KR20010031839A - 한 개의 질소원자를 함유하는 5, 6 또는 7원헤테로사이클릭 환으로 치환된 이미다조일알킬 - Google Patents

한 개의 질소원자를 함유하는 5, 6 또는 7원헤테로사이클릭 환으로 치환된 이미다조일알킬 Download PDF

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둘락 노먼 씨.
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 알레르기(예를 들면, 천식), 염증, 저혈압 및 안압 상승(예를 들면, 녹내장)을 치료하는 방법, 즉 안압 상승, 수면 장애, 위장관의 운동 과잉 및 저운동 상태와 위산 과다 및 위산 부족, 중추신경계의 활동 항진 및 활동 저하(예: 초조 및 불안) 및 기타 CNS 질환(예: 알쯔하이머 증후군, 정신 분열증, 비만 및 편두통) 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 알레르기(예를 들면, 천식), 염증, 저혈압 및 안압 상승(예를 들면, 녹내장)을 치료하는 방법, 즉 안압 상승, 수면 장애, 위장관의 운동 과잉 및 저운동 상태와 위산 과다 및 위산 부족, 중추신경계의 활동 항진 및 활동 저하(예: 초조 및 불안) 및 기타 CNS 질환(예: 알쯔하이머 증후군, 정신 분열증, 비만 및 편두통)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 히스타민 H1수용체 길항제와 혼합하여 투여함을 포함하여, 상부 기도 알레르기 반응을 치료하는 방법이 기재되어 있다.
화학식 I

Description

한 개의 질소원자를 함유하는 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릭 환으로 치환된 이미다조일알킬{Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom}
배경
H3수용체 영역은 현재 당해 분야의 숙련가들의 관심사이다[참조: West, Jr. et al., ″Biexponential Kinetics of (R)-α-[3H]Methylhistamine Binding to the Rat Brain H3Histamine Receptor″, Journal of Neurochemistry, Vol. 55, No. 5, pp. 1612-1616, 1990; West, Jr. et al., ″Identification of Two H3-Histamine Receptor Subtypes″, Molecular Pharmacology, 38:610-613; and Korte et al., ″Characterization and Tissue Distribution of H3Histamine Receptors in Guinea Pigs by Nα-Methylhistamine″, Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 168, No. 3, pp. 979-986].
아랭(Arrang) 등은 미국 특허 제4,767,778호(1988년 8월 30일 공개)에 화학식의 히스타민 유도체(여기서, R1, R2및 R4는 각각 수소 또는 메틸을 나타내거나, R1과 R2는 함께 메틸렌을 형성하고, R3은 수소, 메틸 또는 카복시이고, 단 R1, R2, R3및 R4는 동시에 메틸 그룹이 아니다)를 함유하는 약제학적 조성물을 기재하였다. 당해 유도체는 래트 뇌에서 H3수용체의 완전한 길항제로서 작용하고 히스타민에 의해 유도된 것과 동일한 최대 방출 억제율을 나타낸다(약 60%). 또한 히스타민 유도체는 H3수용체를 매우 선택적으로 자극함으로써 히스타민의 방출 및 합성을 강력하게 억제하는 것으로 기재되어 있다. 결과적으로, 아랭 등에 따르면, 당해 유도체는 소화관 및 신경, 심장 혈관 및 면역 시스템에서 히스타민성 전달을 감소시킬 것 같다. 아랭 등은 당해 유도체를 진정제, 수면 조절제, 경련 방지제, 시상 하부-뇌하수체 분비 조절제, 항울제 및 뇌 순환 조절제로서 치료에 사용할 수 있다고 기재하였다. 아랭 등에 따르면, H3수용체를 자극시킴으로써 각종 알레르기 증상(예: 천식)에서의 염증 전달체의 방출 억제가 기대된다. 추가로, 위장의 히스타민의 방출 억제는 항분비 효과 및 항궤양 효과를 나타낼 가능성이 기재되어 있다. 아랭 등에 따르면, 면역 반응의 전달체의 방출 변화는 항궤양 반응을 조절하는 것 같다.
제EP 0 197 840호에 대한 데르웬트(Derwent)의 요약서 86-273706/42에는 화학식의 이미다졸 유도체{여기서, R1은 H, 메틸 또는 에틸이고, R은 H 또는 R2이고, R2는 C1-6 알킬, 피페로닐, 3-(벤즈이미다졸론-1-일)프로필, -CZ-NHR5또는 그룹(i)[여기서, n은 0 내지 3이고, X는 결합, O, S, NH, CO, CH=CH 또는 그룹(ii)이고, R3은 H, 메틸, 할로, CN, CF3또는 COR4(여기서, R4는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 페닐(임의로 메틸 또는 F로 치환됨)이다)이고, Z는 O, S, NH, N-메틸 또는 N-CN이고, R5는 C1-8 알킬, C3-6 사이클로알킬(임의로 페닐로 치환됨), C3-6 사이클로알킬(C1-3)알킬, 페닐(임의로 메틸, 할로 또는 CF3으로 치환됨), 페닐(C1-3)알킬, 나프틸, 아다만틸 또는 p-톨루엔설포닐이다]이다}가 기재되어 있다. 이들 화합물은 향정신제인 것으로 기재되어 있다. 또한, 이들 화합물은 히스타민 H3수용체에 대해 길항작용을 하고 뇌의 히스타민 재생 속도를 증가시킨다.
제US 4,925,851호에 대한 데르웬트의 요약서 90-184730/24에는 림프종, 육종, 골수종 및 백혈병을 억제하는 항종양제로서 유용한 2- 또는 4-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸) 피페리딘 화합물이 기재되어 있다. 이 화합물은 화학식[여기서, R은 -CH2(CH2)m-Me, -CO-(CH2)m-Me 또는 -CO-CMe2-R2(여기서, m은 2 내지 18이고, R2는 H 또는 Me이다)이고, R1은 -(CH2)n-R3(여기서, n은 0 내지 13이고, R3은 H, i-Pr 또는 t-Bu이다)이고, 부유 그룹은 2- 또는 4-위치에 존재하고, 단 (1) R1의 C 원자수의 총합은 13 이하이고, (2) R과 R1의 C 원자수의 총합은 25 이하이다]의 화합물이다.
1993년 6월 24일 공개된 제WO 93/12107호에는 화학식 1.0의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물이 기재되어 있다.
상기식에서,
(A) m은 1과 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이고,
(B) n과 p는 정수이며, n과 p의 총합이 4이고 T가 6원환이 되도록 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
(C) R3및 R4는 환 T에 단지 하나의 R3그룹과 R4그룹이 존재하도록 서로 독립적으로 환 T의 동일하거나 상이한 탄소원자에 결합되어 있고, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 (1) H, (2) C1내지 C6알킬 및 (3) -(CH2)q-R6[여기서, q는 1 내지 7의 정수이고, R6은 페닐, 각각 독립적으로 -OH, -O-(C1내지 C6)알킬, 할로겐, C1내지 C6알킬, -CF3, -CN 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 일 내지 삼치환된 페닐, -OR7, -C(O)OR7, -C(O)R7, -OC(O)R7, -C(O)NR7R8, CN 및 -SR7(여기서, R7및 R8은 아래에 정의된 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
(D) R5는 (1) H, (2) C1내지 C20알킬, (3) C3내지 C6사이클로알킬, (4) -C(O)OR7'(여기서, R7'은 아래에 정의된 R7과 동일하고, 단 R7'은 H가 아니다), (5) -C(O)R7, (6) -C(O)NR7R8, (7) 알릴, (8) 프로파길 및 (9) -(CH2)q-R6(여기서, q와 R6은 위에 정의된 바와 같고, q가 1인 경우, R6은 OH 또는 SH가 아니다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
(E) R7및 R8은 서로 독립적으로 H, C1내지 C6알킬 및 C3내지 C6사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
(F) 점선(----)은 m이 1이고 n이 0이 아니고 p가 0이 아닌 경우, 임의로 존재하는 이중결합을 나타내고, 이중결합이 존재하는 경우, R2는 부재하고,
(G) m이 2인 경우, 각각의 R1은 각각의 m에 대하여 동일하거나 상이한 치환체이고 각각의 R2는 각각의 m에 대하여 동일하거나 상이한 치환체이고, 치환체 R1및/또는 R2중 둘 이상은 H이다.
이들 마지막 두 가지 문헌은 알레르기 및 기타 질환을 치료하기 위한 화합물의 용도를 청구한다.
제WO 96/29315호 및 제WO 95/06037호 뿐만 아니라 제EP 0 428 434 A2호에는 광범위한 범위의 화합물과 H3수용체 작동약(길항제)으로서의 이들의 용도를 청구하고 있다. 또한, 위의 문헌은 당해 화학 분야를 다루는 기술을 포괄적으로 요약하고 있다.
1996년 8월 16일 출원된 미국 특허원 제08/689951호와 1997년 8월 14일 출원된 미국 특허원 제08/909319호에는, 하나 이상의 히스타민 H1수용체 길항제와 하나 이상의 히스타민 H3수용체 길항제와의 혼합물을 사용한 알레르기성 비염 증상 치료용 조성물이 기재되어 있다.
H3수용체에 영향을 미치는 화합물에 대한 당해 분야의 관심의 견지에서, H3수용체에 대해 길항작용을 하는 신규 화합물은 당해 분야에 기여하게 될 것이다. 본 발명은 H3길항 작용을 하는 신규 화합물을 제공함으로써 당해 분야에 기여하게 될 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 용매화물에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
X는 임의로 2개 이하(즉 1개 또는 2개)의 R7그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 7의 직쇄 알킬 그룹, 임의로 2개 이하(즉 1개 또는 2개)의 R7그룹으로 치환된 탄소수 2 내지 4의 알켄 그룹, 또는 탄소수 2 내지 4의 알킨 그룹이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
m 및 p는 0 내지 4이고,
m이 0 내지 4인 경우, Y는 -SO2-, -CS-, -CO-, -CONR5-, -CO(CH2)wO-(여기서, w는 1 내지 4이다), -COO-, -CON(OR5)-, -C(NR5)NR5-, -SO2NR5- 또는 -CSNR5-이고, m이 2 내지 4인 경우, Y는 m이 0 내지 4인 경우의 위의 모든 그룹 뿐만 아니라 -CHOR5-, -O-, -NR5CONR5-, -NR5CO-, -NR5-, -OCONR5-, -NR5C(NR5)NR5-, -NR5CSNR5, -NR5CS- 또는 -NR5SO2-, -NR5C(O)O- 또는 -CSNR5-(여기서, R5는 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이다)이고,
R6은 아래에 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 일 내지 삼치환된, 아릴, 헤테로아릴, 또는 환 내에 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고, Y가 -SO2-인 경우, R6은 위의 그룹 뿐만 아니라 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 그룹 -NR10R11(여기서, R10및 R11은 독립적으로 H, 알킬 또는 트리할로메틸로부터 선택된다)이고,
R1은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 트리할로메틸이고,
R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 트리할로메틸 또는, 알킬, 할로겐, 트리할로메틸, CN, NO2, OR10또는 NR10R11(여기서, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 일 내지 삼치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 유효량의 화학식 I의 화합물(또는 이의 염 또는 이의 용매화물)을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 알레르기(예를 들면, 천식), 염증, 심장혈관 질환, 저혈압 및 안압 상승(예를 들면, 녹내장)을 치료하는 방법, 즉 안압 상승, 수면 장애(예를 들면, 과면증, 졸음, 기면 발작 및 불면증), GI 관 질환, 위장관의 운동 과잉 및 저운동 상태와 위산 과다 및 위산 부족, 중추신경계 장애, 중추신경계의 활동 항진 및 활동 저하(예: 초조 및 불안) 및 기타 CNS 질환(예: 알쯔하이머 증후군, 정신 분열증, 비만 및 편두통) 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 투여함을 포함하여, 알레르기(예를 들면, 천식), 염증, 심장혈관 질환, 저혈압 및 안압 상승(예를 들면, 녹내장)을 치료하는 방법, 즉 안압 상승, 수면 장애(예를 들면, 과면증, 졸음, 기면 발작 및 불면증), GI 관 질환, 위장관의 운동 과잉 및 저운동 상태와 위산 과다 및 위산 부족, 중추신경계 장애, 중추신경계의 활동 항진 및 활동 저하(예: 초조 및 불안) 및 기타 CNS 질환(예: 알쯔하이머 증후군, 정신 분열증, 비만 및 편두통)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 적합한 H1수용체 길항제와 혼합된 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 투여함을 포함하여, 상부 기도 알레르기 반응을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 아래의 용어들은 달리 언급하지 않는 한, 아래의 의미를 갖는다.
