CN109069468A - 纯5-ht6受体拮抗剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合 - Google Patents
纯5-ht6受体拮抗剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109069468A CN109069468A CN201680085574.0A CN201680085574A CN109069468A CN 109069468 A CN109069468 A CN 109069468A CN 201680085574 A CN201680085574 A CN 201680085574A CN 109069468 A CN109069468 A CN 109069468A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- indoles
- sulfonyl
- piperazinyl
- methoxyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title claims description 16
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 58
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003751 serotonin 6 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 16
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 88
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 65
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 55
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 claims description 21
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 20
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 16
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 12
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 12
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 11
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 claims description 11
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 claims description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 11
- HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-10-methyl-galantham-1-ene Natural products O1C(C(=CC=2)OC)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N Chlidanthine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N galanthamine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CCC[C@@H]3Oc1c24 BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N 0.000 claims description 10
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N lycoramine Natural products CN1CC[C@@]23CC[C@H](O)C[C@@H]2Oc4cccc(C1)c34 IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N 0.000 claims description 10
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 5
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 2
- YLWXBMKGZWALKM-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-1h-indole Chemical class C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=CC=C12 YLWXBMKGZWALKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940122601 Esterase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1 YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 22
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 22
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 21
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 13
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 12
- -1 acetylcholine ester Chemical class 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 210000005111 ventral hippocampus Anatomy 0.000 description 8
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 6
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 108010050939 thrombocytin Proteins 0.000 description 6
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 5
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- QLYCZINKZANMRY-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O QLYCZINKZANMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010152 Bonferroni least significant difference Methods 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 3
- 210000005110 dorsal hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000007199 Panicum miliaceum Nutrition 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- XVEUJTIZHZIHJM-UHFFFAOYSA-N a828782 Chemical compound CCOC(N)=O.CCOC(N)=O XVEUJTIZHZIHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 244000022185 broomcorn panic Species 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000013095 identification testing Methods 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000005424 photoluminescence Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002672 stereotactic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/305—Mercury compounds
- A61K31/31—Mercury compounds containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合或作为其辅助的纯5‑HT6受体拮抗剂或其可药用盐，及其在治疗认知障碍中的用途。本发明还提供了含有所述组合的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合或作为其辅助的纯5-HT6受体(5-HT6R)拮抗剂或其可药用盐，及其在治疗认知障碍中的用途。本发明还涉及含有所述组合的药物组合物。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是全世界痴呆的最常见原因。过去以及对接下来几十年的未来预测中AD病例的数量呈指数上升预期将对发达经济体以及同样对发展中经济体的社会和医疗保健系统造成巨大压力。AD还给患者的家庭和社区带来了巨大的情感和经济负担。
目前已批准的用于AD的认知增强药物的清单并不长，并且在历史上一直集中于乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀(rivastigmine))。这些药物通过靶向乙酰胆碱酯酶(AChE)来抑制乙酰胆碱(ACh)水解成乙酸和胆碱。提高突触中的ACh水平可刺激胆碱能受体并促进记忆功能。尽管乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)可暂时延缓AD中认知减退的进展，但其作用是适度的。ACh存在于中枢和外周神经系统二者中，AChEI产生与外周毒蕈碱型胆碱能受体相关的数种不良副作用，例如胃肠道紊乱、心动过缓和过度唾液分泌(Expert Opinion on Drug Safety，3，2004，425-440)。乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物的局限性在于其耐受性差、其效力不持久并且随着疾病的进展它们需要恒定的剂量滴定(Cochrane Database Systematic Reviews，2006，CD005593)，这导致显著的患者不依从。这些副作用的发生率和严重程度随着剂量的提高而提高，并且通常在治疗开始时或剂量提高后更明显。因此，对用于治疗认知障碍的替代疗法存在未满足的需求。
5-羟色胺6受体(5-HT6R)是GPCR家族的成员并且仅在脑中表达，特别是在与认知相关的区域，例如海马和额叶皮质(Molecular Pharmacology，1993，43，320-327)。5-HT6R的活化通常抑制胆碱能功能(British Journal of Pharmacology，1999，126，1537-1542)，而受体的阻断改善了认知功能。因此，5-HT6R可以是用于药理学干预以改善AD患者认知功能的可行靶标。由于5-HT6R仅位于中枢，因此认为5-HT6R拮抗剂将具有有限的外周副作用，包括通常与胆碱酯酶抑制剂相关的副作用。已经证明数种研究中的化合物对该受体的拮抗作用在动物模型中改善学习和记忆(CNS&Neurological Disorders-Drug Targets，2004，3，59-79)。
由于阻断5-HT6R调节胆碱能活性，可能期望5-HT6R拮抗剂通过该治疗机制补充和/或增强认知功能。这继而可有助于降低副作用，具有更好的患者依从性并因此可长期施用。
本发明的化合物是纯5-HT6R拮抗剂，其相对于密切相关的血清素受体亚型具有高亲和力和非常高的选择性，并改善动物的学习和记忆。该数据支持以下假设：与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合使用所述化合物可增强患有认知障碍之患者的认知功能。此处提到的5-HT6R拮抗剂化合物描述于US7875605中，其通过引用并入本文。在上述专利中给出了这些化合物的制备。
在申请WO2014037532A1、WO2008002539A1、WO2007147883A1和WO2007087151A2中提到了乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-HT6R拮抗剂的组合作为治疗AD中的可用选择。
由于AD的治疗本质上是长期的，因此对于更好和更安全的治疗选择存在极度渴望的未满足的医学需求。AD患者急切寻求的治疗策略的目标是辅助现有疗法的改进，其为患者带来额外的救济、降低护理者的负担、并让患者享受更好的生活质量而无需机构护理和/或住院。
本发明提供了纯5-HT6R拮抗剂或其可药用盐，其可增强用乙酰胆碱酯酶抑制剂进行治疗的患者的认知功能。本发明是基于以下发现：具有纯5-HT6R亲和力的本发明化合物增强并还延长乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用。本发明的组合在其药理活性方面显示出协同作用。纯5-HT6R拮抗剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的这样的组合施用可产生改善人中疗效的有益效果。
发明概述
本发明的目的是提供用于治疗认知障碍(例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆)的改进的组合治疗。
在第一方面，本发明涉及纯5-HT6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合，其中纯5-HT6R拮抗剂选自：
1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚；以及
1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚；或其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及纯5-HT6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合；其中纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或可药用盐。
在另一方面，本发明涉及纯5-HT6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合；其中纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及纯5-HT6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合；其中纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及纯5-HT6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合；其中乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀，或其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及纯5-HT6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合；其中纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
在另一方面，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐与多奈哌齐或其可药用盐的组合。
在另一方面，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐与卡巴拉汀或其可药用盐的组合。
在另一方面，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐与加兰他敏或其可药用盐的组合。
在另一方面，本发明涉及用于治疗认知障碍(例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆)的所述组合。
在另一方面，本发明涉及治疗认知障碍(例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆)的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的所述组合。
在另一方面，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐，其用于在用乙酰胆碱酯酶抑制剂进行治疗的患者中辅助治疗认知障碍，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆。
在另一方面，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐，其用于与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合或辅助其用于治疗认知障碍，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆。
在另一方面，本发明涉用于治疗认知障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用与多奈哌齐或其可药用盐组合或作为其辅助的治疗有效量的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐和多奈哌齐或其可药用盐的组合用于治疗认知障碍(例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆)的用途。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的5-HT6受体拮抗剂、以及可药用赋形剂或其组合的组合，其中5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐并且乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐与多奈哌齐或其可药用盐以及可药用赋形剂或其组合，用于治疗认知障碍，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆。
附图简述
图1a描绘了使用物体识别任务模型(object recognition task model)，化合物1或化合物2或化合物3和多奈哌齐共处理对认知增强性质之作用的结果。
图1b描绘了使用物体识别任务模型，化合物1和卡巴拉汀共处理对认知增强性质之作用的结果。
图1c描绘了使用物体识别任务模型，化合物1和加兰他敏共处理对认知增强性质之作用的结果。
图2展示了化合物1对雄性Wistar大鼠腹侧海马中乙酰胆碱水平的作用。
图3展示了化合物1单独以及与多奈哌齐组合对雄性Wistar大鼠腹侧海马中乙酰胆碱之细胞外水平的作用。
图4展示了化合物1单独以及与卡巴拉汀组合对雄性Wistar大鼠腹侧海马中乙酰胆碱之细胞外水平的作用。
图5展示了化合物1以及与多奈哌齐组合对麻醉的雄性Wistar大鼠背侧海马中诱发θ调制(evoked theta modulation)的作用。
发明详述
除非另有说明，否则本说明书和权利要求中使用的下列术语具有以下给出的含义：
本文中使用的术语“5-HT6受体拮抗剂”是指对5-HT6受体具有亲和力、阻断或抑制激动剂对5-HT6受体之功能/结合的配体或药物。
本文中使用的术语“纯5-HT6受体拮抗剂”是指这样的5-HT6受体拮抗剂，其相对于密切相关的血清素亚型(如5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT4、5-HT5A和5-HT7)具有非常高的选择性(＞250倍)。
纯5-HT6受体拮抗剂的实例包括，
1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚；以及
1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚；
或其可药用盐。
上述指定的化合物的可药用盐的实例包括但不限于，
1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二盐酸盐；以及
1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二盐酸盐。
本文中使用的术语“乙酰胆碱酯酶抑制剂”是抑制乙酰胆碱酯酶分解为乙酰胆碱、从而提高神经递质乙酰胆碱的水平和作用持续时间的化学品或药物。乙酰胆碱酯酶抑制剂的实例是多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀。优选地，乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐和卡巴拉汀。更优选地，乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐。
多奈哌齐是批准用于治疗阿尔茨海默病的轻度、中度和重度痴呆的药物。多奈哌齐是酶乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂并作为盐酸盐以商品名出售。
卡巴拉汀是批准用于治疗阿尔茨海默病的轻度、中度和重度痴呆的药物。卡巴拉汀是可逆的胆碱酯酶抑制剂并作为酒石酸盐以商品名和Exelon 出售。
加兰他敏是批准用于治疗阿尔茨海默病的轻度、中度和重度痴呆的药物。加兰他敏是可逆的竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂并作为氢溴酸盐以商品名出售。
短语“治疗有效量”定义为本发明化合物产生以下作用的量：(i)治疗本文中所述特定疾病、病症或障碍，(ii)消除本文中所述特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状，以及(iii)延迟本文中所述特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状的发生。
本文中使用的术语“可药用盐”是指活性化合物的盐，并且根据本文中所述化合物上存在的特定取代基，通过与合适的酸或酸衍生物反应制备。
本文中使用的术语“患者”是指动物。优选地，术语“患者”是指哺乳动物。术语哺乳动物包括例如小鼠、大鼠、狗、兔、猪、猴、马和人的动物。更优选地，患者是人。
本文中使用的术语“阿尔茨海默病”是指引起记忆、思考和行为问题的痴呆。阿尔茨海默病可以是轻度至重度的。
本文中使用的化合物1是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物，其具有以下化学结构：
并且在WO2015083179A1中描述了大规模制备该化合物的方法。
本文中使用的化合物2是1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二盐酸盐，其具有以下化学结构：
本文中使用的化合物3是1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二盐酸盐，其具有以下化学结构：
本文中使用的术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”是指对哺乳动物中疾病的任何治疗，包括：(a)减缓或阻止临床症状的发展；和/或(b)引起临床症状的消退。
本文中使用的术语“化合物，其用于”包括以下任意一种或更多种：(1)化合物的用途，(2)使用化合物的方法，(3)在治疗...中的用途，(4)用于制备用于治疗/治疗....的药物组合物/药物的用途，或(5)治疗/治疗/预防/降低/抑制...的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的活性化合物。
本文中使用的术语“认知障碍”是指一组主要影响学习、记忆、感知和解决问题的精神健康障碍，并且包括遗忘症、痴呆和谵妄。认知障碍可由疾病、病症、小病或毒性引起。认知障碍的实例包括但不限于阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆(lewybody dementia，LBD)、血管性痴呆和额颞痴呆(frontotemporal dementia，FTD)。优选地，认知障碍是阿尔茨海默病。
本文中使用的术语“辅助”或“辅助治疗”是指对已经接受至少一种用于认知障碍的其他治疗的患者的额外治疗。向患者施用用作辅助疗法的药物以使主要治疗更好地发挥作用。
实施方案
本发明包括本文中所述的所有组合而没有限制，然而，本文中以如下实施方案的形式讨论了本发明的一些优选方面和要素。
在一个实施方案中，本发明提供了1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合；其比单独的乙酰胆碱酯酶抑制剂或1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚更有效。
在另一个实施方案中，本发明提供了1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合；其比单独的乙酰胆碱酯酶抑制剂或1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物更有效。
在另一个实施方案中，本发明提供了纯5-HT6受体拮抗剂1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二盐酸盐和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了纯5-HT6受体拮抗剂1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二盐酸盐和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及其中乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀或其可药用盐的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及其中乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其可药用盐的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及其中乙酰胆碱酯酶抑制剂选自加兰他敏和卡巴拉汀或其可药用盐的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的组合，其中组合中的乙酰胆碱酯酶抑制剂是盐酸多奈哌齐。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物与盐酸多奈哌齐的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物与酒石酸卡巴拉汀的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物与氢溴酸加兰他敏的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二盐酸盐与盐酸多奈哌齐的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二盐酸盐与盐酸多奈哌齐的组合。
在另一个实施方案中，1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的可药用盐是二盐酸盐、二甲磺酸盐一水合物盐等。
在另一个实施方案中，纯5-HT6受体拮抗剂的可药用盐包括但不限于二甲磺酸盐一水合物盐、二盐酸盐、草酸盐、酒石酸盐等。优选地，可药用盐是二甲磺酸盐一水合物盐和二盐酸盐。更优选地，可药用盐是二甲磺酸盐一水合物盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的所述组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的与多奈哌齐或其可药用盐组合的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的与盐酸多奈哌齐组合的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物，其用于与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合治疗阿尔茨海默病。
在另一个方面，本发明涉及1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐，其用于在用乙酰胆碱酯酶抑制剂进行治疗的患者中辅助治疗认知障碍(例如阿尔茨海默病)。
在又一方面，本发明涉及化合物1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐，其用于在用乙酰胆碱酯酶抑制剂进行治疗的患者中辅助治疗认知障碍(例如阿尔茨海默病)。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物，其用于与多奈哌齐或其可药用盐组合治疗阿尔茨海默病。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物，其用于与盐酸多奈哌齐组合治疗阿尔茨海默病。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或可药用盐与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐与多奈哌齐或其可药用盐组合在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐与盐酸多奈哌齐组合在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物与多奈哌齐或其可药用盐组合在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物与盐酸多奈哌齐组合在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗阿尔茨海默病的组合，其中阿尔茨海默病是轻度阿尔茨海默病。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗阿尔茨海默病的组合，其中阿尔茨海默病是中度阿尔茨海默病。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗阿尔茨海默病的组合，其中阿尔茨海默病是重度阿尔茨海默病。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的组合，其中可同时或分开向患者施用活性成分。
在另一个方面，本发明组合的活性成分通常通过根据标准药学实践将活性成分配制成药物组合物来施用。
在另一个方面，本发明组合的活性成分可以以所有可能的施用途径施用。
在另一个方面，本发明组合的活性成分可通过经口、经鼻、局部、经皮肤或肠胃外途径施用。
在另一个方面，本发明组合的活性成分可通过相同或不同的施用途径施用。例如，本发明的5-HT6受体拮抗剂可经口施用，而乙酰胆碱酯酶抑制剂可透皮施用。
可使用一种或多种其可药用赋形剂以常规方式配制本发明的药物组合物。可药用赋形剂是稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、聚合物、包衣剂、溶剂、共溶剂、防腐剂、润湿剂、增稠剂、消泡剂、甜味剂、调味剂、抗氧化剂、着色剂、增溶剂、增塑剂、分散剂等。赋形剂选自微晶纤维素、甘露糖醇、乳糖、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其衍生物、聚维酮、交聚维酮、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)、滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠(Sodiumstearyl fumarate)、硬脂酸锌、硬脂酸或氢化植物油、阿拉伯胶、氧化镁、葡萄糖、脂肪、蜡、天然或硬化油、水、生理氯化钠溶液或醇类(例如乙醇，丙醇或甘油)、糖溶液(例如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液)等或多种赋形剂的混合物。
在另一个方面，本发明的活性化合物可以以丸剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸粒剂(pellet)、贴剂、植入剂、膜剂、半固体剂、液体剂、凝胶剂、气雾剂、乳剂、酏剂等的形式配制。这样的药物组合物及其制备方法是本领域中公知的。
在另一方面，本发明的药物组合物含有按重量计1％至90％、5％至75％和10％至60％的本发明化合物或其可药用盐。药物组合物中活性化合物或其可药用盐的量可以是约1mg至约500mg或约5mg至约400mg或约5mg至约250mg或约7mg至约150mg或在落入1mg至500mg的较宽范围内的任何范围内。
在另一个方面，本发明组合的药物组合物可以是常规制剂，例如速释制剂、修饰释放制剂例(例如持续释放制剂、延迟释放制剂和延长释放制剂)或新的递送系统(例如经口崩解制剂和透皮贴剂)。
活性化合物的剂量可根据例如患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质、施用途径和严重程度的因素和这样的其他因素而改变。因此，任何提及关于化合物1、2和3的药理学有效量都涉及上述因素。
在另一方面，5-HT6受体拮抗剂可与乙酰胆碱酯酶抑制剂以日剂量1mg至300mg(例如1、5、10、20、25、30、50、75、100、150、200或300mg)，优选以日剂量10、25、30、50、75、100或150mg且最优选以日剂量10、25、50、75、100或125mg共施用。
在另一方面，乙酰胆碱酯酶抑制剂可与5-HT6受体拮抗剂以日剂量1mg至30mg(1、1.5、2、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13、13.3、15、16、23、24、25或30mg)，优选以日剂量1、1.5、2、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13、13.3、16、23、24或25mg且最优选以日剂量1.5、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13.3、16、23或24mg共施用。
在另一方面，乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可与5-HT6受体拮抗剂以日剂量2mg至30mg(例如2、5、10、15、23、25或30mg)，优选以日剂量2、5、10、23或25mg且最优选以日剂量5、10或23mg共施用。
在另一方面，乙酰胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀可与5-HT6受体拮抗剂和NMDA受体拮抗剂以日剂量0.5mg至15mg(例如1、1.5、3、4.5、5、6、9.5、10或13.3mg)，优选以日剂量1、1.5、3、4.5、5、6、9.5或13.3mg且最优选日剂量1.5、3、4.5、6、9.5和13.3mg共施用。
在另一方面，乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏可与5-HT6受体拮抗剂以日剂量1mg至30mg(例如1、2、4、6、8、12、16、24和30mg)，优选以日剂量2、4、6、8、12、16和24mg，且最优选日剂量4mg、8、12、16和24mg共施用。
在另一个方面，治疗包括每天向患者施用1mg至200mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个方面，治疗包括每天向患者施用1mg至10mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个方面，治疗包括每天向患者施用25mg至125mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个方面，治疗包括每天向患者施用150mg至200mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个方面，治疗包括每天向患者施用10mg至100mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个方面，治疗包括每天向患者施用10mg至50mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐天。
在另一个方面，治疗包括每天向患者施用25mg至50mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个方面，治疗包括每天向患者施用75mg至100mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个方面，治疗包括每天向患者施用1mg至25mg的多奈哌齐或其可药用盐。
在另一个方面，治疗包括每天向患者施用5mg至25mg的多奈哌齐或其可药用盐。
在另一个方面，治疗包括每天向患者施用5mg、10mg或23mg的多奈哌齐或其可药用盐。
在另一个方面，治疗包括每天一至三次、每周一至三次或每月一至三次向患者施用活性化合物。优选地，治疗包括每天一次、每天两次或每天三次向患者施用化合物。更优选地，治疗包括每天一次向患者施用化合物。
以下给出的实施例仅以举例说明的方式提供，并因此不应被解释为限制本发明的范围。
缩写：
5-HT1A ：5-羟基色胺1A受体
5-HT1B ：5-羟基色胺1B受体
5-HT1D ：5-羟基色胺1D受体
5-HT2A ：5-羟基色胺2A受体
5-HT2C ：5-羟基色胺2C受体
5-HT4 ：5-羟基色胺4受体
5-HT5A ：5-羟基色胺5A受体
5-HT6 ：5-羟基色胺6受体
5-HT7 ：5-羟基色胺7受体
ANOVA ：方差分析
AP ：前后(Anterior Posterior)
aCSF ：脑脊液
cAMP ：环腺苷一磷酸
CaCl2.2H2O ：氯化钙二水合物
DV ：背腹(Dorsal Ventral)
EC50 ：半数最大有效浓度
EDTA ：乙二胺四乙酸
EEG ：脑电图
GPCR ：G蛋白偶联受体
HCl ：盐酸
h ：小时
i.p ：腹膜内
KCl ：氯化钾
Kb ：结合常数
Ki ：抑制常数
LC-MS/MS ：液相色谱-质谱/质谱
mg ：毫克
MgCl2 ：氯化镁
min ：分钟
ML ：内外(Medial Lateral)
mM ：毫摩
NaCl ：氯化钠
NaH2PO4·2H2O ：磷酸二氢钠二水合物
Na2HPO4·7H2O ：磷酸一氢钠七水合物
nmol/L ：纳摩尔/升
nM ：纳摩
NPO ：脑桥吻侧核(Nucleus Pontis Oralis)
p.o. ：经口
s.c. ：皮下
S.E.M. ：平均值的标准误差
θ ：西塔(Theta)
实施例1：
5-HT6受体Kb值的确定：
表达重组人5-HT6受体和pCRE-Luc报告系统的稳定的CHO细胞系用于基于细胞的测定。该测定提供了基于非放射性的方法来确定化合物与GPCR的结合。在该特异性测定中，测量了通过受体的活化或抑制而调节的细胞内cAMP水平。重组细胞携带有在cAMP应答元件控制下的萤光素酶报告基因。
使上述细胞于96孔透明底白板中在含有10％胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)的Hams F12培养基中培养。在添加化合物或标准激动剂之前，使细胞在血清饥饿(serum starved)过夜。向细胞添加在OptiMEM培养基中的浓度提高的受试化合物以及10μM血清素。在CO2培养箱中于37℃下继续孵育4小时。除去培养基并用磷酸缓冲盐水清洗细胞。使细胞裂解并在光度计中测量萤光素酶活性。使用Graphpad软件将发光单位相对于化合物的浓度作图。将化合物的EC50值定义为降低50％萤光素酶活性所需的浓度。在同一软件中通过供给测定中使用的激动剂浓度及其EC50值来计算Kb值。
参考文献：Molecular Brain Research，2001，90，110-117和British Journal ofPharmacology，2006，148，1133-1143.
在基于CRE-Luc的对人重组5-HT6受体的报告基因测定中，化合物1、2和3显示出拮抗活性，没有可检出的激动剂活性。下表中列出的Kb值是三次独立实验的平均值。
| S.No | 实施例 | K<sub>b</sub>(nM) |
| 1 | 化合物1 | 4.2±0.9 |
| 2 | 化合物2 | 7.2±1.8 |
| 3 | 化合物3 | 1.6±0.3 |
实施例2：
5-HT6受体Ki值的确定
根据以下程序在MDS pharma services和Novascreen测试化合物。
材料和方法：
受体来源：在Hela细胞中表达的人重组体
放射性配体：[3H]-LSD(60-80Ci/mmol)
最终配体浓度-[1.5nM]
非特异性配体：5μM血清素(5-HT)
参考化合物：甲磺酸美赛西平
阳性对照：甲磺酸美赛西平
孵育条件：反应在含有10mM MgCl2、0.5mM EDTA的50mM Tris-HCl(pH 7.4)中于37℃下进行60分钟。通过迅速真空过滤到玻璃纤维过滤器上终止反应。测定捕获在过滤器上的放射性并与对照值进行比较以确定受试化合物与克隆的血清素5-HT6结合位点的任何相互作用。
参考文献：Molecular Pharmacology，1993，43，320-327。
当通过体外放射性配体结合技术对人重组5-HT6受体进行测试时，化合物1、2和3选择性地与5-HT6受体结合。Ki值列于下表。
| S.No | 实施例 | K<sub>i</sub>(nM) |
| 1 | 化合物1 | 2.04 |
| 2 | 化合物2 | 4.96 |
| 3 | 化合物3 | 3.67 |
实施例3：
5-HT2A受体Ki值的确定
根据以下程序测试化合物。
材料和方法：
受体来源：重组哺乳动物细胞
放射性配体：[3H]-酮色林(47.3Ci/mmol)
最终配体浓度-[1.75nM]
非特异性配体：0.1mM 1-萘基哌嗪(1-NP)
参考化合物：1-萘基哌嗪(1-NP)
阳性对照：1-萘基哌嗪(1-NP)
培养条件：反应在67mM Tris-HCl(pH 7.4)中于37℃下进行1小时。通过迅速真空过滤到玻璃纤维过滤器上终止反应。测定捕获在过滤器上的放射性并与对照值进行比较以确定受试化合物与克隆的血清素5-HT2A结合位点的任何相互作用。
参考文献：Methods in Molecular Biology，2002，190，31-49.
当通过体外放射性配体结合技术对人重组5-HT2A受体进行测试时，化合物1、2和3与5-HT2A与受体较弱地结合。下面列出的Ki值是三次独立实验的平均值。
| S.No | 实施例 | K<sub>i</sub> |
| 1 | 化合物1 | 2514±377nM |
| 2 | 化合物2 | ＞10μM |
| 3 | 化合物3 | 926±317nM |
实施例4：
还在Novascreen的商用组(commercial panel)中评价了受试化合物相对于密切相关的血清素亚型(如5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT4、5-HT5A和5-HT7)的其5-HT6受体选择性。
化合物1、2和3已显示出比这些受体亚型高250倍的选择性。
实施例5：
物体辨识任务模型
使用该模型评估了本发明化合物的认知增强性质。
雄性Wistar大鼠(8至10周龄)用作实验动物。在每个笼子中饲养四只动物。从实验前一天开始使动物保持20％的食物剥夺。在整个实验过程中不限量地提供水。在温度和湿度受控的室内，将动物保持在12小时光照/黑暗周期。该实验在由丙烯酸类(acrylic)制成的开放场地中进行。在第1天，在没有任何物体的情况下，使大鼠适应个体场地(开放场地)。
在熟悉试验(T1)和选择试验(T2)之前，大鼠接受载剂或受试化合物或胆碱酯酶抑制剂或受试化合物和胆碱酯酶抑制剂。在熟悉阶段(T1)期间，将大鼠单独放置于场地中3分钟，其中两个相同的物体(a1和a2)放置在离墙壁10cm处。在T1之后24小时，评估长期记忆测试的试验。将相同的大鼠放到与T1试验期间相同的场地中。在选择阶段(T2)期间，允许大鼠在存在熟悉的物体(a3)的拷贝和一个新物体(b)的情况下探索竞技场3分钟。在T1和T2试验期间，使用秒表记录每个物体的探索(定义为嗅、舔、咀嚼或移动触须同时将鼻子以小于1cm的距离朝向物体)。
T1是探索熟悉物体所花费的总时间(a1+a2)。
T2是探索熟悉物体和新物体所花费的总时间(a3+b)。
载剂处理组没有显示出对新物体的显著偏好，表明对于熟悉的物体缺乏记忆。类似地，单独的胆碱酯酶抑制剂和受试化合物处理组都没有表现出对新物体的偏好，再次表明对于熟悉的物体缺乏记忆。然而，用胆碱酯酶抑制剂和受试化合物二者的组合处理的组显示出对新物体的偏好，表明记忆显着改善。图1a至1c中提供了该研究的结果。
按照Behavioural Brain Research，1988，31，47-59中所述进行物体识别测试。
实施例6：
评价受试化合物对雄性Wistar大鼠腹侧海马中的乙酰胆碱调制
实验过程
在异氟烷麻醉下，在雄性Wistar大鼠(240至300g体重)的腹侧海马中立体定位地植入微透析引导套管(AP：-5.2mm，ML：+5.0mm，DV：-3.8mm)。坐标根据大鼠脑图谱(Paxinos和Watson 2004)得到，其具有从前囟点且垂直于头骨获得的参考点。使大鼠在圆底树脂玻璃(Plexiglas)碗中自由进食饲料和水，单独恢复4至5天。
在微透析实验前一天，将大鼠连接至平衡杠杆臂上的双重石英内衬的双通道液体旋轴(Instech，UK)，这使得动物可不受限制的运动。在研究开始前16小时，将预平衡的微透析探针(4mm透析膜)通过引导套管插入到腹侧海马并用含有0.3μM溴化新斯的明的人工脑脊液(aCSF；NaCl 147mM，KCl3mM，MgCl21mM，CaCl2.2H2O1.3mM，NaH2PO4·2H2O 0.2mM和Na2HPO4·7H2O，1mM，pH 7.2)以0.2μL/分钟的流量灌注过夜。在实验当天，灌注速率变为1.2μL/分钟，并且保持至少2小时的稳定期。稳定期后，在施用化合物1(1或3mg/kg，p.o.)之前以20分钟的间隔收集五个基础样品。使用CMA/170冷藏级分收集器收集透析液样品持续另外6小时。
用LC-MS/MS方法，在1.36nmol至547.7nmol/L的校准范围内定量透析液中的乙酰胆碱。
将所有微透析数据绘制为相对于100％的平均透析液基础浓度(定义为五个给药前值的平均值)的变化百分比。使用(5.0.1版，Pharsight Corp.CA)通过梯形法则计算AUC。使用Dunnett多重比较检验计算处理组与载剂的平均AUC值之间的统计学显着性。对于每个处理组，使用双因素方差分析(时间和处理)将乙酰胆碱水平的提高百分比与载剂组进行比较，然后进行Bonferroni事后检验。在p值小于0.05时认为具有统计学显著性。认为不正确的探针放置是排除动物数据的标准。
结果：
化合物1在3mg/kg，p.o.的受试剂量下产生约172％的海马乙酰胆碱水平提高。计算曲线下面积值以评估化合物1的总体效果显著高于载剂处理(图2)。
参考文献：Paxinos G和Watson C(2004)Rat brain in stereotaxiccoordinates.Academic Press，New York
实施例7：
评价组合处理对雄性Wistar大鼠腹侧海马中的乙酰胆碱调制
实验过程：
立体定向手术的过程与实施例6中描述的相似。然而，在微透析实验中有微小的改变。
在4至5天的手术恢复之后，将雄性Wistar大鼠连接到平衡杠杆臂上的双重石英内衬的双通道液体旋轴(Instech，UK)，这使得动物可不受限制的运动。在研究开始之前16小时，将预平衡的微透析探针(4mm透析膜)通过引导套管插入腹侧海马。在研究的当天，用aCSF以1.5μL/分钟的流量灌注探针并保持2小时的稳定期。在化合物1(3mg/kg，p.o.)或载剂处理之前，以20分钟的间隔收集五个基础样品。在施用化合物1之后30分钟施用多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)和卡巴拉汀(0.5mg/kg，s.c.)。在化合物1处理之后收集透析液样品持续另外4小时。在分析之前将透析液储存在低于-50℃。
使用LC-MS/MS方法在0.103至103.491nmol/L的校准范围内对透析液中的乙酰胆碱进行定量。
将乙酰胆碱的所有微透析数据绘制为相对于100％的平均透析液基础浓度(定义为五个给药前值的平均值)的变化百分比。使用双因素方差分析(时间和处理)将组合处理后乙酰胆碱水平的变化百分比与多奈哌齐进行比较，然后进行Bonferroni事后检验。计算乙酰胆碱水平变化百分比的曲线下面积(AUC)值并使用单因素ANOVA随后进行Dunnett检验比较组合处理后平均AUC值与多奈哌齐处理后AUC值之间的统计学显著性。在p值小于0.05时认为具有统计学显著性。认为不正确的探针放置是排除动物数据的标准。
结果：
用多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)治疗产生海马乙酰胆碱水平的显著提高并达到最大值为基础水平的703±134％。化合物1与多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)组合产生乙酰胆碱水平的显著提高，并且在3mg/kg，p.o.后，峰值水平达到给药前水平的1363±242％(图3)。
用卡巴拉汀(0.5mg/kg，s.c.)处理使海马乙酰胆碱水平提高约3倍。化合物1与卡巴拉汀(0.5mg/kg，s.c.)组合产生乙酰胆碱水平的显著提高，并且在3mg/kg，p.o.后，峰值水平达到给药前水平的747±54％(图4)。
分别与单独的多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)和卡巴拉汀(0.5mg/kg，s.c.)相比，化合物1(3mg/kg，p.o.)和多奈哌齐以及化合物1(3mg/kg，p.o.)和卡巴拉汀组合处理后计算的平均曲线下面积值(AUC)显著更高。
参考文献：Paxinos G.和Watson C.(2004)Rat brain in stereotaxiccoordinates.Academic Press，New York
实施例8：
评价麻醉的雄性Wistar大鼠背侧海马中的θ调制
在θ节律(频率范围为4至8Hz)中发生的同步海马EEG活动与体内记忆过程相关。
实验过程
将雄性Wistar大鼠(240至320g)用1.2至1.5g/kg乌拉坦(urethane)腹膜内麻醉，在麻醉下将导管手术植入左股静脉用于施用药物。在插管后，将动物置于立体定位框架中用于向背侧海马中(AP，-3.8mm；ML，+2.2mm；DV，-1.5mm；Paxinos和Watson，1994)植入电极(不锈钢丝，Plastics One)以及在脑桥吻侧核(Nucleus Pontis Oralis，NPO)(AP，-7.8mm；ML，±1.8mm；DV，-6.0mm)；Paxinos和Watson，1994)中植入双极刺激电极(无捻不锈钢丝，其尖端间隔0.75-1.0mm，Plastics One)。另外，将一个电极植入到小脑中作为参比。使用Grass S88刺激器和PSIU6刺激隔离装置(Grass Medical Instruments，Quincy，MA)，通过6-s电刺激串(20-160μA，0.3ms脉冲持续时间，250Hz)以0.01串/秒的速率递送至NPO诱发海马θ节律。使用Ponemah(5.2版)软件以1000Hz的速率记录EEG并使用NeuroScoreTM(3.0版)存储用于离线分析。通过使用在控制条件下引起θ节律至最大振幅的50％所需的电流来达到基线振幅水平。在1小时的稳定期后，进行基线记录持续30分钟，然后处理载剂或化合物1(1mg/kg，i.v.)。在化合物1处理之后30分钟施用多奈哌齐(0.3mg/kg，i.v.)并继续再记录1小时。
计算在30分钟基线期间的刺激期中的θ节律频率的功率并计算处理后这些测量的变化百分比。使用双因素方差分析(时间和处理)，将组合处理后的相对θ功率的变化百分比与多奈哌齐进行比较，然后进行Bonferroni事后检验。在p值小于0.05时认为具有统计学显著性。
结果：
用多奈哌齐(0.3mg/kg，i.v.)处理使得海马θ功率适度提高。与多奈哌齐(0.3mg/kg，i.v.)组合的化合物1(1mg/kg，i.v.)使θ功率水平显著提高并且峰值水平达到给药前水平的196±10％(图5)。
实施例9：
用于评估药物相互作用的啮齿动物药代动力学研究：
雄性Wistar大鼠(260±50克)用作实验动物。将动物单独饲养在聚丙烯笼中并在研究前适应环境三天。在施用化合物1或多奈哌齐和化合物1共处理之前，将大鼠随机分成以下组。
组1：化合物1(3mg/kg，p.o.)+载剂(2mL/kg，s.c.)
组2：载剂(5mL/kg，p.o)+多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)
组3：化合物1(3mg/kg，p.o.)+多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)
水用作溶解化合物1和多奈哌齐的载剂。在经口施用化合物1或化合物1的载剂之后30分钟后皮下施用多奈哌齐或多奈哌齐载剂。
在异氟烷麻醉下通过眼眶后丛收集血液。将所收集的血液转移到含有10μL肝素钠作为抗凝剂的预标记的eppendorf管中。在以下时间点收集血液样品：给药之后0.33、0.66、1、1.5、2、4、6、8和24小时。将血液以4000rpm离心10分钟。分离血浆并在-80℃下冷冻储存直至分析。使用合适的提取技术，通过合格的LC-MS/MS方法在血浆中定量化合物1和多奈哌齐的浓度。在血浆中在约0.05至100ng/mL的校准范围中定量受试化合物。使用批次中的校准样品和遍布该批次的质量控制样品分析所研究的样品。
使用Phoenix WinNonlin 6.4.0版软件包通过非房室模型计算药代动力学参数Cmax、Tmmax和AUClast。
N＝每组8至10只动物，平均值±SD，#值表示为中位数(min-max)。结果：
化合物1或多奈哌齐单独或组合施用的血浆暴露没有显著性差异。
Claims (41)
1.包含纯5-HT6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合，
其中：
所述纯5-HT6受体拮抗剂选自，
1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚；以及
1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚；
或其可药用盐。
2.如权利要求1所述的组合，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
3.如权利要求1或权利要求2所述的组合，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂的可药用盐是，
1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二盐酸盐；以及
1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二盐酸盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀，或其可药用盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的组合，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐和卡巴拉汀，或其可药用盐。
6.如权利要求1至5中任一项所述的组合，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐或其可药用盐是盐酸多奈哌齐。
7.如权利要求1至6中任一项所述的组合，其用于在患者中治疗认知障碍。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述认知障碍选自阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆和额颞痴呆。
9.治疗认知障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至6中任一项所述的组合。
10.如权利要求9所述的治疗方法，其中所述认知障碍选自阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆和额颞痴呆。
11.化合物1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐，其用于与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合以在患者中治疗阿尔茨海默病。
12.根据权利要求11所述应用的化合物，其作为在用乙酰胆碱酯酶抑制剂进行稳定治疗的患者中的辅助治疗。
13.如权利要求11或权利要求12中任一项所述应用的化合物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀，或其可药用盐。
14.如权利要求11至13中任一项所述应用的化合物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐和卡巴拉汀，或其可药用盐。
15.如权利要求11或权利要求12中任一项所述应用的化合物，其中所述1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
16.在患者中治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐和乙酰胆碱酯酶抑制剂。
17.在用乙酰胆碱酯酶抑制剂进行稳定治疗的患者中治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
18.如权利要求16或权利要求17所述的方法，其中1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的所述可药用盐是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
19.如权利要求16或权利要求17所述的方法，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐和卡巴拉汀，或其可药用盐。
20.如权利要求16所述的治疗阿尔茨海默病的方法，其中每天向所述患者施用1mg至200mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
21.如权利要求16所述的治疗阿尔茨海默病的方法，其中每天向所述患者施用1mg至10mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
22.如权利要求16所述的治疗阿尔茨海默病的方法，其中每天向所述患者施用25mg至125mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
23.如权利要求16所述的治疗阿尔茨海默病的方法，其中每天向所述患者施用150mg至200mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
24.如权利要求16所述的治疗阿尔茨海默病的方法，其中每天向所述患者施用25mg至75mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
25.如权利要求16所述的治疗阿尔茨海默病的方法，其中每天向所述患者施用75mg至150mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
26.如权利要求16所述的治疗阿尔茨海默病的方法，其中每天向所述患者施用1mg至30mg的多奈哌齐或其可药用盐。
27.如权利要求16所述的治疗阿尔茨海默病的方法，其中每天向所述患者施用5mg至25mg的多奈哌齐或其可药用盐。
28.如权利要求16所述的治疗阿尔茨海默病的方法，其中每天向所述患者施用10mg至25mg的多奈哌齐或其可药用盐。
29.药物组合物，其包含如权利要求1至6中任一项所述的组合、以及可药用赋形剂或其组合。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其用于治疗选自阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆和额颞痴呆的认知障碍。
31.如权利要求29或权利要求30所述的药物组合物，其中所述1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐以1mg至300mg的量存在。
32.如权利要求29或权利要求30所述的药物组合物，其中所述1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐以35mg至200mg的量存在。
33.如权利要求29或权利要求30所述的药物组合物，其中所述1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐以200mg至300mg的量存在。
34.如权利要求29或权利要求30所述的药物组合物，其中所述1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐以75mg或150mg的量存在。
35.如权利要求29或权利要求30所述的药物组合物，其中所述多奈哌齐或其可药用盐以2mg至30mg的量存在。
36.如权利要求29或权利要求30所述的药物组合物，其中所述多奈哌齐或其可药用盐以5mg至25mg的量存在。
37.如权利要求29或权利要求30所述的药物组合物，其中所述多奈哌齐或其可药用盐以5mg的量存在。
38.如权利要求29或权利要求30所述的药物组合物，其中所述多奈哌齐或其可药用盐以10mg的量存在。
39.如权利要求29或权利要求30所述的药物组合物，其中所述多奈哌齐或其可药用盐以23mg的量存在。
40.如权利要求16所述的治疗阿尔茨海默病的方法，其中所述1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐通过经口、经鼻、局部、经皮肤或肠胃外途径向所述患者施用。
41.如权利要求16所述的治疗阿尔茨海默病的方法，其中所述1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐每天一至三次、每周一至三次或每月一至三次向所述患者施用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210321209.2A CN114642667A (zh) | 2016-05-18 | 2016-08-03 | 纯5-ht6受体拮抗剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201641017205 | 2016-05-18 | ||
| IN201641017205 | 2016-05-18 | ||
| PCT/IB2016/054673 WO2017199071A1 (en) | 2016-05-18 | 2016-08-03 | Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with acetylcholinesterase inhibitors |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210321209.2A Division CN114642667A (zh) | 2016-05-18 | 2016-08-03 | 纯5-ht6受体拮抗剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109069468A true CN109069468A (zh) | 2018-12-21 |
Family
ID=56940098
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210321209.2A Pending CN114642667A (zh) | 2016-05-18 | 2016-08-03 | 纯5-ht6受体拮抗剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合 |
| CN201680085574.0A Pending CN109069468A (zh) | 2016-05-18 | 2016-08-03 | 纯5-ht6受体拮抗剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210321209.2A Pending CN114642667A (zh) | 2016-05-18 | 2016-08-03 | 纯5-ht6受体拮抗剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11458135B2 (zh) |
| EP (1) | EP3484467B1 (zh) |
| JP (1) | JP6606299B2 (zh) |
| KR (1) | KR102015484B1 (zh) |
| CN (2) | CN114642667A (zh) |
| AU (1) | AU2016407427B2 (zh) |
| BR (1) | BR112018073419A2 (zh) |
| CA (1) | CA3023819C (zh) |
| CY (1) | CY1123013T1 (zh) |
| DK (1) | DK3484467T3 (zh) |
| EA (1) | EA036347B1 (zh) |
| ES (1) | ES2796181T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20200872T1 (zh) |
| HU (1) | HUE050819T2 (zh) |
| IL (1) | IL262921B (zh) |
| LT (1) | LT3484467T (zh) |
| MA (1) | MA45639B1 (zh) |
| MD (1) | MD3484467T2 (zh) |
| ME (1) | ME03731B (zh) |
| MX (1) | MX2018014185A (zh) |
| NZ (1) | NZ748280A (zh) |
| PL (1) | PL3484467T3 (zh) |
| PT (1) | PT3484467T (zh) |
| RS (1) | RS60422B1 (zh) |
| SG (1) | SG11201809856SA (zh) |
| SI (1) | SI3484467T1 (zh) |
| WO (1) | WO2017199071A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201807468B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114761008A (zh) * | 2019-12-02 | 2022-07-15 | 苏文生命科学有限公司 | 用于在患有痴呆的患者中治疗行为和心理症状的方法 |
| CN114901282A (zh) * | 2019-12-02 | 2022-08-12 | 苏文生命科学有限公司 | 在痴呆患者中治疗行为和精神症状 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111084768A (zh) * | 2018-10-24 | 2020-05-01 | 中国科学院昆明动物研究所 | 吉非罗齐及其衍生物用于治疗和/或预防神经退行性疾病的用途 |
| CN111084776A (zh) * | 2018-10-24 | 2020-05-01 | 中国科学院昆明动物研究所 | 匹立尼酸及其衍生物用于治疗和/或预防神经退行性疾病的用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1720225A (zh) * | 2002-11-28 | 2006-01-11 | 苏文生命科学有限公司 | 具有5－羟色胺受体亲和性的n－芳基磺酰－3－取代吲哚及其制备方法和含有其的药物组合物 |
| CN101370499A (zh) * | 2006-01-13 | 2009-02-18 | 惠氏公司 | 治疗认知功能障碍的乙酰胆碱酯酶（ache）抑制剂与5-羟色胺-6（5-ht6）拮抗剂的组合 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2008015996A (es) * | 2006-06-23 | 2009-01-20 | Esteve Labor Dr | Combinacion de un inhibidor de la colinesterasa y un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6. |
| AR061637A1 (es) | 2006-06-26 | 2008-09-10 | Epix Delaware Inc | Composiciones y metodos de tratamiento de trastornos del snc |
| JO3459B1 (ar) | 2012-09-09 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر |
| ME02843B (me) | 2013-12-02 | 2018-01-20 | Suven Life Sciences Ltd | Proces za masovnu proizvodnju monohidrata 1- [(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[( 4- metil- 1-piperazinil)metil]-1h-indol dimezilata |
-
2016
- 2016-08-03 EA EA201892529A patent/EA036347B1/ru unknown
- 2016-08-03 AU AU2016407427A patent/AU2016407427B2/en active Active
- 2016-08-03 JP JP2018559336A patent/JP6606299B2/ja active Active
- 2016-08-03 DK DK16766622.1T patent/DK3484467T3/da active
- 2016-08-03 PL PL16766622T patent/PL3484467T3/pl unknown
- 2016-08-03 RS RS20200635A patent/RS60422B1/sr unknown
- 2016-08-03 CA CA3023819A patent/CA3023819C/en active Active
- 2016-08-03 CN CN202210321209.2A patent/CN114642667A/zh active Pending
- 2016-08-03 ES ES16766622T patent/ES2796181T3/es active Active
- 2016-08-03 ME MEP-2020-109A patent/ME03731B/me unknown
- 2016-08-03 MX MX2018014185A patent/MX2018014185A/es unknown
- 2016-08-03 NZ NZ748280A patent/NZ748280A/en unknown
- 2016-08-03 MA MA45639A patent/MA45639B1/fr unknown
- 2016-08-03 PT PT167666221T patent/PT3484467T/pt unknown
- 2016-08-03 CN CN201680085574.0A patent/CN109069468A/zh active Pending
- 2016-08-03 SI SI201630791T patent/SI3484467T1/sl unknown
- 2016-08-03 KR KR1020187035983A patent/KR102015484B1/ko active IP Right Grant
- 2016-08-03 EP EP16766622.1A patent/EP3484467B1/en active Active
- 2016-08-03 US US16/099,161 patent/US11458135B2/en active Active
- 2016-08-03 BR BR112018073419-5A patent/BR112018073419A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-08-03 HU HUE16766622A patent/HUE050819T2/hu unknown
- 2016-08-03 MD MDE20190594T patent/MD3484467T2/ro unknown
- 2016-08-03 SG SG11201809856SA patent/SG11201809856SA/en unknown
- 2016-08-03 LT LTEP16766622.1T patent/LT3484467T/lt unknown
- 2016-08-03 WO PCT/IB2016/054673 patent/WO2017199071A1/en unknown
-
2018
- 2018-11-07 ZA ZA2018/07468A patent/ZA201807468B/en unknown
- 2018-11-11 IL IL262921A patent/IL262921B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-05-29 CY CY20201100489T patent/CY1123013T1/el unknown
- 2020-06-02 HR HRP20200872TT patent/HRP20200872T1/hr unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1720225A (zh) * | 2002-11-28 | 2006-01-11 | 苏文生命科学有限公司 | 具有5－羟色胺受体亲和性的n－芳基磺酰－3－取代吲哚及其制备方法和含有其的药物组合物 |
| CN101370499A (zh) * | 2006-01-13 | 2009-02-18 | 惠氏公司 | 治疗认知功能障碍的乙酰胆碱酯酶（ache）抑制剂与5-羟色胺-6（5-ht6）拮抗剂的组合 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PRADEEP JAYARAJAN等: "5-HT6 antagonist SUVN-502 postentiates the precognitive and neurochemical effects of donepezil and memantine", 《ALZHEIMER’S & DEMENTIA:THE JOURNAL OF THE ALZHEIMER’S ASSOCIATION》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114761008A (zh) * | 2019-12-02 | 2022-07-15 | 苏文生命科学有限公司 | 用于在患有痴呆的患者中治疗行为和心理症状的方法 |
| CN114901282A (zh) * | 2019-12-02 | 2022-08-12 | 苏文生命科学有限公司 | 在痴呆患者中治疗行为和精神症状 |
| CN114761008B (zh) * | 2019-12-02 | 2024-07-19 | 苏文生命科学有限公司 | 用于在患有痴呆的患者中治疗行为和心理症状的方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109069468A (zh) | 纯5-ht6受体拮抗剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合 | |
| CN109152751A (zh) | 纯5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的三重组合 | |
| CN109069449A (zh) | 纯5-ht6受体拮抗剂与nmda受体拮抗剂的组合 | |
| CN109640975A (zh) | 组胺-3受体反向激动剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合 | |
| CN109562180A (zh) | 组胺-3受体反向激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的三重组合 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1257833 Country of ref document: HK |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20181221 |