EA036347B1 - Комбинация чистых антагонистов 5-ht6 рецепторов с ингибиторами ацетилхолинэстеразы - Google Patents

Комбинация чистых антагонистов 5-ht6 рецепторов с ингибиторами ацетилхолинэстеразы Download PDF

Info

Publication number
EA036347B1
EA036347B1 EA201892529A EA201892529A EA036347B1 EA 036347 B1 EA036347 B1 EA 036347B1 EA 201892529 A EA201892529 A EA 201892529A EA 201892529 A EA201892529 A EA 201892529A EA 036347 B1 EA036347 B1 EA 036347B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
sulfonyl
piperazinyl
Prior art date
Application number
EA201892529A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201892529A1 (ru
Inventor
Рамакришна Нироджи
Анил Карбхари Схинде
Прадип Джаяраджан
Гопинадх Бхирапунени
Рамасастри Камбхампати
Венкатесварлу Джасти
Original Assignee
Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед filed Critical Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Publication of EA201892529A1 publication Critical patent/EA201892529A1/ru
Publication of EA036347B1 publication Critical patent/EA036347B1/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28Compounds containing heavy metals
    • A61K31/305Mercury compounds
    • A61K31/31Mercury compounds containing nitrogen
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к чистым антагонистам 5-НТ6 рецепторов или их фармацевтически приемлемой соли(солям) в комбинации с, или как дополнение к ним, ингибиторами ацетилхолинэстеразы и к их применению в лечении когнитивных расстройств. Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую указанную комбинацию.

Description

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к чистым антагонистам 5-НТ6 рецепторов (5-HT6R) или их фармацевтически приемлемой соли(солям) в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы, или как дополнение к ним, и их применению в лечении когнитивных расстройств. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей указанную комбинацию.
Предпосылки создания изобретения
Болезнь Альцгеймера (AD) является наиболее распространенной причиной деменции во всем мире. С учетом экспоненциального увеличения числа случаев AD в прошлом и будущего прогноза на следующие несколько десятилетий ожидается большая нагрузка на социальные системы и системы здравоохранения в развитых и развивающихся странах. AD также налагает огромное эмоциональное и финансовое бремя на семьи пациентов и сообщество.
Существующий перечень одобренных лекарственных средств, усиливающих когнитивную функцию для AD, невелик и исторически был сфокусирован на ингибиторах ацетилхолинэстеразы (донепезил, галантамин и ривастигмин). Эти лекарственные средства действуют путем ингибирования гидролиза ацетилхолина (ACh) в ацетат и холин путем таргетирования фермента ацетилхолинэстеразы (AChE). Увеличение уровней ACh в синапсе может стимулировать холинергические рецепторы и активизировать функции памяти. Хотя ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChEIs) могут временно задержать прогрессирование снижения когнитивных способностей при AD, их эффекты являются незначительными. Поскольку ACh присутствует как в центральной, так и в периферической нервной системе, AChEI вызывают некоторые нежелательные побочные эффекты, такие как желудочно-кишечные расстройства, брадикардия и чрезмерное слюноотделение, которые связаны с действием на периферические мускариновые холинергические рецепторы (Expert Opinion on Drug Safety, 3, 2004, 425-440). Ограничение такого класса лекарственных средств, как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, связано с тем, что они плохо переносятся, их эффективность не поддерживается, и они требуют постоянного титрования дозы по мере прогрессирования заболевания (Cochrane Database Systematic Reviews, 2006, CD005593), что приводит к существенному нарушению пациентом режима лечения. Частота и тяжесть этих побочных эффектов возрастают с дозой и, как правило, более выражены в начале лечения или после увеличения дозы. Следовательно, существует неудовлетворенная потребность в альтернативной терапии для лечения расстройств когнитивной функции.
Рецептор 5-гидрокситриптамина 6 (5-HT6R), член GPCR семейства, экспрессируется исключительно в головном мозге, особенно в областях, связанных с когнитивной функцией, таких как гиппокамп и лобная кора (Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327). Активация 5-HT6R обычно подавляет холинергическую функцию (British Journal of Pharmacology, 1999, 126, 1537-1542), тогда как блокада рецептора улучшает когнитивные функции. Таким образом, 5-HT6R может быть реальной мишенью для фармакологического вмешательства для улучшения когнитивной функции пациентов с AD. Поскольку 5-HT6R находится исключительно в центральной нервной системе, полагают, что антагонисты 5-HT6R будут иметь ограниченные периферические побочные эффекты, в том числе те, которые обычно связывают с ингибиторами холинэстеразы. На животных моделях было показано, что антагонизм этого рецепта, вызываемый некоторыми исследуемыми соединениями, улучшает обучаемость и память (CNS & Neurological Disorders - Drug Targets, 2004, 3, 59-79).
Поскольку блокирование 5-HT6R модулирует холинергическую активность, можно ожидать, что антагонисты 5-HT6R будут дополнять и/или усиливать когнитивную функцию через этот терапевтический механизм. Это, в свою очередь, может помочь уменьшить побочные эффекты при достижении лучшей комплаентности, и, таким образом, можно осуществлять введение в течение длительного периода.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой чистые 5-HT6R антагонисты с высоким сродством и очень высокой селективностью по сравнению с близкородственными подтипами серотониновых рецепторов и улучшают обучение и память у животных. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что применение указанных соединений в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы может улучшить когнитивную функцию пациентов с когнитивными расстройствами. Указанные соединения, являющиеся антагонистами 5-HT6R, описаны в патенте США 7875605, который включен в качестве ссылки. Получение этих соединений представлено в указанном патенте.
В заявках на патент WO 2014/037532 A1, WO 2008/002539 A1, WO 2007/147883 A1 и WO 2007/087151A2 комбинация ингибиторов ацетилхолинэстеразы с 5-HT6R антагонистами указана как полезный вариант в лечении AD.
Поскольку лечение AD является хроническим по своей природе, существует огромная неудовлетворенная медицинская потребность в лучших и безопасных вариантах лечения. Стратегия лечения, с нетерпением ожидаемая для пациентов с AD, должна быть нацелена на улучшение с дополнением к существующим терапиям, что могло бы принести дополнительное облегчение пациентам, снизить нагрузку на лиц, осуществляющих уход за больными, и позволить пациенту наслаждаться лучшим качеством жизни, не требуя ухода в специализированном учреждении и/или госпитализации.
