JP2023507430A - Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセトアミドを含む薬学的組成物 - Google Patents

Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセトアミドを含む薬学的組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセトアミドまたはその薬学的に受容可能な塩を含む固形薬学的組成物に関する。本発明はさらに、上記組成物を製造するための方法、ならびにＴ型カルシウムチャネルに関連した疾患および障害（例えば、てんかん）の処置または防止のためのそれらの使用に関する。

Description

本出願は、２０１９年１２月２０日出願の国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０６１１９２（これは、全ての目的のために本明細書に参考として援用される）の利益を主張する。
本発明は、活性成分として、化合物、Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセトアミド、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または形態学的形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）（本明細書中以降、「化合物」、ＡＣＴ－７０９４７８、またはＮＢＩ－８２７１０４といわれる）を含む薬学的組成物に関する。本発明はさらに、上記組成物を製造するための方法および医薬品としてのそれらの使用に関する。本発明は、顕著なことには、経口用途のための固形薬学的組成物（例えば、ミニタブレット）、その製造のための方法、およびＴ型カルシウムチャネルに関連する疾患および傷害（例えば、てんかん、顕著なことには、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症（ＣＳＷＳ））の処置または防止におけるそれらの使用に関する。
化合物は、Ｔ型カルシウムチャネルが関与する疾患または障害の防止／予防および／または処置における使用に関して記載されている選択的かつ経口利用可能なトリプルＴ型カルシウムチャネル遮断薬である（例えば、ＷＯ ２０１５／１８６０５６）。化合物を含む経口用途のための固形薬学的組成物は、ＷＯ ２０１８／１０９１５２に開示されている。ある特定のビタミンＥ ＴＰＧＳアナログを含む薬学的製剤は、ＷＯ ２００６／０３９２６８に開示されている。（Ｙａｎｇ Ｃ，ら Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ． ２０１８ Ｊａｎ １； ８（２）：４６４－４８５． ｄｏｉ： １０．７１５０／ｔｈｎｏ．２２７１１）および（Ｇｕｏ Ｙ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ． ２０１３ Ｍａｙ １３； ４９（２）：１７５－８６． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｅｊｐｓ．２０１３．０２．００６）では、薬学的製剤中のビタミンＥ ＴＰＧＳの使用が総説されている。
国際公開第２０１５／１８６０５６号 国際公開第２０１８／１０９１５２号 国際公開第２００６／０３９２６８号
Ｙａｎｇ Ｃ，ら Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ． ２０１８ Ｊａｎ １； ８（２）：４６４－４８５． ｄｏｉ： １０．７１５０／ｔｈｎｏ．２２７１１ Ｇｕｏ Ｙ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ． ２０１３ Ｍａｙ １３； ４９（２）：１７５－８６． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｅｊｐｓ．２０１３．０２．００６
ヒトにおける化合物の臨床評価は、化合物の経口送達のためのある特定の固形薬学的組成物を開発することを必要とした。経口用途のためのこのような組成物は、特に小児患者および嚥下困難を経験している患者では、融通の利くかつ正確な投与を可能にし得る。本発明に従う薬学的製剤は、都合の良いインビトロおよび／またはインビボでの薬理学的特性（例えば、溶解速度プロフィール特性および／またはバイオアベイラビリティー）を示し得る。本発明の組成物は、有利な物理的特性、例えば、流動性、破砕性および圧縮性ならびに他の物理的属性（代表的には、固形経口剤形の品質要件の一部である）を有し得る。
図１は、溶解速度プロフィールを示す（Ｘ軸は、分単位の時間を示す；Ｙ軸は、化合物（５×２ｍｇ）および異なる界面活性剤－ （白三角） － ０．２９％ ラウリル硫酸ナトリウム（参考実施例５）；（白丸） － ５％ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８（参考実施例４）；（白四角） － ２．５％ ビタミンＥ ＴＰＧＳ（実施例１）；（黒三角） － ４．５５％ ビタミンＥ ＴＰＧＳ（実施例２）；および（黒四角） － １０％ ビタミンＴＰＧＳ（実施例３）を含む非コーティングミニタブレットの、消化液模倣媒体（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｍｅｄｉｕｍ）中の溶解した化合物のパーセンテージを示す）。図１中の水平の点線は、溶解試験の実験条件下での化合物の固有の溶解度を示す。 図２は、溶解速度プロフィールを示す（Ｘ軸は、分単位の時間を示す；Ｙ軸は、（黒四角） － 化合物（１×２ｍｇ）および４．５５％ ビタミンＥ ＴＰＧＳを含む１個のコーティングしたミニタブレット（実施例２）；および（黒三角） － 化合物（１×２ｍｇ）を含み、界面活性剤なしの１個のコーティングしたミニタブレット（参考実施例６）の消化液模倣媒体中の溶解した化合物のパーセンテージを示す）。 記載なし。
発明の詳細な説明
１）本発明の第１の局面は、活性成分として、Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセトアミドまたはその薬学的に受容可能な塩（顕著なことには、その遊離塩基；特に、その無水遊離塩基）を含み、界面活性剤として、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む固形薬学的組成物に関する。
用語「固形薬学的組成物（ｓｏｌｉｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」とは、本発明の文脈において、有効成分および上記有効成分とは異なる少なくとも１種の薬学的賦形剤を含む固形（室温で）粒状物質（すなわち、粒子）をいう。上記用語は特に、経口用途のための固形薬学的組成物に関する。経口用途のためのこのような固形薬学的組成物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：錠剤、ミニタブレット、マイクロタブレット、多粒子錠剤（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｔａｂｌｅｔ）、カプセル形状の錠剤、チュアブル錠、発泡錠、口内分散性錠剤、小児用錠剤、カシェ剤、カプセル剤、チュアブルカプセル剤、胃耐性（ｇａｓｔｒｏ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）カプセル剤、放出改変（ｍｏｄｉｆｉｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ）カプセル剤、経口用凍結乾燥物（ｏｒａｌ ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅ）、ペレット剤、マイクロペレット剤、マルチユニットペレットシステム（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｕｎｉｔ ｐｅｌｌｅｔ ｓｙｓｔｅｍ）、ビーズ、丸剤、トローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）、ロゼンジ、スフィア、マイクロスフィア、粒剤、スプリンクル用の経口用粒剤（ｏｒａｌ ｇｒａｎｕｌｅ ｆｏｒ ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、発泡性粒剤、糖衣錠、ロッド、ディスク、丸薬（ｐｉｌｌｕｌｅ）、スプリンクル、散剤および発泡性散剤。顕著なことには、用語「経口用途のための固形薬学的組成物」とは、本発明の文脈において、錠剤および特にミニタブレットをいう。
用語「錠剤（ｔａｂｌｅｔ）」とは、本発明の文脈において、少なくとも１種の賦形剤および少なくとも１種の有効成分を含む混合物を、例えば、適切なパンチを介して適切なダイの中で圧縮することによって得られる、楕円（ｏｖａｌ）、長方形（ｏｂｌｏｎｇ）、丸形、円筒形、円盤形、三角形、矩形、六角形、八角形または類似の形状（顕著なことには、円盤形）を有する固形薬学的組成物をいう。錠剤の上側および下側の表面が、種々の程度まで平らでも、丸くても、凹面でも凸面でもよいことは、理解される。
用語「ミニタブレット（ｍｉｎｉ－ｔａｂｌｅｔ）」とは、約１～約４ｍｍ；または２．８ｍｍに等しいかもしくはこれより小さい；顕著なことには、約２～約３ｍｍのサイズを有する；特に、２．５ｍｍまでのサイズを有し、このサイズの約１０％以下の変動を有する錠剤をいう。用語「サイズ（ｓｉｚｅ）」とは、固形薬学的組成物（顕著なことには、錠剤またはミニタブレット）をいうために使用される場合、上記薬学的組成物の直径（例えば、ミリメートル単位で示される）を意味する。
用語「薬学的に受容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔｓ）」とは、本発明の文脈において、本質的に本発明の化合物の所望の生物学的活性を保持し、最小限の不要な毒物学的な効果を示す塩をいう。このような塩としては、本発明の化合物中の塩基性および／または酸性の基の存在に依存して、無機もしくは有機酸および／または無機もしくは有機塩基の付加塩が挙げられる。参照に関しては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」， Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ， Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ （編）， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ２００８；および「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ」， Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ （編）， ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， ２０１２を参照のこと。
用語「界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）」とは、本発明の文脈において、表面活性薬剤または表面活性薬剤の混合物（すなわち、同じ分子の中に極性（親水性）および非極性（疎水性）両方の部分を有する、２つの凝縮相（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ ｐｈａｓｅ）の間の界面（すなわち、固－液界面）において活性な物質）をいう。
用語「トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）」とは、本発明の文脈において、コハク酸のエステルであって、ここでコハク酸の第１のカルボキシル基がポリエチレングリコールでエステル化され、上記ポリエチレングリコールが種々の数のエチレングリコールユニットを含み、平均分子量約５０～約４００００を有し；第２のカルボキシル基がα－トコフェロール、β－トコフェロ－ル、γ－トコフェロ－ル、δ－トコフェロ－ル、または上記トコフェロ－ルの混合物でエステル化される（特に、α－トコフェロ－ルでエステル化される）ものをいう。顕著なことには、上記用語は、上記第１のカルボキシル基が平均分子量 約１０００を有するポリエチレングリコールでエステル化され；上記第２のカルボキシル基がα－トコフェロ－ルでエステル化されている上記エステルをいう。特に、上記用語は、ビタミンＥ ＴＰＧＳとしても公知であり、ポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）、α－［４－［［（２Ｒ）－３，４－ジヒドロ－２，５，７，８－テトラメチル－２－［（４Ｒ，８Ｒ）－４，８，１２－トリメチルトリデシル］－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］オキシ］－１，４－ジオキソブチル］－ω－ヒドロキシ－； ポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）、α－［４－［［３，４－ジヒドロ－２，５，７，８－テトラメチル－２－（４，８，１２－トリメチルトリデシル）－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］オキシ］－１，４－ジオキソブチル］－ω－ヒドロキシ－、［２Ｒ－［２Ｒ＊（４Ｒ＊，８Ｒ＊）］］－； α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート； α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート； Ｄ１Ｔ； Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸（Ｄ－α－Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ａｃｉｄ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ １０００ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）； Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート； ｄ－α－トコフェリルポリ（エチレングリコール）１０００スクシネート； Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート； ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート； Ｅａｓｔｍａｎ Ｖｉｔａｍｉｎ ＥＴＰＧＳ； エトキシル化ビタミンＥスクシネート； Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＴＰＧＳ； モノ［２，５，７，８－テトラメチル－２－（４，８，１２－トリメチルトリデシル）－６－クロマニル］スクシネート、ポリオキシエチレンエーテル； ポリエチレングリコールビタミンＥスクシネート； Ｓｐｅｚｉｏｌ ＴＰＧＳ Ｐｈａｒｍａ； Ｔｏｃｏｆｅｒｓｏｌａｎ、Ｔｏｃｏｐｈｅｒｓｏｌａｎ； ＴＰＧＳ； ＴＰＧＳ １０００； ＴＰＧＳ １５００； ＴＰＧＳ ４００－１０００； ＶＥ－ＴＰＧＳ １０００； ビタミンＥ－ＴＰＧＳおよびＶｉｔＥ－ＴＰＧＳとしても当該分野においてさらに公知であるＤ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートをいう。
ビタミンＥ－ＴＰＧＳは、親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）値が約１３の極性界面活性剤として分類され、この値は、文献中である程度の変動が見出される。
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）は、アルキル硫酸ナトリウムの混合物（これは、欧州薬局方７．４に従って、Ｃ１２Ｈ２５ＮａＯ４Ｓ、すなわち、ドデシル硫酸ナトリウム（ＭＷ＝２８８）として計算される８５％以上のアルキル硫酸ナトリウムを含む）を含むアニオン性界面活性剤である。ＳＬＳは、親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）値が約４０の極性界面活性剤として分類され、この値は、文献中である程度の変動が見出される。ＳＬＳは、固形薬学的製剤中で一般に使用される賦形剤である（例えば、代表的には、０．２～１．５ ｗｗ％の範囲にある錠剤（例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／３５１８９８／２０１４を参照のこと）。
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８（例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） Ｐ１８８）は、疎水性中心コアに結合された２本の親水性側鎖から構成される非イオン性ブロック線状コポリマーである。Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８は、親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）値が約２９の極性界面活性剤として分類され、この値は、文献中である程度の変動が見出される。
界面活性剤は、特に、市販の界面活性剤製品（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）は、純粋化合物ではなく、むしろ１つの主な主要界面活性剤構成要素（例えば、トコフェロ－ルのポリエチレングリコールスクシネート（顕著なことには、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含む化合物の混合物である可能性があり、種々の量の上記主な主要界面活性剤構成要素および残りの量のさらなる構成要素（例えば、遊離エチレングリコール、種々の長さの遊離ポリエチレングリコール鎖、α－トコフェロ－ルのコハク酸モノ－もしくはジエステル、またはポリエチレングリコールのコハク酸モノ－もしくはジエステル）；ならびに種々の量の溶媒（例えば、水もしくは有機溶媒）および微量の金属を含み得る。上述の残りのさらなる構成要素は、本明細書で使用されるように、用語「トコフェロ－ルのポリエチレングリコールスクシネート」の範囲に（顕著なことには、ビタミンＥ ＴＰＧＳとしても公知の用語「Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート」の範囲に）包含される。
２）別の実施形態は、実施形態１）に従う組成物であって、ここで上記活性成分が約５～約６０ ｗｗ％（顕著なことには、約１０～約４０ ｗｗ％；特に、約２０～約３０ ｗｗ％；特に、約２６ ｗｗ％）である組成物に関する。
３）別の実施形態は、実施形態１）または２）に従う組成物であって、ここで上記界面活性剤は、α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（顕著なことには、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（すなわち、ビタミンＥ ＴＰＧＳ））である組成物に関する。
４）別の実施形態は、実施形態１）～３）のいずれか１つに従う組成物であって、ここで上記界面活性剤は、約０．１～約２０ ｗｗ％（顕著なことには、約１～約１０ ｗｗ％；特に、約２～約６ ｗｗ％；特に、約４．５ ｗｗ％）である組成物に関する［実施形態４）の部分実施形態において、上記組成物は、少なくとも１種の固形薬学的賦形剤をさらに含む］。
５）別の実施形態は、実施形態１）～４）のいずれか１つに従う組成物であって、１またはこれより多くの充填剤（特に、微結晶セルロース）（顕著なことには、約２０～約６０ ｗｗ％；特に、約３０～約４０ ｗｗ％；特に、約３４ ｗｗ％）をさらに含むものに関する。
６）別の実施形態は、実施形態１）～５）のいずれか１つに従う組成物であって、１またはこれより多くの崩壊剤（顕著なことには、約２～約４０ ｗｗ％；特に、約１０～約２０ ｗｗ％；特に、約１７ ｗｗ％）をさらに含むものに関する。
７）別の実施形態は、実施形態１）～６）のいずれか１つに従う組成物であって、１またはこれより多くの結合剤（顕著なことには、上記組成のうちの約０～約１０ ｗｗ％；特に、全組成のうちの約３～約７ ｗｗ％；特に、約４．６ ｗｗ％）をさらに含むものに関する。
８）別の実施形態は、実施形態１）～７）のいずれか１つに従う組成物であって、１またはこれより多くの滑剤（顕著なことには、約０～約１ ｗｗ％；特に、約０．１～約０．５ ｗｗ％；特に、約０．２ ｗｗ％）をさらに含むものに関する。
９）別の実施形態は、実施形態１）～８）のいずれか１つに従う組成物であって、１またはこれより多くの滑沢剤（顕著なことには、約０～約５ ｗｗ％；特に、約０．１～約０．５ ｗｗ％；特に、約０．２ ｗｗ％）をさらに含むものに関する。
１０）別の実施形態は、実施形態１）～９）のいずれか１つに従う組成物であって、１またはこれより多くのコーティング剤（顕著なことには、約０～約２０ ｗｗ％；特に、約５～約１５ ｗｗ％；特に、約９ ｗｗ％）をさらに含むものに関する。
１１）別の実施形態は、実施形態１）に従う固形薬学的組成物であって、上記組成物は、
・Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセトアミドまたはその薬学的に受容可能な塩（顕著なことには、その遊離塩基；特に、その遊離塩基の結晶形）（顕著なことには、全組成のうちの約１０～約４０ ｗｗ％）；
・トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（顕著なことには、全組成のうちの約１～約１０ ｗｗ％）；および
・１またはこれより多くのさらなる賦形剤（例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤、および／またはコーティング剤（顕著なことには、ここで上記充填剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤および／またはコーティング剤は、相当する実施形態５）～１０）に従う量にある）；
を含み、ここで上記薬学的組成の合計は、１００ ｗｗ％である組成物に関する。
１２）別の実施形態は、実施形態１）に従う固形薬学的組成物であって、上記組成物は、
・約２０～約３０ ｗｗ％ Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセトアミドまたはその薬学的に受容可能な塩（顕著なことには、その遊離塩基；特に、その遊離塩基の結晶形）；
・約０．５～約１０ ｗｗ％ Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート；
・約２０～約４０ ｗｗ％ 微結晶セルロース；
・約１～約１０ ｗｗ％ ポリビニルピロリドン；
・約５～約２５ ｗｗ％ 部分α化トウモロコシデンプン；
・０～約３ ｗｗ％ 親水性ヒュームドシリカ；
・０～約３ ｗｗ％ ステアリン酸マグネシウム；および