알킬 - 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄상 포화 탄화수소를 나타낸다.
저급 알킬(저급 알콕시의 알킬 부분 포함) - 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄상 포화 탄화수소를 나타낸다.
사이클로알킬 - 저급 알킬, 트리할로메틸 및 NR10R11(여기서, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, 탄소수 3 내지 6의 포화 카보사이클릭 환을 나타낸다.
할로겐(할로) - 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
아릴 - 1개 이상의 벤젠 환을 갖는 탄소수 6 내지 14의 카보사이클릭 그룹을 나타내고, 카보사이클릭 그룹의 모든 치환 가능한 방향족 탄소원자는 결합 가능한 위치로서 의도되고, 카보사이클릭 그룹은 할로, 알킬, 하이드록시, 페녹시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급알킬아미노[예: NR10R11(여기서, R10및 R11은 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 트리할로메틸로부터 선택된다], 저급 알콕시, 폴리할로 저급알콕시[예: OR10(여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다)], 폴리할로 저급알킬(예: 트리할로메틸), CN 또는 NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되며, 바람직한 아릴 그룹은 1-나프틸, 2-나프틸 및 인다닐이고, 특히 페닐 및 치환된 페닐이다.
헤테로사이클릭 - 각각의 환이 3 내지 7원(예: 5-, 6- 또는 7원)환이고 환 구조가 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6인, 1개의 환 또는 2개의 융합된 환으로 이루어진, O, S 및/또는 N 중 하나 이상이 카보사이클릭 환 구조에 개입된 포화 및 불포화 방향족 사이클릭 유기 그룹을 나타내고; 예를 들면, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2- 또는 3-피페라지닐, 2- 또는 3-모르폴리닐 또는 2- 또는 3-티오모르폴리닐이고; 이들 헤테로사이클릭 그룹은 알킬, 티오할로메틸 및 NR10R11(여기서, R10및 R11은 독립적으로 수소, 알킬 또는 트리할로메틸로부터 선택된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고, 이들 치환체는 환의 치환체의 총 개수가 1 내지 3이 되도록 환의 탄소원자(치환된 탄소원자)에 결합되고; 헤테로사이클릭 환은 저급 알킬(예: 메틸)로 임의로 치환된 질소원자(즉 치환될 수 있는 질소원자)들을 함유한다(예: N-메틸피롤리디닐).
헤테로아릴 - 카보사이클릭 환 구조에 하나 이상의 O, S 및/또는 N이 개입되어 있고 방향족 특성을 제공하기에 충분한 갯수의 비편재된 파이 전자들을 갖는 유기 사이클릭 그룹으로서, 방향족 헤테로사이클릭 그룹의 탄소수는 2 내지 14, 바람직하게는 4 또는 5이고, 예를 들면, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2- 또는 4-이미다졸릴, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 또는 3- 또는 4-피리다지닐 등이고, 바람직한 헤테로아릴 그룹은 2-, 3- 및 4-피리딜이고, 이들 헤테로아릴 그룹은 알킬, 할로겐, 트리할로메틸, CN, NO2, OR10또는 NR10R11(여기서, R10및 R11은 독립적으로 수소, 알킬 또는 트리할로메틸로부터 선택된다)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 일 내지 삼치환되고, 이들 치환체들은 환의 치환체의 총 개수가 1 내지 3이 되도록 환 내의 탄소원자(치환가능한 탄소원자)에 결합되어 있다.
DMF - N,N-디메틸포름아미드를 나타낸다.
SEM - 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸을 나타낸다.
THF - 테트라하이드로푸란을 나타낸다.
DMAP- 디메틸아미노피리딘을 나타낸다.
DIPA - 디이소프로필아민을 나타낸다.
DMSO - 디메틸 설폭사이드를 나타낸다.
DBU - 디아WK비사이클로운데센을 나타낸다.
DBN - 디아자비사이클로노난을 나타낸다.
LAH - 수소화알루미늄리튬을 나타낸다.
FAB - 신속 원자 폭발(fast atom bombardment)을 나타낸다.
CI - 화학적 이온화(chemical ionization)를 나타낸다.
EI - 전자 충돌(electron impact)을 나타낸다.
HOBT - 1-하이드록시벤조트리아졸을 나타낸다.
EDCl - 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 나타낸다.
LC/MS - 액체 크로마토그래피/질량 분석을 나타낸다.
TFA - 트리플루오로아세트산을 나타낸다.
Tr - 트리틸을 나타낸다.
LRMS - 저 해상도 질량 분석을 나타낸다.
또한, 달리 언급하지 않는 한, 아래에 기재된 다양한 양태의 치환체들은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
바람직한 화합물은 화학식 II의 화합물이다.
상기식에서,
q는 1 내지 7이고,
m은 0 내지 4이고,
n은 0 또는 1이고,
p는 0 내지 4이고,
Y는 -SO2-, -SO2NH-, -CONH-, -CO-, -C(NH)NH- 또는 -CO(CH2)wO-(여기서, w는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택되거나, m이 2 내지 4인 경우, Y는 앞의 그룹들 뿐만 아니라 -NHCONH-, -O- 또는 -NHC(NH)NH-이고,
R1, R6및 R7은 위에서 정의한 바와 같다.
바람직하게는 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
(1) q가 1 내지 4이고, (2) n이 0 또는 1이고, (3) m이 0 내지 4(더욱 바람직하게는 0 내지 3, 보다 더욱 바람직하게는 0 내지 2)이고, (4) p가 0 내지 2이고, (5) Y가 -CONH-, -CO-, -SO2-, -CO(CH2)2O- 또는 -O-(m이 2 이상인 경우, 즉 m이 2 내지 4인 경우, 또한 Y는 -O-일 수 있다)이고, (6) R6이 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, CF3, C1내지 C4알콕시, OCF3, NO2또는 NR10R11(여기서, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 일 내지 삼치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물이 가장 바람직하다.
화학식 II의 화합물의 경우, R1및 R7은 바람직하게는 수소이다.
화학식 II의 화합물의 경우, 바람직하게는 R6이 불소, 염소, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택된 치환체로 3- 또는 4-위치에서 일치환된 페닐인 경우 및 R6이 불소, 염소, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택된 동일한 치환체로 3,5- 위치에서 이치환된 페닐인 경우가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 아래의 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
및
또한, 본 발명의 화합물은 아래의 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성체 형태(예: 거울상 이성체 및 디아스테레오 이성체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태 및 라세미 혼합물을 포함한 혼합물 형태의 모든 이성체들을 고려한다. 에놀 형태도 포함된다.
화학식 I의 화합물은 수화 형태, 예를 들면, 반수화물을 포함한 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등과의 용매화 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화 형태와 등가물이다.
또한, 본 발명의 특정 염기성 화합물은 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 산 부가염을 형성한다. 예를 들면, 질소원자는 산과 염을 형성할 수 있다. 염 형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산 및 당해 분야에 익히 공지된 기타 무기산 및 카복실산이다. 염은 유리 염기 형태를 충분량의 목적하는 산과 접촉시켜 통상적인 방법으로 제조한다. 유리 염기 형태는 염을 적합한 묽은 염기 수용액, 예를 들면, 수산화나트륨염, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨의 묽은 수용액으로 처리하여 재생시킬 수 있다.
유리 염기 형태는 이들 각각의 염과는 특정 물리적 특성, 예를 들면, 극성 용매에 대한 용해도가 상이하지만, 본 발명의 목적을 위해 산 및 염기 염은 또한 이들 각각의 유리 염기와 등가물이다.
이러한 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 범위 내에서 약제학적으로 허용되는 염을 의미하는 것으로 의도되며 본 발명의 목적을 위해 모든 산 및 염기 염은 상응하는 화합물의 유리 형태와 등가물인 것으로 간주한다.
다수의 화학적 물질이 히스타민 H1수용체 길항 작용을 하는 것으로 공지되어 있다. 다수의 유용한 화합물은 에탄올아민, 에틸렌디아민, 알킬아민, 페노티아진 또는 피페리딘으로서 분류될 수 있다. 대표적인 히스타민 H1수용체 길항체는 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로로페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타딘, 카르빈옥사민, 데스카보에톡실로라타딘(SCH-34117로서도 공지되어 있음), 디펜하이드라민, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 메클리진, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 및 트리프롤리딘을 포함하고, 이로 제한되지는 않는다. 기타 화합물은, 예를 들면, 분리된 기니아 피그 회장(ileum)의 히스타민에 대한 수축 반응의 특이적 저해를 포함하는 공지된 방법으로 H1수용체에서의 활성을 측정하는 데 용이하게 평가할 수 있다[참조: 1998년 2월 19일 공개된 제WO 98/06394호].
예를 들면, 본 발명의 H3길항제는 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 브로모페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 카레바스틴, 데스카보에톡실로라타딘(SCH-34117로서도 공지되어 있음), 디펜하이드라민, 독실아민, 에바스틴, 펙소페나딘, 로라타딘, 레보카바스틴, 미졸라스틴, 노라스테미졸 또는 테르페나딘으로부터 선택된 H1길항제와 혼합할 수 있다.
또한, 예를 들면, 본 발명의 H3길항제는 아자타딘, 브로페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 카레바스틴, 데스카보에톡실로라타딘(SCH-34117로서도 공지되어 있음), 디펜하이드라민, 에바스틴, 펙소페나딘, 로라타딘 또는 노라스테미졸로부터 선택된 H1길항제와 혼합할 수 있다.
