KR20200018698A - N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1h-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드의 결정질 형태 - Google Patents
N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1h-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드의 결정질 형태 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드의 결정질 형태, 상기 결정질 형태를 포함하는 약학적 조성물 및 T-형 칼슘 채널이 관여되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 T-형 칼슘 채널 차단제로서의 그것의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드의 결정질 형태 (이후 또한 "COMPOUND" 로서 언급됨), 상기 결정질 형태를 포함하는 약학적 조성물 및 T-형 칼슘 채널이 관여되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서, 특히 간질; 수면 장애; 수면 장해; 통증; 본태 떨림, 파킨슨병, 조현병, 우울증, 불안, 정신병, 신경변성 장애, 자폐증 및 약물 중독으로부터 선택되는 신경계 장애; 고혈압, 심장 부정맥, 심방 세동, 선천성 심부전 및 심장 차단으로부터 선택되는 심혈관계 장애; 암; 당뇨병; 또는 당뇨 신경병증의 치료 또는 예방에서 T-형 칼슘 채널 차단제로서의 그것의 용도에 관한 것이다.
COMPOUND 및 T-형 칼슘 채널 차단제로서의 그것의 활성은 WO 2015/186056 에서 이전에 기재된 바 있다.
도 1 은 COMPOUND 의 결정질 형태 1 의 X-선 분말 회절도를 보여주며, X-선 분말 회절도는 Cu Kα 방사선에 대해 보여진다. X-선 회절도는 명시된 굴절각 2세타에서 하기 백분율의, 회절도에서 가장 강렬한 피크와 비교되는, 상대 강도 (상대 피크 강도가 괄호 안에 제시됨) 를 갖는 피크 (10% 이상의 상대 강도를 갖는 범위 3-30° 2세타로부터 선택된 피크) 를 보여준다: 4.7° (26%), 9.3° (17%), 12.0° (17%), 14.1° (60%), 16.3° (32%), 18.4° (36%), 20.1° (100%), 21.8° (22%), 24.7° (49%), 및 28.6° (21%).
도 2 는 COMPOUND 의 결정질 형태 2 의 X-선 분말 회절도를 보여주며, X-선 분말 회절도는 Cu Kα 방사선에 대해 보여진다. X-선 회절도는 명시된 굴절각 2세타에서 하기 백분율의, 회절도에서 가장 강렬한 피크와 비교되는, 상대 강도 (상대 피크 강도가 괄호 안에 제시됨) 를 갖는 피크 (10% 이상의 상대 강도를 갖는 범위 3-30° 2세타로부터 선택된 피크) 를 보여준다: 10.9° (17%), 12.4° (32%), 12.8° (71%), 13.2° (12%), 15.7° (28%), 16.3° (25%), 18.0° (65%), 18.3° (100%), 21.1° (30%), 및 29.3° (21%).
도 1 및 도 2 의 X-선 회절도에서 굴절각 2세타 (2θ) 는 수평축에 그려지고, 카운트수는 수직축에 그려진다.
의심의 여지를 피하기 위해, 위에 열거된 피크는 도 1 및 2 에 제시된 X-선 분말 회절의 실험 결과를 기술한다. 위의 피크 목록과 대조적으로, 본 발명의 COMPOUND 의 각각의 결정질 형태를 완전하고 분명하게 특성분석하기 위해서는 오직 특징적 피크의 선택만 요구된다고 이해된다.
도 2 는 COMPOUND 의 결정질 형태 2 의 X-선 분말 회절도를 보여주며, X-선 분말 회절도는 Cu Kα 방사선에 대해 보여진다. X-선 회절도는 명시된 굴절각 2세타에서 하기 백분율의, 회절도에서 가장 강렬한 피크와 비교되는, 상대 강도 (상대 피크 강도가 괄호 안에 제시됨) 를 갖는 피크 (10% 이상의 상대 강도를 갖는 범위 3-30° 2세타로부터 선택된 피크) 를 보여준다: 10.9° (17%), 12.4° (32%), 12.8° (71%), 13.2° (12%), 15.7° (28%), 16.3° (25%), 18.0° (65%), 18.3° (100%), 21.1° (30%), 및 29.3° (21%).
도 1 및 도 2 의 X-선 회절도에서 굴절각 2세타 (2θ) 는 수평축에 그려지고, 카운트수는 수직축에 그려진다.
