CN110831932A - 晶体形式的n-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1h-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺 - Google Patents

晶体形式的n-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1h-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺 Download PDF

Info

Publication number
CN110831932A
CN110831932A CN201880044771.7A CN201880044771A CN110831932A CN 110831932 A CN110831932 A CN 110831932A CN 201880044771 A CN201880044771 A CN 201880044771A CN 110831932 A CN110831932 A CN 110831932A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystalline form
pyrazol
cyclopropyl
trifluoromethyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880044771.7A
Other languages
English (en)
Inventor
比比亚·海德曼
马库斯·冯劳默尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN110831932A publication Critical patent/CN110831932A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及晶体形式的N‑[1‑(5‑氰基‑吡啶‑2‑基甲基)‑1H‑吡唑‑3‑基]‑2‑[4‑(1‑三氟甲基‑环丙基)‑苯基]‑乙酰胺，包含所述晶体形式的药物组合物及其在治疗或预防涉及T型钙通道的疾病或病症中用作T型钙通道阻滞剂的用途。

Description

晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]- 2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺
本发明涉及晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺(以下也称为“化合物”)，包含所述晶体形式物的药物组合物及其在治疗或预防涉及T型钙通道的疾病或病症中用作T型钙通道阻滞剂的用途，特别是在预防和/或治疗癫痫；睡眠障碍；睡眠困扰；疼痛；神经系统疾病，其选自原发性震颤、帕金森氏病、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、精神病、神经退行性疾病、自闭症和药物成瘾；心血管疾病，其选自高血压、心律不齐、房颤、先天性心力衰竭和心脏传导阻滞；癌症；糖尿病；或糖尿病性神经病中的用途。
化合物及其作为T型钙通道阻滞剂的活性先前已在WO2015/186056中描述。
附图说明
图1显示呈晶体形式1的化合物的X-射线粉末衍射图，其中X-射线粉末衍射图系针对Cu Kα辐射展示。X-射线衍射图显示，相较于图中最强峰，在所指示的折射角2θ处具有以下百分比的相对强度(相对峰强度于括号中给出)的峰(报告在3-30°2θ范围内具有大于或等于10％的相对强度的经选择峰)：4.7°(26％)、9.3°(17％)、12.0°(17％)、14.1°(60％)、16.3°(32％)、18.4°(36％)、20.1°(100％)、21.8°(22％)、24.7°(49％)和28.6°(21％)。
图2显示呈晶体形式2的化合物的X-射线粉末衍射图，其中X-射线粉末衍射图系针对Cu Kα辐射展示。X-射线衍射图显示，相较于图中最强峰，在所指示的折射角2θ处具有以下百分比的相对强度(相对峰强度于括号中给出)的峰(报告在3-30°2θ范围内具有大于或等于10％的相对强度的经选择峰)：10.9°(17％)、12.4°(32％)、12.8°(71％)、13.2°(12％)、15.7°(28％)、16.3°(25％)、18.0°(65％)、18.3°(100％)、21.1°(30％)和29.3°(21％)。
在图1和图2的X射线衍射图中，在水平轴上绘制了折射角2θ(2)，在垂直轴上绘制了计数。
为避免任何疑问，上文所列示的峰阐述图1至2中所示的X-射线粉末衍射的实验结果。应理解，与上文峰清单相比，仅需要选择特征峰以充分且明确表征本发明呈相应晶体形式的化合物。
本发明的详细描述
1)本发明的第一实施方案涉及晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺(化合物)，其特征在于：
a.在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：4.7°、14.1°和20.1°(形式1)；或者
b.在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：12.8°、18.0°和18.3°(形式2)。
应当理解，根据实施方案1)的晶体形式包含呈游离碱的晶体形式(即，不是盐的形式)的化合物。此外，所述晶体形式可包含非配位和/或配位溶剂。配位溶剂在本文中用作晶体溶剂化物的术语。同样地，非配位溶剂在本文中用作物理吸附或物理截留的溶剂的术语(根据以下文件中的定义：Polymorphism in the Pharmaceutical Industry(Ed.R.Hilfiker,VCH,2006),Chapter 8:U.J.Griesser:The Importance of Solvates)。两种晶体形式(晶体形式1和晶体形式2)均不包含配位水，但是可以包含非配位水或另一种非配位溶剂。
晶体形式1的化合物具有通过DSC测得的为T＝147±2℃的熔点。根据Ph.Eur，晶体形式1的化合物不吸湿。
