WO2002006272A1 - Derives de polyfluoroalkyltriazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

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WO2002006272A1
WO2002006272A1 PCT/FR2001/002315 FR0102315W WO0206272A1 WO 2002006272 A1 WO2002006272 A1 WO 2002006272A1 FR 0102315 W FR0102315 W FR 0102315W WO 0206272 A1 WO0206272 A1 WO 0206272A1
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triazol
fluorophenyl
oxy
difluoromethyl
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PCT/FR2001/002315
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Gilles Courtemanche
Olivier Crespin
Cécile PASCAL
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Sanofi-Synthelabo
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Definitions

  • the present invention relates to polyfiuoroalkyltriazole derivatives, their preparation and their use in therapy.
  • the first subject of the present invention is a compound of general formula (I):
  • R represents a C 2 ⁇ alkenyl, phenyl, thienyl, furyl, pyridyl, imidazolyl, thiazolyl, pyranyl or dihydropyranyl group, optionally substituted by one or two R3 groups;
  • R2 and R3 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, a C alkyl, C M alkoxy, hydroxy, amino, cyano, nitro, C alkylthio group , SO 2 NH 2 or hydroxy methyl; and its salts, N-oxides and hydrates.
  • the preferred compounds according to the present invention are the compounds for which: * R2 represents a hydrogen or halogen atom or a group C, ⁇ alkyl or C ⁇ alkylthio, and / or
  • R3 represents a hydrogen atom or a hydroxy, and / or
  • the particularly preferred compounds are those for which R1 represents a group CF 3 or CF 2 H.
  • a C 1 alkyl group represents a carbon chain comprising from 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, more particularly methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secbutyl, tertbutyl, preferably methyl, ethyl , propyl or isopropyl,
  • - polyfluoroalkyle an alkyl of which a part of the hydrogens has been substituted by fluors, for example CF 2 H, - C n H x F y with an n, x and y as defined above, a perfluoroalkyle or polyfluoroalkyle, such that, for example, -CF 3 , -CF 2 H, -CH 2 F, -CF 2 CF 3 , -CFHCF 3 , ...
  • alkylthio an alkylthio group with a saturated, linear or branched aliphatic chain, and - halogen atom, a fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • pyridone means a pyridine ring substituted by a hydroxy group.
  • leaving group is understood to mean in the following a group which can be easily cleaved from a molecule, with the departure of an electronic pair, by breaking a heterolytic bond. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens, or an activated hydroxy group such as a mesyl, tosyle, triflate, acetyl, etc. Examples of leaving groups as well as preparation references are given in "Advanced Organic Chemistry", J. March, 3 rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.
  • protective group is intended to mean a group making it possible to prevent the reactivity of a function or position, during a chemical reaction which may affect it, and which restores the molecule after cleavage according to methods known to those skilled in the art. Examples of protective groups as well as methods of protection and deprotection are given, among others, in "Protective groups in Organic Synthesis", Greene et al., 2 nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
  • the term “functional group” is intended to mean a group which can be oxidized, reduced, substituted, alkyl, dealkylated or undergo any other conventional transformation of organic chemistry. These functional transformation reactions can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art to give other compounds. Such groups are for example R2 and R3.
  • the compounds of general formula (I) may contain one or more asymmetric carbons. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers and their mixtures, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of free base or of addition salts with acids, which also form part of the invention.
  • These salts include those with mineral or organic acids which allow proper separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid, oxalic acid or an optically active acid, by example a tartaric acid, a dibenzoyltartaric acid, a mandelic acid or a camphosulphonic acid, and those which form physiologically acceptable salts, such as the hydrochloride, the hydrobromide, the citrate, the sulphate, the hydrogen sulphate, the dihydrogen phosphate, the mayeate, fumarate, pamoate, 2-naphthalenesulfonate, paratoluene sulfonate.
  • the other salts are part of the present invention.
  • These salts can be prepared, according to methods known to a person skilled in the art, for example, by reaction of the compound of formula (I) in base form with the acid in an appropriate solvent, such as an alcoholic solution or a organic solvent, then separation of the medium which contains it by evaporation of the solvent or by filtration.
  • the compounds of general formula (I) can also be in the form of N-oxide derivatives which form part of the present invention. These derivatives are obtained by oxidation reaction of the compound of formula (I) according to methods known to those skilled in the art.
  • a second subject of the present invention is processes for preparing the compounds of formula (I).
  • these compounds can be prepared by methods, illustrated in the diagrams which follow, the operating conditions of which are conventional for a person skilled in the art.
  • a hydrazine hydrochloride of formula (II), in solution in 0.25N aqueous hydrochloric acid, is in turn opposed to sodium isothiocyanate, then to the hemiacetal of formula (III) , which can optionally be in the form of a hydrate, to lead, after reaction at room temperature for 12 to 48 hours, to the triazolidinethione of formula (IV).
  • This is oxidized by bubbling oxygen into normal aqueous sodium hydroxide, at temperatures between 5 and 25 ° C for 12 to 96 hours, to form triazolinethione (V).
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as sodium or potassium hydride in a solvent such as dimethylformamide (DMF) or N-methylpyrrolidone (NMP) at a temperature ranging from -10 ° C to 20 ° C.
  • a base such as sodium or potassium hydride
  • a solvent such as dimethylformamide (DMF) or N-methylpyrrolidone (NMP)
  • R1, R2 and R in the compounds of formula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) and (VIII) represented in scheme 1, are as defined for the compounds of formula (I).
  • the triazolinethione (V) can be prepared according to scheme 2, by reacting the triazolidinethione (IV) with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1, 4-benzoquinone (DDQ) in chloroform to temperatures between 25 and 60 ° C for 1 to 24 hours, to lead to disulfide (IX).
  • the disulfide bridge is reduced to lead to two molecules of triazolinethione (V) by the action of triphenylphosphine (PPh 3 ) in a water / dioxane mixture, in the presence of a catalytic amount of concentrated hydrochloric acid, and at temperatures between 25 and 80 ° C for 1 to 4 hours.
  • R1 and R2 in the compounds of formula (IX) are as defined for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to scheme 3.
  • the sulfone (VII) is coupled with a hydroxymethylpiperidine of formula (X) in which the piperidine nitrogen is protected by a protective group (Pg) such as for example a te / f-butoxycarbonyl in basic medium to give a compound of formula (XI).
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as sodium or potassium hydride in a solvent such as dimethylformamide (DMF) or N-methylpyrrolidone (NMP) at a temperature ranging from -10 ° C to 20 ° C.
  • DMF dimethylformamide
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • the compound (XI) is deprotected, for example, in the case of tetf-butoxycarbonyl it is deprotected by the action of trifluoroacetic acid in dichloromethane at 0 ° C to yield the piperidine of formula (XII) in the form of the salt d trifluoroacetic acid.
  • Reductive amination using an aldehyde (XIII) and sodium borohydride triacetate in dichloroethane (DCE) finally leads to the compounds of formula (I).
  • This last step can be carried out in parallel on a collection of aldehydes (XIII), to lead to a library of compounds (I).
  • R1, R2, R in the compounds of formula (VII), (XI), (XII), and (XIII) are as defined for the compounds of formula (I).
  • aldehydes of formula (XIII) are commercially accessible or can be prepared by methods described, inspired by the literature or known to those skilled in the art.
  • R is a pyridone (tautomeric form of hydroxypyridine)
  • 3-formyl-pyridin-2-one is prepared from 2-chloropyridine (XIV) which is metalized in position 3 by means of an amide such as lithium diisopropylamide (LDA) at -78 ° C in the THF, then formylated by the action of ethyl formate, to lead to the aldehyde (XV), which is oxidized by hydrogen peroxide at reflux of an aqueous solution of hydrochloric acid.
  • an amide such as lithium diisopropylamide (LDA) at -78 ° C in the THF
  • 6-formyl-pyridin-2-one is prepared from 6-bromo-2-methoxypyridine (XVI) which undergoes a halogen-metal exchange by the action of buthyllithium (BULI) at -78 ° C in THF , then is formylated by the action of dimethylformamide, to yield the aldehyde (XVII), the methoxy group of which is demethylated with iodotrimethylsilane.
