JP4299139B2 - 代謝型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換トリアゾールモジュレータ - Google Patents

代謝型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換トリアゾールモジュレータ Download PDF

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Description

本発明は、ヘテロアリール部分で置換されているトリアゾール化合物に関する。詳細には、そのヘテロアリールの結合点に隣接したＮを有するヘテロアリール部分で直接または架橋により置換されているトリアゾール化合物であって、例えば、精神分裂病、不安、うつ病、パニック、双極性障害およびサーカディアンリズム障害の治療、ならびに疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物禁断症状および他の疾病の治療において有用な代謝型グルタミン酸受容体−サブタイプ５（「ｍＧｌｕＲ５」）モジュレータ（調節薬）である化合物に関する。
哺乳動物の神経系における主たる興奮性神経伝達物質は、ニューロンと結合し、それによって細胞表面受容体を活性化するグルタミン酸分子である。そうした表面受容体は、イオンチャンネル型グルタミン酸受容体または代謝型グルタミン酸受容体として特性付けされる。代謝型グルタミン酸受容体（「ｍＧｌｕＲ」）は、グルタミン酸塩と結合すると細胞内第二メッセンジャー系を活性化するＧ蛋白結合受容体である。ｍＧｌｕＲの活性化によって、様々な細胞反応が生じる。詳細には、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５は、ホスホリパーゼＣを活性化し、これが、その後、細胞内カルシウムを可動化する。
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）は、神経系に影響を及ぼす疾病の治療に有用である（例えば、Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ Ｓｐｏｏｒｅｎら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２２：３３１−３３７（２００１）およびそこに挙げられている参考文献参照）。例えば、最近の証拠により、侵害受容プロセスへのｍＧｌｕＲ５の関与が証明されており、また、ｍＧｌｕＲ５選択性の化合物を使用するｍＧｌｕＲ５のモジュレーションは、急性、持続性および慢性疼痛［Ｋ．Ｗａｌｋｅｒら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：１−９（２００１）；Ｆ．Ｂｏｒｄｉ，Ａ．Ｕｇｏｌｉｎｉ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８７１：２２３−２３３（２００１）］、炎症性疼痛［Ｋ．Ｗａｌｋｅｒら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：１０−１９（２００１）；Ｂｈａｖｅら，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：４１７−４２３（２００１）］および神経障害性疼痛［Ｄｏｇｒｕｌら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２９２：１１５−１１８（２０００）］を含む様々な疼痛状態の治療に有用であることが証明されている。
さらなる証拠は、精神障害および神経障害の治療におけるｍＧｌｕＲ５のモジュレータの使用を支持している。例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（「ＭＰＥＰ」）などのｍＧｌｕＲ５選択性の化合物は、不安およびうつ病を含む気分障害の動物モデルにおいて有効である［Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ Ｓｐｏｏｒｅｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９５：１２６７−１２７５（２０００）；Ｅ．Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．，１３２：１４２３−１４３０（２００１）；Ａ．Ｋｌｏｄｚｙｎｓｋａら，Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３２：１４２３−１４３０（２００１）］。ヒトからの遺伝子発現データは、ｍＧｌｕＲ５のモジュレーションが、精神分裂病の治療に有用でありうることを示している［Ｔ．Ｏｈｎｕｍａら，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．，５６：２０７−２１７（１９９８）；同、Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．，８５：２４−３１（２０００）］。研究によって、パーキンソン病などの運動障害の治療におけるｍＧｌｕＲ５の役割およびｍＧｌｕＲ５調節性化合物の潜在的な有用性も示されている［Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ Ｓｐｏｏｒｅｎら，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０６：４０３−４１０（２０００）；Ｈ．Ａｗａｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：７８７１−７８７９（２０００）；Ｋ．Ｏｓｓａｗａら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：４１３−４２０（２００１）］。他の研究により、認識機能障害［Ｇ．Ｒｉｅｄｅｌら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：１９４３−１９５１（２０００）］、癲癇［Ａ．Ｃｈａｐｍａｎら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：１５６７−１５７４（２０００）］および神経防御「Ｖ．Ｂｒｕｎｏら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：２２２３−２２３０（２０００）］の治療におけるｍＧｌｕＲ５のモジュレーションの役割が裏付けられている。ｍＧｌｕＲ５ノックアウトマウスおよびＭＰＥＰでの研究は、これらの受容体のモジュレーションが薬物嗜癖、薬物乱用および薬物禁断症状の治療において有用でありうることも示唆している［Ｃ．Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａら，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：８７３−８７４（２００１）］。
国際特許公開公報第ＷＯ０１／１２６２７号および同第ＷＯ９９／２６９２７号は、複素多環式化合物、および代謝型グルタミン酸受容体拮抗薬としてのそれらの使用を記載している。
Ｓ．Ｋａｍｉｙａら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３８（１２）：３２２６−３２２９（１９９０）は、１−（４−メトキシフェニル）−３−ピリジル−５−ヒドロキシ−トリアゾールおよび１−フェニル−３−ピリジル−５−ヒドロキシ−トリアゾールを記載している。
米国特許第３，６４７，８０９号は、ピリジル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体を記載している。米国特許第４，０２２，９０１号は、３−ピリジル−５−イソチオシアノフェニルオキサジアゾールを記載している。国際特許公開公報第ＷＯ９８／１７６５２号は、オキサジアゾールを記載しており、国際特許公開公報第ＷＯ９７／０３９６７号は、様々な置換芳香族化合物を記載しており、および国際特許公開公報第ＷＯ９４／２２８４６号は、様々な複素環式化合物を記載している。
環状構造を含む化合物は、様々な治療および実用に有効であると、様々な研究者が記載している。例えば、国際特許公開公報第ＷＯ９８／２５８８３号は、カルパイン阻害剤としてケトベンズアミドを記載しており、欧州特許公開番号第ＥＰ８１１６１０号および米国特許第５，６７９，７１２号、同第５，６９３，６７２号および同第５，７４７，５４１号は、置換ベンゾイルグアニジンナトリウムチャンネル遮断薬を記載しており、ならびに米国特許第５，７３６，２９７号は、感光性組成物として有用な環構造を記載している。
しかし、最小の副作用でｍＧｌｕＲ５を治療的に阻害する新規化合物および組成物が未だ必要とされている。
本発明は、そのヘテロアリールの結合点に隣接したＮを有するヘテロアリール部分で直接にまたは架橋によって置換されている新規トリアゾール化合物に関するものであり、これらは、例えば、精神分裂病、不安、うつ病、双極性障害およびパニック等の精神障害及び気分障害の治療、ならびに疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、サーカディアンリズムおよび睡眠障害（交代勤務誘発性睡眠障害および時差ぼけなど）、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物禁断症状および他の疾病の治療において有用なｍＧｌｕＲ５モジュレータである。本発明は、ヘテロアリール部分で置換されている新規トリアゾール化合物の有効量、および医薬適合性の担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、ヘテロアリール部分で置換されている新規トリアゾール化合物の有効量を投与することによる、例えば、神経分裂病、不安、うつ病、パニック、双極性障害ならびにサーカディアンリズムおよび睡眠障害などの精神障害および気分障害の治療法、ならびに疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、薬物嗜癖、薬物乱用および薬物禁断症状の治療法をさらに提供する。
本発明の化合物は、式（Ｉ）：
Figure 0004299139
 （式中、
ＸおよびＹは、各々独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、ＸおよびＹの少なくとも一方は、ＡまたはＢそれぞれへの結合位置に隣接するＮを有するヘテロアリールであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のうちの３個は、Ｎであり、残りは、Ｃであり、Ａ１およびＡ４のうちの一方は、Ｎでなければならないが、Ａ１とＡ４の両方がＮであることはなく；
Ｘは、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基１個から７個で場合によっては置換されており、この場合、場合によっては２個の置換基が結合して、Ｘと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ４は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ａは、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｙは、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から７個で場合によっては置換されており、この場合、場合によっては２個の置換基が結合して、Ｙと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ８は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｂは、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ１１は、ハロゲン、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）であり；
いずれのアルキルも、独立したハロゲン置換基１個から５個で場合によっては置換されており、およびいずれのＮも、Ｎオキシドであることができ；
但し、Ｘが、２−ピリジルであり、Ａ１およびＡ３が、各々Ｃであり、Ａ２およびＡ４およびＡ５が、各々Ｎであり、ＡおよびＢが、各々直接結合であり、且つ、Ｒ１１がＯＨである時には、Ｙは、非置換フェニルでも４−メトキシフェニルでもないことを条件とする）
またはその医薬適合性の塩によって表される。
一つの実施形態において、本発明の化合物は、式中の
Ｘが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基１個から４個で場合によっては置換されている２−ピリジルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が結合して、Ｘと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ４が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ａが、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｙが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から７個で場合によっては置換されており、この場合、場合によっては２個の置換基が結合して、Ｙと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ８が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｂが、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；および
いずれのアルキルも、独立したハロゲン置換基１個から５個で場合によっては置換されており、およびいずれのＮも、Ｎオキシドであることができる、
式（Ｉ）またはその医薬適合性の塩によって表される。
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、式中の
