KR20220119647A - N-[1-(5-Cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acet Pharmaceutical Compositions Comprising Amides - Google Patents
N-[1-(5-Cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acet Pharmaceutical Compositions Comprising Amides Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220119647A KR20220119647A KR1020227024525A KR20227024525A KR20220119647A KR 20220119647 A KR20220119647 A KR 20220119647A KR 1020227024525 A KR1020227024525 A KR 1020227024525A KR 20227024525 A KR20227024525 A KR 20227024525A KR 20220119647 A KR20220119647 A KR 20220119647A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- composition
- tablet
- pharmaceutical composition
- polyethylene glycol
- disorders
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 58
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- LSYANGLAZUZYFX-UHFFFAOYSA-N N-[1-[(5-cyanopyridin-2-yl)methyl]pyrazol-3-yl]-2-[4-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]phenyl]acetamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=NC=1)CN1N=C(C=C1)NC(CC1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C(F)(F)F)=O LSYANGLAZUZYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 68
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 33
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims description 30
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 28
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 25
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 24
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 23
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 21
- -1 cachet Substances 0.000 claims description 19
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 19
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 18
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 18
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 claims description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 229910002011 hydrophilic fumed silica Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 7
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 6
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 4
- 229940095353 oral granules Drugs 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010271 Heart Block Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102000003691 T-Type Calcium Channels Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000030 T-Type Calcium Channels Proteins 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 206010071081 Idiopathic generalised epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001020 α-tocopherol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 abstract 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 36
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical class OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 9
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 4
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical class OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 2
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 2
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000007844 axonal damage Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 2
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 2
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tricyclohexyloxy-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1CCCCC1OB1OB(OC2CCCCC2)OB(OC2CCCCC2)O1 GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N D-delta tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066595 beta tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000010983 breast ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 206010073251 clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920005684 linear copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007896 modified release capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001739 rebound effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000021058 soft food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 238000009528 vital sign measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-UHFFFAOYSA-N α-tocopherol succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011590 β-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 1
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고형 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 T형 칼슘 채널과 관련된 질환 및 장애, 예컨대 간질의 치료 또는 예방을 위한 상기 조성물의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl ]-acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention also relates to a method for the preparation and use thereof for the treatment or prophylaxis of diseases and disorders associated with type T calcium channels, such as epilepsy.
Description
본 출원은 2019년 12월 20일에 출원된 국제 출원 PCT/IB2019/061192의 이익을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.This application claims the benefit of International Application PCT/IB2019/061192, filed on December 20, 2019, which is incorporated herein by reference for all purposes.
본 발명은 활성 성분으로서 화합물 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 형태학적 형태 (이하, "화합물", ACT-709478 또는 NBI-827104로 지칭됨)를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조성물의 제조 방법 및 제약으로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 T-형 칼슘 채널과 연관된 질환 및 장애, 예를 들어 간질, 특히 수면 동안 연속적 스파이크-앤-웨이브 (CSWS)를 동반한 간질성 뇌병증의 치료 또는 예방에서의 경구용 고형 제약 조성물 (예를 들어, 미니-정제), 그의 제조 방법, 및 그의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to the compound N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclo) as active ingredient Propyl)-phenyl]-acetamide, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or morphological form thereof (hereinafter referred to as “compound”, ACT-709478 or NBI-827104). . The present invention also relates to a process for the preparation of said compositions and to their use as pharmaceuticals. The present invention relates in particular to oral solid pharmaceutical compositions ( mini-tablets), methods for their preparation, and uses thereof.
화합물은 칼슘 T-형 채널이 수반되는 질환 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료용으로 기재된 선택적이고 경구로 이용가능한 삼중 T-형 칼슘 채널 차단제이다 (예를 들어 WO 2015/186056). 화합물을 포함한 경구용 고형 제약 조성물은 WO 2018/109152에 개시되어 있다. 특정 비타민 E TPGS 유사체를 포함한 제약 제제는 WO 2006/039268에 개시되어 있다. (Yang C, et al. Theranostics. 2018 Jan 1; 8(2):464-485. doi: 10.7150/thno.22711) 및 (Guo Y, Eur. J. Pharm Sci. 2013 May 13; 49(2):175-86. doi: 10.1016/j.ejps.2013.02.006)에 제약 제제에서의 비타민 E TPGS의 용도가 검토된다.The compounds are selective and orally available triple T-type calcium channel blockers described for the prevention/prophylaxis and/or treatment of diseases or disorders involving calcium T-type channels (eg WO 2015/186056). A solid oral pharmaceutical composition comprising the compound is disclosed in WO 2018/109152. Pharmaceutical formulations comprising certain vitamin E TPGS analogs are disclosed in WO 2006/039268. (Yang C, et al. Theranostics. 2018 Jan 1; 8(2):464-485. doi: 10.7150/thno.22711) and (Guo Y, Eur. J. Pharm Sci. 2013 May 13; 49(2) :175-86. doi: 10.1016/j.ejps.20133.02.006) reviews the use of vitamin E TPGS in pharmaceutical formulations.
인간에서의 화합물의 임상 평가는 화합물의 경구 전달을 위한 특정 고형 제약 조성물의 개발을 필요로 하였다. 경구 사용을 위한 이러한 조성물은 특히 소아과 환자 및 삼키기 어려움을 겪는 환자에서 유연하고 정확한 투여를 가능하게 할 수 있다. 본 발명에 따른 제약 제제는 유리한 시험관내 및/또는 생체내 약리학적 특성, 예컨대 용해 속도 프로파일 특성 및/또는 생체이용률을 나타낼 수 있다. 본 발명의 조성물은 유리한 물리적 특성, 예를 들어 유동성, 마손도 및 압축성 뿐만 아니라 전형적으로 고형 경구 투여 형태에 대한 품질 요건의 일부인 다른 물리적 속성을 가질 수 있다.Clinical evaluation of compounds in humans has necessitated the development of specific solid pharmaceutical compositions for oral delivery of the compounds. Such compositions for oral use may allow for flexible and precise dosing, especially in pediatric patients and patients with swallowing difficulties. Pharmaceutical formulations according to the invention may exhibit advantageous in vitro and/or in vivo pharmacological properties, such as dissolution rate profile properties and/or bioavailability. The compositions of the present invention may have advantageous physical properties, such as flowability, friability and compressibility, as well as other physical properties that are typically part of the quality requirements for solid oral dosage forms.
도 1은 화합물 (5 x 2 mg) 및 상이한 계면활성제 - (Δ) - 0.29% 소듐 라우릴 술페이트 (참조 실시예 5); (○) - 5% 폴록사머 188 (참조 실시예 4); (□) - 2.5% 비타민 E TPGS (실시예 1); (▲) - 4.55% 비타민 E TPGS (실시예 2); 및 (■) - 10% 비타민 TPGS (실시예 3)를 포함하는 비코팅된 미니-정제의 위장 시뮬레이션 매체 중 용해 속도 프로파일 (X-축은 시간 (분)을 나타냄; Y-축은 용해된 화합물의 백분율을 나타냄)을 도시한다; 도 1의 수평 점선은 용해 시험의 실험 조건 하에 화합물의 고유 용해도를 나타낸다.
도 2는 (■) - 화합물 (1 x 2 mg) 및 4.55% 비타민 E TPGS를 포함하는 1개의 코팅된 미니-정제 (실시예 2); 및 (▲) - 화합물 (1 x 2 mg)을 포함하고 계면활성제를 포함하지 않는 1개의 코팅된 미니-정제 (참조 실시예 6)의 위장 시뮬레이션 매체 중 용해 속도 프로파일 (X-축은 시간 (분)을 나타냄; Y-축은 용해된 화합물의 백분율을 나타냄)을 도시한다.1 shows compound (5×2 mg) and different surfactants—(Δ)—0.29% sodium lauryl sulfate (Reference Example 5); (○) - 5% Poloxamer 188 (Reference Example 4); (□) - 2.5% Vitamin E TPGS (Example 1); (▲) - 4.55% vitamin E TPGS (Example 2); and (■) - dissolution rate profile in gastric simulation medium of uncoated mini-tablets containing 10% vitamin TPGS (Example 3) (X-axis represents time in minutes; Y-axis represents percentage of dissolved compound) ) is shown; The horizontal dotted line in Figure 1 represents the intrinsic solubility of the compound under the experimental conditions of the dissolution test.
Figure 2 shows (■) - one coated mini-tablet containing compound (1 x 2 mg) and 4.55% vitamin E TPGS (Example 2); and (▲) - dissolution rate profile in gastric simulation medium of one coated mini-tablet (Reference Example 6) with compound (1 x 2 mg) and no surfactant (X-axis is time in minutes) is shown; Y-axis represents the percentage of dissolved compound).
발명의 상세한 설명DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
1) 본 발명의 제1 측면은 활성 성분으로서 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 (특히 그의 유리 염기; 특히 그의 무수 유리 염기)을 포함하고, 계면활성제로서 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 추가로 포함하는 고형 제약 조성물에 관한 것이다.1) The first aspect of the present invention is N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-tri a solid comprising fluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof (in particular its free base; in particular its anhydrous free base), further comprising tocopherol polyethylene glycol succinate as a surfactant It relates to pharmaceutical compositions.
본 발명의 문맥에서 용어 "고형 제약 조성물"은 활성 제약 성분 및 상기 활성 제약 성분과 상이한 적어도 1종의 제약 부형제를 포함하는 고형 (실온에서) 미립자 물질 (즉, 입자)을 지칭한다. 상기 용어는 특히 경구 사용을 위한 고형 제약 조성물을 지칭한다. 경구 사용을 위한 이러한 고형 제약 조성물은 정제, 미니-정제, 마이크로-정제, 다중미립자 정제, 캡슐-형상 정제, 저작성 정제, 발포성 정제, 구강분산성 정제, 소아과 정제, 카쉐, 캡슐, 저작성 캡슐, 위-저항성 캡슐, 변형-방출 캡슐, 경구 동결건조물, 펠릿, 마이크로-펠릿, 다중 단위 펠릿 시스템, 비드, 환제, 파스틸, 로젠지, 구체, 마이크로-구체, 과립, 스프링클용 경구 과립, 발포성 과립, 당의정, 막대, 디스크, 필, 스프링클, 분말 및 발포성 분말을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히, 본 발명의 문맥에서 용어 "경구 사용을 위한 고형 제약 조성물"은 정제 및 특히 미니-정제를 지칭한다.The term “solid pharmaceutical composition” in the context of the present invention refers to a solid (at room temperature) particulate material (ie particles) comprising an active pharmaceutical ingredient and at least one pharmaceutical excipient different from said active pharmaceutical ingredient. The term refers particularly to solid pharmaceutical compositions for oral use. Such solid pharmaceutical compositions for oral use include tablets, mini-tablets, micro-tablets, multiparticulate tablets, capsule-shaped tablets, chewable tablets, effervescent tablets, orally dispersible tablets, pediatric tablets, cachets, capsules, chewable capsules , gastro-resistant capsules, modified-release capsules, oral lyophilisates, pellets, micro-pellets, multi-unit pellet systems, beads, pills, pastilles, lozenges, spheres, micro-spheres, granules, oral granules for sprinkles, effervescent granules, dragees, rods, discs, pills, sprinkles, powders and effervescent powders. In particular, the term “solid pharmaceutical composition for oral use” in the context of the present invention refers to tablets and in particular mini-tablets.
본 발명의 문맥에서 용어 "정제"는, 예를 들어 적합한 펀치를 통해 적합한 다이에서 적어도 1종의 부형제 및 적어도 1종의 활성 제약 성분을 포함하는 혼합물을 압축함으로써 수득된 타원형, 장방형, 원형, 원통형, 원반형, 삼각형, 직사각형, 육각형, 팔각형 또는 유사한 형상 (특히 원반형)을 갖는 고형 제약 조성물을 지칭한다. 정제의 상부 및 하부 표면은 다양한 정도로 편평하거나, 둥글거나, 오목하거나 또는 볼록할 수 있음이 이해된다.The term "tablet" in the context of the present invention means oval, oblong, round, cylindrical obtained by compressing a mixture comprising at least one excipient and at least one active pharmaceutical ingredient in a suitable die, for example via a suitable punch. , discoid, triangular, rectangular, hexagonal, octagonal or similar shape (especially discoid). It is understood that the upper and lower surfaces of the tablet may be flat, rounded, concave or convex to varying degrees.
용어 "미니-정제"는 약 1 내지 약 4 mm; 또는 2.8 mm 이하; 특히 약 2 내지 약 3 mm; 특히 2.5 mm 이하의 크기를 갖고, 이 크기에 걸쳐 약 10% 이하의 변동을 갖는 크기를 갖는 정제를 지칭한다. 고형 제약 조성물 (특히 정제 또는 미니-정제)을 지칭하는데 사용되는 용어 "크기"는, 예를 들어 밀리미터 단위로 주어진 상기 제약 조성물의 직경을 의미한다.The term “mini-tablet” refers to a range from about 1 to about 4 mm; or 2.8 mm or less; especially from about 2 to about 3 mm; In particular refers to tablets having a size of 2.5 mm or less, and having a size with a variation of about 10% or less over this size. The term "size" as used to refer to a solid pharmaceutical composition (especially a tablet or mini-tablet) means the diameter of the pharmaceutical composition given, for example in millimeters.
