DE69630699T2 - Heterocyclische verbindungen als bradykinin antagonisten - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Insbesondere betrifft sie neue heterocyclische Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, welche Aktivitäten als Bradykinin-Antagonisten besitzen, Verfahren zur Herstellung davon, eine diese umfassende pharmazeutische Zusammensetzung und die Verwendung derselben zur Herstellung eines Medikamentes zur Verhinderung und/oder der Behandlung von durch Bradykinin oder ihren Analogen vermittelten Erkrankungen wie Allergie, Entzündung, Autoimmunerkrankung, Schock, Schmerzen oder dergleichen bei Menschen oder Tieren.
  • Ein Ziel dieser Erfindung ist die Bereitstellung von neuen und brauchbaren heterocyclischen Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, welche Aktivitäten als Bradykinin-Antagonisten besitzen.
  • Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und von Salzen davon.
  • Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche als einen aktiven Bestandteil diese heterocyclischen Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon umfasst, und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikamentes zur Verhinderung und/oder Behandlung von durch Bradykinin oder ihren Analogen vermittelten Erkrankungen, wie Allergie, Entzündung, Autoimmunerkrankung, Schock, Schmerzen oder dergleichen, wobei die heterocyclischen Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon verwendet werden.
  • Allgemeiner Stand der Technik
  • Einige heterocyclische Verbindungen sind bekannt gewesen, wie z. B. in der EP-A-224 086, EP-A-261 539, Chemical Abstracts 90: 34849g (1979) oder Chemical Abstracts 97: 18948c (1982) beschrieben. Gleichwohl ist es nicht bekannt, dass diese Verbindungen Aktivitäten als Bradykinin-Antagonisten besitzen.
  • Heterocyclische Verbindungen mit Aktivitäten als Bradykinin-Antagonisten sind bekannt gewesen, wie in der EP-A-596 406, EP-A-622 361, WO-A-96/04251, WO-A-96/13485 und US-A-5 212 182 beschrieben.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die den Gegenstand bildenden heterocyclischen Verbindungen dieser Erfindung sind neu und können durch die folgende allgemeine Formel [I] angeeben werden:
    Figure 00020001
    welche in Anspruch 1 definiert ist.
  • Die Zielverbindung [I] oder ihr Salz kann mittels Verfahren hergestellt werden, die in den nachfolgenden Reaktionsschemata veranschaulicht werden, Verfahren 1
    Figure 00020002
    Verfahren 2
    Figure 00020003
    Verfahren 3
    Figure 00020004
    Figure 00030001
    Verfahren 4
    Figure 00030002
    wobei jede Substituentengruppe wie in den Ansprüchen definiert ist.
  • In der obigen und der nachfolgenden Beschreibung der vorliegenden Patentbeschreibung und den Ansprüchen werden geeignete Beispiele der verschiedenen Definitionen, die innerhalb des Umfangs der Erfindung einzuschließen sind, genauer im nachfolgenden erklärt.
  • Der Ausdruck "Nieder" soll eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wenn es nicht in anderer Weise gemäß den Ansprüchen angegeben wird.
  • In Bezug auf den Ausdruck "Nieder" in dem Niederalkanoylrest, Niederalkynoylrest, Cyclo(nieder)alkylrest, Cyclo(nieder)alkenylrest, Ar(nieder)alkenoylrest, Ar(nieder)alkynoylrest und Heterocyclus(nieder)alkenoylrest in den verschiedenen Definitionen soll für eine Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen.
  • Ein geeignetes "Halogen" kann Fluor, Chlor, Brom und Iod sein.
  • Geeignetes "Niederalkyl" und Niederalkylrest in den Ausdrücken "Heterocyclus(nieder)alkyl", "Niederalkylamino", "Ar(nieder)alkyl" und "Hydroxyimino(nieder)alkyl" kann ein gerader oder verzweigter sein wie Methyl, Ethyl, Pro pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl oder dergleichen, wobei ein bevorzugter C1-C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl oder tert-Butyl ist.
  • Geeignetes "Niederalkoxy" kann ein gerades oder verzweigtes wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder dergleichen sein, wobei ein bevorzugtes C1-C4-Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy ist.
  • Geeignetes "Niederalkylen" kann ein gerades oder verzweigtes sein, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Methylmethylen, Tetramethylen, Ethylethylen, Propylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder dergleichen, worin das am meisten bevorzugte Methylen ist.
  • Ein geeignetes Alkanoyl schließt z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Hepaanoyl, 3,3-Dimethylbutyryl ein.
  • Niederalkoxycarbonyl schließt z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl ein.
  • Aroyl schließt z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl ein.
  • Niederalkylcarbamoylaroyl schließt z. B. Methylcarbamoylbenzoyl, Dimethylcarbamoylbenzoyl ein.
  • Heterocycluscarbonyl, welches mit (einem) Substituenten substituiert sein kann, schließt z. B. Furoyl, Thenoyl, Nikotinoyl, Methylnikotinoyl, Isonikotinoyl, Morpholinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, 4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl, 4-Ethyl-1-piperazinylcarbonyl, Ar(nieder)alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl ein.
  • Niederalkylcarbamoyl schließt z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Isopropylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, Isobutylcarbamoyl, tert-Butylcarbamoyl, Pentylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl ein.
  • Niederalkylsulfonyl schließt z. B. Mesyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert-Butylsulfonyl, Pentylsulfonyl ein.
  • Ein geeignetes "Niederalkanoyl" schließt Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, 3,3-Dimethylbutyryl ein.
  • Ein geeignetes "Niederalkoxy(nieder)alkanoyl" schließt Methoxyacetyl, Ethoxyacetyl, Methoxypropionyl, Ethoxypropionyl, Propoxypropionyl, Methoxybutyryl ein.
  • Ein geeigneter Niederalkenylrest in dem Ausdruck "Heterocyclus(nieder)alkenyl" schließt ein gerades oder verzweigtes C2-C6-Alkenyl wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Hexenyl ein.
  • Eine geeignete "heterocyclische Gruppe", gebildet durch R12, R13 und dem angebundenen Stickstoffatom, ist Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl, Piperazin-1-yl.
  • Ein geeignetes "Niederalkenylen" schließt gerade oder verzweigte C2-C6-Alkenylene wie Vinylen, Methylvinylen, Propenylen, 1,3-Butadienylen ein, wobei das am meisten bevorzugte Vinylen ist.
  • Ein geeigneter Arylrest in den verschiedenen in dieser Spezifikation und den Ansprüchen erwähnten Definitionen, wie in den Ausdrücken "Ar(nieder)alkyl" etc. schließt Phenyl, Naphthyl, Phenyl substituiert mit Niederalkyl [z. B. Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl, Di(tert-Butyl)phenyl, etc.], wobei ein bevorzugter Phenyl, Naphthyl oder Tolyl ist.
  • Eine geeignete "heterocyclische Gruppe" und alle heterocyclischen Reste in den verschiedenen Definitionen, die in dieser Patentbeschreibung und den Ansprüchen erwähnt werden, wie in dem Ausdruck "Heterocycluscarbonyl", "Heterocyclus(nieder)alkyl", "Heterocyclus(nieder)alkenyl" werden gewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Tetrahydropyridyl, Pyrimidinyl, Piperidyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl.
  • Ein geeignetes Niederalkoxycarbonyl schließt z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl ein. Ar(nieder)alkoxycarbonyl schließt z. B. Benzyloxycarbonyl ein.
  • Eine geeignete "Abgangsgruppe kann ein herkömmlicher Säurerest wie Halogen [z. B. Fluor, Chlor, Brom und Iod], Arensulfonyloxy [z. B. Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy], Alkansulfonyloxy [z. B. Mesyloxy, Ethansulfonyloxy] sein.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Zielverbindung [I] sind herkömmliche nicht toxische Salze und schließen ein Metallsalz wie ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz] und ein Erdalkalimetallsalz [z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz], ein Ammoniumsalz, ein Salz einer organischen Base [z. B. Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz], ein Additionssalz mit organischer Säure [z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Oxalat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat], ein Additionssalz einer anorganischen Säure [z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat], ein Salz mit einer Aminosäure [z. B. Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz], ein intramolekulares Salz ein.
  • Mit Bezug auf die Salze der Verbindungen [Ia] bis [Ie] bei den Verfahren 2 bis 4 ist es festzustellen, dass diese Verbindungen innerhalb des Umfangs der Verbindung [I] eingeschlossen sind, und demzufolge müssen die geeigneten Beispiele der Salze dieser Verbindungen für jenen in Bezug gesetzt werden, wie sie für die Zielverbindung [I] beispielhaft angegeben sind.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Zielverbindung [I] sind wie folgt:
    • a) Eine Verbindung der Formel:
      Figure 00060001
      worin A1 Niederalkylen, am meisten bevorzugt Methylen, ist, R1 Chinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Benzimidazolyt, Benzofuryl oder Benzoxazolyl ist, wobei jedes davon substituiert ist durch einen bzw, mehrere Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylamino und einer heterocyclischen Gruppe [oder Imidazopyridyl, welches mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylamino und einer heterocyclischen Gruppe] [stärker bevorzugt 2-(Niederalkyl)-chinolin-8-yl, 4-(Niederalkoxy)-2-(niederalkyl)-chinolin-8-yl, 4-(Niederalkylamino)-2-(niederalkyl)-chinolin-8-yl, 4-(Morpholino)-2-(niederalkyl)-chinolin-8-yl, 4-(Imidazolyl)-2-(niederalkyl)-chinolin-8-yl, 4-(pyrazolyl)-2-(niederalkyl)-chinolin-8-yl, 2-(Niederalkyl)-chinazolin-8-yl, 2-(Niederalkyl)-chinoxalin-8-yl, 2-(Niederalkoxy)-1-(niederalkyl)-1H-benzimidazol-4-yl, 1-(Niederalkyl)-2-(niederalkyl)-1H-benzimidazol-4-yl, 2-(Niederalkyl)-3-(niederalkyl)-benzofuran-7-yl, 2-(Niederalkyl)-benzoxazol-4-yl oder 2-(Niederalkyl)-3-(halogen)-imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl], R2 Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl ist, R3 Halogen oder Niederalkyl ist und R4 Carboxy, Niederalkanoyl oder eine Gruppe folgender Formel ist; -Q-A2-R5 [stärker bevorzugt -Q-A2-R5], worin R5 Amino, Cyano, Hydroxy, Hydroxyimino(nieder)alkyl, Alkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Alkanoylamino, Niederalkylcarbamoylaroylamino ist [stärker bevorzugt Amino oder eine Gruppe der Formel;
      Figure 00060002
      worin R10 Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Ar(nieder)alkoxycarbonyl, Heterocyclus(nieder)alkenyl oder eine Gruppe der Formel;
      Figure 00060003
      ist, worin R12 Wasserstoff, Niederalkyl, Heterocyclus(nieder)alkyl, eine heterocyclische Gruppe, Niederalkanoyl, Niederalkoxy(nieder)alkanoyl, Heterocycluscarbonyl, wahlweise substituiert mit Niederalkyl oder Niederalkylsulfonyl, ist und R13 Wasserstoff, Niederalkyl oder Heterocyclus(nieder)alkyl ist, oder R12 und R13 zusammen mit dem angehefteten Stickstoffatom zusammengenommen sind unter Bildung von Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl oder Piperazin-1-yl, wobei jedes davon wahlweise substituiert ist mit Oxo und Y eine Einfachbindung oder -CO- ist, R11 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist, A3 -NH-, Niederalkylen oder Niederalkenylen ist und Z CH oder N ist], A2 Niederalkylen oder eine Einfachbindung ist und Q Niederalkenylen oder eine Gruppe folgender Formel ist:
      Figure 00070001
      [stärker bevorzugt eine Gruppe der Formel:
      Figure 00070002
      und am meisten bevorzugt eine Gruppe der Formel ist:
      Figure 00070003
      worin R7 Wasserstoff oder Halogen ist; und R9 Wasserstoff, Niederalkyl oder Ar(nieder)alkyl ist; und
    • b) Eine Verbindung der Formel:
      Figure 00070004
      worin R1 Chinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl oder Benzoxazolyl ist, wobei jedes davon mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und Niederalkylamino, oder Imidazopyridyl, welches mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylamino, R2 Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl ist, R3 Halogen oder Niederalkyl ist, R5 Amino ist und A1 und A2 jeweils Niederalkylen sind.
  • Die Verfahren zur Herstellung der Zielverbindung [I] werden im Detail im nachfolgenden erklärt.
  • Verfahren 1
  • Die Zielverbindung [I] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung [II] oder ihres Salzes mit einer Verbindung [III] oder ihres Salzes.
  • Geeignete Salze der Verbindungen [II] und [III] können die gleichen sein, wie sie beispielhaft für die Verbindung [I] angegeben sind.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie einem Alkalimetall [z. B. Lithium, Natrium, Kalium], dem Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon [z. B. Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat], einem Alkalimetallalkoxid [z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid] durchgeführt.
  • Diese Reaktion wird für gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Aceton durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird für gewöhnlich unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
  • Verfahren 2
  • Die Zielverbindung [Ib] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Acylieren einer Verbindung [Ia] oder ihres Salzes.
  • Die Acylierung wird in Gegenwart eines Acylierungsmittels durchgeführt.
  • Geeignete Acylierungsmittel sind die entsprechenden Carbonsäure- oder Sulfonsäureverbindungen, welche durch folgende Formel angegeben werden: R-OH, worin R Acyl ist, und reaktive Derivate davon, und die entsprechenden Isocyanat- oder Isothiocyanatverbindungen.
  • Als geeignete dieser reaktiven Derivate können Säurehalogenide, Säureanhydride, Säureamide und aktive Ester davon erwähnt werden. Geeignete Beispiele sind Säurehalogenide wie Säurechlorid und Säurebromid, gemischte Säureanhydride mit verschiedenen Säuren [z. B. substituierte Phosphorsäure wie Dialkylphosphorsäure, Schwefelsäure, aliphatische Carbonsäure, aromatische Carbonsäure], symmetrische Säureanhydride, aktive Amide mit verschiedenen Imidazolen und aktive Ester wie p-Nitrophenylester und N-Hydroxysuccinimidester. Die Art von solchen reaktiven Derivaten kann in Abhängigkeit von der Art der einzuführenden Acylgruppe gewählt werden.
  • Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Pyridin, Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid durchgeführt. In dem Fall, dass das Acylierungsmittel flüssig ist, kann es auch als ein Lösungsmittel verwendet werden. In dem Fall, dass die Carbonsäure- oder Sulfonsäureverbindungen als Acylierungsmittel in der freien Säureform oder Salzform verwendet werden, ist es bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart eines herkömmlichen Kondensierungsmittels wie 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl]carbodiimid oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid durchzuführen.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann unter Kühlen bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt werden.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer herkömmlichen anorganischen Base oder in Gegenwart einer herkömmlichen organischen Base durchgeführt.
  • Verfahren 3
  • Die Zielverbindung [Id] oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem eine Verbindung [Ic] oder ihr Salz einer Entesterungsreaktion unterzogen wird.
  • Diese Reaktion wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren, wie der Hydrolyse oder Reduktion, durchgeführt.
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure, einschließlich einer Lewis-Säure, durchgeführt.
  • Eine geeignete Base kann eine anorganische Base und eine organische Base wie ein Alkalimetall [z. B. Natrium, Kalium], das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, oder Triethylamin einschließen.
  • Eine geeignete Säure kann eine organische Säure [z. B. Essigsäure, Trifluoressigsäure] und eine anorganische Säure [z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Wasserstoffchlorid, Bromwasserstoff] einschließen.
  • Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol [z. B. Methanol oder Ethanol], Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt werden. Eine flüssige Base oder Säure kann als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird für gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Das für die Eliminierungsreaktion anwendbare Reduktionsverfahren kann ei ne katalytische Reduktion einschließen.
  • Geeignete Katalysatoren, welche in der katalytischen Reduktion zu verwenden sind, sind herkömmliche, wie Platinkatalysatoren [z. B. Platinblech, Platinoxid], Palladiumkatalysatoren [z. B. Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium-auf-Kohlenstoff].
  • Die Reduktion wird für gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur dieser Reduktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird für gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Verfahren 4
  • Die Zielverbindung [Ie] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung [Id] oder ihres reaktiven Derivats an der Carboxygruppe oder einem Salz davon mit einer Verbindung [IV] oder ihrem Salz.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung [Id] kann ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, einen aktivierten Ester einschließen. Geeignete Beispiele für die reaktiven Derivate können ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure wie Dialkylphosphorsäure, Schwefelsäure, aliphatische Carbonsäure oder aromatische Carbonsäure; ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol; oder ein aktivierter Ester [z. B. p-Nitrophenylester] sein. Diese reaktiven Derivate können wahlweise entsprechend der zu verwendenden Verbindung [Id] gewählt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindung [IV] können Bezug nehmend auf die organischen oder anorganischen Säureadditionssalze, wie sie beispielhaft für die Verbindung [I] angegeben sind, erwähnt werden.
  • Diese Reaktion kann im wesentlichen in gleicher Weise wie beim Verfahren 2 durchgeführt werden, und deswegen ist Bezug zu nehmen bezüglich des Reaktionsmodus und der Reaktionsbedingung dieser Reaktion auf jene, die im Verfahren 2 erklärt sind.
  • Die Zielverbindung [I] und die Ausgangsverbindungen können ebenfalls mittels der Verfahren, der Beispiele und Herstellungen, die unten erwähnt sind, oder ähnlichen Weisen oder herkömmlichen Weisen davon hergestellt werden.
  • Die durch die obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen können mittels ei nes herkömmlichen Verfahrens, wie einer Pulverisierung, Umkristallisation, Chromatographie, erneuter Präzipitation oder dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Es ist anzumerken, dass die Verbindung [I] und die anderen Verbindungen ein oder mehrere Stereoisomere und geometrische Isomere, die auf asymmet rische Kohlenstoffatome und Doppelbindungen zurückzuführen sind, einschließen können, und alle solche Isomeren und Mischungen davon sind innerhalb des Umfangs dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Die Verbindung der Formel [I] oder ihr Salz kann in Form eines Solvats vorliegen, welches innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen ist. Das Solvat schließt vorzugsweise ein Hydrat und ein Ethanolat ein.
  • Die Zielverbindung [I] und pharmazeutisch annehmbare Salze davon besitzen starke Aktivitäten als Bradykinin-Antagonisten und sind brauchbar für die Behandlung und/oder die Vorbeugung von durch Bradykinin oder ihren Analoga vermittelten Erkrankungen, wie Allergie, Entzündung, Autoimmunerkrankung, Schock oder Schmerzen, und insbesondere zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Asthma, Husten, Bronchitis, Rhinitis, Rhinorrhoe (Nasenfluss), obstruktive Lungenerkrankung [z. B. Lungenemphysem], Expektoration, Pneumonitis (Lungenentzündung), systemisches Entzündungsreaktions-Syndrom (SIRS), septischer Schock, Endotoxin-Schock, anaphylaktischer Schock, adultes Respiratorydistress-Syndrom (Atemnotsyndrom), disseminierte intravasale Koagulations-Erkrankung, Arthritis, Rheuma, Osteoarthritis, Lumbago (Hexenschuss), entzündungsinduzierte Knochenresorption, Konjunktivitis, Frühjahrskonjunktivitis, Uveitis, Iritis, Iridocyclitis, Kopfschmerzen, Migräne, Zahnschmerzen, Rückenschmerzen, Oberflächenschmerz, Krebsschmerzen, postoperative Schmerzen, Tenaligie (Sehnenschmerz), Trauma [z. B. Wunde, Verbrennung], Rash (Hautausschlag), Erythem, Ekzem oder Dermatitis [z. B. Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis], Urtikaria (Nesselausschlag), Herpes, Jucken, Psoriasis, Flechte, entzündliche Darmerkrankung [z. B. Colitis ulcerosa, Crohn-Erkrankung], Durchfall, Emesis (Erbrechen), Hepatitis, Pankreatitis, Gastritis, Ösophagitis, Nahrungsmittelallergie, Geschwür, Reizdarm-Syndrom, Nephritis, Angina, Periodontitis, Ödem, hereditäres Angioödem, zerebrales Ödem (traumatisches zerebrales Ödem), zerebraler Infarkt (Hirnschlag), niedriger Blutdruck, Thrombose, myokardialer Infarkt, Zerebralvasospasmus, Kongestion, Koagulation, Gicht, Verletzung des zentralen Nervensystems, vorzeitige Geburt, Arteriosklerose (Hyperlipidemie, Hypercholesterolemie, Postgastrektomiesyndrom bzw. Dumpingsyndrom, Karzinoid- bzw. Flush-Syndrom, veränderte Spermamobilität, diabetische Neuropathie, Neuralgie, Implantatabstoßung bei einer Transplantation beim Menschen oder Tieren.
  • Und ferner ist bekannt, dass Bradykinin mit der Freisetzung von Mediatoren wie Prostaglandinen, Leukotrienen, Tachykininen, Histamin, Thrombaxanen in Verbindung steht, so dass man erwarten kann, dass die Verbindung [I] für die Verhinderung und/oder die Behandlung von solchen durch Mediatoren vermittelten Erkrankungen brauchbar sind.
  • Um die Brauchbarkeit der Zielverbindung [I] zu veranschaulichen, werden die pharmakologischen Testdaten von einigen repräsentativen Verbindungen der Verbindung [I] im nachfolgenden gezeigt.
  • 3H-Bradykinin-Rezeptorbindung
  • (i) Testverfahren
  • (a) Rohe Ileummembran-Präparation
  • Männliche Meerschweinchen des Hartly-Stammes wurden durch Entköpfung geopfert. Das Ileum wurde entfernt und in Puffer (50 mM Trimethylaminoethansulfonsäure (TES), 1 mM 1,10-Phenanthrolin pH 6,8) homogenisiert. Das Homogenat wurde zentrifugiert (1000 × g, 20 Minuten), um Gewebeklumpen zu entfernen, und der Überstand wurde zentrifugiert (100000 × g, 60 Minuten), um ein Pellet zu erhalten. Das Pellet wurde in Puffer (50 mM TES, 1 mM 1,10-Phenanthrolin, 140 mg/l Bacitracin, 1 mM Dithiothreiol, 0,1% Rinderserumalbumin pH 6,8) erneut suspendiert und mit einem Glas-Teflon-Homogenisator homogenisiert, um eine Suspension zu erhalten, welche als rohe Membransuspension bezeichnet wurde. Die erhaltene Membransuspension wurde bei –80°C bis zur Verwendung gelagert.