의심의 여지를 피하기 위해, 위에 열거된 피크는 도 1 및 2 에 제시된 X-선 분말 회절의 실험 결과를 기술한다. 위의 피크 목록과 대조적으로, 본 발명의 COMPOUND 의 각각의 결정질 형태를 완전하고 분명하게 특성분석하기 위해서는 오직 특징적 피크의 선택만 요구된다고 이해된다.
발명의 상세한 설명
1) 본 발명의 첫번째 실시형태는 하기를 특징으로 하는, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드 (COMPOUND) 의 결정질 형태에 관한 것이다:
a.
X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 4.7°, 14.1°, 및 20.1° (형태 1); 또는
b.
X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.8°, 18.0°, 및 18.3° (형태 2).
실시형태 1) 에 따른 결정질 형태는 COMPOUND 의 유리 염기 (즉, 염 형태가 아님) 의 결정질 형태를 포함한다고 이해된다. 게다가, 상기 결정질 형태는 비-배위 및/또는 배위 용매를 포함할 수 있다. 배위 용매는 본원에서 결정질 용매화물에 대한 용어로서 사용된다. 마찬가지로, 비-배위 용매는 본원에서 물리흡착된 또는 물리 포착된 용매에 대한 용어로서 사용된다 (정의는 Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates 에 따름). 두가지 결정질 형태 (결정질 형태 1 및 결정질 형태 2) 는 모두 배위 물을 포함하지 않으나, 비-배위 물 또는 또다른 비-배위 용매를 포함할 수 있다.
COMPOUND 의 결정질 형태 1 은 DSC 에 의해 측정되는 융점이 T = 147 ± 2 ℃ 이다. COMPOUND 의 결정질 형태 1 은 Ph. Eur. 에 따르면 흡습성이 아니다.
2) 또다른 실시형태는 하기를 특징으로 하는, 실시형태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다:
a.
X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 4.7°, 9.3°, 14.1°, 20.1°, 및 24.7° (형태 1); 또는
b.
X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.4°, 12.8°, 15.7°, 18.0°, 및 18.3° (형태 2).
3) 또다른 실시형태는 하기를 특징으로 하는, 실시형태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다:
a.
X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 4.7°, 9.3°, 12.0°, 14.1°, 16.3°, 18.4°, 20.1°, 21.8°, 24.7°, 및 28.6° (형태 1); 또는
b.
X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 10.9°, 12.4°, 12.8°, 13.2°, 15.7°, 16.3°, 18.0°, 18.3°, 21.1°, 및 29.3° (형태 2).
4) 또다른 실시형태는 X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시형태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 4.7°, 14.1°, 및 20.1°.
5) 또다른 실시형태는 X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시형태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 4.7°, 9.3°, 14.1°, 20.1°, 및 24.7°.
6) 또다른 실시형태는 X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시형태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 4.7°, 9.3°, 12.0°, 14.1°, 16.3°, 18.4°, 20.1°, 21.8°, 24.7°, 및 28.6°.
7) 또다른 실시형태는 도 1 에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이는 실시형태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
8) 또다른 실시형태는 X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시형태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 12.8°, 18.0°, 및 18.3°.
9) 또다른 실시형태는 X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시형태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 12.4°, 12.8°, 15.7°, 18.0°, 및 18.3°.
10) 또다른 실시형태는 X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시형태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 10.9°, 12.4°, 12.8°, 13.2°, 15.7°, 16.3°, 18.0°, 18.3°, 21.1°, 및 29.3°.
11) 또다른 실시형태는 도 2 에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이는, 실시형태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
12) 또다른 실시형태는 하기에 의해 수득가능한, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드 (COMPOUND) 의 결정질 형태, 예컨대 본질적으로 순수한 결정질 형태에 관한 것이다:
a.
약 5 vol. 톨루엔 중에 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드를 포함하는 현탁액을 용해될 때까지 가열 환류시키는 단계;
b.
용액을 1 내지 5 시간 내에 약 25 ℃ 로 냉각시키는 단계;
c.
0 ℃ 로 냉각시키는 단계; 및
d.
수득된 고체 잔류물을 단리하는 단계.