2)另一实施方案涉及根据实施方案1)的晶体形式的化合物，其特征在于：
a.在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：4.7°、9.3°、14.1°、20.1°和24.7°(形式1)；或者
b.在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：12.4°、12.8°、15.7°、18.0°和18.3°(形式2)。
3)另一实施方案涉及根据实施方案1)的晶体形式的化合物，其特征在于：
a.在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：4.7°、9.3°、12.0°、14.1°、16.3°、18.4°、20.1°、21.8°、24.7°、和28.6°(形式1)；或者
b.在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：10.9°、12.4°、12.8°、13.2°、15.7°、16.3°、18.0°、18.3°、21.1°、和29.3°(形式2)。
4)另一实施方案涉及根据实施方案1)的晶体形式的化合物，其特征在于，在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：4.7°、14.1°和20.1°。
5)另一实施方案涉及根据实施方案1)的晶体形式的化合物，其特征在于，在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：4.7°、9.3°、14.1°、20.1°和24.7°。
6)另一实施方案涉及根据实施方案1)的晶体形式的化合物，其特征在于，在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：4.7°、9.3°、12.0°、14.1°、16.3°、18.4°、20.1°、21.8°、24.7°和28.6°。
7)另一实施方案涉及根据实施方案1)的晶体形式的化合物，其基本上显示如图1所示的X射线粉末衍射图。
8)另一实施方案涉及根据实施方案1)的晶体形式的化合物，其特征在于，在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：12.8°、18.0°和18.3°。
9)另一实施方案涉及根据实施方案1)的晶体形式的化合物，其特征在于，在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：12.4°、12.8°、15.7°、18.0°和18.3°。
10)另一实施方案涉及根据实施方案1)的晶体形式的化合物，其特征在于，在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：10.9°、12.4°、12.8°、13.2°、15.7°、16.3°、18.0°、18.3°、21.1°和29.3°。
11)另一实施方案涉及根据实施方案1)的晶体形式的化合物，其基本上显示如图2所示的X射线粉末衍射图。
12)另一个实施方案涉及晶体形式(例如基本上纯的晶体形式)的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺(化合物)，其可通过以下方法获得：
a.加热在回流下的在约5vol.的甲苯中的包含N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺的悬浮液直至溶解；
b.将所述溶液在1至5小时内冷却至约25℃；
c.冷却至0℃；并且
d.分离所得到的固体残余物。
分离步骤可以通过本领域已知的任何方法进行，以从液体中分离出固体沉淀物，优选地通过过滤进行。分离后，固体残余物可任选地用烃洗涤，如用正戊烷、正己烷、正庚烷或甲基环己烷(特别是正庚烷)洗涤。
以上工艺是化合物的重结晶。因此，其应被理解为“包含N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺的悬浮液”是指含有N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺和各种杂质的悬浮液；杂质的量优选小于化合物的重量的30％(更优选小于15％，最优选小于3％)。
13)另一实施方案涉及根据实施方案12)的晶体形式的化合物，其特征在于，在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：4.7°、14.1°和20.1°。
14)另一实施方案涉及根据实施方案12)的晶体形式的化合物，其特征在于，在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：4.7°、9.3°、14.1°、20.1°和24.7°。
15)另一实施方案涉及根据实施方案12)的晶体形式的化合物，其特征在于，在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：4.7°、9.3°、12.0°、14.1°、16.3°、18.4°、20.1°、21.8°、24.7°和28.6°。
16)另一实施方案涉及根据实施方案12)的晶体形式的化合物，其基本上显示出如图1所示的X射线粉末衍射图。
17)另一实施方案涉及可通过实施方案12)的工艺获得的根据实施方案4)至7)中任一项所述的晶体形式的化合物。
18)另一个实施方案涉及晶体形式(例如基本上纯的晶体形式)的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺(化合物)，其可通过以下方法获得：
a)使化合物溶解在约8至10vol.的(C3-6)烷酮(特别是丙酮或丁酮)中；以及
b)在环境条件下蒸发溶剂。
优选地，在玻璃小瓶中以约4至10mg的化合物的小规模进行溶解。优选在敞开的玻璃瓶中进行蒸发。
19)另一个实施方案涉及根据实施方案18)的晶体形式的化合物，其特征在于，在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：12.8°,18.0°和18.3°。