Ｘが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基１個から４個で場合によっては置換されている２−ピリジルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が結合して、Ｘと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ４が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ａが、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｙが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から５個で場合によっては置換されているフェニルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が結合して、Ｙと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ８が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｂが、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；および
いずれのアルキルも、独立したハロゲン置換基１個から５個で場合によっては置換されており、およびいずれのＮも、Ｎオキシドであることができる、
式（Ｉ）またはその医薬適合性の塩によって表される。
さらにもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、式中の
Ｘが、独立した水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基１個から５個で場合によっては置換されているフェニルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が結合して、Ｘと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ４が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ａが、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｙが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から７個で場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、この場合、場合によっては２個の置換基が結合して、Ｙと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ８が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｂが、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；および
いずれのアルキルも、独立したハロゲン置換基１個から５個で場合によっては置換されており、およびいずれのＮも、Ｎオキシドであることができる、
式（Ｉ）またはその医薬適合性の塩によって表される。
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、式中の
Ｘが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基１個から４個で場合によっては置換されている２−ピリジルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が結合して、Ｘと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；および
Ｙが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から７個で場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、この場合、場合によっては２個の置換基が結合して、Ｙと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されている、
式（Ｉ）またはその医薬適合性の塩によって表される。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、式中の
Ｘが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基１個から４個で場合によっては置換されている２−ピリジルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が結合して、Ｘと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；および
Ｙが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から５個で場合によっては置換されているフェニルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が結合して、Ｙと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されている、
式（Ｉ）またはその医薬適合性の塩によって表される。
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、
Ｘが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基１個から５個で場合によっては置換されているフェニルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が結合して、Ｘと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；および
Ｙが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から７個で場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、この場合、場合によっては２個の置換基が結合して、Ｙと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されている、
式（Ｉ）またはその医薬適合性の塩によって表される。
本明細書中で用いられる場合、「アルキル」、ならびに例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルおよびこれらに類するものなどの接頭語「ａｌｋ（アルク）」を有する他の基は、炭素鎖を意味し、これは、直鎖でもよく、分枝鎖でもよく、それらの組み合わせでもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびこれらに類するものが挙げられる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同類の用語は、少なくとも一つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む炭素鎖を包含する。
用語「シクロアルキル」は、へテロ原子を含有しない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環ならびに縮合環構造を包含する。そうした縮合環構造は、不完全不飽和環またはベンゼン環などの完全不飽和環を一つ含んでいて、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環構造を形成することができる。シクロアルキルは、スピロ縮合環構造などの縮合環構造を包含する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびこれらに類するものが挙げられる。同様に、「シクロアルケニル」は、へテロ原子を含有せず、且つ、少なくとも一つの非芳香族性Ｃ−Ｃ二重結合を含有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の不完全飽和炭素環ならびにベンゾ縮合シクロアルケンを包含する。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
用語「アリール」は、単環または互いに縮合している多環の芳香族置換基を意味する。多環形の場合、構成要素の環のうちの少なくとも一つは、芳香族性である。好ましいアリール置換基は、フェニルおよびナフチル基である。
特に別様に指定されていなければ、用語「シクロアルキルオキシ」は、短いＣ１〜２アルキル長によってオキシ結合原子に結合しているシクロアルキル基を包含する。
用語「Ｃ０〜６アルキル」は、６、５、４、３、２、１個の炭素原子を含有するか、炭素原子を含有しないアルキルを包含する。炭素原子を含有しないアルキルは、そのアルキルが末端基である時は水素原子（置換基）であり、また、そのアルキルが架橋基である時は直接結合である。
特に別様に指定されていなければ、用語「ヘテロ」は、１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子を包含する。例えば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、その環に一つ以上のＯ、ＳまたはＮ原子（そうした原子の混合を含む）が含まれている環構造を包含する。前記へテロ原子は、環炭素原子を置換している。従って、例えば、ヘテロシクロＣ５アルキルは、炭素原子を４個含有するものから炭素原子を含有しないものまでの５員環である。ヘテロアリールの例には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルが挙げられる。
用語「ヘテロＣ０〜４アルキル」は、炭素原子を３、２または１個含有するか、炭素原子を含有しないヘテロアルキルを意味する。しかし、へテロ原子は、少なくとも１個、存在しなければならない。従って、一例として、炭素原子を有しないがＮ原子を１個有するヘテロＣ０〜４アルキルは、架橋基の場合は−ＮＨ−、末端基の場合は−ＮＨ２となる。ＯまたはＳヘテロ原子についての類似の架橋または末端基は、明らかである。
特に別様に指定されていなければ、用語「アミン」は、Ｃ０〜６アルキルで置換されている第一、第二および第三アミンを包含する。
特に別様に指定されていなければ、用語「カルボニル」は、そのカルボニルが末端である時のＣ０〜６アルキル置換基を包含する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を包含する。
用語「場合によっては置換されている」は、置換されていることも、置換されていないことも包含することを意図している。従って、例えば、場合によっては置換されているアリールは、ペンタフルオロフェニルを表すこともできるし、フェニル環を表すこともできる。さらに、例えば、アルキルアリールなどの、場合によっては置換されている複合的部分は、アルキル基およびアリール基が場合によっては置換されていることを意味することを意図している。複合的部分のうちの一つだけが場合によっては置換されている場合には、「アルキルアリール、前記アリールは、ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によっては置換されている」などと具体的に述べることにする。
本明細書に記載されている化合物は、一つ以上の二重結合を含有し、それ故、シス／トランス異性体ならびに他の配座異性体を生じさせることがある。本発明は、すべてのそうした異性体ならびにそうした異性体の混合物を包含する。
本明細書に記載されている化合物は、一つ以上の不斉中心を含有し得、それ故、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせることがある。本発明は、すべてのそうした可能なジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な被分割エナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、およびそれらの医薬適合性の塩を包含する。上記式Ｉは、いくつかの位置での決定的な立体化学を伴わずに示されている。本発明は、式Ｉおよびその医薬適合性の塩のすべての立体異性体を包含する。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も包含する。そうした化合物を調製するために使用される合成手順の過程で、または当業者には既知のラセミ化もしくはエピマー化手順を使用する際、そうした手順の生成物は、立体異性体の混合物でありうる。
用語「医薬適合性の塩」は、医薬適合性で非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。本発明の化合物が酸性である時、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性で非毒性の塩基から便宜に調製することができる。そうした無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅（第二銅および第一銅）塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびこれらに類する塩が挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。医薬適合性有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一、第二および第三アミン塩、ならびに環状アミンの塩および置換アミンの塩（天然および合成の置換アミンなど）が挙げられる。塩を生成することができる他の医薬適合性有機非毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものなどのイオン交換樹脂が挙げられる。