・０～約１５ ｗｗ％ コーティング剤；
を含み、ここで上記薬学的組成の合計は１００ ｗｗ％である組成物に関する。
１３）別の実施形態は、実施形態１）に従う固形薬学的組成物であって、上記組成物は、
・約２４～約２８ ｗｗ％ Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセトアミドまたはその薬学的に受容可能な塩 （顕著なことには、その遊離塩基；特に、その遊離塩基の結晶形）；
・約３．６～約５．６ ｗｗ％ Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート；
・約３３～約３８ ｗｗ％ 微結晶セルロース；
・約３～約７ ｗｗ％ ポリビニルピロリドン；
・約１０～約２０ ｗｗ％ 部分α化トウモロコシデンプン；
・約０．１～約０．５ ｗｗ％ 親水性ヒュームドシリカ；
・約０．１～約０．５ ｗｗ％ ステアリン酸マグネシウム；および
・約７～約１２ ｗｗ％ コーティング剤、
を含み、ここで上記薬学的組成の合計は、１００ ｗｗ％である組成物に関する。
１４）別の実施形態は、実施形態１）に従う固形薬学的組成物であって、上記組成物は、
・約２０～約３０ ｗｗ％ Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセトアミドまたはその薬学的に受容可能な塩 （顕著なことには、その遊離塩基；特に、その遊離塩基の結晶形）；
・約２～約６ ｗｗ％ Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート；および
・約６４～約７８ ｗｗ％ １またはこれより多くのさらなる賦形剤（顕著なことには、１またはこれより多くの充填剤（特に、微結晶セルロース）、１またはこれより多くの結合剤（特に、ポリビニルピロリドン）、崩壊剤（特に、部分α化トウモロコシデンプン）、滑沢剤（特に、親水性ヒュームドシリカ）、滑剤（特に、ステアリン酸マグネシウム）および／またはコーティング剤）
から本質的になり、ここで上記薬学的組成の合計は、１００ ｗｗ％である組成物に関する。
１５） 別の実施形態は、実施形態１）に従う固形薬学的組成物であって、上記組成物は、
・約２６ ｗｗ％ Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセトアミドまたはその薬学的に受容可能な塩（顕著なことには、その遊離塩基；特に、その遊離塩基の結晶形）；
・約４．５ ｗｗ％ Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート；
・約３４ ｗｗ％ 微結晶セルロース；
・約９ ｗｗ％ ポリビニルピロリドン；
・約１７ ｗｗ％ 部分α化トウモロコシデンプン；
・約０．２５ ｗｗ％の１またはこれより多くの滑沢剤（顕著なことには、親水性ヒュームドシリカ）；
・約０．２５ ｗｗ％の１またはこれより多くの滑剤（顕著なことには、ステアリン酸マグネシウム）；および
・約９ ｗｗ％の１またはこれより多くのコーティング剤、
から本質的になる組成物に関する。
１６）本発明の別の局面は、実施形態１）～１５）のいずれか１つに従う組成物であって、ここで上記薬学的組成物は、錠剤、ミニタブレット、マイクロタブレット、カプセル形状の錠剤、カプレット、小児用錠剤、カシェ剤、カプセル剤、ペレット剤、マイクロペレット剤、ビーズ、丸剤、スフィア、マイクロスフィア、粒剤、経口用粒剤、糖衣錠、ロッド、ディスク（顕著なことには、錠剤、ミニタブレット、マイクロタブレット、小児用錠剤、ペレット剤、マイクロペレット剤、ビーズ、丸剤、スフィア、マイクロスフィアまたは粒剤；特に、錠剤またはミニタブレット；特に、ミニタブレット）の形態にある組成物に関する。
１７）別の実施形態は、実施形態１６）に従う組成物であって、ここで上記薬学的組成物は、約１～約４ｍｍのサイズ（顕著なことには、約２～約３ｍｍのサイズ；特に、２．８ｍｍに等しいもしくはこれ未満のサイズ；特に、２．５ｍｍまでのサイズを有するが、このサイズに対して約１０％以下の変動を有するサイズ）を有する組成物に関する。
用語「ミニタブレット（ｍｉｎｉ－ｔａｂｌｅｔ）」とは一般に、代表的な錠剤より小さなサイズを有する圧縮された錠剤をいう。現在、ミニタブレットを定義する規制ガイドラインは存在しないが、上記用語は、１～４ミリメートルの間の直径を有する錠剤を記載するために使用されている。２．５ｍｍより小さい経口剤形は、経口用粒剤と見做され得ることから、多くのミニタブレット製品は、剤形投与における潜在的な融通性（例えば、軟らかい食品と混合）を利用するために、このサイズ範囲に焦点をあてている。さらなる詳細に関しては、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｍｅｒｉｃａｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｒｅｖｉｅｗ．ｃｏｍ／Ｆｅａｔｕｒｅｄ－Ａｒｔｉｃｌｅｓ／１９０９２１－Ｍｉｎｉｔａｂｌｅｔｓ－Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ－Ｃｈａｒａｃ ｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ－Ｍｅｔｈｏｄｓ－ａｎｄ－Ｆｕｔｕｒｅ－Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ／を参照のこと。
１８）別の実施形態は、実施形態１６）または１７）に従う組成物であって、ここで上記組成物は、小児患者（顕著なことには、１８歳齢のまたはこれより若い患者；特に、１２歳齢のまたはこれより若い患者；特に、６歳齢のまたはこれより若い患者）および／または嚥下困難を経験している（またはそう診断された）患者における投与に適切なサイズを有する組成物に関する。
１９）別の実施形態は、実施形態１６）～１８）に従う組成物であって、ここで上記薬学的組成物は、約１～約３０ミリグラム（顕著なことには、約２～約２０ミリグラム；特に、約３～約１０ミリグラム；特に、約７ミリグラム）の総重量を有する組成物に関する。
従って、本明細書中上記で開示されるとおりの異なる実施形態１）～１９）の従属に基づいて、以下の実施形態が、可能でありかつ意図され、このようにして個々の形態で具体的に開示される：
2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、4+3+1、4+3+2+1、5+1、5+2+1、5+3+1、5+3+2+1、5+4+1、5+4+2+1、5+4+3+1、5+4+3+2+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+3+2+1、6+4+1、6+4+2+1、6+4+3+1、6+4+3+2+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、6+5+3+2+1、6+5+4+1、6+5+4+2+1、6+5+4+3+1、6+5+4+3+2+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+3+2+1、7+4+1、7+4+2+1、7+4+3+1、7+4+3+2+1、7+5+1、7+5+2+1、7+5+3+1、7+5+3+2+1、7+5+4+1、7+5+4+2+1、7+5+4+3+1、7+5+4+3+2+1、7+6+1、7+6+2+1、7+6+3+1、7+6+3+2+1、7+6+4+1、7+6+4+2+1、7+6+4+3+1、7+6+4+3+2+1、7+6+5+1、7+6+5+2+1、7+6+5+3+1、7+6+5+3+2+1、7+6+5+4+1、7+6+5+4+2+1、7+6+5+4+3+1、7+6+5+4+3+2+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+3+2+1、8+4+1、8+4+2+1、8+4+3+1、8+4+3+2+1、8+5+1、8+5+2+1、8+5+3+1、8+5+3+2+1、8+5+4+1、8+5+4+2+1、8+5+4+3+1、8+5+4+3+2+1、8+6+1、8+6+2+1、8+6+3+1、8+6+3+2+1、8+6+4+1、8+6+4+2+1、8+6+4+3+1、8+6+4+3+2+1、8+6+5+1、8+6+5+2+1、8+6+5+3+1、8+6+5+3+2+1、8+6+5+4+1、8+6+5+4+2+1、8+6+5+4+3+1、8+6+5+4+3+2+1、8+7+1、8+7+2+1、8+7+3+1、8+7+3+2+1、8+7+4+1、8+7+4+2+1、8+7+4+3+1、8+7+4+3+2+1、8+7+5+1、8+7+5+2+1、8+7+5+3+1、8+7+5+3+2+1、8+7+5+4+1、8+7+5+4+2+1、8+7+5+4+3+1、8+7+5+4+3+2+1、8+7+6+1、8+7+6+2+1、8+7+6+3+1、8+7+6+3+2+1、8+7+6+4+1、8+7+6+4+2+1、8+7+6+4+3+1、8+7+6+4+3+2+1、8+7+6+5+1、8+7+6+5+2+1、8+7+6+5+3+1、8+7+6+5+3+2+1、8+7+6+5+4+1、8+7+6+5+4+2+1、8+7+6+5+4+3+1、8+7+6+5+4+3+2+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+3+2+1、9+4+1、9+4+2+1、9+4+3+1、9+4+3+2+1、9+5+1、9+5+2+1、9+5+3+1、9+5+3+2+1、9+5+4+1、9+5+4+2+1、9+5+4+3+1、9+5+4+3+2+1、9+6+1、9+6+2+1、9+6+3+1、9+6+3+2+1、9+6+4+1、9+6+4+2+1、9+6+4+3+1、9+6+4+3+2+1、9+6+5+1、9+6+5+2+1、9+6+5+3+1、9+6+5+3+2+1、9+6+5+4+1、9+6+5+4+2+1、9+6+5+4+3+1、9+6+5+4+3+2+1、9+7+1、9+7+2+1、9+7+3+1、9+7+3+2+1、9+7+4+1、9+7+4+2+1、9+7+4+3+1、9+7+4+3+2+1、9+7+5+1、9+7+5+2+1、9+7+5+3+1、9+7+5+3+2+1、9+7+5+4+1、9+7+5+4+2+1、9+7+5+4+3+1、9+7+5+4+3+2+1、9+7+6+1、9+7+6+2+1、9+7+6+3+1、9+7+6+3+2+1、9+7+6+4+1、9+7+6+4+2+1、9+7+6+4+3+1、9+7+6+4+3+2+1、9+7+6+5+1、9+7+6+5+2+1、9+7+6+5+3+1、9+7+6+5+3+2+1、9+7+6+5+4+1、9+7+6+5+4+2+1、9+7+6+5+4+3+1、9+7+6+5+4+3+2+1、9+8+1、9+8+2+1、9+8+3+1、9+8+3+2+1、9+8+4+1、9+8+4+2+1、9+8+4+3+1、9+8+4+3+2+1、9+8+5+1、9+8+5+2+1、9+8+5+3+1、9+8+5+3+2+1、9+8+5+4+1、9+8+5+4+2+1、9+8+5+4+3+1、9+8+5+4+3+2+1、9+8+6+1、9+8+6+2+1、9+8+6+3+1、9+8+6+3+2+1、9+8+6+4+1、9+8+6+4+2+1、9+8+6+4+3+1、9+8+6+4+3+2+1、9+8+6+5+1、9+8+6+5+2+1、9+8+6+5+3+1、9+8+6+5+3+2+1、9+8+6+5+4+1、9+8+6+5+4+2+1、9+8+6+5+4+3+1、9+8+6+5+4+3+2+1、9+8+7+1、9+8+7+2+1、9+8+7+3+1、9+8+7+3+2+1、9+8+7+4+1、9+8+7+4+2+1、9+8+7+4+3+1、9+8+7+4+3+2+1、9+8+7+5+1、9+8+7+5+2+1、9+8+7+5+3+1、9+8+7+5+3+2+1、9+8+7+5+4+1、9+8+7+5+4+2+1、9+8+7+5+4+3+1、9+8+7+5+4+3+2+1、9+8+7+6+1、9+8+7+6+2+1、9+8+7+6+3+1、9+8+7+6+3+2+1、9+8+7+6+4+1、9+8+7+6+4+2+1、9+8+7+6+4+3+1、9+8+7+6+4+3+2+1、9+8+7+6+5+1、9+8+7+6+5+2+1、9+8+7+6+5+3+1、9+8+7+6+5+3+2+1、9+8+7+6+5+4+1、9+8+7+6+5+4+2+1、9+8+7+6+5+4+3+1、9+8+7+6+5+4+3+2+1、10+1、10+2+1、10+3+1、10+3+2+1、10+4+1、10+4+2+1、10+4+3+1、10+4+3+2+1、10+5+1、10+5+2+1、10+5+3+1、10+5+3+2+1、10+5+4+1、10+5+4+2+1、10+5+4+3+1、10+5+4+3+2+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+6+3+2+1、10+6+4+1、10+6+4+2+1、10+6+4+3+1、10+6+4+3+2+1、10+6+5+1、10+6+5+2+1、10+6+5+3+1、10+6+5+3+2+1、10+6+5+4+1、10+6+5+4+2+1、10+6+5+4+3+1、10+6+5+4+3+2+1、10+7+1、10+7+2+1、10+7+3+1、10+7+3+2+1、10+7+4+1、10+7+4+2+1、10+7+4+3+1、10+7+4+3+2+1、10+7+5+1、10+7+5+2+1、10+7+5+3+1、10+7+5+3+2+1、10+7+5+4+1、10+7+5+4+2+1、10+7+5+4+3+1、10+7+5+4+3+2+1、10+7+6+1、10+7+6+2+1、10+7+6+3+1、10+7+6+3+2+1、10+7+6+4+1、10+7+6+4+2+1、10+7+6+4+3+1、10+7+6+4+3+2+1、10+7+6+5+1、10+7+6+5+2+1、10+7+6+5+3+1、10+7+6+5+3+2+1、10+7+6+5+4+1、10+7+6+5+4+2+1、10+7+6+5+4+3+1、10+7+6+5+4+3+2+1、10+8+1、10+8+2+1、10+8+3+1、10+8+3+2+1、10+8+4+1、10+8+4+2+1、10+8+4+3+1、10+8+4+3+2+1、10+8+5+1、10+8+5+2+1、10+8+5+3+1、10+8+5+3+2+1、10+8+5+4+1、10+8+5+4+2+1、10+8+5+4+3+1、10+8+5+4+3+2+1、10+8+6+1、10+8+6+2+1、10+8+6+3+1、10+8+6+3+2+1、10+8+6+4+1、10+8+6+4+2+1、10+8+6+4+3+1、10+8+6+4+3+2+1、10+8+6+5+1、10+8+6+5+2+1、10+8+6+5+3+1、10+8+6+5+3+2+1、10+8+6+5+4+1、10+8+6+5+4+2+1、10+8+6+5+4+3+1、10+8+6+5+4+3+2+1、10+8+7+1、10+8+7+2+1、10+8+7+3+1、10+8+7+3+2+1、10+8+7+4+1、10+8+7+4+2+1、10+8+7+4+3+1、10+8+7+4+3+2+1、10+8+7+5+1、10+8+7+5+2+1、10+8+7+5+3+1、10+8+7+5+3+2+1、10+8+7+5+4+1、10+8+7+5+4+2+1、10+8+7+5+4+3+1、10+8+7+5+4+3+2+1、10+8+7+6+1、10+8+7+6+2+1、10+8+7+6+3+1、10+8+7+6+3+2+1、10+8+7+6+4+1、10+8+7+6+4+2+1、10+8+7+6+4+3+1、10+8+7+6+4+3+2+1、10+8+7+6+5+1、10+8+7+6+5+2+1、10+8+7+6+5+3+1、10+8+7+6+5+3+2+1、10+8+7+6+5+4+1、10+8+7+6+5+4+2+1、10+8+7+6+5+4+3+1、10+8+7+6+5+4+3+2+1、10+9+1、10+9+2+1、10+9+3+1、10+9+3+2+1、10+9+4+1、10+9+4+2+1、10+9+4+3+1、10+9+4+3+2+1、10+9+5+1、10+9+5+2+1、10+9+5+3+1、10+9+5+3+2+1、10+9+5+4+1、10+9+5+4+2+1、10+9+5+4+3+1、10+9+5+4+3+2+1、10+9+6+1、10+9+6+2+1、10+9+6+3+1、10+9+6+3+2+1、10+9+6+4+1、10+9+6+4+2+1、10+9+6+4+3+1、10+9+6+4+3+2+1、10+9+6+5+1、10+9+6+5+2+1、10+9+6+5+3+1、10+9+6+5+3+2+1、10+9+6+5+4+1、10+9+6+5+4+2+1、10+9+6+5+4+3+1、10+9+6+5+4+3+2+1、10+9+7+1、10+9+7+2+1、10+9+7+3+1、10+9+7+3+2+1、10+9+7+4+1、10+9+7+4+2+1、10+9+7+4+3+1、10+9+7+4+3+2+1、10+9+7+5+1、10+9+7+5+2+1、10+9+7+5+3+1、10+9+7+5+3+2+1、10+9+7+5+4+1、10+9+7+5+4+2+1、10+9+7+5+4+3+1、10+9+7+5+4+3+2+1、10+9+7+6+1、10+9+7+6+2+1、10+9+7+6+3+1、10+9+7+6+3+2+1、10+9+7+6+4+1、10+9+7+6+4+2+1、10+9+7+6+4+3+1、10+9+7+6+4+3+2+1、10+9+7+6+5+1、10+9+7+6+5+2+1、10+9+7+6+5+3+1、10+9+7+6+5+3+2+1、10+9+7+6+5+4+1、10+9+7+6+5+4+2+1、10+9+7+6+5+4+3+1、10+9+7+6+5+4+3+2+1、10+9+8+1、10+9+8+2+1、10+9+8+3+1、10+9+8+3+2+1、10+9+8+4+1、10+9+8+4+2+1、10+9+8+4+3+1、10+9+8+4+3+2+1、10+9+8+5+1、10+9+8+5+2+1、10+9+8+5+3+1、10+9+8+5+3+2+1、10+9+8+5+4+1、10+9+8+5+4+2+1、10+9+8+5+4+3+1、10+9+8+5+4+3+2+1、10+9+8+6+1、10+9+8+6+2+1、10+9+8+6+3+1、10+9+8+6+3+2+1、10+9+8+6+4+1、10+9+8+6+4+2+1、10+9+8+6+4+3+1、10+9+8+6+4+3+2+1、10+9+8+6+5+1、10+9+8+6+5+2+1、10+9+8+6+5+3+1、10+9+8+6+5+3+2+1、10+9+8+6+5+4+1、10+9+8+6+5+4+2+1、10+9+8+6+5+4+3+1、10+9+8+6+5+4+3+2+1、10+9+8+7+1、10+9+8+7+2+1、10+9+8+7+3+1、10+9+8+7+3+2+1、10+9+8+7+4+1、10+9+8+7+4+2+1、10+9+8+7+4+3+1、10+9+8+7+4+3+2+1、10+9+8+7+5+1、10+9+8+7+5+2+1、10+9+8+7+5+3+1、10+9+8+7+5+3+2+1、10+9+8+7+5+4+1、10+9+8+7+5+4+2+1、10+9+8+7+5+4+3+1、10+9+8+7+5+4+3+2+1、10+9+8+7+6+1、10+9+8+7+6+2+1、10+9+8+7+6+3+1、10+9+8+7+6+3+2+1、10+9+8+7+6+4+1、10+9+8+7+6+4+2+1、10+9+8+7+6+4+3+1、10+9+8+7+6+4+3+2+1、10+9+8+7+6+5+1、10+9+8+7+6+5+2+1、10+9+8+7+6+5+3+1、10+9+8+7+6+5+3+2+1、10+9+8+7+6+5+4+1、10+9+8+7+6+5+4+2+1、10+9+8+7+6+5+4+3+1、または10+9+8+7+6+5+4+3+2+1。
用語「充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）」とは、「増量剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」または「希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）」ともいわれ、本発明の文脈において、それらのサイズ／重量を増大させ、それによって、より良好な取り扱いおよび圧縮を可能にするために、少量の活性成分を含む固形薬学的製剤に添加される薬学的賦形剤をいう。本発明の範囲内の適切な充填剤は、ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、マルチトール、マルトデキストリン、リン酸二カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムに水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、硫酸カルシウム、デンプン、セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、無水ラクトース、ソルビトール、スクロース、またはこれらの混合物；顕著なことには、微結晶セルロース（例えば、ＡｖｉｃｅｌＴＭ ＰＨ－１０１またはＰＨ－１０２）である。
用語「結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）」とは、本発明の文脈において、錠剤および／または粒剤中で成分を一緒に保持し、錠剤および／または粒剤が、必要とされる機械的強度を伴って形成され得ることを確実にする薬学的賦形剤をいう。本発明の範囲内の適切な結合剤は、コーンスターチ、トウモロコシデンプン、ゼラチン、アカシアガム、グアールガム、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカントガム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシメチルセルロース、またはこれらの混合物；顕著なことには、ポリビニルピロリドン（ポビドン（例えば、ＰＶＰ Ｋ３０）としても公知）である。
用語「崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）」とは、本発明の文脈において、濡れた場合に膨張して、錠剤または粒剤が、消化管の中で（またはその特定のセグメントの中で）より小さな断片へと分解され、吸収のために活性成分を放出させる薬学的賦形剤をいう。本発明の範囲内の適切な崩壊剤は、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、α化トウモロコシデンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アガー、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（ＰＶＰ ＸＬ； ＩＳＰ ｃｏｍｐａｎｙから市販されるＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅまたはＢＡＳＦのＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＸＬ））、クレイ、またはこれらの混合物；顕著なことには、部分α化トウモロコシデンプン（例えば、Ｓｔａｒｃｈ １５００ＴＭ）である。
用語「滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）」とは、本発明の文脈において、粒子間の摩擦および凝集を低減することによって、粉末の流れを促進する薬学的賦形剤をいう。本発明の範囲内の適切な滑剤は、二酸化ケイ素、親水性ヒュームドシリカ、タルク、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、炭酸マグネシウム、またはこれらの混合物；顕著なことには、親水性ヒュームドシリカ（例えば、ＡｅｒｏｓｉｌＴＭ２００）である。
用語「滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）」とは、本発明の文脈において、薬学的成分が、一緒に集合し、製造装置（例えば、打錠または充填装置）の部品（例えば、パンチ、ダイなど）へ貼り付くことを防止する薬学的賦形剤をいう。本発明の範囲内の適切な滑沢剤は、ポリオキシエチレンステアリン酸、ステアリン酸、ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ａｌまたはステアリン酸Ｃａ）、ラウリル硫酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、モノ脂肪酸グリセリル（例えば、分子量２００～８００ダルトンを有する（例えば、グリセリルモノステアレート（例えば、Ｄａｎｉｓｃｏ（ＵＫ）製造））、ジベヘン酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴ０８８８ＴＭ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｆｒａｎｃｅ））、パルミトステアリン酸グリセリルエステル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｐａｌｍｉｔｏ－ｓｔｅａｒｉｃ ｅｓｔｅｒ）（例えば、ＰｒｅｃｉｒｏｌＴＭ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｆｒａｎｃｅ））、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ， ＢＡＳＦ）、水素化綿実油（Ｌｕｂｉｔａｂ， Ｅｄｗａｒｄ Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｃｏ Ｉｎｃ．）、水素化ヒマシ油（Ｃｕｔｉｎａ ＨＲ， Ｈｅｎｋｅｌ）および；パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物性油、タルク、安息香酸ナトリウム、またはこれらの混合物；顕著なことには、ステアリン酸マグネシウム（例えば、ＰａｒｔｅｃｋＴＭ ＬＵＢ ＭＳＴ）である。
用語「コーティング剤（ｃｏａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」とは、本発明の文脈において、活性成分を例えば、水分、光、胃の酸性環境から保護するか、または特に、良くない味がする活性成分の味をマスクするために、固形薬学的組成物をフィルムコートするために使用される薬学的賦形剤をいう。本発明の組成物における使用に適したコーティング剤は、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースまたはエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、メタクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、トリアセチン、鉄酸化物、着色剤、タルク、二酸化チタン、またはこれらの混合物；顕著なことには、１またはこれより多くのフィルム形成セルロースエーテルと可塑性のおよび着色の添加剤（例えば、ＡｑｕａＰｏｌｉｓｈＴＭ Ｐ ｗｈｉｔｅ ＭＳ）から作製される。
「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、「塩（ｓａｌｔｓ）」、「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）」、「製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）」、「剤形（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ）」、「賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）」、「疾患（ｄｉｓｅａｓｅｓ）」、「状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）」などのような用語において複数形が使用される場合、単数形「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」、「塩（ｓａｌｔ）」、「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」、「製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」、剤形（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」、「賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」、「疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）」、「状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」などもまた意味することが意図される。
化合物への任意の言及は、このような化合物の薬学的に受容可能な塩にも言及すると理解されるべきである。顕著なことには、化合物は、遊離塩基；特に、無水遊離塩基に言及する。
本発明の化合物は、１またはこれより多くの多形的な改変の結晶物質であり得る。また、それは、非晶質物質、または１もしくはこれより多くの多形的な改変の結晶物質および非晶質物質の混合物であり得る。化合物の結晶形は、それらが薬学的投与に適しているという条件で、化合物の全てのタイプの結晶形（溶媒和物もしくは水和物の、分子塩のもしくは共結晶の（同じ分子が、異なる共結晶を形成するものとともに共結晶化され得る場合）単なる分子の結晶形が挙げられる）を包含することがさらに理解される。
本発明の化合物は、顕著なことには、結晶性物質である；特に、化合物は、ＷＯ ２０１９／００８０３４に記載されるとおりの結晶形１または２（特に、１）にある。
本発明の組成物において使用される結晶形は、遊離塩基形態にある化合物の結晶形；上記結晶形が共結晶である遊離塩基形態にある化合物の結晶形、または薬学的に受容可能な塩の形態にある化合物の結晶形、またはこのような形態のうちのいずれかの溶媒和物であり得る、結晶形にある化合物を含むことが理解される。さらに、上記結晶形は、非配位および／または配位した溶媒を含み得る。配位した溶媒は、結晶溶媒和物に関する用語として本明細書で使用される。同様に、非配位溶媒は、物理吸着した（ｐｈｙｓｉｏｓｏｒｂｅｄ）または物理的に捕捉された溶媒（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（編 Ｒ． Ｈｉｌｆｉｋｅｒ， ＶＣＨ， ２００６）、第８章： Ｕ．Ｊ． Ｇｒｉｅｓｓｅｒ： Ｔｈｅ Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ Ｓｏｌｖａｔｅｓに従う定義）に関する用語として本明細書で使用される。このような結晶形は、特に、無水物であり得る、すなわち、顕著な量の配位した水を含まない。
本発明の組成物は、本質的に純粋な形態にある化合物を含む。化合物のｗｗ％ 量は、その物質の実際の化学的純度、以下の存在：共結晶するもの、塩を形成するもの（例えば、酸）、溶媒和物、または水和物に鑑みて調節される必要があり得る。
本発明に従う薬学的組成物は、容器中に充填され得る。固形（例えば、錠剤またはミニタブレット）にある薬学的組成物を含むために適した任意のタイプの容器が、本発明において使用され得る。このような容器の例は、ボトル、バイアル、または管である。顕著なことには、プラスチック容器（例えば、高密度ポリエチレンまたはガラスから作製された容器）が、使用され得る。
本発明に従う薬学的組成物はさらに、当該分野で公知の標準的なパッケージングまたはデバイス（例えば、ブリスターパック、ストリップパック（ｓｔｒｉｐｅ－ｐａｃｋｓ）、スティックパック、サシェ、小袋、バッグ、カプセル剤、手で開くことができるカプセル剤、ボトル、容器、分与器、滴瓶（ｄｒｏｐｐｅｒ）またはボックス、ならびに当該分野で公知の、本発明の組成物の制御された投与に適した機械的および／または電子デバイスを使用して、患者に提供され得る。このようなパッケージングまたはデバイスは、必要とされる投与量を、特に、小児集団または淵源困難を有する集団において制御および送達するために有用であり得る。
いかなる疑いも回避するために、実施形態１～１９）のいずれか１つに定義されるとおりの薬学的組成物が、さらなる従来の賦形剤、成分および／または添加剤をさらに含み得、これらが単独でまたは組み合わせにおいて使用され得ることが十分に理解される（十分量、すなわち、上記のさらなる成分もしくは添加剤の最小量および／または賦形剤のそれぞれの混合物の最大量が、１００の全ｗｗ％を構成するように低減される必要があり得る）。
本発明の組成物は、さらなる薬学的賦形剤を含み得る。その主題に関する広範な文献が参照される。例えば、Ｒ．Ｃ． Ｒｏｗｅ， Ｐ．Ｊ． Ｓｅｓｋｅｙ， Ｓ．Ｃ． Ｏｗｅｎ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， 第５版， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ２００６； Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， 第２１版（２００５）， Ｐａｒｔ ５， 「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」 ［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ刊］を参照のこと。本明細書で使用される賦形剤は、以下の日本薬局方；欧州薬局方；米国薬局方；米国薬局方／国民医薬品集のうちの少なくとも１つに準拠していることが理解される。
温度に関して使用されなければ、数値「Ｘ」の前に置かれる用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、本出願では、Ｘ－Ｘの１０％～Ｘ＋Ｘの１０％に及ぶ区域、好ましくはＸ－Ｘの５％～Ｘ＋Ｘの５％に及ぶ区域をいう（ここで０％未満の、それぞれ１００％を超える値は、適用可能でないことはよく理解される）。用語約が範囲の前に置かれる場合、それぞれの区域は、その範囲の両方の値に適用されるべきである。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる用語「約」は、本出願において、温度Ｙ－１０℃～Ｙ＋１０℃に拡がる区域をいう；および好ましくは、その温度が少なくとも３０℃である場合には、Ｙ－５℃～Ｙ＋５℃に拡がる区域をいい；またはその温度が３０℃未満である場合には、Ｙ－２℃～Ｙ＋２℃に拡がる区域をいう。室温は、約２５℃の温度を意味する。
用語「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、本発明の文脈において、特に、それぞれの組成物が、それぞれの実施形態において明示的に述べられるとおりの量において、それぞれの組成物の重量で、少なくとも９０％の、顕著なことには、少なくとも９５％の、特に、少なくとも９９％の、および好ましくは１００％の量にある（すなわち、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の意味）ことを意味することが理解される。
用語「本質的に（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」とは、例えば、「本質的に純粋な（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｐｕｒｅ）」のような用語において使用される場合、本発明の文脈において、特に、それぞれの組成物／化合物などが、それぞれの純粋な組成物／化合物の重量で少なくとも９０％の、顕著なことには、少なくとも９５％の、および特に、少なくとも９９％の量にあることを意味することが理解される。
表現ｗｗ％とは、考慮されている上記組成物の総重量の重量によるパーセンテージをいう。別段明示的に述べられなければ、その考慮される総重量は、活性成分を含む組成物である薬学的組成物の総重量である。ある特定の薬学的組成物の「ｗｗ％」で表された総量は、１００であることが理解される。
いかなる疑いをも回避するために、ｗｗ％ 量は、上記薬学的組成物に添加されるとおりのそれぞれの（市販の）賦形剤または活性物質の合計に言及し；上記薬学的組成物の総重量に対して計算される。従って、ある特定の賦形剤のｗｗ％ 量を計算するために、任意の残りの物質（例えば、ポリエチレングリコール、溶媒またはこのような賦形剤に存在し得る他の化学物質／微量物質）が、上記賦形剤の一部であると考えられ、このような賦形剤のｗｗ％に関与することは理解される。さらなる詳述なしにある特定の値が％値として与えられる場合には、このような値は、ｗｗ％に言及する。
本明細書で定義されるとおりの薬学的組成物が、別段明示的に述べられていなくても、従来の成分または添加剤をさらに含み得ることはさらに理解される（十分量、すなわち、ここで賦形剤の混合物の量は、上記薬学的組成物の１００という全ｗｗ％を構成するように上記薬学的組成物に存在する上記の従来の成分または添加剤の量へと調節される必要があり得る）。好ましくは、このようなさらなる従来の成分または添加剤の総量は、０ ｗｗ％～約５ ｗｗ％の合計最大（特に、０ ｗｗ％～合計約２ ｗｗ％）である。
用語「薬学的組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ（ｓ））」とは、用語「薬学的製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ（ｓ））」または「薬学的調製物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ（ｓ））」と交換可能である。
本発明に従う薬学的組成物は、医薬として（顕著なことには、小児患者（小児）および／または嚥下困難を経験している（または嚥下困難を有すると医師によって診断されている）患者において）使用され得る。本明細書で定義されるとおりの小児患者は、１８歳齢のまたはこれより若い患者（ヒト）；特に、１２歳齢のまたはこれより若い患者； 特に、５歳齢のまたはこれより若い患者である。
実施形態１）～１９）のいずれか１つに定義されるとおりの薬学的組成物は、カルシウムＴチャネルがかかわる疾患または障害の防止または処置のために有用である。このような疾患または障害は、以下を含むとして定義され得る：特に、てんかん（顕著なことには、欠神てんかん、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症（ＣＳＷＳ）、小児期欠神および特発性全般てんかんの他の形態、側頭葉てんかん）；睡眠障害および睡眠障害；疼痛（顕著なことには、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、末梢軸索傷害と関連する慢性疼痛）；神経学的疾患および障害（顕著なことには、本態性振戦、パーキンソン病、統合失調症、うつ病、不安、精神病、神経変性障害、自閉症、薬物嗜癖）；心血管疾患および障害（顕著なことには、高血圧症、心不整脈、心房細動、うっ血性心不全、心ブロック）；がん；糖尿病および糖尿病性ニューロパチー；ならびに不妊および性機能不全。顕著なことには、本発明の薬学的組成物は、てんかん、神経学的障害および疼痛；特に、てんかん（例えば、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症（ＣＳＷＳともいわれる）および本態性振戦の防止または処置に有用である。
用語「てんかん（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）」は、再発性の非誘発性発作（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｕｎｐｒｏｖｏｋｅｄ ｓｅｉｚｕｒｅ）を説明する。ここで用語「発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）」とは、過度なおよび／または過同期の電気的な神経活動をいう。異なるタイプの「てんかん」は、例えば、［Ｂｅｒｇら， Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ． ２０１０； ５１（４）： ６７６－６８５］（この参考文献は、本明細書に参考として援用される）に開示される。用語「てんかん」は、本明細書で使用される場合、好ましくは、欠神てんかん、小児期欠神および他の形態の特発性全般てんかん、側頭葉てんかんをいう。
用語「疼痛（ｐａｉｎ）」とは、好ましくは、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、および末梢軸索傷害と関連する慢性疼痛をいう。
用語「神経学的疾患および障害（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」とは、好ましくは、本態性振戦、パーキンソン病、統合失調症、うつ病、不安、精神病、神経変性障害、自閉症、薬物嗜癖をいう。
用語「心血管疾患および障害（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」とは、好ましくは、高血圧症、心不整脈、心房細動、うっ血性心不全、心ブロックをいう。
用語「がん（ｃａｎｃｅｒ）」とは、メラノーマ（転移性メラノーマを含む）を含む皮膚がん；肺がん（非小細胞肺がんを含む）；膀胱がん（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮細胞癌を含む膀胱がん（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；腎細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎臓明細胞癌（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｒｅｎａｌ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）を含む腎癌；消化器系がん（大腸がん、転移性大腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）、食道がん、胃がん、胆嚢がん、胆管がん、肝細胞癌、および膵臓がん（例えば、膵臓腺癌または膵管癌）を含む）；子宮内膜がん；卵巣がん；子宮頚がん；神経芽腫；前立腺がん（去勢抵抗性前立腺がんを含む）；脳腫瘍（脳転移、悪性神経膠腫、多形性膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む）；乳がん（トリプルネガティブ乳癌を含む）；口腔腫瘍；鼻咽頭腫瘍；胸部のがん；頭頚部がん；白血病（急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む）；癌腫；腺癌；甲状腺癌（甲状腺乳頭癌を含む）；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；リンパ腫（バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含む）；多発性骨髄腫；またはウイルス誘発性の腫瘍をいう。
実施形態１）～１９）に定義されるとおりの薬学的組成物はまた、神経細胞中のカルシウム濃度を低減する方法において有用であり、ここで上記カルシウムの低減は、このような神経細胞に存在するカルシウムＴチャネルを遮断することによって達成され；上記方法は、実施形態１）～１９）に定義されるとおりの薬学的組成物の投与を包含する。
実施形態１）～１９）に定義されるとおりの薬学的組成物はまた、神経細胞におけるバースト発火放電を減少させる方法において有用であり、ここで上記バースト発火の減少は、カルシウムＴチャネルを遮断することによって達成され；上記方法は、実施形態１）～１９）に定義されるとおりの薬学的組成物を含む。
いかなる疑いをも回避するために、組成物が、ある特定の疾患または障害の防止または処置のために有用であると記載される場合、そのような組成物は、同様に、上記疾患の防止または処置のための医薬の調製における使用に適切であり；必要性のある被験体（顕著なことには、哺乳動物、特に、ヒト）に、薬学的に活性な量の上記化合物／組成物を投与する工程を包含する、上記疾患を防止または処置する方法における使用に適切である。
疾患に対する言及とともに使用される用語「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔ（ｓ））」または「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ｓ））」または「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、上記疾患が患者もしくは動物において起こらないこと、または上記動物もしくは患者が上記疾患に罹患するが、上記疾患の症状の一部もしくは全てが、低減されるかもしくは存在しないことのいずれかを意味する。用語「防止」はまた、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」を意味することが理解され得る。
疾患に対する言及とともに使用される用語「処置する（ｔｒｅａｔ（ｓ））」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ｓ））」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、上記疾患が患者もしくは動物において治癒されること、または上記動物もしくは患者が上記疾患に罹患したままであるが、上記疾患の症状の一部もしくは全てが、低減されるかもしくは排除されるかのいずれかであることのいずれかを意味する。
以下の実施例は、本発明をさらに例証するために提供される。これらの実施例は、例証に過ぎず、本発明を限定するとは如何様にも解釈されるべきではない。
実施例
原材料は、商業サプライヤーから購入され得、さらに精製することなく受け取ったままで使用され得る： ＡｖｉｃｅｌＴＭ ＰＨ－１０１は、ＦＭＣから購入され得る；Ｓｔａｒｃｈ １５００ＴＭは、Ｃｏｌｏｒｃｏｎから購入され得る；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０ＴＭは、ＢＡＳＦから購入され得る；ビタミンＥ ＴＰＧＳは、Ａｎｔａｒｅｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから購入され得る；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０ＴＭは、ＢＡＳＦから購入され得る；ＡｅｒｏｓｉｌＴＭ２００は、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧから購入され得る；ＰａｒｔｅｃｋＴＭ ＬＵＢ ＭＳＴは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡから購入され得る；ＡｑｕａＰｏｌｉｓｈＴＭ Ｐ ｗｈｉｔｅ ＭＳは、Ｂｉｏｇｒｕｎｄ ＧｍｂＨから購入され得る。
全ての温度は、℃で述べられる。
略語
Ｅｘ． 実施例
Ｒｅｆ． 参考例
ｇ グラム
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＳＧ 高剪断造粒機／造粒
ＩＰＣ 工程内品質管理
ｋＮ キロニュートン
Ｌ リットル
ＬＯＤ 乾燥減量
ｍｇ ミリグラム
μＬ マイクロリットル
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
ｍＭ ミリモル濃度
ｒｐｍ １分間あたりの回転数
ＲＴ 室温
ＳＬＳ ラウリル硫酸ナトリウム
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー

ミニタブレットに圧縮される経口用途のための固形薬学的製剤
実施例１～３および参考実施例４～６の薬学的組成物（成分は、以下の表１に示される）を、ミニタブレットに圧縮した（平均合計錠剤重量７ｍｇ）。
Figure 2023507430000001
全てのミニタブレットを、当該分野で公知の製造装置を利用して、以下のスキームＩに示される工程に従って製造した。実施例１および３、ならびに参考実施例４および５のミニタブレットは、コーティング工程を省略したという点で、それらの製造プロセスが異なる。
ＡＣＴ－７０９４７８（ＮＢＩ－８２７１０４としても公知）は、Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセトアミドを表す。
プロトコール
内相原材料（ＡＣＴ－７０９４７８、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ－１０１ＴＭ）、α化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ １５００ＴＭ）、およびポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０ＴＭ）を、８００ｍｍシーブに対して手で篩にかけ、Ｈｉｇｈ Ｓｈｅａｒ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（６リットルボウル）に導入し、インペラー速度２００ｒｐｍを使用して３分間ブレンドする。適量の水を、およそ５０℃で予め加熱する。Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳ（２０％ 過剰分を含む）を融解し、５０℃において撹拌する。その際に、それを予め加熱しておいた水と一緒にスプレー容器の中に導入して、スプレー溶液を形成する。
この溶液を、一定の混合の下でＨｉｇｈ Ｓｈｅａｒ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ中の調製したブレンドにスプレーする。そのスプレー速度は、約２分間のスプレー持続時間に達するように調節する。ビタミンＥ ＴＰＧＳの適正量が乾燥したブレンドにスプレーされたことを確実にするために、そのスプレー容器を、スプレーする工程の前後に秤量する。
練る工程を、Ｈｉｇｈ Ｓｈｅａｒ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒの中でおよそ３分間、インペラー速度２００ｒｐｍおよびチョッパー速度１５００ｒｐｍで行う。
湿式粒剤調製が完了したらすぐに、その湿式粒剤を、２．５ｍｍシーブを通して手で篩にかけ、Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｄｒｉｅｒへと手動で移し、ＬＯＤ値が２．０～３．０％の間になるまで、入り口の気温６５℃で乾燥させる。
外相原材料（微結晶セルロース（ＰＨ－１０２ＴＭ）、α化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ １５００ＴＭ）、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０ＴＭ）および親水性ヒュームドシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ＴＭ））を、８００ｍｍシーブに対して手で篩にかけ、その乾燥し、篩にかけた粒剤と一緒に、ブレンドするために容器の中に導入する。そのブレンドする工程は、１０分間、３２ｒｐｍで行う。
次いで、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を、容器の中にその調製したブレンドへと添加し、滑らかにする工程を行う（３分間、３２ｒｐｍ）。
次いで、その滑らかにしたブレンドを、２ｍｍ直径のパンチを備えたロータリー式打錠機のホッパーの中に移し、ミニタブレットを、４ｋＮ 圧縮力で圧縮し、２ｍｇの薬物物質／ミニタブレットに相当する平均重量７ｍｇ／ミニタブレットを目標にする。この工程の間、工程内品質管理（ＩＰＣ）を、定期的に行って、ミニタブレットが、予め規定された仕様に準拠していることを確実にする。
コーティング懸濁物を、１０％ ｗ／ｗ Ａｑｕａｐｏｌｉｓｈ ｗｈｉｔｅ（コーティング調製物を使用する準備ができている）を、ＲＴにおいて９０％ ｗ／ｗの精製水中に導入することによって調製する。その懸濁物が一旦調製されたら、それを、８００ｍｍシーブに対して手で篩にかける。その懸濁物を、コーティングプロセス全体の間に穏やかに撹拌しながら維持する。
コーティングされていないミニタブレットを、Ｗｕｒｓｔｅｒデバイスを装備した流動床コーター中、または回転式パンコーター中のいずれかに導入する。そのコーティング懸濁物を、ミニタブレット上にスプレーし、それを熱風によって同時に加熱する。コーティングしたミニタブレットあたりのその目標重量増大に一旦達したら、そのスプレーする工程を停止し、そのコーティングしたミニタブレットを冷却し、コーターから取り出す。
高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルに、規定数のミニタブレットを充填する。
溶解試験
溶解装置および作業条件
ＳＯＴＡＸ ＵＳＰ ＩＩまたは等価物、６×５００ｍｌ 溶解容器および６パドル； 温度：３７℃； 各容器１、２、３、４、５および６の中に５００ｍＬ ＦａＳＳＩＦ（ｐＨ＝６．５）； シンカーなし； 撹拌：パドル、７５ｒｐｍ； サンプリング時点：５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、および無限大（すなわち、１２０ｒｐｍで１５分間さらに撹拌）； 硝子ファイバーフィルター１μｍで自動サンプリング； サンプル容積：１ｍＬ； サンプル容積の、溶解媒体での置き換えなし；
ＵＰＬＣ装置および作業条件
固定相（カラム）を有するＷａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの超高速液体クロマトグラフィーＨ－Ｃｌａｓｓ： ＵＰＬＣ ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ ＳＨＩＥＬＤ ＲＰ１８ １．７μｍ ７５ｍｍおよびＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ； カラム温度４０℃； 移動相：アセトニトリル中の０．０５％ ギ酸（Ｂ）および水中の０．０５％ ギ酸（Ａ）； 流速：勾配ありで０．５ｍＬ／分； 注入容積：３μＬ； 検出：ＵＶ－ＶＩＳ１：２５０ｎｍ（ＵＶ－ＶＩＳ２：２２２ｎｍ、ＵＶ－ＶＩＳ３：３１０ｎｍ）； オートサンプラー温度：２５℃； 勾配：
Figure 2023507430000002
溶解媒体の調製 － 絶食状態模倣腸液（ＦａＳＳＩＦ）、ｐＨ６．５
ＦａＳＳＩＦ（ｐＨ＝６．５）はまた、当該分野で公知の方法によって調製され得る。例えば、２．１ｇ 水酸化ナトリウム、１９．７７ｇ リン酸二水素ナトリウムおよび３０．９３ｇ ＮａＣｌを、適切なメスフラスコの中に秤量して、最終容積のうちの約９０％の精製水を、添加した。その混合物を、約５分間撹拌した。そのフラスコを、５Ｌまで満たし、次いで、さらに５分間撹拌して、溶液１を得た。その同じ手順を、０．４２ｇ 水酸化ナトリウム、３．９５ｇ リン酸二水素ナトリウムおよび６．１９ｇ ＮａＣｌで反復し、ここでそのフラスコを、１Ｌまで満たして、溶液２を得た。溶液１および２を混合して、６Ｌのリン酸緩衝液を生成した。そのリン酸緩衝液のうちの９０％を、適切なフラスコへと満たした。４．６４ｇの製品ＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦ（タウロコール酸ナトリウム＞６６．５％、リン脂質＞２３．５％、全界面活性剤含有量＞９０％を含むタウロコール酸ナトリウムおよびダイズレシチンの混合物； 供給業者： ｗｗｗ．ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ）を添加し、その溶液を１時間撹拌した。そのフラスコを、２Ｌまでリン酸緩衝液で満たして、溶液３を得た。同じ点順を、２．３２ｇの同じＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦ粉末で反復し、１Ｌまで希釈して、溶液４を得た。溶液３および４を混合して、３ｍＭ タウロコレート、０．７５ｍＭ リン脂質、１４８ｍＭ ナトリウム、１０６ｍＭ 塩化物および２９ｍＭ ホスフェートを含む３ＬのＦａＳＳＩＦ（ｐＨ＝６．５）を生成した。
プロトコール
溶解実験を、米国薬局方（ＵＳＰ） 第ＮＦ７１１章およびＮＦ１０９４章に従って行った。容器１つあたり１個のミニタブレット（１×２ｍｇの化合物； 実施例２および参考実施例６）または５個のミニタブレット（５×２ｍｇの化合物； 実施例１～３ならびに参考実施例４および５）のいずれかを、本明細書中上記で記載される溶解法に従って試験した。相当するサンプリング時点での各溶解サンプルのうちの５００μＬのアリコートを、５００μＬ メタノールで希釈し、ボルテックスによって混合し、本明細書中上記のＵＰＬＣ法を使用して分析した。その結果を図１および２に示す。
比較試験結果は、本発明に従う薬学的組成物における特定の界面活性剤の選択が、上記の組成物の有利なインビトロ溶解特性をもたらすことを示す。
ＡＣＴ－７０９４７８の臨床試験
試験名： 徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症を有する小児被験体におけるＮＢＩ－８２７１０４の有効性、安全性、耐容性、および薬物動態を評価するフェーズ２多施設無作為化二重盲検プラシーボ対照並行群試験
方法論： これは、ＥＥＣＳＷＳを有する小児被験体におけるＮＢＩ－８２７１０４の有効性、安全性、耐容性およびＰＫを評価するように設計されたフェーズ２多施設二重盲検プラシーボ対照並行群試験である。およそ２４名の男性および女性被験体（４～１２歳齢（両端を含む））を、試験参加のために登録する。処置を、力価測定期および漸減期（ｔａｐｅｒ ｐｅｒｉｏｄ）を含む１３週間までにわたって投与する。
発達の能力のある小児被験体からの署名しかつ証拠となる小児の同意がある親または法定代理人のインフォームド・コンセントを提供した後に、１日目に試験処置投与を開始する前に、被験体をスクリーニングして、適格性を決定する（－２８～－１日目）。介護者は、スクリーニング時、１日目、２週間目、３週間目、４週間目、６週間目、８週間目、１０週間目、１２週間目、および１３週間目に発作日記を付け、介護者は、次の予定された通院時に発作日記を戻す。１日目に、外部の診断確定パネル（Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ Ｃｏｎｆｉｒｍａｔｉｏｎ Ｐａｎｅｌ）（ＤＣＰ）によって確認された診断を有する適格な被験体を、ベースラインの安全性および有効性評価の収集のために試験施設へと戻す。次いで、適格として確認された被験体を、ＮＢＩ－８２７１０４またはプラシーボに無作為化する。最初の６名の被験体（２：１に無作為化；すなわち、ＮＢＩ－８２７１０４に無作為化される４名の被験体およびプラシーボに無作為化される２名の被験体）を、６週間目の最後まで安全性、耐容性、およびＰＫデータの分析のためにセンチネルコホート（ｓｅｎｔｉｎｅｌ ｃｏｈｏｒｔ）へと登録し、続いて、残りの１８名の被験体を、主要コホートに登録する（２：１［ＮＢＩ－８２７１０４：プラシーボ］に無作為化）。試験処置を、１３週間まで継続し、以下のとおりにさらに分ける：
・３週間の力価測定期（１日目の最初の容量および１週間に１回の用量を８日目および１５日目に増大させる）
・４週間目の開始から１２週間目の最後までの維持期
・１用量レベルずつ維持期用量から用量低減される１週間（１３週目）の漸減期（維持の間に用量レベル１を受容した被験体は、１２週目の最後に処置を中止し、漸減期を有しない）
センチネルコホート（用量レベル１）に関する試験処置の開始用量は、以下の表に詳述されるように、体重カテゴリーに基づく（１日目の被験体の体重に基づく）。この試験は、成人における定常状態での６０ｍｇの１日に１回の用量で観察されるものに等しい曝露を目標とすることを意図する（１３．７μｇ×ｈ／ｍＬの１投与間隔の間の濃度対時間曲線下の面積［ＡＵＣτ］［９５％ 信頼区間（ＣＩ）： １１．２， １６．７μｇ×ｈ／ｍＬ］）。そのセンチネルコホートから得られる曝露データに基づいて、主要コホートにおける目標曝露を達成するために必要とされる場合には、用量を調節し得る。
Figure 2023507430000003
用量を、自宅で投与し、用量増大は、力価測定期の間に、１週間に１回クリニックに通院するときに生じる。その用量を、２週間目の開始時（用量レベル２）および３週間目の開始時（用量レベル３）に、クリニック通院の間に増大させる；用量レベル３を、１２週間目の最後まで維持する。被験体が用量上昇後に許容できない場合、彼／彼女は、次に低い許容される用量レベルを受容し得、その試験の残りにわたってその用量を維持し得る。最低の許容可能な用量（すなわち、用量レベル１）を許容できない被験体は、その試験に留まるべきであるが、試験処置投与は中止する。
１２週間目の通院時に、被験体は試験処置を受容して、漸減期の間に自宅で投与する。突然の処置中止後の潜在的なリバウンド効果を回避するために、試験処置の用量は、維持期の間に被験体が受容した最後の用量レベルより１用量レベル低い。用量レベル１を１２週間目で受容している被験体は、試験処置を中止し、４週間の処置後安全期に入り、それを１６週目で終える。全ての他の被験体に関して、１３週目の最後は、処置期間の終了であり、次いで、被験体は、処置後安全期に入り、それを１７週目で終える。処置後安全期の間に、被験体／介護者は、以下を行うように指示される：
・症状が増悪し、医療を必要とする場合には、治験責任者（または治験設計者）に接触する。
・何らかの有害事象（ＡＥｓ）または重篤な有害事象（ＳＡＥｓ）を報告する。
処置後安全期の最後に、試験終了とする。
一晩のビデオ－ＥＥＧを、スクリーニング時、６週間目の最後、１２週間目の最後、または６週間目の最後より前に中止する被験体の早期終結時に行う。６週間目の通院に関して、被験体は、試験処置の朝の投与の前に試験場所に到着し、一晩のビデオ－ＥＥＧを含め、全２４時間ＰＫ収集期のために試験場所に留まっていなければならない。
ＡＥモニタリング、臨床検査（血液検査、血清生化学検査、および尿検査を含む）、バイタルサイン測定、身体検査および神経学的検査を含む安全性および耐容性評価、１２誘導心電図（ＥＣＧｓ）、および眼科検査を、試験の間を通して行う。
安全性および耐容性データ、ならびにセンチネルコホートデータ（安全性および耐容性を含む）の非盲検分析の継続検討は、独立データモニタリング委員会（ＩＤＭＣ）によって行われ；センチネルコホートデータ（ＰＫデータを含む）は、主要コホートへと進む前に評価される。ＩＤＭＣは、試験で得られるデータをモニタリングし、報告されたデータに基づく適切な勧告を行い、従って、その試験が高い科学的および倫理的基準で行われていることを担保することによって被験体の権利を保護するという全責任を有する。試験場所の職員および治験依頼者（被験体処置に関する決定に関与していないサプライチェーン職員を除く）は、盲検のままである。
センチネルコホートの利用可能なＰＫおよび安全性データは、主要コホートに登録する前に用量調節が開始されるべきか否かを決定するために、ＩＤＭＣによって検討される。上昇パラダイムにおける用量低減または変更は、薬物が十分に寛容されていない場合には、センチネルコホートの後にＩＤＭＣによって治験依頼者に勧告され得る。さらに、用量低減または上昇は、センチネルコホートのメジアン曝露値が、ＰＫサンプリング間隔にわたってシミュレートした参照範囲の５パーセンタイルから９５パーセンタイルの外側にある場合に開始され得る。
１日目の後の全ての試験通院は、±３日間の通院の幅がある。
実施形態の種々の改変は、本明細書で記載されるものに加え、前述の説明からという業者に明らかである。このような改変はまた、添付の請求項の範囲内に入ることが意図される。本出願において引用される各参考文献（全ての特許、特許出願、および刊行物を含む）は、その全体において本明細書に参考として援用される。

Claims (15)

  1. 活性成分として、Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセトアミドまたはその薬学的に受容可能な塩を含む固形薬学的組成物であって、ここで前記組成物は、界面活性剤として、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む、組成物。
  2. 前記活性成分は、前記組成物の総重量のうちの約５～約６０ ｗｗ％である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記界面活性剤は、α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネートである、請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
  4. 前記界面活性剤は、前記組成物の総重量のうちの約０．１～約２０ ｗｗ％である、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. １またはこれより多くの充填剤をさらに含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
  6. １またはこれより多くの崩壊剤をさらに含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. １またはこれより多くの結合剤をさらに含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. ・約２０～約３０ ｗｗ％ Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセトアミドまたはその薬学的に受容可能な塩；
    ・約０．５～約１０ ｗｗ％ Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート；
    ・約２０～約４０ ｗｗ％ 微結晶セルロース；
    ・約１～約１０ ｗｗ％ ポリビニルピロリドン；
    ・約５～約２５ ｗｗ％ 部分α化トウモロコシデンプン；
    ・０～約３ ｗｗ％ 親水性ヒュームドシリカ；
    ・０～約３ ｗｗ％ ステアリン酸マグネシウム；および
    ・０～約１５ ｗｗ％ コーティング剤、
    を含み；
    ここで前記薬学的組成の合計は、１００ ｗｗ％である、
    請求項１に記載の組成物。
  9. ・約２０～約３０ ｗｗ％ Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセトアミドまたはその薬学的に受容可能な塩；
    ・約２～約６ ｗｗ％ Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート；
    ・約６４～約７８ ｗｗ％ １またはこれより多くのさらなる賦形剤、
    から本質的になり、
    ここで前記薬学的組成の合計は、１００ ｗｗ％である、
    請求項１に記載の組成物。
  10. 前記組成物は、錠剤、ミニタブレット、マイクロタブレット、カプセル形状の錠剤、カプレット、小児用錠剤、カシェ剤、カプセル剤、ペレット剤、マイクロペレット剤、ビーズ、丸剤、スフィア、マイクロスフィア、粒剤、経口用粒剤、糖衣錠、ロッドまたはディスクの形態にある、請求項１～９のいずれか１項に記載の組成物。
  11. 医薬としての使用のための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  12. Ｔ型カルシウムチャネルに関連する疾患および障害の防止／予防または処置における使用のための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  13. てんかん；徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症； 欠神てんかん； 小児期欠神； 特発性全般てんかん；側頭葉てんかん；睡眠障害；睡眠障害；疼痛；炎症性疼痛；神経障害性疼痛；末梢性疼痛；慢性疼痛；神経学的疾患および障害；本態性振戦；パーキンソン病；統合失調症；うつ病；不安；精神病；神経変性障害；自閉症；薬物嗜癖；心血管疾患および障害；高血圧症；心不整脈；心房細動；うっ血性心不全；心ブロック；がん；糖尿病および糖尿病性ニューロパチー；不妊；ならびに性機能不全から選択される疾患および障害の防止／予防または処置における使用のための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  14. てんかんおよび／または本態性振戦の防止／予防または処置における使用のための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  15. 徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症の防止／予防または処置における使用のための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
JP2022537496A 2019-12-20 2020-11-02 Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセトアミドを含む薬学的組成物 Pending JP2023507430A (ja)

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