대표적인 혼합물은 본 발명의 H3길항제와 로라타딘과의 혼합물, 본 발명의 H3길항제와 데스카보에톡실로라타딘과의 혼합물, 본 발명의 H3길항제와 펙소페나딘과의 혼합물 및 본 발명의 H3길항제와 세티리진과의 혼합물을 포함한다.
당해 분야의 숙련가들은 용어 ″상부 기도″가 상부 호흡 기관, 즉 코, 인후 및 관련 기관을 의미함을 알고 있다.
본 발명의 화합물은 유사한 화합물을 제조하는 데 적합한 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 위의 참조 문헌에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
아래의 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 적당한 속도로 반응을 완결시키는 데 적합한 온도에서 반응을 수행한다.
일반적인 제조 반응식
일반적으로 본 발명의 화합물은 먼저 화학식의 출발 화합물을 제공한 후, 추가의 단계에서 화학식 L-(CH2)m-Y-(CH2)p-R6의 화합물과 반응시킨 다음, 보호 그룹 Z를 제거하여 화학식 I의 화합물을 수득함으로써 제조한다.
위의 화학식들에서, R1, R6, R7, X, Y, m, n 및 p는 위의 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다. L은 이탈 그룹, 예를 들면, Cl, Br, I 및 OH의 활성화 형태, 예를 들면, 독립적으로 또는 동일계에서 생성된 OSO2CF3을 나타낸다.
아래의 반응식들은 사용된 다양한 제조단계를 설명한다.
피페리딘의 제조(n=1)
X가 -(CH2)1-7-인 화합물
단계 1
(1) D가 할로겐, 바람직하게는 요오드화물이고, (2) Z가 보호 그룹, 예를 들면, 트리페닐메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 등이고, (3) R1이 수소, 알킬 또는 트리할로메틸인 화합물(1)을 적합한 용매, 예를 들면, 염화메틸렌에 용해시키고 그리냐드 시약, 예를 들면, 에틸마그네슘 브로마이드로 처리한다. 이어서 적합한 알데하이드(2)(M = (CH2)0-6)를 가하여 화합물(3)을 제조한다.
단계 2
단계 2에서, 화합물(3)을 유기 용매, 예를 들면, 염화메틸렌에 용해시키고 3급 아민 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 및 아실화 촉매, 예를 들면, 디메틸아미노피리딘으로 처리한다. 이어서, 아세트산 무수물로 처리하여 화합물(4)을 수득한다.
단계 3
단계 3에서, 화합물(4)을 적합한 유기 용매, 예를 들면, 아세트산에 용해시키고 적합한 촉매, 예를 들면, 산화백금의 존재하에 가압(16 내지 60psi)하에 수소화시켜 화합물(5)을 수득한다.
X가 -(CH2)2-인 화합물
단계 1
단계 1에서, (1) D가 할로겐, 바람직하게는 요오드화물이고, (2) Z가 보호 그룹, 예를 들면, 트리페닐메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 등이고, (3) R2가 벤질 또는 치환된 벤질인 화합물(1)을 적합한 용매 또는 에테르성 용매 및 디알킬아민 용매로부터 선택된 용매들의 혼합물에 용해시킨다. 테트라하이드로푸란/디이소프로필아민 혼합물이 바람직하다. 화합물(6)을 첨가한 후, 적합한 촉매, 예를 들면, 비스트리페닐포스핀-팔라듐 디클로라이드 및 요오드화구리를 첨가하고 21 내지 60℃의 온도에서 교반하여 화합물(7)을 수득한다.
단계 2
단계 2에서, 화합물(7)을 적합한 유기 용매 또는 이들의 혼합물(혼합물의 예는 염화메틸렌, 메탄올 및 아세트산을 포함한다)에 용해시키고 16 내지 60psi의 범위의 압력에서 촉매, 예를 들면, 팔라듐 또는 수소화팔라듐으로 수소화시켜 화합물(8)을 수득한다.
단계 3
단계 3에서, 화합물(8)을 적합한 알콜, 예를 들면, 메탄올에 용해시키고 염산(1M) 몇 방울로 처리한 후, 16 내지 60psi 범위의 압력하에 적합한 촉매, 예를 들면, 팔라듐 또는 수소화팔라듐으로 수소화시켜 화합물(5A)을 수득한다.
화합물(10)의 제조
(여기서, R은 그룹 -(CH2)m-Y-(CH2)p-R6이다)
당해 분야의 숙련가들은 HCl 분자의 개수(r)가 화합물(10)에 존재하는 염기성 그룹의 개수를 기준으로 함을 인지하고 있다.
화합물(5)을 화학식 L-(CH2)m-Y-(CH2)p-R6과 반응시켜 화합물(9)를 제조한다. L은 이탈 그룹, 예를 들면, Cl, Br, I 및 OH의 활성화 형태, 예를 들면, 독립적으로 또는 동일계에서 생성된 OSO2CF3을 나타낸다. Y가 -C(O)NH-, -OCO 및 -SO2-이고 m이 2인 경우, 화합물(5)을 예를 들면 (CH2=CH)C(O)O(CH2)pR6, (CH2=CH)C(O)NR5(CH2)pR6및 (CH2=CH)SO2(CH2)pR6과 같은 반응물과 반응시킨다.
반응은 -78 내지 200℃에서 적합한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 리튬 디이소프로필아미드 또는 수소화나트륨의 존재 또는 부재하에 적합한 용매, 예를 들면, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 물, 염화메틸렌 및 톨루엔 속에서 수행한다.
Z가 트리페닐메틸인 경우, 화합물(9)은 약 25 내지 100℃의 온도에서 묽은 산, 예를 들면, HCl 또는 HBr로 처리하여 탈보호시켜 화합물(10)을 제조한다. 기타 보호 그룹은 당해 분야에 공지된 방법으로 제거한다.
7원환 헤테로사이클 환을 갖는 화합물의 제조
X가 -CH2-인 화합물
단계 1
단계 1에서, 화합물(11)(문헌[참조: European J. Med Chem. 1979, 14, 157-164 및 Tetrahedron Letts. 1990, 31, 933-936]에 요약된 방법과 동일한 방법으로 제조함)을 유기 염기의 존재하에 0 내지 약 50℃의 온도에서 적합한 유기 용매 속에서 화합물 ZCl과 반응시켜 화합물(12)을 제조한다. Z는 보호 그룹, 바람직하게는 카보벤질옥시이다. 적합한 용매는 THF, 에테르, 디옥산 등을 포함한다. 적합한 염기는 트리에틸아민 등을 포함한다.
단계 2
단계 2에서, 화합물(12)을 0 내지 100℃의 온도에서 적합한 유기 용매, 예를 들면, THF, 에테르, 디옥산 등 속에서 적합한 환원제, 예를 들면, BH3·SMe2등을 사용하여 알데하이드(13)로 환원시킨다.
단계 3
단계 3에서, 화합물(13)을 반응식 1의 단계 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 요오도이미다졸로부터 형성된 그리냐드 시약과 반응시켜 알콜(14)을 수득한다.
단계 4
단계 4에서, 화합물(14)을 25 내지 75℃의 온도에서 금속 촉매 및 미량의 산의 존재하에 H2를 사용하여 적합한 극성 유기 용매 속에서 화합물(15)로 환원시킨다. 적합한 용매는 MeOH, EtOH 및 i-PrOH를 포함하고, 바람직하게는 EtOH이고, 촉매는 Pd/D 또는 PtO2등을 포함할 수 있다.
단계 5
단계 5에서, 화합물(15)을 0 내지 100℃, 바람직하게는 25 ℃의 온도에서 적합한 3급 아민 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면, THF, 에테르 등 속에서 LR과 반응시켜 화합물(16)을 제조한다. R은 -(CH2)m-Y-(CH2)p-R6이고, L은 위의 반응식 3에서 정의한 바와 같은 이탈 그룹이다.
단계 6
단계 6은 위의 반응식 3의 탈보호 단계와 유사한 방법으로 수행하여 화합물(17)을 수득한다.
X가 -(CH2)2-인 화합물
단계 1
단계 1에서, 알데하이드(13)를 -25 내지 80℃의 온도에서 강염기의 존재하에 적합한 에테르성 용매 속에서 위티그 시약(Wittig reagent)과 반응시켜 화합물(19)을 제조한다. 적합한 용매는 THF, 에테르, 디옥산 등을 포함한다. 강염기는 리튬 또는 칼륨 디이소프로필아민 및 리튬, 나트륨 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등을 포함할 수 있다. 기타 적합한 염기는 적합한 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, DMSO 속의 NaH 또는 KH를 포함할 수 있다.
단계 2
단계 2에서, 에놀 에테르(19)를 0 내지 약 80℃의 온도에서 묽은 무기산, 예를 들면, HCl 또는 HBr로 처리하여 알데하이드(20)로 가수분해시킨다. 이어서, 알데하이드(20)를 반응식 4의 단계 3 내지 6에 기재된 방법과 유사한 방법으로 목적하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
X가 -(CH2)3- 내지 -(CH2)7-인 화합물
알데하이드(20)를 반응식 5에 기재된 방법과 유사한 방법으로 알데하이드(21)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 알데하이드(21)를 반응식 4의 단계 3 내지 6에 기재된 방법과 유사한 방법으로 목적하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 유사한 단계를 화합물(22) 및 더 큰 동족체에 적용할 수 있다.
피롤리딘의 제조(n=0)
단계 1
[여기서, s는 0 내지 5이고, R14는 저급 알킬(예: 메틸 또는 에틸)이다]
단계 1에서, 적합한 호르너-엠몬스(Horner-Emmons) 시약, 예를 들면, 트리메틸- 또는 트리에틸 포스포노아세테이트를 적합한 에테르성 용매, 예를 들면, THF, 에테르, 디옥산 등 속의 강 염기, 예를 들면 NaH, KH, 리튬 디이소프로필아미드 등으로 처리한다. 이어서, 포스포네이트 카바니온을 반응을 완료시키는 데 적합한 온도에서 30분 내지 24시간 동안 알데하이드(23)와 반응시켜 에스테르(24)를 수득한다.
단계 2
단계 2에서, 에스테르(24)를 0 내지 80℃, 바람직하게는 25℃에서 24시간 동안 아민 염기, 예를 들면, DBU, DBN, 트리에틸아민 등, 바람직하게는 DBU의 존재하에 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, THF 등 속에서, 치환되거나 치환되지 않은 니트로알칸, 예를 들면, 니트로메탄 또는 니트로에탄과 반응시켜 니트로 에스테르(25)를 수득한다.
단계 3
단계 3에서, 니트로 에스테르(25)의 니트로 그룹을 25 내지 80℃에서 적합한 양성자성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등 속에서 수소 및 적합한 금속 촉매, 예를 들면, Pd/C, Ra-Ni 등을 사용하여 아민으로 환원시킨다. 생성된 아미노 에스테르를, 소량의 염기, 예를 들면, 탄산칼륨 등의 존재하에 80℃ 미만의 온도에서 적합한 양성자성 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 속에서 가열하여 락탐으로 폐환시킴으로써 화합물(26)을 수득한다.
