TW202128158A - 包含n-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1h-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於固體醫藥組合物，其包含N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥上可接受之鹽。本發明進一步關於用於製造該等組合物之方法及其用於治療或預防與T型鈣離子通道相關之疾病及病症(諸如癲癇)之用途。

Description

包含N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺之醫藥組合物
本發明係關於醫藥組合物，其包含作為活性成分之化合物N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或形態學形式(後文稱為「 化合物 」、ACT-709478或NBI-827104)。本發明進一步關於用於製造該等組合物之方法及其作為藥品之用途。本發明尤其關於用於口服之固體醫藥組合物(例如小錠劑)、其製造方法及其在治療或預防與T型鈣離子通道相關之疾病及病症(例如癲癇，尤其是伴睡眠期持續性癲癇波之癲癇性腦病(CSWS))中之用途。
化合物 係選擇性且經口可用之三重T型鈣離子通道阻斷劑，其已經描述為可用於預防(prevention/prophylaxis)及/或治療涉及鈣離子T型通道之疾病或病症(例如WO 2015/186056)。用於口服之包含 化合物 之固體醫藥組合物已揭示於WO 2018/109152中。包含某些維生素E TPGS類似物之醫藥調配物揭示於WO 2006/039268中。在(Yang C等人 Theranostics. 2018年1月1日；8(2):464-485. doi: 10.7150/thno.22711)及(Guo Y, Eur. J. Pharm Sci. 2013年5月13日；49(2):175-86. doi: 10.1016/j.ejps.2013.02.006)中，審查維生素E TPGS在醫藥調配物中之用途。
化合物 在人類中之臨床評估要求開發用於經口遞送 化合物 之某些固體醫藥組合物。用於口服之此類組合物可允許尤其兒科患者及經歷吞嚥困難之患者靈活且準確地給藥。根據本發明之醫藥調配物可展現有利活體外及/或活體內藥理學性質，諸如溶解速率量變曲線/或生物可用率。本發明之組合物可具有有利物理性質，例如流動性、易碎性及可壓縮性以及其他物理屬性，通常是固體口服劑型之品質要求之一部分。
本申請案主張2019年12月20日申請之國際申請案PCT/IB2019/061192之權益，該案係出於所有目的以引用之方式併入本文中。
1) 本發明之第一態樣係關於一種固體醫藥組合物，其包含作為活性成分之N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥上可接受之鹽(尤其是其游離鹼；特別是其無水游離鹼)，其進一步包含作為表面活性劑之生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
術語「固體醫藥組合物」在本發明上下文中係指包含活性醫藥成分及至少一種不同於該活性醫藥成分之醫藥賦形劑之固體(在室溫下)微粒物質(亦即顆粒)。該術語特別係指用於口服之固體醫藥組合物。用於口服之此種固體醫藥組合物包括(但不限於)錠劑、小錠劑、微錠劑、多微粒錠劑、膠囊狀錠劑、咀嚼型錠劑、起泡錠劑、可口腔分散之錠劑、兒科錠劑、扁囊劑、膠囊、咀嚼型膠囊、耐胃酸膠囊、改良釋放型膠囊、口服凍乾劑(lyophilizate)、小丸(pellet)、微小丸、多單位小丸系統、珠粒、丸劑、丸粒、口含錠、球體、微球體、顆粒、用於噴灑之口服顆粒、起泡顆粒、糖衣錠、棒狀錠劑(rod)、盤狀錠劑(disc)、小丸劑(pillule)、噴灑劑(sprinkle)、粉末及起泡粉。應注意，術語「用於口服之固體醫藥組合物」在本發明之上下文中係指錠劑且尤其係指小錠劑。
術語「錠劑」在本發明之上下文中係指具有橢圓形、長橢圓形、圓形、圓柱形、盤狀、三角形、矩形、六邊形、八邊形或類似形狀(尤其是盤狀)之固體醫藥組合物，該固體醫藥組合物藉由例如在適宜衝模中經由適宜衝頭壓製包含至少一種賦形劑及至少一種活性醫藥成分之混合物獲得。應明瞭，錠劑之上表面及下表面可在不同程度上為平坦、圓形、凹入或凸出。
術語「小錠劑」係指具有約1至約4 mm之尺寸；或等於或小於2.8 mm；尤其是約2至約3 mm；特別是具有至多2.5 mm之尺寸且相對於該尺寸變化不超過約10%之錠劑。用於指固體醫藥組合物(尤其是錠劑或小錠劑)之術語「尺寸」意指該醫藥組合物之直徑，例如以毫米為單位給出。
術語「醫藥上可接受之鹽」在本發明之上下文中係指基本上保留標的化合物之所需生物活性且展現最小非所需毒理效應之鹽。此類鹽包括無機或有機酸及/或鹼加成鹽，取決於標的化合物中鹼性及/或酸性基團之存在。關於參考，參見例如「Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties, Selection and Use.」，P. Heinrich Stahl，Camille G. Wermuth (編)，Wiley-VCH，2008；及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」，Johan Wouters and Luc Quéré (編)，RSC Publishing，2012。
術語「表面活性劑」在本發明之上下文中係指在相同分子中同時具有極性(親水性)及非極性(疏水性)部分之表面活性劑或表面活性劑之混合物(亦即，在介於兩個凝相之間的介面(亦即，固體-液體介面)中具有活性之物質)。
術語「生育酚聚乙二醇琥珀酸酯」在本發明之上下文中係指琥珀酸之酯，其中該酸之第一羧酸基係經聚乙二醇酯化，該聚乙二醇包含變化數目之乙二醇單元且具有約50至約40000之平均分子量；且其中該第二羧酸基係經α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚或該等生育酚之混合物酯化(尤其是經α-生育酚酯化)。尤其地，該術語係指該酯，其中該第一羧酸基係經具有約1000之平均分子量之聚乙二醇酯化；及該第二羧酸基係經α-生育酚酯化。特別地，該術語係指D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，亦稱為維生素E TPGS，其在此項技術中進一步稱為聚(氧基-1,2-乙二基)，α-[4-[[(2R)-3,4-二氫-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-2H-1-苯并哌喃-6-基]氧基]-1,4-二側氧基丁基]-ω-羥基-；聚(氧基-1,2-乙二基)，α-[4-[[3,4-二氫-2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并哌喃-6-基]氧基]-1,4-二側氧基丁基]-ω-羥基-，[2R-[2R*(4R*,8R*)]]-；α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(α-Tocopheryl polyethylene glycol succinate)；D1T；D-α-生育酚酸聚乙二醇1000琥珀酸酯；D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；d-α-生育酚聚(乙二醇) 1000琥珀酸酯；D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；Eastman維生素ETPGS；乙氧基化維生素E琥珀酸酯；Kolliphor TPGS；單[2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-6-色滿基]琥珀酸酯，聚氧乙烯醚；聚乙二醇維生素E琥珀酸酯；Speziol TPGS Pharma；托可索崙(Tocofersolan)、托可索侖(Tocophersolan)；TPGS；TPGS 1000；TPGS 1500；TPGS 400-1000；VE-TPGS 1000；維生素E-TPGS及VitE-TPGS。
維生素E-TPGS歸類為具有約13之親水親脂平衡(HLB)值之極性表面活性劑，在文獻中發現該值會有某些變化。