20)另一个实施方案涉及根据实施方案18)的晶体形式的化合物，其特征在于，在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：12.4°、12.8°、15.7°、18.0°和18.3°。
21)另一个实施方案涉及根据实施方案18)的晶体形式的化合物，其特征在于，在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：10.9°、12.4°、12.8°、13.2°、15.7°、16.3°、18.0°、18.3°、21.1°和29.3°。
22)另一个实施方案涉及根据实施方案18)的晶体形式的化合物，其基本上显示如图2所示的X射线粉末衍射图。
23)另一个实施方案涉及可通过实施方案18)的工艺获得的根据实施方案8)至11)中任一项的晶体形式的化合物。
基于如上文中所公开的不同实施方案1)至23)的依赖性，以下实施方案由此是可能的且意图以个性化形式且特别公开于此：
1、2+1、3+1、4+1、5+1、6+1、7+1、8+1、9+1、10+1、11+1、12、13+12、14+12、15+12、16+12、17+4+1、17+5+1、17+6+1、17+7+1、18、19+18、20+18、21+18、22+18、23+8+1、23+9+1、23+10+1、23+11+1；
在上述列表中，数字是指根据上文所提供其编号的实施方案，而“+”表示与另一实施方案的依赖性。不同个体化的实施方案由顿号隔开。换言之，例如，“17+4+1”是指实施方案17)依赖于实施方案4)，该实施方案4)依赖于实施方案1)，即，实施方案“17+4+1”对应于特征进一步在于实施方案4)及17)的特征的实施方案1)。
为了避免任何疑问，每当上述实施方案之一提及“在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处的峰”时，所述X射线粉末衍射图是通过使用Cu Kα1和Kα2的组合辐射获得，没有Kα2剥离；并且应当理解，本文提供的2θ值的精度在+/-0.1-0.2°的范围内。值得注意的是，当在本发明实施方案和权利要求中为峰指定折射角2西塔(2θ)时，给出的2θ值应理解为从所述值减去0.2°至所述值加上0.2°的间隔(2θ+/-0.2°)；并且优选地从所述值减去0.1°至所述值加上0.1°(2θ+/-0.1°)。
当复数形式用于化合物、固体、药物组合物、疾病等时，这也意指单个化合物、固体、药物组合物、疾病等。
除非另外明确阐述的定义提供更广或更窄的定义，否则本文所提供的定义意图一致地适用于如实施方案1)至23)中任一项及(已作必要的修正)贯穿整个说明及权利要求中所定义的标的物。应充分理解，术语或表述的定义或优选定义独立于(及与之组合)如本文所定义的任一或所有其他术语或表述的任一定义或优选定义来定义且可替代相应的术语或表述。
术语“(C3-6)烷酮”是指含有三个至六个碳原子的烷烃基，其中一个亚甲基“-CH2-”已被羰基“-C(O)-”取代。(C3-6)烷酮基的示例是丙酮(propanone)(丙酮(acetone))、丁酮、3-甲基-丁-2-酮、3,3-二甲基-丁-2-酮、戊烷-2-酮、3-甲基-戊烷-2-酮、4-甲基-戊烷-2-酮、戊烷-3-酮、2-甲基-戊烷-3-酮、己烷-2-酮和己烷-3-酮。优选的是丙酮(propanone)(丙酮(acetone))和丁酮。
术语“基本上纯”在本发明的上下文中应理解为尤其意指：化合物晶体中的至少90重量％、优选至少95重量％且最优选至少99重量％根据本发明以晶体形式存在。
当定义(例如)X-射线粉末衍射图中峰的存在时，常见方式是通过S/N比率(S＝信号，N＝噪声)来进行。根据此定义，当阐述X-射线粉末衍射图中必须存在峰时，应理解X-射线粉末衍射图中的该峰的定义为S/N比率(S＝信号，N＝噪声)大于x(x为大于1的数值)，通常大于2，尤其大于3。
在分别阐述结晶形式基本上显示如图1或2中所描绘的X-射线粉末衍射图案的情况下，术语“基本上”意指该图中所描绘的图形至少必须存在主要峰，亦即相比于图中最强峰的相对强度大于20％、尤其大于10％的峰。然而，X-射线粉末衍射的本领域技术人员将认识到，X-射线粉末衍射图中的相对强度可能由于较优选的取向效应而产生较强的强度变化。值得注意的是，以平板形式获得了晶体形式1的化合物晶体，因此XRPD分析易于产生取向效应，这可能导致峰丢失或单峰强度变化。
除非使用时涉及温度，否则在本申请中置于数值“X”前的术语“约”系指自X减去X的10％延伸至X加上X的10％的区间，且优选是指自X减去X的5％延伸至X加上X的5％的区间；最优选X。在温度的特定情形下，在本申请中置于温度“Y”前的术语“约”是指自温度Y减去10℃延伸至Y加上10℃的区间，自温度Y减去5℃延伸至Y加上5℃的区间。室温是指约25℃的温度。
每当使用单词“在...之间”或“...到...”来描述数值范围时，应理解所指示范围的端点明确地包括在该范围内。例如：如果描述的温度范围在40℃和80℃之间(或40℃到80℃)，则意味着端点40℃和80℃包括在该范围内；或者，如果变量定义为是在1和4之间(或1到4)的整数，则意味着该变量是整数1、2、3或4。
根据实施方案1)至23)中任一项所述的晶体形式(尤其是基本上纯的晶体形式)的化合物可以用作药物，例如用于肠内(例如尤其是口服)或肠胃外(包括局部施用或吸入)给药的药物组合物形式的药物。
24)因此，另一个实施方案涉及根据实施方案1)至23)中任一项所述的晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺用作药物。
根据实施方案1)至23)中任一项所述的晶体形式(尤其是基本上纯的晶体固体)的化合物可以用作单一组分或与其他晶体形式或无定形形式的化合物的混合物使用。
25)本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含根据实施方案1)至23)中任一项所述的作为活性成分的晶体形式的化合物和至少一种药学上可接受的载体材料。
医药组合物的制造可根据本领域技术人员熟悉的方式(参见例如Remington，TheScience and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])藉由将本发明结晶形式(可选地与其他有治疗价值的物质组合)连同适宜无毒惰性医药上可接受的固体或液体载体材料及(若需要时)常用医药佐剂制成盖仑制剂(galenical)投与形式来达成。
