BR112019011208A2 - combinação farmacêutica, composição farmacêutica, e, kit de partes. - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica compreendendo um primeiro ingrediente ativo que é n-[1-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1h-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um segundo ingrediente ativo que tem um efeito antiepiléptico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Description
COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, KIT DE PARTES [001] A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica compreendendo um primeiro ingrediente ativo que é N-[l-(5-ciano-piridin-2ilmetil)-lH-pirazol-3-il]-2-[4-(l-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um segundo ingrediente ativo que tem um efeito antiepiléptico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[002] Epilepsia é um distúrbio cerebral caracterizada por uma predisposição duradoura para gerar convulsões e pelas consequências neurobiológicas, cognitivas, psicológicas e sociais dessa condição (BergAT et al. (2011) New concepts in classification of the epilepsies: entering the 21st century. Epilepsia 52:1058-1062; Berg AT et al. (2010) Revised terminology and concepts for organization of Seizures and epilepsies: report of the I LAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 51:676-685). Os pacientes epilépticos experimentam convulsões espontâneas recorrentes, que podem apresentar vários fenótipos, na faixa de lapsos de atenção breves e suaves ou espasmos musculares até ataques convulsivos graves e prolongadas. Convulsões são eventos transitórios devido à atividade neuronal anormal, excessiva ou sincrônica no cérebro. Elas são classificadas como convulsões focais quando permanecem restritas a redes em um hemisfério ou como convulsões generalizadas (ausência, mioclônica, tônicoclônica, tônica e atônica) quando elas se envolvem rapidamente em redes bilateralmente distribuídas.
[003] Os fármacos antiepilépticos (AEDs) visam reduzir a atividade convulsiva. AEDs atualmente aprovados atuam principalmente em múltiplos canais iônicos (Ca2+, Na+, K+ ou CT), sistemas sinápticos e receptores de aminoácidos, em neurônios e células gliais. Os AEDs são atualmente prescritos com base primariamente na consideração do(s) tipo(s) de convulsão
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2/63 do indivíduo, co-morbidades e co-medicações (Perucca E. et al. (2011) The pharmacological treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurol 10:446-456; Franco V et al. (2016) Challenges in the clinical development of new antiepileptic drugs. Pharmacol Res 103:95-104) mas idade, sexo, potencial para engravidar também são considerados. Ainda hoje em dia não existem ferramentas confiáveis para prever as respostas clínicas no paciente individual.
[004] Pacientes recém-diagnosticados recebem um tratamento de primeira linha (como carbamazepina, etosuximida, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenitoína, topiramato, ácido valpróico ou sais dos mesmos) escolhidos com base nas características individuais do paciente. Tratamento geralmente começa com uma dose baixa que é titulada de modo crescente durante um período que varia para cada fármaco. A dose de manutenção é tipicamente adaptada para cada paciente e deve ser a menor dose que proporciona se livrar da convulsão. Esta dose de manutenção inicial selecionada pode ser aumentada com recorrência das convulsões (Perucca E et al. (2011) The pharmacological treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurol 10:446-456). Aproximadamente 50% dos pacientes epilépticos adultos permanecerão em monoterapia com o AED inicial prescrito, significando que alcançaram se livrar de convulsões sem efeitos colaterais intoleráveis. Para os restantes 50%, o tratamento precisa de adaptação e uma opção comum consiste em combinar AEDs. As epilepsias farmacorresistentes representam cerca de 30% da população epiléptica e foram definidas pela International League Against Epilepsy (ILAE) como a incapacidade de atingir liberdade de convulsão apesar de testes apropriados de pelo menos dois esquemas de AED apropriadamente escolhidos e tolerados, administrados isoladamente ou em combinação (Kwan P et al. (2010) Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 51:1069-1077). A maioria dos pacientes
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3/63 com epilepsia refratária toma 2, 3 ou 4 diferentes AEDs. Como mais de 25 AEDs estão atualmente disponíveis no mercado, existem, em teoria, um número enorme de combinações possíveis. Isto explica a recomendação para uma politerapia racional, isto é, combinação de AEDs tendo diferentes propriedades farmacológicas (Brodie MJ et al. (2011) Antiepileptic drug therapy: does mechanism of action matter? Epilepsy Behav 21:331-341; Brodie MJ et al. (2011) Combining antiepileptic drugs - rational polytherapy? Seizure 20:369-375; Brodie MJ (2016) Pharmacological Treatment of Drug-Resistant Epilepsy in Adults: a Practical Guide. Curr Neurol Neurosci Rep 16:82). De fato, a terapia combinada de maior sucesso é observada com fármacos tendo diferentes mecanismos de ação (Stephen LJ et al. (2012) Antiepileptic drug combinations - have newer agents altered clinical outcomes? Epilepsy Res 98:194-198; Brodie MJ (2016) Pharmacological Treatment of Drug-Resistant Epilepsy in Adults: a Practical Guide. Curr Neurol Neurosci Rep 16:82). No entanto, análise retrospectiva de um abrangente banco de dados de terapias com AED em pacientes refratários mostrou que a combinação de mais de dois fármacos não é, na maioria dos casos, significativamente benéfica para pacientes (Poolos NP et al. (2012) Comparative efficacy of combination drug therapy in refractory epilepsy. Neurology 78:62-68).
[005] Cálcio (Ca2+) é um importante elemento de transdução de sinal nos neurônios e sua entrada na célula é rigidamente regulada por duas classes principais de canais de cálcio controlados por voltagem: os canais de cálcio ativados por alta voltagem (HVA; tipos L, N, P/Q e R) e ativados por baixa voltagem (LVA; tipo T) (Catterall WA et al. (2005) International Union of Pharmacology. XEVIII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated calcium channels. Pharmacol Rev 57:411-425).
[006] Três subtipos de canal de cálcio do tipo T com diferentes propriedades eletrofisiológicas foram descritos: Cav3.1, Cav3.2 e Cav3.3 (Lee
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JH et al. (1999) Cloning and expression of a novel member of the low voltage-activated T-type calcium channel family. J Neurosci 19:1912-1921; Perez-Reyes E (2003) Molecular physiology of low-voltage-activated t-type calcium channels. Physiol Rev 83:117-161). Canais de cálcio do tipo T são amplamente expressados no cérebro (Talley EM et al. (1999) Differential distribution of three members of a gene family encoding low voltageactivated (T-type) calcium channels. J Neurosci 19:1895-1911), onde desempenham um papel importante no controle da explosão de início súbito rítmico neuronal e resultantes oscilações talamocorticais (Cheong E et al. (2014) T-type Ca(2+) channels in absence epilepsy. Pflugers Arch 466:719734; Lambert RC et al. (2014) The many faces of T-type calcium channels. Pflugers Arch 466:415-423).
[007] As oscilações anormais mediadas pelo canal de cálcio do tipo
T podem ser observadas durante convulsões epilépticas generalizadas idiopáticas (IGE), em particular convulsões de ausência, tanto em humanos como em animais (Khosravani H et al. (2006) Voltage-gated calcium channels and idiopathic generalized epilepsies. Physiol Rev 86:941-966; Zamponi GW et al. (2010) Role of voltage-gated calcium channels in epilepsy. Pflugers Arch 460:395-403; Cheong E et al. (2014) T-type Ca(2+) channels in absence epilepsy. Pflugers Arch 466:719-734).
[008] Em consonância com estas observações, mutações foram identificadas no gene expressando o subtipo Cav3.2 em pacientes com epilepsia de ausência infantil e outras formas de IGE (Khosravani H et al. (2006) Voltage-gated calcium channels and idiopathic generalized epilepsies. Physiol Rev 86:941-966; Heron SE et al. (2007) Extended spectrum of idiopathic generalized epilepsies associated with CACNA1H functional variants. Ann Neurol 62:560-568; Zamponi GW et al. (2010) Role of voltagegated calcium channels in epilepsy. Pflugers Arch 460:395-403; Eckle VS et al. (2014) Mechanisms by which a CACNA1H mutation in epilepsy patients
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5/63 increases seizure susceptibility. J Physiol 592:795-809). Várias dessas mutações aumentam a atividade intrínseca dos canais, enquanto outras aumentam o tráfego intracelular dos canais para a membrana de plasma; a maioria das mutações intensifica as correntes de cálcio. Uma consequência direta deste fato é a excitabilidade aumentada em neurônios que exibem atividade de início súbito intensificada, assim contribuindo para a geração de descargas epileptiformes. Vários modelos de roedores confirmam a importância do subtipo de canal Cav3.2. Em modelos de ratos genéticos de epilepsia de tipo de ausência espontânea (GAERS, Genetic Absence Epilepsy in Rats from Strasbourg; WAG/Rij), foi reportada uma mutação tipo ganho de função do gene Cav3.2 {Powell KL et al. (2009) A Cav3.2 T-type calcium channel point mutation has splice-variant-specific effects on function and segregates with seizure expression in a polygenic rat model of absence epilepsy. J Neurosci 29:371-380), bem como níveis elevados de mRNA Cav3.2 e correntes de cálcio tipo T aumentadas (Tsakiridou E et al. (1995) Selective increase in T-type calcium conductance of reticular thalamic neurons in a rat model of absence epilepsy. J Neurosci 15:3110-3117; Talley EM et al. (2000) Low-voltage-activated calcium channel subunit expression in a genetic model of absence epilepsy in the rat. Brain Res Mol Brain Res 75:159-165; Broicher T et al. (2008) Correlation of T-channel coding gene expression, IT, and the low threshold Ca2+ spike in the thalamus of a rat model of absence epilepsy. Mol Cell Neurosci 39:384-399; Powell KL et al. (2009) A Cav3.2 T-type calcium channel point mutation has splice-variantspecific effects on function and segregates with seizure expression in a polygenic rat model of absence epilepsy. J Neurosci 29:371-380). Canalopatias adquiridas envolvendo alterações de longo prazo nos canais talâmicos de Cav3.2 também foram descritas para um modelo de camundongo com epilepsia do lobo temporal (Graef JD et al. (2009) An acquired channelopathy involving thalamic T-type Ca2+ channels after status
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6/63 epilepticus. J Neurosci 29:4430-4441).
[009] Várias linhas de evidência ligam mutações no subtipo Cav3.1 com epilepsia em humanos e em modelos animais de roedores. Variantes genéticas foram detectadas em pacientes com epilepsia mioclônica juvenil, outra forma de IGE {Lory P et al. (2010) Calcium channelopathies in inherited neurological disorders: Relevance to drug screening for acquired channel disorders. IDrugs 13:467-471). A superexpressão de canais Cav3.1 em camundongos leva a frequentes convulsões corticais bilaterais (Ernst WL et al. (2009) Genetic enhancement of thalamocortical network activity by elevating alpha lg-mediated low-voltage-activated calcium current induces pure absence epilepsy. J Neurosci 29:1615-1625) e camundongos tipo knockout Cav3.1 são protegidos de convulsões de ausência (Kim D et al. (2001) Lack of the burst firing of thalamocortical relay neurons and resistance to absence seizures in mice lacking alpha (1G) T-type Ca(2+) channels. Neuron 31:35-45; Song I et al. (2004) Role of the alphalG T-type calcium channel in spontaneous absence Seizures in mutant mice. J Neurosci 24:5249-5257).
[0010] Foi surpreendentemente verificado que N-[l-(5-ciano-piridin2-ilmetil)-1 H-pirazol-3 -il] -2- [4-(1 -trifluorometil-ciclopropil)-fenil] -acetamida mostrou um efeito sinergístico em um modelo de camundongo de convulsões tônicas-clônicas generalizadas quando administrado em conjunto com AEDs existentes.
Descrição da Invenção [0011] 1) Em uma primeira modalidade a presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica compreendendo um primeiro ingrediente ativo que é N-[l-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-lH-pirazol-3-il]-2-[4-(ltrifhiorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida (a seguir referido também como “COMPOSTO 1”) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um segundo ingrediente ativo que tem um efeito antiepiléptico, ou um sal
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7/63 farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0012] COMPOSTO 1 é um bloqueador de canal de cálcio tipo T triplo seletivo e oralmente disponível, isto é, COMPOSTO 1 bloqueia os três subtipos de canais de cálcio do tipo T Cav3.1, Cav3.2 e Cav3.3. COMPOSTO 1 tem sido descrito como sendo útil na prevenção/profilaxia e/ou tratamento de doenças ou distúrbios em que os canais T de cálcio estão envolvidos e especialmente no tratamento de epilepsia (WO 2015/186056). COMPOSTO 1 pode ser preparado de acordo com o procedimento como descrito em WO 2015/186056.
[0013] Deve ser entendido que a presente invenção engloba COMPOSTO 1 em qualquer forma, incluindo formas amorfas assim como cristalinas de COMPOSTO 1. Deve ser entendido adicionalmente que as formas cristalinas de COMPOSTO 1 englobam todos os tipos de formas cristalinas de COMPOSTO 1, incluindo polimorfos da molécula ‘mero’, solvatos e hidratos, sais moleculares e co-cristais (quando a mesma molécula pode ser co-cristalizada com diferentes formadores de co-cristal), desde que sejam apropriados para administração farmacêutica.
[0014] 2) Outra modalidade da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em 5//-dibenzo\b,f\azepina5-carboxamida (Carbamazepina), (Ã5)-3-etil-3-metil-pirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5-diamina (Lamotrigina), (5)-2-(2-oxopirrolidin-1 -iljbutanamida (Levetiracetam), 10,11 -di-hidro-10oxo-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (Oxcarbazepina), ácido 2propilpentanóico (Ácido valpróico), /V-(5-sulfamoil-l,3,4-tiadiazol-2il)acetamida (Acetazolamida), (25)-2-[(4K)-2-oxo-4-propilpirrolidin-1 il]butanamida (Brivaracetam), 7-cloro-l-metil-5-fenil-l,5-benzodiazepin-2,4diona (Clobazam), 5-(2-clorofenil)-7-nitro-l,3-di-hidro-l,4-benzodiazepin-2ona (Clonazepam), (5)-10-acetóxi-10,1 l-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5Petição 870190050951, de 30/05/2019, pág. 16/79
8/63 carboxamida (Acetato de eslicarbazepina), (3-carbamoiloxi-2-fenilpropil) carbamato (Felbamato), ácido l-(aminometil)ciclo-hexanoacético (Gabapenlina), (Ã)-2-acetamido-A-benzil-3-metoxipropanamida (Lacosamida), 5 ’ -(2-cianofenil)-1 ’ -fenil-2,3 ’ -bipiridinil-6 ’ (Γ H)-ona (Perampanel), 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-2,4,6-triona (Fenobarbital), 5,5difenilimidazolidina-2,4-diona (Fenitoina), 2-(2-oxopirrolidin-l-il)acetamida (Piracetam), ácido (35)-3-(aminometil)-5-metilhexanóico (Pregabalina), 5etil-5-fenil-l,3-diazinano-4,6-diona (Primidona), (2-amino-4-((4fluorobenzil)amino)fenil)carbamato de etila (Retigabina), 1-(2,6difluorobenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida (Rufinamida), (7?5)-(E)-4,4dimetil-l-[3,4(metilenodioxi)-fenil]-l-penteno-3-ol (Estiripentol), ácido (3R)~ l-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-buten-l-il]-3-piperidinocarboxilico (Tiagabina), 2,3:4,5-bis-O-(l-metiletilideno)-3-D-frutopiranose sulfamato (Topiramato), ácido (Ã5)-4-aminohex-5-enóico (Vigabatrina), e benzo[d]isoxazol-3ilmetanossulfonamida (Zonisamida); ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
[0015] Carbamazepina (5H-dibenzo[A/]azepina-5-carboxamida) é descrita como sendo eficaz para o tratamento de convulsões focais e convulsões tônicas-clônicas. Composições farmacêuticas compreendendo carbamazepina estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como comprimidos, formas mastigáveis, suspensões e supositórios; comprimidos também estão disponíveis em uma forma de liberação prolongada. A dose total média administrada por dia para adultos é 600 a 2000mg, sendo tipicamente dada em 2 a 4 doses. Carbamazepina pode ser preparada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em US 2.948.718.