  • (b) 3H-Bradykinin-Bindung an der Membran
  • Die gefrorene rohe Membransuspension wurde aufgetaut. Bei Bindungsassays wurden 3H-Bradykinin (0,06 nM) und die Testverbindung mit 50 μl der Membransuspension bei Raumtemperatur 60 Minuten lang in einem Endvolumen von 250 μl inkubiert. Eine Abtrennung von Rezeptor-gebundenem von freiem 3H-Bradykinin wird erreicht, indem unter Vakuum sofort filtriert und dreimal mit 5 ml eiskaltem Puffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,5) gewaschen wird. Nicht spezifische Bindung wurde als Bindung in Gegenwart von 0,1 μM Bradykinin definiert. Die auf gespülten Filtern beibehaltene Radioaktivität wurde mittels eines Flüssigkeits-Szintilisations-Zählers bestimmt.
  • (ii) Testergebnisse
    Figure 00120001
  • Die Wirkungen der Verbindung [I] auf die durch Bradykinin induzierte Bronchokonstriktion und die durch Carragenin induzierte Pfotenödema wurden ge mäß ähnlichen Vorgehensweisen, wie sie in dem British Journal of Pharmacology, 102, 774–777 (1991) beschrieben sind, gemessen.
  • Für therapeutische Zwecke kann die Verbindung [I] und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon der vorliegenden Erfindung in Form einer pharmazeutischen Präparation, die eine der Verbindungen enthält, als ein aktiver Bestandteil in Vermischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie einem organischen oder anorganischen, festen, halbfesten oder flüssigen Exzipienten, der für eine orale, parenterale wie intravenöse, intramuskuläre, subkutane oder intraartikuläre, externale wie topische, enterale, intrarektale, transvaginale, inhalierende, ophthalmische, nasale oder hypoglossale Verabreichung geeignet ist, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparationen können Kapseln, Tabletten, Dragees, Granulate, Zäpfchen, Lösungen, Lotionen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele oder Cremen sein. Sofern erwünscht, können in diese Präparationen Hilfssubstanzen, stabilisierende Mittel, Benetzungs- oder Emulgiermittel, Puffer und andere herkömmlicherweise verwendete Additive eingeschlossen sein.
  • Obgleich die Dosis der Verbindung [I] von dem Alter und dem Zustand des Patienten abhängt, kann eine mittlere Einzeldosis von etwa 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der Verbindung [I] für die Verhinderung und/oder Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen wirksam sein. Im allgemeinen können Mengen zwischen 0,1 kg/Körper und etwa 1 000 mg/Körper pro Tag verabreicht werden.
  • Beispiele
  • Die folgenden Präparationen und Beispiele sind zum Zwecke der Veranschaulichung dieser Erfindung angegeben.
  • Herstellung 1
    • (1) Eine Mischung von Methyl-4-carboxycinnamat (1,5 g) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (300 mg) in Methanol (5 ml) wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Unlösliches Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch man 4- [2-(Methoxycarbonyl)ethyl]benzoesäure (1,3 g) erhielt. NMR (DMSO-d6, δ): 2.67 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.59 (3H, s), 7.35 (1H, d, J = 8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (2) Zu einer Lösung von 4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]benzoesäure (200 mg) in N,N-Dimethylformamid wurden 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (221 mg), 1-Hydroxybenzotriazol (169 mg) und 2-Aminomethylpyridin (114 mg) in einem Wasserbad gegeben, und die Lösung wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mi schung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Dichlormethan : Methanol = 10 : 1, V/V) gereinigt, wodurch man 3-[4(2-Pyridylmethylcarbamoyl)phenyl]propionat (218 mg) erhielt. NMR (CDCl3, δ): 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.67 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 5,8 Hz), 7.25–7.36 (3H, m), 7.55 (1H, br peak), 7.68 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 5 Hz)
    • (3) Zu einer Lösung von Methyl-3-[4-(2-pyridylmethylcarbamoyl)phenyl]propionat (212 mg) in Methanol wurde eine 1 N Natriumhydroxidlösung (1 ml) gegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und wurde auf einen pH-Wert von 6 mit 1 N Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, wodurch man 3-[4-(2-Pyridylmethylcarbamoyl)phenyl]propionsäure (162 mg) erhielt. Schmp.: 83,8°C NMR (DMSO-d6, δ): 2.57 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 7.28–7.37 (3H, m), 7.74 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5 Hz), 9.05 (1H, t, J = 5 Hz)
  • Herstellung 2
    • (1) Methyl-4-(2-pyridylmethylcarbamoyl)cinnamat wurde aus Methyl-4-carboxycinnamat und 2-Aminomethylpyridin gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 1-(2) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 3.82 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 5 Hz), 6.50 (1H, d, J = 16 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.56–7.76 (5H, m), 7.90 (2H, d, J = 8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 5 Hz)
    • (2) 4-(2-Pyridylmethylcarbamoyl)zimtsäure wurde gemäß ähnlicher Weise zu der von Herstellung 1-(3) hergestellt. NMR (DMSO-d6, δ): 4.57 (2H, d, J = 6 Hz), 6.63 (1H, d, J = 16 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8 Hz, 7.63 (1H, d, J = 16 Hz), 7.70–7.85 (3H, m), 7.95 (2H, d, J = 8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 6 Hz), 9.19 (1H, t, J = 6 Hz)
  • Herstellung 3
    • (1) Eine Mischung von 3-Methoxy-4-nitrobenzylalkohol (1,0 g) und 10% Pallladium-auf-Kohlenstoff (100 mg) in Methanol wurde 2 Stunden lang unter 3 Atmosphären Druck an Wasserstoff gerührt. Nach der Filtration wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert, wodurch man 4-Amino-3-methoxybenzylalkohol (910 mg) als ein Öl erhielt. NMR (CDCl3, δ): 3.77 (2H, br s), 3.84 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8 Hz), 6.81 (1H, s)
    • (2) Zu einer Lösung von 4-Amino-3-methoxybenzylalkohol (900 mg) in Methanol wurde Essigsäureanhydrid (1,8 g) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Abdampfung wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch man 4-Acetamido-3-methoxybenzylalkohol (840 mg) als einen Feststoff erhielt. Schmp.: 104°C NMR (CDCl3, δ): 1.69 (1H, t, J = 5 Hz), 2.20 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.65 (2H, d, J = 5 Hz), 6.88–6.97 (2H, m), 7.74 (1H, br s), 8.32 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (3) Zu einer Mischung von 4-Acetamido-3-methoxybenzylalkohol (800 mg), Triethylamin (2,07 g), Dimethylsulfoxid (5 ml) und Dichlormethan (2,5 ml) wurde portionsweise ein Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (1,3 g) in einem Wasserbad hinzugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch man 4-Acetamido-3-methoxybenzaldehyd (653 mg) erhielt. Schmp.: 145°C NMR (CDCl3, δ): 2.25 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.41 (1H, d, J = 2 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.99 (1H, br s), 8.59 (1H, d, J = 8 Hz), 9.88 (1H, s)
    • (4) Zu einer Lösung von 4-Acetamido-3-methoxybenzaldehyd (388 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (739 g) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel (Chloroform : Methanol = 30 : 1, V/V) gereinigt, wodurch man Methyl-4-acetamido-3-methoxycinnamat (113 mg) erhielt. Schmp.: 137°C NMR (CDCl3, δ): 2.21 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.36 (1H, d, J = 16 Hz), 7.01 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 16 Hz), 7.83 (1H, br s), 8.40 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (5) 4-Acetamido-3-methoxyzimtsäure wurde gemäß ähnlicher Weise zu der von Herstellung 1-(3) erhalten. Schmp.: 221,5–230°C NMR (DMSO-d6, δ): 2.10 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.52 (1H, d, J = 16 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38 (1H, s-artig). 7.53 (1H, d, J = 16 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8 Hz), 9.26 (1H, s)
  • Herstellung 4
  • Eine Mischung aus 4-Acetamido-3-methylbenzaidehyd (1,23 g), Malonsäure (795 mg), Pyridin (549 mg) und Ethanol (1,7 ml) wurde 3 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Zu der Mischung wurde Ethanol (1,7 ml) gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Eisbad-Kühlung gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und mit Ethanol gewaschen, wodurch man 4-Acetamido-3-methylzimtsäure (1,08 g) erhielt.
    Schmp.: 262–263°C (zers.)
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s), 6.43 (1H, d, J = 16 Hz), 7.43–7.61 (4H), 9.33 (1H, s)
  • Herstellung 5
    • (1) Zu einer Mischung von 3-Benzyloxy-N-methyl-2-nitroanilin (453,3 mg), 80% Methanol (6,8 ml), wasserfreiem Eisen(III)-Chlorid (13,6 mg) und Kohlenstoff (13,6 mg) wurde tropfenweise Hydrazinmonohydrat (255,6 μl) bei 70°C gegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Unlösliches Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Ethylacetat und gesättigte Natriumbicarbonatlösung wurden dem Rückstand hinzugesetzt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat-n-Hexan) gereinigt, wodurch man 2-Amino-3-benzyloxy-N-methylanilin (348,9 mg) erhielt. Schmp.: 79–81°C NMR (CDCl3, δ): 2.87 (3H, s), 3.43 (3H, br s), 5.07 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.80 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.29–7.47 (5H, m)
    • (2) Zu einer gerührten Lösung von 2-Amino-3-benzyloxy-N-methylanilin (31 8,5 mg) in Essigsäure (3,2 ml) wurde Tetramethylorthocarbonat (223,0 μl) bei Umgebungstemperatur hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, und zu dem Rückstand wurde Ethylacetat und eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit n-Hexan-Diisopropylether trituriert, wodurch man 4-Benzyloxy-2-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol (273,3 mg) als einen blassbraunen Feststoff erhielt. Schmp.: 98–102°C NMR (CDCl3, δ): 3.53 (3H, s), 4.22 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.99 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.22–7.41 (3H, m), 7.45–7.52 (2H, m)
    • (3) Eine Mischung aus 4-Benzyloxy-2-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol (254,8 mg) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (25 mg) in Methanol (2,5 ml) wurde 7 Stunden lang bei Umgebungstemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Unlösliches Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat : n-Hexan = 3 : 1, V/V) gereinigt, wodurch man 4-Hydroxy-2-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol (58,7 mg) erhielt. Schmp.: 226–229°C NMR (DMSO-d6, δ): 3.48 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.49 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.88 (1H, t, J = 7.5 Hz), 9.39 (1H, br s)
  • Herstellung 6
    • (1) Zu einer Lösung von 2,6-Dimethylbenzoesäure (20 g) in konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Mischung von 70% Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure (21,6 ml) gegeben, wel che hergestellt worden war unter tropfenweiser Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure (10,8 ml) zu 70%iger Salpetersäure (15,1 ml) unter Eiskühlung, und die Mischung wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Eiswasser wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und die resultierenden Präzipitate wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (Dichlormethan : Methanol = 20 : 1 einschließlich 1% Essigsäure) gereinigt, wodurch man 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzoesäure (7,0 g) als einen farblosen Kristall erhielt. Schmp.: 109–112°C NMR (CDCl3, δ): 2.48 (3H, s), 2.57 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (2) Zu einer Lösung von 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzoesäure (3,09 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde ein Boran-Methylsulfid-Komplex (2,41 g) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur, 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur und dann 4 Stunden unter Erhitzen gerührt. Zu der Mischung wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung hinzugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigte organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether umkristallisiert, wodurch man 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzylalkohol (2,296 g) als einen blassgelben Kristall erhielt. Schmp.: 99–101°C NMR (CDCl3, δ): 1.45 (1H, t, J = 5 Hz), 2.50 (3H, s), 2.56 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (3) Zu einer Lösung von 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzylalkohol (1,5 g) und Triethylamin (1,01 g) in Dichlormethan (15 ml) wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (1,04 g) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch man eine Mischung von 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzylmethansulfonat und 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzylchlorid erhielt, welche als eine Ausgangsverbindung bei dem folgenden Beispiel ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • (4) Zu einer Mischung von 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzylmethansulfonat und 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzylchlorid, oben erhalten, in N,N-Dimethylformamid (13 ml) wurde Natriumhydrid (60% in Öl, 335 mg) unter Eisbadkühlung gegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Zu der Mischung wurde 8- Hydroxy-2-methylchinolin (1,27 g) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Wasser wurde hinzugesetzt, und das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, wodurch man 8-(2,6-Dimethyl-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin (2,53 g) erhielt. Schmp.: 150–152°C NMR (CDCl3, δ): 2.58 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.73 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.18–7.33 (3H, m), 7.38–7.50 (2H, m), 6.60 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (5) Zu einer Suspension von 8-(2,6-Dimethyl-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin (2,34 g), Eisen(III)-Chlorid (70,6 mg) und Kohlenstoff (70,6 mg) in Methanol (35 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (1,09 g) bei 65°C gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Methanol (20 ml) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Chloroform hinzugegeben, und die resultierenden Präzipitate wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat kristallisiert, wodurch man 8-(3-Amino-2,6-dimethylbenzyloxy)-2-methylchinolin (1,67 g) als einen blassbraunen Kristall erhielt. Schmp.: 204–205°C NMR (CDCl3, δ): 2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.57 (2H, br s), 5.32 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8 Hz), 7.18–7.31 (2H, m), 7.36–7.42 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Beispiel 1
    • (1) Zu einer Lösung von 3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,4-dichloranilin (6,08 g) in Essigsäure (15 ml) wurde 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (1,87 g) gegeben. Die Mischung wurde bei 90°C 1 Stunde lang gerührt und unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit n-Hexan-Ethylacetat gereinigt, wodurch man 1-[3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]pyrrol (5,82 g) als ein blassgelbes Öl erhielt. NMR (CDCl3, δ): 1.06 (9H, s), 4.98 (2H, s), 6.32 (2H, d, J = 4 Hz), 6.83 (2H, d, J = 4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 10 Hz), 7.32–7.48 (7H), 7.74 (4H, d, J = 8 Hz)
    • (2) Zu einer Lösung von 1-[3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]pyrrol (1,20 g) in wasserfreiem Dichlormethan (12 ml) wurde eine Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (0,28 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (2,8 ml) tropfenweise in einem Trockeneis-Kohlenstofftetrachlorid-Bad gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang und dann bei Umgebungstemperatur 1 weitere Stunde gerührt. Wasserfreies Dimethylformamid (0,4 ml) wurde dieser Mischung tropfenweise in einem Trockeneis-Kohlenstofftetrachlorid-Bad gegeben, Nach dem Rühren bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten und bei Umgebungstemperatur für 1 weitere Stunde wurde die Reaktionsmischung mit 4 N-Chlorwasserstoffsäure unter Eis-Wasser-Kühlung während 30 Minuten behandelt. Die organische Schicht wurde isoliert, und die wässrige Schicht wurde zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit n-Hexan-Ethylacetat gereinigt, wodurch man 1-[3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]-2-cyanopyrrol (930 mg) als ein blassgelbes Öl erhielt. NMR (CDCl3, δ): 1.07 (9H, s), 4.98 (2H, s), 6.38 (1H, t, J = 4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33–7.48 (7H), 7.68-7.77 (4H)
    • (3) Zu einer Lösung von 1-[3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]-2-cyanopyrrol (820 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (16 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (74 mg) gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch tropfenweise Zugabe von Wasser (2 ml) unter Eis-Wasser-Kühlung gelöscht. Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) wurden hinzugesetzt, und das Präzipitat wurde abfiltriert. Die organische Schicht wurde isoliert, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit Chloroform-Methanol gereinigt, wodurch man 2-Aminomethyl-1-[3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]pyrrol (414 mg) als ein blassgelbes Öl erhielt. NMR (CDCl3, δ): 1.06 (9H, s), 3.52 (1H, d, J = 15 Hz), 3.63 (1H, d, J = 15 Hz), 4.97 (2H, s), 6.19–6.30 (2H), 6.63 (1H, d, J = 4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34–7.48 (7H), 7.68–7.79 (4H)
    • (4) Zu einer Lösung von 2-Aminomethyl-1-[3-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]pyrrol (465 mg) in wasserfreiem Dimethylformamid (7 ml) wurden 4-(Methylcarbamoyl)zimtsäure (206 mg), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (219 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol (185 mg) gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden lang gerührt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde isoliert, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft, Der Rückstand wurde mit Diisopropylether trituriert, wodurch man 1-[3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol (622 mg) als ein bräunliches Pulver erhielt. NMR (CDCl3, δ): 1.02 (9H, s), 3.02 (3H, d, J = 6 Hz), 4.32 (2H, d, J = 6 Hz), 4.88 (2H, s), 5.62 (1H, t-artig). 6.10 (1H, br s), 6.24 (1H, d, J = 16 Hz), 6.27–6.32 (2H), 6.68 (1H, d, J = 4 Hz), 7.23–7.50 (11H), 7.64–7.74 (6H)
    • (5) Zu einer Lösung von 1-[3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol (620 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde eine 1 N-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (2,5 ml) gegeben, Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 6 Stunden lang gerührt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, Die organische Schicht wurde isoliert, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft, Der Rückstand wurde mit Methanol trituriert, wodurch man 1-(2,4-Dichlor-3-hydroxymethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol (197 mg) als ein bräunliches Pulver erhielt, NMR (DMSO-d6, δ): 2.79 (3H, d, J = 6 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 16, 6 Hz), 4.21 (1H, dd, J = 16, 6 Hz), 4.70 (2H, d, J = 6 Hz), 5.30 (1H, t, J = 6 Hz), 6.16–6.23 (2H), 6.64 (1H, d, J = 16 Hz), 6.76 (1H, br s), 7.34 (1H, d, J = 16 Hz) 7.46 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53–7.63 (3H), 7.86 (2H, d, J = 8 Hz), 8.28 (1H, t-artig), 8,48 (1H, br s)
    • (6) Zu einer Mischung von 1-(2,4-Dichlor-3-hydroxymethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol (148 mg), Triethylamin (0,11 ml) und wasserfreiem Dimethylformamid (1 ml) wurde eine 1 M-Lösung von Methansulfonylchlorid in Dimethylformamid (0,77 ml) unter Eis-Wasser-Kühlung ge geben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 4 Stunden lang gerührt und zwischen Chloroform und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde isoliert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft, wodurch man ein braunes Öl erhielt. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Chloroform-Methanol) gereinigt, wodurch man 1-(2,4-Dichlor-3-chlormethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol (120 mg) als ein amorphes Pulver erhielt. NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.99 (3H, d, J = 5 Hz), 4.28 (1H, d, J = 16 Hz), 4.38 (1H, d, J = 16 Hz), 4.86 (2H, s), 6.26–6.40 (4H), 6.69 (1H, br s), 6.83 (1H, br s), 7.34 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8 Hz)
    • (7) Eine Mischung von 1-(2,4-Dichlor-3-chlormethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol (50 mg), 2-Methyl-8-hydroxychinolin (17 mg) und Kaliumcarbonat (44 mg) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 1 Tag lang gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt, wodurch man 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-(4-[methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol (40 ml) als ein amorphes Pulver erhielt. NMR (CDCl3, δ): 2.57 (3H, s), 2.91 (3H, d, J = 6 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 4, 16 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 4, 16 Hz), 5.41–5.56 (2H, m), 6.23 (1H, dd, J = 4, 3 Hz), 6.32 (1H, br s), 6.40 (1H, d, J = 16 Hz), 6.69 (1H, br s), 6.92 (1H, t-artig), 6.99 (1H, q-artig, 7.14 (1H, t, J = 8 Hz), 7.20–7.29 (6H, m), 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (8) Zu einer Suspension von 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol (35 mg) in Methanol (2 ml) wurde eine 10%ige Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (0,3 ml) gegeben und 10 Minuten lang stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum abgedampft und Chlorwasserstoff wurde mit Methanol azeotrop entfernt. Der Rückstand wurde bei Umgebungstemperatur 6 Stunden lang im Vakuum getrocknet und mit Ethylacetat verfestigt, wodurch man 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[4- (methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrolhydrochlorid (32 mg) als ein amorphes Pulver erhielt. NMR (DMSO-d6, δ): 2.79 (3H, d, J = 5 Hz), 2.85 (3H, s), 4.15–4.28 (1H, m), 4.38–4.53 (1H, br peak), 5.51 (1H, d, J = 10 Hz), 5.60 (1H, d, J = 10 Hz), 6.20–6.28 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 16 Hz), 6.83–6.88 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 16 Hz), 7.53–7.62 (3H, m), 7.62–7.97 (7H, m), 8.40–8.53 (2H, m)
  • Beispiel 2
    • (1) 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol wurde durch die Reaktion von 8-(3-Amino-2,6-dichlorbenzyloxy)-2-methylchinolin mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(1) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.75 (3H, s), 5.68 (2H, s), 6,33 (2H, d, J = 3 Hz), 6.87 (2H, d, J = 3 Hz), 7.24–7.48 (6H), 8.02 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (2) 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-cyanopyrrol wurde gemäß einer entsprechenden Weise zu der von Beispiel 1-(2) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.76 (3H, s), 5.69 (2H, s), 6.39 (1H, t, J = 4 Hz), 6.95–7.02 (2H), 7.23–7.56 (6H), 8.03 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (3) 2-Aminomethyl-1-[2,4-dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(3) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.75 (3H, s), 3.55 (1H, d, J = 16 Hz), 3.66 (1H, d, J = 16 Hz), 5.70 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 4 Hz), 6.28 (1H, t, J = 4 Hz), 6.64 (1H, d, J = 4 Hz), 7.23–7.51 (6H), 8.02 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (4) Zu einer Lösung von 2-Aminomethyl-1-(2,4-dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol (100 mg) und 4-(Dimethylcarbamoyl)zimtsäure (58,5 mg) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (55,8 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol (49,2 mg) bei Umgebungstemperatur hinzugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchroma tographie (Chloroform : Methanol = 20 : 1, V/V) gereinigt, wodurch man 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[4-(dimethylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol (122 mg) als ein amorphes Pulver erhielt. NMR (CDCl3, δ): 2.63 (3H, s), 2.92 (3H, br s), 3.09 (3H, br s), 4.25–4.35 (1H, m), 4.41–4.52 (1H, m), 5.52 (1H, d, J = 10 Hz), 5.60 (1H, d, J = 10 Hz), 6.24–6.37 (4H, m), 6.67 (1H, s-artig), 7.13–7.30 (6H, m), 7.30–7.51 (5H, m), 8.02 (1H, d, J = 8 Hz) sein Hydrochlorid NMR (DMSO-d6, δ): 2.89 (3H, s), 2.91 (3H, br s), 2.98 (3H, br s), 4.22 (1H, dd, J = 15, 3 Hz), 3.43–3.55 (1H, m), 5.53 (1H, d, J = 10 Hz), 5.62 (1H, d, J = 10 Hz), 6.20–6.23 (1H, m), 6.24–6.28 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 16 Hz), 6.82–6.86 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 16 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50–7.62 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.73–8.02 (4H, m), 8.49 (1H, t, J = 7 Hz), 8.99 (1H, br peak)
  • Beispiel 3
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 2-(4) erhalten.
