KR20220119647A - N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1h-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드를 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1h-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드를 포함하는 제약 조성물 Download PDF

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tablet
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polyethylene glycol
disorders
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마이클 앰뷰엘
나세르 베니우
프란초 엘바즈
프레데릭 헤이어
이브라히마 소우
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아이도시아 파마수티컬즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고형 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 T형 칼슘 채널과 관련된 질환 및 장애, 예컨대 간질의 치료 또는 예방을 위한 상기 조성물의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.

Description

N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드를 포함하는 제약 조성물
본 출원은 2019년 12월 20일에 출원된 국제 출원 PCT/IB2019/061192의 이익을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 활성 성분으로서 화합물 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 형태학적 형태 (이하, "화합물", ACT-709478 또는 NBI-827104로 지칭됨)를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조성물의 제조 방법 및 제약으로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 T-형 칼슘 채널과 연관된 질환 및 장애, 예를 들어 간질, 특히 수면 동안 연속적 스파이크-앤-웨이브 (CSWS)를 동반한 간질성 뇌병증의 치료 또는 예방에서의 경구용 고형 제약 조성물 (예를 들어, 미니-정제), 그의 제조 방법, 및 그의 용도에 관한 것이다.
화합물은 칼슘 T-형 채널이 수반되는 질환 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료용으로 기재된 선택적이고 경구로 이용가능한 삼중 T-형 칼슘 채널 차단제이다 (예를 들어 WO 2015/186056). 화합물을 포함한 경구용 고형 제약 조성물은 WO 2018/109152에 개시되어 있다. 특정 비타민 E TPGS 유사체를 포함한 제약 제제는 WO 2006/039268에 개시되어 있다. (Yang C, et al. Theranostics. 2018 Jan 1; 8(2):464-485. doi: 10.7150/thno.22711) 및 (Guo Y, Eur. J. Pharm Sci. 2013 May 13; 49(2):175-86. doi: 10.1016/j.ejps.2013.02.006)에 제약 제제에서의 비타민 E TPGS의 용도가 검토된다.
인간에서의 화합물의 임상 평가는 화합물의 경구 전달을 위한 특정 고형 제약 조성물의 개발을 필요로 하였다. 경구 사용을 위한 이러한 조성물은 특히 소아과 환자 및 삼키기 어려움을 겪는 환자에서 유연하고 정확한 투여를 가능하게 할 수 있다. 본 발명에 따른 제약 제제는 유리한 시험관내 및/또는 생체내 약리학적 특성, 예컨대 용해 속도 프로파일 특성 및/또는 생체이용률을 나타낼 수 있다. 본 발명의 조성물은 유리한 물리적 특성, 예를 들어 유동성, 마손도 및 압축성 뿐만 아니라 전형적으로 고형 경구 투여 형태에 대한 품질 요건의 일부인 다른 물리적 속성을 가질 수 있다.
도 1은 화합물 (5 x 2 mg) 및 상이한 계면활성제 - (Δ) - 0.29% 소듐 라우릴 술페이트 (참조 실시예 5); (○) - 5% 폴록사머 188 (참조 실시예 4); (□) - 2.5% 비타민 E TPGS (실시예 1); (▲) - 4.55% 비타민 E TPGS (실시예 2); 및 (■) - 10% 비타민 TPGS (실시예 3)를 포함하는 비코팅된 미니-정제의 위장 시뮬레이션 매체 중 용해 속도 프로파일 (X-축은 시간 (분)을 나타냄; Y-축은 용해된 화합물의 백분율을 나타냄)을 도시한다; 도 1의 수평 점선은 용해 시험의 실험 조건 하에 화합물의 고유 용해도를 나타낸다.
도 2는 (■) - 화합물 (1 x 2 mg) 및 4.55% 비타민 E TPGS를 포함하는 1개의 코팅된 미니-정제 (실시예 2); 및 (▲) - 화합물 (1 x 2 mg)을 포함하고 계면활성제를 포함하지 않는 1개의 코팅된 미니-정제 (참조 실시예 6)의 위장 시뮬레이션 매체 중 용해 속도 프로파일 (X-축은 시간 (분)을 나타냄; Y-축은 용해된 화합물의 백분율을 나타냄)을 도시한다.
발명의 상세한 설명
1) 본 발명의 제1 측면은 활성 성분으로서 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 (특히 그의 유리 염기; 특히 그의 무수 유리 염기)을 포함하고, 계면활성제로서 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 추가로 포함하는 고형 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 문맥에서 용어 "고형 제약 조성물"은 활성 제약 성분 및 상기 활성 제약 성분과 상이한 적어도 1종의 제약 부형제를 포함하는 고형 (실온에서) 미립자 물질 (즉, 입자)을 지칭한다. 상기 용어는 특히 경구 사용을 위한 고형 제약 조성물을 지칭한다. 경구 사용을 위한 이러한 고형 제약 조성물은 정제, 미니-정제, 마이크로-정제, 다중미립자 정제, 캡슐-형상 정제, 저작성 정제, 발포성 정제, 구강분산성 정제, 소아과 정제, 카쉐, 캡슐, 저작성 캡슐, 위-저항성 캡슐, 변형-방출 캡슐, 경구 동결건조물, 펠릿, 마이크로-펠릿, 다중 단위 펠릿 시스템, 비드, 환제, 파스틸, 로젠지, 구체, 마이크로-구체, 과립, 스프링클용 경구 과립, 발포성 과립, 당의정, 막대, 디스크, 필, 스프링클, 분말 및 발포성 분말을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히, 본 발명의 문맥에서 용어 "경구 사용을 위한 고형 제약 조성물"은 정제 및 특히 미니-정제를 지칭한다.
본 발명의 문맥에서 용어 "정제"는, 예를 들어 적합한 펀치를 통해 적합한 다이에서 적어도 1종의 부형제 및 적어도 1종의 활성 제약 성분을 포함하는 혼합물을 압축함으로써 수득된 타원형, 장방형, 원형, 원통형, 원반형, 삼각형, 직사각형, 육각형, 팔각형 또는 유사한 형상 (특히 원반형)을 갖는 고형 제약 조성물을 지칭한다. 정제의 상부 및 하부 표면은 다양한 정도로 편평하거나, 둥글거나, 오목하거나 또는 볼록할 수 있음이 이해된다.
용어 "미니-정제"는 약 1 내지 약 4 mm; 또는 2.8 mm 이하; 특히 약 2 내지 약 3 mm; 특히 2.5 mm 이하의 크기를 갖고, 이 크기에 걸쳐 약 10% 이하의 변동을 갖는 크기를 갖는 정제를 지칭한다. 고형 제약 조성물 (특히 정제 또는 미니-정제)을 지칭하는데 사용되는 용어 "크기"는, 예를 들어 밀리미터 단위로 주어진 상기 제약 조성물의 직경을 의미한다.
본 발명의 문맥에서 용어 "제약상 허용되는 염"은 본질적으로 대상 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 최소의 바람직하지 않은 독성학적 효과를 나타내는 염을 지칭한다. 이러한 염은 대상 화합물에서 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염을 포함한다. 참조를 위해, 예를 들어 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008;] 및 ["Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012]을 참조한다.
본 발명의 문맥에서 용어 "계면활성제"는 동일한 분자 내에 극성 (친수성) 및 비극성 (소수성) 부분 둘 다를 갖는 표면-활성제 또는 표면-활성제의 혼합물 (즉, 2개의 응축된 상 사이의 계면, 즉 고형-액체 계면에서 활성인 물질)을 지칭한다.