본 발명의 문맥에서 용어 "제약상 허용되는 염"은 본질적으로 대상 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 최소의 바람직하지 않은 독성학적 효과를 나타내는 염을 지칭한다. 이러한 염은 대상 화합물에서 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염을 포함한다. 참조를 위해, 예를 들어 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008;] 및 ["Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012]을 참조한다.The term “pharmaceutically acceptable salts” in the context of the present invention refers to salts that essentially retain the desired biological activity of the subject compound and exhibit minimal undesirable toxicological effects. Such salts include inorganic or organic acid and/or base addition salts depending on the presence of basic and/or acidic groups in the compound of interest. See, for example, "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; and "Pharmaceutical Salts and Use." Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012].
본 발명의 문맥에서 용어 "계면활성제"는 동일한 분자 내에 극성 (친수성) 및 비극성 (소수성) 부분 둘 다를 갖는 표면-활성제 또는 표면-활성제의 혼합물 (즉, 2개의 응축된 상 사이의 계면, 즉 고형-액체 계면에서 활성인 물질)을 지칭한다.The term "surfactant" in the context of the present invention refers to a surface-active agent or a mixture of surface-active agents having both polar (hydrophilic) and non-polar (hydrophobic) moieties in the same molecule (i.e. the interface between two condensed phases, i.e. solid - a substance that is active at a liquid interface).
본 발명의 문맥에서 용어 "토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트"는 숙신산의 에스테르를 지칭하며, 여기서 상기 산의 제1 카르복실 기는 폴리에틸렌 글리콜로 에스테르화되고, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 다양한 수의 에틸렌 글리콜 단위를 포함하고 약 50 내지 약 40000의 평균 분자량을 갖고; 제2 카르복실 기는 α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, 또는 상기 토코페롤의 혼합물로 에스테르화된다 (특히 α-토코페롤로 에스테르화됨). 특히, 상기 용어는 상기 에스테르를 지칭하며, 여기서 제1 카르복실 기는 약 1000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 에스테르화되고; 제2 카르복실 기는 α-토코페롤로 에스테르화된다. 특히, 상기 용어는 비타민 E TPGS로도 공지된 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트를 지칭하며, 이는 관련 기술분야에서 폴리(옥시-1,2-에탄디일), α-[4-[[(2R)-3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-[(4R,8R)-4,8,12-트리메틸트리데실]-2H-1-벤조피란-6-일]옥시]-1,4-디옥소부틸]-ω-히드록시-; 폴리(옥시-1,2-에탄디일), α-[4-[[3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데실)-2H-1-벤조피란-6-일]옥시]-1,4-디옥소부틸]-ω-히드록시-, [2R-[2R*(4R*,8R*)]]-; α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; D1T; D-α-토코페롤 산 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트; D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트; d-α-토코페릴 폴리(에틸렌 글리콜) 1000 숙시네이트; D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; 이스트만 비타민 ETPGS; 에톡실화 비타민 E 숙시네이트; 콜리포르 TPGS; 모노[2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데실)-6-크로마닐]숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 비타민 E 숙시네이트; 스페지올(Speziol) TPGS 파마; 토코페르솔란, 토코페르솔란; TPGS; TPGS 1000; TPGS 1500; TPGS 400-1000; VE-TPGS 1000; 비타민 E-TPGS 및 VitE-TPGS로 추가로 공지되어 있다.The term "tocopherol polyethylene glycol succinate" in the context of the present invention refers to an ester of succinic acid, wherein the first carboxyl group of said acid is esterified with polyethylene glycol, said polyethylene glycol comprising a variable number of ethylene glycol units and having an average molecular weight of from about 50 to about 40000; The second carboxyl group is esterified with α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol, or a mixture of these tocopherols (particularly esterified with α-tocopherol). In particular, the term refers to such esters wherein the first carboxyl group is esterified with polyethylene glycol having an average molecular weight of about 1000; The second carboxyl group is esterified with α-tocopherol. In particular, the term refers to D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate, also known as vitamin E TPGS, which in the art is poly(oxy-1,2-ethanediyl), α-[4-[[( 2R)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-2H-1-benzopyran-6- yl]oxy]-1,4-dioxobutyl]-ω-hydroxy-; Poly(oxy-1,2-ethanediyl), α-[4-[[3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyltridecyl) -2H-1-benzopyran-6-yl]oxy]-1,4-dioxobutyl]-ω-hydroxy-, [2R-[2R*(4R*,8R*)]]-; α-tocopherol polyethylene glycol succinate; α-tocopheryl polyethylene glycol succinate; D1T; D-α-tocopherolic acid polyethylene glycol 1000 succinate; D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate; d-α-tocopheryl poly(ethylene glycol) 1000 succinate; D-α-tocopheryl polyethylene glycol succinate; d-α-tocopheryl polyethylene glycol succinate; Eastman Vitamin ETPGS; ethoxylated vitamin E succinate; Colifor TPGS; mono[2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyltridecyl)-6-chromanyl]succinate, polyoxyethylene ether; polyethylene glycol vitamin E succinate; Speziol TPGS Pharma; tocopersolan, tocopersolan; TPGS; TPGS 1000; TPGS 1500; TPGS 400-1000; VE-TPGS 1000; Further known as Vitamin E-TPGS and VitE-TPGS.
비타민 E-TPGS는 문헌에서 발견되는 친수성-친유성 균형 (HLB) 값의 특정 변동에 따라 약 13의 HLB 값을 갖는 극성 계면활성제로서 분류된다.Vitamin E-TPGS is classified as a polar surfactant with an HLB value of about 13 according to certain fluctuations in the hydrophilic-lipophilic balance (HLB) values found in the literature.
소듐 라우릴 술페이트 (SLS)는, 유럽 약전 7.4에 따르면 C12H25NaO4S로서 계산된 85% 이상의 소듐 알킬 술페이트, 즉 소듐 도데실 술페이트 (MW=288)를 함유하는 소듐 알킬 술페이트의 혼합물을 포함하는 음이온성 계면활성제이다. SLS는 문헌에서 발견되는 친수성-친유성 균형 (HLB) 값의 특정 변동에 따라 약 40의 HLB 값을 갖는 극성 계면활성제로서 분류된다. SLS는 전형적으로 고형 제약 제제 예컨대 정제에서 통상적으로 0.2 내지 1.5 ww% 범위로 흔히 사용되는 부형제로서 사용된다 (예를 들어, 유럽 의약품국 EMA/CHMP/351898/2014 참조).Sodium Lauryl Sulfate (SLS) is a sodium alkyl sulphate containing at least 85% sodium alkyl sulphate, i.e. sodium dodecyl sulphate (MW=288), calculated as C 12 H 25 NaO 4 S according to European Pharmacopoeia 7.4. It is an anionic surfactant comprising a mixture of phosphates. SLS is classified as a polar surfactant with an HLB value of about 40 according to certain fluctuations in the hydrophilic-lipophilic balance (HLB) value found in the literature. SLS is typically used as an excipient commonly used in solid pharmaceutical formulations such as tablets, usually in the range of 0.2 to 1.5 ww% (see eg European Medicines Agency EMA/CHMP/351898/2014).
폴록사머 188 (예컨대 콜리포르(Kolliphor)® P188)은 소수성 중심 코어에 부착된 2개의 친수성 측쇄로 구성된 비-이온성 블록 선형 공중합체이다. 폴록사머 188은 문헌에서 발견되는 친수성-친유성 균형 (HLB) 값의 특정 변동에 따라 이 값이 약 29인 극성 계면활성제로 분류된다.Poloxamer 188 (such as Kolliphor® P188) is a non-ionic block linear copolymer composed of two hydrophilic side chains attached to a hydrophobic central core. Poloxamer 188 is classified as a polar surfactant with a value of about 29 according to certain fluctuations in the hydrophilic-lipophilic balance (HLB) value found in the literature.
계면활성제, 특히 상업적으로 입수가능한 계면활성제 제품, 예컨대 비타민 E TPGS는 순수한 화합물이 아니라, 오히려 1종의 주요 계면활성제 성분, 예컨대 토코페롤의 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (특히 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트)를 함유하는 화합물의 혼합물일 수 있고, 다양한 양의 상기 주요 계면활성제 성분 및 잔류량의 추가의 성분, 예컨대 유리 에틸렌 글리콜, 다양한 길이의 유리 폴리에틸렌 글리콜 쇄, α-토코페롤의 숙신산 모노- 또는 디에스테르, 또는 폴리에틸렌 글리콜의 숙신산 모노- 또는 디에스테르; 뿐만 아니라 다양한 양의 용매, 예컨대 물 또는 유기 용매 및 미량의 금속을 함유할 수 있다. 상기 언급된 잔류 추가 성분은 본원에 사용된 용어 "토코페롤의 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트" (특히 비타민 E TPGS로도 공지된 용어 "D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트")의 범위에 포괄된다.Surfactants, especially commercially available surfactant products such as vitamin E TPGS, are not pure compounds, but rather one major surfactant component, such as polyethylene glycol succinate of tocopherol (especially D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate) ), the main surfactant component in varying amounts and residual amounts of further components such as free ethylene glycol, free polyethylene glycol chains of varying lengths, succinic acid mono- or diesters of α-tocopherol, or succinic acid mono- or diesters of polyethylene glycol; as well as varying amounts of solvents such as water or organic solvents and traces of metals. The above mentioned residual additional ingredients are encompassed within the scope of the term “polyethylene glycol succinate of tocopherol” (in particular the term “D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate” also known as vitamin E TPGS) as used herein.
2) 또 다른 실시양태는 활성 성분이 약 5 내지 약 60 ww% (특히 약 10 내지 약 40 ww%; 특히 약 20 내지 약 30 ww%; 특히 약 26 ww%)인, 실시양태 1)에 따른 조성물에 관한 것이다.2) Another embodiment is according to embodiment 1), wherein the active ingredient is from about 5 to about 60 ww% (in particular from about 10 to about 40 ww%; in particular from about 20 to about 30 ww%; in particular from about 26 ww%). to the composition.
3) 또 다른 실시양태는 계면활성제가 α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (특히 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (즉, 비타민 E TPGS))인, 실시양태 1) 또는 2)에 따른 조성물에 관한 것이다.3) Another embodiment relates to the composition according to embodiment 1) or 2), wherein the surfactant is α-tocopherol polyethylene glycol succinate (in particular D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate (ie vitamin E TPGS)) it's about
4) 또 다른 실시양태는 계면활성제가 약 0.1 내지 약 20 ww% (특히 약 1 내지 약 10 ww%; 특히 약 2 내지 약 6 ww%; 특히 약 4.5 ww%)인, 실시양태 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 조성물에 관한 것이다 [실시양태 4)의 하위-실시양태에서, 상기 조성물은 적어도 1종의 고형 제약 부형제를 추가로 포함한다].4) Another embodiment is embodiment 1) to 3, wherein the surfactant is from about 0.1 to about 20 ww% (in particular from about 1 to about 10 ww%; in particular from about 2 to about 6 ww%; especially from about 4.5 ww%). ) [in a sub-embodiment of embodiment 4), said composition further comprises at least one solid pharmaceutical excipient].
5) 또 다른 실시양태는 1종 이상의 충전제 (특히, 미세결정질 셀룰로스) (특히 약 20 내지 약 60 ww%; 특히 약 30 내지 약 40 ww%; 특히 약 34 ww%)를 추가로 포함하는, 실시양태 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 조성물에 관한 것이다.5) Another embodiment is practice, further comprising one or more fillers (in particular microcrystalline cellulose) (in particular from about 20 to about 60 ww%; in particular from about 30 to about 40 ww%; especially from about 34 ww%) It relates to a composition according to any one of aspects 1) to 4).
6) 또 다른 실시양태는 1종 이상의 붕해제 (특히 약 2 내지 약 40 ww%; 특히 약 10 내지 약 20 ww%; 특히 약 17 ww%)를 추가로 포함하는, 실시양태 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 조성물에 관한 것이다.6) Another embodiment is embodiment 1) to 5) further comprising at least one disintegrant (in particular from about 2 to about 40 ww%; in particular from about 10 to about 20 ww%; in particular about 17 ww%) to the composition according to any one of
7) 또 다른 실시양태는 1종 이상의 결합제 (특히 전체 조성물의 약 0 내지 약 10 ww%; 특히 전체 조성물의 약 3 내지 약 7 ww%; 특히 약 4.6 ww%)를 추가로 포함하는, 실시양태 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 조성물에 관한 것이다.7) Another embodiment is an embodiment further comprising at least one binder (in particular from about 0 to about 10 ww% of the total composition; in particular from about 3 to about 7 ww% of the total composition; in particular about 4.6 ww%) It relates to the composition according to any one of 1) to 6).
8) 또 다른 실시양태는 1종 이상의 활택제 (특히 약 0 내지 약 1 ww%; 특히 약 0.1 내지 약 0.5 ww%; 특히 약 0.2 ww%)를 추가로 포함하는, 실시양태 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 조성물에 관한 것이다.8) Another embodiment is embodiment 1) to 7) further comprising at least one glidant (in particular from about 0 to about 1 ww%; in particular from about 0.1 to about 0.5 ww%; in particular from about 0.2 ww%) to the composition according to any one of
9) 또 다른 실시양태는 1종 이상의 윤활제 (특히 약 0 내지 약 5 ww%; 특히 약 0.1 내지 약 0.5 ww%; 특히 약 0.2 ww%)를 추가로 포함하는, 실시양태 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 조성물에 관한 것이다.9) Another embodiment is one or more lubricants (in particular from about 0 to about 5 ww%; in particular from about 0.1 to about 0.5 ww%; in particular from about 0.2 ww%) in embodiments 1) to 8) further comprising: to the composition according to any one of them.