    • (1) 2-(4-Acetamido-3-methylcinnamoylaminomethyl)-1-[2,4-dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol NMR (CDCl3, δ): 2.13 (3H, s), 2.22 (3H, br s), 2.65 (3H, s), 4.27–4.49 (2H, m), 5.46–5.62 (2H, m), 6.18–6.43 (4H, m), 6.63–6.70 (1H, m), 6.98 (1H, br s), 7.07–7.20 (3H, m), 7.20–7.30 (2H, m), 7.30–7.50 (4H, m), 7.69–7.81 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 8 Hz) sein Hydrochlorid NMR (DMSO-d6, δ): 2.07 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.86 (3H, s), 4.13–4.25 (1H, m), 4.45 (1H, br peak), 5.52 (1H, d, J = 10 Hz), 5.61 (1H, d, J = 10 Hz), 6.17–6.26 (2H, m), 6.44 (1H, d, J = 16 Hz), 6.81–6.86 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 16 Hz), 7.26–7.33 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8 Hz), 4.56 (1H, d, J = 8 Hz), 7.62–8.00 (5H, m), 8.36 (1H, t-artig), 8.94 (1H, br peak), 9.35 (1H, s)
    • (2) 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-cinnamoylaminomethyl]pyrrol NMR (CDCl3, δ): 2.10–2.24 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.67 (3H, s), 3.83 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.23–4.33 (1H, m), 4.41–4.53 (1H, m), 5.49–5.63 (2H, m), 6.16–6.31 (3H, m), 6.31–6.39 (1H, m), 6.64–6.70 (1H, m), 7.12–7.20 (1H, m), 7.20–7.30 (3H, m), 7.33–7.55 (7H, m), 8.05 (1H, d, J = 8 Hz) sein Hydrochlorid NMR (DMSO-d6, δ): 2.00–2.14 (2H, m), 2.48–2.58 (2H, m), 2.85 (3H, s), 3.83 (2H, t, J = 7 Hz), 4.13–4.26 (1H, m), 4.44 (1H, br peak), 5.51 (1H, d, J = 10 Hz), 5.62 (1H, d, J = 10 Hz), 6.19–6.27 (2H, m), 6.45 (1H, d, J = 16 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 16 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8 Hz), 7.62–7.95 (7H, m), 8.31–8.43 (1H, m), 8.93 (1H, br peak)
    • (3) 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[3-methoxy-4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol NMR (CDCl3, δ): 2.63 (3H, s), 2.99 (3H, d, J = 6 Hz), 3.77 (3H, s), 4.30–4.41 (1H, m), 4.41–4.53 (1H, m), 5.48–5.63 (2H, m), 6.28 (1H, t, J = 3 Hz), 6.31–6.37 (1H, m), 6.37–6.47 (2H, m), 6.65–6.70 (1H, m), 6.86–6.95 (2H, m), 7.12–7.20 (1H, m), 7.20–7.28 (1H, s), 7.33–7.50 (5H, m), 7.70–7.79 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8 Hz) sein Hydrochlorid NMR (DMSO-d6, δ): 2. 80 (3H, d, J = 5 Hz), 2.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.17–4.27 (1H, m), 4.34–4.47 (1H, m), 5.53 (1H, d, J = 10 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10 Hz), 6.19–6.29 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 16 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, s-artig), 7.33 (1H, d, J = 16 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8 Hz), 7.18–7.99 (6H, m), 8.15 (1H, q-artig), 8.44 (1H, t-artig), 8.94 (1H, br peak)
    • (4) 1-(2,4-Dichlor-3-(2-Methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[4-[(2-pyridylmethyl)carbamoyl]cinnamoylaminomethyl]pyrrol NMR (DMSO-d6, δ): 2.59 (3H, s), 4.10 (1H, dd, J = 4, 15 Hz), 4.24–4.35 (1H, m), 4.59 (2H, d, J = 7 Hz), 5.37 (1H, d, J = 5 Hz), 6.18–6.26 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 16 Hz), 6.88 (1H, d, J = 3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 7.30–7.37 (2H, m), 7.37–7.44 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8 Hz), 7.60–7.69 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 8 Hz), 7.77 (1H, t, J = 8 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8 Hz), 8.30 (1H, t, J = 6 Hz), 7.50–7.54 (1H, m), 9.18 (1H, t, J = 5 Hz) sein Dihydrochlorid NMR (DMSO-d6, δ): 2.85 (3H, s), 4.16–4.28 (1H, m), 4.39–4.53 (1H, m), 5.54 (1H, d, J = 10 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10 Hz), 6.20–6.24 (1H, m), 6.24–6.28 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 16 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2 Hz), 7,35 (1H, d, J = 16 Hz), 7.57–8.03 (12H, m), 8.27 (1H, t, J = 8 Hz), 8.50 (1H, t, J = 5 Hz), 8.74 (1H, d, J = 5 Hz), 8,93 (1H, br peak), 9.46 (1H, t, J = 7 Hz)
    • (5) 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[3-[4-(2-pyridylmethyl)carbamoyl]phenyl]propionylaminomethyl]pyrrol NMR (CDCl3, δ): 2.33 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.62 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.05–4.16 (1H, m), 4.25–4.37 (1H, m), 4.75 (2H, d, J = 5 Hz), 5.60 (2H, s), 6.09 (1H, br peak), 6.21–6.29 (2H, m), 6.61–6.67 (1H, m), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 7.19–7.37 (5H, m), 7,37–7.44 (2H, m), 7.44–7.51 (2H, m), 7.55–7.64 (2H, m), 7.64–7.74 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 8 Hz), 8.54–8.60 (1H, m) sein Dihydrochlorid NMR (DMSO-d6, δ): 2.21–2.38 (2H, m), 2.67–2.79 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.98–4.09 (1H, m), 4.32–4.43 (1H, m), 4.76 (2H, d, J = 6 Hz), 5.57 (1H, d, J = 10 Hz), 5.71 (1H, d, J = 10 Hz), 6.13–6.21 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8 Hz), 7.73–7.99 (9H, m), 8.25 (1H, t, J = 5 Hz), 8.36 (1H, t, J = 8 Hz), 8.77 (1H, d, J = 5 Hz), 8.97 (1H, d, J = 8 Hz), 9.36 (1H, t, J = 5 Hz)
    • (6) 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[4-(methansulfonamido)-cinnamoylaminomethyl]pyrrol NMR (DMSO-d6, δ): 2.59 (3H, s), 3.03 (3H, s), 4.01–4.13 (1H, m), 4.19–4.33 (1H, m), 5.38 (2H, d, J = 5 Hz), 6.16–6.25 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 16 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2 Hz), 7.16–7.31 (4H, m), 7.37–7.46 (2H, m), 7.46–7.55 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8 Hz), 8.16–8.25 (2H, m), 10.02 (1H, s) sein Hydrochlorid NMR (DMSO-d6, δ): 2.83 (3H, s), 3.02 (3H, s), 4.14–4.25 (1H, m), 4.41 (1H, br peak), 5.47–5.65 (2H, m), 6.17–6.26 (2H, m), 6.43 (1H, d, J = 16 Hz), 6.81–6.86 (1H, m), 7.18–7.28 (3H, m), 7.47 (2H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.7 0–7.95 (5H, m), 8.38 (1H, t-artig), 8.92 (1H, br peak)
    • (7) 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[4-[N-(2-methoxyacetyl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)amino]cinnamoylaminomethyl]pyrrol NMR (DMSO-d6, δ): 2.60 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.86 (2H, s), 4.04–4.16 (1H, m), 4.16–4.28 (1H, m), 4.90 (2H, s), 5.36–5.52 (2H, m), 6.16–6.24 (2H, m), 6.57 (1H, d, J = 16 Hz), 6.85–6.90 (1H, m), 7.23–7.37 (5H, m), 7.37–7.47 (2H, m), 7.47–7.57 (3H, m), 7.57–7.66 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8 Hz), 8.26 (1H, t, J = 5 Hz), 8.37 (1H, s-artig), 8.44 (1H, d, J = 5 Hz) sein Dihydrochlorid NMR (DMSO-d6, δ): 2.85 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.14–4.24 (1H, m), 4.35–4.47 (1H, m), 5.02 (2H, s), 5.55 (1H, d, J = 10 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10 Hz), 6.20–6.27 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 16 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 16 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.75–7.92 (5H, m), 8.23 (1H, d, J = 8 Hz), 8.46 (1H, t, J = 7 Hz), 8.67–8.76 (2H, m), 8.90 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (8) 2-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-1-[2,4-dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol NMR (CDCl3, δ): 2.11 (3H, s), 2.59 (3H, s), 4.03–4.17 (1H, m), 4.17–4.32 (1H, m), 5.42 (2H, d, J = 3 Hz), 6.16–6.25 (2H, m), 6.57 (1H, d, J = 16 Hz), 6.86 (1H, d, J = 3 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 16 Hz), 7.36–7.47 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8 Hz), 7.91–7.98 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 8 Hz), 8.17–8.30 (2H, m), 8.45 (1H, s-artig), 10.66 (1H, s) sein Dihydrochlorid NMR (DMSO-d6, δ): 2.11, (3H, s), 2.91 (3H, s), 4.13–4.24 (1H, m), 4.45–4.68 (1H, m), 5.56 (1H, d, J = 10 Hz), 5.65 (1H, d, J = 10 Hz), 6.19–6.27 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 16 Hz), 6.81–6.87 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 16 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8 Hz), 7.77–8.03 (5H, m), 8.09 (1H, d, J = 8 Hz), 8.41 (1H, s-artig), 8.43–8.50 (1H, m), 8.97–9.09 (1H, m), 10.72 (1H, s)
    • (9) 2-[(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-1-[2,4-dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol NMR (DMSO6, δ): 2.59 (3H, s), 4.00–4.10 (1H, m), 4.19–4.21 (1H, m), 5.32–5.45 (2H, m), 6.16–6.22 (2H, m), 6.29 (1H, d, J = 16 Hz), 6.38–6.45 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 8 Hz), 6.83–6.87 (1H, m), 7.11–7.23 (2H, m), 7.37–7.48 (2H, m), 7.48–7.58 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8 Hz), 7.99–8.09 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Beispiel 4
  • Zu einer Mischung von 2-[(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-1-[2,4-dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol (152 g) und Triethylamin (96 mg) in Dichlormethan (3 ml) wurde 2-Methylnicotinoylchloridhydrochlorid (115 mg) unter Stickstoff in ein Eis-Wasser-Bad gegeben und 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Methanol gelöst, Zu der Lösung wurde 1 M Natriumhydroxidlösung (0,5 ml) gegeben und 30 Minuten lang gerührt, Die Lösung wurde abgedampft und zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat) gereinigt, wodurch man 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[(E)-3-[6-[2-methylnicotinamido]pyridin-3-yl]acryloylaminomethyl]pyrrol (124 mg) als ein amorphes Pulver erhielt.
    NMR (DMSO6, δ): 2.57 (3H, s), 4.26 (3H, s), 4.06–4.17 (1H, m), 4.21–4.33 (1H, m), 5.35–5.47 (2H, m), 6.18–6.25 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 16 Hz), 6.85–6.90 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 7.29–7.36 (2H, m), 7.36–7.47 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8 Hz), 8.16–8.31 (3H, m), 8.51–8.57 (2H, m)
    sein Trihydrochlorid
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.70 (3H, s), 2.87 (3H, s), 4.13–4.27 (1H, m), 4.38–4.52 (1H, m), 5.55 (1H, d, J = 10 Hz), 5.64 (1H, d, J = 10 Hz), 6.20–6.28 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 16 Hz), 6.83–6.88 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 16 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63–7.72 (2H, m), 7.72–7.97 (5H, m), 8.03 (2H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8 Hz), 8.43–8.53 (2H, m), 8.73 (1H, d, J = 6 Hz), 8.92 (1H, br peak)
  • Beispiel 5
  • Eine Mischung von 2-Aminomethyl-1-[2,4-dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol (100 mg), Phenyl-3-(dimethylcarbamoyl)phenylcarbamat (70 mg) und Triethylamin (49 mg) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde bei 80°C 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt, wodurch man 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[N'-[3-(dimethylcarbamoyl)phenyl]ureidomethyl]pyrrol (98 mg) als ein amorphes Pulver erhielt.
    NMR (CDCl3, δ): 2.10 (3H, s), 2.28 (3H, br s), 2.96 (3H, br s), 4.17 (1H, d, J = 15 Hz), 4.91–5.19 (2H, m), 5.30 (1H, d, J = 1 Hz), 5.64 (1H, d, J = 10 Hz), 6.14–6.25 (2H, m), 6.58–6.66 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.18–7.34 (4H, m), 7.34–7.55 (4H, m), 8.10 (1H, d, J = 8 Hz), 9.29 (1H, s)
    sein Hydrochlorid
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.74–2.93 (9H, m), 4.07–4.18 (1H, m), 4.18–4.30 (1H, m), 5.48 (1H, d, J = 10 Hz), 5.58 (1H, d, J = 10 Hz), 6.18–6.25 (2H, m), 6.50 (1H, br peak), 6.78–6.83 (1H, m), 6.83–6.91 (1H, m), 7.20–7.30 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8 Hz), 7.73–7.95 (4H, m), 8.78 (1H, s), 8.92 (1H, br peak)
  • Beispiel 6
  • 1-[2,4-Dichlor-3-(4-methoxy-2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wird durch die Umsetzung von 1-(2,4-Dichlor-3-chlormethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol mit 4-Methoxy-2-methyl-8-hydroxychinolin gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(7) erhalten.
  • Beispiel 7
  • 1-[2,4-Dichlor-3-(4-dimethylamino-2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wird durch die Umsetzung von 1-(2,4-Dichlor-3-chlormethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol mit 4-Dimethylamino-2-methyl-8-hydroxychinolin gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(7) erhalten.
  • Beispiel 8
  • 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-4-yloxymethyl)phenyl]-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wird durch die Umsetzung von 1-(2,4-Dichlor-3-chlormethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol mit 2-Methoxy-1-methyl-4-hydroxy-1H-benzimidazol gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(7) erhalten.
  • Beispiel 9
  • 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylchinazolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wird durch die Umsetzung von 1-(2,4-Dichlor-3-chlormethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol mit 2-Methyl-8-hydroxychinazolin gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(7) erhalten.
  • Beispiel 10
  • 1-(2,4-Dichlor-3-(2-methylchinoxalin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wird durch die Umsetzung von 1-(2,4-Dichlor-3-chlormethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol mit 2-Methyl-8-hydroxychinoxalin gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(7) erhalten.
  • Beispiel 11
  • 1-[2,4-Dichlor-3-(2,3-dimethylbenzofuran-7-yloxymethyl)phenyl]-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wird durch die Umsetzung von 1-(2,4-Dichlor-3-chlormethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol mit 2,3-Dimethyl-7-hydroxybenzofuran gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(7) erhalten.
  • Beispiel 12
    • 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylbenzoxazol-4-yloxymethyl)phenyl]-2-(4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wird durch die Umsetzung von 1-(2,4-Dichlor-3-chlormethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol mit 2-Methyl-4-hydroxybenzoxazol gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(7) erhalten.
    • (2) 1-[3-(3-Brom-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yloxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]-2-cyanopyrrol wird gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(2) erhalten.
    • (3) 2-Aminomethyl-1-[3-(3-Brom-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yloxymethyl-2,4-dichlorphenyl]pyrrol wird gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(3) erhalten.
    • (4) 1-[3-(3-Brom-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yloxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]-2-[4-(dimethylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wird gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 2-(4) erhalten.
  • Beispiel 14
    • (1) 1-[2,4-Dimethyl-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol wird durch die Umsetzung von 8-(3-Amino-2,6-dimethylbenzyloxy)-2-methylchinolin mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(1) erhalten.
    • (2) 1-[2,4-Dimethyl-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-cyanopyrrol wird gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(2) erhalten.
    • (3) 2-Aminomethyl-1-[2,4-dimethyl-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol wird gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(3) erhalten.
    • (4) 2-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-1-[2,4-dimethyl-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol wird gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 2-(4) erhalten.
  • Herstellung 7
  • Die Lösung von 4-Chlor-8-hydroxy-2-methylchinolin (2,0 g), Imidazol (3,52 g) in Dioxan (20 ml) wurde 18 Stunden am Rückfluss gehalten. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit Chloroform und wässriger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ether kristallisiert, wodurch man 8-Hydroxy-4-(imidazol-1-yl)-2-methylchinolin (1,99 g) als farblose Kristalle erhielt.
    Schmp.: 192–196°C
    NMR (CDCl3, δ): 2.79 (3H, s), 7.20–7.37 (5H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.86 (1H, s)
  • Herstellung 8
  • 8-Hydroxy-2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin wurde durch die Umsetzung von 4-Chlor-8-hydroxy-2-methylchinolin mit Pyrazol gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 7 erhalten.
    Schmp.: 53–54°C
    NMR (CDCl3, δ): 2.78 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8 Hz), 7.46 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8 Hz), 7.79 (1H, br s), 7.98 (1H, d, J = 3 Hz)
  • Herstellung 9
    • (1) Eine Mischung von 8-Hydroxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin (10 g), Essigsäureanhydrid (10,3 g) und Pyridin (10,7 g) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft, wodurch man 8-Acetoxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin (13,1 g) als ein Öl erhielt.
    • (2) Zu einer Lösung von 8-Acetoxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin (100 mg) in Ethanol (1 ml) wurde N-Bromsuccinimid (103 mg) unter Eiskühlung hinzugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wodurch man 8-Acetoxy-3-Brom-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin (123 mg) als ein Öl erhielt. NMR (CDCl3, δ): 2.46 (3H, s), 2.48 (3H, s), 6.88 (1H, t, J = 8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (3) Zu einer Lösung von 8-Acetoxy-3-brom-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin (235 mg) in Methanol (2,5 ml) wurde eine 1 N Natriumhydroxidlösung (2,0 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, und die resultierenden Präzipitate wurden mittels Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, wodurch man 3-Brom-B-hydroxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin (150 mg) als braunes Pulver erhielt. NMR (CDCl3, δ): 2.47 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8 Hz), 6.88 (1H, t, J = 8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Herstellung 10
    • (1) 2-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-1-(3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)pyrrol wurde aus 2-Aminomethyl-1-(3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)pyrrol und (E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acrylsäure gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(4) erhalten. NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (9H, s), 2.10 (2H, s), 2.15 (1H, s), 4.03 (1H, dd, J = 15, 6 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 15, 6 Hz), 4.89 (2H, s), 6.16–6.22 (2H), 6.52 (1H, d, J = 15 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2 Hz), 7.17–8.49 (17H), 8.80 (1H, br s)
    • (2) 2-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-1-(2,4-dichlor-3-hydroxymethylphenyl)pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(5) erhalten. NMR (DMSO-d6, δ): 2.12 (3H, s), 4.04 (1H, dd, J = 15, 6 Hz), 4.19 (1H, dd, J = 15, 6 Hz), 4.72 (2H, d, J = 6 Hz), 5.30 (1H, t, J = 6 Hz), 6.17–6.22 (2H), 6.56 (1H, d, J = 15 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3 Hz), 7,29 (1H, d, J = 15 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8 Hz), 7.89–8.26 (4H), 8.43 (1H, br s)
    • (3) 2-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-1-[2,4-dichlor-3-(methansulfonyloxymethyl)phenyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 24-(3) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.23 (3H, s), 3.08 (3H, s), 4.29 (1H, dd, J = 15, 6 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 15, 6 Hz), 5.49–5.70 (3H), 6.25 (1H, d, J = 15 Hz), 6.29–6.36 (2H), 6.68 (1H, d, J = 2 Hz) 7.22–7.50 (3H), 7.82 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2 Hz)
  • Beispiel 15
  • 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[(E)-3-[6-[(E)-2-(pyridin-4-yl)vinyl]pyridin-3-yl]acryloylaminomethyl]pyrrol wurde aus 2-Aminomethyl-1-[2,4-dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol und (E)-3-[6-[(E)-2-(pyridin-4-yl)vinyl]pyridin-3-yl]acrylsäure gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 2-(4) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 2.63 (3H, s), 4.27–4.39 (1H, m), 4.44–4.55 (1H, m), 5.55–5.66 (2H, m), 6.25–6.31 (1H, m), 6.35 (1H, br s), 6.45 (1H, d, J = 16 Hz), 6.58 (1H, t-artig), 6.65–6.70 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8 Hz), 7.17–7.27 (3H, m), 7.35–7.57 (9H, m), 8.03 (1H, d, J = 8 Hz), 8.50–8.55 (1H, m), 8.60 (2H, d, J = 6 Hz)
    sein Trihydrochlorid
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.81 (3H, s), 4.17–4.45 (2H, m), 5.49–5.65 (2H, m), 6.19–6.30 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 16 Hz), 6.83–6.88 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 16 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8 Hz), 7.64–7.83 (7H, m), 7.87 (1H, d, J = 16 Hz), 8.00 (1H, d, J = 16 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 6 Hz), 8.51 (1H, t-artig), 8.79–8.89 (3H, m)
  • Beispiel 16
    • (1) 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[(E)-3-(6-ethoxycarbonylpyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]pyrrol wurde aus 2-Aminomethyl-1-[2,4-dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol und (E)-3-(6-Ethoxycarbonylpyridin-3-yl)acrylsäure gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 2-(4) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.43 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.61 (3H, s), 4.41–4.53 (4H, m), 5.54 (1H, d, J = 10 Hz), 5.62 (1H, d, J = 1 Hz), 6.27–6.30 (1H, m), 6.31–6.35 (1H, m), 6.45 (1H, t-artig), 6.59 (1H, d, J = 16 Hz), 6.66–6.70 (1H, m), 7.19–7.30 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8 Hz), 7.42–7.54 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2 Hz)
    • (2) Zu einer Suspension von 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[(E)-3-(6-ethoxycarbonylpyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]pyrrol (116 mg) in Ethanol wurde eine 1 N Natriumhydroxidlösung (0,3 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben, und die Mischung wurde bei 50°C 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde mit Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Diethylether gewaschen und auf einen pH-Wert von 5 mit 1 N Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die resultierenden Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Diethylether gewaschen, wodurch man 2-[(E)-3-(6-Carboxypyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-1-[2,4-dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol (77 mg) als amorphes Pulver erhielt. NMR (DMSO-d6, δ): 2.60 (3H, s), 2.08–4.21 (1H, m), 4.21–4.32 (1H, m), 5.43 (2H, s), 6.18–6.27 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 16 Hz), 6.86–6.90 (1H, m), 7.2,7 (1H, d, J = 8 Hz), 7.37–7.49 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 8.02–8.14 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 8 Hz), 8.41 (1H, t-artig), 8.85 (1H, d, J = 2 Hz)
  • Zu einer Suspension von 2-[(E)-3-(6-Carboxypyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-1-[2,4-dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol (60 mg) in Wasser (1,5 ml) wurde eine 1 N Natriumhydroxidlösung (0,1 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben, und die Mischung wurde lyophilisiert, wodurch man das Natriumsalz von 2-[(E)-3-(6-Carboxypyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-1-[2,4-dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol (46 mg) als amorphes Pulver erhielt.