  • XVI 6-bromo-2-methoxypyridine
  • BULI buthyllithium
  • 5-formyl-pyridin-2-one is prepared from 5-bromo-2-methoxypyridine (XX) which undergoes a halogen-metal exchange by the action of buthyllithium at -78 ° C in THF, then is formylated by the action of dimethylformamide, to yield the aldehyde (XXI), the methoxy group of which is demethylated with iodotrimethylsilane.
  • 2,6-Dibromopyridine undergoes a halogen-metal exchange by the action of buthyllithium at -78 ° C in THF, then is formylated by the action of dimethylformamide, to lead to the aldehyde.
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to scheme 9.
  • the piperidine (XII) is alkylated by an alkyl or benzyl halide (Hal-CH 2 R) in a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, in the presence of a base such as potassium carbonate, at temperatures between 0 and 80 ° C, where Hal represents a halogen atom such as Cl, Br or
  • halides are commercially available or can be prepared by methods described, inspired by the literature, or known to those skilled in the art.
  • the halides where R is a phenyl substituted by an SO 2 NH 2 group can be prepared according to scheme 10.
  • the sulfonyl chloride is reacted with a solution of ammonia in a solvent such as tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between -40 and 40 ° C.
  • R2 and / or R3 are functional groups which must remain intact during the reactions, these can be protected beforehand and then deprotected.
  • a functional group is, for example, hydroxy, hydroxymethyl or amino.
  • the starting compounds in particular the compounds of formula (II), (III), (VIII), (X) and (XIII), are commercially available or described in the literature, or can be prepared by methods which are described or which are known to those skilled in the art.
  • R1 is as defined in formula (I) and R2 represents a group C ⁇ alkoxy, hydroxy, amino, cyano, nitro, C 1 alkylthio, SO 2 NH 2 or a hydroxymethyl.
  • the filtrate is concentrated and purified by chromatography on silica gel, eluting with a gradient of 10 to 30% of ethyl acetate in heptane, to yield 3.6 g of 3- (difluoromethyl) -1- (2- fluorophenyl) -5-mesyl- 'H-1, 2,4-triazole.
  • reaction mixture is poured onto an ice / sodium bicarbonate mixture and extracted three times with 30 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed successively with 30mL of water and 30mL of brine, then dried over magnesium sulfate.
  • the crude is purified by chromatography on silica gel, eluting with an 8/2 mixture of cyclohexane and ethyl acetate, then with a 95/5 mixture of ethyl acetate and methanol, to yield 0.5g of 3 - [[4- [[[1- (2-fluorophenyl) -3- (difluoromethyl) -7H-1,2,4-triazol-5-yl] oxy] methyl] piperidin- 1- yl] methyl] phenol.
  • 6-formyl-2-methoxypyridine 0.75 g (5.46 mmol) of 6-formyl-2-methoxypyridine are placed in 7 ml of dichloromethane. 1.56 mL (10.9 mmol) of trimethylsilyl iodide are added. The mixture is stirred at reflux for 2 h. After the solution has cooled, solid sodium thiosulfate is added until the solution discolours. Then 2 g of silica are added as well as 30 ml of methanol. After concentration to dryness, the solid obtained is deposited on silica gel and eluted with a 98/2 dichloromethane / methanol mixture. 190 mg of 6-formyl-2-hydroxypyridine are obtained.
  • reaction mixture is heated at reflux for 3 h, then the sodium hyposulfite is added until the medium is completely discolored, which is then concentrated and chromatography on silica gel, eluting with a methanol gradient of 2 to 4% in dichloromethane. 1.23 g of 5-formyl-2-hydroxypyridine are obtained.
  • Example 16 Preparation of 6-bromo-2-formylpyridine (according to scheme 8) 55 ml (137 mmol) of 2.5M n-butyllithium are placed in hexane in 200 ml of THF at -78 ° C under an inert atmosphere. 31 g (131 mmol) of 2,6-dibromopyridine in solution in 250 ml of THF are added slowly. The solution is stirred for 15 min at -78 ° C. and then 14.9 ml (144 mmol) of DMF are added. The mixture is stirred for 5 minutes at -78 ° C. A saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution is then added at -50 ° C.
  • the reaction medium is thrown onto a water / ice mixture and extracted until the aqueous phases are exhausted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed successively with twice 10mL of water and 10mL of a saturated aqueous solution of sodium chloride, then dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel, eluting with a methanol gradient of 1.5 to 6% in dichloromethane.
  • Ph represents a phenyl group and Me represents a methyl group.
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests which have shown their interest as active substances in therapy.
  • the filters were washed three times with 4 ml of cold phosphate buffer, dried and the radioactivity was measured by liquid scintillation (scintillant Ultima Gold). The concentration of compound displacing the specific binding by 50% (IC 50 ) was used to calculate the Ki values according to the Cheng-Prusoff equation. The effectiveness of each product studied is expressed by the negative logarithm of their Ki (pKi).
  • the pKi of the compounds of the invention vis-à-vis the M 3 receptors are between 7 and 10.
  • the compounds of the invention have also been studied as to their antagonistic effects with respect to the contractions of the female rabbit detrusor, mediated by the M 3 receptors.
  • Female rabbits New Zealanders, 3-4 kg; ESD supplier
  • aged around 20 weeks were sacrificed by cervical dislocation and then bloodless.
  • the bladders were removed and then quickly placed in a bicarbonated Krebs solution of composition (mM): NaCl: 114; KCI: 4.7; CaCl 2 : 2.5; MgSO 4 : 1, 2; KH 2 PO 4 : 1, 2; NaHCO 3: 25; ascorbic acid: 1, 1; glucose: 11, 7.
  • mM bicarbonated Krebs solution of composition
  • Propranolol (1 ⁇ M), methylsergide (1 ⁇ M), ondansetron (1 ⁇ M), GR113808 (1 ⁇ M) were added to Krebs in order to inhibit the ⁇ -adrenergic receptors and the various subtypes respectively 5-HT 5-HT; 5-HT 3 and 5-HT 4 serotonergic receptors.
  • the bladders were cleaned, degreased and each side was cut into two longitudinal flaps about 4 mm wide and 15 mm long.
  • the tissues were then placed in 20 mL tanks thermostatically controlled at 37 ° C under carbogenic aeration (95% O 2 , 5% CO 2 ) and were subjected to a basal tension of 1 g.
  • the voltage was measured using isometric gauges (Hugo Sacks, type 351) connected to couplers (Gould) which transform and amplify the responses which will be traced on 4-track potentiometric recorders (Gould) and connected to a system of data acquisition (Jad, Notocord). A balancing time of approximately 45 minutes was observed during which the Krebs is renewed and the basal tension rectified.
  • the pK b of the compounds of the invention are between 7 and 10.
  • the compounds of the invention have also been studied as to their affinity for 5-HT 4 receptors in the guinea pig striatum, according to the method described by Grossman et al., In Br. J. Pharmacol., 109 , 618-624 (1993).
  • Guinea pigs (Hartley, Charles River) weighing 300 to 400 g are euthanized and their brains removed.
  • the striata are excised and frozen at -80 ° C.
  • the specific binding represents 90% of the total radioactivity recovered on the filter.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are between 0.1 and 350 nM.
  • the compounds of the invention were studied as regards their antagonistic effects with respect to the 5-HT 4 receptors in the rat esophagus.
  • Male Sprague-Dawley rats weighing 300 to 450 g are used. A fragment of about 1.5 cm is quickly removed from the end part of the esophagus, the muscular layer is eliminated, the internal muscular mucous coat is opened longitudinally, it is mounted in a tank with an isolated organ containing a Krebs solution -Henseleit at 32 ° C oxygenated by a current carbogen (95% O 2 and 5% CO 2 ), and it is connected to an isometric transducer under a basal voltage of 0.5 g.
  • the compounds are studied at a concentration of 1 ⁇ M. We measure their capacity to displace the relaxation introduced by 5-HT (at concentrations of 0.1 nM) from the esophageal tissue pre-contracted to the substance P 1 ⁇ M.
  • the compounds of the invention are active in this test.
  • a 5-HT 4 and M 3 receptor antagonist can therefore be used in the treatment of pathologies where a 5-HT 4 and M 3 receptor antagonist provides a therapeutic benefit.