단계 4
단계 4에서, 0 내지 80℃, 바람직하게는 60℃의 온도에서 30분 내지 24시간, 바람직하게는 3시간 동안 적합한 용매, 예를 들면, THF, 에테르, 디옥산 등 속에서 적합한 환원제, 예를 들면, LAH, BH3등과 반응시켜 화합물(27)을 수득한다.
이어서, 화합물(27)을 화학식 L-(CH2)m-Y-(CH2)p-R6의 화합물과 반응시킨 후, 위의 반응식 3에 요약된 바와 유사한 방법으로 탈보호시킨다.
출발 화합물(23)은 공지된 화합물이거나 당해 분야에 익히 공지된 방법, 예를 들면, 위의 화합물(13, 20 및 22)에 대해 요약된 단계의 제조방법에 따라 수득할 수 있다.
당해 분야의 숙련가들은, 위의 방법의 몇가지 변형이 가능하다는 것을 알고 있다. 예를 들면, 치환체 R1과 R7은 출발 물질에 존재할 수 있거나 당해 방법의 임의의 용이한 단계세서 도입될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이고, 이로써 본 발명이 제한되지는 않는다.
실시예 1
단계 A
-78℃에서 염화메틸렌 속의 옥살릴 클로라이드(13.8g, 9.5㎖, 109mmol)를 함유하는 플라스크에 DMSO(19.9g, 255mmol)를 적가한다. 기체 발생이 중지될 때, 혼합물을 8분 동안 교반하고, 염화메틸렌(50㎖) 속의 알콜(28)(10.0g, 27.2mmol) 용액을 가한다. 반응을 -78℃에서 50분 동안 유지하고 트리에틸아민(45㎖, 255mmol)을 가한 후, 반응물을 45분에 걸쳐서 실온으로 승온시킨다. 반응물을 NH4Cl 용액으로 희석시키고 염화메틸렌으로 추출한다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔(염화메틸렌 속의 10 내지 30% 아세톤) 상에서 크로마토그래피하여 생성물(29)을 연황색 오일(7.7g, 77%)로서 수득한다: LRMS(Cl, M+H)=367.
질소 대기하에 NaH(95%, 2.0g, 79mmol)를 함유하는 플라스크에 무수 THF(600㎖)를 가한다. 이 혼합물에 주사기를 통해 트리페닐포스피노아세테이트(14.0g, 77.5mmol)를 적가한다. 기체 발생이 관찰되고 백색 점성 혼합물이 생성된다. 혼합물을 30분 동안 35℃로 승온시킨 후, 실온으로 재냉각시킨다. 무수 THF(200㎖)속의 알데하이드(29)(14.5g, 39.6mmol)를 주사기를 통해 반응 혼합물에 적가한다. TLC(40% EtOAc-Hex)에 의하면, 실온에서 45분 동안 교반한 후에 반응이 완료된다. 내용물을 물로 희석시키고 수성 분획을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 Et2O-헥산(1:2 v/v)으로부터 재결정화시켜 순수한 물질 5.9g을 수득한다. 모액을 실리카 겔(40% EtOAc-헥산 ---〉 60% EtOAc) 상에서 크로마토그래피하여 추가의 물질 7.7g을 수득하여, 총 수율이 81%이다. LRMS(Cl, M+H)=423.
(C28H26N2O2)에 대한 CHN 원소 분석:
이론치: C 79.25; H 6.22; N 6.60;
실측치: C 79.11; H 6.39; N 6.66;
mp = 129 내지 130.5℃
단계 B
화합물(30)(11.0g, 26.1mmol)의 CH3CN 용액(300㎖)에 CH3NO2(29.3g, 26㎖, 480mmol)을 가한 후, DBU(5.1g, 5.0㎖, 33.4mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 질소 대기하에서 교반하고, 이 때 TLC(40% EtOAc-Hex)에 의하면 출발 물질이 관찰되지 않는다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 실리카 겔(50% EtOAc-헥산 ---〉 70% EtOAc) 상에서 즉시 크로마토그래피하여 생성물 13.1g(조 생성물 수율 〉100%)을 무색 오일로서 수득한다.
LRMS(Cl, M+H)=484.
(C29H29N3O4)에 대한 CHN 원소분석.
계산치: C, 72.03; H, 6.04; N, 8.69.
실측치: C, 72.06; H, 6.34; N, 8.66.
융점=97.5-99.5℃.
단계 C
화합물(31)(2×5g, 20.7mmol)을 순수한 EtOH-THF(60-20, v/v)의 수용액에 용해시킨다. Ra-Ni(~2×5g)를 가하고, 파르(Parr) 용기를 수소로 50psi까지 가압시킨다. 4 내지 6시간 동안 진탕시킨 후, TLC에 의하면 아미노-에스테르로의 환원이 완료된다(10% MeOH-EtOAc). 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거한다. 감압하에 증발시켜 아미노-에스테르 중간체를 수득한 후, 이것을 3시간 동안 소량의 K2CO3와 함께 MeOH 중에서 환류시켜 락탐으로 폐환시킨다. K2CO3를 여과하여 제거하고 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이것을 실리카 겔(10% MeOH-CH2Cl2---〉 10% MeOH + 2% NH4OH) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 8.1g의 회백색 무정형 고체로서 수득한다(92%).
LRMS(Cl, M+H)=422.
(C28H27N3O×1.5mol H2O)에 대한 CHN 원소 분석:
실측치: C, 74.91; H, 6.57; N, 9.36.
계산치: C, 74.76; H, 6.17; N, 9.14.
융점=171-173.5℃.
단계 D
실온에서, LAH(180mg, 4.80mmol, 10당량)의 THF 용액(12㎖)를 함유하는 플라스크에 화합물(32)의 THF 용액을 가한다. 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시킨다. 고체 Na2SO4×10H2O을 가하여 반응을 퀀칭시킨다. 20분 후, 5% NaOH(1㎖ 이하)를 가하여 회색 점성 혼합물이 무색 및 균일해지도록 한다. 추가로 20분 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과 케이크를 THF와 MeOH로 잘 세척한다. 용출액을 감압 농축시킨 후, 실리카 겔(10% MeOH-CH2Cl2---〉 10% MeOH + 4% NH4OH) 상에서 크로마토그래피하여 흡수성 기포로서의 생성물(33) 168mg(73%)을 수득한다. LRMS(Cl, M+H)=408.
단계 E
실온에서 화합물(+/-)(33)(315mg, 0.774mmol)의 CH2Cl2용액(6㎖)에 Et3N(2㎖, 14.4mmol)을 가한 후, p-클로로설포닐 클로라이드(215mg, 1.09mmol)을 가한다. 혼합물을 21시간 동안 질소 대기하에 교반한 후, 증발시켜 용적을 1/2로 감소시키고 실리카 겔(1% MeOH-CH2Cl2---〉 3% MeOH) 상에서 크로마토그래피하여 백색의 무정형 고체를 수득한다. 헥산-아세톤으로 적정한 후, 증발시켜 솜털같은 백색 기포를 수득한다. LRMS(Cl, M+H)=582.
단계 F
화합물(34)의 표준 HCl 탈보호화에 의해 화합물(35)의 염화수소 염을 연황갈색 고체로서 수득한다. LRMS(Cl, M+H)=340.
실시예 1A: 키랄 합성
단계 A
에탄올(20㎖) 속의 화합물(36)(2.0g)의 용액 및 10% Pd/C(0.3g)를 24시간 동안 60psi에서 파르 진탕기 속에서 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과하고 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔류 오일을 디클로로메탄(20㎖)에 용해시킨다. 디-3급-부틸디카보네이트(2g)를 용액에 가한 후, 4-디메틸-아미노피리딘(0.05g)을 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 감압하에 증발시킨다. 이어서, 생성물을 실리카 겔(50㎖) 상에서 섬광 크로마토그래피를 수행한다. 8% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시켜 감압하에 증발시킨 후에 표제 화합물(37)을 무색 오일(1.1g)로서 수득한다. MS (Cl) m/e=146(M-56).
단계 B
디클로로메탄 속의 화합물(37)(1.1g) 및 트리에틸아민(0.84㎖)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고 교반하면서 디클로로메탄(5㎖) 속의 메실 클로라이드(0.47㎖) 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 실리카 겔 플러그를 통해 여과한다. 여액을 증발시켜 메실레이트(37a)를 수득한 후, 이것을 요오드화나트륨(1.6g)을 함유하는 아세톤(30㎖)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 24시간 동안 오일욕(70℃)에서 가열하면서 교반한 후, 냉각시킨다. 불용성 염을 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔류 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 실리카 겔 플러그를 통해 여과한다. 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(38)을 오일(1.53g)로서 수득한다. MS (FAB) m/e=280 (MH)+
단계 C
디메틸포름아미드(10㎖) 속의 화합물(38)(1.53g) 및 트리페닐포스핀(1.9g)의 용액을 24시간 동안 오일욕(90℃)에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류 생성물을 실리카 겔(50㎖) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 10% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시켜 감압하에 증발시킨 후에 표제 화합물(39)을 백색 분말(1.56g)로서 수득한다. MS (FAB) m/e=446 (MH)+
단계 D
-78℃에서 테트라하이드로푸란(10㎖) 속의 화합물(39)(1.0g) 용액에 헥산(0.9㎖) 속의 2.5M 부틸리튬 용액을 가한다. 이어서, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고 수득된 용액을 -78℃로 재냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란(5㎖) 속의 알데하이드(0.38g) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 증발시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔(50㎖) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 5% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시켜 감압하에 증발시킨 후, 표제 화합물(40)을 백색 분말(0.34g)로서 수득한다. MS (FAB) m/e=264 (MH)+.
단계 E
PtO(0.085g)를 함유하는 에탄올(5㎖) 속의 화합물(40)(0.32g)의 용액을 24시간 동안 대기압에서 수소화시킨다. 어어서 촉매를 여과하고, 여액을 감압하에 증발시킨다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔(30㎖) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 10% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시켜 감압하에 증발시킨 후에 표제 화합물(41)을 수지성 검(0.23g)으로서 수득한다. MS (FAB) m/e=266 (MH)+
단계 F
화합물(41)(0.1g)을 30분 동안 디옥산(2㎖) 속의 4M HCl과 함께 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 잔류 생성물을 메탄올(2㎖)에 용해시키고 용액을 교반하면서, 용액의 pH가 8을 초과할 때까지 이온 교환 수지[바이오래드(Biorad) AG 1-X8(OH-형태)]를 가한다. 수지를 여과 제거한 후, 여액을 증발시켜 표제 화합물(42)을 수지성 검(0.061g)으로서 수득한다. MS (Cl) m/e=165 (MH)+
R-거울이성체를 유사한 방법으로 수득할 수 있다.