[0016] (Ã5)-3-etil-3-metil-pirrolidina-2,5-diona (Etossuximida) é descrita para ser eficaz para o tratamento de convulsões de ausência. Composições farmacêuticas compreendendo Etossuximida estão disponíveis
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9/63 em diferentes formas de dosagem, como cápsulas ou xaropes. A dose total média administrada por dia para adultos é 750 a 1500mg, sendo tipicamente dada em 2 ou 3 doses. Etossuximida pode ser preparada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em Sircar SSG (1927), J. Chem. Soe. 1252-1256.
[0017] 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5-diamina (Lamotrigina) é descrita para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais e convulsões tônicas-clônicas. Composições farmacêuticas compreendendo Lamotrigina estão disponíveis em diferentes formas de dosagem, tais como comprimidos e comprimidos dispersíveis. A dose total média administrada por dia para adultos é 100 a 400mg, sendo tipicamente dada em 1 ou 2 doses. Lamotrigina pode ser preparada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em EP 0021121.
[0018] (5)-2-(2-oxopirrolidin-l-il)butanamida (Levetiracetam) é descrita para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais, convulsões tônicas-clônicas e convulsões mioclônicas. Composições farmacêuticas compreendendo Levetiracetam estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como comprimidos e soluções orais. A dose total média administrada por dia para adultos é 1000 a 3000mg, sendo tipicamente dada em 2 doses. Levetiracetam pode ser preparada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em US 4.943.639.
[0019] 10,1 l-di-hidro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (Oxcarbazepina) é descrita para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais e convulsões secundariamente generalizadas. Composições farmacêuticas compreendendo Oxcarbazepina estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como comprimidos e suspensões orais. A dose total média administrada por dia para adultos é 1200 a 2400mg, sendo tipicamente dada em 2 ou 3 doses. Oxcarbazepina pode ser preparada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em US
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10/63
3.642.775.
[0020] Ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico) é descrito para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais, convulsões tônicas-clônicas e convulsões de ausência. Entende-se que o valproato de sódio é um sal farmaceuticamente aceitável preferido de ácido valpróico. Deve ser entendido adicionalmente que qualquer referência a “ácido valpróico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo” refere-se a ácido valpróico, a um sal farmaceuticamente aceitável de ácido valpróico (especialmente o valproato de sódio) e a uma mistura de ácido valpróico e de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de ácido valpróico, tais como especialmente uma mistura de ácido valpróico e valproato sódico (notadamente uma mistura em uma razão molar de 1:1: divalproex sódico, valproato semissódico). Composições farmacêuticas compreendendo ácido valpróico e/ou valproato de sódio estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como comprimidos, comprimidos esmagáveis, líquidos e xaropes; comprimidos e grânulos também estão disponíveis em forma de liberação prolongada. A dose total média administrada por dia para adultos é 400 a 2000mg, sendo tipicamente dada em 1 ou 2 doses. Ácido valpróico e valproato de sódio podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em EP 0835859.
[0021 ] A-(5-sulfamoil-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (Acetazolamida) é descrita para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais, convulsões tônicas-clônicas e convulsões de ausência. Composições farmacêuticas compreendendo acetazolamida estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como comprimidos e pó; cápsulas estão disponíveis em uma forma de liberação prolongada. A dose total média administrada por dia para adultos é 250 a lOOOmg, sendo tipicamente dada em 2 ou 3 doses. Acetazolamida pode ser preparada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em US 2.554.816.
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11/63 [0022] (25)-2-[(4Ã)-2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il]butanamida (Brivaracetam) é descrita para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais. Composições farmacêuticas compreendendo Brivaracetam estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como comprimidos e soluções. A dose total média administrada por dia para adultos é 50 a 200mg, sendo tipicamente dada em 2 doses. Brivaracetam pode ser preparado de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em Kenda BM et al. (2004), J. Med. Chem., 47, 530-549.
[0023] 7-cloro-l-metil-5-fenil-l,5-benzodiazepin-2,4-diona (Clobazam) é descrita para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais e convulsões tônicas-clônicas. Composições farmacêuticas compreendendo Clobazam estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como comprimidos e suspensões. A dose total média administrada por dia para adultos é 20 a 60mg, sendo tipicamente dada em 1 ou 2 doses. Clobazam pode ser preparado de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em US 3.984.398.
[0024] 5-(2-clorofenil)-7-nitro-l ,3-di-hidro-l ,4-benzodiazepin-2-ona (Clonazepam) é descrita para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais, convulsões tônicas-clônicas, convulsões mioclônicas e convulsões de ausência. Composições farmacêuticas compreendendo Clonazepam estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como comprimidos e soluções. A dose total média administrada por dia para adultos é 1 a 4mg, sendo tipicamente dada em 2 doses. Clonazepam pode ser preparado de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em US 3.121.076.
[0025] (5)-10-acetóxi-10,l l-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5carboxamida (Acetato de eslicarbazepina) é descrita para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais. Composições farmacêuticas compreendendo acetato de eslicarbazepina estão disponíveis como comprimidos. A dose total
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12/63 média administrada por dia para adultos é 800 a 1200mg, sendo tipicamente dada em 1 dose. Acetato de eslicarbazepina pode ser preparado de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em WO 2007/012793.
[0026] (3-carbamoiloxi-2-fenilpropil) carbamato (Felbamato) é descrito para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais e convulsões tônicas-clônicas. Composições farmacêuticas compreendendo Felbamato estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como comprimidos e suspensões. A dose total média administrada por dia para adultos é 1200 a 3600mg, sendo tipicamente dada em 3 ou 4 doses. Felbamato pode ser preparado de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em US 2.884.444.
[0027] Ácido l-(aminometil)ciclo-hexanoacético (Gabapentina) é descrito para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais. Composições farmacêuticas compreendendo Gabapentina estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como comprimidos, cápsulas e soluções. A dose total média administrada por dia para adultos é 1800 a 3600mg, sendo tipicamente dada em 3 doses. Gabapentina pode ser preparada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em US 4.024.175.
[0028] (R)-2-acetamido-A-benzil-3-metoxipropanamida (Lacosamida) é descrita para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais. Composições farmacêuticas compreendendo Lacosamida estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como comprimidos, soluções e xaropes. A dose total média administrada por dia para adultos é 200 a 400mg, sendo tipicamente dada em 2 doses. Lacosamida pode ser preparada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em Choi D et al. (1996), J. Med. Chem., 39, 1907-1916.
[0029] 5’-(2-cianofenil)-r-fenil-2,3’-bipiridinil-6’(l ’H)-ona
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13/63 (Perampanel) é descrita para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais e convulsões tônicas-clônicas. Composições farmacêuticas compreendendo Perampanel estão disponíveis como comprimidos. A dose total média administrada por dia para adultos é 4 a 12mg, sendo tipicamente dada em 1 dose. Perampanel pode ser preparado de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em Hibi S et al. (2012), J. Med. Chem., 55(23), 10584-10600.
[0030] 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-2,4,6-triona (Fenobarbital) é descrita para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais e convulsões tônicas-clônicas. Composições farmacêuticas compreendendo Fenobarbital estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como comprimidos e soluções. A dose total média administrada por dia para adultos é 30 a 180mg, sendo tipicamente dada em 2 doses. Fenobarbital pode ser preparado de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em US 1.025.872.
[0031] 5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona (Fenitoína) é descrita para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais e convulsões tônicasclônicas. E entendido que a fenitoína sódica é um sal farmaceuticamente aceitável preferido de Fenitoína. Deve ser entendido adicionalmente que qualquer referência a “fenitoína ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma” refere-se a fenitoína e a um sal farmaceuticamente aceitável de fenitoína (especialmente fenitoína sódica). Composições farmacêuticas compreendendo fenitoína ou fenitoína sódica estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas, soluções e suspensões. A dose total média administrada por dia para adultos é 150 a 500mg, sendo tipicamente dada em 1 ou 2 doses. Fenitoína pode ser preparada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em US 2.409.754.
[0032] 2-(2-oxopirrolidin-l-il)acetamida (Piracetam) é descrita para
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14/63 ser eficaz para o tratamento de convulsões mioclônicas. Composições farmacêuticas compreendendo Piracetam estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como comprimidos e soluções. A dose total média administrada por dia para adultos é 7,2 a 24mg, sendo tipicamente dada em 2 ou 3 doses. Piracetam pode ser preparado de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em US 3.459.738.
[0033] Ácido (35)-3-(aminometil)-5-metilhexanóico (Pregabalina) é descrito para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais. Composições farmacêuticas compreendendo Pregabalina estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como cápsulas e soluções. A dose total média administrada por dia para adultos é 300 a 600mg, sendo tipicamente dada em 2 doses. Pregabalina pode ser preparada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em Hoekstra et al., Org. Process Res. Dev. 1997, 1, 26-38.
[0034] 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-4,6-diona (Primidona) é descrita para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais e convulsões tônicasclônicas. Composições farmacêuticas compreendendo Primidona estão disponíveis como comprimidos. A dose total média administrada por dia para adultos é 500 a 1500mg, sendo tipicamente dada em 2 a 4 doses. Primidona pode ser preparada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em GB 1597796.
[0035] (2-amino-4-((4-fluorobenzil)amino)fenil)carbamato de etila (Retigabina) é descrita para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais. Composições farmacêuticas compreendendo Retigabina estão disponíveis como comprimidos. A dose total média administrada por dia para adultos é 900 a 1200mg, sendo tipicamente dada em 3 doses. Retigabina pode ser preparada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em US 5384330 ou em WO 2012/098075.
[0036] 1 -(2,6-difluorobenzil)- 1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
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15/63 (Rufinamida) é descrita para ser eficaz para o tratamento de convulsões associados à sindrome de Lennox-Gastaut. Composições farmacêuticas compreendendo Rufinamida estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como comprimidos e suspensões. A dose total média administrada por dia para adultos é 200 a 3600mg, sendo tipicamente dada em 2 doses. Rufinamida pode ser preparada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em US 4789680.
[0037] (RS)-(E)-4,4-dimetil-l-[3,4(metilenodioxi)-fenil]-l-penteno-3ol (Estiripentol) é descrito para ser eficaz para o tratamento de convulsões tônicas-clônicas na epilepsia mioclônica severa na infância (SMEI ou sindrome de Dravet). Composições farmacêuticas compreendendo Estiripentol estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como cápsulas e pó. A dose total média administrada por dia para adultos é até 50mg/kg, sendo tipicamente dada em 2 ou 3 doses. Estiripentol pode ser preparado de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em DE 2308494.
[0038] Ácido (3R)-l-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-buten-l-il]-3piperidino carboxílico (Tiagabina) é descrito para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais. Entende-se que cloridrato de ácido (3R)-l-[4,4-bis(3metil-2-tienil)-3-buten-l-il]-3-piperidinocarboxílico é um sal farmaceuticamente aceitável preferido de Tiagabina. Deve ser entendido adicionalmente que qualquer referência a “ácido (3R)-l-[4,4-bis(3-metil-2tienil)-3-buten-l-il]-3-piperidinocarboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo” refere-se ao ácido (3R)-l-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3buten-l-il]-3-piperidinocarboxílico e a um sal farmaceuticamente aceitável de ácido (3R)-l-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-buten-l-il]-3-piperidinocarboxílico (especialmente cloridrato de ácido (3/?)-l-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-buten-lil]-3-piperidinocarboxílico). Composições farmacêuticas compreendendo ácido (3R)-l-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-buten-l-il]-3-piperidinocarboxílico
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16/63 e/ou cloridrato de ácido (37?)-l-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-buten-l-il]-3piperidinocarboxílico estão disponíveis como comprimidos. A dose total média administrada por dia para adultos é 30 a 45mg, sendo tipicamente dada em 1 a 3 doses. Ácido (TK)-l-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-buten-l-il]-3piperidino carboxílico e cloridrato de ácido (JK)-l-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)3-buten-l-il]-3-piperidinocarboxílico podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em Andersen et al., J. Med. Chem. 1993, 36(12), 1716.
[0039] 2,3:4,5-bis-O-(l-metiletilideno)-3-D-frutopiranose sulfamato (Topiramato) é descrito para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais e convulsões tônicas-clônicas. Composições farmacêuticas compreendendo Topiramato estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como comprimidos e cápsulas. A dose total média administrada por dia para adultos é 200 a 400mg, sendo tipicamente dada em 2 doses. Topiramato pode ser preparado de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em Maryanoff et al., J. Med. Chem. 1987, 30(5), 880.
[0040] Ácido (/?5')-4-aminohex-5-enóico (Vigabatrina) é descrito para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais. Composições farmacêuticas compreendendo Vigabatrina estão disponíveis em diferentes formas de dosagem tais como comprimidos e grânulos. A dose total média administrada por dia para adultos é 1000 a 4000mg, sendo tipicamente dada em 1 ou 2 doses. Vigabatrina pode ser preparada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em EP 0427197.
[0041] Benzo[d]isoxazol-3-ilmetanossulfonamida (Zonisamida) é descrita para ser eficaz para o tratamento de convulsões focais. Composições farmacêuticas compreendendo Zonisamida estão disponíveis como cápsulas. A dose total média administrada por dia para adultos é 300 a 500mg, sendo tipicamente dada em 1 ou 2 doses. Zonisamida pode ser preparada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em
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Uno et al., J. Med. Chem. 1979, 22(2), 180.
