JP2019516699A - 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ - Google Patents

純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ Download PDF

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Abstract

本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた又はそれらの補助としての、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩及び認知障害の治療におけるそれらの使用に関する。本発明は、前記組合せを含有する医薬組成物を更に提供する。

Description

本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた又はそれらの補助としての、純粋な5-HT6受容体(5-HT6R)アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩及び認知障害の治療におけるそれらの使用に関する。本発明は、前記組合せを含有する医薬組成物に更に関する。
アルツハイマー病(AD)は、世界的に最も一般的な認知症の原因である。今後数十年にわたる過去及び将来の予測におけるADの症例の数の指数関数的な上昇は、先進経済及び開発途上経済の社会及びヘルスケアシステムにおいて同様に大きな圧力をもたらすことが予想される。ADはまた、患者の家族及び地域社会に多大な感情的及び財政的負担をも与える。
ADのための承認された認知増強薬の現在のリストは長いものではなく、歴史的にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン)に焦点を合わせてきた。これらの薬物は、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)酵素を標的とすることによって、アセチルコリン(ACh)の酢酸塩及びコリンへの加水分解を阻害することにより作用する。シナプス中のAChレベルの増加は、コリン作動性受容体を刺激し、記憶機能を促進することができる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChEIs)は、ADにおける認知機能低下の進行を一時的に遅延することができるが、これらの効果は緩やかである。AChが、中枢神経及び末梢神経系の両方に存在し、AChEIsは、いくつかの望ましくない副作用、例えば、胃腸障害、徐脈及び末梢性ムスカリン性コリン作動性受容体に対する作用に伴う過度な流涎等をもたらす(Expert Opinion on Drug Safety、3巻、2004、425〜440頁)。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤クラスの薬物の制限により、これらが耐容性に乏しく、これらの効果が持続せず、疾患が進行する場合、これらの薬物は、一定の用量漸増を要し(Cochrane Database Systematic Reviews、2006、CD005593)、それによって、患者の重大なノンコンプライアンスがもたらされることである。これらの副作用の発生率及び重症度は、投与と共に増加し、治療の開始時又は用量の増加後、一般により明白である。したがって、認知障害を治療するための代替療法の必要性は満たされていない。
5-ヒドロキシトリプタミン6受容体(5-HT6R)は、GPCRファミリーのメンバーであり、脳で、特に、海馬及び前頭皮質等の認知と関連する領域において、排他的に発現する(Molecular Pharmacology、1993、43巻、320〜327頁)。5-HT6Rの活性化は、コリン作動性機能を通常抑圧し(British Journal of Pharmacology、1999、126巻、1537〜1542頁)、受容体の遮断によって、認知機能が改善される。したがって、5-HT6Rは、ADを伴う患者の認知機能を改善するための薬理学的介入についての生存可能な標的となり得る。5-HT6Rが、排他的に中枢に存在するため、5-HT6Rアンタゴニストは、コリンエステラーゼ阻害剤と一般に関連するものを含めて、末梢性副作用を制限するはずであると考えられる。いくつかの調査的化合物によるこの受容体の拮抗作用は、動物モデルにおける学習及び記憶を改善することが示されている(CNS & Neurological Disorders - Drug Targets、2004、3巻、59〜79頁)。
5-HT6Rを遮断すると、コリン作動性活性がモジュレートされることから、5-HT6Rアンタゴニストがこの治療機序を通して認知機能を補完する且つ/又は強化することが期待され得る。これによって、より良い患者の服薬遵守により副作用を低減させる助けとなり得、したがって、長期間にわたって投与することができる。
本発明の化合物は、密接に関連したセロトニン受容体サブタイプに対して高親和性及び非常に高い選択性を有する純粋な5-HT6Rアンタゴニストであり、動物において学習及び記憶を改善する。本データによって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた前記化合物の使用が、認知障害を伴う患者の認知機能を増強し得るという仮説が裏付けられる。ここで言及した5-HT6Rアンタゴニスト化合物は、US7875605に記載されており、これを参照により組み込む。これらの化合物の調製は、前記特許中に示される。
特許出願WO2014037532A1、WO2008002539A1、WO2007147883A1及びWO2007087151A2において、5-HT6Rアンタゴニストとのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せは、ADの治療における有用なオプションとして挙げられる。
ADの治療が、性質上慢性であるため、より良好な及びより安全な治療オプションのための深刻な対処されていない医学的必要性がある。AD患者のために切望されている治療戦略は、患者に更なる解放をもたらし、介護者の負担を減らし、施設介護及び/又は入院の必要がなく、患者が、より良い生活の質を享受することが可能となるはずである、既存の療法に対する補助による改善を目標とすることである。
本発明は、純粋な5-HT6Rアンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩を提供し、これは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による治療において患者の認知機能を増強することができる。本発明は、純粋な5-HT6R親和性を有する本化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果を増強し、またその効果を延長するという知見に基づいている。本発明の組合せは、それらの薬理活性における相乗的な効果を示す。純粋な5-HT6Rアンタゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤のかかる組み合わされた投与は、ヒトにおける治療効果を改善する有益な効果をもたらし得る。
US7875605 WO2014037532A1 WO2008002539A1 WO2007147883A1 WO2007087151A2 WO2015083179A1
Expert Opinion on Drug Safety、3巻、2004、425〜440頁 Cochrane Database Systematic Reviews、2006、CD005593 Molecular Pharmacology、1993、43巻、320〜327頁 British Journal of Pharmacology、1999、126巻、1537〜1542頁 CNS & Neurological Disorders - Drug Targets、2004、3巻、59〜79頁 Molecular Brain Research、2001、90巻、110〜117頁 British Journal of Pharmacology、2006、148巻、1133〜1143頁 Methods in Molecular Biology、2002、190巻、31〜49頁 Behavioural Brain Research、1988、31巻、47〜59頁 Paxinos G. and Watson C.(2004)Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York
本発明の目的は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症又は前頭側頭葉型認知症等の治療のための併用療法の改善を提供することである。
第1の態様では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せであって、純粋な5-HT6Rアンタゴニストが、
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;及び
1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;又は薬学的に許容されるその塩から選択される、組合せに関する。
別の態様では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せであって、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容される塩である、組合せに関する。
別の態様では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せであって、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、組合せに関する。
別の態様では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せであって、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、組合せに関する。
別の態様では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せであって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、組合せに関する。
別の態様では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せであって、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物である、組合せに関する。
更に別の態様では、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩との組合せに関する。
更に別の態様では、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の、リバスチグミン又は薬学的に許容されるその塩との組合せに関する。
更に別の態様では、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の、ガランタミン又は薬学的に許容されるその塩との組合せに関する。
更に別の態様では、本発明は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症又は前頭側頭葉型認知症等の治療における使用のための前記組合せに関する。
更に別の態様では、本発明は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症又は前頭側頭葉型認知症等の治療の方法であって、前記組合せの治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
更に別の態様では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による治療を受けている患者における認知障害、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症又は前頭側頭葉型認知症等の補助治療における使用のための、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩に関する。
更に別の態様では、本発明は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症又は前頭側頭葉型認知症等の治療のための、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた又はそれらの補助としての使用のための、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、認知障害の治療のための方法であって、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて若しくはそれらの補助として、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
更に別の態様では、本発明は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症又は前頭側頭葉型認知症等の治療のための、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩及びドネペジル又は薬学的に許容されるそれらの塩の組合せの使用に関する。
別の態様では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び薬学的に許容される添加剤又はそれらの組合せと組み合わせた5-HT6受容体アンタゴニストを含む医薬組成物であって、5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩であり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩である、医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症又は前頭側頭葉型認知症の治療における使用のための、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される添加剤又はその組合せと共に、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。
物体認識課題モデルを用いた、化合物1又は化合物2又は化合物3及びドネペジルの同時治療の、認知増強特性に対する効果の結果を示す図である。 物体認識課題モデルを用いた、化合物1及びリバスチグミンの同時治療の、認知増強特性に対する効果の結果を示す図である。 物体認識課題モデルを用いた、化合物1及びガランタミンの同時治療の、認知増強特性に対する効果の結果を示す図である。 雄ウィスターラットの腹側海馬における、化合物1のアセチルコリンレベルに対する効果を示す図である。 化合物1単独及びドネペジルとの組合せの、雄ウィスターラットの腹側海馬におけるアセチルコリンの細胞外レベルに対する効果を示す図である。 化合物1単独及びリバスチグミンの組合せとの、雄ウィスターラットの腹側海馬におけるアセチルコリンの細胞外レベルに対する効果を示す図である。 化合物1及びドネペジルの組合せの、麻酔した雄ウィスターラットの背側海馬における、誘発されたシータ変調に対する効果を示す図である。
別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲において用いられる次の用語は、以下に示す意味を有する。
本明細書で使用される場合、用語「5-HT6受容体アンタゴニスト」とは、5-HT6受容体に対して親和性を有し、5-HT6受容体におけるアゴニストの機能/結合を遮断する又は阻害するリガンド又は薬物を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト」とは、5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT4、5-HT5A及び5-HT7等の密接に関連したセロトニンサブタイプに対して、選択性が非常に高い(>250倍)5-HT6受容体アンタゴニストを意味する。
純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの例には、
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;及び
1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;
又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
上記で定義された化合物の薬学的に許容される塩の例には、それだけには限らないが、
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物;
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩;及び
1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「アセチルコリンエステラーゼ阻害剤」とは、アセチルコリンエステラーゼ酵素がアセチルコリンに分解することを阻害し、それによって、神経伝達物質アセチルコリンの作用のレベル及び持続時間の両方を増加させる、化学物質又は薬物である。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例は、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミンである。好ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル及びリバスチグミンである。より好ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルである。
ドネペジルは、アルツハイマー病の軽度、中等度及び重度認知症の治療のための、承認された薬物である。ドネペジルは、酵素アセチルコリンエステラーゼの可逆的な阻害剤であり、塩酸塩としてAricept(登録商標)という商品名で販売されている。
リバスチグミンは、アルツハイマー病の軽度、中等度及び重度認知症の治療のために承認された薬物である。リバスチグミンは、可逆的なコリンエステラーゼ阻害剤であり、酒石酸塩としてExelon(登録商標)及びExelon Patch(登録商標)という商品名で販売されている。
ガランタミンは、アルツハイマー病の軽度、中等度及び重度認知症の治療のために承認された薬物である。ガランタミンは、可逆的な、競合的アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、臭化水素酸塩として、Razadyne(登録商標)という商品名で販売されている。
語句「治療有効量」は、(i)ある特定の疾患、状態又は障害を治療する、(ii)特定の疾患、状態又は障害の1種若しくは複数の症状を取り除く及び(iii)本明細書に記載した、特定の疾患、状態又は障害の1種若しくは複数の症状の発生を遅延させる、本発明の化合物の量として定義される。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、活性化合物の塩を意味し、本明細書に記載した化合物において見出された特定の置換基に応じて、適切な酸若しくは酸誘導体との反応により調製される。
本明細書で使用される場合、用語「患者」とは、動物を意味する。好ましくは、用語「患者」とは、哺乳動物を意味する。用語哺乳動物には、動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、ブタ、サル、ウマ及びヒト等が含まれる。より好ましくは、患者は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「アルツハイマー病」とは、記憶、思考及び行動に伴う問題を引き起こす認知症を意味する。アルツハイマー病は、軽度から重度までとなり得る。
本明細書で使用される場合、化合物1は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物であり、以下の化学構造、
を有し、大きな規模で本化合物を調製するための方法は、WO2015083179A1に記載されている。
本明細書で使用される場合、化合物2は、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩であり、以下の化学構造、
を有する。
本明細書で使用される場合、化合物3は、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩であり、以下の化学構造
を有する。
本明細書で使用される場合、用語「治療」又は「治療する」とは、(a)臨床症状の発症を遅くする又は停止させる;且つ/又は(b)臨床症状の後退を引き起こすことを含めた、哺乳動物における疾患の任意の治療を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「用いるための化合物」とは、次のうちのいずれか1種又は複数を包含する。(1)化合物の使用、(2)化合物の使用の方法、(3)の治療における使用、(4)治療のための/治療するための医薬組成物/医薬の製造のための使用又は(5)活性化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、治療の方法/治療する/予防する/低減する/阻害する方法である。
本明細書で使用される場合、用語「認知障害」とは、主に、学習、記憶、知覚、及び問題解決に影響を与えるメンタルヘルス障害の1グループを意味し、健忘症、認知症、及びせん妄が含まれる。認知障害は、疾患、障害、不快又は毒性によりもたらされ得る。認知障害の例には、それだけには限らないが、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症(LBD)、血管性認知症及び前頭側頭葉型認知症(FTD)が含まれる。好ましくは、認知障害は、アルツハイマー病である。
本明細書で使用される場合、用語「補助」又は「補助的治療」とは、認知障害のための少なくとも1種の他の療法をすでに受けている患者への追加治療を意味する。補助的療法として用いられる薬物は、その一次治療をより良く働かせるために患者に投与される。
実施形態
本発明は、本明細書に記載したすべての組合せを、限定せずに、包含するが、しかしながら、本発明の好ましい態様及び要素は、次の実施形態の形態で、本明細書中で論じられる。
一実施形態では、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せであって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又は1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール単独よりも有効である組合せを提供する。
別の実施形態では、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せであって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又は1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物単独よりも有効である組合せを提供する。
別の実施形態では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せを提供する。
別の実施形態では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せを提供する。
別の実施形態では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、組合せに関する。
別の実施形態では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩である、組合せに関する。
別の実施形態では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ガランタミン及びリバスチグミン又は薬学的に許容されるその塩から選択される、組合せに関する。
別の実施形態では、本発明は、組合せにおけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル塩酸塩である、組合せに関する。
別の実施形態では、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物のドネペジル塩酸塩との組合せに関する。
別の実施形態では、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物のリバスチグミン酒石酸塩との組合せに関する。
別の実施形態では、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物のガランタミン臭化水素酸塩との組合せに関する。
更に別の実施形態では、本発明は、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩のドネペジル塩酸塩との組合せに関する。
更に別の実施形態では、本発明は、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩のドネペジル塩酸塩との組合せに関する。
別の実施形態では、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールの薬学的に許容される塩は、二塩酸塩、ジメシレート一水和物塩等である。
別の実施形態では、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの薬学的に許容される塩には、それだけには限らないが、ジメシレート一水和物塩、二塩酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩等が含まれる。好ましくは、薬学的に許容される塩は、ジメシレート一水和物塩及び二塩酸塩である。より好ましくは、薬学的に許容される塩は、ジメシレート一水和物塩である。
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、前記組合せの治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、ドネペジル塩酸塩と組み合わせて、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせたアルツハイマー病の治療における使用のための、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物に関する。
更に別の態様では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による治療を受けている患者における認知障害、例えばアルツハイマー病の補助治療において用いるための、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩に関する。
更に別の態様では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による治療を受けている患者における認知障害、例えばアルツハイマー病の補助治療において用いるための化合物、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、ドネペジル又は薬学的に許容されるそれらの塩と組み合わせて、アルツハイマー病の治療において用いるための、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ドネペジル塩酸塩と組み合わせたアルツハイマー病の治療における使用のための、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物に関する。
別の実施形態では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせたアルツハイマー病の治療のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容される塩の使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩及びメマンチン又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、ドネペジル塩酸塩と組み合わせたアルツハイマー病の治療のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせたアルツハイマー病の治療のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、ドネペジル塩酸塩と組み合わせた、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療のための組合せに関し、アルツハイマー病は、軽度アルツハイマー病である。
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療のための組合せに関し、アルツハイマー病は、中等度アルツハイマー病である。
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療のための組合せに関し、アルツハイマー病は、重度アルツハイマー病である。
別の実施形態では、本発明は、組合せに関し、有効成分は、患者に同時に又は別々に投与することができる。
更に別の態様では、本発明の組合せの有効成分は、標準的な薬務にしたがって、有効成分を医薬組成物へと製剤化することにより、通常投与される。
更に別の態様では、本発明の組合せの有効成分は、すべてのあり得る投与経路で投与することができる。
更に別の態様では、本発明の組合せの有効成分は、経口、経鼻、局所、皮膚又は非経口経路により投与することができる。
更に別の態様では、本発明の組合せの有効成分は、同じ又は異なる投与経路により投与することができる。例えば、本発明の5-HT6受容体アンタゴニストは、経口投与することができ、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、経皮投与することができる。
本発明の医薬組成物は、1種又は複数の薬学的に許容される添加剤を用いて、従来の方式で製剤化することができる。薬学的に許容される添加剤は、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、グラダント、ポリマー、コーティング剤、溶媒、共溶媒、保存剤、湿潤剤、増粘剤、消泡剤、甘味剤、矯味剤、酸化防止剤、着色料、可溶化剤、可塑剤、分散剤等である。添加剤は、結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化でんぷん、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ又はそれらの誘導体、ポビドン、クロスポビドン、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、タルク、コロイド状二酸化シリコーン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸又は水素化植物油、アラビアゴム、マグネシア、ブドウ糖、脂肪、ワックス、天然油又は硬化油、水、生理的食塩水又はアルコール、例えば、エタノール、プロパノール若しくはグリセロール、糖液、例えば、グルコース溶液又はマンニトール溶液等又は様々な添加剤の混合物から選択される。
更に別の態様では、本発明の活性化合物は、丸剤、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ペレット剤、パッチ剤、植込錠、フィルム剤、半固形剤、液剤、ゲル剤、エアロゾル剤、乳剤、エリキシル剤等の形態で製剤化することができる。かかる医薬組成物及びそれを調製するための方法は、当技術分野で周知である。
更に別の態様では、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を1〜90質量%、5〜75質量%及び10〜60質量%を含有する。医薬組成物における活性化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、約1mg〜約500mg若しくは約5mg〜約400mg若しくは約5mg〜約250mg若しくは約7mg〜約150mgの範囲となり得又は1mgから500mgのより広い範囲内に収まる任意の範囲に及び得る。
更に別の態様では、本発明の組合せの医薬組成物は、従来の製剤、例えば、即時放出製剤、放出調節製剤、例えば、徐放製剤、遅延放出製剤及び延長放出製剤等又は新規な送達系、例えば、経口崩壊製剤(orally disintegrating formulation)及び経皮パッチ剤となり得る。
活性化合物の用量は、患者の年齢及び体重、治療しようとする疾患の性質、投与経路及び重症度等の因子並びにかかる他の因子に応じて変わり得る。したがって、化合物1、2及び3の薬学的に有効な量に関する任意の参照は、前述の因子を意味する。
更に別の態様では、5-HT6受容体アンタゴニストは、1日用量1mg〜300mg;例えば、1、5、10、20、25、30、50、75、100、150、200又は300mg等で、好ましくは、1日用量10、25、30、50、75、100又は150mgで、最も好ましくは、1日用量10、25、50、75、100又は125mgで、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と共に同時投与することができる。
更に別の態様では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、1日用量1mg〜30mg;1、1.5、2、3、4、4.5、5、6、8、9.5,10、12、13、13.3、15、16、23、24、25又は30mg等で、好ましくは、1日用量1、1.5、2、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13、13.3、16、23、24、又は25mgで、最も好ましくは、1日用量1.5、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13.3、16、23又は24mgで、5-HT6受容体アンタゴニストと共に同時投与することができる。
更に別の態様では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ドネペジルは、1日用量2mg〜30mg;例えば、2、5、10、15、23、25又は30mg等、好ましくは、1日用量2、5、10、23又は25mgで、最も好ましくは、1日用量5、10又は23mgで、5-HT6受容体アンタゴニストと共に同時投与することができる。
更に別の態様では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、リバスチグミンは、1日用量0.5mg〜15mgで;例えば、1、1.5、3、4.5、5、6、9.5、10又は13.3mg等、好ましくは、1日用量1、1.5、3、4.5、5、6、9.5又は13.3mgで、最も好ましくは、1日用量1.5、3、4.5、6、9.5及び13.3mgで、5-HT6受容体アンタゴニスト及びNMDA受容体アンタゴニストと共に同時投与することができる。
更に別の態様では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ガランタミンは、1日用量1mg〜30mgで;例えば、1、2、4、6、8、12、16、24及び30mg等、好ましくは、1日用量2、4、6、8、12、16及び24mgで、最も好ましくは、1日用量4、8、12、16及び24mgで、5-HT6受容体アンタゴニストと共に同時投与することができる。
更に別の態様では、治療は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜200mg、患者に投与することを含む。
更に別の態様では、治療は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜10mg、患者に投与することを含む。
更に別の態様では、治療は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり25mg〜125mg、患者に投与することを含む。
更に別の態様では、治療は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり150mg〜200mg、患者に投与することを含む。
更に別の態様では、治療は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり10mg〜100mg、患者に投与することを含む。
更に別の態様では、治療は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり10mg〜50mg、患者に投与することを含む。
更に別の態様では、治療は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり25mg〜50mg、患者に投与することを含む。
更に別の態様では、治療は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり75mg〜100mg、患者に投与することを含む。
更に別の態様では、治療は、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜25mg、患者に投与することを含む。
更に別の態様では、治療は、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり5mg〜25mg、患者に投与することを含む。
更に別の態様では、治療は、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり5mg、10mg又は23mg、患者に投与することを含む。
更に別の態様では、治療は、1日当たり1回〜3回、1週間に1回〜3回又は1カ月に1回〜3回活性化合物を患者に投与することを含む。好ましくは、治療は、1日1回、1日2回、又は1日3回化合物を患者に投与することを含む。より好ましくは、治療は、1日1回化合物を患者に投与することを含む。
以下に示す例は、例証として提供されるに過ぎず、したがって、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
略語:
5-HT1A: 5-ヒドロキシトリプタミン1A受容体
5-HT1B: 5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体
5-HT1D: 5-ヒドロキシトリプタミン1D受容体
5-HT2A: 5-ヒドロキシトリプタミン2A受容体
5-HT2C: 5-ヒドロキシトリプタミン2C受容体
5-HT4: 5-ヒドロキシトリプタミン4受容体
5-HT5A: 5-ヒドロキシトリプタミン5A受容体
5-HT6: 5-ヒドロキシトリプタミン6受容体
5-HT7: 5-ヒドロキシトリプタミン7受容体
ANOVA: 分散分析
AP: 前後
aCSF: 脳脊髄液
cAMP: 環式アデノシン一リン酸
CaCl2.2H2O: 塩化カルシウム二水和物
DV: 背腹
EC50: 最大半有効濃度
EDTA: エチレンジアミン四酢酸
EEG: 脳電図
GPCR: G-タンパク質共役型受容体
HCl: 塩酸
h: 時間
i.p.: 腹腔内
KCl: 塩化カリウム
Kb: 結合定数
Ki: 阻害定数
LC-MS/MS: 液体クロマトグラフィー-質量分析/質量分析
mg: ミリグラム
MgCl2: 塩化マグネシウム
min: 分
ML: 内側外側
mM: ミリモル
NaCl: 塩化ナトリウム
NaH2PO4.2H2O: :リン酸二水素ナトリウム二水和物
Na2HPO4.7H2O: :リン酸一水素ナトリウム七水和物
nmol/L: 1リットル当たりのナノモル
nM: ナノモル
NPO: 吻側橋核(Nucleus Pontis Oralis)
p.o.: 経口の
S.E.M.: 平均値の標準誤差
θ: シータ
5-HT6受容体のKb値の決定:
ヒト組換え型5-HT6受容体及びpCRE-Lucレポーター系を発現する安定したCHO細胞株を、細胞ベースアッセイのために用いた。アッセイは、化合物のGPCRsへの結合を決定するための非-放射活性ベースの手法を提供する。この特異的なアッセイにおいて、受容体の活性化又は阻害によりモジュレートされる細胞内cAMPのレベルを測定する。組換え型細胞は、cAMP応答要素の制御下でルシフェラーゼレポーター遺伝子を有する。
上記細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)を含有するHams F12培地を入れた透明な底の96穴白色プレート中で成長させた。化合物又は標準アゴニストを加える前に、細胞を、終夜血清不足にした。試験化合物の濃度を増加して、OptiMEM培地中のセロトニン10μMと共に細胞に加えた。インキュベーションを、CO2インキュベーター中で37℃で4時間続けた。培地を除去し、細胞を、リン酸緩衝食塩水で洗浄した。細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を、ルミノメーターにおいて測定した。発光単位を、Graphpadソフトウェアを用いて化合物濃度に対してプロットした。化合物のEC50値を、ルシフェラーゼ活性を50%まで低減させるのに要する濃度として定義した。Kb値を、アッセイにおいて用いたアゴニストの濃度及び同じソフトウェアにおけるそのEC50値を入力することにより算出した。
参考文献: Molecular Brain Research、2001、90巻、110〜117頁及びBritish Journal of Pharmacology、2006、148巻、1133〜1143頁。
化合物1、2及び3は、検出可能なアゴニスト活性を有さないヒト組換え型5-HT6受容体に関するCRE-Lucベースのレポーター遺伝子アッセイにおける拮抗活性を示す。以下に作表したKb値は、3つの独立した実験の平均値である。
5-HT6受容体におけるKi値の決定
化合物を、以下の手順にしたがってMDS pharma services社及びNovascreen社で試験した。
材料及び方法:
受容体供給源: Hela細胞において発現したヒト組換え型
放射性リガンド: [3H]-LSD(60〜80Ci/mmol)
最終リガンド濃度 - [1.5nM]
非特異的リガンド: 5μ Mセロトニン(5-HT)
参照化合物: メチオテピンメシレート
陽性対照: メチオテピンメシレート
インキュベーション条件: 反応を、10mM MgCl2、0.5mM EDTAを含有する50mMトリス-HCl(pH7.4)中で37℃で60分間行った。反応を、ガラス繊維フィルターにおける高速真空ろ過により終了した。フィルター上で捕捉された放射能を決定し、クローン化されたセロトニン5-HT6結合部位を有する試験化合物の任意の相互作用を確認するために、対照値と比較した。
参考文献: Molecular Pharmacology、1993、43巻、320〜327頁。
ヒト組換え型5-HT6受容体に関するin-vitro放射性リガンド結合技法によって試験した場合、化合物1、2及び3を選択的に5-HT6受容体に結合する。Ki値を以下に作表した。
5-HT2A受容体におけるKi値の決定
化合物を、以下の手順にしたがって試験した。
材料及び方法:
受容体供給源: 組換え型哺乳動物細胞
放射性リガンド: [3H]-ケタンセリン(47.3Ci/mmol)
最終リガンド濃度 - [1.75nM]
非特異的リガンド: 0.1mM 1-ナフチルピペラジン(1-NP)
参照化合物: 1-ナフチルピペラジン(1-NP)
陽性対照: 1-ナフチルピペラジン(1-NP)
インキュベーション条件: 反応を、67mMトリス-HCl(pH7.4)中で37℃で1時間行った。反応を、ガラス繊維フィルターにおける高速真空ろ過により終了した。フィルター上で捕捉された放射能を決定し、クローン化されたセロトニン5-HT2A結合部位を有する試験化合物の任意の相互作用を確認するために、対照値と比較した。
参考文献: Methods in Molecular Biology、2002、190巻、31〜49頁
ヒト組換え型5-HT2A受容体に関するin-vitro放射性リガンド結合技法により試験した場合、化合物1、2及び3は、5-HT2A受容体に弱く結合する。以下に作表したKi値は、3つの独立した実験の平均である。
試験化合物を、Novascreen社の商用パネルにおいて、5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT4、5-HT5A及び5-HT7等の密接に関連したセロトニンサブタイプに対するこれらの5-HT6受容体選択性についても評価した。
化合物1、2及び3は、これらの受容体サブタイプに対して250倍を超える選択性を示している。
物体認識課題モデル
本発明の化合物の認知増強特性を、本モデルを用いて推定した。
雄ウィスターラット(8〜10週齢)を、実験動物として用いた。動物4匹を、各ケージで飼育した。動物は、実験前日から20%の絶食を続けた。実験を通して水を自由に飲むようにさせた。動物を、温度及び湿度を制御された部屋で、12時間の明/暗周期で維持した。実験を、アクリルで構成されたオープンフィールド内で行った。ラットを、1日目に任意の物体の非存在下で、個別のアリーナ(オープンフィールド)に慣らした。
慣れ(T1)及び選択(T2)試験前に、ビヒクル又は試験化合物若しくはコリンエステラーゼ阻害剤又は試験化合物及びコリンエステラーゼ阻害剤を、ラットに投与した。習熟フェーズ(T1)の間、ラットを、アリーナに個別に3分間置き、2つの同一の物体(a1及びa2)を、壁から10cmに位置させた。T1の24時間後、長期記憶試験のための試験をアセスメントした。同じラットをT1試験中に置いたものと同じアリーナに入れた。選択フェーズ(T2)中、ラットを放置して、精通物体(a3)のコピー及び新規な1つの物体(b)の存在下で、3分間アリーナを探索させた。T1及びT2試験中、各物体の探索(嗅ぐ動作、なめる、噛む又は感覚毛を動かしながら、1cm未満の距離で物体に鼻を向けているとして定義した)を、ストップウォッチを用いて記録した。
T1は、精通物体(a1+a2)を探索するのに費やした全時間である。
T2は、精通物体及び新規な物体(a3+b)を探索するのに費やした全時間である。
ビヒクル処置群は、新規な物体についての有意な嗜好を示さず、慣れた物体についての記憶の欠如を示した。同様に、コリンエステラーゼ阻害剤単独処置群も試験化合物単独処置群も、新規な物体についての嗜好を全く示さず、再度、慣れた物体についての記憶の欠如を示した。しかしながら、コリンエステラーゼ阻害剤及び試験化合物の両方の組合わで処置した群は、新規な物体についての嗜好を示し、有意な記憶の改善を示した。本試験の結果を、図1a〜図1cに示す。
物体認識試験は、Behavioural Brain Research、1988、31巻、47〜59頁に記載されている通り行った。
雄ウィスターラットの腹側海馬におけるアセチルコリンのモジュレーション上の試験化合物の評価
実験手順
雄ウィスターラット(体重240〜300g)は、イソフルラン麻酔下で腹側海馬(AP: -5.2mm、ML: +5.0mm、DV: -3.8mm)に微小透析ガイドカニューレ(microdialysis guide cannula)を定位的に移植された。ラットの脳についてのアトラス(Paxinos and Watson 2004)にしたがって座標を取り、ブレグマから及び頭蓋骨から垂直方向に基準点を取った。ラットを放置して、丸底プレキシガラスのボウル中で4〜5日間個別に回復させ、飼料及び水に自由にアクセスさせた。
微小透析実験の1日前、ラットを、カウンターバランスレバーアームにおいて、2連式水晶で裏打ちされた2チャネル液体回転台(Instech社、UK)に連結し、これによって、動物の制限されない運動を可能にした。試験開始の16時間前、予め平衡化した微小透析プローブ(4mm透析膜)を、ガイドカニューレを通して腹側海馬に挿入し、0.3μMネオスチグミン臭化物を含有する人工脳脊髄液(aCSF;NaCl 147mM、KCl 3mM、MgCl2 1mM、CaCl2.2H2O 1.3mM、NaH2PO4.2H2O 0.2mM及びNa2HPO4.7H2O 1mM、pH7.2)で、流量0.2μL/分で終夜灌流した。実験当日、灌流速度を、1.2μL/分まで変え、少なくとも2時間の安定化期間を維持した。安定化期間後、5種の基礎的なサンプルを、化合物1(1又は3mg/kg、p.o.)の投与前に20分間隔で収集した。透析液サンプルを、CMA/170冷蔵フラクションコレクター(refrigerated fraction collector)を用いて、更に6時間の間収集した。
透析液中のアセチルコリンを、キャリブレーション範囲の1.36nmol〜547.7nmol/LでLC-MS/MS法を用いて定量化した。
すべての微小透析データを、平均透析液基礎濃度からのパーセント変化としてプロットし、100%を5つの投与前用量値の平均として定義した。AUCを、WinNonlin(登録商標)(5.0.1 version、Pharsight Corp.社 CA)を用いて台形法によって算出した。ビヒクルを用いた処置群の平均AUC値間の統計的有意性を、Dunnettの多重比較検定を用いて算出した。各処置群について、アセチルコリンレベルのパーセント増加を、2元配置分散分析(時間及び処置)、その後、Bonferroni事後テストを用いて、ビヒクル群と比較した。統計的有意性を、p値0.05未満で考慮した。不正確なプローブ留置を、動物から得られたデータを棄却する基準として考慮した。
結果:
化合物1は、試験用量3mg/kg、p.o.で、海馬のアセチルコリンレベルの約172%増加を生じた。化合物1の全体の効果をアセスメントするために算出された曲線下面積値は、ビヒクル処置よりも有意に高かった(図2)。
参考文献:Paxinos G and Watson C(2004)Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York
雄ウィスターラットの腹側海馬におけるアセチルコリン調節に関する組合せ処置の評価
実験手順:
定位手術についての手順は、実施例6に記載されるものと類似した。しかしながら、微小透析実験において僅かな修正があった。
4〜5日の手術からの回復後、雄ウィスターラットを、カウンターバランスレバーアームにおいて、2連式水晶で裏打ちされた2チャネル液体回転台(Instech社、UK)に連結し、これによって、動物の制限されない運動を可能にした。試験開始の16時間前、予め平衡化した微小透析プローブ(4mm透析膜)を、ガイドカニューレを通して、腹側海馬に挿入した。試験当日に、プローブを、aCSFで、流量1.5μL/分で灌流し、2hの安定期間を維持した。5種の基礎的なサンプルを、化合物1(3mg/kg、p.o.)又はビヒクルの処置前に20分間隔で収集した。ドネペジル(1mg/kg、s.c.)又はリバスチグミン(0.5mg/kg、s.c.)を、化合物1の投与の30分後に投与した。透析液サンプルを、化合物1の処置後更に4時間の間収集した。透析液を、分析前に-50℃未満で貯蔵した。
透析液中のアセチルコリンを、キャリブレーション範囲0.103から103.491nmol/LでLC-MS/MS法を用いて定量化した。
アセチルコリンについてのすべての微小透析データを、平均透析液基礎濃度からのパーセント変化としてプロットし、100%を5つの投与前用量値の平均として定義した。組合せ処置後のアセチルコリンレベルのパーセント変化を、2元配置分散分析(時間及び処置)、その後、Bonferroni事後テストを用いて、ドネペジルと比較した。アセチルコリンレベルのパーセント変化についての曲線下面積(AUC)値を算出し、組合せ処置後の平均AUC値間の統計的有意性を、1元配置ANOVA、その後、Dunnettの試験を用いて、ドネペジル処置後のAUC値に対して比較した。統計的有意性を、p値0.05未満で考慮した。不正確なプローブ留置を、動物から得られたデータを棄却する基準として考慮した。
結果:
ドネペジル(1mg/kg、s.c.)による処置によって、海馬のアセチルコリンレベルの有意な増加が生じ、基礎レベルの最大703±134%に達した。ドネペジル(1mg/kg、s.c.)と組み合わせた化合物1は、アセチルコリンレベルの有意な増加を生じ、ピークレベルは、3mg/kg、p.o.後の投与前用量レベルが1363±242%まで達した(図3)。
リバスチグミン(0.5mg/kg、s.c.)による処置によって、海馬のアセチルコリンレベルが約3倍増加した。リバスチグミン(0.5mg/kg、s.c.)と組み合わせた化合物1は、アセチルコリンレベルの有意な増加を生じ、ピークレベルは、3mg/kg、p.o.後の投与前用量レベルが747±54%まで達した(図4)。
化合物1(3mg/kg、p.o.)及びドネペジル、並びに化合物1(3mg/kg、p.o.)及びリバスチグミンの組合せ処置後に算出された平均曲線下面積値(AUC)は、それぞれドネペジル(1mg/kg、s.c.)及びリバスチグミン(0.5mg/kg、s.c.)単独と比較して有意に高かった(図3及び図4)。
参考文献: Paxinos G. and Watson C.(2004)Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York
麻酔した雄ウィスターラットの背側海馬におけるシータ変調の評価
θリズム(周波数範囲4〜8Hz)で生じる同期的な海馬のEEG活性は、in vivoにおける記憶増進プロセスに関連している。
実験手順:
雄ウィスターラット(240〜320g)の腹腔内にウレタン1.2〜1.5g/kgを麻酔し、麻酔下で、カテーテルを、薬物の投与のために左大腿静脈に外科的に移植した。カニューレ挿入後、電極(ステンレス鋼線材、Plastics One社)を、背側海馬(AP、-3.8mm; ML、+2.2mm; DV、-1.5mm; Paxinos and Watson、1994)に移植するために、動物を定位のフレームに入れ、双極刺激電極(無撚ステンレス鋼線材、これらの先端部で0.75〜1.0mmまで分離した、Plastics One社)を、吻側橋核(NPO; AP、-7.8mm; ML、±1.8mm; DV、-6.0mm; Paxinos and Watson、1994)に移植した。更に、片方の電極を、小脳に移植し、これを参照としての役割を果した。海馬のθリズムを、Grass S88 stimulator及びPSIU6刺激単離ユニット(Grass Medical Instruments社、Quincy、MA)で0.01trains/秒の速度で、NPOに送達される6-s電気刺激装置(20〜160μA、0.3-msパルス持続時間、250Hz)によって誘発した。EEGを、Ponemah(Version 5.2)ソフトウェアを用いて1000Hzの速度で記録し、NeuroScore(商標)(Version 3.0)を用いてオフライン分析のために保存した。ベースライン振幅レベルを、制御条件下でθリズムを最大振幅の50%まで誘発するのに要する電流を用いることにより達成した。1時間の安定期間後、ベースライン記録を、30分間行い、その後、ビヒクル又は化合物1(1mg/kg、i.v.)の処置を行った。ドネペジル(0.3mg/kg、i.v.)を、化合物1の処置の30分後に投与し、更に1時間記録を続けた。
30分のベースライン期間中の刺激期間におけるθリズムのパワーを算出し、処置後のこれらの測定値のパーセント変化を算出した。組合せ処置後の相対的シータ出力のパーセント変化を、2元配置分散分析(時間及び処置)を用いて、その後、Bonferroniの事後テストを用いて、ドネペジルと比較した。統計的有意性を、p値0.05未満で考慮した。
結果:
ドネペジル(0.3mg/kg、i.v.)による処置によって、海馬のシータ出力の中等度の増加がもたらされた。ドネペジル(0.3mg/kg、i.v.)と組み合わせた化合物1(1mg/kg、i.v.)によって、シータ出力レベルの有意な増加を生じ、ピークレベルが、投与前用量レベル196±10%まで達した(図5)。
参考文献:Paxinos G. and Watson C.(2004)Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York.
薬物相互作用のアセスメントのためのげっ歯類薬物動態試験:
雄ウィスターラット(260±50グラム)を、実験動物として用いた。動物を、ポリプロピレンケージで個別に飼育し、試験の3日前に慣らした。ラットを、化合物1の投与前又はドネペジル及び化合物1の同時治療の前に、次の群に無作為に分けた。
1群:化合物1(3mg/kg、p.o.)+ビヒクル(2mL/kg、s.c.)
2群:ビヒクル(5mL/kg、p.o.)+ドネペジル(1mg/kg、s.c.)
3群:化合物1(3mg/kg、p.o.)+ドネペジル(1mg/kg、s.c.)
水を、ビヒクルとして用いて、化合物1及びドネペジルに溶解した。ドネペジル又はドネペジル用のビヒクルを、化合物1又は化合物1用のビヒクルの経口投与の30分後に、皮下に投与した。
イソフルラン麻酔下で後眼窩神経叢(retro orbital plexus)によって、血液を収集した。収集した血液を、抗凝固薬としてヘパリンナトリウム10μLを含有する前標識されたエッペンドルフ管に移した。血液サンプルを、次の時点、投与の0.33、0.66、1、1.5、2、4、6、8及び24時間後で収集した。血液を、4000rpmで10分間遠心分離した。血漿を、分離し、分析まで-80℃で凍結し保存した。化合物1及びドネペジルの濃度を、適当な抽出技法を用いて、条件付きのLC-MS/MS法により、血漿中で定量化した。試験化合物を、血漿中でキャリブレーション範囲およそ0.05〜100ng/mLで定量化した。試験サンプルを、バッチにおけるキャリブレーションサンプル、及びバッチ全体にわたる品質管理サンプルを用いて分析した。
薬物動態パラメータCmax、Tmax及びAUClastを、Phoenix WinNonlin 6.4.0 versionソフトウェアパッケージを用いて、非区画モデルにより算出した。
1群当たりの動物N=8〜10、平均±SD値及び#値は、中央値(最小値〜最大値)として表される。
結果:
単独で又は組み合わせて投与された化合物1又はドネペジルの血漿曝露に有意差無し。

Claims (41)

  1. 純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む、組み合わせであって、
    純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、
    1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;
    1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;及び
    1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;
    又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、組合せ。
  2. 純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の組合せ。
  3. 純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの薬学的に許容される塩が、
    1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物;
    1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩;及び
    1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩である、請求項1又は請求項2に記載の組合せ。
  4. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組合せ。
  5. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル及びリバスチグミン又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項1から4のいずれか一項に記載の組合せ。
  6. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ドネペジル又は薬学的に許容されるそれらの塩が、ドネペジル塩酸塩である、請求項1から5のいずれか一項に記載の組合せ。
  7. 患者における認知障害の治療における使用のための、請求項1から6のいずれか一項に記載の組合せ。
  8. 認知障害が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症及び前頭側頭葉型認知症から選択される、請求項7に規定の使用。
  9. 認知障害の治療の方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の組合せの治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法。
  10. 認知障害が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症及び前頭側頭葉型認知症から選択される、請求項9に記載の治療の方法。
  11. 患者におけるアルツハイマー病の治療のための、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた使用のための化合物1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩。
  12. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による安定した治療を受けている患者における補助治療としての、請求項11に記載の使用のための化合物。
  13. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項11又は請求項12に記載の使用のための化合物。
  14. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル及びリバスチグミン又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項11から13のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  15. 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるそれらの塩が、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物である、請求項11又は請求項12に記載の使用のための化合物。
  16. 患者におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の治療有効量を、前記患者に投与する工程を含む方法。
  17. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による安定した治療を受けている患者におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、前記患者に投与する工程を含む方法。
  18. 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールの薬学的に許容される塩が、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物である、請求項16又は請求項17に記載の方法。
  19. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル及びリバスチグミン又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項16又は請求項17に記載の方法。
  20. 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜200mg、患者に投与する、請求項16に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
  21. 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜10mg、患者に投与する、請求項16に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
  22. 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり25mg〜125mg、患者に投与する、請求項16に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
  23. 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり150mg〜200mg、患者に投与する、請求項16に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
  24. 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容される塩を1日当たり25mg〜75mg、患者に投与する、請求項16に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
  25. 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり75mg〜150mg、患者に投与する、請求項16に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
  26. ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜30mg、患者に投与する、請求項16に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
  27. 患者が、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり5mg〜25mg投与される、請求項16に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
  28. 患者が、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり10mg〜25mg投与される、請求項16に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
  29. 請求項1から6のいずれか一項に記載の組合せ、及び薬学的に許容される添加剤又はそれらの組合せを含む医薬組成物。
  30. アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症及び前頭側頭葉型認知症から選択される認知障害の治療における使用のための、請求項29に記載の医薬組成物。
  31. 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、1mg〜300mgの量で存在する、請求項29又は請求項30に記載の医薬組成物。
  32. 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、35mg〜200mgの量で存在する、請求項29又は請求項30に記載の医薬組成物。
  33. 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、200mg〜300mgの量で存在する、請求項29又は請求項30に記載の医薬組成物。
  34. 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、75mg又は150mgの量で存在する、請求項29又は請求項30に規定の医薬組成物。
  35. ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩が、2mg〜30mgの量で存在する、請求項29又は請求項30に記載の医薬組成物。
  36. ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩が、5mg〜25mgの量で存在する、請求項29又は請求項30に記載の医薬組成物。
  37. ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩が、5mgの量で存在する、請求項29又は請求項30に記載の医薬組成物。
  38. ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩が、10mgの量で存在する、請求項29又は請求項30に記載の医薬組成物。
  39. ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩が、23mgの量で存在する、請求項29又は請求項30に記載の医薬組成物。
  40. 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、経口、経鼻、局所、皮膚又は非経口経路により、患者に投与される、請求項16に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
  41. 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、1日当たり1回〜3回、1週間に1回〜3回又は1カ月に1回〜3回患者に投与される、請求項16に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
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