실시예 2
단계 A
실온에서, 실시예 1의 단계 D에서 수득된 화합물(33)(600mg, 1.48mmol)의 MeOH 용액(15㎖)에 메틸 아크릴레이트(0.300㎖, 3.33mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 밤새 60℃로 가열한다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔(5% MeOH-CH2Cl2---〉 10% MeOH) 상에서 즉시 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 화합물(43)(78%) 574mg을 수득한다. LRMS(Cl, M+H)=494.
단계 B
0℃에서 p-클로로아닐린(0.160g, 1.25mmol)의 톨루엔(5㎖) 용액에 트리메틸알루미늄(0.700㎖, 톨루엔 속의 2M)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 15분 및 실온에서 40분 동안 교반한다. 이어서, 0℃에서 화합물(43)의 톨루엔-CH2Cl2용액(10㎖, 1:1 v/v)을 아닐린 착물에 가한다. 30분 후, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하고 실온에서 밤새 방치한다. 고체 Na2SO4×10H2O를 가한 후, MeOH를 가함으로써 반응을 퀀칭시킨다. 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한고 감압 농축시킨다. 실리카 겔(10% MeOH-EtOAc ---〉 1% NH4OH를 포함하는 15% MeOH) 상에서 크로마토그래피를 수행하여 화합물(44) 624mg을 백색 기포로서 수득한다. LRMS(Cl, M+H)=589.
단계 C
앞 단계에서 수득된 화합물(44)의 디옥산 용액(10㎖)에 4M HCl-디옥산(2×2㎖) 용액을 가하고 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 증발시켜 고무질 기포를 수득한다. 잔사를 Et2O(3×10㎖)로 세정하고 상등액을 경사시킨다. 생성물을 고 진공하에 저장하여 화합물(45)을 황갈색 고체(디하이드로클로라이드 염 400mg)으로서 수득한다. MS(Cl)=347 (M+1).
실시예 3
단계 A
0℃의 염화메틸렌(280㎖) 속의 4-요오도-트리페닐메틸이미다졸(25.1g, 57.6mmol) 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(23㎖, 69.1mmol, 에테르 속의 3M)를 적가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 냉욕을 제거한 후, 생성된 황색 용액을 실온에서 60분 동안 교반한다. 4-피리딘카복스알데하이드(6.1㎖, 63.4mmol)를 적가한다. 반응 혼합물은 매우 진해진다. 소량의 분획의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 염화암모늄 사이에 분배시킨다. TLC(5% 메탄올/염화메틸렌)에 의하면 출발 물질이 소모되었다. 포화 염화암모늄으로 반응을 퀀칭시킨다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(필요량 1.5ℓ 이하)에 용해시키고 분별 깔때기로 옮기고 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 합하고, 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 충분량의 실리카 겔 상에 농축시킴으로써, 자유 유동성 분말을 수득한다. 분말을 10% 메탄올/염화메틸렌으로 예비충전시킨 크로마토그래피 컬럼에 로딩한다. 동일한 용매로 용출시켜 화합물(47) 22.5g(93%)을 백색 고체로서 수득한다.
NMR1H(400MHz, CDCl3): 8.56(2H, d, J=6.0Hz), 7.47(1H, d, J=1.4Hz), 7.36(11H, m), 7.13(6H, s), 6.63(1H, s), 5.79(1H, s), 4.43(1H, s).
MS(Cl): 418(M+1,26), 243(100), 167(45).
단계 B
실온의 염화메틸렌(800㎖) 속의 화합물(47)(21.4g, 51.1mmol), 트리에틸아민(35.6㎖, 255.7mmol) 및 디메틸아미노피리딘(0.13g, 1.0mmol)의 현탁액에 아세트산 무수물(9.7㎖, 51.4mmol)을 가한다. 현탁액을 밤새 교반한다. 모든 고체가 결국 용해된다. TLC(10% 메탄올/염화메틸렌)에 의하면 출발 물질이 소모되었다. 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고 염화메틸렌으로 희석시킨 후, 포화 염화암모늄 및 염수로 세척하고 무수 황산암모늄 상에서 건조시킨 다음 여과한다. 여액을 농축시키고 생성된 잔사를 톨루엔과 함께 공비시켜(×3)(잔류 아세트산과 아세트산 무수물을 제거하기 위함), 화합물(48) 22.8g(97%)을 백색 고체로서 수득한다.
NMR1H(400MHz, CDCl3): 8.61(2H, d, J=6.1Hz), 7.46(1H, d, J=1.4Hz), 7.38(11H, m), 7.15(6H, s), 6.83(1H, s), 6.80(1H, s), 2.20(3H, s).
단계 C
화합물(48)을 아세트산(100㎖)에 가열 용해시키고 파르 수소화 플라스크로 옮겨 질소로 퍼징한다. 산화백금(1.13g, 4.96mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 밤새 60psi에서 파르 장치 상에서 수소화시킨다. 소량의 분획을 1N NaOH 및 에틸 아세테이트로 퀀칭시킨다. TLC(10% 메탄올/염화메틸렌)에 의하면 출발 물질이 소모되고 낮은 Rf를 갖는 생성물이 형성된다. 혼합물을 추가로 1일 동안 다시 수소화시킨다. TLC에 의하면 출발 물질이 소모되었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시킨다. 잔사를 1N 수산화나트륨 및 염화메틸렌 사이에 분배시킨다. 고체 염화나트륨을 가하여 분리도를 증가시키고 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 합하고 염수로 세척한 후 무수 황산암모늄 상에서 건조시킨 다음 충분량의 실리카 겔 상에 농축시켜 자유 유동성 분말을 수득한다. 이 분말을 10% 메탄올/염화메틸렌으로 예비충전시킨 크로마토그래피 컬럼에 로딩한다. 5% NH4OH(진한 용액)/10% 메탄올/85% 디클로로메탄으로 용출시켜 화합물(49) 15.9g(79%)을 백색 유리로서 수득한다.
NMR1H(400MHz, CDCl3): 7.33(10H, m), 7.14(6H, m), 6.51(1H, s), 3.04(2H, m), 2.57(2H, dd, J=2.4, 12.1Hz), 2.44(2H, d, J=7.0Hz), 1.76(1H, m), 1.66(2H, d, J=12.5Hz), 1.10(2H, dd, J=3.7, 12.4Hz).
MS(LC/MS): 408(M+).
단계 D
실온의, 염화메틸렌(3㎖) 속의 화합물(49)(0.21g, 0.51mmol) 및 트리에틸아민(0.11㎖, 0.76mmol)의 용액에 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(0.12g, 0.56mmol)를 가한다. 수득된 혼합물을 밤새 교반한다. TLC(10% 메탄올/염화메틸렌)에 의하면 출발 물질이 소모되었다. 용액을 분별깔때기로 옮기고 염화메틸렌으로 희석시킨 후, 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 충분량의 실리카 겔 상에 농축시켜 자유 유동성 분말을 수득한다. 수득된 분말을 실리카와 염화메틸렌으로 예비충전시킨 크로마토그래피 컬럼에 로딩한다. 염화메틸렌으로 용출시킨 후, 10% 메탄올/염화메틸렌으로 용출시켜 화합물(50) 0.26g을 백색 고체로서 수득한다.
NMR1H(400MHz, CDCl3): 7.68(2H, d, J=8.6Hz), 7.49(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(10H, m), 7.12(6H, m), 6.49(1H, s), 3.74(2H, d, J=11.5Hz), 2.41(2H, d, J=7.0Hz), 2.24(2H, dd, J=2.36, 11.8Hz), 1.69(2H, d, J=13.0Hz), 1.61(1H, m), 1.28(2H, dd, J=4.2, 12.8Hz).
MS(LC/MS): 582(M+).
단계 E
메탄올(6㎖)과 1N HCl(3㎖) 속의 화합물(50)(0.299g, 0.56mmol)의 혼합물을 80℃로 승온시킨다. 3시간 후, 소량의 분획을 1N 수산화나트륨 및 에틸 아세테이트로 퀀칭시킨다. TLC(10% 메탄올/염화메틸렌)에 의하면 출발 물질이 소모되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시킨다. 잔사를 물 및 에테르에 용해시키고 분별 깔때기로 옮긴다. 수 층을 에테르로 세척한다. 수성 층을 농축시켜 화합물(51) 0.154g(75%)을 유리로서 수득한다.
NMR1H(400 CD3OD): 8.80(1H, d, J=1.4Hz), 7.75(2H, d, J=8.8Hz), 7.62(2H, d, J=8.8Hz), 7.32(1H, s), 3.77(d, J=11.8Hz), 2.66(2H, d, J=7.2Hz), 2.29(2H, DT, J=2.5, 12.1Hz), 1.73(2H, d, J=11.7Hz), 1.60(1H, m), 1.32(2H, m).
MS(Cl): 340(M+1)
실시예 4
단계 A
R이 4-클로로페닐이다. 1,3-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.20g, 0.68mmol)를 실온의, 디메틸포름아미드(2㎖)와 염화메틸렌(2㎖) 속의 화합물(49)(0.21g, 0.52mmol), 4-클로로벤조산(0.07g, 0.57mmol), N-메틸모르폴린(0.17㎖, 1.56mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸(0.08g, 0.62mmol)에 가한다. 수득된 혼합물을 밤새 교반한다. TLC(10% 메탄올/염화메틸렌)에 의하면 출발 물질이 소모되었다. 혼합물을 실온으로 분별 깔때기로 옮기고 염화메틸렌으로 희석시킨 후, 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 충분량의 실리카 겔 상에 농축시켜 자유 유동성 분말을 수득한다. 수득된 분말을 실리카와 10% 메탄올/염화메틸렌으로 예비충전시킨 크로마토그래피에 로딩한다. 동일한 용매로 용출시켜 투명한 오일 0.26g을 수득한다. NMR에 의하면, 생성물이 디메틸포름아미드로 오염되어 있다. 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜 화합물(52) 0.237g(83%)을 수득한다.
NMR1H(400MHz, CDCl3): 7.34(14H, m), 7.13(6H), 6.52(1H, s), 4.65(1H, m), 3.68(1H, m), 2.98(1H, m), 2.74(1H, m), 2.47(2H, d, J=7Hz), 1.96(1H, m), 1.70(2H, m), 1.16(2H, m).
MS(LC/MS): 546(M+).
실시예 5
단계 A
R1이 H이고, R2가 4-클로로페닐이다. 톨루엔(50㎖) 속의 화합물(49)(2.0g, 4.9mmol) 및 N-(4-클로로페닐)아크릴아미드(0.98g, 5.4mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열한다. TLC(10% 메탄올/염화메틸렌)에 의하면 출발 물질이 소모되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 충분량의 실리카 겔 상에 농축시켜 자유 유동성 분말을 수득한다. 수득된 분말을 10% 메탄올/염화메틸렌으로 예비충전시킨 크로마토그래피 컬럼에 로딩한다. 10% 메탄올/염화메틸렌으로 용출시킨 후, 5% 암모니아(진한 용액)/10% 메탄올/85% 디클로로메탄으로 용출시켜 미량의 불순물을 갖는 표제 화합물 1.17g 및 순수한 화합물(53) 1.50g을 오일로서 수득한다. 총 수득량은 2.67g(92%)이다.