26)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至23)中任一项所述的晶体形式的化合物，其用于生产药物组合物，其中所述药物组合物包含作为活性成分的所述化合物和至少一种药学上可接受的载体材料。
27)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)至23)中任一项的晶体形式的化合物，其用于预防/防治和/或治疗与T-型钙通道功能障碍有关的疾病或病症(特别是其中表示T型钙通道亚型Cav3.1、Cav3.2和/或Cav3.3的阻断的疾病或病症)。
28)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)至23)中任一项的晶体形式的化合物，其用于预防/防治和/或治疗疾病或病症，其中表示由于T型钙通道亚型Cav3.1、Cav3.2和/或Cav3.3的阻断而在神经元细胞中猝发放电减少。
如实施方案1)至23)中任一项所定义的晶体形式的化合物可用于预防或治疗涉及钙T通道的疾病或病症。涉及钙T通道的此类疾病或病症定义为特别地包括：
癫痫(尤其是失神癫痫、儿童失神和其他形式的特发性全身性癫痫、颞叶癫痫)；
睡眠障碍和睡眠干扰；
疼痛(尤其是炎性疼痛、神经性疼痛、周围性疼痛、与周围性轴突损伤相关的慢性疼痛)；
神经系统疾病和失调(尤其是原发性震颤、帕金森氏病、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、精神病、神经退行性疾病、自闭症、吸毒成瘾)；
心血管疾病和病症(尤其是高血压、心律不齐、房颤、先天性心力衰竭、心脏传导阻滞)；
癌症；
糖尿病和糖尿病性神经病；以及
不孕和性功能障碍。
注意，涉及钙T通道的此类疾病或病症是指癫痫、神经系统病症和疼痛。优选地，此类疾病或失调是指癫痫和疼痛。
术语“疼痛”优选是指炎性疼痛、神经性疼痛、周围性疼痛和与周围轴突损伤相关的慢性疼痛。
术语“神经系统疾病和病症”优选是指原发性震颤、帕金森氏病、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、精神病、神经退行性疾病、自闭症和药物成瘾。
术语“心血管疾病和病症”优选是指高血压、心律不齐、房颤、先天性心力衰竭和心脏传导阻滞。
29)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至23)中任一项所述的晶体形式的化合物，其用于预防/防治和/或治疗选自癫痫；睡眠障碍；睡眠困扰；疼痛，其选自炎性疼痛、神经性疼痛、周围性疼痛和与周围性轴突损伤相关的慢性疼痛；神经系统疾病，其选自原发性震颤、帕金森氏病、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、精神病、神经退行性疾病、自闭症和药物成瘾；心血管疾病，其选自高血压、心律不齐、房颤、先天性心力衰竭和心脏传导阻滞；癌症；糖尿病；和糖尿病性神经病中的疾病或病症。
30)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至23)中任一项所述的晶体形式的化合物，其用于预防/防治和/或治疗选自癫痫；睡眠障碍；睡眠困扰；疼痛，其选自炎性疼痛、神经性疼痛、周围性疼痛和与周围性轴突损伤相关的慢性疼痛；原发性震颤；帕金森氏病；精神分裂症；和药物成瘾的疾病或病症。
31)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至23)中任一项所述的晶体形式的化合物，其用于预防/防治和/或治疗癫痫(特别是特发性全身性癫痫)。
32)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至23)中任一项所述的晶体形式的化合物，其用于预防/防治和/或治疗局灶性和/或全身性癫痫发作。
33)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至23)中任一项所述的晶体形式的化合物，其用于预防/防治和/或治疗局灶性、强直性、阵挛性、强直性阵挛性、失神性、肌阵挛和/或无力性癫痫发作。
34)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至23)中任一项所述的晶体形式的化合物，其用于预防/防治和/或治疗强直性阵挛性、失神性、肌阵挛和/或无力性癫痫发作。
35)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至23)中任一项所述的晶体形式的化合物，其用于预防/防治和/或治疗强直性阵挛性和/或失神性癫痫发作。
36)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至23)中任一项所述的晶体形式的化合物，其用于预防/防治和/或治疗强直性阵挛性癫痫发作。
37)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至23)中任一项所述的晶体形式的化合物，其用于预防/防治和/或治疗失神性癫痫发作。
术语“癫痫”描述了复发性无缘癫痫发作，其中术语“癫痫发作”是指过度和/或超同步的电神经元活动。例如在Berg et al.,Epilepsia.2010；51(4):676-685中公开了不同类型的“癫痫发作”，其通过引用并入本文。
为了避免任何疑问，如果将晶体形式的化合物描述为可用于预防/防治和/或治疗某些疾病，则该晶体形式的化合物同样适用于制备用于预防或治疗所述疾病的药物。
38)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案25)所述的药物组合物，其用于预防/防治和/或治疗与T-型钙通道功能障碍有关的疾病或病症(特别是其中表示T型钙通道亚型Cav3.1、Cav3.2和/或Cav3.3的阻断的疾病或病症)。