    NMR (D2O, δ): 2.57 (3H, s), 4.19–4.32 (1H, m), 4.38–4.51 (1H, m), 5.15–5.56 (2H, m), 6.30–6.47 (3H, m), 6.84–6.92 (1H, m), 7.05–7.19 (2H, m), 7.24–7.70 (7H, m), 7.96–8.10 (1H, m), 8.24 (1H, s-artig)
    • (3) Zu einer Lösung von 2-[(E)-3-(6-Carboxypyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-1-[2,4-dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol (60 mg) und Methylaminhydrochlorid (7,59 mg) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (19 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol (20,7 mg) bei Umgebungstemperatur gegeben, und die Mischung wurde 1 Tag lang bei der gleichen Temperatur stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Chloroform : Methanol = 10 : 1, V/V) gereinigt, wodurch man 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[(E)-3-[6-(methylcarbamoyl)pyridin-3-yl]acryloylaminomethyl]pyrrol (58 mg) als amorphes Pulver erhielt. NMR (CDCl3, δ): 2.60 (3H, s), 3.00 (3H, d, J = 6 Hz), 4.34 (1H, dd, J = 4, 15 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 4, 15 Hz), 5.54 (1H, d, J = 10 Hz), 5.61 (1H, d, J = 10 Hz), 6.25–6.31 (1H, m), 6.31–6.39 (1H, m), 6.47–6.6l (2H, m), 6.66–6.71 (1H, m), 7.18–7.31 (2H, m), 7.36–7.58 (6H, m), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz), 7.81–7.91 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 8 Hz), 8.39 (1H, s-artig) sein Dihydrochlorid NMR (DMSO-d6, δ): 2.81 (3H, d, J = 6 Hz), 2.90 (3H, s), 4.14–4.28 (1H, m), 4.40–4.60 (1H, m, überlappt mit H2O), 5.56 (1H, d, J = 10 Hz), 5.65 (1H, d, J = 10 Hz), 6.20–6.25 (1H, m), 6.25–6.29 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 16 Hz), 6.83–6.86 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 16 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.79–7.93 (3H, m), 7.96 (1H, br d), 8.03 (1H, d, J = 8 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.58 (1H, t-artig), 8.73 (1H, s-artig), 8.77 (1H, q-artig), 9.01 (1H, br Peak)
  • Beispiel 17
  • 2-[(E)-3-(6-Carbamoylpyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-1-[2,4-dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol wurde aus 2-[(E)-3-(6-Carboxypyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-1-[2,4-dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]pyrrol und konzentrierter Ammoniaklösung gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 16-(3) erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.60 (3H, s), 4.13 (1H, dd, J = 4, 16 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 4, 16 Hz), 5.43 (2H, s), 6.18–6.26 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 16 Hz), 6.84–6.90 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 7.37–7.56 (4H, m), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.64–7.74 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 8 Hz), 8.08–8.18 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 8 Hz), 8.38 (1H, t-artig), 8.77 (1H, s)
    sein Dihydrochlorid
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.90 (3H, s), 4.21 (1H, d, J = 15 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 6, 15 Hz), 5.57 (1H, d, J = 10 Hz), 5.66 (1H, d, J = 10 Hz), 6.20–6.25 (1H, m), 5.26–6.30 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 16 Hz), 6.83–6.87 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 16 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8 Hz), 7.65–7.74 (2H, m), 7.80–7.94 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 8.03–8.16 (3H, m), 8.59 (1H, t-artig), 8.73 (1H, s-artig), 8.97–9.08 (1H, m)
  • Beispiel 18
    • (1) Zu einer Mischung von 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)-2-cyanopyrrol (900 mg) und Kieselsäure (100 mg) in Kohlenstofftetrachlorid (15 ml) wurde eine Lösung von tert-Butylhypochlorit (222 mg) in Kohlenstofftetrachlorid (10 ml) in einem Wasserbad gegeben, und die Mischung wurde bei 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (15 : 1, V/V) gereinigt, wodurch man 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)-4-chlor-2-cyanopyrrol (290 mg) als ein Öl erhielt. NMR (CDCl3, δ): 1.07 (9H, s), 4.98 (2H, s), 6.90 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz), 7.36–7,52 (7H, m), 7.75 (4H, d-artig)
    • (2) 2-Aminomethyl-1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)-4-chlorpyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(3) erhalten, NMR (CDCl3, δ): 3.43 (1H, br d, J = 15 Hz), 3.57 (1H, br d, J = 15 Hz), 4.55 (2H, s), 6.16 (1H, s-artig), 6.56 (1H, d, J = 2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8 Hz), 7.33–7.48 (7H, m), 7.72 (4H, d-artig)
    • (3) 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]-4-chlorpyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(4) erhalten, NMR (CDCl3, δ): 1.03 (9H, s), 3.02 (3H, d, J = 6 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 4.87 (2H, s), 5.60 (1H, t-artig), 6.07 (1H, br peak), 6.20–6.29 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 2 Hz), 7.21–7.27 (1H, m), 7.30–7.51 (10H, m), 7.64–7.73 (6H, m)
    • (4) 4-Chlor-1-(2,4-dichlor-3-hydroxymethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(5) erhalten. NMR (DMSO-d6, δ): 2.78 (3H, d, J = 6 Hz), 3.94–4.06 (1H, m), 4.06–4.18 (1H, m), 4.20 (2H, d, J = 6 Hz), 5.33 (1H, t-artig), 6.24 (1H, d, J = 2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 16 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 16 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8 Hz), 7.55–7.63 (3H, m), 7.85 (2H, d, J = 8 Hz), 8.32 (1H, t-artig), 8.46 (1H, q-artig)
    • (5) 4-Chlor-1-(2,4-dichlor-3-chlormethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(6) erhalten. NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 3.00 (3H, s), 4.22 (1H, d, J = 15 Hz), 4.31 (1H, d, J = 15 Hz), 4.85 (2H, s), 6.27 (1H, s-artig), 6.34 (1H, d, J = 16 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41–7.56 (4H, m), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz)
    • (6) 4-Chlor-1-[2,4-dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(7) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.61 (3H, s), 3.96 (3H, d, J = 6 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 4, 16 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 4, 16 Hz), 5.49 (1H, d, J = 10 Hz), 5.56 (1H, d, J = 10 Hz), 6.28 (1H, s-artig), 6.33 (1H, br peak), 6.38 (1H, d, J = 16 Hz), 6.53 (1H, t-artig), 6.60–6.63 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8 Hz), 7.20–7.33 (4H, m), 7.36–7.51 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8 Hz) sein Hydrochlorid NMR (DMSO-d6, δ): 2.74–2.87 (6H, m), 4.11–4.22 (1H, m), 4.30 (1H, br peak), 5.45–5.62 (2H, m), 2.28–6.33 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 16 Hz), 7.06 (1H, s-artig), 7.34 (1H, d, J = 16 Hz), 7.54–7.96 (10H, m), 8.33 (1H, s), 8.45–8.66 (2H, m)
  • Beispiel 19
    • (1) Zu einer Lösung von 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)pyrrol (1,0 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde N-Chlorsuccinimid (292 mg) bei Umgebungstemperatur gegeben, und die Mischung wurde 1 Tag lang stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Elution mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat chromatographiert (10 : 1, V/V), wodurch man 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)-2-chlorpyrrol (1,0 g) als ein Öl erhielt. NMR (CDCl3, δ): 1.04 (9H, s), 4.48 (2H, s), 6.17–6.23 (1H, m), 6.26–6.31 (1H, m), 6.63–6.69 (1H, m), 7.20–7.27 (1H, m), 7.33–7.49 (7H, m), 7.69–7.79 (4H, m)
    • (2) 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)-5-chlor-2-cyanopyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(2) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.05 (9H, s), 4.98 (2H, s-artig), 6.30 (1H, d, J = 4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35–7.50 (7H, m), 7.73 (4H, d-artig)
    • (3) 2-Aminomethyl-1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)-5-chlorpyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(3) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.04 (9H, s), 3.45 (1H, d, J = 15 Hz), 3.55 (1H, d, J = 15 Hz), 4.94 (2H, s), 6.12–6.20 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 8 Hz), 7.32–7.48 (7H, m), 7.72 (4H, d-artig)
    • (4) 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]-5-chlorpyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(4) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.00 (9H, s), 3.02 (3H, d, J = 6 Hz), 4.26 (2H, d, J = 6 Hz), 4.83 (1H, d, J = 10 Hz), 4.90 (1H, d, J = 10 Hz), 5.60 (1H, t-artig), 6.08 (1H, q-artig), 6.16–6.29 (3H, m), 7.23–7.30 (1H, m), 7.30–7.50 (10H, m), 7.64–7.73 (6H, m)
    • (5) 5-Chlor-1-(2,4-dichlor-3-hydroxymethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(5) erhalten. NMR (DMSO-d6, δ): 2.78 (3H, d, J = 6 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 4, 15 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 4,15 Hz), 4.68 (2H, d, J = 7 Hz), 5.35 (1H, t-artig), 6.26 (2H, s-artig), 6.61 (1H, d, J = 16 Hz), 7.31 (1H, d, J = 16 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8 Hz), 7.55–7.65 (3H, m), 7.85 (2H, d, J = 8 Hz), 8.27 (1H, t-artig), 8.48 (1H, q-artig)
    • (6) 5-Chlor-1-(2,4-dichlor-3-chlormethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(6) erhalten. NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 3.00 (3H, s), 4.21 (1H, d, J = 16 Hz), 4.35 (1H, d, J = 16 Hz), 4.84 (2H, s), 6.11 (1H, t-artig), 6.18 (1H, d, J = 4 Hz), 6.28 (1H, d, J = 4 Hz), 6.31 (1H, d, J = 16 Hz), 6.60 (1H, q-artig), 7.32 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41–7.54 (4H, m), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz)
    • (7) 5-Chlor-1-[2,4-dichlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(7) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.55 (3H, s), 2.98 (3H, d, J = 6 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 7, 15 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 7, 15 Hz), 5.52 (1H, d, J = 10 Hz), 5.61 (1H, d, J = 10 Hz), 6.07 (1H, br peak), 6.14 (1H, d, J = 4 Hz), 6.35 (1H, d, J = 16 Hz), 6.41 (1H, d, J = 4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 7.18–7.25 (4H, m), 7.37–7.53 (4H, m), 7.58 (1H, d, J = 8 Hz), 7.83 (1H, t-artig), 8.13 (1H, d, J = 8 Hz) sein Hydrochlorid NMR (DMSO-d6, δ): 2.80 (3H, d, J = 6 Hz), 2.85 (3H, s), 4.19 (1H, dd, J = 4, 15 Hz), 4.24–4.38 (1H, m), 5.49 (1H, d, J = 10 Hz), 5.60 (1H, d, J = 10 Hz), 6.25–6.33 (2H, m), 6.6l (1H, d, J = 16 Hz), 7.33 (1H, d, J = 16 Hz), 7.50–7.68 (4H, m), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz), 7.78–7.93 (4H, m), 8.40–8.56 (3H, m)
  • Beispiel 20
    • (1) 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-4-chlorphenyl)pyrrol wurde durch Umsetzung von 3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-4-chloranilin mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(1) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.14 (9H, s), 4.85 (2H, s), 6.35–6.40 (2H, m), 7.07–7.12 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34–7.49 (6H, m), 7.70 (4H, d-artig), 7.82 (1H, d, J = 2 Hz)
    • (2) 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-4-chlorphenyl)-2-cyanopyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(2) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.13 (9H, s), 4.84 (2H, s), 6.34–6.40, (1H, m), 7.00–7.04 (1H, m), 7.04–7.08 (1H, m), 7.28–7.50 (8H, m), 7.63–7.74 (4H, m), 7.78–7.84 (1H, m)
    • (3) 2-Aminomethyl-1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-4-chlorphenyl)pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(3) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.10 (9H, s), 3.85 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.21–6.30 (2H, m), 6.77–6.83 (1H, m), 7.21–7.29 (1H, m), 7.33–7.50 (7H, m), 7.69 (4H, d-artig), 7.74–7.78. (1H, m)
    • (4) 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-4-chlorphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(4) erhalten, NMR (CDCl3, δ): 1.10 (9H, s), 3.01 (3H, d, J = 6 Hz), 4.55 (2H, d, J = 6 Hz), 4.83 (2H, s), 5.66 (1H, t-artig), 6.13 (1H, q-artig), 6.25–6.36 (3H, m), 6.80–6.85 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.33–7.50 (9H, m), 7.56 (1H, d, J = 16 Hz), 7.63–7.75 (7H, m)
    • (5) 1-(4-Chlor-3-hydroxymethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(5) erhalten. NMR (DMSO-d6, δ): 2.78 (3H, d, J = 6 Hz), 4.31 (2H, d, J = 6 Hz), 4.58 (2H, d, J = 6 Hz), 5.49 (1H, t-artig), 6.17–6.24 (2H, m), 6.20 (1H, d, J = 16 Hz), 6.89–6.94 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 16 Hz), 7.47–7.55 (2H, m), 7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8 Hz), 8.40–8.51 (2H, m)
    • (6) 1-(4-Chlor-3-chlormethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Beispiel 1-(6) erhalten. NMR (DMSO-d6, δ): 2.78 (3H, d, J = 6 Hz), 4.34 (2H, d, J = 6 Hz), 6.83 (2H, s), 6.17–6.26 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 16 Hz), 6.93–6.98 (1H, m), 7.36–7.48 (2H, m), 7.55–7.70 (4H, m), 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 8.40–8.51 (2H, m)
    • (7) 1-[4-(Chlor-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.71 (3H, s), 3.00 (3H, d, J = 6 Hz), 4.38–4.44 (2H, m), 5.44 (2H, s), 6.15 (1H, d, J = 16 Hz), 6.19–6.23 (1H, m), 6.26 (1H, br peak), 6.33–6.37 (1H, m), 6.74–6.78 (1H, m), 6.91–7.00 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 2, 6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22–7.31 (2H, m), 7.34–7.52 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.92–7.95 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 8 Hz) sein Hydrochlorid NMR (DMSO-d6, δ): 2.75 (3H, s), 2.90 (3H, s), 4.30 (2H, s), 5.55 (2H, s), 6.15–6.25 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 16 Hz), 6.91–6.98 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 16 Hz), 7.42–7.56 (3H, m), 7.56–7.95 (8H, m), 8.41–8.55 (2H, m), 8.84 (1H, br peak)
  • Beispiel 21
  • Eine Mischung von 4-Hydroxy-2-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol (47,4 mg), 2-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-1-[2,4-dichlor-3-(methansulfonyloxymethyl)phenyl]pyrrol (143 mg) und Kaliumcarbonat (110 mg) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 3,5 Tage lang gerührt. Die Mischung wurde zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Chloroform : Methanol = 9 : 1, V/V) gereinigt, wodurch man 2-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-1-[2,4-dichlor-3-(2-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-4-yloxymethyl)phenyl]pyrrol (39 mg) als farblose Kristalle erhielt,
    Schmp,: 233–240°C
    NMR (CDCl3, δ): 2.22 (3H, s), 3.53 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4.31 (1H, dd, J = 15, 6 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 15, 6 Hz), 5.57 (2H, s), 6.11–6.38 (4H), 6.69 (1H, s-artig), 6.78 (1H, d, J = 8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8 Hz), 7.22–7.50 (3H), 7.64 (1H, dd, J = 8 Hz), 8.00–8.26 (3H)
  • Beispiel 24
    • (1) Zu einer Mischung von 2-Aminomethyl-1-(3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)pyrrol (87 mg) und Pyridin (20,3 mg) in Dichlormethan (1 ml) wurde Essigsäureanhydrid (20,9 mg) unter Eiskühlung hinzugesetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft, wodurch man 2-Acetamidomethyl-1-(3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)pyrrol (94 mg) als amorphes Pulver erhielt. NMR (CDCl3, δ): 1.05 (9H, s), 2.79 (3H, s), 4.19 (2H, d, J = 6 Hz), 4.94 (2H, s), 5.38 (1H, br peak), 6.23–6.30 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34–7.49 (6H, m), 7.70–7.78 (4H, m)
    • (2) 2-Acetamidomethyl-1-(2,4-dichlor-3-hydroxymethylphenyl)pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(5) erhalten, NMR (CDCl3, δ): 1.81 (3H, s), 2.65 (1H, br s), 4.25 (2H, t, J = 6 Hz), 5.01 (2H, br s), 5.44 (1H, br s), 6.23–6.31 (2H, m), 6.89 (1H, br s), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (3) Zu einer Mischung von 2-Acetamidomethyl-1-(2,4-dichlor-3-hydroxymethylphenyl)pyrrol (51 mg) und Triethylamin (19,8 mg) in Dichlormethan (2 ml) wurde Methansulfonylchlorid (20,5 mg) unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Eis-Methanol-Bad gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert, Das Extrakt wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft, wodurch man 2-Acetamidomethyl-1-[2,4-dichlor-3-(methansulfonyloxymethyl)phenyl]pyrrol (64 mg) als Öl erhielt. NMR (CDCl3, δ): 1.84 (3H, s), 3.12 (3H, s), 4.18–4.23 (2H, m), 5.58 (2H, s), 6.25–6.31 (2H, m), 6.63–6.69 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (4) 2-Acetamidomethyl-1-[2,4-dichlor-3-[4-(imidazol-1-yl)-2-methylchinolin-8-yloxymethyl]phenyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 21 erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.85 (3H, s), 2.79 (3H, s), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 5.61 (1H, br peak), 5.67 (2H, s), 6.29 (1H, s-artig), 6.65–6.72 (1H, m), 7.29–7.55 (8H, m), 7.83 (1H, s)
  • Beispiel 25
  • 2-Acetamidomethyl-1-[2,4-dichlor-3-[2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]pyrrol wurde aus 8-Hydroxy-2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin und 2-Acetamidomethyl-1-[2,4-dichlor-3-(methansulfonyloxymethyl)phenyl]pyrrol gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 21 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.84 (3H, s), 2.78 (3H, s), 4.21 (2H, t, J = 5 Hz), 5.62 (1H, br s), 5.18 (2H, s), 6.24–6.31 (2H, m), 6.59 (1H, br s), 6.68 (1H, d, J = 2 Hz), 7.29–7.52 (5H, m), 7.75 (1H, d, J = 8 Hz), 7.85–7.93 (3H, m)
    sein Dihydrochlorid
    NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 1.98 (3H, br s), 3.19 (3H, br s), 4.15 (1H, br d, J = 15 Hz), 4.73 (1H, br d, J = 15 Hz), 5.65 (1H, br d, J = 10 Hz), 5.71 (1H, br d, J = 10 Hz), 6.26 (1H, s), 6.78 (1H, br s), 7.46 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.55–7.69 (2H, m), 7.87 (1H, br t, J = 8 Hz), 8.05 (1H, br s), 8.13 (1H, br s), 8.53 (1H, br s), 8.61 (1H, br d, J = 8 Hz)
  • Beispiel 26
    • (1) 2-Butyramidomethyl-1-[2,4-dichlor-3-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)phenyl]pyrrol wurde durch die Umsetzung von 2-Aminomethyl-1-[3-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]pyrrol mit Buttersäureanhydrid gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 24-(1) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 0.81 (3H, t, J = 7 Hz), 1.70 (2H, g, J = 7 Hz), 2.44 (2H, t, J = 7 Hz), 4.94 (2H, s), 5.35 (1H, br peak), 6.22–6.30 (2H, m), 6.62–6.68 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 7.32–7.48 (7H, m), 7.68–7.80 (4H, m)
    • (2) 2-Butyramidomethyl-1-(2,4-dichlor-3-hydroxymethylphenyl)pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(5) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.45–1.60 (2H, m), 1.93–2.04 (2H, m), 2.59 (1H, br t, J = 6 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 15, 5 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 15, 5 Hz), 4.95–5.06 (2H, m), 5.49 (1H, br s), 6.22–6.31 (2H, m), 6.69 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (3) 2-Butyramidomethyl-1-[2,4-dichlor-3-(methansulfonyloxymethyl)phenyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 24-(3) erhalten.
    • (4) 2-Butyramidomethyl-1-[2,4-dichlor-3-[2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 21 erhalten. NMR (CDCl3, δ): 0.85 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.49–1.64 (2H, m), 2.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.79 (3H, s), 4.12–4.32 (2H, m), 5.54 (1H, br s), 5.68 (2H, s), 6.23–6.31 (2H, m), 6.60 (1H, m), 6.69 (1H, m), 7.30–7.37 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45–7.53 (2H, m), 7.77 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.85–7.94 (2H, m) sein Dihydrochlorid NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 0.78–0.88 (3H, m), 1.34–1.50 (2H, m), 1.89–2.13 (2H, m), 3.14 (3H, br s), 4.12 (1H, br d, J = 15 Hz), 4.86 (1H, br d, J = 15 Hz), 5.60 (1H, br d, J = 10 Hz), 5.77 (1H, br d, J = 10 Hz), 6.27 (1H, s), 6.79 (1H, br s), 7.41 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.56 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.65 (1H, br s), 7.87 (1H, br s), 8.04 (1H, br s), 8.30 (1H, br s), 8.65–8.75 (2H, m)
  • Beispiel 27
    • (1) Zu einer Lösung von 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)-2-cyanopyrrol (2,44 g) in Dichlormethan (25 ml) wurde Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M-Lösung in Toluol, 4,9 ml) unter Stickstoffatmosphäre im Wasserbad gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt, und die Mischung wurde tropfenweise mit Methanol (1 ml) und Wasser (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, mit 1 N Natriumhydroxidlösung gelöscht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Elution mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (20 : 1, V/V) chromatographiert, wodurch man 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)-2-formylpyrrol (1,9 g) als ein Öl erhielt. NMR (CDCl3, δ): 1.06 (9H, s), 4.97 (2H, s), 6.42–6.48 (2H, m), 6.90–6.97 (1H, m), 7.09–7.11 (1H, m), 7.21–7.28 (1H, m), 7.32–7.48 (7H, m), 7.69–7.80 (4H, m), 9.50 (1H, s)
    • (2) 1-(2,4-Dichlor-3-hydroxymethylphenyl)-2-formylpyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(5) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.15 (1H, t-artig), 5.02 (2H, d, J = 6 Hz), 6.43–6.50 (1H, m), 6.90–6.98 (1H, m), 7.09–7.15 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8 Hz), 9.53 (1H, s)
    • (3) 1-(2,4-Dichlor-3-methansulfonyloxymethylphenyl)-2-formylpyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 24-(3) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 3.09 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.46–6.51 (1H, m), 6.93–6.97 (1H, m), 7.10–7.15 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8 Hz), 9.53 (1H, s)
    • (4) 1-[2,4-Dichlor-3-[2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-formylpyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 21 erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.80 (3H, s), 5.65 (1H, d, J = 10 Hz), 5.72 (1H, d, J = 10 Hz), 6.43–6.48 (1H, m), 6.55–6.60 (1H, m), 6.95–7.00 (1H, m), 7.09–7.14 (1H, m), 7.29–7.50 (5H, m), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84–7.92 (2H, m), 9.51 (1H, s)
  • Beispiel 28
  • Zu einer Lösung von 1-[2,4-Dichlor-3-[2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-formylpyrrol (23 mg) in Methanol (0,5 ml) wurde Natriumborhydrid (1,91 mg) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden gerührt. Zu der Mischung wurde tropfenweise eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, und Ethylacetat und Wasser wurden hinzugesetzt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Chloroform : Methanol = 20 : 1, V/V) gereinigt, wodurch man 1-[2,4-Dichlor-3-[2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-hydroxymethylpyrrol (11 mg) als amorphes Pulver erhielt.
    NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.77 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 6 Hz), 5.60 (1H, br peak), 5.70 (1H, br peak), 6.24–6.30 (1H, m), 6.30–6.34 (1H, m), 6.57–6.62 (1H, m), 6.68–6.73 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38–7.54 (4H, m), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.86–7.94 (2H, m)
  • Beispiel 29
  • Eine Mischung von 1-[2,4-Dichlor-3-[2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-formylpyrrol (80 mg), Hydroxylaminhydrochlorid (18 mg), Natriumacetat (21 mg) und Ethanol (60%ige Lösung in Wasser, 1,5 ml) wurde bei 60°C 1 Stunde lang gerührt. Nach dem Kühlen bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1, V/V) gereinigt, wodurch man 1-[2,4-Dichlor-3-[2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-((E)-hydroxyiminomethyl)pyrrol (45 mg) als ein amorphes Pulver und 1-[2,4-Dichlor-3-[2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-((Z)-hydroxyiminomethyl)pyrrol (14 mg) als ein amorphes Pulver erhielt.
  • 1-[2,4-Dichlor-3-[2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-((E)-hydroxyiminomethyl)pyrrol
    • NMR (CDCl3, δ): 2.75 (3H, s), 5.55–5.66 (2H, m), 6.32–6.39 (1H, m), 6.50–6.56 (1H, m), 6.56–6.61 (1H, m), 6.77–7.81 (1H, m), 7.28–7.37 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.44–7,53 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.85–7,92 (3H, m), 9.00 (1H, s)
  • 1-[2,4-Dichlor-3-[2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-((Z)-hydroxyiminomethyl)pyrrol
    • NMR (CDCl3, δ): 2.78 (3H, s), 5.70 (2H, s), 6.41–6.48 (1H, m), 6.55–6.61 (1H, m), 6.78–6.83 (1H, m), 6.83–6.88 (1H, m), 7.30–7.53 (7H, m), 7.75 (1H, d, J = 8 Hz), 7.85–7.94 (2H, m)
  • Beispiel 30
    • (1) 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)-2-formylpyrrol (1,51 g) wurde in einer Mischung aus Wasser (8 ml) und tert-Butylalkohol (30 ml) gelöst, und 2-Methyl-2-buten (923 mg) und Natriumdihydrogenphosphat (392 mg) wurden der Mischung in einem Wasserbad hinzugesetzt. Zu der Mischung wurde portionsweise Natriumchlorid (1,19 g) gegeben, und die Mischung wurde 1 Tag lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt, auf einen pH-Wert von 4 mit 1 M Chlorwasserstoffsäure eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Elution mit Chloroform-n-Hexan-Methanol chromatographiert, wodurch man 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)-2-carboxypyrrol (1,12 g) als ein Öl erhielt. NMR (CDCl3, δ): 1.03 (9H, s), 2.93 (2H, s), 6.28–6.37 (1H, m), 6.79–6.86 (1H, m), 7.08–7.15 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28–7.47 (7H, m), 7.67–7.79 (4H, m)
    • (2) Eine Mischung aus 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)-2-carboxypyrrol (1,12 g), Kaliumcarbonat (360 mg) und Iodethan (490 mg) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 16 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 M Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)-2-ethoxycarbonylpyrrol (1,22 g) als ein Öl erhielt. NMR (CDCl3, δ): 1.05 (3H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.95 (2H, s), 6.31–6.36 (1H, m), 6.78–6.83 (1H, m), 7.08–7.13 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 7.31–7.48 (7H, m), 7.687.78 (4H, m)
    • (3) 1-(2,4-Dichlor-3-hydroxymethylphenyl)-2-ethoxycarbonylpyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(5) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.13 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5,01 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.32–6.38 (1H, m), 6.77–6.83 (1H, m), 7.08–7.13 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (4) 1-(2,4-Dichlor-3-methansulfonyloxymethylphenyl)-2-ethoxycarbonylpyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 24-(3) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.08 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.57 (2H, s), 6.33–6.40 (1H, m), 6.78–6.85 (1H, m), 7.08–7.13 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (5) 1-[2,4-Dichlor-3-[2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-ethoxycarbonylpyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 21 erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.78 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.64 (1H, d, J = 10 Hz), 5.72 (1H, d, J = 10 Hz), 6.32–6.37 (1H, m), 6.56–6.60 (1H, m), 6.81–6.87 (1H, m), 7.08–7.14 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36–7.50 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 8 Hz), 7.83–7.93 (2H, m)
    • (6) Zu einer Lösung von 1-[2,4-Dichlor-3-[2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-ethoxycarbonylpyrrol (395 mg) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde eine 1 N Natriumhydroxidlösung (1,8 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Tage lang am Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Diethylether gewaschen und auf einen pH-Wert von 5 mit 1 N Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft, wodurch man 2-Carboxy-1-[2,4-dichlor-3-[2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]pyrrol (296 mg) als amorphes Pulver erhielt. NMR (CDCl3, δ): 2.75 (3H, s), 5.66 (1H, d, J = 10 Hz), 5.76 (1H, d, J = 10 Hz), 6.28–6.34 (1H, m), 6.54–6.60 (1H, m), 6.75–7.81 (1H, m), 7.04–7.10 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28–7.44 (4H, m), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.83–7.90 (2H, m)
  • Beispiel 31
    • (1) Zu einer Lösung von 2-Carboxy-1-[2,4-dichlor-3-[2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]pyrrol (80 mg) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (37,3 mg) und 1-hydroxybenzotriazol (30,7 mg) bei Umgebungstemperatur gegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde eine konzentrierte Ammoniaklösung (12 mg) bei Umgebungstemperatur gegeben, und die Mischung wurde 2 Tage lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Chloroform : Methanol = 20 : 1, V/V) gereinigt, wodurch man 2-Carbamoyl-1-[2,4-dichlor-3-[2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]pyrrol (31 mg) als amorphes Pulver erhielt. NMR (CDCl3, δ): 2.78 (3H, s), 5.44 (2H, br peak), 5.63 (1H, d, J = 10 Hz), 5.70 (1H, d, J = 10 Hz), 6.30–6.37 (1H, m), 6.55–6.60 (1H, m), 6.75–6.80 (1H, m), 6.80–6.85 (1H, m), 7.29–7.49 (6H, m), 7.73 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84–7.93 (2H, m)
    • (2) 1-[2,4-Dichlor-3-[2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-(methylcarbamoyl)pyrrol wurde aus 2-Carboxy-1-[2,4-dichlor-3-[2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]pyrrol und Methylaminhydrochlorid gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 31-(1) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.79 (3H, s), 2.85 (3H, d, J = 6 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10 Hz), 5.70 (1H, d, J = 10 Hz), 5.90 (1H, br peak), 6.30–6.33 (1H, m), 6.56–6.61 (1H, m), 6.65–6.70 (1H, m), 6.77–6.82 (1H, m), 7.30–7.41 (3H, m), 7.41–7.50 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8 Hz), 7.85–7.93 (2H, m)
  • Beispiel 32
    • (1) Zu einer Mischung von 2-Aminomethyl-1-(3-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]pyrrol (167 mg) und Triethylamin (39,8 mg) in Dichlormethan (2 ml) wurde Propionylchlorid (33,4 mg) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft, wodurch man 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)-2-(propionamidomethyl)pyrrol (185 mg) als Öl erhielt. NMR (CDCl3, δ): 0.99 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.01 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5 Hz), 4.95 (2H, s), 5.36 (1H, br peak), 6.22–6.31 (2H, m), 6.63–6.68 (1H, m), 7.21–7.28 (1H, m), 7.33–7.53 (7H, m), 7.67–7.79 (4H, m)
    • (2) 1-(2,4-Dichlor-3-hydroxymethylphenyl)-2-(propionamidomethyl)pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(5) erhalten, NMR (CDCl3, δ): 1.01 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.02 (2H, g, J = 7.5 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 4.35 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 5.00 (1H, s-like), 6.22–6.30 (2H, m), 6.64–6.70 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8 Hz), 8.45 (1H, br peak)
    • (3) 1-(2,4-Dichlor-3-methansulfonyloxymethylphenyl)-2-(propionamidomethyl)pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 24-(3) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.06 (2H, g, J = 7.5 Hz), 3.12 (3H, s, 4.23 (2H, br d, J = 5 Hz), 5.40 (1H, br s), 5.57 (2H, s), 6.26–6.31 (2H, m), 6.67 (1H, br s), 7.39 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (4) 1-[2,4-Dichlor-3-[4-(imidazol-1-yl)-2-methylchinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-(propionamidomethyl)pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 21 erhalten, NMR (CDCl3, δ): 1.05 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.09 (2H, g, J = 7.5 Hz), 2.80 (3H, s), 4.25 (2H, br d, J = 5 Hz), 5.53 (1H, br s), 5.67 (2H, s), 6.28 (2H, br s), 6.70 (1H, br s), 7.28–7.53 (8H, m), 7.84 (1H, br s) sein Dihydrochlorid NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 0.93 (3H, br t, J = 7.5 Hz), 1.86–2.15 (2H, m), 3.15 (3H, br s), 4.09 (1H, br d, J = 15 Hz), 4.49 (1H, br d, J = 15 Hz), 5.61 (1H, br d, J = 10 Hz), 5.81 (1H, br d, J = 10 Hz), 6.28 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8 Hz), 7.66–7.78 (2H, m), 7.83 (1H, br s), 8.01 (1H, br s), 8.45 (1H, br s), 8.67 (1H, br s)
  • Beispiel 33
  • 1-[2,4-Dichlor-3-[4-(imidazol-1-yl)-2-methylchinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-(4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde aus 8-Hydroxy-4- (imidazol-1-yl)-2-methylchinolin und 1-(2,4-Dichlor-3-chlormethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl]cinnamoylaminomethyl]pyrrol gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(7) erhalten,
    NMR (CDCl3, δ): 2.71 (3H, s), 3.00 (3H, d, J = 6 Hz), 4.40 (2H, d, J = 6 Hz), 5.51–5.64 (2H, m), 5.98 (1H, t-artig), 6.24 (1H, q-artig), 6.28–6.31 (1H, m), 6.31–6.41 (2H, m), 6.69–6.73 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 7.30–7.53 (9H, m), 7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.80 (1H, s)
    sein Dihydrochlorid
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.70 (3H, s), 2.79 (3H, d, J = 6 Hz), 4.04–4.34 (2H, m), 5.39–5.54 (2H, m), 6.19–6.28 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 16 Hz), 6.85–6.90 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 8 Hz, 7.36 (1H, d, J = 16 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8 Hz), 7.54–7.70 (4H, m), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.81–7.90 (3H, m), 8.04 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.32 (1H, t-artig), 8.53 (1H, q-artig) 9.62 (1H, s)
  • Beispiel 34
    • (1) 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)-2-[4-(dimethylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde aus 2-Aminomethyl-1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)pyrrol und 4-(Dimethylcarbamoyl)zimtsäure gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(4) erhalten, NMR (CDCl3, δ): 1.02 (9H, s), 2.93–3.19 (6H, m), 4.27–4.37 (2H, m), 4.93 (2H, s), 5.59 (1H, t-artig), 6.23 (1H, d, J = 16 Hz), 6.27–6.33 (2H, m), 6.65–6.71 (1H, m), 7.21–7.48 (13H, m), 7.66–7.78 (5H, m)
    • (2) 1-(2,4-Dichlor-3-hydroxymethylphenyl)-2-[4-(dimethylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(5) erhalten, NMR (CDCl3, δ): 2.60 (1H, t-artig), 3.00 (3H, s), 3.12 (3H, s), 4.34 (1H, dd, J = 4, 15 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 4, 15 Hz), 4.92–5.00 (2H, m), 5.62 (1H, t-artig), 6.20 (1H, d, J = 16 Hz), 6.27–6.30 (2H, m), 6.67–6.73 (1H, m), 7.22–7.28 (1H, m), 7.35–7.51 (6H, m)
    • (3) 1-(2,4-Dichlor-3-methansulfonyloxymethylphenyl)-2-[4-(dimethylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 24-(3) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.94–3.17 (9H, m), 4.35 (2H, d, J = 5 Hz), 5.51 (2H, d, J = 5 Hz), 5.73 (1H, br peak), 6.23–6.36 (3H, m), 6.65–6.71 (1H, m), 7.37–7.57 (7H, m)
    • (4) 1-[2,4-Dichlor-3-[4-(imidazol-1-yl)-2-methylchinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-[4-(dimethylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 21 erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.73 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.10 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6 Hz), 5.59 (2H, d, J = 5 Hz), 5.98 (1H, t-artig), 6.26–6.40 (3H, m), 6.68–6.73 (1H, m), 7.20–7.44 (8H, m), 7.44–7.54 (3H, m), 7.84 (1H, s-artig) sein Dihydrochlorid NMR (DMSO-d6, δ): 2.70 (3H, s), 2.91 (3H, br s), 2.98 (3H, br s), 4.11 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 5.55 (2H, d, J = 5 Hz), 6.18–6.28 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 16 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 16 Hz), 7.40–7.48 (3H, m), 7.55–7.68 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 8 Hz), 7.83 (1H, s-artig), 8.00–8.05 (1H, m), 8,21–8.25 (1H, m), 8.33 (1H, t-artig), 9.63 (1H, s)
  • Beispiel 35
    • (1) 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)-2-[4-[N-(2-pyridylmethyl)carbamoyl]cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde aus 2-Aminomethyl-1-(3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)pyrrol und 4-[N-(2-Pyridylmethyl)carbamoyl]zimtsäure gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(4) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 4.33 (2H, d, J = 5 Hz), 4.77 (2H, d, J = 5 Hz), 4.90 (2H, s), 5.60 (1H, t-artig), 6.19–6.34 (3H, m), 6.65–6.70 (1H, m), 7.20–7.80 (21H, m), 8.58 (1H, d, J = 6 Hz)
    • (2) 1-(2,4-Dichlor-3-hydroxymethylphenyl)-2-[4-[N-(2-pyridylmethyl)carbamoyl]cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(5) erhalten. NMR (DMSO-d6, δ): 4.06 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 4.58 (2H, d, J = 7 Hz), 4.71 (2H, d, J = 5 Hz), 5.30 (1H, t, J = 7 Hz), 6.18–6.24 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 16 Hz), 6.74–6.79 (1H, m), 7.28 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 7.30–7.40 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.76 (1H, t, J = 8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8 Hz), 8.30 (1H, t, J = 6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 6 Hz), 9.16 (1H, t, J = 6 Hz)
    • (3) 1-(2,4-Dichlor-3-chlormethylphenyl)-2-[4-[N-(2-pyridylmethyl)carbamoyl]cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(6) erhalten, NMR (CDCl3, δ): 4.27–4.48 (2H, m), 4.77 (2H, d, J = 5 Hz), 4.85 (2H, s), 5.61 (1H, br peak), 6.24–6.36 (3H, m), 6.67–6.72 (1H, m), 7.20–7.28 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44–7.57 (4H, m), 7.57–7.75 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 6 Hz)
    • (4) 1-[2,4-Dichlor-3-[4-(imidazol-1-yl)-2-methylchinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-[4-[N-(2-pyridylmethyl)carbamoyl]cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(7) erhalten, NMR (CDCl3, δ): 2.70 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 5 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5 Hz), 5.50–5.59 (2H, m), 6.01 (1H, br peak), 6.25–6.30 (1H, m), 6.30–6.35 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 16 Hz), 6.67–6.72 (1H, m), 7.15–7.53 (13H, m), 7.60 (1H, br peak), 7.64–7.75 (3H, m), 7.82 (1H, br s), 8.50–8.58 (1H, m) sein Trihydrochlorid NMR DMSO-d6, δ): 2.69 (3H, s), 4.11 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 4.79 (2H, d, J = 5 Hz), 5.41–5.54 (2H, m), 6.18–6.28 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 16 Hz), 6.86–6.90 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 16 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8 Hz), 7.62–7.89 (7H, m), 7.98 (2H, d, J = 8 Hz), 8.03–8.05 (1H, m), 8.20–8.24 (1H, m), 8.30–8.42 (2H, m), 8.77 (1H, d, J = 6 Hz), 9.50 (1H, t-artig), 9.60–9.64 (1H, m)
  • Beispiel 36
    • (1) 1-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)-2-[4-(N-(4-pyridyl)carbamoyl]cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde aus 2-Aminomethyl-1- (3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dichlorphenyl)pyrrol und 4-[N-(4-Pyridyl)carbamoyl]zimtsäure gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(4) erhalten, NMR (CDCl3, δ): 4.31 (2H, d, J = 5 Hz), 4.88 (2H, s), 5.67 (1H, t-artig), 6.20–6.32 (3H, m), 6.65–6.70 (1H, m), 7.30–7.75 (17H, m), 7.80 (2H, d, J = 8 Hz), 8.21 (1H, s), 8.54 (2H, d, J = 6 Hz)
    • (2) 1-(2,4-Dichlor-3-hydroxymethylphenyl)-2-[4-[N-(4-pyridyl)carbamoyl]cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(5) erhalten. NMR (DMSO-d6, δ): 4.06 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 4.2l (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 4.70 (2H, d, J = 5 Hz), 5.30 (1H, t-artig), 6.18–6.25 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 16 Hz), 6.75–6.80 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 16 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8 Hz), 7.78 (2H, d, J = 6 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8 Hz), 8.1 (1H, t-artig), 8.39 (2H, d, J = 6 Hz)
    • (3) 1-[2,4-Dichlor-3-[4-(imidazol-1-yl)-2-methylchinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-[4-[N-(4-pyridyl)carbamoyl]cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 23-(3) erhalten, NMR (CDCl3, δ): 2.67 (3H, s), 4.23–4.37 (1H, m), 4.37–4.53 (1H, m), 5.51–5.65 (1H, m), 6.15 (1H, br peak), 6.23–6.38 (3H, m), 6.68 (1H, s), 7.11–7.50 (1H, m), 7.60–7.83 (5H, m), 8.46–8.61 (1H, m), 8.61–8.77 (1H, m) sein Trihydrochlorid NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 3.00 (3H, s), 4.20 (1H, d, J = 15 Hz), 4.98 (1H, d, J = 15 Hz), 5.67 (1H, d, J = 10 Hz), 5.83 (1H, d, J = 10 Hz), 6.25–6.32 (1H, m), 6.32–6.38 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 16 Hz), 6.74–6.80 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 16 Hz), 7.43–7.53 (2H, m), 7.53–7.70 (4H, m), 7.80–8.28 (6H, m), 8.52 (2H, d, J = 6 Hz), 8.61 (2H, d, J = 6 Hz), 9.70 (1H, br peak)
  • Beispiel 37
  • 1-[2,4-Dichlor-3-[2-methyl-4-(morpholino)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-[4-(dimethylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde aus 8-Hydroxy-2-methyl-4-(morpholino)chinolin und 1-[2,4-Dichlor-3- (methansulfonyloxymethyl)phenyl]-2-[4-(dimethylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 21 erhalten,
    NMR (CDCl3, δ): 2.59 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.13–3.27 (4H, m), 3.91–4.03 (4H, m), 4.28 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 5.50 (1H, d, J = 10 Hz), 5. 57 (1H, d, J = 10 Hz), 6.23–6.30 (1H, m), 6.30-6.41 (2H, m), 6.51 (1H, br peak), 6.63– 6.70 (1H, m), 6.70–6.75 (1H, m), 7.04–7.50 (9H, m), 7.64 (1H, d, J = 8 Hz)
    sein Dihydrochlorid
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.65 (3H, s), 2.90 (3H, br s), 2,98 (3H, br s), 3.65–3.95 (8H, m), 4.18 (1H, dd, J = 4, 15 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 8, 15 Hz), 5.48 (1H, d, J = 10 Hz), 5.60 (1H, d, J = 10 Hz), 6.17–6.24 (1H, m), 6.24–6.29 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 16 Hz), 6.81–6.86 (1H, m), 7.16–7.31 (2H, m), 7,31–7.47 (2H, m), 7.47–7.57 (3H, m), 7.57–7.78 (4H, m), 8.47 (1H, t-artig)
  • Beispiel 38
  • 1-[2,4-Dichlor-3-[2-methyl-4-(morpholino)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-[4-[N-(2-pyridylmethyl)carbamoyl]cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde aus 8-Hydroxy-2-methyl-4-(morpholino)chinolin und 1-(2,4-Dichlor-3-chlormethylphenyl)-2-[4-[N-(2-pyridylmethyl)carbamoyl]cinnamoylaminomethyl]pyrrol gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(7) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 2.55 (3H, s), 3.08–3.26 (4H, m), 3.87–4.02 (4H, m), 4.26 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 4.48–4.58 (1H, m), 4.74 (2H, d, J = 5 Hz), 5.50 (1H, d, J = 10 Hz), 5.58 (1H, d, J = 10 Hz), 6.24–6.31 (1H, m), 6.31–6.44 (2H, m), 6.58 (1H, br, peak), 6.64–6.71 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.20–7.52 (7H, m), 7.52–7.74 (5H, m), 8.59 (1H, d, J = 5 Hz)
    sein Trihydrochlorid
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.65 (3H, s), 3.67–3.87 (8H, m), 4.17 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 7, 15 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5 Hz), 5.49 (1H, d, J = 10 Hz), 5.61 (1H, d, J = 10 Hz), 6.20–6.24 (1H, m), 6.24–6.28 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 16 Hz), 6.82–6.85 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 16 Hz), 7.50–7.77 (10H, m), 7.95 (2H, d, J = 8 Hz), 8.22 (1H, t-artig), 8.47–8.54 (1H, m), 8.71 (1H, d, J = 6 Hz), 9.43 (1H, t-artig)
  • Beispiel 39
  • 1-[2,4-Dichlor-3-[2-methyl-4-(morpholino)chinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[4-[N-(4-pyridyl)carbamoyl]cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde aus 8-Hydroxy-2-methyl-4-(morpholino)chinolin und 1-(2,4-Dichlor-3-hydroxymethylphenyl)-2-[4-[N-(4-pyridyl)carbamoyl]cinnamoylaminomethyl]pyrrol gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 23-(3) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 2.46 (3H, s), 3.26 (4H, br peak), 3.90–4.01 (4H, m), 4.17 (1H, br peak), 4.47 (1H, br peak), 5.41 (2H, br s), 6.19–6.26 (1H, m), 6.26–6.30 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 16 Hz), 6.61–6.68 (1H, m), 6.70–6.78 (1H, m), 7.06–7.24 (6H, m), 7.24 (1H, t, J = 8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8 Hz), 7.68–7.83 (4H, m), 8.44 (2H, br peak), 9.82 (1H, br peak)
    sein Trihydrochlorid
    NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.73 (3H, s), 3.75–3.90 (4H, m), 3.90–4.07 (4H, m), 4.15 (1H, d, J = 15 Hz), 5.10 (1H, d, J = 15 Hz), 5.55 (1H, d, J = 10 Hz), 5.75 (1H, d, J = 10 Hz), 6.22–6.33 (2H, m), 6.45 (1H, d, J = 16 Hz), 6.71–6.78 (1H, m), 7.00–7.10 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 16 Hz), 7.39 (2H, s-artig), 7.50–7.78 (5H, m), 8.05–8.16 (2H, m), 8.56 (4H, s-artig)
  • Beispiel 40
    • (1) Zu einer Lösung von 3-Brom-1-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2,6-dimethylbenzol (454 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2,5 ml) wurde eine 1,6 N-Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (0,63 ml) tropfenweise in einem Trockeneis-Aceton-Bad gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von Zinkchlorid (140 mg) in Tetrahydrofuran (1,4 ml) tropfenweise unter Trockeneis-Aceton-Kühlung gegeben. Das Trockeneis-Aceton-Bad wurde entfernt, und die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt. Diese Mischung wurde zu einer Lösung von 2-Brombenzonitril und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (23 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) tropfenweise bei Umgebungstemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur 7 Stunden lang gerührt und im Dunklen über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 N-Chlorwasserstoffsäure, Kochsalzlösung und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (n-Hexan : Ethylacetat = 25 : 1, V/V), wodurch man 2-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dimethylphenyl)benzonitril als ein farbloses Öl (233 mg) erhielt. NMR (CDCl3, δ): 1.06 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.28 (3H, s), 4.79 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.32–7.75 (14H)
    • (2) 2-(3-Hydroxymethyl-2,4-dimethylphenyl)benzonitril wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(5) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.27 (3H, s), 2.50 (3H, s), 4.82 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (3) 2-(3-Methansulfonyloxymethyl-2,4-dimethylphenyl)benzonitril wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 24-(3) erhalten.
    • (4) 8-[3-(2-Cyanophenyl)-2,6-dimethylbenzyloxy]-2-methylchinolin wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 21 erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.33 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.73 (3H, s), 5.40 (1H, d, J = 12 Hz), 5.46 (1H, d, J = 12 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.23–7.48 (6H), 7.63 (1H, t, J = 8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (5) 8-[3-(2-Aminomethylphenyl)-2,6-dimethylbenzyloxy]-2-methylchinolin wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(3) erhalten.
    • (6) 2-Methyl-8-[2,6-dimethyl-3-[2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]phenyl]benzyloxy]chinolin wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 2-(4) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.10 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.00 (3H, d, J = 6 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 16, 6 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 16, 6 Hz), 5.30 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 16 Hz), 6.55 (1H, br s), 6.88–7.78 (6H), 8.23 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Beispiel 41
    • (1) Zu einer Mischung von 3-Aminophenylboronsäurehemisulfat (472 mg) in Toluol (11 ml) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (64 mg), 2 M Natriumcarbonatlösung (5,5 ml), Methanol (2,8 ml) und 1-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,6-dimethyl-3-Brombenzol (1,0 g) bei Umgebungstemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 80°C erhitzt. Nach 5 Stunden wurde die gekühlte Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert, und die organische Schicht wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Silicagelchromatographie unter Elution mit n-Hexan-Ethylacetat gereinigt, wodurch man 3-(3-Aminophenyl)-1-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2,6-dimethylbenzol (350 mg) als blassgelbes Öl erhielt. NMR (CDCl3, δ): 1.05 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.67 (2H, br s), 4.77 (2H, s), 6.56–6.80 (3H, m), 7.00 (1H, d, J = 8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8 Hz), 7.32–7.48 (6H, m), 7.70 (4H, br d, J = 8 Hz)
    • (2) 3-(3-Acetamidophenyl)-1-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2,6-dimethylbenzol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 24-(1) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.05 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.27 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.98–7.08 (3H, m), 7.13 (1H, br s), 7.27–7.48 (8H, m), 7.57 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.70 (4H, br d, J = 8 Hz),
    • (3) 3-(3-Acetamidophenyl)-1-hydroxymethyl-2,6-dimethylbenzol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(5) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.17 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.49 (3H, s), 4.81 (2H, br s), 7.00 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.05–7.10 (2H, m), 7.19 (1H, br s), 7.30–7.40 (2H, m), 7.51 (1H, br d, J = 8 Hz)
    • (4) 3-(3-Acetamidophenyl)-1-chlormethyl-2,6-dimethylbenzol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(6) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.18 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.49 (3H, s), 4.74 (2H, s), 7.01 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.05–7.15 (2H, m), 7.20 (1H, br s), 7.30–7.43 (2H, m), 7.52 (1H, br d, J = 8 Hz)
    • (5) 8-[3-(3-Acetamidophenyl)-2,6-dimethylbenzyloxy]-2-methylchinolin wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(7) erhalten. Schmp.: 197–199°C NMR (CDCl3, δ): 2.01 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.69 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.97 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.06–7.32 (5H, m), 7.36–7.49 (4H, m), 8.04 (1H, d, J = 8 Hz), 8.32 (1H, br s)
  • Beispiel 42
  • 8-[3-(3-Acetamidophenyl)-2,6-dimethylbenzyloxy]-4-(imidazol-1-yl)-2-methylchinolin wurde aus 8-Hydyroxy-4-(imidazol-1-yl)-2-methylchinolin und 3-(3-Acetamidophenyl)-1-chlormethyl-2,6-dimethylbenzol gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(7) erhalten.
    Schmp.: 214–216°C
    NMR (CDCl3, δ): 2.12 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.77 (3H, s), 5.40 (2H, s), 7.01 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.08–7.17 (2H, m), 7.24–7.41 (7H, m), 7.45–7.54 (2H, m), 7.68 (1H, br s), 7.84 (1H, br s)
  • Beispiel 43
    • (1) 1-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,6-dimethyl-3-[3-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylamino]phenyl]benzol wurde aus 3-(3-Aminophenyl)-1-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2,6-dimethylbenzol und 4-(Methylcarbamoyl)zimtsäure gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(4) erhalten. Schmp.: 245–247°C NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.79 (3H, d, J = 5 Hz), 4.79 (2H, s), 6.88–6.98 (2H, m), 7.01–7.11 (2H, m), 7.30–7.52 (7H, m), 7.59–7.75 (11H, m), 7.90 (2H, d, J = 8 Hz), 8.51 (1H, br d, J = 5 Hz)
    • (2) 1-Hydroxymethyl-2,6-dimethyl-3-[3-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylamino]phenyl]benzol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(5) erhalten. Schmp.: 272–277°C NMR (DMSO-d6, δ): 2.28 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2 80 (3H, d, J = 5 Hz), 4.57 (2H, d, J = 6 Hz), 4.78 (1H, t, J = 6 Hz), 6.87–7.10 (4H, m), 7.38 (1H, t, J = 8 Hz), 7.57–7.74 (5H, m), 7.89 (2H, d, J = 8 Hz), 8.50 (1H, br d, J = 5 Hz)
    • (3) 1-Chlormethyl-2,6-dimethyl-3-[3-(4-(methylcarbamoyl)cinnamoylamino]phenyl]benzol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(6) erhalten. Schmp.: 236,2–243,8°C NMR (DMSO-d6, δ): 2.30 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.79 (3H, d, J = 5 Hz), 4.88 (2H, s), 4.78 (1H, t, J = 6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 15 Hz), 6.99 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.09–7.21 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 8 Hz), 7.58–7.74 (5H, m), 7.89 (2H, d, J = 8 Hz), 8.50 (1H, br d, J = 5 Hz)
    • (4) 2-Methyl-8-(2,6-dimethyl-3-[3-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylamino]phenyl]benzyloxy]chinolin wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(7) erhalten. Schmp.: 234–238°C NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.31 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.98 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 15 Hz), 7.02–7.12 (2H, m), 7.18 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.29–7.59 (7H, m), 7.64–7.81 (4H, m), 8.01 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Beispiel 44
  • 4-(Imidazol-1-yl)-2-methyl-8-[2,6-dimethyl-3-[3-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylamino]phenyl]benzyloxy]chinolin wurde aus 8-Hydroxy-4-(imidazol-1-yl)-2-methylchinolin und 1-Chlormethyl-2,6-dimethyl-3-[3-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylamino]phenyl]benzol gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(7) erhalten.
    Schmp.: 245–247°C
    NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.32 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.98 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 15 Hz), 7.00–7.12 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.29–7.44 (6H, m), 7.50–7.59 (4H, m), 7.69 (1H, d, J = 15 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8 Hz), 7.85 (1H, s), 7.91 (1H, br d, J = 8 Hz)
  • Beispiel 45
    • (1) 3-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dimethylphenyl)-2-cyanothiophen wurde aus 3-Brom-1-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,6-dimethylbenzol und 3-Brom-2-cyanothiophen gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 40-(1) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.04 (9H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.76 (2H, s), 7.00–7.08 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8 Hz), 7.32–7.48 (6H, m), 7.56 (1H, d, J = 6 Hz), 7.69 (4H, d-artig)
    • (2) Eine Mischung von 3-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dimethylphenyl)-2-cyanothiophen (471 mg) und 1 M Borantetrahydrofuran-Komplex (3 ml) wurde 30 Minuten bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt und bei Umgebungstemperatur über Nacht stehen gelassen. Zu der Mischung wurde 4 N Chlorwasserstoffsäure (1,5 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, und die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 50 : 1) gereinigt, wodurch man 2-Aminomethyl-3-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dimethylphenyl)thiophen (415 mg) als Öls erhielt. NMR (CDCl3, δ): 1.05 (9H, s), 2.02 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.78 (2H, s), 4.76 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 6 Hz), 7.00 (2H, s-artig), 7.20 (1H, d, J = 6 Hz), 7.30–7.48 (6H, m), 7.63–7.75 (4H, m)
    • (3) 3-(3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dimethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]thiophen wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(4) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.05 (9H, s), 2.05 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.02 (3H, d, J = 6 Hz), 4.49 (2H, br peak), 4.77 (2H, s), 6.00 (1H, br peak), 6.29 (1H, br peak), 6.35 (1H, d, J = 16 Hz), 6.85 (1H, d, J = 6 Hz), 7.02 (2H, s-artig), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz), 7.33–7.90 (15H, m)
    • (4) 3-(2,4-Dimethyl-3-hydroxymethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]thiophen wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(5) erhalten. NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 1.94 (1H, s), 2.23 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.00 (3H, s), 4.50 (2H, s), 4.80 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 16 Hz), 6.41 (1H, br peak), 6.88 (1H, d, J = 6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.23–7.30 (1H, m), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 16 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz)
    • (5) 3-(3-Chlormethyl-2,4-dimethylphenyl)-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]thiophen wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(6) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.24 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.02 (3H, d, J = 6 Hz), 4.53 (2H, br s), 4.73 (2H, s), 5.73 (1H, br peak), 6.10 (1H, br peak), 6.34 (1H, d, J = 16 Hz), 6.88 (1H, d, J = 6 Hz), 7.04–7.13 (2H, m), 7.22–7.30 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 16 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (6) 3-[2,4-Dimethyl-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylaminomethyl]thiophen wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(7) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.22 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.99 (3H, d, J = 6 Hz), 5.35 (2H, s), 6.08 (1H, br peak), 6.37 (1H, d, J = 16 Hz), 6.87 (1H, d, J = 6 Hz), 7.04 (1H, br peak), 7.17 (2H, s-artig), 7.20–7.34 (4H, m), 7.42–7.60 (6H, m), 8.07 (1H, d, J = 8 Hz) sein Dihydrochlorid NMR (DMSO-d6, δ): 2.21 (3H, s), 2.93 (3H, s), 2.77 (3H, d, J = 6 Hz), 2.88 (3H, s), 4.38 (2H, d, J = 5 Hz), 5.45 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 16 Hz), 6.93 (1H, d, J = 5 Hz), 7.18–7.28 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 16 Hz), 7.52 (1H, d, J = 5 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.76–7.98 (6H, m), 8.51 (1H, q-artig), 8.73 (1H, t-artig), 8.92 (1H, br peak)
  • Beispiel 46
    • (1) 2-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-3-(3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dimethylphenyl)thiophen wurde aus 2-Aminomethyl-3-(3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dimethylphenyl)thiophen und (E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acrylsäure gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(4) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.05 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.28 (3H, s), 4.50 (2H, br s), 4.77 (2H, s), 5.70 (1H, br peak), 6.26 (1H, d, J = 16 Hz), 6.85 (1H, d, J = 6 Hz), 6.99–7.07 (2H, m), 7.21–7.32 (1H, m), 7.31–7.50 (6H, m), 7.57 (1H, d, J = 16 Hz), 7.70 (4H, d-artig), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz), 8.03 (1H, s-artig), 8.20 (1H, d, J = 8 Hz), 8.33 (1H, s-artig)
    • (2) 2-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-3-(2,4-dimethyl-3-hydroxymethylphenyl)thiophen wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(5) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.20 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.44 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 6 Hz), 4.80 (2H, s), 5.66 (1H, br peak), 6.21 (1H, d, J = 16 Hz), 6.89 (1H, d, J = 6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8 Hz), 7.21–7.35 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 16 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94 (1H, s-artig), 8.20 (1H, d, J = 8 H), 8.33 (1H, s-artig)
    • (3) Zu einer Mischung aus 2-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-3-(2,4-dimethyl-3-hydroxymethylphenyl)thiophen (45 mg) und Triethylamin (13,6 mg) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde Methansulfonylchlorid (14,2 mg) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft, wodurch man einen 2-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-3-(2,4-dimethyl-3-chlormethylphenyl)thiophen enthaltenden Rückstand erhielt. Zu einer Mischung von 8-Hydroxy-2-methylchinolin (14,8 mg) und Kaliumcarbonat (39 mg) in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurde eine Lösung des oben erhaltenen Rückstands in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschicht-Chromatographie (Chloroform : Methanol = 20 : 1, V/V) gereinigt, wodurch man 2-[(E)-3-(6-Acetamidopyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-3-[2,4-dimethyl-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)phenyl]thiophen (26 mg) als amorphes Pulver erhielt. NMR (CDCl3, δ): 2.18 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.64 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 16 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8 Hz), 7.02 (1H, br peak), 7.15 (1H, s), 7.20–7.32 (5H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.43–7.53 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8 Hz), 8.17 (1H, s-artig)
  • Beispiel 47
    • (1) 2-Acetamidomethyl-3-(3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dimethylphenyl)thiophen wurde aus 2-Aminomethyl-3-(3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2,4-dimethylphenyl)thiophen und Essigsäureanhydrid gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 24-(1) erhalten, NMR (CDCl3, δ): 1.05 (9H, s), 1.91 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.26 (3H, s), 4.35 (2H, br s), 4.75 (2H, s), 5.50 (1H, br s), 6.83 (1H, d, J = 6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 6 Hz), 7.31–7.49 (6H, m), 7.69 (4H, d-artig)
    • (2) 2-Acetamidomethyl-3-(2,4-dimethyl-3-hydroxymethylphenyl)thiophen wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(5) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.66 (1H, t-like), 1.89 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.49 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 6 Hz), 4.81 (2H, s), 5.53 (1H, br s), 6.88 (1H, d, J = 6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8 Hz), 7.22–7.28 (1H, m)
    • (3) 2-Acetamidomethyl-3-(3-methansulfonyloxymethyl-2,4-dimethylphenyl)thiophen wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 24-(3) erhalten, NMR (CDCl3, δ): 1.93 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.37 (2H, br peak), 4.73 (2H, s), 5.53 (1H, br peak), 6.86 (13, d, J = 5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 5 Hz)
    • (4) Acetamidomethyl-3-[3-[2-methyl-4-(pyrazol-1-yl)chinolin-8-yloxymethyl]-2,4-dimethylphenyl]thiophen wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 21 erhalten, NMR (CDCl3, δ): 1.90 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.76 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 6 Hz), 5.39 (2H, s), 6.08 (1H, br peak), 6.56–6.61 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.21–7.28 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40 (1H, s), 7.48 (1H, t, J = 8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8 Hz), 7.86–7.93 (2H, m)
  • Beispiel 48
    • (1) Die Mischung von 60%igem Natriumhydrid in Öl (56 mg) und Dimethylsulfoxid (6 ml) wurde bei 60°C unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang ge rührt. Zu der Mischung wurde (2-Phthalimidoethyl)triphenylphosphoniumbromid (1,19 g) bei Umgebungstemperatur gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, Zu der Mischung wurde 8-(2,6-Dichlor-3-formylbenzyloxy)-2-methylchinolin (400 mg) unter Wasserbadkühlung gegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser hinzugesetzt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser dreimal und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Silicagelchromatographie unter Elution mit n-Hexan-Ethylacetat gereinigt, wodurch man 8-[2,6-Dichlor-3-((Z)-3-phthalimido-1-propenyl benzyloxy]-2-methylchinolin als amorphen ersten Stoff und 8-[2,6-Dichlor-3-((E)-3-phthalimido-1-propenyl)benzyloxy]-2-methylchinolin als amorphen zweiten Stoff erhielt. Das erstere wurde aus Diisopropylether kristallisiert, wodurch man blassgelbe Kristalle (138 mg) erhielt. Das letztere wurde aus Diisopropylether kristallisiert, um blassgelbe Kristalle (192 mg) zu erhalten. 8-[2,6-Dichlor-3-((Z)-3-phthalimido-1-propenyl)benzyloxy]-2-methylchinolin Schmp.: 186–189°C NMR (CDCl3, δ): 2.75 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 7 Hz), 5.65 (2H, s), 5.83 (1H, dt, J = 10, 7 Hz), 6.67 (1H, br d, J = 10 Hz), 7.24–7.31 (2H, m), 7.36–7.47 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 8 Hz), 7.69–7.77 (2H, m), 7.82–7.0 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 8 Hz) 8-[2,6-Dichlor-3-((E)-3-phthalimido-1-propenyl)benzyloxy]-2-methylchinolin Schmp.: 186–189°C NMR (CDCl3, δ): 2.73 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 7 Hz), 5.61 (2H, s), 6.22 (1H, dt, J = 15, 7 Hz), 7.07 (1H, br d, J = 15 Hz), 7.20–7.30 (3H, m), 7.33–7.46 (3H, m), 7.70–7.78 (2H, m), 7 84–7.91 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (2) Zu einer Lösung von 8-[2,6-Dichlor-3-((E)-3-phthalimido-1-propenyl)benzyloxy]-2-methylchinolin (43 mg) in Chloroform (1 ml) wurde eine 2 M-Lösung von Methylamin in Methanol (0,5 ml) gegeben, und die Mischung wurde im Dunklen bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch man 8-[3-((E)-3-Amino-1-propenyl)-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin (27 mg) als blassgelben amorphen Stoff erhielt. NMR (CDCl3, δ): 2.74 (3H, s), 3.53 (2H, d, J = 5 Hz), 5.63 (2H, s), 6.29 (1H, dt, J = 15, 5 Hz), 6.90 (1H, br d, J = 15 Hz), 7.23–7.48 (6H, m), 8.00 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (3) 8-[2,6-Dichlor-3-[(E)-3-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylamino]-1-propenyl]benzyloxy]-2-methylchinolin wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 2-(4) erhalten, NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.65 (3H, br s), 2.94 (3H, br d, J = 5 Hz), 4.15 (2H, br d, J = 6 Hz), 5.52 (2H, s), 6.20 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 15 Hz), 6.90 (1H, br d, J = 15 Hz), 7.21–7.38 (2H, m), 7.40–7.49 (3H, m), 7.51–7.66 (4H, m), 7.79 (2H, br d, J = 8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Beispiel 49
    • (1) 8-(3-((Z)-3-Amino-1-propenyl)-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 48-(2) erhalten, NMR (CDCl3, δ): 2.73 (3H, s), 3.46 (2H, d, J = 7 Hz), 5.61 (2H, s), 5.92 (1H, dt, J = 10, 7 Hz), 6.57 (1H, br d, J = 10 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.24–7.47 (5H, m), 8.02 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (2) 8-[2,6-Dichlor-3-[(Z)-3-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylamino]-1-propenyl]benzyloxy]-2-methylchinolin wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 2-(4) erhalten. NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.62 (3H, s), 2.95 (3H, br d, J = 5 Hz), 4.05 (2H, br d, J = 7 Hz), 5.53 (2H, s), 5.96 (1H, dt, J = 10, 7 Hz), 6.52 (1H, d, J = 15 Hz), 6.61 (1H, br d, J = 10 Hz), 6.96 (1H, br s), 7.19–7.32 (4H, m), 7.41–7.50 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 15 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Beispiel 50
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise zu der von Beispiel 2-(4) erhalten.