NMR1H(400MHz, CDCl3): 7.46(2H, d, J=11.8Hz), 7.34(1H, s), 7.32(10H, m), 7.23(2H, d, J=11.8Hz), 7.14(6H, m), 6.55(1H, s), 3.04(2H, d, J=15.3), 2.68(2H, m), 2.51(4H, d, J=8.3Hz), 2.07(2H, t, J=14.7Hz), 1.80(3H, m), 1.28(2H, m).
MS(LC/MS): 589(M+).
실시예 6
R이 3,5-디클로로페닐이다. 3,5-디클로로페닐이소시아네이트(0.21g, 1.1mmol)를 실온의, 염화메틸렌(5㎖) 속의 화합물(49)(0.3g, 0.74mmol) 용액에 가한다. 수득된 혼합물을 밤새 교반한다. TLC(5% 암모니아(진한 용액)/10% 메탄올/85% 염화메틸렌)에 의하면 출발 물질이 소모되었다. 혼합물을 충분량의 실리카 겔 상에 농축시켜 자유 유동성 분말을 수득한다. 수득된 분말을 실리카와 20% 아세톤/염화메틸렌으로 예비충전시킨 크로마토그래피 컬럼에 로딩한다. 20% 아세톤/염화메틸렌으로 용출시킨 후, 5% 메탄올/염화메틸렌으로 용출시켜 화합물(54) 0.37g(83%)을 백색 고체로서 수득한다.
NMR1H(400MHz, CDCl3): 7.53(1H, m), 7.36(10H, m), 7.12(6H, m), 6.97(1H, m), 6.71(1H, m), 6.56(1H, s), 4.04(2H, d, J=17.3Hz), 2.86(2H, m), 2.52(2H, d, J=9.1Hz), 1.95(1H, m), 1.72(2H, d, J=17.1Hz), 1.16(2H, m).
MS(LC/MS): 596(M+).
실시예 7
단계 A
0℃의 톨루엔(7.5㎖) 속의 3-클로로아닐린(0.10g, 0.8mmol)에 트리메틸알루미늄(1.2㎖, 2.4mmol, 톨루엔 중 2M)을 가한다. 5분 후에 냉욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 톨루엔(10㎖) 속의 화합물(55)(0.48g, 0.1mmol)을 카눌라를 통해 가한다. 혼합물을 밤새 환류 가열한다. TLC(10% 메탄올/85% 염화메틸렌)에 의하면 출발 물질이 소모되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 포화 황산나트륨 용액으로 퀀칭시킨다. 수득된 혼합물을 밤새 교반한다. 1N NaOH(3㎖)를 사용하여 혼합물을 염기성화한다. 수득된 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 합한 후,물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 충분량의 실리카 겔 상에 농축시켜 자유 유동성 분말을 수득한다. 수득된 분말을 실리카와 3% 메탄올/염화메틸렌으로 예비충전시킨 크로마토그래피 컬럼에 로딩한다. 3 내지 10% 메탄올/염화메틸렌으로 용출시켜 화합물(56) 0.31g(66%)을 백색 기포로서 수득한다.
NMR1H(400MHz, CDCl3): 7.71(1H, m), 7.29(12H, m), 7.14(6H, m), 7.05(2H, m), 6.55(1H, s), 3.04(2H, m), 2.68(2H, m), 2.51(3H, m), 2.09(2H, m), 1.81(2H, m), 1.58(2H, m), 1.3(2H, m).
MS(LC/MS): 589(M+).
단계 B
메탄올(18㎖) 및 1N HCl(6㎖) 속의 화합물(56)(0.6G, 1.0mmol)을 60℃로 승온시킨다. 소량의 분획의 반응물을 1N 수산화나트륨 및 에틸 아세테이트를 사용하여 퀀칭시킴으로써 반응 진행을 모니터링한다. TLC[5% 암모니아(진한 용액)/10% 메탄올/85% 염화메틸렌]에 의하면 출발 물질이 소모되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시킨다. 잔사는 에테르/물에 완전히 용해되지는 않는다. 1N NaOH를 사용하여 잔사를 염기성화하고 염화메틸렌으로 희석시킨 후, 분별 깔때기로 옮기고 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 합한 후, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 충분량의 실리카 겔 상에 농축시켜 자유 유동성 분말을 수득한다. 분말을 실리카와 10% 메탄올/염화메틸렌으로 예비충전시킨 크로마토그래피 컬럼에 로딩한다. 10% 메탄올/염화메틸렌으로 용출시킨 후, 5% 암모니아(진한 용액)/10% 메탄올/염화물로 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득한다. 오일을 염화메틸렌에 재용해시키고 과량의 HCl(디옥산 중의 4M)로 처리하고 진공 농축시켜 화합물(57) 0.205g(44%)을 투명 유리로서 수득한다.
NMR1H(400 CD3OD): 8.85(1H, s), 7.50(2H, d, J=11.4Hz), 7.40(1H, s), 7.05(2H, d, J=11.4Hz), 4.251(2H, s), 4.15(2H, t, J=7.5Hz), 3.46(2H, d, J=16.2Hz), 3.35(3H, m), 3.02(2H, t, J=16.2Hz), 2.95(6H, s), 2.74(2H, d, J=9.0Hz), 2.25(2H, m), 1.93(2H, d), 1.60(2H, m).
MS(FAB): 357(M+1).
실시예 8
단계 A
-78℃의 테트라하이드로푸란(75㎖) 속의 디이소프로필 아민(6.63㎖, 50.6mmol) 용액에 n-부틸 리튬(30.4㎖, 48.6mmol, 헥산 중 1.6M)을 가한다. 30분 후, 테트라하이드로푸란(30㎖) 속의 화합물(58)(7.5㎖, 40.5mmol)을 카눌라를 통해 서서히 가한다. 반응물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(50㎖) 속의 N-페닐트리플루오로메탄설폰아미드(15.3g, 44.5mmol)를 카눌라를 통해 가한다. 혼합물을 밤새 실온으로 승온시킨다. TLC(20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의하면 출발 물질이 소모되었다. 트리에틸아민(실리카 겔 상에서 트리플레이트가 산 가수분해되는 것을 방지하기 위해 가함)을 가하고 반응 혼합물을 충분량의 실리카 겔 상에 농축시켜 자유 유동성 분말을 수득한다. 수득된 분말을 실리카와 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 예비충전시킨 크로마토그래피 컬럼에 로딩한다. 동일한 용매를 용출시켜 화합물(59) 10.8g(83%)을 황색 오일로서 수득한다.
NMR1H(400MHz, CDCl3): 7.30(5H, m), 5.73(1H, m), 3.63(2H, s), 3.13(2H, dd, J=3.0, 6.4Hz), 2.72(2H, t, J=5.7Hz), 2.45(2H, m).
단계 B
실온의 테트라하이드로푸란과 디이소프로필아민의 3:1 혼합물(50㎖) 속의 화합물(59)(10.8g, 33.7mmol) 용액에 트리메틸실릴아세틸렌(5.9㎖, 42.1mmol)을 가한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(1.42g, 2.0mmol)과 요오드화구리(I)(1.1g, 5.7mmol)를 가한다. 반응물 색상은 적색에서 갈색을 거쳐 흑색으로 진행된다. 1시간 후, TLC(5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의하면 출발 물질이 소모되었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 분별 깔때기로 옮긴 후, 물로 세척하고 3/1 포화 염화암모늄/암모니아(진한 용액) 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 충분량의 실리카 겔 상에 농축시켜 자유 유동성 분말을 수득한다. 분말을 실리카와 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 예비충전시킨 크로마토그래피 컬럼에 로딩한다. 동일한 용매로 용출시켜 화합물(60) 6.1g(67%)을 황색 고체로서 수득한다.
NMR1H(400MHz, CDCl3): 7.35(5H, m), 6.14(1H, m), 3.63(2H, s), 3.08(2H, m), 2.63(2H, t, J=5.7Hz), 2.33(2H, m), 0.23(9H, s).
단계 C
테트라부틸암모늄 플루오라이드(27㎖, 27.0mmol, 테트라하이드로푸란 속의 1M)를 실온의 테트라하이드로푸란(100㎖) 속의 화합물(60)(6.1g, 22.5mmol) 용액에 가한다. 2시간 이내에, TLC(20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의하면 출발 물질이 소모되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 분별 깔대기로 옮긴 후, 물 및 염수로 세척하고 무수 황산암모늄 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 충분량의 실리카 겔 상에 농축시켜 자유 유동성 분말을 수득한다. 분말을 실리카와 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 예비충전시킨 크로마토그래피 컬럼에 로딩한다. 동일한 용매로 용출시켜 화합물(61) 3.4g(76%)을 황색 고체로서 수득한다.
NMR1H(400MHz, CDCl3): 7.36(5H, m), 6.17(1H, m), 3.65(2H, s), 3.11(2H, m), 2.91(1H, s), 2.64(2H, t, J=5.6Hz), 2.35(2H, m).
단계 D
화합물(61)(3.42g, 17.3mmol) 및 1-트리페닐메틸-4-요오도이미다졸(6.3g, 14.4mmol)을 테트라하이드로푸란(100㎖) 및 디이소프로필아민(40㎖)에 용해시킨다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(1.22g, 1.7mmol)과 요오드화구리(I)(0.4g, 1.7mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. TLC(5% 메탄올/염화메틸렌)에 의하면 출발 물질이 소모되었다. 반응물을 염화메틸렌으로 희석시키고 분별 깔때기로 옮긴 후, 물로 세척하고 3/1 포화 염화암모늄/암모니아(진한 용액) 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 화합물(62) 7.02g(98%)을 약간 황색을 띠는 고체로서 수득한다.
NMR1H(400MHz, CDCl3): 7.44(1H, d, J=1.1Hz), 7.40(14H, m), 7.18(6H, m), 7.06(1H, d, J=1.5Hz), 6.12(1H, m), 3.64(2H, s), 3.12(2H, m), 2.64(2H, t, J=5.7Hz), 2.39(2H, m).
MS(FAB): 505(M+).