본 발명의 문맥에서 용어 "토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트"는 숙신산의 에스테르를 지칭하며, 여기서 상기 산의 제1 카르복실 기는 폴리에틸렌 글리콜로 에스테르화되고, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 다양한 수의 에틸렌 글리콜 단위를 포함하고 약 50 내지 약 40000의 평균 분자량을 갖고; 제2 카르복실 기는 α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, 또는 상기 토코페롤의 혼합물로 에스테르화된다 (특히 α-토코페롤로 에스테르화됨). 특히, 상기 용어는 상기 에스테르를 지칭하며, 여기서 제1 카르복실 기는 약 1000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 에스테르화되고; 제2 카르복실 기는 α-토코페롤로 에스테르화된다. 특히, 상기 용어는 비타민 E TPGS로도 공지된 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트를 지칭하며, 이는 관련 기술분야에서 폴리(옥시-1,2-에탄디일), α-[4-[[(2R)-3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-[(4R,8R)-4,8,12-트리메틸트리데실]-2H-1-벤조피란-6-일]옥시]-1,4-디옥소부틸]-ω-히드록시-; 폴리(옥시-1,2-에탄디일), α-[4-[[3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데실)-2H-1-벤조피란-6-일]옥시]-1,4-디옥소부틸]-ω-히드록시-, [2R-[2R*(4R*,8R*)]]-; α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; D1T; D-α-토코페롤 산 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트; D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트; d-α-토코페릴 폴리(에틸렌 글리콜) 1000 숙시네이트; D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; 이스트만 비타민 ETPGS; 에톡실화 비타민 E 숙시네이트; 콜리포르 TPGS; 모노[2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데실)-6-크로마닐]숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 비타민 E 숙시네이트; 스페지올(Speziol) TPGS 파마; 토코페르솔란, 토코페르솔란; TPGS; TPGS 1000; TPGS 1500; TPGS 400-1000; VE-TPGS 1000; 비타민 E-TPGS 및 VitE-TPGS로 추가로 공지되어 있다.
비타민 E-TPGS는 문헌에서 발견되는 친수성-친유성 균형 (HLB) 값의 특정 변동에 따라 약 13의 HLB 값을 갖는 극성 계면활성제로서 분류된다.
소듐 라우릴 술페이트 (SLS)는, 유럽 약전 7.4에 따르면 C12H25NaO4S로서 계산된 85% 이상의 소듐 알킬 술페이트, 즉 소듐 도데실 술페이트 (MW=288)를 함유하는 소듐 알킬 술페이트의 혼합물을 포함하는 음이온성 계면활성제이다. SLS는 문헌에서 발견되는 친수성-친유성 균형 (HLB) 값의 특정 변동에 따라 약 40의 HLB 값을 갖는 극성 계면활성제로서 분류된다. SLS는 전형적으로 고형 제약 제제 예컨대 정제에서 통상적으로 0.2 내지 1.5 ww% 범위로 흔히 사용되는 부형제로서 사용된다 (예를 들어, 유럽 의약품국 EMA/CHMP/351898/2014 참조).
폴록사머 188 (예컨대 콜리포르(Kolliphor)® P188)은 소수성 중심 코어에 부착된 2개의 친수성 측쇄로 구성된 비-이온성 블록 선형 공중합체이다. 폴록사머 188은 문헌에서 발견되는 친수성-친유성 균형 (HLB) 값의 특정 변동에 따라 이 값이 약 29인 극성 계면활성제로 분류된다.
계면활성제, 특히 상업적으로 입수가능한 계면활성제 제품, 예컨대 비타민 E TPGS는 순수한 화합물이 아니라, 오히려 1종의 주요 계면활성제 성분, 예컨대 토코페롤의 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (특히 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트)를 함유하는 화합물의 혼합물일 수 있고, 다양한 양의 상기 주요 계면활성제 성분 및 잔류량의 추가의 성분, 예컨대 유리 에틸렌 글리콜, 다양한 길이의 유리 폴리에틸렌 글리콜 쇄, α-토코페롤의 숙신산 모노- 또는 디에스테르, 또는 폴리에틸렌 글리콜의 숙신산 모노- 또는 디에스테르; 뿐만 아니라 다양한 양의 용매, 예컨대 물 또는 유기 용매 및 미량의 금속을 함유할 수 있다. 상기 언급된 잔류 추가 성분은 본원에 사용된 용어 "토코페롤의 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트" (특히 비타민 E TPGS로도 공지된 용어 "D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트")의 범위에 포괄된다.
2) 또 다른 실시양태는 활성 성분이 약 5 내지 약 60 ww% (특히 약 10 내지 약 40 ww%; 특히 약 20 내지 약 30 ww%; 특히 약 26 ww%)인, 실시양태 1)에 따른 조성물에 관한 것이다.
3) 또 다른 실시양태는 계면활성제가 α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (특히 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (즉, 비타민 E TPGS))인, 실시양태 1) 또는 2)에 따른 조성물에 관한 것이다.
4) 또 다른 실시양태는 계면활성제가 약 0.1 내지 약 20 ww% (특히 약 1 내지 약 10 ww%; 특히 약 2 내지 약 6 ww%; 특히 약 4.5 ww%)인, 실시양태 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 조성물에 관한 것이다 [실시양태 4)의 하위-실시양태에서, 상기 조성물은 적어도 1종의 고형 제약 부형제를 추가로 포함한다].
5) 또 다른 실시양태는 1종 이상의 충전제 (특히, 미세결정질 셀룰로스) (특히 약 20 내지 약 60 ww%; 특히 약 30 내지 약 40 ww%; 특히 약 34 ww%)를 추가로 포함하는, 실시양태 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 조성물에 관한 것이다.
6) 또 다른 실시양태는 1종 이상의 붕해제 (특히 약 2 내지 약 40 ww%; 특히 약 10 내지 약 20 ww%; 특히 약 17 ww%)를 추가로 포함하는, 실시양태 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 조성물에 관한 것이다.
7) 또 다른 실시양태는 1종 이상의 결합제 (특히 전체 조성물의 약 0 내지 약 10 ww%; 특히 전체 조성물의 약 3 내지 약 7 ww%; 특히 약 4.6 ww%)를 추가로 포함하는, 실시양태 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 조성물에 관한 것이다.
8) 또 다른 실시양태는 1종 이상의 활택제 (특히 약 0 내지 약 1 ww%; 특히 약 0.1 내지 약 0.5 ww%; 특히 약 0.2 ww%)를 추가로 포함하는, 실시양태 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 조성물에 관한 것이다.
9) 또 다른 실시양태는 1종 이상의 윤활제 (특히 약 0 내지 약 5 ww%; 특히 약 0.1 내지 약 0.5 ww%; 특히 약 0.2 ww%)를 추가로 포함하는, 실시양태 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 조성물에 관한 것이다.
10) 또 다른 실시양태는 1종 이상의 코팅제 (특히 약 0 내지 약 20 ww%; 특히 약 5 내지 약 15 ww%; 특히 약 9 ww%)를 추가로 포함하는, 실시양태 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 조성물에 관한 것이다.
11) 또 다른 실시양태는
· N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 (특히 그의 유리 염기; 특히 그의 유리 염기의 결정질 형태) (특히 전체 조성물의 약 10 내지 약 40 ww%);
· 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (특히 전체 조성물의 약 1 내지 약 10 ww%); 및
· 1종 이상의 추가의 부형제, 예컨대 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제 및/또는 코팅제 (특히 여기서 상기 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제 및/또는 코팅제는 실시양태 5) 내지 10)에 상응하는 양으로 존재함);
를 포함하고,
여기서 상기 제약 조성물의 총합은 100 ww%인
실시양태 1)에 따른 고형 제약 조성물에 관한 것이다.