    • (1) 8-[2,6-Dichlor-3-[(Z)-3-[3-methoxy-4-(methylcarbamoyl)cinnamoylamino]-1-propenyl]benzyloxy]-2-methylchinolin Schmp.: 222–225°C NMR (CDCl3, δ): 2.61 (3H, s), 2.97 (3H, br d, J = 5 Hz), 3.72 (3H, s), 3.99–4.07 (2H, m), 5.54 (2H, s), 5.68 (1H, dt, J = 10, 7 Hz), 6.54 (1H, br d, J = 10 Hz), 6.0 (1H, d, J = 15 Hz), 6.95 (1H, br s), 7.0 6 (1H, br d, J = 8 Hz) 7.14 (1H, br s), 7.19–7.30 (4H, m), 7.41– 7.50 (3H, m), 7.75 (1H, br d, J = 5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8 Hz) sein Hydrochlorid NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 3.00 (3H, s), 3.15 (3H, br s), 4.01 (3H, br s), 4.07–4.18 (2H, m), 5.65 2H, s), 6.03 (1H, m), 6.62 (1H, br d, J = 10 Hz), 6.93 (1H, br d, J = 15 Hz), 7.12–7.25 (2H, m), 7.31–7.45 (2H, m), 7.53 (1H, br d, J = 15 Hz), 7.64 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.69–7.91 (3H, m), 8.05 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.80 (1H, br s)
    • (2) 8-[2,6-Dichlor-3-[(Z)-3-[(E)-3-[6-[(E)-2-(pyridin-4-yl)vinyl]pyridin-3-yl]acryloylamino]-1-propenyl]benzyloxy]-2-methylchinolin NMR (CDCl3, δ): 2.62 (3H, s), 4.02–4.10 (2H, m), 5.56 (2H, s), 5.88 (1H, dt, J = 10, 7 Hz), 6.56 (1H, br d, J = 10 Hz), 6.65 (1H, d, J = 15 Hz), 7.19 (2H, s), 7.22–7.32. (5H, m), 7.39 (2H, br d, J = 6 Hz), 7.43–7.59 (4H, m), 7.71 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.07 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.56–8.62 (2H, m), 8.66 (1H, br s) sein Trihydrochlorid NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 3.19 (3H, br s), 4.13 (2H, br d, J = 7 Hz), 5.66 (2H, s), 6.02 (1H, m), 6.67 (1H, br d, J = 10 Hz), 7.31–7.53 (4H, m), 7.68 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.79 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.85–7.95 (2H, m), 8.13– 8.50 (5H, m), 8.79–8.91 (4H, m), 8.97 (1H, br s)
  • Beispiel 51
    • (1) 1-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,6-dimethyl-3-((Z)-1-methyl-3-trityloxy-1-propenyl)benzol wurde aus 3-Brom-1-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2,6-dimethylbenzol und 2-Iod-4-trityloxy-2-buten gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 40-(1) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.00 (9H, s), 1.92 (3H, br s), 1.99 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.26–3.34 (2H, m), 4.62 (1H, br s), 4.66 (1H, br s), 5.63 (1H, br t, J = 7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8 Hz), 7.08–7.20 (8H, m), 7.22–7.49 (13H, m), 7.65 (4H, d, J = 8 Hz)
    • (2) Eine Lösung von 1-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,6-dimethyl-3-((Z)-1-methyl-3-trityloxy-1-propenyl)benzol (500 mg) in Essigsäure (5 ml) wurde bei 60°C 10 Stunden lang erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und Ethylacetat wurde hinzugesetzt. Die Mischung wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Silicagelchromatographie unter Elution mit n-Hexan-Ethylacetat gereinigt, wodurch man 1-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,6-dimethyl-3-((Z)-3-hydroxy-1-methyl-1-propenyl)benzol (92 mg) als farbloses Öl erhielt. NMR (CDCl3, δ): 1.02 (9H, s), 1.95 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.77–3.85 (2H, m), 4.73 (2H, s), 5.7 (1H, br t, J = 7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8 Hz), 6.95 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.32–7.47 (6H, m), 7.68 (4H, d, J = 8 Hz)
    • (3) Zu einer Mischung von 1-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,6-dimethyl-3-((Z)-3-hydroxy-1-methyl-1-propenyl)benzol (120 mg) und Triethylamin (32,8 mg) in Dichlormethan (1,2 ml) wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (34 mg) unter Eiskühlung hinzugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft, wodurch man 1-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,6-dimethyl-3-((Z)-3-methansulfonyloxy-1-methyl-1-propenyl)benzol (132 mg) als farbloses Öl erhielt. NMR (CDCl3, δ): 1.04 (9H, s), 2.00 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.81 (3H, s), 4.39 (2H, br d, J = 7 Hz), 4.72 (2H, s), 5.71 (1H, br t, J = 7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8 Hz), 6.97 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.32–7.48 (6H, m), 7.64–7.71 (4H, m)
    • (4) Zu einer Lösung von 1-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,6-dimethyl-3-((Z)-3-methansulfonyloxy-1-methyl-1-propenyl)benzol (132 mg) in N,N-Dimethylformamid wurde Kaliumphthalimid (55 mg) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1, V/V) gereinigt, wodurch man 1-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,6-dimethyl-3-((Z)-1-methyl-3-phthalimido-1-propenyl)benzol (99 mg) als farbloses Öl erhielt. NMR (CDCl3, δ): 1.04 (9H, s), 1.91 (3H, br s), 2.15 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.99 (2H, br d, J = 7 Hz), 4.73 (2H, s), 5.49 (1H, br t, J = 7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8 Hz), 7.32–7.47 (6H, m), 7.61–7.74 (6H, m), 7.75–7.81 (2H, m)
    • (5) Zu einer Suspension von 1-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,6-dimethyl-3-((Z)-1-methyl-3-phthalimido-1-propenyl)benzol (94 mg) in Ethanol (1 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (16,4 mg) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde das unlösliche Material abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Dichlormethan gegeben, und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch man 3-((Z)-3-Amino-1-methyl-1-propenyl)-1-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,6-dimethylbenzol (66 mg) als blassgelben amorphen Stoff erhielt. NMR (CDCl3, δ): 1.03 (9H, s), 1.91 (3H, br s), 2.09 (3H, s), 2.20, (3H, s), 2.93 (2H, br d, J = 7 Hz), 4.73 (2H, s), 5.58 (1H, br t, J = 7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8 Hz), 6.95 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.37–7,48 (6H, m), 7.63–7.72 (6H, m)
    • (6) 3-[(Z)-3-[(E)-3-[6-(Acetamido)pyridin-3-yl]acryloylamino]-1-methyl-1-propenyl]-1-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2,6-dimethylbenzol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(4) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.02 (9H, s), 1.93 (3H, br s), 2.09 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.50–3.83 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.40 (1H, br s), 5.59 (1H, br t, J = 7 Hz), 6.25 (1H, d, J = 15 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8 Hz), 6.98 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.32–7.46 (6H, m), 7.52 (1H, d, J = 15 Hz), 7.68 (4H, d, J = 8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8, 3 Hz), 7.97 (1H, br s), 8.20 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.32 (1H, br s)
    • (7) 3-[(Z)-3-[(E)-3-[6-(Acetamido)pyridin-3-yl]acryloylamino]-1-methyl-1-propenyl]-1-hydroxymethyl-2,6-dimethylbenzol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(5) erhalten. Schmp.: 160–165°C NMR (CDCl3, δ): 1.96 (3H, br s), 2.21 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.54–3.80 (2H, m), 4.77 (2H, d, J = 5 Hz), 5.50 (1H, br t, J = 5 Hz), 5.62 (1H, br t, J = 7 Hz), 6.26 (1H, d, J = 15 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8 Hz), 7.03 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 15 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8, 3 Hz), 8.02 (1H, br s), 8.20 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.31 (1H, br s)
    • (8) 3-[(Z)-3-[(E)-3-(Acetamido)pyridin-3-yl]acryloylamino]-1-methyl-1-propenyl]-1-chlormethyl-2,6-dimethylbenzol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(6) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.96 (3H, br s), 2.21 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.53–3.82 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.47 (1H, br s), 5.63 (1H, br t, J = 7 Hz), 6.28 (1H, d, J = 15 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8 Hz), 7.05 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 15 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8, 3 Hz), 7.99 (1H, br s), 8.20 (1H, br d, J = 8 Hz), 8.33 (1H, br s)
    • (9) 8-[3-[(Z)-3-[(E)-3-[6-Acetamido)pyridin-3-yl]acryloylamino]-1-methyl-1-propenyl]-2,6-dimethylbenzyloxy]-2-methylchinolin wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(7) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.97 (3H, br s), 2.19 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.62–3.77 (2H, m), 5.32 (2H, s), 5.77 (1H, br t, J = 7 Hz), 6.29 (1H, d, J = 15 Hz), 6.40 (1H, br t, J = 7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8 Hz), 7.08 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.22–7.31 (2H, m), 7.41–7.52 (4H, m), 7.92–8.00 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 8 Hz), 8.21 (1H, br s)
  • Beispiel 57
    • (1) Zu einer Lösung von 3-(Phthalimido)propionsäure (6,0 g) und Triethylamin (2,77 g) in Benzol (60 ml) wurde Diphenylphosphorylazid (7,53 g) gegeben, und die Mischung wurde 40 Minuten am Rückfluss gehalten. Tert-Butanol (4,23 g) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (n-Hexan-Ethylacetat) gereinigt und aus Diisopropylether kristallisiert, wodurch man N-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethyl)phthalimid (5,74 g) als farblose Kristalle erhielt. Schmp.: 143–145°C NMR (CDCl3, δ): 1.35 (9H, s), 3.35–3.49 (2H, m), 3.79–3.89 (2H, m), 4.82 (1H, br s), 7,68–7.78 (2H, m), 7.80–7.90 (2H, m)
    • (2) Eine Mischung von N-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethyl)phthalimid (2,5 g) und 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (25 ml) wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden mittels Filtration gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen, wodurch man N-(2-Aminoethyl)phthalimidhydrochlorid (1,89 g) als farblose Kristalle erhielt. Schmp.: 276–280°C NMR (DMSO-d6, δ): 3.07 (2H, t, J = 7 Hz), 3.84 (2H, t, J = 7 Hz), 7.81–7.94 (4H, m), 8.04 (2H, br s)
    • (3) Zu einer Suspension von 8-(2,6-Dichlor-3-carboxybenzyloxy)-2-methylchinolin (800 mg), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (508 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol (388 mg) in N,N-Dimethylformamid (8 ml) wurde N-(2-Aminoethyl)phthalimidhydrochlorid (551 mg) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, wodurch man 8-[2,6-Dichlor-3-[N-(2-phthalimidoethyl)carbamoyl]benzyloxy]-2-methylchinolin (1,04 g) als farblose Kristalle erhielt. Schmp.: 210–212°C NMR (CDCl3, δ): 2.70 (3H, br s), 3.70–3.80 (2H, m), 3.93–4.01 (2H, m), 6.75 (1H, br s), 7.20–7.31 (2H, m), 7.35–7.49 (4H, m), 7.66–7.74 (2H, m), 7.80–7.88 (2H, m), 8.01 (1H, br d, J = 8 Hz)
    • (4) Zu einer Lösung von 8-[2,6-Dichlor-3-[N-(2-phthalimidoethyl)carbamoyl]benzyloxy]-2-methylchinolin (390 mg) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurde Natriumhydrid (32,1 mg) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Methyliodid (114 mg) wurde unter Eiskühlung hinzugesetzt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde Wasser hinzugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Chloroform : Ethylacetat = 3 : 1, V/V) gereinigt, wodurch man 8-[2,6-Dichlor-3-[N- methyl-N-(2-phthalimidoethyl)carbamoyl)benzyloxy]-2-methylchinolin (360 mg) als farblosen amorphen Stoff erhielt. NMR (CDCl3, δ): 2.71 (3H, br s), 2.89 (2.2H, s), 3.17 (0.8H, s), 3.33–4.32 (4H, m), 5.55 (1H, d, J = 10 Hz), 5.60 (1H, d, J = 10 Hz), 6.95 (0.4H, d, J = 8H), 7.15–7.45 (4.6H, m), 7.68–7.78 (2H, m), 7.81–7.89 12H, m), 7.99 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (5) 8-[3-[N-(2-Aminoethyl)-N-methylcarbamoyl]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 51-(5) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.72 (3H, b s), 2.79–2.90 (2.7H, m), 2.99 (1.2H, t, J = 7 Hz), 3.12 (1.3H, s), 3.15–3.30 (0.6H, m), 3.34–3.48 (0.6H, m), 3.79–3.91 (0.6H, m), 5.61 (1H, br s), 5.65 (1H, br s), 7.20–7.31 (3H, m), 7.34–7.48 (3H, m), 8.01 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (6) 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylamino]ethyl]carbamoyl]benzyloxy]-2-methylchinolin wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 2-(4) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.56 (1.5H, s), 2.67 (1.5H, s), 2.88–2.99 (4.5H, m), 3.21 (1.5H, s), 3.35–3.80 (3.5H, m), 3.94 (0.5H, m), 5.46 (0.5H, d, J = 10 Hz), 5.51 (0.5H, d, J = 10 Hz), 5.59 (1H, br s), 6.40 (0.5H, d, J = 15 Hz, 6.47 (0.5H, d, J = 15 Hz), 6.52 (0.4H, br s), 6.82 (0.6H, br s), 7.14–7.78 (12H, m), 8.00 (0.5H, d, J = 8 Hz), 8.08 (0.5H, d, J = 8 Hz)
  • Beispiel 58
  • 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[2-[4-(methylcarbamoyl)benzamido]ethyl]carbamoyl]benzyloxy]-2-methylchinolin wurde aus 8-[3-[N-(2-Aminoethyl)-N-methylcarbamoyl]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin und 4-(Methylcarbamoyl)benzoesäure gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 2-(4) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 2.40 (3H, br s), 2.68 (2H, d, J = 5 Hz), 2.71 (1H, br s), 2.91 (2H, s), 3.28 (1H, s), 3.42–4.03 4H, m), 5.48 (0.5H, br s), 5.59 (1.5H, br s), 5.46 (0.5H, d, J = 10 Hz), 5.51 (0.5H, d, J = 10 Hz), 5.59 (1H, br s), 6.73 (0.5H, br s), 6.87 (0.5H, br s), 6.95 (0.6H, d, J = 8 Hz), 7.21–7.30 (2H, m), 7.41–7.51 (2.4H, m), 7.63 (1H, br t, J = 8 Hz), 7.72 (2H, br d, J = 8 Hz), 7.80 (2H, br d, J = 8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8 Hz), 8.19 (1H, br s)
  • Beispiel 59
  • 8-[2,6-Dichlor-3-[N-methyl-N-[2-[N'-[4-(methylcarbamoyl)phenyl]ureido]ethyl]carbamoyl]benzyloxy]-2-methylchinolin wurde aus 8-[3-(N-(2-Aminoethyl)-N-methylcarbamoyl]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin und Phenyl-4-(methylcarbamoyl)phenylcarbamat gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 5 erhalten.
    Schmp.: 201–204°C
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.58 (3H, s), 2.75 (1.5H, d, J = 5 Hz), 2.78 (1.5H, d, J = 5 Hz), 2.83 (1.5H, s), 3.04 (1.5H, s), 3.15–3.71 (4H, m), 5.30 (1H, br s), 5.47 (1H, br s), 6,32 (1H, br s), 7.20 (0.6H, d, J = 8 Hz), 7.32–7.55 (6.9H, m), 7.64 (0.5H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8 Hz), 8.17–8.29 (2H, m), 8.75 (0.5H, s), 8.87 (0.5H, s)
  • Beispiel 60
    • (1) 8-[3-[N-Benzyl-N-(2-phthalimidoethyl)carbamoyl]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin wurde aus 8-[2,6-Dichlor-3-[N-(2-phthalimidoethyl)carbamoyl]benzyloxy]-2-methylchinolin und Benzylbromid gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 57-(4) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2 68 (1.5H, s), 2.71 (1.5H, br s, 3.31–3.43 (0.7H, m), 3.60–4.20 (4.3H, m), 4.37 (1H, br s), 4.47 (0.5H, d, J = 15 Hz), 5.35 (0.5H, d, J = 15 Hz), 5.58 (2H, s), 7.02–7.44 (6H, m), 7.65–7.84 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (2) 8-[3-[N-(2-Aminoethyl)-N-benzylcarbamoyl]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 51-(5) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.68–2.78 (4H, m), 2.95 (1H, br t, J = 7 Hz), 3.38–3.20 (1.5H, m), 3,91–4.04 (0.5H, m), 4.32 (0.6H, d, J = 15 Hz), 4.47 (0.6H, d, J = 15 Hz), 4.57 (0.4H, d, J = 15 Hz), 5.09 (0.4H, d, J = 15 Hz), 5.59–5.71 (2H, m), 7.71 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.19–7.48 (10H, m), 8.01 (1H, br d, J = 8 Hz)
    • (3) 8-[3-[N-Benzyl-N-[2-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylamino]ethyl]carbamoyl]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 2-(4) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 2.53 (1.5H, s), 2.66 (1.5H, s), 2.88 (1.5H, br d, J = 5 Hz), 3.97 (1.5H, d, J = 5 Hz), 3.25–3.75 (3.5H, m), 4.02–4.14 (0.5H, m), 4.34 (0.5H, d, J = 15 Hz), 4.47 (0.5H, d, J = 15 Hz), 4.77 (0.5H, d, J = 15 Hz),5.15 (0.5H, d, J = 15 Hz), 5.49 (1H, s), 5.61 (1H, s), 6.39–6.49 (1.5H, m), 6.81 (0.5H, br s), 7.08–7.61 (10H, m), 7.69–7.78 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Beispiel 61
  • 8-[3-[N-Benzyl-N-[2-[N'-[3-(4-pyridylcarbamoyl)phenyl]ureido]ethyl]carbamoyl]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin wurde aus 8-[3-[N-(2-Aminoethyl)-N-benzylcarbamoyl]-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin und Phenyl-3-(4-pyridylcarbamoyl)phenylcarbamat gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 5 erhalten.
    NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.54 (2H, s), 2.61 (1H, s), 3.19–3.34 (2H, m), 3.45–3.64 (1.5H, m), 3.91–4.06 (0.5H, m), 4.39 (0.3H, d, J = 15 Hz), 4.50 (0.3H, d, J = 15 Hz), 4.68 (0.7H, d, J = 15 Hz), 4.95 (0.7H, d, J = 15 Hz), 5.38 (0.7H, d, J = 10 Hz), 5.46 (0.3H, d, J = 10 Hz), 5.50 (0.3H, d, J = 10 Hz), 5.58 0.7H, d, J = 10 Hz), 6.61 (0.5H, br d, J = 8 Hz), 7.03–7.62 (19.5H, m), 7.70 (2H, br d, J = 7 Hz), 7.84 (0.6H, br s), 7.96 (0.4H, br s), 7.99 (0.3H, d, J = 8 Hz), 8.08 (0.7H, d, J = 8 Hz), 8.37–8.44 (2H, m)
  • Beispiel 63
    • (1) 1-[3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]-2-[4-(ethoxycarbonyl)cinnamoylaminomethyl)pyrrol wurde aus 2-Aminomethyl-1-[3-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]pyrrol und 4- (Ethoxycarbonyl)zimtsäure gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(4) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.03 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7 Hz), 4.33 (2H, d, J = 5 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7 Hz), 4.88 (2H, br s), 5.57 (1H, br s), 6.21–6.34 (3H, m), 6.68 (1H, br s), 7.27 (1H, d, J = 8 Hz) 7.30–7.52 (10H, m), 7.66–7.75 (4H, m), 7.99 (2H, d, J = 8 Hz)
    • (2) 1-[2,4-Dichlor-3-hydroxymethylphenyl]-2-[4-(ethoxycarbonyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(5) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.40 (3H, t, J = 7 Hz), 2.59 (1H, t, J = 7 Hz), 4.30–9.54 (4H, m), 4.93–5.01 (2H, m), 5.60 (1H, br s), 6.25 (1H, d, J = 15 Hz), 6.28–6.34 (2H, m), 6.70 (1H, br s), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz), 7.36–7.55 (10H, m), 8.02 (2H, d, J = 8 Hz)
    • (3) 1-[2,4-Dichlor-3-[4-(imidazol-1-yl)-2-methylchinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-[4-(ethoxycarbonyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 23-(3) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.69 (3H, s), 9.30–4.45 (4H, m), 5.55 (1H, s), 5.57 (1H, s), 6.14 (1H, br s), 6.29 (1H, t, J = 2 Hz), 6.34 (1H, br s), 6.40 (1H, d, J = 15 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2 Hz), 7.19 (1H, s), 7.28–7.53 (9H, m), 7.78–7.85 (3H, m)
    • (4) 2-(4-Carboxycinnamoylaminomethyl)-1 -[2,4-dichlor-3-[4-(imidazol-1-yl)-2-methylchinolin-8-yloxymethyl]phenyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 16-(2) erhalten. Schmp.: 166–170°C NMR (DMSO-d6, δ): 2.65 (3H, s), 4.11 (1H, br dd, J = 15, 5 Hz), 4.28 (1H, br dd, J = 15, 5 Hz), 5.44 (1H, s), 5.46 (1H, s), 6.19–6.27 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 15 Hz), 6.88 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.29 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.34–7.42 (2H, m), 7.50 (1H, t, J = 8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.61–7.69 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 8 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8 Hz), 8.09 (1H, s), 8.34 (1H, br t, J = 5 Hz) sein Natriumsalz NMR (DMSO-d6, δ): 2.64 (3H, s), 4.09 (1H, br dd, J = 15, 5 Hz), 4.30 (1H, br dd, J = 15, 5 Hz), 5.35 (1H, d, J = 10 Hz), 5.41 (1H, d, J = 10 Hz), 6.18–6.26 (2H, m), 6.57 (1H, d, J = 15 Hz), 6.88 (1H, br s), 7.20– 7.32 (4H, m), 7.40 (2H, br d, J = 8 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.61–7.69 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8 Hz), 8.09 (1H, s), 8.21 (1H, br t, J = 5 Hz)
  • Beispiel 64
    • (1) 1-[2,4-Dichlor-3-(2-methyl-4-(morpholino)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-[4-(ethoxycarbonyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol wurde aus 1-(2,4-Dichlor-3-hydroxymethylphenyl)-2-[4-(ethoxycarbonyl)cinnamoylaminomethyl]pyrrol und 8-Hydroxy-2-methyl-4-(morpholino)chinolin gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 23-(3) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.38 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.52 (3H, s), 3.10–3.26 (4H, m), 3.93–4.02 (4H, m), 4.22 (1H, br dd, J = 15, 5 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 15, 5 Hz), 5.49 (1H, d, J = 10 Hz), 5.57 (1H, d, J = 10 Hz), 6.21–6.31 (2H, m), 6.39 (1H, d, J = 15 Hz), 7.10–7.24 2H, m), 7.32–7.52 (4H, m), 7.66 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8 Hz)
    • (2) 2-(4-Carboxycinnamoylaminomethyl)-1-[2,4-dichlor-3-[2-methyl-4-(morpholino)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 16-(2) erhalten. Schmp.: 174–180°C NMR (DMSO-d6, δ): 2.54 (3H, br s), 3.18–3.20 (4H, m), 3.81–3.89 (4H, m), 4.07 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.70 (1H, d, J = 7 Hz), 5.30 (0.5H, t, J = 5 Hz), 5.38 (1H, br s), 6.17–6.26 (3H, m), 6.68 (1H, d, J = 15 Hz), 6.77 (0.25H, d, J = 2 Hz) 6.87 (0.75H, d, J = 2 Hz), 6.94 (0.25H, br s), 7.36 (1H, br d, J = 15 Hz), 7.45 (0.25H, d, J = 8 Hz), 7.54–7.62 (4.75 H, m), 7.97 (2H, d, J = 8 Hz), 8.34 (1H, s) sein Natriumsalz NMR (DMSO-d6, δ): 2.50 (3H, br s), 3.07–3.13 (4H, m), 3.80–3.89 (4H, m), 4.07 (1H, m), 4.30 (0.5H, s), 5.28 (0.5H, s), 5.30 (0.5H, s), 6.16–6.24 (2H, m), 6.55 (0.4H, d, J = 15 Hz), 6.56 (0.6H, d, J = 15 Hz), 6.76 (0.4H, br s), 6.87 (0.6H, br s), 6.91 (0.6H, s), 6.99 (0.6H, br d, J = 8 Hz), 7.23–7.48 (4H, m), 7.54–7.65 (1.8H, m), 7.1 (0.6H, d, J = 8 Hz), 7.82 (0.4H, d, J = 8 Hz), 7.77 (0.6H, d, J = 8 Hz), 8.20 (1H, br s)
  • Beispiel 65
    • (1) 1-[3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]-2-[(E)-3-[6-(ethoxycarbonyl)pyridin-3-yl]acryloylaminomethyl]pyrrol wurde aus 2-Aminomethyl-1-[3-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]pyrrol und (E)-3-[6-(Ethoxycarbonyl)pyridin-3-yl]acrylsäure gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(4) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.01 (9H, s), 1.46 (3H, t, J = 7 Hz), 4.32 (2H, br t, J = 5 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7 Hz), 4.89 (2H, br s), 5.62 (1H, br s), 6.27–6.38 (3H, m), 6.68 (1H, d, J = 2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz), 7.30–7.45 (8H, m), 7.50 (1H, d, J = 15 Hz), 7.65–7.74 (4H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8 Hz), 8.77 (1H, d, J = 2 Hz)
    • (2) 1-(2,4-Dichlor-3-hydroxymethylphenyl)-2-[(E)-3-[6-(ethoxycarbonyl)pyridin-3-yl]acryloylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1-(5) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.44 (3H, t, J = 7 Hz), 2.59 (1H, br t, J = 7 Hz), 4.34 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 4.42–4.57 (3H, m), 4.92–5.00 (2H, m), 5.68 (1H, br s), 6.25–6.68 (3H, m), 6.69 (1H, d, J = 2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 15 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8 Hz), 8.82 (1H, br s)
    • (3) 1-[2,4-Dichlor-3-[4-(imidazol-1-yl)-2-methylchinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-[(E)-3-[6-(ethoxycarbonyl)pyridin-3-yl]acryloylaminomethyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 23-(3) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.42 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.71 (3H, s), 4.40–4.50 (4H, m), 5.57 (1H, d, J = 10 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10 Hz), 6.14 (1H, br s), 6.27–6.37 (2H, m), 6.59 (1H, d, J = 15 Hz), 6.70 (1H, br s), 7.20–7.56 (9H, m), 7.74 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.82–7.90 (2H, m), 8.68 (1H, br s)
    • (4) 2-[(E)-3-(6-Carboxypyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-1-[2,4-dichlor-3-[4-(imidazol-1-yl)-2-methylchinolin-8-yloxymethyl]phenyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der Beispiel 16-(2) erhalten. NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.64 (3H, br s), 5.55–5.65 (2H, m), 6 26 (1H, br s), 6.37 (1H, br s), 6.55 (1H, br s), 6.67 (1H, br s), 7.24–7.58 (11H, m), 8.12 (1H, br s), 8.36 (1H, br s) sein Natriumsalz NMR (DMSO-d6, δ): 2.65 (3H, s, 4.11 (1H, br dd, J = 5, 17 Hz), 4.25 (1H, br dd, J = 5, 17 Hz), 5.44 (1H, s), 5.55 (1H, s), 6.18–6.27 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 15 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2 Hz), 7.22 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8 Hz), 7.32–7.40 (2H, m), 7.49–7.58 (2H, m), 7.61–7.75 (3H, m), 7.88 (2H, br s), 8.10 (1H, s), 8.34 (1H, br t, J = 5 Hz), 8.57 (1H, br s)
  • Beispiel 66
    • (1) 1-[2,4-Dichlor-3-[2-methyl-4-(morpholino)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]-2-[(E)-3-[6-(ethoxycarbonyl)pyridin-3-yl]acryloylaminomethyl]pyrrol wurde aus 1-(2,4-Dichlor-3-hydroxymethylphenyl)-2-[(E)-3-[6-(ethoxycarbonyl)pyridin-3-yl]acryloylaminomethyl]pyrrol und 8-Hydroxy-2-methyl-4-(morpholino)chinolin gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 23-(3) erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.43 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.53 (3H, s), 3.11–3.27 (4H, m), 3.95–4.02 (4H, m), 4.30–4.59 (4H, m), 5.51 (1H, d, J = 10 Hz), 5.59 (1H, d, J = 10 Hz), 6.29 (1H, t, J = 2 Hz), 6.37 (1H, br s), 6.60 (1H, d, J = 15 Hz), 6.65–6.72 (2H, m), 6.80 (1H, br s), 7.19 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.35–7.53 (5H, m), 7.64–7.72 (2H, m), 8.63 (1H, br s)
    • (2) 2-[(E)-3-(6-Carboxypyridin-3-yl)acryloylaminomethyl]-1-[2,4-dichlor-3-[2-methyl-4-(morpholino)chinolin-8-yloxymethyl]phenyl]pyrrol wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 16-(2) erhalten. NMR (CDCl3-CD3OD, δ): 2.03 3H, s), 3.05–3.64 (4H, m), 3.90–4.07 (5H, m), 4.74 (1H, br s), 5.49 (1H, br d, J = 10 Hz), 5.59 (1H, br d, J = 10 Hz), 6.24 (1H, br s), 6.40 (1H, br s), 6.52 (1H, br d, J = 15 Hz), 6.65 (2H, br s), 7.20–7.56 (8H, m), 7.63 (1H, br s), 8.29 (1H, br s) sein Natriumsalz NMR (DMSO-d6, δ): 2.46–2.56 (3H, überlappt mit DMSO), 3.25–3.26 (4H, m), 3.80–3.90 (4H, m),4.06–4.32 (2H, m), 5.38 (2H, br s), 6.16–6.27 (2H, m), 6.28 (1H, d, J = 15 Hz), 6.86 (1H, br s), 6.90 (1H, br s), 7.12 (1H, m), 7.30–7.41 (2H, m), 7.56–7.65 (2H, m), 7.70 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.90 (2H, br s), 8.35 (1H, br s), 8.58 (1H, br s)

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00810001
    worin A1 C1-C6-Alkylen ist; R1 Chinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl oder Benzoxazolyl, wobei jedes davon mit (einem) Substituenten, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino und einer heterocyclischen Gruppe, substituiert ist; oder Imidazopyridyl, das mit (einem) Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino und einer heterocyclischen Gruppe substituiert ist; ist; R2 Wasserstoff, Halogen oder C1-C6-Alkyl ist; R3 Halogen oder C1-C6-Alkyl ist; und R4 Carboxy, C1-C6-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel: -Q-A2-R5 ist, worin R5 Amino, Cyano, Hydroxy, Hydroxyimino (C1-C6)-Alkyl, Alkanoyl, Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C1-C6-Alkylcarbamoyl, Alkanoylamino, C1-C6-Alkylcarbamoylaroylamino oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00820001
    ist, worin A3 -NH-, C1-C6-Alkylen oder C2-C6-Alkenylen ist; Z CH oder N ist; R11 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy ist; und R10 Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Ar(C1-C6)-alkoxycarbonyl, heterocyclisches (C2-C6)-Alkenyl oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00820002
    ist, worin R12 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, heterocyclisches (C1-C6)-Alkyl, eine heterocyclische Gruppe, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxy (C1-C6)-alkanoyl, heterocyclisches Carbonyl, wahlweise substituiert mit C1-C6-Alkyl, oder C1-C6-Alkylsulfonyl ist; und R13 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder heterocyclisches (C1-C6)-Alkyl ist; oder R12 und R13 mit dem gebundenen Stickstoffatom zusammen genommen werden unter Bildung von Morpholino, Thiomorpholino, Pyrroli din-1-yl, Piperidino, 1,2,3,6-Tefrahydropyridin-1-yl oder Piperazin-1-yl, von denen jedes wahlweise mit Oxo substituiert ist; und Y eine Einfachbindung oder -CO- ist; A2 C1-C6-Alkylen oder eine Einfachbindung ist; und Q C2-C6-Alkenylen oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00830001
    ist, worin R7 Wasserstoff oder Halogen ist; R9 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Ar(C1-C6)-Alkyl ist; wobei die heterocyclische Gruppe und alle oben genannten heterocyclischen Einheiten gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Tetrahydropyridyl, Pyrimidinyl, Piperidyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4 eine Gruppe der Formel: Q-A2-R5 ist, worin R5 Amino, Alkanoylamino, C1-C6-Alkylcarbamoylaroylamino oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00840001
    ist, worin A3 -NH-, C1-C6-Alkylen oder C2-C6-Alkenylen ist; Z CH oder N ist; R11 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy ist; und R10 Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Ar(C1-C6)-alkoxycarbonyl, heterocyclisches (C2-C6)-Alkenyl oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00840002
    ist, worin R12 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, heterocyclisches (C1-C6)-Alkyl, eine heterocyclische Gruppe, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxy (C1-C6)-alkanoyl, heterocyclisches Carbonyl, wahlweise substituiert mit C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkylsulfonyl ist; und R13 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder heterocyclisches (C1-C6)-Alkyl ist; oder R12 und R13 mit dem gebundenen Stickstoffatom zusammen genommen werden unter Bildung von Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl oder Piperazin-1-yl, von denen jedes wahlweise mit Oxo substituiert ist; und Y eine Einfachbindung oder -CO- ist; A2 C1-C6-Alkylen ist; Q C2-C6-Alkenylen oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00850001
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R1 2-(C1-C6-Alkyl)-chinolin-8-yl, 4-(C1-C6-Alkoxy)-2-(C1-C6-alkyl)-chinolin-8-yl, 4-(C1-C6-Alkylamino)-2-(C1-C6-alkyl)-chinolin-8-yl, 4-(Morpholino)-2-(C1-C6-alkyl)-chinolin-8-yl, 4-(Imidazolyl)-2-(C1-C6-alkyl)-chinolin-8-yl, 4-(Pyrazolyl)-2-(C1-C6-alkyl)-chinolin-8-yl, 2-(C1-C6-Alkyl)-chinazolin-8-yl, 2-(C1-C6-alkyl)-chinoxalin-8-yl, 2-(C1-C6-Alkoxy)-1-(C1-C6-alkyl)-1H-benzimidazol-4-yl, 1-(C1-C6-Alkyl)-2-(C1-C6-alkyl)-1H-benzimidazol-4-yl, 2-(C1-C6-Alkyl)-3-(C1-C6-alkyl)-benzofuran-7-yl oder 2-(C1-C6-Alkyl)-benzoxazol-4-yl ist, und A1 Methylen ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R5 Amino oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00850002
    ist, worin A3 -NH-, C1-C6-Alkylen oder C2-C6-Alkenylen ist; Z CH oder N ist; R11 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy ist; und R10 Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Ar(C1-C6)-alkoxycarbonyl, heterocyclisches (C2-C6)-Alkenyl oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00860001
    ist, worin R12 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, heterocyclisches (C1-C6)-Alkyl, eine heterocyclische Gruppe, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxy (C1-C6)-alkanoyl, heterocyclisches Carbonyl, wahlweise substituiert mit C1-C6-Alkyl, oder C1-C6-Alkylsulfonyl, ist; und R13 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder heterocyclisches (C1-C6)-Alkyl ist; oder R12 und R13 mit dem gebundenen Stickstoffatom zusammen genommen werden unter Bildung von Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl oder Piperazin-1-yl, von denen jedes wahlweise mit Oxo substituiert ist; und Y eine Einfachbindung oder -CO- ist; wobei die heterocyclische Gruppe und alle oben genannten heterocyclischen Einheiten gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Tetrahydropyridyl, Pyrimidinyl, Piperidyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R1 2-(C1-C6-Alkyl)-chinolin-8-yl, 4-(C1-C6-Alkoxy)-2-(C1-C6-alkyl)-chinolin-8-yl, 4-(C1-C6-Alkylamino)-2-(C1-C6-alkyl)-chinolin-8-yl, 4-(Morpholino)-2-(C1-C6-alkyl)-chinolin-8-yl, 4-(Imidazolyl)-2-(C1-C6-alkyl)-chinolin-8-yl oder 4-(Pyrazolyl)-2-(C1-C6-alkyl)-chinolin-8-yl ist; Q eine Gruppe der Formel:
    Figure 00870001
    ist; A2 Methylen ist; und R5 eine Gruppe der Formel:
    Figure 00870002
    ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R1 2-(C1-C6-Alkoxy)-1-(C1-C6-alkyl)-1H-benzimidazol-4-yl oder 1-(C1-C6-Alkyl)-2-(C1-C6-alkyl)-1H-benzimidazol-4-yl ist; Q eine Gruppe der Formel:
    Figure 00870003
    ist, A2 Methylen ist; und R5 eine Gruppe der Formel:
    Figure 00880001
    ist.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00880002
    worin A1 C1-C6-Alkylen ist; R1 Chinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl oder Benzoxazolyl ist, wobei jedes davon substituiert ist mit (einem) Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino und einer heterocyclischen Gruppe; oder Imidazopyridyl, das mit (einem) Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino und einer heterocyclischen Gruppe substituiert ist, R2 Wasserstoff, Halogen oder C1-C6-Alkyl ist; R3 Halogen oder C1-C6-Alkyl ist; und R4 Carboxy, C1-C6-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel: -Q-A2-R5 ist, worin R5 Amino, Cyano, Hydroxy, Hydroxyimino(C1-C6)-Alkyl, Alkanoyl, Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C1-C6-Alkylcarbamoyl, Alkanoylamino, C1-C6-Alkylcarbamoylaroylamino oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00890001
    ist, worin A3 -NH-, C1-C6-Alkylen oder C2-C6-Alkenylen ist; Z CH oder N ist; R11 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy ist; und R10 Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Ar(C1-C6)-alkoxycarbonyl, heterocyclisches (C2-C6)-Alkenyl oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00890002
    ist, worin R12 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, heterocyclisches (C1-C6)-Alkyl, eine heterocyclische Gruppe, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxy (C1-C6)-alkanoyl, heterocyclisches Carbonyl, wahlweise substituiert mit C1-C6-Alkyl, oder C1-C6-Alkylsulfonyl ist; und R13 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder heterocyclisches (C1-C6)-Alkyl ist; oder R12 und R13 mit dem gebundenen Stickstoffatom zusammen genommen werden unter Bildung von Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl oder Piperazin-1-yl, von denen jedes wahlweise mit Oxo substituiert ist; und Y eine Einfachbindung oder -CO- ist; A2 C1-C6-Alkylen oder eine Einfachbindung ist; und Q C2-C6-Alkenylen oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00900001
    ist, worin R7 Wasserstoff oder Halogen ist; R9 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Ar(C1-C6)-Alkyl ist; wobei die heterocyclische Gruppe und alle oben genannten heterocyclischen Einheiten gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Tetrahydropyridyl, Pyrimidinyl, Piperidyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl, oder einem Salz davon, umfassend: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00910001
    worin X eine Abgangsgruppe ist; und R2, R3, R4 und A1 jeweils wie oben stehend definiert sind, oder deren Salz mit einer Verbindung der Formel: R1–OH worin R1 wie oben stehend definiert ist; oder deren Salz, unter Erhalt einer Verbindung der Formel
    Figure 00910002
    worin R1, R2, R3, R4 und A1 jeweils wie oben stehend definiert sind; oder deren Salz; oder b) Acylieren einer Verbindung der Formel:
    Figure 00910003
    worin R1, R2, R3, A1, A2 und Q jeweils wie oben stehend definiert sind, oder deren Salz unter Erhalt einer Verbindung der Formel:
    Figure 00920001
    worin Ra 5 Alkanoylamino, C1-C6-Alkylcarbamoylaroylamino oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00920002
    ist, worin A3 -NH-, C1-C6-Alkylen oder C2-C6-Alkenylen ist; Z CH oder N ist; R11 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy ist; und R10 Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Ar(C1-C6)-alkoxycarbonyl, heterocyclisches (C1-C6)-Alkenyl oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00920003
    ist, worin R12 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, heterocyclisches (C1-C6)-Alkyl, eine heterocyclische Gruppe, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxy (C1-C6)-alkanoyl, heterocyclisches Carbonyl, wahlweise substituiert mit C1-C6-Alkyl, oder C1-C6-Alkylsulfonyl, ist; und R13 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder heterocyclisches (C1-C6)-Alkyl ist; oder R12 und R13 mit dem gebundenen Stickstoffatom zusammen genommen werden unter Bildung von Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl oder Piperazin-1-yl, von denen jedes wahlweise mit Oxo substituiert ist; und Y eine Einfachbindung oder -CO- ist; und R1, R2, R3, A1, A2 und Q jeweils wie oben stehend definiert sind; oder deren Salz; oder c) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00930001
    worin Ra 10 C1-C6-Alkoxycarbonyl oder Ar(C1-C6)-alkoxycarbonyl ist; R11 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy ist; A3 -NH-, C1-C6-Alkylen oder C2-C6-Alkenylen ist; Z CH oder N ist; und R1, R2, R3, A1, A2 und Q jeweils wie oben stehend definiert sind; oder deren Salz einer Entesterungsreaktion unter Erhalt einer Verbindung der Formel:
    Figure 00940001
    worin R1, R2, R3, R11, A1, A2, A3, Q und Z jeweils wie oben stehend definiert sind; oder deren Salz; oder d) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00940002
    worin R1, R2, R3, R11, A1, A2, A3, Q und Z jeweils wie oben stehend definiert sind; oder von deren reaktivem Derivat an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00940003
    worin: R12 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, heterocyclisches (C1-C6)-Alkyl, eine heterocyclische Gruppe, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxy (C1-C6)-alkanoyl, heterocyclisches Carbonyl, wahlweise substituiert mit C1-C6-Alkyl, oder C1-C6-Alkylsulfonyl ist; und R13 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder heterocyclisches (C1-C6)-Alkyl ist; oder R12 und R13 mit dem gebundenen Stickstoffatom zusammen genommen werden unter Bildung von Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl oder Piperazin-1-yl, von denen jedes wahlweise mit Oxo substituiert ist; oder deren Salz unter Erhalt einer Verbindung der Formel;
    Figure 00950001
    worin R1, R2, R3, R11, R12, R13, A1 A2, A3, Q und Z jeweils wie oben stehend definiert sind; wobei die heterocyclische Gruppe und alle oben genannten heterocyclischen Einheiten gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Tetrahydropyridyl, Pyrimidinyl, Piperidyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl; oder dem Salz davon.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren, im Wesentlichen nichttoxischen Träger oder Exzipient bzw. Arzneimittelträger.
  9. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments für die Vorbeugung gegen und/oder Behandlung von durch Bradykinin oder von seinen Analoga vermittelten Erkrankungen.
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