10) 또 다른 실시양태는 1종 이상의 코팅제 (특히 약 0 내지 약 20 ww%; 특히 약 5 내지 약 15 ww%; 특히 약 9 ww%)를 추가로 포함하는, 실시양태 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 조성물에 관한 것이다.10) Another embodiment relates to one or more coating agents (in particular from about 0 to about 20 ww%; in particular from about 5 to about 15 ww%; in particular from about 9 ww%) in embodiments 1) to 9) further comprising: to the composition according to any one of them.
11) 또 다른 실시양태는11) Another embodiment is
· N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 (특히 그의 유리 염기; 특히 그의 유리 염기의 결정질 형태) (특히 전체 조성물의 약 10 내지 약 40 ww%);N-[1-(5-Cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]- acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof (especially its free base; in particular a crystalline form of its free base) (especially from about 10 to about 40 ww% of the total composition);
· 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (특히 전체 조성물의 약 1 내지 약 10 ww%); 및• tocopherol polyethylene glycol succinate (particularly from about 1 to about 10 ww% of the total composition); and
· 1종 이상의 추가의 부형제, 예컨대 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제 및/또는 코팅제 (특히 여기서 상기 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제 및/또는 코팅제는 실시양태 5) 내지 10)에 상응하는 양으로 존재함);one or more further excipients, such as fillers, binders, disintegrants, glidants, lubricants and/or coating agents (in particular wherein said fillers, binders, disintegrants, glidants, lubricants and/or coating agents are in embodiments 5) to 10 ) in an amount corresponding to );
를 포함하고,including,
여기서 상기 제약 조성물의 총합은 100 ww%인wherein the sum of said pharmaceutical compositions is 100 ww%
실시양태 1)에 따른 고형 제약 조성물에 관한 것이다.It relates to a solid pharmaceutical composition according to embodiment 1).
12) 또 다른 실시양태는12) Another embodiment is
· 약 20 내지 약 30 ww%의 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 (특히 그의 유리 염기; 특히 그의 유리 염기의 결정질 형태);from about 20 to about 30 ww% of N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl -Cyclopropyl)-phenyl]-acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof (especially its free base; in particular a crystalline form of its free base);
· 약 0.5 내지 약 10 ww%의 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트;• from about 0.5 to about 10 ww% of D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate;
· 약 20 내지 약 40 ww%의 미세결정질 셀룰로스;• from about 20 to about 40 ww% microcrystalline cellulose;
· 약 1 내지 약 10 ww%의 폴리비닐피롤리돈;• from about 1 to about 10 ww% polyvinylpyrrolidone;
· 약 5 내지 약 25 ww%의 부분적으로 예비젤라틴화된 옥수수 전분;• from about 5 to about 25 ww % of partially pregelatinized corn starch;
· 0 내지 약 3 ww%의 친수성 흄드 실리카;0 to about 3 ww% hydrophilic fumed silica;
· 0 내지 약 3 ww%의 스테아르산마그네슘; 및0 to about 3 ww% magnesium stearate; and
· 0 내지 약 15 ww%의 코팅제;0 to about 15 ww% of a coating agent;
를 포함하고,including,
여기서 상기 제약 조성물의 총합은 100 ww%인wherein the sum of said pharmaceutical compositions is 100 ww%
실시양태 1)에 따른 고형 제약 조성물에 관한 것이다.It relates to a solid pharmaceutical composition according to embodiment 1).
13) 또 다른 실시양태는13) Another embodiment is
· 약 24 내지 약 28 ww%의 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 (특히 그의 유리 염기; 특히 그의 유리 염기의 결정질 형태);from about 24 to about 28 ww% of N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl -Cyclopropyl)-phenyl]-acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof (especially its free base; in particular a crystalline form of its free base);
· 약 3.6 내지 약 5.6 ww%의 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트;• from about 3.6 to about 5.6 ww% of D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate;
· 약 33 내지 약 38 ww%의 미세결정질 셀룰로스;• from about 33 to about 38 ww% microcrystalline cellulose;
· 약 3 내지 약 7 ww%의 폴리비닐피롤리돈;• from about 3 to about 7 ww% polyvinylpyrrolidone;
· 약 10 내지 약 20 ww%의 부분 예비젤라틴화된 옥수수 전분;• from about 10 to about 20 ww % of partially pregelatinized corn starch;
· 약 0.1 내지 약 0.5 ww%의 친수성 흄드 실리카;• from about 0.1 to about 0.5 ww% hydrophilic fumed silica;
· 약 0.1 내지 약 0.5 ww%의 스테아르산마그네슘; 및• about 0.1 to about 0.5 ww% magnesium stearate; and
· 약 7 내지 약 12 ww%의 코팅제;• from about 7 to about 12 ww% of a coating agent;
를 포함하고,including,
여기서 상기 제약 조성물의 총합은 100 ww%인wherein the sum of said pharmaceutical compositions is 100 ww%
실시양태 1)에 따른 고형 제약 조성물에 관한 것이다.It relates to a solid pharmaceutical composition according to embodiment 1).
14) 또 다른 실시양태는14) Another embodiment is
· 약 20 내지 약 30 ww%의 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 (특히 그의 유리 염기; 특히 그의 유리 염기의 결정질 형태);from about 20 to about 30 ww% of N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl -Cyclopropyl)-phenyl]-acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof (especially its free base; in particular a crystalline form of its free base);
· 약 2 내지 약 6 ww%의 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트; 및• from about 2 to about 6 ww% of D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate; and
· 약 64 내지 약 78 ww%의 1종 이상의 추가의 부형제 (특히 1종 이상의 충전제 (특히 미세결정질 셀룰로스), 1종 이상의 결합제 (특히 폴리비닐피롤리돈), 붕해제 (특히 부분적으로 예비젤라틴화된 옥수수 전분), 윤활제 (특히 친수성 흄드 실리카), 활택제 (특히 스테아르산마그네슘) 및/또는 코팅제)from about 64 to about 78 ww% of at least one further excipient (in particular at least one filler (especially microcrystalline cellulose), at least one binder (especially polyvinylpyrrolidone), a disintegrant (especially partially pregelatinized) corn starch), lubricants (especially hydrophilic fumed silica), lubricants (especially magnesium stearate) and/or coatings)
로 본질적으로 이루어지고,is essentially made up of
여기서 상기 제약 조성물의 총합은 100 ww%인wherein the sum of said pharmaceutical compositions is 100 ww%
실시양태 1)에 따른 고형 제약 조성물에 관한 것이다.It relates to a solid pharmaceutical composition according to embodiment 1).
15) 또 다른 실시양태는15) Another embodiment is
· 약 26 ww%의 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 (특히 그의 유리 염기; 특히 그의 유리 염기의 결정질 형태);about 26 ww% of N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl) )-phenyl]-acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof (especially its free base; in particular a crystalline form of its free base);
· 약 4.5 ww%의 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트;- about 4.5 ww% of D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate;
· 약 34 ww%의 미세결정질 셀룰로스;• about 34 ww% microcrystalline cellulose;
· 약 9 ww%의 폴리비닐피롤리돈;• about 9 ww% polyvinylpyrrolidone;
· 약 17 ww%의 부분적으로 예비젤라틴화된 옥수수 전분;• about 17 ww% of partially pregelatinized corn starch;
· 약 0.25 ww%의 1종 이상의 윤활제 (특히 친수성 흄드 실리카);- about 0.25 ww % of one or more lubricants (especially hydrophilic fumed silica);
· 약 0.25 ww%의 1종 이상의 활택제 (특히 스테아르산마그네슘); 및- about 0.25 ww % of one or more glidants (especially magnesium stearate); and
· 약 9 ww%의 1종 이상의 코팅제About 9 ww% of one or more coatings
로 본질적으로 이루어진 실시양태 1)에 따른 고형 제약 조성물에 관한 것이다.It relates to a solid pharmaceutical composition according to embodiment 1) consisting essentially of
16) 본 발명의 또 다른 측면은 제약 조성물이 정제, 미니-정제, 마이크로-정제, 캡슐-형상 정제, 캐플릿, 소아과 정제, 카쉐, 캡슐, 펠릿, 마이크로-펠릿, 비드, 환제, 구체, 마이크로-구체, 과립, 경구 과립, 당의정, 막대, 디스크 (특히 정제, 미니-정제, 마이크로-정제, 소아과 정제, 펠릿, 마이크로-펠릿, 비드, 환제, 구체, 마이크로-구체 또는 과립; 특히 정제 또는 미니-정제; 특히 미니-정제) 형태인, 실시양태 1) 내지 15) 중 어느 하나에 따른 조성물에 관한 것이다.16) Another aspect of the present invention is that the pharmaceutical composition is a tablet, mini-tablet, micro-tablet, capsule-shaped tablet, caplet, pediatric tablet, cachet, capsule, pellet, micro-pellet, bead, pill, sphere, micro - spheres, granules, oral granules, dragees, rods, discs (especially tablets, mini-tablets, micro-tablets, pediatric tablets, pellets, micro-pellets, beads, pills, spheres, micro-spheres or granules; especially tablets or mini - to the composition according to any one of embodiments 1) to 15), in the form of tablets; in particular mini-tablets).
17) 또 다른 실시양태는 제약 조성물이 약 1 내지 약 4 mm의 크기 (특히 약 2 내지 약 3 mm의 크기; 특히 2.8 mm 이하의 크기; 특히 2.5 mm 이하의 크기 및 이 크기에 걸쳐 약 10% 이하의 변동)를 갖는 것인, 실시양태 16)에 따른 조성물에 관한 것이다.17) Another embodiment is that the pharmaceutical composition has a size of about 1 to about 4 mm (especially a size of about 2 to about 3 mm; particularly a size of 2.8 mm or less; particularly a size of 2.5 mm or less and about 10% over this size. It relates to the composition according to embodiment 16), which has the following variations).
용어 "미니-정제"는 통상적으로 전형적인 정제보다 작은 크기를 갖는 압축 정제를 지칭한다. 미니-정제를 정의하는 규제 지침이 현재 존재하지 않지만, 용어는 1 내지 4 밀리미터의 직경을 갖는 정제를 기재하는데 사용되었다. 2.5 mm 미만의 경구 투여 형태가 경구 과립으로서 간주될 수 있기 때문에, 투여 형태 투여 (예를 들어, 연질 식품과 혼합됨)에서의 잠재적 유연성을 이용하기 위해, 많은 미니-정제 제품이 이러한 크기 범위에 집중된다. 보다 상세한 사항에 대해서는 문헌 [https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/190921-Minitablets-Manufacturing-Characterization-Methods-and-Future-Opportunities/]을 참조한다.The term "mini-tablet" refers to compressed tablets that are typically smaller in size than typical tablets. Although no regulatory guidelines currently exist to define mini-tablets, the term has been used to describe tablets having a diameter of 1 to 4 millimeters. Because oral dosage forms smaller than 2.5 mm can be considered as oral granules, to take advantage of the potential flexibility in dosage form administration (eg, mixed with soft foods), many mini-tablet products are in this size range. concentrated See https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/190921-Minitablets-Manufacturing-Characterization-Methods-and-Future-Opportunities/ for more details.
18) 또 다른 실시양태는 소아과 환자 (특히 18세 이하의 환자; 특히 12세 이하의 환자; 특히 6세 이하의 환자;) 및/또는 삼키기 어려움을 경험하는 (또는 진단되는) 환자에서의 투여에 적합한 크기를 갖는, 실시양태 16) 또는 17)에 따른 조성물에 관한 것이다.18) Another embodiment is for administration in pediatric patients (especially patients up to 18 years of age; especially patients up to 12 years old; especially patients up to 6 years old;) and/or patients experiencing (or diagnosed with) difficulty swallowing. It relates to a composition according to embodiment 16) or 17) having a suitable size.
19) 또 다른 실시양태는 제약 조성물이 약 1 내지 약 30 밀리그램 (특히 약 2 내지 약 20 밀리그램; 특히 약 3 내지 약 10 밀리그램; 특히 약 7 밀리그램)의 총 중량을 갖는 것인, 실시양태 16) 내지 18)에 따른 조성물에 관한 것이다.19) Another embodiment is embodiment 16) wherein the pharmaceutical composition has a total weight of from about 1 to about 30 milligrams (especially from about 2 to about 20 milligrams; especially from about 3 to about 10 milligrams; especially about 7 milligrams) to the composition according to to 18).
