EA036347B1 - Комбинация чистых антагонистов 5-ht6 рецепторов с ингибиторами ацетилхолинэстеразы - Google Patents
Комбинация чистых антагонистов 5-ht6 рецепторов с ингибиторами ацетилхолинэстеразы Download PDFInfo
- Publication number
- EA036347B1 EA036347B1 EA201892529A EA201892529A EA036347B1 EA 036347 B1 EA036347 B1 EA 036347B1 EA 201892529 A EA201892529 A EA 201892529A EA 201892529 A EA201892529 A EA 201892529A EA 036347 B1 EA036347 B1 EA 036347B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- sulfonyl
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 108091005435 5-HT6 receptors Proteins 0.000 title abstract description 17
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 70
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical group O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 69
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- GWCYPEHWIZXYFZ-UHFFFAOYSA-N masupirdine Chemical group C12=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)Br)C=C1CN1CCN(C)CC1 GWCYPEHWIZXYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 32
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 239000003751 serotonin 6 antagonist Substances 0.000 claims description 29
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 claims description 27
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 24
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims description 22
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 19
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 claims description 13
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 12
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 12
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 11
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 claims description 9
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- KEPYHFKGGRLKPU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylindole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)C)C=C1CN1CCN(C)CC1 KEPYHFKGGRLKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XKDCUJBWVGDNSH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)sulfonyl-5-methoxy-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]indole;methanesulfonic acid;hydrate Chemical group O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C12=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)Br)C=C1CN1CCN(C)CC1 XKDCUJBWVGDNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PIQRFUCZSGOHKB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)sulfonyl-5-methoxy-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]indole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1CN1CCN(C)CC1 PIQRFUCZSGOHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- MYIZVVVLXBGPQY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylindole dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COc1ccc2n(cc(CN3CCN(C)CC3)c2c1)S(=O)(=O)c1ccc(cc1)C(C)C MYIZVVVLXBGPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 210000005111 ventral hippocampus Anatomy 0.000 description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 7
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 7
- VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 6
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZPDNMSIIFZBTH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)sulfonyl-5-methoxy-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]indole dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COc1ccc2n(cc(CN3CCN(C)CC3)c2c1)S(=O)(=O)c1ccc(F)cc1 MZPDNMSIIFZBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 210000005110 dorsal hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000050060 5-Hydroxytryptamine 6 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108700039170 5-Hydroxytryptamine 6 receptors Proteins 0.000 description 2
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 2
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 2
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 2
- 102100039126 5-hydroxytryptamine receptor 7 Human genes 0.000 description 2
- 101710150237 5-hydroxytryptamine receptor 7 Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108050002825 5-Hydroxytryptamine 1A receptors Proteins 0.000 description 1
- 108050005281 5-Hydroxytryptamine 1B receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010974 5-Hydroxytryptamine 1D receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000011352 5-Hydroxytryptamine 2A receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001673 5-Hydroxytryptamine 2A receptors Proteins 0.000 description 1
- 108050000259 5-Hydroxytryptamine 2C receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009394 5-Hydroxytryptamine 2C receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000008813 5-Hydroxytryptamine 4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050009686 5-Hydroxytryptamine 5A receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000001472 5-Hydroxytryptamine 5A receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000019325 5-Hydroxytryptamine 7 receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- 102100027493 5-hydroxytryptamine receptor 1D Human genes 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 102100040385 5-hydroxytryptamine receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710150225 5-hydroxytryptamine receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040370 5-hydroxytryptamine receptor 5A Human genes 0.000 description 1
- 101710138069 5-hydroxytryptamine receptor 5A Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000964051 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- CAMYKONBWHRPDD-UHFFFAOYSA-N Phenprobamate Chemical compound NC(=O)OCCCC1=CC=CC=C1 CAMYKONBWHRPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N galantamine hydrobromide Chemical compound Br.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 1
- 229960002024 galantamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009501 mnemonic process Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229960001499 neostigmine bromide Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229940051845 razadyne Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004323 rivastigmine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 108010049619 serotonin 7 receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002672 stereotactic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003135 vibrissae Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/305—Mercury compounds
- A61K31/31—Mercury compounds containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к чистым антагонистам 5-НТ6 рецепторов или их фармацевтически приемлемой соли(солям) в комбинации с, или как дополнение к ним, ингибиторами ацетилхолинэстеразы и к их применению в лечении когнитивных расстройств. Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую указанную комбинацию.
Description
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к чистым антагонистам 5-НТ6 рецепторов (5-HT6R) или их фармацевтически приемлемой соли(солям) в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы, или как дополнение к ним, и их применению в лечении когнитивных расстройств. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей указанную комбинацию.
Предпосылки создания изобретения
Болезнь Альцгеймера (AD) является наиболее распространенной причиной деменции во всем мире. С учетом экспоненциального увеличения числа случаев AD в прошлом и будущего прогноза на следующие несколько десятилетий ожидается большая нагрузка на социальные системы и системы здравоохранения в развитых и развивающихся странах. AD также налагает огромное эмоциональное и финансовое бремя на семьи пациентов и сообщество.
Существующий перечень одобренных лекарственных средств, усиливающих когнитивную функцию для AD, невелик и исторически был сфокусирован на ингибиторах ацетилхолинэстеразы (донепезил, галантамин и ривастигмин). Эти лекарственные средства действуют путем ингибирования гидролиза ацетилхолина (ACh) в ацетат и холин путем таргетирования фермента ацетилхолинэстеразы (AChE). Увеличение уровней ACh в синапсе может стимулировать холинергические рецепторы и активизировать функции памяти. Хотя ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChEIs) могут временно задержать прогрессирование снижения когнитивных способностей при AD, их эффекты являются незначительными. Поскольку ACh присутствует как в центральной, так и в периферической нервной системе, AChEI вызывают некоторые нежелательные побочные эффекты, такие как желудочно-кишечные расстройства, брадикардия и чрезмерное слюноотделение, которые связаны с действием на периферические мускариновые холинергические рецепторы (Expert Opinion on Drug Safety, 3, 2004, 425-440). Ограничение такого класса лекарственных средств, как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, связано с тем, что они плохо переносятся, их эффективность не поддерживается, и они требуют постоянного титрования дозы по мере прогрессирования заболевания (Cochrane Database Systematic Reviews, 2006, CD005593), что приводит к существенному нарушению пациентом режима лечения. Частота и тяжесть этих побочных эффектов возрастают с дозой и, как правило, более выражены в начале лечения или после увеличения дозы. Следовательно, существует неудовлетворенная потребность в альтернативной терапии для лечения расстройств когнитивной функции.
Рецептор 5-гидрокситриптамина 6 (5-HT6R), член GPCR семейства, экспрессируется исключительно в головном мозге, особенно в областях, связанных с когнитивной функцией, таких как гиппокамп и лобная кора (Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327). Активация 5-HT6R обычно подавляет холинергическую функцию (British Journal of Pharmacology, 1999, 126, 1537-1542), тогда как блокада рецептора улучшает когнитивные функции. Таким образом, 5-HT6R может быть реальной мишенью для фармакологического вмешательства для улучшения когнитивной функции пациентов с AD. Поскольку 5-HT6R находится исключительно в центральной нервной системе, полагают, что антагонисты 5-HT6R будут иметь ограниченные периферические побочные эффекты, в том числе те, которые обычно связывают с ингибиторами холинэстеразы. На животных моделях было показано, что антагонизм этого рецепта, вызываемый некоторыми исследуемыми соединениями, улучшает обучаемость и память (CNS & Neurological Disorders - Drug Targets, 2004, 3, 59-79).
Поскольку блокирование 5-HT6R модулирует холинергическую активность, можно ожидать, что антагонисты 5-HT6R будут дополнять и/или усиливать когнитивную функцию через этот терапевтический механизм. Это, в свою очередь, может помочь уменьшить побочные эффекты при достижении лучшей комплаентности, и, таким образом, можно осуществлять введение в течение длительного периода.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой чистые 5-HT6R антагонисты с высоким сродством и очень высокой селективностью по сравнению с близкородственными подтипами серотониновых рецепторов и улучшают обучение и память у животных. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что применение указанных соединений в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы может улучшить когнитивную функцию пациентов с когнитивными расстройствами. Указанные соединения, являющиеся антагонистами 5-HT6R, описаны в патенте США 7875605, который включен в качестве ссылки. Получение этих соединений представлено в указанном патенте.
В заявках на патент WO 2014/037532 A1, WO 2008/002539 A1, WO 2007/147883 A1 и WO 2007/087151A2 комбинация ингибиторов ацетилхолинэстеразы с 5-HT6R антагонистами указана как полезный вариант в лечении AD.
Поскольку лечение AD является хроническим по своей природе, существует огромная неудовлетворенная медицинская потребность в лучших и безопасных вариантах лечения. Стратегия лечения, с нетерпением ожидаемая для пациентов с AD, должна быть нацелена на улучшение с дополнением к существующим терапиям, что могло бы принести дополнительное облегчение пациентам, снизить нагрузку на лиц, осуществляющих уход за больными, и позволить пациенту наслаждаться лучшим качеством жизни, не требуя ухода в специализированном учреждении и/или госпитализации.
Настоящее изобретение обеспечивает чистые 5-HT6R антагонисты или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут улучшить когнитивную функцию пациентов, принимающих лечение ингиби- 1 036347 торами ацетилхолинэстеразы. Настоящее изобретение основано на открытии того, что соединения по настоящему изобретению с чистой 5-HT6R аффинностью усиливают, а также продлевают эффект ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Комбинация по настоящему изобретению демонстрирует синергетический эффект их фармакологической активности. Такое комбинированное введение чистого 5-HT6R антагониста и ингибитора ацетилхолинэстеразы может привести к полезному эффекту для улучшения терапевтической эффективности у человека.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение улучшенной комбинированной терапии для лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора и ингибитора ацетилхолинэстеразы; где чистый 5-HT6R антагонист выбран из:
1-[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола;
1-[(4-фторфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил]-1Н-индола;
1-[(4-изопропилфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил] -1Н-индола или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора и ингибитора ацетилхолинэстеразы; где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора и ингибитора ацетилхолинэстеразы; где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора и ингибитор ацетилхолинэстеразы; где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил) метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора и ингибитора ацетилхолинэстеразы; где ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из донепезила, галантамина и ривастигмина или их фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора и ингибитора ацетилхолинэстеразы; где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрат.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли с ривастигмином или его фармацевтически приемлемой солью.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли с галантамином или его фармацевтически приемлемой солью.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества указанной комбинации.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индолу или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве вспомогательного средства терапии когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобновисочная деменция, у пациента, который находится на лечении ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индолу или его фармацевтически приемлемой соли для использования в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы, или в дополнение к нему, для лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
- 2 036347
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивных расстройств, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества
1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью, или дополнение к нему.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли и донепезила или его фармацевтически приемлемых солей для лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей антагонист 5-НТ6 рецептора в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и фармацевтически приемлемые эксципиенты или их комбинацию; где антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил) метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и фармацевтически приемлемые эксципиенты или их комбинацию для применения в лечении когнитивного расстройства, такого как болезнь Альцгеймера, шизофрения болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1а показывает эффект совместного введения соединения 1, или соединения 2, или соединения 3 и донепезила на улучшение когнитивной функции с использованием модели задач распознавания объекта.
Фиг. 1b показывает эффект совместного введения соединения 1 и ривастигмина на улучшение когнитивной функции с использованием модели задач распознавания объекта.
Фиг. 1с показывает эффект совместного введения соединения 1 и галантамина на улучшение когнитивной функции с использованием модели задач распознавания объекта.
Фиг. 2 иллюстрирует эффект соединения 1 на уровни ацетилхолина в вентральном гиппокампе у самцов крыс Wistar.
Фиг. 3 иллюстрирует эффект соединения 1 в отдельности и в комбинации с донепезилом на внеклеточные уровни ацетилхолина в вентральном гиппокампе у самцов крыс Wistar.
Фиг. 4 иллюстрирует эффект соединения 1 в отдельности и в комбинации с ривастигмином на внеклеточные уровни ацетилхолина в вентральном гиппокампе у самцов крыс Wistar.
Фиг. 5 иллюстрирует эффект соединения 1 и в комбинации с донепезилом на индуцированную тетамодуляцию в дорсальном гиппокампе у анестезированных самцов крыс Wistar.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, указанные ниже.
Термин антагонист 5-НТ6 рецептора, в контексте настоящего описания, относится к лиганду или лекарственному средству, которое обладает сродством к 5-НТ6 рецептору, блокирует или ингибирует функцию/связывание агониста с 5-НТ6 рецептором.
Термин чистый антагонист 5-НТ6 рецептора, в контексте настоящего описания, относится к антагонисту 5-НТ6 рецептора, который обладает очень высокой селективностью (в >250 раз большей) по сравнению с близкородственными серотониновыми подтипами, такими как 5-HTjA, 5-HT1B, 5-HT1d, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT4, 5-НТ5А и 5-НТ7.
Примеры чистых антагонистов 5-НТ6 рецепторов включают
1-[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол;
1-[(4-фторфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил]-1Н-индол;
1-[(4-изопропилфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил] -1Н-индол или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
Примеры фармацевтически приемлемой соли вышеуказанных соединений включают, но не ограничиваются этим:
1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилат моногидрат;
1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорид;
1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорид.
Термин ингибитор ацетилхолинэстеразы, в контексте настоящего описания, означает химическое соединение или лекарственное средство, которое ингибирует фермент ацетилхолинэстеразу от разруше- 3 036347 ния ацетилхолина, тем самым увеличивая как уровень, так и продолжительность действия нейротрансмиттера ацетилхолина. Примеры ингибиторов ацетилхолинэстеразы включают донепезил, галантамин и ривастигмин. Предпочтительно ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил и ривастигмин. Более предпочтительно ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил.
Донепезил представляет собой лекарственное средство, одобренное для лечения легкой, средней тяжести и тяжелой деменции при болезни Альцгеймера. Донепезил представляет собой обратимый ингибитор фермента ацетилхолинэстеразы и продается под торговой маркой Арисепт® в виде гидрохлорида.
Ривастигмин представляет собой лекарственное средство, одобренное для лечения легкой, средней тяжести и тяжелой деменции при болезни Альцгеймера. Ривастигмин представляет собой обратимый ингибитор холинэстеразы и продается под торговой маркой Exelon® и Exelon Patch® в виде тартрата.
Галантамин представляет собой лекарственное средство, одобренное для лечения легкой, средней тяжести и тяжелой деменции при болезни Альцгеймера. Галантамин, обратимый конкурентный ингибитор ацетилхолинэстеразы, продается под торговой маркой Razadyne® в виде гидробромида.
Фраза терапевтически эффективное количество определяется как количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства и (iii) задерживает возникновение одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем документе.
Термин фармацевтически приемлемая соль, в контексте настоящего описания, относится к солям активного соединения, и ее получают путем взаимодействия с соответствующей кислотой или производным кислоты, в зависимости от конкретных заместителей, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем документе.
Термин пациент, в контексте настоящего описания, относится к животному. Предпочтительно термин пациент относится к млекопитающему. Термин млекопитающее включает животных, таких как мыши, крысы, собаки, кролики, свиньи, обезьяны, лошади, а также человека. Более предпочтительно пациентом является человек.
Термин болезнь Альцгеймера, в контексте настоящего описания, относится к деменции, которая вызывает проблемы с памятью, мышлением и поведением. Болезнь Альцгеймера может быть от легкой степени тяжести до тяжелой.
Соединение 1, в контексте настоящего описания, представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрат, который имеет химическую структуру:
и способ получения этого соединения в большем масштабе описан в WO 2015/083179A1.
Соединение 2, в контексте настоящего описания, представляет собой 1-[(4-фторфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол дигидрохлорид, который имеет химическую структуру:
Соединение 3, в контексте настоящего описания, представляет изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол собой 1-[(4дигидрохлорид, который имеет химическую структуру:
Термин лечение или лечить, в контексте настоящего описания, относится к любому лечению заболевания у млекопитающего, включающему (а) замедление или остановку развития клинических симптомов и/или (b) индукцию регрессии клинических симптомов.
Термин соединение для применения, в контексте настоящего описания, охватывает любое одно или несколько из следующего: (1) применение соединения, (2) способ применения соединения,
- 4 036347 (3) применение в лечении, (4) применение для получения фармацевтической композиции/лекарственного средства для лечения/лечения или (5) способ лечения/лечения/профилактики/облегчения тяжести/ингибирования, включающий введение эффективного количества активного соединения нуждающемуся в этом субъекту.
Термин когнитивное расстройство, в контексте настоящего описания, относится к группе психических расстройств, которые преимущественно затрагивают способность к обучению, память, способность восприятия и принятия решений, и включают амнезию, деменцию и делирий. Когнитивные расстройства могут возникать по причине болезни, расстройства, недомогания или токсичности. Примеры когнитивных расстройств включают, но не ограничиваются этим, болезнь Альцгеймера, шизофрению, болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви (LBD), сосудистую деменцию и лобно-височную деменцию (FTD). Предпочтительно когнитивное расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.
Термин вспомогательное средство или вспомогательное лечение, в контексте настоящего описания, относится к дополнительному лечению пациента, который уже получил по меньшей мере одну другую терапию для когнитивного расстройства. Лекарственное средство, используемое в качестве вспомогательной терапии, вводят пациенту, чтобы первичная терапия работала лучше.
Варианты осуществления
Настоящее изобретение охватывает все комбинации, описанные в настоящем документе без ограничений, однако предпочтительные аспекты и элементы настоящего изобретения обсуждаются в настоящем описании в форме следующих вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинацию 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола с ингибитором ацетилхолинэстеразы, которая является более эффективной, чем ингибитор ацетилхолинэстеразы или 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол в отдельности.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинацию 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилата моногидрата с ингибитором ацетилхолинэстеразы которая является более эффективной, чем ингибитор ацетилхолинэстеразы или 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Шиндол димезилат моногидрат в отдельности.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинацию чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Шиндол дигидрохлорида и ингибитора ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинацию чистого антагониста 5-НТ6 рецептора 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол дигидрохлорида и ингибитора ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, где ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из группы, состоящей из донепезила, галантамина и ривастигмина или их фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, где ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, где ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из галантамина и ривастигмина или их фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, где ингибитор ацетилхолинэстеразы в комбинации представляет собой донепезил гидрохлорид.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилата моногидрата с донепезилом гидрохлоридом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилата моногидрата с ривастигмином тартратом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилата моногидрата с галантамином гидробромидом.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(4-фторфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол дигидрохлорида с донепезилом гидрохлоридом.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорида с донепезилом гидрохлоридом.
В другом варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль 1-[(2-бромфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола представляет собой дигидрохлорид, димезилат моногидрат и т.п.
В другом варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль чистого антагониста 5-НТ6
- 5 036347 рецептора включает, но не ограничиваются этим, димезилат моногидрат, дигидрохлорид, оксалат, тартрат и т.п. Предпочтительно фармацевтически приемлемая соль представляет собой димезилат моногидрат и дигидрохлорид. Более предпочтительно фармацевтически приемлемая соль представляет собой димезилат моногидрат.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества указанной комбинации.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(4-фторфенил)сульфонил] -5 -метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил] -5 -метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил] -1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол димезилата моногидрата в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола дигидрохлорида в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорида в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол димезилата моногидрата в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол димезилата моногидрата в комбинации с донепезилом гидрохлоридом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к 1-[(2-бромфенил)сулъфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилата моногидрата для применения в лечении болезни Альцгеймера в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-3[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индолу или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве вспомогательного средства терапии когнитивного расстройства, такого как болезнь Альцгеймера, у пациента, который находится на лечении ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в качестве вспомогательного средства терапии когнитивного расстройства, такого как болезнь Альцгеймера, у пациента, который находится на лечении ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к 1-[(2-бромфенил)сульфонил^-метокси-З-^-метил-Ьпиперазинил^етилЦШ-индол димезилату моногидрату для применения в лечении болезни Альцгеймера в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к 1-[(2-бромфенил)сульфонил^-метокси-З-^-метил-Ьпиперазинил^етилЦШ-индол димезилату моногидрату для применения в лечении болезни Альцгеймера в комбинации с донепезилом гидрохлоридом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
- 6 036347
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению
- [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -Ш-индола или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с донепезилом гидрохлоридом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилата моногидрата для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилата моногидрата для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилата моногидрата для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с донепезилом гидрохлоридом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации для лечения болезни Альцгеймера, где болезнь Альцгеймера представляет собой легкую форму болезни Альцгеймера.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации для лечения болезни Альцгеймера, где болезнь Альцгеймера представляет собой среднюю степень болезни Альцгеймера.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации для лечения болезни Альцгеймера, где болезнь Альцгеймера представляет собой тяжелую форму болезни Альцгеймера.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, где активные ингредиенты можно вводить пациенту одновременно или раздельно.
В еще одном аспекте активные ингредиенты комбинации по настоящему изобретению обычно вводят путем формулирования активных ингредиентов в фармацевтическую композицию в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
В еще одном аспекте активные ингредиенты комбинации по настоящему изобретению можно вводить любыми возможными путями введения.
В еще одном аспекте активные ингредиенты комбинации по настоящему изобретению можно вводить пероральным, назальным, местным, дермальным или парентеральным путем.
В еще одном аспекте активные ингредиенты комбинации по настоящему изобретению можно вводить одним и тем же или разными путями введения. Например, антагонист 5-НТ6 рецептора по настоящему изобретению можно вводить перорально, а ингибитор ацетилхолинэстеразы можно вводить чрескожно.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно формулировать обычным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты представляют собой разбавители, разрыхлители, связующие вещества, смазывающие вещества, способствующие скольжению вещества, полимеры, вещества для покрытия, растворители, со-растворители, консерванты, смачивающие агенты, загустители, пеногасители, подсластители, отдушки, антиоксиданты, красители, солюбилизирующие вещества, пластификаторы, диспергирующие агенты и т.п. Эксципиенты выбирают из микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы, предварительно желатинированного крахмала, натрий крахмалгликолята, кукурузного крахмала или его производных, повидона, кросповидона, стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, талька, коллоидного диоксида кремния, стеарата магния, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеарата цинка, стеариновой кислоты или гидрогенизированного растительного масла, аравийской камеди, магнезии, глюкозы, жиров, восков, натуральных или отвержденных масел, воды, физиологического раствора хлорида натрия или спиртов, например этанола, пропанола или глицерина, растворов сахара, таких как растворы глюкозы или растворы маннита и т.п., или смеси различных эксципиентов.
В еще одном аспекте активные соединения по настоящему изобретению могут быть формулированы в форме пилюль, таблеток, таблеток с покрытием, капсул, порошка, гранул, драже, пластырей, имплантатов, пленок, жидкостей, полутвердых веществ, гелей, аэрозолей, эмульсий, эликсиров и т.п. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области.
В еще одном аспекте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит от 1 до 90%, от 5 до 75% и от 10 до 60% по массе соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Количество активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли
- 7 036347 в фармацевтической композиции(композициях) может находиться в диапазоне от 1 до около 500 мг, или от около 5 до около 400 мг, или от около 5 до около 250 мг, или от около 7 до около 150 мг, или в любом диапазоне, попадающем в более широкий диапазон от 1 до 500 мг.
В еще одном аспекте фармацевтическая композиция комбинации по настоящему изобретению может представлять собой обычные лекарственные формы, такие как лекарственные формы немедленного высвобождения, лекарственные формы с модифицированным высвобождением, такие как лекарственные формы замедленного высвобождения, лекарственные формы с отсроченным высвобождением и лекарственные формы пролонгированного высвобождения, или новые системы доставки, такие как перорально распадающиеся лекарственные формы и трансдермальные пластыри.
Доза активных соединений может варьироваться в зависимости от таких факторов, как возраст и масса тела пациента, природа, путь введения и тяжесть заболевания, подлежащего лечению, и другие подобные факторы. Поэтому любая ссылка на фармакологически эффективное количество соединений 1, 2 и 3 относится к перечисленным выше факторам.
В еще одном аспекте антагонист 5-НТ6 рецептора можно совместно вводить с ингибитором ацетилхолинэстеразы в суточной дозе от 1 до 300 мг, такой как 1, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 150, 200 или 300 мг, предпочтительно в суточной дозе 10, 25, 30, 50, 75, 100 или 150 мг и наиболее предпочтительно в суточной дозе 10, 25, 50, 75, 100 или 125 мг.
В еще одном аспекте ингибитор ацетилхолинэстеразы можно совместно вводить с антагонистом 5-НТ6 рецептора в суточной дозе от 1 до 30 мг, такой как 1, 1,5, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 8, 9,5, 10, 12, 13, 13,3, 15, 16, 23, 24, 25 или 30 мг, предпочтительно в суточной дозе 1, 1,5, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 8, 9,5, 10, 12, 13, 13,3, 16, 23, 24 или 25 мг и наиболее предпочтительно в суточной дозе 1,5, 3, 4, 4,5, 5, 6, 8, 9,5, 10, 12, 13,3, 16, 23 или 24 мг.
В еще одном аспекте ингибитор ацетилхолинэстеразы донепезил можно совместно вводить с антагонистом 5-НТ6 рецептора в суточной дозе от 2 до 30 мг, такой как 2, 5, 10, 15, 23, 25 или 30 мг, предпочтительно в суточной дозе 2, 5, 10, 2 3 или 25 мг и наиболее предпочтительно в суточной дозе 5, 10 или 23 мг.
В еще одном аспекте ингибитор ацетилхолинэстеразы ривастигмин можно совместно вводить с антагонистом 5-НТ6 рецептора и антагонистом NMDA рецептора в суточной дозе от 0,5 до 15 мг; такой как 1, 1,5, 3, 4,5, 5, 6, 9,5, 10 или 13,3 мг, предпочтительно в суточной дозе 1, 1,5, 3, 4,5, 5, 6, 9,5 или 13,3 мг, и наиболее предпочтительно в суточной дозе 1,5, 3, 4,5, 6, 9,5 и 13,3 мг.
В еще одном аспекте ингибитор ацетилхолинэстеразы галантамин можно совместно вводить с антагонистом 5-НТ6 рецептора в суточной дозе от 1 до 30 мг; такой как 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24 и 30 мг, предпочтительно в суточной дозе 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 мг, и наиболее предпочтительно в суточной дозе 4, 8, 12, 16 и 24 мг.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 1 до 200 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 1 до 10 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 25 до 125 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 150 до 200 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 10 до 100 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 10 до 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 25 до 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 75 до 100 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 1 до 25 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 5 до 25 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
- 8 036347
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 5 мг, 10 мг или 23 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение активных соединений пациенту от одного до трех раз в сутки, от одного до трех раз в неделю или от одного до трех раз в месяц. Предпочтительно лечение включает введение соединения пациенту один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки. Более предпочтительно лечение включает введение соединения пациенту один раз в сутки.
Приведенные ниже примеры представлены только для иллюстрации и поэтому не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Аббревиатуры:
| 5-НТ1а | Рецептор 5-гидрокситриптамина 1А |
| 5-НТ1в | Рецептор 5-гидрокситриптамина 1В |
| 5-HT1d | Рецептор 5-гидрокситриптамина 1D |
| 5-НТ2а | Рецептор 5-гидрокситриптамина 2А |
| 5-НТ2с | Рецептор 5-гидрокситриптамина 2С |
| 5-НТ4 | Рецептор 5-гидрокситриптамина 4 |
| 5-НТ5а | Рецептор 5-гидрокситриптамина 5А |
| 5-НТб 5-НТ7 | Рецептор 5-гидрокситриптамина 6 5-гидрокситриптамин 7 рецептор |
| AN0VA | Дисперсионный анализ |
| АР | Вперед-назад |
| aCSF | Спинномозговая жидкость |
| цАМФ | Циклический аденозинмонофосфат |
| СаС12. 2Н2О | Хлорид кальция дигидрат |
| DV | Дорсальный-вентральный |
| ес50 | Полумаксимальная эффективная концентрация |
| EDTA | Этилендиаминтетрауксусная кислота |
| ЭЭГ | Электроэнцефалограмма |
| GPCR | Связанный с G-белком рецептор |
| НС1 | Хлористоводородная кислота |
| h | Час (часы) |
| i.p | Интраперитонеальный |
| КС1 | Хлорид калия |
| кь | Константа связывания |
| к± | Константа ингибирования |
| жх-мс/мс | Жидкостная хроматография-Масс- спектрометрия/Масс-спектрометрия |
| мг | Миллиграмм |
| MgCl2 | Хлорид магния |
| мин | Минута (минуты) |
| ML | Медиальный латеральный |
| мМ | Миллимолярный |
| NaCl | Хлорид натрия |
| NaH2PO4.2H2O | Натрий дигидрофосфат дигидрат |
| Na2HPO4.7Н2О | Натрий моногидрофосфат гептагидрат |
| нмоль/л | Наномоли на литр |
| нМ | Наномолярный |
| NPO | Оральное ядро моста |
| р.о. | Пероральный |
| S.E.M. | Стандартная ошибка среднего значения |
| θ | Тета |
- 9 036347
Пример 1.
Определение Kb значений на 5-НТ6 рецепторе.
Для клеточного анализа использовали стабильную клеточную линию СНО, экспрессирующую рекомбинантный 5-НТ6 рецептор человека и pCRE-Luc репортерную систему. Анализ предлагает нерадиоактивный подход для определения связывания соединения с GPCR. В этом конкретном анализе измеряли уровень внутриклеточного цАМФ, который модулируется активацией или ингибированием рецептора. Рекомбинантные клетки содержат репортерный ген люциферазы под контролем цАМФответного элемента.
Вышеуказанные клетки выращивали в 96-луночных белых планшетах с прозрачным дном в среде Hams F12, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS). Перед добавлением соединений или стандартного агониста клетки оставляли без сыворотки в течение ночи. Возрастающие концентрации тестируемого соединения добавляли к клеткам вместе с 10 мкМ серотонина в среде OptiMEM.
Инкубацию продолжали при 37°С в СО2 инкубаторе в течение 4 ч. Среду удаляли и клетки промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором. Клетки лизировали и активность люциферазы измеряли в люминометре. Единицы люминесценции наносили на график против концентраций соединения с использованием программы Graphpad. Значения EC50 соединений определяли как концентрация, требуемая для снижения активности люциферазы на 50%. Значения Kb рассчитывали путем введения концентрации агониста, используемого в анализе, и его EC50 значения в ту же программу.
Ссылки: Molecular Brain Research, 2001, 90, 110-117 и British Journal of Pharmacology, 2006, 148, 1133-1143.
Результаты.
Соединения 1, 2 и 3 проявляют антагонистическую активность в анализе репортерного гена CRELuc на рекомбинантном рецепторе 5-НТ6 человека без определяемой агонистической активности. Значения Kb, приведенные ниже, являются средними от трех независимых экспериментов.
| Образец № | Пример | Кь (нМ) |
| 1 | Соединение 1 | 4,2 ± 0,9 |
| 2 | Соединение 2 | 7,2 ± 1,8 |
| 3 | Соединение 3 | 1,6 ± 0,3 |
Пример 2.
Определение значения K, на 5-НТ6 рецепторе.
Соединение тестировали в MDS pharma services и Novascreen в соответствии со следующими процедурами.
Материалы и методы.
Источник рецептора: человеческий рекомбинантный, экспрессируемый в клетках Hela.
Радиолиганд: [3H]-LSD (60-80 Ки/ммоль).
Конечная концентрация лиганда: [1,5 нМ].
Неспецифический лиганд: 5 мкМ серотонина (5-НТ).
Эталонное соединение: метиотепина мезилат.
Положительный контроль: метиотепина мезилат.
Условия инкубации: Реакции осуществляли в 50 мМ Tris-HCl (pH 7,4), содержащем 10 мМ MgCl2, 0,5 мМ EDTA, в течение 60 мин при 37°С. Реакцию останавливали путем быстрой вакуумной фильтрации на стекловолоконных фильтрах. Радиоактивность, захваченную на фильтрах, определяли и сравнивали с контрольными значениями для определения любых взаимодействий испытываемого соединения(соединений) с сайтом связывания клонированного серотонинового 5-НТ6.
Ссылка: Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327.
Соединения 1, 2 и 3 селективно связываются с рецептором 5-НТ6 при испытании методом связывания радиолиганда in-vitro на рекомбинантном рецепторе 5-НТ6 человека. Значения Ki приведены ниже в таблице. _________________________________________________________________________________
| Образец № | Пример | Ki (нМ) |
| 1 | Соединение 1 | 2, 04 |
| 2 | Соединение 2 | 4, 96 |
| 3 | Соединение 3 | 3, 67 |
Пример 3.
Определение K; значения на 5-НТ2А рецепторе.
Соединение тестировали в соответствии со следующими процедурами.
Материалы и методы.
Источник рецептора: рекомбинантные клетки млекопитающего.
Радиолиганд: [3Н]-Кетансерин (47,3 Ки/ммоль).
Конечная концентрация лиганда - [1,75 нМ].
Неспецифический лиганд: 0,1 мМ 1-нафтилпиперазина (1-NP).
Эталонное соединение: 1-нафтилпиперазин (1-NP).
- 10 036347
Положительный контроль: 1-нафтилпиперазин (1-NP).
Условия инкубации: Реакции осуществляли в 67 мМ Tris-HCl (pH 7,4) в течение 1 ч при 37°С. Реакцию останавливали путем быстрой вакуумной фильтрации на стекловолоконных фильтрах. Радиоактивность, захваченную на фильтрах, определяли и сравнивали с контрольными значениями для определения любых взаимодействий испытываемого соединения(соединений) с сайтом связывания клонированного серотонинового 5-НТ2А.
Ссылка: Methods in Molecular Biology, 2002, 190, 31-49.
Соединения 1, 2 и 3 слабо связывались с 5-НТ2А рецептором при испытании методом связывания радиолиганда in-vitro на рекомбинантном рецепторе 5-НТ2А человека. Приведенные ниже значения K, являются средними от трех независимых экспериментов._______________________________
| Образец № | Пример | к± |
| 1 | Соединение 1 | 2514 ± 377 нМ |
| 2 | Соединение 2 | >10 мкМ |
| 3 | Соединение 3 | 926 ± 317 нМ |
Пример 4.
Испытываемые соединения также оценивали на их селективность в отношении 5-НТ6 рецептора по сравнению с близкородственными серотониновыми подтипами, такими как 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5A и 5-HT7, в коммерческой панели в Novascreen.
Соединения 1, 2 и 3 показали селективность более чем в 250-раз выше по сравнению с этими подтипами рецептора.
Пример 5.
Модель задач распознавания объекта.
Свойства соединений по настоящему изобретению, улучшающие познавательную способность, оценивали с использованием этой модели.
Самцов крыс Wistar (возраст 8-10 недель) использовали в качестве экспериментальных животных. В каждую клетку помещали по четыре животных. Животных поддерживали на 20% пищевой депривации, начиная за один день до эксперимента. На всем протяжении эксперимента воду обеспечивали ad libitum. Животных содержали при 12-часовом цикле свет/темнота в помещении с контролируемой температурой и влажностью. Эксперимент осуществляли в камере открытое поле, изготовленной из акрила. Крыс приучали к индивидуальным аренам (открытое поле) в отсутствие каких-либо объектов в день 1.
Крысы получали носитель или испытываемые соединения или ингибиторы холинэстеразы или испытываемое соединение и ингибиторы холинэстеразы, перед испытаниями ознакомления (T1) и выбора (Т2). Во время фазы ознакомления (T1) крыс помещали по отдельности на арену на 3 мин, где два одинаковых объекта (a1 и a2) были расположены на расстоянии 10 см от стенки. Через 24 ч после Т1 осуществляли испытание для оценки длительной памяти. Тех же самых крыс помещали на ту же арену, что и в испытании Т1. Во время фазы выбора (Т2) крысам давали исследовать арену в течение 3 мин в присутствии копии знакомого объекта (a3) и одного нового объекта (b). Во время испытаний Т1 и Т2 изучения каждого объекта (определяемые как обнюхивание, облизывание, жевание или движение вибрисс при направлении носа в сторону объекта на расстоянии менее 1 см) регистрировали с использованием секундомера.
Т1 представляет собой общее время, потраченное на изучение знакомых объектов (a1+a2).
Т2 представляет собой общее время, потраченное на изучение знакомого объекта и нового объекта (a3+b).
Группа обработки носителем не показала значительного предпочтения нового объекта, что указывает на отсутствие памяти знакомого объекта. Подобным образом, ни группы, обрабатываемые ингибиторами холинэстеразы, ни испытываемыми соединениями в отдельности, не показали предпочтения нового объекта, снова указывая на недостаточное запоминание знакомого объекта. Однако группа, обрабатываемая комбинацией ингибиторов холинэстеразы и испытываемых соединений, продемонстрировала предпочтение к новому объекту, свидетельствующее о значительном улучшении памяти. Результаты этого исследования представлены на фиг. 1а-Ц.
Тест на распознавание объекта осуществляли, как описано в Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.
Пример 6.
Оценка испытываемого соединения на модуляцию ацетилхолина в вентральном гиппокампе самцов крыс Wistar.
Процедура эксперимента.
Самцам крыс Wistar (масса тела 240-300 г) стереотаксически имплантировали направляющую канюлю для микродиализа в вентральный гиппокамп (АР: -5,2 мм, ML: +5,0 мм, DV: -3,8 мм) при анестезии изофлураном. Координаты взяты в соответствии с атласом для мозга крыс (Paxinos and Watson, 2004), с контрольными точками, взятыми из брегмы и вертикальными из черепа. Крысам давали возможность индивидуально восстанавливаться в течение четырех-пяти дней в круглодонной чаше из органиче
- 11 036347 ского стекла со свободным доступом к пище и воде.
За один день до эксперимента микродиализа крыс подсоединяли к двухканальному гибкому шарнирному устройству с двойной кварцевой футеровкой (Instech, UK) на рычаге лабораторных весов, что допускало неограниченные движения животного. За 16 ч до начала исследования в вентральный гиппокамп через направляющую канюлю вставляли предварительно уравновешенный зонд для микродиализа (диализная мембрана 4 мм) и перфузировали в течение ночи искусственной спинномозговой жидкостью (aCSF; NaCl 147 мМ, KCl 3 мМ, MgCl2 1 мМ, CαCl2·2Н2О 1,3 мМ, NaH2PO4-2H2O 0,2 мМ и Na2HPO4-7H2O 1 мМ, pH 7,2), содержащей 0,3 мкМ неостигмина бромида, при скорости вливания 0,2 мкл/мин. В день эксперимента скорость перфузии изменяли до 1,2 мкл/мин и период стабилизации поддерживали по меньшей мере 2 ч. После периода стабилизации пять исходных образцов собирали с интервалом 20 мин перед введением соединения 1 (1 или 3 мг/кг, р.о.). Образцы диализата собирали в течение дополнительных 6 ч с использованием охлажденного коллектора фракций СМА/170.
Ацетилхолин в диализате определяли количественно в диапазоне измеряемых значений 1,36-547,7 нмоль/л с использованием метода ЖХ-МС/МС.
Все данные микродиализа для ацетилхолина наносили на график как процентное изменение от средних исходных концентраций диализата, с 100%, определенными как среднее из пяти значений до введения препарата. AUC рассчитывали по формуле трапеции с использованием WinNonlin® (версия 5.0.1, Pharsight Corp. CA). Статистическая значимость между средними значениями AUC группы лечения с обработки носителем рассчитывали с использованием критерия множественного сравнения Даннета. Для каждой обработанной группы процентное увеличение уровней ацетилхолина сравнивали с группой носителя с использованием двухфакторного дисперсионного анализа (время и лечение), а затем апостериорного критерия Бонферрони. Статистическую значимость определяли как р значение меньше чем 0,05.
Неправильное размещение зонда рассматривали как критерий для исключения из рассмотрения данных, полученных от животного.
Результаты.
Соединение 1 вызывало увеличение около 172% уровней ацетилхолина в гиппокампе при тестируемой дозе 3 мг/кг, р. о. Значение площади под кривой, рассчитанное для оценки общего эффекта соединения 1, было значительно выше, чем при обработке носителем (фиг. 2).
Ссылка: Paxinos G. and Watson С. (2004), Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.
Пример 7.
Оценка комбинированного лечения на модуляцию ацетилхолина в вентральном гиппокампе самцов крыс Wistar.
Процедура эксперимента.
Процедура для стереотаксической хирургии была аналогичной процедуре, описанной в примере 6. Однако в эксперимент с использованием микродиализа были внесены незначительные изменения.
После хирургического восстановления в течение 4-5 дней самцов крыс Wistar подсоединяли к двухканальному гибкому шарнирному устройству с двойной кварцевой футеровкой (Instech, UK) на рычаге лабораторных весов, что допускало неограниченные движения животного. За 16 ч до начала исследования в вентральный гиппокамп через направляющую канюлю вставляли предварительно уравновешенный зонд для микродиализа (диализная мембрана 4 мм). В день исследования зонд перфузировали aCSF при скорости потока 1,5 мкл/мин и поддерживали период стабилизации 2 ч.. Пять исходных образцов собирали с интервалом 20 мин перед введением соединения 1 (3 мг/кг, р.о.) или носителя. Донепезил (1 мг/кг, s.c.) или ривастигмин (0,5 мг/кг, s.c.) вводили через 30 мин после введения соединения 1. Образцы диализата собирали в течение дополнительных 4 ч после введения соединения 1. Диализаты хранили при температуре ниже -50°С до анализа.
Ацетилхолин в диализате определяли количественно с использованием метода ЖХ-МС/МС в диапазоне измеряемых значений 0,103-103,491 нмоль/л.
Все данные микродиализа для ацетилхолина наносили на график как процентное изменение от средних исходных концентраций диализата, с 100%, определенными как среднее из пяти значений до введения препарата. Процентное изменение уровней ацетилхолина после комбинированного лечения сравнивали с донепезилом с использованием двухфакторного дисперсионного анализа (время и лечение), а затем апостериорного критерия Бонферрони. Рассчитывали значения площади для кривой (AUC) для определения процентного изменения уровней ацетилхолина, и статистическую значимость между средним значением AUC после комбинированного лечения сравнивали со значениями AUC после лечения донепезилом с использованием однофакторного дисперсионного анализа ANOVA, а затем критерия Даннетта. Статистическую значимость определяли как p значение меньше, чем 0,05. Неправильное размещение зонда рассматривали как критерий для исключения из рассмотрения данных, полученных от животного.
- 12 036347
Результаты.
Лечение донепезилом (1 мг/кг, s.c.) вызывало значительное увеличение уровней ацетилхолина в гиппокампе и достигало максимума 703±134% от исходных уровней. Соединение 1 в комбинации с донепезилом (1 мг/кг, s.c.) вызывало значительное увеличение уровней ацетилхолина в гиппокампе, и максимальные уровни достигали 1363±242% от уровней до введения дозы после 3 мг/кг р.о. (фиг. 3).
Лечение ривастигмином (0,5 мг/кг, s.c.) вызывало примерно 3-кратное увеличение уровня ацетилхолина в гиппокампе. Соединение 1 в комбинации с ривастигмином (0,5 мг/кг, s.c.) вызывало значительное увеличение уровней ацетилхолина в гиппокампе, и максимальные уровни достигали 747±54% от уровней до введения дозы после 3 мг/кг р. о. (фиг. 4).
Средние значения площади под кривой (AUC), вычисленные после комбинированного лечения соединением 1 (3 мг/кг, р.о.) и донепезилом, и соединением 1 (3 мг/кг, р.о.) и ривастигмином были значительно выше по сравнению с донепезилом (1 мг/кг, s.c.) и ривастигмином (0,5 мг/кг, s.c.) в отдельности соответственно (фиг. 3 и 4).
Ссылка: Paxinos G. and Watson С. (2004), Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.
Пример 8.
Оценка модуляции тета-ритма в дорсальном гиппокампе анестизированных самцов крыс Wistar.
Синхронную ЭЭГ активность в гиппокампе, возникающую в 9 ритме (диапазон частот от 4 до 8 Гц), связывают с мнемоническими процессами in vivo.
Процедура эксперимента.
Самцов крыс Wistar (240-320 г) анестезировали 1,2-1,5 г/кг уретана внутрибрюшинно, под анестезией катетер хирургически имплантировали в левую бедренную вену для введения лекарственных средств. После канюлирования животное помещали в стереотаксическую рамку для имплантации электрода (проволока из нержавеющей стали, Plastics One) в дорсальный гиппокамп (АР: 3,8 мм; ML: +2,2 мм; DV: -1,5 мм от твердой мозговой оболочки; Paxinos и Watson, 1994) и биполярный стимулирующий электрод (раскрученные проволоки из нержавеющей стали, разделенные на 0,75-1,0 мм на их концах, Plastics One) имплантировали в NPO (АР: -7,8 мм; ML: ±1,8 мм; DV: -6,0 мм; Paxinos and Watson, 1994). Кроме того, один электрод имплантировали в мозжечок, который служил в качестве эталона. Гиппокампальный 9 ритм вызывали через 6-секундную серию импульсов электростимуляции (20-160 мкА, длительность импульса 0,3 мс, 250 Гц), доставляемую в NPO со скоростью 0,01 серии имп./с, при помощи стимулятора Grass S88 и блока изоляции стимулятора PSIU6 (Grass Medical Instruments, Quincy, MA). ЭЭГ регистрировали со скоростью 1000 Гц с использованием программы Ponemah (версия 5.2) и хранили для лабораторного анализа с использованием NeuroScore (версия 3.0). Базовый уровень амплитуды достигали с использованием тока, необходимого для того, чтобы вызвать 9-ритм до 50% от максимальной амплитуды в контрольных условиях. После периода стабилизации в течение одного часа регистрировали исходный уровень в течение 30 мин, с последующей обработкой носителем или соединением 1 (1 мг/кг, i.v.). Донепезил (0,3 мг/кг, i.v.) вводили через 30 мин после обработки соединением 1 и регистрацию продолжали еще в течение 1 ч.
Вычисляли мощность 9-ритма в период стимуляции во время 30-минутного базового периода и рассчитывали процентные изменения этих показателей после лечения. Процентное изменение относительной мощности тета-ритма после комбинированного лечения сравнивали с донепезилом с использованием двухфакторного дисперсионного анализа (время и лечение), а затем апостериорного критерия Бонферрони. Статистическую значимость определяли как p значение меньше чем 0,05.
Результаты.
Лечение донепезилом (0,3 мг/кг, i.v.) вызывало умеренное повышение мощности тета-ритма в гиппокампе. Соединение 1 (1 мг/кг, i.v.) в комбинации с донепезилом (0,3 мг/кг, i.v.) вызывало значительное увеличение уровней мощности тета-ритма, и максимальные уровни достигали 196±10% от уровней до введения доз (фиг. 5).
Ссылка: Paxinos G. and Watson С. (2004), Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.
Пример 9.
Фармакокинетическое исследование на грызунах для оценки лекарственного взаимодействия.
В качестве экспериментальных животных использовали самцов крыс Wistar (260±50 г). Животных размещали индивидуально в полипропиленовых клетках и давали им акклиматизироваться в течение трех дней перед исследованием. Крыс рандомизированно разделяли на следующие группы перед введением соединения 1 или совместного лечения донепезилом и соединением 1.
Группа 1: соединение 1 (3 мг/кг, р.о.)+носитель (2 мл/кг, s.c.).
Группа 2: носитель (5 мл/кг, р. о. )+донепезил (1 мг/кг, s.c.).
Группа 3: соединение 1 (3 мг/кг, р.о.)+донепезил (1 мг/кг, s.c.).
Воду использовали в качестве носителя для растворения соединения 1 и донепезила. Донепезил или носитель для донепезила вводили подкожно через 30 мин после перорального введения соединения 1 или
- 13 036347 носителя для соединения 1.
Кровь собирали через ретроорбитальное сплетение под анестезией изофлураном. Собранную кровь переносили в предварительно помеченную пробирку Эппендорфа, содержащую 10 мкл натрийгепарина в качестве антикоагулянта. Образцы крови брали в следующие точки времени: 0,33, 0,66, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после введения дозы. Кровь центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 мин. Плазму отделяли и хранили замороженной при -80°С до анализа. Концентрации соединения 1 и донепезила определяли в плазме общепринятым ЖХ-МС/МС методом с использованием подходящего способа экстракции. Испытываемые соединения оценивали количественно в диапазоне измеряемых значений около 0,05-100 нг/мл в плазме. Исследуемые образцы анализировали с использованием эталонных образцов в партии и образцов контроля качестве, распространенных по партии.
Фармакокинетические параметры Cmax, Tmax и AUClast рассчитывали при помощи некомпартментной модели с использованием пакета программ Phoenix WinNonlin версия 6.4.0. _________
| Образец № | Группа | Анализируемое вещество | (нг/мл) | tznax # (час) | AUClast (нг*час /мл) |
| 1 | Группа 1 | Соединение 1 | 2,97 ± 1,33 | 0,33 (0,330, 66) | 6, 07 ± 1,78 |
| 2 | Группа 2 | Донепезил | 44.6 ± 9,26 | 0,50 (0,501,00) | 163 ± 28,4 |
| 3 | Группа 3 | Соединение 1 | 1,98 ± 1,25 | 0,33 (0,330, 66) | 4,80 ± 2,08 |
| Донепезил | 52,1 ± 8,21 | 1.00 (0,501,00) | 187 ± 27, 6 |
N=8-10 животных на группу, среднее значение ± SD.
^Значения представлены как медианное значение (мин - макс).
Результаты.
Нет никакой существенной разницы в экспозициях в плазме соединения 1 или донепезила, вводимых либо в отдельности, либо в комбинации.
Claims (37)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Комбинация для лечения когнитивного расстройства у пациента, включающая чистый антагонист 5-НТ6 рецептора и ингибитор ацетилхолинэстеразы;где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора выбран из1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола;1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола и1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола;или фармацевтически приемлемой соли такого соединения; и ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из донепезила, галантамина и ривастигмина или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
- 2. Комбинация по п.1, где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
- 3. Комбинация по п.1 или 2, где фармацевтически приемлемая соль чистого антагониста 5-НТ6 рецептора представляет собой1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрат;1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол дигидрохлорид;1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорид.
- 4. Комбинация по любому одному из пп.1-3, где ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил и ривастигмин или их фармацевтически приемлемую соль.
- 5. Комбинация по любому одному из пп.1-4, где ингибитор ацетилхолинэстеразы донепезил или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой донепезил гидрохлорид.
- 6. Комбинация по любому одному из пп.1-5, где когнитивное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобно-височной деменции.
- 7. Способ лечения когнитивного расстройства, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества комбинации по любому одному из пп.1-5.
- 8. Способ лечения по п.7, где когнитивное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобно-височной демен- 14 036347 ции.
- 9. Применение соединения 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы для лечения болезни Альцгеймера у пациента, где ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из донепезила, галантамина и ривастигмина или их фармацевтически приемлемой соли.
- 10. Применение по п.9 для дополнительного лечения пациента, который находится на стабильном лечении ингибитором ацетилхолинэстеразы, где ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из донепезила, галантамина и ривастигмина или их фармацевтически приемлемой соли.
- 11. Применение по п.9, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрат.
- 12. Способ лечения болезни Альцгеймера у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества комбинации по п.1.
- 13. Способ лечения болезни Альцгеймера у пациента, который находится на стабильном лечении ингибитором ацетилхолинэстеразы по п.1, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, определенного в п.1.
- 14. Способ по п.12 или 13, где фармацевтически приемлемая соль 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил] -1Н-индол димезилат моногидрат.
- 15. Способ по п.12 или 13, где ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил и ривастигмин или их фармацевтически приемлемую соль.
- 16. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где пациенту вводят от 1 до 200 мг 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
- 17. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где пациенту вводят от 1 до 10 мг 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
- 18. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где пациенту вводят от 25 до 125 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
- 19. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где пациенту вводят от 150 до 200 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
- 20. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где пациенту вводят от 25 до 75 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
- 21. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где пациенту вводят от 75 до 150 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
- 22. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где пациенту вводят от 1 до 30 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
- 23. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где пациенту вводят от 5 до 25 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
- 24. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где пациенту вводят от 10 до 25 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
- 25. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту пероральным, назальным, местным, дермальным или парентеральным путями.
- 26. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту от одного до трех раз в сутки, от одного до трех раз в неделю или от одного до трех раз в месяц.
- 27. Фармацевтическая композиция для лечения когнитивных расстройств у пациента, включающая комбинацию по любому одному из пп. 1-5 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
- 28. Фармацевтическая композиция по п.27, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 1 до 300 мг.
- 29. Фармацевтическая композиция по п.27, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 35 до 200 мг.
- 30. Фармацевтическая композиция по п.27, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 200 до 300 мг.- 15 036347
- 31. Фармацевтическая композиция по п.27, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил1-пиперазинил)метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 75 или 150 мг.
- 32. Фармацевтическая композиция по п.27, где донепезил или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 2 до 30 мг.
- 33. Фармацевтическая композиция по п.27, где донепезил или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 5 до 25 мг.
- 34. Фармацевтическая композиция по п.27, где донепезил или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве 5 мг.
- 35. Фармацевтическая композиция по п.27, где донепезил или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве 10 мг.
- 36. Фармацевтическая композиция по п.27, где донепезил или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве 23 мг.
- 37. Применение фармацевтической композиции по п.27 для лечения когнитивного расстройства, где когнитивное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобно-височной деменции.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201641017205 | 2016-05-18 | ||
| PCT/IB2016/054673 WO2017199071A1 (en) | 2016-05-18 | 2016-08-03 | Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with acetylcholinesterase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201892529A1 EA201892529A1 (ru) | 2019-03-29 |
| EA036347B1 true EA036347B1 (ru) | 2020-10-29 |
Family
ID=56940098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201892529A EA036347B1 (ru) | 2016-05-18 | 2016-08-03 | Комбинация чистых антагонистов 5-ht6 рецепторов с ингибиторами ацетилхолинэстеразы |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11458135B2 (ru) |
| EP (1) | EP3484467B1 (ru) |
| JP (1) | JP6606299B2 (ru) |
| KR (1) | KR102015484B1 (ru) |
| CN (2) | CN114642667A (ru) |
| AU (1) | AU2016407427B2 (ru) |
| BR (1) | BR112018073419A2 (ru) |
| CA (1) | CA3023819C (ru) |
| CY (1) | CY1123013T1 (ru) |
| DK (1) | DK3484467T3 (ru) |
| EA (1) | EA036347B1 (ru) |
| ES (1) | ES2796181T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20200872T1 (ru) |
| HU (1) | HUE050819T2 (ru) |
| IL (1) | IL262921B (ru) |
| LT (1) | LT3484467T (ru) |
| MA (1) | MA45639B1 (ru) |
| MD (1) | MD3484467T2 (ru) |
| ME (1) | ME03731B (ru) |
| MX (1) | MX2018014185A (ru) |
| NZ (1) | NZ748280A (ru) |
| PL (1) | PL3484467T3 (ru) |
| PT (1) | PT3484467T (ru) |
| RS (1) | RS60422B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201809856SA (ru) |
| SI (1) | SI3484467T1 (ru) |
| WO (1) | WO2017199071A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201807468B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111084768A (zh) * | 2018-10-24 | 2020-05-01 | 中国科学院昆明动物研究所 | 吉非罗齐及其衍生物用于治疗和/或预防神经退行性疾病的用途 |
| CN111084776A (zh) * | 2018-10-24 | 2020-05-01 | 中国科学院昆明动物研究所 | 匹立尼酸及其衍生物用于治疗和/或预防神经退行性疾病的用途 |
| JP7556031B2 (ja) * | 2019-12-02 | 2024-09-25 | スヴェン・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド | 認知症患者の行動心理学的症状の治療 |
| BR112022010540A2 (pt) | 2019-12-02 | 2022-08-16 | Suven Life Sciences Ltd | Métodos para tratar sintomas comportamentais e psicológicos em pacientes com demência |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004048330A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-10 | Suven Life Sciences Limited | N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them |
| US20070167431A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Wyeth | Method for the treatment of cognitive dysfunction |
| WO2015083179A1 (en) * | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Suven Life Sciences Limited | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2008015996A (es) * | 2006-06-23 | 2009-01-20 | Esteve Labor Dr | Combinacion de un inhibidor de la colinesterasa y un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6. |
| AR061637A1 (es) | 2006-06-26 | 2008-09-10 | Epix Delaware Inc | Composiciones y metodos de tratamiento de trastornos del snc |
| JO3459B1 (ar) | 2012-09-09 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر |
-
2016
- 2016-08-03 EA EA201892529A patent/EA036347B1/ru unknown
- 2016-08-03 AU AU2016407427A patent/AU2016407427B2/en active Active
- 2016-08-03 JP JP2018559336A patent/JP6606299B2/ja active Active
- 2016-08-03 DK DK16766622.1T patent/DK3484467T3/da active
- 2016-08-03 PL PL16766622T patent/PL3484467T3/pl unknown
- 2016-08-03 RS RS20200635A patent/RS60422B1/sr unknown
- 2016-08-03 CA CA3023819A patent/CA3023819C/en active Active
- 2016-08-03 CN CN202210321209.2A patent/CN114642667A/zh active Pending
- 2016-08-03 ES ES16766622T patent/ES2796181T3/es active Active
- 2016-08-03 ME MEP-2020-109A patent/ME03731B/me unknown
- 2016-08-03 MX MX2018014185A patent/MX2018014185A/es unknown
- 2016-08-03 NZ NZ748280A patent/NZ748280A/en unknown
- 2016-08-03 MA MA45639A patent/MA45639B1/fr unknown
- 2016-08-03 PT PT167666221T patent/PT3484467T/pt unknown
- 2016-08-03 CN CN201680085574.0A patent/CN109069468A/zh active Pending
- 2016-08-03 SI SI201630791T patent/SI3484467T1/sl unknown
- 2016-08-03 KR KR1020187035983A patent/KR102015484B1/ko active IP Right Grant
- 2016-08-03 EP EP16766622.1A patent/EP3484467B1/en active Active
- 2016-08-03 US US16/099,161 patent/US11458135B2/en active Active
- 2016-08-03 BR BR112018073419-5A patent/BR112018073419A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-08-03 HU HUE16766622A patent/HUE050819T2/hu unknown
- 2016-08-03 MD MDE20190594T patent/MD3484467T2/ro unknown
- 2016-08-03 SG SG11201809856SA patent/SG11201809856SA/en unknown
- 2016-08-03 LT LTEP16766622.1T patent/LT3484467T/lt unknown
- 2016-08-03 WO PCT/IB2016/054673 patent/WO2017199071A1/en unknown
-
2018
- 2018-11-07 ZA ZA2018/07468A patent/ZA201807468B/en unknown
- 2018-11-11 IL IL262921A patent/IL262921B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-05-29 CY CY20201100489T patent/CY1123013T1/el unknown
- 2020-06-02 HR HRP20200872TT patent/HRP20200872T1/hr unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004048330A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-10 | Suven Life Sciences Limited | N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them |
| US20070167431A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Wyeth | Method for the treatment of cognitive dysfunction |
| WO2015083179A1 (en) * | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Suven Life Sciences Limited | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| JAYARAJAN PRADEEP; ABRAHAM RENNY; BHYRAPUNENI GOPINADH; BENADE VIJAY S.; AYYANKI GANESH; MEDAPATI RAJESH BABU; VENKATESHWARLU RAVI: "5-ht6antagonist SUVN-502 potentiates the procognitive and neurochemical effects of donepezil and memantine", ALZHEIMER'S & DEMENTIA: THE JOURNAL OF THE ALZHEIMER'SASSOCIATION, ELSEVIER, NEW YORK, NY, US, vol. 11, no. 7, 1 January 1900 (1900-01-01), US, XP029353767, ISSN: 1552-5260, DOI: 10.1016/j.jalz.2015.06.517 * |
| KARSTEN WICKE, ANDREAS HAUPT, ANTON BESPALOV: "Investigational drugs targeting 5-HT6 receptors for the treatment of Alzheimer’s disease", EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS, INFORMA HEALTHCARE, UK, vol. 24, no. 12, 2 December 2015 (2015-12-02), UK, pages 1515 - 1528, XP055335464, ISSN: 1354-3784, DOI: 10.1517/13543784.2015.1102884 * |
| Nirogi Ramakrishna: "SUVN-502: A potent and selective 5-HT6 antagonist, potential drug for the treatment of Alzheimer's disease", Alzheimer and Dementia; The journal of the Alzheimer's association, 1 July 2011 (2011-07-01), page S659, XP055335504, Retrieved from the Internet: URL:http://www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260%2811%2902038-3/, abstract [retrieved on 2017-01-16], the whole document * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL262921A (en) | Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with acetylcholinesterase inhibitors | |
| IL262920A (en) | A triangular combination of pure 5 – ht6 receptor antagonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor agonists | |
| IL262816A (en) | Combination of pure 5 – ht6 receptor antagonists with nmda receptor agonist | |
| EP3500253B1 (en) | Combination of histamine-3 receptor inverse agonists with acetylcholinesterase inhibitors | |
| EA036480B1 (ru) | Тройная комбинация обратных агонистов рецептора гистамина-3, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста рецептора nmda |