月桂基硫酸鈉(SLS)係包含烷基硫酸鈉之混合物之陰離子表面活性劑，其依歐洲藥典(European Pharmacopoeia) 7.4含有不小於85%之烷基硫酸鈉，經計算為C12 H25 NaO4 S，亦即十二烷基硫酸鈉(MW=288)。SLS歸類為具有約40之親水親脂平衡(HLB)值之極性表面活性劑，在文獻中發現該值會有某些變化。SLS係固體醫藥調配物(諸如錠劑)中常用的賦形劑，通常在範圍0.2至1.5 ww%內(參見例如歐洲藥品管理局(European Medicines Agency) EMA/CHMP/351898/2014)。
泊洛沙姆188 (諸如Kolliphor® P188)係由連接至疏水性中央核心之兩個親水性側鏈組成之非離子嵌段線性共聚物。泊洛沙姆188歸類為具有約29之親水親脂平衡(HLB)值之極性表面活性劑，在文獻中發現該值會有某些變化。
表面活性劑，尤其是市售表面活性劑產品，諸如維生素E TPGS，可能不是純化合物，而是含有一種主要主表面活性劑組分，諸如生育酚之聚乙二醇琥珀酸酯(尤其是D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)之化合物之混合物且可含有可變量之該主要主表面活性劑組分及殘餘量之其他組分，諸如游離乙二醇、可變長度之游離聚乙二醇鏈、α-生育酚之琥珀酸單酯或二酯或聚乙二醇之琥珀酸單酯或二酯；以及可變量之溶劑，諸如水或有機溶劑及痕量金屬。如本文所用的術語「生育酚的聚乙二醇琥珀酸酯」之範疇內(尤其在術語「D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯」(亦稱為維生素E TPGS)之範疇內)涵蓋以上提及的殘餘其他組分。
2)另一個實施例係關於根據實施例1)之組合物，其中該活性成分為約5至約60 ww%(尤其是約10至約40 ww%；特別是約20至約30 ww%；特定言之約26 ww%)。
3)另一個實施例係關於根據實施例1)或2)之組合物，其中該表面活性劑為α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(尤其是D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(亦即維生素E TPGS))。
4)另一個實施例係關於根據實施例1)至3)中任一項之組合物，其中該表面活性劑為約0.1至約20 ww% (尤其是約1至約10 ww%；特別是約2至約6 ww%；特定言之約4.5 ww%) [在實施例4)之一個子實施例中，該組合物進一步包含至少一種固體醫藥賦形劑]。
5)另一個實施例係關於根據實施例1)至4)中任一項之組合物，其進一步包含一或多種填料(特別是微晶纖維素) (尤其是約20至約60 ww%；特別是約30至約40 ww%；特定言之約34 ww%)。
6)另一個實施例係關於根據實施例1)至5)中任一項之組合物，其進一步包含一或多種崩解劑(尤其是約2至約40 ww%；特別是約10至約20 ww%；特定言之約17 ww%)。
7)另一個實施例係關於根據實施例1)至6)中任一項之組合物，其進一步包含一或多種黏結劑(尤其是該總組合物之約0至約10 ww%；特別是總組合物之約3至約7 ww%；特定言之約4.6 ww%)。
8)另一個實施例係關於根據實施例1)至7)中任一項之組合物，其進一步包含一或多種滑動劑(尤其是約0至約1 ww%；特別是約0.1至約0.5 ww%；特定言之約0.2 ww%)。
9)另一個實施例係關於根據實施例1)至8)中任一項之組合物，其進一步包含一或多種潤滑劑(尤其是約0至約5 ww%；特別是約0.1至約0.5 ww%；特定言之約0.2 ww%)。
10)另一個實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之組合物，其進一步包含一或多種塗佈劑(尤其是約0至約20 ww%；特別是約5至約15 ww%；特定言之約9 ww%)。
11)另一個實施例係關於根據實施例1)之固體醫藥組合物，其包含 ● N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥上可接受之鹽(尤其是其游離鹼；特別是其游離鹼之結晶形式) (尤其是該總組合物之約10至約40 ww%)； ● 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(尤其是該總組合物之約1至約10 ww%)；及 ● 一或多種其他賦形劑，諸如填料、黏結劑、崩解劑、滑動劑、潤滑劑及/或塗佈劑(尤其地，其中該填料、黏結劑、崩解劑、滑動劑、潤滑劑及/或塗佈劑之量係根據相應實施例5)至10)); 其中該醫藥組合物總計為100 ww%。
12)另一個實施例係關於根據實施例1)之固體醫藥組合物，其包含 ● 約20至約30 ww% N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥上可接受之鹽(尤其是其游離鹼；特別是其游離鹼之結晶形式)； ● 約0.5至約10 ww% D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯； ● 約20至約40 ww%微晶纖維素； ● 約1至約10 ww%聚乙烯吡咯啶酮； ● 約5至約25 ww%部分預膠化玉米澱粉； ● 0至約3 ww%親水性發煙二氧化矽； ● 0至約3 ww%硬脂酸鎂；及 ● 0至約15 ww%塗佈劑； 其中該醫藥組合物總計為100 ww%。
13)另一個實施例係關於根據實施例1)之固體醫藥組合物，其包含 ● 約24至約28 ww% N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥上可接受之鹽(尤其是其游離鹼；特別是其游離鹼之結晶形式)； ● 約3.6至約5.6 ww% D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯； ● 約33至約38 ww%微晶纖維素； ● 約3至約7 ww%聚乙烯吡咯啶酮； ● 約10至約20 ww%部分預膠化玉米澱粉； ● 約0.1至約0.5 ww%親水性發煙二氧化矽； ● 約0.1至約0.5 ww%硬脂酸鎂；及 ● 約7至約12 ww%塗佈劑； 其中該醫藥組合物總計為100 ww%。
14)另一個實施例係關於根據實施例1)之固體醫藥組合物，其基本上由以下組成： ● 約20至約30 ww% N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥上可接受之鹽(尤其是其游離鹼；特別是其游離鹼之結晶形式)； ● 約2至約6 ww% D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；及 ● 約64至約78 ww%一或多種其他賦形劑(尤其是一或多種填料(特別是微晶纖維素)、一或多種黏結劑(特別是聚乙烯吡咯啶酮)、崩解劑(特別是部分預膠化玉米澱粉)、潤滑劑(特別是親水性發煙二氧化矽)、滑動劑(特別是硬脂酸鎂)及/或塗佈劑) 其中該醫藥組合物總計為100 ww%。
15)另一個實施例係關於根據實施例1)之固體醫藥組合物，其基本上由以下組成 ● 約26 ww% N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥上可接受之鹽(尤其是其游離鹼；特別是其游離鹼之結晶形式)； ● 約4.5 ww% D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯； ● 約34 ww%微晶纖維素； ● 約9 ww%聚乙烯吡咯啶酮； ● 約17 ww%部分預膠化玉米澱粉； ● 約0.25 ww%之一或多種潤滑劑(尤其是親水性發煙二氧化矽)； ● 約0.25 ww%之一或多種滑動劑(尤其是硬脂酸鎂)；及 ● 約9 ww%之一或多種塗佈劑。
16)本發明之另一個態樣係關於實施例1)至15)中任一項之組合物，其中該醫藥組合物係呈錠劑、小錠劑、微錠劑、膠囊狀錠劑、膠囊型錠劑、兒科錠劑、扁囊劑、膠囊、小丸、微小丸、珠粒、丸劑、球體、微球體、顆粒、口服顆粒、糖衣錠、棒狀錠劑、盤狀錠劑((尤其是錠劑、小錠劑、微錠劑、兒科錠劑、小丸、微小丸、珠粒、丸劑、球體、微球體或顆粒；特別是錠劑或小錠劑；特定言之小錠劑)之形式。
17)另一個實施例係關於根據實施例16)之組合物，其中該醫藥組合物具有約1至約4 mm之尺寸(尤其是約2至約3 mm之尺寸；特別是等於或小於2.8 mm之尺寸；特定言之至多2.5 mm之尺寸且相對於該尺寸變化不超過約10%)。
術語「小錠劑」通常係指尺寸小於典型錠劑之壓製錠劑。儘管目前尚無定義小錠劑之法規指南，但該術語已用於描述直徑在一至四毫米之間的錠劑。由於小於2.5 mm之口服劑型可被視為口服顆粒，故許多小錠劑產品集中在該尺寸範圍，以利用劑型投與之潛在靈活性(例如經與軟食品混合)。關於更多詳細內容，參見https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/190921-Minitablets-Manufacturing-Charac terization-Methods-and-Future-Opportunities/。
18)另一個實施例係關於根據實施例16)或17)之組合物，其中該組合物具有適於在兒科患者(尤其是18歲或18歲以下的患者；特別是12歲或12歲以下的患者；特定言之6歲或6歲以下的患者)中及/或在經歷(或經診斷具有)吞嚥困難的患者中投與之尺寸。
19)另一個實施例係關於根據實施例16)至18)之組合物，其中該醫藥組合物具有約1至約30毫克(尤其是約2至約20毫克；特別是約3至約10毫克；特定言之約7毫克)之總重量。
基於如上文所揭示的不同實施例1)至19)之相依性，以下實施例因此係可能且預期的且在此其以個別化形式具體揭示： 2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、4+3+1、4+3+2+1、5+1、5+2+1、5+3+1、5+3+2+1、5+4+1、5+4+2+1、5+4+3+1、5+4+3+2+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+3+2+1、6+4+1、6+4+2+1、6+4+3+1、6+4+3+2+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、6+5+3+2+1、6+5+4+1、6+5+4+2+1、6+5+4+3+1、6+5+4+3+2+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+3+2+1、7+4+1、7+4+2+1、7+4+3+1、7+4+3+2+1、7+5+1、7+5+2+1、7+5+3+1、7+5+3+2+1、7+5+4+1、7+5+4+2+1、7+5+4+3+1、7+5+4+3+2+1、7+6+1、7+6+2+1、7+6+3+1、7+6+3+2+1、7+6+4+1、7+6+4+2+1、7+6+4+3+1、7+6+4+3+2+1、7+6+5+1、7+6+5+2+1、7+6+5+3+1、7+6+5+3+2+1、7+6+5+4+1、7+6+5+4+2+1、7+6+5+4+3+1、7+6+5+4+3+2+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+3+2+1、8+4+1、8+4+2+1、8+4+3+1、8+4+3+2+1、8+5+1、8+5+2+1、8+5+3+1、8+5+3+2+1、8+5+4+1、8+5+4+2+1、8+5+4+3+1、8+5+4+3+2+1、8+6+1、8+6+2+1、8+6+3+1、8+6+3+2+1、8+6+4+1、8+6+4+2+1、8+6+4+3+1、8+6+4+3+2+1、8+6+5+1、8+6+5+2+1、8+6+5+3+1、8+6+5+3+2+1、8+6+5+4+1、8+6+5+4+2+1、8+6+5+4+3+1、8+6+5+4+3+2+1、8+7+1、8+7+2+1、8+7+3+1、8+7+3+2+1、8+7+4+1、8+7+4+2+1、8+7+4+3+1、8+7+4+3+2+1、8+7+5+1、8+7+5+2+1、8+7+5+3+1、8+7+5+3+2+1、8+7+5+4+1、8+7+5+4+2+1、8+7+5+4+3+1、8+7+5+4+3+2+1、8+7+6+1、8+7+6+2+1、8+7+6+3+1、8+7+6+3+2+1、8+7+6+4+1、8+7+6+4+2+1、8+7+6+4+3+1、8+7+6+4+3+2+1、8+7+6+5+1、8+7+6+5+2+1、8+7+6+5+3+1、8+7+6+5+3+2+1、8+7+6+5+4+1、8+7+6+5+4+2+1、8+7+6+5+4+3+1、8+7+6+5+4+3+2+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+3+2+1、9+4+1、9+4+2+1、9+4+3+1、9+4+3+2+1、9+5+1、9+5+2+1、9+5+3+1、9+5+3+2+1、9+5+4+1、9+5+4+2+1、9+5+4+3+1、9+5+4+3+2+1、9+6+1、9+6+2+1、9+6+3+1、9+6+3+2+1、9+6+4+1、9+6+4+2+1、9+6+4+3+1、9+6+4+3+2+1、9+6+5+1、9+6+5+2+1、9+6+5+3+1、9+6+5+3+2+1、9+6+5+4+1、9+6+5+4+2+1、9+6+5+4+3+1、9+6+5+4+3+2+1、9+7+1、9+7+2+1、9+7+3+1、9+7+3+2+1、9+7+4+1、9+7+4+2+1、9+7+4+3+1、9+7+4+3+2+1、9+7+5+1、9+7+5+2+1、9+7+5+3+1、9+7+5+3+2+1、9+7+5+4+1、9+7+5+4+2+1、9+7+5+4+3+1、9+7+5+4+3+2+1、9+7+6+1、9+7+6+2+1、9+7+6+3+1、9+7+6+3+2+1、9+7+6+4+1、9+7+6+4+2+1、9+7+6+4+3+1、9+7+6+4+3+2+1、9+7+6+5+1、9+7+6+5+2+1、9+7+6+5+3+1、9+7+6+5+3+2+1、9+7+6+5+4+1、9+7+6+5+4+2+1、9+7+6+5+4+3+1、9+7+6+5+4+3+2+1、9+8+1、9+8+2+1、9+8+3+1、9+8+3+2+1、9+8+4+1、9+8+4+2+1、9+8+4+3+1、9+8+4+3+2+1、9+8+5+1、9+8+5+2+1、9+8+5+3+1、9+8+5+3+2+1、9+8+5+4+1、9+8+5+4+2+1、9+8+5+4+3+1、9+8+5+4+3+2+1、9+8+6+1、9+8+6+2+1、9+8+6+3+1、9+8+6+3+2+1、9+8+6+4+1、9+8+6+4+2+1、9+8+6+4+3+1、9+8+6+4+3+2+1、9+8+6+5+1、9+8+6+5+2+1、9+8+6+5+3+1、9+8+6+5+3+2+1、9+8+6+5+4+1、9+8+6+5+4+2+1、9+8+6+5+4+3+1、9+8+6+5+4+3+2+1、9+8+7+1、9+8+7+2+1、9+8+7+3+1、9+8+7+3+2+1、9+8+7+4+1、9+8+7+4+2+1、9+8+7+4+3+1、9+8+7+4+3+2+1、9+8+7+5+1、9+8+7+5+2+1、9+8+7+5+3+1、9+8+7+5+3+2+1、9+8+7+5+4+1、9+8+7+5+4+2+1、9+8+7+5+4+3+1、9+8+7+5+4+3+2+1、9+8+7+6+1、9+8+7+6+2+1、9+8+7+6+3+1、9+8+7+6+3+2+1、9+8+7+6+4+1、9+8+7+6+4+2+1、9+8+7+6+4+3+1、9+8+7+6+4+3+2+1、9+8+7+6+5+1、9+8+7+6+5+2+1、9+8+7+6+5+3+1、9+8+7+6+5+3+2+1、9+8+7+6+5+4+1、9+8+7+6+5+4+2+1、9+8+7+6+5+4+3+1、9+8+7+6+5+4+3+2+1、10+1、10+2+1、10+3+1、10+3+2+1、10+4+1、10+4+2+1、10+4+3+1、10+4+3+2+1、10+5+1、10+5+2+1、10+5+3+1、10+5+3+2+1、10+5+4+1、10+5+4+2+1、10+5+4+3+1、10+5+4+3+2+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+6+3+2+1、10+6+4+1、10+6+4+2+1、10+6+4+3+1、10+6+4+3+2+1、10+6+5+1、10+6+5+2+1、10+6+5+3+1、10+6+5+3+2+1、10+6+5+4+1、10+6+5+4+2+1、10+6+5+4+3+1、10+6+5+4+3+2+1、10+7+1、10+7+2+1、10+7+3+1、10+7+3+2+1、10+7+4+1、10+7+4+2+1、10+7+4+3+1、10+7+4+3+2+1、10+7+5+1、10+7+5+2+1、10+7+5+3+1、10+7+5+3+2+1、10+7+5+4+1、10+7+5+4+2+1、10+7+5+4+3+1、10+7+5+4+3+2+1、10+7+6+1、10+7+6+2+1、10+7+6+3+1、10+7+6+3+2+1、10+7+6+4+1、10+7+6+4+2+1、10+7+6+4+3+1、10+7+6+4+3+2+1、10+7+6+5+1、10+7+6+5+2+1、10+7+6+5+3+1、10+7+6+5+3+2+1、10+7+6+5+4+1、10+7+6+5+4+2+1、10+7+6+5+4+3+1、10+7+6+5+4+3+2+1、10+8+1、10+8+2+1、10+8+3+1、10+8+3+2+1、10+8+4+1、10+8+4+2+1、10+8+4+3+1、10+8+4+3+2+1、10+8+5+1、10+8+5+2+1、10+8+5+3+1、10+8+5+3+2+1、10+8+5+4+1、10+8+5+4+2+1、10+8+5+4+3+1、10+8+5+4+3+2+1、10+8+6+1、10+8+6+2+1、10+8+6+3+1、10+8+6+3+2+1、10+8+6+4+1、10+8+6+4+2+1、10+8+6+4+3+1、10+8+6+4+3+2+1、10+8+6+5+1、10+8+6+5+2+1、10+8+6+5+3+1、10+8+6+5+3+2+1、10+8+6+5+4+1、10+8+6+5+4+2+1、10+8+6+5+4+3+1、10+8+6+5+4+3+2+1、10+8+7+1、10+8+7+2+1、10+8+7+3+1、10+8+7+3+2+1、10+8+7+4+1、10+8+7+4+2+1、10+8+7+4+3+1、10+8+7+4+3+2+1、10+8+7+5+1、10+8+7+5+2+1、10+8+7+5+3+1、10+8+7+5+3+2+1、10+8+7+5+4+1、10+8+7+5+4+2+1、10+8+7+5+4+3+1、10+8+7+5+4+3+2+1、10+8+7+6+1、10+8+7+6+2+1、10+8+7+6+3+1、10+8+7+6+3+2+1、10+8+7+6+4+1、10+8+7+6+4+2+1、10+8+7+6+4+3+1、10+8+7+6+4+3+2+1、10+8+7+6+5+1、10+8+7+6+5+2+1、10+8+7+6+5+3+1、10+8+7+6+5+3+2+1、10+8+7+6+5+4+1、10+8+7+6+5+4+2+1、10+8+7+6+5+4+3+1、10+8+7+6+5+4+3+2+1、10+9+1、10+9+2+1、10+9+3+1、10+9+3+2+1、10+9+4+1、10+9+4+2+1、10+9+4+3+1、10+9+4+3+2+1、10+9+5+1、10+9+5+2+1、10+9+5+3+1、10+9+5+3+2+1、10+9+5+4+1、10+9+5+4+2+1、10+9+5+4+3+1、10+9+5+4+3+2+1、10+9+6+1、10+9+6+2+1、10+9+6+3+1、10+9+6+3+2+1、10+9+6+4+1、10+9+6+4+2+1、10+9+6+4+3+1、10+9+6+4+3+2+1、10+9+6+5+1、10+9+6+5+2+1、10+9+6+5+3+1、10+9+6+5+3+2+1、10+9+6+5+4+1、10+9+6+5+4+2+1、10+9+6+5+4+3+1、10+9+6+5+4+3+2+1、10+9+7+1、10+9+7+2+1、10+9+7+3+1、10+9+7+3+2+1、10+9+7+4+1、10+9+7+4+2+1、10+9+7+4+3+1、10+9+7+4+3+2+1、10+9+7+5+1、10+9+7+5+2+1、10+9+7+5+3+1、10+9+7+5+3+2+1、10+9+7+5+4+1、10+9+7+5+4+2+1、10+9+7+5+4+3+1、10+9+7+5+4+3+2+1、10+9+7+6+1、10+9+7+6+2+1、10+9+7+6+3+1、10+9+7+6+3+2+1、10+9+7+6+4+1、10+9+7+6+4+2+1、10+9+7+6+4+3+1、10+9+7+6+4+3+2+1、10+9+7+6+5+1、10+9+7+6+5+2+1、10+9+7+6+5+3+1、10+9+7+6+5+3+2+1、10+9+7+6+5+4+1、10+9+7+6+5+4+2+1、10+9+7+6+5+4+3+1、10+9+7+6+5+4+3+2+1、10+9+8+1、10+9+8+2+1、10+9+8+3+1、10+9+8+3+2+1、10+9+8+4+1、10+9+8+4+2+1、10+9+8+4+3+1、10+9+8+4+3+2+1、10+9+8+5+1、10+9+8+5+2+1、10+9+8+5+3+1、10+9+8+5+3+2+1、10+9+8+5+4+1、10+9+8+5+4+2+1、10+9+8+5+4+3+1、10+9+8+5+4+3+2+1、10+9+8+6+1、10+9+8+6+2+1、10+9+8+6+3+1、10+9+8+6+3+2+1、10+9+8+6+4+1、10+9+8+6+4+2+1、10+9+8+6+4+3+1、10+9+8+6+4+3+2+1、10+9+8+6+5+1、10+9+8+6+5+2+1、10+9+8+6+5+3+1、10+9+8+6+5+3+2+1、10+9+8+6+5+4+1、10+9+8+6+5+4+2+1、10+9+8+6+5+4+3+1、10+9+8+6+5+4+3+2+1、10+9+8+7+1、10+9+8+7+2+1、10+9+8+7+3+1、10+9+8+7+3+2+1、10+9+8+7+4+1、0+9+8+7+4+2+1、10+9+8+7+4+3+1、10+9+8+7+4+3+2+1、10+9+8+7+5+1、10+9+8+7+5+2+1、10+9+8+7+5+3+1、10+9+8+7+5+3+2+1、10+9+8+7+5+4+1、10+9+8+7+5+4+2+1、10+9+8+7+5+4+3+1、10+9+8+7+5+4+3+2+1、10+9+8+7+6+1、10+9+8+7+6+2+1、10+9+8+7+6+3+1、10+9+8+7+6+3+2+1、10+9+8+7+6+4+1、10+9+8+7+6+4+2+1、10+9+8+7+6+4+3+1、10+9+8+7+6+4+3+2+1、10+9+8+7+6+5+1、10+9+8+7+6+5+2+1、10+9+8+7+6+5+3+1、10+9+8+7+6+5+3+2+1、10+9+8+7+6+5+4+1、10+9+8+7+6+5+4+2+1、10+9+8+7+6+5+4+3+1或10+9+8+7+6+5+4+3+2+1。
術語「填料」(亦稱為「增積劑」或「稀釋劑」)在本發明之上下文中係指加入包含較少量之活性成分的固體醫藥調配物中以增加其尺寸/重量，由此可更好處理及壓製之醫藥賦形劑。在本發明之範疇內的適宜填料為乳糖、微晶纖維素、甘露醇、麥芽糖醇、麥芽糊精、磷酸二鈣、磷酸氫鈣二水合物(CaHPO4 •2H2 O)、硫酸鈣、澱粉、纖維素、高嶺土、氯化鈉、無水乳糖、山梨糖醇、蔗糖或其混合物；尤其是微晶纖維素(諸如Avicel™ PH-101或PH-102)。
術語「黏結劑」在本發明之上下文中係指將錠劑及/或顆粒中之成分保持在一起從而確保錠劑及/或顆粒可經形成具有所需機械強度之醫藥賦形劑。在本發明之範疇內之適宜黏結劑為玉米澱粉(corn starch)、玉米澱粉(maize starch)、明膠、阿拉伯膠(acacia gum)、瓜爾膠、黃原膠、羥丙基甲基纖維素、黃蓍膠、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥甲基纖維素或其混合物；尤其是聚乙烯吡咯啶酮，亦稱為聚維酮，諸如PVP K30。