단리 단계는 고체 침전물을 액체로부터 분리하는 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해, 바람직하게는 여과에 의해 수행될 수 있다. 단리 후에, 고체 잔류물은 탄화수소 예컨대 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄 또는 메틸시클로헥산 (특히 n-헵탄) 으로 임의로 세정될 수 있다.
상기 과정은 COMPOUND 의 재결정화이다. 따라서 "N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드를 포함하는 현탁액" 은 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드 및 다양한 양의 불순물을 함유하는 현탁액을 나타낸다고 이해된다; 불순물의 양은 바람직하게는 COMPOUND 의 양의 30 중량% 미만 (더욱 바람직하게는 15 중량% 미만, 가장 바람직하게는 3 중량% 미만) 이다.
13) 또다른 실시형태는 X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시형태 12) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 4.7°, 14.1°, 및 20.1°.
14) 또다른 실시형태는 X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시형태 12) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 4.7°, 9.3°, 14.1°, 20.1°, 및 24.7°.
15) 또다른 실시형태는 X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시형태 12) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 4.7°, 9.3°, 12.0°, 14.1°, 16.3°, 18.4°, 20.1°, 21.8°, 24.7°, 및 28.6°.
16) 또다른 실시형태는 도 1 에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이는, 실시형태 12) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
17) 또다른 실시형태는 실시형태 12) 의 방법에 의해 수득가능한, 실시형태 4) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
18) 또다른 실시형태는 하기에 의해 수득가능한, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드 (COMPOUND) 의 결정질 형태, 예컨대 본질적으로 순수한 결정질 형태에 관한 것이다:
a)
약 8 내지 10 vol. (C3-6)알카논 (특히 아세톤 또는 부타논) 중에 COMPOUND 을 용해시키는 단계; 및
b)
용매를 주위 조건에서 증발시키는 단계.
바람직하게는 용해는 유리 바이알에서 약 4 내지 10 ㎎ 의 소규모의 COMPOUND 로 수행된다. 증발은 바람직하게는 열린 유리 바이알에서 수행된다.
19) 또다른 실시형태는 X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시형태 18) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 12.8°, 18.0°, 및 18.3°.
20) 또다른 실시형태는 X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시형태 18) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 12.4°, 12.8°, 15.7°, 18.0°, 및 18.3°.
21) 또다른 실시형태는 X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시형태 18) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 10.9°, 12.4°, 12.8°, 13.2°, 15.7°, 16.3°, 18.0°, 18.3°, 21.1°, 및 29.3°.
22) 또다른 실시형태는 도 2 에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이는, 실시형태 18) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
23) 또다른 실시형태는 실시형태 18) 의 방법에 의해 수득가능한, 실시형태 8) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
위에 개시된 상이한 실시형태 1) 내지 23) 의 종속성에 기초하여, 하기 실시형태가 그에 따라 가능하고 의도되고 여기에서 개별화된 형태로 구체적으로 개시된다:
1, 2+1, 3+1, 4+1, 5+1, 6+1, 7+1, 8+1, 9+1, 10+1, 11+1, 12, 13+12, 14+12, 15+12, 16+12, 17+4+1, 17+5+1, 17+6+1, 17+7+1, 18, 19+18, 20+18, 21+18, 22+18, 23+8+1, 23+9+1, 23+10+1, 23+11+1;
위의 목록에서 숫자는 위에서 제공되는 번호매김에 따른 실시형태를 나타내며, "+" 는 또다른 실시형태에 대한 종속을 나타낸다. 상이한 개별화된 실시형태는 쉼표로 구분된다. 다시 말하면, "17+4+1" 은 예를 들어 실시형태 1) 에 종속하는 실시형태 4) 에 종속하는 실시형태 17) 을 나타내며, 즉 실시형태 "17+4+1" 은 실시형태 4) 및 17) 의 특색에 의해 추가로 한정되는 실시형태 1) 에 해당한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 상기 실시형태 중 하나가 "X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크" 를 나타낼 때마다, 상기 X-선 분말 회절도는 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 Kα2 스트리핑 없이 수득되고; 본원에 제공되는 2θ 값의 정확도는 +/- 0.1-0.2° 범위에 있다고 이해될 것이다. 특히, 본 발명의 실시형태 및 청구범위에서 피크에 대해 굴절각 2세타 (2θ) 를 명시할 때, 제시된 2θ 값은 상기 값 - 0.2° 내지 상기 값 + 0.2° (2θ +/- 0.2°); 바람직하게는 상기 값 - 0.1° 내지 상기 값 + 0.1° (2θ +/- 0.1°) 의 간격으로 이해될 것이다.