[0042] 3) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em 5Hdibenzo [b,f\azepina-5-carboxamida (Carbamazepina), (/?5)-3-etil-3-metilpirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5diamina (Lamotrigina), (5)-2-(2-oxopirrolidin-l-il)butanamida (Levetiracetam), 10,1 l-di-hidro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepina-5carboxamida (Oxcarbazepina), ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico), 5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona (Fenitoína), e 2,3:4,5-bis-O-(lmetiletilideno)-3-D-frutopiranose sulfamato (Topiramato); ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
[0043] 4) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em 5Hdibenzo[/?,/]azepina-5-carboxamida (Carbamazepina), (/?5')-3-etil-3-metilpirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5diamina (Lamotrigina), (5)-2-(2-oxopirrolidin-l-il)butanamida (Levetiracetam), 10,1 l-di-hidro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepina-5carboxamida (Oxcarbazepina), e ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico); ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
[0044] 5) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em 5Hdibenzo[/?,/]azepina-5-carboxamida (Carbamazepina), (/?5)-3-etil-3-metilpirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5diamina (Lamotrigina), 10,1 l-di-hidro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepina-5carboxamida (Oxcarbazepina), ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico), 7Petição 870190050951, de 30/05/2019, pág. 26/79
18/63 cloro-l-metil-5-fenil-l,5-benzodiazepin-2,4-diona (Clobazam), 5-(2clorofenil)-7-nitro-l,3-di-hidro-l,4-benzodiazepin-2-ona (Clonazepam), 5etil-5-fenil-l,3-diazinano-2,4,6-triona (Fenobarbital), 5,5difenilimidazolidina-2,4-diona (Fenitoina), 5-etil-5-fenil-1,3-diazinano-4,6diona (Primidona), 2,3:4,5-bis-O-(l-metiletilideno)-3-D-frutopiranose sulfamato (Topiramato), e benzo[d]isoxazol-3-ilmetanossulfonamida (Zonisamida); ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
[0045] 6) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em (Ã5)-3-eti 13-metil-pirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)-l ,2,4triazina-3,5-diamina (Lamotrigina), ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico), e 2,3:4,5-bis-O-(l-metiletilideno)-3-D-frutopiranose sulfamato (Topiramato); ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
[0046] 7) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em (Ã5)-3-eti 13-metil-pirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)-l ,2,4triazina-3,5-diamina (Lamotrigina), e ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico); ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
[0047] 8) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em 5Hdibenzo [b,f\azepina-5-carboxamida (Carbamazepina), 6-(2,3-diclorofenil)l,2,4-triazina-3,5-diamina (Lamotrigina), 10,1 l-di-hidro-10-oxo-5Hdibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (Oxcarbazepina), ácido 2-propilpentanóico
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19/63 (Ácido valpróico), 7-cloro-l-metil-5-fenil-l,5-benzodiazepin-2,4-diona (Clobazam), 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-2,4,6-triona (Fenobarbital), 5,5difenilimidazolidina-2,4-diona (Fenitoína), 5-etil-5-fenil-1,3-diazinano-4,6diona (Primidona), 2,3:4,5-bis-O-(l-metiletilideno)-3-D-frutopiranose sulfamato (Topiramato), e benzo[d]isoxazol-3-ilmetanossulfonamida (Zonisamida); ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
[0048] 9) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em 6-(2,3diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5-diamina (Lamotrigina), ácido 2propilpentanóico (Ácido valpróico), e 2,3:4,5-bis-O-(l-metiletilideno)-3-Dfrutopiranose sulfamato (Topiramato); ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
[0049] 10) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em (R5)-3-etil3-metil-pirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)-l ,2,4triazina-3,5-diamina (Lamotrigina), (5)-2-(2-oxopirrolidin-l-il)butanamida (Levetiracetam), ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico), e 5-(2clorofenil)-7-nitro-l,3-di-hidro-l,4-benzodiazepin-2-ona (Clonazepam); ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
[0050] 11) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em (R5)-3-eti 13-metil-pirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), e ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico); ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
[0051] 12) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma
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20/63 combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em 5Hdibenzo[b,f\azepina-5-carboxamida (Carbamazepina), (5)-2-(2-oxopirrolidin1 -il)butanamida (Levetiracetam), 10,11 -di-hidro-10-oxo-5//dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (Oxcarbazepina), ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico), (25)-2- [(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidin-1 -il]butanamida (Brivaracetam), 7-cloro-l-metil-5-fenil-l,5-benzodiazepin-2,4-diona (Clobazam), (5)-10-acetóxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenz [b,f] azepina-5 carboxamida (Acetato de eslicarbazepina), ácido l-(aminometil)ciclohexanoacético (Gabapentina), (/?)-2-acetamido-/V-benzil-3metoxipropanamida (Lacosamida), 5’-(2-cianofenil)-r-fenil-2,3’-bipiridinil6’(l’H)-ona (Perampanel), 5-etil-5-fenil-l ,3-diazinano-2,4,6-triona (Fenobarbital), 5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona (Fenitoína), ácido (35)-3(aminometil)-5 -metilhexanóico (Pregabalina), 5 -etil-5 -fenil-1,3 -diazinano-
4,6-diona (Primidona), (2-amino-4-((4-fluorobenzil)amino)fenil)carbamato de etila (Retigabina), 1 -(2,6-difluorobenzil)- 1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (Rufinamida), ácido (3/?)-1 - [4,4-bis (3 -metil-2-tienil)- 3 -buten-1 -il] - 3 - piperidinocarboxílico (Tiagabina), 2,3:4,5-bis-O-(l -metiletilideno)-3-Dfrutopiranose sulfamato (Topiramato), ácido (R5)-4-aminohex-5-enóico (Vigabatrina), e benzo[d]isoxazol-3-ilmetanossulfonamida (Zonisamida); ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados. [0052] 13) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em 5Hdibenzo[/?,/]azepina-5-carboxamida (Carbamazepina), (5)-2-(2-oxopirrolidin1 -il)butanamida (Levetiracetam), 10,11 -di-hidro-10-oxo-5//dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (Oxcarbazepina), ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico), (5)-10-acetóxi-10,1 l-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5carboxamida (Acetato de eslicarbazepina), ácido l-(aminometil)cicloPetição 870190050951, de 30/05/2019, pág. 29/79
21/63 hexanoacético (Gabapentina), (/?)-2-acetamido-A(-benzil-3metoxipropanamida (Lacosamida), 5-etil-5-fenil-l ,3-diazinano-2,4,6-triona (Fenobarbital), 5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona (Fenitoína), ácido (35)-3(aminometil)-5-metilhexanóico (Pregabalina), 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-
4,6-diona (Primidona), l-(2,6-difluorobenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida (Rufinamida), ácido (3R)-1 - [4,4-bis (3 -metil-2-tienil)- 3 -buten-1 -il] - 3 - piperidinocarboxílico (Tiagabina), 2,3:4,5-bis-O-(l -metiletilideno)-3-Dfrutopiranose sulfamato (Topiramato), e benzo[d]isoxazol-3ilmetanossulfonamida (Zonisamida); ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
[0053] 14) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em 5Hdibenzo[b,f\azepina-5-carboxamida (Carbamazepina), (5)-2-(2-oxopirrolidin1 -il)butanamida (Eevetiracetam), 10,11 -di-hidro-10-oxo-5//dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (Oxcarbazepina), e ácido 2propilpentanóico (Ácido valpróico); ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
[0054] 15) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em 5Hdibenzo[b,f\azepina-5-carboxamida (Carbamazepina), 10,11-di-hidro-10-oxo5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (Oxcarbazepina), ácido 2propilpentanóico (Ácido valpróico), e 5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona (Fenitoína); ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
[0055] 16) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em 6-(2,3
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22/63 diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5-diamina (Lamotrigina), ácido 2propilpentanóico (Ácido valpróico), 5-(2-clorofenil)-7-nitro-l,3-di-hidro-l,4benzodiazepin-2-ona (Clonazepam), 2-(2-oxopirrolidin-1 -il)acetamida (Piracetam), e 2,3:4,5-bis-O-(l-metiletilideno)-3-D-frutopiranose sulfamato (Topiramato); ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
[0056] 17) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em (5)-2-(2oxopirrolidin-l-il)butanamida (Levetiracetam), e ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico); ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
[0057] 18) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é 5//-dibenzo[/9,/]azepina-5-carboxamida (Carbamazepina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0058] 19) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é (Ã5)-3-etil-3-metil-pirrolidina-2,5-diona (Etossuximida) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0059] 20) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5-diamina (Lamotrigina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0060] 21) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é (5)-2-(2-oxopirrolidin-l-il)butanamida (Levetiracetam) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0061] 22) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma
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23/63 combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é 10,ll-di-hidro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepina-5carboxamida (Oxcarbazepina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0062] 23) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0063] 24) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é A-(5-sulfamoil-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (Acetazolamida) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0064] 25) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é (25)-2-[(4Ã)-2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il]butanamida (Brivaracetam) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0065] 26) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é 7-cloro-l-metil-5-fenil-l,5-benzodiazepin-2,4-diona (Clobazam) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0066] 27) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é 5-(2-clorofenil)-7-nitro-l,3-di-hidro-l,4-benzodiazepin-2ona (Clonazepam) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0067] 28) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é (5)-10-acetóxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5carboxamida (Acetato de eslicarbazepina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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24/63 [0068] 29) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é (3-carbamoiloxi-2-fenilpropil) carbamato (Felbamato) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0069] 30) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é ácido l-(aminometil)ciclo-hexanoacético (Gabapentina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0070] 31) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é (R)-2-acetamido-A-benzil-3-metoxipropanamida (Lacosamida) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0071] 32) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é 5’-(2-cianofenil)-r-fenil-2,3’-bipiridinil-6’(rH)-ona (Perampanel) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0072] 33) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-2,4,6-triona (Fenobarbital) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0073] 34) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é 5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona (Fenitoína) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0074] 35) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é 2-(2-oxopirrolidin-l-il)acetamida (Piracetam) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0075] 36) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma
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25/63 combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é ácido (35')-3-(aminometil)-5-metilhexanóico (Pregabalina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0076] 37) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-4,6-diona (Primidona) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0077] 38) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é (2-amino-4-((4-fluorobenzil)amino)fenil)carbamato de etila (Retigabina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0078] 39) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é l-(2,6-difluorobenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida (Rufinamida) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0079] 40) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é (R5)-(E)-4,4-dimetil-l-[3,4(metilenodioxi)-fenil]-lpenteno-3-ol (Estiripentol) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. [0080] 41) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é ácido (3R)-l-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-buten-l-il]-3piperidinocarboxílico (Tiagabina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0081] 42) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é 2,3:4,5-bis-O-(l-metiletilideno)-3-D-frutopiranose sulfamato (Topiramato) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0082] 43) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma
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26/63 combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é ácido (/?5')-4-aminohex-5-enóico (Vigabatrina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0083] 44) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o segundo ingrediente ativo é benzo[d]isoxazol-3-ilmetanossulfonamida (Zonisamida) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0084] 45) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 44), em que os primeiro e o segundo ingredientes ativos estão compreendidos em uma única composição farmacêutica.
[0085] Em um caso especial da modalidade 45), em que um ingrediente ativo é administrado mais frequentemente do que o outro ingrediente ativo, somente uma ou várias (até o número de administrações para o ingrediente ativo menos frequentemente administrado) das composições farmacêuticas necessárias por dia irá conter ambos, o primeiro e o segundo ingrediente ativo. Por exemplo, quando um dos dois ingredientes ativos é administrado uma vez por dia e o outro ingrediente ativo é administrado duas vezes por dia, apenas uma das duas composições farmacêuticas necessárias por dia irá conter ambos, o primeiro e o segundo ingrediente ativo, enquanto o outro irá apenas conter o ingrediente ativo que é administrado duas vezes ao dia.
[0086] Além disso, no caso de uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 45), em que o primeiro e/ou o segundo ingrediente(s) ativo(s) é(são) administrado(s) de acordo com um regime de titulação crescente, as composições farmacêuticas necessárias para a titulação crescente da dose conterão as quantidades de ingrediente ativo requeridas para as diferentes etapas do regime de titulação crescente da dose.
[0087] 46) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma
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27/63 combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 44), em que os primeiro e o segundo ingredientes ativos estão compreendidos em composições farmacêuticas separadas.
[0088] No caso de os primeiro e o segundo ingredientes ativos estarem contidos em composições farmacêuticas separadas, eles podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou separadamente; preferivelmente as composições farmacêuticas separadas são administradas simultaneamente ou sequencialmente, especialmente sequencialmente. No caso do primeiro ingrediente ativo ser, por exemplo, administrado uma vez por dia e o segundo ingrediente ativo duas vezes por dia, então as composições farmacêuticas separadas são preferivelmente administradas uma vez por dia simultaneamente ou sequencialmente, especialmente sequencialmente. Se administradas sequencialmente ou separadamente, as composições farmacêuticas separadas podem ser administradas em uma ou em outra ordem. O número de administrações por dia pode ser igual ou diferente para as composições farmacêuticas separadas. Por exemplo, uma composição farmacêutica pode ser administrada duas vezes por dia e a outra composição farmacêutica pode ser administrada uma ou duas vezes ao dia. Preferivelmente, a composição farmacêutica compreendendo COMPOSTO 1 é administrada uma vez por dia e a composição farmacêutica compreendendo o segundo ingrediente ativo é administrada uma, duas ou três vezes por dia (mais preferivelmente uma ou duas vezes por dia). Além disso, as composições farmacêuticas separadas podem ser administradas pelas mesmas ou por diferentes vias de administração, preferivelmente pela mesma via de administração. Mais preferivelmente, as composições farmacêuticas separadas são administradas oralmente. O primeiro e/ou o segundo ingrediente ativo pode(m) ser administrado(s) independentemente um do outro, de acordo com um regime de titulação crescente da dose até a respectiva dose de manutenção; as composições farmacêuticas compreendendo o primeiro e/ou o
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28/63 segundo ingrediente ativo necessário para a titulação da dose irão conter as quantidades de ingrediente ativo necessárias para as diferentes etapas do regime de titulação crescente da dose.
[0089] 47) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 46) para uso como medicamento.
[0090] 48) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 46) para uso na prevenção/profilaxia e/ou tratamento de uma doença ou distúrbio associado a uma disfunção de canais de cálcio do tipo T (e notavelmente de uma doença ou distúrbio em que o bloqueio do canal de cálcio tipo T, subtipos Cav3.1, Cav3.2 e/ou Cav3.3, é indicado).
[0091] 49) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 46) para uso na prevenção/profilaxia e/ou tratamento de epilepsia (notavelmente epilepsia generalizada idiopática).
[0092] 50) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 46) para uso na prevenção/profilaxia e/ou tratamento de convulsões focais e/ou generalizadas.
[0093] 51) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 46) para uso na prevenção/profilaxia e/ou tratamento de convulsões focais, tônicas, clônicas, tônicas-clônicas, ausentes, mioclônicas e/ou atônicas.
[0094] 52) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 46) para uso na prevenção/profilaxia e/ou tratamento de convulsões tônicas clônicas, de ausência, mioclônicas e/ou atônicas.
[0095] 53) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma
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29/63 combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 46) para uso na prevenção/profilaxia e/ou tratamento de convulsões tônicasclônicas e/ou de ausência.
[0096] 54) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 46) para uso na prevenção/profilaxia e/ou tratamento de convulsões tônicasclônicas.
[0097] 55) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 46) para uso na prevenção/profilaxia e/ou tratamento de convulsões de ausência.
[0098] O termo “epilepsia” descreve convulsões recorrentes não provocadas em que o termo “convulsão” refere-se a uma atividade neuronal elétrica excessiva e/ou hipersincrônica. Diferentes tipos de “convulsões” são descritos, por exemplo, em Berg et al., Epilepsia. 2010; 51(4): 676-685, cuja referência é aqui incorporada por referência.
[0099] A presente invenção também se refere a um método para a prevenção/profilaxia e/ou tratamento de uma doença ou distúrbio listado em qualquer uma das modalidades 48) a 55) compreendendo administrar a um indivíduo (preferivelmente um indivíduo humano) em necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamente ativa de uma combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 46).
[00100] 56) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo, como princípio ativo, N-[l-(5-cianopiridin-2-ilmetil)-1 H-pirazol-3 -il] -2- [4-( 1 -trifluorometil-ciclopropil)-fenil] acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, pelo menos, um excipiente terapeuticamente inerte, em que a composição farmacêutica deve ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica contendo, como princípio ativo, 5H-dibenzo[Z\/]azepina-5Petição 870190050951, de 30/05/2019, pág. 38/79
30/63 carboxamida (Carbamazepina), (R5)-3-etil-3-metil-pirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5-diamina (Lamotrigina), (5)-2-(2-oxopirrolidin-1 -il)butanamida (Levetiracetam), 10,11 -di-hidro-10oxo-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (Oxcarbazepina), ácido 2propilpentanóico (Ácido valpróico), A-(5-sulfamoil-l,3,4-tiadiazol-2il)acetamida (Acetazolamida), (25)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidin-1 il]butanamida (Brivaracetam), 7-cloro-l-metil-5-fenil-l,5-benzodiazepin-2,4diona (Clobazam), 5-(2-clorofenil)-7-nitro-l,3-di-hidro-l,4-benzodiazepin-2ona (Clonazepam), (5)-10-acetóxi-10,1 l-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5carboxamida (Acetato de eslicarbazepina), (3-carbamoiloxi-2-fenilpropil) carbamato (Felbamato), ácido l-(aminometil)ciclo-hexanoacético (Gabapentina), (R)-2-acetamido-A-benzil-3-metoxipropanamida (Lacosamida), 5 ’ -(2-cianofenil)-1 ’ -fenil-2,3 ’ -bipiridinil-6 ’ (Γ H)-ona (Perampanel), 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-2,4,6-triona (Fenobarbital), 5,5difenilimidazolidina-2,4-diona (Fenitoína), 2-(2-oxopirrolidin-l-il)acetamida (Piracetam), ácido (35)-3-(aminometil)-5-metilhexanóico (Pregabalina), 5etil-5-fenil-l,3-diazinano-4,6-diona (Primidona), (2-amino-4-((4fluorobenzil)amino)fenil)carbamato de etila (Retigabina), 1-(2,6difluorobenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida (Rufinamida), (R5)-(E)-4,4dimetil-l-[3,4(metilenodioxi)-fenil]-l-penteno-3-ol (Estiripentol), ácido (3R)~ l-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-buten-l-il]-3-piperidinocarboxílico (Tiagabina), 2,3:4,5-bis-O-(l-metiletilideno)-3-D-frutopiranose sulfamato (Topiramato), ácido (R5)-4-aminohex-5-enóico (Vigabatrina), ou benzo[d]isoxazol-3ilmetanossulfonamida (Zonisamida), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, pelo menos, um excipiente terapeuticamente inerte.
[00101] 57) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo, como princípio ativo, N-[l-(5-cianopiridin-2-ilmetil)-1 H-pirazol-3 -il] -2- [4-( 1 -trifluorometil-ciclopropil)-fenil] acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, pelo menos,
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31/63 um excipiente terapeuticamente inerte, em que a composição farmacêutica deve ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica contendo, como princípio ativo, (Ã5)-3-etil-3-metil-pirrolidina2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5-diamina (Lamotrigina), (5)-2-(2-oxopirrolidin-l-il)butanamida (Levetiracetam), ácido
2-propilpentanóico (Ácido valpróico), ou 5-(2-clorofenil)-7-nitro-l,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-2-ona (Clonazepam), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, pelo menos, um excipiente terapeuticamente inerte.
[00102] 58) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma composição farmacêutica de acordo com a modalidade 56) ou 57) para uso como um medicamento.
[00103] 59) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma composição farmacêutica de acordo com a modalidade 56) ou 57) para uso na prevenção/profilaxia e/ou tratamento de uma doença ou distúrbio listados em qualquer uma das modalidades 48) a 55).
[00104] 60) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo, como princípio ativo, 5Hdibenzo [b,f\azepina-5-carboxamida (Carbamazepina), (Ã5)-3-etil-3-metilpirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5diamina (Lamotrigina), (5)-2-(2-oxopirrolidin-l-il)butanamida (Levetiracetam), 10,1 l-di-hidro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepina-5carboxamida (Oxcarbazepina), ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico), V-(5-sulfamoil-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (Acetazolamida), (2S)-2-[(4R)~
2-oxo-4-propilpirrolidin-1 -il]butanamida (Brivaracetam), 7-cloro-1 -metil-5fenil-l,5-benzodiazepin-2,4-diona (Clobazam), 5-(2-clorofenil)-7-nitro-l,3di-hidro-l,4-benzodiazepin-2-ona (Clonazepam), (5)-10-acetóxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (Acetato de eslicarbazepina), (3carbamoiloxi-2-fenilpropil) carbamato (Felbamato), ácido 1(aminometil)ciclo-hexanoacético (Gabapentina), (Ã)-2-acetamido-V-benzil-3-
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32/63 metoxipropanamida (Lacosamida), 5’-(2-cianofenil)-r-fenil-2,3’-bipiridinil6’(1 ’H)-ona (Perampanel), 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-2,4,6-triona (Fenobarbital), 5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona (Fenitoina), 2-(2oxopirrolidin-l-il)acetamida (Piracetam), ácido (35)-3-(aminometil)-5metilhexanóico (Pregabalina), 5-etil-5-fenil-l ,3-diazinano-4,6-diona (Primidona), (2-amino-4-((4-fluorobenzil)amino)fenil)carbamato de etila (Retigabina), l-(2,6-difluorobenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida (Rufinamida), (R5)-(E)-4,4-dimetil-l-[3,4(metilenodioxi)-fenil]-l-penteno-3ol (Estiripentol), ácido (3R)-l-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-buten-l-il]-3piperidinocarboxrlico (Tiagabina), 2,3:4,5-bis-O-(l -metiletilideno)-3-Dfrutopiranose sulfamato (Topiramato), ácido (R5)-4-aminohex-5-enóico (Vigabatrina), ou benzo[d]isoxazol-3-ilmetanossulfonamida (Zonisamida), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, pelo menos, um excipiente terapeuticamente inerte, em que a composição farmacêutica deve ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica contendo, como princípio ativo, N-[l-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-lH-pirazol-
3-il]-2-[4-(l-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, pelo menos, um excipiente terapeuticamente inerte.
[00105] 61) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo, como princípio ativo, (R5)-3-etil-3-metilpirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5diamina (Lamotrigina), (5)-2-(2-oxopirrolidin-l-il)butanamida (Levetiracetam), ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico), ou 5-(2clorofenil)-7-nitro-l,3-di-hidro-l,4-benzodiazepin-2-ona (Clonazepam), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, pelo menos, um excipiente terapeuticamente inerte, em que a composição farmacêutica deve ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica contendo, como princípio ativo, N-[l-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-lH-pirazolPetição 870190050951, de 30/05/2019, pág. 41/79
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3-il]-2-[4-(l-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, pelo menos, um excipiente terapeuticamente inerte.
[00106] 62) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma composição farmacêutica de acordo com a modalidade 60) ou 61) para uso como medicamento.
[00107] 63) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma composição farmacêutica de acordo com a modalidade 60) ou 61) para uso na prevenção/profilaxia e/ou tratamento de uma doença ou distúrbio listados em qualquer uma das modalidades 48) a 55).
[00108] 64) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um kit de partes compreendendo uma primeira composição farmacêutica contendo, como princípio ativo, N-[l-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-lH-pirazol-3-il]-2-[4(l-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, pelo menos, um excipiente terapeuticamente inerte; e uma segunda composição farmacêutica contendo, como princípio ativo, 5Hdibenzo [b,f\azepina-5-carboxamida (Carbamazepina), (R5)-3-etil-3-metilpirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5diamina (Lamotrigina), (5)-2-(2-oxopirrolidin-l-il)butanamida (Levetiracetam), 10,1 l-di-hidro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepina-5carboxamida (Oxcarbazepina), ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico), A-(5-sulfamoil-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (Acetazolamida), (25)-2-[(4K)-
2-oxo-4-propilpirrolidin-1 -il]butanamida (Brivaracetam), 7-cloro-1 -metil-5fenil-l,5-benzodiazepin-2,4-diona (Clobazam), 5-(2-clorofenil)-7-nitro-l,3di-hidro-l,4-benzodiazepin-2-ona (Clonazepam), (5)-10-acetóxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (Acetato de eslicarbazepina), (3carbamoiloxi-2-fenilpropil) carbamato (Felbamato), ácido 1(aminometil)ciclo-hexanoacético (Gabapentina), (R)-2-acetamido-A-benzil-3metoxipropanamida (Lacosamida), 5’-(2-cianofenil)-r-fenil-2,3’-bipiridinil-
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6’(1 ’H)-ona (Perampanel), 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-2,4,6-triona (Fenobarbital), 5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona (Fenitoina), 2-(2oxopirrolidin-l-il)acetamida (Piracetam), ácido (35)-3-(aminometil)-5metilhexanóico (Pregabalina), 5-etil-5-fenil-l ,3-diazinano-4,6-diona (Primidona), (2-amino-4-((4-fluorobenzil)amino)fenil)carbamato de etila (Retigabina), l-(2,6-difluorobenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida (Rufinamida), (R5)-(E)-4,4-dimetil-l-[3,4(metilenodioxi)-fenil]-l-penteno-3ol (Estiripentol), ácido (3R)-l-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-buten-l-il]-3piperidinocarboxrlico (Tiagabina), 2,3:4,5-bis-O-(l -metiletilideno)-3-Dfrutopiranose sulfamato (Topiramato), ácido (R5)-4-aminohex-5-enóico (Vigabatrina), ou benzo[d]isoxazol-3-ilmetanossulfonamida (Zonisamida), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, pelo menos, um excipiente terapeuticamente inerte.
[00109] 65) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um kit de partes compreendendo uma primeira composição farmacêutica contendo, como princípio ativo, N-[l-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-lH-pirazol-3-il]-2-[4(l-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, pelo menos, um excipiente terapeuticamente inerte; e uma segunda composição farmacêutica contendo, como princípio ativo, (RS)-
3-etil-3-metil-pirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4triazina-3,5-diamina (Lamotrigina), (5)-2-(2-oxopirrolidin-l-il)butanamida (Levetiracetam), ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico), ou 5-(2clorofenil)-7-nitro-l,3-di-hidro-l,4-benzodiazepin-2-ona (Clonazepam), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, pelo menos, um excipiente terapeuticamente inerte.
[00110] 66) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um kit de peças de acordo com a modalidade 64) ou 65) que compreende ainda instruções para a administração simultânea, sequencial ou em separado das composições farmacêuticas.
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35/63 [00111] 67) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um kit de peças de acordo com qualquer uma das modalidades 64) a 66) para uso como medicamento.
[00112] 68) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um kit de peças de acordo com qualquer uma das modalidades 64) a 66) para uso na prevenção/profilaxia e/ou tratamento de uma doença ou distúrbio listado em qualquer uma das modalidades 48) a 55).
[00113] 69) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de
N-[l-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-lH-pirazol-3-il]-2-[4-(l-trifluorometilciclopropil)-fenil]-acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um segundo ingrediente ativo que é selecionado a partir do grupo que consiste em 5H-dibenzo\b,f\azepina-5-carboxamida (Carbamazepina), (Ã5)-3-etil-3-metil-pirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)- l,2,4-triazina-3,5-diamina (Lamotrigina), (5)-2-(2-oxopirrolidin-lil)butanamida (Levetiracetam), 10,1 l-di-hidro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepina5-carboxamida (Oxcarbazepina), ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico), A-(5-sulfamoil-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (Acetazolamida), (25)-2-[(4K)-
2-oxo-4-propilpirrolidin-1 -il]butanamida (Brivaracetam), 7-cloro-1 -metil-5fenil-l,5-benzodiazepin-2,4-diona (Clobazam), 5-(2-clorofenil)-7-nitro-l,3di-hidro-l,4-benzodiazepin-2-ona (Clonazepam), (5)-10-acetóxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (Acetato de eslicarbazepina), (3carbamoiloxi-2-fenilpropil) carbamato (Felbamato), ácido 1(aminometil)ciclo-hexanoacético (Gabapentina), (Ã)-2-acetamido-A-benzil-3metoxipropanamida (Lacosamida), 5’-(2-cianofenil)-r-fenil-2,3’-bipiridinil6’(1 ’H)-ona (Perampanel), 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-2,4,6-triona (Fenobarbital), 5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona (Fenitoína), 2-(2oxopirrolidin-l-il)acetamida (Piracetam), ácido (35)-3-(aminometil)-5metilhexanóico (Pregabalina), 5-etil-5-fenil-l ,3-diazinano-4,6-diona (Primidona), (2-amino-4-((4-fluorobenzil)amino)fenil)carbamato de etila
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36/63 (Retigabina), l-(2,6-difluorobenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida (Rufinamida), (R5)-(E)-4,4-dimetil-l-[3,4(metilenodioxi)-fenil]-l-penteno-3ol (Estiripentol), ácido (3R)-l-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-buten-l-il]-3piperidinocarboxilico (Tiagabina), 2,3:4,5-bis-O-(l -metiletilideno)-3-Dfrutopiranose sulfamato (Topiramato), ácido (R5)-4-aminohex-5-enóico (Vigabatrina), ou benzo[d]isoxazol-3-ilmetanossulfonamida (Zonisamida), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para uso na prevenção/profilaxia e/ou tratamento de uma doença ou distúrbio listados em qualquer uma das modalidades 48) a 55).
[00114] 70) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de acordo com a modalidade 69), em que o segundo ingrediente ativo é (R5)-3etil-3-metil-pirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4triazina-3,5-diamina (Lamotrigina), (5)-2-(2-oxopirrolidin-l-il)butanamida (Levetiracetam), ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico), ou 5-(2clorofenil)-7-nitro-l,3-di-hidro-l,4-benzodiazepin-2-ona (Clonazepam), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00115] 71) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de
N- [ 1 -(5 -ciano-piridin-2-ilmetil)-1 H-pirazol-3-il] -2- [4-( 1 -trifluorometilciclopropil)-fenil]-acetamida), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para a fabricação de um medicamento para uso, em combinação com um segundo medicamento compreendendo 5//-dibenzo[/2,/]azepina-5carboxamida (Carbamazepina), (R5)-3-etil-3-metil-pirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5-diamina (Lamotrigina), (5)-2-(2-oxopirrolidin-1 -il)butanamida (Levetiracetam), 10,11 -di-hidro-10oxo-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (Oxcarbazepina), ácido 2propilpentanóico (Ácido valpróico), A-(5-sulfamoil-l,3,4-tiadiazol-2il)acetamida (Acetazolamida), (25)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidin-1 il]butanamida (Brivaracetam), 7-cloro-l-metil-5-fenil-l,5-benzodiazepin-2,4diona (Clobazam), 5-(2-clorofenil)-7-nitro-l,3-di-hidro-l,4-benzodiazepin-2Petição 870190050951, de 30/05/2019, pág. 45/79
37/63 ona (Clonazepam), (5)-10-acetóxi-10,1 l-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5carboxamida (Acetato de eslicarbazepina), (3-carbamoiloxi-2-fenilpropil) carbamato (Felbamato), ácido l-(aminometil)ciclo-hexanoacético (Gabapentina), (R)-2-acetamido-A-benzil-3-metoxipropanamida (Lacosamida), 5 ’ -(2-cianofenil)-1 ’ -fenil-2,3 ’ -bipiridinil-6 ’ (Γ H)-ona (Perampanel), 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-2,4,6-triona (Fenobarbital), 5,5difenilimidazolidina-2,4-diona (Fenitoína), 2-(2-oxopirrolidin-l-il)acetamida (Piracetam), ácido (35)-3-(aminometil)-5-metilhexanóico (Pregabalina), 5etil-5-fenil-l,3-diazinano-4,6-diona (Primidona), (2-amino-4-((4fluorobenzil)amino)fenil)carbamato de etila (Retigabina), 1-(2,6difluorobenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida (Rufinamida), (R5)-(E)-4,4dimetil-l-[3,4(metilenodioxi)-fenil]-l-penteno-3-ol (Estiripentol), ácido (3R)~ l-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-buten-l-il]-3-piperidinocarboxílico (Tiagabina), 2,3:4,5-bis-O-(l-metiletilideno)-3-D-frutopiranose sulfamato (Topiramato), ácido (R5)-4-aminohex-5-enóico (Vigabatrina), ou benzo[d]isoxazol-3ilmetanossulfonamida (Zonisamida), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na prevenção/profilaxia e/ou tratamento de uma doença ou distúrbio listado em qualquer uma das modalidades 48) a 55).
[00116] 72) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de acordo com a modalidade 71), em que o segundo medicamento compreende (R5)-3-etil-3-metil-pirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)- l,2,4-triazina-3,5-diamina (Lamotrigina), (5)-2-(2-oxopirrolidin-lil)butanamida (Levetiracetam), ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico), ou 5-(2-clorofenil)-7-nitro-l,3-di-hidro-l,4-benzodiazepin-2-ona (Clonazepam), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00117] 73) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de
5//-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida (Carbamazepina), (/?5)-3-etil-3-metilpirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5diamina (Lamotrigina), (5)-2-(2-oxopirrolidin-l-il)butanamida
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38/63 (Levetiracetam), 10,1 l-di-hidro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepina-5carboxamida (Oxcarbazepina), ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico), A^-(5-sulfamoil-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (Acetazolamida), (25)-2-[(4R)-
2-oxo-4-propilpirrolidin-1 -il]butanamida (Brivaracetam), 7-cloro-1 -metil-5fenil-l,5-benzodiazepin-2,4-diona (Clobazam), 5-(2-clorofenil)-7-nitro-l,3di-hidro-l,4-benzodiazepin-2-ona (Clonazepam), (5)-10-acetóxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (Acetato de eslicarbazepina), (3carbamoiloxi-2-fenilpropil) carbamato (Felbamato), ácido 1(aminometil)ciclo-hexanoacético (Gabapentina), (R)-2-acetamido-A^-benzil-3metoxipropanamida (Lacosamida), 5’-(2-cianofenil)-r-fenil-2,3’-bipiridinil6’(1 ’H)-ona (Perampanel), 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-2,4,6-triona (Fenobarbital), 5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona (Fenitoína), 2-(2oxopirrolidin-l-il)acetamida (Piracetam), ácido (35)-3-(aminometil)-5metilhexanóico (Pregabalina), 5-etil-5-fenil-l ,3-diazinano-4,6-diona (Primidona), (2-amino-4-((4-fluorobenzil)amino)fenil)carbamato de etila (Retigabina), l-(2,6-difluorobenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida (Rufinamida), (R5)-(E)-4,4-dimetil-l-[3,4(metilenodioxi)-fenil]-l-penteno-3ol (Estiripentol), ácido (3R)-l-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-buten-l-il]-3piperidinocarboxílico (Tiagabina), 2,3:4,5-bis-O-(l -metiletilideno)-3-Dfrutopiranose sulfamato (Topiramato), ácido f/?5)-4-aminohex-5-enóico (Vigabatrina), ou benzo[d]isoxazol-3-ilmetanossulfonamida (Zonisamida), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para uso, em combinação com um segundo medicamento compreendendo N-[l-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-lH-pirazol-3-il]-2-[4-(ltrifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na prevenção/profilaxia e/ou tratamento de uma doença ou distúrbio listado em qualquer uma das modalidades 48) a 55).
[00118] 74) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de (R5)-3-etil-3-metil-pirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)Petição 870190050951, de 30/05/2019, pág. 47/79
39/63 l,2,4-triazina-3,5-diamina (Lamotrigina), ácido 2-propilpentanóico (Ácido valpróico), ou 5-(2-clorofenil)-7-nitro-l,3-di-hidro-l,4-benzodiazepin-2-ona (Clonazepam), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para uso, em combinação com um segundo medicamento compreendendo N-[ l-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)- lH-pirazol-3il]-2-[4-(l-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na prevenção/profilaxia e/ou tratamento de uma doença ou distúrbio listado em qualquer uma das modalidades 48) a 55).
[00119] Com base nas dependências das diferentes modalidades 1) a 74), como descrito aqui acima, as modalidades que se seguem são assim possíveis e desejadas e são aqui descritas especificamente em forma individualizada: 1, 2+1, 3+1, 4+1, 5+1, 6+1, 7+1, 8+1, 9+1, 10+1, 11+1, 12+1, 13+1, 14+1, 15+1, 16+1, 17+1, 18+1, 19+1, 20+1, 21+1, 22+1, 23+1, 24+1, 25+1, 26+1, 27+1, 28+1, 29+1, 30+1, 31+1, 32+1, 33+1, 34+1, 35+1, 36+1, 37+1, 38+1,39+1, 40+1, 41+1, 42+1, 43+1, 44+1, 45+1, 45+2+1, 45+3+1, 45+4+1, 45+5+1, 45+6+1, 45+7+1, 45+8+1, 45+9+1, 45+10+1, 45+11+1, 45+12+1, 45+13+1, 45+14+1, 45+15+1, 45+16+1, 45+17+1,
45+18+1, 45+19+1, 45+20+1, 45+21+1, 45+22+1, 45+23+1, 45+24+1,
45+25+1, 45+26+1, 45+27+1, 45+28+1, 45+29+1, 45+30+1, 45+31+1,
45+32+1, 45+33+1, 45+34+1, 45+35+1, 45+36+1, 45+37+1, 45+38+1,
45+39+1, 45+40+1, 45+41+1, 45+42+1, 45+43+1, 45+44+1, 46+1, 46+2+1, 46+3+1, 46+4+1, 46+5+1, 46+6+1, 46+7+1, 46+8+1, 46+9+1, 46+10+1, 46+11+1, 46+12+1, 46+13+1, 46+14+1, 46+15+1, 46+16+1, 46+17+1,
46+18+1, 46+19+1, 46+20+1, 46+21+1, 46+22+1, 46+23+1, 46+24+1,
46+25+1, 46+26+1, 46+27+1, 46+28+1, 46+29+1, 46+30+1, 46+31+1,
46+32+1, 46+33+1, 46+34+1, 46+35+1, 46+36+1, 46+37+1, 46+38+1,
46+39+1, 46+40+1, 46+41+1, 46+42+1, 46+43+1, 46+44+1, 47+1, 47+2+1, 47+3+1, 47+4+1, 47+5+1, 47+6+1, 47+7+1, 47+8+1, 47+9+1, 47+10+1,
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47+11+1, 47+12+1, 47+13+1, 47+14+1, 47+15+1, 47+16+1, 47+17+1,
47+18+1, 47+19+1, 47+20+1, 47+21+1, 47+22+1, 47+23+1, 47+24+1,
47+25+1, 47+26+1, 47+27+1, 47+28+1, 47+29+1, 47+30+1, 47+31+1,
47+32+1, 47+33+1, 47+34+1, 47+35+1, 47+36+1, 47+37+1, 47+38+1,
4/+39+1, 47+40+1, 47+41+1, 47+42+1, 47+43+1, 47+44+1, 47+45+1,
47+45+2+1, 47+45+3+1, 47+45+4+1, 47+45+5+1, 47+45+6+1, 47+45+7+1,
| 47+45+8+1, | 47+45+9+1, | 47+45+10+1, | 47+45+11+1, | 47+45+12+1, |
| 47+45+13+1, | 47+45+14+1, | 47+45+15+1, | 47+45+16+1, | 47+45+17+1, |
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52+45+35+1,
52+45+40+1,
52+45+11+1, 52+45+16+1, 52+45+21+1, 52+45+26+1, 52+45+31+1, 52+45+36+1, 52+45+41+1,
52+45+42+1, 52+45+43+1, 52+45+44+1, 52+46+1, 52+46+2+1, 52+46+3+1,
52+46+4+1, 52+46+5+1, 52+46+6+1, 52+46+7+1, 52+46+8+1, 52+46+9+1,
52+46+10+1,
52+46+15+1,
52+46+20+1,
52+46+25+1,
52+46+30+1,
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52+46+16+1,
52+46+21+1,
52+46+26+1,
52+46+31+1,
52+46+36+1,
52+46+12+1,
52+46+17+1,
52+46+22+1,
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52+46+18+1,
52+46+23+1,
52+46+28+1,
52+46+33+1,
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52+46+14+1,
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52+46+40+1, 52+46+41+1, 52+46+42+1, 52+46+43+1, 52+46+44+1, 53+1, 53+2+1, 53+3+1, 53+4+1, 53+5+1, 53+6+1, 53+7+1, 53+8+1, 53+9+1, 53+10+1, 53+11+1, 53+12+1, 53+13+1, 53+14+1, 53+15+1, 53+16+1,
53+17+1, 53+18+1, 53+19+1, 53+20+1, 53+21+1, 53+22+1, 53+23+1,
53+24+1, 53+25+1, 53+26+1, 53+27+1, 53+28+1, 53+29+1, 53+30+1,
53+31+1, 53+32+1, 53+33+1, 53+34+1, 53+35+1, 53+36+1, 53+37+1,
53+38+1, 53+39+1, 53+40+1, 53+41+1, 53+42+1, 53+43+1, 53+44+1,
53+45+1, 53+45+2+1, 53+45+3+1, 53+45+4+1, 53+45+5+1, 53+45+6+1, 53+45+7+1, 53+45+8+1, 53+45+9+1, 53+45+10+1, 53+45+11+1,
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| 53+45+12+1, | 53+45+13+1, | 53+45+14+1, | 53+45+15+1, | 53+45+16+1, |
| 53+45+17+1, | 53+45+18+1, | 53+45+19+1, | 53+45+20+1, | 53+45+21+1, |
| 53+45+22+1, | 53+45+23+1, | 53+45+24+1, | 53+45+25+1, | 53+45+26+1, |
| 53+45+27+1, | 53+45+28+1, | 53+45+29+1, | 53+45+30+1, | 53+45+31+1, |
| 53+45+32+1, | 53+45+33+1, | 53+45+34+1, | 53+45+35+1, | 53+45+36+1, |
| 53+45+37+1, | 53+45+38+1, | 53+45+39+1, | 53+45+40+1, | 53+45+41+1, |
53+45+42+1, 53+45+43+1, 53+45+44+1, 53+46+1, 53+46+2+1, 53+46+3+1,
53+46+4+1, 53+46+5+1, 53+46+6+1, 53+46+7+1, 53+46+8+1, 53+46+9+1,
| 53+46+10+1, | 53+46+11+1, | 53+46+12+1, | 53+46+13+1, | 53+46+14+1, |
| 53+46+15+1, | 53+46+16+1, | 53+46+17+1, | 53+46+18+1, | 53+46+19+1, |
| 53+46+20+1, | 53+46+21+1, | 53+46+22+1, | 53+46+23+1, | 53+46+24+1, |
| 53+46+25+1, | 53+46+26+1, | 53+46+27+1, | 53+46+28+1, | 53+46+29+1, |
| 53+46+30+1, | 53+46+31+1, | 53+46+32+1, | 53+46+33+1, | 53+46+34+1, |
| 53+46+35+1, | 53+46+36+1, | 53+46+37+1, | 53+46+38+1, | 53+46+39+1, |
53+46+40+1, 53+46+41+1, 53+46+42+1, 53+46+43+1, 53+46+44+1, 54+1, 54+2+1, 54+3+1, 54+4+1, 54+5+1, 54+6+1, 54+7+1, 54+8+1, 54+9+1, 54+10+1, 54+11+1, 54+12+1, 54+13+1, 54+14+1, 54+15+1, 54+16+1,
54+17+1, 54+18+1, 54+19+1, 54+20+1, 54+21+1, 54+22+1, 54+23+1,
54+24+1, 54+25+1, 54+26+1, 54+27+1, 54+28+1, 54+29+1, 54+30+1,
54+31+1, 54+32+1, 54+33+1, 54+34+1, 54+35+1, 54+36+1, 54+37+1,
54+38+1, 54+39+1, 54+40+1, 54+41+1, 54+42+1, 54+43+1, 54+44+1,
54+45+1, 54+45+2+1, 54+45+3+1, 54+45+4+1, 54+45+5+1, 54+45+6+1,
| 54+45+7+1, | 54+45+8+1, | 54+45+9+1, | 54+45+10+1, | 54+45+11+1, |
| 54+45+12+1, | 54+45+13+1, | 54+45+14+1, | 54+45+15+1, | 54+45+16+1, |
| 54+45+17+1, | 54+45+18+1, | 54+45+19+1, | 54+45+20+1, | 54+45+21+1, |
| 54+45+22+1, | 54+45+23+1, | 54+45+24+1, | 54+45+25+1, | 54+45+26+1, |
| 54+45+27+1, | 54+45+28+1, | 54+45+29+1, | 54+45+30+1, | 54+45+31+1, |
| 54+45+32+1, | 54+45+33+1, | 54+45+34+1, | 54+45+35+1, | 54+45+36+1, |
| 54+45+37+1, | 54+45+38+1, | 54+45+39+1, | 54+45+40+1, | 54+45+41+1, |
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54+45+42+1, 54+45+43+1, 54+45+44+1, 54+46+1, 54+46+2+1, 54+46+3+1,
54+46+4+1, 54+46+5+1, 54+46+6+1, 54+46+7+1, 54+46+8+1, 54+46+9+1,
| 54+46+10+1, | 54+46+11+1, | 54+46+12+1, | 54+46+13+1, | 54+46+14+1, |
| 54+46+15+1, | 54+46+16+1, | 54+46+17+1, | 54+46+18+1, | 54+46+19+1, |
| 54+46+20+1, | 54+46+21+1, | 54+46+22+1, | 54+46+23+1, | 54+46+24+1, |
| 54+46+25+1, | 54+46+26+1, | 54+46+27+1, | 54+46+28+1, | 54+46+29+1, |
| 54+46+30+1, | 54+46+31+1, | 54+46+32+1, | 54+46+33+1, | 54+46+34+1, |
| 54+46+35+1, | 54+46+36+1, | 54+46+37+1, | 54+46+38+1, | 54+46+39+1, |
54+46+40+1, 54+46+41+1, 54+46+42+1, 54+46+43+1, 54+46+44+1, 55+1, 55+2+1, 55+3+1, 55+4+1, 55+5+1, 55+6+1, 55+7+1, 55+8+1, 55+9+1, 55+10+1, 55+11+1, 55+12+1, 55+13+1, 55+14+1, 55+15+1, 55+16+1,
55+17+1, 55+18+1, 55+19+1, 55+20+1, 55+21+1, 55+22+1, 55+23+1,
55+24+1, 55+25+1, 55+26+1, 55+27+1, 55+28+1, 55+29+1, 55+30+1,
55+31+1, 55+32+1, 55+33+1, 55+34+1, 55+35+1, 55+36+1, 55+37+1,
55+38+1, 55+39+1, 55+40+1, 55+41+1, 55+42+1, 55+43+1, 55+44+1,
55+45+1, 55+45+2+1, 55+45+3+1, 55+45+4+1, 55+45+5+1, 55+45+6+1,
| 55+45+7+1, | 55+45+8+1, | 55+45+9+1, | 55+45+10+1, | 55+45+11+1, |
| 55+45+12+1, | 55+45+13+1, | 55+45+14+1, | 55+45+15+1, | 55+45+16+1, |
| 55+45+17+1, | 55+45+18+1, | 55+45+19+1, | 55+45+20+1, | 55+45+21+1, |
| 55+45+22+1, | 55+45+23+1, | 55+45+24+1, | 55+45+25+1, | 55+45+26+1, |
| 55+45+27+1, | 55+45+28+1, | 55+45+29+1, | 55+45+30+1, | 55+45+31+1, |
| 55+45+32+1, | 55+45+33+1, | 55+45+34+1, | 55+45+35+1, | 55+45+36+1, |
| 55+45+37+1, | 55+45+38+1, | 55+45+39+1, | 55+45+40+1, | 55+45+41+1, |
55+45+42+1, 55+45+43+1, 55+45+44+1, 55+46+1, 55+46+2+1, 55+46+3+1, 55+46+4+1, 55+46+5+1, 55+46+6+1, 55+46+7+1, 55+46+8+1, 55+46+9+1, 55+46+10+1, 55+46+11+1, 55+46+12+1, 55+46+13+1, 55+46+14+1,
55+46+15+1, 55+46+16+1, 55+46+17+1, 55+46+18+1, 55+46+19+1,
55+46+20+1, 55+46+21+1, 55+46+22+1, 55+46+23+1, 55+46+24+1,
55+46+25+1, 55+46+26+1, 55+46+27+1, 55+46+28+1, 55+46+29+1,
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55+46+30+1, 55+46+31+1, 55+46+32+1, 55+46+33+1, 55+46+34+1, 55+46+35+1, 55+46+36+1, 55+46+37+1, 55+46+38+1, 55+46+39+1, 55+46+40+1, 55+46+41+1,55+46+42+1, 55+46+43+1, 55+46+44+1, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66+64, 66+65, 67, 68, 69, 70+69, 71, 72+71, 73, e 74.
[00120] Na lista acima, os números referem-se às modalidades de acordo com a sua numeração apresentada acima, enquanto “+” indica a dependência de outra modalidade. As diferentes modalidades individualizadas são separadas por vírgulas. Em outras palavras, “45+2+1”, por exemplo, refere-se à modalidade 45) dependendo da modalidade 2), dependendo da modalidade 1), isto é, modalidade “45+2+1” corresponde à combinação farmacêutica da modalidade 1) ainda limitada pelas características das modalidades 2) e 45).
[00121] As definições aqui apresentadas destinam-se a ser aplicadas uniformemente à matéria da invenção, como definida em qualquer uma das modalidades 1) a 74) e, mutatis mutandis, em toda a descrição e reivindicações, salvo se uma definição expressa de outro modo fornecer uma definição mais ampla ou mais restrita. E bem compreendido que uma definição ou definição preferida de um termo ou expressão define e pode substituir o respectivo termo ou expressão independentemente de (e em combinação com) qualquer definição ou definição preferida de qualquer um ou de todos os outros termos ou expressões como aqui definidos.
[00122] Qualquer referência a um ingrediente ativo como definido em qualquer uma das modalidades 1) a 74) deve ser entendida como referindo-se também aos sais farmaceuticamente aceitáveis de tal ingrediente ativo, conforme apropriado e conveniente.
[00123] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais que retêm a atividade biológica desejada do composto em questão e exibem efeitos toxicológicos indesejáveis mínimos. Tais sais incluem sais inorgânicos
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48/63 ou orgânicos de adição de ácido e/ou de base, dependendo da presença de grupos básicos e/ou ácidos no composto em questão. Para referência ver, por exemplo, ‘Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.’, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 and ‘Pharmaceutical Salts and Co-crystals’, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
[00124] O termo “combinação farmacêutica”, como aqui usado, referese a uma combinação de dois ou mais, preferivelmente dois, ingredientes ativos, em que os ingredientes ativos estão compreendidos em uma única composição farmacêutica ou em composições farmacêuticas separadas.
[00125] O termo “ingrediente ativo”, como aqui usado, refere-se ao componente farmaceuticamente ativo de uma composição farmacêutica. Exemplos de ingredientes ativos, como aqui usados, estão em um primeiro grupo N- [ 1 - (5 -ciano-piridin-2-ilmetil)-1 H-pirazol-3 -il] -2- [4-( 1 -trifluorometilciclopropil)-fenil]-acetamida (COMPOSTO 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, em um segundo grupo, 5H-dibenzo[Z?,/]azepina-5carboxamida (Carbamazepina), (R5)-3-etil-3-metil-pirrolidina-2,5-diona (Etossuximida), 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5-diamina (Lamotrigina), (5)-2-(2-oxopirrolidin-1 -il)butano-amida (Levetiracetam), 10,11 -di-hidro-10oxo-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (Oxcarbazepina), ácido 2propilpentanóico (Ácido valpróico), /V-(5-sulfamoil-l,3,4-tiadiazol-2il)acetamida (Acetazolamida), (25)-2-[(4K)-2-oxo-4-propilpirrolidin-1 il]butanamida (Brivaracetam), 7-cloro-l-metil-5-fenil-l,5-benzodiazepin-2,4diona (Clobazam), 5-(2-clorofenil)-7-nitro-l,3-di-hidro-l,4-benzodiazepin-2ona (Clonazepam), (5)-10-acetóxi-10,1 l-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5carboxamida (Acetato de eslicarbazepina), (3-carbamoiloxi-2-fenilpropil) carbamato (Felbamato), ácido l-(aminometil)ciclo-hexanoacético (Gabapentina), (R)-2-acetamido-Wbenzil-3-metoxipropanamida (Lacosamida), 5 ’ -(2-cianofenil)-1 ’ -fenil-2,3 ’ -bipiridinil-6 ’ (Γ H)-ona
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49/63 (Perampanel), 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-2,4,6-triona (Fenobarbital), 5,5difenilimidazolidina-2,4-diona (Fenitoina), 2-(2-oxopirrolidin-l-il)acetamida (Piracetam), ácido (35)-3-(aminometil)-5-metilhexanóico (Pregabalina), 5etil-5-fenil-l,3-diazinano-4,6-diona (Primidona), (2-amino-4-((4fluorobenzil)amino)fenil)carbamato de etila (Retigabina), 1-(2,6difluorobenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida (Rufinamida), (7?5)-(E)-4,4dimetil-l-[3,4(metilenodioxi)-fenil]-l-penteno-3-ol (Estiripentol), ácido (3R)~ l-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-buten-l-il]-3-piperidinocarboxilico (Tiagabina), 2,3:4,5-bis-O-(l-metiletilideno)-3-D-frutopiranose sulfamato (Topiramato), ácido (7?5)-4-aminohex-5-enóico (Vigabatrina), ou benzo[d]isoxazol-3ilmetanossulfonamida (Zonisamida), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Por uma questão de clareza, um “ingrediente ativo que tem um efeito antiepiléptico” é um ingrediente ativo que pode ser usado na prevenção/profilaxia e/ou tratamento de convulsões epilépticas em um paciente pela supressão parcial ou total de sinais clínicos ou eletrográficos de convulsões.
[00126] O termo “simultâneo” ou “simultaneamente”, quando usado em relação à administração de ingredientes ativos ou de composições farmacêuticas, significa que a administração de um primeiro princípio ativo (ou de uma primeira composição farmacêutica, respectivamente) ainda está em andamento quando a administração de um segundo ingrediente ativo (ou de uma segunda composição farmacêutica, respectivamente) é iniciada. Especialmente, o termo “simultâneo” ou “simultaneamente” significa que dois ingredientes ativos (ou duas composições farmacêuticas, respectivamente) são administrados ao mesmo tempo, isto é, com o mesmo tempo inicial e final, como é o caso da administração de dois ingredientes ativos constituídos em uma única composição farmacêutica.
[00127] O termo “sequencial” ou “sequencialmente”, quando usado em relação à administração de ingredientes ativos ou de composições
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50/63 farmacêuticas, significa que a administração de um segundo princípio ativo (ou de uma segunda composição farmacêutica, respectivamente) é iniciada em menos de uma hora após a administração de uma primeira substância ativa (ou de uma primeira composição farmacêutica, respectivamente) ter sido finalizada.
[00128] O termo “separado” ou “separadamente”, quando usado em relação à administração de ingredientes ativos ou de composições farmacêuticas, significa que a administração de um segundo ingrediente ativo (ou de uma segunda composição farmacêutica, respectivamente) é iniciada uma hora ou mais (e até cerca de doze horas, ou até cerca de 24 horas) após a última administração precedente de um primeiro ingrediente ativo (ou de uma primeira composição farmacêutica, respectivamente) ter sido finalizada.
[00129] As expressões “a ser administrado em combinação” ou “para uso, em combinação” significam a administração simultânea, sequencial ou separada, preferivelmente sequencial, de ingredientes ativos ou composições farmacêuticas.
[00130] O termo “via de administração”, como aqui usado, refere-se ao trajeto pelo qual um ingrediente ativo (por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica em uma forma de dosagem particular) entra no corpo. Os ingredientes ativos podem ser administrados por administração enteral (especialmente oral) ou parenteral (incluindo aplicação tópica ou inalação). Exemplos de formas de dosagem que podem ser usadas para a administração dos ingredientes ativos são comprimidos, cápsulas, pílulas, grânulos, pós, soluções, suspensões, emulsões, soluções ou suspensões aquosas ou oleosas injetáveis, supositórios, cremes, géis, gotas para os ouvidos ou olhos, pulverizador nasal, adesivos para a pele ou aerossóis. Formas de dosagem para administração oral, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, soluções ou suspensões são preferidos. No caso de os dois ingredientes ativos estarem compreendidos em composições farmacêuticas
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51/63 separadas, as referidas composições farmacêuticas separadas podem ser administradas pelas mesmas ou diferentes vias de administração, usando as mesmas ou diferentes formas de dosagem.
[00131] A produção de composições farmacêuticas pode ser efetuada de um modo que será conhecido de qualquer pessoa versada na técnica (ver, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a. ed. (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) levando o COMPOSTO 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou um segundo ingrediente ativo que tem um efeito antiepiléptico, como definido em qualquer uma das modalidades 1) a 44), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente, a uma combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma galênica de administração em conjunto com apropriados materiais carreadores sólidos ou líquidos, não tóxicos, inertes, terapeuticamente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
[00132] O regime de dosagem ótimo (isto é, a grandeza da dose e a frequência de dosagem) para cada um dos dois ingredientes ativos da combinação farmacêutica, de acordo com a presente invenção, pode variar dependendo da via de administração, a forma de dosagem, o tipo de epilepsia a ser tratada e o segundo ingrediente ativo específico aplicado. Adicionalmente, a dose e/ou a frequência de administração pode ser diferente durante a fase inicial e a fase posterior do tratamento para o primeiro e/ou o segundo(s) ingrediente(s) ativo(a) da combinação farmacêutica. Geralmente, o tratamento começa com uma dose baixa que é titulada de modo crescente durante um período que varia para cada fármaco antiepiléptico e continua com uma dose de manutenção que é tipicamente adaptada para cada paciente e deve ser a dose mais baixa que proporcione uma liberdade de convulsão (Perucca E et al. (2011) The pharmacological treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurol 10:446-456; Goldenberg MM (2010) Overview of Drugs Used
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For Epilepsy and Seizures. Pharmacy and Therapeutics 35(7): 392-415). Uma dose de manutenção preferida para COMPOSTO 1 é de 5 a 600 mg por via oral uma vez ao dia, especialmente 10 a 400 mg (preferivelmente 20 a 400 mg) por via oral uma vez ao dia e, notavelmente, 10 a 200 mg (preferivelmente 40 a 200 mg) por via oral uma vez ao dia.
[00133] A presente invenção também inclui ingredientes ativos isotopicamente rotulados, especialmente rotulados com 2H (deutério), os quais ingredientes ativos são idênticos aos ingredientes ativos como definidos em qualquer uma das modalidades 1) a 44), exceto que um ou mais átomos foram substituídos por um átomo com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica geralmente encontrada na natureza. Os ingredientes ativos isotopicamente rotulados, especialmente rotulados com 2H (deutério) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos estão dentro do escopo da presente invenção. Substituição de hidrogênio com o isótopo mais pesado 2H (deutério) pode levar a uma maior estabilidade metabólica, resultando, por exemplo, no aumento da meia-vida in vivo ou na redução dos requisitos de dosagem, ou pode levar à redução da inibição das enzimas de citocromo P450, resultando, por exemplo, em um perfil de segurança melhorado. Em uma modalidade, apenas um dos dois ingredientes ativos da combinação farmacêutica é rotulado isotopicamente. Em uma modalidade preferida da invenção, os ingredientes ativos não são rotulados isotopicamente, ou um ingrediente ativo não é rotulado isotopicamente e o outro ingrediente ativo é rotulado somente com um ou mais átomos de deutério, ou ambos os ingredientes ativos são cada rotulados somente com um ou mais átomos de deutério. Em uma modalidade a mais preferida, os ingredientes ativos não são isotopicamente rotulados de todo. Ingredientes ativos isotopicamente rotulados podem ser preparados em analogia com os métodos descritos para os ingredientes ativos não rotulados isotopicamente, mas usando a variação isotópica apropriada de reagentes ou materiais de
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53/63 partida apropriados.
[00134] O termo “cerca de” colocado antes de um valor numérico “X” refere-se, no presente pedido, a um intervalo se estendendo de X menos 10% de X a X mais 10% de X.
Parte Experimental:
Preparação de COMPOSTO 1:
[00135] COMPOSTO 1 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito em WO 2015/186056 ou em DOI: 10,1021/acs.jmedchem.7b01236. (Bezencon O. et al., J. Med. Chem. (2017)).
Modelo de camundongos DBA/2J juvenis sensíveis a convulsão audiogênica de convulsões tônicas-clônicas generalizadas [00136] A cepa de camundongos DBA/2J consanguínea carrega uma suscetibilidade geral aumentada para ataques convulsivos agudos generalizados induzidos por estímulos farmacológicos, elétricos ou, como juvenis, auditivos. Na idade de 17 a 28 dias (juvenil), eles apresentam convulsões tônicas-clônicas quando expostas a um som alto.
[00137] Foram usados camundongos machos juvenis DBA/2J (22-24 dias de idade, peso corporal entre 6,6 e 14,5 gramas). Cada camundongo foi colocado individualmente na câmara de exposição, uma cúpula de vidro acrílico hemisférica (diâmetro: 50 cm) dentro de uma caixa de som atenuado. Após 60 segundos de aclimatação, um estímulo auditivo de tom de frequência mista (15-20 kHz a 110 dB) foi reproduzido de um alto-falante colocado no centro superior da cúpula. O estímulo foi aplicado por 60 segundos no máximo ou até o camundongo apresentar extensão tônica dos membros posteriores.
[00138] A caixa de som atenuado foi equipada com luzes e um sistema de câmera para observar e registrar a resposta de convulsão comportamental classificada como a seguir:
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54/63 • estágio 0, sem resposta • estágio 1, corrida selvagem • estágio 2, clônica • estágio 3, extensão tônica dos membros posteriores.
[00139] No final do experimento, todos os camundongos foram submetidos a eutanásia por inalação de CO2 para avaliar concentrações no plasma e cérebro de fármacos e a ausência de interação farmacocinética. Brevemente, sangue foi amostrado da veia cava caudalis com uma seringa pré-cheia com EDTA (ácido etilenodiamino tetraacético) como anticoagulante e centrifugado para produzir plasma (por 10 minutos, a 4°C e 5000 rpm (rotações por minuto)). O cérebro foi amostrado e homogeneizado em um volume de tampão fosfato frio (pH 7,4). Após extração com metanol, as concentrações do composto no plasma e no cérebro foram determinadas usando cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massa.
[00140] Experiências de eficácia de combinação diferentes são realizadas. Três diferentes fármacos antiepilépticos de primeira linha (isto é, ácido valpróico (VPA), levetiracetam (LEV) ou lamotrigina (LTG)), referidos como fármacos antiepilépticos (AEDs) abaixo) foram usados em combinação com N- [ 1 -(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1 H-pirazol-3 -il] -2- [4-( 1 -trifluorometilciclopropil)-fenil]-acetamida (COMPOSTO 1). Cada experimento consiste em quatro grupos de tratamento:
1. Veículo (10% polietileno glicol 400 (PEG400)/90% metilcelulose (0,5% em água; MC0,5 %)), 3h antes da exposição ao estímulo auditivo + veículo, Ih antes da exposição ao estímulo auditivo;
2. COMPOSTO 1 (em 10% PEG 400/90% MC0,5 %), 3h antes da exposição ao estímulo auditivo + veículo, Ih antes da exposição ao estímulo auditivo;
3. Veículo, 3h antes da exposição ao estímulo auditivo + AED (em 10% PEG 400/90% MC0,5 %), Ih antes da exposição ao estímulo
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55/63 auditivo; e
4. COMPOSTO 1 (em 10% PEG 400/90% MC0,5 %), 3h antes da exposição ao estímulo auditivo + AED (em 10% PEG400/90%
MC0,5 %), lli antes da exposição ao estímulo auditivo.
[00141] Os resultados das experiências de eficácia da combinação usando COMPOSTO 1 e ácido valpróico (VPA) são mostrados na tabela 1.
[00142] Tabela 1: Eficácia de COMPOSTO 1, VPA ou sua combinação em camundongos DBA/2J juvenis sensíveis à convulsão audiogênica, um modelo de ataques convulsivos generalizados (n=90/grupo) com concentração no cérebro e plasma correspondente.
| Espécie | Camundongos DBA/2J juvenis machos, sensíveis a convulsão audiogênica (n = 910) | ||||
| Administração | Sonda oral, 5 mL/kg em 10 % PEG400/90 % MC0,5 % | ||||
| Avaliação | Estágio máximo de convulsão observado durante a exposição ao estímulo auditivo. Os dados são mostrados como média ± erro padrão da média (SEM) | ||||
| Estatística | Teste de Kruskal-Wallis seguido da análise post-hoc de Dunn: p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001 versus veículo; # p < 0,05, ## p < 0,01, ### p < 0,01 versus COMPOSTO 1; + p < 0,05, ++ p < 0,01, +++ p < 0,001 versus VPA | ||||
| Variável | Grupo de tratamento | ||||
| veículo + veículo | COMPOSTO 1,30 mg/kg + veículo | veículo + VPA, 30 mg/kg | COMPOSTO 1,30 mg/kg + VPA, 30 mg/kg | ||
| Estágio de convulsão | 3,0 ± 0,0 | 1,8 ±0,2 *** | 2,9 + 0,1 ## | 2,0 ± 0,3 * | |
| COMPOSTO 1 | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 5228 ±487 3087 ±297 | 5104 + 375 3148 + 296 | ||
| VPA | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 1264 ±399 23027 ± 3609 | 1006+ 117 19933 + 1648 |
| Variável | Grupo de tratamento | |||
| veículo + veículo | COMPOSTO 1,30 mg/kg + veículo | veículo + VPA, 100 mg/kg | COMPOSTO 1, 30 mg/kg + VPA, 100 mg/kg | |
| Estágio de convulsão | 2,9 + 0,1 | 1,7 + 0,3 | 2,7 + 0,2 | 0,1+0,1 |
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| COMPOSTO 1 | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 5233 ±343 4621±556 | 5984 ±336 2819 + 256 | ||
| VPA | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 9278 ±2535 68144 ±6868 | 5948 ±946 63400 + 3213 |
| Variável | Grupo de tratamento | ||||
| veículo + veículo | COMPOSTO 1,30 mg/kg + veículo | veículo + VPA, 200 mg/kg | COMPOSTO 1, 30 mg/kg + VPA, 200 mg/kg | ||
| Estágio de convulsão | 3,0 + 0,0 | 1,2 + 0,2 ** | 1,7 + 0,4 | 0,0 + 0,0 | |
| COMPOSTO 1 | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 4387 + 342 2832 + 260 | 4994 + 245 2108 + 118 | ||
| VPA | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 24746 + 3564 108600 + 9893 | 27012 + 6539 109520+ 11385 |
| Variável | Grupo de tratamento | ||||
| veículo + veículo | COMPOSTO 1,10 mg/kg + veículo | veículo + VPA, 100 mg/kg | COMPOSTO 1, 10 mg/kg + VPA, 100 mg/kg | ||
| Estágio de convulsão | 3,0 + 0,0 | 3,0 + 0,0 | 2,8 + 0,2 | 2,1+0,2 *** ; ### ; ++ | |
| COMPOSTO 1 | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 1895 + 75 1128 + 98 | 2043 + 178 710 + 80 | ||
| VPA | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 10124 + 2040 53690 + 4036 | 14628 + 2906 57270 + 3762 |
| Variável | Grupo de tratamento | ||
| veículo + veículo | COMPOSTO 1,10 mg/kg + veículo | veículo + VPA, 200 mg/kg | COMPOSTO 1, 10 mg/kg + VPA, |
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| 200 mg/kg | |||||
| Estágio de convulsão | 2,9 ±0,1 | 2,7 ± 0,3 | 1,3+0,3 ** . # | 0,8 + 0,3 *** ; ### | |
| COMPOSTO 1 | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 1452 ±104 2116+175 | 1638 + 52 1155 + 73 | ||
| VPA | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 44222 + 4088 132578 + 10721 | 34694 + 4441 122640+ 11703 |
[00143] Como pode ser visto na Tabela 1, em camundongos juvenis
DBA/2J, combinações de COMPOSTO 1 com ácido valpróico mostrou um efeito antiepiléptico sinergístico na convulsão audiogênica induzida em comparação com os efeitos observados quando os fármacos foram dados sozinhos. Por exemplo, a combinação de uma dose parcialmente eficaz de COMPOSTO 1 (30 mg/kg, severidade da convulsão 2, correspondendo à convulsão clônica) com uma dose inativa de ácido valpróico (100 mg/kg, severidade da convulsão 3, correspondendo à extensão tônica dos membros posteriores) mostrou um efeito antiepiléptico sinergístico e levou à completa supressão das convulsões induzidas audiogênicas. O efeito sinergístico não é o resultado de uma interação farmacocinética como concentrações no plasma e cérebro de COMPOSTO 1 e ácido valpróico eram similares após a administração dos compostos sozinhos ou em combinação.
[00144] Os resultados das experiências de eficácia da combinação usando COMPOSTO 1 e levetiracetam (LEV) são mostrados na tabela 2.
[00145] Tabela 2: Eficácia de COMPOSTO 1, LEV ou sua combinação em camundongos DBA/2J juvenis sensíveis à convulsão audiogênica, um modelo de ataques convulsivos generalizados (n=9-10/grupo) com concentração no cérebro e plasma correspondente.
| Espécie | Camundongos DBA/2J juvenis machos sensíveis à convulsão audiogênica (n = 9-10) |
| Administração | Sonda oral, 5 mL/kg em 10 % PEG400/90 % MC0,5 % |
| Avaliação | Estágio máximo de convulsão observado durante exposição ao estímulo auditivo. Dados são mostrados como média + SEM |
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| Estatística | Teste de Kruskal-Wallis seguido da análise post-hoc de Dunn: p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001 versus veículo; # p < 0,05, ## p < 0,01, ### p < 0,01 versus COMPOSTO 1; + p < 0,05, ++ p < 0,01, +++ p < 0,001 versus LEV | ||||
| Variável | Grupo de tratamento | ||||
| veículo + veículo | COMPOSTO 1,30 mg/kg + veículo | veículo + LEV, 3 mg/kg | COMPOSTO 1,30 mg/kg + LEV, 3 mg/kg | ||
| Estágio de convulsão | 3,0 ± 0,0 | 1,9 + 0,2 * | 2,6 ± 0,3 | 0,6 ± 0,2 *** +++ | |
| COMPOSTO 1 | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 5042 ±385 4453 ±283 | 5956 ±330 4534 ±224 | ||
| LEV | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 675 ± 82 1208 ± 76 | 714 ±59 1230 ±64 |
| Variável | Grupo de tratamento | ||||
| veículo + veículo | COMPOSTO 1,30 mg/kg + veículo | veículo + LEV, 10 mg/kg | COMPOSTO 1, 30 mg/kg + LEV, 10 mg/kg | ||
| Estágio de convulsão | 3,0 ± 0,0 | 1,6 + 0,2 * | 1,4 + 0,3 * | 0,3 ± 0,2 *** | |
| COMPOSTO 1 | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 4370 ±334 4460 ±322 | 5466 ±533 4123 + 315 | ||
| LEV | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 2307 ± 207 4007 ±199 | 2149 ±142 3877 ±226 |
| Variável | Grupo de tratamento | ||||
| veículo + veículo | COMPOSTO 1,30 mg/kg + veículo | veículo + LEV, 50 mg/kg | COMPOSTO 1, 30 mg/kg + LEV, 50 mg/kg | ||
| Estágio de convulsão | 3,0 ± 0,0 | 1,9 + 0,3 | 0,5 + 0,2 *** | 0,1+0,1 *** # | |
| COMPOSTO 1 | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 4662 + 275 4142+ 178 | 4690 + 399 3715 + 351 |
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| LEV | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 11318 ±1440 24156 ±2669 | 13484±1379 26208 ± 2403 |
| Variável | Grupo de tratamento | ||||
| veículo + veículo | COMPOSTO 1,10 mg/kg + veículo | veículo + LEV, 1 mg/kg | COMPOSTO 1, 10 mg/kg + LEV, 1 mg/kg | ||
| Estágio de convulsão | 3,0 ± 0,0 | 2,7 ± 0,2 | 3,0 ± 0,0 | 1,6 + 0,4 ** # ++ | |
| COMPOSTO 1 | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 1435 ±55 1318 ±77 | 1934±100 1498±112 | ||
| LEV | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 224 ± 20 541 ±48 | 310 ±34 564 ± 42 |
| Variável | Grupo de tratamento | ||||
| veículo + veículo | COMPOSTO 1,10 mg/kg + veículo | veículo + LEV, 3 mg/kg | COMPOSTO 1, 10 mg/kg + LEV, 3 mg/kg | ||
| Estágio de convulsão | 2,8 ± 0,2 | 2,9 ±0,1 | 2,1 ±0,4 | 1,1 ±0,2 **, ## | |
| COMPOSTO 1 | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 2379 ±164 1858±116 | 2517±190 1598±111 | ||
| LEV | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 677 ± 70 1170 ±53 | 787 ± 39 1250 ± 53 |
| Variável | Grupo de tratamento | |||
| veículo + veículo | COMPOSTO 1,10 mg/kg + veículo | veículo + LEV, 10 mg/kg | COMPOSTO 1, 10 mg/kg + LEV, 10 mg/kg | |
| Estágio de convulsão | 2,3 ± 0,4 | 2,7 ± 0,2 | 1,7 ±0,4 | 0,6 ± 0,2 *, ## |
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| COMPOSTO 1 | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 1965 ±138 1894±113 | 2026 ±137 1586 ±142 | ||
| LEV | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 2131 ±267 4527 ±473 | 2593 ± 169 5779 ±232 |
| Variável | Grupo de tratamento | ||||
| veículo + veículo | COMPOSTO 1,10 mg/kg + veículo | veículo + LEV, 50 mg/kg | COMPOSTO 1, 10 mg/kg + LEV, 50 mg/kg | ||
| Estágio de convulsão | 3,0 ± 0,0 | 2,7 ± 0,2 | 1,1+0,3 ** # | 0,5 + 0,2 ***, ### | |
| COMPOSTO 1 | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 1743 ±158 1785 ±186 | 1811+93 1715+ 124 | ||
| LEV | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 11098 + 886 26502 + 2814 | 12622 + 549 27010+ 1349 |
[00146] Como pode ser visto na Tabela 2, em camundongos DBA/2J juvenis, combinações de COMPOSTO 1 com levetiracetam mostrou um efeito antiepiléptico sinergístico na convulsão audiogênica induzida em comparação com os efeitos observados quando os fármacos foram dados sozinhos. Por exemplo, a combinação de uma dose inativa de COMPOSTO 1 (10 mg/kg, severidade da convulsão 3, correspondendo à extensão tônica dos membros posteriores) e uma dose inativa de levetiracetam (1 mg/kg, severidade da convulsão 3, correspondendo à extensão tônica dos membros posteriores) mostrou um efeito antiepiléptico sinergístico e levou a convulsões induzidas audiogênicas de severidade reduzida (1,6). O efeito sinergístico não é o resultado de uma interação farmacocinética como concentrações no plasma e cérebro de COMPOSTO 1 e LEV eram similares após a administração dos compostos sozinhos ou em combinação.
[00147] Os resultados das experiências de eficácia da combinação
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61/63 usando COMPOSTO 1 e lamotrigina (LTG) são mostrados na tabela 3.
[00148] Tabela 3: Eficácia de COMPOSTO 1, LTG ou sua combinação em camundongos DBA/2J juvenis sensíveis à convulsão audiogênica, um modelo de ataques convulsivos generalizados (n=9-10/grupo) com concentração no cérebro e plasma correspondente.
| Espécie | Camundongos DBA/2J juvenis machos sensíveis a convulsão audiogênica (n = 9-10) | ||||
| Administração | Sonda oral, 5 mL/kg em 10 % PEG400/90 % MC0,5 % | ||||
| Avaliação | Estágio máximo de convulsão observado durante a exposição ao estímulo auditivo. Dados são mostrados como média ± SEM | ||||
| Estatística | Teste de Kruskal-Wallis seguido da análise post-hoc de Dunn: p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001 versus veículo; # p < 0,05, ## p < 0,01, ### p < 0,01 versus COMPOSTO 1; + p < 0,05, ++ p < 0,01, +++ p < 0,001 vs. LTG | ||||
| Variável | Grupo de tratamento | ||||
| veículo + veículo | COMPOSTO 1,30 mg/kg + veículo | veículo + LTG, 3 mg/kg | COMPOSTO 1,30 mg/kg + LTG, 3 mg/kg | ||
| Estágio de convulsão | 2,7 ± 0,2 | 2,0 ± 0,3 | 1,9 ±0,2 | 0,9 ± 0,3 *** | |
| COMPOSTO 1 | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 4558 ±317 4652 ±243 | 5032 ±238 4550 ±293 | ||
| LTG | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 1491 ± 128 293 ± 27 | 1367+ 100 284+ 18 |
| Variável | Grupo de tratamento | ||||
| veículo + veículo | COMPOSTO 1,30 mg/kg + veículo | veículo + LTG, 10 mg/kg | COMPOSTO 1, 30 mg/kg + LTG, 10 mg/kg | ||
| Estágio de convulsão | 3,0 + 0,0 | 2,1+0,2 | 1,4 ±0,3 ** | 0,2 ± 0,2 *** ffff | |
| COMPOSTO 1 | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 4224 + 261 4556 + 285 | 4260 + 350 3965 + 372 | ||
| LTG | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 3262 + 144 1203 + 77 | 3658 + 310 1332+ 102 |
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| Variável | Grupo de tratamento | ||||
| veículo + veículo | COMPOSTO 1,30 mg/kg + veículo | veículo + LTG, 30 mg/kg | COMPOSTO 1, 30 mg/kg + LTG, 30 mg/kg | ||
| Estágio de convulsão | 3,0 ± 0,0 | 1,9 ±0,3 | 0,2 ± 0,2 *** # | 0,0 ± 0,0 *** ffff | |
| COMPOSTO 1 | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 3618+159 3968 ±258 | 3286 ±170 2915 + 150 | ||
| LTG | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 8888 ±248 3562 ±165 | 8562 + 853 2797 + 475 |
| Variável | Grupo de tratamento | ||||
| veículo + veículo | COMPOSTO 1,10 mg/kg + veículo | veículo + LTG, 10 mg/kg | COMPOSTO 1, 10 mg/kg + LTG, 10 mg/kg | ||
| Estágio de convulsão | 2,9 + 0,1 | 2,8 + 0,2 | 1,1+0,3 ***, ### | 1,4 + 0,3 **, ## | |
| COMPOSTO 1 | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 1197 + 80 1522 + 109 | 1420 + 165 1286 + 140 | ||
| LTG | Concentração no cérebro - total (ng/g) Concentração no plasma - total (ng/mL) | 4054 + 323 930 + 77 | 3687 + 393 859 + 101 |
[00149] Como pode ser visto na Tabela 3, em camundongos juvenis
DBA/2J, combinações de COMPOSTO 1 com a lamotrigina mostraram um efeito antiepiléptico melhorado na convulsão audiogênica induzida em comparação com os efeitos observados quando os fármacos foram dados sozinhos. Por exemplo, a combinação de uma dose parcialmente eficaz de COMPOSTO 1 (30 mg/kg, severidade da convulsão 2, correspondendo à convulsão clônica) e uma dose parcialmente eficaz de lamotrigina (3 mg/kg, severidade da convulsão 2, correspondendo à convulsão clônica) mostrou um efeito antiepiléptico aumentado e levou a convulsões induzidas audiogênicas
Petição 870190050951, de 30/05/2019, pág. 71/79
63/63 de severidade reduzida (1 correspondendo a uma corrida selvagem). O efeito não é o resultado de uma interação farmacocinética como concentrações no plasma e cérebro de COMPOSTO 1 e lamotrigina eram similares após a administração dos compostos sozinhos ou em combinação.
Composição farmacêutica compreendendo COMPOSTO 1:
[00150] Uma composição farmacêutica compreendendo 10 mg de
COMPOSTO 1 foi preparada como cápsulas de gelatina dura (350 mg) usando os seguintes ingredientes:
| Ingredientes | Função | mg/cps | % |
| COMPOSTO 1 | Ingrediente Ativo | 10,00 | 2,86 |
| MCC (Avicel PH101) | Enchimento 1 | 207,38 | 59,25 |
| Manitol (Parteck M200) | Enchimento 2 | 88,87 | 25,39 |
| PVP (Povidona, Kollidon 30) | Ligante | 17,50 | 5,00 |
| PVP reticulado (Crospovidona, Kollidon CL) | Desintegrante | 17,50 | 5,00 |
| Silica anidra (Aerosil 200) | Deslizante | 5,25 | 1,50 |
| Estearato de magnésio (LUB Stab) | Lubrificante | 3,50 | 1,00 |
| Total | 350,00 | 100,00 |
[00151] Abreviaturas: cps: cápsula; MCC: celulose microcristalina;
PVP: polivinilpirrolidona [00152] As cápsulas de gelatina dura podem ser preparadas de acordo com o seguinte processo:
| Etapa | Operação |
| 1 | Peneiramento da fase interna (mistura de MCC, Manitol, Povidona e Crospovidona) com uma peneira de 800 pm |
| 2 | Mistura com um misturador agitador Turbula® (10 min a 32 rpm: Mistura A) |
| 3 | Combinação de COMPOSTO 1 com Mistura A (1: 5 em peso) e mistura com um misturador agitador Turbula® (15 min a 32 rpm: Mistura B) |
| 4 | Peneiramento da Mistura B com uma peneira de 800 pm |
| 5 | Mistura da Mistura B com um misturador agitador Turbula® (15 min a 32 rpm) |
| 6 | Transferência da Mistura B para recipiente com Mistura A (Mistura C) restante |
| 7 | Mistura da Mistura C com um misturador agitador Turbula® (15 min a 32 rpm) |
| 8 | Compactação e granulação em uma peneira de 800 pm com um compactador de rolete (Mini-Pactor) |
| 9 | Mistura com um agitador Turbula® (10 min a 32 rpm) |
| 10 | Peneiramento da silica anidra (deslizante) com uma peneira de 800 pm e adição à Mistura C |
| 11 | Mistura com um misturador agitador Turbula® (2 min a 32 rpm: Mistura D) |
| 12 | Peneiramento do estearato de magnésio com peneira de 800 pm e adição à Mistura D |
| 13 | Mistura com misturador agitador Turbula® (2 min a 32 rpm: Mistura E) |
| 14 | Encapsulamento em cápsulas de gelatina dura Tamanho 0 |
rpm: rotações por minuto
Claims (16)
- REIVINDICAÇÕES1. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um primeiro ingrediente ativo que é N-[l-(5-ciano-piridin-2ilmetil)-lH-pirazol-3-il]-2-[4-(l-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um segundo ingrediente ativo que tem um efeito antiepiléptico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 2. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em 5H-dibenzo[Z?/|azepina-5-carboxamida, (RS)-
- 3-etil-3-metil-pirrolidina-2,5-diona, 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5diamina, (5)-2-(2-oxopirrolidin-1 -il)butanamida, 10,11 -di-hidro-10-oxo-5Hdibenz[b,f]azepina-5-carboxamida, ácido 2-propilpentanóico, V-(5-sulfamoil- l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida, (25)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidin-lil]butanamida, 7-cloro-l-metil-5-fenil-l,5-benzodiazepin-2,4-diona, 5-(2clorofenil)-7-nitro-l,3-di-hidro-l,4-benzodiazepin-2-ona, (5)-10-acetóxi10,ll-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida, (3-carbamoiloxi-2fenilpropil) carbamato, ácido l-(aminometil)ciclo-hexanoacético, (R)-2acetamido-V-benzil-3-metoxipropanamida, 5’-(2-cianofenil)-r-fenil-2,3’bipiridinil-6 ’ (1 ’H)-ona, 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-2,4,6-triona, 5,5difenilimidazolidina-2,4-diona, 2-(2-oxopirrolidin-l-il)acetamida, ácido (35)-3-(aminometil)-5-metilhexanóico, 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-4,6-diona, (2amino-4-((4-fluorobenzil)amino)fenil)carbamato de etila, 1-(2,6difluorobenzil)-1 Η-1,2,3 -triazol-4-carboxamida, (RS)-(E)-4,4-dimetil-1 [3,4(metilenodioxi)-fenil]-l-penteno-3-ol, ácido (3R)-l-[4,4-bis(3-metil-2tienilj-S-buten-l-ilJ-S-piperidinocarboxilico, 2,3:4,5-bis-O-(l-metiletilideno)β-D-frutopiranose sulfamato, ácido (R5)-4-aminohex-5-enóico, e benzo[d]isoxazol-3-ilmetanossulfonamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.Petição 870190050951, de 30/05/2019, pág. 73/792/63. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em 5H-dibenzo[Z?/|azepina-5-carboxamida, (BS)3-etil-3-metil-pirrolidina-2,5-diona, 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5diamina, (5)-2-(2-oxopirrolidin-1 -il)butanamida, 10,11 -di-hidro-10-oxo-5Hdibenz[b,f]azepina-5-carboxamida, e ácido 2-propilpentanóico; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
- 4. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em (Ã5)-3-etil-3-metil-pirrolidina-2,5-diona, 6(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5-diamina, (5)-2-(2-oxopirrolidin-lil)butanamida, ácido 2-propilpentanóico, e 5-(2-clorofenil)-7-nitro-1,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-2-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
- 5. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em (5)-2-(2-oxopirrolidin-l-il)butanamida, e ácido 2-propilpentanóico; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
- 6. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é (5)-2-(2oxopirrolidin-l-il)butanamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 7. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é ácido 2propilpentanóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 8. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é (25)-2-[(4K)-2oxo-4-propilpirrolidin-l-il]butanamida ou um sal farmaceuticamente aceitávelPetição 870190050951, de 30/05/2019, pág. 74/793/6 do mesmo.
- 9. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que os primeiro e o segundo ingredientes ativos estão compreendidos em uma única composição farmacêutica.
- 10. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que os primeiro e o segundo ingredientes ativos estão compreendidos em composições farmacêuticas separadas.
- 11. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de ser para uso como medicamento.
- 12. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de ser para uso na prevenção e/ou tratamento de epilepsia.
- 13. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de ser para uso na prevenção e/ou tratamento de convulsões tônicas-clônicas e/ou de ausência.
- 14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém, como princípio ativo, N-[l-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-lH-pirazol-3il]-2-[4-(l-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, pelo menos, um excipiente terapeuticamente inerte, em que a composição farmacêutica deve ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica contendo, como princípio ativo, 5H-dibenzo[Z?,/]azepina-5-carboxamida, (R5)-3-etil-3-metil-pirrolidina-2,5-diona, 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina3,5-diamina, (5)-2-(2-oxopirrolidin-l-il)butanamida, 10,1 l-di-hidro-10-oxo5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida, ácido 2-propilpentanóico, N-(5sulfamoil-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida, (25)-2-[(4R)-2-oxo-4Petição 870190050951, de 30/05/2019, pág. 75/794/6 propilpirrolidin-l-il]butanamida, 7-cloro-l-metil-5-fenil-l,5-benzodiazepin-2.4- diona, 5-(2-clorofenil)-7-nitro-l,3-di-hidro-l,4-benzodiazepin-2-ona, (5)-10-acetóxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida, (3carbamoiloxi-2-fenilpropil) carbamato, ácido l-(aminometil)ciclohexanoacético, (Ã)-2-acetamido-V-benzil-3-metoxipropanamida, 5’-(2cianofenil)-r-fenil-2,3’-bipiridinil-6’(rH)-ona, 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-2,4,6-triona, 5,5 -difenilimidazolidina-2,4-diona, 2-(2-oxopirrolidin-1 - il)acetamida, ácido (35)-3-(aminometil)-5-metilhexanóico, 5-etil-5-fenil-l,3diazinano-4,6-diona, (2-amino-4-((4-fluorobenzil)amino)fenil)carbamato de etila, l-(2,6-difluorobenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida, (7?5)-(E)-4,4dimetil-l-[3,4(metilenodioxi)-fenil]-l-penteno-3-ol, ácido (37?)-l-[4,4-bis(3metil-2-tienil)-3-buten-l-il]-3-piperidinocarboxilico, 2,3:4,5-bis-O-(lmetiletilideno)-3-D-frutopiranose sulfamato, ácido (/?5)-4-aminohex-5enóico, ou benzo[d]isoxazol-3-ilmetanossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e, pelo menos, um excipiente terapeuticamente inerte.
- 15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém, como princípio ativo, 5H-dibenzo[Z?/|azepina-5-carboxamida, (fíS)3-etil-3-metil-pirrolidina-2,5-diona, 6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina-3,5diamina, (5)-2-(2-oxopirrolidin-1 -il)butanamida, 10,11 -di-hidro-10-oxo-5Hdibenz[b,f]azepina-5-carboxamida, ácido 2-propilpentanóico, V-(5-sulfamoil-1.3.4- tiadiazol-2-il)acetamida, (25)-2-[(4K)-2-oxo-4-propilpirrolidin-l- il]butanamida, 7-cloro-l-metil-5-fenil-l,5-benzodiazepin-2,4-diona, 5-(2clorofenil)-7-nitro-l,3-di-hidro-l,4-benzodiazepin-2-ona, (5)-10-acetóxi10,ll-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida, (3-carbamoiloxi-2fenilpropil) carbamato, ácido l-(aminometil)ciclo-hexanoacético, (Ã)-2acetamido-V-benzil-3-metoxipropanamida, 5’-(2-cianofenil)-r-fenil-2,3’bipiridinil-6 ’ (1 ’H)-ona, 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-2,4,6-triona, 5,5difenilimidazolidina-2,4-diona, 2-(2-oxopirrolidin-l-il)acetamida, ácido (35)Petição 870190050951, de 30/05/2019, pág. 76/795/63-(aminometil)-5-metilhexanóico, 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-4,6-diona, (2amino-4-((4-fluorobenzil)amino)fenil)carbamato de etila, 1-(2,6difluorobenzil)-1 Η-1,2,3 -triazol-4-carboxamida, (R5)-(E)-4,4-dimetil-1 [3,4(metilenodioxi)-fenil]-l-penteno-3-ol, ácido (3R)-l-[4,4-bis(3-metil-2tienil)-3-buten-l-il]-3-piperidinocarboxílico, 2,3:4,5-bis-O-(l-metiletilideno)β-D-frutopiranose sulfamato, ácido (R5)-4-aminohex-5-enóico, ou benzo[d]isoxazol-3-ilmetanossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e, pelo menos, um excipiente terapeuticamente inerte, em que a composição farmacêutica deve ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica contendo, como princípio ativo, N-[l-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-lH-pirazol-3-il]-2-[4-(l-trifluorometilciclopropil)-fenil]-acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, pelo menos, um excipiente terapeuticamente inerte.
- 16. Kit de partes, caracterizado pelo fato de que compreende uma primeira composição farmacêutica contendo, como princípio ativo, N-[l(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1 H-pirazol-3 -il] -2- [4-( 1 -trifluorometil-ciclopropil)fenil]-acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, pelo menos, um excipiente terapeuticamente inerte; e uma segunda composição farmacêutica contendo, como princípio ativo, 5//-dibenzo[/2,/]azepina-5carboxamida, (R5)-3-etil-3-metil-pirrolidina-2,5-diona, 6-(2,3-diclorofenil)- l,2,4-triazina-3,5-diamina, (5)-2-(2-oxopirrolidin-l-il)butanamida, 10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida, ácido 2propilpentanóico, V-(5-sulfamoil-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida, (25)-2-[(4K)-2-oxo-4-propilpirrolidin-1 -il]butanamida, 7-cloro-1 -metil-5 -fenil-1,5- benzodiazepin-2,4-diona, 5-(2-clorofenil)-7-nitro-l,3-di-hidro-l,4benzodiazepin-2-ona, (5)-10-acetóxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5carboxamida, (3-carbamoiloxi-2-fenilpropil) carbamato, ácido 1(aminometil)ciclo-hexanoacético, (R)-2-acetamido-V-benzil-3metoxipropanamida, 5’-(2-cianofenil)-r-fenil-2,3’-bipiridinil-6’(rH)-ona, 5Petição 870190050951, de 30/05/2019, pág. 77/796/6 etil-5-fenil-1,3-diazinano-2,4,6-triona, 5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona, 2(2-oxopirrolidin-l-il)acetamida, ácido (35)-3-(aminometil)-5-metilhexanóico, 5-etil-5-fenil-l,3-diazinano-4,6-diona, (2-amino-4-((4fluorobenzil)amino)fenil)carbamato de etila, 1-(2,6-difluorobenzil)-lH-l,2,3triazol-4-carboxamida, (RS)-(E)-4,4-dimetil-1 - [3,4(metilenodioxi)-fenil] -1 penteno- 3 -ol, ácido (3/?)-1 - [4,4-bis (3 -metil-2-tienil)- 3 -buten-1 -il] - 3 piperidinocarboxilico, 2,3:4,5-bis-O-(l-metiletilideno)-3-D-frutopiranose sulfamato, ácido (R5)-4-aminohex-5-enóico, ou benzo[d]isoxazol-3ilmetanossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e, pelo menos, um excipiente terapeuticamente inerte.
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