本発明の化合物が塩基性である時、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から便宜に調製することができる。そうした酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらに類するものが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が、特に好ましい。
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉにより表される化合物（またはその医薬適合性の塩）、医薬適合性の担体および場合によっては他の治療成分またはアジュバントを含む。そうした追加の治療成分には、例えば、ｉ）オピエート作動薬または拮抗薬、ｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬；ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作動薬または拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレータ、ｘ）ドーパミン作動薬または拮抗薬、ｘｉ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）ならびに／または、選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環系抗うつ薬、ｘｉｖ）ノルエピネフリンモジュレータ、ｘｖ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｖｉ）ブスピロン、ｘｖｉｉ）リチウム、ｘｖｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｉｘｘ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｘ）オランザピン、ｘｘｉ）ニコチンを含むニコチン性作動薬または拮抗薬、ｘｘｉｉ）ムスカリン作動薬または拮抗薬、ｘｘｉｉｉ）メタドン、レボ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィンおよびナルトレキソンなどのヘロイン代用薬、ならびにｘｘｉｖ）ジスルフィラムおよびアカンプロセートが挙げられる。本組成物には、経口投与、直腸内投与、局所投与および非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む）に適する組成物が挙げられるが、与えられた任意のケースにおいて、最も適当な経路は、本有効成分の投与を受けることとなる個々の宿主ならびに状態の性質および重症度に依存する。本医薬組成物は、単位剤形で便宜に提供することができ、調剤技術分野においてよく知られているいずれの方法によっても調製することができる。
式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液は、局所使用に利用することができる。口内洗浄薬およびうがい剤は、本発明の目的のための局所使用の範囲に包含される。
１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１４０ｍｇ、あるいは１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約７ｇの投薬レベルが、例えば、精神分裂病、不安、うつ病、パニック、双極性障害およびサーカディアン障害などの精神障害および気分障害の治療において有用であり、ならびにｍＧｌｕＲ５の阻害に反応する疼痛の治療において有用である。例えば、精神分裂病、不安、うつ病およびパニックは、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１ｍｇから７５ｍｇ、あるいは１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約３．５ｇの本化合物の投与によって、有効に治療することができる。疼痛は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１ｍｇから１２５ｍｇ、あるいは１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約５．５ｇの本化合物の投与によって、有効に治療することができる。さらに、本発明のｍＧｌｕＲ５阻害化合物を予防に有効な投薬レベルで投与することで、上に挙げた状態が予防できると理解される。
１個の剤形を製造するために担体材料と併せることができる有効成分の量は、治療を受ける宿主および個々の投与方式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与のための調合薬は、全組成物の約５から約９５パーセントにわたる適切で便宜な量の担体材料と配合された約０．５ｍｇから約５ｇの有効成分を便宜に含有することができる。単位剤形は、一般に約１ｍｇから約１０００ｍｇの間、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの有効成分を含有するであろう。
しかし、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬の組み合わせ、および治療を受ける個々の疾病の重症度を含む様々な因子に依存するものであると理解される。
実際、本発明の式Ｉによって表される化合物またはその医薬適合性の塩は、有効成分として、通常の医薬調剤技術に従って製薬用担体と均質混合物として併せることができる。担体は投与、例えば、経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む）、に望ましい製剤の形態に依存して、多種多様な形態を取ることができる。従って、本発明の医薬組成物は、所定量の有効成分を各々含有するカプセル、カシェ剤または錠剤などの、経口投与に適する個別単位として提供することができる。さらに、本組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液中の懸濁液として、非水性液として、水中油型乳剤として、または油中水型乳剤として提供することができる。上記の通常の剤形に加えて、式Ｉによって表される化合物またはその医薬適合性の塩は、制御放出手段および／または送達仕様によって投与することもできる。本組成物は、いずれの調剤法によっても調製することができる。一般に、そうした方法は、有効成分と、一つ以上の必須成分を構成する担体とを会合させる段階を含む。一般に、本組成物は、有効成分と、液体担体または微細に分割された固体担体またはそれら両方とを均一、且つ、均質に混合することによって調製する。その後、その生成物を所望の外形に成形することができる。
このように、本発明の医薬組成物は、医薬適合性の担体および式Ｉの化合物または医薬適合性の塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはそれらの医薬適合性の塩は、一つ以上の他の治療活性化合物との組み合わせで、医薬組成物に含まれていてもよい。
利用される製薬用担体は、例えば、固体でも、液体でも、気体でもよい。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
経口剤形用の組成物を調製する際には、便宜なあらゆる製薬用媒体を利用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤およびこれらに類するものを使用して、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの液体経口製剤を生成することができる。他方、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤およびこれらに類するものなどの担体を使用して、粉末、カプセルおよび錠剤などの固体経口製剤を生成することができる。投与の容易さから、固体の製薬用担体を利用する錠剤およびカプセルが、好ましい経口投薬単位である。場合によっては、標準的な水性または非水性技術により錠剤をコーティングしてもよい。
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によっては一つ以上の補助成分またはアジュバントを用いて、圧縮または成型により調製することができる。圧縮錠は、場合によっては、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの易流動性形態の有効成分を、適当な機械で圧縮することにより、調製することができる。成型錠は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適当な機械で成型することにより調製することができる。各錠剤は、好ましくは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは、好ましくは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有する。従って、１個の錠剤、カシェ剤またはカプセルは、便宜に、０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇの有効成分を含有し、１日に１回、２回または３回、１個または２個の錠剤、カシェ剤またはカプセルを摂取する。
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、水中の本活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適当な界面活性剤を含有させることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの油中混合物中でも分散液を調製することができる。さらに、有害な微生物の成長を防止するために保存薬を含有させることができる。
注射用に適する本発明の医薬組成物には、無菌の水溶液または水性分散液を挙げることができる。さらに、本組成物は、そうした無菌の注射用溶液または分散液を即時調製するための無菌粉末の形態であることができる。すべての場合において、最終的な注射用形態は、無菌であらねばならず、且つ、注射の容易さのために事実上、液体であらねばならない。医薬組成物は、製造および保管条件下で安定であらねばならず、従って、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの適当な混合物を含有する溶媒または分散媒体であることができる。
本発明の医薬組成物は、例えば、エーロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤、またはその種の他のものなどの、局所使用に適する形態であることができる。さらに、本組成物は、経皮仕様での使用に適する形態であることができる。これらの調合薬は、本発明の式Ｉによって表される化合物、またはその医薬適合性の塩を使用して、通常の加工法により調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、約５重量％から約１０重量％の本化合物とともに親水性材料および水を混合して、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を製造することにより、調製される。
本発明の医薬組成物は、直腸内投与に適する形態であることができ、この場合、担体は、固体である。その混合物を単位用量の坐薬とすることが望ましい。適当な担体には、カカオ脂、およびこの技術分野において一般に使用されている他の材料が挙げられる。坐薬は、先ず、本組成物を、軟化または溶融した担体（複数を含む）と混合し、その後、冷却し、型中で成形することによって、便宜に成形することができる。
前述の担体成分に加えて、上記の本医薬調合物は、適宜に、希釈剤、バッファ、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存薬（酸化防止剤を含む）およびこれらに類するものなどの追加担体成分を一つ以上含むことができる。さらに、本調合薬を予定される受容者の血液と等張性にするために他のアジュバントを含めることができる。式Ｉによって記述される化合物またはその医薬適合性の塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で調製することもできる。
本発明の化合物または医薬組成物は、ｍＧｌｕＲ５阻害剤としての生物学的活性を示すことが判明した。従って、本発明のもう一つの側面は、有効量の本発明の化合物の投与による、哺乳動物における、例えば、精神分裂病、不安、うつ病、パニック、双極性障害、サーカディアンリズムおよび睡眠障害、疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、薬物嗜癖、薬物乱用および薬物禁断症状−ｍＧｌｕＲ５の阻害による改善の対象となる疾患−の治療である。用語「哺乳動物」は、ヒト、ならびに例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシなどの他の動物を包含する。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトの苦痛である上に挙げた例と臨床的に相関する苦痛の治療であると理解される。
さらに、上に記載したように、本発明の化合物は、他の治療化合物と併用することができる。詳細には、本発明のｍＧｌｕＲ５阻害化合物との併用として、有利には、ｉ）オピエート作動薬または拮抗薬、ｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬；ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作動薬または拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレータ、ｘ）ドーパミン作動薬または拮抗薬、ｘｉ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）ならびに／または、選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環系抗うつ薬、ｘｉｉｉ）ノルエピネフリンモジュレータ、ｘｉｖ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｖ）ブスピロン、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｖｉｉｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｉｘ）オランザピン、ｘｘ）ニコチンを含むニコチン性作動薬または拮抗薬、ｘｘｉ）ムスカリン作動薬または拮抗薬、ｘｘｉｉ）メタドン、レボ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィンおよびナルトレキソンなどのヘロイン代用薬、ならびにｘｘｉｉｉ）ジスルフィラムおよびアカンプロセートを併用することができる。
本明細書において使用されている略語は、次の表に記載の意味を有する。下の表に記載されていない略語は、特に別様に指定されていなければ、一般に使用されているような意味を有する。
Figure 0004299139
Figure 0004299139
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生物学的活性を証明するアッセイ
本発明の化合物を、マウス線維芽細胞Ｌｔｋ−細胞において安定的に発現されたｈｍＧｌｕＲ５ａ受容体（ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞株）に対して試験し、Ｃａ＋＋感受性蛍光染料、ｆｕｒａ−２を使用して測定した［Ｃａ＋＋］ｉの変化によって、活性を検出した。ｈｍＧｌｕＲ５ａを安定的に発現しているマウス線維芽細胞Ｌｔｋ−細胞（ＬＭ５ａ細胞株）において、ＩｎｓＰアッセイを行った。国際特許公開公報第ＷＯ０１１６１２１号に記載されているアッセイを利用することができる。
カルシウムフラックスアッセイ
化合物の活性を、マウス線維芽細胞Ｌｔｋ−細胞において安定的に発現されたｈｍＧｌｕＲ５ａ受容体（ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８細胞株）に対して試験した。一般には、Ｄａｇｇｅｔｔら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：８７１−８８６（１９９５）を参照。受容体の活性は、カルシウム感受性蛍光染料、ｆｕｒａ−２を使用して測定した細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の変化によって検出した。ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞を９６ウエルプレートにプレーティングし、１時間にわたって３μＭのｆｕｒａ−２をロードした。取り込まれていない染料を細胞から洗い落とし、その細胞プレートを、完全自動プレート処理・液体供給装置に組み込まれている９６チャンネル蛍光計（ＳＩＢＩＡ−ＳＡＩＣ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）に移した。光学フィルタを備えたキセノン源を用いて、細胞を３５０および３８５ｎｍで励起させた。ダイクロイックミラーおよび５１０ｎｍ干渉フィルタにより、サンプルからの放射光線を集めて、冷却ＣＣＤカメラ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に向けた。約１秒ごとにペア画像を収集し、バックグラウンド除去後、比例画像を生じた。２０秒の基礎読み取りの後、ＥＣ８０濃度のグルタミン酸塩（１０μＭ）をそのウエルに添加し、その反応をさらに６０秒間評価した。スクリーニングする化合物の存在下でそのグルタミン酸塩により誘発された［Ｃａ’］ｉ増加を、グルタミン酸塩のみ（正の対照）の反応と比較した。
ホスファチジルイノシトール加水分解（ＰＩ）アッセイ
リン酸イノシトールアッセイは、Ｂｅｒｒｉｄｇｅらによって記載されたもの［Ｂｅｒｒｉｇｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０６：５８７−５９５０（１９８２）；およびＮａｋａｊｉｍａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：２４３７−２４４２（１９９２）］を少し変形して行った。ｈｍＧｌｕＲ５を発現しているマウス線維芽細胞Ｌｔｋ細胞（ｈｍＧｌｕＲ５／Ｌ３８−２０細胞）を細胞８ｘ１０５／ウエルの密度で２４ウエルプレートに播種した。１μＣｉの［３Ｈ］−イノシトール（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＰＴ６−２７１；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，Ｉｌｌ．；比放射能＝１７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を各ウエルに添加し、１６時間、３７℃でインキュベートした。細胞を２回洗浄し、４５分間、０．５ｍＬの標準Ｈｅｐｅｓ緩衝食塩水バッファ（ＨＢＳ；１２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、０．６２ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、６ｍＭ グルコース、ｐＨ７．４）中でインキュベートした。それらの細胞を、１０ｍＭ ＬｉＣｌを含有するＨＢＳで洗浄し、４００μＬのバッファを各ウエルに添加した。細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。試験のために、本発明の実施の際に使用される１０Ｘ化合物（ＨＢＳ／ＬｉＣｌ中で製造（１００ｍＭ））５０μＬを添加し、１０分間インキュベートした。１０μＭのグルタミン酸塩の添加により細胞を活性化し、それらのプレートを３７℃で１時間放置した。各ウエルに氷冷メタノール１ｍＬを添加することにより、インキュベーションを停止させた。リン酸イノシトール（ＩＰ）を単離するために、細胞をウエルから掻き出し、番号をつけたガラス試験管に入れた。１ｍＬのクロロホルムを各試験管に添加し、それらの試験管を混ぜて、遠心分離により相を分離した。Ｄｏｗｅｘアニオン交換カラム（ＡＧ１−Ｘ８ １００〜２００メッシュのギ酸塩形）を用いて、ＩＰを分離した。上側の水性層（７５０μＬ）をそのＤｏｗｅｘカラムに添加し、そのカラムを３ｍＬの蒸留水で溶離した。溶離剤を廃棄し、カラムを１０ｍＬのギ酸アンモニウム（６０ｍＭ）／Ｂｏｒａｘ（５ｍＭ）で洗浄し、この洗液も廃棄物として廃棄した。最後に、カラムを４ｍＬのギ酸アンモニウム（８００ｍＭ）／ギ酸（０．１Ｍ）で溶離し、サンプルをシンチレーションバイアルに回収した。シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を各バイアルに添加し、それらのバイアルを振盪して、２時間後、シンチレーションカウンタでカウントした。いくつかの代表的な化合物で処理した細胞におけるホスファチジルイノシトール加水分解を、化合物不在の状態でその作動薬のみで処理した細胞におけるホスファチジルイノシトール加水分解と比較した。
本出願の化合物は、カルシウムフラックスアッセイにおける１０μＭ未満のＩＣ５０値またはＰＩアッセイにおける１００μＭの濃度での５０％より高い阻害によって示されるようなｍＧｌｕＲ５阻害活性を有する。好ましくは、本化合物は、カルシウムフラックスアッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０値およびＰＩアッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。さらにいっそう好ましくは、本化合物は、カルシウムフラックスアッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ５０値およびＰＩアッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
実施例１〜２６は、カルシウムフラックスアッセイにおける１０μＭのＩＣ５０値もしくはそれより良好な値、および／またはＰＩアッセイにおける１００μＭの濃度での５０％より高い阻害によって示されるようなｍＧｌｕＲ５阻害活性を有する。
以下の実施例は、本発明のある好ましい実施形態を例示するためのものであって、本発明を限定することを意味するものではない。
特に別様に指定されていなければ、実験手順は、次の条件下で行った。すべての操作は、室温または周囲温度−すなわち、１８℃から２５℃の範囲の温度−で行った。溶媒の蒸発は、減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍ．Ｈｇ）、６０℃以下の浴温で、ロータリーエバポレータを使用して行った。反応の経過を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡した。反応時間は、単に例示のため与えられている。融点は、未補正であり、「ｄ」は、分解を示す。与えられている融点は、記載されているとおり調製された材料について得られたものである。一部の調製物では、多形により、異なる融点を有する材料の単離が結果として生じうる。すべての最終生成物の構造および純度は、次の技術のうちの少なくとも一つによって確定されたものである：ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析法または微量分析データ。収率が与えられている時、それは、単に例示のためのものである。ＮＭＲデータが与えられている時、それは、示されている溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定された主診断プロトンのデルタ（δ）値の形態であり、内部標準物質としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられている。シグナル形について使用されている通常の略語は、次のとおりである：ｓ．一重線；ｄ．二重線；ｔ．三重線；ｍ．多重線；ｂｒ．ブロード；など。加えて、「Ａｒ」は、芳香族のシグナルを意味する。化学記号は、それらの通常の意味を有する。次の略語が用いられている：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
合成法
本発明の化合物は、下の反応図式に示されている下記の方法に従って、調製することができる。従って、本発明は、新規ヘテロアリール置換トリアゾール化合物の調製法を提供する。本発明の新規複素環式化合物の一部は、本発明のヘテロアリール置換トリアゾール（式（Ｉ））から出発し、この技術分野においてよく知られている合成化学技術（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．およびＲｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８４参照）を使用して調製することができる。
図式１〜１０において、置換基は、別様に定義されている場合を除き、式Ｉにおけるものと同じである。従って、下の図式１において、ＸおよびＹは、上で定義したとおりである。Ｒ１およびＲ２などの置換基は、式（Ｉ）において記載したその置換基に対応するまたはその置換基を生じる文脈から明らかである。
Figure 0004299139
 このように、図式１では、ニトリル部分を含有する環構造Ｘ（この技術分野においてよく知られている合成化学技術を使用して調製したもの）を、適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ｉＰｒＯＨ、Ｈ２Ｏなど）中、０℃から１００℃の温度（２５℃がここでは好ましい）で、充分な時間（典型的には、約１２から１８時間）、ヒドラジン水化物と反応させて、置換アミドラゾン誘導体を生成する（例えば、Ｈａｇｅ，Ｒ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．１９８７，１３８９−１３９５参照）。得られたアミドラゾンを、その後、適切な条件下（例えば、熱ＨＣＯ２Ｈ、またはオルトギ酸トリアルキルと触媒量の酸）で環化して、示されているような一置換１，２，４−トリアゾール誘導体を生じる（Ｓｕｇｉｙａｒｔｏ．Ｊ．Ｈ．ら，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９５，４８，３５−５４およびＢｅｃｋ，Ｊ．Ｒ．；Ｂａｂｂｉｔｔ，Ｇ．Ｅ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｍ．Ｐ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９８８，２５，１４６７−１４７０参照）。
図式１に示されているように、その後、その１，２，４−トリアゾールを、基Ｗで置換されている化学種Ｙとカップリングすることができる。Ｗは、Ｂ（ＯＲ）２、ＢｉＬｎおよびこれらに類するものなどの半金属化学種であり得、その反応は、化学量論量または触媒量の金属塩（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩまたはＣｕＯＴｆおよびこれらに類するものなど）で促進することができる。典型的には、塩基（例えば、ピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）も存在させ、反応は、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏなど）中で行われる。加えて、モレキュラーシーブを助触媒として使用することができる（例えば、Ｆｅｄｏｒｏｖ，Ａ．Ｙ．；Ｆｉｎｅｔ，Ｊ−Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，２７４７−２７４８参照）。あるいは、Ｗは、金属を触媒とするＮ−アリール化クロスカップリング反応を受けることができるハロゲンまたは他の官能基でありうる。この場合、１，１０−フェナントロリンおよびジベンジリデンアセトンなどの追加の促進剤を、その反応混合物に添加してもよい。このクロスカップリング反応は、周囲温度で行ってもよく、または約３０℃から１５０℃の間の任意の温度に加熱してもよい。その反応混合物を、その後、適当な温度で、約４時間から７２時間までの範囲の時間（典型的には、１８時間で充分である）、維持する。その反応からの生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留およびこれらに類するものなどの標準的な手法を利用して、単離および精製することができる（例えば、Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．；Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｇ．；Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｓ．；Ａｄａｍｓ，Ｊ．；Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｃｈａｍ．Ｄ．Ｍ．Ｔ．；Ｃｏｍｂｓ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２９４１−２９４４およびＫｉｙｏｍｏｒｉ，Ａ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，２６５７−２６６０参照）。
Ｗが、Ｆなどの良好なアリール脱離基であり、Ｙが、電子不足であるか、一つ以上の電子吸引性置換基（例えば、ＮＯ２、ＣＮなど）を有する時の本発明のもう一つの実施形態において、カップリング反応は、約６０℃から約２５０℃までの温度範囲で、熱的に行われる。典型的には、この反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｈ２Ｏおよびこれらに類するものなどの適当な溶媒中、塩基（例えば、ピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下で行われ、１時間から約７２時間までかかるが、典型的には１８時間で充分である（例えば、Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｓ．Ｓ．；Ｊａｈａｎｇｉｒ；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２４，１２３−１３０参照）。
本発明のもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、下の図式２に示されているようにして製造することができる。
Figure 0004299139
 図式２では、図式１と同じ合成化学を利用しているが、ここではニトリル官能基をＹに取り付け、Ｗを環構造Ｘに結合させる。図式１および２からの二置換１，２，４−トリアゾール生成物は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留およびこれらに類するものなどの標準的な手法を利用して、単離および精製することができる。
本発明のもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、下の図式３に図示されているようにして製造することができる。
Figure 0004299139
 このように、当業者によく知られている合成化学（例えば、Ｂａｇａｌ，Ｌ．Ｉ．ら，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．１９７０，６，１７０１−１７０３参照）を使用して調製した３−ブロモ−１，２，４−トリアゾールを、基Ｗで置換されている化学種Ｘとカップリングさせて、ハロゲン化１，２，４−トリアゾール誘導体を生じることができる。Ｗは、Ｂ（ＯＲ）２、ＢｉＬｎおよびこれらに類するものなどの半金属化学種であり得、その反応は、化学量論量または触媒量の金属塩（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩまたはＣｕＯＴｆおよびこれらに類するものなど）で促進することができる。典型的には、塩基（例えば、ピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）も存在させ、反応は、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏなど）中で行われる。加えて、モレキュラーシーブを助触媒として使用することができる（例えば、Ｆｅｄｏｒｏｖ，Ａ．Ｙ．；Ｆｉｎｅｔ，Ｊ−Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，２７４７−２７４８参照）。
あるいは、Ｗは、金属を触媒とするＮ−アリール化クロスカップリング反応を受けることができるハロゲンまたは他の官能基であり得、この場合、１，１０−フェナントロリンおよびジベンジリデンアセトンなどの追加の促進剤を、その反応混合物に添加してもよい。このクロスカップリング反応は、周囲温度で行ってもよく、または約３０℃から１５０℃の間の任意の温度に加熱してもよい。その反応混合物を、その後、適当な温度で、約４時間から７２時間までの範囲の時間（典型的には、１８時間で充分である）、維持する（例えば、Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．；Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｇ．；Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｓ．；Ａｄａｍｓ，Ｊ．；Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｃｈａｍ．Ｄ．Ｍ．Ｔ．；Ｃｏｍｂｓ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２９４１−２９４４およびＫｉｙｏｍｏｒｉ，Ａ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，２６５７−２６６０参照）。
本発明のもう一つの実施形態において、Ｗが、Ｆなどの良好なアリール脱離基であり、Ｙが、電子不足であるか、一つ以上の電子吸引性置換基（例えば、ＮＯ２、ＣＮなど）を有する時、カップリング反応は、約６０℃から約２５０℃までの温度範囲で、熱的に行われる。典型的には、この反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｈ２Ｏおよびこれらに類するものなどの適当な溶媒中、塩基（例えば、ピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下で行われ、１時間から約７２時間までかかるが、典型的には１８時間で充分である（例えば、Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｓ．Ｓ．；Ｊａｈａｎｇｉｒ；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２４，１２３−１３０参照）。その反応からの生成物は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留およびこれらに類するものなどの標準的な手法を利用して、単離および精製することができる。
そして次に、図式３において調製されたハロゲン化１，２，４−トリアゾール誘導体を、Ｅが、金属を触媒とするクロスカップリング反応を受けることができるＢ（ＯＲ）２、Ｌｉ、ＭｇＨａｌ、ＳｎＲ３、ＺｎＨａｌ、ＳｉＲ３およびこれらに類するものなどの金属または半金属化学種である、金属を触媒とするクロスカップリング条件下で、化学種Ｙと反応させる。このカップリングは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの均一系触媒によって、または適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏなど）中で炭素担持Ｐｄなどの不均一系触媒によって、促進することができる。典型的には、Ｋ２ＣＯ３、ＮＥｔ３およびこれらに類するものなどの塩基もこの反応混合物中に存在させる。ＣｓＦなどの他の促進剤を使用することもできる。このカップリング反応は、典型的には、放置して、数時間かけて温度をゆっくりと約０℃から周囲温度に温めることによって進行させる。その後、その反応混合物を周囲温度で維持するか、または約３０℃から１５０℃の間の任意の温度に加熱する。その後、反応混合物を、約４時間から４８時間までの範囲の時間（典型的には、約１８時間で充分である）、適当な温度で維持する（例えば、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３参照）。その反応からの生成物は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留およびこれらに類するものなどの標準的な手法を利用して、単離および精製することができる。
本発明のもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、下の図式４に図示されているようにして製造することができる。
Figure 0004299139
 図式４では、図式３と同じ合成化学を利用しているが、ここではＷ官能基を化学種Ｙに取り付け、Ｅを環構造Ｘに結合させる。図式４からの二置換１，２，４−トリアゾール生成物は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留およびこれらに類するものなどの標準的な手法を利用して、単離および精製することができる。
本発明のもう一つの実施形態を下の図式５に例示する。
Figure 0004299139
 このように、図式５では、化学種Ｘ（この技術分野においてよく知られている方法を使用して調製したもの）は、アルキニルまたは２−ニトロエテニル部分でありうる官能基Ｇを含有する。化学種Ｘを、適当な溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）中、約２５℃から約１８０℃までの範囲の温度で、ＬｉＮ３、ＮａＮ３またはＴＭＳＮ３などのアジド部分と反応させて、一置換トリアゾールを生成する。この反応は、多くの場合、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは酸化ジブチル錫などの添加触媒の存在下で行われる（例えば、Ｍｏｌｔｚｅｎ，Ｅ．Ｋ．；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｈ．：Ｂｏｅｇｅｓｏｅ，Ｋ．Ｐ．；Ｍｅｉｅｒ，Ｅ．；Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎ，Ｋ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，４０８５−４０９９参照）。
一つの実施形態において、本発明の化合物は、下の図式６に従って製造することができる：
Figure 0004299139
 図式５から得られた１，２，３−トリアゾールは、その後、基Ｗで置換されている化学種Ｙとカップリングさせることができる。Ｗは、Ｂ（ＯＲ）２、ＢｉＬｎおよびこれらに類するものなどの半金属化学種であり得、その反応は、化学量論量または触媒量の金属塩（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩまたはＣｕＯＴｆおよびこれらに類するものなど）で促進することができる。典型的には、塩基（例えば、ピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）も存在させ、反応は、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏなど）中で行われる。加えて、モレキュラーシーブを助触媒として使用することができる（例えば、Ｆｅｄｏｒｏｖ，Ａ．Ｙ．；Ｆｉｎｅｔ，Ｊ−Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，２７４７−２７４８参照）。
あるいは、Ｗは、金属を触媒とするＮ−アリール化クロスカップリング反応を受けることができるハロゲンまたは他の官能基でありうる。この場合、１，１０−フェナントロリンおよびジベンジリデンアセトンなどの追加の促進剤を、その反応混合物に添加してもよい。このクロスカップリング反応は、周囲温度で行ってもよく、または約３０℃から１５０℃の間の任意の温度に加熱してもよい。その反応混合物を、その後、適当な温度で、約４から７２時間までの範囲の時間（典型的には、１８時間で充分である）、維持する（例えば、Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．；Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｇ．；Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｓ．；Ａｄａｍｓ，Ｊ．；Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｃｈａｍ．Ｄ．Ｍ．Ｔ．；Ｃｏｍｂｓ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２９４１−２９４４およびＫｉｙｏｍｏｒｉ，Ａ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，２６５７−２６６０参照）。
本発明のもう一つの実施形態において、Ｗが、Ｆなどの良好なアリール脱離基であり、Ｙが、電子不足であるか、一つ以上の電子吸引性置換基（例えば、ＮＯ２、ＣＮなど）を有する時、カップリング反応は、約６０℃から約２５０℃までの温度範囲で、熱的に行われる。典型的には、この反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｈ２Ｏおよびこれらに類するものなどの適当な溶媒中、塩基（例えば、ピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下で行われ、１時間から約７２時間までかかるが、典型的には１８時間で充分である（例えば、Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｓ．Ｓ．；Ｊａｈａｎｇｉｒ；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２４，１２３−１３０参照）。
図式６からの生成物、二置換１，２，３−トリアゾールの二つの異性体は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留およびこれらに類するものなどの標準的な手法を利用して分離し精製することができる。
本発明の別の実施形態を下の図式７および８に例示する。
Figure 0004299139
 このように、図式７では、化学種Ｙ（この技術分野においてよく知られている方法を使用して調製したもの）は、アルキニルまたは２−ニトロエテニル部分でありうる官能基Ｇを含有する。化学種Ｙを、適当な溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）中、約２５℃から約１８０℃までの範囲の温度で、ＬｉＮ３、ＮａＮ３またはＴＭＳＮ３などのアジド部分と反応させて、一置換トリアゾールを生成する。この反応は、多くの場合、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは酸化ジブチル錫などの添加触媒の存在下で行われる（例えば、Ｍｏｌｔｚｅｎ，Ｅ．Ｋ．；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｈ．：Ｂｏｅｇｅｓｏｅ，Ｋ．Ｐ．；Ｍｅｉｅｒ，Ｅ．；Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎ，Ｋ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，４０８５−４０９９参照）。
Figure 0004299139
 図式７から得られた１，２，３−トリアゾールは、その後、基Ｗで置換されている化学種Ｘとカップリングさせることができる（図式８）。Ｗは、Ｂ（ＯＲ）２、ＢｉＬｎおよびこれらに類するものなどの半金属化学種であり得、その反応は、化学量論量または触媒量の金属塩（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩまたはＣｕＯＴｆおよびこれらに類するものなど）で促進することができる。典型的には、塩基（例えば、ピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）も存在させ、反応は、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏなど）中で行われる。加えて、モレキュラーシーブを助触媒として使用することができる（例えば、Ｆｅｄｏｒｏｖ，Ａ．Ｙ．；Ｆｉｎｅｔ，Ｊ−Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，２７４７−２７４８参照）。
あるいは、Ｗは、金属を触媒とするＮ−アリール化クロスカップリング反応を受けることができるハロゲンまたは他の官能基であり得、この場合、１，１０−フェナントロリンおよびジベンジリデンアセトンなどの追加の促進剤を、その反応混合物に添加してもよい。このクロスカップリング反応は、周囲温度で行ってもよく、または約３０℃から１５０℃の間の任意の温度に加熱してもよい。その反応混合物を、その後、適当な温度で、約４から７２時間までの範囲の時間（典型的には、１８時間で充分である）、維持する（例えば、Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．；Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｇ．；Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｓ．；Ａｄａｍｓ，Ｊ．；Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｃｈａｍ．Ｄ．Ｍ．Ｔ．；Ｃｏｍｂｓ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２９４１−２９４４およびＫｉｙｏｍｏｒｉ，Ａ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，２６５７−２６６０参照）。
本発明のもう一つの実施形態において、Ｗが、Ｆなどの良好なアリール脱離基であり、Ｙが、電子不足であるか、一つ以上の電子吸引性置換基（例えば、ＮＯ２、ＣＮなど）を有する時、カップリング反応は、約６０℃から約２５０℃までの温度範囲で、熱的に行われる。典型的には、この反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｈ２Ｏおよびこれらに類するものなどの適当な溶媒中、塩基（例えば、ピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下で行われ、１時間から約７２時間までかかるが、典型的には１８時間で充分である（例えば、Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｓ．Ｓ．；Ｊａｈａｎｇｉｒ；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２４，１２３−１３０参照）。
図式８からの生成物、二置換１，２，３−トリアゾールの二つの異性体は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留およびこれらに類するものなどの標準的な手法を利用して分離し精製することができる。
本発明のさらにもう一つの実施形態を下の図式９に例示する。
Figure 0004299139
 図式９では、一置換トリアゾールが、図式５の場合のように調製される。その後、そのトリアゾールを、適当な塩基（例えば、ＭｅＯＮａ、ＥｔＯＮａ、ｔＢｕＯＫおよびこれらに類するもの）の存在下、約１時間から１２時間の時間、−１００℃から５０℃の範囲の温度（−７８℃から２３℃がここでは好ましい）で、場合によっては置換されていることもあるＮ−フルオロピリジニウム塩と反応させる（例えば、Ｋｉｓｅｌｙｏｖ，Ａ．Ｓ．およびＳｔｒｅｋｏｗｓｋｉ，Ｌ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９９３，３０，１３６１−１３６４参照）。図式９からの生成物、２−ピリジルトリアゾール誘導体の異性体は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留およびこれらに類するものなどの標準的な手法を利用して分離し精製することができる。
本発明のさらなる実施形態を下の図式１０に例示する。
Figure 0004299139
 図式１０では、一置換トリアゾールが、図式７の場合のように調製される。その後、そのトリアゾールを、適当な塩基（例えば、ＭｅＯＮａ、ＥｔＯＮａ、ｔＢｕＯＫおよびこれらに類するもの）の存在下、約１時間から１２時間の時間、−１００℃から５０℃の範囲の温度（−７８℃から２３℃がここでは好ましい）で、場合によっては置換されていることもあるＮ−フルオロピリジニウム塩と反応させる（例えば、Ｋｉｓｅｌｙｏｖ，Ａ．Ｓ．およびＳｔｒｅｋｏｗｓｋｉ，Ｌ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ．１９９３，３０，１３６１−１３６４参照）。図式１０からの生成物、２−ピリジルトリアゾール誘導体の異性体は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留およびこれらに類するものなどの標準的な手法を利用して分離し精製することができる。
加えて、上に記載した複素環式化合物の多くが、この技術分野においてよく知られている他の合成化学技術（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｚｋｙ，Ａ．Ｒ．およびＲｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８４参照）およびその中に挙げられている参考文献を使用して調製することができる。
化合物１
ピリジン−２−カルボヒドラゾンアミドの合成
２−シアノピリジン（５．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（２．９５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を混合し、少量のエタノールを添加して、透明な溶液を得た。一晩、室温で放置した後、得られた白色結晶を濾過によって回収した。得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄し、空気中で乾燥させて、ピリジン−２−カルボヒドラゾンアミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５ＭＨｚ）δ１５１．４，１４９．７，１４８．８，１３７．３，１２４．８，１２０．６。
化合物２
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンの合成
ピリジン−２−カルボヒドラゾンアミド（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を少量、過剰（１５ｍＬ）の氷冷ギ酸に添加した。得られた混合物を周囲温度にして、約３０分にわたりその温度で維持し、その後、約４時間、還流させながら加熱した。その過剰な酸の大部分をロータリーエバポレータで除去し、残留粗製生成物を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。そのＥｔＯＡｃ溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗製生成物をクロロホルムから結晶させて、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．６７（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，ｌＨ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）１４６．９（Ｍ＋＋Ｈ）。
（実施例１）
２−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジンの合成
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−フルオロベンゼン（０．８９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中、周囲温度で攪拌した。得られた反応混合物を１６時間、１００℃で加熱し、この後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で反応を停止させて、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。そのＥｔＯＡｃ溶液をＨ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４０：６０）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、２−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジンを白色の固体として得、その後、これをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中１ＭのＨＣｌで処理すると、塩酸塩として沈殿した（融点＝２２１〜２２３℃）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５ＭＨｚ）δ１５６．７２，１４８．９０，１４６．３１，１４３．６６，１４３．６５，１４３．４９，１３８．９４，１３６．７３，１３２．５５，１３０．２１，１２８．７４，１２６．０２，１２１．４５，１１９．５０。
ＭＳ（ＥＳＩ）２５７．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
（実施例２）
３−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルの合成
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンゾニトリル（０．２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中、周囲温度で攪拌した。得られた反応混合物を１６時間、１４５℃で加熱し、この後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で反応を停止させて、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。そのＥｔＯＡｃ溶液をＨ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４０：６０）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、３−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルを白色の固体として得た。
融点＝１９４〜１９５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．８１（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５ＭＨｚ）δ１６３．２，１５０．３，１４８．２，１４１．８，１３７．５，１３７．０，１３１．６，１３０．８，１２４．６，１２３．８，１２３．３，１２２．２，１１７．５，１１４．５。
ＭＳ（ＥＳＩ）２４８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
化合物３
３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（２．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を、濃臭化水素酸（４０ｍＬ）中で８時間、還流させながら加熱し、この後、周囲温度に冷却して、水（１００ｍＬ）にゆっくりと注入した。その水性混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、その後、有機相を水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空下で濃縮した。得られた粗製残留物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で洗浄し、次にヘキサン（８ｍＬ）で洗浄して、３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．９９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）１４７．９５（Ｍ＋＋２Ｈ）。
化合物４
２−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジンの合成
３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＭｅ（メタノール中０．５Ｍの溶液５１ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を、その後、その攪拌溶液に添加し、得られた反応混合物を、アルゴンブランケットしたフラスコ内で−７８℃に冷却した。無水メタノール（２０ｍＬ）中の１−フルオロピリジニウムトリフレート（４．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、この攪拌溶液に、一滴ずつ添加した。得られた黄色の混合物を、−７８℃で１時間、アルゴン雰囲気下で攪拌し、その後、放置して、周囲温度にした。その混合物を１６時間、周囲温度で攪拌し、この後、それを真空下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そのＥｔＯＡｃ溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、２−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジンを白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２２４．９（Ｍ＋＋２Ｈ）。
（実施例３）
３−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾニトリルの合成
２−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン（０．２５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および３−シアノフェニルボロン酸（０．３３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、その後、１０分間のアルゴンバブリングにより、脱酸素化した。その後、炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をその攪拌溶液に添加した。その反応フラスコに還流冷却器を取り付け、混合物を９０℃で１６時間攪拌し、この後、それを周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）が入った分液漏斗に注入した。そのＥｔＯＡｃ溶液を、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空下で濃縮した。得られた粗製残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４０：６０）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、３−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾニトリルを白色の固体として得、その後、これをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中１ＭのＨＣｌで処理すると、塩酸塩として沈殿した（融点＝１８５〜１８８℃）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄｔ，１Ｈ），７．９０（ｔ，２Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄｔ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５ＭＨｚ）δ１６０．５，１４８．７，１４８．６，１４３．４，１４０．１，１３３．３，１３１．１，１３０．５，１３０．３，１２９．３，１２３．８，１１８．２，１１３．０，１１２．１２。
ＭＳ（ＥＳＩ）２４８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
（実施例４）
２−［３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリジンの合成
２−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン（０．２５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルボロン酸（０．３５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、その後、１０分間のアルゴンバブリングにより、脱酸素化した。炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をこの攪拌溶液に添加した。その反応容器に還流冷却器を取り付けて、９０℃で１６時間攪拌し、この後、それを周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）が入った分液漏斗に注入した。そのＥｔＯＡｃ溶液を、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空下で濃縮した。得られた粗製残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、２−［３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリジンを白色の粉末として得、これをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中１ＭのＨＣｌで処理すると、塩酸塩として沈殿した（融点＝１２５〜１２８℃）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５ＭＨｚ）δ１６３．０，１５０．６，１４９．８，１４４．０，１４１．０，１３５．８，１３３．５，１３１．５，１３０．９，１２７，４，１２５．８，１２４．７，１１４．２。
ＭＳ（ＥＳＩ）２５７．５（Ｍ＋＋Ｈ）。
化合物５
３−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）ベンゾニトリルの合成
３−シアノベンズアルデヒド（３．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（４．２ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１６７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中、４Åのモレキュラーシーブの存在下、５５℃で４８時間攪拌した。得られた反応混合物をセライトに通して濾過し、得られた溶液を真空下で濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間に分配した。そのＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（２ｘ７５ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離しながらシリカゲルに通して濾過して、３−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）ベンゾニトリルを淡黄色の固体として生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）１９３．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
化合物６
３−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］ベンゾニトリルの合成
３−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）ベンゾニトリル（３．３２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、０℃で攪拌した。得られた溶液に、塩化メタンスルホニル（２．７７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を注射器により一滴ずつ添加し、この後、その反応を周囲温度に温めて、１５分間攪拌した。得られた反応混合物を追加のジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。ジクロロメタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空下で濃縮した。得られた粗製残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離しながらシリカゲルに通して濾過して、３−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］ベンゾニトリルを黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ）。
化合物７
３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゾニトリルの合成
３−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］ベンゾニトリル（２．７９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（２．７６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、５０℃で攪拌した。これに、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液１７．６ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）をシリンジ・ポンプにより２０分かけて添加した。生じた反応をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で停止させ、真空下で容量約３０ｍＬに濃縮した。得られた粗製混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。その後、その生成物を１ＭのＮａＯＨ水溶液（４ｘ７５ｍＬ）でＥｔＯＡｃ層から抽出した。併せた塩基性水性部分を４ＭのＨＣｌで処理して、ｐＨ＝４の終点を達成し、その生成物をＥｔＯＡｃ（４ｘ１００ｍＬ）中に抽出した。併せたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空下で濃縮して、３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゾニトリルを黄褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）１７１．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
（実施例５）および（実施例６）
３−（２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゾニトリルおよび３−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゾニトリルの合成
３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（１．８２ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）をアルゴン下、周囲温度で、無水ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁させた。これに、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍの溶液２１．４ｍＬ、１０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を−７８℃に冷却した。その後、無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−フルオロピリジニウムトリフレート（２．９５ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）の溶液を注射器により一滴ずつ添加した。その反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、周囲温度に温めて、さらに１８時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）とで分配した。ＥｔＯＡｃ層を追加の１ＮのＮａＯＨ水溶液（６ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空下で濃縮した。得られた粗製材料を、その後、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、３−（２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（実施例５）を黄褐色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．６５（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．２１（ｍ，３Ｈ），７．９２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２４８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
この反応によって、黄褐色の固体として、３−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（実施例６）も得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．１６−８．２７（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．５６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２４８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
化合物８
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジンの合成
２−エチニルピリジン（３．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（７．９ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）をＡｒ（気体）下で併せ、１８時間、９５℃で加熱した。室温に冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を２時間攪拌した。その後、反応混合物をＨ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を１ＭのＫＯＨ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。二つの水性層を併せ、そのｐＨをＨＣｌ（２Ｍ）で７に調整して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジンを褐色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃ１，３００ＭＨｚ）δ８．５９−８．６０（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｄｄｄ）。
（実施例７）および（実施例８）
３−（４−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルおよび３−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルの合成
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン（５１０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンゾニトリル（０．３７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１ｇ、７ｍｍｏｌ）をＡｒ（気体）下でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１８時間、１４０℃で加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を振盪した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）とともに振盪した。併せた有機層をブライン（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、シリカゲル上に濃縮した。これを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲルでの液体クロマトグラフィーによって精製して、次のものを得た：
Ａ）白色固体。この固体をＥｔ２Ｏ／ジクロロメタン（２０ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１．２ｍＬ）を添加した。得られた微細な沈殿を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、３−（４−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（実施例７）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，３００ＭＨｚ）δ８．７９（１Ｈ，ｓ），８．７５−８．７８（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５１（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．４３（１Ｈ，ｍ），８．１８−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄｄｄ），７．９１−７．９５（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ）第二の白色固体。この固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて、白色の結晶を得、これをＥｔ２Ｏ／ジクロロメタン（２０ｍＬ／５ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．３ｍＬ）を添加した。得られた微細な沈殿を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、３−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（実施例８）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，３００ＭＨｚ）δ９．６４（１Ｈ，ｓ），８．６６−８．６８（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．１６−８．２４（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄｄｄ），７．９４−８．００（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９）および（実施例１０）
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジンおよび２−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジンの合成
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、３−フルオロクロロベンゼン（４５９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１ｇ、７ｍｍｏｌ）をＡｒ（気体）下でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４２時間、１４０℃で加熱した。周囲温度に冷却した後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を振盪した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）とともに振盪した。併せた有機層をブライン（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、シリカゲル上に濃縮した。これを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲルでの液体クロマトグラフィーによって精製して、次のものを得た：
Ａ）白色固体。この固体をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．３ｍＬ）を添加した。得られた微細な沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン（実施例９）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，３００ＭＨｚ）δ８．７１−８．７２（１Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．１３−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．０７−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ），７．５４−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄｄ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ）第二の白色固体。この固体をＨＰＬＣによってさらに精製して、白色の固体を得、これをＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．２ｍＬ）を添加した。得られた微細な沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、２−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン（実施例１０）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，３００ＭＨｚ）δ９．４７（１Ｈ，ｓ），６．６７−６．６９（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ），８．１２−８．１５（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄｄｄ），７．５９−７．６９（２Ｈ，ｄ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下に示す実施例１１から実施例２６は、上に記載した図式および手順と同様に調製した（ＮＤ＝判定されず）。
Figure 0004299139
Figure 0004299139
Figure 0004299139
Figure 0004299139
Figure 0004299139
当業者には明らかであろう他の変形または変更は、本発明の範囲および教示の範囲内である。本発明は、以下の特許請求の範囲に記載されている場合を除き、限定を受けないものとする。

Claims (1)

  1. ２−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
    ３−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
    ３−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾニトリル；
    ２−［３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリジン；
    ３−（２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
    ３−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
    ３−（４−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル；
    ３−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
    ２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン；
    ２−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン；
    ２−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン；
    ２−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン；
    ２−｛２−［３−フルオロ−５−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝ピリジン；
    ２−｛１−［３−フルオロ−５−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝ピリジン；
    ２−｛４−［３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル｝ピリジン；
    ２−｛４−［３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝ピリジン；
    ２−［４−（３−シアノフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル］ニコチノニトリル；
    ３−［２−（５−ニトロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ベンゾニトリル；
    ３−［１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ベンゾニトリル；
    ３−［１−（３−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ベンゾニトリル；
    ３−［２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ベンゾニトリル；
    ３−［１−（５−アミノピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ベンゾニトリル塩酸塩；
    Ｎ−［３−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］ピリジン−３−アミン；
    Ｎ−［３−（２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］ピリジン−３−アミン；
    ３−（２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェノール；及び
    ３−（２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェノールからなる群から選択される化合物、またはその医薬適合性の塩。
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