Настоящее изобретение обеспечивает чистые 5-HT6R антагонисты или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут улучшить когнитивную функцию пациентов, принимающих лечение ингиби- 1 036347 торами ацетилхолинэстеразы. Настоящее изобретение основано на открытии того, что соединения по настоящему изобретению с чистой 5-HT6R аффинностью усиливают, а также продлевают эффект ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Комбинация по настоящему изобретению демонстрирует синергетический эффект их фармакологической активности. Такое комбинированное введение чистого 5-HT6R антагониста и ингибитора ацетилхолинэстеразы может привести к полезному эффекту для улучшения терапевтической эффективности у человека.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение улучшенной комбинированной терапии для лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора и ингибитора ацетилхолинэстеразы; где чистый 5-HT6R антагонист выбран из:
1-[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола;
1-[(4-фторфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил]-1Н-индола;
1-[(4-изопропилфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил] -1Н-индола или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора и ингибитора ацетилхолинэстеразы; где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора и ингибитора ацетилхолинэстеразы; где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора и ингибитор ацетилхолинэстеразы; где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил) метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора и ингибитора ацетилхолинэстеразы; где ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из донепезила, галантамина и ривастигмина или их фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора и ингибитора ацетилхолинэстеразы; где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрат.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли с ривастигмином или его фармацевтически приемлемой солью.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли с галантамином или его фармацевтически приемлемой солью.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества указанной комбинации.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индолу или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве вспомогательного средства терапии когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобновисочная деменция, у пациента, который находится на лечении ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индолу или его фармацевтически приемлемой соли для использования в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы, или в дополнение к нему, для лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
- 2 036347
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивных расстройств, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества
1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью, или дополнение к нему.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли и донепезила или его фармацевтически приемлемых солей для лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей антагонист 5-НТ6 рецептора в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и фармацевтически приемлемые эксципиенты или их комбинацию; где антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил) метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и фармацевтически приемлемые эксципиенты или их комбинацию для применения в лечении когнитивного расстройства, такого как болезнь Альцгеймера, шизофрения болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1а показывает эффект совместного введения соединения 1, или соединения 2, или соединения 3 и донепезила на улучшение когнитивной функции с использованием модели задач распознавания объекта.
Фиг. 1b показывает эффект совместного введения соединения 1 и ривастигмина на улучшение когнитивной функции с использованием модели задач распознавания объекта.
Фиг. 1с показывает эффект совместного введения соединения 1 и галантамина на улучшение когнитивной функции с использованием модели задач распознавания объекта.
Фиг. 2 иллюстрирует эффект соединения 1 на уровни ацетилхолина в вентральном гиппокампе у самцов крыс Wistar.
Фиг. 3 иллюстрирует эффект соединения 1 в отдельности и в комбинации с донепезилом на внеклеточные уровни ацетилхолина в вентральном гиппокампе у самцов крыс Wistar.
Фиг. 4 иллюстрирует эффект соединения 1 в отдельности и в комбинации с ривастигмином на внеклеточные уровни ацетилхолина в вентральном гиппокампе у самцов крыс Wistar.
Фиг. 5 иллюстрирует эффект соединения 1 и в комбинации с донепезилом на индуцированную тетамодуляцию в дорсальном гиппокампе у анестезированных самцов крыс Wistar.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, указанные ниже.
Термин антагонист 5-НТ6 рецептора, в контексте настоящего описания, относится к лиганду или лекарственному средству, которое обладает сродством к 5-НТ6 рецептору, блокирует или ингибирует функцию/связывание агониста с 5-НТ6 рецептором.
Термин чистый антагонист 5-НТ6 рецептора, в контексте настоящего описания, относится к антагонисту 5-НТ6 рецептора, который обладает очень высокой селективностью (в >250 раз большей) по сравнению с близкородственными серотониновыми подтипами, такими как 5-HTjA, 5-HT1B, 5-HT1d, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT4, 5-НТ5А и 5-НТ7.
Примеры чистых антагонистов 5-НТ6 рецепторов включают
1-[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол;
1-[(4-фторфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил]-1Н-индол;
1-[(4-изопропилфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил] -1Н-индол или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
Примеры фармацевтически приемлемой соли вышеуказанных соединений включают, но не ограничиваются этим:
1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилат моногидрат;
1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорид;
1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорид.
Термин ингибитор ацетилхолинэстеразы, в контексте настоящего описания, означает химическое соединение или лекарственное средство, которое ингибирует фермент ацетилхолинэстеразу от разруше- 3 036347 ния ацетилхолина, тем самым увеличивая как уровень, так и продолжительность действия нейротрансмиттера ацетилхолина. Примеры ингибиторов ацетилхолинэстеразы включают донепезил, галантамин и ривастигмин. Предпочтительно ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил и ривастигмин. Более предпочтительно ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил.
Донепезил представляет собой лекарственное средство, одобренное для лечения легкой, средней тяжести и тяжелой деменции при болезни Альцгеймера. Донепезил представляет собой обратимый ингибитор фермента ацетилхолинэстеразы и продается под торговой маркой Арисепт® в виде гидрохлорида.
Ривастигмин представляет собой лекарственное средство, одобренное для лечения легкой, средней тяжести и тяжелой деменции при болезни Альцгеймера. Ривастигмин представляет собой обратимый ингибитор холинэстеразы и продается под торговой маркой Exelon® и Exelon Patch® в виде тартрата.
Галантамин представляет собой лекарственное средство, одобренное для лечения легкой, средней тяжести и тяжелой деменции при болезни Альцгеймера. Галантамин, обратимый конкурентный ингибитор ацетилхолинэстеразы, продается под торговой маркой Razadyne® в виде гидробромида.
Фраза терапевтически эффективное количество определяется как количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства и (iii) задерживает возникновение одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем документе.
Термин фармацевтически приемлемая соль, в контексте настоящего описания, относится к солям активного соединения, и ее получают путем взаимодействия с соответствующей кислотой или производным кислоты, в зависимости от конкретных заместителей, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем документе.
Термин пациент, в контексте настоящего описания, относится к животному. Предпочтительно термин пациент относится к млекопитающему. Термин млекопитающее включает животных, таких как мыши, крысы, собаки, кролики, свиньи, обезьяны, лошади, а также человека. Более предпочтительно пациентом является человек.
Термин болезнь Альцгеймера, в контексте настоящего описания, относится к деменции, которая вызывает проблемы с памятью, мышлением и поведением. Болезнь Альцгеймера может быть от легкой степени тяжести до тяжелой.
Соединение 1, в контексте настоящего описания, представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрат, который имеет химическую структуру:
и способ получения этого соединения в большем масштабе описан в WO 2015/083179A1.
Соединение 2, в контексте настоящего описания, представляет собой 1-[(4-фторфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол дигидрохлорид, который имеет химическую структуру:
Соединение 3, в контексте настоящего описания, представляет изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол собой 1-[(4дигидрохлорид, который имеет химическую структуру:
Термин лечение или лечить, в контексте настоящего описания, относится к любому лечению заболевания у млекопитающего, включающему (а) замедление или остановку развития клинических симптомов и/или (b) индукцию регрессии клинических симптомов.
Термин соединение для применения, в контексте настоящего описания, охватывает любое одно или несколько из следующего: (1) применение соединения, (2) способ применения соединения,
- 4 036347 (3) применение в лечении, (4) применение для получения фармацевтической композиции/лекарственного средства для лечения/лечения или (5) способ лечения/лечения/профилактики/облегчения тяжести/ингибирования, включающий введение эффективного количества активного соединения нуждающемуся в этом субъекту.
Термин когнитивное расстройство, в контексте настоящего описания, относится к группе психических расстройств, которые преимущественно затрагивают способность к обучению, память, способность восприятия и принятия решений, и включают амнезию, деменцию и делирий. Когнитивные расстройства могут возникать по причине болезни, расстройства, недомогания или токсичности. Примеры когнитивных расстройств включают, но не ограничиваются этим, болезнь Альцгеймера, шизофрению, болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви (LBD), сосудистую деменцию и лобно-височную деменцию (FTD). Предпочтительно когнитивное расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.
Термин вспомогательное средство или вспомогательное лечение, в контексте настоящего описания, относится к дополнительному лечению пациента, который уже получил по меньшей мере одну другую терапию для когнитивного расстройства. Лекарственное средство, используемое в качестве вспомогательной терапии, вводят пациенту, чтобы первичная терапия работала лучше.
Варианты осуществления
Настоящее изобретение охватывает все комбинации, описанные в настоящем документе без ограничений, однако предпочтительные аспекты и элементы настоящего изобретения обсуждаются в настоящем описании в форме следующих вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинацию 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола с ингибитором ацетилхолинэстеразы, которая является более эффективной, чем ингибитор ацетилхолинэстеразы или 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол в отдельности.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинацию 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилата моногидрата с ингибитором ацетилхолинэстеразы которая является более эффективной, чем ингибитор ацетилхолинэстеразы или 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Шиндол димезилат моногидрат в отдельности.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинацию чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Шиндол дигидрохлорида и ингибитора ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинацию чистого антагониста 5-НТ6 рецептора 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол дигидрохлорида и ингибитора ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, где ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из группы, состоящей из донепезила, галантамина и ривастигмина или их фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, где ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, где ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из галантамина и ривастигмина или их фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, где ингибитор ацетилхолинэстеразы в комбинации представляет собой донепезил гидрохлорид.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилата моногидрата с донепезилом гидрохлоридом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилата моногидрата с ривастигмином тартратом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилата моногидрата с галантамином гидробромидом.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(4-фторфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол дигидрохлорида с донепезилом гидрохлоридом.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорида с донепезилом гидрохлоридом.
В другом варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль 1-[(2-бромфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола представляет собой дигидрохлорид, димезилат моногидрат и т.п.
В другом варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль чистого антагониста 5-НТ6
- 5 036347 рецептора включает, но не ограничиваются этим, димезилат моногидрат, дигидрохлорид, оксалат, тартрат и т.п. Предпочтительно фармацевтически приемлемая соль представляет собой димезилат моногидрат и дигидрохлорид. Более предпочтительно фармацевтически приемлемая соль представляет собой димезилат моногидрат.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества указанной комбинации.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(4-фторфенил)сульфонил] -5 -метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил] -5 -метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил] -1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол димезилата моногидрата в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола дигидрохлорида в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорида в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол димезилата моногидрата в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол димезилата моногидрата в комбинации с донепезилом гидрохлоридом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к 1-[(2-бромфенил)сулъфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилата моногидрата для применения в лечении болезни Альцгеймера в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-3[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индолу или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве вспомогательного средства терапии когнитивного расстройства, такого как болезнь Альцгеймера, у пациента, который находится на лечении ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в качестве вспомогательного средства терапии когнитивного расстройства, такого как болезнь Альцгеймера, у пациента, который находится на лечении ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к 1-[(2-бромфенил)сульфонил^-метокси-З-^-метил-Ьпиперазинил^етилЦШ-индол димезилату моногидрату для применения в лечении болезни Альцгеймера в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к 1-[(2-бромфенил)сульфонил^-метокси-З-^-метил-Ьпиперазинил^етилЦШ-индол димезилату моногидрату для применения в лечении болезни Альцгеймера в комбинации с донепезилом гидрохлоридом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
- 6 036347
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению
- [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -Ш-индола или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с донепезилом гидрохлоридом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилата моногидрата для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилата моногидрата для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилата моногидрата для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с донепезилом гидрохлоридом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации для лечения болезни Альцгеймера, где болезнь Альцгеймера представляет собой легкую форму болезни Альцгеймера.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации для лечения болезни Альцгеймера, где болезнь Альцгеймера представляет собой среднюю степень болезни Альцгеймера.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации для лечения болезни Альцгеймера, где болезнь Альцгеймера представляет собой тяжелую форму болезни Альцгеймера.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, где активные ингредиенты можно вводить пациенту одновременно или раздельно.
В еще одном аспекте активные ингредиенты комбинации по настоящему изобретению обычно вводят путем формулирования активных ингредиентов в фармацевтическую композицию в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
В еще одном аспекте активные ингредиенты комбинации по настоящему изобретению можно вводить любыми возможными путями введения.
В еще одном аспекте активные ингредиенты комбинации по настоящему изобретению можно вводить пероральным, назальным, местным, дермальным или парентеральным путем.
В еще одном аспекте активные ингредиенты комбинации по настоящему изобретению можно вводить одним и тем же или разными путями введения. Например, антагонист 5-НТ6 рецептора по настоящему изобретению можно вводить перорально, а ингибитор ацетилхолинэстеразы можно вводить чрескожно.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно формулировать обычным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты представляют собой разбавители, разрыхлители, связующие вещества, смазывающие вещества, способствующие скольжению вещества, полимеры, вещества для покрытия, растворители, со-растворители, консерванты, смачивающие агенты, загустители, пеногасители, подсластители, отдушки, антиоксиданты, красители, солюбилизирующие вещества, пластификаторы, диспергирующие агенты и т.п. Эксципиенты выбирают из микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы, предварительно желатинированного крахмала, натрий крахмалгликолята, кукурузного крахмала или его производных, повидона, кросповидона, стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, талька, коллоидного диоксида кремния, стеарата магния, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеарата цинка, стеариновой кислоты или гидрогенизированного растительного масла, аравийской камеди, магнезии, глюкозы, жиров, восков, натуральных или отвержденных масел, воды, физиологического раствора хлорида натрия или спиртов, например этанола, пропанола или глицерина, растворов сахара, таких как растворы глюкозы или растворы маннита и т.п., или смеси различных эксципиентов.
В еще одном аспекте активные соединения по настоящему изобретению могут быть формулированы в форме пилюль, таблеток, таблеток с покрытием, капсул, порошка, гранул, драже, пластырей, имплантатов, пленок, жидкостей, полутвердых веществ, гелей, аэрозолей, эмульсий, эликсиров и т.п. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области.
В еще одном аспекте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит от 1 до 90%, от 5 до 75% и от 10 до 60% по массе соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Количество активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли
- 7 036347 в фармацевтической композиции(композициях) может находиться в диапазоне от 1 до около 500 мг, или от около 5 до около 400 мг, или от около 5 до около 250 мг, или от около 7 до около 150 мг, или в любом диапазоне, попадающем в более широкий диапазон от 1 до 500 мг.
В еще одном аспекте фармацевтическая композиция комбинации по настоящему изобретению может представлять собой обычные лекарственные формы, такие как лекарственные формы немедленного высвобождения, лекарственные формы с модифицированным высвобождением, такие как лекарственные формы замедленного высвобождения, лекарственные формы с отсроченным высвобождением и лекарственные формы пролонгированного высвобождения, или новые системы доставки, такие как перорально распадающиеся лекарственные формы и трансдермальные пластыри.
Доза активных соединений может варьироваться в зависимости от таких факторов, как возраст и масса тела пациента, природа, путь введения и тяжесть заболевания, подлежащего лечению, и другие подобные факторы. Поэтому любая ссылка на фармакологически эффективное количество соединений 1, 2 и 3 относится к перечисленным выше факторам.
В еще одном аспекте антагонист 5-НТ6 рецептора можно совместно вводить с ингибитором ацетилхолинэстеразы в суточной дозе от 1 до 300 мг, такой как 1, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 150, 200 или 300 мг, предпочтительно в суточной дозе 10, 25, 30, 50, 75, 100 или 150 мг и наиболее предпочтительно в суточной дозе 10, 25, 50, 75, 100 или 125 мг.
В еще одном аспекте ингибитор ацетилхолинэстеразы можно совместно вводить с антагонистом 5-НТ6 рецептора в суточной дозе от 1 до 30 мг, такой как 1, 1,5, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 8, 9,5, 10, 12, 13, 13,3, 15, 16, 23, 24, 25 или 30 мг, предпочтительно в суточной дозе 1, 1,5, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 8, 9,5, 10, 12, 13, 13,3, 16, 23, 24 или 25 мг и наиболее предпочтительно в суточной дозе 1,5, 3, 4, 4,5, 5, 6, 8, 9,5, 10, 12, 13,3, 16, 23 или 24 мг.
В еще одном аспекте ингибитор ацетилхолинэстеразы донепезил можно совместно вводить с антагонистом 5-НТ6 рецептора в суточной дозе от 2 до 30 мг, такой как 2, 5, 10, 15, 23, 25 или 30 мг, предпочтительно в суточной дозе 2, 5, 10, 2 3 или 25 мг и наиболее предпочтительно в суточной дозе 5, 10 или 23 мг.
В еще одном аспекте ингибитор ацетилхолинэстеразы ривастигмин можно совместно вводить с антагонистом 5-НТ6 рецептора и антагонистом NMDA рецептора в суточной дозе от 0,5 до 15 мг; такой как 1, 1,5, 3, 4,5, 5, 6, 9,5, 10 или 13,3 мг, предпочтительно в суточной дозе 1, 1,5, 3, 4,5, 5, 6, 9,5 или 13,3 мг, и наиболее предпочтительно в суточной дозе 1,5, 3, 4,5, 6, 9,5 и 13,3 мг.
В еще одном аспекте ингибитор ацетилхолинэстеразы галантамин можно совместно вводить с антагонистом 5-НТ6 рецептора в суточной дозе от 1 до 30 мг; такой как 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24 и 30 мг, предпочтительно в суточной дозе 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 мг, и наиболее предпочтительно в суточной дозе 4, 8, 12, 16 и 24 мг.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 1 до 200 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 1 до 10 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 25 до 125 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 150 до 200 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 10 до 100 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 10 до 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 25 до 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 75 до 100 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 1 до 25 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 5 до 25 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
- 8 036347
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 5 мг, 10 мг или 23 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение активных соединений пациенту от одного до трех раз в сутки, от одного до трех раз в неделю или от одного до трех раз в месяц. Предпочтительно лечение включает введение соединения пациенту один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки. Более предпочтительно лечение включает введение соединения пациенту один раз в сутки.
Приведенные ниже примеры представлены только для иллюстрации и поэтому не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Аббревиатуры:
5-НТ Рецептор 5-гидрокситриптамина 1А
5-НТ Рецептор 5-гидрокситриптамина 1В
5-HT1d Рецептор 5-гидрокситриптамина 1D
5-НТ Рецептор 5-гидрокситриптамина 2А
5-НТ Рецептор 5-гидрокситриптамина 2С
5-НТ4 Рецептор 5-гидрокситриптамина 4
5-НТ Рецептор 5-гидрокситриптамина 5А
5-НТб 5-НТ7 Рецептор 5-гидрокситриптамина 6 5-гидрокситриптамин 7 рецептор
AN0VA Дисперсионный анализ
АР Вперед-назад
aCSF Спинномозговая жидкость
цАМФ Циклический аденозинмонофосфат
СаС12. 2Н2О Хлорид кальция дигидрат
DV Дорсальный-вентральный
ес50 Полумаксимальная эффективная концентрация
EDTA Этилендиаминтетрауксусная кислота
ЭЭГ Электроэнцефалограмма
GPCR Связанный с G-белком рецептор
НС1 Хлористоводородная кислота
h Час (часы)
i.p Интраперитонеальный
КС1 Хлорид калия
кь Константа связывания
к± Константа ингибирования
жх-мс/мс Жидкостная хроматография-Масс- спектрометрия/Масс-спектрометрия
мг Миллиграмм
MgCl2 Хлорид магния
мин Минута (минуты)
ML Медиальный латеральный
мМ Миллимолярный
NaCl Хлорид натрия
NaH2PO4.2H2O Натрий дигидрофосфат дигидрат
Na2HPO4.7Н2О Натрий моногидрофосфат гептагидрат
нмоль/л Наномоли на литр
нМ Наномолярный
NPO Оральное ядро моста
р.о. Пероральный
S.E.M. Стандартная ошибка среднего значения
θ Тета
- 9 036347
Пример 1.
Определение Kb значений на 5-НТ6 рецепторе.
Для клеточного анализа использовали стабильную клеточную линию СНО, экспрессирующую рекомбинантный 5-НТ6 рецептор человека и pCRE-Luc репортерную систему. Анализ предлагает нерадиоактивный подход для определения связывания соединения с GPCR. В этом конкретном анализе измеряли уровень внутриклеточного цАМФ, который модулируется активацией или ингибированием рецептора. Рекомбинантные клетки содержат репортерный ген люциферазы под контролем цАМФответного элемента.
Вышеуказанные клетки выращивали в 96-луночных белых планшетах с прозрачным дном в среде Hams F12, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS). Перед добавлением соединений или стандартного агониста клетки оставляли без сыворотки в течение ночи. Возрастающие концентрации тестируемого соединения добавляли к клеткам вместе с 10 мкМ серотонина в среде OptiMEM.
Инкубацию продолжали при 37°С в СО2 инкубаторе в течение 4 ч. Среду удаляли и клетки промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором. Клетки лизировали и активность люциферазы измеряли в люминометре. Единицы люминесценции наносили на график против концентраций соединения с использованием программы Graphpad. Значения EC50 соединений определяли как концентрация, требуемая для снижения активности люциферазы на 50%. Значения Kb рассчитывали путем введения концентрации агониста, используемого в анализе, и его EC50 значения в ту же программу.
Ссылки: Molecular Brain Research, 2001, 90, 110-117 и British Journal of Pharmacology, 2006, 148, 1133-1143.
Результаты.
Соединения 1, 2 и 3 проявляют антагонистическую активность в анализе репортерного гена CRELuc на рекомбинантном рецепторе 5-НТ6 человека без определяемой агонистической активности. Значения Kb, приведенные ниже, являются средними от трех независимых экспериментов.
Образец № Пример Кь (нМ)
1 Соединение 1 4,2 ± 0,9
2 Соединение 2 7,2 ± 1,8
3 Соединение 3 1,6 ± 0,3
Пример 2.
Определение значения K, на 5-НТ6 рецепторе.
Соединение тестировали в MDS pharma services и Novascreen в соответствии со следующими процедурами.
Материалы и методы.
Источник рецептора: человеческий рекомбинантный, экспрессируемый в клетках Hela.
Радиолиганд: [3H]-LSD (60-80 Ки/ммоль).
Конечная концентрация лиганда: [1,5 нМ].
Неспецифический лиганд: 5 мкМ серотонина (5-НТ).
Эталонное соединение: метиотепина мезилат.
Положительный контроль: метиотепина мезилат.
Условия инкубации: Реакции осуществляли в 50 мМ Tris-HCl (pH 7,4), содержащем 10 мМ MgCl2, 0,5 мМ EDTA, в течение 60 мин при 37°С. Реакцию останавливали путем быстрой вакуумной фильтрации на стекловолоконных фильтрах. Радиоактивность, захваченную на фильтрах, определяли и сравнивали с контрольными значениями для определения любых взаимодействий испытываемого соединения(соединений) с сайтом связывания клонированного серотонинового 5-НТ6.
Ссылка: Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327.
Соединения 1, 2 и 3 селективно связываются с рецептором 5-НТ6 при испытании методом связывания радиолиганда in-vitro на рекомбинантном рецепторе 5-НТ6 человека. Значения Ki приведены ниже в таблице. _________________________________________________________________________________
Образец № Пример Ki (нМ)
1 Соединение 1 2, 04
2 Соединение 2 4, 96
3 Соединение 3 3, 67
Пример 3.
Определение K; значения на 5-НТ рецепторе.
Соединение тестировали в соответствии со следующими процедурами.
Материалы и методы.
Источник рецептора: рекомбинантные клетки млекопитающего.
Радиолиганд: [3Н]-Кетансерин (47,3 Ки/ммоль).
Конечная концентрация лиганда - [1,75 нМ].
Неспецифический лиганд: 0,1 мМ 1-нафтилпиперазина (1-NP).
Эталонное соединение: 1-нафтилпиперазин (1-NP).
- 10 036347
Положительный контроль: 1-нафтилпиперазин (1-NP).
Условия инкубации: Реакции осуществляли в 67 мМ Tris-HCl (pH 7,4) в течение 1 ч при 37°С. Реакцию останавливали путем быстрой вакуумной фильтрации на стекловолоконных фильтрах. Радиоактивность, захваченную на фильтрах, определяли и сравнивали с контрольными значениями для определения любых взаимодействий испытываемого соединения(соединений) с сайтом связывания клонированного серотонинового 5-НТ.
Ссылка: Methods in Molecular Biology, 2002, 190, 31-49.
Соединения 1, 2 и 3 слабо связывались с 5-НТ рецептором при испытании методом связывания радиолиганда in-vitro на рекомбинантном рецепторе 5-НТ человека. Приведенные ниже значения K, являются средними от трех независимых экспериментов._______________________________
Образец № Пример к±
1 Соединение 1 2514 ± 377 нМ
2 Соединение 2 >10 мкМ
3 Соединение 3 926 ± 317 нМ
Пример 4.
Испытываемые соединения также оценивали на их селективность в отношении 5-НТ6 рецептора по сравнению с близкородственными серотониновыми подтипами, такими как 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5A и 5-HT7, в коммерческой панели в Novascreen.
Соединения 1, 2 и 3 показали селективность более чем в 250-раз выше по сравнению с этими подтипами рецептора.
Пример 5.
Модель задач распознавания объекта.
Свойства соединений по настоящему изобретению, улучшающие познавательную способность, оценивали с использованием этой модели.
Самцов крыс Wistar (возраст 8-10 недель) использовали в качестве экспериментальных животных. В каждую клетку помещали по четыре животных. Животных поддерживали на 20% пищевой депривации, начиная за один день до эксперимента. На всем протяжении эксперимента воду обеспечивали ad libitum. Животных содержали при 12-часовом цикле свет/темнота в помещении с контролируемой температурой и влажностью. Эксперимент осуществляли в камере открытое поле, изготовленной из акрила. Крыс приучали к индивидуальным аренам (открытое поле) в отсутствие каких-либо объектов в день 1.
Крысы получали носитель или испытываемые соединения или ингибиторы холинэстеразы или испытываемое соединение и ингибиторы холинэстеразы, перед испытаниями ознакомления (T1) и выбора (Т2). Во время фазы ознакомления (T1) крыс помещали по отдельности на арену на 3 мин, где два одинаковых объекта (a1 и a2) были расположены на расстоянии 10 см от стенки. Через 24 ч после Т1 осуществляли испытание для оценки длительной памяти. Тех же самых крыс помещали на ту же арену, что и в испытании Т1. Во время фазы выбора (Т2) крысам давали исследовать арену в течение 3 мин в присутствии копии знакомого объекта (a3) и одного нового объекта (b). Во время испытаний Т1 и Т2 изучения каждого объекта (определяемые как обнюхивание, облизывание, жевание или движение вибрисс при направлении носа в сторону объекта на расстоянии менее 1 см) регистрировали с использованием секундомера.
Т1 представляет собой общее время, потраченное на изучение знакомых объектов (a1+a2).
Т2 представляет собой общее время, потраченное на изучение знакомого объекта и нового объекта (a3+b).
Группа обработки носителем не показала значительного предпочтения нового объекта, что указывает на отсутствие памяти знакомого объекта. Подобным образом, ни группы, обрабатываемые ингибиторами холинэстеразы, ни испытываемыми соединениями в отдельности, не показали предпочтения нового объекта, снова указывая на недостаточное запоминание знакомого объекта. Однако группа, обрабатываемая комбинацией ингибиторов холинэстеразы и испытываемых соединений, продемонстрировала предпочтение к новому объекту, свидетельствующее о значительном улучшении памяти. Результаты этого исследования представлены на фиг. 1а-Ц.
Тест на распознавание объекта осуществляли, как описано в Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.
Пример 6.
Оценка испытываемого соединения на модуляцию ацетилхолина в вентральном гиппокампе самцов крыс Wistar.
Процедура эксперимента.
Самцам крыс Wistar (масса тела 240-300 г) стереотаксически имплантировали направляющую канюлю для микродиализа в вентральный гиппокамп (АР: -5,2 мм, ML: +5,0 мм, DV: -3,8 мм) при анестезии изофлураном. Координаты взяты в соответствии с атласом для мозга крыс (Paxinos and Watson, 2004), с контрольными точками, взятыми из брегмы и вертикальными из черепа. Крысам давали возможность индивидуально восстанавливаться в течение четырех-пяти дней в круглодонной чаше из органиче
- 11 036347 ского стекла со свободным доступом к пище и воде.
За один день до эксперимента микродиализа крыс подсоединяли к двухканальному гибкому шарнирному устройству с двойной кварцевой футеровкой (Instech, UK) на рычаге лабораторных весов, что допускало неограниченные движения животного. За 16 ч до начала исследования в вентральный гиппокамп через направляющую канюлю вставляли предварительно уравновешенный зонд для микродиализа (диализная мембрана 4 мм) и перфузировали в течение ночи искусственной спинномозговой жидкостью (aCSF; NaCl 147 мМ, KCl 3 мМ, MgCl2 1 мМ, CαCl2·2Н2О 1,3 мМ, NaH2PO4-2H2O 0,2 мМ и Na2HPO4-7H2O 1 мМ, pH 7,2), содержащей 0,3 мкМ неостигмина бромида, при скорости вливания 0,2 мкл/мин. В день эксперимента скорость перфузии изменяли до 1,2 мкл/мин и период стабилизации поддерживали по меньшей мере 2 ч. После периода стабилизации пять исходных образцов собирали с интервалом 20 мин перед введением соединения 1 (1 или 3 мг/кг, р.о.). Образцы диализата собирали в течение дополнительных 6 ч с использованием охлажденного коллектора фракций СМА/170.
Ацетилхолин в диализате определяли количественно в диапазоне измеряемых значений 1,36-547,7 нмоль/л с использованием метода ЖХ-МС/МС.
Все данные микродиализа для ацетилхолина наносили на график как процентное изменение от средних исходных концентраций диализата, с 100%, определенными как среднее из пяти значений до введения препарата. AUC рассчитывали по формуле трапеции с использованием WinNonlin® (версия 5.0.1, Pharsight Corp. CA). Статистическая значимость между средними значениями AUC группы лечения с обработки носителем рассчитывали с использованием критерия множественного сравнения Даннета. Для каждой обработанной группы процентное увеличение уровней ацетилхолина сравнивали с группой носителя с использованием двухфакторного дисперсионного анализа (время и лечение), а затем апостериорного критерия Бонферрони. Статистическую значимость определяли как р значение меньше чем 0,05.
Неправильное размещение зонда рассматривали как критерий для исключения из рассмотрения данных, полученных от животного.
Результаты.
Соединение 1 вызывало увеличение около 172% уровней ацетилхолина в гиппокампе при тестируемой дозе 3 мг/кг, р. о. Значение площади под кривой, рассчитанное для оценки общего эффекта соединения 1, было значительно выше, чем при обработке носителем (фиг. 2).
Ссылка: Paxinos G. and Watson С. (2004), Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.
Пример 7.
Оценка комбинированного лечения на модуляцию ацетилхолина в вентральном гиппокампе самцов крыс Wistar.
Процедура эксперимента.
Процедура для стереотаксической хирургии была аналогичной процедуре, описанной в примере 6. Однако в эксперимент с использованием микродиализа были внесены незначительные изменения.
После хирургического восстановления в течение 4-5 дней самцов крыс Wistar подсоединяли к двухканальному гибкому шарнирному устройству с двойной кварцевой футеровкой (Instech, UK) на рычаге лабораторных весов, что допускало неограниченные движения животного. За 16 ч до начала исследования в вентральный гиппокамп через направляющую канюлю вставляли предварительно уравновешенный зонд для микродиализа (диализная мембрана 4 мм). В день исследования зонд перфузировали aCSF при скорости потока 1,5 мкл/мин и поддерживали период стабилизации 2 ч.. Пять исходных образцов собирали с интервалом 20 мин перед введением соединения 1 (3 мг/кг, р.о.) или носителя. Донепезил (1 мг/кг, s.c.) или ривастигмин (0,5 мг/кг, s.c.) вводили через 30 мин после введения соединения 1. Образцы диализата собирали в течение дополнительных 4 ч после введения соединения 1. Диализаты хранили при температуре ниже -50°С до анализа.
Ацетилхолин в диализате определяли количественно с использованием метода ЖХ-МС/МС в диапазоне измеряемых значений 0,103-103,491 нмоль/л.
Все данные микродиализа для ацетилхолина наносили на график как процентное изменение от средних исходных концентраций диализата, с 100%, определенными как среднее из пяти значений до введения препарата. Процентное изменение уровней ацетилхолина после комбинированного лечения сравнивали с донепезилом с использованием двухфакторного дисперсионного анализа (время и лечение), а затем апостериорного критерия Бонферрони. Рассчитывали значения площади для кривой (AUC) для определения процентного изменения уровней ацетилхолина, и статистическую значимость между средним значением AUC после комбинированного лечения сравнивали со значениями AUC после лечения донепезилом с использованием однофакторного дисперсионного анализа ANOVA, а затем критерия Даннетта. Статистическую значимость определяли как p значение меньше, чем 0,05. Неправильное размещение зонда рассматривали как критерий для исключения из рассмотрения данных, полученных от животного.
- 12 036347
Результаты.
Лечение донепезилом (1 мг/кг, s.c.) вызывало значительное увеличение уровней ацетилхолина в гиппокампе и достигало максимума 703±134% от исходных уровней. Соединение 1 в комбинации с донепезилом (1 мг/кг, s.c.) вызывало значительное увеличение уровней ацетилхолина в гиппокампе, и максимальные уровни достигали 1363±242% от уровней до введения дозы после 3 мг/кг р.о. (фиг. 3).
Лечение ривастигмином (0,5 мг/кг, s.c.) вызывало примерно 3-кратное увеличение уровня ацетилхолина в гиппокампе. Соединение 1 в комбинации с ривастигмином (0,5 мг/кг, s.c.) вызывало значительное увеличение уровней ацетилхолина в гиппокампе, и максимальные уровни достигали 747±54% от уровней до введения дозы после 3 мг/кг р. о. (фиг. 4).
Средние значения площади под кривой (AUC), вычисленные после комбинированного лечения соединением 1 (3 мг/кг, р.о.) и донепезилом, и соединением 1 (3 мг/кг, р.о.) и ривастигмином были значительно выше по сравнению с донепезилом (1 мг/кг, s.c.) и ривастигмином (0,5 мг/кг, s.c.) в отдельности соответственно (фиг. 3 и 4).
Ссылка: Paxinos G. and Watson С. (2004), Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.
Пример 8.
Оценка модуляции тета-ритма в дорсальном гиппокампе анестизированных самцов крыс Wistar.
Синхронную ЭЭГ активность в гиппокампе, возникающую в 9 ритме (диапазон частот от 4 до 8 Гц), связывают с мнемоническими процессами in vivo.
Процедура эксперимента.
Самцов крыс Wistar (240-320 г) анестезировали 1,2-1,5 г/кг уретана внутрибрюшинно, под анестезией катетер хирургически имплантировали в левую бедренную вену для введения лекарственных средств. После канюлирования животное помещали в стереотаксическую рамку для имплантации электрода (проволока из нержавеющей стали, Plastics One) в дорсальный гиппокамп (АР: 3,8 мм; ML: +2,2 мм; DV: -1,5 мм от твердой мозговой оболочки; Paxinos и Watson, 1994) и биполярный стимулирующий электрод (раскрученные проволоки из нержавеющей стали, разделенные на 0,75-1,0 мм на их концах, Plastics One) имплантировали в NPO (АР: -7,8 мм; ML: ±1,8 мм; DV: -6,0 мм; Paxinos and Watson, 1994). Кроме того, один электрод имплантировали в мозжечок, который служил в качестве эталона. Гиппокампальный 9 ритм вызывали через 6-секундную серию импульсов электростимуляции (20-160 мкА, длительность импульса 0,3 мс, 250 Гц), доставляемую в NPO со скоростью 0,01 серии имп./с, при помощи стимулятора Grass S88 и блока изоляции стимулятора PSIU6 (Grass Medical Instruments, Quincy, MA). ЭЭГ регистрировали со скоростью 1000 Гц с использованием программы Ponemah (версия 5.2) и хранили для лабораторного анализа с использованием NeuroScore (версия 3.0). Базовый уровень амплитуды достигали с использованием тока, необходимого для того, чтобы вызвать 9-ритм до 50% от максимальной амплитуды в контрольных условиях. После периода стабилизации в течение одного часа регистрировали исходный уровень в течение 30 мин, с последующей обработкой носителем или соединением 1 (1 мг/кг, i.v.). Донепезил (0,3 мг/кг, i.v.) вводили через 30 мин после обработки соединением 1 и регистрацию продолжали еще в течение 1 ч.
Вычисляли мощность 9-ритма в период стимуляции во время 30-минутного базового периода и рассчитывали процентные изменения этих показателей после лечения. Процентное изменение относительной мощности тета-ритма после комбинированного лечения сравнивали с донепезилом с использованием двухфакторного дисперсионного анализа (время и лечение), а затем апостериорного критерия Бонферрони. Статистическую значимость определяли как p значение меньше чем 0,05.
Результаты.
Лечение донепезилом (0,3 мг/кг, i.v.) вызывало умеренное повышение мощности тета-ритма в гиппокампе. Соединение 1 (1 мг/кг, i.v.) в комбинации с донепезилом (0,3 мг/кг, i.v.) вызывало значительное увеличение уровней мощности тета-ритма, и максимальные уровни достигали 196±10% от уровней до введения доз (фиг. 5).
Ссылка: Paxinos G. and Watson С. (2004), Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.
Пример 9.
Фармакокинетическое исследование на грызунах для оценки лекарственного взаимодействия.
В качестве экспериментальных животных использовали самцов крыс Wistar (260±50 г). Животных размещали индивидуально в полипропиленовых клетках и давали им акклиматизироваться в течение трех дней перед исследованием. Крыс рандомизированно разделяли на следующие группы перед введением соединения 1 или совместного лечения донепезилом и соединением 1.
Группа 1: соединение 1 (3 мг/кг, р.о.)+носитель (2 мл/кг, s.c.).
Группа 2: носитель (5 мл/кг, р. о. )+донепезил (1 мг/кг, s.c.).
Группа 3: соединение 1 (3 мг/кг, р.о.)+донепезил (1 мг/кг, s.c.).
Воду использовали в качестве носителя для растворения соединения 1 и донепезила. Донепезил или носитель для донепезила вводили подкожно через 30 мин после перорального введения соединения 1 или
- 13 036347 носителя для соединения 1.
Кровь собирали через ретроорбитальное сплетение под анестезией изофлураном. Собранную кровь переносили в предварительно помеченную пробирку Эппендорфа, содержащую 10 мкл натрийгепарина в качестве антикоагулянта. Образцы крови брали в следующие точки времени: 0,33, 0,66, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после введения дозы. Кровь центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 мин. Плазму отделяли и хранили замороженной при -80°С до анализа. Концентрации соединения 1 и донепезила определяли в плазме общепринятым ЖХ-МС/МС методом с использованием подходящего способа экстракции. Испытываемые соединения оценивали количественно в диапазоне измеряемых значений около 0,05-100 нг/мл в плазме. Исследуемые образцы анализировали с использованием эталонных образцов в партии и образцов контроля качестве, распространенных по партии.
Фармакокинетические параметры Cmax, Tmax и AUClast рассчитывали при помощи некомпартментной модели с использованием пакета программ Phoenix WinNonlin версия 6.4.0. _________
Образец № Группа Анализируемое вещество (нг/мл) tznax # (час) AUClast (нг*час /мл)
1 Группа 1 Соединение 1 2,97 ± 1,33 0,33 (0,330, 66) 6, 07 ± 1,78
2 Группа 2 Донепезил 44.6 ± 9,26 0,50 (0,501,00) 163 ± 28,4
3 Группа 3 Соединение 1 1,98 ± 1,25 0,33 (0,330, 66) 4,80 ± 2,08
Донепезил 52,1 ± 8,21 1.00 (0,501,00) 187 ± 27, 6
N=8-10 животных на группу, среднее значение ± SD.
^Значения представлены как медианное значение (мин - макс).
Результаты.
Нет никакой существенной разницы в экспозициях в плазме соединения 1 или донепезила, вводимых либо в отдельности, либо в комбинации.

Claims (37)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Комбинация для лечения когнитивного расстройства у пациента, включающая чистый антагонист 5-НТ6 рецептора и ингибитор ацетилхолинэстеразы;
    где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора выбран из
    1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола;
    1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола и
    1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола;
    или фармацевтически приемлемой соли такого соединения; и ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из донепезила, галантамина и ривастигмина или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
  2. 2. Комбинация по п.1, где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
  3. 3. Комбинация по п.1 или 2, где фармацевтически приемлемая соль чистого антагониста 5-НТ6 рецептора представляет собой
    1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрат;
    1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол дигидрохлорид;
    1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорид.
  4. 4. Комбинация по любому одному из пп.1-3, где ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил и ривастигмин или их фармацевтически приемлемую соль.
  5. 5. Комбинация по любому одному из пп.1-4, где ингибитор ацетилхолинэстеразы донепезил или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой донепезил гидрохлорид.
  6. 6. Комбинация по любому одному из пп.1-5, где когнитивное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобно-височной деменции.
  7. 7. Способ лечения когнитивного расстройства, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества комбинации по любому одному из пп.1-5.
  8. 8. Способ лечения по п.7, где когнитивное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобно-височной демен
    - 14 036347 ции.
  9. 9. Применение соединения 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы для лечения болезни Альцгеймера у пациента, где ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из донепезила, галантамина и ривастигмина или их фармацевтически приемлемой соли.
  10. 10. Применение по п.9 для дополнительного лечения пациента, который находится на стабильном лечении ингибитором ацетилхолинэстеразы, где ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из донепезила, галантамина и ривастигмина или их фармацевтически приемлемой соли.
  11. 11. Применение по п.9, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрат.
  12. 12. Способ лечения болезни Альцгеймера у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества комбинации по п.1.
  13. 13. Способ лечения болезни Альцгеймера у пациента, который находится на стабильном лечении ингибитором ацетилхолинэстеразы по п.1, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, определенного в п.1.
  14. 14. Способ по п.12 или 13, где фармацевтически приемлемая соль 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил] -1Н-индол димезилат моногидрат.
  15. 15. Способ по п.12 или 13, где ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил и ривастигмин или их фармацевтически приемлемую соль.
  16. 16. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где пациенту вводят от 1 до 200 мг 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
  17. 17. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где пациенту вводят от 1 до 10 мг 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
  18. 18. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где пациенту вводят от 25 до 125 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
  19. 19. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где пациенту вводят от 150 до 200 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
  20. 20. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где пациенту вводят от 25 до 75 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
  21. 21. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где пациенту вводят от 75 до 150 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
  22. 22. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где пациенту вводят от 1 до 30 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
  23. 23. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где пациенту вводят от 5 до 25 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
  24. 24. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где пациенту вводят от 10 до 25 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
  25. 25. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту пероральным, назальным, местным, дермальным или парентеральным путями.
  26. 26. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.12, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту от одного до трех раз в сутки, от одного до трех раз в неделю или от одного до трех раз в месяц.
  27. 27. Фармацевтическая композиция для лечения когнитивных расстройств у пациента, включающая комбинацию по любому одному из пп. 1-5 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
  28. 28. Фармацевтическая композиция по п.27, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 1 до 300 мг.
  29. 29. Фармацевтическая композиция по п.27, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 35 до 200 мг.
  30. 30. Фармацевтическая композиция по п.27, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 200 до 300 мг.
    - 15 036347
  31. 31. Фармацевтическая композиция по п.27, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил1-пиперазинил)метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 75 или 150 мг.
  32. 32. Фармацевтическая композиция по п.27, где донепезил или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 2 до 30 мг.
  33. 33. Фармацевтическая композиция по п.27, где донепезил или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 5 до 25 мг.
  34. 34. Фармацевтическая композиция по п.27, где донепезил или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве 5 мг.
  35. 35. Фармацевтическая композиция по п.27, где донепезил или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве 10 мг.
  36. 36. Фармацевтическая композиция по п.27, где донепезил или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве 23 мг.
  37. 37. Применение фармацевтической композиции по п.27 для лечения когнитивного расстройства, где когнитивное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобно-височной деменции.
EA201892529A 2016-05-18 2016-08-03 Комбинация чистых антагонистов 5-ht6 рецепторов с ингибиторами ацетилхолинэстеразы EA036347B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201641017205 2016-05-18
PCT/IB2016/054673 WO2017199071A1 (en) 2016-05-18 2016-08-03 Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with acetylcholinesterase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201892529A1 EA201892529A1 (ru) 2019-03-29
EA036347B1 true EA036347B1 (ru) 2020-10-29

Family

ID=56940098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892529A EA036347B1 (ru) 2016-05-18 2016-08-03 Комбинация чистых антагонистов 5-ht6 рецепторов с ингибиторами ацетилхолинэстеразы

Country Status (28)

Country Link
US (1) US11458135B2 (ru)
EP (1) EP3484467B1 (ru)
JP (1) JP6606299B2 (ru)
KR (1) KR102015484B1 (ru)
CN (2) CN114642667A (ru)
AU (1) AU2016407427B2 (ru)
BR (1) BR112018073419A2 (ru)
CA (1) CA3023819C (ru)
CY (1) CY1123013T1 (ru)
DK (1) DK3484467T3 (ru)
EA (1) EA036347B1 (ru)
ES (1) ES2796181T3 (ru)
HR (1) HRP20200872T1 (ru)
HU (1) HUE050819T2 (ru)
IL (1) IL262921B (ru)
LT (1) LT3484467T (ru)
MA (1) MA45639B1 (ru)
MD (1) MD3484467T2 (ru)
ME (1) ME03731B (ru)
MX (1) MX2018014185A (ru)
NZ (1) NZ748280A (ru)
PL (1) PL3484467T3 (ru)
PT (1) PT3484467T (ru)
RS (1) RS60422B1 (ru)
SG (1) SG11201809856SA (ru)
SI (1) SI3484467T1 (ru)
WO (1) WO2017199071A1 (ru)
ZA (1) ZA201807468B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111084768A (zh) * 2018-10-24 2020-05-01 中国科学院昆明动物研究所 吉非罗齐及其衍生物用于治疗和/或预防神经退行性疾病的用途
CN111084776A (zh) * 2018-10-24 2020-05-01 中国科学院昆明动物研究所 匹立尼酸及其衍生物用于治疗和/或预防神经退行性疾病的用途
JP7556031B2 (ja) * 2019-12-02 2024-09-25 スヴェン・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド 認知症患者の行動心理学的症状の治療
BR112022010540A2 (pt) 2019-12-02 2022-08-16 Suven Life Sciences Ltd Métodos para tratar sintomas comportamentais e psicológicos em pacientes com demência

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004048330A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
US20070167431A1 (en) * 2006-01-13 2007-07-19 Wyeth Method for the treatment of cognitive dysfunction
WO2015083179A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-11 Suven Life Sciences Limited Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2008015996A (es) * 2006-06-23 2009-01-20 Esteve Labor Dr Combinacion de un inhibidor de la colinesterasa y un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6.
AR061637A1 (es) 2006-06-26 2008-09-10 Epix Delaware Inc Composiciones y metodos de tratamiento de trastornos del snc
JO3459B1 (ar) 2012-09-09 2020-07-05 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004048330A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
US20070167431A1 (en) * 2006-01-13 2007-07-19 Wyeth Method for the treatment of cognitive dysfunction
WO2015083179A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-11 Suven Life Sciences Limited Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAYARAJAN PRADEEP; ABRAHAM RENNY; BHYRAPUNENI GOPINADH; BENADE VIJAY S.; AYYANKI GANESH; MEDAPATI RAJESH BABU; VENKATESHWARLU RAVI: "5-ht6antagonist SUVN-502 potentiates the procognitive and neurochemical effects of donepezil and memantine", ALZHEIMER'S & DEMENTIA: THE JOURNAL OF THE ALZHEIMER'SASSOCIATION, ELSEVIER, NEW YORK, NY, US, vol. 11, no. 7, 1 January 1900 (1900-01-01), US, XP029353767, ISSN: 1552-5260, DOI: 10.1016/j.jalz.2015.06.517 *
KARSTEN WICKE, ANDREAS HAUPT, ANTON BESPALOV: "Investigational drugs targeting 5-HT6 receptors for the treatment of Alzheimer’s disease", EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS, INFORMA HEALTHCARE, UK, vol. 24, no. 12, 2 December 2015 (2015-12-02), UK, pages 1515 - 1528, XP055335464, ISSN: 1354-3784, DOI: 10.1517/13543784.2015.1102884 *
Nirogi Ramakrishna: "SUVN-502: A potent and selective 5-HT6 antagonist, potential drug for the treatment of Alzheimer's disease", Alzheimer and Dementia; The journal of the Alzheimer's association, 1 July 2011 (2011-07-01), page S659, XP055335504, Retrieved from the Internet: URL:http://www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260%2811%2902038-3/, abstract [retrieved on 2017-01-16], the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
IL262921B (en) 2020-05-31
MX2018014185A (es) 2019-02-25
LT3484467T (lt) 2020-07-10
PT3484467T (pt) 2020-06-16
DK3484467T3 (da) 2020-06-08
KR102015484B1 (ko) 2019-08-28
US20190125743A1 (en) 2019-05-02
SI3484467T1 (sl) 2020-10-30
ZA201807468B (en) 2020-02-26
RS60422B1 (sr) 2020-07-31
PL3484467T3 (pl) 2020-08-24
US11458135B2 (en) 2022-10-04
AU2016407427B2 (en) 2019-11-21
CN109069468A (zh) 2018-12-21
BR112018073419A2 (pt) 2019-03-19
ME03731B (me) 2021-01-20
EA201892529A1 (ru) 2019-03-29
CY1123013T1 (el) 2021-10-29
CN114642667A (zh) 2022-06-21
JP6606299B2 (ja) 2019-11-13
CA3023819A1 (en) 2017-11-23
HRP20200872T1 (hr) 2020-11-27
MD3484467T2 (ro) 2020-06-30
HUE050819T2 (hu) 2021-01-28
IL262921A (en) 2018-12-31
EP3484467B1 (en) 2020-04-29
WO2017199071A1 (en) 2017-11-23
SG11201809856SA (en) 2018-12-28
EP3484467A1 (en) 2019-05-22
CA3023819C (en) 2019-10-22
JP2019516699A (ja) 2019-06-20
MA45639B1 (fr) 2020-06-30
KR20190002700A (ko) 2019-01-08
NZ748280A (en) 2020-07-31
AU2016407427A1 (en) 2018-11-22
ES2796181T3 (es) 2020-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL262921A (en) Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with acetylcholinesterase inhibitors
IL262920A (en) A triangular combination of pure 5 – ht6 receptor antagonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor agonists
IL262816A (en) Combination of pure 5 – ht6 receptor antagonists with nmda receptor agonist
EP3500253B1 (en) Combination of histamine-3 receptor inverse agonists with acetylcholinesterase inhibitors
EA036480B1 (ru) Тройная комбинация обратных агонистов рецептора гистамина-3, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста рецептора nmda