상기에서 개시된 상이한 실시양태 1) 내지 19)의 종속성에 기초하여, 하기의 실시양태가 따라서 가능하고 의도되고, 개별화된 형태로 본원에서 구체적으로 개시되는 것이다:Based on the dependence of the different embodiments 1) to 19) disclosed above, the following embodiments are thus possible, intended and specifically disclosed herein in individualized form:
"벌킹제" 또는 "희석제"로도 지칭되는 용어 "충전제"는 본 발명의 문맥에서 보다 적은 양의 활성 성분을 포함하는 고형 제약 제제에, 그의 크기/중량을 증가시켜 보다 우수한 취급 및 압축을 가능하게 하기 위해 첨가되는 제약 부형제를 지칭한다. 본 발명의 범위 내에서 적합한 충전제는 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 말티톨, 말토덱스트린, 인산이칼슘, 이염기성 인산칼슘 이수화물 (CaHPO4·2H2O), 황산칼슘, 전분, 셀룰로스, 카올린, 염화나트륨, 무수 락토스, 소르비톨, 수크로스, 또는 그의 혼합물; 특히 미세결정질 셀룰로스 (예컨대 아비셀(Avicel)TM PH-101 또는 PH-102)이다.The term “filler”, also referred to as “bulking agent” or “diluent”, in the context of the present invention, is to a solid pharmaceutical formulation comprising a smaller amount of active ingredient, by increasing its size/weight to enable better handling and compression. Refers to pharmaceutical excipients added to Suitable fillers within the scope of the present invention include lactose, microcrystalline cellulose, mannitol, maltitol, maltodextrin, dicalcium phosphate, dibasic calcium phosphate dihydrate (CaHPO 4 .2H 2 O), calcium sulfate, starch, cellulose, kaolin, sodium chloride, anhydrous lactose, sorbitol, sucrose, or mixtures thereof; in particular microcrystalline cellulose (such as Avicel ™ PH-101 or PH-102).
본 발명의 문맥에서 용어 "결합제"는 성분을 정제 및/또는 과립 중에 함께 보유하여 정제 및/또는 과립이 요구되는 기계적 강도로 형성될 수 있도록 보장하는 제약 부형제를 지칭한다. 본 발명의 범위 내의 적합한 결합제는 옥수수(corn) 전분, 옥수수(maize) 전분, 젤라틴, 아카시아 검, 구아 검, 크산탄 검, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 트라가칸트 검, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시 메틸 셀룰로스, 또는 그의 혼합물; 특히 포비돈으로도 공지된 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 PVP K30이다.The term “binder” in the context of the present invention refers to a pharmaceutical excipient that holds the ingredients together in a tablet and/or granule to ensure that the tablet and/or granule can be formed with the required mechanical strength. Suitable binders within the scope of the present invention include corn starch, maize starch, gelatin, acacia gum, guar gum, xanthan gum, hydroxypropylmethylcellulose, gum tragacanth, polyvinylpyrrolidone (PVP) ), hydroxy methyl cellulose, or mixtures thereof; especially polyvinylpyrrolidone, also known as povidone, such as PVP K30.
본 발명의 문맥에서 용어 "붕해제"는 습윤 시 확장되어 정제 또는 과립이 소화관에서 (또는 그의 특정 단편에서) 보다 작은 단편으로 분해되어 흡수를 위해 활성 성분을 방출하는 제약 부형제를 지칭한다. 본 발명의 범위 내의 적합한 붕해제는 옥수수 전분, 감자 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 알긴산, 알긴산나트륨, 한천, 벤토나이트, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 가교 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, 크로스포비돈 (PVP XL; ISP 사로부터 상업적으로 입수가능한 폴리플라스돈(Polyplasdone) 또는 바스프(BASF)로부터의 콜리돈(Kollidon) ® XL)), 점토 또는 그의 혼합물; 특히 부분 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 예컨대 스타치 1500TM이다.The term "disintegrant" in the context of the present invention refers to a pharmaceutical excipient that expands upon wetness so that the tablet or granules break down into smaller fragments in the digestive tract (or in certain fragments thereof) to release the active ingredient for absorption. Suitable disintegrants within the scope of the present invention include corn starch, potato starch, sodium starch glycolate, pregelatinized corn starch, alginic acid, sodium alginate, agar, bentonite, sodium carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, croscarmellose. Sodium, cross-linked polyvinylpyrrolidone (eg crospovidone (PVP XL; Polyplasdone commercially available from ISP or Kollidon® XL from BASF)), clay or mixtures thereof; in particular partially pregelatinized corn starch, such as Starch 1500 TM .
본 발명의 문맥에서 용어 "활택제"는 입자간 마찰 및 응집을 감소시킴으로써 분말 유동을 용이하게 하는 제약 부형제를 지칭한다. 본 발명의 범주 내에서 적합한 활택제는 이산화규소, 친수성 흄드 실리카, 활석, 삼규산마그네슘, 분말화 셀룰로스, 탄산마그네슘 또는 그의 혼합물; 특히 친수성 흄드 실리카, 예컨대 에어로실(Aerosil)TM200이다.The term “glidant” in the context of the present invention refers to a pharmaceutical excipient that facilitates powder flow by reducing interparticle friction and agglomeration. Suitable glidants within the scope of the present invention include silicon dioxide, hydrophilic fumed silica, talc, magnesium trisilicate, powdered cellulose, magnesium carbonate or mixtures thereof; in particular hydrophilic fumed silica, such as Aerosil ™ 200.
본 발명의 문맥에서 용어 "윤활제"는 제약 성분이 함께 응집하고 제조 장비 (예를 들어, 정제화 또는 충전 장비), 예컨대 펀치, 다이 등의 부분에 점착되는 것을 방지하는 제약 부형제를 지칭한다. 본 발명의 범주 내에서 적합한 윤활제는 폴리옥시에틸렌 스테아르산, 스테아르산, 스테아르산 염, 예컨대 Mg-, Al- 또는 Ca-스테아레이트, 라우릴 술페이트 염, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 예를 들어 200 내지 800 달톤의 분자량을 갖는 글리세릴 모노 지방산 (예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 (예를 들어, 영국 다니스코(Danisco)), 글리세릴 디베헤네이트 (예를 들어, 콤프리톨(Compritol) AT0888TM, 프랑스 가테포세 (Gattefosse))), 글리세릴 팔미토-스테아르산 에스테르 (예를 들어, 프레시롤(Precirol)TM, 프랑스 가테포세), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG, 바스프), 수소화 면실유 (루브탭(Lubitab), 에드워드 멘델 코 인크.(Edward Mendell Co Inc.)), 수소화 피마자유 (쿠티나(Cutina) HR, 헨켈(Henkel)) 및; 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성유, 활석, 벤조산나트륨, 또는 그의 혼합물; 특히 스테아르산마그네슘, 예컨대 파르텍(Parteck)TM LUB MST이다.The term “lubricant” in the context of the present invention refers to a pharmaceutical excipient that prevents the pharmaceutical ingredients from coagulating together and sticking to parts of manufacturing equipment (eg tableting or filling equipment) such as punches, dies, etc. Lubricants suitable within the scope of the present invention include polyoxyethylene stearic acid, stearic acid, stearic acid salts such as Mg-, Al- or Ca-stearate, lauryl sulfate salts, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate. , for example glyceryl mono fatty acids having a molecular weight of 200 to 800 daltons (eg glyceryl monostearate (eg Danisco, UK), glyceryl dibehenate (eg comp Compritol AT0888 ™ , Gattefosse, France)), glyceryl palmito-stearic acid ester (eg Precirol ™ , Gattefosse, France), polyethylene glycol (PEG, BASF), hydrogenated cottonseed oil (Lubitab, Edward Mendell Co Inc.), hydrogenated castor oil (Cutina HR, Henkel) and; glyceryl palmitostearate, hydrogenated vegetable oil, talc, sodium benzoate, or mixtures thereof; in particular magnesium stearate, such as Parteck ™ LUB MST.
본 발명의 문맥에서 용어 "코팅제"는 활성 성분을 예를 들어 수분, 광, 위의 산성 환경으로부터 보호하기 위해, 또는 특히 나쁜 맛 활성제의 맛을 차폐하기 위해 고형 제약 조성물을 필름 코팅하는데 사용되는 제약 부형제를 지칭한다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 코팅제는 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸 또는 에틸 셀룰로스, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스, 히드록시 프로필 셀룰로스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 산화철, 착색제, 활석, 이산화티타늄, 또는 그의 혼합물; 특히 가소화 및 착색 첨가제를 갖는 1종 이상의 필름-형성 셀룰로스 에테르 (예컨대 아쿠아폴리쉬(AquaPolish)TM P 화이트 MS)로 제조된다.The term "coating agent" in the context of the present invention refers to pharmaceuticals used to film-coat solid pharmaceutical compositions in order to protect the active ingredient from, for example, moisture, light, the acidic environment of the stomach, or to mask the taste of particularly bad-tasting actives. refers to excipients. Suitable coatings for use in the compositions of the present invention include cellulose derivatives such as methyl or ethyl cellulose, sodium carboxy methyl cellulose, hydroxy propyl cellulose, hydroxy propyl methyl cellulose, hydroxy propyl methyl cellulose phthalate, methacrylic acid copolymers, polyethylene glycol, triacetin, iron oxide, colorant, talc, titanium dioxide, or mixtures thereof; made of one or more film-forming cellulose ethers (such as AquaPolish ™ P White MS), especially with plasticizing and coloring additives.
복수 형태가 "화합물", "염", "조성물", "제제", "투여 형태", "부형제", "질환", "상태" 등과 같은 용어에 사용되는 경우, 이는 또한 단일 형태 "화합물", "염", "조성물", "제제", "투여 형태", "부형제", "질환", "상태" 등을 의미하는 것으로 의도된다.When the plural form is used in terms such as "compound", "salt", "composition", "formulation", "dosage form", "excipient", "disease", "condition", etc., it is also referred to as a single form "compound" , "salt", "composition", "formulation", "dosage form", "excipient", "disease", "condition" and the like.
화합물에 대한 임의의 언급은 또한 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 화합물은 유리 염기; 특히 무수 유리 염기를 지칭한다.It should be understood that any reference to a compound also refers to a pharmaceutically acceptable salt of such compound. In particular, the compound may comprise a free base; It refers in particular to anhydrous free base.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 다형성 변형의 결정질 물질일 수 있다. 또한, 그것은 비정질 물질, 또는 1종 이상의 다형성 변형의 결정질 물질과 비정질 물질의 혼합물일 수 있다. 또한, 화합물의 결정질 형태는, 제약 투여에 적합하다면, 단순한 분자, 용매화물 또는 수화물, 분자 염 또는 공-결정 (동일한 분자가 상이한 공-결정 형성제와 공-결정화될 수 있는 경우)의 결정질 형태를 포함한 화합물의 모든 유형의 결정질 형태를 포괄하는 것으로 이해된다.The compounds of the present invention may be crystalline materials in one or more polymorphic modifications. It may also be an amorphous material, or a mixture of crystalline and amorphous materials of one or more polymorphic modifications. In addition, crystalline forms of the compounds, if suitable for pharmaceutical administration, are crystalline forms of simple molecules, solvates or hydrates, molecular salts or co-crystals (where the same molecule can co-crystallize with different co-crystal formers). It is understood to encompass all types of crystalline forms of the compounds, including
본 발명의 화합물은 특히 결정질 물질이고; 특히 화합물은 WO 2019/008034에 기재된 바와 같은 1 또는 2 (특히 1)로부터 결정질이다.The compounds of the present invention are in particular crystalline substances; In particular the compound is crystalline from 1 or 2 (especially 1) as described in WO 2019/008034.
본 발명의 조성물에 사용되는 결정질 형태는 유리 염기 형태의 화합물의 결정질 형태일 수 있는 결정질 형태의 화합물; 상기 결정질 형태가 공결정인 유리 염기 형태의 화합물의 결정질 형태, 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물의 결정질 형태, 또는 이러한 형태 중 임의의 것의 용매화물을 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 상기 결정질 형태는 비-배위 및/또는 배위 용매를 포함할 수 있다. 배위 용매는 본원에서 결정질 용매화물의 용어로서 사용된다. 마찬가지로, 비-배위 용매는 본원에서 물리흡착되거나 물리적으로 포획된 용매에 대한 용어로서 사용된다 (문헌 [Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates]에 따른 정의). 이러한 결정질 형태는 특히 무수물일 수 있고, 즉 이는 유의한 양의 배위수를 포함하지 않는다.The crystalline form used in the compositions of the present invention includes a compound in crystalline form, which may be a crystalline form of the compound in its free base form; It is understood to include crystalline forms of the compound in its free base form, wherein the crystalline form is a co-crystal, or crystalline forms of the compound in the form of a pharmaceutically acceptable salt, or solvates of any of these forms. The crystalline form may also include non-coordinating and/or coordinating solvents. Coordination solvent is used herein as the term for a crystalline solvate. Likewise, non-coordinating solvent is used herein as a term for a physisorbed or physically entrapped solvent (Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solves]. This crystalline form may in particular be anhydrous, ie it does not contain a significant amount of coordination number.
본 발명의 조성물은 본질적으로 순수한 형태의 화합물을 포괄한다. 화합물의 ww% 양은 물질의 실제 화학적 순도, 공-결정 형성제, 염 형성제 (예컨대 산), 용매화물, 또는 수화물의 존재를 고려하여 조정될 필요가 있을 수 있다.The compositions of the present invention encompass the compounds in essentially pure form. The ww% amount of the compound may need to be adjusted to account for the actual chemical purity of the material, the presence of co-crystal formers, salt formers (eg acids), solvates, or hydrates.
본 발명에 따른 제약 조성물은 용기에 충전될 수 있다. 고형 형태의 제약 조성물 (예컨대 정제 또는 미니-정제)을 함유하기에 적합한 임의의 유형의 용기가 본 발명에서 사용될 수 있다. 이러한 용기의 예는 병, 바이알 또는 튜브이다. 특히, 플라스틱 용기 예컨대 고밀도 폴리에틸렌 또는 유리로 제조된 용기가 사용될 수 있다.A pharmaceutical composition according to the present invention may be filled into a container. Any type of container suitable for containing a pharmaceutical composition in solid form (such as a tablet or mini-tablet) may be used in the present invention. Examples of such containers are bottles, vials or tubes. In particular, plastic containers such as containers made of high-density polyethylene or glass can be used.
본 발명에 따른 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 표준 패키징 또는 장치, 예컨대 블리스터 팩, 스트라이프-팩, 스틱-팩, 사쉐, 파우치, 백, 캡슐, 수동으로 개방가능한 캡슐, 병, 용기, 디스펜서, 점적기 또는 박스 뿐만 아니라 본 발명의 조성물의 제어된 투여에 적합한 관련 기술분야에 공지된 기계적 및/또는 전자적 장치를 사용하여 환자에게 추가로 제공될 수 있다. 이러한 패키징 또는 장치는 특히 소아과 집단 또는 삼키기 어려움을 갖는 집단에서 필요한 용량을 제어하고 전달하는데 유용할 수 있다.Pharmaceutical compositions according to the present invention may be prepared in standard packaging or devices known in the art, such as blister packs, stripe-packs, stick-packs, sachets, pouches, bags, capsules, manually openable capsules, bottles, containers, dispensers. , droppers or boxes, as well as mechanical and/or electronic devices known in the art suitable for controlled administration of the compositions of the present invention. Such packaging or devices may be useful for controlling and delivering the required dose, particularly in pediatric populations or populations with swallowing difficulties.
의심의 여지를 피하기 위해, 실시양태 1 내지 19) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 제약 조성물은 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있는 추가의 통상의 부형제, 성분 및/또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있는 것으로 널리 이해된다 (양자 만족, 즉 여기서 상기 추가의 통상의 성분 또는 첨가제의 최대량 및/또는 각각의 부형제 혼합물의 최대량은 100의 총 ww%를 구성하도록 감소될 필요가 있을 수 있다).For the avoidance of doubt, the pharmaceutical composition as defined in any one of embodiments 1 to 19) may further comprise further customary excipients, ingredients and/or additives which may be used alone or in combination. It is widely understood that (both satisfaction, ie wherein the maximum amount of said further customary ingredients or additives and/or the maximum amount of each excipient mixture may need to be reduced to constitute a total ww% of 100).
본 발명의 조성물은 추가의 제약 부형제를 포함할 수 있다. 대상에 대한 광범위한 문헌을 참조하고, 예를 들어 문헌 [R.C. Rowe, P.J. Seskey, S.C. Owen, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, Pharmaceutical Press 2006; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]]을 참조한다. 본원에 사용된 부형제는 하기 일본 약전; 유럽 약전; 미국 약전 미국 약전 / 국립 처방집 중 적어도 1권을 준수하는 것으로 이해된다.The compositions of the present invention may comprise additional pharmaceutical excipients. See extensive literature on the subject, eg, R.C. Rowe, P.J. Seskey, S.C. Owen, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, Pharmaceutical Press 2006; See Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]. As used herein, excipients include the following Japanese Pharmacopoeia; European Pharmacopoeia; United States Pharmacopeia is understood to comply with at least one of the United States Pharmacopeia / National Formulary.
온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 수치 값 "X" 앞에 배치된 용어 "약"은 본 출원에서 X - X의 10% 내지 X + X의 10%의 확장되는 간격, 바람직하게는 X - X의 5% 내지 X + X의 5%의 확장되는 간격을 지칭한다 (여기서, 각각 0% 미만, 100% 초과의 값은 적용가능하지 않다고 널리 이해된다). 용어 "약"이 범위 앞에 배치된 경우, 각각의 간격은 범위의 양쪽 값에 적용되어야 한다. 온도의 특정 경우에, 온도 "Y" 앞에 배치된 용어 "약"은 본 출원에서 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃의 확장되는 간격; 바람직하게는 온도가 적어도 30℃인 경우에 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃의 확장되는 간격; 또는 온도가 30℃ 미만인 경우에 Y - 2℃ 내지 Y + 2℃의 확장되는 간격을 지칭한다. 실온은 약 25℃의 온도를 의미한다.Unless used in the context of temperature, the term "about" placed before a numerical value "X" means in this application an extended interval of X - X to 10% of X + X, preferably X - X. 5% to 5% of X + X (wherein values less than 0% and greater than 100%, respectively, are widely understood to be not applicable). When the term “about” is placed before a range, each interval shall apply to both values of the range. In the particular case of temperature, the term “about” placed before temperature “Y” means in this application an extended interval of temperature Y−10° C. to Y+10° C.; preferably an extended interval of Y - 5 °C to Y + 5 °C when the temperature is at least 30 °C; or an extended interval of Y-2°C to Y+2°C when the temperature is less than 30°C. Room temperature means a temperature of about 25°C.
용어 "~로 본질적으로 이루어진"은 본 발명의 문맥에서 특히 각각의 조성물이 각각의 실시양태에서 명시적으로 언급된 바와 같은 양의 각각의 조성물의 적어도 90 중량%, 특히 적어도 95 중량%, 특히 적어도 99 중량%의 양으로, 바람직하게는 100 중량%의 양으로 (즉, "~로 이루어진"의 의미로) 이루어진 것을 의미하는 것으로 이해된다.The term “consisting essentially of” means in the context of the present invention in particular at least 90% by weight, in particular at least 95% by weight, in particular at least of each composition in an amount as expressly stated in each embodiment It is understood to mean consisting of (ie in the sense of “consisting of”) in an amount of 99% by weight, preferably in an amount of 100% by weight.
용어 "본질적으로"는, 예를 들어 "본질적으로 순수한"과 같은 용어로 사용되는 경우, 본 발명의 문맥에서, 특히 각각의 조성물/화합물 등이 각각의 순수한 조성물/화합물의 적어도 90 중량%, 특히 적어도 95 중량%, 특히 적어도 99 중량%의 양으로 이루어진다는 것을 의미하는 것으로 이해된다.The term "essentially", for example when used in terms such as "essentially pure", in the context of the present invention, in particular each composition/compound, etc., comprises at least 90% by weight of each pure composition/compound, in particular It is understood to mean that it consists in an amount of at least 95% by weight, in particular at least 99% by weight.
표현 ww%는 고려되는 조성물의 총 중량의 중량%를 지칭한다. 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 고려되는 총 중량은 활성 성분을 포함하는 조성물인 제약 조성물의 총 중량이다. 특정 제약 조성물의 "ww%"로 표현된 총량은 100인 것으로 이해된다.The expression ww% refers to the weight percent of the total weight of the composition under consideration. Unless explicitly stated otherwise, the total weight contemplated is the total weight of the pharmaceutical composition which is the composition comprising the active ingredient. It is understood that the total amount expressed as “ww%” of a particular pharmaceutical composition is 100.
의심의 여지를 피하기 위해, ww% 양은 제약 조성물에 첨가된 각각의 (상업적으로 입수가능한) 부형제 또는 활성 물질의 총량을 지칭하고; 제약 조성물의 총 중량에 대해 계산된다. 따라서, 특정 부형제의 ww% 양을 계산하기 위해, 이러한 부형제 중에 존재할 수 있는 임의의 잔류 물질, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 용매(들) 또는 다른 화학물질/트레이스는 상기 부형제의 일부인 것으로 고려되고, 이러한 부형제의 ww%에 참여하는 것으로 이해된다. 특정 값이 % 값으로서 주어지는 경우, 추가 명세가 없는 경우 이러한 값은 ww%를 지칭한다.For the avoidance of doubt, the amount ww% refers to the total amount of each (commercially available) excipient or active substance added to the pharmaceutical composition; It is calculated relative to the total weight of the pharmaceutical composition. Thus, to calculate the ww % amount of a particular excipient, any residual material that may be present in such excipient, such as polyethylene glycol, solvent(s) or other chemical/trace, is considered to be part of that excipient, and It is understood to participate in ww%. Where specific values are given as % values, these values refer to ww% unless further specified.
본원에 정의된 제약 조성물은, 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 통상의 성분 또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있는 것으로 추가로 이해된다 (양자 만족, 즉 여기서 부형제의 혼합물의 양은 제약 조성물의 100의 총 ww%를 구성하기 위해 제약 조성물에 존재하는 상기 통상의 성분 또는 첨가제의 양으로 조정될 필요가 있을 수 있다). 바람직하게는, 이러한 추가의 통상의 성분 또는 첨가제의 총량은 0 ww% 내지 총 최대 약 5 ww% (특히 0 ww% 내지 총 약 2 ww%)이다.It is further understood that the pharmaceutical compositions as defined herein may further comprise customary ingredients or additives, unless expressly stated otherwise (with both satisfactions i.e. the amount of the mixture of excipients here is a total ww of 100 of the pharmaceutical composition. It may need to be adjusted to the amount of the above conventional ingredients or additives present in the pharmaceutical composition to constitute a %). Preferably, the total amount of these further customary ingredients or additives is from 0 ww% to a total of up to about 5 ww% (especially from 0 ww% to a total of about 2 ww%).
용어 "제약 조성물(들)"은 용어 "제약 제제(들)" 또는 "제약 제제(들)"와 상호교환가능하다.The term "pharmaceutical composition(s)" is interchangeable with the term "pharmaceutical agent(s)" or "pharmaceutical agent(s)".
본 발명에 따른 제약 조성물은 (특히 소아과 환자 (어린이) 및/또는 삼키기 어려움을 겪는 (또는 의료 진료의에 의해 진단된) 환자에서) 의약으로서 사용될 수 있다. 본원에 정의된 소아과 환자는 18세 이하의 환자 (인간); 특히 12세 이하의 환자; 특히 5세 이하의 환자이다.The pharmaceutical composition according to the invention can be used as a medicament (especially in pediatric patients (children) and/or patients suffering from swallowing difficulties (or diagnosed by a medical practitioner)). Pediatric patients as defined herein include patients up to 18 years of age (human); especially patients under 12 years of age; Especially for patients under 5 years of age.
실시양태 1) 내지 19) 중 어느 하나에 정의된 제약 조성물은 칼슘 T 채널이 수반되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용하다. 이러한 질환 또는 장애는 특히 하기를 포함하는 것으로 정의될 수 있다: 간질 (특히, 결신 간질, 수면 동안 연속적 스파이크-앤-웨이브 (CSWS)를 동반한 간질성 뇌병증, 소아기 결신 및 다른 형태의 특발성 전신 간질, 측두엽 간질); 수면 장애 및 수면 장해; 통증 (특히, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 말초 통증, 말초 축삭 손상과 연관된 만성 통증); 신경계 질환 및 장애 (특히, 본태성 진전, 파킨슨병, 정신분열증, 우울증, 불안, 정신병, 신경변성 장애, 자폐증, 약물 중독); 심혈관 질환 및 장애 (특히 고혈압, 심장 부정맥, 심방 세동, 선천성 심부전, 심장 차단); 암; 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증; 및 불임 및 성 기능장애. 특히, 본 발명의 제약 조성물은 간질, 신경계 장애 및 통증; 특히 간질 (예를 들어, CSWS로도 지칭되는, 수면 동안 연속적 스파이크-앤-웨이브를 동반한 간질성 뇌병증) 및 본태성 진전의 예방 또는 치료에 유용하다.The pharmaceutical composition as defined in any one of embodiments 1) to 19) is useful for the prophylaxis or treatment of diseases or disorders involving calcium T channels. Such diseases or disorders can be defined to include in particular: epilepsy (particularly absence epilepsy, epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave during sleep (CSWS), childhood absence and other forms of idiopathic systemic epilepsy) , temporal lobe epilepsy); sleep disorders and sleep disturbances; pain (particularly inflammatory pain, neuropathic pain, peripheral pain, chronic pain associated with peripheral axonal damage); neurological diseases and disorders (particularly essential tremor, Parkinson's disease, schizophrenia, depression, anxiety, psychosis, neurodegenerative disorders, autism, drug addiction); cardiovascular diseases and disorders (particularly high blood pressure, cardiac arrhythmias, atrial fibrillation, congenital heart failure, heart block); cancer; diabetes and diabetic neuropathy; and infertility and sexual dysfunction. In particular, the pharmaceutical composition of the present invention is suitable for treating epilepsy, neurological disorders and pain; It is particularly useful for the prevention or treatment of epilepsy (eg, epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave during sleep, also referred to as CSWS) and essential tremor.
용어 "간질"은 재발성 비유발 발작을 기재하며, 여기서 용어 "발작"은 과도 및/또는 과동기 전기 뉴런 활성을 지칭한다. 상이한 유형의 "간질"은 예를 들어 문헌 [Berg et al., Epilepsia. 2010; 51(4): 676-685]에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로 포함된다. 본원에 사용된 용어 "간질"은 바람직하게는 결신 간질, 소아기 결신 및 다른 형태의 특발성 전신 간질, 측두엽 간질을 지칭한다.The term “epileptic” describes recurrent unprovoked seizures, where the term “seizure” refers to transient and/or hypersynchronous electrical neuron activity. Different types of “epilepsy” are described, for example, in Berg et al., Epilepsia. 2010; 51(4): 676-685, which is incorporated herein by reference. As used herein, the term “epileptic” preferably refers to absence epilepsy, childhood absence and other forms of idiopathic generalized epilepsy, temporal lobe epilepsy.
용어 "통증"은 바람직하게는 염증성 통증, 신경병증성 통증, 말초 통증, 및 말초 축삭 손상과 연관된 만성 통증을 지칭한다.The term “pain” preferably refers to inflammatory pain, neuropathic pain, peripheral pain, and chronic pain associated with peripheral axonal damage.
용어 "신경계 질환 및 장애"는 바람직하게는 본태성 진전, 파킨슨병, 정신분열증, 우울증, 불안, 정신병, 신경변성 장애, 자폐증, 약물 중독을 지칭한다.The term "neurological diseases and disorders" preferably refers to essential tremor, Parkinson's disease, schizophrenia, depression, anxiety, psychosis, neurodegenerative disorders, autism, drug addiction.
용어 "심혈관 질환 및 장애"는 바람직하게는 고혈압, 심장 부정맥, 심방 세동, 선천성 심부전, 심장 차단을 지칭한다.The term “cardiovascular diseases and disorders” preferably refers to hypertension, cardiac arrhythmias, atrial fibrillation, congenital heart failure, heart block.
용어 "암"은 전이성 흑색종을 포함한 흑색종을 포함한 피부암; 비소세포 폐암을 포함한 폐암; 방광암, 요로상피 세포 암종을 포함한 방광암; 신세포 암종, 전이성 신세포 암종, 전이성 신투명 세포 암종을 포함한 신암종; 결장직장암, 전이성 결장직장암, 가족성 선종성 폴립증 (FAP), 식도암, 위암, 담낭암, 담관암종, 간세포성 암종, 및 췌장암, 예컨대 췌장 선암종 또는 췌장관 암종을 포함한 위장암; 자궁내막암; 난소암; 자궁경부암; 신경모세포종; 거세-저항성 전립선암을 포함한 전립선암; 뇌 전이, 악성 신경교종, 다형성 교모세포종, 수모세포종, 수막종을 포함한 뇌 종양; 삼중 음성 유방 암종을 포함한 유방암; 구강 종양; 비인두 종양; 흉부암; 두경부암; 급성 골수성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병을 포함한 백혈병; 암종; 선암종; 유두상 갑상선 암종을 포함한 갑상선 암종; 융모막암종; 유잉(Ewing) 육종; 골육종; 횡문근육종; 카포시(Kaposi) 육종; 버킷(Burkitt) 림프종, 호지킨(Hodgkin) 림프종, MALT 림프종을 포함한 림프종; 다발성 골수종; 또는 바이러스 유발 종양을 지칭한다.The term “cancer” refers to skin cancer, including melanoma, including metastatic melanoma; lung cancer, including non-small cell lung cancer; bladder cancer, including bladder cancer, urothelial cell carcinoma; renal carcinoma, including renal cell carcinoma, metastatic renal cell carcinoma, metastatic renal clear cell carcinoma; gastrointestinal cancer, including colorectal cancer, metastatic colorectal cancer, familial adenomatous polyposis (FAP), esophageal cancer, gastric cancer, gallbladder cancer, cholangiocarcinoma, hepatocellular carcinoma, and pancreatic cancer such as pancreatic adenocarcinoma or pancreatic duct carcinoma; endometrial cancer; ovarian cancer; cervical cancer; neuroblastoma; prostate cancer, including castration-resistant prostate cancer; brain tumors including brain metastases, malignant gliomas, glioblastoma multiforme, medulloblastoma, meningioma; breast cancer, including triple negative breast carcinoma; oral tumors; nasopharyngeal tumor; chest cancer; head and neck cancer; leukemias, including acute myeloid leukemia, adult T-cell leukemia; carcinoma; adenocarcinoma; thyroid carcinoma, including papillary thyroid carcinoma; choriocarcinoma; Ewing's sarcoma; osteosarcoma; rhabdomyosarcoma; Kaposi's sarcoma; lymphomas including Burkitt's lymphoma, Hodgkin's lymphoma, MALT lymphoma; multiple myeloma; or virus-induced tumors.
실시양태 1) 내지 19)에 정의된 제약 조성물은 또한 뉴런 세포 내의 칼슘의 농도를 감소시키는 방법에 유용하며, 여기서 상기 칼슘의 감소는 이러한 뉴런 세포에 존재하는 칼슘 T-채널을 차단함으로써 달성되고; 상기 방법은 실시양태 1) 내지 19)에 정의된 제약 조성물의 투여를 포함한다.The pharmaceutical composition as defined in embodiments 1) to 19) is also useful for a method of reducing the concentration of calcium in a neuronal cell, wherein said reduction of calcium is achieved by blocking calcium T-channels present in said neuronal cell; Said method comprises the administration of a pharmaceutical composition as defined in embodiments 1) to 19).
실시양태 1) 내지 19)에 정의된 제약 조성물은 또한 뉴런 세포에서 버스트 발화 방전을 감소시키는 방법에 유용하며, 여기서 상기 버스트 발화의 감소는 칼슘 T-채널을 차단함으로써 달성되고; 상기 방법은 실시양태 1) 내지 19)에 정의된 제약 조성물을 포함한다.The pharmaceutical composition as defined in embodiments 1) to 19) is also useful for a method of reducing burst firing discharge in a neuronal cell, wherein said reduction of burst firing is achieved by blocking calcium T-channels; Said method comprises a pharmaceutical composition as defined in embodiments 1) to 19).
의심의 여지를 피하기 위해, 조성물이 특정 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 기재된 경우에, 이러한 조성물은 마찬가지로 상기 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기에 적합하고; 상기 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체 (특히 포유동물, 특히 인간)에게 제약 활성량의 상기 화합물 / 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 또는 치료 방법에 사용하기에 적합하다.For the avoidance of doubt, where a composition is described as being useful for the prevention or treatment of a particular disease or disorder, such composition is likewise suitable for use in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of said disease; Suitable for use in a method of preventing or treating said disease comprising administering to a subject (especially a mammal, in particular a human) in need thereof a pharmaceutically active amount of said compound/composition.
질환과 관련하여 사용된 용어 "예방하다" 또는 "예방(들)" 또는 "예방하는"은 상기 질환이 환자 또는 동물에서 발생하지 않거나, 또는 동물 또는 환자가 질환에 의해 영향을 받더라도, 질환의 일부 또는 모든 증상이 감소되거나 부재함을 의미한다. 용어 "방지"는 또한 "예방"을 의미하는 것으로 이해될 수 있다.The terms “prevent” or “prevention(s)” or “preventing” as used in connection with a disease are part of a disease, even if the disease does not occur in the patient or animal, or even if the animal or patient is affected by the disease. or all symptoms are reduced or absent. The term “prevention” may also be understood to mean “prevention”.
질환과 관련하여 사용된 용어 "치료하다" 또는 "치료(들)" 또는 "치료하는"은 상기 질환이 환자 또는 동물에서 치유되는 것, 또는 동물 또는 환자가 질환에 의해 영향을 받은 채로 남아있더라도, 질환의 일부 또는 모든 증상이 감소되거나 제거되는 것을 의미한다.The term "treat" or "treatment(s)" or "treating" as used in connection with a disease means that the disease is cured in the patient or animal, or even if the animal or patient remains affected by the disease, It means that some or all of the symptoms of a disease are reduced or eliminated.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 단지 예시적이고, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.The following examples are provided to further illustrate the invention. These examples are illustrative only and should not be construed as limiting the invention in any way.
실시예Example
원료는 상업적 공급업체로부터 구입할 수 있고, 추가 정제 없이 받은 그대로 사용할 수 있다: 아비셀(Avicel)TM PH-101은 FMC로부터 구입할 수 있다; 스타치(Starch) 1500TM은 컬러콘(Colorcon)으로부터 구입할 수 있다; 콜리돈(Kollidon) 30TM은 바스프로부터 구입할 수 있다; 비타민 E TPGS는 안타레스 헬스 프로덕츠(Antares Health Products)로부터 구입할 수 있다; 콜리돈 30TM은 바스프로부터 구입할 수 있고 에어로실TM200은 에보닉 인더스트리즈 아게(Evonik Industries AG)로부터 구입할 수 있다; 파르텍(Parteck)TM LUB MST는 머크 카게아아(Merck KGaA)로부터 구입할 수 있다; 아쿠아폴리쉬(AquaPolish)TM P 화이트 MS는 바이오그라운드 게엠베하(Biogrund GmbH)로부터 구입할 수 있다.The raw materials are available from commercial suppliers and can be used as received without further purification: Avicel ™ PH-101 is available from FMC; Starch 1500 TM is available from Colorcon; Kollidon 30 TM can be purchased from BASF; Vitamin E TPGS can be purchased from Antares Health Products; Kollidon 30 TM can be purchased from BASF and Aerosil TM 200 can be purchased from Evonik Industries AG; Parteck ™ LUB MST is available from Merck KGaA; AquaPolish TM P White MS can be purchased from Biogrund GmbH.
모든 온도는 ℃로 명시된다.All temperatures are specified in °C.
약어Abbreviation
소형 정제로 압축된 경구용 고형 제약 제제Solid pharmaceutical formulations for oral use compressed into small tablets
실시예 1 내지 3 및 참조 실시예 4 내지 6의 제약 조성물 (하기 표 1에 나타낸 성분)을 미니-정제 (평균 총 정제 중량 7 mg)로 압축하였다.The pharmaceutical compositions of Examples 1 to 3 and Reference Examples 4 to 6 (components shown in Table 1 below) were compressed into mini-tablets (average total tablet weight of 7 mg).
표 1.Table 1.
모든 미니-정제를 관련 기술분야에 공지된 제조 장비를 이용하여 하기 반응식 I에 도시된 단계에 따라 제조하였다. 실시예 1 및 3 뿐만 아니라 참조 실시예 4 및 5의 미니-정제는 코팅 단계가 생략되었다는 점에서 그의 제조 방법이 상이하다.All mini-tablets were prepared according to the steps shown in Scheme I below using manufacturing equipment known in the art. The mini-tablets of Examples 1 and 3 as well as Reference Examples 4 and 5 differ in their preparation method in that the coating step is omitted.
NBI-827104로도 공지된 ACT-709478은 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드를 나타낸다.ACT-709478, also known as NBI-827104, is N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoro methyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide.
프로토콜protocol
내부 상 원료 (ACT-709478, 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH-101TM), 예비젤라틴화된 전분 (스타치 1500TM), 및 포비돈 (콜리돈 30TM)을 800 mm 체 상에서 수동 체질하고, 고전단 과립화기 (6 리터 용기)에 도입하고, 200 rpm의 임펠러 속도를 사용하여 약 3분 동안 블렌딩한다. 적합한 양의 물을 대략 50℃에서 예열한다. Vit E TPGS (20% 과량 포함)를 용융시키고, 50℃에서 교반한 후, 이를 예열된 물과 함께 분무 용기에 도입하여 분무 용액을 형성한다.The inner phase raw material (ACT-709478, microcrystalline cellulose (Avicel PH-101 ™ ), pregelatinized starch (Starch 1500 ™ ), and povidone (Kolidon 30 ™ ) were manually sieved on an 800 mm sieve and subjected to high shear Into the granulator (6 liter vessel) and blend for about 3 minutes using an impeller speed of 200 rpm.Preheat a suitable amount of water at approximately 50° C. Melt the Vit E TPGS (with 20% excess) and , after stirring at 50° C., it is introduced into a spray vessel together with preheated water to form a spray solution.
이 용액을 일정한 혼합 하에 고전단 과립화기에서 제조된 블렌드 상에 분무하였다. 분무 속도는 약 2분의 분무 기간에 도달하도록 조정된다. 올바른 양의 비타민 E TPGS가 건조 블렌드 상에 분무되는 것을 보장하기 위해, 분무 단계 전후에 분무 용기를 칭량한다.This solution was sprayed onto the prepared blend in a high shear granulator under constant mixing. The spray rate is adjusted to reach a spray period of about 2 minutes. To ensure that the correct amount of Vitamin E TPGS is sprayed onto the dry blend, the spray container is weighed before and after the spraying step.
혼련 단계는 200 rpm의 임펠러 속도 및 1500 rpm의 초퍼 속도로 대략 3분 동안 고전단 과립화기에서 수행된다.The kneading step is performed in a high shear granulator for approximately 3 minutes at an impeller speed of 200 rpm and a chopper speed of 1500 rpm.
습윤 과립 제조가 완료되자마자, 습윤 과립을 2.5 mm 체를 통해 손으로 체질하고, 수동으로 유동층 건조기로 옮기고, 2.0 내지 3.0%의 LOD 값까지 65℃의 유입구 공기 온도로 건조시킨다.As soon as the wet granule preparation is complete, the wet granules are sieved by hand through a 2.5 mm sieve, manually transferred to a fluid bed dryer and dried with an inlet air temperature of 65° C. to an LOD value of 2.0-3.0%.
외부 상 원료 (미세결정질 셀룰로스 (PH-102TM), 예비젤라틴화된 전분 (스타치 1500TM), 포비돈 (콜리돈 30TM) 및 친수성 흄드 실리카 (에어로실 200TM))를 800 mm 체 상에서 수동 체질하고, 블렌딩을 위해 건조된 체질된 과립과 함께 용기에 도입한다. 블렌딩 단계는 32 rpm에서 10분 동안 수행된다.External phase raw materials (microcrystalline cellulose (PH-102 TM ), pregelatinized starch (starch 1500 TM ), povidone (Kolidon 30 TM ) and hydrophilic fumed silica (Aerosil 200 TM )) were manually sieved on an 800 mm sieve. Sieve and introduce into container with dried sieved granules for blending. The blending step is performed at 32 rpm for 10 minutes.
이어서, 윤활제 (스테아르산마그네슘)를 용기에서 제조된 블렌드에 첨가하고, 윤활 단계를 수행한다 (32 rpm에서 3분).A lubricant (magnesium stearate) is then added to the blend made in the vessel and a lubrication step is performed (3 min at 32 rpm).
이어서, 윤활된 블렌드를 2 mm 직경의 펀치가 장착된 회전 타정기의 호퍼로 옮기고, 미니-정제를 4 kN 압축력으로 압축하여, 미니-정제당 2 mg의 약물 물질에 상응하는 미니-정제당 7 mg의 평균 중량을 목표로 하였다. 이 단계 동안, 미니-정제가 미리 정의된 사양을 준수하는 것을 보장하기 위해 IPC (공정 중 품질관리(In-Process-Controls))가 정기적으로 수행된다.The lubricated blend is then transferred to the hopper of a rotary tablet press equipped with a 2 mm diameter punch, and the mini-tablets are compressed with a 4 kN compression force, with an average of 7 mg per mini-tablet corresponding to 2 mg of drug substance per mini-tablet. weight was targeted. During this phase, IPC (In-Process-Controls) is performed regularly to ensure that the mini-tablets comply with predefined specifications.
실온에서 90% w/w의 정제수에 10% w/w 아쿠아폴리쉬 화이트 (즉시 사용가능 코팅 제제)을 도입함으로써 코팅 현탁액을 제조하였다. 현탁액이 제조되면, 800 mm 체 상에서 수동 체질하였다. 현탁액을 전체 코팅 공정 동안 부드러운 교반 하에 유지시켰다.The coating suspension was prepared by incorporating 10% w/w Aquapolish White (a ready-to-use coating formulation) in 90% w/w purified water at room temperature. Once the suspension was prepared, it was manually sieved on an 800 mm sieve. The suspension was kept under gentle agitation during the entire coating process.
코팅되지 않은 미니-정제는 우스터(Wurster) 장치가 장착된 유동층 코팅기 또는 회전 팬 코팅기에 도입된다. 코팅 현탁액은 열풍에 의해 동시에 가열되는 미니-정제 상에 분무된다. 코팅된 미니-정제당 목표 중량 증가에 도달하면, 분무 단계를 중단하고, 코팅된 미니-정제를 냉각시키고 코팅기로부터 제거한다.Uncoated mini-tablets are introduced into a fluid bed coater or rotary pan coater equipped with a Wurster apparatus. The coating suspension is sprayed onto mini-tablets which are simultaneously heated by hot air. When the target weight gain per coated mini-tablet is reached, the spraying step is stopped, the coated mini-tablet is cooled and removed from the coater.
고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병은 미리 정해진 수의 미니-정제로 충전된다.High-density polyethylene (HDPE) bottles are filled with a predetermined number of mini-tablets.
용해 시험dissolution test
용해 장치 및 작업 조건Melting device and working conditions
소탁스(SOTAX) USP II 또는 등가물, 6 x 500 ml 용해 용기 및 6개의 패들; 온도: 37℃; 각각의 용기 1, 2, 3, 4, 5 및 6에서 500 mL FaSSIF (pH = 6.5); 싱커 없음; 교반: 패들, 75 rpm; 샘플링 시점: 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120분, 및 무한대 (즉 120 rpm에서 15분 동안 추가 교반); 유리 섬유 필터 1 μm를 이용한 자동 샘플링; 샘플 부피: 1 mL; 샘플 부피를 용해 매체로 대체하지 않음;SOTAX USP II or equivalent, 6 x 500 ml dissolution vessel and 6 paddles; Temperature: 37°C; 500 mL FaSSIF (pH = 6.5) in each
UPLC 장비 및 작동 조건 UPLC equipment and operating conditions
고정상을 갖는 워터스 코포레이션(Waters Corporation)으로부터의 초고성능 액체 크로마토그래피 H-클래스 (칼럼): UPLC 액퀴티(ACQUITY) BEH 쉴드 RP18 1.7 μm 75 mm 및 PDA 검출기 액퀴티 UPLC; 칼럼 온도 40℃; 이동상: 아세토니트릴 (B) 중 0.05% 포름산 및 물 (A) 중 0.05% 포름산; 유량: 0.5 mL/분 (구배 포함); 주입 부피: 3 μL; 검출: UV-VIS1: 250 nm (UV-VIS2: 222 nm, UV-VIS3: 310 nm); 오토샘플러 온도: 25℃; 구배:Ultra High Performance Liquid Chromatography H-Class from Waters Corporation with Stationary Phase (column): UPLC ACQUITY BEH Shield RP18 1.7 μm 75 mm and PDA Detector Acquity UPLC;
용해 매체의 제조 - 공복 상태 인공 장액 (FaSSIF), pH 6.5Preparation of dissolution medium - fasting artificial intestinal fluid (FaSSIF), pH 6.5
FaSSIF (pH = 6.5)는 또한 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 2.1 g의 수산화나트륨, 19.77 g의 인산이수소나트륨 및 30.93 g의 NaCl을 적합한 부피 플라스크로 칭량하고, 정제수의 최종 부피의 약 90%를 첨가하였다. 혼합물을 약 5분 동안 교반하였다. 플라스크를 5 L까지 충전한 다음, 추가로 5분 동안 교반하여 용액 1을 수득하였다. 0.42 g의 수산화나트륨, 3.95 g의 인산이수소나트륨 및 6.19 g의 NaCl을 사용하여 동일한 절차를 반복하였고, 여기서 플라스크를 1 L까지 충전하여 용액 2를 수득하였다. 용액 1 및 2를 혼합하여 6 L의 포스페이트 완충제를 생성하였다. 90%의 포스페이트 완충제를 적합한 플라스크에 충전하였다. 4.64 g의 제품 FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF (소듐 타우로콜레이트 >66.5%, 인지질 >23.5%, 총 계면활성제 함량 > 90%를 포함하는 소듐 타우로콜레이트 및 대두 레시틴의 혼합물; 공급업체: www.biorelevant.com)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 플라스크를 포스페이트 완충제로 2 L까지 충전하여 용액 3을 수득하였다. 동일한 절차를 2.32 g의 동일한 FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF 분말로 반복하고 1L까지 희석하여 용액 4를 수득하였다. 용액 3 및 4를 혼합하여 3 mM 타우로콜레이트, 0.75 mM 인지질, 148 mM 나트륨, 106 mM 클로라이드 및 29 mM 포스페이트를 포함하는 3 L의 FaSSIF (pH = 6.5)를 제조하였다.FaSSIF (pH = 6.5) can also be prepared by methods known in the art. For example, 2.1 g of sodium hydroxide, 19.77 g of sodium dihydrogen phosphate and 30.93 g of NaCl are weighed into a suitable volumetric flask and about 90% of the final volume of purified water is added. The mixture was stirred for about 5 minutes. The flask was charged to 5 L and then stirred for an additional 5 minutes to obtain solution 1. The same procedure was repeated using 0.42 g sodium hydroxide, 3.95 g sodium dihydrogen phosphate and 6.19 g NaCl, where the flask was filled to 1 L to obtain
프로토콜protocol
용해 실험은 미국 약전 (USP) 챕터 NF711 및 NF1094에 따라 수행하였다. 용기당 1개의 미니-정제 (1 x 2 mg의 화합물; 실시예 2 및 참조 실시예 6) 또는 5개의 미니-정제 (5 x 2 mg의 화합물; 실시예 1 내지 3 및 참조 실시예 4 및 5)를 상기 기재된 용해 방법에 따라 시험하였다. 상응하는 샘플링 시점에서의 500 μL의 각각의 용해 샘플의 분취액을 500 μL 메탄올로 희석하고, 볼텍싱에 의해 혼합하고, 상기 기재된 UPLC 방법을 사용하여 분석하였다. 결과를 도 1 및 2에 나타내었다.Dissolution experiments were performed according to United States Pharmacopeia (USP) chapters NF711 and NF1094. 1 mini-tablet (1 x 2 mg of compound; Example 2 and Reference Example 6) or 5 mini-tablets (5 x 2 mg of compound; Examples 1-3 and Reference Examples 4 and 5) per container ) were tested according to the dissolution method described above. Aliquots of 500 μL of each lysis sample at the corresponding sampling time points were diluted with 500 μL methanol, mixed by vortexing, and analyzed using the UPLC method described above. The results are shown in FIGS. 1 and 2 .
비교 시험 결과는 본 발명에 따른 제약 조성물 중 특정 계면활성제의 선택이 상기 조성물의 유리한 시험관내 용해 특성을 유도함을 보여준다.The results of comparative tests show that the selection of certain surfactants in pharmaceutical compositions according to the invention leads to favorable in vitro dissolution properties of said compositions.
ACT-709478에 대한 임상 시험Clinical trial for ACT-709478
연구 제목: 수면 동안 연속적 스파이크-앤-웨이브를 동반한 간질성 뇌병증을 갖는 소아과 대상체에서의 NBI-827104의 효능, 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위한 2상 다기관, 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 병렬-그룹 연구 Study Title: Phase 2 multicenter, randomized, double-blind, placebo-to evaluate the efficacy, safety, tolerability and pharmacokinetics of NBI-827104 in pediatric subjects with interstitial encephalopathy with continuous spike-and-wave during sleep. Controlled, parallel-group study
방법론: 이는 EECSWS를 갖는 소아과 대상체에서의 NBI-827104의 효능, 안전성, 내약성 및 PK를 평가하도록 설계된 2상, 다기관, 이중-맹검, 위약-대조, 병렬-군 연구이다. 대략 24명의 남성 및 여성 대상체, 4 내지 12세 (경계값 포함)가 연구 참여를 위해 등록될 것이다. 치료는 적정 및 테이퍼 기간을 포함하여 최대 13주 동안 투여될 것이다. Methodology: This is a
발달상 능력있는 소아 대상체로부터의 서명되고 증인된 소아 동의와 함께 부모 또는 법률 보호자 사전 동의를 제공한 후, 제1일에 연구 치료 투약을 시작하기 전에 적격성을 결정하기 위해 대상체를 스크리닝할 것이다 (제-28일 내지 제-1일). 보호자(들)는 스크리닝 시에, 제1일 및 제2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 및 13주에 발작 일지를 제공받을 것이고, 보호자(들)는 다음 예정된 방문에 발작 일지를 돌려줄 것이다. 제1일에, 외부 진단 확인 패널 (DCP)에 의해 확인된 진단을 받은 적격의 대상체는 기준선 안전성 및 효능 평가의 수집을 위해 연구 기관으로 돌아갈 것이다. 적격인 것으로 확인된 대상체는 이어서 NBI-827104 또는 위약으로 무작위화될 것이다. 처음 6명의 대상체 (2:1로 무작위화됨; 즉, NBI-827104로 무작위화된 4명의 대상체 및 위약으로 무작위화된 2명의 대상체)는 제6주의 종료까지 안전성, 내약성 및 PK 데이터의 분석을 위해 감시 코호트에 등록되고, 이어서 주요 코호트 내의 나머지 18명의 대상체 (2:1로 무작위화됨 [NBI-827104:위약])가 등록될 것이다. 연구 치료는 최대 13주 동안 지속될 것이고, 하기와 같이 세분될 것이다:After providing parental or legal guardian informed consent along with signed and attested pediatric consent from a developmentally competent pediatric subject, subjects will be screened to determine eligibility prior to initiating study treatment dosing on Day 1 (No. day -28 to day -1). The caregiver(s) will be provided with a seizure log at screening,
· 3주의 적정 기간 (제1일에 초기 용량 및 제8일 및 제15일에 매주 용량이 증가함)Titration period of 3 weeks (initial dose on day 1 and increasing dose weekly on
· 제4주의 시작부터 제12주의 종료까지의 유지 기간Maintenance period from the beginning of the 4th week to the end of the 12th week
· 유지 기간 용량으로부터 1 용량 수준만큼 감소된 용량을 갖는 1주 (제13주)의 테이퍼 기간 (유지 동안 용량 수준 1을 받은 대상체는 제12주의 종료 시에 치료를 중단할 것이고 테이퍼 기간을 갖지 않음)A taper period of 1 week (week 13) with a dose reduced by 1 dose level from the maintenance period dose (subjects receiving dose level 1 during maintenance will discontinue treatment at the end of week 12 and have no taper period) )
감시 코호트에 대한 연구 치료의 시작 용량 (용량 수준 1)은 하기 표에 상술된 바와 같이 체중 카테고리에 기초할 것이다 (제1일의 대상체의 체중에 기초함). 이 연구는 성인에서 60 mg 1일 1회 투여로 정상 상태에서 관찰된 것과 동등한 노출을 목표로 한다 (농도 하 면적 대 시간 곡선, 13.7 μg·h/mL의 1 투여 간격 [AUCτ] 동안 [95% 신뢰 구간 (CI): 11.2, 16.7 μg·h/mL]). 감시 코호트로부터 얻어진 노출 데이터에 기초하여, 주요 코호트에서 목표 노출을 달성하기 위해 필요한 경우 용량이 조정될 수 있다.The starting dose of study treatment for the surveillance cohort (dose level 1) will be based on body weight category (based on the subject's body weight on Day 1) as detailed in the table below. This study aims at an exposure equivalent to that observed at steady-state with a 60 mg once-daily dosing in adults (area-versus-time curve under concentration, [95%] for one dose interval [AUCτ] of 13.7 µg h/mL Confidence interval (CI): 11.2, 16.7 μg h/mL]). Based on exposure data obtained from the surveillance cohort, dose adjustments may be made as necessary to achieve target exposure in the primary cohort.