術語「崩解劑」在本發明之上下文中係指在濕潤時膨脹從而導致錠劑或顆粒在消化道(或在其特定區段中)分解成較小片段，釋放活性成分以用於吸收之醫藥賦形劑。在本發明之範疇內之適宜崩解劑為玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、澱粉羥乙酸鈉、預膠化玉米澱粉、海藻酸、海藻酸鈉、瓊脂、膨潤土、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮(例如交聯普維酮(Crospovidone)) (PVP XL；Polyplasdone，可購自ISP公司或Kollidon® XL，可購自BASF))、黏土或其混合物；尤其是部分預膠化玉米澱粉，諸如Starch 1500™。
術語「滑動劑」在本發明之上下文中係指藉由減少顆粒間摩擦及內聚力促進粉末流動之醫藥賦形劑。在本發明之範疇內之適宜滑動劑為二氧化矽、親水性發煙二氧化矽、滑石、三矽酸鎂、粉狀纖維素、碳酸鎂或其混合物；尤其是親水性發煙二氧化矽，諸如Aerosil™200。
術語「潤滑劑」在本發明之上下文中係指防止醫藥成分結塊在一起且防止黏連至製造設備(例如壓錠或填充設備)之部分，諸如衝頭、衝模等之醫藥賦形劑。在本發明之範疇內之適宜潤滑劑為聚氧乙烯硬脂酸、硬脂酸、硬脂酸鹽(諸如硬脂酸Mg、硬脂酸Al或硬脂酸Ca)、月桂基硫酸鹽、硬脂基富馬酸鈉、山崳酸甘油酯，例如具有200至800道耳頓之分子量之甘油單脂肪酸(例如，單硬脂酸甘油酯(例如來自Danisco，UK))、二山崳酸甘油酯(例如Compritol AT0888TM ，Gattefossé France)、棕櫚酸硬脂酸甘油酯(例如PrecirolTM ，Gattefossé France)、聚乙二醇(PEG，BASF)、氫化棉籽油(Lubitab，Edward Mendell Co Inc.)、氫化蓖麻籽油(Cutina HR，Henkel)及；棕櫚酸硬脂酸甘油酯、氫化植物油、滑石、苯甲酸鈉或其混合物；尤其是硬脂酸鎂，諸如Parteck™ LUB MST。
術語「塗佈劑」在本發明之上下文中係指用於膜塗佈固體醫藥組合物以便保護活性成分免受例如水分、光、胃酸性環境影響，或特別是掩蓋不良品嚐活性物質之味道之醫藥賦形劑。適用於本發明之組合物中之塗佈劑係由以下製得：纖維素衍生物，諸如甲基或乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、氧化鐵、著色劑、滑石、二氧化鈦或其混合物；尤其是一或多種具有增塑及著色添加劑之成膜纖維素醚(諸如AquaPolish™ P white MS)組成。
在術語諸如「化合物」、「鹽」、「組合物」、「調配物」、「劑型」、「賦形劑」、「疾病」、「病狀」及類似者中使用複數形式之情況下，希望亦意指單數形式之「化合物」、「鹽」、「組合物」、「調配物」、「劑型」、「賦形劑」、「疾病」、「病狀」及類似者。
對 化合物 之任何提及應理解為亦指此種化合物之醫藥上可接受之鹽。應注意， 化合物 係指游離鹼，特別係指無水游離鹼。
本發明之 化合物 可為一或多種多晶型修飾之結晶材料。再者，其可為非晶型材料或一或多種多晶型修飾之結晶材料及非晶型材料之混合物。應進一步明瞭， 化合物 之結晶形式包含 化合物 之所有類型之結晶形式，包括僅分子、溶劑合物或水合物、分子鹽或共晶體(當相同分子可與不同共結晶形成劑共結晶時)之結晶形式，只要其適於醫藥投與。
本發明之 化合物 尤其是結晶材料，特別地， 化合物 係呈如WO 2019/008034中所述之結晶形式1或2(特別是1)。
應明瞭，用於本發明之組合物中之結晶形式包含呈結晶形式之 化合物 ，其可為呈游離鹼形式之 化合物 之結晶形式；呈游離鹼形式之 化合物 之結晶形式，其中該結晶形式為共晶體或呈任何此類形式之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之形式之 化合物 之結晶形式。此外，該結晶形式可包含非配位及/或配位溶劑。配位溶劑在本文中使用稱作結晶溶劑合物。同樣地，非配位溶劑在本文中使用稱作物理吸附或物理截留溶劑(根據Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (R. Hilfiker編，VCH，2006)，第8章： U.J. Griesser: The Importance of Solvates之定義)。此種結晶形式可尤其為硬石膏，亦即其不包含大量配位水。
本發明組合物包含呈基本上純形式之 化合物 。有鑑於材料之實際化學純度，共晶體形成劑、鹽形成劑(諸如酸)、溶劑合物或水合物物質之存在，可能需要調整 化合物 之ww%量。
可將根據本發明之醫藥組合物填充於容器中。適於裝納呈固體形式之醫藥組合物(諸如錠劑或小錠劑)之任何類型之容器均可用於本發明。此種容器之實例為瓶、小瓶或管。應注意，可使用塑料容器，諸如由高密度聚乙烯或玻璃製成之容器。
根據本發明之醫藥組合物可進一步使用標準包裝或此項技術中已知的裝置(諸如泡鼓包裝、條狀包裝、棒狀包裝、小袋(sachet)、囊(pouche)、袋(bag)、膠囊、可手動打開之膠囊、瓶、容器、分配器、滴管或盒以及此項技術中已知的適於受控式給藥本發明之組合物之機械及/或電子裝置)提供給患者。此種包裝或裝置可用於控制及遞送所需劑量，特別是在兒科人群或具有吞嚥困難之人群中。
為避免任何疑問，眾所周知，如實施例1)至19)中任一項所定義的醫藥組合物可另外包含其他習知賦形劑、成分及/或添加劑，其可單獨或以組合方式使用(補充至適量，亦即其中可能需要減少該其他習知成分或添加劑之最大量及/或相應賦形劑混合物之最大量以組成總計100之ww%)。
本發明之組合物可包含其他醫藥賦形劑。參考關於該標的之大量文獻，參見例如R.C.Rowe、P.J.Seskey、S.C.Owen，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，Pharmaceutical Press 2006；Remington，The Science and Practice of Pharmacy ，第21版 (2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」 [由Lippincott Williams & Wilkins出版]。應明瞭，用於本文中之賦形劑符合以下中之至少一者：日本藥典；歐洲藥典；美國藥典；美國藥典/國家處方集。
除非關於溫度使用，否則放置在數值「X」前的術語「約」在本申請案中係指自X減去X之10%延伸至X加上X之10%之間隔且較佳係指自X減去X之5%延伸至X加上X之5%之間隔(其中眾所周知，低於0%或相應地高於100%之值不適用)。假若術語約放置在某一範圍之前，則將相應間隔應用於該範圍之兩個值。在特定溫度情況下，放置在溫度「Y」前的術語「約」在本申請案中係指自溫度Y減去10℃延伸至Y加上10℃之間隔；且較佳地，假若溫度為至少30℃，係指自Y減去5℃延伸至Y加上5℃之間隔；或假若溫度低於30℃，係指自Y減去2℃至Y加上2℃之間隔。室溫意指約25℃之溫度。
術語「基本上由...組成」在本發明之上下文中應理解為尤其意指相應組合物在於至少90重量百分比，尤其至少95重量百分比，特別至少99重量百分比之量，且較佳在於100重量百分比之量(亦即在「由...組成」之含義中)之相應組合物，以如相應實施例中明確規定的量。
術語「基本上」例如當以術語諸如「基本上純」使用時在本發明之上下文中應理解為尤其意指相應組合物/化合物等在於至少90重量百分比，尤其至少95重量百分比，且特別至少99重量百分比之量之相應純組合物/化合物。
表述ww%係指所考慮的組合物之總重量之重量百分比。若沒有另外明確規定，則所考慮的總重量為醫藥組合物之總重量，該醫藥組合物為包括活性成分之組合物。應明瞭，以某種醫藥組合物之ww%表示的總量為100。
為避免任何疑問，ww%量係指加入醫藥組合物之相應(市售)賦形劑或活性物質的總量；且相對於醫藥組合物之總重量計算得。因此，應明瞭，為計算某種賦形劑之ww%量，可能存在於此種賦形劑中之任何殘餘物質(諸如聚乙二醇、溶劑或其他化學物質/痕量)均被視為該賦形劑之一部分且參與此種賦形劑之ww%。假若某個值以值%給出，則在沒有進一步規格下，該值係指ww%。
應進一步明瞭，如本文所定義的醫藥組合物若沒有另外明確規定，則可另外包含習知成分或添加劑(補充至適量，亦即其中可能需要可能需要將賦形劑之混合物之量調整至存在於醫藥組合物中之該等習知成分或添加劑之量以組成醫藥組合物之總計100之ww%)。較佳地，該另外習知成分或添加劑之總量為0 ww%至約5 ww%之總最大值(特別是0 ww%至總計約2 ww%)。
術語「醫藥組合物」可與術語「醫藥調配物」或「醫藥製劑」互換。
根據本發明之醫藥組合物可用作藥物(尤其是在兒科患者(兒童)中及/或在經歷(或經醫學實務者診斷具有)吞嚥困難之患者中)。如本文所定義的兒科患者為18歲或18歲以下之患者(人類)；特別是12歲或12歲以下之患者；特定言之5歲或5歲以下之患者。
如實施例1)至19)中任一項所定義的醫藥組合物可用於預防或治療鈣離子T通道涉及之疾病或病症。此類疾病或病症可定義為尤其包括：癲癇(尤其是失神型癲癇、伴睡眠期持續性癲癇波之癲癇性腦病(CSWS)、兒童期失神及其他形式之特發性全身性癲癇、顳葉癲癇)；睡眠障礙(sleep disorders)及睡眠障礙(sleep disturbances)；疼痛(尤其是發炎性疼痛、神經病變性疼痛、周邊性疼痛、與周邊性軸突損傷相關之慢性疼痛)；神經疾病及病症(尤其是原發性震顫、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、精神分裂症、抑鬱症、焦慮症、精神病、神經退化性病症、自閉症、藥物成癮)；心血管疾病及病症(尤其是高血壓、心律不整、心房震顫、先天性心臟衰竭、心臟傳導阻滯)；癌症；糖尿病及糖尿病性神經病變；及不孕及性功能障礙。應注意，本發明之醫藥組合物可用於預防或治療癲癇、神經病症及疼痛；特別是癲癇(例如伴睡眠期持續性癲癇波之癲癇性腦病，亦稱為CSWS)及原發性震顫。
術語「癲癇」描述復發性無誘發因子癲癇發作，其中術語「癲癇發作」係指過度及/或超同步電神經元活性。不同類型之「癲癇」揭示於例如[Berg等人，Epilepsia.2010；51(4): 676-685]中，該參考文獻係以引用之方式併入本文中。如本文所用，術語「癲癇」較佳係指失神型癲癇、兒童期失神及其他形式之特發性全身性癲癇、顳葉癲癇。
術語「疼痛」較佳係指發炎性疼痛、神經病變性疼痛、周邊性疼痛及與周邊性軸突損傷相關之慢性疼痛。
術語「神經疾病及病症」較佳係指原發性震顫、帕金森氏症、精神分裂症、抑鬱症、焦慮症、精神病、神經退化性疾病、自閉症、藥物成癮。
術語「心血管疾病及病症」較佳係指高血壓、心律不整、心房震顫、先天性心臟衰竭、心臟傳導阻滯。
術語「癌症」係指皮膚癌症，包括黑色素瘤，包括轉移性黑色素瘤；肺癌，包括非小細胞肺癌；膀胱癌(bladder cancer)，包括膀胱癌(urinary bladder cancer)、尿路上皮細胞癌；腎癌，包括腎細胞癌、轉移性腎細胞癌、轉移性腎透明細胞癌；胃腸道癌，包括結腸直腸癌、轉移性結腸直腸癌、家族性腺瘤性息肉(FAP)、食道癌、胃癌、膽囊癌、膽管癌、肝細胞癌，及胰臟癌，諸如胰臟腺癌或胰臟導管癌；子宮內膜癌；卵巢癌；子宮頸癌；神經母細胞瘤；前列腺癌，包括去勢抗性前列腺癌；腦腫瘤，包括腦轉移、惡性神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、腦膜瘤；乳癌，包括三陰性乳癌；口腔腫瘤；鼻咽腫瘤；胸癌；頭頸癌；白血病，包括急性骨髓性白血病、成人T細胞白血病；癌；腺癌；甲狀腺癌，包括乳突甲狀腺癌；絨毛膜癌；尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)；骨肉瘤；橫紋肌肉瘤；卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)；淋巴瘤，包括伯奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、MALT淋巴瘤；多發性骨髓瘤；或病毒誘發性腫瘤。
如實施例1)至19)中所定義的醫藥組合物亦可用於降低神經元細胞中鈣離子濃度之方法中，且其中該鈣離子之降低係藉由阻斷存在於該神經元細胞中之鈣離子T通道來達成；該方法包括投與如實施例1)至19)中所定義的醫藥組合物。
如實施例1)至19)中所定義的醫藥組合物亦可用於減少神經元細胞中突發觸發(burst firing)放電之方法中且其中該突發觸發之減少係藉由阻斷鈣離子T通道來達成；該方法包括如實施例1)至19)中所定義的醫藥組合物。
為避免任何疑問，若將組合物描述為可用於預防或治療某些疾病或病症，則此類組合物同樣適用於製備用於預防或治療該等疾病之藥物中；且適用於預防或治療該等疾病之方法中，該方法包括對有此需要的個體(尤其是哺乳動物，特別是人類)投與醫藥活性量之該化合物/組合物。
提及疾病使用之術語「預防(prevent(s)/prevention(s)/preventing)」意指該疾病不在患者或動物中發生，或儘管動物或患者罹患該疾病，但該疾病之部分或全部症狀減輕或消失。術語「預防(prevention)」亦可理解為「預防(prophylaxis)」。
提及疾病使用之術語「治療(treat(s)/treatment(s))」意指該疾病在患者或動物中治癒，或儘管動物或患者仍罹患該疾病，但該疾病之部分或全部症狀減輕或消除。
提供以下實例以進一步說明本發明。此等實例僅係例示性且不應解釋為以任何方式限制本發明。 實例
原始材料可自商業供應商購買且如接收般原樣無需進一步純化即可使用：Avicel™ PH-101可購自FMC；Starch 1500™可購自Colorcon；Kollidon 30™可購自BASF；維生素E TPGS可購自Antares Health Products；Kollidon 30™可購自BASF；Aerosil™200可購自Evonik Industries AG；Parteck™ LUB MST可購自Merck KGaA；AquaPolish™ P white MS可購自Biogrund GmbH。
所有溫度均以℃為單位陳述。縮寫 Ex.          實例 Ref.         參考 g             公克 HPLC       高效液相層析法 HSG        高剪切粒化機/粒化 IPC          處理中控制 kN           千牛頓 L             公升 LOD        乾燥損失 mg           毫克 µL           微升 min          分鐘 mL           毫升 mm          毫米 mM          毫莫耳 rpm          每分鐘轉數 RT           室溫 SLS         月桂基硫酸鈉 UPLC       超高效液相層析法 經壓製成小錠劑之用於口服之固體醫藥調配物
將實例1至3及參考實例4至6之醫藥組合物(下表1中所指示的成分)壓製成小錠劑(平均總錠劑重量為7 mg)。 表1.
成分 ( 單位為總組合物之 ww%) 實例 1 實例 2 實例 3 參考 實例 4 參考 實例 5 參考 實例 6 功能
內相                     
化合物 (用量以游離鹼給出) 28.57 25.97 28.57 28.57 28.57 28.57 活性成分
微晶纖維素(Avicel™ PH-101) 33.43 29.22 25.93 30.93 35.64 35.93 填料
部分預膠化玉米澱粉(Starch 1500™) 15.00 12.52 15.00 15.00 15.00 15.00 崩解劑
聚維酮(Kollidon 30™) 5.00 4.55 5.00 5.00 5.00 5.00 黏結劑
維生素E TPGS 2.50 4.55 10.00          表面活性劑
泊洛沙姆188          5.00       表面活性劑
月桂基硫酸鈉(SLS)             0.29    表面活性劑
外相                     
部分預膠化玉米澱粉(Starch 1500™) 5.00 4.55 5.00 5.00 5.00 5.00 崩解劑
微晶纖維素(Avicel™ PH-102) 5.00 4.55 5.00 5.00 5.00 5.00 填料
聚維酮(Kollidon 30™) 5.00 4.55 5.00 5.00 5.00 5.00 崩解劑
親水性發煙二氧化矽(Aerosil™200) 0.25 0.23 0.25 0.25 0.25 0.25 滑動劑
硬脂酸鎂(Parteck™ LUB MST) 0.25 0.23 0.25 0.25 0.25 0.25 潤滑劑
塗層                     
AquaPolish™ P white MS    9.09          9.09 塗佈劑
總計 (ww% ） 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0   
利用此項技術中已知的製造設備，遵循描繪於以下流程圖I中之步驟製造所有小錠劑。實例1及3以及參考實例4及5之小錠劑在其製造製程方面之不同之處在於省略塗佈步驟。 流程圖I.
Figure 02_image001
ACT-709478 (亦稱為NBI-827104)代表N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺。方案
將內相原始材料(ACT-709478)、微晶纖維素(Avicel PH-101TM )、預膠化澱粉(Starch 1500TM )及聚維酮(Kollidon 30TM )在800 mm篩上手工篩分並引入高剪切粒化機(6公升碗)中且使用200 rpm之葉輪速度摻合約3分鐘。在約50℃預熱適量水。將Vit E TPGS (包括20%超量(overage))熔化且在50℃下攪拌，此時將其與經預熱之水一起引入噴霧容器中以形成噴霧溶液。
在恆定混合下，將該溶液噴塗於高剪切粒化機中製備的摻合物上。調整噴塗速率以達到約2分鐘之噴塗持續時間。為確保在乾燥摻合物上噴塗正確量之維生素E TPGS，在噴塗步驟之前及之後稱重噴塗容器。
捏合步驟在高剪切粒化機中進行約3分鐘且葉輪速度為200 rpm及切碎機速度為1500 rpm。
一旦完成濕顆粒製備後，儘快將濕顆粒透過2.5 mm篩手工篩分且手動轉移於流化床乾燥器中並以65℃之進氣溫度乾燥直至LOD值在2.0%與3.0%之間。
將外相原始材料(微晶纖維素(PH-102TM )、預膠化澱粉(澱粉1500TM )、聚維酮(Kollidon 30TM )及親水性發煙二氧化矽(Aerosil 200TM ))在800 mm篩上手工篩分且與經乾燥之經篩分顆粒一起引入容器中以進行摻合。摻合步驟在32 rpm下進行10分鐘。
然後在容器中將潤滑劑(硬脂酸鎂)加入所製備的摻合物且進行潤滑步驟(3分鐘，在32 rpm下)。
然後將經潤滑之摻合物轉移於配備有2 mm直徑之衝頭之旋轉壓錠機之料斗中且在4 kN壓製力下壓製小錠劑，目標為每片小錠劑7 mg之平均重量，相當於每片小錠劑2 mg原料藥。在該步驟中，定期進行處理中控制(IPC)以確保小錠劑符合預定義的規格。
藉由在RT下將10% w/w Aquapolish white (備用塗佈製劑)引入90% w/w純化水中來製備塗佈懸浮液。一旦製備懸浮液後，立刻將其在800 mm篩上手工篩分。在整個塗佈製程期間，將懸浮液保持在輕輕攪拌下。
將未塗佈之小錠劑引入配備有Wurster裝置之流體床塗佈機或旋轉鍋塗佈機(rotating pan coater)中。將塗佈懸浮液噴塗在小錠劑上，該小錠劑同時藉由熱空氣加熱。一旦達到每片經塗佈之小錠劑的目標重量增加後，立刻停止噴塗步驟，冷卻經塗佈之小錠劑且自塗佈機取出。
將高密度聚乙烯(HDPE)瓶填充預限定數目之小錠劑。溶解測試 溶解設備及工作條件
SOTAX USP II或等效物，6 x 500 ml溶解容器及6個槳葉；溫度：37℃；500 mL FaSSIF (pH = 6.5)，含在各容器1、2、3、4、5及6中；無沉降片(sinker)；攪拌：槳葉，75 rpm；採樣時間點：5、10、15、30、45、60、90、120分鐘及無窮大(亦即，在120 rpm下另外攪拌15分鐘)；利用玻璃纖維過濾器1 µm進行自動採樣；樣品體積：1 mL；不能用溶解介質置換樣品體積； UPLC設備及工作條件
超高效液相層析H-Class，來自Waters Corporation，具有固定相(管柱)：UPLC ACQUITY BEH SHIELD RP18 1.7 µm 75 mm及PDA檢測器Acquity UPLC；管柱溫度40℃；流動相：0.05%甲酸含在乙腈中(B)及0.05%甲酸含在水中(A)；流速： 0.5 mL/min以梯度；注射體積：3 µL；檢測：UV-VIS1：250 nm (UV-VIS2：222 nm，UV-VIS3：310 nm)；自動進樣器溫度：25℃；梯度：
時間 ( 分鐘 ) 溶劑 A% 溶劑 B%
0.00 95.0 5.0
4.50 5.0 95.0
5.00 0.0 100.0
5.50 0.0 100.0
6.00 95.0 5.0
9.00 95.0 5.0
溶解介質 —— 禁食狀態模擬腸液 (FaSSIF) ， pH 6.5 之製備
FaSSIF (pH = 6.5)亦可藉由此項技術中已知的方法來製備。例如，將2.1 g氫氧化鈉、19.77 g磷酸二氫鈉及30.93 g NaCl稱重於適宜容量瓶中且加入約90%最終體積之純化水。將混合物攪拌約5分鐘。將燒瓶填充至5 L且然後再攪拌5分鐘以得到溶液1。用0.42 g氫氧化鈉、3.95 g磷酸二氫鈉及6.19 g NaCl重複相同程序，其中將燒瓶填充至1 L以得到溶液2。將溶液1及2混合以產生6 L磷酸鹽緩衝液。將90%之磷酸鹽緩衝液填充於適宜燒瓶中。加入4.64 g產品FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF(牛磺膽酸鈉及大豆卵磷脂之混合物，其包含牛磺膽酸鈉＞66.5%、磷脂＞23.5%、總表面活性劑含量＞ 90%；供應商：www.biorelevant.com)且將該溶液攪拌一小時。用磷酸鹽緩衝液將燒瓶填充至2 L以得到溶液3。用2.32 g之相同FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF粉末重複相同程序且稀釋至1 L以得到溶液4。將溶液3及4混合以產生3 L之FaSSIF (pH = 6.5)，其包含3 mM牛磺膽酸鹽、0.75 mM磷脂、148 mM鈉、106 mM氯化物及29 mM磷酸鹽。方案
溶解實驗係根據美國藥典(USP)章節NF711及NF1094來進行。根據上文中所述的溶解方法，測試每個容器一個小錠劑(1 x 2 mg 化合物 ；實例2及參考實例6)或五個小錠劑(5 x 2 mg 化合物 ；實例1至3及參考實例4及5)。在相應採樣時間點用500 µL甲醇稀釋500 µL各溶解樣品之等分試樣，藉由渦旋混合且使用上文中所述的UPLC方法進行分析。結果顯示於圖1及圖2中。
比較測試結果顯示，根據本發明之醫藥組合物中特定表面活性劑之選擇導致該等組合物之有利活體外溶解性質。針對 ACT-709478 之臨床試驗 研究標題： 為評定NBI-827104在患有伴睡眠期持續性癲癇波之癲癇性腦病兒科個體中之功效、安全性、耐受性及藥物動力學之2期多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組研究
方法學： 此係經設計以評定NBI-827104在患有EECSWS之兒科個體中之功效、安全性、耐受性及PK之2期、多中心、雙盲、安慰劑對照、平行組研究。將招募約24名男性及女性個體(4歲至12歲(含))參與研究。將投與治療長達13週，包括滴定期及漸減(taper)期。
在提供來自具有發育能力之兒科個體的父母或法定監護人知情同意書之簽字且見證之兒科同意後，將在第1天開始研究治療給藥前對個體進行篩選以確定資格(第-28天至第-1天)。將在篩選時、第1天及第2週、第3週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週及第13週時對照護者提供癲癇發作日記，且在下一次計劃表訪問時，照護者將會返還癲癇發作日記。在第1天，具有由外部診斷確認小組(DCP)確認的診斷之有資格個體將返回研究中心以收集基線安全性及功效評定。經確認為有資格之個體然後將隨機分組至NBI-827104或安慰劑。前6名個體(隨機化2:1；亦即4名個體隨機分組至NBI-827104及2名個體隨機分組至安慰劑)將入選警哨群組以分析至第6週結束之安全性、耐受性及PK資料，接著其餘18名個體入選主要群組中(隨機化2:1 [NBI-827104:安慰劑])。研究治療將持續長達13週，且將細分如下： · 滴定期為3週(在第1天初始劑量及在第8天及第15天每週劑量增加) · 自第4週開始至第12週結束之維持期 · 漸減期為1週(第13週)，其中劑量自維持期劑量減少1個劑量水平(維持期間接受劑量1水平的個體將在第12週結束時中斷治療且沒有漸減期)
警哨群組之研究治療之起始劑量(劑量水平1)將基於體重類別(基於第1天之個體體重)，如下表所詳述。此研究意在等效於彼等在成人穩態下利用60 mg每日一次劑量所觀測到的暴露之目標暴露(1個給藥間隔期間濃度對時間曲線下面積[AUCτ]為13.7 μg×h/mL [95%信賴區間(CI)：11.2，16.7 μg×h/mL])。基於自警哨群組獲得的暴露資料，若需要可調整劑量以在主要群組中達成目標暴露。
體重 (kg) 劑量 水平 1 (mg) 劑量 2 (mg) 劑量 3 (mg)  
≥10且≤15 2 6 12  
＞15且≤35 4 12 24  
＞35且≤55 6 18 36  
＞55 10 30 60  
在滴定期期間，將在家中投與劑量，且劑量增加將在每週診所訪問時發生。劑量將在診所訪問期間於第2週開始時(劑量水平2)及第3週開始時(劑量水平3)增加；將維持劑量水平3直至第12週結束。若個體在劑量遞增後無法耐受劑量，則他/她可接受下一個較低耐受劑量水平且在研究之其餘時間保持該劑量。不能耐受最低可允許劑量(亦即，劑量水平1)之個體應保留在研究中，但研究治療給藥將中斷。
在第12週訪問時，個體將在漸減期間接受研究治療以在家中投與。為避免突然治療中斷後之潛在反彈作用，研究治療之劑量將比個體在維持期期間接受的最後劑量水平低1個劑量水平。在第12週接受劑量水平1之個體將中斷研究治療且進入4週治療後安全期，該安全期將在第16週結束。對於所有其他個體，第13週之結束係治療期之結束，及個體然後將進入治療後安全期，該安全期將在第17週結束。在治療後安全期期間，將指示個體/照護者以下： · 若症狀惡化且需要醫療關注(medical attention)，則聯繫研究者(或指定人員) · 報告任何不良事件(AE)或嚴重不良事件(SAE) 後處理安全期之結束構成該研究之結束。
過夜視訊-EEG將在篩選時、第6週結束時、第12週結束時或對於第6週結束之前中斷的個體之早期終止時進行。對於第6週訪問，個體必須在研究治療之早晨劑量之前到達研究現場且在整個24小時PK收集期(包括過夜視訊-EEG)留在研究現場。
將在整個研究中實施安全性及耐受性評定，包括AE監測、臨床實驗室測試(包括血液學、血清化學及尿液分析)、生命體徵測量、身體檢查及神經學檢查、12導聯心電圖(ECG)及眼科檢查。
將由獨立資料監測委員會(IDMC)實施安全性及耐受性資料之持續審查且警哨群組資料(包括安全性及耐受性)之揭盲分析；警哨群組資料(包括PK資料)將在進入主要群組之前進行評估。IDMC負有藉由監測研究中獲得的資料且基於所報告的資料做出適宜建議來維護個體之權益之總體責任，因此確保研究以高科學及道德標准實施。研究現場人員及贊助者(不參與關於個體治療之決策之供應鏈人員除外)將保持盲目。
IDMC將審查警哨群組之可用PK及安全性資料以確定是否應在入選主要群組之前進行劑量調整。若該藥物不充分耐受，則IDMC可在警哨群組後對贊助者推薦遞增情況中之劑量減少或改變。另外，若警哨群組之中位暴露值在跨PK採樣間隔位於模擬參考範圍之第5百分位至第95百分位之外，則可開始劑量降低或遞增。
第1天之後的所有研究訪問將具有±3天之訪問窗口。
除彼等本文所述之實施例之外，熟習此項技術者自前述描述當可明瞭實施例之各種修改。此類修改亦意欲落入隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中引用的各參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)之全文係以引用之方式併入本文中。
圖1描繪包含 化合物 (5 x 2 mg)及不同表面活性劑——(∆) – 0.29%月桂基硫酸鈉(參考實例5)；(○) – 5%泊洛沙姆(Poloxamer) 188 (參考實例4)；(□) – 2.5%維生素E TPGS (實例1)；(▲) – 4.55%維生素E TPGS (實例2)；及(■) – 10%維生素TPGS (實例3)之未塗佈小錠劑在胃腸道模擬介質中之溶解速率量變曲線(X軸顯示時間，單位為分鐘；Y軸顯示溶解的 化合物 之百分比)；圖1中之水平點線顯示在溶解測試之實驗條件下 化合物 之固有溶解度。
圖2描繪(■) - 包含 化合物 (1 x 2 mg)及4.55%維生素E TPGS之一個經塗佈小錠劑(實例2)；及(▲) - 包含 化合物 (1 x 2 mg)且無表面活性劑之一個經塗佈小錠劑(參考實例6)在胃腸道模擬介質中之溶解速率量變曲線(X軸顯示時間，單位為分鐘；Y軸顯示溶解的 化合物 之百分比)。

Claims (15)

  1. 一種固體醫藥組合物，其包含作為活性成分之N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物進一步包含作為表面活性劑之生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
  2. 如請求項1之組合物，其中該活性成分為該組合物總重量之約5至約60 ww%。
  3. 如請求項1或2中任一項之組合物，其中該表面活性劑為α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
  4. 如請求項1至3中任一項之組合物，其中該表面活性劑為該組合物總重量之約0.1至約20 ww%。
  5. 如請求項1至4中任一項之組合物，其進一步包含一或多種填料。
  6. 如請求項1至5中任一項之組合物，其進一步包含一或多種崩解劑。
  7. 如請求項1至6中任一項之組合物，其進一步包含一或多種黏結劑。
  8. 如請求項1之組合物，其包含 約20至約30 ww% N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥上可接受之鹽； 約0.5至約10 ww% D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯； 約20至約40 ww%微晶纖維素； 約1至約10 ww%聚乙烯吡咯啶酮； 約5至約25 ww%部分預膠化玉米澱粉； 0至約3 ww%親水性發煙二氧化矽； 0至約3 ww%硬脂酸鎂；及 0至約15 ww%塗佈劑； 其中該醫藥組合物總計為100 ww%。
  9. 如請求項1之組合物，其基本上由以下物質組成 約20至約30 ww% N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥上可接受之鹽； 約2至約6 ww% D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯； 約64至約78 ww%之一或多種其他賦形劑； 其中該醫藥組合物總計為100 ww%。
  10. 如請求項1至9中任一項之組合物，其中該組合物係呈錠劑、小錠劑、微錠劑、膠囊狀錠劑、膠囊型錠劑、兒童錠劑、扁囊劑、膠囊、小丸(pellet)、微小丸、珠粒、丸劑、球體、微球體、顆粒、口服顆粒、糖衣錠、短棒狀錠(rod)或盤狀錠劑(disc)之形式。
  11. 如請求項1至10中任一項之醫藥組合物，其用作藥物。
  12. 如請求項1至10中任一項之醫藥組合物，其用於預防或治療與T型鈣離子通道相關之疾病及病症。
  13. 如請求項1至10中任一項之醫藥組合物，其用於預防或治療選自以下之疾病及病症：癲癇；伴睡眠期持續性癲癇波之癲癇性腦病；失神型癲癇；兒童期失神；特發性全身性癲癇；顳葉癲癇；睡眠障礙(sleep disorders)；睡眠紊亂(sleep disturbances)；疼痛；發炎性疼痛；神經病變性疼痛；周邊性疼痛；慢性疼痛；神經性疾病及病症；原發性震顫；帕金森氏症(Parkinson’s disease)；精神分裂症；抑鬱症；焦慮症；精神病；神經退化性病症；自閉症；藥物成癮；心血管疾病及病症；高血壓；心律不整；心房震顫；先天性心臟衰竭；心臟傳導阻滯；癌症；糖尿病及糖尿病性神經病變；不孕；及性功能障礙。
  14. 如請求項1至10中任一項之醫藥組合物，其用於預防或治療癲癇及/或原發性震顫。
  15. 如請求項1至10中任一項之醫藥組合物，其用於預防或治療伴睡眠期持續性癲癇波之癲癇性腦病。
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