39)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案25)所述的药物组合物，其用于预防/防治和/或治疗疾病或病症，其中表示由于T型钙通道亚型Cav3.1、Cav3.2和/或Cav3.3的阻断而在神经元细胞中猝发放电减少。
40)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案25)所述的药物组合物，其用于预防/防治和/或治疗选自癫痫；睡眠障碍；睡眠困扰；疼痛，其选自炎性疼痛、神经性疼痛、周围性疼痛和与周围性轴突损伤相关的慢性疼痛；神经系统疾病，其选自原发性震颤、帕金森氏病、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、精神病、神经退行性疾病、自闭症和药物成瘾；心血管疾病，其选自高血压、心律不齐、房颤、先天性心力衰竭和心脏传导阻滞；癌症；糖尿病；和糖尿病性神经病中的疾病或病症。
41)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案25)所述的药物组合物，其用于预防/防治和/或治疗选自癫痫；睡眠障碍；睡眠困扰；疼痛，其选自炎性疼痛、神经性疼痛、周围性疼痛和与周围性轴突损伤相关的慢性疼痛；原发性震颤；帕金森氏病；精神分裂症；和药物成瘾的疾病或病症。
42)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案25)所述的药物组合物，其用于预防/防治和/或治疗癫痫(特别是特发性全身性癫痫)。
43)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案25)所述的药物组合物，其用于预防/防治和/或治疗局灶性和/或全身性癫痫发作。
44)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案25)所述的药物组合物，其用于预防/防治和/或治疗局灶性、强直性、阵挛性、强直性阵挛性、失神性、肌阵挛和/或无力性癫痫发作。
45)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案25)所述的药物组合物，其用于预防/防治和/或治疗强直性阵挛性、失神性、肌阵挛和/或无力性癫痫发作。
46)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案25)所述的药物组合物，其用于预防/防治和/或治疗强直性阵挛性和/或失神性癫痫发作。
47)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案25)所述的药物组合物，其用于预防/防治和/或治疗强直性阵挛性癫痫发作。
48)本发明的另一个实施方案涉及根据实施方案25)所述的药物组合物，其用于预防/防治和/或治疗失神性癫痫发作。
本发明还涉及用于预防/防治和/或治疗本文提及的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用药物活性量的根据实施方案1)至23中任一项所述的晶体形式的化合物或施用药物活性量的根据实施方案25)所述的药物组合物。
实验步骤：
缩写(如前文或后文所使用的)：
DIPEA 二异丙基乙胺
DSC 差示扫描量热法
eq 当量
EtOAc 乙酸乙酯
Fig 图
h 小时
1H-NMR 质子的核磁共振
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基铀六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱
LC-MS 液相色谱-质谱
min 分钟
MS 质谱
NMR 核磁共振
Ph.Eur. 欧洲药典
RT 室温
sat. 饱和的
TFA 三氟乙酸
tR 保留时间
vol. L溶剂/千克原料
XRPD X射线粉末衍射
除非另有说明，否则使用的所有溶剂和试剂在从商业来源获得。
温度以摄氏度(℃)表示。除非另有说明，否则反应在室温(RT)下进行。
下列实施例中使用的LC-MS分析条件：
色谱柱：Zorbax SB-Aq，3.5μm，4.6×50mm，加热至40.0℃；梯度：1.0min内，5％CH3CN/95％H2O和0.04％TFA到95％CH3CN/5％H2O和0.04％TFA，流速4.5mL/min；MS：ESI+电离模式下的Thermo MSQ Plus。
X射线粉末衍射分析(XRPD)
X-射线粉末衍射图案是在配备有使用CuKα辐射以反射模式(偶合2θ/θ)操作的Lynxeye检测器的Bruker D8 Advance X-射线衍射仪上收集。通常，X-射线管在40kV/40mA下运行。施加在3-50°2θ的扫描范围内的0.02°(2θ)的步长及76.8秒的步时。发散狭缝设定为固定的0.3°。以0.5mm的深度将粉末轻压至硅单晶样品架中且在量测期间使试样在其自身平面上旋转。在不使用Kα2剥离的情况下报告衍射数据。如本文所提供的2θ值的准确度在+/-0.1-0.2°范围内，如对于通常记录的X-射线粉末衍射图案通常存在的情形。
重量蒸气吸附(GVS)分析
在25℃下，在IGASORP型号HAS-036-080水分吸附仪器(Hiden Isochema，Warrington，UK)上以步进模式操作进行测量。在以5％ΔRH的步长开始预先定义的湿度程序之前，使样品在开始的相对湿度(RH)处达到平衡，每步的最大平衡时间为24小时。每个样品使用约20至30mg。
差示扫描量热法(DSC)
于配备有34位自动取样器的Mettler Toledo STARe系统(DSC822e模块，具有陶瓷传感器及13.00版STAR软件的量测单元)上收集DSC数据。使用标准铟对仪器的能量及温度进行校准。通常将2mg的各试样在自动穿刺的40μL Mettler铝盘中以10℃min-1(除非另外阐明)自-20℃加热至280℃。在试样上方维持20ml min-1的氮吹扫。峰温度系针对熔点报告。
I-化学过程
起始原料6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)烟腈和2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酸可以根据分别在WO 2015/186056,第54页，第24至27行，以及109页，第27至30行中给出的程序制备。
II.晶体形式的化合物的制备
实施例1：晶体形式1的化合物的制备和表征
向2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酸(41mmol，1.0eq.)在乙腈(280mL)中的溶液中分别添加DIPEA(90mmol，2.2eq.)和HATU(43mmol，1.05eq.)，并将溶液在室温和氮气气氛下搅拌5分钟。加入6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)烟腈(43mmol，1.05eq.)，将溶液在室温搅拌约18h，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，并依次用盐酸水溶液(0.1M)、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(梯度：正庚烷至EtOAc)。结晶：向所得固体(14g)中加入甲苯(70mL)，并将悬浮液加热至回流直至完全溶解。使溶液在约90分钟内达到RT。进一步冷却至0℃后，将悬浮液过滤并将残余物用正戊烷洗涤并真空干燥，得到晶体形式1的晶体固体(10g)。
表1：晶体形式1的化合物的表征数据
Figure BDA0002354456950000141
实施例2：晶体形式2的化合物的制备和表征
将晶体形式1的化合物(5mg)溶于4mL玻璃小瓶中的丙酮(40μL)或丁酮(50μL)中，并在环境条件下从敞开的小瓶中蒸发掉溶剂，从而从两种溶剂得到晶体形式2的晶体固体。
表2：晶体形式2的化合物的表征数据
技术 数据摘要 备注
XRPD 晶体 见图2
1H-NMR 一致

Claims (12)

1.一种晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺，其特征在于：
a.在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：4.7°、14.1°和20.1°；或者
b.在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：12.8°、18.0°和18.3°。
2.根据权利要求1所述的晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺，其特征在于：
a.在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：4.7°、9.3°、14.1°、20.1°和24.7°；或者
b.在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：12.4°、12.8°、15.7°、18.0°和18.3°。
3.根据权利要求1所述的晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺，其特征在于：在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：4.7°、14.1°和20.1°。
4.根据权利要求1所述的晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺，其特征在于：在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：4.7°、9.3°、12.0°、14.1°、16.3°、18.4°、20.1°、21.8°、24.7°和28.6°。
5.根据权利要求1所述的晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺，其特征在于：在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：12.8°、18.0°和18.3°。
6.根据权利要求1所述的晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺，其特征在于：在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：10.9°、12.4°、12.8°、13.2°、15.7°、16.3°、18.0°、18.3°、21.1°和29.3°。
7.一种能通过以下步骤获得的晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺：
a.加热在回流下的在约5vol.的甲苯中的包含N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺的悬浮液直至溶解；
b.将所述溶液在1至5小时内冷却至约25℃；
c.冷却至0℃；并且
d.分离所得到的固体残余物。
8.根据权利要求7所述的晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺，其特征在于：在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：4.7°、14.1°和20.1°。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺，其用作药物。
10.一种药物组合物，其包含作为活性成分的晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺和至少一种药学上可接受的载体。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺，其用于预防和/或治疗选自癫痫；睡眠障碍；睡眠困扰；疼痛，其选自炎性疼痛、神经性疼痛、周围性疼痛和与周围性轴突损伤相关的慢性疼痛；神经系统疾病，其选自原发性震颤、帕金森氏病、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、精神病、神经退行性疾病、自闭症和药物成瘾；心血管疾病，其选自高血压、心律不齐、房颤、先天性心力衰竭和心脏传导阻滞；癌症；糖尿病；和糖尿病性神经病中的疾病或病症。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺，其用于预防和/或治疗癫痫。