단계 E
화합물(62)(7.0g, 14.1mmol)을 테트라하이드로푸란(250㎖), 메탄올(200㎖) 및 염화메틸렌(100㎖)의 혼합물에 용해시키고 질소로 퍼징한다. 10% Pd/C(1.0g)을 가하고 수득된 현탁액을 파르 장치에서 밤새 60psi에서 수소화시킨다. TLC(5% 메탄올/염화메틸렌)에 의하면 상당량의 출발 물질이 잔존한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 새로운 10% Pd/C를 가한 후, 혼합물을 파르 장치에서 2일 동안 60psi에서 다시 수소화시킨다. TLC(5% 메탄올/염화메틸렌)에 의하면 상당량의 출발 물질이 잔존한다. 20% Pd/C(1.0g) 및 아세트산(60㎖)을 가하고 혼합물을 파르 장치에서 밤새 60psi에서 다시 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 농축시킨다. TLC[5% 암모니아(진한 용액)/10% 메탄올/염화메틸렌)에 의하면 다수의 새로운 스폿이 나타난다. 잔사를 아세트산(75㎖)에 재용해시키고 20% Pd/C(1.0g)를 가한 후, 혼합물을 50psi에서 2일 동안 수소화시킨다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 메탄올로 잘 세척한다. 여액을 농축시키고 잔사를 톨루엔과 함께 공비시켜(×3) 잔류 아세트산을 제거한다. 잔사를 1N NaOH 및 염화메틸렌으로 용해시키고 분별 깔때기로 옮긴 후, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 합치고, 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 호박색 오일 6.8g을 수득한다. 실리카 상에 4% 암모니아(진한 용액)/10% 메탄올/86% 염화메틸렌을 용출시켜 크로마토그래피를 수행함으로써 화합물(63) 0.7g(10%)을 수득한다.
NMR1H(400MHz, CD3Cl3): 7.29(15H, m), 7.13(6H, m), 6.49(1H, s), 3.58(2H, m), 2.94(2H, m), 2.54(2H, t, J=8.0Hz), 1.98(2H), 1.66(2H, m), 1.54(3H, m), 1.29(2H).
단계 F
화합물(63)(0.019g, 0.054mmol)을 메탄올(1㎖)에 용해시키고 1M HCl(2방울)을 가한다. 수득된 용액을 질소로 퍼징한다. 10% Pd/C(0.005g)을 가하고 혼합물을 수소 기체 벌룬하에 밤새 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과 케이크를 메탄올로 잘 세척한 후 농축시켜 투명한 오일 0.0128g을 수득한다.1H NMR 분석에 의하면, 어떠한 반응도 일어나지 않았다. 오일을 메탄올(1㎖)에 용해시키고 HCl(1방울)을 가한다. 수득된 용액을 질소로 퍼징한다. 20% PdOH/C(0.01g)을 가하고 혼합물을 수소 기체 벌룬하에 밤새 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과 케이크를 메탄올로 잘 세척한 후 농축시켜 화합물(64) 0.0085g을 투명한 오일로서 수득한다.
NMR1H(400MHz, CD3OD): 8.87(1H, s), 7.41(1H, s), 3.45(2H, m), 3.04(2H, m), 2.85(2H, m), 2.05(2H, m), 1.75(3H, m), 1.53(3H, m).
이어서, 화합물(64)을 사용하여, 예를 들면, 위의 실시예에 기재된 방법에 따라 화학식 I의 화합물을 제조한다.
실시예 9
시판중인 에틸 이소니페코테이트를, 수소화알루미늄리튬으로 환원시킨 에틸 에스테르인 디-3급-부틸 디카보네이트로 보호시키고, 문헌에 기재된 방법에 따라 요오드를 사용하여 중간체 알콜을 목적하는 요오드화물(69)로 전환시킨다[참조: A. Villalobos, the Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37, 2721-2734].
500㎖ 용적의 둥근 바닥 플라스크에 요오드화물(69)(10.0g, 30.75mmol), 트리페닐포스핀(16.9g, 64.6mmol) 및 아세토니트릴(150㎖)을 넣는다.
용액을 16시간 동안 환류 가열하고 실온으로 냉각시킨 후, 진공 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 실리카 상에서 4:1의 헥산:에틸 아세테이트로부터 100% 에틸 아세테이트로 구배(gradient)시키고 최종적으로 95:5의 염화메틸렌:메탄올로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 추가로 정제하여 포스포늄 염(70)(7.13g)을 40%의 수율로 수득한다.
500㎖ 용적의 둥근 바닥 플라스크에 포스포늄 염(70)(7.13g, 12.14mmol), n-트리틸 이미다졸-4-카복스알데하이드(4.5g, 13.14mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(250㎖)을 넣고 반응 혼합물을 4℃로 냉각시킨다. 칼륨 3급-부톡사이드(디옥산 중의 1M 용액 14㎖, 14mmol)를 적가하고 용액을 실온으로 서서히 승온시킨 후, 알데하이드가 없어지는 것을 TLC로 모니터링한다. 추가의 칼륨 3급-부톡사이드를 4시간 가하고(2.4㎖, 2.4mmol), 반응물을 실온에서 교반한다. 총 16시간 후, 반응물을 여과하고 여액을 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 컬럼을 헥산으로 용출시킨다. 에틸 아세테이트에 의해 순수한 알켄(72)(3.2g)(수율 51%)이 E/Z 이성체 혼합물로서 수득된다.
500㎖ 용적의 둥근 바닥 플라스크에 알켄(72)(3.2g), PtO2(0.75g) 및 메탄올(150㎖)를 넣고, 수소 블레이더(blader)가 달린 3-방향 스토퍼(three-way stopper)를 장착한다. 불균일 반응계를 수소하에 2시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하고 여액을 농축시켜 오일을 수득한다(3.2g). 조 생성물로서의 중간체를 디옥산 180㎖에 재용해시키고 실온에서 24시간 동안 디옥산(20㎖, 20mmol) 중의 1M TFA로 처리한다. 반응 혼합물의 pH를 수산화나트륨(1M)을 사용하여 8보다 높게 조정하고 에틸 아세테이트를 가한 후, 층 분리시킨다. 유기 층을 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 반고체를 수득한다. 조 생성물을 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올 용출액)로 정제하여 순수한 화합물(73)(1.8g, 수율 69%)을 수득한다.
실시예 10
질소 대기하에 무수 THF(30㎖)를 포스포늄 염(39)(3.5g, 6.11mmol)이 담긴 플라스크에 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 t-BuOK를 주사기로 적가한다(1.0M 용액, 8g, 8mmol). 수득된 황색 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 3-탄소 알데하이드(2.4g, 6.55mmol)를 주사기를 통해 THF 8㎖에 가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반한 후, NH4Cl 용액을 가하여 퀀칭시킨다. 수성 분획을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔(40% EtOAc-헥산 ---〉 60% EtOAc) 상에서 크로마토그래피를 수행하여 물질(74) 2.6g(71%)를 수득한다. MS(일렉트로스프레이, M+H)=534.
MeOH에 용해시킨 화합물(74)(2.3g, 4.3mmol)에 PtO2(0.4g)를 가한다. 수소 벌룬을 반응 혼합물 위에 놓고 25℃에서 2 내지 3시간 동안 계속 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 SiO2상에서 크로마토그래피(헥산 100%를 EtOAc 75%로 변화시킴) 하여 촉매를 제거하고 순수한 생성물(75) 2.24g(97%)를 수득한다. MS(일렉트로스프레이, M+H)=536.
25℃에서 화합물(75)(2.0g, 3.7mmol)의 디옥산 용액에 4M HCl-디옥산 용액(10㎖)을 가한다. 혼합물을 약 6시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고 5% NaOH를 가하여 pH를 7로 조절한다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 물질을 염수로 세척한 후, MgSO2상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 화합물(76) 1.14g(100%)를 수득한다. MS(일렉트로스프레이, M+H)=436.
화합물(76)(200mg, 0.46mmol)을 80℃에서 4시간 동안 다시 4M HCl-디옥산 용액(5㎖)으로 처리하여 화합물(77) 140mg을 수득한다. MS(Cl, M+H)=194.
아래의 화합물들을 위에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
질량 분석 데이타
화합물 번호 질량 분석 화합물 번호 질량 분석
78 (Cl)340(M+1) 79 (FAB)300(M+1)
80 (Cl)304(M+1) 81 (El)346(M+)
82 (El)374(M+) 83 (El)380(M+)
84 (Cl)347(M+1) 85 (Cl)353(M+1)
86 (El)313(M+) 87 (El)347(M+)
88 (El)333(M+) 89 (Cl)439(M+1)
90 (FAB)333(M+1) 91 (FAB)319(M+1)
92 (FAB)319(M+1) 93 (FAB)332(M+1)
94 (FAB)331(M+1) 95 (FAB)361(M+1)
96 (FAB)312(M+1) 97 (Cl)390(M+1)
98 (Cl)340(M+1) 99 (Cl)331(M+1)
100 (Cl)359(M+1) 101 일렉트로스프레이359(M+1)
102 일렉트로스프레이345(M+1) 103 FAB 303(M+1)
104 (Cl)329(M+1) 105 고 해상도이론치 410.1402실측치 410.1410
106 고 해상도이론치 396.1609실측치 396.1618 --- ---
본 발명의 화합물은 히스타민 H3수용체의 작동약 또는 길항제 중의 하나이다. H3수용체에 대한 본 발명의 화합물의 결합 친화도는 아래에 기재된 방법으로 입증할 수 있다.
H3수용체 결합력 검정
당해 실험에서 H3수용체 공급원은 기니아 피그의 뇌이다. 사용한 동물은 체중이 400 내지 600g이다. 폴리트론(Polytron)을 사용하여 pH 7.5의 50mM 트리스 용액에 조직을 균질화한다. 균질화 완충액 중의 조직의 최종 농도는 10%중량/용적이다. 균질화된 물질을 1000×g에서 10분 동안 원심분리하여 조직의 덩어리(clump)와 부스러기(debris)를 제거한다. 이어서, 수득된 상등액을 50,000×g에서 20분 동안 원심분리하여 막을 침강시키고 이후에 이것을 균질화 완충액으로 3회 세척한다(각각 50,000×g에서 20분). 막을 사용할 때까지 -70℃에서 냉동 저장한다.
시험하는 모든 화합물은 DMSO에 용해시킨 후, 결합용 완충액(50mM 트리스, pH 7.5)에 희석시켜 최종 농도가 2㎍/㎖(DMSO 0.1%)가 되도록 한다. 이어서, 막을 반응 튜브에 가한다(단백질 400㎍). 3nM [3H]R-α-메틸히스타민(8.8Ci/mmol) 또는 [3H]-N-메틸히스타민(80Ci/mmol)을 가하여 반응을 개시시키고 30℃에서 30분 동안 배양한다. 결합 리간드를 여과에 의해 비결합 리간드로부터 분리하고, 막에 결합된 방사성 리간드의 양을 액체 신틸레이션 분석으로 정량화한다. 모든 배양은 반복 수행하고 표준 실패율은 모든 경우에 10% 미만이다. 수용체에 대한 방사성 리간드의 특이적 결합을 70% 이상 억제하는 화합물은 일련의 농도로 희석하여 Ki(nM)를 측정한다.
화합물(45, 78, 79, 81 내지 97 및 113 내지 118)는 Ki의 범위가 0.1 내지 220nM이다. 화합물(45, 79, 81, 82, 83, 84, 86, 87, 88, 89, 91, 94, 96 및 116)은 Ki의 범위가 0.1 내지 20nM이다.