용량은 가정에서 투여될 것이고, 용량 증가는 적정 기간 동안 매주 클리닉 방문 시에 이루어질 것이다. 용량은 임상 방문 동안 제2주 (용량 수준 2)의 시작 및 제3주 (용량 수준 3)의 시작 시에 증가될 것이고; 용량 수준 3은 제12주의 종료까지 유지될 것이다. 대상체가 용량 증량 후에 용량을 견딜 수 없는 경우, 그/그녀는 다음으로 보다 낮은 허용 용량 수준을 받고 연구의 나머지 동안 그 용량으로 유지될 수 있다. 최저 허용 용량 (즉, 용량 수준 1)을 견딜 수 없는 대상체는 연구에 남아있어야 하지만, 연구 치료 투여는 중단될 것이다.Doses will be administered at home and dose escalations will be made at weekly clinic visits for a titration period. The dose will be increased at the start of Week 2 (dose level 2) and at the start of Week 3 (dose level 3) during the clinical visit;
제12주 방문 시에, 대상체는 테이퍼 기간 동안 가정에서 투여하기 위한 연구 치료를 받을 것이다. 갑작스런 치료 중단 후의 잠재적 반동 효과를 피하기 위해, 연구 치료의 용량은 유지 기간 동안 대상체가 받은 마지막 용량 수준보다 1 용량 수준 더 낮을 것이다. 제12주에 용량 수준 1을 받고 있는 대상체는 연구 치료를 중단하고 4-주 치료후 안전 기간에 진입할 것이고, 이는 제16주에 종료될 것이다. 모든 다른 대상체에 대해, 제13주의 종료는 치료 기간의 종료이고, 이어서 대상체는 치료후 안전 기간에 진입할 것이고, 이는 제17주에 종료될 것이다. 치료 후 안전 기간 동안, 대상체/보호자는:At the Week 12 visit, subjects will receive study treatment for dosing at home during the taper period. To avoid potential rebound effects after abrupt discontinuation of treatment, the dose of study treatment will be one dose level lower than the last dose level the subject received during the maintenance period. Subjects receiving dose level 1 at Week 12 will discontinue study treatment and enter a 4-week post-treatment safety period, which will end at Week 16. For all other subjects, the end of week 13 is the end of the treatment period, and then the subject will enter the post-treatment safety period, which will end at week 17. During the post-treatment safety period, the subject/caregiver:
· 증상이 악화되고 의학적 주의를 필요로 하는 경우 연구자 (또는 피지명자)와 연락하는 것Contacting the Investigator (or designee) if symptoms worsen and medical attention is required
· 임의의 유해 사건 (AE) 또는 심각한 유해 사건 (SAE)을 보고하는 것To report any adverse event (AE) or serious adverse event (SAE);
을 지시 받을 것이다.will be instructed
치료후 안전 기간의 종료는 연구의 종료를 구성한다.The end of the post-treatment safety period constitutes the end of the study.
밤샘 비디오-EEG는 스크리닝, 제6주 종료, 제12주 종료, 또는 제6주 종료 전에 중단한 대상체에 대한 조기 종료 시에 수행될 것이다. 제6주 방문에 대해, 대상체는 연구 치료의 아침 용량 전에 연구 장소에 도달해야 하고, 밤샘 비디오-EEG를 포함한 전체 24시간 PK-수집 기간 동안 연구 장소에 머물러야 한다.An Overnight Video-EEG will be performed at screening, end of Week 6, End of Week 12, or Early Termination for subjects who discontinue prior to the end of Week 6. For the Week 6 visit, subjects must arrive at the study site prior to the morning dose of study treatment and remain at the study site for the entire 24-hour PK-collection period, including overnight video-EEG.
AE 모니터링, 임상 실험실 시험 (혈액학, 혈청 화학, 및 소변분석 포함), 활력 징후 측정, 신체 및 신경학적 검사, 12-리드 심전도 (ECG), 및 안과 검사를 포함한 안전성 및 내약성 평가가 연구 전반에 걸쳐 수행될 것이다.Safety and tolerability assessments including AE monitoring, clinical laboratory tests (including hematology, serum chemistry, and urinalysis), vital sign measurements, physical and neurological examinations, 12-lead electrocardiogram (ECG), and ophthalmic examinations were performed throughout the study. will be performed
안전성 및 내약성 데이터 및 감시 코호트 데이터 (안전성 및 내약성을 포함함)의 비맹검 분석의 진행 중인 검토는 독립적 데이터 모니터링 위원회 (IDMC)에 의해 수행될 것이고; 감시 코호트 데이터 (PK 데이터를 포함함)는 주요 코호트로 진행하기 전에 평가될 것이다. IDMC는 연구에서 얻어진 데이터를 모니터링하고 보고된 데이터에 기초하여 적절한 권고를 행함으로써 대상체의 이익을 보호할 전체적인 책임을 갖고, 따라서 높은 과학적 및 윤리적 표준으로 연구가 수행되고 있음을 보장해야 한다. 연구 장소 직원 및 스폰서 (대상체 치료에 관한 결정에 관여하지 않는 공급망 직원을 제외함)는 맹검 상태로 유지될 것이다.Ongoing reviews of unblinded analyzes of safety and tolerability data and surveillance cohort data (including safety and tolerability) will be conducted by the Independent Data Monitoring Committee (IDMC); Surveillance cohort data (including PK data) will be evaluated before proceeding to the main cohort. The IDMC has the overall responsibility to protect the interests of subjects by monitoring the data obtained from the study and making appropriate recommendations based on the reported data, thus ensuring that the study is being conducted with high scientific and ethical standards. Study site staff and sponsors (excluding supply chain staff not involved in decisions regarding subject treatment) will remain blinded.
감시 코호트에 대한 이용가능한 PK 및 안전성 데이터는 주요 코호트를 등록하기 전에 용량 조정이 실시되어야 하는지를 결정하기 위해 IDMC에 의해 검토될 것이다. 증량 패러다임에서의 용량 감소 또는 변경은 약물의 내약성이 불충분한 경우 감시 코호트 후에 IDMC에 의해 스폰서에게 권고될 수 있다. 또한, 감시 코호트에 대한 중앙 노출 값이 PK 샘플링 구간에 걸쳐 시뮬레이션 참조 범위의 제5 내지 제95 백분위수 밖에 있으면 용량 감소 또는 증량을 실시할 수 있다.Available PK and safety data for the surveillance cohort will be reviewed by the IDMC to determine if a dose adjustment should be made prior to enrollment in the primary cohort. Dose reduction or alteration in the escalation paradigm may be recommended to the sponsor by the IDMC after the surveillance cohort if the drug is not well tolerated. In addition, dose reduction or escalation may be performed if the median exposure value for the monitoring cohort is outside the 5th to 95th percentiles of the simulation reference range over the PK sampling interval.
제1일 후의 모든 연구 방문은 ±3일의 방문 윈도우를 가질 것이다.All study visits after Day 1 will have a visit window of ±3 days.
본원에 기재된 것들에 부가하여, 실시양태의 다양한 변형이 전술한 설명으로부터 본 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구항의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공보를 포함한 각각의 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.In addition to those described herein, various modifications of the embodiments will become apparent to those skilled in the art from the foregoing description. Such modifications are also intended to fall within the scope of the appended claims. Each reference, including all patents, patent applications, and publications cited in this application, is hereby incorporated by reference in its entirety.
Claims (15)
· 약 20 내지 약 30 ww%의 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염;
· 약 0.5 내지 약 10 ww%의 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트;
· 약 20 내지 약 40 ww%의 미세결정질 셀룰로스;
· 약 1 내지 약 10 ww%의 폴리비닐피롤리돈;
· 약 5 내지 약 25 ww%의 부분적으로 예비젤라틴화된 옥수수 전분;
· 0 내지 약 3 ww%의 친수성 흄드 실리카;
· 0 내지 약 3 ww%의 스테아르산마그네슘; 및
· 0 내지 약 15 ww%의 코팅제;
를 포함하고
여기서 상기 제약 조성물의 총합은 100 ww%인
조성물.The method of claim 1,
from about 20 to about 30 ww% of N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl -Cyclopropyl)-phenyl]-acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
• from about 0.5 to about 10 ww% of D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate;
• from about 20 to about 40 ww% microcrystalline cellulose;
• from about 1 to about 10 ww% polyvinylpyrrolidone;
• from about 5 to about 25 ww % of partially pregelatinized corn starch;
0 to about 3 ww% hydrophilic fumed silica;
0 to about 3 ww% magnesium stearate; and
0 to about 15 ww% of a coating agent;
includes
wherein the sum of said pharmaceutical compositions is 100 ww%
composition.
· 약 20 내지 약 30 ww%의 N-[1-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염;
· 약 2 내지 약 6 ww%의 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트;
· 약 64 내지 약 78 ww%의 1종 이상의 추가의 부형제;
로 본질적으로 이루어지고
여기서 상기 제약 조성물의 총합은 100 ww%인
조성물.The method of claim 1,
from about 20 to about 30 ww% of N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl -Cyclopropyl)-phenyl]-acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
• from about 2 to about 6 ww% of D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate;
• from about 64 to about 78 ww% of one or more additional excipients;
is essentially made with
wherein the sum of said pharmaceutical compositions is 100 ww%
composition.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IB2019061192 | 2019-12-20 | ||
IBPCT/IB2019/061192 | 2019-12-20 | ||
PCT/IB2020/060255 WO2021123949A1 (en) | 2019-12-20 | 2020-11-02 | Pharmaceutical compositions comprising n-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1h-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20220119647A true KR20220119647A (en) | 2022-08-30 |
Family
ID=73288657
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227024525A KR20220119647A (en) | 2019-12-20 | 2020-11-02 | N-[1-(5-Cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acet Pharmaceutical Compositions Comprising Amides |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230047102A1 (en) |
EP (1) | EP4076405A1 (en) |
JP (1) | JP2023507430A (en) |
KR (1) | KR20220119647A (en) |
CN (1) | CN115103668A (en) |
CA (1) | CA3161908A1 (en) |
TW (1) | TW202128158A (en) |
WO (1) | WO2021123949A1 (en) |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998008490A1 (en) * | 1996-09-01 | 1998-03-05 | Pharmos Corporation | Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
US20060003002A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-01-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
CN101031284A (en) | 2004-09-30 | 2007-09-05 | 伊斯曼化学公司 | Pharmaceutical formulations containing vitamin e tpgs molecules that solubilize lipophilic drugs without significant efflux inhibition, and use of such formulations |
HUE040489T2 (en) | 2014-06-03 | 2019-03-28 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyrazole compounds and their use as t-type calcium channel blockers |
BR112019011208A2 (en) | 2016-12-16 | 2019-10-15 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, and parts kit. |
WO2019008034A1 (en) | 2017-07-05 | 2019-01-10 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Crystalline form of n -[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1 h -pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide |
WO2019061192A1 (en) | 2017-09-28 | 2019-04-04 | 深圳传音通讯有限公司 | Audio processing method and related product |
-
2020
- 2020-11-02 KR KR1020227024525A patent/KR20220119647A/en active Search and Examination
- 2020-11-02 US US17/786,965 patent/US20230047102A1/en active Pending
- 2020-11-02 CA CA3161908A patent/CA3161908A1/en active Pending
- 2020-11-02 CN CN202080096613.3A patent/CN115103668A/en active Pending
- 2020-11-02 WO PCT/IB2020/060255 patent/WO2021123949A1/en unknown
- 2020-11-02 EP EP20804342.2A patent/EP4076405A1/en active Pending
- 2020-11-02 JP JP2022537496A patent/JP2023507430A/en active Pending
- 2020-11-02 TW TW109138126A patent/TW202128158A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4076405A1 (en) | 2022-10-26 |
CA3161908A1 (en) | 2021-06-24 |
WO2021123949A1 (en) | 2021-06-24 |
JP2023507430A (en) | 2023-02-22 |
US20230047102A1 (en) | 2023-02-16 |
CN115103668A (en) | 2022-09-23 |
TW202128158A (en) | 2021-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3550091B2 (en) | Fumaric acid micro tablets | |
EP3287124B1 (en) | Oral dosage form of ketamine | |
US20150104507A1 (en) | Formulation of lacosamide | |
EP2468261A1 (en) | Formulation of lacosamide | |
CA3114623C (en) | Composition comprising xanomeline and trospium for treating disorders ameliorated by muscarinic receptor activation | |
US20150080421A1 (en) | Pharmaceutical formulations containing rifaximin, processes for their obtainment and method of treating intestinal disease | |
EP3744320A1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising edoxaban | |
AU2019280026A1 (en) | Galenic formulations of organic compounds | |
US10512619B2 (en) | Solid oral formulation of fenretinide | |
JP2021512869A (en) | Oral preparation and its use | |
US8987285B2 (en) | Pharmaceutical compositions, dosage forms and new forms of the compound of formula (I), and methods of use thereof | |
US20220031714A1 (en) | Modified release doxycycline composition | |
US20230047102A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising n-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1h-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide | |
US20100272794A1 (en) | Pharmaceutical composition of memantine | |
US10406127B2 (en) | Solid oral formulation of fenretinide | |
EP2298290A1 (en) | Controlled release composition comprising levetiracetam | |
US20240238205A1 (en) | Compositions and methods for treating disorders ameliorated by muscarinic receptor activation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination |