico; una amida activada con imidazol; o un
éster activado (por ejemplo éster de p-nitrofenilo,
o similares). Estos derivados reactivos pueden seleccionarse
opcionalmente de los mismos de acuerdo con el tipo de compuesto [V]
que se va a usar.
Las sales adecuadas de compuesto [IV] pueden
referirse a las sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos
como se ejemplifica para el compuesto [I].
Las sales adecuadas del compuesto [V] y su
derivado reactivo pueden referirse a las ejemplificadas para el
compuesto [I].
La reacción se lleva a cabo normalmente en un
disolvente convencional tal como cloruro de metileno, cloroformo,
piridina, dioxano, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, o similares. En el caso de que
se use el compuesto [V] en la forma de ácido libre o de sal, la
reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación
convencional tal como
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida o similares.
La temperatura de reacción no es crítica y la
reacción se puede llevar a cabo con enfriamiento, a temperatura
ambiente o con calentamiento.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una base inorgánica convencional o en presencia de una
base orgánica convencional.
Proceso
3
El compuesto objeto [Ib] o su sal se puede
preparar haciendo reaccionar un compuesto [VI] o su sal con un
compuesto [VII] o su sal.
Las sales adecuadas del compuesto [VI] se pueden
referir como las sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos
ejemplificadas para el compuesto [I].
Las sales adecuadas del compuesto [VII] se pueden
referir como las ejemplificadas para el compuesto [I].
Esta reacción se puede llevar a cabo
sustancialmente de la misma forma que el Proceso 1 y, por
tanto, el modo de reacción y las condiciones de reacción de esta
reacción se referirán como las explicadas en el Proceso
1.
El compuesto objeto [I] y los compuestos de
partida pueden prepararse también por los procedimientos de los
Ejemplos y Preparaciones citados más adelante o de formas similares
a los mismos o de formas convencionales.
Los compuestos obtenidos por los procesos
anteriores se pueden aislar y purificar por un procedimiento
convencional tal como pulverización, recristalización,
cromatografría, reprecipitación o similares.
Se apreciará que el compuesto [I] y el resto de
compuestos pueden incluir uno o más estereoisómeros e isómeros
geométricos debido a los átomos de carbono asimétricos y dobles
enlaces, y todos los citados isómeros y sus mezclas están incluidos
en el alcance de esta invención.
El compuesto objeto [I] y sus sales
farmacéuticamente aceptables poseen fuertes actividades como
antagonistas de bradiquinina y son útiles para el tratamiento y/o
prevención de enfermedades mediadas por bradiquinina o sus
análogos, tales como alergia, inflamación, enfermedad autoinmune,
choque, dolor o similares, y más particularmente para la prevención
y/o el tratamiento de asma, tos, bronquitis, rinitis, rinorrea,
enfermedad pulmonar obstructiva (por ejemplo enfisema pulmonar o
similares), expectoración, pneumonitis, síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica (SIRS), choque septicémico, choque
endotóxico, choque anafiláctico, síndrome de dificultad
respiratoria en el adulto, coagulopatía intravascular diseminada,
artritis, reumatismo, osteoartritis, lumbago, resorción ósea
inducida por inflamación, conjuntivitis, conjuntivitis vernal,
uveitis, iritis, iridociclitis, cefalea, migraña, dolor de muelas,
lumbalgia, dolor superficial, dolor canceroso, dolor postoperatorio,
tenalgia, traumatismo (por ejemplo heridas, quemaduras o
similares), exantema, eritema, eccema o dermatitis (por ejemplo,
dermatitis por contacto, dermatitis atópica o similares),
urticaria, herpes, prurito, psoriasis, liquen, enfermedad
inflamatoria del intestino (por ejemplo, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn y similares), diarrea, emesis, hepatitis,
pancreatitis, gastritis, esofagitis, alergia a alimentos, úlcera,
síndrome del intestino irritable, nefritis, angina, periodontitis,
edema, edema angioneurótico hereditario, edema cerebral,
hipotensión arterial, trombosis, infarto de miocardio, vasosespamo
cerebral, congestión, coagulación, gota, lesión en el sistema
nervioso central, parto prematuro, arteriosclerosis
(hiperlipidemia, hipercolesterolemia), síndrome de vaciamiento
rápido posgastrectomía, síndrome carcinoide, movilidad alterada de
los espermatozoides, neuropatía diabética, neuralgia, rechazo de
injertos en trasplantes o similares, en seres humanos o
animales.
Y, por otro lado, se sabe que la bradiquinina
está relacionada con la liberación de mediadores tales como
prostaglandinas, leucotrienos, taquiquininas, histamina,
tromboxanos o similares, por lo que es de esperar que el compuesto
[I] sea de utilidad para la prevención y/o tratamiento de tales
enfermedades mediadas por dichos mediadores.
A efectos terapéuticos, el compuesto [I] y una de
sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se
pueden usar en una forma de preparación farmacéutica que contiene
uno de dichos compuestos, como ingrediente activo, mezclado con un
vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un excipiente sólido,
semisólido o líquido orgánico o inorgánico adecuado para
administración oral, parenteral tal como intravenosa, intramuscular,
subcutánea o intramuscular, externa tal como tópica, enteral,
intrarrectal, transvaginal, por inhalación, oftálmica, nasal o
hipoglosal. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser cápsulas,
comprimidos, grageas, granulados, supositorios, soluciones,
lociones, suspensiones, emulsiones, pomadas, geles, cremas o
similares. Si se desea, se pueden incluir en estas preparaciones
sustancias auxiliares, agentes estabilizadores, agentes humectantes
o agentes emulsionantes, tampones y otros aditivos usados
corrientemente.
Aunque la dosis del compuesto [I] variará
dependiendo de la edad y el estado patológico del paciente, para
prevenir y/o tratar las enfermedades anteriormente citadas puede
ser eficaz una dosis única media de aproximadamente 0,1 mg, 1 mg,
10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg del compuesto [I].
En general, se pueden administrar por día cantidades de 0,1 mg/kg
peso corporal y aproximadamente 1.000 mg/sujeto.
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos se
aportan con el propósito de ilustrar esta invención.
Se añadió a una suspensión de ácido
4-formilbenzoico (1,00 g) en tetrahidrofurano seco
(15 ml) acetato de metil(trifenilfosforanilideno) (2,5 g) a
temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura, se vertió
en solución acuosa de bicarbonato sódico y se lavó con acetato de
etilo. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la fase acuosa hasta que
la fase se ajustó a pH 2. La fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se cristalizó en éter
diisopropílico dando 4-carboxicinamato de metilo
(1,21 g) como un polvo incoloro.
P.f.: 243ºC
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
3,74 (3H, s), 6,76 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,73 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,85
(2H, d, J=8 Hz), 7,96 (2H, d, J=8 Hz).
Se añadió hidrocloruro de metilamina (58 mg) y
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(140 mg) a temperatura ambiente a una solución de
4-carboxicinamato de metilo (160 mg) en cloruro de
metileno y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió a esta
suspensión 1-hidroxibenzotriazol (137 mg) y
dimetilformamida (2 ml) y la mezcla se agitó durante 14 horas a la
misma temperatura. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se
extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con solución
acuosa de bicarbonato sódico y agua, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se cristalizó en éter
diisopropílico dando 4-(metilcarbamoil)cinamato de metilo (82
mg) como un polvo incoloro.
P.f.: 210,5ºC
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,79 (3H, d, J=5 Hz), 3,74 (3H, s), 6,74 (1H, d, J=16 Hz), 7,69
(1H, d, J=16 Hz), 7,80 (2H, d, J=8 Hz), 7,87 (2H, d, J=8 Hz), 8,51
(1H, parecido a c).
Se añadió solución acuosa de hidróxido sódico 1 N
(0,5 ml) a 40ºC a una solución de 4-(metilcarbamoil)cinamato
de metilo (75 mg) en metanol (3 ml). La mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1N (0,5
ml) a la mezcla de reacción y se evaporó a vacío. Se añadió agua al
residuo, la mezcla se filtró y se lavó el residuo con éter dietílico
dando ácido 4-(metilcarbamoil)cinámico (56 mg) como un polvo
incoloro.
P.f.: >250ºC
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,78 (3H, d, J=5 Hz), 6,62 (1H, d, J=16 Hz), 7,61 (1H, d, J=16 Hz),
7,77 (2H, d, J=8 Hz), 7,85 (2H, d, J=8 Hz), 8,51 (1H, parecido a
c).
Se llevó a reflujo durante 2 horas una mezcla de
2-acetilamino-5-formilpiridina
(241 mg) y ácido malónico (168 mg) en piridina (0,12 ml) y etanol
(0,36 ml). Después de enfriar la mezcla, se recogió el precipitado
por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar ácido
(E)-3-(6-acetilamino-3-piridil)acrílico
(248 mg) como un polvo incoloro.
P.f.: 291-292ºC
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,10 (3H, s), 6,55 (1H, d, J=16 Hz), 7,58 (1H, d, J=16 Hz),
8,07-8,21 (2H), 8,59 (1H, s ancho).
Se obtuvo ácido
(E)-3-(6-etoxicarbonil-3-piridil)acrílico
(a partir de
5-formil-2-piridinacarboxilato
de etilo) de una forma similar a la de la Preparación 4.
P.f.: 201-202ºC
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,33 (3H, t, J=7 Hz), 4,36 (2H, c, J=7 Hz), 6,80 (1H, d, J=16 Hz),
7,69 (1H, d, J=16 Hz), 8,07 (1H, d, J=9 Hz), 8,33 (1H, dd, J=9, 2
Hz), 9,00 (1H, d, J=2 Hz).
Se añadió
8-hidroxi-2-metilquinolina
(10 g) en un baño de hielo-agua a una mezcla de
hidruro sódico (40% en aceite, 2,64 g) y
N,N-dimetilformamida (100 ml). La mezcla se agitó
durante 30 minutos a la misma temperatura y luego se añadieron a la
misma cloruro de
2,6-dicloro-3-nitrobencilo
(15,1 g) y yoduro de tetrabutilamonio (100 mg). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
a esta mezcla agua (100 ml) en un baño de
hielo-agua. Se recogió el precipitado por
filtración en columna y se lavó con agua (60 ml) dando
8-(2,6-dicloro-3-nitrobenciloxi)-2-metilquinolina
(20,36 g) como un polvo.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,76 (3H, s), 5,70
(2H, s), 7,21-7,57 (5H), 7,76 (1H, d, J=8 Hz), 8,02
(1H, d, J=8 Hz).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la de la Preparación 6.
(1)
4-Cloro-8-(2,6-dicloro-3-nitrobenciloxi)-2-metilquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,70 (3H, s), 5,67
(2H, s), 7,23-7,92 (6H).
(2)
8-(2,6-Dicloro-3-nitrobenciloxi)-4-metoxi-2-metilquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,70 (3H, s), 4,02
(3H, s), 5,68 (2H, s), 6,67 (1H, s), 7,25 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7,34
(1H, t, J=8 Hz), 7,50 (1H, d, J=8 Hz), 7,75 (1H, d, J=8 Hz), 7,84
(1H, dd, J=8, 1 Hz).
Se añadió polvo de hierro (666 mg) a una mezcla
de
8-(2,6-dicloro-3-nitrobenciloxi)-2-metilquinolina
(1,0 g), ácido clorhídrico concentrado (5,2 ml) y metanol (5,2 ml).
La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y se agitó en un
baño de hielo-agua durante 1 hora. Se recogió el
precipitado por filtración a vacío y se lavó con ácido clorhídrico
1N y agua dando dihidrocloruro de
8-(3-amino-2,6-diclorobenciloxi)-2-metil-quinolina
(635 mg) como un polvo pardus-
co.
co.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,93 (3H, s), 5,50 (2H, s), 6,98 (1H, d, J=8 Hz), 7,23 (1H, d, J=8
Hz), 7,80-8,02 (4H), 9,03 (1H, d, J=8 Hz).
Se añadió cloruro de ftalamidoacetilo (3,35 g) a
temperatura ambiente a una mezcla de dihidrocloruro de
8-(3-amino-2,6-diclorobenciloxi)-2-metilquinolina
(4,06 g), 4-dimetilaminopiridina (120 mg),
N-metilpirrolidona (30 ml) y piridina (10 ml). La
mezcla se agitó a 50ºC durante 1,5 horas y se enfrió en un baño de
hielo-agua. Se añadió agua (40 ml) a la misma y se
agitó la mezcla durante 30 minutos en un baño de
hielo-agua. Se recogió el precipitado por filtración
a vacío y se lavó con agua y acetato de etilo dando
8-[2,6-dicloro-3-(ftalimidoacetilamino)benciloxi]-2-metilquinolina
(4,45 g) como un polvo amarillento.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,86 (3H, s), 4,74
(2H, s), 5,51 (2H, s), 7,20-7,50 (5H),
7,63-7,93 (4H), 8,03 (1H, d, J=8 Hz), 8,29 (1H, d,
J=8 Hz).
Se añadió hidruro sódico (60% en aceite, 375 mg)
en un baño de hielo-agua a una mezcla de
8-[2,6-dicloro-3-(ftalimidoacetilamino)benciloxi]-2-metilquinolina
(4,44 g) y N,N-dimetilformamida (44 ml). Después de
agitar durante 30 minutos en un baño de hielo-agua,
se añadió al mismo yoduro de metilo (0,6 ml) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió a esta mezcla agua
(88 ml) en un baño de hielo-agua y la mezcla se
agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas. Se recogió el
precipitado por filtración a vacío y se lavó con agua y metanol
dando
8-[2,6-dicloro-3-[N-(ftalimidoacetil)-N-metilamino]benciloxi]-2-metilquinolina
(3,99 g) como un polvo amarillo.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,76 (3H, s), 3,23
(3H, s), 4,08 (2H, s), 5,68 (1H, d, J=12 Hz), 5,75 (1H, d, J=12
Hz), 7,24-7,59 (6H), 7,66-7,91 (4H,
8,03 (1H, d, J=8 Hz).
Se calentó a reflujo durante 1 hora una mezcla de
8-[2,6-dicloro-3-[N-(ftalimido-acetil)-N-metilamino]benciloxi]-2-metilquinolina
(3,98 g), monohidrato de hidrazina (0,72 ml) y etanol (40 ml). Se
separó el precipitado por filtración a vacío y el filtrado se
evaporó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y el
precipitado se separó por filtración a vacío. El filtrado se
evaporó dando
8-[3-(N-glicil-N-metilamino)-2,6-dicloro-benciloxi]-2-metilquinolina
(2,99 g) como un polvo amarillo amorfo.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,76 (3H, s), 2,96
(1H, d, J=16 Hz), 3,10 (1H, d, J=16 Hz), 3,21 (3H, s), 5,66 (2H,
s), 7,20-7,50 (6H), 8,02 (1H, d, J=8 Hz).
Se agitó a 150ºC durante 4 horas una mezcla de
4-cloro-8-hidroxi-2-metilquinolina
(9 g),
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(100 ml) y solución de metóxido sódico al 28% en metanol (135 ml).
La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente seguido
por reparto entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó
con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío. El residuo cristalino se lavó con
n-hexano dando
8-hidroxi-4-metoxi-2-metilquinolina
(5,57 g).
P.f.: 110,5-112ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,67 (3H, s), 4,01
(3H, s), 6,63 (1H, s), 7,11 (1H, d, J=8 Hz), 7,31 (1H, t, J=8 Hz),
7,56 (1H, d, J=8 Hz).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la de la Preparación 12.
(1)
4-Etoxi-8-hidroxi-2-metilquinolina
P.f.: 85-86ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,56 (3H, t, J=6 Hz),
2,66 (3H, s), 4,23 (2H, c, J=6 Hz), 6,60 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=8
Hz), 7,31 (1H, t, J=8 Hz), 7,60 (1H, d, J=8 Hz).
(2)
8-Hidroxi-4-(2-metoxietoxi)-2-metilquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,40 (3H, s), 3,52
(3H, s), 3,91 (2H, t, J=6 Hz), 4,32 (2H, t, J=6 Hz), 6,64 (1H, s),
7,12 (1H, d, J=8 Hz), 7,32 (1H, t, J=8 Hz), 7,62 (1H, d, J=8
Hz).
(3)
8-Hidroxi-2-metil-4-(2-dimetilaminoetoxi)quinolina
P.f.: 94-96ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,40 (6H, s), 2,67
(3H, s), 2,91 (2H, t, J=6 Hz), 4,29 (2H, t, J=6 Hz), 6,63 (1H, s),
7,12 (1H, d, J=8 Hz), 7,31 (1H, t, J=8 Hz), 7,59 (1H, d, J=8
Hz).
(4)
8-Hidroxi-4-isopropoxi-2-metilquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,48 (6H, d, J=7,5
Hz), 2,64 (3H, s), 4,75-4,86 (1H, m), 6,60 (1H, s),
7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,29 (1H, t, J=8 Hz), 7,59 (1H, d, J=8
Hz).
(5)
4-Ciclopentiloxi-8-hidroxi-2-metilquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,56-2,07 (8H, m), 2,66 (3H, s),
4,94-5,02 (1H, m), 6,60 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=8
Hz), 7,29 (1H, t, J=8 Hz), 7,55 (1H, d, J=8 Hz).
Se calentó a reflujo durante 18 horas una mezcla
de
4-cloro-8-(2,6-dicloro-3-nitrobenciloxi)-2-metilquinolina
(200 mg) y N,N-dimetilformamida (3 ml). La mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico. Se lavó la fase orgánica con agua,
se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía en capa fina preparativa
(diclorometano-metanol) dando
8-hidroxi-2-metil-4-dimetilaminoquinolina
(26 mg) como un polvo pardusco.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,62 (3H, s), 3,03
(6H, s), 5,29 (1H, s ancho), 6,63 (1H, s), 7,07 (1H, d, J=8 Hz),
7,28 (1H, t, J=8 Hz), 7,46 (1H, d, J=8 Hz).
(1) Se añadió cloruro de estaño (II) (3,37 g) a
temperatura ambiente a una suspensión de
8-(2,6-dicloro-3-nitrobenciloxi)-4-metoxi-2-metilquinolina
(1,75 g) en metanol (17 ml). La mezcla se llevó a reflujo durante
una hora. Después de enfriar, la mezcla se ajustó a pH 10 con
solución 1N de hidróxido sódico. Se añadió a esta mezcla
diclorometano (50 ml) y se separó el precipitado por filtración. El
filtrado se extrajo con diclorometano dos veces. La fase orgánica
se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de
magnesio, el disolvente se eliminó a vacío dando
8-(3-amino-2,6-diclorobenciloxi)-4-metoxi-2-metilquinolina
(1,16 g) como un polvo incoloro.
P.f.: >250ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,58 (3H, s), 4,00 (3H, s), 5,31 (2H, s), 5,68 (2H, s ancho), 6,90
(1H, d, J=8 Hz), 7,23 (1H, d, J=8 Hz), 7,31-7,46
(2H), 7,68 (1H, dd, J=8, 2 Hz).
(2) Se obtuvo
8-[2,6-dicloro-3-(ftalimidoacetilamino)benciloxi]-4-metoxi-2-metil-quinolina
de una forma similar a la de la Preparación 9.
P.f.: 184-185ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,62 (3H, s), 4,27
(3H, s), 4,78-5,02 (2H), 5,10-5,79
(2H), 6,60 (1H, d ancho, J=9 Hz), 7,19-7,38 (2H),
7,58 (1H, t, J=9 Hz), 7,70-7,99 (7H).
(3) Se obtuvo
8-[2,6-dicloro-3-[N-(ftalimidoacetil)-N-metilamino]benciloxi]-4-metoxi-2-metilquinolina
de una forma similar a la de la Preparación 10.
P.f.: 209-210ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,70 (3H, s), 3,22
(2H, s), 3,99 (3H, s), 4,02 (2H, s), 5,65 (1H, d, J=10 Hz), 5,72
(1H, d, J=10 Hz), 6,63 (1H, s), 7,21-7,40 (2H),
7,46 (1H, d, J=9 Hz), 7,53 (1H, d, J=9 Hz),
7,68-7,91 (5H).
(4) Se obtuvo
8-[3-(N-glicil-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-4-metoxi-2-metil-quinolina
de una forma similar a la de la Preparación 11.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,70 (3H, s), 2,95
(1H, d, J=17 Hz), 3,10 (1H, d, J=17 Hz), 3,21 (3H, s), 4,01 (3H,
s), 5,62 (2H, s), 7,18-7,29 (2H), 7,33 (1H, t, J=8
Hz), 7,46 (1H, d, J=9 Hz), 7,32 (1H, d, J=8 Hz).
Se calentó a 125ºC durante 18 horas una mezcla de
4-cloro-8-hidroxi-2-metil-quinolina
(500 mg), N,N-dimetiletilendiamina (341 mg) y fenol
(486 mg). Después de enfriar la mezcla de reacción se añadió a la
misma acetona (5 ml). Los precipitados se recogieron por filtración
y se recristalizaron en acetonitrilo dando hidrocloruro de
4-(2-dimetilaminoetilamino)-8-hidroxi-2-metilquinolina
(415 mg) como cristales marrones.
P.f.: 248-250ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,45 (6H, s), 2,63 (3H, s), 3,81-2,92 (2H, m),
3,58-3,70 (2H, m), 6,72 (1H, s), 7,22 (1H, d, J=8
Hz), 7,39 (1H, t, J=8 Hz), 7,83 (1H, d, J=8 Hz), 8,43 (1H, s
ancho).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la de la Preparación 16.
(1) Hidrocloruro de
4-etoxicarbonilmetilamino-8-hidroxi-2-metilquinolina
(a partir de
4-cloro-8-hidroxi-2-metilquinolina
e hidrocloruro de aminoacetato de etilo).
P.f.: 227-229ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,23 (3H, t, J=7 Hz), 2,59 (3H, s), 4,18 (2H, c, J=7 Hz), 4,29 (2H,
d ancho, J=6 Hz), 6,50 (1H, s), 7,15 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,36 (1H,
t, J=7,5 Hz), 7,69 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,35 (1H, s ancho).
(2)
4-Alilamino-8-hidroxi-2-metilquinolina
(a partir de
4-cloro-8-hidroxi-2-metil-quinolina
y alilamina)
P.f.: 263-264ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,66 (3H, s), 4,11-4,09 (2H, m),
5,18-5,30 (2H, m), 5,88-6,02 (1H,
m), 6,67 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,47 (1H, t, J=7,5 Hz),
7,91 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,29 (1H, t ancho, J=6 Hz).
(3) Hidrocloruro de
8-hidroxi-4-(2-metoxietilamino)-2-metilquinolina
(a partir de
4-cloro-8-hidroxi-2-metilquinolina
y 2-metoxietilamina)
P.f.: 235,8-239ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,65 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,59-3,61 (4H, m), 6,79
(1H, s), 7,31 (1H, d, J=8 Hz), 7,43 (1H, t, J=8 Hz), 7,89 (1H, d,
J=8 Hz), 8,90 (1H, s ancho).
(4)
4-[Bis(2-metoxietil)amino]-8-hidroxi-2-metilquinolina
(a partir de
4-cloro-8-hidroxi-2-metilquinolina
y bis(2-metoxietil)amina)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,63 (3H, s ancho),
3,29 (6H, s), 3,50-3,80 (8H, m), 6,85 (1H, s
ancho), 7,06 (1H, d, J=8 Hz), 7,29 (1H, t ancho, J=8 Hz), 7,49 (1H,
d ancho, J=8 Hz).
(5)
8-Hidroxi-2-metil-4-(piperidino)quinolina
(a partir de
4-cloro-8-hidroxi-2-metil-quinolina
y piperidina)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,63-1,74 (2H, m), 1,79-1,89 (4H,
m), 2,64 (3H, s), 3,15-3,22 (4H, m), 6,70 (1H, s),
7,06 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, t, J=8 Hz), 7,39 (1H, d, J=8
Hz).
(6)
8-Hidroxi-2-metil-4-(morfolino)quinolina
(a partir de
4-cloro-8-hidroxi-2-metil-quinolina
y morfolina)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,66 (3H, s), 3,24
(4H, t, J=5 Hz), 3,98 (4H, t, J=5 Hz), 6,74 (1H, s), 7,09 (1H, d,
J=7,5 Hz), 7,31 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,39 (1H, d, J=7,5 Hz).
(1) Se añadieron imidazol (1,69 g) y cloruro de
terc-butildifenilsililo (6,0 ml) a temperatura ambiente con
agitación a una solución de alcohol
2,6-dicloro-3-nitrobencílico
(5,0 g) en N,N-dimetilformamida (25 ml). Después de
8 horas, la mezcla se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo dos veces
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío
dando
1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dicloro-3-nitrobenceno
(11,5 g) como un aceite.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,05 (9H, s), 4,96
(2H, s), 7,27-7,51 (7H, m),
7,58-7,81 (5H, m).
(2) Se añadió monohidrato de hidrazina (0,135 ml)
a 60-70ºC gota a gota a una mezcla agitada de
1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dicloro-3-nitrobenceno
(433 mg), cloruro férrico hexahidratado (17,5 mg) y carbón activado
(17,5 mg) en una mezcla de metanol (2,78 ml) y agua (0,69 ml).
Después de finalizar la adición, la mezcla se llevó a reflujo
durante media hora. La mezcla se dejó enfriar y se filtró. El
filtrado se concentró a vacío. El residuo se extrajo con
diclorometano y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. Después de filtrarse, el filtrado se concentró a vacío y
el residuo resultante se lavó con n-hexano dando
3-amino-1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-diclorobenceno
(348 mg) como una masa blanca.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,05 (9H, 2), 4,07
(2H, s ancho), 4,87 (2H, s), 6,66 (1H, d, J=9 Hz), 7,08 (1H, d, J=9
Hz), 7,30-7,50 (6H, m), 7,70-7,84
(4H, m).
(3) Se obtuvo
1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dicloro-3-(ftalimidoacetilamino)-benceno
de una forma similar a la de la Preparación 9.
P.f.: 198,1ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,04 (9H, s), 4,57
(2H, s), 4,90 (2H, s), 7,25-7,50 (7H, m),
7,55-7,83 (6H, m), 7,85-8,07 (2H,
m), 8,00 (1H, s ancho), 8,25 (1H, d, J=8 Hz).
(4) Se obtuvo
1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dicloro-3-[N-metil-N-(ftalimidoacetil)-amino]benceno
de una forma similar a la de la Preparación 10.
P.f.: 167-172ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,06 (9H, s), 3,20
(3H, s), 4,04 (2H, s), 4,98 (2H, s), 7,31-7,51 (9H,
m), 7,65-7,79 (6H, m), 7,80-7,92
(2H, m).
(5) Se obtuvo
3-(N-glicil-N-metilamino)-1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dicloro-benceno
de una forma similar a la de la Preparación 11.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,05 (9H, s), 2,94
(1H, d, J=17 Hz), 3,09 (1H, d, J=17 Hz), 3,20 (3H, s), 4,93 (2H,
s), 7,18 (1H, d, J=8 Hz), 7,35-7,49 (7H, m),
7,69-7,77 (4H, m).
(6) Se obtuvo
1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dicloro-3-[N-metil-N-[4-(metil-carbamoil)cinamoilglicil]amino]benceno
haciendo reaccionar
3-(N-glicil-N-metilamino)-1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-diclorobenceno
con ácido 4-(metilcarbamoil)cinámico de una forma similar a
la de la del Ejemplo 1.
P.f.: 219-222ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,05 (9H, s), 3,02
(3H, d, J=5 Hz), 3,21 (3H, s), 3,56 (1H, dd, J=17,4 Hz), 3,93 (1H,
dd, J=17, 5 Hz), 4,91 (1H, d, J=10 Hz), 4,98 (1H, d, J=10 Hz), 6,15
(1H, d ancho, J=5 Hz), 6,51 (1H, d, J=15 Hz), 6,63 (1H, s ancho),
7,19-7,28 (2H, m), 7,32-7,48 (6H,
m), 7,50-7,60 (3H, m), 7,68-7,78
(6H, m).
(7) Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en
tetrahidrofurano (38,4 ml) a temperatura ambiente a una suspensión
de
1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dicloro-3-[N-metil-N-[4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]amino]benceno
(17,6 g) en tetrahidrofurano (138 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante una hora. La mezcla se concentró y se diluyó con
diclorometano. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N,
solución saturada de bicarbonato sódico y agua, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó a vacío dando
2,6-dicloro-1-hidroximetil-3-[N-metil-N-[4-(metilcarbamoil)-cinamoilglicil]amino]benceno
(8,14 g).
P.f.: 207-211ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,79 (3H, d, J=5 Hz),
3,11 (3H, s), 3,47 (1H, dd, J=17, 4 Hz), 3,77 (1H, dd, J=17, 5 Hz),
4,74 (1H, d, J=5 Hz), 5,34 (1H, t, J=5 Hz), 6,87 (1H, d, J=15 Hz),
7,40 (1H, d, J=15 Hz), 7,59-7,68 (4H, m), 7,85 (2H,
d, J=8 Hz), 8,29 (1H, t, J=5 Hz), 8,48 (1H, d, J=5 Hz).
(8) Se añadieron trifenilfosfina (5,66 g) y
tetrabromuro de carbono (8,95 g) a 0ºC a una mezcla de
2,6-dicloro-1-hidroximetil-3-[N-metil-N-[4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]-amino]benceno
(8,10 g) en diclorometano (81 ml). Después de 15 minutos se agitó
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
añadieron a la mezcla trifenilfosfina (1,42 g) y tetrabromuro de
carbono (2,39 g) y se agitó durante otras 2 horas. La mezcla de
reacción se lavó con hidrógeno carbonato sódico saturado, agua y
salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la
mezcla se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna eluyendo con
diclorometano:acetato de etilo (1:1, V/V) seguido por
cristalización en acetato de etilo, dando bromuro de
2,6-dicloro-3-[N-metil-N-[4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]-amino]bencilo
(6,40 g) como cristales de color amarillo pálido.
P.f.: 211,6-216,5ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,02 (3H, d, J=5 Hz),
3,27 (3H, s), 3,62 (1H, dd, J=17, 4 Hz), 3,92 (1H, dd, J=17, 5 Hz),
4,78 (1,2H, s), 4,90 (0,8H, s), 6,15 (1H, d ancho, J=5 Hz), 6,51
(1H, d, J=15 Hz), 6,67 (1H, t ancho, J=5 Hz), 7,29 (1H, solapado
con H_{2}O), 7,45-7,62 (4H, m), 7,76 (2H, d, J=8
Hz).
(1) Se obtuvo
3-[N-[(E)-3-(6-acetamidopiridin-3-il)acriloilglicil]-N-metilamino]-1-[terc-butildifenilsililoximetil]-2,6-diclorobenceno
haciendo reaccionar
3-(N-glicil-N-metil-amino)-1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-diclorobenceno
con ácido
(E)-3-(6-acetamido-piridin-3-il)acrílico
de una forma similar a la de la Preparación 18-(6).
P.f.: 194-196ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,06 (9H, s), 2,22
(3H, s), 3,23 (3H, s), 3,57 (1H, dd, J=17, 4 Hz), 3,94 (1H, dd,
J=17, 5 Hz), 4,92 (1H, d, J=10 Hz), 4,98 (1H, d, J=10 Hz), 6,44
(1H, d, J=15 Hz), 6,63 (1H, s ancho), 7,22 (1H, d J=8 Hz),
7,35-7,48 (6H, m), 7,52 (1H, d, J=15 Hz),
7,70-7,77 (4H, m), 7,83 (1H, dd, J=8, 3 Hz), 8,05
(1H, s ancho), 8,22 (1H, d, J=8 Hz), 8,36 (1H, d, J=3 Hz).
(2) Se obtuvo
3-[N-[(E)-3-(6-acetamidopiridin-3-il)acriloilglicil]-N-metilamino]-1-hidroximetil-2,6-diclorobenceno
de una forma similar a la de la Preparación 18-(7).
P.f.: 207-209ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,10 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,47 (1H, dd, J=17, 4 Hz), 3,76 (1H,
dd, J=17, 5 Hz), 4,74 (1H, d, J=5 Hz), 5,35 (1H, s ancho), 6,79
(1H, d, J=15 Hz), 7,37 (1H, d, J=15 Hz), 7,61 (1H, d, J=8 Hz), 7,65
(1H, d, J=8 Hz), 7,98 (1H, dd, J=8, 3 Hz), 8,11 (1H, d, J=8 Hz),
8,21 (1H, t, J=5 Hz), 8,47 (1H, s).
(3) Se obtuvo bromuro de
3-[N-[(E)-3-(6-acetamidopiridin-3-il)acriloilglicil]-N-metil-amino]-2,6-diclorobencilo
de una forma similar a la de la Preparación 18-(8).
P.f.: 222-223ºC.
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 2,22 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,60 (1H, dd, J=17, 3 Hz),
3,94 (1H, dd, J=17, 3 Hz), 4,78 (2H, s), 6,49 (1H, d, J=15 Hz),
7,31 (1H, d, J=8 Hz), 7,49 (1H, d, J=8 Hz), 7,51 (1H, d, J=15 Hz),
7,88 (1H, dd, J=8, 3 Hz), 8,23 (1H, d ancho, J=8 Hz), 8,33 (1H, d,
J=3 Hz).
(1) Se añadió bromoacetato de etilo (15 g) con
enfriamiento en hielo a una solución de
4-hidroxibenzaldehído (10 g) y carbonato potásico
(17 g) en dimetilformamida (100 ml) y la mezcla se agitó durante 2
horas a temperatura ambiente. Se añadió agua a la misma y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de
etilo: n-hexano, 1:4, V/V) dando
4-(etoxicarbonil-metoxi)benzaldehído (16
g).
P.f.: 39ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,32 (3H, t, J=7,5
Hz), 4,28 (2H, c, J=7,5 Hz), 4,71 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9 Hz),
7,83 (2H, d, J=9 Hz), 9,88 (1H, s).
(2) Se obtuvo ácido
4-(etoxicarbonilmetoxi)cinámico de una forma similar a la de
la Preparación 4.
P.f.: 154,2ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30 (3H, t, J=7,5
Hz), 4,28 (2H, c, J=7,5 Hz), 4,66 (2H, s), 6,34 (1H, d, J=15 Hz),
6,91 (2H, d, J=9 Hz), 7,50 (2H, d, J=9 Hz), 7,73 (1H, d, J=15
Hz).
Se suspendió ácido
4-acetamidocinámico (80 mg) en metanol (5 ml) y se
añadió al mismo paladio al 10% sobre carbón (15 mg). La mezcla se
agitó en atmósfera de hidrógeno a 25ºC durante 3 horas. Se separó
el catalizador y la solución se concentró dando ácido
3-(4-acetamidofenil)propiónico (69 mg) como
un sólido.
P.f.: 127,1-137,8ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,00 (3H, s), 2,47 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,12
(2H, d, J=8 Hz), 7,45 (2H, d, J=8 Hz), 9,85 (1H, s).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la de la Preparación 21.
(1) Ácido
3-[4-(metilcarbamoil)fenil]propiónico
P.f.: 171,2ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,63 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,76 (3H, d, J=5 Hz), 2,85 (2H, t, J=7,5
Hz), 7,30 (2H, d, J=8 Hz), 7,73 (2H, d, J=8 Hz), 8,35 (1H, parecido
a c).
(2) Ácido
4-[2-(metoxicarbonil)etil]benzoico
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,67 (2H, t, J=7,5 Hz) 2,93 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,59 (3H, s), 7,35
(1H, d, J=8 Hz), 7,85 (1H, d, J=8 Hz).
(3) Ácido
3-[6-acetamidopiridin-3-il]propiónico
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,06 (3H, s), 2,49 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,76 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,63
(1H, dd, J=2, 8 Hz), 7,96 (1H, d, J=8 Hz), 8,15 (1H, d, J=8
Hz).
(1) Se obtuvo
3-[4-(2-piridilmetilcarbamoil)fenil]propionato
de metilo a partir de ácido
4-[2-(metoxicarbonil)etil]benzoico y
2-piridilmetilamina de una forma similar a la del
Ejemplo 4.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,65 (2H, t, J=7,5
Hz), 3,00 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,67 (3H, s), 4,76 (2H, d, J=5 Hz),
7,22 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 7,25-7,36 (3H, m), 7,55
(1H, pico ancho) 7,68 (1H, td, J=8, 2Hz), 7,80 (2H, d, J=8 Hz),
8,57 (1H, d, J=5 Hz).
(2) Se obtuvo ácido
3-[4-(2-piridilmetilcarbamoil)fenil]propiónico
de una forma similar a la de la Preparación 3.
P.f.: 83,8ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,57 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,88 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,56 (2H, d, J=5
Hz), 7,25 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 7,28-7,37 (3H, m),
7,74 (1H, td, J=8, 2Hz), 7,83 (2H, d, J=8 Hz), 8,50 (1H, d, J=5
Hz), 9,05 (1H, t, J=5 Hz).
Se añadió hidróxido sódico 1 N (5,4 ml) a
temperatura ambiente a una suspensión de ácido
(E)-3-(6-acetilaminopiridin-3-il)-acrílico
(460 mg) en etanol (5,4 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a
50ºC. La mezcla de reacción se ajustó a pH 7 y el precipitado
resultante se recogió por filtración y se secó dando ácido
(E)-(6-amino-piridin-3-il)acrílico
(295 mg).
P.f.: 243,6-246,4ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
6,21 (1H, d, J=15 Hz), 6,45 (1H, d, J=8 Hz), 6,52 (2H, s), 7,42
(1H, d, J=15 Hz), 7,75 (1H, d, J=8 Hz), 8,11 (1H, s).
(1) Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (799 mg) a una suspensión de
4-amino-N-metilbenzamida
(500 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se agitó durante 18
horas a 50ºC. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en
acetato de etilo. La solución se agitó con enfriamiento en hielo y
los precipitados resultantes se recogieron por filtración dando
N-(terc-butoxicarbonil)-4-metilcarbamoilanilina
(500 mg).
P.f.: 185,2ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,54 (9H, s), 3,00
(3H, d, J=6 Hz), 6,12 (1H, s ancho), 6,69 (1H, s ancho), 7,43 (2H,
d, J=9 Hz), 7,70 (2H, d, J=9 Hz).
(2) Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60%
en aceite mineral, 41,9 mg) a una solución de
N-(terc-butoxicarbo-
nil)-4-metilcarbamoilanilina (250 mg) en dimetilformamida (2,5 ml) en un baño de hielo-agua en nitrógeno y se agitó durante 30 minutos en las mismas condiciones. Se añadió a la mezcla bromoacetato de terc-butilo (234 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-n-hexano dando N-(terc-butoxicarbonil)-N-(terc-butoxicarbonilmetil)-4-metil-carbamoilanilina (280 mg).
nil)-4-metilcarbamoilanilina (250 mg) en dimetilformamida (2,5 ml) en un baño de hielo-agua en nitrógeno y se agitó durante 30 minutos en las mismas condiciones. Se añadió a la mezcla bromoacetato de terc-butilo (234 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-n-hexano dando N-(terc-butoxicarbonil)-N-(terc-butoxicarbonilmetil)-4-metil-carbamoilanilina (280 mg).
P.f.: 163,7-165,9ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,46 (9H, s), 1,49
(9H, s), 3,00 (3H, d, J=5 Hz), 4,19 (2H, s), 6,11 (1H, c ancho, J=5
Hz), 7,33 (2H, c ancho, J=9 Hz), 7,71 (2H, d, J=9 Hz).
(3) Se añadió ácido trifluoroacético (3,3 ml) a
una solución de
N-(terc-butoxi-carbonil)-N-(terc-butoxicarbonilme-
til)-4-metilcarbamoilanilina (250 mg) en un baño de hielo-agua y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se pulverizó con éter dietílico dando N-(4-metil-carbamoilfenil)glicina (125 mg).
til)-4-metilcarbamoilanilina (250 mg) en un baño de hielo-agua y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se pulverizó con éter dietílico dando N-(4-metil-carbamoilfenil)glicina (125 mg).
P.f.: 233,5ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,72 (3H, d, J=5 Hz), 3,85 (3H, s), 6,55 (2H, d, J=9 Hz), 7,60 (2H,
d, J=9 Hz), 7,99 (1H, c ancho, J=5 Hz).
Se añadió
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(3,79 g) con enfriamiento en hielo a una mezcla de ácido
naftaleno-2,6-dicarboxílico (5 g),
hidrocloruro de metil-amina (1,64 g) y
1-hidroxibenzotriazol (3,75 g) en dimetilformamida
(50 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y
luego a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó
con agua y los precipitados se recogieron por filtración dando
ácido
6-(metilcarbamoil)naftaleno-2-carboxílico
(4,07 g).
P.f.: >275,7ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta);
2,82 (3H, d, J=5 Hz), 7,90-8,14 (3H, m), 8,20 (1H,
d, J=7,5 Hz), 8,45 (1H, d ancho, J=7,5 Hz),
8,58-8,74 (2H, m).
(1) Se añadió cloruro de triisopropilsililo (3,97
g) en baño de agua y en atmósfera de nitrógeno a una mezcla de
2,4-diclorofenol (3,20 g) e imidazol (2,67 g) en
dimetilformamida (30 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas en las
mismas condiciones. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(n-hexano) dando
1,3-dicloro-4-triisopropilsililoxibenceno
(5,12 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,12 (18H, d, J=7,5
Hz), 1,23-1,39 (3H, m), 6,83 (1H, d, J=8 Hz), 7,06
(1H, d, J=8 Hz), 7,34 (1H, d, J=2 Hz).
(2) Se añadió gota a gota
n-butil-litio, solución 1,6 M de
hexano (12,9 ml) durante 30 minutos en nitrógeno a una solución de
1,3-dicloro-4-triisopropilsililoxibenceno
(6,00 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a -60ºC y la mezcla se agitó
durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadió gota a gota a la
mezcla durante 20 minutos a -60ºC una solución de cloroformiato de
etilo en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla resultante se agitó
durante 1 hora a -60ºC, se retiró el baño de enfriamiento y se dejó
ascender la temperatura hasta 20ºC. Se añadió entonces una solución
de cloruro amónico (2 g) en agua (37 ml) durante 5 minutos, seguido
por acetato de etilo (40 ml) y salmuera (40 ml). La fase orgánica
se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y
hexano (1:10 a 1:6) dando
2,6-dicloro-3-triisopropilsililoxibenzoato
de etilo (1,59 g) como un aceite.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,12 (18H, d, J=7,5
Hz), 1,23-1,38 (3H, m), 1,41 (3H, t, J=7,5 Hz),
4,46 (2H, c, J=7,5 Hz), 6,85 (1H, d, J=8 Hz), 7,15 (1H, d, J=8
Hz).
(3) Se obtuvo
2,6-dicloro-3-hidroxibenzoato
de etilo de una forma similar a la de la Preparación 18-(7).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,42 (3H, t, J=7,5
Hz), 4,45 (2H, c, J=7,5 Hz), 7,01 (1H, d, J=8 Hz), 7,23 (1H, d, J=8
Hz).
(4) Se añadió una solución de
2,6-dicloro-3-hidroxibenzoato
de etilo (2,42 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml)
en atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente a una suspensión
de hidruro sódico (60% en aceite, 474 mg) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) y la mezcla se agitó
durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadió a la misma éter
clorometil metílico (1,15 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a
la misma temperatura. La mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El
residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:8, V/V) dando
2,6-dicloro-3-(metoxi-metoxi)benzoato
de etilo (2,58 g) como un aceite.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,42 (3H, t, J=7,5
Hz), 3,50 (3H, s), 4,46 (2H, c, J=7,5 Hz), 5,23 (2H, s), 7,16 (1H,
d, J=8 Hz), 7,25 (1H, d, J=8 Hz).
(5) Se añadió gota a gota una solución de
2,6-dicloro-3-(metoximetoxi)benzoato
de etilo (2,55 g) en tetrahidrofurano a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (347 mg)
en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la
misma temperatura y durante 18 horas a temperatura ambiente. Se
añadió agua gota a gota a la misma a 0ºC y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida
(n-hexano:acetato de etilo = 6:1, V/V) dando
alcohol
2,6-dicloro-3-(metoximetoxi)bencílico.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,14 (1H, t, J=7,5
Hz), 3,51 (3H, s), 4,47 (2H, d, J=7,5 Hz), 5,23 (2H, s), 7,11 (1H,
d, J=8 Hz), 7,26 (1H, d, J=8 Hz).
(6) Se añadió una solución de cloruro de
metanosulfonilo (585 mg) en diclorometano a <20ºC durante 5
minutos en atmósfera de nitrógeno a una solución de alcohol
2,6-dicloro-3-(metoximetoxi)bencílico
(1,1 g) y trietilamina (563 mg) en diclorometano, y la mezcla se
agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se enfrió con
hielo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con
solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó a vacío dando
1,3-dicloro-2-metanosulfoniloximetil-4-(metoximetoxi)benceno.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,10 (3H, s), 3,52
(3H, s), 5,25 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,23 (1H, d, J=8 Hz), 7,32
(1H, d, J=8 Hz).
(1) Se añadió una solución de
trimetilsilildiazometano al 10% (3 ml) a temperatura ambiente a una
suspensión de ácido
(E)-3-(6-acetilaminopiridin-3-il)acrílico
(200 mg) en una mezcla de diclorometano (3 ml) y metanol (3 ml) y
la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se
evaporó a vacío, se vertió en agua y se extrajo con diclorometano.
La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se recogió por
filtración a vacío y se lavó con éter diisopropílico dando
(E)-3-(6-acetilaminopiridin-3-il)acrilato
de metilo (197 mg) como un polvo.
P.f.: 171,5-200ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,22 (3H, s), 3,80
(3H, s), 6,41 (1H, d, J=16 Hz), 7,64 (1H, d, J=16 Hz), 7,89 (1H,
dd, J=2, 8 Hz), 8,07 (1H, s ancho), 8,25 (1H, d, J=8 Hz), 8,38 (1H,
d, J=2 Hz).
(2) Se añadió gota a gota una solución de
(E)-3-(6-acetilaminopiridin-3-il)acrilato
de metilo (180 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) a
0ºC en atmósfera de nitrógeno a una suspensión de hidruro sódico
(60% en aceite, 20,6 mg) en N,N-dimetilformamida (1
ml) y la mezcla se agitó durante una hora. Se añadió yoduro de
metilo (116 mg) a la mezcla en las mismas condiciones y la mezcla
se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y
se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua
y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío.
El residuo se recogió por filtración a vacío y se lavó con éter
diisopropílico dando
(E)-3-[6-(N-metil-N-acetilamino)piridin-3-il]acrilato
de metilo (115 mg) como un polvo.
P.f.: 94,3ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,20 (3H, s), 3,44
(3H, s), 3,82 (3H, s), 6,48 (1H, d, J=16 Hz), 7,48 (1H, d ancho,
J=8 Hz), 7,67 (1H, d, J=16 Hz), 7,87 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8,56 (1H,
d, J=2 Hz).
(3) Se añadió solución 1 N de hidróxido sódico
(1,1 ml) a temperatura ambiente a una solución de
(E)-3-[6-(N-metil-N-acetilamino)piridin-3-il]acrilato
de metilo (110 mg) en metanol (3 ml) y la mezcla se agitó a 50ºC
durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y se
disolvió en agua. La solución se ajustó hasta pH 6 con ácido
clorhídrico 1N y el precipitado se enfrió por filtración a vacío
dando ácido
(E)-3-[6-(metilamino)piridin-3-il]acrílico
(72 mg) como un polvo.
P.f.: 227ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,80 (1H, d, J=5 Hz),
6,23 (1H, d, J=16 Hz), 6,47 (1H, d, J=8 Hz), 7,09 (1H, c, J=5 Hz),
7,45 (1H, d, J=16 Hz), 7,76 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8,20 (1H, d, J=2
Hz).
(1) Se añadieron cloruro de oxalilo (522 mg) y
dimetilformamida (1 gota) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno a una
solución de ácido 2-metilnicotínico (470 mg) en
diclorometano (6 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora en las
mismas condiciones. La mezcla se concentró y el residuo se
pulverizó con éter dietílico dando hidrocloruro del cloruro de
2-metilnicotinoilo (671 mg) como un sólido.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,23 (3H, s), 7,96
(1H, dd, J=6, 8 Hz), 8,93 (1H, d, J=6 Hz), 9,08 (1H, d, J=8
Hz).
(2) Se añadió hidrocloruro del cloruro de
2-metilnicotinoilo (500 mg) en un baño de
hielo-agua a una mezcla de trimetilsilildiazometano
al 10% en hexano (4,2 ml) y trietil-amina (527 mg)
en tetrahidrofurano-acetonitrilo (1:1, 10 ml). La
mezcla se agitó durante 7 horas en un baño de
hielo-agua y se dejó reposar durante 18 horas a 0ºC
y luego se evaporó a vacío. Se añadió solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre
sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente proporcionó
3-diazoacetil-2-metilpiridina
bruta como un aceite amarillo.
Se añadieron al residuo alcohol bencílico (2 ml)
y 2,4,6-trimetilpiridina (2 ml). La mezcla se agitó
a 180-185ºC durante 20 minutos. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato
de magnesio. El disolvente, 2,4,6-trimetilpiridina y
el alcohol bencílico en exceso se evaporaron a vacío dando
2-(2-metil-3-piridil)acetato
de bencilo bruto como un aceite.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,50 (3H, s), 3,67
(2H, s), 5,14 (2H, s), 7,10 (1H, dd, J=8, 6 Hz),
7,23-7,40 (5H, m), 7,49 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8,49
(1H, dd, J=6, 2Hz).
(3) Se disolvió en metanol (5 ml) el residuo que
incluía
2-(2-metil-3-piridil)acetato
de bencilo obtenido en la Preparación 29-(2) y se añadió a la misma
paladio al 10% sobre carbón. La mezcla se agitó en atmósfera de
hidrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua
y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a vacío
dando ácido
2-(2-metil-3-piridil)acético
(90 mg).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,40 (3H, s), 3,62 (2H, s), 7,15 (1H, dd, J=6, 8 Hz), 7,55 (1H, d,
J=8 Hz), 8,30 (1H, d, J=6 Hz).
(1) Se obtuvo hidrocloruro de cloruro de
6-metilnicotinoilo haciendo reaccionar ácido
6-metil nicotínico con cloruro de oxalilo de una
forma similar a la de la Preparación 29-(1).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,13 (3H, s), 7,84
(1H, d, J=8 Hz), 8,82 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 9,35 (1H, d, J=2
Hz).
(2) Se obtuvo
2-(6-metil-3-piridil)acetato
de bencilo de una forma similar a la de la Preparación 29-(2).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,54 (3H, s), 3,63
(2H, s), 5,14 (2H, s), 7,12 (1H, d, J=8 Hz),
7,19-7,46 (5H, m), 7,53 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8,40
(1H, d, J=2 Hz).
(3) Se obtuvo ácido
2-(6-metil-3-piridil)acético
de una forma similar a la de la Preparación 29-(3).
RMN DMSO-d_{6}, \delta): 2,43
(3H, s), 3,56 (2H, s), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,55 (1H, dd, J=2, 8
Hz), 8,30 (1H, d, J=2 Hz).
(1) Se obtuvo
2-(terc-butoxicarbonilamino)benzotiazol haciendo
reaccionar 2-aminobenzotiazol con dicarbonato de
di-terc-butilo de una forma similar a la de la Preparación
25-(1).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,59 (9H, s),
7,22-7,30 (1H, m), 7,40 (1H, t, J=8 Hz), 7,79 (8H,
d), 7,85 (8H,d).
(2) Se obtuvo
2-(N-terc-butoxicarbonil-N-terc-butoxicarbonilmetilamino)benzotiazol
de una forma similar a la de la Preparación 25-(2).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,46 (9H, s), 1,57
(9H, s), 4,86 (2H, s), 7,24 (1H, t, J=8 Hz), 8,38 (1H, t, J=8 Hz),
7,71-7,78 (2H, m).
(3) Se obtuvo
2-(carboximetilamino)benzotiazol de una forma similar a la de
la Preparación 25-(3).
RMN DMSO-d_{6}, \delta): 4,10
(2H, d, J=6 Hz), 7,04 (1H, t, J=8 Hz), 7,22 (1H, t, J=8 Hz), 7,40
(1H, d, J=8 Hz), 7,68 (1H, d, J=8 Hz), 8,32 (1H, t, J=6 Hz).
(1) Se mantuvo a reflujo durante 2 días una
mezcla de p-toluidina (10 g) y
2-metil-3-oxosuccinato
de dietilo (18,9) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción
se vertió sobre ácido clorhídrico 0,5 N (200 ml) y se extrajo con
diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, solución 0,5 N de
hidróxido sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró. El residuo obtenido se añadió al difenilo calentado (80
g) y la mezcla se llevó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla de
reacción se dejó reposar a temperatura ambiente y los precipitados
resultantes se recogieron por filtración dando
1,4-dihidro-3,6-dimetil-4-oxoquinolina-2-carboxilato
de etilo (16,3 g).
P.f.: 190,1-192,7ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,47 (3H, t, J=7 Hz),
2,15 (3H, s), 2,47 (3H, s), 4,51 (2H, c, J=7 Hz), 7,30 (1H, d, J=8
Hz), 7,45 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8,13 (1H, parecido a s), 9,20 (1H, s
ancho).
(2) Se añadió N,N-dimetilanilina
(3,95 g) a temperatura ambiente a una mezcla de
1,4-dihidro-3,6-dimetil-4-oxoquinolina-2-carboxilato
de etilo (4,0 g) y cloruro de fosforilo (10 g) y la mezcla se agitó
durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
vertió en hielo-agua y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua, solución saturada de
bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida
(n-hexano-diclorometano) dando
4-cloro-3,6-dimetilquinolina-2-carboxilato
de etilo (3,17 g) como un aceite.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,49 (3H, t, J=7 Hz),
2,61 (3H, s), 2,68 (3H, s), 4,55 (2H, c, J=7 Hz), 7,59 (1H, d, J=8
Hz), 8,00 (1H, parecido a s), 8,06 (1H, dd, J=2, 8 Hz).
(3) Se agitó durante 4 horas a temperatura
ambiente en atmósfera de hidrógeno una mezcla de
4-cloro-3,6-dimetilquinolina-2-carboxilato
de etilo (3,0 g), trietilamina (2,4 ml) y paladio al 10% sobre
carbón (300 mg) en acetato de etilo (30 ml). Después de filtrar se
concentró el filtrado a vacío y se diluyó con diclorometano. La
mezcla se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico y agua,
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía ultrarrápida
(diclorometano-acetato de etilo) dando
3,6-dimetilquinolina-2-carboxilato
de etilo.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,47 (3H, t, J=7 Hz),
2,55 (3H, s), 2,66 (3H, s), 4,53 (2H, c, J=7 Hz),
7,49-7,55 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=8
Hz).
(4) Se añadieron
N-bromosuccinimida (815 mg) y
2,2'-azobis(2,4-dimetil-4-metoxivaleronitrilo)
a temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno a una solución
de
3,6-dimetilquinolina-2-carboxilato
de etilo (1,0 g) en tetraclorometano (10 ml) y la mezcla se calentó
a 90ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en solución
de tiosulfato sódico al 5% y se extrajo con diclorometano. La fase
orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (n-hexano-acetato de
etilo) dando
6-bromometil-3-metilquinolina-2-carboxilato
de etilo (802 mg) como un sólido.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,49 (3H, t, J=7,5
Hz), 2,66 (3H, s), 4,54 (2H, c, J=7,5 Hz), 4,65 (3H, s), 7,71 (1H,
d, J=8 Hz), 7,77 (1H, d, J=2 Hz), 8,00 (1H, parecido a s), 8,16
(1H, d, J=8 Hz).
(5) Se añadió acetato sódico (373 mg) a
temperatura ambiente a una solución de
6-bromometil-3-metilquinolina-2-carboxilato
de etilo (700 mg) en dimetilformamida (7 ml) y la mezcla se agitó
durante 24 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con agua, solución de bicarbonato sódico y salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía en capa fina preparativa
(n-hexano:acetato de etilo=1:2, V/V) dando
6-acetoximetil-3-metilquinolina-2-carboxilato
de etilo (452 mg) como un aceite.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,48 (3H, t, J=7,5
Hz), 2,15 (3H, s), 2,67 (3H, s), 4,53 (2H, c, J=7,5 Hz), 5,29 (2H,
s), 7,66 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7,75 (1H, parecido a s), 8,01 (1H,
parecido a s), 8,18 (1H, d, J=8 Hz).
(6) Se agitó durante 30 minutos con enfriamiento
con hielo una mezcla de
6-acetoximetil-3-metilquinolina-2-carboxilato
de etilo (420 mg) y carbonato potásico en metanol. Después de
filtrar, el filtrado se concentró y se repartió entre acetato de
etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró dando
6-hidroximetil-3-metilquinolina-2-carboxilato
de metilo (20 mg).
P.f.: 84,3ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,70 (3H, s), 4,05
(3H, s), 4,90 (2H, s), 7,68 (1H, dd, J=8 Hz), 7,76 (1H, parecido a
s), 8,01 (1H, parecido a s), 8,17 (1H, d, J=8 Hz).
(7) Se añadió complejo de trióxido de azufre y
piridina en varias porciones (266 mg) en baño de agua a una mezcla
de
6-hidroximetil-3-metilquinolina-2-carboxilato
de metilo (193 mg), trietilamina (422 mg),
dimetil-sulfóxido (2 ml) y diclorometano (2 ml) y la
mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. La mezcla
de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en capa fina preparativa
(n-hexano:acetato de etilo=1:1, V/V) dando
6-formil-3-metilquinolina-2-carboxilato
de metilo (149 mg).
P.f.: 117,8-120,7ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,71 (3H, s), 4,08
(3H, s), 8,15-8,28 (2H, m),
8,28-8,35 (2H, m), 10,20 (1H, s).
(8) Se añadieron
6-formil-3-metilquinolina-2-carboxilato
de metilo (140 mg),
2-metil-2-buteno
(190 mg) y dihidrógenofosfato sódico (105 mg) en baño de agua a una
mezcla de agua (0,8 ml) y alcohol terc-butílico (3 ml). A la
mezcla se añadió gota a gota clorito sódico (244 mg) y la mezcla se
agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción
se enfrió en un baño de hielo, se ajustó a pH 4 con ácido
clorhídrico 1 M y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en capa fina preparativa
(diclorometano:metanol=10:1, V/V) seguida por cristalización en
metanol-éter isopropílico, dando ácido
2-metoxicarbonil-3-metilquinolina-6-carboxílico
(121 mg) como cristales.
P.f.: 215ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,57 (3H, s), 3,96
(3H, s), 8,11 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8,21 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8,53
(1H, d, J=2 Hz), 8,62 (1H, d, J=2 Hz).
(Referencia)
Se añadieron hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(939 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (717 mg) a una
mezcla de
8-[3-(N-glicil-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-2-metilquinolina
(1,65 g), ácido
(E)-3-(6-etoxicarbonil-3-piridil)acrílico
(1,04 g) y dimetilformamida (25 ml). Después de agitarse durante 4
horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó
con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (diclorometano-metanol) dando
8-[2,6-dicloro-3-[N-[(E)-3-(6-etoxicarbonilpiridin-3-il)acriloil-glicil]-N-metilamino]benciloxi]-2-metilquinolina
(2,07 g) como un polvo amorfo.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (3H, t, J=7,5
Hz), 2,72 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,70 (1H, dd, J=18, 4 Hz), 3,94
(1H, dd, J=18, 4 Hz), 4,49 (2H, c, J=7,5 Hz),
5,59-5,70 (2H, m), 6,66 (1H, d, J=16 Hz), 6,80 (1H,
parecido a t), 7,22-7,35 (3H, m),
7,37-7,53 (3H, m), 7,60 (1H, d, J=16 Hz),
7,88-7,94 (1H, m), 8,02 (1H, d, J=8, Hz), 8,12 (1H,
d, J=8 Hz), 8,81-8,86 (1H, m).
(Referencia)
Se añadió solución de hidróxido sódico 1 N (3,75
ml) a temperatura ambiente a una solución de
8-[2,6-dicloro-3-[N-[(E)-3-(6-etoxicarbonilpiridin-3-il)acriloilglicil]-N-metil-amino]benciloxi]-2-metilquinolina
(2,07 g) en etanol (20 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a
60ºC. La mezcla de reacción se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico
1 N y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (diclorometano-metanol) dando
8-[3-[N-[(E)-3-(6-carboxipiridin-3-il)acriloilglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobencil-oxi]-2-metilquinolina
(1,71 g) como un polvo amorfo.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,58 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J=4, 16 Hz), 3,80 (1H,
dd, J=4, 16 Hz), 5,46 (1H, d, J=10 Hz), 5,53 (1H, d, J=10 Hz), 6,95
(1H, d, J=16 Hz), 7,30-7,57 (5H, m), 7,78 (2H,
parecido a s), 8,02 (1H, d, J=8 Hz), 8,10 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,20
(1H, d, J=8 Hz), 8,45 (1H, parecido a t), 8,85 (1H, parecido a
s).
(Referencia)
Se añadieron hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(43,9 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (35,4 mg) a una
mezcla de
8-[3-[N-[(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acriloilglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobenciloxi]-2-metilquinolina
(90,0 mg), ácido 2-pirazinacarboxílico (24,3 mg) y
dimetilformamida (0,9 ml). Después de agitarse durante 37 horas a
temperatura ambiente, la mezcla se vertió en solución saturada de
bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se
separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en capa
fina preparativa (cloroformo-metanol) dando
8-[2,6-dicloro-3-[N-metil-N-[(E)-
3-[6-(2-pirazinacarboxamido)piridin-3-il]acriloilglicil]amino]benciloxi]-2-metil-quinolina (43,7 mg) como un sólido.
3-[6-(2-pirazinacarboxamido)piridin-3-il]acriloilglicil]amino]benciloxi]-2-metil-quinolina (43,7 mg) como un sólido.
P.f.: 220-231ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,72 (3H, s), 3,28
(3H, s), 3,69 (3H, dd, J=16,5, 4,5 Hz), 3,96 (1H, dd, J=16,5, 4,5
Hz), 5,64 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,73 (1H, t ancho,
J=4,5 Hz), 7,22-7,51 (7H, m), 7,56 (1H, d, J=16,0
Hz), 7,92 (1H, dd, J=8,5, 1,0 Hz), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,42 (1H,
d, J=8,5 Hz), 8,47 (1H, d, J=1,0 Hz), 8,62 (1H, d, J=1,0 Hz), 8,83
(1H, d, J=1,0 Hz), 9,51 (1H, s).
su hidrocloruro
P.f.: 190-193ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,92 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,60 (1H, dd, J=16,5, 4,5 Hz), 3,91
(1H, dd, J=16,5, 4,5 Hz), 5,62 (1H, d, J=11,0 Hz), 5,68 (1H, d,
J=11,0 Hz), 6,88 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,43 (1H, d, J=16,0 Hz),
7,80-8,00 (5H, m), 8,14 (1H, dd, J=8,5, 1,0 Hz),
8,31 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,37 (1H, t, J=4,5 Hz), 8,61 (1H, d, J=1,0
Hz), 8,86 (1H, m), 8,95-9,03 (2H, m), 9,35 (1H,
s).
(Referencia)
Se añadieron hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(43 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (35 mg) a una
mezcla de
8-[3-[N-[(E)-3-(6-carboxipiridin-3-il)-acriloilglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobenciloxi]-2-metilquinolina
(100 mg), 2-amino-pirazina (19,7 mg)
y N,N-dimetilformamida (2 ml) y la mezcla se agitó
durante 36 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en
agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con agua, solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en capa fina preparativa (cloruro de
metileno-metanol) dando
8-[2,6-dicloro-3-[N-metil-N-[(E)-3-[6-(2-pirazinilcarbamoil)piridin-3-il]acriloilglicil]-amino]-benciloxi]-2-metilquinolina
(21 mg) como un polvo amorfo.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,71 (3H, s), 3,30
(3H, s), 3,76 (1H, d, J=16 Hz), 4,02 (1H, d, J=16 Hz), 5,64 (2H,
s), 6,71 (1H, d, J=16 Hz), 7,22-7,43 (3H, m),
7,43-7,58 (3H, m), 7,64 (1H, d, J=16 Hz), 7,99 (1H,
dd, J=2, 8 Hz), 8,09 (1H, d, J=8 Hz), 8,23 (1H, d, J=8 Hz),
8,33-8,47 (2H, m), 8,71 (1H, parecido a s), 9,25
(1H, s).
su trihidrocloruro
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,85 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,91 (1H, dd, J=5, 18 Hz),
5,55-5,69 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=16 Hz), 7,55 (1H,
d, J=16 Hz), 7,68-7,93 (8H, m),
8,21-8,33 (2H, m), 8,41-8,53 (2H,
m), 8,85 (1H, pico ancho), 8,94 (1H, parecido a s), 9,49 (1H,
parecido a s).
(Referencia)
Se añadió carbonato potásico (48,5 mg) a una
solución de bromuro de
3-[N-[4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobencilo
(60 mg) y
4-etoxi-8-hidroxi-2-metilquinolina
(24,9 mg) en dimetilformamida (0,6 ml) y la mezcla se agitó durante
5 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua a la misma y la
mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua,
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía en capa fina preparativa
(diclorometano:metanol=15:1, V/V) dando
8-[2,6-dicloro-3-[N-metil-N-[4-(metilcarbamoil)
cinamoilglicil]amino]benciloxi]-4-etoxi-2-metilquinolina
(67 mg) como un polvo amorfo.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,56 (3H, t, J=7,5
Hz), 2,66 (3H, s), 3,00 (3H, d, J=5 Hz), 3,26 (3H, s), 3,65 (1H,
dd, J=17, 4 Hz), 3,93 (1H, dd, J=17, 5 Hz), 4,22 (2H, c, J=7,5 Hz),
5,59 (1H, d, J=10 Hz), 5,64 (1H, d, J=10 Hz), 6,31 (1H, d ancho,
J=5 Hz), 6,52 (1H, d, J=15 Hz), 6,61 (1H, s), 6,73 (1H, s ancho),
7,21-7,31 (2H, m), 7,37 (1H, t, J=8 Hz),
7,43-7,61 (4H, m), 7,74 (2H, d, J=8 Hz), 7,87 (1H,
d, J=8 Hz).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la del Ejemplo 5.
(1)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-[4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]amino]benciloxi]-2-metil-4-(piperidino)quinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,64-1,90 (6H, m), 2,63 (3H, s), 2,99 (3H, d, J=5
Hz), 3,10-3,28 (7H, m), 3,70 (1H, d ancho, J=17 Hz),
3,96 (1H, d ancho, J=17 Hz), 5,58 (1H, d, J=10 Hz), 5,62 (1H, d,
J=10 Hz), 6,36 (1H, d ancho, J=5 Hz), 6,55 (1H, d, J=15 Hz), 6,72
(1H, s), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,28-7,59 (7H, m),
7,64 (1H, d, J=8 Hz), 7,73 (2H, d ancho, J=8 Hz).
su dihidrocloruro
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 1,81-1,96 (6H, m), 2,78 (3H, s ancho),
2,99 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,69-3,79 (4H, m), 3,87
(1H, d ancho, J=17 Hz), 4,28 (1H, d ancho, J=17 Hz), 5,48 (1H, d
ancho, J=10 Hz), 5,61 (1H, d ancho, J=10 Hz), 6,68 (1H, d ancho,
J=15 Hz), 6,85 (1H, s ancho), 7,32 (1H, d ancho, J=15 Hz),
7,39-7,62 (7H, m), 7,78 (2H, d ancho, J=8 Hz).
(2)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-[4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]amino]benciloxi]-2-metil-4-(morfolino)quinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,67 (3H, s ancho),
3,00 (3H, d, J=5 Hz), 3,15-3,28 (7H, m), 3,68 (1H,
dd ancho, J=17, 4 Hz), 3,88-4,02 (5H, m), 5,62 (2H,
s ancho), 6,37 (1H, s ancho), 6,53 (1H, d ancho, J=15 Hz),
6,72-6,80 (2H, m), 7,20-7,70 (8H,
m), 7,75 (2H, d ancho, J=8 Hz).
su dihidrocloruro
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 2,80-2,90 (3H, solapado con H_{2}O),
2,98 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,74-3,82 (4H, m), 3,88
(1H, d, J=17 Hz), 3,97-4,03 (4H, m), 4,12 (1H, d,
J=17 Hz), 5,49 (1H, d, J=10 Hz), 5,65 (1H, d, J=10 Hz), 6,65 (1H,
d, J=15 Hz), 7,07 (1H, s ancho), 7,38 (1H, d, J=15 Hz),
7,46-7,69 (7H, m), 7,79 (2H, d ancho, J=8 Hz).
(Referencia)
Se añadió
2-benzotiazolilcarbamato de fenilo (56,2 mg) en
atmósfera de nitrógeno a una solución de
8-[3-(N-glicil-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-quinolina
(80 mg) y trietilamina (40 mg) en dimetilformamida y la mezcla se
agitó durante 2 horas a 80ºC. La mezcla de reacción se vertió en
agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó
a vacío dando
8-[3-[N-[N'-(2-benzotiazolil)ureidoacetil]-N-metilamino]-2,6-diclorobenciloxi]-2-metilquinolina
(85 mg) como un polvo.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,61 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J=4, 16 Hz), 3,77 (1H,
dd, J=4, 16 Hz), 5,48 (1H, d, J=10 Hz), 5,56 (1H, d, J=10 Hz), 7,10
(1H, parecido a t), 7,21 (1H, t, J=8 Hz), 7,31-7,66
(7H, m), 7,80 (2H, parecido a s), 7,88 (1H, d, J=8 Hz), 8,21 (1H,
d, J=8 Hz).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la de la Preparación 12.
(1)
8-Hidroxi-2-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolina
P.f.: 117-119ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,69 (3H, s), 4,56
(2H, c, J=7,5 Hz), 6,60 (1H, s), 7,17 (1H, d, J=8 Hz), 7,38 (1H, t,
J=8 Hz), 7,60 (1H, d, J=8 Hz).
(2)
8-Hidroxi-4-propoxi-2-metilquinolina
P.f.:60-62ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,13 (3H, t, J=7,5
Hz), 1,89-2,03 (2H, m), 2,65 (3H, s), 4,12 (2H, t,
J=8 Hz), 6,61 (1H, s), 7,11 (1H, d, J=8 Hz), 7,30 (1H, t, J=8 Hz),
7,60 (1H, d, J=8 Hz).
(Referencia)
(1) Se añadió gota a gota con enfriamiento en
hielo una mezcla de ácido nítrico al 70% y ácido sulfúrico
concentrado (21,6 ml), que se preparó añadiendo gota a gota ácido
sulfúrico concentrado (10,8 ml) a ácido nítrico al 70% (15,1 ml)
con enfriamiento en hielo, a una solución de ácido
2,6-dimetilbenzoico (20 g) en ácido sulfúrico
concentrado (100 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma
temperatura. Se añadió hielo-agua a la mezcla de
reacción y los precipitados resultantes se separaron por
filtración. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (diclorometano:metanol = 20:1 que
incluía ácido acético al 1%) dando ácido
2,6-dimetil-3-nitrobenzoico
(7,0 g) como cristales incoloros.
P.f.: 109-112ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,48 (3H, s), 2,57
(2H, s), 7,22 (1H, d, J=8 Hz), 7,87 (1H, d, J=8 Hz).
(2) Se añadió complejo de
boro-sulfuro de metilo (2,41 g) con enfriamiento en
hielo a una solución de ácido
2,6-dimetil-3-nitrobenzoico
(3,09 g) en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se agitó durante 30
minutos a la misma temperatura, durante 1 hora a temperatura
ambiente y luego durante 4 horas con calentamiento. Se añadió ácido
clorhídrico 1N a la mezcla con enfriamiento en hielo y la mezcla se
dejó reposar durante una noche. La mezcla se extrajo dos veces con
acetato de etilo y la fase orgánica reunida se lavó con solución
saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se recristalizó con
éter diisopropílico dando alcohol
2,6-dimetil-3-nitrobencílico
(2,296 g) como un cristal de color amarillo pálido.
P.f.: 99-101ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (1H, t, J=5 Hz),
2,50 (3H, s), 2,56 (3H, s), 4,80 (2H, d, J=5 Hz), 7,15 (1H, d, J=8
Hz), 7,64 (1H, d, J=8 Hz).
(3) Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,04 g)
gota a gota con enfriamiento en hielo a una solución de alcohol
2,6-dimetil-3-nitrobencílico
(1,5 g) en trietilamina (1,01 g) en diclorometano (15 ml) y la
mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. La
mezcla de reacción se lavó con solución saturada de bicarbonato
sódico y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a
vacío dando una mezcla de metanosulfonato de
2,6-dimetil-3-nitrobencilo
y cloruro de
2,6-dimetil-3-nitrobencilo,
que se usó como compuesto de partida en el siguiente Ejemplo sin
purificación adicional.
(4) Se obtuvo
8-(2,6-dimetil-3-nitrobenciloxi)-2-metilquinolina
haciendo reaccionar
8-hidroxi-2-metilquinolina
con una mezcla de metanosulfonato de
2,6-dimetil-3-nitrobencilo
y cloruro de
2,6-dimetil-3-nitrobencilo
obtenido antes de una forma similar a la de la Preparación 6.
P.f.: 150-152ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,58 (3H, s), 2,65
(3H, s), 2,73 (3H, s), 5,39 (2H, s), 7,18-7,33 (3H,
m), 7,38-7,50 (2H, m), 6,60 (1H, s), 7,72 (1H, d,
J=8 Hz), 8,04 (1H, d, J=8 Hz).
(5) Se añadió monohidrato de hidrazina (1,09 g) a
65ºC a una suspensión de
8-(2,6-dimetil-3-nitrobenciloxi)-2-metilquinolina
(2,34 g), cloruro férrico (70,6 mg) y carbón (70,6 mg) en metanol
(35 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Se añadió
metanol (20 ml) a la misma y la mezcla se mantuvo a reflujo durante
1 hora. Después de enfriar se añadió cloroformo y los precipitados
resultantes se separaron por filtración. El filtrado se concentró y
el residuo se disolvió en cloroformo. La solución se lavó con
solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cristalizó
con acetato de etilo dando
8-(3-amino-2,6-dimetilbenciloxi)-2-metilquinolina
(1,67 g) como un cristal pálido.
P.f.: 204-205ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,27 (3H, s), 2,37
(3H, s), 2,72 (3H, s), 3,57 (2H, s ancho), 5,32 (2H, s), 6,67 (1H,
d, J=8 Hz), 6,91 (1H, d, J=8 Hz), 7,18-7,31 (2H, m),
7,36-7,42 (2H, m), 8,00 (1H, d, J=8 Hz).
(6) Se obtuvo
8-[2,6-dimetil-3-(ftalimidoacetilamino)benciloxi]-2-metilquinolina
de una forma similar a la de la Preparación 9.
P.f.: 266-268ºC.
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 2,22 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,68 (3H, s), 4,58 (2H, s),
5,28 (2H, s), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,23-7,51 (5H,
m), 7,73-7,80 (2H, m), 7,87-7,95
(2H, m), 8,08 (1H, d, J=8 Hz).
(7) Se obtuvo
8-[2,6-dimetil-3-[N-(ftalimidoacetil)-N-metilamino]benciloxi]-2-metil-quinolina
de una forma similar a la de la Preparación 10.
P.f.: 102-110ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,51 (3H, s), 2,57
(3H, s), 2,73 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,96 (1H, d, J=17 Hz), 4,19
(1H, d, J=17 Hz), 5,38 (1H, d, J=10 Hz), 5,43 (1H, d, J=10 Hz),
7,17-7,32 (4H, m), 7,37-7,48 (2H,
m), 7,67-7,74 (2H, m), 7,80-7,89
(2H, m), 8,02 (1H, d, J=8 Hz).
(8) Se obtuvo
8-[3-(N-glicil-N-metilamino)-2,6-dimetilbenciloxi]-2-metilquinolina
de una forma similar a la de la Preparación 11.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,32 (3H, s), 2,53
(3H, s), 2,72 (3H, s), 2,93 (1H, d, J=17 Hz), 3,93 (1H, d, J=17
Hz), 3,22 (3H, s), 5,36 (2H, s), 7,03 (1H, d, J=8 Hz), 7,14 (1H, d,
J=8 Hz), 7,20-7,32 (2H, m),
7,37-7,48 (2H, m), 8,03 (1H, d, J=8 Hz).
(9) Se obtuvo
8-[2,6-dimetil-3-[N-metil-N-[4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]amino]-benciloxi]-2-metilquinolina
de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,37 (3H, s), 2,52
(3H, s), 2,72 (3H, s), 3,00 (3H, d, J=5 Hz), 3,26 (3H, s), 3,63
(1H, dd, J=17, 4 Hz), 3,88 (1H, dd, J=17, 5 Hz), 5,35 (2H, s), 6,22
(1H, d ancho, J=5 Hz), 6,52 (1H, d, J=15 Hz), 6,75 (1H, s ancho),
7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,18 (1H, d, J=8 Hz),
7,22-7,32 (2H, m), 7,41-7,61 (5H,
m), 7,73 (2H, d, J=8 Hz), 8,04 (1H, d, J=8 Hz).
su hidrocloruro
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 2,30 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,12 (3H, s
ancho), 3,28 (3H, s), 3,80 (1H, d, J=17 Hz), 3,88 (1H, d, J=17 Hz),
5,39 (1H, d, J=10 Hz), 5,49 (1H, d, J=10 Hz), 6,61 (1H, d, J=15 Hz),
7,19-7,28 (2H, m), 7,40-7,53 (3H,
m), 7,66 (1H, d, J=8 Hz), 7,75-7,97 (5H, m), 8,90
(1H, d, J=8 Hz).
(10) Se obtuvo
8-[3-[N-[(E)-3-(6-acetilaminopiridin-3-il)acriloilglicil]-N-metilamino]-2,6-dimetilbenciloxi]-2-metilquinolina
de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,21 (3H, s), 2,36
(3H, s), 2,52 (3H, s), 2,72 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,63 (1H, dd,
J=17, 4 Hz), 3,89 (1H, dd, J=17, 5 Hz), 5,36 (2H, s), 6,45 (1H, d,
J=8 Hz), 6,72 (1H, t ancho, J=5 Hz), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,17
(1H, d, J=8 Hz), 7,22-7,32 (2H, m),
7,39-7,47 (2H, m), 7,50 (1H, d, J=15 Hz), 7,83 (1H,
dd, J=8, 3 Hz), 8,00-8,08 (2H, m), 8,20 (1H, d
ancho, J=8 Hz), 8,34 (1H, s ancho).
su dihidrocloruro
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 2,30 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,20 (3H, s),
3,27 (3H, s), 3,88 (1H, d, J=17 Hz), 3,96 (1H, d, J=17 Hz), 5,36
(1H, d, J=10 Hz), 5,48 (1H, d, J=10 Hz), 6,88 1H, d, J=15 Hz),
7,21-7,31 (2H, m), 7,48 (1H, d, J=15 Hz), 7,65 (1H,
d, J=8 Hz), 7,78 (1H, d, J=8 Hz), 7,87 (1H, t, J=8 Hz), 7,99 (1H, d,
J=8 Hz), 8,15 (1H, d, J=8 Hz), 8,44 (1H, d, J=8 Hz),
8,80-8,90 (2H, m).
(1) Se obtuvo
1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dimetil-3-nitrobenceno
haciendo reaccionar alcohol
2,6-dimetil-3-nitrobencílico
con cloruro de terc-butildifenilsililo de una forma similar a
la de la Preparación 18-(1).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,03 (9H, s), 2,20
(3H, s), 2,38 (3H, s), 5,73 (2H, s), 7,06 (1H, d, J=8 Hz),
7,33-7,49 (6H, m), 7,58-7,73 (5H,
m).
(2) Se añadió hierro (7,0 g) a una suspensión de
1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dimetil-3-nitrobenceno
(42 g) y cloruro amónico (4,2 g) en etanol (378
ml)-agua (42 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo
durante 6 horas, durante las cuales se añadió dos veces hierro (7,0
g). Los materiales insolubles se separaron por filtración y el
filtrado se concentró. Se añadió al residuo agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró dando
3-amino-1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dimetilbenceno
(42,8 g) como un aceite de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,04 (9H, s), 2,09
(3H, s), 2,11 (3H, s), 3,48 (2H, s ancho), 4,70 (2H, s), 6,58 (1H,
d, J=8 Hz), 6,71 (1H, d, J=8 Hz), 7,33-7,48 (6H, m),
7,66-7,73 (4H, m).
(3) Se obtuvo
1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dimetil-3-(ftalimidoacetilamino)-benceno
de una forma similar a la de la Preparación 9.
P.f.: 207-210ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,02 (9H, s), 2,12
(3H, s), 2,19 (3H, s), 4,52 (2H, s), 4,70 (2H, s), 6,95 (1H, d, J=8
Hz), 7,25-7,50 (7H, m), 7,63-7,80
(6H, m), 7,86-7,96 (2H, m).
(4) Se obtuvo
1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dimetil-3-[N-metil-N-(ftalimidoacetil)-amino]benceno
de una forma similar a la de la Preparación 10.
P.f.: 180-182ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,04 (9H, s), 2,21
(3H, s), 2,27 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,82 (1H, d, J=17 Hz), 4,12
(1H, d, J=17 Hz), 4,78 (2H, s), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,15 (1H, d,
J=8 Hz), 7,34-7,49 (6H, m),
7,65-7,73 (6H, m), 7,80- 7,88 (2H, m).
(5) Se obtuvo
3-(N-glicil-N-metilamino)-1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dimetil-benceno
de una forma similar a la de la Preparación 11.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,03 (9H, s), 2,02
(3H, s), 2,22 (3H, s), 2,82 (1H, d, J=17 Hz), 3,09 (1H, d, J=17
Hz), 3,15 (3H, s), 4,72 (2H, s), 6,92 (1H, d, J=8 Hz), 7,01 (1H, d,
J=8 Hz), 7,32-7,49 (6H, m),
7,62-7,70 (4H, m).
(6) Se obtuvo
1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dimetil-3-[N-metil-N-[4-(metil-carbamoil)cinamoilglicil]amino]benceno
de una forma similar a la de la Preparación 18-(6).
P.f.: 204-208ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,05 (9H, s), 2,05
(3H, s), 2,26 (3H, s), 3,02 (3H, d, J=5 Hz), 3,20 (3H, s), 3,52
(1H, dd, J=17, 5 Hz), 3,87 (1H, dd, J=17, 5 Hz), 4,73 (2H, s), 6,16
(1H, d ancho, J=5 Hz), 6,51 (1H, d, J=15 Hz), 6,69 (1H, t ancho,
J=5 Hz), 6,98 (1H, d, J=8 Hz), 7,06 (1H, d, J=8 Hz),
7,35-7,48 (6H, m), 7,51-7,60 (3H,
m), 7,65-7,80 (6H, m).
(7) Se obtuvo
2,6-dimetil-1-hidroximetil-3-[N-metil-N-[4-(metilcarbamoil)cinamoil-glicil]amino]benceno
de una forma similar a la de la Preparación 18-(7).
P.f.: 261-263ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,27 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,79 (3H, d, J=5 Hz), 3,08 (3H, s),
3,43 (1H, dd, J=17, 5 Hz), 3,65 (1H, dd, J=17, 5 Hz), 4,53 (2H, d,
J=5 Hz), 4,88 (1H, t, J=5 Hz), 6,89 (1H, d, J=15 Hz), 7,15 (2H, s),
7,41 (1H, d, J=15 Hz), 7,64 (2H, d, J=8 Hz), 7,85 (2H, d, J=8 Hz),
8,21 (1H, t ancho, J=5 Hz), 8,48 (1H, d ancho, J=8 Hz).
(8) Se añadió cloruro de metanosulfonilo (784 mg)
con enfriamiento en hielo a una solución de
2,6-dimetil-1-hidroximetil-3-[N-metil-N-[4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]-amino]benceno
(2,00 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) y la
mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y durante
una noche a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla agua y se
extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se
pulverizó con éter dietílico dando
1-clorometil-2,6-dimetil-3-[N-[4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]-N-metil-amino]benceno
(2,00 g) como un polvo blanco.
P.f.: 232ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,29 (3H, s), 2,46
(3H, s), 3,03 (3H, d, J=5 Hz), 3,24 (3H, s), 3,59 (1H, d, J=17, 5
Hz), 3,82 (1H, dd, J=17, 4 Hz), 4,67 (2H, s), 6,20 (1H, m), 6,50
(1H, d, J=15 Hz), 6,70 (1H, d, J=5 Hz), 7,04 (1H, d, J=9 Hz), 7,14
(1H, d, J=9 Hz), 7,50-7,60 (3H, m), 7,75 (2H, d, J=9
Hz).
(1) Se obtuvo
2,6-dimetil-1-hidroximetil-3-[N-metil-N-(ftalimidoacetil)amino]benceno
a partir de 1-(terc-butildi-
fenilsililoximetil)-2,6-dimetil-3-[N-metil-N-(ftalimidoacetil)amino]-benceno de una forma similar a la de la Preparación 18-(7).
fenilsililoximetil)-2,6-dimetil-3-[N-metil-N-(ftalimidoacetil)amino]-benceno de una forma similar a la de la Preparación 18-(7).
P.f.: 241-243ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,47 (3H, s), 2,48
(3H, s), 3,20 (3H, s), 3,81 (1H, d, J=17 Hz), 4,18 (1H, d, J=17
Hz), 4,83 (2H, s), 7,14 (1H, d, J=8 Hz), 7,19 (1H, d, J=8 Hz),
7,68-7,75 (2H, m), 7,80-7,88 (2H,
m).
(2) Se obtuvo una mezcla de
2,6-dimetil-1-metanosulfoniloximetil-3-[N-metil-N-(ftalimidoacetil)amino]benceno
y
1-clorometil-2,6-dimetil-3-[N-metil-N-(ftalimidoacetil)-amino]benceno
de una forma similar a la del Ejemplo 8-(3).
(1) Se obtuvo
1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,4,6-trimetil-3-nitrobenceno
haciendo reaccionar alcohol
2,4,6-trimetil-3-nitrobencílico
con cloruro de terc-butildifenilsililo de una forma similar a
la de la Preparación 18-(1).
P.f.: 81-83ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,02 (9H, s), 2,13
(3H, s), 2,18 (3H, s), 2,23 (3H, s), 4,67 (2H, s), 6,88 (1H, s),
7,35-7,48 (6H, m), 7,65 (4H, d, J=8 Hz).
(2) Se obtuvo
3-amino-1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,4,6-trimetilbenceno
de una forma similar a la de la Preparación 34-(2).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,03 (9H, s), 2,08
(3H, s), 2,13 (3H, s), 2,16 (3H, s), 3,48 (2H, s ancho), 4,68 (2H,
s), 6,72 (1H, s), 7,33-7,47 (6H, m), 7,70 (4H, d,
J=8 Hz).
(3) Se obtuvo
1-(terc-butildifenilsililoximetil)-3-(ftalimidoacetilamino)-2,4,6-trimetil-benceno
de una forma similar a la de la Preparación 9.
P.f.: 218-220ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,01 (6H, s), 1,04
(3H, s), 2,11 (2H, s), 2,15 (2H, s), 2,18 (2H, s), 2,21 (1H, s),
2,31 (1H, s), 2,39 (1H, s), 3,94 (0,7H, s), 4,5 (1,3H, s), 4,64
(1,3H, s), 4,72 (0,7H, s), 6,71 (0,4H, s), 6,86 (0,6H, s), 6,93
(0,6H, s), 6,99 (0,4H, s), 7,32-7,46 (6H, m),
7,83-7,88 (0,6H, m), 7,90-7,94
(1,4H, m).
(4) Se obtuvo
1-(terc-butildifenilsililoximetil)-3-[N-metil-N-(ftalimidoacetil)amino]-2,4,6-trimetilbenceno
de una forma similar a la de la Preparación 10.
P.f.: 146,5-149,7ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,04 (9H, s), 2,19
(3H, s), 2,23 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,85 (1H, d,
J=17 Hz), 3,92 (1H, d, J=17 Hz), 4,72 (2H, s), 7,00 (1H, s),
7,33-7,48 (6H, m), 7,63-7,73 (6H,
m), 7,80-7,88 (2H, m).
(5) Se obtuvo
1-hidroximetil-3-[N-metil-N-(ftalimidoacetil)amino]-2,4,6-trimetil-benceno
de una forma similar a la de la Preparación 18-(7).
P.f.: 254-256ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,33 (3H, s), 2,44
(6H, s), 3,26 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,78 (2H, s), 7,05 (1H, s),
7,67-7,74 (2H, m), 7,80-7,88 (2H,
m).
(6) Se obtuvo una mezcla de
1-metanosulfoniloximetil-3-[N-metil-N-(ftalimidoacetil)-amino]-2,4,6-trimetilbenceno
y
1-clorometil-3-[N-metil-N-(ftalimidoacetil)amino]-2,4,6-trimetilbenceno
de una forma similar a la del Ejemplo 8-(3).
(1) Se obtuvo alcohol
2,6-dimetoxi-3-nitrobencílico
a partir de ácido
2,6-dimetoxi-3-nitrobenzoico
de una forma similar a la del Ejemplo 8-(2).
P.f.: 71-73ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,31 (1H, t, J=7,5
Hz), 3,96 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,78 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,75 (1H,
d, J=8 Hz), 7,99 (1H, d, J=8 Hz).
(2) Se obtuvo una mezcla de metanosulfonato de
2,6-dimetoxi-3-nitrobencilo
y cloruro de
2,6-dimetoxi-3-nitrobencilo
de una forma similar a la del Ejemplo 8-(3).
(1) Se obtuvo
1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dimetil-3-[N-etil-N-(ftalimidoacetil)-amino]benceno
haciendo reaccionar
1-(terc-butildifenilsililoximetil)-2,6-dimetil-3-(ftalimidoacetilamino)benceno
con yoduro de etilo de una forma similar a la de la Preparación
10.
P.f.: 146-150ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,04 (9H, s), 1,12
(3H, t, J=7,5 Hz), 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,21 (1H, c, J=7,5
Hz), 3,78 (1H, d, J=17 Hz), 4,01-4,12 (2H, m), 4,78
(2H, s), 7,10 (2H, s), 7,33-7,47 (6H, m),
7,65-7,73 (6H, m), 7,80-7,88 (2H,
m).
(2) Se obtuvo
2,6-dimetil-1-hidroximetil-3-[N-etil-N-(ftalimidoacetil)amino]benceno
de una forma similar a la de la Preparación 18-(7).
P.f.: 205-207ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,12 (3H, t, J=7,5
Hz), 1,50 (1H, s ancho), 2,46 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,24 (1H, m),
3,88 (1H, d, J=17 Hz), 4,03-4,19 (2H, m), 4,73 (2H,
s ancho), 7,15 (2H, s), 7,68-7,75 (2H, m),
7,80-7,88 (2H, m).
(3) Se obtuvo una mezcla de
2,6-dimetil-1-metanosulfoniloximetil-3-[N-etil-N-(ftalimidoacetil)amino]benceno
y
1-clorometil-2,6-dimetil-3-[N-etil-N-(ftalimidoacetil)-amino]benceno
de una forma similar a la del Ejemplo 8-(3).
(1) Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico
(5,85 g) gota a gota en un baño de hielo a una solución agitada de
8-benciloxi-4-hidroxi-2-metilquinolina
(5,00 g) y 2,6-lutidina (3,03 g) y
4-dimetilaminopiridina (230 mg) en diclorometano
(80 ml). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura
durante media hora y luego a temperatura ambiente durante una hora.
La mezcla se vertió en cloruro amónico saturado (100 ml), se
extrajo con cloroformo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
El disolvente se eliminó a vacío y el sólido residual se cristalizó
en acetonitrilo acuoso al 90% (100 ml) y se recogió dando
8-benciloxi-2-metil-4-(trifluorometanosulfoniloxi)quinolina
(6,58 g) como un polvo blanco.
P.f.: 158ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,86 (3H, s), 5,46
(2H, s), 7,10 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,25-7,60 (8H,
m).
(2) Se mantuvo a reflujo durante tres horas una
mezcla de
8-benciloxi-2-metil-4-(trifluorometanosulfoniloxi)quinolina
(300 mg), viniltributil-estaño (263 mg),
tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0) (43,6 mg) y cloruro
de litio (96 mg) en 1,4-dioxano (6 ml) y se dejó a
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo y se añadió gel de sílice (70-230
mallas, 5 g) y se agitó a temperatura ambiente durante media hora.
Se separó el gel de sílice por filtración y el filtrado se concentró
a vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel
de sílice eluyendo con acetato de
etilo-n-hexano (1:4, V/V) dando un
sólido. Este sólido se cristalizó en éter diisopropílico dando
8-benciloxi-2-metil-4-vinilquinolina
(110 mg) como un sólido de color amarillo pálido.
P.f.: 114,2ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,80 (3H, s), 5,45
(2H, s), 5,60 (1H, d, J=10 Hz), 5,91 (1H, d, J=16 Hz), 6,98 (1H, d,
J=7,5 Hz), 7,20-7,40 (5H, m),
7,44-7,53 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=7,5 Hz).
(3) Se añadió una cantidad catalítica de
tetraóxido de osmio en terc-butanol en un baño de hielo a una
solución agitada de
8-benciloxi-2-metil-4-vinilquinolina
(200 mg) en 1,4-dioxano-agua (3:1,
V/V, 1 ml). Se añadió peryodato sódico (342 mg) a la mezcla de
reacción en varias porciones y la suspensión resultante se agitó
vigorosamente durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla
se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La
fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró a vacío dando un aceite marrón. Este se purificó en una
columna de gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo-n-hexano (1:3, V/V) dando
8-benciloxi-4-formil-2-metilquinolina
como un sólido amarillo (123 mg).
P.f.: 129,1ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,90 (3H, s), 5,46
(2H, s), 7,10 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,24-7,40 (3H, m),
7,41-7,55 (3H, m), 7,71 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=8,0
Hz), 10,49 (1H, s).
(4) Se añadieron
8-benciloxi-4-formil-2-metilquinolina
(700 mg) y cloruro sódico (79% de pureza, 457 mg) sucesivamente a
temperatura ambiente a una solución agitada de dihidrato de
dihidrógenofosfato sódico (788 mg) y
2-metil-2-buteno
(885 mg) en terc-butanol (12 ml) y agua (3 ml). Después de
agitarse durante media hora, la reacción se inactivó con agua (12
ml), luego se ajustó el pH de la mezcla a aproximadamente
3-4 mediante adición de ácido clorhídrico 1 N. La
mezcla se extrajo con cloroformo y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. La fase orgánica se concentró a vacío y el sólido
residual se trituró con éter dietílico dando
8-benciloxi-4-carboxi-2-metilquinolina
(729 mg, 98,5%) como un polvo de color amarillo pálido.
P.f.: 241,3ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,82 (3H, s), 5,41
(2H, s), 7,07 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,24-7,53 (6H, m),
7,84 (1H, s), 8,26 (1H, d, J=7,5 Hz).
(5) Se añadió gota a gota yoduro de etilo (409
mg) con enfriamiento en hielo a una mezcla agitada de
8-benciloxi-4-carboxi-2-metilquinolina
(700 mg), carbonato potásico (659 mg) y
N,N-dimetilformamida (0,3 ml) y la mezcla se agitó
durante 30 minutos a la misma temperatura y durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el
residuo se cristalizó en éter diisopropílico dando
8-benciloxi-4-etoxicarbonil-2-metilquinolina
(686 mg) como un sólido.
P.f.: 134,5ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,46 (3H, t, J=7,5
Hz), 2,85 (3H, s), 4,48 (2H, c, J=7,5 Hz), 5,45 (2H, s), 7,04 (1H,
d, J=7,5 Hz), 7,26-7,43 (4H, m),
7,46-7,55 (2H, m), 7,79 (1H, s), 8,19 (1H, d, J=7,5
Hz).
(6) Se agitó durante 3 horas a temperatura
ambiente en atmósfera de hidrógeno una mezcla de
8-benciloxi-4-etoxicarbonil-2-metilquinolina
(663 mg) e hidróxido de paladio(II) (60 mg) en una mezcla de
etanol (6 ml) y dioxano (6 ml). La mezcla de reacción se filtró y
el filtrado se concentró. El residuo se pulverizó con
n-hexano dando
4-etoxicarbonil-8-hidroxi-2-metilquinolina
(370 mg) como un sólido de color amarillo pálido.
P.f.: 71,8ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,46 (3H, t, J=7,5
Hz), 2,77 (3H, s), 4,49 (2H, c, J=7,5 Hz), 7,16 (1H, d, J=7,5 Hz),
7,46 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,83 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,35
(1H, s ancho).
Se agitó durante 9 horas a temperatura ambiente
en atmósfera de hidrógeno una mezcla de
8-benciloxi-2-metil-4-vinilquinolina
(200 mg) e hidróxido de paladio(II) (40 mg) en una mezcla de
etanol (1,5 ml) y dioxano (1,5 ml). La mezcla de reacción se filtró
y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (acetato de
etilo:n-hexano = 1:2, V/V) dando
4-etil-8-hidroxi-2-metilquinolina
(66 mg) como un aceite marrón.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (3H, t, J=7,5
Hz), 2,68 (3H, s), 3,04 (2H, c, J=7,5 Hz), 7,10 (1H, d, J=9 Hz),
7,15 (1H, s), 7,36 (1H, t, J=9 Hz), 7,44 (1H, d, J=7,5 Hz).
(1) Se añadió borohidruro sódico (20,6 mg) en
varias porciones y en un baño de hielo a una suspensión de
8-benciloxi-4-formil-2-metilquinolina
(300 mg) en una mezcla de metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (2 ml).
La suspensión se agitó durante media hora, luego se inactivó con
cloruro sódico saturado. La mezcla se extrajo con cloroformo y la
fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de
concentrarse a vacío, el residuo se sometió a cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo-n-hexano dando un sólido
amorfo que se solidificó con éter diisopropílico proporcionando
8-benciloxi-4-hidroximetil-2-metilquinolina
(250 mg) como un sólido incoloro.
P.f.: 137,0-140,7ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,79 (3H, s), 5,12
(2H, s ancho), 5,45 (2H, s), 6,99 (1H, d, J=8 Hz),
7,21-7,45 (6H, m), 7,53 (2H, d, J=9 Hz).
(2) Se obtuvo
4-hidroximetil-8-hidroxi-2-metilquinolina
de una forma similar a la de la Preparación 39-(6).
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 2,71 (3H, s), 5,10 (2H, s), 7,11 (1H, d, J=8 Hz),
7,29-7,43 (2H, m), 7,51 (1H, s).
(1) Se añadió hidróxido sódico (60% en aceite,
23,3 mg) con enfriamiento en hielo a una solución de
8-benciloxi-4-hidroximetil-2-metilquinolina
(148 mg) en N,N-dimetil-formamida
(1,5 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a la misma
temperatura. Se añadió a la mezcla yoduro de metilo (82,7 mg) con
enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó durante 15 minutos a la
misma temperatura y luego durante una noche a temperatura ambiente.
Se añadió a la mezcla solución saturada de bicarbonato sódico y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica
dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (acetato de etilo:n-hexano = 1:3, V/V)
dando
8-benciloxi-4-metoximetil-2-metilquinolina
(123 mg) como un sólido de color amarillo pálido.
P.f.: 73,7-76,3ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,80 (3H, s), 3,51
(3H, s), 4,86 (2H, s), 5,45 (2H, s), 6,99 (1H, d, J=9 Hz),
7,24-7,54 (8H, m).
(2) Se obtuvo
8-hidroxi-4-metoximetil-2-metilquinolina
de una forma similar a la de la Preparación 39-(6).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,70 (3H, s), 3,53
(3H, s), 4,86 (2H, s), 7,12 (1H, d, J=8 Hz),
7,29-7,44 (3H, m).
Se mantuvo a reflujo durante 24 horas una mezcla
de 2-hidroxianilina (2 g), crotonilbenceno (8,03 g)
y ácido clorhídrico concentrado (8 ml). La mezcla se neutralizó con
amoníaco concentrado-agua con enfriamiento en hielo
y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El
residuo se purificó de una forma convencional dando
8-hidroxi-2-metil-4-fenilquinolina
(2,4 g) como un aceite.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,75 (3H, s), 7,14
(1H, m), 7,27-7,36 (2H, m),
7,40-7,61 (6H, m), 7,95 (1H, d, J=8 Hz).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la de la Preparación 27-(5).
(1)
6-Hidroximetil-3,4-dihidro-2(1H)-quinolina
(a partir de
2,3-dihidro-2(1H)-quinolinona-6-carboxilato
de metilo)
P.f.: 148-173ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,61 (2H, t, J=7,5
Hz), 2,96 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,61 (2H, s), 6,74 (1H, d, J=8 Hz),
7,14-7,22 (2H, m).
(2)
5-Hidroximetil-2-[(E)-2-(4-piridil)vinil]piridina
(a partir de
2-[(E)-2-(4-piridil)vinil]-piridina-5-carboxilato
de metilo)
P.f.: >198,9ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 4,73 (2H, s), 7,34
(1H, d, J=16 Hz), 7,40-7,49 (3H, m), 7,53 (1H, d,
J=16 Hz), 8,53-8,65 (3H, m).
(1) Se añadió gota a gota solución 2 M de
complejo de boro-sulfuro de metilo en
tetrahidrofurano (2,5 ml) con enfriamiento en hielo a una solución
de
3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona-6-carboxilato
de metilo (500 mg) en tetrahidrofurano y la mezcla se mantuvo a
reflujo durante 45 minutos. Después de enfriar, se añadió gota a
gota metanol (1 ml) y se agitó la mezcla durante 1 hora. El
disolvente se eliminó, y se añadieron acetato de etilo y agua al
residuo. La fase orgánica se lavó con agua, solución saturada de
bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se concentró a vacío. El residuo se pulverizó con éter
diisopropílico-n-hexano dando
1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carboxilato
de metilo (385 mg) como un sólido.
P.f.: 75-84ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,93 (2H,
quintuplete, J=7 Hz), 2,76 (2H, t, J=7 Hz), 3,33 (2H, t, J=7 Hz),
3,83 (3H, s), 4,29 (1H, s ancho), 6,39 (2H, d, J=8 Hz),
7,59-7,68 (2H, m).
(2) Se obtuvo
6-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
de una forma similar a la de la Preparación 27-(5).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,53 (1H, t, J=6 Hz),
1,90 (2H, quintuplete, J=7 Hz), 2,73 (2H, t, J=7 Hz), 3,28 (2H, t,
J=7 Hz), 4,49 (2H, d, J=6 Hz), 6,44 (1H, d, J=8 Hz),
6,90-7,00 (2H, m).
(3) Se añadió gota a gota anhídrido acético (589
mg) con enfriamiento en hielo a una solución de
6-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(314 mg) en metanol (4 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a la
misma temperatura. Se eliminó el disolvente a vacío y se añadieron
al residuo acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato
sódico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en capa
fina preparativa (n-hexano:acetato de etilo = 1:2,
V/V) dando
1-acetil-6-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(227 mg) como un polvo.
P.f.: 95-106ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,70 (1H, parecido a
t), 1,96 (2H, quintuplete, J=7 Hz), 2,24 (3H, s), 2,75 (2H, t, J=7
Hz), 3,80 (2H, t, J=7 Hz), 4,67 (2H, d, J=6 Hz),
6,96-7,36 (3H, m).
(1) Se agitó durante 2 horas a una presión tres
veces la atmosférica de hidrógeno una mezcla de alcohol
3-metoxi-4-nitrobencílico
(1,0 g) paladio al 10% sobre carbón (100 mg) en metanol. Después de
la filtración, se concentró el filtrado a vacío dando alcohol
4-amino-3-metoxibencílico
(910 mg) como un aceite.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,77 (2H, s ancho),
3,84 (3H, s), 4,56 (2H, s), 6,66 (1H, d, J=8 Hz), 6,76 (1H, d, J=8
Hz), 6,81 (1H, s).
(2) Se añadió anhídrido acético (1,8 g) con
enfriamiento en hielo a una solución de alcohol
4-amino-3-metoxibencílico
(900 mg) en metanol y la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma
temperatura. Después de la evaporación, el residuo se disolvió en
acetato de etilo y la solución se lavó con solución de bicarbonato
sódico, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío dando alcohol
4-acetamido-3-metoxibencílico
(840 mg) como un sólido.
P.f.: 104ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,69 (1H, t, J=5 Hz),
2,20 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,65 (2H, d, J=5 Hz),
6,88-6,97 (2H, m), 7,74 (1H, s ancho), 8,32 (1H, d,
J=8 Hz).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la de la Preparación 32-(7).
(1)
6-Formil-3,4-dihidro-2(1H)-quinolina
P.f.: 207ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,70 (2H, t, J=7,5
Hz), 3,07 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,90 (1H, d, J=8 Hz),
7,68-7,75 (2H, m), 9,89 (1H, s).
(2)
1-Acetil-6-formil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,01 (2H,
quintuplete, J=7 Hz), 2,29 (3H, s), 2,82 (2H, t, J=7 Hz), 3,81 (2H,
t, J=7 Hz), 7,46-7,60 (1H, pico ancho),
7,65-7,74 (2H, m), 9,93 (1H, s).
(3)
4-Acetamido-3-metoxibenzaldehído
P.f.: 145ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,25 (3H, s), 3,97
(3H, s), 7,41 (1H, d, J=2 Hz), 7,48 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7,99 (1H,
s ancho), 8,59 (1H, d, J=8 Hz), 9,88 (1H, s).
(4)
5-Formil-2-[(E)-2-(4-piridil)vinil]piridina
P.f.: 131-136ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 7,40 (1H, d, J=16
Hz), 7,47 (2H, d, J=6 Hz), 7,56 (1H, d, J=8 Hz), 7,78 (1H, d, J=16
Hz), 8,19 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8,65 (2H, d, J=6 Hz), 9,07 (1H, d,
J=2 Hz), 10,12 (1H, s).
(5)
5-Formil-2-[(E)-2-(3-piridil)vinil]piridina
(a partir de
5-hidroximetil-2-[(E)-2-(3-piridil)vinil]piridina)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 7,29 (1H, d, J=16
Hz), 7,35 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 7,54 (1H, d, J=8 Hz), 7,85 (1H, d,
J=16 Hz), 7,93 (1H, ddd, J=2, 8 Hz), 8,18 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8,58
(1H, d, J=5 Hz), 8,83 (1H, d, J=2 Hz), 9,06 (1H, d, J=2 Hz), 10,10
(1H, s).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la de la Preparación 1.
(1)
(E)-3-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)acrilato
de metilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,66 (2H, t, J=7,5
Hz), 3,00 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,80 (3H, s), 6,35 (1H, d, J=16 Hz),
6,75 (1H, d, J=8 Hz), 7,31-7,39 (2H, m), 7,80 (1H,
s ancho).
(2)
(E)-3-(1-Acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)acrilato
de metilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,97 (2H,
quintuplete, J=7 Hz), 2,25 (3H, s), 2,75 (2H, t, J=7 Hz), 3,79 (2H,
t, J=7 Hz), 3,80 (3H, s), 6,38 (1H, d, J=16 Hz),
7,27-7,33 (4H, m).
(3)
4-Acetamido-3-metoxicinamato
de metilo
P.f.: 137ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,21 (3H, s), 3,80
(3H, s), 3,93 (3H, s), 6,36 (1H, d, J=16 Hz), 7,01 (1H, s), 7,14
(1H, d, J=8 Hz), 7,63 (1H, d, J=16 Hz), 7,83 (1H, s ancho), 8,40
(1H, d, J=8 Hz).
(4)
(E)-3-(3-Quinolil)acrilato de
metilo (a partir de 3-quinolinacarbaldehído)
P.f.: 122ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,87 (3H, s), 6,68
(1H, d, J=16 Hz), 7,60 (1H, t, J=8 Hz), 7,78 (1H, t, J=8 Hz),
7,81-7,90 (2H, m), 8,12 (1H, d, J=8 Hz), 8,25 (1H,
d, J=2 Hz), 9,10 (1H, d, J=2 Hz).
(5)
(E)-3-[6-[(E)-2-(4-piridil)vinil]piridin-3-il]acrilato
de metilo
P.f.: >143,2ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,83 (3H, s), 6,53
(1H, d, J=16 Hz), 7,34 (1H, d, J=16 Hz), 7,40-7,47
(3H, m), 7,64 (1H, d, J=16 Hz), 7,70 (1H, d, J=16 Hz), 7,87 (1H, d,
J=8 Hz), 8,63 (2H, d, J=6 Hz), 8,75 (1H, d, J=2 Hz).
(6)
(E)-3-[6-[(E)-2-(2-piridil)vinil]piridin-3-il]acrilato
de metilo (a partir de
5-formil-2-[(E)-2-(2-piridil)vinil]piridina)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,83 (3H, s), 6,52
(1H, d, J=16 Hz), 7,22 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 7,45 (2H, d, J=8 Hz),
7,65-7,77 (4H, m), 7,84 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8,64
(1H, d, J=5 Hz), 8,75 (1H, d, J=2 Hz).
(7)
(E)-3-[6-[(E)-2-(3-piridil)vinil]piridin-3-il]acrilato
de metilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,82 (3H, s), 6,51
(1H, d, J=16 Hz), 7,23 (1H, d, J=16 Hz), 7,32 (1H, dd, J=5, 8 Hz),
7,41 (1H, d, J=8 Hz), 7,60 (1H, d, J=16 Hz), 7,61 (1H, d, J=16 Hz),
7,85 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7,90 (1H, ddd, J=2, 2, 8 Hz), 8,54 (1H,
d, J=5 Hz), 8,73 (1H, d, J=2 Hz), 8,81 (1H, d, J=2 Hz).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la de la Preparación 1.
(1) Ácido
(E)-3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)acrílico
P.f.: >250ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,46 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,40 (1H, d, J=16
Hz), 6,86 (1H, d, J=8 Hz), 7,41-7,57 (3H, m).
(2) Ácido
(E)-3-(1-acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)acrílico
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,85 (2H, quintuplete, J=7 Hz), 2,17 (3H, s), 2,73 (2H, t, J=7 Hz),
3,68 (2H, t, J=7 Hz), 6,46 (1H, d, J=16 Hz),
7,41-7,63 (4H, m).
(3) Ácido
4-acetamido-3-metoxicinámico
P.f.: 221,5-230ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,10 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,52 (1H, d, J=16 Hz), 7,20 (1H, d, J=8
Hz), 7,38 (1H, parecido a s), 7,53 (1H, d, J=16 Hz), 8,07 (1H, d,
J=8 Hz), 9,26 (1H, s).
(4) Ácido
(E)-3-(3-quinolil)acrílico
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
6,85 (1H, d, J=16 Hz), 7,66 (1H, t, J=8 Hz),
7,72-7,86 (2H, m), 7,96-8,06 (2H,
m), 8,69 (1H, d, J=2 Hz), 9,23 (1H, d, J=2 Hz).
(5) Ácido
(E)-3-[6-[(E)-2-(4-piridil)vinil]piridin-3-il]acrílico
P.f.: >250ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
6,71 (1H, d, J=16 Hz), 7,56-7,77 (6H, m), 8,20 (1H,
dd, J=2, 8 Hz), 8,59 (2H, d, J=6 Hz), 8,88 (1H, d, J=2 Hz).
(6) Ácido
(E)-3-[6-[(E)-2-(2-piridil)vinil]piridin-3-il]acrílico
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
6,70 (1H, d, J=16 Hz), 7,33 (1H, dd, J=5, 8 Hz),
7,59-7,72 (3H, m), 7,78 (1H, d, J=2 Hz), 7,83 (2H,
ddd, J=2, 8, 8 Hz), 8,19 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8,62 (1H, d, J=5 Hz),
8,88 (1H, d, J=2 Hz).
(7) Ácido
(E)-3-[6-[(E)-2-(3-piridil)vinil]piridin-3-il]acrílico
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
6,69 (1H, d, J=17 Hz), 7,43 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 7,49 (1H, d, J=16
Hz), 7,60 (1H, d, J=8 Hz), 7,64 (1H, d, J=16 Hz), 7,78 (1H, d, J=17
Hz), 8,09-8,22 (2H, m), 8,50 (1H, d, J=5 Hz), 8,85
(1H, parecido a s).
Se mantuvo a reflujo durante 18 horas la mezcla
de
4-cloro-8-hidroxi-2-metil-quinolina
(600 mg), piperidina (6,13 ml) y yoduro de tetrabutilamonio (10
mg). La mezcla de reacción enfriada se concentró a vacío y se
añadió al residuo cloroformo y solución acuosa de bicarbonato
sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó a vacío. El residuo se recristalizó en
n-hexano dando
8-hidroxi-2-metil-4-piperidinoquinolina
(712 mg) como cristales de color marrón pálido.
P.f.: 115-118ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,63-1,74 (2H, m), 1,79-1,89 (4H,
m), 2,64 (3H, s), 3,15-3,22 (4H, m), 6,70 (1H, s),
7,06 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, t, J=8 Hz), 7,39 (1H, d, J=8
Hz).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la de la Preparación 6.
(1)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-(ftalimidoacetil)amino]benciloxi]-4-dimetilamino-2-metilquinolina
RMN CDCl_{3}, \delta): 2,66 (3H, s), 2,96
(3H, s), 3,21 (3H, s), 4,07 (2H, s), 5,63 (1H, d, J=10 Hz), 5,71
(1H, d, J=10 Hz), 6,99 (1H, s), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,30 (1H, d,
J=8 Hz), 7,46 (1H, d, J=8 Hz), 7,53 (1H, d, J=8 Hz),
7,65-7,75 (3H, m), 7,82-7,90 (2H,
m).
(2)
8-[2,6-Dicloro-3-(N-ftalimidoacetil-N-metilamino)benciloxi]-2-metil-4-piperidino-quinolina
P.f.: 223-226ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta)
1,59-1,72 (2H, m), 1,78-1,88 (4H,
m), 2,65 (3H, s), 3,07-3,19 (4H, m), 3,22 (3H, s),
4,08 (2H, s), 5,64 (1H, d, J=10 Hz), 5,71 (1H, d, J=10 Hz), 6,73
(1H, s), 7,20 (1H, d ancho, J=8 Hz), 7,30 (1H, t, J=8 Hz), 7,46
(1H, d, J=8 Hz), 7,51 (1H, d, J=8 Hz), 7,64 (1H, d ancho, J=8 Hz),
7,70-7,76 (2H, m), 7,82-7,89 (2H,
m).
(3)
8-[2,6-Dicloro-3-(N-ftalimidoacetil-N-metilamino)benciloxi]-2-metil-4-morfolino-quinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta) 2,69 (3H, s), 3,19
(4H, t, J=6 Hz), 3,21 (3H, s), 3,96 (4H, t, J=5 Hz), 4,06 (2H, s),
5,65 (1H, d, J=10 Hz), 5,72 (1H, d, J=10 Hz), 6,76 (1H, s), 7,22
(1H, d, J=8 Hz), 7,32 (1H, t, J=8 Hz), 7,47 (1H, d, J=8 Hz), 7,53
(1H, d, J=8 Hz), 7,66 (1H, d, J=8 Hz), 7,72 (2H, dd, J=8, 2Hz), 7,84
(2H, dd, J=8, 2Hz).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la de la Preparación 11.
(1)
8-[3-(N-Glicil-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-4-dimetilamino-2-metilquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,66 (3H, s),
2,91-3,13 (8H, m), 3,21 (3H, s), 5,61 (2H, s), 6,70
(1H, s), 7,12-7,36 (3H, m), 7,45 (1H, d, J=8 Hz),
7,70 (1H, d, J=8 Hz).
(2)
8-[3-(N-Glicil-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-piperidinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,57-1,90 (6H, m), 2,65 (3H, s), 2,97 (1H, d, J=17
Hz), 3,02-3,18 (4H, m), 3,20 (3H,s), 5,60 (2H, s),
6,72 (1H, s), 7,15 (1H, d ancho, J=8 Hz), 7,19-7,34
(2H, m), 7,43 (1H, d, J=8 Hz), 7,64 (1H, d ancho, J=8 Hz).
(3)
8-[3-Glicil-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-morfolinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,69 (3H, s), 2,98
(1H, d, J=17 Hz), 3,09 (1H, d, J=17 Hz), 3,13-3,22
(4H), 3,20 (3H, s), 3,92-4,00 (4H), 5,62 (2H, s),
6,77 (1H, s), 716-7,26 (2H), 7,33 (1H, t, J=8 Hz),
7,44 (1H, d, J=8 Hz), 7,66 (1H, d, J=8 Hz).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la de la Preparación 2.
(1)
4-[N-(2-Dimetilaminoetil)carbamoil]cinamato
de metilo
P.f.: 104-106ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,27 (6H, s), 2,51
(2H, t, J=7 Hz), 3,51 (2H, c ancho, J=7 Hz), 3,81 (3H, s), 6,49
(1H, d, J=15 Hz), 6,85 (1H, s ancho), 7,58 (2H, d ancho, J=8 Hz),
7,70 (1H, d, J=15 Hz), 7,81 (2H, d ancho, J=8 Hz).
(2)
4-[N-(2-Dimetilaminoetil)-N-metilcarbamoil]cinamato
de metilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,09 (3H, s ancho),
2,31 (3H, s ancho), 2,36-2,64 (2H, m),
2,94-3,14 (3H, m), 3,32 (1H, s ancho), 3,65 (1H, s
ancho), 3,80 (3H, s), 6,47 (1H, d, J=15 Hz), 7,42 (2H, d ancho, J=8
Hz), 7,55 (2H, d ancho, J=8 Hz), 7,69 (1H, d, J=15 Hz).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la de la Preparación 3.
(1) Ácido
4-[N-(2-dimetilaminoetil)carbamoil]cinámico
P.f.:219-223ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,33 (6H, s), 2,62 (2H, t ancho, J=7 Hz), 3,43 (2H, c ancho, J=7
Hz), 6,59 (1H, d, J=15 Hz), 7,57 (1H, d, J=15 Hz), 7,75 (2H, d, J=8
Hz), 7,86 (2H, d, J=8 Hz), 8,54 (1H, t ancho, J=7 Hz).
(2) Ácido
4-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilcarbamoil]cinámico
P.f.: 171-174ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,98 (3H, s ancho), 2,28-2,60 (5H, m),
2,84-3,00 (4H, m), 3,07-3,75 (1H,
solapado con H_{2}O), 6,59 (1H, d, J=15 Hz), 7,40 (2H, d, J=8
Hz), 7,61 (1H, d, J=15 Hz), 7,74 (2H, d, J=8 Hz).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la de la Preparación 46-(1).
(1)
N-(3-Aminobenzoil)metanosulfonamida (a partir
de
N-(3-nitrobenzoil)metano-sulfonamida)
P.f.: 153-155ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
3,32 (3H, s), 6,78 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7,01-7,17
(3H, m).
(2)
N-(3-Aminobenzoil)-4-metilbencenosulfonamida
(a partir de
N-(3-nitrobenzoil)-4-metilbencenosulfonamida)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,39 (3H, s), 6,74 (1H, dd ancho, J=8, 2Hz),
6,92-6,99 (2H, m), 7,08 (1H, t, J=8 Hz), 7,41 (2H,
d, J=8 Hz), 7,84 (2H, d, J=8 Hz).
Se añadió cloroformiato de fenilo (351 mg) con
enfriamiento en hielo a una solución de
N-(3-aminobenzoil)metanosulfonamida (400 mg)
en dioxano (4 ml) y solución 1 N de hidróxido sódico (3,73 ml) y la
mezcla se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió
agua a la mezcla y ésta se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico. La
mezcla se extrajo con cloroformo-metanol y el
extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío
dando 3-(metanosulfonilaminocarbonil)fenilcarbamato de fenilo
(600 mg) como cristales incoloros.
P.f.: 201-202ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
3,22 (3H, s), 7,22-7,30 (3H, m),
7,47-7,57 (3H, m), 7,62 (1H, d, J=8 Hz), 7,70 (1H,
d ancho, J=8 Hz), 8,07 (1H, s ancho).
Se obtuvo
3-(4-metilbencenosulfonilaminocarbonil)fenilcarbamato
de fenilo de una forma similar a la de la Preparación 55.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,38 (3H, s ancho),
7,11-7,43 (10H, m), 7,51 (1H, d ancho, J=8 Hz),
7,66 (1H, d ancho, J=8 Hz), 7,87 (1H, s ancho), 7,99 (2H, d ancho,
J=8 Hz).
(1) Se agitó durante 4 horas a 175ºC en atmósfera
de nitrógeno una mezcla de 2-hidroxipiridina (2,40
g), 4-yodobenzoato de etilo (6,97 g), carbonato
potásico (3,83 g) y cobre (253 mg) en
N,N-dimetilformamida (12 ml). El material insoluble
se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío. Se
añadió al residuo acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N, la fase
orgánica se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato sódico
y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a
vacío dando
4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)benzoato
de etilo (2,18 g) como un polvo marrón.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,40 (3H, t, J=7,0
Hz), 4,40 (2H, c, J=7,0 Hz), 6,26 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,67 (1H, d,
J=7,5 Hz), 7,32 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,41 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,47
(2H, d, J=8,5 Hz), 8,17 (2H, d, J=8,5 Hz).
(2) Se obtuvo alcohol
4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)bencílico
de una forma similar a la de la Preparación 27-(5).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 4,71 (2H, s), 6,23
(1H, t, J=7,5 Hz), 6,66 (1H, d, J=7,5 Hz),
7,29-7,51 (2H, m), 7,33 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,46 (2H,
d, J=8,5 Hz).
(3) Se obtuvo
4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)benzaldehído
de una forma similar a la de la Preparación 32-(7).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 6,31 (1H, t, J=7,5
Hz), 6,68 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,33 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,42 (1H, t,
J=7,5 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,03 (2H, d, J=8,5 Hz), 10,08
(1H, s).
(4) Se obtuvo ácido
4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)cinámico
de una forma similar a la de la Preparación 4.
P.f.: 279-282ºC.
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 6,37 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,47 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,68
(1H, d, J=7,5 Hz), 7,33-7,54 (4H, m), 7,67 (2H, d,
J=8,85 Hz), 7,71 (1H, d, J=16,0 Hz).
(1) Se obtuvo
8-hidroxi-2-metil-4-(pirrolidin-1-il)quinolina
a partir de
4-cloro-8-hidroxi-2-metilquinolina
y pirrolidina de una forma similar a la de la Preparación 16.
P.f.: 135-137ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,99-2,10 (4H, m), 2,56 (3H, s),
3,65-3,76 (4H, m), 6,32 (1H, s), 7,03 (1H, d, J=7,5
Hz), 7,16 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,65 (1H, d, J=7,5 Hz).
(2) Se obtuvo
8-[2,6-dicloro-3-[N-metil-N-[4-metilcarbamoil)cinamoilglicil]amino]-benciloxi]-2-metil-4-(pirroli-
din-1-il)quinolina de una forma similar a la del Ejemplo 5.
din-1-il)quinolina de una forma similar a la del Ejemplo 5.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,98-2,06 (4H, m), 2,54 (3H, s), 2,99 (3H, d, J=5
Hz), 3,24 (3H, s), 3,59-3,72 (5H, m), 3,93 (1H, dd,
J=17, 5 Hz), 5,56 (1H, d, J=10 Hz), 5,60 (1H, d, J=10 Hz),
6,33-6,41 (2H, m), 6,52 (1H, d, J=15 Hz), 6,85 (1H,
s ancho), 7,11-7,30 (3H, m),
7,41-7,50 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=15 Hz), 7,71 (2H,
d ancho, J=8 Hz), 7,84 (1H, d ancho, J=8 Hz).
su dihidrocloruro
P.f.: 203-206ºC.
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 2,14-2,26 (4H, m), 2,67 (3H, s), 2,99
(3H, s), 3,29 (3H, s), 3,87 (1H, d, J=17 Hz),
3,89-4,08 (4H, m), 4,13 (1H, d, J=17 Hz), 5,48 (1H,
d, J=10 Hz), 5,65 (1H, d, J=10 Hz), 6,51 (1H, s), 6,62 (1H, d, J=15
Hz), 7,33-7,64 (7H, m), 7,81 (2H, d, J=8 Hz), 8,02
(1H, d, J=8 Hz).
(1) Se obtuvo hidrocloruro de
8-hidroxi-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina
a partir de
4-cloro-8-hidroxi-2-metilquinolina
y 1-metilpiperazina de una forma similar a la de la
Preparación 16.
P.f.: >300ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,66 (3H, s), 2,46 (3H, s ancho), 3,10-3,60 (8H,
solapado con H_{2}O), 7,01-7,11 (2H, m),
7,30-7,42 (2H, m).
(2) Se obtuvo
8-[2,6-dicloro-3-[N-metil-N-[4-
(metilcarbamoil)cinamoilglicil]amino]-benciloxi]-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina
de una forma similar a la del Ejemplo 5.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,42 (3H, s), 2,66
(3H, s), 2,67-2,75 (4H, m), 3,01 (3H, d, J=5 Hz),
3,19-3,29 (7H, m), 3,68 (1H, dd, J=17, 4 Hz), 3,94
(1H, dd, J=17, 5 Hz), 5,59 (1H, d, J=10 Hz), 5,65 (1H, d, J=10 Hz),
6,25 (1H, d ancho, J=5 Hz), 6,53 (1H, d, J=15 Hz),
6,70-6,79 (2H, m), 7,18-7,68 (8H,
m), 7,75 (2H, d ancho, J=7,5 Hz).
su trihidrocloruro
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 2,84 (3H, s ancho), 2,99 (3H, s), 3,04 (3H, s ancho),
3,30 (3H, s), 3,50-3,59 (2H, m),
3,86-4,02 (4H, m), 4,19-4,29 (4H,
m), 5,50 (1H, d, J=10 Hz), 5,68 (1H, d, J=10 Hz), 6,59 (1H, d, J=15
Hz), 7,37-7,81 (11H, m).
(1) Se obtuvo
4-hexametilenimino-8-hidroxi-2-metilquinolina
a partir de
4-cloro-8-hidroxi-2-metilquinolina
y hexametilenimina de una forma similar a la de la Preparación
16.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,70-1,80 (4H, m), 1,87-1,99 (4H,
m), 2,59 (3H, s), 3,49-3,58 (4H, m), 6,63 (1H, s),
7,03 (1H, d, J=8 Hz), 7,21 (1H, t, J=8 Hz), 7,46 (1H, d, J=8
Hz).
(2) Se obtuvo
4-hexametilenimino-8-[2,6-dicloro-3-[N-metil-N-[4-(metilcarbamoil)-cinamoilglicil]amino]benciloxi]-2-metilquinolina
de una forma similar a la del Ejemplo 9.
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,59-1,80 (4H, m), 1,86-1,97 (4H,
m), 2,60 (3H, s ancho), 2,99 (3H, d, J=5 Hz), 3,24 (3H, s),
3,43-3,53 (4H, m), 3,70 (1H, dd, J=17, 4 Hz), 3,95
(1H, dd, J=17, 5 Hz), 5,57 (2H, s), 6,35 (1H, s ancho), 6,54 (1H,
d, J=15 Hz), 6,70 (1H, s ancho), 7,19 (1H, d ancho, J=8 Hz),
7,27-7,35 (2H, m), 7,41-7,50 (3H,
m), 7,54 (1H, d, J=15 Hz), 7,67-7,75 (3H, m).
su dihidrocloruro
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 1,69-1,79 (4H, m),
2,00-2,11 (4H, m), 2,69 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,28
(3H, s), 3,86 (1H, d, J=17 Hz), 3,90-4,00 (4H, m),
4,24 (1H, d ancho, J=17 Hz), 5,46 (1H, d, J=10 Hz), 5,62 (1H, d,
J=10 Hz), 6,65 (1H, d, J=15 Hz), 6,69 (1H, s ancho), 7,33 (1H, d,
J=15 Hz), 7,42 (1H, d ancho, J=8 Hz), 7,48-7,61
(5H, m), 7,76-7,84 (3H, m).
Los siguientes ejemplos se obtuvieron de una
forma similar a la del Ejemplo 1.
(1)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-[4-(dimetilcarbamoil)cinamoilglicil]-N-metilamino]benciloxi]-2-metil-4-piperidinoqui-
nolina
nolina
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,60-1,75 (2H, solapado con H_{2}O),
1,79-1,90 (4H, m), 2,68 (3H, s ancho), 2,98 (3H, s
ancho), 3,06-3,29 (10H, m), 3,70 (1H, d ancho, J=17
Hz), 3,97 (1H, d ancho, J=17 Hz), 5,60 (2H, s ancho), 6,52 (1H, d
ancho, J=15 Hz), 6,71 (1H, s), 7,20 (1H, d ancho, J=8 Hz),
7,27-7,60 (9H, m), 7,62 (1H, d ancho, J=8 Hz).
su dihidrocloruro
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 1,82-1,94 (6H, m), 2,84 (3H, s ancho),
3,00 (3H, s ancho), 3,10 (3H, s ancho), 3,39 (3H, s),
3,67-3,76 (4H, m), 3,89 (1H, d ancho, J=17 Hz),
4,12 (1H, d ancho, J=17 Hz), 5,51 (1H, d, J=10 Hz), 5,61 (1H, d,
J=10 Hz), 6,68 (1H, d, J=15 Hz), 6,84 (1H, s ancho),
7,32-7,61 (10H, m).
(2)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-[4-[N-(2-piridilmetilcarbamoil]cinamoilglicil]amino]-benciloxi]-2metil-4-piperidinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (2H, t, J=7 Hz),
1,80 (4H, ancho), 2,66 (3H, s), 3,17 (4H, ancho), 3,25 (3H, s),
3,70 (1H, m), 3,96 (1H, dd, J=7, 15 Hz), 4,75 (2H, d, J=7 Hz), 5,58
(2H, m), 6,55 (1H, d, J=15 Hz), 6,72 (1H, s), 7,20 (2H, m),
7,29-7,38 (3H, m), 7,44-7,77 (7H,
m), 7,80-7,91 (2H, m), 8,55 (1H, d, J=7 Hz).
su trihidrocloruro
RMN (CD_{3}OD, \delta): 1,67 (6H, ancho),
2,49 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,58 (4H, ancho),
3,60-3,83 (2H, m), 4,65 (2H, ancho (solapado)), 5,42
(1H, d, J=8 Hz), 5,50 (1H, d, J=8 Hz), 6,58 (1H, d, J=15 Hz), 6,83
(1H, s), 7,31 (1H, d, J=15 Hz), 7,40-7,58 (6H, m),
7,19-7,83 (4H, m), 8,30 (2H, m), 8,52 (2H,
ancho).
(3)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-[3-metoxi-4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]-N-metilamino]-benciloxi]-2-metil-4-piperidinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,57-1,74 (2H, solapado con H_{2}O),
1,79-1,90 (4H, m), 2,65 (3H, s ancho), 3,00 (3H, d,
J=5 Hz), 3,19-3,22 (4H, m), 3,26 (3H, s), 3,70 (1H,
d ancho, J=17 Hz), 3,90-4,01 (5H, m), 5,58 (1H, d,
J=10 Hz), 5,64 (1H, d, J=10 Hz), 6,57 (1H, d ancho, J=15 Hz),
6,70-6,80 (2H, m), 7,04 (1H, s ancho),
7,16-7,39 (4H, m), 7,48 (1H, d, J=8 Hz), 7,52 (1H, d
ancho, J=15 Hz), 7,64 (1H, d ancho, J=8 Hz), 7,79 (1H, d ancho, J=5
Hz), 8,19 (1H, s ancho).
su dihidrocloruro
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 1,81-1,95 (6H, m), 2,82 (3H, s ancho),
3,00 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,69-3,78 (4H, m), 3,88
(1H, d ancho, J=17 Hz), 4,04 (3H, s), 4,20 (1H, d ancho, J=17 Hz),
5,50 (1H, d ancho, J=10 Hz), 5,61 (1H, d ancho, J=10 Hz),
6,73-6,86 (2H, m), 7,04 (1H, d, J=8 Hz), 7,21 (1H,
s ancho), 7,33-7,61 (6H, m), 8,01 (1H, d ancho, J=8
Hz).
(4)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-[4-(isonicotinamido)cinamoilglicil]amino]benciloxi]-2-metil-4-piperidinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,58-1,90 (6H, m), 2,51 (3H, s ancho),
3,14-3,27 (7H, m), 3,62 (1H, d ancho, J=17 Hz), 3,89
(1H, dd ancho, J=17, 5 Hz), 5,52 (2H, s), 6,41 (1H, d, J=15 Hz),
6,70 (1H, s), 7,18-7,31 (4H, m),
7,37-7,44 (3H, m), 7,49 (1H, d ancho, J=15 Hz),
7,64 (1H, d ancho, J=18 Hz), 7,72 (2H, d, J=8 Hz), 7,78 (2H, d, J=5
Hz), 8,63 (2H, d, J=5 Hz), 9,35 (1H, s ancho).
su trihidrocloruro
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 1,81-1,96 (6H, m), 2,76 (3H, s ancho),
3,28 (3H, s), 3,70-3,80 (4H, m), 3,88 (1H, d ancho,
J=17 Hz), 4,11 (1H, d ancho, J=17 Hz), 5,48 (1H, d, J=10 Hz), 5,66
(1H, d, J=10 Hz), 6,50 (1H, d ancho, J=15 Hz), 6,86 (1H, s ancho),
7,24-7,63 (8H, m), 7,92 (2H, d ancho, J=8 Hz), 8,70
(2H, d, J=5 Hz), 8,95 (2H, d, J=5 Hz).
(5)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)cinamoilglicil]amino]benciloxi]-2-metil-4-piperidinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (2H, t, J=7 Hz),
1,84 (4H, ancho), 2,15 (2H, m), 2,60 (2H, t, J=7 Hz), 2,65 (3H, s),
3,16 (4H, ancho), 3,27 (3H, s), 3,65 (1H, dd, J=7, 15 Hz), 3,87
(2H, t, J=7 Hz), 3,93 (1H, dd, J=7, 15 Hz), 5,60 (2H, m), 6,44 (1H,
d, J=15 Hz), 6,72 (1H, s), 6,80 (1H, ancho), 7,18 (1H, d, J=8 Hz),
7,30-7,37 (2H, m), 7,46-7,66 (7H,
m).
su dihidrocloruro
RMN (CD_{3}OD, \delta): 1,84 (6H, ancho),
2,19 (2H, m), 2,58-2,66 (2H, m), 2,69 (3H, s), 3,27
(3H, s), 3,78 (4H, ancho), 3,85-4,03 (2H, m), 5,60
(1H, d, J=8 Hz), 5,72 (1H, d, J=8 Hz), 6,60 (1H, d, J=15 Hz), 7,06
(1H, s), 7,46 (1H, d, J=15 Hz), 7,54 (2H, m),
7,62-7,75 (7H, m).
(6)
8-[3-[N-[(E)-3-(1-Acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)acriloilglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-piperidinoquinolina
y su dihidrocloruro
(7)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-[(E)-3-(6-etoxicarbonilpiridin-3-il)acriloilglicil]-N-metilamino]-bencilox]-2-metil-4-pi-
peridinoquinolina
peridinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,43 (1H, t, J=7,5
Hz), 1,59-1,74 (2H, solapado con H_{2}O),
1,78-1,90 (4H, m), 2,65 (3H, s ancho),
3,09-3,22 (4H, m), 3,27 (3H, s), 3,74 (1H, d ancho,
J=17 Hz), 3,97 (1H, d ancho, J=17 Hz), 4,48 (2H, c, J=7,5 Hz), 5,60
(1H, s), 6,64-6,75 (2H, m), 6,89 (1H, s ancho),
7,16-7,40 (3H, m), 7,47 (1H, d ancho, J=8 Hz),
7,52-7,67 (2H, m), 7,90 (1H, d ancho, J=8 Hz), 8,08
(1H, d ancho, J=8 Hz), 8,70 (1H, s ancho).
(8)
8-[3-[N-[(E)-3-[6-(Acetamido)piridin-3-il]acriloilglicil]-N-metilamino]-2,6-dicloro-benciloxi]-2-metil-4-piperidinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,10-1,26 (2H, m), 1,82 (4H, ancho), 2,19 (3H, s),
2,63 (3H, s), 3,15 (4H, ancho), 3,24 (3H, s), 3,68 (1H, dd, J=7, 15
Hz), 3,94 (1H, dd, J=7, 15 Hz), 5,60 (2H, m), 6,47 (1H, d, J=15
Hz), 6,72 (1H, s), 6,83 (1H, ancho), 7,18 (1H, d, J=8 Hz),
7,27-7,39 (2H, m), 7,46 (1H, d, J=8 Hz), 7,52 (1H,
d, J=15 Hz), 7,63 (1H, d, J=8 Hz), 7,80 (1H, dd, J=4, 8 Hz), 8,17
(1H, d, J=8 Hz), 8,26 (1H, ancho), 8,32 (1H, s).
(9)
8-[3-[N-[(E)-3-(6-Aminopiridin-3-il)acriloilglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobencil-oxi]-2-metil-4-piperidi-
noquinolina
noquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,55-1,72 (2H, m), 1,77-1,88 (4H,
m), 2,64 (3H, s), 3,07-3,18 (4H, m), 3,24 (3H, s)
3,64 (1H, dd, J=4, 18 Hz), 3,93 (1H, dd, J=4, 18 Hz), 4,66 (2H, s),
5,57 (1H, d, J=10 Hz), 5,63 (1H, d, J=10 Hz), 6,29 (1H, d, J=15
Hz), 6,47(1H, d, J=8 Hz), 6,59 (1H, parecido a t), 6,73 (1H,
s), 7,18 (1H, d, J=8 Hz), 7,23-7,37 (2H, m),
7,40-7,50 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7,64
(1H, d, J=8 Hz), 8,16 (1H, d, J=2 Hz).
(10)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-[4-(dimetilcarbamoil)cinamoilglicil]-N-metilamino]benciloxi]-2-metil-4-morfolinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,69 (3H, s), 2,99
(3H, s ancho), 3,11 (3H, s ancho), 3,17-3,24 (4H,
m), 3,28 (3H, s), 3,67 (1H, dd ancho, J=17, 4 Hz),
3,90-4,01 (5H, m), 5,60 (1H, d, J=10 Hz), 5,65 (1H,
d, J=10 Hz), 6,50 (1H, d, J=15 Hz), 6,69 (1H, s ancho), 6,78 (1H,
s), 7,19-7,53 (8H, m), 7,58 (1H, d, J=15 Hz), 7,68
(1H, d ancho, J8 Hz).
su dihidrocloruro
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 2,91 (3H, s), 2,97-3,14 (6H, m), 3,29
(3H, s), 3,72-3,81 (4H, m), 3,88 (1H, d ancho, J=17
Hz), 3,96-4,05 (5H, m), 5,53 (1H, d, J=10 Hz), 5,64
(1H, d, J=10 Hz), 6,65 (1H, d, J=15 Hz), 7,06 (1H, s ancho), 7,37
(2H, d, J=8 Hz), 7,42-7,68 (8H, m).
(11)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-[4-[N-(2-piridilmetil)carbamoil]cinamoilglicil]amino]-benciloxi]-2-metil-4-
morfolinoquinolina
morfolinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,68 (3H, s), 3,22
(4H, m), 3,28 (3H, s), 3,64-3,77 (2H, m), 3,95 (4H,
m), 4,74 (2H, d, J=7 Hz), 5,60 (2H, m), 6,54 (1H, d, J=15 Hz), 6,78
(1H, s), 7,00 (1H, ancho), 7,20-7,25 (2H, m),
7,29-7,42 (3H, m), 7,45-7,73 (7H,
m), 7,76-7,90 (2H, m).
su trihidrocloruro
RMN (CD_{3}OD, \delta): 2,74 (3H, s), 3,26
(3H, s), 3,78-3,87 (6H, m), 3,95 (4H, m), 4,90 (2H,
s), 5,65 (1H, d, J=8 Hz), 5,73 (1H, d, J=8 Hz), 6,79 (1H, d, J=15
Hz), 7,13 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=15 Hz), 7,66-7,79
(8H, m), 7,93-8,05 (4H, m), 8,09 (1H, d, J=8 Hz),
8,60 (1H, t, J=8 Hz), 8,78 (1H, d, J=8 Hz).
(12)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-[3-metoxi-4-(metilcarbamoil)cinamoilglicil]-N-metilamino]-benciloxi]-2-metil-4-mor-
folinoquinolina
folinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,67 (3H, s ancho),
3,00 (3H, d, J=5 Hz), 3,16-3,22 (4H, m), 3,27 (3H,
s), 3,69 (1H, dd ancho, J=17, 4 Hz), 3,89-4,01 (7H,
m), 5,59 (1H, d, J=10 Hz), 5,64 (1H, d, J=10 Hz), 6,55 (1H, d, J=15
Hz), 6,72 (1H, s ancho), 6,78 (1H, s), 7,21 (1H, d ancho, J=8 Hz),
7,30 (1H, d, J=8 Hz), 7,37 (1H, t, J=8 Hz), 7,48 (1H, d, J=8 Hz),
7,53 (1H, d, J=15 Hz), 7,66 (1H, d ancho, J=8 Hz), 7,79 (1H, d
ancho, J=5 Hz), 8,20 (1H, d, J=8
Hz).
Hz).
su dihidrocloruro
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 2,90 (3H, s ancho), 2,99 (3H, s), 3,28 (3H, s),
3,73-3,81 (4H, m), 3,87 (1H, d, J=17 Hz),
3,97-4,07 (7H, m), 4,15 (1H, d, J=17 Hz), 5,52 (1H,
d, J=10 Hz), 5,62 (1H, d, J=10 Hz), 6,76 (1H, d, J=15 Hz),
7,00-7,09 (2H, m), 7,18 (1H, s),
7,37-7,68 (6H, m), 7,98 (2H, d, J=8 Hz).
(13)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-[4-isonicotinamido)cinamoilglicil]amino]benciloxi]-2-metil-4-morfolinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,52 (3H, s ancho),
3,13-3,25 (7H, m), 3,60 (1H, dd, J=17, 4 Hz), 3,85
(1H, dd, J=17, 5 Hz), 3,93-4,02 (4H, m), 5,56 (2H,
s), 6,40 (1H, d, J=15 Hz), 6,63 (1H, s ancho), 6,72 (1H, s),
7,17-7,34 (3H, m), 7,38-7,47 (3H,
m), 7,50 (1H, d, J=15 Hz), 7,63-7,77 (5H, m), 8,66
(2H, d ancho, J=8 Hz), 9,11 (1H, s ancho).
su trihidrocloruro
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 2,83 (3H, s ancho), 3,28 (3H, s),
3,70-3,87 (5H, m), 3,92-4,03 (4H,
m), 4,16 (1H, d ancho, J=17 Hz), 5,48 (1H, d ancho, J=10 Hz), 5,67
(1H, d ancho, J=10 Hz), 6,54 (1H, s ancho), 7,07 (1H, s ancho),
7,24-7,68 (8H, m), 7,89-7,99 (2H,
m), 8,71-8,93 (4H, m).
(14)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)cinamoilglicil]amino]benciloxi]-2-metil-4-morfolino-
quinolina
quinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,18 (2H, m), 2,62
(2H, t, J=7 Hz), 2,67 (3H, s), 3,22 (4H, ancho), 3,26 (3H, s),
3,60-3,73 (2H, m), 3,87 (2H, m), 3,96 (4H, m), 5,60
(2H, m), 6,40 (1H, d, J=15 Hz), 6,76 (2H, ancho), 7,19 (1H, d, J=8
Hz), 7,29-7,38 (2H, m), 7,46-7,50
(4H, m), 7,59-7,68 (3H, m).
su dihidrocloruro
RMN (CD_{3}OD, \delta): 2,19 (2H, m), 2,61
(2H, t, J=7 Hz), 2,74 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,79 (4H, m),
3,88-3,98 (8H, m), 5,63 (1H, d, J=8 Hz), 5,72 (1H,
d, J=8 Hz), 6,60 (1H, d, J=15 Hz), 7,12 (1H, s), 7,44 (1H, d, J=15
Hz), 7,54 (2H, d, J=8 Hz), 7,60-7,78 (7H, m).
(15)
8-[3-[N-[(E)-3-(1-Acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)acriloilglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobenciloxi]-
2-metil-4-morfolinoquinolina y su dihidrocloruro
2-metil-4-morfolinoquinolina y su dihidrocloruro
(16)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-[(E)-3-(6-etoxicarbonilpiridin-3-il)acriloilglicil]-N-metilamino]-benciloxi]-2-metil-4-
morfolinoquinolina
morfolinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (1H, t, J=7,5
Hz), 2,66 (3H, s), 3,17-3,25 (4H, m), 3,29 (3H, s),
3,73 (1H, dd ancho, J=17, 4 Hz), 3,90-4,02 (5H, m),
4,50 (2H, c, J=7,5 Hz), 5,60 (1H, d, J=10 Hz), 5,66 (1H, d, J=10
Hz), 6,67 (1H, d, J=15 Hz), 6,78 (1H, s), 6,83 (1H, s ancho),
720-7,28 (1H, solapado con CDCl_{3}), 7,31 (1H, d,
J=8 Hz), 7,39 (1H, t, J=8 Hz), 7,60 (1H, d, J=15 Hz), 7,68 (1H, d
ancho, J=8 Hz), 7,91 (1H, d ancho, J=8 Hz), 8,11 (1H, d ancho, J=8
Hz), 8,73 (1H, s ancho).
(17)
8-[3-[N-[(E)-3-[6-(Acetamido)piridin-3-il]-acriloilglicil]-N-metilamino]-2,6-dicloro-benciloxi]-2-metil-4-
morfolinoquinolina
morfolinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,21 (3H, s), 2,67
(3H, s), 3,15-3,23 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,70 (1H,
dd, J=17, 4 Hz), 3,88-4,01 (5H, m), 5,58 (1H, d,
J=10 Hz), 5,63 (1H, d, J=10 Hz), 6,47 (1H, d, J=15 Hz),
6,39-6,79 (2H, m), 7,19-7,28 (1H,
solapado con CDCl_{3}), 7,30 (1H, d, J=8 Hz), 7,37 (1H, t, J=8
Hz), 7,47 (1H, d, J=8 Hz), 7,51 (1H, d, J=15 Hz), 7,65 (1H, d, J=8
Hz), 7,80 (1H, d ancho, J=8 Hz), 8,09 (1H, s ancho), 8,19 (1H, d
ancho, J=8 Hz), 8,33 (1H, s ancho).
(18)
8-[3-[N-[(E)-3-(6-Aminopiridin-3-il)acriloilglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobencil-oxi]-2-metil-4-morfolinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,67 (3H, s), 3,19
(4H, m), 3,28 (3H, s), 3,73 (2H, m), 3,98 (4H, m), 4,71 (2H,
ancho), 5,61 (2H, m), 6,29 (1H, d, J=15 Hz), 6,47 (1H, d, J=8 Hz),
6,60 (1H, m), 6,77 (1H, s), 7,21 (1H, m), 728-7,39
(2H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 7,60 (1H, d, J=8 Hz),
7,66 (1H, d, J=8 Hz), 8,18 (1H, s).
(19)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-[4-(4-piridilcarbamoil)cinamoilglicil]amino]benciloxi]-2-metil-4-piperidinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,65-1,76 (2H, m), 1,79-1,90 (4H,
m), 2,54 (3H, s ancho), 3,18 (3H, s), 3,20-3,30
(4H, m), 3,64 (1H, dd ancho, J=17, 4 Hz), 3,91 (1H, d ancho, J=17
Hz), 5,52 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=15 Hz), 6,71 (1H, s),
7,21-7,45 (7H, m), 7,64 (1H, d ancho, J=8 Hz), 7,75
(2H, d ancho, J=7 Hz), 7,90 (2H, d, J=8 Hz), 8,45 (2H, d, J=7 Hz),
9,59 (1H, s ancho).
su trihidrocloruro
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 1,78-2,04 (6H, m), 2,78 (3H, s ancho),
3,29 (3H, s), 3,62-4,00 (5H, m), 4,21 (1H, s ancho),
5,49 (1H, d, J=10 Hz), 5,66 (1H, d, J=10 Hz), 6,60 (1H, s ancho),
6,87 (1H, s ancho), 7,22-7,70 (8H, m),
8,06-8,20 (2H, m), 8,41-8,55 (2H,
m), 8,60-8,77 (2H, m).
(20)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-[4-(4-piridilcarbamoil)cinamoilglicil]amino]benciloxi]-2-metil-4-morfolinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,55 (5H, s),
3,17-3,24 (7H, m), 3,62 (1H, dd, J=17, 4 Hz), 3,85
(1H, dd, J=17, 5 Hz), 3,95-4,01 (4H, m), 5,57 (2H,
s), 6,50 (1H, d, J=15 Hz), 6,70-6,76 (2H, m),
7,20-7,28 (2H, m), 7,33-7,56 (5H,
m), 7,61-7,71 (3H, m), 7,89 (2H, d, J=8 Hz), 8,49
(2H, d, J=7 Hz), 8,99 (1H, s ancho).
su trihidrocloruro
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 2,87 (3H, s ancho), 3,29 (3H, s),
3,68-4,25 (10H, m), 5,50 (1H, d ancho, J=10 Hz),
5,69 (1H, d ancho, J=10 Hz), 6,61 (1H, s ancho), 7,07 (1H, s
ancho), 7,28-7,74 (8H, m), 8,01-8,16
(2H, m), 8,45-8,70 (4H, m).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la del Ejemplo 2.
(1)
8-[3-[N-[(E)-3-(6-Carboxipiridin-3-il)acriloilglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobencil-oxi]-2-metil-4-piperidinoquinolina
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,59-1,83 (6H, m), 2,55 (3H, s ancho),
3,00-3,60 (8H, solapado con H_{2}O), 3,86 (1H, d
ancho, J=17, 4 Hz), 5,50 (2H, s ancho), 6,87-7,08
(2H, m), 7,30-7,67 (4H, m), 7,79 (2H, s),
8,03-8,51 (4H, m), 8,59 (0,5H, s ancho), 8,89
(0,5H, s ancho).
(2)
8-[3-[N-[(E)-3-(6-Carboxipiridin-3-il)acriloilglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobencil-oxi]-2-metil-4-morfolinoquinolina
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 2,67 (3H, s ancho), 3,25 (3H, s),
3,30-3,45 (4H, m), 3,77 (1H, d ancho, J=17 Hz),
3,92-4,11 (5H, m), 5,45-5,62 (2H,
m), 6,64-7,00 (2H, m), 7,14-7,68
(6H, m), 7,90 (1H, d ancho, J=8 Hz), 8,04 (1H, s ancho), 8,70 (1H,
s ancho).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la del Ejemplo 4.
(1)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-[(E)-3-[6-(2-piridilmetilcarbamoil)piridin-3-il]-acriloil-glicil]amino]benciloxi]-
2-metil-4-piperidinoquinolina
2-metil-4-piperidinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,59-1,74 (2H, solapado con H_{2}O),
1,79-1,89 (4H, m), 2,63 (3H, s ancho),
309-3,20 (4H, m), 3,26 (3H, s), 3,73 (1H, d ancho,
J=17 Hz), 3,95 (1H, d ancho, J=17 Hz), 4,79 (2H, d, J=5 Hz), 5,60
(2H, s), 6,63 (1H, d ancho, J=15 Hz), 6,72 (1H, s ancho), 6,85 (1H,
s ancho), 7,17-7,39 (5H, m), 7,48 (1H, d, J=8 Hz),
7,56-7,71 (3H, m), 7,91 (1H, d ancho, J=8 Hz), 8,16
(1H, d ancho, J=8 Hz), 8,61 (1H, d, J=5 Hz), 8,65 (1H, s ancho),
8,89 (1H, t ancho, J=5 Hz).
su tetrahidrocloruro
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 1,81-1,98 (6H, m), 2,80 (3H, s ancho),
3,27 (3H, s), 3,69-3,79 (4H, m), 3,89 (1H, d ancho,
J=17 Hz), 4,40 (1H, d ancho, J=17 Hz), 5,16 (2H, s ancho), 5,48
(1H, d ancho, J=10 Hz), 5,63 (1H, d ancho, J=10 Hz), 6,89 (1H, s
ancho), 7,04 (1H, d ancho, J=15 Hz), 7,33-7,70 (6H,
m), 7,89 (1H, s ancho), 8,15 (1H, s ancho),
8,39-8,50 (2H, m), 8,53 (1H, s ancho), 8,79 (1H, s
ancho), 9,04 (1H, s ancho).
(2)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-[(E)-3-[6-(2-piridilmetilcarbamoil)piridin-3-il]acriloil-glicil]amino]benciloxi]-2-metil-4-morfolinoquinolina
y su tetrahidrocloruro
(3)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-[(E)-3-[6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]acriloilglicil]-amino]benciloxi]-2-metil-4-piperidinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,69 (2H, s ancho),
1,84 (4H, s ancho), 2,63 (3H, s), 3,05 (3H, d, J=5 Hz), 3,18 (4H, s
ancho), 3,26 (3H, s), 3,72 (1H, dd, J=17, 4 Hz), 3,96 (1H, dd,
J=17, 4 Hz), 5,59 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=16 Hz), 6,72 (1H, s),
7,00-7,70 (7H), 783-8,21 (3H), 8,58
(1H, s).
su trihidrocloruro
RMN (CD_{3}OD, \delta): 1,87 (6H, s ancho),
2,71 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,78 (4H, s ancho), 3,82
(1H, d, J=17 Hz), 4,02 (1H, d, J=17 Hz), 5,64 (1H, d, J=11 Hz),
5,72 (1H, d, J=11 Hz), 6,82-8,30 (10H), 8,79 (1H, s
ancho).
(4)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-[(E)-3-[6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]acriloilglicil]-amino]benciloxi]-2-metil-4-morfolinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,67 (3H, s), 3,04
(3H, d, J=5 Hz), 3,18-3,24 (4H, m), 3,28 (3H, s),
3,70 (1H, dd ancho, J=17, 4 Hz), 3,90-4,01 (5H, m),
5,60 (1H, d, J=10 Hz), 5,67 (1H, d, J=10 Hz), 6,62 (1H, d ancho,
J=15 Hz), 6,78 (2H, s), 7,22 (1H, d ancho, J=8 Hz), 7,30 (1H, d,
J=8 Hz), 7,38 (1H, t, J=8 Hz), 7,49 (1H, d, J=8 Hz), 7,60 (1H, d,
J=15 Hz), 7,67 (1H, d ancho, J=8 Hz), 7,90-8,00
(2H, m), 8,18 (1H, d, J=8 Hz), 8,61 (1H, s ancho).
su trihidrocloruro
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta) 2,86 (3H, s ancho), 3,07 (3H, s), 3,29 (3H, s),
3,73-3,90 (5H, m), 3,98-4,06 (4H,
m), 4,48 (1H, d ancho, J=17 Hz), 5,44 (1H, d, J=10 Hz), 5,63 (1H,
d, J=10 Hz), 6,99-7,09 (2H, m),
7,30-7,69 (6H, m), 8,68-8,80 (2H,
m), 9,44 (1H, s ancho).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la del Ejemplo 3.
(1)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-[(E)-3-[6-(4-piridilacetamido)piridin-3-il]acriloilglicil]-amino]benciloxi]-2-metil-4-piperidinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta):
2,61-2,90 (6H, m), 2,68 (3H, s ancho), 3,20 (4H,
pico ancho), 3,25 (3H, s), 3,65-3,80 (3H, m), 3,98
(1H, d ancho, J=18 Hz), 5,59 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=16 Hz), 6,72
(1H, s), 7,21 (1H, d, J=8 Hz), 7,25-7,41 (5 H, m),
7,45 (1H, d, J=8 Hz), 7,49 (1H, d, J=16 Hz), 7,63 (1H, d, J=8 Hz),
7,81 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8,04-8,19 (1H, m),
8,23-8,33 (2H, m), 8,61 (2H, d, J=6 Hz).
(2)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-[(E)-3-[6-(4-piridilacetamido)piridin-3-il]acriloilglicil]-amino]benciloxi]-2-metil-4-morfolinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,67 (3H, s), 3,22
(4H, ancho), 3,27 (3H, s), 3,66-3,76 (4H, m), 3,98
(4H, m), 5,68 (2H, m), 6,47 (1H, d, J=15 Hz), 6,78 (1H, s), 6,94
(1H, ancho), 7,22 (1H, d, J=8 Hz), 7,28-7,50 (6H,
m), 7,66 (1H, d, J=8 Hz), 7,79 (1H, dd, J=4, 8 Hz), 8,16 (1H, d,
J=8 Hz), 8,30 (1H, ancho), 8,60 (2H, d, J=7 Hz), 8,68 (1H, s).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una
forma similar a la del Ejemplo 7.
(1)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-[N'-[3-[N-(4-piridil)carbamoil]fenil]ureidoacetil]amino]-benciloxi]-2-metil-4-piperidinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,65-1,90 (6H, m), 2,54 (3H, s),
3,11-3,29 (7H, m), 4,00 (2H, s ancho), 5,49 (2H, s
ancho), 6,32 (1H, s ancho), 6,70 (1H, s ancho), 7,06 (1H, t, J=8
Hz), 7,19 (2H, d ancho, J=8 Hz), 7,23-7,48 (5 H, m),
7,63 (1H, d ancho, J=8 Hz), 7,75 (2H, d ancho, J=6 Hz), 8,49 (2H, d
ancho, J=6 Hz), 8,88 (1H, s ancho), 9,35 (1H, s ancho).
su trihidrocloruro
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 1,81-1,94 (6H, m), 2,57 (3H, s ancho),
3,24 (3H, s), 3,67-3,77 (4H, m), 3,82 (1H, d ancho,
J=17 Hz), 4,19 (1H, d ancho, J=17 Hz), 5,48 (1H, d, J=10 Hz), 5,67
(1H, d, J=10 Hz), 6,73 (1H, s ancho), 7,18 (1H, t ancho, J=8 Hz),
7,39-7,65 (7H, m), 7,92 (1H, s ancho),
8,45-8,54 (4H, m).
(2)
8-[2,6-Dicloro-3-[N-metil-N-[N'-[3-[N-(4-piridil)carbamoil]fenil]ureidoacetil]amino]-benciloxi]-2-metil-4-
morfolinoquinolina
morfolinoquinolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,59 (3H, s),
3,17-3,26 (7H, m), 3,91-4,01 (4H,
m), 5,41 (1H, d, J=10 Hz), 5,49 (1H, d, J=10 Hz), 6,45 (1H, s
ancho), 6,76 (1H, s), 7,00-7,10 (2H, m), 7,19 (1H,
d ancho, J=8 Hz), 7,22-7,48 (5 H, m), 7,68 (1H, d
ancho, J=8 Hz), 7,82 (2H, d ancho, J=7 Hz), 8,51 (2H, d ancho, J=7
Hz), 8,58 (1H, s ancho), 9,51 (1H, s ancho).
su trihidrocloruro
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD,
\delta): 2,66 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,68-4,07 (9
H, m), 4,19 (1H, s ancho), 5,49 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,69 (1H, d,
J=7,5 Hz), 6,92 (1H, s ancho), 7,16 (1H, s ancho),
7,41-7,40 (7H, m), 7,91 (1H, s ancho),
8,40-8,59 (4H, m).
Se obtuvo
8-[3-[N-[(E)-3-[6-(acetamido)piridin-3-il]acriloilglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobenciloxi]-2-metil-4-morfolinoquinolina
a partir de
8-hidroxi-2-metil-4-morfolino-quinolina
y cloruro de
3-[N-[(E)-3-[6-(acetamido)piridin-3-il]acriloilglicil]-N-metilamino]-2,6-diclorobencilo
de una forma similar a la del Ejemplo 5.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,21 (3H, s), 2,67
(3H, s), 3,15-3,23 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,70 (1H,
dd, J=17, 4 Hz), 3,88-4,01 (5 H, m), 5,58 (1H, d,
J=10 Hz), 5,63 (1H, d, J=10 Hz), 6,47 (1H, d, J=15 Hz),
6,39-6,79 (2H, m), 7,19-7,28 (1H,
solapado con CDCl_{3}), 7,30 (1H, d, J=8 Hz), 7,37 (1H, t, J=8
Hz), 7,47 (1H, d, J=8 Hz), 7,51 (1H, d, J=15 Hz), 7,65 (1H, d, J=8
Hz), 7,80 (1H, d ancho, J=8 Hz), 8,09 (1H, s ancho), 8,19 (1H, d
ancho, J=8 Hz), 8,33 (1H, s ancho).
Claims (7)
1. Un compuesto de fórmula:
en la que Z es un grupo de la
fórmula:
en la
que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{2} es un grupo
heterociclil-N-ilo que contiene N
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6},
por lo que el resto heterocíclico que contiene N
es un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros saturado o
insaturado que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, un grupo
heteromonocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene 1 a 2
átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, o un grupo
heteromonocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene 1 a 2
átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno,
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o halógeno,
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o halógeno,
R^{5} es un grupo de la fórmula
en la que R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
y
R^{7} es un grupo de fórmula
-[AA]-CO-Q-R^{8}
\hskip0.5cm o \hskip0.5cm
-[AA]-R^{10},
en la que R^{8}
es
- ariltio, ariloxi o arilamino, cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes
seleccionados del grupo formado por acilo,
heterociclil(alquilo C_{1}-C_{6}),
heterociclil(alquenilo C_{2}-C_{6}),
nitro, amino y acilamino;
- heterocicliltio o heterociclilamino, cada uno
de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes
seleccionados del grupo formado por acilo, acilamino, amino y
alcoxi C_{1}-C_{6};
- halógeno
- tri(alquil
C_{1}-C_{6})fosfonio;
- arilo sustituido con sustituyentes
seleccionados del grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, acil-alquenilo
C_{2}-C_{6},, heterociclil(alquenilo
C_{2}-C_{6}), nitro, acilo, acil(alcoxi
C_{1}-C_{6}), guanidino, amino, acilamino,
N-acil-N-[heterociclil(alquil
C_{1}-C_{6})]amino y un grupo
heterociclil-N-ilo que contiene
nitrógeno sustituido con oxo; o
- un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido
con sustituyentes seleccionados del grupo formado por oxo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, nitro-arilo, acilo,
acil-amino, amino,
N-acil-N-(alquil
C_{1}-C_{6})amino, (alquil
C_{1}-C_{6})amino, halógeno,
heterociclil(alquilo C_{1}-C_{6}),
heterociclil(alquenilo C_{2}-C_{6}) y un
grupo heterociclil-N-ilo que
contiene N sustituido con oxo;
por lo que el resto heterocíclico
en los términos "heterociclil(alquilo
C_{1}-C_{6})",
"heterociclil(alquenilo
C_{2}-C_{6})" y
"N-acil-N-[heterociclil(alquil
C_{1}-C_{6})]amino" es un grupo
heteromonocíclico de 3 a 8 miembros no saturado que contiene 1 a 4
átomos de nitrógeno;
en el término "heterocicliltio" es un grupo
heterocíclico de 7 a 12 miembros no saturado que contiene 1 a 5
átomos de nitrógeno, un grupo heterocíclico de 7 a 12 miembros
condensado no saturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3
átomos de nitrógeno, un grupo heterocíclico de 7 a 12 miembros
condensado no saturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3
átomos de nitrógeno, o un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros
no saturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de
nitrógeno;
en el término "heterociclilamino" es un
grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros no saturado que contiene
1 a 4 átomos de nitrógeno o un grupo heterocíclico de 7 a 12
miembros condensado no saturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre
y 1 a 3 átomos de nitrógeno,
en el término "grupo
heterociclil-N-ilo que contiene
N" unido a arilo es un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros
saturado o no saturado que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno,
en el término "grupo heterocíclico" es un
grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros saturado o no saturado
que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno o un grupo heteromonocíclico
de 7 a 12 miembros condensado no saturado que contiene 1 a 5 átomos
de nitrógeno, y
en el término "grupo
heterociclil-N-ilo que contiene
N" unido a un grupo heterocíclico es un grupo heteromonocíclico
de 3 a 8 miembros saturado que contiene 1 a 4 átomos de
nitrógeno;
R^{10} es hidrógeno o acilbifenilo;
[AA] es un resto de aminoácido, y
Q es alquileno C_{2}-C_{6},
alquenileno C_{2}-C_{6} o un enlace
sencillo,
A es alquileno C_{1}-C_{6},
y
Y es O,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6}, y
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6}.
3. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{2} es morfolino,
tiomorfolino, pirrolidin-1-ilo,
piperidino,
1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo,
1,2-dihidropiridin-1-ilo
o piperazin-1-ilo, pudiendo estar
cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}.
4. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula
en la que cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5},
A, Y y Z es como se define en la reivindicación
1,
o su sal, que comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
Z -
YH
en la que cada uno de Y y Z es como se define en
la reivindicación
1,
o su sal con un compuesto de fórmula
en la que X es un grupo lábil,
y
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5}, A es como
se define en la reivindicación 1,
o su sal, para dar un compuesto de fórmula
en la que cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5},
A, Y y Z es como se define en la reivindicación
1,
o su sal, o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{6},
A, Y, Z y (AA) es como se define en la reivindicación
1,
o su sal, con un compuesto de fórmula
R^{8} - Q -
COOH
en la que cada uno de R^{8} y Q es como se
define en la reivindicación
1,
o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una
de sus sales, para dar un compuesto de fórmula
en la que cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{6},
A, Y, Z, (AA) y Q es como se define en la reivindicación 1, o su
sal,
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que Q es alquileno
C_{1}-C_{6},
y
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{6}, A, Y, Z y
(AA) es como se define en la reivindicación 1 y
X es como se ha definido antes
o su sal, con un compuesto de fórmula
R^{8}{}_{a} -
H
en la que R^{8}_{a} es ariltio opcionalmente
sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo formado por
acilo, amino y
acilamino;
o heterocicliltio opcionalmente sustituido con
sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo, acilamino,
amino y alcoxi C_{1}-C_{6},
siendo el resto heterocíclico en el término
"heterocicliltio" un grupo heterocíclico de 7 a 12 miembros
condensado no saturado que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, un
grupo heterocíclico de 7 a 12 miembros condensado no saturado que
contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, un
grupo heterocíclico de 7 a 12 miembros condensado no saturado que
contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, o un
grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros no saturado que contiene
1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno;
o su sal, para dar un compuesto de fórmula
en la que cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{6},
A, Y, Z y (AA) es como se define en la reivindicación 1, y cada uno
de R^{8}_{a} y Q_{a} es como se ha definido antes, o su
sal.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, como
ingrediente activo, en asociación con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable, sustancialmente no tóxico.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, para usar como medicamento.
7. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 para fabricar un medicamento para la
prevención y/o el tratamiento de enfermedades mediadas por
bradiquinina o sus análogos.
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