CN110234622B - 用于合成1-芳基-1-三氟甲基环丙烷的新颖方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备1‑芳基‑1‑三氟甲基环丙烷的方法,其充当用于制备通式(A)钙T通道阻断剂的中间体,所述通式(A)钙T通道阻断剂描述于WO2015/186056中。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备1-芳基-1-三氟甲基环丙烷的方法,其充当用于制备通式(A)钙T通道阻断剂的中间体
所述通式(A)钙T通道阻断剂描述于WO2015/186056中。
背景技术
本发明的目标分子为式(I)苯乙酸
其在WO2015/186056中由其中R1为Br的式(II)化合物来生产,这藉由与里克试剂(Rieke reagent)(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)进行根岸偶合反应(Negishicoupling),随后对叔丁酯进行去保护(参见流程1):
流程1:
然而,此方法的问题在于,按比例扩大以用于制备更大的量将极其困难且昂贵。
发明内容
因此,本发明的目的为提供一种用于制备式(I)化合物的方法,其克服现有技术水平的问题,亦即一种可按比例扩大以便制备所需产物的方法。
可设想数种用于合成式(I)化合物的方法。该等方法应描述为流程2中的1、2、3及4路径。所有此等方法的共同特性为对适当的羧酸前体(VIII)、(X)、(IIa)及(IIb)进行脱氧三氟化以便获得所需的式(IX)、(XI)、(IIIa)及(IIIb)化合物中的三氟甲基。
流程2:
可藉由本领域普通技术人员已知的方法合成起始物质(VIII),起始物质(X)、(IIa)及(IIb)为市售的。因为此等四种底物仅在苯环(氰甲基、Me、Br、H)的4位置处的残基方面不同,亦即在远离羧酸基团的位置处(6个C原子远离),所以当经受SF4时技术人员将不期望选择率或转化率方面的显著差异。出乎意料地,差异变得广泛。
底物(VIII)及(X)并未得到任何所需产物。氰甲基衍生物(VIII)与DCM中的SF4及HF的反应主要得到酰基氟,且如十倍增加HF负载或延长在100℃下的反应时间的强制反应条件仅引起分解。甲基衍生物(X)与DCM中的SF4及HF的反应仅得到酰基氟,且如使用HF作为溶剂或延长反应时间的强制条件同样仅引起分解。
相比之下,溴基衍生物(IIb)在温和条件下得到转化成所需三氟甲基产物的50%转化率。当反应在100℃下进行35h时,观察到85%转化率。当使H衍生物(IIa)经受二氯甲烷中的SF4及HF的温和条件时,观察到意外提高的反应性、选择率及转化率。达成完全的转化率及极佳的选择率(>90%GC纯度)以有利于产物(IIIa)。
仅为特别狭窄的范围的经苯基取代的环丙烷甲酸工作的条件的非显而易见性
当比较密切相关的溴基衍生物(IIc)及(IId)时,底物(IIb)对用SF4脱氧三氟化成化合物(IIIb)的高反应性甚至更加出乎意料。在后者两种情况中分离的唯一产物为酰基氟。当反应在更高温度下或在纯HF中进行以将酰基氟转化成所需三氟甲基产物时,酰基氟与分解产物一起分离。本领域普通技术人员并未预测到那些结构上类似的底物之间的该等显著差异。
流程3:
考虑用于脱氧三氟化环丙基甲酸及苯乙酸的现有技术的出乎意料的选择率及反应性
底物(IIa)具有a)苯乙酸及b)环丙基甲酸部分。苯乙酸及环丙基甲酸均为非常难以用于SF4介导的脱氧三氟化的底物。
a)出乎意料温和的条件。用SF4将苯乙酸转换成(2,2,2-三氟乙基)苯,55%产率(Dmowski等人,Roczniki Chemii 1974,48,1697)。高达90%的更高的产率仅用在4位置处具有例如硝基的拉电子取代基的苯乙酸来实现(Trofymchuk等人,Synthesis 2012,44,1974-1976)。更重要地,例如二氢茚-1-甲酸中的苯乙酸的α碳原子的单烷基化已产生仅48%的脱氧氟化反应产率(Lorentzen等人,J.Am.Chem.Soc.1992,114,2181,SF4 inhexane,70℃);因此将预期用于诸如化合物(IIa)的偕二烷基化的苯乙酸(geminallydialkylated phenylacetic acid)的产率甚至更低。已知供电子基(及可与酰氟中的氟羰基基团共轭的基团,+M效应)去激活酰氟至CF3基团的步骤,参见Dmowski等人,RocznikiChemii 1974,48,1697(第1702页)、Dmowski,Polish J.Chem.1978,52,547(第554-556页)及Burmakov等人,J Org.Chem.USSR(英译版)1972,8,153-154。
因此出乎意料地,使用相当温和的条件,亦即稀释条件,得到与苯乙酸相比的化合物(IIa)的完全的转化率及化合物(IIb)的良好的转化率。
b)出乎意料温和的条件。环丙烷甲酸为非常极难以与SF4反应的底物(Dmowski等人,Roczniki Chemii 1974,48,1697):在120℃下用SF4持续3h的情况下产率为6%(2.3-2.5eq.),“环丙烷甲酸展现特别低的反应性”(第1701页)。为得到更高的产率(56%),必须添加HF(1.5eq.)(Dmowski等人,Polish J.Chem.1978,52,547)。
其他实例显示需要用于将环丙基甲酸转换成CF3衍生物的苛刻的条件:
a)Hell等人,J.Fluorine Chem.2000,104,297-301:1-(乙氧羰基)环丙烷-1-甲酸需要纯SF4在60℃下持续21h。甚至在此等剧烈的条件下,获得中间酰基氟与所需CF3产物的约1:1混合物。施加用于其他偕二取代的环丙烷甲酸的更温和的条件仅得到酰基氟。
b)Pustovit等人,J.Fluorine Chem.1994,69,225-229:反式-环丙烷-1,2-二甲酸在125℃下在纯SF4(8eq.)中反应5h,中等产率(48%)。
c)Dmowski等人,J.Fluorine Chem.2000,102,141-146:1,1-环丙烷二甲酸需要纯SF4(6eq.)在120℃下持续24h以得到伴以中等产率(59%)的完全的转化率。
具体实施方式
在下文中,将描述本发明且展示本发明的各种实施例。
1)在第一实施例中,本发明涉及一种用于制备式(I)化合物的方法
该方法包含使式(II)化合物
其中R1为H或Br,
与SF4及HF反应,得到式(III)化合物
其中R1为H或Br。
2)在1)的本发明的一个实施例中,R1为H。
3)在1)的本发明的一个实施例中,R1为Br。
4)在1)至3)中任一项的一个实施例中,在选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷及甲苯的溶剂中进行式(II)化合物的反应。溶剂的量为1至15vol。
5)在一个实施例中,用于1)至4)中任一项的溶剂为二氯甲烷。
6)在1)至5)中任一项的另一实施例中,相对于起始物质化合物(II),SF4的量为2至10当量。SF4的下限值为2.0、2.3、2.5、2.7、2.8及2.9当量,上限值为10、9、8、7、6、5、4及3.5当量。应理解各下限值可与各上限值组合。因此,应在此揭示所有组合。SF4的较佳量为2.8至3.5当量,特别较佳为2.9至3.2当量,例如3当量。
7)在1)或4)至6)中任一项的一个实施例中,R1为H且HF的量为0.4至2.5当量。HF的下限值为0.4、0.45、0.5及0.8当量。上限值为1.2、1.5、1.7、2.0及2.5当量。应理解各下限值可与各上限值组合。因此,应在此揭示所有组合。HF的量较佳为0.5至1.5当量、更佳为0.8至1.2当量,例如1当量。
此等限值系基于实验,其已应用于化合物(IIa)与SF4的反应中且应用于作为溶剂的二氯甲烷中。首先,用2.4当量HF进行反应,得到具有杂质的粗物质,该等具有杂质的粗物质需要三次蒸馏以得到充分纯度的所需化合物。在其他实验中,HF的量减少在0.45至1.03当量范围内(表1)。出现各种量的HF得到类似纯度的产物,但在更低量的HF的情况下分离产率降低。此很可能系由于起始物质相对于在每种情况下为16h的反应时间的过程具有更低的转化率。然而,在每种情况下,当使用2.4当量HF时,在相对于三次蒸馏仅需要一次蒸馏的情况下,分离所需产物。
表1显示在DCM(1vol)、无水HF、SF4(3.0eq.)、75℃下、持续16h情况下化合物(IIa)的氟化反应的概述。
表1:
a)蒸馏之后。
8)在1)或4)至6)中任一项的一个实施例中,R1为Br且HF的量为1.5至2.5当量。HF的下限值为1.5、1.7及1.9当量。上限值为2.5、2.3及2.1当量。应理解各下限值可与各上限值组合,因此应在此揭示所有组合。HF的量较佳为1.7至2.3当量、更佳为1.9至2.1当量,例如2当量。
9)在1)或4)至7)中任一项的一个实施例中,R1为H且用于脱氧三氟化的反应温度为65℃至85℃、较佳70℃至80℃、更佳73℃至77℃,例如约75℃,其中反应在封闭容器中进行。
10)在1)、4)至6)或8)中任一项的一个实施例中,R1为Br且用于脱氧三氟化的反应温度为65℃至110℃、较佳90℃至110℃,例如约100℃,其中反应在封闭容器中进行。
11)反应时间通常在11至40小时范围内。在R1为H情况下,反应时间较佳为11至21小时,例如约16小时。在R1为Br情况下,反应时间较佳为30至40小时,例如约35小时。
12)本发明的另一实施例涉及1)至11)中任一项的方法,该方法其进一步包含使式(III)化合物
其中R1为Br,与
反应,得到式(V)化合物
其中R2为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苄基。
除丙二酸二烷基酯(IV)以外,反应需要溶剂、K3PO4、Pd(OAc)2及(2-联苯基)二-叔丁基膦(亦称为JohnPhos)或其他膦配位体。与化合物(III)(1当量)相比,略微过量添加丙二酸二烷基酯,较佳为丙二酸二甲酯,亦即以1.01至1.1当量、较佳1.03至1.07当量、例如1.05当量的量添加丙二酸二烷基酯。添加2至5当量K3PO4。K3PO4的下限值为2.0、2.3、2.5及2.7当量。上限值为5.0、4.5、4.0、3.5及3.2当量。应理解各下限值可与各上限值组合,因此应在此揭示所有组合。较佳使用约3当量。添加催化量的Pd(OAc)2,亦即0.01至0.1当量、较佳0.01至0.06当量,例如0.03当量。以0.02至0.2当量、较佳0.02至0.12当量、例如0.06当量的量添加(2-联苯基)二-叔丁基膦。溶剂可为甲苯、二氧六环、乙腈及其他具有类似沸点的物质,较佳为甲苯。
13)在12)的一个实施例中,R2为甲基。
14)在本发明的一个实施例中,化合物(V)可分离。
15)在本发明的一个实施例中,化合物(V)用于下一步骤而不进行进一步分离及/或纯化,但按原样使用,用于先前反应的有机溶剂中。
用于将化合物(IIIb)转换成化合物(I)的方法描绘于R2为甲基的较佳案例的流程4中:
16)本发明的另一实施例涉及12)至15)中任一项的方法,该方法其进一步包含以下步骤a或b中之一者:
a)该式(V)化合物
其中R2为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苄基(较佳甲基),
a1)用NaOH溶液处理,随后
a2)在75-100℃下用HCl处理;或
b)该式(V)化合物,其中R2为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苄基(较佳甲基),
b1)用NaOH溶液处理,随后在15-30℃下用HCl处理以获得式(VII)中间产物
b2)随后在75-100℃下用HCl去羧基以获得式(I)产物
为获得所需化合物(I),本发明包含两种替代方案。
17)16)的第一种替代方案使用一锅水解-去羧基反应。进而,使在诸如甲苯、氯苯、庚烷或二氯甲烷、较佳甲苯的有机溶剂中的化合物(V)(1当量)经受过量的NaOH,较佳32%NaOH水溶液。可替代地,同样有可能为其他碱,例如KOH或LiOH。NaOH较佳以2-5eq.、较佳3.5eq.的量使用。当甲苯用作有机溶剂时,水解反应在回流温度下进行,亦即在约100至105℃下。
终止水解之后,在水相中收集碱性pH值例如为pH 14的产物。较佳在去羧基步骤开始之前与甲苯一起进行共蒸发。
用诸如HCl或H2SO4、较佳HCl、更佳32%HCl的酸的水溶液进行去羧基。使水相保持酸性,且在有机相中收集产物化合物(I)且干燥。
18)根据16)的第二种替代方案,中间酸化合物(VII)在经受去羧基之前分离。在第一步骤中,化合物(V)溶解于诸如甲苯、氯苯、庚烷或二氯甲烷的有机溶剂中,较佳溶解于甲苯中,且经受水及碱,较佳NaOH、较佳32%NaOH水溶液。采用呈2-5eq.、较佳3.5eq.的量的碱。水解之后,藉由在15-30℃下添加较佳为HCl、较佳为32%HCl的酸来沉淀酸VII;水相的pH设定成pH 1-2。
在第二步骤中,藉由在水及NaOH(较佳32%NaOH)中溶解化合物(VII)随后在较佳包含20%HCl的酸性共沸介质中去羧基来使化合物(VII)经受去羧基以便得到所需产物化合物(I)。
19)本发明的另一实施例涉及一种用于制备式(III)化合物的方法
该方法包含使式(II)化合物
其中R1为H或Br,与SF4及HF反应。
其他条件较佳系选自实施例4)至11)中的任一项,不包含实施例1)。
20)本发明的另一实施例涉及19)的方法,其中二氯甲烷用作溶剂。
21)本发明的另一实施例涉及实施例19)或20)的方法,其中SF4以2.7至10当量的量、较佳以2.8至3.5当量的量添加。
22)本发明的另一实施例涉及实施例19)至21)中任一项的方法,其中R1为H且HF的量为0.4至2.5当量、较佳0.5至1.5当量。
23)本发明的另一实施例涉及实施例19)至21)中任一项的方法,其中R1为Br且HF的量为1.5至2.5当量、较佳1.7至2.3当量。
24)本发明的另一实施例涉及式(Va)化合物
其中R2为甲基、乙基、异丙基、正丁基、苄基或H,或该化合物的盐。
25)本发明的另一实施例涉及实施例24)的式(Va)化合物,其中R2为H。
26)本发明的另一实施例涉及实施例24)或25)中任一项的式(Va)化合物或其盐用于制备如1)中所定义的式(I)化合物或其盐的方法中的用途。盐系选自Li-、Na-、K-、Mg-、Ca-或NR4 +盐,其中R彼此独立地表示H或(C1-4)烷基。
单独或组合使用的术语“烷基”系指含有一至四个碳原子的饱和的直链或分支链烃基。术语“(Cx-y)烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基。举例而言,(C1-4)烷基含有一至四个碳原子。(C1-4)烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基及异丁基。较佳为甲基及乙基。最佳为甲基。
本发明因此特别地涉及制备方法、化合物及如实施例1)、19)、24)及26)中的一项中所定义的用途,或涉及此等制备方法、化合物及在考虑其对应的相依性情况下进一步受实施例2)至18)、20)至23)及25)中任一项的特征限制的用途。详言之,基于如上文所揭示的不同实施例的相依性,因此以下制备方法、化合物及用途实施例为有可能且期望的,且在此以个性化形式特定地揭示。
1、2+1、3+1、4+1、4+2+1、4+3+1、5+4+1、5+4+2+1、5+4+3+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+4+1、6+4+2+1、6+4+3+1、6+5+4+1、6+5+4+2+1、6+5+4+3+1、7+1、7+4+1、7+4+2+1、7+4+3+1、7+5+4+1、7+5+4+2+1、7+5+4+3+1、7+6+1、7+6+2+1、7+6+3+1、7+6+4+1、7+6+4+2+1、7+6+4+3+1、7+6+5+4+1、7+6+5+4+2+1、7+6+5+4+3+1、8+1、8+4+1、8+4+2+1、8+4+3+1、8+5+4+1、8+5+4+2+1、8+5+4+3+1、8+6+1、8+6+2+1、8+6+3+1、8+6+4+1、8+6+4+2+1、8+6+4+3+1、8+6+5+4+1、8+6+5+4+2+1、8+6+5+4+3+1、9+7+1、9+7+4+1、9+7+4+2+1、9+7+4+3+1、9+7+5+4+1、9+7+5+4+2+1、9+7+5+4+3+1、9+7+6+1、9+7+6+2+1、9+7+6+3+1、9+7+6+4+1、9+7+6+4+2+1、9+7+6+4+3+1、9+7+6+5+4+1、9+7+6+5+4+2+1、9+7+6+5+4+3+1、10+8+1、10+8+4+1、10+8+4+2+1、10+8+4+3+1、10+8+5+4+1、10+8+5+4+2+1、10+8+5+4+3+1、10+8+6+1、10+8+6+2+1、10+8+6+3+1、10+8+6+4+1、10+8+6+4+2+1、10+8+6+4+3+1、10+8+6+5+4+1、10+8+6+5+4+2+1、10+8+6+5+4+3+1、11+1、12+1、12+2+1、12+3+1、12+4+1、12+4+2+1、12+4+3+1、12+5+4+1、12+5+4+2+1、12+5+4+3+1、12+6+1、12+6+2+1、12+6+3+1、12+6+4+1、12+6+4+2+1、12+6+4+3+1、12+6+5+4+1、12+6+5+4+2+1、12+6+5+4+3+1、12+7+1、12+7+4+1、12+7+4+2+1、12+7+4+3+1、12+7+5+4+1、12+7+5+4+2+1、12+7+5+4+3+1、12+7+6+1、12+7+6+2+1、12+7+6+3+1、12+7+6+4+1、12+7+6+4+2+1、12+7+6+4+3+1、12+7+6+5+4+1、12+7+6+5+4+2+1、12+7+6+5+4+3+1、12+8+1、12+8+4+1、12+8+4+2+1、12+8+4+3+1、12+8+5+4+1、12+8+5+4+2+1、12+8+5+4+3+1、12+8+6+1、12+8+6+2+1、12+8+6+3+1、12+8+6+4+1、12+8+6+4+2+1、12+8+6+4+3+1、12+8+6+5+4+1、12+8+6+5+4+2+1、12+8+6+5+4+3+1、12+9+7+1、12+9+7+4+1、12+9+7+4+2+1、12+9+7+4+3+1、12+9+7+5+4+1、12+9+7+5+4+2+1、12+9+7+5+4+3+1、12+9+7+6+1、12+9+7+6+2+1、12+9+7+6+3+1、12+9+7+6+4+1、12+9+7+6+4+2+1、12+9+7+6+4+3+1、12+9+7+6+5+4+1、12+9+7+6+5+4+2+1、12+9+7+6+5+4+3+1、12+10+8+1、12+10+8+4+1、12+10+8+4+2+1、12+10+8+4+3+1、12+10+8+5+4+1、12+10+8+5+4+2+1、12+10+8+5+4+3+1、12+10+8+6+1、12+10+8+6+2+1、12+10+8+6+3+1、12+10+8+6+4+1、12+10+8+6+4+2+1、12+10+8+6+4+3+1、12+10+8+6+5+4+1、12+10+8+6+5+4+2+1、12+10+8+6+5+4+3+1、12+11+1、13+12+1、13+12+2+1、13+12+3+1、13+12+4+1、13+12+4+2+1、13+12+4+3+1、13+12+5+4+1、13+12+5+4+2+1、13+12+5+4+3+1、13+12+6+1、13+12+6+2+1、13+12+6+3+1、13+12+6+4+1、13+12+6+4+2+1、13+12+6+4+3+1、13+12+6+5+4+1、13+12+6+5+4+2+1、13+12+6+5+4+3+1、13+12+7+1、13+12+7+4+1、13+12+7+4+2+1、13+12+7+4+3+1、13+12+7+5+4+1、13+12+7+5+4+2+1、13+12+7+5+4+3+1、13+12+7+6+1、13+12+7+6+2+1、13+12+7+6+3+1、13+12+7+6+4+1、13+12+7+6+4+2+1、13+12+7+6+4+3+1、13+12+7+6+5+4+1、13+12+7+6+5+4+2+1、13+12+7+6+5+4+3+1、13+12+8+1、13+12+8+4+1、13+12+8+4+2+1、13+12+8+4+3+1、13+12+8+5+4+1、13+12+8+5+4+2+1、13+12+8+5+4+3+1、13+12+8+6+1、13+12+8+6+2+1、13+12+8+6+3+1、13+12+8+6+4+1、13+12+8+6+4+2+1、13+12+8+6+4+3+1、13+12+8+6+5+4+1、13+12+8+6+5+4+2+1、13+12+8+6+5+4+3+1、13+12+9+7+1、13+12+9+7+4+1、13+12+9+7+4+2+1、13+12+9+7+4+3+1、13+12+9+7+5+4+1、13+12+9+7+5+4+2+1、13+12+9+7+5+4+3+1、13+12+9+7+6+1、13+12+9+7+6+2+1、13+12+9+7+6+3+1、13+12+9+7+6+4+1、13+12+9+7+6+4+2+1、13+12+9+7+6+4+3+1、13+12+9+7+6+5+4+1、13+12+9+7+6+5+4+2+1、13+12+9+7+6+5+4+3+1、13+12+10+8+1、13+12+10+8+4+1、13+12+10+8+4+2+1、13+12+10+8+4+3+1、13+12+10+8+5+4+1、13+12+10+8+5+4+2+1、13+12+10+8+5+4+3+1、13+12+10+8+6+1、13+12+10+8+6+2+1、13+12+10+8+6+3+1、13+12+10+8+6+4+1、13+12+10+8+6+4+2+1、13+12+10+8+6+4+3+1、13+12+10+8+6+5+4+1、13+12+10+8+6+5+4+2+1、13+12+10+8+6+5+4+3+1、13+12+11+1、16+12+1、16+12+2+1、16+12+3+1、16+12+4+1、16+12+4+2+1、16+12+4+3+1、16+12+5+4+1、16+12+5+4+2+1、16+12+5+4+3+1、16+12+6+1、16+12+6+2+1、16+12+6+3+1、16+12+6+4+1、16+12+6+4+2+1、16+12+6+4+3+1、16+12+6+5+4+1、16+12+6+5+4+2+1、16+12+6+5+4+3+1、16+12+7+1、16+12+7+4+1、16+12+7+4+2+1、16+12+7+4+3+1、16+12+7+5+4+1、16+12+7+5+4+2+1、16+12+7+5+4+3+1、16+12+7+6+1、16+12+7+6+2+1、16+12+7+6+3+1、16+12+7+6+4+1、16+12+7+6+4+2+1、16+12+7+6+4+3+1、16+12+7+6+5+4+1、16+12+7+6+5+4+2+1、16+12+7+6+5+4+3+1、16+12+8+1、16+12+8+4+1、16+12+8+4+2+1、16+12+8+4+3+1、16+12+8+5+4+1、16+12+8+5+4+2+1、16+12+8+5+4+3+1、16+12+8+6+1、16+12+8+6+2+1、16+12+8+6+3+1、16+12+8+6+4+1、16+12+8+6+4+2+1、16+12+8+6+4+3+1、16+12+8+6+5+4+1、16+12+8+6+5+4+2+1、16+12+8+6+5+4+3+1、16+12+9+7+1、16+12+9+7+4+1、16+12+9+7+4+2+1、16+12+9+7+4+3+1、16+12+9+7+5+4+1、16+12+9+7+5+4+2+1、16+12+9+7+5+4+3+1、16+12+9+7+6+1、16+12+9+7+6+2+1、16+12+9+7+6+3+1、16+12+9+7+6+4+1、16+12+9+7+6+4+2+1、16+12+9+7+6+4+3+1、16+12+9+7+6+5+4+1、16+12+9+7+6+5+4+2+1、16+12+9+7+6+5+4+3+1、16+12+10+8+1、16+12+10+8+4+1、16+12+10+8+4+2+1、16+12+10+8+4+3+1、16+12+10+8+5+4+1、16+12+10+8+5+4+2+1、16+12+10+8+5+4+3+1、16+12+10+8+6+1、16+12+10+8+6+2+1、16+12+10+8+6+3+1、16+12+10+8+6+4+1、16+12+10+8+6+4+2+1、16+12+10+8+6+4+3+1、16+12+10+8+6+5+4+1、16+12+10+8+6+5+4+2+1、16+12+10+8+6+5+4+3+1、16+12+11+1、16+13+12+1、16+13+12+2+1、16+13+12+3+1、16+13+12+4+1、16+13+12+4+2+1、16+13+12+4+3+1、16+13+12+5+4+1、16+13+12+5+4+2+1、16+13+12+5+4+3+1、16+13+12+6+1、16+13+12+6+2+1、16+13+12+6+3+1、16+13+12+6+4+1、16+13+12+6+4+2+1、16+13+12+6+4+3+1、16+13+12+6+5+4+1、16+13+12+6+5+4+2+1、16+13+12+6+5+4+3+1、16+13+12+7+1、16+13+12+7+4+1、16+13+12+7+4+2+1、16+13+12+7+4+3+1、16+13+12+7+5+4+1、16+13+12+7+5+4+2+1、16+13+12+7+5+4+3+1、16+13+12+7+6+1、16+13+12+7+6+2+1、16+13+12+7+6+3+1、16+13+12+7+6+4+1、16+13+12+7+6+4+2+1、16+13+12+7+6+4+3+1、16+13+12+7+6+5+4+1、16+13+12+7+6+5+4+2+1、16+13+12+7+6+5+4+3+1、16+13+12+8+1、16+13+12+8+4+1、16+13+12+8+4+2+1、16+13+12+8+4+3+1、16+13+12+8+5+4+1、16+13+12+8+5+4+2+1、16+13+12+8+5+4+3+1、16+13+12+8+6+1、16+13+12+8+6+2+1、16+13+12+8+6+3+1、16+13+12+8+6+4+1、16+13+12+8+6+4+2+1、16+13+12+8+6+4+3+1、16+13+12+8+6+5+4+1、16+13+12+8+6+5+4+2+1、16+13+12+8+6+5+4+3+1、16+13+12+9+7+1、16+13+12+9+7+4+1、16+13+12+9+7+4+2+1、16+13+12+9+7+4+3+1、16+13+12+9+7+5+4+1、16+13+12+9+7+5+4+2+1、16+13+12+9+7+5+4+3+1、16+13+12+9+7+6+1、16+13+12+9+7+6+2+1、16+13+12+9+7+6+3+1、16+13+12+9+7+6+4+1、16+13+12+9+7+6+4+2+1、16+13+12+9+7+6+4+3+1、16+13+12+9+7+6+5+4+1、16+13+12+9+7+6+5+4+2+1、16+13+12+9+7+6+5+4+3+1、16+13+12+10+8+1、16+13+12+10+8+4+1、16+13+12+10+8+4+2+1、16+13+12+10+8+4+3+1、16+13+12+10+8+5+4+1、16+13+12+10+8+5+4+2+1、16+13+12+10+8+5+4+3+1、16+13+12+10+8+6+1、16+13+12+10+8+6+2+1、16+13+12+10+8+6+3+1、16+13+12+10+8+6+4+1、16+13+12+10+8+6+4+2+1、16+13+12+10+8+6+4+3+1、16+13+12+10+8+6+5+4+1、16+13+12+10+8+6+5+4+2+1、16+13+12+10+8+6+5+4+3+1、16+13+12+11+1、17+16+12+1、17+16+12+2+1、17+16+12+3+1、17+16+12+4+1、17+16+12+4+2+1、17+16+12+4+3+1、17+16+12+5+4+1、17+16+12+5+4+2+1、17+16+12+5+4+3+1、17+16+12+6+1、17+16+12+6+2+1、17+16+12+6+3+1、17+16+12+6+4+1、17+16+12+6+4+2+1、17+16+12+6+4+3+1、17+16+12+6+5+4+1、17+16+12+6+5+4+2+1、17+16+12+6+5+4+3+1、17+16+12+7+1、17+16+12+7+4+1、17+16+12+7+4+2+1、17+16+12+7+4+3+1、17+16+12+7+5+4+1、17+16+12+7+5+4+2+1、17+16+12+7+5+4+3+1、17+16+12+7+6+1、17+16+12+7+6+2+1、17+16+12+7+6+3+1、17+16+12+7+6+4+1、17+16+12+7+6+4+2+1、17+16+12+7+6+4+3+1、17+16+12+7+6+5+4+1、17+16+12+7+6+5+4+2+1、17+16+12+7+6+5+4+3+1、17+16+12+8+1、17+16+12+8+4+1、17+16+12+8+4+2+1、17+16+12+8+4+3+1、17+16+12+8+5+4+1、17+16+12+8+5+4+2+1、17+16+12+8+5+4+3+1、17+16+12+8+6+1、17+16+12+8+6+2+1、17+16+12+8+6+3+1、17+16+12+8+6+4+1、17+16+12+8+6+4+2+1、17+16+12+8+6+4+3+1、17+16+12+8+6+5+4+1、17+16+12+8+6+5+4+2+1、17+16+12+8+6+5+4+3+1、17+16+12+9+7+1、17+16+12+9+7+4+1、17+16+12+9+7+4+2+1、17+16+12+9+7+4+3+1、17+16+12+9+7+5+4+1、17+16+12+9+7+5+4+2+1、17+16+12+9+7+5+4+3+1、17+16+12+9+7+6+1、17+16+12+9+7+6+2+1、17+16+12+9+7+6+3+1、17+16+12+9+7+6+4+1、17+16+12+9+7+6+4+2+1、17+16+12+9+7+6+4+3+1、17+16+12+9+7+6+5+4+1、17+16+12+9+7+6+5+4+2+1、17+16+12+9+7+6+5+4+3+1、17+16+12+10+8+1、17+16+12+10+8+4+1、17+16+12+10+8+4+2+1、17+16+12+10+8+4+3+1、17+16+12+10+8+5+4+1、17+16+12+10+8+5+4+2+1、17+16+12+10+8+5+4+3+1、17+16+12+10+8+6+1、17+16+12+10+8+6+2+1、17+16+12+10+8+6+3+1、17+16+12+10+8+6+4+1、17+16+12+10+8+6+4+2+1、17+16+12+10+8+6+4+3+1、17+16+12+10+8+6+5+4+1、17+16+12+10+8+6+5+4+2+1、17+16+12+10+8+6+5+4+3+1、17+16+12+11+1、17+16+13+12+1、17+16+13+12+2+1、17+16+13+12+3+1、17+16+13+12+4+1、17+16+13+12+4+2+1、17+16+13+12+4+3+1、17+16+13+12+5+4+1、17+16+13+12+5+4+2+1、17+16+13+12+5+4+3+1、17+16+13+12+6+1、17+16+13+12+6+2+1、17+16+13+12+6+3+1、17+16+13+12+6+4+1、17+16+13+12+6+4+2+1、17+16+13+12+6+4+3+1、17+16+13+12+6+5+4+1、17+16+13+12+6+5+4+2+1、17+16+13+12+6+5+4+3+1、17+16+13+12+7+1、17+16+13+12+7+4+1、17+16+13+12+7+4+2+1、17+16+13+12+7+4+3+1、17+16+13+12+7+5+4+1、17+16+13+12+7+5+4+2+1、17+16+13+12+7+5+4+3+1、17+16+13+12+7+6+1、17+16+13+12+7+6+2+1、17+16+13+12+7+6+3+1、17+16+13+12+7+6+4+1、17+16+13+12+7+6+4+2+1、17+16+13+12+7+6+4+3+1、17+16+13+12+7+6+5+4+1、17+16+13+12+7+6+5+4+2+1、17+16+13+12+7+6+5+4+3+1、17+16+13+12+8+1、17+16+13+12+8+4+1、17+16+13+12+8+4+2+1、17+16+13+12+8+4+3+1、17+16+13+12+8+5+4+1、17+16+13+12+8+5+4+2+1、17+16+13+12+8+5+4+3+1、17+16+13+12+8+6+1、17+16+13+12+8+6+2+1、17+16+13+12+8+6+3+1、17+16+13+12+8+6+4+1、17+16+13+12+8+6+4+2+1、17+16+13+12+8+6+4+3+1、17+16+13+12+8+6+5+4+1、17+16+13+12+8+6+5+4+2+1、17+16+13+12+8+6+5+4+3+1、17+16+13+12+9+7+1、17+16+13+12+9+7+4+1、17+16+13+12+9+7+4+2+1、17+16+13+12+9+7+4+3+1、17+16+13+12+9+7+5+4+1、17+16+13+12+9+7+5+4+2+1、17+16+13+12+9+7+5+4+3+1、17+16+13+12+9+7+6+1、17+16+13+12+9+7+6+2+1、17+16+13+12+9+7+6+3+1、17+16+13+12+9+7+6+4+1、17+16+13+12+9+7+6+4+2+1、17+16+13+12+9+7+6+4+3+1、17+16+13+12+9+7+6+5+4+1、17+16+13+12+9+7+6+5+4+2+1、17+16+13+12+9+7+6+5+4+3+1、17+16+13+12+10+8+1、17+16+13+12+10+8+4+1、17+16+13+12+10+8+4+2+1、17+16+13+12+10+8+4+3+1、17+16+13+12+10+8+5+4+1、17+16+13+12+10+8+5+4+2+1、17+16+13+12+10+8+5+4+3+1、17+16+13+12+10+8+6+1、17+16+13+12+10+8+6+2+1、17+16+13+12+10+8+6+3+1、17+16+13+12+10+8+6+4+1、17+16+13+12+10+8+6+4+2+1、17+16+13+12+10+8+6+4+3+1、17+16+13+12+10+8+6+5+4+1、17+16+13+12+10+8+6+5+4+2+1、17+16+13+12+10+8+6+5+4+3+1、17+16+13+12+11+1、18+16+12+1、18+16+12+2+1、18+16+12+3+1、18+16+12+4+1、18+16+12+4+2+1、18+16+12+4+3+1、18+16+12+5+4+1、18+16+12+5+4+2+1、18+16+12+5+4+3+1、18+16+12+6+1、18+16+12+6+2+1、18+16+12+6+3+1、18+16+12+6+4+1、18+16+12+6+4+2+1、18+16+12+6+4+3+1、18+16+12+6+5+4+1、18+16+12+6+5+4+2+1、18+16+12+6+5+4+3+1、18+16+12+7+1、18+16+12+7+4+1、18+16+12+7+4+2+1、18+16+12+7+4+3+1、18+16+12+7+5+4+1、18+16+12+7+5+4+2+1、18+16+12+7+5+4+3+1、18+16+12+7+6+1、18+16+12+7+6+2+1、18+16+12+7+6+3+1、18+16+12+7+6+4+1、18+16+12+7+6+4+2+1、18+16+12+7+6+4+3+1、18+16+12+7+6+5+4+1、18+16+12+7+6+5+4+2+1、18+16+12+7+6+5+4+3+1、18+16+12+8+1、18+16+12+8+4+1、18+16+12+8+4+2+1、18+16+12+8+4+3+1、18+16+12+8+5+4+1、18+16+12+8+5+4+2+1、18+16+12+8+5+4+3+1、18+16+12+8+6+1、18+16+12+8+6+2+1、18+16+12+8+6+3+1、18+16+12+8+6+4+1、18+16+12+8+6+4+2+1、18+16+12+8+6+4+3+1、18+16+12+8+6+5+4+1、18+16+12+8+6+5+4+2+1、18+16+12+8+6+5+4+3+1、18+16+12+9+7+1、18+16+12+9+7+4+1、18+16+12+9+7+4+2+1、18+16+12+9+7+4+3+1、18+16+12+9+7+5+4+1、18+16+12+9+7+5+4+2+1、18+16+12+9+7+5+4+3+1、18+16+12+9+7+6+1、18+16+12+9+7+6+2+1、18+16+12+9+7+6+3+1、18+16+12+9+7+6+4+1、18+16+12+9+7+6+4+2+1、18+16+12+9+7+6+4+3+1、18+16+12+9+7+6+5+4+1、18+16+12+9+7+6+5+4+2+1、18+16+12+9+7+6+5+4+3+1、18+16+12+10+8+1、18+16+12+10+8+4+1、18+16+12+10+8+4+2+1、18+16+12+10+8+4+3+1、18+16+12+10+8+5+4+1、18+16+12+10+8+5+4+2+1、18+16+12+10+8+5+4+3+1、18+16+12+10+8+6+1、18+16+12+10+8+6+2+1、18+16+12+10+8+6+3+1、18+16+12+10+8+6+4+1、18+16+12+10+8+6+4+2+1、18+16+12+10+8+6+4+3+1、18+16+12+10+8+6+5+4+1、18+16+12+10+8+6+5+4+2+1、18+16+12+10+8+6+5+4+3+1、18+16+12+11+1、18+16+13+12+1、18+16+13+12+2+1、18+16+13+12+3+1、18+16+13+12+4+1、18+16+13+12+4+2+1、18+16+13+12+4+3+1、18+16+13+12+5+4+1、18+16+13+12+5+4+2+1、18+16+13+12+5+4+3+1、18+16+13+12+6+1、18+16+13+12+6+2+1、18+16+13+12+6+3+1、18+16+13+12+6+4+1、18+16+13+12+6+4+2+1、18+16+13+12+6+4+3+1、18+16+13+12+6+5+4+1、18+16+13+12+6+5+4+2+1、18+16+13+12+6+5+4+3+1、18+16+13+12+7+1、18+16+13+12+7+4+1、18+16+13+12+7+4+2+1、18+16+13+12+7+4+3+1、18+16+13+12+7+5+4+1、18+16+13+12+7+5+4+2+1、18+16+13+12+7+5+4+3+1、18+16+13+12+7+6+1、18+16+13+12+7+6+2+1、18+16+13+12+7+6+3+1、18+16+13+12+7+6+4+1、18+16+13+12+7+6+4+2+1、18+16+13+12+7+6+4+3+1、18+16+13+12+7+6+5+4+1、18+16+13+12+7+6+5+4+2+1、18+16+13+12+7+6+5+4+3+1、18+16+13+12+8+1、18+16+13+12+8+4+1、18+16+13+12+8+4+2+1、18+16+13+12+8+4+3+1、18+16+13+12+8+5+4+1、18+16+13+12+8+5+4+2+1、18+16+13+12+8+5+4+3+1、18+16+13+12+8+6+1、18+16+13+12+8+6+2+1、18+16+13+12+8+6+3+1、18+16+13+12+8+6+4+1、18+16+13+12+8+6+4+2+1、18+16+13+12+8+6+4+3+1、18+16+13+12+8+6+5+4+1、18+16+13+12+8+6+5+4+2+1、18+16+13+12+8+6+5+4+3+1、18+16+13+12+9+7+1、18+16+13+12+9+7+4+1、18+16+13+12+9+7+4+2+1、18+16+13+12+9+7+4+3+1、18+16+13+12+9+7+5+4+1、18+16+13+12+9+7+5+4+2+1、18+16+13+12+9+7+5+4+3+1、18+16+13+12+9+7+6+1、18+16+13+12+9+7+6+2+1、18+16+13+12+9+7+6+3+1、18+16+13+12+9+7+6+4+1、18+16+13+12+9+7+6+4+2+1、18+16+13+12+9+7+6+4+3+1、18+16+13+12+9+7+6+5+4+1、18+16+13+12+9+7+6+5+4+2+1、18+16+13+12+9+7+6+5+4+3+1、18+16+13+12+10+8+1、18+16+13+12+10+8+4+1、18+16+13+12+10+8+4+2+1、18+16+13+12+10+8+4+3+1、18+16+13+12+10+8+5+4+1、18+16+13+12+10+8+5+4+2+1、18+16+13+12+10+8+5+4+3+1、18+16+13+12+10+8+6+1、18+16+13+12+10+8+6+2+1、18+16+13+12+10+8+6+3+1、18+16+13+12+10+8+6+4+1、18+16+13+12+10+8+6+4+2+1、18+16+13+12+10+8+6+4+3+1、18+16+13+12+10+8+6+5+4+1、18+16+13+12+10+8+6+5+4+2+1、18+16+13+12+10+8+6+5+4+3+1、18+16+13+12+11+1、19、20+19、21+19、21+20+19、22+19、22+20+19、22+21+19、22+21+20+19、23+19、23+20+19、23+21+19、23+21+20+19、24、25+24、26;
在以上列表中,数字系指根据相依性上文所提供实施例编号而定的实施例,而“+”指与另一实施例的相关性。不同的个性化实施例藉由顿号来分离。换言之,例如“4+2+1”系指实施例4)依附于实施例2)、依附于实施例1),亦即实施例“4+2+1”对应于进一步受实施例2)及4)的特性限制的实施例1)。
本文所使用的缩写及术语
缩写:
本说明书及实例通篇使用以下缩写:
Ac 乙酰基
aq 水性
bp 沸点
DCM 二氯甲烷
eq. 当量
ET 外部温度
GC 气相层析法
h 小时
IPC 制程中控制
IT 内部温度
JohnPhos (2-联苯基)二-叔丁基膦
LC-MS 液相层析-质谱
min 分钟
MS 质谱
MTBE 叔丁基甲醚
NMR 核磁共振
org. 有机
rpm 转/分钟
rt 室温
%a/a 藉由面积比率测定的百分比
TFA 三氟乙酸
vol 1vol意指每1kg参考起始物质1L溶剂
wt 1wt意指每1kg参考起始物质1kg试剂
LC-MS方法
柱:Waters XBridge C18,4.6×30mm,2.5mm
波长:210nm
组成洗脱液:乙腈/水7:3,0.240mL/min
注入体积:1.00mL
流速:4.5mL/min
洗脱液A:水0.04%TFA
洗脱液B:乙腈
梯度:0.00-0.01min:5%B,1.00-1.45min:95%B,1.55-1.60min:5%B
实验部分
1.1-(三氟甲基)环丙基)苯IIIa
将1-苯基-1-环丙烷甲酸(1.0eq.)(市售,Acros,第17068号)载入15L不锈钢高压釜中。在5L聚丙烯瓶中制备二氯甲烷(1vol)与无水氟化氢(1eq.)的混合物且转移至高压釜中。将SF4(3.0eq.)加压至容器中且加热至75℃后持续16h。当冷却时,排出挥发物经过浓缩的氢氧化钾洗涤器且将内容物转移至20L具有冰的容器中。用加压的二氯甲烷(0.5vol)洗涤容器。接着用50%氢氧化钾溶液(5vol)谨慎地碱化该溶液且保持温度低于25℃。分离混合物且用二氯甲烷(2×1vol)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤且在50℃及大气压下浓缩,得到含有36%二氯甲烷的呈褐色液体的粗物质(藉由1H NMR谱)。藉由在bp78-80℃及30mmHg下蒸馏来纯化产物,得到78%产率的所需产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.01-1.15(m,2H),1.33-1.56(m,2H),7.28-7.79(m,5H);19F NMR(300MHz)δ:3.05。
2.1-溴基-4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯IIIb
将1-(4-溴基-苯基)环丙烷甲酸(1eq.)(市售,Matrix Scientific,第82869号)置放于高压釜中。依序添加无水HF(2eq.)与二氯甲烷(2vol)的混合物及SF4(3eq.)。随后将容器加热至100℃后持续35h。使反应物冷却至室温,使挥发物穿过氢氧化物洗涤器且将容器内容物转移至5L具有冰(1vol)的容器中且用二氯甲烷(0.5vol)洗涤。用碳酸氢钾溶液谨慎地碱化该溶液。一旦溶液达到pH 8,则分离混合物且用二氯甲烷(2×1vol)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤且在大气压下浓缩。藉由在85℃及1mmHg下蒸馏来纯化粗产物,得到呈淡黄色液体的所需产物(藉由1H NMR及GC分析的58%,>95%)。分析性数据对应于彼等公开的资料(ACS Medicinal Chemistry Letters,2013,4,514-516)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.01-1.05(m,2H),1.36-1.41(m,2H),7.33-7.39(m,2H),7.48-7.51(m,2H)。
3.1-甲基-4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯XI
将1-(对甲苯基)环丙烷甲酸(1eq.)(市售,Acros,第17070号)置放于高压釜中。依序添加无水HF(2eq.)与二氯甲烷(2vol)的混合物及SF4(3eq.)。随后将容器加热至100℃后持续72h。使反应物冷却至室温,使挥发物穿过氢氧化物洗涤器且将容器内容物转移至5L具有冰(1vol)的容器中且用二氯甲烷(0.5vol)洗涤。观察到大量黑色焦油。用碳酸氢钾溶液谨慎地碱化混合物。一旦溶液达到pH 8,则分离混合物且用二氯甲烷(2×1vol)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤且在大气压下蒸馏。1H及19F NMR显示无所需产物,主要为分解产物。
4.2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙腈IX
藉由本领域普通技术人员已知的方法由1-(对甲苯基)环丙烷甲酸制备1-(4-(氰甲基)苯基)环丙烷-1-甲酸(VIII)。
搅拌1-(4-(氰甲基)苯基)环丙烷-1-甲酸(VIII)(20g,1eq.)及二氯甲烷(1vol)的溶液且添加无水HF(2eq.)。将250ml高压釜抽成真空且在真空下将溶液转移至高压釜中。在氮气压力下添加SF4(3eq.)且将反应加热至75℃后持续16h。使反应物冷却至室温,转移至5L具有冰(1vol)的容器中且用二氯甲烷(0.5vol)洗涤。用碳酸氢钾溶液谨慎地碱化混合物。一旦溶液达到pH 8,则分离混合物且用二氯甲烷(2×1vol)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤且在大气压下浓缩,得到焦油状物质。1H及19F NMR显示无所需产物,主要为酰基氟。
5.1-溴基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)苯IIIc
5.1 1-(3-溴基-苯基)环丙烷-1-甲腈
将3-溴基苯基乙腈(1eq.)、1-溴基-2-氯乙烷(1.5eq.)及氯化苄基三乙铵(0.08eq.)置放于5L 3颈圆底烧瓶中且搅拌15min。历经30min添加50%氢氧化钠水溶液(6eq.)。在60℃下加热反应物16h。IPC显示100%完成。使反应物冷却至室温且添加水(3.3vol)及CH2Cl2(3.3vol)且分离各层。进一步用CH2Cl2(3.3vol)萃取水层且用水(3.3vol)、1M HCl(3.3vol)及盐水(3.3vol)洗涤合并的有机物。将有机层干燥(MgSO4),过滤且在减压下浓缩。藉由蒸馏来纯化粗产物,得到洁净产物(95-97%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.36-1.51(m,2H),1.70-1.85(m,2H),7.22-7.29(m,2H),7.41-7.48(m,2H)。
5.2 1-(3-溴基-苯基)环丙烷-1-甲酸
将1-(3-溴基-苯基)环丙烷-1-甲腈(1eq.)、氢氧化锂(2eq.)及水(6.0vol)置放于5L 3颈圆底烧瓶中。在回流(110℃)下加热反应物16小时。使反应物冷却至室温且用水(5vol)稀释。用CH2Cl2(2×3vol)洗涤水溶液且接着使用浓HCl(约1vol)将水溶液酸化至pH3。随后,使此水溶液经MTBE(2×3vol)萃取,干燥(MgSO4),过滤且在减压下浓缩,得到白色结晶状粉末(约92%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.21-1.35(m,2H),1.62-1.76(m,2H),7.17-7.22(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.40-7.47(m,1H),7.51-7.52(m,1H)。
5.3 1-溴基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)苯IIIc
将1-(3-溴基-苯基)环丙烷-1-甲酸(1eq.)置放于高压釜中。向此高压釜中依序添加二氯甲烷(2vol)、无水HF(2eq.)及SF4(3eq.)。随后将容器加热至100℃后持续36h。使反应物冷却至室温,转移至5L具有冰(1vol)的容器中且用二氯甲烷(0.5vol)洗涤。用碳酸氢钾溶液谨慎地碱化该溶液。一旦溶液达到pH 8,则分离混合物且用二氯甲烷(2×1vol)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤且在大气压下浓缩,得到酰基氟与分解产物的混合物。
6.1-溴基-2-(1-(三氟甲基)环丙基)苯IIId
将1-(2-溴基-苯基)环丙烷甲酸(1eq.)(市售,Combi-Blocks)置放于高压釜中且向此高压釜中依序添加二氯甲烷(2vol)、无水HF(2eq.)及SF4(3eq.)。随后将容器加热至100℃后持续36h。使反应物冷却至室温,转移至5L具有冰(1vol)的容器中且用二氯甲烷(0.5vol)洗涤。用碳酸氢钾溶液谨慎地碱化该溶液。一旦溶液达到pH 8,则分离混合物且用二氯甲烷(2×1vol)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤且在大气压下浓缩,得到酰基氟。
7.1-溴基-4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯IIIb
已以类似于US2013/0196964A1[1340-1342]的方式执行制备方案。
7.1制备催化剂:
向5L 3颈烧瓶中装料无水甲醇(0.85vol)中的溴化锌溶液(0.05eq.)且在室温及氮气氛围下添加K10蒙脱石(0.24vol)且搅拌。在室温下搅拌混合物1h。在减压下移除溶剂且将烧瓶连接至蒸馏装置。藉由在温和真空(约450mmHg)下过夜加热至200℃来移除残余的甲醇,得到粉红色/米色细固体(约205g)。根据需要将催化剂储存于玻璃瓶中以供使用。
7.2溴化:
向20L凸缘烧瓶(flange flask)中装料1-苯基-1-(三氟甲基)环丙烷(1.0eq.)、戊烷(6vol)及‘活化溴化锌催化剂’(上文所制备,0.3vol)。接着完全覆盖烧瓶以减少光的入射且在室温下逐滴添加溴(2.0eq.)持续15min。在室温下搅拌混合物16小时。GC及19F NMR分析指示反应完成。移除箔且将反应混合物冷却至-15℃。添加水(2.35vol)中的偏亚硫酸氢钠溶液(0.62eq.)且搅拌双相混合物直至历经30min移除溴的颜色。过滤此物质以移除沉淀盐,且固体在戊烷(2×3vol)中成浆且过滤。分离组合双相混合物且用戊烷(4.4vol)萃取水层。使合并的有机物经硫酸镁干燥,过滤且在减压下浓缩,得到呈淡黄色油状的粗产物(平均93%)。藉由在bp 82-88℃及1mmHg下蒸馏来纯化产物,得到所需产物(产率78%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.01-1.05(m,2H),1.36-1.41(m,2H),7.33-7.39(m,2H),7.48-7.51(m,2H)。
8.2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)丙二酸二甲酯V及2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酸I
8.1在反应器中装料K3PO4(3eq)及甲苯(10vol)。三次氮气真空循环之后,藉由在110℃夹套温度及250-280mbar下蒸馏来移除溶剂(4.7vol)。注释:反应器中的残余体积约为5vol。在20℃下将1-溴基-4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯(1.0eq.)添加至反应器中。在圆底烧瓶中用氮气分别对Pd(OAc)2(0.03eq)、JohnPhos(0.06eq)及甲苯(0.2vol)进行真空脱气(施加真空至80-100mbar直至出现起泡,随后用氮气加压至大气压)。用氮气压力将此悬浮液引入反应器中。在20℃下添加丙二酸二甲酯(1.05eq),随后用甲苯(0.4vol)冲洗管道。如上文所描述用氮气对反应器进行真空脱气。在回流及125-130℃夹套温度下搅拌(270rpm)混合物2h 20min。制程中控制(IPC,在95-100℃下抽出约10mL反应混合物;使20-30μL该反应混合物与1mL乙腈/水1:1混合且过滤)藉由GC-MS显示>99%转化率。冷却至20-30℃后,用装备有聚四氟乙烯布的吸滤器过滤悬浮液。藉由施加真空用甲苯(2vol)洗涤滤饼。在110℃夹套温度及300mbar下将滤液(约8vol)浓缩至残余体积为1.2-1.6vol以得到呈甲苯中的黑色溶液状的2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)丙二酸二甲酯(V,R2=甲基),其在以下步骤中按原样使用。将等分试样汽提至干燥:52%w/w溶液,使残余物固化成亮褐色固体。产率:96%甲苯中的溶液1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.02-1.07(m,2H),1.35-1.39(m,2H),3.77-3.82(m,6H),4.66-4.69(m,1H),7.38-7.41(m,2H),7.46-7.50(m,2H)。
8.2 2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酸I
水解-去羧基
向甲苯中的2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)丙二酸二甲酯(V,R2=甲基)溶液(对于产率计算,假定100%产率的前述步骤)中添加水(3.4vol)及32%NaOH(1.2vol)。在回流及ET 100-105℃(IT 86℃)下加热混合物2.5h。IPC(LC-MS)显示向2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)丙二酸钠(VI)转化的完全的转化率。冷却至25℃后,添加甲苯(0.4vol)且分离相。在室温下使水相流过3M木炭滤筒持续30min。颜色自褐色-橙色变成黄色溶液。水(1vol)用于冲洗且添加至经过滤的水相至反应器中。添加甲苯(2vol)且藉由在80-100℃夹套温度(IT 80-86℃)及减压(800-900mbar)下蒸馏来移除溶剂(有机:2vol,水:0.4vol)。添加甲苯(2vol)且藉由在80-100℃夹套温度及减压(800-900mbar)下蒸馏来移除溶剂(有机:2vol,水:0.4vol)。添加甲苯(1.2vol)且藉由在80-100℃夹套温度及减压(600-900mbar)下蒸馏来移除溶剂(有机:1.2vol,水:0.2vol)。冷却至25℃后,将反应器的内容物(4.7vol)转移至进料槽中且在80-90℃下50min内添加32%HCl(5.0eq.)。在95-100℃下搅拌混合物2h15min。IPC(LC-MS)显示完全的转化率。将甲苯(2.4vol)添加至米色乳液中,冷却至25℃以用于相分离。用水(2.4vol)洗涤有机相,经由Whatman Polycap精致过滤器(约70μm)过滤,且在55℃及减压(100-8mbar)下在旋转蒸发器中汽提至干燥,得到呈浅黄色粉末状的所需产物。产率:历经两种步骤后68%。藉由LC-MS的100%a/a.1H NMR分析:96%w/w。Mp 99.5-100.1℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.99-1.09(m,2H),1.33-1.40(m,2H),3.64-3.71(m,2H),7.27-7.31(m,2H),7.42-7.47(m,2H)。
9.2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)丙二酸(VII)及2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酸I
9.1 2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)丙二酸VII
在5L双夹套烧瓶中,将2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)丙二酸二甲酯(V)(1eq.)、甲苯(1vol)、水(3vol)及32%NaOH(3.5eq.)的混合物加热至回流105-100℃浴温。在回流下70分钟之后(藉由LC-MS的98%转化率),将混合物冷却至室温、用硅藻土垫(0.7wt)过滤且用水(2×0.5vol)洗涤过滤器。分离各层。用甲苯(1vol)洗涤水相(pH 14)。在洁净反应器中,藉由在20-30℃下添加32%HCl(3.5eq.)来将水相设定成pH 1-2。将浓稠的白色悬浮液冷却至10℃且过滤。用水(3×1vol)洗涤滤饼且在空气中隔夜干燥,得到呈灰白色精细水润湿固体状的所需产物。用于水的未校正产率(106%)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:1.09-1.16(m,2H),1.30-1.36(m,2H),4.66-4.73(m,1H),7.26-7.48(m,4H),12.40-13.46(m,2H)。
9.2 2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酸I
将2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)丙二酸VII(水润湿)悬浮于水(1vol)中且在25℃下搅拌15min之后添加32%NaOH(0.85eq.)以达成澄清的橙色溶液。用甲苯(1vol)洗涤此水相。用硅藻土垫(0.08wt)/木炭(0.12wt)/硅藻土(0.08wt)过滤黏性水相,且用水(0.2vol)洗涤滤饼。用水及丙酮(黑灰色沉淀,不可溶于甲苯中)洗涤反应器。在回流(夹套120℃)下加热24.5%HCl(10eq.)40min以达到约20%HCl的共沸的稳定状态。将2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)丙二酸(上文滤液,4vol)的钠盐的碱性溶液持续50min添加至回流HCl(120℃油浴温度)中。IPC指示67%转化率。白色悬浮液变为乳液。在回流下搅拌额外的60min之后,形成沉淀。IPC指示99%转化率。历经20min将混合物冷却至0℃,用水(6×1vol)洗涤滤饼,且在空气中干燥16h,得到呈白色颗粒状固体的所需产物。产率(67%)。藉由LC-MS的100%a/a。NMR分析>99.5%w/w。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.99-1.09(m,2H),1.33-1.40(m,2H),3.64-3.71(m,2H),7.27-7.31(m,2H),7.42-7.47(m,2H)。
Claims (18)
2.如权利要求1所述的方法,其中R1为H。
3.如权利要求1所述的方法,其中R1为Br。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中二氯甲烷用作溶剂。
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中SF4以2至10当量的量添加。
6.如权利要求1所述的方法,其中R1为H且HF的量为0.4至2.5当量。
7.如权利要求1所述的方法,其中R1为Br且HF的量为1.5至2.5当量。
9.如权利要求8所述的方法,其中R2为甲基。
10.如权利要求8或9所述的方法,其在式(III)化合物与式(IV)化合物的反应中进一步包含K3PO4、Pd(OAc)2及(2-联苯基)-二-叔丁基膦。
13.如权利要求12所述的方法,其中二氯甲烷用作溶剂。
14.如权利要求12或13所述的方法,其中SF4以2.7至10当量的量添加。
15.如权利要求12或13所述的方法,其中R1为H且HF的量为0.4至2.5当量。
16.如权利要求12或13所述的方法,其中R1为Br且HF的量为1.5至2.5当量。
18.一种如权利要求17所述的式(Va)化合物或其盐的用途,其用于制备如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其盐的方法。
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