  • they can be used in the treatment of irritable bowel syndrome, memory problems, airway obstruction, obesity, and bladder instability, especially emergency urinary incontinence.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound according to the invention.
  • compositions contain an effective dose of a compound according to the invention or of a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutical excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • the active ingredient of formula (I) above, its optional salt or hydrate can be administered in unit administration form, in mixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules, chewing gum and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal, forms of subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms of rectal or vaginal administration.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of active principle can vary between 0.1 mg and 50 mg per kg of body weight per day. Although these dosages are examples of an average situation, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
  • Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 0.1 to 500 mg, of active ingredient in combination with one or more pharmaceutical excipients. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 0.5 to 2500 mg.
  • the main active ingredient when preparing a solid composition in tablet form, is mixed with a pharmaceutical excipient, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical excipient such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other materials.
  • the tablets can be produced by various techniques, such as direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melt.
  • a preparation is obtained in the form of capsules by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions are used which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration of a compound according to the invention or one of its salts, N-oxides or hydrates.

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Abstract

Composés de formule générale (I), dans laquelle R1 est un groupe de formule CnHxFy, où n = 1 ou 2, x = 0 à 4, y = 1 à 5 et x+y = 2n+1; R représente un groupe C2-4 alkényle, phényle, thiényle, furyle, pyridyle, imidazolyle, thiazolyle, pyranyle ou dihydropyranyle, éventuellement substitué par un ou deux groupes R3; R2 et R3 représente, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-4 alkyle, C1-4 alcoxy, un hydroxy un amino, un cyano, un nitro, un C1-4 alkythio, un SO2NH2 ou un hydroxyméthyle; et ses sels, N-oxydes et hydrates. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés de polvfluoroalkyltriazole. leur préparation et leur utilisation en thérapeutique
La présente invention a pour objet des dérivés de polyfiuoroalkyltriazole, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
En conséquence, la présente invention a pour premier objet un composé de formule générale (I) :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle :
. R1 est un groupe de formule CnHxFy, où n = 1 ou 2, x = 0 à 4, y = 1 à 5 et x+y = 2n+1 ;
. R représente un groupe C2^ alkényle, phényle, thiényle, furyle, pyridyle, imidazolyle, thiazolyle, pyranyle ou dihydropyranyle, éventuellement substitué par un ou deux groupes R3 ;
. R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C alkyle, CM alcoxy, un hydroxy, un amino, un cyano, un nitro, un C alkylthio, un SO2NH2 ou un hydroxy méthyle ; et ses sels, N-oxydes et hydrates.
Les composés préférés selon la présente invention sont les composés pour lesquels : * R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C,^ alkyle ou C^ alkylthio, et/ou
* R3 représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy, et/ou
* y = 2 ou 3.
Parmi ceux-ci, les composés particulièrement préférés sont ceux pour lesquels R1 représente un groupe CF3 ou CF2H.
A titre d'exemples, on peut citer les composés suivants : 1 : 3-{[4-({[1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1 -yl]méthyl}phénol, 2 : 3-{[4-({[1-[2-(méthylthio)phényl]-3-(trifluorométhyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}phénol,
3 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (phénylméthyl)pipéridine, 4 : 3-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}phénol,
5 : 4-({[1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (phénylméthyl)pipéridine,
6 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (4-méthylpent-3-ènyl)pipéridine,
7 : 3-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1 -yl]méthyl}pyridin-2(1 H)-one,
8 : 6-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1 -yl]méthyl}pyridin-2(1 H)-one, 9 : 4-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1 -yl]méthyl}pyridin-2(1 H)-one,
10 : 5-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1 -yl]méthyl}pyridin-2(1 H)-one,
11 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (thién-3-ylméthyl)pipéridine,
12 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1 - [(4-fluorophényl)méthyl]pipéridine,
13 : 1 -[(3-chlorophényl)méthyl]-4-({[3-(difluorométhyi)-1 -(2-fluorophényl)-1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)pipéridine, 14 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1 - [(2-fluorophényi)méthyl]pipéridine,
15 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (furan-2-ylméthyl)pipéridine,
16 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- [(3-méthylphényl)méthyl]pipéridine,
17 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- {[2-(méthylthio)thién-3-yl]méthyl}pipéridine,
18 : 3-{[4-({[3-(difIuorométhyI)-1-(2-fluorophényl)-1H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}benzonitrile, 19 : 2-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yI]méthyl}phénol,
20 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (furan-3-ylméthyl)pipéridine, 21 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (3,4-dihydro-2H-pyran-5-ylméthyl)pipéridine,
22 : 4-({[3-(difIuorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- [(2,5-difluorophényl)méthyl]pipéridine, 23 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1 - [(4-éthylphényl)méthyl]pipéridine,
24 : (5-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}furan-2-yl)méthanol,
25 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1 - (thién-2-ylméthyl)pipéridine,
26 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- [(5-nitrothién-3-yl)méthyl]pipéridine,
27 : 4-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}phénol, 28 : 4-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}benzènesulfonamide,
29 : 2-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}pyridine,
30 : 2-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1 -yl]méthyl}-6-méthylpyridine,
31 : 6-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}pyridin-2-amine,
32 : 3-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}pyridine, 33 : 3-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}pyridine,
34 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (1 ,3-thiazol-2-ylméthyl)pipéridine,
35 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (1 H-imidazol-2-ylméthyl)pipéridine,
36 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (1 H-imidazol-5-ylméthyl)pipéridine,
37 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-phényl-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (phénylméthyl)pipéridine, 38 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1 -(2-méthylphényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)- 1 -(phénylméthyl)pipéridine,
39 : 3-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}éthyl) pipéridin-1-yl]méthyl}-5-méthylphénol, 40 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1 -(2-chlorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1 - (phénylméthyl)pipéridine,
41 : 3-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-phényl-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl) pipéridin-1-yl]méthyl}phénol.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- C1-z (ou C2.z), où z peut prendre les valeurs de 2 à 4, une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (ou 2) à z atomes de carbone,
- alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple, un groupe C1 alkyle représente une chaîne carbonée comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, de préférence un méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle,
- alkényle, un groupe aliphatique mono ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de préférence 1 ou 2 insaturations éthyléniques,
- perfluoroalkyle, un alkyle dont tous les hydrogènes ont été substitués par des fluors, par exemple CF3,
- polyfluoroalkyle, un alkyle dont une partie des hydrogènes a été substituée par des fluors, par exemple CF2H, - CnHxFy avec un n, x et y tels que définis ci-dessus, un perfluoroalkyle ou polyfluoroalkyle, tel que, par exemple, -CF3, -CF2H, -CH2F, -CF2CF3, -CFHCF3, ...
- alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée,
- alkylthio, un groupe alkylthio à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée, et - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode.
Par ailleurs, dans ce qui suit, on entend par pyridone un noyau pyridine substitué par un groupe hydroxy.
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule, avec départ d'une paire électronique, par rupture d'une liaison hétérolytique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, ...etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références de préparation sont donnés dans « Advanced Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. On entend par groupe protecteur, un groupement permettant d'empêcher la réactivité d'une fonction ou position, lors d'une réaction chimique pouvant l'affecter, et qui restitue la molécule après clivage selon des méthodes connues de l'homme du métier. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données, entre autres, dans « Protective groups in Organic Synthesis », Greene et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
On entend par groupe fonctionnel, un groupement pouvant être oxydé, réduit, substitué, alkyle, désalkylé ou subir toute autre transformation classique de chimie organique. Ces réactions de transformation fonctionnelle peuvent être réalisées par des méthodes classiques connues de l'homme du métier pour donner d'autres composés. De tels groupes sont par exemple R2 et R3.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention. Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (l), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le citrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maiéate, le fumarate, le pamoate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluène- sulfonate. Mêmes si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule (I) sous forme de base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration. Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter également sous forme de dérivés N-oxydes qui font partie de la présente invention. Ces dérivés sont obtenus par réaction d'oxydation du composé de formule (I) selon des méthodes connues de l'homme du métier.