12) 또 다른 실시양태는
· 약 20 내지 약 30 ww%의 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 (특히 그의 유리 염기; 특히 그의 유리 염기의 결정질 형태);
· 약 0.5 내지 약 10 ww%의 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트;
· 약 20 내지 약 40 ww%의 미세결정질 셀룰로스;
· 약 1 내지 약 10 ww%의 폴리비닐피롤리돈;
· 약 5 내지 약 25 ww%의 부분적으로 예비젤라틴화된 옥수수 전분;
· 0 내지 약 3 ww%의 친수성 흄드 실리카;
· 0 내지 약 3 ww%의 스테아르산마그네슘; 및
· 0 내지 약 15 ww%의 코팅제;
를 포함하고,
여기서 상기 제약 조성물의 총합은 100 ww%인
실시양태 1)에 따른 고형 제약 조성물에 관한 것이다.
13) 또 다른 실시양태는
· 약 24 내지 약 28 ww%의 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 (특히 그의 유리 염기; 특히 그의 유리 염기의 결정질 형태);
· 약 3.6 내지 약 5.6 ww%의 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트;
· 약 33 내지 약 38 ww%의 미세결정질 셀룰로스;
· 약 3 내지 약 7 ww%의 폴리비닐피롤리돈;
· 약 10 내지 약 20 ww%의 부분 예비젤라틴화된 옥수수 전분;
· 약 0.1 내지 약 0.5 ww%의 친수성 흄드 실리카;
· 약 0.1 내지 약 0.5 ww%의 스테아르산마그네슘; 및
· 약 7 내지 약 12 ww%의 코팅제;
를 포함하고,
여기서 상기 제약 조성물의 총합은 100 ww%인
실시양태 1)에 따른 고형 제약 조성물에 관한 것이다.
14) 또 다른 실시양태는
· 약 20 내지 약 30 ww%의 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 (특히 그의 유리 염기; 특히 그의 유리 염기의 결정질 형태);
· 약 2 내지 약 6 ww%의 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트; 및
· 약 64 내지 약 78 ww%의 1종 이상의 추가의 부형제 (특히 1종 이상의 충전제 (특히 미세결정질 셀룰로스), 1종 이상의 결합제 (특히 폴리비닐피롤리돈), 붕해제 (특히 부분적으로 예비젤라틴화된 옥수수 전분), 윤활제 (특히 친수성 흄드 실리카), 활택제 (특히 스테아르산마그네슘) 및/또는 코팅제)
로 본질적으로 이루어지고,
여기서 상기 제약 조성물의 총합은 100 ww%인
실시양태 1)에 따른 고형 제약 조성물에 관한 것이다.
15) 또 다른 실시양태는
· 약 26 ww%의 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 (특히 그의 유리 염기; 특히 그의 유리 염기의 결정질 형태);
· 약 4.5 ww%의 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트;
· 약 34 ww%의 미세결정질 셀룰로스;
· 약 9 ww%의 폴리비닐피롤리돈;
· 약 17 ww%의 부분적으로 예비젤라틴화된 옥수수 전분;
· 약 0.25 ww%의 1종 이상의 윤활제 (특히 친수성 흄드 실리카);
· 약 0.25 ww%의 1종 이상의 활택제 (특히 스테아르산마그네슘); 및
· 약 9 ww%의 1종 이상의 코팅제
로 본질적으로 이루어진 실시양태 1)에 따른 고형 제약 조성물에 관한 것이다.
16) 본 발명의 또 다른 측면은 제약 조성물이 정제, 미니-정제, 마이크로-정제, 캡슐-형상 정제, 캐플릿, 소아과 정제, 카쉐, 캡슐, 펠릿, 마이크로-펠릿, 비드, 환제, 구체, 마이크로-구체, 과립, 경구 과립, 당의정, 막대, 디스크 (특히 정제, 미니-정제, 마이크로-정제, 소아과 정제, 펠릿, 마이크로-펠릿, 비드, 환제, 구체, 마이크로-구체 또는 과립; 특히 정제 또는 미니-정제; 특히 미니-정제) 형태인, 실시양태 1) 내지 15) 중 어느 하나에 따른 조성물에 관한 것이다.
17) 또 다른 실시양태는 제약 조성물이 약 1 내지 약 4 mm의 크기 (특히 약 2 내지 약 3 mm의 크기; 특히 2.8 mm 이하의 크기; 특히 2.5 mm 이하의 크기 및 이 크기에 걸쳐 약 10% 이하의 변동)를 갖는 것인, 실시양태 16)에 따른 조성물에 관한 것이다.
용어 "미니-정제"는 통상적으로 전형적인 정제보다 작은 크기를 갖는 압축 정제를 지칭한다. 　미니-정제를 정의하는 규제 지침이 현재 존재하지 않지만, 용어는 1 내지 4 밀리미터의 직경을 갖는 정제를 기재하는데 사용되었다. 　2.5 mm 미만의 경구 투여 형태가 경구 과립으로서 간주될 수 있기 때문에, 투여 형태 투여 (예를 들어, 연질 식품과 혼합됨)에서의 잠재적 유연성을 이용하기 위해, 많은 미니-정제 제품이 이러한 크기 범위에 집중된다. 보다 상세한 사항에 대해서는 문헌 [https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/190921-Minitablets-Manufacturing-Characterization-Methods-and-Future-Opportunities/]을 참조한다.
18) 또 다른 실시양태는 소아과 환자 (특히 18세 이하의 환자; 특히 12세 이하의 환자; 특히 6세 이하의 환자;) 및/또는 삼키기 어려움을 경험하는 (또는 진단되는) 환자에서의 투여에 적합한 크기를 갖는, 실시양태 16) 또는 17)에 따른 조성물에 관한 것이다.
19) 또 다른 실시양태는 제약 조성물이 약 1 내지 약 30 밀리그램 (특히 약 2 내지 약 20 밀리그램; 특히 약 3 내지 약 10 밀리그램; 특히 약 7 밀리그램)의 총 중량을 갖는 것인, 실시양태 16) 내지 18)에 따른 조성물에 관한 것이다.
상기에서 개시된 상이한 실시양태 1) 내지 19)의 종속성에 기초하여, 하기의 실시양태가 따라서 가능하고 의도되고, 개별화된 형태로 본원에서 구체적으로 개시되는 것이다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
"벌킹제" 또는 "희석제"로도 지칭되는 용어 "충전제"는 본 발명의 문맥에서 보다 적은 양의 활성 성분을 포함하는 고형 제약 제제에, 그의 크기/중량을 증가시켜 보다 우수한 취급 및 압축을 가능하게 하기 위해 첨가되는 제약 부형제를 지칭한다. 　본 발명의 범위 내에서 적합한 충전제는 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 말티톨, 말토덱스트린, 인산이칼슘, 이염기성 인산칼슘 이수화물 (CaHPO4·2H2O), 황산칼슘, 전분, 셀룰로스, 카올린, 염화나트륨, 무수 락토스, 소르비톨, 수크로스, 또는 그의 혼합물; 특히 미세결정질 셀룰로스 (예컨대 아비셀(Avicel)TM PH-101 또는 PH-102)이다.