CN201880044771.7A 2017-07-05 2018-07-04 晶体形式的n-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1h-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺 Pending CN110831932A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EPPCT/EP2017/066806 2017-07-05
EP2017066806 2017-07-05
PCT/EP2018/068087 WO2019008034A1 (en) 2017-07-05 2018-07-04 CRYSTALLINE FORM OF N- [1- (5-CYANO-PYRIDIN-2-YLMETHYL) -1H-PYRAZOL-3-YL] -2- [4- (1-TRIFLUOROMETHYL-CYCLOPROPYL) -PHENYL] -ACETAMIDE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110831932A true CN110831932A (zh) 2020-02-21

Family

ID=63079885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880044771.7A Pending CN110831932A (zh) 2017-07-05 2018-07-04 晶体形式的n-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1h-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺

Country Status (16)

Country Link
US (2) US11059803B2 (zh)
EP (1) EP3649117B1 (zh)
JP (2) JP2020525475A (zh)
KR (1) KR102645911B1 (zh)
CN (1) CN110831932A (zh)
AU (1) AU2018296423B2 (zh)
BR (1) BR112020000099A2 (zh)
CA (1) CA3067489A1 (zh)
CL (1) CL2020000002A1 (zh)
EA (1) EA202090193A1 (zh)
IL (1) IL271764B2 (zh)
MA (1) MA50972A (zh)
PH (1) PH12020500040A1 (zh)
SG (1) SG11201912881SA (zh)
UA (1) UA126582C2 (zh)
WO (1) WO2019008034A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3554490T (pt) 2016-12-16 2022-03-17 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinação farmacêutica compreendendo um bloqueador de canais de cálcio de tipo t
MA47409A (fr) 2017-02-06 2019-12-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Nouveau procédé de synthèse de 1-aryl-1-trifluorométhylcyclopropanes
IL271764B2 (en) * 2017-07-05 2023-10-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline form of N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide
TW202128158A (zh) 2019-12-20 2021-08-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 包含n-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1h-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺之醫藥組合物
WO2023240205A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Neurocrine Biosciences, Inc. Deuterated compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106414429A (zh) * 2014-06-03 2017-02-15 埃科特莱茵药品有限公司 吡唑化合物及其作为t型钙通道阻断剂的用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201701998XA (en) 2014-09-15 2017-04-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Triazole compounds as t-type calcium channel blockers
PT3554490T (pt) 2016-12-16 2022-03-17 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinação farmacêutica compreendendo um bloqueador de canais de cálcio de tipo t
MA47409A (fr) 2017-02-06 2019-12-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Nouveau procédé de synthèse de 1-aryl-1-trifluorométhylcyclopropanes
IL271764B2 (en) * 2017-07-05 2023-10-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline form of N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106414429A (zh) * 2014-06-03 2017-02-15 埃科特莱茵药品有限公司 吡唑化合物及其作为t型钙通道阻断剂的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
赵临襄: "《化学制药工艺学》", 中国医药科技出版社, pages: 405 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20210300894A1 (en) 2021-09-30
IL271764A (en) 2020-02-27
EP3649117B1 (en) 2024-10-09
KR102645911B1 (ko) 2024-03-08
BR112020000099A2 (pt) 2020-07-07
PH12020500040A1 (en) 2020-10-12
US20200165221A1 (en) 2020-05-28
CA3067489A1 (en) 2019-01-10
JP2023123679A (ja) 2023-09-05
US11555025B2 (en) 2023-01-17
IL271764B2 (en) 2023-10-01
SG11201912881SA (en) 2020-01-30
JP2020525475A (ja) 2020-08-27
MA50972A (fr) 2020-10-14
US11059803B2 (en) 2021-07-13
IL271764B1 (en) 2023-06-01
WO2019008034A1 (en) 2019-01-10
AU2018296423A1 (en) 2020-02-20
CL2020000002A1 (es) 2020-07-31
UA126582C2 (uk) 2022-11-02
KR20200018698A (ko) 2020-02-19
EP3649117A1 (en) 2020-05-13
EA202090193A1 (ru) 2020-06-03
AU2018296423B2 (en) 2022-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110831932A (zh) 晶体形式的n-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1h-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺
AU2016306555A1 (en) Salts of an LSD1 inhibitor
AU2018251119B2 (en) Opioid receptor (MOR) agonist salt, fumarate salt I crystal form thereof and preparation method thereof
EP3433233B1 (en) Novel crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine salt
WO2021004401A1 (zh) 一种btk激酶抑制剂关键中间体的晶型及其制备方法
CN108727347B (zh) 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的晶型及其制备方法
AU2021389180A9 (en) Heteroaryl carboxamide compound
KR20200054169A (ko) Ror 감마의 억제제
KR20180005252A (ko) 화합물 (s)-3-｛4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시｝-프로판-1,2-디올의 결정형
EP3137452B1 (en) Polymorphic form of [5-fluoro-3-({2-[(4-fluorobenzene) sulfonyl]pyridin-3-yl}methyl)-2-methylindol-1-yl]-acetic acid
EP3360858B1 (en) Process for producing an aminopyrrolidine derivative
MX2015004469A (es) Azaindolinas.
TW202019898A (zh) 一種1,2,4-三-3-胺類衍生物的晶型及製備方法
CN112638906B (zh) 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的结晶形式及制备方法
WO2016050134A1 (zh) 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的l-脯氨酸复合物、其一水合物及晶体
TWI711612B (zh) 氮雜雙環基取代的三唑類衍生物的可藥用鹽、晶型及製備方法
CN112638907B (zh) 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的结晶形式及制备方法
WO2023207937A1 (zh) 一种作为免疫调节剂的联苯类化合物的盐型、晶型及其制备方法
JP5603627B2 (ja) ２，５−ジアミノメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンの製造方法
JP2006232671A (ja) 新規セレナゾリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination