CN101370499A - 治疗认知功能障碍的乙酰胆碱酯酶（ache）抑制剂与5-羟色胺-6（5-ht6）拮抗剂的组合 - Google Patents

治疗认知功能障碍的乙酰胆碱酯酶（ache）抑制剂与5-羟色胺-6（5-ht6）拮抗剂的组合 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种用于治疗需要治疗的患者的诸如阿兹海默症(Alzheimer′s disease)等认知病症的方法，所述方法包含提供给所述患者治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂与5－羟色胺－6拮抗剂的组合。

Description

治疗认知功能障碍的乙酰胆碱酯酶（ACHE）抑制剂与5-羟色胺-6（5-HT6）拮抗剂的组合
技术领域
无
背景技术
目前用于治疗诸如阿兹海默症的认知病症的最多类型疗法是经由抑制乙酰胆碱酯酶直接作用于胆碱能系统(Ibach B.和Haen E.，当今制药(Current PharmaceuticalDesign)，2004，10(3)：231-51)。然而，日益显然为仅以胆碱能系统为目标的疗法不足以完全逆转诸如阿兹海默症的认知病症中的认知不足。此外，由于诸如震颤或恶心的不良副作用，此等疗法通常受限制。所以明确需要一种作用于不同于胆碱能系统(或除胆碱能系统外)的目标而可用于治疗认知病症的疗法。
近来研究已证明5-羟色胺-6(5-HT6)受体具有在认知功能方面的作用(Foley A.G.，等人，神经心理药理学杂志(Neuropsychopharmacology)，2004；29(1)：93-100；WoolleyM.L，等人，神经药理学杂志(Neuropharmacology)，2001；41(2)：210-9；Woolley M.L，等人；心理药理学杂志(Psychopharmacology)，2003；170:358-67和Rogers D.C.和HaganJ.J.，心理药理学杂志(Psychopharmacology)，2001；158(2)：114-9)。具体来说，5-HT6受体定位于与认知有关的关键脑区，且已表明可调节涉及认知的多神经传递质系统。此外，已表明5-HT6受体会介导与突触可塑性有关的事件，且能改良动物模型中的认知行为。
本发明的一目的为提供一种用于治疗诸如阿兹海默症的认知病症的方法，所述方法为优于仅经由抑制乙酰胆碱酯酶作用于胆碱能系统的疗法的改良疗法。
本发明的另一目的为提供一种可用于治疗认知病症的治疗剂来源。
本发明的一特征为用于治疗认知病症的方法具有改良的副作用概况。
借助于下文所述的具体实施方式，本发明的其它目的和特征将变得更明显。
发明内容
本发明提供一种用于治疗需要治疗的患者的认知病症的方法，所述方法包含提供给所述患者治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-羟色胺-6拮抗剂的组合。
本发明也提供一种用于治疗认知病症的医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-羟色胺-6拮抗剂的组合。
附图说明
图1.图1为如由新颖目标识别分析在活体内测定的无效剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-HT6拮抗剂的组合对记忆保持力的作用(安理申加测试化合物A)的略图。
图2.图2为如由新颖目标识别分析在活体内测定的无效剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂与有效剂量的5-HT6拮抗剂的组合对记忆保持力的作用(安理申加测试化合物A)的略图。
图3.图3为如由新颖目标识别分析在活体内测定的有效剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂与有效剂量的5-HT6拮抗剂的组合对记忆保持力的提高作用(安理申加测试化合物A)的略图。
图4.图4为如由新颖目标识别分析在活体内测定的无效剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-HT6拮抗剂的组合对记忆保持力的作用(安理申加测试化合物B)的略图。
图5.图5为如由新颖目标识别分析在活体内测定的无效剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-HT6拮抗剂的组合对记忆保持力的作用(加兰加测试化合物B)的略图。
图6.图6为使用微透析分析的乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-HT6拮抗剂的组合对大鼠背海马体中乙酰胆碱释放的作用(安理申加测试化合物B)的图示。
具体实施方式
诸如阿兹海默症的认知病症通常特征为神经传递质功能的大量不足。大多数当前用于治疗诸如阿兹海默症的认知病症的治疗方法皆仅以胆碱能系统为目标。然而，日益显然为仅经由抑制乙酰胆碱酯酶以胆碱能系统为目标并不足以完全逆转与所述病症有关的认知不足，且会受到包括震颤和恶心的不良副作用概况的某些限制。乙酰胆碱酯酶抑制剂常被描述为仅适度有效且在疾病期间具有有限的功效持续时间。此外，周边和CNS相关的副作用会妨碍乙酰胆碱酯酶抑制剂。当使用乙酰胆碱酯酶抑制剂时，功效与所生副作用之间的有限窗口特别令人关心。
药理学研究揭示大量精神抑制剂具有对5-HT6受体的高亲和力，表明5-HT6受体可作为治疗精神疾病的所关心的治疗目标。(Roth，B.L.，等人，药理学与实验治疗学杂志(Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics)，1994，268(3).1403-1410)。已有研究表明5-HT6拮抗剂可提高认知任务的保持力而非获取认知任务，例如已报道5-HT6拮抗剂可提高动物模型中的记忆保持力。(Rogers，D.C.和Hagan，J.J.，心理药理学杂志(Psychopharmacology)，2001，158(2)，114-119和Foley，A.G.，等人，神经心理药理学杂志(Neuropsychopharmacology)，2004，29(1)，93-100)。
现已令人惊奇地发现乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-羟色胺-6拮抗剂的组合产生协同效应且可用于为诸如阿兹海默症的认知病症提供增强治疗。因此，本发明提供一种用于治疗认知病症的方法，所述方法包含投与需要治疗的患者治疗有效量的胆碱酯酶抑制剂与5-羟色胺-6拮抗剂的组合。乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-羟色胺-6拮抗剂的组合用于治疗认知病症的用途可有利地减少不良副作用。本发明的组合的协同效应允许使用较低剂量，甚至无效剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂，由此显著减少由所述抑制剂引起的副作用的产生。此外，由于5-HT6受体唯一定位于脑内，因此诸如心脏血管系统的周边器官系统可不受5-HT6拮抗剂影响。除降低不良副作用概况的可能性之外，5-HT6拮抗剂的特异性可导致急性起效和提高的治疗功效。
协同作用应理解为意谓两种或两种以上物质的相互增强作用。在目前情况下，两种治疗剂乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-HT6拮抗剂的组合使用使得可能可减少各治疗剂的剂量率且尽管如此仍可达成相同治疗作用，或用各个别治疗剂的相同剂量率达成比预期的个别采用治疗剂的作用更大的作用(协同效应)。
本文中乙酰胆碱酯酶抑制剂定义为任何可通过乙酰胆碱酯酶抑制乙酰胆碱产生的化合物。
适用于本发明的方法的乙酰胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐(donepezil)(亦即安理申(Aricept)，由Pfizer制造)、加兰他敏(galanthamine)(亦即加兰(Razadyne)，由Jonson & Johnson制造)、雷斯替明(rivastigmine)(亦即艾塞龙(Exelon)，由Novartis制造)，或任何已知可抑制乙酰胆碱酯酶的化合物。
本文中5-HT6拮抗剂定义为任何如由此项技术中熟知的常规结合分析方法测定的可与5-HT6受体结合，且证明与血清素相比，3′5′-环单磷酸腺苷(cAMP)在5-HT6受体位点的积累减少25％或更多，较佳50％或更多，更佳70％或更多，尤其为90％或更多的化合物。
在5-HT6拮抗剂中，适用于本发明的方法中的为WO 98/27081、WO 99/47516、GB2,341,549、US 6,770,642、US 6,767,912、US 6,800,640、US 6,727,246、US 6,825,212、US 2004-0167122A和同在申请中的美国专利申请案第60/708315号和第60/708317号(对应于国际专利申请案第PCT/US2006/030965号和PCT/US2006/030837号)中所述的化合物。US2004-0167122A、同在申请中的美国专利申请案第60/708315号和第60/708317号和国际专利申请案第PCT/US2006/030965号和PCT/US2006/030837号以引用的方式并入本文中。
在上述专利和专利申请案中以及在US 4,940,710中描述制备适用于本发明的方法中的5-HT6拮抗剂的方法。
适用于本发明的方法的较佳5-HT6拮抗剂包括US2004-0167122A中和同在申请中的美国专利申请案第60/708315号和第60/708317号(和国际专利申请案第PCT/US2006/030965号和PCT/US2006/030837号)中揭示且具有式I的结构的化合物：
Figure A200780003019D00111
其中
R1为-W(CR5R6)nNR7R8、
Figure A200780003019D00112
或
W为O、S、NR、CH2、CO、CH2Y、CH2CO、CONR或NRCO；
X为O、S、NR、CH2、CO、CH2Y、CH2CO、CONR或NRCO；
Y为O、S或NR；
A为C、CR11或N；
当W为CH2时，n为0或整数1、2、3、4、5或6；
当W为CH2CO、CO或NRCO时，n为整数1、2、3、4、5或6；
当W为O、S、NR、CH2Y或CONR时，n为整数2、3、4、5或6；
m为0或整数1、2、3、4、5或6；
p为0或整数1或2；
R为H或视情况经取代的烷基；
R2为H、卤素、CN、OR12、CO2R17、CONR13R14，或各视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R3为H、SO2R18或各视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R4为H或SO2R18，其限制条件为当R3为SO2R18时，则R4必须为H；
R5和R6各独立地为H或视情况经取代的烷基；
R7和R8各独立地为H或各视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，或者R7和R8可与其所连接的原子共同形成视情况含有选自O、N或S的额外杂原子的视情况经取代的3至7元环；
R9为H或各视情况经取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
R10为H、COR15或各视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R11为H、OH或视情况经取代的C1-C6烷氧基；
R12为H、COR16或各视情况经取代的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
R13和R14各独立地为H或视情况经取代的烷基；
R15和R16各独立地为各视情况经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R17为H或各视情况经取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；且
R18为视情况经取代的芳基、杂芳基或具有在桥头的N原子且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的8至13元双环或三环系统；
或
其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
可根据US2004-0167122A、US2004-0192749A1中和同在申请中的美国专利申请案第60/708315号和第60/708317号(和国际专利申请案第PCT/US2006/030965号和PCT/US2006/030837号)中所述的方法制备式I的化合物。
适用于本发明的方法的更佳5-HT6拮抗剂为其中R1为O(CH2)3NH2、O(CH2)3N(CH3)2或哌嗪基且R18为视情况经取代的芳基的式I的化合物。另一适用于本发明方法的更佳5-HT6拮抗剂的群组为其中R2和R3为H；R4为SO2R18且R18为萘基的式I的化合物。又一适用于本发明方法的更佳5-HT6拮抗剂的群组为其中R2和R4为H；R3为SO2R18且R18为苯基的式I的化合物。
在5-HT6拮抗剂化合物中适用于本发明的方法的为：3-(1-萘基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；
N，N-二甲基-3-{[3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺；
(2-{[3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)胺；
1-(苯基磺酰基)-4-(1-哌嗪基)-1H-吲唑；
5-氯-N-[4-甲氧基-3-(1-哌嗪基)苯基]-3-甲基苯并(b)噻吩-2-磺酰胺(SB-271046)；
4-氨基-N-[2，6-双(甲氨基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(Ro 04-6790)；
4-氨基-N-[2，6-双(甲氨基)吡啶-4-基]苯磺酰胺(Ro 63-0563)；
SB-357134；
SB-399885-T；
GSK-742457；
LY-4833518/SGS-518；
Ro43-68554；
PRX-07034；
其医药学上可接受的盐；或其立体异构体。
展示乙酰胆碱酯酶抑制作用的化合物和展示5-HT6受体拮抗剂活性的化合物可与酸形成酸加成盐，所述酸诸如常规医药学上可接受的酸，例如乙酸、磷酸、硫酸、氢氯酸、氢溴酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、酒石酸、水杨酸、硝酸、磺酸、对甲苯、磺酸、甲烷磺酸或其类似酸。因此本发明的方法包括乙酰胆碱酯酶抑制剂的盐和5-HT6受体拮抗剂的盐。
本发明的方法包括乙酰胆碱酯酶抑制剂化合物或5-HT6拮抗剂化合物的酯、氨基甲酸酯或其它常规前药形式，其通常为所述化合物的功能衍生物且其易于活体内转化为活性部分。相应地，本发明的方法包括以乙酰胆碱酯酶抑制剂与诸如式I的化合物的5-HT6拮抗剂的组合，或以未经特定揭示，但一旦投药即可活体内转化为乙酰胆碱酯酶抑制剂或5-HT6拮抗剂的化合物来治疗认知病症。也包括定义为在将所述抑制剂或拮抗剂引入生物学系统时产生的活性物质的所述化合物的代谢物。
展示5-HT6受体拮抗剂活性的化合物可以一种或多种立体异构体形式存在。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。所属领域的技术人员应了解当一种立体异构体相对于其它立体异构体富集时或当与其它立体异构体分离时，所述立体异构体可更具活性或可展示有利效应。此外，熟练技术人员了解如何分离、富集或选择性制备所述立体异构体。因此，本发明的方法包括5-HT6拮抗剂化合物、其立体异构体和其医药学上可接受的盐。所述拮抗剂化合物可作为立体异构体的混合物、个别立体异构体、或作为光学活性或对映异构纯形式存在。
因此，本发明提供一种用于治疗和预防有需要的患者的认知病症的有效方法，所述方法包含提供给所述患者治疗有效量的如上文所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-HT6拮抗剂的组合。可通过经口或非经肠投药或通过任何已知为有效投与治疗剂的常见方式将所述组合提供给需要其的患者。
如本文所用的治疗有效量为足以治疗、预防或改善与诸如阿兹海默症等认知病症有关的症状的量。
在治疗认知病症中所提供的治疗有效量可根据患者块头、年龄和反应形式、病症严重程度、主治医师的判断和诸如此类而变化。一般而言，供每日经口投药的有效量可为约0.01至1,000mg/kg，较佳约0.5至500mg/kg且供非经肠投药的有效量可为约0.1至100mg/kg，较佳约0.5至50mg/kg。
在实际操作中，通过单纯投与或与一种或多种常规医药载剂或赋形剂组合投与呈固体或液体形式的组合或其前驱体来提供乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-HT6拮抗剂的组合。因此，本发明提供一种用于治疗和预防认知病症的医药组合物，所述医药组合物包含医药学上可接受的载剂和有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-HT6拮抗剂的组合。
本发明也提供一种含有乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-HT6拮抗剂的产品，其作为组合制剂同时、分别或相继用于认知病症疗法中。
适用于本发明的组合物的固体载剂包括一种或多种也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片剂-崩解剂或封入胶囊物质的物质。对散剂而言，载剂可为经精细分开的固体，所述固体与经精细分开的乙酰胆碱酯酶抑制剂化合物和经精细分开的5-HT6拮抗剂化合物混合。对片剂而言，可将所述乙酰胆碱酯酶抑制剂化合物和5-HT6拮抗剂化合物与具有必需压缩特性的载剂以适合比例混合且压制为所要形状和大小。所述散剂和片剂可含有高达99重量％的化合物的组合。适用于本发明的组合物的固体载剂包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
在本发明的组合物中可采用任何适于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂的医药学上可接受的液体载剂。经组合的乙酰胆碱酯酶抑制剂化合物和5-HT6拮抗剂化合物可溶解或悬浮于诸如水、有机溶剂或医药学上可接受的油或脂肪，或其混合物的医药学上可接受的液体载剂中。所述液体组合物可含有其它适合医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂、渗透调节剂或其类似物。适于经口和非经肠投药的液体载剂的实例包括水(尤其含有如上述的添加剂，例如纤维素衍生物，较佳为羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇类和多元醇类，例如二醇类)或其衍生物，或油类(例如分馏椰子油和花生油)。对非经肠投药而言，载剂也可为油性酯，诸如油酸乙酯或十四烷酸异丙酯。
为无菌溶液或悬浮液的本发明的组合物适于肌肉内、腹膜内或皮下注射。无菌溶液也可经静脉内投药。适于经口投药的本发明组合物可为液体或固体组合物形式。
本发明也提供一种乙酰胆碱酯酶抑制剂和5-HT6拮抗剂用于制造用于治疗认知病症的药剂的用途；5-HT6拮抗剂用于制造用于与乙酰胆碱酯酶抑制剂一起治疗认知病症的药剂的用途；和乙酰胆碱酯酶抑制剂用于制造用于与5-HT6拮抗剂一起治疗认知病症的药剂的用途。
为更清楚理解和为更清楚说明本发明，下文陈述本发明的特定实例。下列实例仅为说明性且不应理解为以任何方式限制本发明的范畴和基础原理。
实例1
5-HT6结合亲和力的测定和多种5-HT6配体的cAMP产生
A)测试化合物的5-HT6结合亲和力的评估
以下列方式评估测试化合物对血清素5-HT6受体的亲和力。收集表达人类克隆5-HT6受体的已培养海拉(Hela)细胞且在低速(1,000×g)下离心10.0分钟以去除培养基。使已收集细胞悬浮于半体积的新鲜生理学磷酸盐缓冲食盐水溶液中且在相同速度下再次离心。重复此操作。接着使收集到的细胞在10体积的50mM Tris.HCl(pH7.4)和0.5mM EDTA中均质化。将匀浆在40,000×g下离心30.0分钟且收集沉淀。使所得离心块重新悬浮于10体积的Tris.HCl缓冲液中且在相同速度下再次离心。使最终离心块悬浮于小体积的Tris.HCl缓冲液中且用10-25μl体积的等分试样测定组织蛋白含量。在根据Lowry等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，193：265(1951)中所述的方法的蛋白测定中将牛血清白蛋白用作标准。调整已悬浮细胞膜的体积以产生组织蛋白浓度为1.0mg/ml的悬浮液。将所制备的膜悬浮液(10倍浓缩)等分试样为1.0ml体积且在-70℃下存储直至用于随后的结合实验。
在总体积为200μl的96孔微量滴定培养盘格式中进行结合实验。将下列混合物添加至各孔：80.0μl在含有10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA的50mM Tris.HCl缓冲液(pH7.4)中制成的培养缓冲液和20μl的[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，自Amersham LifeScience购得)，3.0nM。如由与增加浓度的[3H]LSD的饱和结合所测定，[3H]LSD在人类血清素5-HT6受体上的解离常数KD为2.9nM。通过最终添加100.0μl组织悬浮液使反应开始。在10.0μM甲硫替平(methiothepin)存在下测量非特异性结合。添加20.0μl体积的测试化合物。
使反应在室温下在黑暗中进行120分钟，在所述时间在具有Packard 
Figure A200780003019D00151
196收集器的96孔过滤型微孔板(unifilter)上滤出结合的配体-受体复合物。使在过滤盘上捕获的结合复合物经空气干燥且在将40.0μl 
Figure A200780003019D00152
闪烁体添加至各浅孔之后，在装备有6个光电倍增检测器的Packard 
Figure A200780003019D00161
中测量放射能。将过滤型微孔板培养盘加热密封且以31.0％的氚效率在
Figure A200780003019D00162
中计数。
将与5-HT6受体的特异性结合定义为总放射能结合减去在10.0μM的未标记甲硫替平存在下结合的量。在不同浓度的测试化合物存在下的结合表示为在无测试化合物存在下的特异性结合的百分比。将结果表示为结合％的对数与测试化合物浓度的对数的关系曲线。以计算机辅助程序
Figure A200780003019D00163
对数据点进行非线性回归分析产生得到测试化合物的IC50和Ki值，具有95％的置信界限。绘出数据点的线性回归线，自其测定IC50值，且基于下列方程式测定Ki值：
Ki＝IC50/(1+L/KD)
其中L为所用的放射性配体的浓度且KD为受体配体的解离常数，两者均以nM表示。
使用此分析测定Ki值，且在下表I中显示。
B)使用cAMP积累测定5-HT6拮抗剂活性
使用含有经稳定转染入海拉细胞中的人类5-HT6受体的96孔培养盘测量细胞内cAMP含量。一旦开始分析，即吸出来自细胞维护的培养基且在37℃下将细胞在KREBS缓冲液中预培养15分钟。在此初级培养之后，将缓冲液吸出，且又在37℃下在含有500μM IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)之KREBS缓冲液中进行培养5分钟。随后在37℃下将细胞与浓度在10-5至10-10M范围内的测试化合物一起培养10分钟。将血清素(100nM)添加至受处理细胞中且在37℃下又培养10分钟。通过添加0.5M过氯酸使分析停止。由放射免疫分析经cAMP SPA筛选试剂盒测定细胞内cAMP含量。以GraphPad Prism(GraphPad Software，San Diego，CA)以图解方式分析数据。因此将5-HT6拮抗剂定义为证明相对于通过添加血清素(100nM)测量到的cAMP含量活性降低≥25％的化合物。将值记录为Imax(％)且展示于表I中。(100％的Imax表明0％的内在活性。)
表I
测试化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　5-HT6　　　Imax％
                                                                  Ki(nM)
A：3-(1-萘基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑                           1.1        100
B：N，N-二甲基-3-{[3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺     1.5        100
C：(2-{[3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)胺                1.9        100
D：1-(苯基磺酰基)-4-(1-哌嗪基)-1H-吲唑                            0.6        100
实例2
无效剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-HT6拮抗剂的组合对记忆保持力的作用的评 估
在本评估中，将多奈哌齐(安理申)用作乙酰胆碱酯酶抑制剂组份且将3-(1-萘基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑(测试化合物A)用作5-HT6组份。新颖目标识别为单一试验非令人厌恶的学习范例，其利用啮齿动物探测陌生目标比探测熟悉目标更多的天然倾向。范例的学习阶段由记录在5分钟期间大鼠探测两种相同的其之前从未见过的目标的时间量组成。48小时的时间间隔之后，在此时间间隔期间将动物送回其居住笼中，将动物重新置于当前含有初始目标之一(熟悉)和一个之前从未经历过的目标(新颖)的相同环境中。识别记忆反映为探测新颖目标所消耗的时间相对于探测熟悉目标所消耗的时间增加。使用重复测量方差分析(ANOVA)分析记忆试验期间各动物探测两种目标所消耗的时间量。当与在1小时的延迟之后所见的识别记忆相比时，初始暴露于两种相同目标与记忆阶段之间的48小时的时间间隔导致对照动物的识别记忆损失(遗忘)。在第一次试验之前经口(测试化合物A)或经腹膜内(安理申)投与所有治疗。
结果和讨论：
图1中，数据以平均值+/-SEM呈现，同时星号表明探测两种目标之间的显著(p<0.05)差异。如图1中所示，单独的安理申(0.5mg/kg，经腹膜内)或测试化合物A(1mg/kg，口服)皆不会提高对熟悉目标的保持力。然而，如探测新颖目标和熟悉目标的平均时间之间的显著差异所表明的，两种化合物的组合产生显著记忆保持力。
实例3
无效剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂与有效剂量的5-HT6拮抗剂的组合对记忆保持力 的作用的评估
使用基本上与实例2中所述的程序相同的程序且采用0.5mg/kg经腹膜内的剂量的多奈哌齐(安理申)作为乙酰胆碱酯酶抑制剂组份和3mg/kg口服剂量的3-(1-萘基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑(测试化合物A)作为5-HT6组份，获得图2中所示的结果。
结果和讨论：
图2中，数据以平均值+/-SEM呈现，同时星号表明探测两种目标之间的显著(p<0.05)差异。如可从图2中看到，安理申(0.5mg/kg，经腹膜内)单独不产生识别记忆的提高。测试化合物A(3mg/kg，口服)单独可提高对熟悉目标的保持力。然而，如探测新颖目标和熟悉目标的平均时间之间的显著差异所表明，两种化合物的组合产生显著记忆保持力。若产生非特异性次生效应，则有效剂量的5-HT6拮抗剂与无效剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合不会削弱如可预期的表现。
实例4
有效剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂与有效剂量的5-HT6拮抗剂的组合对记忆保持力 的作用的评估
使用基本上与实例2中所述的程序相同的程序且采用1mg/kg经腹膜内的剂量的多奈哌齐(安理申)作为乙酰胆碱酯酶抑制剂组份和3mg/kg口服剂量的3-(1-萘基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑(测试化合物A)作为5-HT6组份，获得图3中所示的结果。
结果和讨论：
图3中，数据以平均值+/-SEM呈现，同时星号表明探测两种目标之间的显著(p<0.05)差异。如可在图3中看到的，当与经媒剂处理的动物的表现相比时，单独的安理申(1mg/kg，经腹膜内)和单独的测试化合物A(3mg/kg，口服)可提高对熟悉目标的保持力。如探测新颖目标和熟悉目标的平均时间之间的显著差异所表明，两种化合物的组合也产生显著记忆保持力。若产生非特异性次生效应，则有效剂量的5-HT6拮抗剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合不会削弱如可预期的表现。
实例5
无效剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-HT6拮抗剂的组合对记忆保持力的作用的评 估
使用基本上与实例2中所述的程序相同的程序且采用0.5mg/kg经腹膜内的剂量的多奈哌齐(安理申)作为乙酰胆碱酯酶抑制剂组份和1.0mg/kg口服剂量的N，N-二甲基3-{[3-(1-萘基-磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺(测试化合物B)作为5-HT6组份，获得图4中所示的结果。
结果和讨论：
图4中，数据以平均值+/-SEM呈现，同时星号表明探测两种目标之间的显著(p<0.05)差异。如图4中所示，单独的安理申(0.5mg/kg，经腹膜内)或单独的测试化合物B 1mg/kg，口服)皆不可提高对熟悉目标的保持力。然而，如探测新颖目标和熟悉目标的平均时间之间的显著差异所表明，在此等无效剂量下两种化合物的组合产生显著记忆保持力。
实例6
无效剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-HT6拮抗剂的组合对记忆保持力的作用的评 估
使用基本上与实例2中所述的程序相同的程序且采用0.1mg/kg腹膜内剂量的加兰他敏(加兰)作为乙酰胆碱酯酶抑制剂组份和1.0mg/kg口服剂量的N，N-二甲基3-{[3-(1-萘基-磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺(测试化合物B)作为5-HT6组份，获得图5中所示的结果。
结果和讨论：
图5中，数据以平均值+/-SEM呈现，以星号表明探测两种目标之间的显著(p<0.05)差异。如可在图5中看到的，单独的加兰(0.1mg/kg，经腹膜内)或单独的测试化合物B(1mg/kg，口服)皆不会提高对熟悉目标的保持力。然而，如探测新颖目标和熟悉目标的平均时间之间的显著差异所表明，在此等无效剂量下两种化合物的组合产生显著记忆保持力。
实例7
乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-HT6拮抗剂的组合对大鼠背海马体中乙酰胆碱释放的作 用的评估
在此评估中，将多奈哌齐(安理申)用作乙酰胆碱酯酶抑制剂组份且将N，N-二甲基-3-{[3-(1-萘基-磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺(测试化合物B)用作5-HT6组份。以三氟溴氯乙烷使雄性Sprague Dawley大鼠麻醉且将其紧固于立体定位仪中以允许在背海马体上植入微透析引导管(坐标XXX；Paxinos&Watson1986)。使用牙科用丙烯酸树脂和两根小头骨螺钉固定引导管。手术之后，使动物个别居住于微透析笼中且可自由获取食物和水。接下来的一天经引导管将微透析探针插入海马体中。以人工脑脊髓液在0.5μl/min的流动速率下灌注探针。每40分钟收集透析液且在收集之后立即置于干冰上以供进行随后分析。探针插入之后允许3小时的稳定期，在此时间之后收集基线样品达120分钟。随后给大鼠服用安理申(0.5mg/kg经腹膜内)或媒剂(盐水，1ml/kg经腹膜内)。30分钟后，给大鼠服用测试化合物B(1mg/kg口服)或媒剂(2％ tween、0.5％甲基纤维素、1ml/kg口服)。给药之后，收集透析样品达200分钟。在实验最后，使动物安乐死且以组织学方式验证探针位置。舍弃来自具有错误探针位置的动物的数据。使用LC/MS/MS分析透析液的ACh含量。结果展示于图6中。
结果和讨论：
数据为平均值±sem乙酰胆碱浓度，表示为自基线的变化％。箭头表示注射时间。如可在图6中看到的，单独的测试化合物B不影响乙酰胆碱而安理申引起50％的增加。测试化合物B与安理申的组合使乙酰胆碱增加3倍。

Claims (19)

1.一种用于治疗需要治疗的患者的认知病症的方法，其包含提供给所述患者治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-羟色胺-6拮抗剂的组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自基本上由多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galanthamine)、雷斯替明(rivastigmine)和其医药学上可接受的盐组成的群组。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述5-羟色胺-6拮抗剂为式I的化合物：
Figure A200780003019C00021
其中
R1为-W(CR5R6)nNR7R8、
Figure A200780003019C00022
或
W为O、S、NR、CH2、CO、CH2Y、CH2CO、CONR或NRCO；
X为O、S、NR、CH2、CO、CH2Y、CH2CO、CONR或NRCO；
Y为O、S或NR；
A为C、CR11或N；
当W为CH2时，n为0或整数1、2、3、4、5或6；
当W为CH2CO、CO或NRCO时，n为整数1、2、3、4、5或6；
当W为O、S、NR、CH2Y或CONR时，n为整数2、3、4、5或6；
m为0或整数1、2、3、4、5或6；
p为0或整数1或2；
R为H或视情况经取代的烷基；
R2为H、卤素、CN、OR12、CO2R17、CONR13R14，或各视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R3为H、SO2R18或各视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R4为H或SO2R18，其限制条件为当R3为SO2R18时，则R4必须为H；
R5和R6各独立地为H或视情况经取代的烷基；
R7和R8各独立地为H或各视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，或者R7和R8可与其所连接的原子共同形成视情况含有选自O、N或S的额外杂原子的视情况经取代的3至7元环；
R9为H或各视情况经取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
R10为H、COR15或各视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R11为H、OH或视情况经取代的C1-C6烷氧基；
R12为H、COR16或各视情况经取代的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
R13和R14各独立地为H或视情况经取代的烷基；
R15和R16各独立地为各视情况经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R17为H或各视情况经取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；且
R18为视情况经取代的芳基、杂芳基或在桥头具有N原子且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的8至13元双环或三环系统；
或
其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述5-HT6拮抗剂选自基本上由下列物质组成的群组：
3-(1-萘基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；
N，N-二甲基-3-{[3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺；
1-(苯基磺酰基)-4-(1-哌嗪基)-1H-吲唑；
(2-{[3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)胺；
5-氯-N-[4-甲氧基-3-(1-哌嗪基)苯基]-3-甲基苯并(b)噻吩-2-磺酰胺；
4-氨基-N-[2，6-双(甲氨基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺；
4-氨基-N-[2，6-双(甲氨基)吡啶-4-基]苯磺酰胺；
其医药学上可接受的盐；和
其立体异构体。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述病症为阿兹海默症(Alzheimer′s disease)。
6.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-羟色胺-6拮抗剂的组合。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自基本上由多奈哌齐、加兰他敏、雷斯替明、和其医药学上可接受的盐组成的群组。
8.根据权利要求6或7所述的组合物，其中所述5-HT6拮抗剂为式I的化合物：
其中
R1为-W(CR5R6)nNR7R8、
Figure A200780003019C00042
或
W为O、S、NR、CH2、CO、CH2Y、CH2CO、CONR或NRCO；
X为O、S、NR、CH2、CO、CH2Y、CH2CO、CONR或NRCO；
Y为O、S或NR；
A为C、CR11或N；
当W为CH2时，n为0或整数1、2、3、4、5或6；
当W为CH2CO、CO或NRCO时，n为整数1、2、3、4、5或6；
当W为O、S、NR、CH2Y或CONR时，n为整数2、3、4、5或6；
m为0或整数1、2、3、4、5或6；
p为0或整数1或2；
R为H或视情况经取代的烷基；
R2为H、卤素、CN、OR12、CO2R17、CONR13R14，或各视情况经取代的烷基、
烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R3为H，或各视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R4为视情况经取代的芳基、杂芳基或在桥头具有N原子且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的8至13元双环或三环系统；
R5和R6各独立地为H或视情况经取代的烷基；
R7和R8各独立地为H或各视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，或者R7和R8可与其所连接的原子共同形成视情况含有选自O、N或S的额外杂原子的视情况经取代的3至7元环；
R9为H或各视情况经取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
R10为H、COR15或各视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R11为H、OH或视情况经取代的C1-C6烷氧基；
R12为H、COR16或各视情况经取代的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
R13和R14各独立地为H或视情况经取代的烷基；且
R15和R16各独立地为各视情况经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R17为H或各视情况经取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
或
其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的组合物，其具有其中R1为O(CH2)3NH2、O(CH2)3N(CH3)2或哌嗪基且R18为视情况经取代的芳基的式I化合物。
10.根据权利要求9所述的组合物，其具有其中R2和R3为H、R4为SO2R18且R18为萘基的式I化合物。
11.根据权利要求9所述的组合物，其具有其中R2和R4为H、R3为SO2R18且R18为苯基的式I化合物。
12.根据权利要求8所述的组合物，其中所述5-HT6拮抗剂选自基本上由下列物质组成的群组：
3-(1-萘基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；
N，N-二甲基-3-{[3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺；
1-(苯基磺酰基)-4-(1-哌嗪基)-1H-吲唑；
(2-{[3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)胺；
5-氯-N-[4-甲氧基-3-(1-哌嗪基)苯基]-3-甲基苯并(b)噻吩-2-磺酰胺；
4-氨基-N-[2，6-双(甲氨基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺；
4-氨基-N-[2，6-双(甲氨基)吡啶-4-基]苯磺酰胺；
其医药学上可接受的盐；和
其立体异构体。
13.根据权利要求7所述的组合物，其中所述5-HT6拮抗剂为3-(1-萘基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑或其医药学上可接受的盐。
14.根据权利要求7所述的组合物，其中所述5-HT6拮抗剂为N，N-二甲基-3-{[3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺或其医药学上可接受的盐。
15.根据权利要求7所述的组合物，其中所述5-HT6拮抗剂为1-(苯基磺酰基)-4-(1-哌嗪基)-1H-吲唑或其医药学上可接受的盐。
16.一种含有乙酰胆碱酯酶抑制剂和5-HT6拮抗剂的产品，其作为组合制剂同时、分别或相继用于认知病症疗法中。
17.一种乙酰胆碱酯酶抑制剂和5-HT6拮抗剂的用途，其用于制造供治疗认知病症的药剂。
18.一种5-HT6拮抗剂的用途，其用于制造供治疗认知病症的药剂，此药剂用于另外包含以乙酰胆碱酯酶抑制剂来治疗的疗法中。
19.一种乙酰胆碱酯酶抑制剂的用途，其用于制造供治疗认知病症的药剂，此药剂用于另外包含以5-HT6拮抗剂来治疗的疗法中。
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