본 발명에서 약제학적으로 허용되는 불활성 담체로서 기재된 화합물은 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 조성물은 산제, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 7%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그레슘, 탈크, 슈가, 락토스이다. 정제, 산제, 카세제 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태일 수 있다.
좌제를 제조하는 경우, 저융점 왁스, 예를 들면, 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아 버터를 먼저 용융시키고 여기에 활성 성분을 예를 들면 교반에 의해 균일하게 분산시킬 수 있다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 금형에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.
액체 형태 조성물은 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 비경구 주입의 경우, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 예시할 수 있다.
액체 형태 조성물은 또한 비강내 투여용 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 불활성 압축 기체와 혼합될 수 있는 용액 및 산제 형태의 고체를 포함할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체 형태 조성물로 전환되도록 한 고체 형태 조성물도 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태일 수 있고, 당해 목적을 위해 당해 분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장고 형태의 경피 패치에 함유될 수 있다.
바람직하게는 당해 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는 약제학적 조성물은 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태에서, 조성물은 적당량, 예를 들면, 목적을 달성하는 데 유효한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다.
조성물의 단위 투여량에서의 활성 성분의 양은 특정 목적에 따라 변경가능하거나 약 0.1 내지 1000mg, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 500mg으로 조정할 수 있다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 필요 조건과 치료해야 할 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정 상태에 대한 적합한 투여량의 결정은 당해 분야의 숙련가들에 의해 이루어진다. 일반적으로, 화합물의 최적 투여량보다 더 작은 투여량으로 치료를 시작한다. 그 후에, 투여량을 특정 상황하의 최적 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가시킨다. 편의상, 1일 총 투여량은 경우에 따라 1일 수회 분할하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 빈도는 연령, 상태 및 환자의 체격 뿐만 아니라 치료중인 증상의 중증도와 같은 요인들을 고려하여 주치의의 판단에 따라 조절한다. 전형적인 권장되는 투여방법은 증상을 경감시키기 위해 1 내지 2000mg/일, 바람직하게는 10 내지 1000mg/일을 1 내지 4회로 분할하여 경구 투여하는 것이다. 당해 화합물은 이러한 투여량 범위 내에서 투여하는 경우에 무독성이다.
다음에 기재된 것들은 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 투여 형태의 예이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 ″활성 화합물″은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 중 하나의 화합물을 나타내는 데 사용된다. 약제학적 조성물의 양태에서, 본 발명의 범위는 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
약제학적 투여 형태의 예
실시예 A
정제
번호 성분 mg/정제 mg/정제
1.2.3.4.5. 활성 화합물락토스 USP정제수 중의 10% 페이스트로서의 옥수수 전분, 식용 등급옥수수 전분, 식용 등급스테아르산마그네슘 10012230453 50011340407
합계 300 700
제조방법
제1번과 제2번을 적합한 혼합기 속에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 제3번과 함께 과립화한다. 경우에 따라, 조야한 체(예: 1/4″, 0.63cm)를 통해 습윤 상태의 과립을 분쇄한다. 습윤 상태의 과립을 건조시킨다. 경우에 따라, 건조 과립을 체질하고 제4번과 혼합한 후, 10 내지 15분 동안 혼합한다. 제5번을 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적합한 크기로 압착시키고 적합한 타정기 상에서 칭량한다.
실시예 B
캡슐
번호 성분 mg/캡슐 mg/캡슐
1.2.3.4. 활성 화합물락토스 USP옥수수 전분, 식용 등급스테아르산마그네슘 NF 100106404 500123707
합계 250 700
제조방법
제1번, 제2번 및 제3번을 적합한 블렌더 속에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 제4번을 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적합한 캡슐화기로 적합한 2-피스 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
본 발명은 위에 제시된 특정 양태들과 함께 기재되어 있지만, 당해 분야의 일반적인 숙련가들이라면 이들을 다양하게 변경 및 변화시킬 수 있다는 것을 알 것이다. 이러한 모든 변경 및 변화를 본 발명의 정신과 범위에 포함시키고자 한다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 용매화물.
    화학식 I
    상기식에서,
    X는 임의로 2개 이하의 R7그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 7의 직쇄 알킬 그룹, 임의로 2개 이하의 R7그룹으로 치환된 탄소수 2 내지 4의 알켄 그룹, 또는 탄소수 2 내지 4의 알킨 그룹이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    m은 0 내지 4이고,
    p는 0 내지 4이고,
    m이 0 내지 4인 경우, Y는 -SO2-, -CS-, -CO-, -CONR5-, -CO(CH2)wO-(여기서, w는 1 내지 4이다), -COO-, -CON(OR5)-, -C(NR5)NR5-, -SO2NR5- 또는 -CSNR5-이고, m이 2 내지 4인 경우, Y는 m이 0 내지 4인 경우의 위의 모든 그룹들 뿐만 아니라 -CHOR5-, -O-, -NR5CONR5-, -NR5CO-, -NR5-, -OCONR5-, -NR5C(NR5)NR5-, -NR5CSNR5-, -NR5CS- 또는 -NR5SO2-, -NR5C(O)O- 또는 -CSNR5-(여기서, R5는 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이다)이고,
    R6은 (1) 아릴, (2) 헤테로아릴, (3) 3 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹, (4) 알킬, 할로겐, 트리할로메틸, CN, NO2, OR10또는 NR10R11(여기서, R10및 R11은 독립적으로 H, 알킬 또는 트리할로메틸로부터 선택된다)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 일 내지 삼치환된 아릴, (5) 알킬, 할로겐, 트리할로메틸, CN, NO2, OR10또는 NR10R11(여기서, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 일 내지 삼치환된 헤테로아릴 또는 (6) 알킬, 트리할로메틸 또는 NR10R11(여기서, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 독립적으로 선택된 치환체(이들 치환체는 환의 치환체의 총 개수가 1 내지 3이 되도록 환의 탄소원자에 결합되어 있다)로 일 내지 삼치환된, 헤테로사이클릭 환이 임의로 저급 알킬로 치환된 질소원자를 함유하는 헤테로사이클릭으로부터 선택되고, Y가 -SO2-인 경우, R6은 위의 그룹들 뿐만 아니라 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 그룹 -NR10R11(여기서, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)이고,
    R1은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 트리할로메틸로부터 선택되고,
    R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 트리할로메틸 또는, 알킬, 할로겐, 트리할로메틸, CN, NO2, OR10또는 NR10R11(여기서, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 일 내지 삼치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식의 화합물[여기서, q는 1 내지 7이고, m은 0 내지 4이고, n은 0 또는 1이고, p는 0 내지 4이고, m이 0 내지 4인 경우, Y는 -SO2-, -SO2NH-, -CONH-, -CO-, -C(NH)NH- 또는 -CO(CH2)wO-(여기서, w는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택되고, m이 2 내지 4인 경우, Y는 m이 0 내지 4인 경우의 위의 모든 그룹들 뿐만 아니라 -NHCONH-, -O- 또는 -NHC(NH)NH-이고, R1, R6및 R7은 위에서 정의한 바와 같다].
  3. 제2항에 있어서, q가 1 내지 4이고, m이 0 내지 3이고, p가 0, 1 또는 2이고, Y가 -CONH-, -SO2- 또는 -CO-이고, R6이 페닐 또는 치환된 페닐이고, R1이 각각 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고, R7이 각각 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, (1) n이 0이고, (2) Y가 -CONH- 또는 -SO2-이고, (3) R6이 (a) 불소, 염소, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택된 치환체로 3- 또는 4-위치에서 일치환된 페닐이거나, (b) 불소, 염소, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택된 동일한 치환체로 3,5- 위치에서 이치환된 페닐이고, (4) R1및 R7이 H인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, q가 2인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    로부터 선택되는 화합물.
  7. 제2항에 있어서, n이 1이고, Y가 -SO2-, -CONH-, -CO- 또는 -CO(CH2)wO-로부터 선택되고, m이 2 내지 4인 경우, Y가 위의 그룹들 뿐만 아니라 -NHCONH- 또는 -O-로부터 선택되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, (1) q가 1 또는 2이고, (2) n이 1이고, (3) m이 0 내지 3이고, (4) p가 0, 1 또는 2이고, (5) Y가 -CONH- 또는 -SO2-이고, (6) R6이 (a) 불소, 염소, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택된 치환체로 3- 또는 4-위치에서 일치환된 페닐이거나, (b) 불소, 염소, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택된 동일한 치환체로 3,5- 위치에서 이치환된 페닐이고, R1및 R7이 H인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, q가 2인 화합물.
  10. 약제학적으로 허용되는 담체 및 유효량의 제1항의 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 알레르기, 염증, 심장혈관 질환, 저혈압, 녹내장, 수면 장애, GI 관 질환, 위장관의 운동 과잉 및 저운동 상태, 중추신경계 장애, 중추신경계의 활동 항진 및 활동 저하, 알쯔하이머 증후군, 정신 분열증, 비만 및 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항의 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 투여함을 포함하여, 알레르기, 염증, 심장혈관 질환, 저혈압, 녹내장, 수면 장애, GI 관 질환, 위장관의 운동 과잉 및 저운동 상태, 중추신경계 장애, 중추신경계의 활동 항진 및 활동 저하, 알쯔하이머 증후군, 정신 분열증, 비만 및 편두통을 치료하는 방법.
  12. 제1항의 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 히스타민 H1수용체 길항제와 혼합하여 투여함을 포함하여, 상부 기도 알레르기 반응을 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, H1길항제가 로라타딘, 데스카보에톡시로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진으로부터 선택되는 방법.
  14. 제13항에 있어서, H1길항제가 로라타딘 또는 데스카보에톡시로라타딘으로부터 선택되는 방법.
  15. 알레르기, 염증, 심장혈관 질환, 저혈압, 녹내장, 수면 장애, GI 관 질환, 위장관의 운동 과잉 및 저운동 상태, 중추신경계 장애, 중추신경계의 활동 항진 및 활동 저하, 알쯔하이머 증후군, 정신 분열증, 비만 및 편두통 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항의 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 용도.
  16. 히스타민 H1수용체 길항제용으로 제조된 약제와 함께 상부 기도 알레르기 반응 치료용 혼합물에 사용되는 약제를 제조하기 위한 제1항의 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 용도.
  17. 제16항에 있어서, H1길항제가 로라타딘, 데스카보에톡시로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진으로부터 선택되는 용도.
  18. 제16항에 있어서, H1길항제가 로라타딘 또는 데스카보에톡시로라타딘으로부터 선택되는 용도.
  19. 알레르기, 염증, 심장혈관 질환, 저혈압, 녹내장, 수면 장애, GI 관 질환, 위장관의 운동 과잉 및 저운동 상태, 중추신경계 장애, 중추신경계의 활동 항진 및 활동 저하 상태, 알쯔하이머 증후군, 정신 분열증, 비만 및 편두통을 치료하기 위한 제1항의 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 용도.
  20. 상부 기도 알레르기 반응을 치료하기 위한, H1수용체 길항제와 혼합된 제1항의 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 용도.
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