화합물, 고체, 약학적 조성물, 질환 등에서 복수형이 사용되는 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 고체, 약학적 조성물, 질환 등을 의미하는 것이 의도된다.
본원에서 제공된 정의는 다르게 명백히 제시된 정의가 더 넓은 또는 더 좁은 정의를 제공하지 않으면 실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 주제에, 및, 필요한 부분만 약간 수정하여, 명세서 및 청구범위 전체에서 동일하게 적용되는 것이 의도된다. 용어 또는 표현의 정의 또는 바람직한 정의는 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 기타 용어 또는 표현의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 그와 조합으로) 각각의 용어 또는 표현을 정의하고 대체할 수 있다는 것이 잘 이해된다.
용어 "(C3-6)알카논" 은 하나의 메틸렌 기 "-CH2-" 가 카르보닐 기 "-C(O)-" 로 대체된 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알칸 기를 나타낸다. (C3-6)알카논 기의 예는 프로파논 (아세톤), 부타논, 3-메틸-부탄-2-온, 3,3-디메틸-부탄-2-온, 펜탄-2-온, 3-메틸-펜탄-2-온, 4-메틸-펜탄-2-온, 펜탄-3-온, 2-메틸-펜탄-3-온, 헥산-2-온 및 헥산-3-온이다. 프로파논 (아세톤) 및 부타논이 바람직하다.
용어 "본질적으로 순수한" 은 본 발명의 맥락에서 특히 COMPOUND 의 결정의 적어도 90, 바람직하게는 적어도 95, 가장 바람직하게는 적어도 99 중량% 가 본 발명에 따른 결정질 형태로 존재한다는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
예를 들어 X-선 분말 회절도에서 피크의 존재를 정의할 때, 통상의 접근법은 이를 S/N 비 (S = 신호, N = 잡음) 의 면에서 수행하는 것이다. 이 정의에 따르면, 피크가 X-선 분말 회절도에서 존재해야 한다고 언급할 때, X-선 분말 회절도에서의 피크는 x (x 는 1 초과의 수치 값임) 초과, 통상적으로 2 초과, 특히 3 초과의 S/N 비 (S = 신호, N = 잡음) 를 갖는 것으로 정의된다고 이해된다.
결정질 형태가 본질적으로 도 1 또는 2 각각에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다고 언급하는 맥락에서, 용어 "본질적으로" 는 적어도 상기 도면에 도시된 회절도의 주요 피크, 즉 회절도에서 가장 강렬한 피크와 비교되는, 20% 초과, 특히 10% 초과의 상대 강도를 갖는 피크가 존재해야 한다는 것을 의미한다. 그러나, X-선 분말 회절의 당업자는 X-선 분말 회절도에서의 상대 강도가 바람직한 배향 효과 (배향 효과) 로 인한 강한 강도 변동에 적용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 특히, COMPOUND 의 결정질 형태 1 의 결정은 플레이트의 형태로 수득되었으며, 따라서 XRPD 분석은 배향 효과를 받기 쉬우며, 배향 효과는 없어진 피크 또는 단일 피크의 강도 변동을 초래할 수 있다.
온도에 관해 사용되지 않는 한, 수치 값 "X" 앞에 놓인 용어 "약" 은 본 출원에서 X - X 의 10% 내지 X + X 의 10% 의 범위, 바람직하게는 X - X 의 5% 내지 X + X 의 5% 의 범위를 나타내며; 가장 바람직하게는 X 이다. 온도의 특별한 경우에, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" 은 본 출원에서 온도 Y - 10 ℃ 내지 Y + 10 ℃ 의 범위, 바람직하게는 Y - 5 ℃ 내지 Y + 5 ℃ 의 범위를 나타낸다. 실온은 약 25 ℃ 의 온도를 나타낸다.
단어 "사이" 또는 "내지" 를 사용하여 수치 범위를 기술할 때마다, 명시된 범위의 종점이 그 범위에 명백히 포함된다고 이해될 것이다. 예를 들어: 온도 범위가 40℃ 와 80℃ 사이 (또는 40℃ 내지 80℃) 라고 기술하는 경우에, 이는 종점 40℃ 및 80℃ 이 그 범위에 포함된다는 것을 의미한다; 또는 변수가 1 과 4 사이 (또는 1 내지 4) 의 정수인 것으로 정의되는 경우에, 이는 그 변수가 정수 1, 2, 3, 또는 4 인 것을 의미한다.
실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태, 특히 본질적으로 순수한 결정질 형태는 약제로서, 예를 들어 경장 (특히 경구) 또는 비경구 (국부 적용 또는 흡입을 포함함) 투여를 위한 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
24) 또다른 실시형태는 따라서 약제로서 사용하기 위한 실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드의 결정질 형태에 관한 것이다.
실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 고체, 특히 본질적으로 순수한 결정질 고체는 단일 성분으로서 또는 COMPOUND 의 기타 결정질 형태 또는 무정형 형태와의 혼합물로서 사용될 수 있다.
25) 본 발명의 추가의 실시형태는 활성 성분으로서 실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
약학적 조성물의 생산은 당업자에게 친숙한 방식으로 (참고, 예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]) 본 발명의 결정질 형태를, 임의로 기타 치료적으로 가치 있는 물질과의 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 약학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 요망되는 경우에, 통상의 약학적 아주반트와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써 실시될 수 있다.
26) 본 발명의 추가의 실시형태는 약학적 조성물의 제조에서 사용하기 위한 실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이며, 상기 약학적 조성물은 활성 성분으로서의 COMPOUND, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함한다.
27) 본 발명의 추가의 실시형태는 T-형 칼슘 채널의 기능이상과 관련되는 질환 또는 장애 (특히 T-형 칼슘 채널 아형 Cav3.1, Cav3.2 및/또는 Cav3.3 의 봉쇄가 나타나는 질환 또는 장애) 의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
28) 본 발명의 추가의 실시형태는 T-형 칼슘 채널 아형 Cav3.1, Cav3.2 및/또는 Cav3.3 의 봉쇄에 의해 신경 세포에서 발화 방출의 감소가 나타나는 질환 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 COMPOUND 의 결정질 형태는 칼슘 T 채널이 관여되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용하다. 그러한 칼슘 T 채널이 관여되는 질환 또는 장애는 특히 하기를 포함하는 것으로 정의될 수 있다:
·
간질 (특히 압상스 간질, 소아 압상스 및 기타 형태의 특발성 전신 간질, 측두엽 간질);
·
수면 장애 및 수면 장해;
·
통증 (특히 염증성 통증, 신경성 통증, 말초 통증, 말초 축삭 손상과 관련되는 만성 통증);
·
신경계 질환 및 장애 (특히 본태 떨림, 파킨슨병, 조현병, 우울증, 불안, 정신병, 신경변성 장애, 자폐증, 약물 중독);
·
심혈관계 질환 및 장애 (특히 고혈압, 심장 부정맥, 심방 세동, 선천성 심부전, 심장 차단);
·
암;
·
당뇨병 및 당뇨 신경병증; 및
·
불임 및 성기능이상.
특히 칼슘 T 채널이 관여되는 그러한 질환 또는 장애는 간질, 신경계 장애, 및 통증을 나타낸다. 바람직하게는 그러한 질환 또는 장애는 간질 및 통증을 나타낸다.
용어 "통증" 은 바람직하게는 염증성 통증, 신경성 통증, 말초 통증, 및 말초 축삭 손상과 관련되는 만성 통증을 나타낸다.
용어 "신경계 질환 및 장애" 는 바람직하게는 본태 떨림, 파킨슨병, 조현병, 우울증, 불안, 정신병, 신경변성 장애, 자폐증 및 약물 중독을 나타낸다.
용어 "심혈관계 질환 및 장애" 는 바람직하게는 고혈압, 심장 부정맥, 심방 세동, 선천성 심부전 및 심장 차단을 나타낸다.
29) 본 발명의 추가의 실시형태는 간질; 수면 장애; 수면 장해; 염증성 통증, 신경성 통증, 말초 통증, 및 말초 축삭 손상과 관련되는 만성 통증으로부터 선택되는 통증; 본태 떨림, 파킨슨병, 조현병, 우울증, 불안, 정신병, 신경변성 장애, 자폐증 및 약물 중독으로부터 선택되는 신경계 장애; 고혈압, 심장 부정맥, 심방 세동, 선천성 심부전 및 심장 차단으로부터 선택되는 심혈관계 장애; 암; 당뇨병; 및 당뇨 신경병증으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
30) 본 발명의 추가의 실시형태는 간질; 수면 장애; 수면 장해; 염증성 통증, 신경성 통증, 말초 통증, 및 말초 축삭 손상과 관련되는 만성 통증으로부터 선택되는 통증; 본태 떨림; 파킨슨병; 조현병; 및 약물 중독으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
31) 본 발명의 추가의 실시형태는 간질 (특히 특발성 전신 간질)의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
32) 본 발명의 추가의 실시형태는 초점성 및/또는 전신 발작의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
33) 본 발명의 추가의 실시형태는 초점성, 강직성, 간대성, 강직 간대성, 압상스, 근간대성 및/또는 무긴장성 발작의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
34) 본 발명의 추가의 실시형태는 강직 간대성, 압상스, 근간대성 및/또는 무긴장성 발작의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
35) 본 발명의 추가의 실시형태는 강직 간대성 및/또는 압상스 발작의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
36) 본 발명의 추가의 실시형태는 강직 간대성 발작의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
37) 본 발명의 추가의 실시형태는 압상스 발작의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
용어 "간질" 은 재발성 비유발 발작을 기술하며, 여기에서 용어 "발작" 은 과도한 및/또는 초동기 전기적 뉴런 활성을 나타낸다. 상이한 유형의 "발작" 은 예를 들어 Berg et al., Epilepsia. 2010; 51(4): 676-685 에 개시되어 있으며, 이 참고문헌은 본원에 참조로 포함된다.
의심의 여지를 피하기 위해, COMPOUND 의 결정질 형태가 특정 질환의 방지/예방 및/또는 치료에 유용하다고 기술되는 경우에, 그러한 COMPOUND 의 결정질 형태는 마찬가지로 상기 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에서 사용하기에 적합하다.
38) 본 발명의 추가의 실시형태는 T-형 칼슘 채널의 기능이상과 관련되는 질환 또는 장애 (특히 T-형 칼슘 채널 아형 Cav3.1, Cav3.2 및/또는 Cav3.3 의 봉쇄가 나타나는 질환 또는 장애) 의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 25) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
39) 본 발명의 추가의 실시형태는 T-형 칼슘 채널 아형 Cav3.1, Cav3.2 및/또는 Cav3.3 의 봉쇄에 의해 신경 세포에서 발화 방출의 감소가 나타나는 질환 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 25) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
40) 본 발명의 추가의 실시형태는 간질; 수면 장애; 수면 장해; 염증성 통증, 신경성 통증, 말초 통증, 및 말초 축삭 손상과 관련되는 만성 통증으로부터 선택되는 통증; 본태 떨림, 파킨슨병, 조현병, 우울증, 불안, 정신병, 신경변성 장애, 자폐증 및 약물 중독으로부터 선택되는 신경계 장애; 고혈압, 심장 부정맥, 심방 세동, 선천성 심부전 및 심장 차단으로부터 선택되는 심혈관계 장애; 암; 당뇨병; 및 당뇨 신경병증으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 25) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
41) 본 발명의 추가의 실시형태는 간질; 수면 장애; 수면 장해; 염증성 통증, 신경성 통증, 말초 통증, 및 말초 축삭 손상과 관련되는 만성 통증으로부터 선택되는 통증; 본태 떨림; 파킨슨병; 조현병; 및 약물 중독으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 25) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
42) 본 발명의 추가의 실시형태는 간질 (특히 특발성 전신 간질) 의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 25) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
43) 본 발명의 추가의 실시형태는 초점성 및/또는 전신 발작의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 25) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
44) 본 발명의 추가의 실시형태는 초점성, 강직성, 간대성, 강직 간대성, 압상스, 근간대성 및/또는 무긴장성 발작의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 25) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
45) 본 발명의 추가의 실시형태는 강직 간대성, 압상스, 근간대성 및/또는 무긴장성 발작의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 25) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
46) 본 발명의 추가의 실시형태는 강직 간대성 및/또는 압상스 발작의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 25) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
47) 본 발명의 추가의 실시형태는 강직 간대성 발작의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 25) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
48) 본 발명의 추가의 실시형태는 압상스 발작의 방지/예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 실시형태 25) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약학적 활성량의 실시형태 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태, 또는 실시형태 25) 에 따른 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급된 질환 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
실험 절차:
약어
(이전 또는 이후에 사용됨):
DIPEA
디이소프로필에틸아민
DSC
시차 주사 열량측정
eq
당량(들)
EtOAc
에틸 아세테이트
Fig
도면
h
시간(들)
1H-NMR
양성자의 핵 자기 공명
HATU
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS
액체 크로마토그래피 - 질량 분광분석
min
분(들)
MS
질량 분광분석
NMR
핵 자기 공명
Ph. Eur.
유럽 약전
RT
실온
sat.
포화
TFA
트리플루오로아세트산
tR
체류 시간
vol.
L 용매 / ㎏ 출발 물질
XRPD
X-선 분말 회절
모든 용매 및 시약은 다르게 명시되지 않으면 상업적 공급처로부터 수득된 대로 사용된다.
온도는 섭씨 온도 (℃) 로 표시된다. 다르게 명시되지 않으면, 반응은 실온 (RT) 에서 일어난다.
하기 실시예에서 사용된 분석적 LC-MS 조건:
칼럼: Zorbax SB-Aq, 3.5 ㎛, 4.6 x 50 mm, 40.0℃ 로 가열; 기울기: 1.0 min 에 걸쳐 0.04% TFA 함유 5% CH3CN / 95% H2O → 0.04% TFA 함유 95% CH3CN / 5% H2O, 유속 4.5 ㎖/min; MS: ESI+ 이온화 모드에서 Thermo MSQ Plus.
X-선 분말 회절 분석 (XRPD)
X-선 분말 회절 패턴을 CuKα-방사선으로 작동되는 Lynxeye 검출기가 구비된 Bruker D8 Advance X-선 회절계에서 반사 모드 (두 개의 세타/세타와 커플링됨) 에서 수집했다. 전형적으로, X-선 튜브를 40kV/40mA 에서 작동시켰다. 단계 크기 0.02° (2θ) 및 단계 시간 76.8 sec 를 주사 범위 2θ 3 - 50° 에 걸쳐 적용했다. 발산 슬릿을 고정된 0.3° 로 설정했다. 분말을 깊이 0.5 mm 의 규소 단결정 샘플 홀더 내로 약간 밀어 넣고, 측정 동안 샘플을 그 자체의 평면에서 회전시켰다. 회절 데이타는 Kα2 스트립핑의 적용 없이 보고한다. 본원에서 제공되는 2θ 값의 정확도는 +/- 0.1-0.2° 범위이며, 이는 일반적으로 종래에 기록된 X-선 분말 회절 패턴의 경우와 같다.
중량측정 증기 수착 (GVS) 분석
25℃ 에서 단계식 모드로 작동되는 IGASORP Model HAS-036-080 수분 수착 기구 (Hiden Isochema, Warrington, UK) 에서 측정을 수행했다. 단계 마다 24 시간의 최대 평형 시간으로 및 5% ΔRH 의 단계로 예정된 습도 프로그램을 시작하기 전에 출발 상대 습도 (RH) 에서 샘플을 평형시켰다. 약 20 내지 30 ㎎ 의 각 샘플을 사용했다.
시차 주사 열량측정 (DSC)
34 위치 오토-샘플러가 구비된 Mettler Toledo STARe System (DSC822e 모듈, 세라믹 센서가 있는 측정 셀 및 STAR 소프트웨어 버전 13.00) 에서 DSC 데이타를 수집했다. 허가받은 인듐을 사용하여 에너지 및 온도에 대해 기구를 보정했다. 전형적으로 2 ㎎ 의 각각의 샘플을, 자동으로 천공된 40 ㎕ Mettler 알루미늄 팬에서, 다르게 명시되지 않으면, -20℃ 로부터 280℃ 까지 10℃ min-1 로 가열했다. 20 ㎖ min-1 의 질소 퍼지를 샘플에 대해 유지했다. 피크 온도를 융점에 대해 기록한다.
I. 화학
출발 물질 6-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 및 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아세트산은 WO 2015/186056, 페이지 54, 라인 24 내지 27 및 페이지 109, 라인 27 내지 30 에 각각 제공된 절차에 따라 제조할 수 있다.
II. COMPOUND 의 결정질 형태의 제조
실시예 1: COMPOUND 의 결정질 형태 1 의 제조 및 특성분석
아세토니트릴 (280 ㎖) 중 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아세트산 (41 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 DIPEA (90 mmol, 2.2 eq.) 및 HATU (43 mmol, 1.05 eq.) 를 각각 첨가하고, 용액을 RT 에서 질소 분위기 하에 5 min 동안 교반했다. 6-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)니코티노니트릴 (43 mmol, 1.05 eq.) 을 첨가하고, 용액을 RT 에서 약 18 h 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거했다. 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, 수성 염산 (0.1 M), 수성 포화 NaHCO3 용액 및 물로 연속적으로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 정제했다 (기울기: n-헵탄 → EtOAc). 결정화: 톨루엔 (70 ㎖) 을 수득된 고체 (14 g) 에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 현탁액을 가열 환류시켰다. 용액을 약 90 min 내에 RT 에 도달하게 놔두었다. 0℃ 로 추가로 냉각시킨 후에, 현탁액을 여과하고, 잔류물을 n-펜탄으로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜 결정질 고체 (10 g) 의 결정질 형태 1 을 수득했다.
표 1: COMPOUND 의 결정질 형태 1 의 특성분석 데이타
실시예 2: COMPOUND 의 결정질 형태 2 의 제조 및 특성분석
4 ㎖ 유리 바이알에서 COMPOUND 의 결정질 형태 1 (5 ㎎) 를 아세톤 (40 ㎕) 또는 부타논 (50 ㎕) 에 용해시키고, 주위 조건에서 열린 바이알로부터 용매를 증발시켜, 양쪽 용매로부터 결정질 고체의 결정질 형태 2 를 수득했다.
표 2: COMPOUND 의 결정질 형태 2 의 특성분석 데이타
Claims (12)
- 하기를 특징으로 하는, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드의 결정질 형태:
a. X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 4.7°, 14.1°, 및 20.1°; 또는
b. X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.8°, 18.0°, 및 18.3°. - 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드의 결정질 형태:
a. X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 4.7°, 9.3°, 14.1°, 20.1°, 및 24.7°; 또는
b. X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.4°, 12.8°, 15.7°, 18.0°, 및 18.3°. - 제 1 항에 있어서, X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드의 결정질 형태: 4.7°, 14.1°, 및 20.1°.
- 제 1 항에 있어서, X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드의 결정질 형태: 4.7°, 9.3°, 12.0°, 14.1°, 16.3°, 18.4°, 20.1°, 21.8°, 24.7°, 및 28.6°.
- 제 1 항에 있어서, X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드의 결정질 형태: 12.8°, 18.0°, 및 18.3°.
- 제 1 항에 있어서, X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드의 결정질 형태: 10.9°, 12.4°, 12.8°, 13.2°, 15.7°, 16.3°, 18.0°, 18.3°, 21.1°, 및 29.3°.
- 하기에 의해 수득가능한 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드의 결정질 형태:
a. 약 5 vol. 톨루엔 중에 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드를 포함하는 현탁액을 용해될 때까지 가열 환류시키는 단계;
b. 용액을 1 내지 5 시간 내에 약 25 ℃ 로 냉각시키는 단계;
c. 0 ℃ 로 냉각시키는 단계; 및
d. 수득된 고체 잔류물을 단리하는 단계. - 제 7 항에 있어서, X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드의 결정질 형태: 4.7°, 14.1°, 및 20.1°.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드의 결정질 형태.
- 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드의 결정질 형태, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 간질; 수면 장애; 수면 장해; 염증성 통증, 신경성 통증, 말초 통증, 및 말초 축삭 손상과 관련되는 만성 통증으로부터 선택되는 통증; 본태 떨림, 파킨슨병, 조현병, 우울증, 불안, 정신병, 신경변성 장애, 자폐증 및 약물 중독으로부터 선택되는 신경계 장애; 고혈압, 심장 부정맥, 심방 세동, 선천성 심부전 및 심장 차단으로부터 선택되는 심혈관계 장애; 암; 당뇨병; 및 당뇨 신경병증으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드의 결정질 형태.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 간질의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세타미드의 결정질 형태.
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