La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule (I). Ainsi, ces composés peuvent être préparés par des procédés, illustrés dans les schémas qui suivent, dont les conditions opératoires sont classiques pour l'homme du métier.
Selon le schéma 1 , un chlorhydrate d'hydrazine de formule (II), en solution dans l'acide chlorhydrique aqueux 0.25N, est tour à tour opposé à de l'isothiocyanate de sodium, puis à l'hémiacétal de formule (III), qui peut éventuellement se présenter sous forme d'hydrate, pour conduire, après réaction à température ambiante durant 12 à 48 heures, à la triazolidinethione de formule (IV). Celle-ci est oxydée par bullage d'oxygène dans la soude aqueuse normale, à des températures comprises entre 5 et 25°C durant 12 à 96 heures, pour former la triazolinethione (V). Le composé (V) est alors S-méthylé par l'iodure de méthyle dans le diméthylformamide (DMF), en présence d'une base telle que le carbonate de potassium à des températures comprises entre 5 et 50°C durant 6 à 16 heures, pour conduire au 5-méthylthio-1 ,2,4-7H-triazole (VI). La fonction thiométhyle de ce composé est oxydée selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple au moyen d'Oxone® en présence d'alumine humide, dans un solvant tel que le chloroforme, à une température comprise entre 40 et 65°C, pour conduire à la sulfone (VII). Cette sulfone est ensuite couplée avec une hydroxyméthylpipéridine de formule (VIII) en milieu basique pour donner un composé de formule (I). La réaction peut être réalisée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF) ou la N-méthylpyrrolidone (NMP) à une température allant de -10°C à 20°C.
Les significations de R1 , R2 et R dans les composés de formule (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) et (VIII) représentés sur le schéma 1 , sont telles que définies pour les composés de formule (I).
Alternativement, la triazolinethione (V) peut être préparée selon le schéma 2, en faisant réagir la triazolidinethione (IV) avec de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1 ,4- benzoquinone (DDQ) dans le chloroforme à des températures comprises entre 25 et 60°C durant 1 à 24 heures, pour conduire au disulfure (IX). Le pont disulfure est réduit pour conduire à deux molécules de triazolinethione (V) par action de la triphénylphosphine (PPh3) dans un mélange eau/dioxane, en présence d'une quantité catalytique d'acide chlorhydrique concentré, et à des températures comprises entre 25 et 80°C durant 1 à 4 heures.
Figure imgf000008_0001
Schéma 1
Figure imgf000008_0002
Schéma 2
Les significations de R1 et R2 dans les composés de formule (IX) sont telles que définies pour les composés de formule (I). Alternativement, les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma 3. La sulfone (VII) est couplée avec une hydroxyméthylpipéridine de formule (X) dont l'azote de la pipéridine est protégée par un groupe protecteur (Pg) tel que par exemple un te/f-butoxycarbonyle en milieu basique pour donner un composé de formule (XI). La réaction peut être réalisée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF) ou la N-méthylpyrrolidone (NMP) à une température allant de -10°C à 20°C. Le composé (XI) est déprotégé, par exemple, dans le cas du tetf-butoxycarbonyle il est déprotégé par action de l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane à 0°C pour conduire à la pipéridine de formule (XII) sous forme de sel d'acide trifluoroacétique. L'amination réductive au moyen d'un aldéhyde (XIII) et de triacétate de borohydrure de sodium dans le dichloroéthane (DCE) conduit finalement aux composés de formule (I). Cette dernière étape peut être menée en parallèle sur une collection d'aldéhydes (XIII), pour conduire à une librairie de composés (I).
Figure imgf000009_0001
Schéma 3
Les significations de R1 , R2, R dans les composés de formule (VII), (XI), (XII), et (XIII) sont telles que définies pour les composés de formule (I).
Les aldéhydes de formule (XIII) sont accessibles commercialement ou peuvent être préparés par des méthodes décrites, inspirées de la littérature ou connues de l'homme du métier. Par exemple, les aldéhydes de formule (XIII) où R est une pyridone (forme tautomère de l'hydroxypyridine) peuvent être préparés selon les schéma 4 à 7.
Figure imgf000010_0001
Schéma 4
La 3-formyl-pyridin-2-one est préparée à partir de la 2-chloropyridine (XIV) qui est métalée en position 3 au moyen d'un amidure tel que le diisopropylamidure de lithium (LDA) à -78°C dans le THF, puis formylee par action du formiate d'éthyle, pour conduire à l'aldéhyde (XV), qui est oxydé par l'eau oxygéné au reflux d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique.
Figure imgf000010_0002
Schéma 5
La 6-formyl-pyridin-2-one est préparée à partir de la 6-bromo-2-méthoxypyridine (XVI) qui subit un échange halogène-métal par l'action du buthyllithium (BULI) à -78°C dans le THF, puis est formylee par action du diméthylformamide, pour conduire à l'aldéhyde (XVII), dont le groupement méthoxy est déméthylé avec de l'iodotriméthylsilane.
Figure imgf000010_0003
(XVIII) Schéma 6
La 4-formyl-pyridin-2-one (XIII) est préparée par oxydation de la 6-méthyl- pyridin-2-one (XVIII) au moyen d'oxyde de sélénium.
Figure imgf000010_0004
Schéma 7 Enfin, la 5-formyl-pyridin-2-one est préparée à partir de la 5-bromo-2- méthoxypyridine (XX) qui subit un échange halogène-métal par l'action du buthyllithium à -78°C dans le THF, puis est formylee par action du diméthylformamide, pour conduire à l'aldéhyde (XXI), dont le groupement méthoxy est déméthylé avec de l'iodotriméthylsilane.
De même la 2-pyridine carboxaldéhyde a été préparée selon le schéma 8.
Figure imgf000011_0001
(XXIV) Schéma 8
La 2,6-dibromopyridine subit un échange halogène-métal par l'action du buthyllithium à -78°C dans le THF, puis est formylee par action du diméthylformamide, pour conduire à l'aldéhyde.
De la même manière des aldéhydes de formule (XIII), où R n'est pas une pyridine, peuvent être synthétisés selon ces schémas.
Alternativement, les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma 9. La pipéridine (XII) est alkylée par un halogénure d'alkyle ou de benzyle (Hal-CH2R) dans un solvant aprotique dipolaire tel que la diméthylformamide, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, à des températures comprises entre 0 et 80°C, où Hal représente un atome d'halogène tel que Cl, Br ou
Figure imgf000011_0002
Schéma 9
Les halogénures sont accessibles commercialement ou peuvent être préparés par des méthodes décrites, inspirées de la littérature, ou connues de l'homme du métier. Notamment, les halogénures où R est un phényle substitué par un groupement SO2NH2, peuvent être préparés selon le schéma 10.
Figure imgf000012_0001
(XXV)
Schéma 10
Le chlorure de sulfonyle est mis en réaction avec une solution d'ammoniac dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane à des températures comprises entre -40 et 40°C.
D'autre part, dans le cas de composés de formule (I) où R2 et/ou R3 sont des groupes fonctionnels, pouvant être modifiés chimiquement, ces réactions de transformation fonctionnelle peuvent être réalisées par des méthodes classiques connues de l'homme du métier pour donner d'autres composés de formule (I). Notamment, dans le cas ou R3 est un atome d'halogène, tel que le brome ou l'iode, celui-ci peut être substitué selon une réaction dite de Buchwald (Tetrahedron Letters, 1997, 38(36), 6367), comme indiqué dans le schéma 11.
Figure imgf000012_0002
Schéma 11
Toutefois, si nécessaire lorsque R2 et/ou R3 sont des groupes fonctionnels qui doivent rester intact au cours des réactions, ceux-ci peuvent être préalablement protégés puis déprotégés. Un tel groupe fonctionnel est par exemple un hydroxy, hydroxyméthyle ou amino. L'homme du métier pourra déterminer aisément la nécessité d'une protection préalable. Les composés de départ, notamment les composés de formule (II), (III), (VIII), (X) et (XIII), sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les composés de formule (IV), (V), (VII), (IX), (XI), et (XII) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour les composés de formules (I), sont nouveaux et font également partie de l'invention. Parmi ces composés, on peut citer en particulier le 4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-7H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy] méthyljpipéridine (formule XII) et le 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-5- mésyl- H-l ,2,4-triazole (formule VII).
Les composés de formule (VI) dans lesquels R1 et R2 sont tels que définis pour les composés de formules (I), à l'exclusion des composés pour lesquels, lorsque R1 représente un groupe -CF3, R2 représente un groupe 4-F, 4-CI ou 3-CI, et de préférence à l'exclusion des composés pour lesquels, lorsque R1 représente un groupe -CF3, R2 représente un groupe 4-F, 4-CI, 3-CI, 2-F, 4-CH3 ou un atome d'hydrogène, sont également nouveaux et font donc partie de l'invention. Parmi ces composés, on préfère ceux dans lesquels R1 est tel que défini dans la formule (I) et R2 représente un groupe C^ alcoxy, un hydroxy, un amino, un cyano, un nitro, un C1 alkylthio, un SO2NH2 ou un hydroxyméthyle.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques mis en oeuvre pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les micro-analyses élémentaires et les spectres RMN, IR ou de masse confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués renvoient à ceux du tableau ci-après.
Exemple 1 : Préparation de la 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-7H-1,2,4- triazolidine-5-thione
(formule IV; selon schéma 1)
On met 12,9g de chlorhydrate de 2-fluorophénylhydrazine en solution dans 220mL d'acide chlorhydrique aqueux 0.25N, et additionne tour à tour, 6,43g d'isothiocyanate de sodium et 10g de difluoroacétaldéhyde éthyl hémiacétal. L'agitation est poursuivie durant 15 heures. Le milieu réactionnel est filtré et le précipité ainsi recueilli essoré. Le filtrat est extrait par trois fois avec 30 mL d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées successivement avec 30 mL d'eau et 30 mL de saumure. Les phases organiques sont concentrées. Le résidu obtenu et le précipité préalablement essoré sont rassemblés et séchés sur pentoxyde de phosphore durant 16 heures. On obtient ainsi 19,9g de 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-, H-1 )2,4-triazolidine-5- thione.
Exemple 2 : Préparation de la 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-7H-1 ,2,4- triazoline-5-thione
(formule V; selon schéma 1 )
Dans un tricol de trois litres, on solubilise 19g de 3-(difiuorométhyl)-1-(2- fluorophényl)-7H-1 ,2,4-triazolidine-5-thione dans 2L de soude normale, refroidit à 10°C et fait buller de l'oxygène durant 8h. On laisse au repos à température ambiante durant 4 jours, puis acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique à 37% jusqu'à pH = 1. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, puis avec de l'éther éthylique glacé. Le filtrat est extrait par trois fois avec 100 mL d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées successivement avec 100 mL d'eau et 100 mL de saumure. Après concentration, le précipité préalablement obtenu et le résidu de concentration sont rassemblés et séchés sur pentoxyde de phosphore durant 16 heures. On obtient ainsi 16,4g de 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-7 -/-1 ,2,4-triazoline-5-thione.
Exemple 3 : Préparation du 3-(difIuorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-5-méthylthio-
7Η-1 ,2,4-triazole
(formule VI; selon schéma 1)
12g de 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-7 - -1 ,2,4-triazoline-5-thione sont solubilisés dans 250mL de DMF, 7,43g de carbonate de potassium et 3,35mL d'iodure de méthyle sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 16 heures puis jeté sur de la glace. On extrait par trois fois avec 60 mL d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées successivement avec 50 mL d'eau et 50 mL de saumure, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 95/5, pour conduire à 10,5g de 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-5- méthylthio-7H-1 ,2,4-triazole.
Exemple 4 : Préparation du 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-5-mésyl-7H- 1 ,2,4-triazole (formule VII; selon schéma 1 )
5g de 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-5-méthylthio-7H-1 ,2,4-triazole, 35.5g d'Oxone®, et 15,2g d'alumine (préalablement mouillée avec 3,8g d'eau) sont chauffés à 60°C dans 100mL de chloroforme durant 48 heures. Le milieu réactionnel est filtré, le précipité est lavé successivement avec 50mL de chloroforme et 50mL d'un mélange 1/1 de tétrahydrofurane/méthanol. Le filtrat est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de 10 à 30% d'acétate d'éthyle dans l'heptane, pour conduire à 3.6g de 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-5-mésyl-' H-1 ,2,4-triazole.
Exemple 5 : Préparation de 1-(phénylméthyl)-4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2- fluorophényl)-7/-/-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine (composé n° 3) (formule I selon schéma 1 ; R1 = CF2H, R2 = 2-F, R = Ph, R3 = H)
0,79g de 1-(phénylméthyl)-4-hydroxyméthylpipéridine est refroidit à 5°C dans 6mL de diméthylformamide (DMF) anhydre. On additionne 0,1g d'hydrure de sodium à 95% dans l'huile, et chauffe une heure à 70°C. Après avoir ramené la température à 0°C, 0,8g de 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-5-mésyl-7H- 1 ,2,4-triazole, en solution dans 8mL de DMF anhydre, est ajouté. Le milieu réactionnel est agité une heure en laissant la température revenir à 20°C, puis hydrolyse avec 45mL d'eau. On extrait par trois fois avec 15 mL d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées successivement avec trois fois 15 mL d'eau et 30 mL de saumure, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de 0 à 5% de méthanol dans le dichlorométhane, pour conduire à 1 ,1g de 1-(phénylméthyl)-4-[[[3- (difIuorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-7H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine.
Exemple 6 : Préparation de di[1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-'//-/-1 )2)4- triazol-5-yl]disulfure
(formule IX; selon schéma 2)
A une suspension de 20g de 1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-7H-1 ,2,4- triazoline-5-thione dans 370mL de chloroforme, on additionne 34,2g de 2,3- dichloro-5,6-dicyano-1 ,4-benzoquinone (DDQ), en contrôlant la vitesse d'addition de manière à maintenir une température de 50°C dans le milieu réactionnel. Après addition, on poursuit le chauffage à cette température durant 16 heures, élimine l'insoluble par filtration et lave le filtrat deux fois avec 60mL de soude normale puis 60mL de saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium, on concentre pour obtenir 11 ,4g de di[1-(2-fluorophényl)-3- (thfluorométhyl)-7H-1 ,2,4-triazol-5-yl]disulfure. Exemple 7 : Préparation de 1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-7 -/-1 ,2,4- triazoline-5-thione (formule V; selon schéma 2)
A 11 ,3g de di[1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-' H-1 ,2)4-triazol-5-yl]disulfure dans 68mL de dioxane et 17mL d'eau, on additionne 6g de triphénylphosphine monohydrate et deux gouttes d'acide chlorhydrique concentré. Le milieu réactionnel est chauffé à 50°C durant deux heures. Après retour à température ambiante, on ajoute 5mL d'acétate d'éthyle et extrait trois fois avec 30 mL de soude normale. Les phases aqueuses réunies sont neutralisées au moyen d'acide chlorhydrique 3N et extraites par trois fois avec 40mL d'acétate d'éthyle. Ces phases organiques réunies sont lavées successivement avec 30 mL d'eau et 30 mL de saumure, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration, on obtient 8,15g de 1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-7H- 1 ,2,4-triazoline-5-thione.
Exemple 8 : Préparation de 1-(fet -butoxycarbonyl)-4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2- fluorophényl)-7H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyïJpipéridine
(formule XI; selon schéma 3)
1 ,73g de 1-( fe/f-butoxycarbonyl)-4-hydroxyméthylpipéridine est refroidit à 5°C dans 16mL de DMF anhydre. On additionne 0,222g d'hydrure de sodium à 95% dans l'huile, et chauffe une heure à 50°C. Après avoir ramené la température à 0°C, 1 ,8g de 3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-5-mésyl-7H-1 ,2,4-triazole, en solution dans 15mL de DMF anhydre, est ajouté. Le milieu réactionnel est agité deux heures en laissant la température revenir à 20°C, puis hydrolyse avec 100mL d'eau. On extrait par trois fois avec 30 mL d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées successivement avec trois fois 25mL d'eau et 30mL de saumure, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 8/2 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, pour conduire à 2.22g de 1-( e/f-butoxycarbonyl)-4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-7H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine.
Exemple 9 : Préparation de trifluoroacétate de 4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2- fluorophényl)-7H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine (formule XII; selon schéma 3)
0.5g de 4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-7H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl] pipéridine est refroidi, sous azote, à 0°C dans 12mL de dichlorométhane. 0,8mL d'acide trifluoroacétique est alors rajouté, et l'agitation est poursuivie 5 heures à 0°C. Le brut réactionnel, repris au toluène, est tiré à sec et utilisé tel quel et immédiatement dans l'étape suivante (amination réductive).
Exemple 10 : Préparation de 3-[[4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(difluorométhyl)-7H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol (composé n° 4) (formule I; R1 = CF2H, R2 = 2-F, R = Ph, R3 = 3-OH, selon schéma 3) On solubilise le brut de l'exemple 9 dans 12mL de dichloroéthane, additionne 1g de 3-hydroxybenzaldéhyde, puis 1 ,24g de triacétate de borohydrure de sodium, et agite à 20 °C durant 20h. On jette le mélange réactionnel sur un mélange glace/bicarbonate de sodium et extrait par trois fois avec 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement avec 30mL d'eau et 30mL de saumure, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 8/2 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, puis avec un mélange 95/5 d'acétate d'éthyle et de méthanol, pour conduire à 0,5g de 3-[[4- [[[1-(2-fluorophényl)-3-(difluorométhyl)-7H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridin- 1-yl]méthyl]phénol.
Exemple 11 : Préparation de 3-[[4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-7H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol (composé n° 2) (formule I ; R1 = CF3, R2 = 2-F, R = Ph, R3 = 3-OH)
0,8g de 1-(3-méthoxyphénylméthyl)-4-[[[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-7H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine, préparé selon le protocole décrit dans l'exemple 5 en partant de 1-(3-méthoxyphénylméthyl)-4-hydroxyméthyl- pipéridine, est opposé à 1 ,15mL d'une solution d'acide chlorhydrique 3N dans l'isopropanol. Après concentration à sec et séchage durant trois heures sur pentoxyde de phosphore, le chlorhydrate de 1-(3-méthoxyphénylméthyl)-4-[[[3- (difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-7 - -1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine est repris dans 17mL de dichlorométhane et refroidit à -78°C. On additionne 0,65g de tribromure de bore, et laisse la température remonter lentement à -15°C. Cette température est maintenue durant 16 heures, puis le mélange réactionnel est jeté sur un mélange glace/bicarbonate de sodium/acétate d'éthyle et extrait par trois fois avec 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement avec 30mL d'eau et 30mL de saumure, puis séchées sur sulfate de sodium. Après concentration, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant successivement au dichlorométhane, puis avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol, et enfin avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol contenant 5% d'ammoniaque, pour conduire à 0.63g de 3-[[4-[[[1-(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-7H-1 ,2,4- triazol-5-yïjoxy] méthyl]pipéridin-1 -yljméthyljphénol.
Exemple 12 : Préparation de 3-formyl-2-hydroxypyridine (selon schéma 4)
9,7 mL (69 mmol) de diisopropylamine sont placés dans 35 mL de THF à -78°C sous atmosphère inerte. 27,6 mL (69 mmol) de n-butyllithium 2,5M dans l'hexane sont alors ajoutés. Le mélange est agité pendant 30 min à la même température. 6,5 mL (69 mmol) de 2-chloropyridine en solution dans 35 mL de THF sont alors additionnés et la solution est agitée pendant 1h à -78°C. Puis 6,1 mL (76 mmol) d'éthylformate en solution dans 35 mL de THF sont ajoutés. L'agitation est maintenue pendant 2h30. On laisse la température remonter à -40°C et on ajoute une solution HCI aqueux 4N (3,5 mL) et de THF (3,5 mL). 150 mL d'eau sont ensuite additionnés et on extrait à l'éther jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le mélange brut est purifié sur gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2. On obtient 1 ,5 g de 2-chloro-3-formylpyridine. On place 1 ,5 g (10,6 mmol) de 2-chloro-3-formylpyridine dans 6 L d'HCI 3N et 2 gouttes d'eau oxygénée à 3,5%. La solution est mise à reflux pendant 2h. Après refroidissement du mélange, 2,2 g de carbonate de potassium sont ajoutés jusqu'à pH 8. Après évaporation, le brut est purifié sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2). On obtient 0,65 g de 3-formyl-2-hydroxypyridine.
Exemple 13 : Préparation de 6-formyl-2-hydroxypyridine
(selon schéma 5)
7 g (37,2 mmol) de 6-bromo-2-méthoxypyridine sont placés sous atmosphère inerte et à -78°C dans 150 mL de THF anhydre. 15,6 mL (39,1 mmol) de n-butyllithium 2,5M dans l'hexane sont additionnés. Le mélange est agité 5 min puis 3,18 mL (40,9 mmol) de DMF anhydre sont ajoutés. On agite la solution 30 min à -78°C puis le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%. Après extraction à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse, les phases organiques sont rassemblées, lavées quatre fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. Le brut obtenu est chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 95/5. On obtient 3,4 g de 6-formyl-2- méthoxypyridine.
0,75 g (5,46 mmol) de 6-formyl-2-méthoxypyridine sont placés dans 7 ml de dichlorométhane. 1 ,56 mL (10,9 mmol) d'iodure de triméthylsilyle sont ajoutés. Le mélange est agité à reflux pendant 2h. Après refroidissement de la solution, on ajoute du thiosulfate de sodium solide jusqu'à décoloration de la solution. Puis 2 g de silice sont ajoutés ainsi que 30 ml de méthanol. Après concentration à sec, le solide obtenu est déposé sur gel de silice et élue avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/2. On obtient 190 mg de 6-formyl-2- hydroxypyridine.
Exemple 14 : Préparation de 4-formyl-2-hydroxypyridine (selon schéma 6)
5,1 g (47,2 mol) de 2-hydroxy-4-méthylpyridine sont placés dans 50 mL de dioxane. 6,3 g (56,7 mol) d'oxyde de sélénium sont alors ajoutés. Le mélange est chauffé à reflux pendant 24h puis pendant 16h à température ambiante. Les solides sont filtrés et le dioxane est évaporé. Le mélange obtenu est déposé sur gel de silice et élue avec un mélange dichlorométhane/méthanol 95/5. On obtient 1 ,2 g du produit attendu sous forme d'un solide légèrement coloré.
Exemple 15 : Préparation de 5-formyl-2-hydroxypyridine
(selon schéma 7)
On place 5,2 g (27,6 mmol) de 5-bromo-2-méthoxypyridine dans 100 mL de THF à - 78°C sous atmosphère inerte. Puis on ajoute lentement 11 ,6 mL (29mmol) de n-butyllithium 2,5M dans l'hexane. La solution est ensuite agitée pendant 1h puis 2,4 mL (30,4 mmol) de DMF sont additionnés. Après agitation pendant 30 min supplémentaires à -78°C, on verse le mélange sur 100 mL d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%. Après extraction à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse, les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le mélange brut est chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2. On obtient 2,1 g de 5-formyl-2- méthoxypyridine. 2,1 g de 5-formyl-2-méthoxypyridine sont solubilisés dans 25 mL de dichlorométhane, et 4,4 mL d'iodotriméthylsilane sont rajoutés. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux durant 3h, puis l'hyposulfite de sodium est additionné jusqu'à décoloration complète du milieu, qui est alors concentré et chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol de 2 à 4% dans le dichlorométhane. On obtient 1 ,23g de 5-formyl-2-hydroxypyridine.
Exemple 16 : Préparation de 6-bromo-2-formylpyridine (selon schéma 8) On place 55 mL (137 mmol) de n-butyllithium 2.5M dans l'hexane dans 200 mL de THF à -78°C sous atmosphère inerte. 31 g (131 mmol) de 2,6- dibromopyridine en solution dans 250 mL de THF sont ajoutés lentement. La solution est agitée 15 min à -78°C puis on ajoute 14,9 mL (144 mmol) de DMF. Le mélange est agité pendant 5 minutes à -78°C. On ajoute alors à -50°C une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après extraction à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse, les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut obtenu est chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 99/1. On obtient 12,9 g de 6-bromo-2- formylpyridine.
Exemple 17 : Préparation de 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H-1 ,2,4- triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1-(4-méthylpent-3-ènyl)pipéridine (composé n° 6) (formule I selon schéma 9 ; R1 = CF2H, R2 = 2-F, R = but-2-ènyl, R3 = 3-Me) On met en suspension, dans 12mL de DMF, 0,44g de trifluoroacétate de 4-[[[3- (difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-7 - -1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy]méthyl]pipéridine (exemple 9), puis additionne successivement 147μL de 5-bromo-2-méthylpent-2- ène et 0,276g de carbonate de potassium, et laisse agiter à température ambiante durant 16 heures. Le milieu réactionnel est jeté sur un mélange eau/glace et extrait jusqu'à épuisement des phases aqueuses à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement avec deux fois 10mL d'eau et 10mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol de 1 ,5 à 6% dans le dichlorométhane. On récupère ainsi 0,292g de 4-({[3- (difluorométhyl)-l -(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1 -(4- méthylpent-3-ènyl)pipéridine.
Exemple 18 : Préparation de 4-(bromométhyl)benzènesulfonamide (selon schéma 10)
On solubilise 2g de chlorure de 4-(bromométhyl)benzènesulfonyle dans 5mL de dioxane et refroidit à -40°C, puis coule 30mL d'une solution 0,5N d'ammoniac dans le dioxane, et laisse la température remonter jusqu'à 20°C. Le milieu réactionnel est filtré sur célite, réempaté et lavé au THF et essoré. Le filtrat est concentré et le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol de 0 à 5% dans le dichlorométhane. On récupère ainsi 1 ,14g de 4-(bromométhyl)benzènesulfonamide.
Exemple 19 : Préparation de 6-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H-
1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}pyridin-2-amine
(composé n° 31 ) (formule I; selon schéma 11 ; R1 = CF2H, R2 = 2-F, R = pyridin-2-yl, R3 = 3-NH2) On place 0,6 mg (0,0001 mmol) de Pd2(dba)3 et 19 mg (0,003 mmol) de BINAP racémique sous atmosphère inerte. On ajoute alors 0,4 g (0,8 mmol) de 2-{[4- ({[3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)pipéridin- 1-yl]méthyl}-6-bromopyridine, 175 mg (1 ,0 mmol) de benzophénonimine, 108 mg (1.1 mmol) de tertiobutylate de sodium et 15 mL de toluène. Le mélange est agité pendant 16h à 80°C. Après refroidissement de la solution, 100 mL d'éther sont alors additionnés. La solution est filtrée et concentrée. Le mélange brut est chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane de 1% à 7%. On obtient 0,1 g de produit attendu qui est repurifié sur gel de silice dans le même système de solvant. Finalement, le produit obtenu est chromatographie sur gel d'alumine en éluant avec un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4. On obtient 50 mg de 6-{[4-({[3- (difluorométhyl)-l -(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)pipéridin-1 -yl] méthyl}pyridin-2-amine.
Les composés décrits dans le tableau suivant, qui illustre des composés de formule (I) selon l'invention :
Figure imgf000021_0001
ont été préparés selon les méthodes décrites précédemment. Dans ce tableau, Ph représente un groupe phényle et Me représente un groupe méthyle.
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.
Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison de la [3H]-N-méthyl-scopolamine avec les récepteurs muscariniques de type M3 humains transfectés dans des cellules CHO (chinese hamster ovarian cells) (Buckley et al., Mol. Pharmacol. 35 : 469-476, 1989). Des membranes de cellules CHO, en solution dans un tampon TRIS-HCI 10mM, EDTA 2 mM pH 7,2, exprimant le sous-type de récepteur muscarinique humain M3 ont été fournis par la société Receptor Biology (Baltimore, USA). 10 à 30 μg de membranes ont été incubées dans un tampon phosphate, pH 7,4 (Sigma, St Louis, MO) en présence de 0,5 nM de [3H]N-méthyl-scopolamine (NEN-Dupont, les Ulis, France), et d'un composé de l'invention, dans un volume total de 1 mL. La non-spécificité de la liaison a été déterminée par 0,5 μM d'atropine (Sigma, St Louis, Mo). L'incubation (60 min à 25°C) a été stoppée par une filtration rapide sur filtres Whatmann GF/B par un dispositif de filtration Brandel. Les filtres ont été lavés trois fois par 4 mL de tampon phosphate froid, séchés et la radioactivité a été mesurée par scintillation liquide (scintillant Ultima Gold). La concentration de composé déplaçant de 50% la liaison spécifique (IC50) a été utilisée pour calculer les valeurs de Ki selon l'équation de Cheng- Prusoff. L'efficacité de chaque produit étudié est exprimée par le logarithme négatif de leur Ki (pKi).
Les pKi des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs M3 se situent entre 7 et 10.
Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des contractions du détrusor de lapin femelle, médiées par les récepteurs M3. Des lapins femelles (Néo-Zélandais, 3-4Kg ; fournisseur ESD) âgés de 20 semaines environ ont été sacrifiés par dislocation cervicale puis exsanguinés. Après ouverture de l'abdomen, les vessies ont été prélevées puis mises rapidement dans une solution de Krebs bicarbonatée de composition (mM) : NaCI : 114 ; KCI : 4,7 ; CaCI2 : 2,5 ; MgSO4 : 1 ,2 ; KH2PO4 : 1 ,2 ; NaHCO3 : 25 ; acide ascorbique : 1 ,1 ; glucose : 11 ,7. Du propranolol (1 μM), du méthylsergide (1 μM), de l'ondansetron (1 μM), du GR113808 (1 μM) ont été ajoutés au Krebs afin d'inhiber respectivement les récepteurs β-adrénergiques et les différents sous-types de récepteurs sérotoninergiques 5-HT 5-HT;,, 5-HT3 et 5-HT4. Les vessies ont été nettoyées, dégraissées puis chaque face a été découpée en deux lambeaux longitudinaux d'environ 4 mm de large et 15 mm de long. Les tissus ont été ensuite placés dans des cuves de 20 mL thermostatées à 37°C sous aération carbogène (95 % O2, 5% CO2) et ont été soumis à une tension basale de 1g. La tension a été mesurée par l'intermédiaire de jauges isométriques (Hugo Sacks, type 351 ) reliées à des coupleurs (Gould) qui transforment et amplifient les réponses qui seront tracées sur des enregistreurs potentiométriques 4 pistes (Gould) et reliées à un système d'acquisition de données (Jad, Notocord). Un temps d'équilibration d'environ 45 minutes a été observé pendant lequel le Krebs est renouvelé et la tension basale rectifiée.
Après une période d'équilibration de 30 minutes, une contraction initiale au carbachol (1 μM), puissant agoniste muscarinique, a été réalisée. Les tissus ont été ensuite rincés abondamment puis après une nouvelle période d'équilibration de 30 minutes, les tissus ont été incubés 30 minutes en présence ou non d'un composé de l'invention à étudier (concentration 0,1 ou 1 μM) avant la réalisation d'une gamme concentration-réponse au carbachol par intervalle d'une demie unité de logarithme.
Les concentrations produisant la moitié de l'effet maximal (EC50 (μM)) ont été calculées pour chaque gamme (absence ou présence du composé à étudier), puis la puissance du composé à déplacer la courbe de réponse au carbachol à été déterminée par un calcul de l'affinité de l'antagoniste (pKb ou pA2 apparent) selon la méthode de Furchgott (Handbook of Expérimental Pharmacology, 1972, 283-335).
Les pKbdes composés de l'invention se situent entre 7 et 10. Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leur affinité vis- à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll., dans Br. J. Pharmacol., 109, 618-624 (1993). On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River) de 300 à 400 g et on prélève leur cerveau. On excise les striata et on les congèle à -80°C. Le jour de l'expérience, on décongèle le tissu à +4°C dans 33 volumes de tampon Hépès- NaOH 50 mM (pH=7,4 à 20°C) et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron®. On centrifuge l'homogénat pendant 10 minutes à 48000xg, on récupère le culot, on le remet en suspension et on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions. On suspend le culot final dans du tampon Hépès- NaOH (30 mg de tissu frais/mL). Cette suspension membranaire est utilisée telle quelle.
On incube 100 μL de la suspension membranaire à 0°C pendant 120 minutes, en présence de 0,1 nM de [3HjGR113808 (activité spécifique : 80-85 Ci/mmol), dans un volume final de 1 mL de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en l'absence ou en présence du composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtres Whatman GF/B®, préalablement traités avec de la polyéthylèneimine 0,1 %, on rince chaque tube par 4mL de tampon à 0°C et on filtre de nouveau. On mesure la radioactivité retenue sur les filtres, par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonine 30 μM.
La liaison spécifique représente 90 % de la radioactivité totale récupérée sur le filtre.
Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR118808 puis la concentration du composé testé qui inhibe 50 % de la liaison spécifique (Cl50).
Les Cl50 des composés de l'invention se situent entre 0,1 et 350 nM.
Enfin, les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat. On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1 ,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32°C oxygénée par un courant carbogène (95 % O2 et 5% CO2), et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g.
Les composés sont étudiés à une concentration de 1 μM. On mesure leur capacité à déplacer la relaxation introduite par la 5-HT (à des concentrations de 0,1 nM) du tissu oesophagien précontracté à la substance P 1 μM.
Les composés de l'invention sont actifs dans ce test.
Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes des récepteurs muscariniques M3 et sérotoninergiques 5- HT4.
Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement des pathologies où un antagoniste des récepteurs 5-HT4 et M3 apporte un bénéfice thérapeutique. Par exemple, ils peuvent être utilisés dans le traitement du syndrome du colon irritable, des troubles de la mémoire, de l'obstruction des voies aériennes, de l'obésité, et des instabilités vésicales, en particulier l'incontinence urinaire d'urgence.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel, N-oxyde ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules, chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 mg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 0,1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 0,5 à 2500 mg.
Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, telles que la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud.
Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation sous forme de gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylène glycol ou le butylène glycol.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un de ses sels, N-oxydes ou hydrates.

Claims

Revendications
1. Composés de formule générale (I) :
Figure imgf000031_0001
dans laquelle :
. R1 est un groupe de formule CnHxFy, où n = 1 ou 2, x = 0 à 4, y = 1 à 5 et x+y = 2n+1 ; . R représente un groupe C2 alkényle, phényle, thiényle, furyle, pyridyle, imidazolyle, thiazolyle, pyranyle ou dihydropyranyle, éventuellement substitué par un ou deux groupes R3 ;
. R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C,^ alkyle, C^ alcoxy, un hydroxy, un amino, un cyano, un nitro, un C1-4 alkylthio, un SO2NH2 ou un hydroxyméthyle, et ses sels, N-oxydes et hydrates.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que : * R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C^ alkyle ou C^ alkylthio, et/ou
* R3 représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy, et/ou * y = 2 ou 3.
3. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que R1 représente un groupe CF3 ou CF2H.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il consiste en le :
1 : 3-{[4-({[1 -(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}phénol,
2 : 3-{[4-({[1-[2-(méthylthio)phényl]-3-(trifluorométhyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}phénol, 3 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (phénylméthyl)pipéridine,
4 : 3-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}phénol, 5 : 4-({[1 -(2-fluorophényl)-3-(trifluorométhyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1 - (phénylméthyl)pipéridine,
6 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (4-méthylpent-3-ènyl)pipéridine,
7 ; 3-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}pyridin-2(1 H)-one,
8 : 6-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1 -yl]méthyl}pyridin-2(1 H)-one,
9 : 4-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yljoxy} méthyl)pipéridin-1 -y I] méthy l}py rid i n-2( 1 H)-one, 10 : 5-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1 -yl]méthyl}pyridin-2(1 H)-one,
11 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (thién-3-ylméthyl)pipéridine,
12 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- [(4-fluorophényl)méthyl]pipéridine,
13 : 1-[(3-chlorophényl)méthyl]-4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)pipéridine,
14 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- [(2-fluorophényl)méthyl]pipéridine, 15 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (furan-2-ylméthyl)pipéridine,
16 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- [(3-méthylphényl)méthyl]pipéridine,
17 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- {[2-(méthylthio)thién-3-yl]méthyl}pipéridine,
18 : 3-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1 -yl]méthyl}benzonitrile,
19 : 2-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}phénol, 20 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (furan-3-ylméthyl)pipéridine,
21 : 4-({[3-(difiuorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (3,4-dihydro-2H-pyran-5-ylméthyl)pipéridine, 22 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- [(2,5-difluorophényl)méthyl]pipéridine,
23 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- [(4-éthylphényl)méthyl]pipéridine, 24 : (5-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yljméthyl}furan-2-yl)méthanol,
25 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (thién-2-ylméthyl)pipéridine,
26 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- [(5-nitrothién-3-yl)méthyl]pipéridine,
27 : 4-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}phénol,
28 : 4-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}benzènesulfonamide, 29 : 2-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}pyridine,
30 : 2-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}-6-méthylpyridine,
31 : 6-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1 -yl]méthyl}pyridin-2-amine,
32 : 3-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}pyridine,
33 : 3-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} méthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}pyridine, 34 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (1 ,3-thiazol-2-ylméthyl)pipéridine,
35 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (1 H-imidazol-2-ylméthyl)pipéridine,
36 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (1 H-imidazol-5-ylméthyl)pipéridine,
37 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-phényl-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (phénylméthyl)pipéridine,
38 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-méthylphényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)- 1 -(phénylméthyl)pipéridine, 39 : 3-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy} éthyl)pipéridin-1-yl]méthyl}-5-méthylphénol,
40 : 4-({[3-(difluorométhyl)-1-(2-chlorophényl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl)-1- (phénylméthyl)pipéridine, ou 41 : 3-{[4-({[3-(difluorométhyl)-1 -phényl-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl]oxy}méthyl) pipéridin-1 -yl]méthyl}phénol.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 , par réaction d'un composé de formule (VII)
Figure imgf000034_0001
(VII)
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 , avec un composé de formule (VIII)
Figure imgf000034_0002
(VIII)
dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 , par amination réductive d'un composé de formule (XII)
Figure imgf000034_0003
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 , avec un composé aldéhyde de formule (XIII)
R (XIII)
dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, par alkylation d'un composé de formule (XII)
Figure imgf000035_0001
avec un halogénure de formule Hal-CH2R, où Hal représente un halogène et R est tel que défini dans la revendication 1.
8. Composés de formule (XII)
Figure imgf000035_0002
dans laquelle R1 et R2 sont tels que défini dans la revendication 1.
9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il s'agit du 4-[[[3- (difluorométhyl)-1-(2-fluorophényl)-' H-1,2)4-triazol-5-yl]oxy] méthyïjpipéridine.
10. Composés de formule (VII)
Figure imgf000035_0003
(VII)
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1.
11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il s'agit du 3-(difluorométhyl)-1 -(2-fluorophényl)-5-mésyl-'/H-1 ,2,4-triazol.
12. Composés de formule (VI)
Figure imgf000036_0001
(VI)
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, à l'exclusion des composés pour lesquels, lorsque R1 représente un groupe -CF3, R2 représente un groupe 4-F, 4-CI ou 3-CI.
13. Composés de formule (VI) telle que définie dans la revendication 12, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 , à l'exclusion des composés pour lesquels, lorsque R1 représente un groupe -CF3, R2 représente un groupe 4-F, 4-CI, 3-CI, 2-F, 4-CH3 ou un atome d'hydrogène.
14. Composés de formule (VI) telle que définie dans la revendication 12, dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1 et R2 représente un groupe
C,_4 alcoxy, un hydroxy, un amino, un cyano, un nitro, un C alkylthio, un SO2NH2 ou un hydroxyméthyle.
15. Composés de formule (V)
Figure imgf000036_0002
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1.
16. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
17. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une pathologie où un antagoniste des récepteurs 5-HT4 et M3 apporte un bénéfice thérapeutique.
18. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du syndrome du colon irritable, des troubles de la mémoire, de l'obstruction des voies aériennes, de l'obésité et des instabilités vésicales.
19. Utilisation selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'instabilité vésicale est l'incontinence urinaire d'urgence.
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