본 발명의 문맥에서 용어 "결합제"는 성분을 정제 및/또는 과립 중에 함께 보유하여 정제 및/또는 과립이 요구되는 기계적 강도로 형성될 수 있도록 보장하는 제약 부형제를 지칭한다.　 본 발명의 범위 내의 적합한 결합제는 옥수수(corn) 전분, 옥수수(maize) 전분, 젤라틴, 아카시아 검, 구아 검, 크산탄 검, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 트라가칸트 검, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시 메틸 셀룰로스, 또는 그의 혼합물; 특히 포비돈으로도 공지된 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 PVP K30이다.
본 발명의 문맥에서 용어 "붕해제"는 습윤 시 확장되어 정제 또는 과립이 소화관에서 (또는 그의 특정 단편에서) 보다 작은 단편으로 분해되어 흡수를 위해 활성 성분을 방출하는 제약 부형제를 지칭한다.　 본 발명의 범위 내의 적합한 붕해제는 옥수수 전분, 감자 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 알긴산, 알긴산나트륨, 한천, 벤토나이트, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 가교 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, 크로스포비돈 (PVP XL; ISP 사로부터 상업적으로 입수가능한 폴리플라스돈(Polyplasdone) 또는 바스프(BASF)로부터의 콜리돈(Kollidon) ® XL)), 점토 또는 그의 혼합물; 특히 부분 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 예컨대 스타치 1500TM이다.
본 발명의 문맥에서 용어 "활택제"는 입자간 마찰 및 응집을 감소시킴으로써 분말 유동을 용이하게 하는 제약 부형제를 지칭한다. 　본 발명의 범주 내에서 적합한 활택제는 이산화규소, 친수성 흄드 실리카, 활석, 삼규산마그네슘, 분말화 셀룰로스, 탄산마그네슘 또는 그의 혼합물; 특히 친수성 흄드 실리카, 예컨대 에어로실(Aerosil)TM200이다.
본 발명의 문맥에서 용어 "윤활제"는 제약 성분이 함께 응집하고 제조 장비 (예를 들어, 정제화 또는 충전 장비), 예컨대 펀치, 다이 등의 부분에 점착되는 것을 방지하는 제약 부형제를 지칭한다.　 본 발명의 범주 내에서 적합한 윤활제는 폴리옥시에틸렌 스테아르산, 스테아르산, 스테아르산 염, 예컨대 Mg-, Al- 또는 Ca-스테아레이트, 라우릴 술페이트 염, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 예를 들어 200 내지 800 달톤의 분자량을 갖는 글리세릴 모노 지방산 (예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 (예를 들어, 영국 다니스코(Danisco)), 글리세릴 디베헤네이트 (예를 들어, 콤프리톨(Compritol) AT0888TM, 프랑스 가테포세 (Gattefosse))), 글리세릴 팔미토-스테아르산 에스테르 (예를 들어, 프레시롤(Precirol)TM, 프랑스 가테포세), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG, 바스프), 수소화 면실유 (루브탭(Lubitab), 에드워드 멘델 코 인크.(Edward Mendell Co Inc.)), 수소화 피마자유 (쿠티나(Cutina) HR, 헨켈(Henkel)) 및; 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성유, 활석, 벤조산나트륨, 또는 그의 혼합물; 특히 스테아르산마그네슘, 예컨대 파르텍(Parteck)TM LUB MST이다.
본 발명의 문맥에서 용어 "코팅제"는 활성 성분을 예를 들어 수분, 광, 위의 산성 환경으로부터 보호하기 위해, 또는 특히 나쁜 맛 활성제의 맛을 차폐하기 위해 고형 제약 조성물을 필름 코팅하는데 사용되는 제약 부형제를 지칭한다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 코팅제는 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸 또는 에틸 셀룰로스, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스, 히드록시 프로필 셀룰로스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 산화철, 착색제, 활석, 이산화티타늄, 또는 그의 혼합물; 특히 가소화 및 착색 첨가제를 갖는 1종 이상의 필름-형성 셀룰로스 에테르 (예컨대 아쿠아폴리쉬(AquaPolish)TM P 화이트 MS)로 제조된다.
복수 형태가 "화합물", "염", "조성물", "제제", "투여 형태", "부형제", "질환", "상태" 등과 같은 용어에 사용되는 경우, 이는 또한 단일 형태 "화합물", "염", "조성물", "제제", "투여 형태", "부형제", "질환", "상태" 등을 의미하는 것으로 의도된다.
화합물에 대한 임의의 언급은 또한 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 화합물은 유리 염기; 특히 무수 유리 염기를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 다형성 변형의 결정질 물질일 수 있다. 또한, 그것은 비정질 물질, 또는 1종 이상의 다형성 변형의 결정질 물질과 비정질 물질의 혼합물일 수 있다. 또한, 화합물의 결정질 형태는, 제약 투여에 적합하다면, 단순한 분자, 용매화물 또는 수화물, 분자 염 또는 공-결정 (동일한 분자가 상이한 공-결정 형성제와 공-결정화될 수 있는 경우)의 결정질 형태를 포함한 화합물의 모든 유형의 결정질 형태를 포괄하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 특히 결정질 물질이고; 특히 화합물은 WO 2019/008034에 기재된 바와 같은 1 또는 2 (특히 1)로부터 결정질이다.
본 발명의 조성물에 사용되는 결정질 형태는 유리 염기 형태의 화합물의 결정질 형태일 수 있는 결정질 형태의 화합물; 상기 결정질 형태가 공결정인 유리 염기 형태의 화합물의 결정질 형태, 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물의 결정질 형태, 또는 이러한 형태 중 임의의 것의 용매화물을 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 상기 결정질 형태는 비-배위 및/또는 배위 용매를 포함할 수 있다. 배위 용매는 본원에서 결정질 용매화물의 용어로서 사용된다. 마찬가지로, 비-배위 용매는 본원에서 물리흡착되거나 물리적으로 포획된 용매에 대한 용어로서 사용된다 (문헌 [Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates]에 따른 정의). 이러한 결정질 형태는 특히 무수물일 수 있고, 즉 이는 유의한 양의 배위수를 포함하지 않는다.
본 발명의 조성물은 본질적으로 순수한 형태의 화합물을 포괄한다. 화합물의 ww% 양은 물질의 실제 화학적 순도, 공-결정 형성제, 염 형성제 (예컨대 산), 용매화물, 또는 수화물의 존재를 고려하여 조정될 필요가 있을 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 용기에 충전될 수 있다. 고형 형태의 제약 조성물 (예컨대 정제 또는 미니-정제)을 함유하기에 적합한 임의의 유형의 용기가 본 발명에서 사용될 수 있다. 이러한 용기의 예는 병, 바이알 또는 튜브이다. 특히, 플라스틱 용기 예컨대 고밀도 폴리에틸렌 또는 유리로 제조된 용기가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 표준 패키징 또는 장치, 예컨대 블리스터 팩, 스트라이프-팩, 스틱-팩, 사쉐, 파우치, 백, 캡슐, 수동으로 개방가능한 캡슐, 병, 용기, 디스펜서, 점적기 또는 박스 뿐만 아니라 본 발명의 조성물의 제어된 투여에 적합한 관련 기술분야에 공지된 기계적 및/또는 전자적 장치를 사용하여 환자에게 추가로 제공될 수 있다. 이러한 패키징 또는 장치는 특히 소아과 집단 또는 삼키기 어려움을 갖는 집단에서 필요한 용량을 제어하고 전달하는데 유용할 수 있다.
의심의 여지를 피하기 위해, 실시양태 1 내지 19) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 제약 조성물은 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있는 추가의 통상의 부형제, 성분 및/또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있는 것으로 널리 이해된다 (양자 만족, 즉 여기서 상기 추가의 통상의 성분 또는 첨가제의 최대량 및/또는 각각의 부형제 혼합물의 최대량은 100의 총 ww%를 구성하도록 감소될 필요가 있을 수 있다).
본 발명의 조성물은 추가의 제약 부형제를 포함할 수 있다. 대상에 대한 광범위한 문헌을 참조하고, 예를 들어 문헌 [R.C. Rowe, P.J. Seskey, S.C. Owen, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, Pharmaceutical Press 2006; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]]을 참조한다. 본원에 사용된 부형제는 하기 일본 약전; 유럽 약전; 미국 약전 미국 약전 / 국립 처방집 중 적어도 1권을 준수하는 것으로 이해된다.
온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 수치 값 "X" 앞에 배치된 용어 "약"은 본 출원에서 X - X의 10% 내지 X + X의 10%의 확장되는 간격, 바람직하게는 X - X의 5% 내지 X + X의 5%의 확장되는 간격을 지칭한다 (여기서, 각각 0% 미만, 100% 초과의 값은 적용가능하지 않다고 널리 이해된다). 용어 "약"이 범위 앞에 배치된 경우, 각각의 간격은 범위의 양쪽 값에 적용되어야 한다. 온도의 특정 경우에, 온도 "Y" 앞에 배치된 용어 "약"은 본 출원에서 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃의 확장되는 간격; 바람직하게는 온도가 적어도 30℃인 경우에 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃의 확장되는 간격; 또는 온도가 30℃ 미만인 경우에 Y - 2℃ 내지 Y + 2℃의 확장되는 간격을 지칭한다. 실온은 약 25℃의 온도를 의미한다.
용어 "~로 본질적으로 이루어진"은 본 발명의 문맥에서 특히 각각의 조성물이 각각의 실시양태에서 명시적으로 언급된 바와 같은 양의 각각의 조성물의 적어도 90 중량%, 특히 적어도 95 중량%, 특히 적어도 99 중량%의 양으로, 바람직하게는 100 중량%의 양으로 (즉, "~로 이루어진"의 의미로) 이루어진 것을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "본질적으로"는, 예를 들어 "본질적으로 순수한"과 같은 용어로 사용되는 경우, 본 발명의 문맥에서, 특히 각각의 조성물/화합물 등이 각각의 순수한 조성물/화합물의 적어도 90 중량%, 특히 적어도 95 중량%, 특히 적어도 99 중량%의 양으로 이루어진다는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
표현 ww%는 고려되는 조성물의 총 중량의 중량%를 지칭한다. 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 고려되는 총 중량은 활성 성분을 포함하는 조성물인 제약 조성물의 총 중량이다. 특정 제약 조성물의 "ww%"로 표현된 총량은 100인 것으로 이해된다.
의심의 여지를 피하기 위해, ww% 양은 제약 조성물에 첨가된 각각의 (상업적으로 입수가능한) 부형제 또는 활성 물질의 총량을 지칭하고; 제약 조성물의 총 중량에 대해 계산된다. 따라서, 특정 부형제의 ww% 양을 계산하기 위해, 이러한 부형제 중에 존재할 수 있는 임의의 잔류 물질, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 용매(들) 또는 다른 화학물질/트레이스는 상기 부형제의 일부인 것으로 고려되고, 이러한 부형제의 ww%에 참여하는 것으로 이해된다. 특정 값이 % 값으로서 주어지는 경우, 추가 명세가 없는 경우 이러한 값은 ww%를 지칭한다.
본원에 정의된 제약 조성물은, 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 통상의 성분 또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있는 것으로 추가로 이해된다 (양자 만족, 즉 여기서 부형제의 혼합물의 양은 제약 조성물의 100의 총 ww%를 구성하기 위해 제약 조성물에 존재하는 상기 통상의 성분 또는 첨가제의 양으로 조정될 필요가 있을 수 있다). 바람직하게는, 이러한 추가의 통상의 성분 또는 첨가제의 총량은 0 ww% 내지 총 최대 약 5 ww% (특히 0 ww% 내지 총 약 2 ww%)이다.
용어 "제약 조성물(들)"은 용어 "제약 제제(들)" 또는 "제약 제제(들)"와 상호교환가능하다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 (특히 소아과 환자 (어린이) 및/또는 삼키기 어려움을 겪는 (또는 의료 진료의에 의해 진단된) 환자에서) 의약으로서 사용될 수 있다. 본원에 정의된 소아과 환자는 18세 이하의 환자 (인간); 특히 12세 이하의 환자; 특히 5세 이하의 환자이다.
실시양태 1) 내지 19) 중 어느 하나에 정의된 제약 조성물은 칼슘 T 채널이 수반되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용하다. 이러한 질환 또는 장애는 특히 하기를 포함하는 것으로 정의될 수 있다: 간질 (특히, 결신 간질, 수면 동안 연속적 스파이크-앤-웨이브 (CSWS)를 동반한 간질성 뇌병증, 소아기 결신 및 다른 형태의 특발성 전신 간질, 측두엽 간질); 수면 장애 및 수면 장해; 통증 (특히, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 말초 통증, 말초 축삭 손상과 연관된 만성 통증); 신경계 질환 및 장애 (특히, 본태성 진전, 파킨슨병, 정신분열증, 우울증, 불안, 정신병, 신경변성 장애, 자폐증, 약물 중독); 심혈관 질환 및 장애 (특히 고혈압, 심장 부정맥, 심방 세동, 선천성 심부전, 심장 차단); 암; 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증; 및 불임 및 성 기능장애. 특히, 본 발명의 제약 조성물은 간질, 신경계 장애 및 통증; 특히 간질 (예를 들어, CSWS로도 지칭되는, 수면 동안 연속적 스파이크-앤-웨이브를 동반한 간질성 뇌병증) 및 본태성 진전의 예방 또는 치료에 유용하다.
용어 "간질"은 재발성 비유발 발작을 기재하며, 여기서 용어 "발작"은 과도 및/또는 과동기 전기 뉴런 활성을 지칭한다. 상이한 유형의 "간질"은 예를 들어 문헌 [Berg et al., Epilepsia. 2010; 51(4): 676-685]에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로 포함된다. 본원에 사용된 용어 "간질"은 바람직하게는 결신 간질, 소아기 결신 및 다른 형태의 특발성 전신 간질, 측두엽 간질을 지칭한다.
용어 "통증"은 바람직하게는 염증성 통증, 신경병증성 통증, 말초 통증, 및 말초 축삭 손상과 연관된 만성 통증을 지칭한다.
용어 "신경계 질환 및 장애"는 바람직하게는 본태성 진전, 파킨슨병, 정신분열증, 우울증, 불안, 정신병, 신경변성 장애, 자폐증, 약물 중독을 지칭한다.
용어 "심혈관 질환 및 장애"는 바람직하게는 고혈압, 심장 부정맥, 심방 세동, 선천성 심부전, 심장 차단을 지칭한다.
용어 "암"은 전이성 흑색종을 포함한 흑색종을 포함한 피부암; 비소세포 폐암을 포함한 폐암; 방광암, 요로상피 세포 암종을 포함한 방광암; 신세포 암종, 전이성 신세포 암종, 전이성 신투명 세포 암종을 포함한 신암종; 결장직장암, 전이성 결장직장암, 가족성 선종성 폴립증 (FAP), 식도암, 위암, 담낭암, 담관암종, 간세포성 암종, 및 췌장암, 예컨대 췌장 선암종 또는 췌장관 암종을 포함한 위장암; 자궁내막암; 난소암; 자궁경부암; 신경모세포종; 거세-저항성 전립선암을 포함한 전립선암; 뇌 전이, 악성 신경교종, 다형성 교모세포종, 수모세포종, 수막종을 포함한 뇌 종양; 삼중 음성 유방 암종을 포함한 유방암; 구강 종양; 비인두 종양; 흉부암; 두경부암; 급성 골수성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병을 포함한 백혈병; 암종; 선암종; 유두상 갑상선 암종을 포함한 갑상선 암종; 융모막암종; 유잉(Ewing) 육종; 골육종; 횡문근육종; 카포시(Kaposi) 육종; 버킷(Burkitt) 림프종, 호지킨(Hodgkin) 림프종, MALT 림프종을 포함한 림프종; 다발성 골수종; 또는 바이러스 유발 종양을 지칭한다.
실시양태 1) 내지 19)에 정의된 제약 조성물은 또한 뉴런 세포 내의 칼슘의 농도를 감소시키는 방법에 유용하며, 여기서 상기 칼슘의 감소는 이러한 뉴런 세포에 존재하는 칼슘 T-채널을 차단함으로써 달성되고; 상기 방법은 실시양태 1) 내지 19)에 정의된 제약 조성물의 투여를 포함한다.
실시양태 1) 내지 19)에 정의된 제약 조성물은 또한 뉴런 세포에서 버스트 발화 방전을 감소시키는 방법에 유용하며, 여기서 상기 버스트 발화의 감소는 칼슘 T-채널을 차단함으로써 달성되고; 상기 방법은 실시양태 1) 내지 19)에 정의된 제약 조성물을 포함한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 조성물이 특정 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 기재된 경우에, 이러한 조성물은 마찬가지로 상기 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기에 적합하고; 상기 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체 (특히 포유동물, 특히 인간)에게 제약 활성량의 상기 화합물 / 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 또는 치료 방법에 사용하기에 적합하다.
질환과 관련하여 사용된 용어 "예방하다" 또는 "예방(들)" 또는 "예방하는"은 상기 질환이 환자 또는 동물에서 발생하지 않거나, 또는 동물 또는 환자가 질환에 의해 영향을 받더라도, 질환의 일부 또는 모든 증상이 감소되거나 부재함을 의미한다. 용어 "방지"는 또한 "예방"을 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
질환과 관련하여 사용된 용어 "치료하다" 또는 "치료(들)" 또는 "치료하는"은 상기 질환이 환자 또는 동물에서 치유되는 것, 또는 동물 또는 환자가 질환에 의해 영향을 받은 채로 남아있더라도, 질환의 일부 또는 모든 증상이 감소되거나 제거되는 것을 의미한다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 단지 예시적이고, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
원료는 상업적 공급업체로부터 구입할 수 있고, 추가 정제 없이 받은 그대로 사용할 수 있다: 아비셀(Avicel)TM PH-101은 FMC로부터 구입할 수 있다; 스타치(Starch) 1500TM은 컬러콘(Colorcon)으로부터 구입할 수 있다; 콜리돈(Kollidon) 30TM은 바스프로부터 구입할 수 있다; 비타민 E TPGS는 안타레스 헬스 프로덕츠(Antares Health Products)로부터 구입할 수 있다; 콜리돈 30TM은 바스프로부터 구입할 수 있고 에어로실TM200은 에보닉 인더스트리즈 아게(Evonik Industries AG)로부터 구입할 수 있다; 파르텍(Parteck)TM LUB MST는 머크 카게아아(Merck KGaA)로부터 구입할 수 있다; 아쿠아폴리쉬(AquaPolish)TM P 화이트 MS는 바이오그라운드 게엠베하(Biogrund GmbH)로부터 구입할 수 있다.
모든 온도는 ℃로 명시된다.
약어
Figure pct00004
소형 정제로 압축된 경구용 고형 제약 제제
실시예 1 내지 3 및 참조 실시예 4 내지 6의 제약 조성물 (하기 표 1에 나타낸 성분)을 미니-정제 (평균 총 정제 중량 7 mg)로 압축하였다.
표 1.
Figure pct00005
모든 미니-정제를 관련 기술분야에 공지된 제조 장비를 이용하여 하기 반응식 I에 도시된 단계에 따라 제조하였다. 실시예 1 및 3 뿐만 아니라 참조 실시예 4 및 5의 미니-정제는 코팅 단계가 생략되었다는 점에서 그의 제조 방법이 상이하다.
NBI-827104로도 공지된 ACT-709478은 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드를 나타낸다.
프로토콜
내부 상 원료 (ACT-709478, 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH-101TM), 예비젤라틴화된 전분 (스타치 1500TM), 및 포비돈 (콜리돈 30TM)을 800 mm 체 상에서 수동 체질하고, 고전단 과립화기 (6 리터 용기)에 도입하고, 200 rpm의 임펠러 속도를 사용하여 약 3분 동안 블렌딩한다. 적합한 양의 물을 대략 50℃에서 예열한다. Vit E TPGS (20% 과량 포함)를 용융시키고, 50℃에서 교반한 후, 이를 예열된 물과 함께 분무 용기에 도입하여 분무 용액을 형성한다.
이 용액을 일정한 혼합 하에 고전단 과립화기에서 제조된 블렌드 상에 분무하였다. 분무 속도는 약 2분의 분무 기간에 도달하도록 조정된다. 올바른 양의 비타민 E TPGS가 건조 블렌드 상에 분무되는 것을 보장하기 위해, 분무 단계 전후에 분무 용기를 칭량한다.
혼련 단계는 200 rpm의 임펠러 속도 및 1500 rpm의 초퍼 속도로 대략 3분 동안 고전단 과립화기에서 수행된다.
습윤 과립 제조가 완료되자마자, 습윤 과립을 2.5 mm 체를 통해 손으로 체질하고, 수동으로 유동층 건조기로 옮기고, 2.0 내지 3.0%의 LOD 값까지 65℃의 유입구 공기 온도로 건조시킨다.
외부 상 원료 (미세결정질 셀룰로스 (PH-102TM), 예비젤라틴화된 전분 (스타치 1500TM), 포비돈 (콜리돈 30TM) 및 친수성 흄드 실리카 (에어로실 200TM))를 800 mm 체 상에서 수동 체질하고, 블렌딩을 위해 건조된 체질된 과립과 함께 용기에 도입한다. 블렌딩 단계는 32 rpm에서 10분 동안 수행된다.
이어서, 윤활제 (스테아르산마그네슘)를 용기에서 제조된 블렌드에 첨가하고, 윤활 단계를 수행한다 (32 rpm에서 3분).
이어서, 윤활된 블렌드를 2 mm 직경의 펀치가 장착된 회전 타정기의 호퍼로 옮기고, 미니-정제를 4 kN 압축력으로 압축하여, 미니-정제당 2 mg의 약물 물질에 상응하는 미니-정제당 7 mg의 평균 중량을 목표로 하였다. 이 단계 동안, 미니-정제가 미리 정의된 사양을 준수하는 것을 보장하기 위해 IPC (공정 중 품질관리(In-Process-Controls))가 정기적으로 수행된다.
실온에서 90% w/w의 정제수에 10% w/w 아쿠아폴리쉬 화이트 (즉시 사용가능 코팅 제제)을 도입함으로써 코팅 현탁액을 제조하였다. 현탁액이 제조되면, 800 mm 체 상에서 수동 체질하였다. 현탁액을 전체 코팅 공정 동안 부드러운 교반 하에 유지시켰다.
코팅되지 않은 미니-정제는 우스터(Wurster) 장치가 장착된 유동층 코팅기 또는 회전 팬 코팅기에 도입된다. 코팅 현탁액은 열풍에 의해 동시에 가열되는 미니-정제 상에 분무된다. 코팅된 미니-정제당 목표 중량 증가에 도달하면, 분무 단계를 중단하고, 코팅된 미니-정제를 냉각시키고 코팅기로부터 제거한다.
고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병은 미리 정해진 수의 미니-정제로 충전된다.
용해 시험
용해 장치 및 작업 조건
소탁스(SOTAX) USP II 또는 등가물, 6 x 500 ml 용해 용기 및 6개의 패들; 온도: 37℃; 각각의 용기 1, 2, 3, 4, 5 및 6에서 500 mL FaSSIF (pH = 6.5); 싱커 없음; 교반: 패들, 75 rpm; 샘플링 시점: 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120분, 및 무한대 (즉 120 rpm에서 15분 동안 추가 교반); 유리 섬유 필터 1 μm를 이용한 자동 샘플링; 샘플 부피: 1 mL; 샘플 부피를 용해 매체로 대체하지 않음;
UPLC 장비 및 작동 조건
고정상을 갖는 워터스 코포레이션(Waters Corporation)으로부터의 초고성능 액체 크로마토그래피 H-클래스 (칼럼): UPLC 액퀴티(ACQUITY) BEH 쉴드 RP18 1.7 μm 75 mm 및 PDA 검출기 액퀴티 UPLC; 칼럼 온도 40℃; 이동상: 아세토니트릴 (B) 중 0.05% 포름산 및 물 (A) 중 0.05% 포름산; 유량: 0.5 mL/분 (구배 포함); 주입 부피: 3 μL; 검출: UV-VIS1: 250 nm (UV-VIS2: 222 nm, UV-VIS3: 310 nm); 오토샘플러 온도: 25℃; 구배:
Figure pct00006
용해 매체의 제조 - 공복 상태 인공 장액 (FaSSIF), pH 6.5
FaSSIF (pH = 6.5)는 또한 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 2.1 g의 수산화나트륨, 19.77 g의 인산이수소나트륨 및 30.93 g의 NaCl을 적합한 부피 플라스크로 칭량하고, 정제수의 최종 부피의 약 90%를 첨가하였다. 혼합물을 약 5분 동안 교반하였다. 플라스크를 5 L까지 충전한 다음, 추가로 5분 동안 교반하여 용액 1을 수득하였다. 0.42 g의 수산화나트륨, 3.95 g의 인산이수소나트륨 및 6.19 g의 NaCl을 사용하여 동일한 절차를 반복하였고, 여기서 플라스크를 1 L까지 충전하여 용액 2를 수득하였다. 용액 1 및 2를 혼합하여 6 L의 포스페이트 완충제를 생성하였다. 90%의 포스페이트 완충제를 적합한 플라스크에 충전하였다. 4.64 g의 제품 FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF (소듐 타우로콜레이트 >66.5%, 인지질 >23.5%, 총 계면활성제 함량 > 90%를 포함하는 소듐 타우로콜레이트 및 대두 레시틴의 혼합물; 공급업체: www.biorelevant.com)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 플라스크를 포스페이트 완충제로 2 L까지 충전하여 용액 3을 수득하였다. 동일한 절차를 2.32 g의 동일한 FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF 분말로 반복하고 1L까지 희석하여 용액 4를 수득하였다. 용액 3 및 4를 혼합하여 3 mM 타우로콜레이트, 0.75 mM 인지질, 148 mM 나트륨, 106 mM 클로라이드 및 29 mM 포스페이트를 포함하는 3 L의 FaSSIF (pH = 6.5)를 제조하였다.
프로토콜
용해 실험은 미국 약전 (USP) 챕터 NF711 및 NF1094에 따라 수행하였다. 용기당 1개의 미니-정제 (1 x 2 mg의 화합물; 실시예 2 및 참조 실시예 6) 또는 5개의 미니-정제 (5 x 2 mg의 화합물; 실시예 1 내지 3 및 참조 실시예 4 및 5)를 상기 기재된 용해 방법에 따라 시험하였다. 상응하는 샘플링 시점에서의 500 μL의 각각의 용해 샘플의 분취액을 500 μL 메탄올로 희석하고, 볼텍싱에 의해 혼합하고, 상기 기재된 UPLC 방법을 사용하여 분석하였다. 결과를 도 1 및 2에 나타내었다.
비교 시험 결과는 본 발명에 따른 제약 조성물 중 특정 계면활성제의 선택이 상기 조성물의 유리한 시험관내 용해 특성을 유도함을 보여준다.
ACT-709478에 대한 임상 시험
연구 제목: 수면 동안 연속적 스파이크-앤-웨이브를 동반한 간질성 뇌병증을 갖는 소아과 대상체에서의 NBI-827104의 효능, 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위한 2상 다기관, 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 병렬-그룹 연구
방법론: 이는 EECSWS를 갖는 소아과 대상체에서의 NBI-827104의 효능, 안전성, 내약성 및 PK를 평가하도록 설계된 2상, 다기관, 이중-맹검, 위약-대조, 병렬-군 연구이다. 대략 24명의 남성 및 여성 대상체, 4 내지 12세 (경계값 포함)가 연구 참여를 위해 등록될 것이다. 치료는 적정 및 테이퍼 기간을 포함하여 최대 13주 동안 투여될 것이다.
발달상 능력있는 소아 대상체로부터의 서명되고 증인된 소아 동의와 함께 부모 또는 법률 보호자 사전 동의를 제공한 후, 제1일에 연구 치료 투약을 시작하기 전에 적격성을 결정하기 위해 대상체를 스크리닝할 것이다 (제-28일 내지 제-1일). 보호자(들)는 스크리닝 시에, 제1일 및 제2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 및 13주에 발작 일지를 제공받을 것이고, 보호자(들)는 다음 예정된 방문에 발작 일지를 돌려줄 것이다. 제1일에, 외부 진단 확인 패널 (DCP)에 의해 확인된 진단을 받은 적격의 대상체는 기준선 안전성 및 효능 평가의 수집을 위해 연구 기관으로 돌아갈 것이다. 적격인 것으로 확인된 대상체는 이어서 NBI-827104 또는 위약으로 무작위화될 것이다. 처음 6명의 대상체 (2:1로 무작위화됨; 즉, NBI-827104로 무작위화된 4명의 대상체 및 위약으로 무작위화된 2명의 대상체)는 제6주의 종료까지 안전성, 내약성 및 PK 데이터의 분석을 위해 감시 코호트에 등록되고, 이어서 주요 코호트 내의 나머지 18명의 대상체 (2:1로 무작위화됨 [NBI-827104:위약])가 등록될 것이다. 연구 치료는 최대 13주 동안 지속될 것이고, 하기와 같이 세분될 것이다:
· 3주의 적정 기간 (제1일에 초기 용량 및 제8일 및 제15일에 매주 용량이 증가함)
· 제4주의 시작부터 제12주의 종료까지의 유지 기간
· 유지 기간 용량으로부터 1 용량 수준만큼 감소된 용량을 갖는 1주 (제13주)의 테이퍼 기간 (유지 동안 용량 수준 1을 받은 대상체는 제12주의 종료 시에 치료를 중단할 것이고 테이퍼 기간을 갖지 않음)
감시 코호트에 대한 연구 치료의 시작 용량 (용량 수준 1)은 하기 표에 상술된 바와 같이 체중 카테고리에 기초할 것이다 (제1일의 대상체의 체중에 기초함). 이 연구는 성인에서 60 mg 1일 1회 투여로 정상 상태에서 관찰된 것과 동등한 노출을 목표로 한다 (농도 하 면적 대 시간 곡선, 13.7 μg·h/mL의 1 투여 간격 [AUCτ] 동안 [95% 신뢰 구간 (CI): 11.2, 16.7 μg·h/mL]). 감시 코호트로부터 얻어진 노출 데이터에 기초하여, 주요 코호트에서 목표 노출을 달성하기 위해 필요한 경우 용량이 조정될 수 있다.
Figure pct00007
용량은 가정에서 투여될 것이고, 용량 증가는 적정 기간 동안 매주 클리닉 방문 시에 이루어질 것이다. 용량은 임상 방문 동안 제2주 (용량 수준 2)의 시작 및 제3주 (용량 수준 3)의 시작 시에 증가될 것이고; 용량 수준 3은 제12주의 종료까지 유지될 것이다. 대상체가 용량 증량 후에 용량을 견딜 수 없는 경우, 그/그녀는 다음으로 보다 낮은 허용 용량 수준을 받고 연구의 나머지 동안 그 용량으로 유지될 수 있다. 최저 허용 용량 (즉, 용량 수준 1)을 견딜 수 없는 대상체는 연구에 남아있어야 하지만, 연구 치료 투여는 중단될 것이다.
제12주 방문 시에, 대상체는 테이퍼 기간 동안 가정에서 투여하기 위한 연구 치료를 받을 것이다. 갑작스런 치료 중단 후의 잠재적 반동 효과를 피하기 위해, 연구 치료의 용량은 유지 기간 동안 대상체가 받은 마지막 용량 수준보다 1 용량 수준 더 낮을 것이다. 제12주에 용량 수준 1을 받고 있는 대상체는 연구 치료를 중단하고 4-주 치료후 안전 기간에 진입할 것이고, 이는 제16주에 종료될 것이다. 모든 다른 대상체에 대해, 제13주의 종료는 치료 기간의 종료이고, 이어서 대상체는 치료후 안전 기간에 진입할 것이고, 이는 제17주에 종료될 것이다. 치료 후 안전 기간 동안, 대상체/보호자는:
· 증상이 악화되고 의학적 주의를 필요로 하는 경우 연구자 (또는 피지명자)와 연락하는 것
· 임의의 유해 사건 (AE) 또는 심각한 유해 사건 (SAE)을 보고하는 것
을 지시 받을 것이다.
치료후 안전 기간의 종료는 연구의 종료를 구성한다.
밤샘 비디오-EEG는 스크리닝, 제6주 종료, 제12주 종료, 또는 제6주 종료 전에 중단한 대상체에 대한 조기 종료 시에 수행될 것이다. 제6주 방문에 대해, 대상체는 연구 치료의 아침 용량 전에 연구 장소에 도달해야 하고, 밤샘 비디오-EEG를 포함한 전체 24시간 PK-수집 기간 동안 연구 장소에 머물러야 한다.
AE 모니터링, 임상 실험실 시험 (혈액학, 혈청 화학, 및 소변분석 포함), 활력 징후 측정, 신체 및 신경학적 검사, 12-리드 심전도 (ECG), 및 안과 검사를 포함한 안전성 및 내약성 평가가 연구 전반에 걸쳐 수행될 것이다.
안전성 및 내약성 데이터 및 감시 코호트 데이터 (안전성 및 내약성을 포함함)의 비맹검 분석의 진행 중인 검토는 독립적 데이터 모니터링 위원회 (IDMC)에 의해 수행될 것이고; 감시 코호트 데이터 (PK 데이터를 포함함)는 주요 코호트로 진행하기 전에 평가될 것이다. IDMC는 연구에서 얻어진 데이터를 모니터링하고 보고된 데이터에 기초하여 적절한 권고를 행함으로써 대상체의 이익을 보호할 전체적인 책임을 갖고, 따라서 높은 과학적 및 윤리적 표준으로 연구가 수행되고 있음을 보장해야 한다. 연구 장소 직원 및 스폰서 (대상체 치료에 관한 결정에 관여하지 않는 공급망 직원을 제외함)는 맹검 상태로 유지될 것이다.
감시 코호트에 대한 이용가능한 PK 및 안전성 데이터는 주요 코호트를 등록하기 전에 용량 조정이 실시되어야 하는지를 결정하기 위해 IDMC에 의해 검토될 것이다. 증량 패러다임에서의 용량 감소 또는 변경은 약물의 내약성이 불충분한 경우 감시 코호트 후에 IDMC에 의해 스폰서에게 권고될 수 있다. 또한, 감시 코호트에 대한 중앙 노출 값이 PK 샘플링 구간에 걸쳐 시뮬레이션 참조 범위의 제5 내지 제95 백분위수 밖에 있으면 용량 감소 또는 증량을 실시할 수 있다.
제1일 후의 모든 연구 방문은 ±3일의 방문 윈도우를 가질 것이다.
본원에 기재된 것들에 부가하여, 실시양태의 다양한 변형이 전술한 설명으로부터 본 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구항의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공보를 포함한 각각의 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (15)

  1. 활성 성분으로서 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 계면활성제로서 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 추가로 포함하는 고형 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분이 조성물의 총 중량의 약 5 내지 약 60 ww%인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 계면활성제가 α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 조성물의 총 중량의 약 0.1 내지 약 20 ww%인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 충전제를 추가로 포함하는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 붕해제를 추가로 포함하는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 결합제를 추가로 포함하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    · 약 20 내지 약 30 ww%의 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    · 약 0.5 내지 약 10 ww%의 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트;
    · 약 20 내지 약 40 ww%의 미세결정질 셀룰로스;
    · 약 1 내지 약 10 ww%의 폴리비닐피롤리돈;
    · 약 5 내지 약 25 ww%의 부분적으로 예비젤라틴화된 옥수수 전분;
    · 0 내지 약 3 ww%의 친수성 흄드 실리카;
    · 0 내지 약 3 ww%의 스테아르산마그네슘; 및
    · 0 내지 약 15 ww%의 코팅제;
    를 포함하고
    여기서 상기 제약 조성물의 총합은 100 ww%인
    조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    · 약 20 내지 약 30 ww%의 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    · 약 2 내지 약 6 ww%의 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트;
    · 약 64 내지 약 78 ww%의 1종 이상의 추가의 부형제;
    로 본질적으로 이루어지고
    여기서 상기 제약 조성물의 총합은 100 ww%인
    조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 미니-정제, 마이크로-정제, 캡슐-형상 정제, 캐플릿, 소아과 정제, 카쉐, 캡슐, 펠릿, 마이크로-펠릿, 비드, 환제, 구체, 마이크로-구체, 과립, 경구 과립, 당의정, 막대 또는 디스크의 형태인 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, T-형 칼슘 채널과 관련된 질환 및 장애의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 간질; 수면 동안 연속적 스파이크-앤-웨이브를 동반한 간질성 뇌병증; 결신 간질; 소아기 결신; 특발성 전신 간질; 측두엽 간질; 수면 장애; 수면 장해; 통증; 염증성 통증; 신경병성 통증; 말초 통증; 만성 통증; 신경계 질환 및 장애; 본태성 진전; 파킨슨병; 정신분열증; 우울증; 불안; 정신병; 신경변성 장애; 자폐증; 약물 중독; 심혈관 질환 및 장애; 고혈압; 심장 부정맥; 심방 세동; 선천성 심부전; 심장 차단; 암; 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증; 불임; 및 성 기능장애로부터 선택된 질환 및 장애의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 간질 및/또는 본태성 진전의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 수면 동안 연속적 스파이크-앤-웨이브를 동반한 간질성 뇌병증의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
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