JP2009525025A - ニューロンニコチン受容体リガンドおよびその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、ニューロンニコチン受容体リガンド、ニューロンニコチン受容体調節用のそのようなリガンド、特に有用な副作用耐用性を示すそのようなリガンドの特定方法に関し、ならびにそのようなニューロンニコチン受容体リガンドを用いて医薬組成物および製品を提供する方法に関する。

Description

本発明は、ニューロンニコチン受容体リガンド、ニューロンニコチン受容体調節におけるそのようなリガンドの特定方法ならびにそのようなニューロンニコチン受容体リガンドの使用方法に関する。

ニコチン性アセチルコリン受容体類（ｎＡＣｈＲ類）は、中枢神経系（ＣＮＳ）および末神経系（ＰＮＳ）全体に広く分布している。そのような受容体は、特に広範囲の神経伝達物質、例えばアセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンおよびＧＡＢＡなど（これらに限定されるものではない。）の放出を調節することで、ＣＮＳ機能の調節において重要な役割を果たす。その結果、ニコチン受容体は、非常に広範囲の生理効果に介在し、特に認識機能、学習および記憶の機能、神経変性、疼痛および炎症、精神病および感覚ゲート開閉、気分および情緒に関係する障害の治療的処理における標的となってきた。

ｎＡＣｈＲの多くのサブタイプが、ＣＮＳおよび末梢に存在する。各サブタイプは、全体的な生理機能の調節に対して異なる効果を有する。代表的にはｎＡＣｈＲ類は、サブユニットタンパク質の五量体組立物から構成されるイオンチャンネルである。α２〜α１０およびβ２〜β４という少なくとも１２種類のサブユニットタンパク質が、神経組織で特定されている。これらのサブユニットは、多様な受容体サブタイプを構成する多様なホモマーおよびヘテロマーの組み合わせを提供する。例えば、脳組織でのニコチンの高アフィニティ結合を担当する支配的な受容体は、組成（α４）_２（β２）_３（α４β２サブタイプ）を有する。従って、ニューロンニコチン受容体（ＮＮＲ）調節において活性を示す各種化合物が、ニコチン様コリン作働系が示唆される各種障害、例えば認知障害に関係する障害または状態の治療に有用であることが認められている。

このようなＮＮＲリガンドが有効であることが認められているが、これらの治療活性はＮＮＲ介在の副作用のために制限され得る。植物アルカロイドニコチンのように、ある種の化合物はｎＡＣｈＲ類の各種サブタイプと相互作用し得る。そのような化合物は、有用な治療特性を示し得るが、ある種のＮＮＲリガンドが介在する効果の全てが望ましいものとは限らない。例えばニコチンは、治療用量で妨害する消化管系および心血管系での副作用を生じ、それの中毒性および毒性は良く知られている。ある種のｎＡＣｈＲサブタイプのみとの相互作用に関して選択的であるリガンドによって、安全域を改善しながら有用な治療効果を得ることが可能となる。

ｎＡＣｈＲ調節活性を示す多様な種類の化合物が存在するが、ｎＡＣｈＲ、特にはＮＮＲリガンドの有用な治療特性を示し、ＮＮＲ介在副作用を生じる傾向を持たない別の化合物を提供することが有用であると考えられる。特に、副作用、特にＮＮＲ介在副作用、例えば心血管または消化管の異常の発生率が低いＮＮＲリガンドを特定する方法を提供することが有用であると考えられる。

発明の要旨
本発明は、ニューロンニコチン受容体リガンド、特にはＮＮＲ介在副作用の発生率が低く、副作用が良好に耐容されるものである可能性が高いＮＮＲリガンドを特定する方法に関する。この方法は、またα４β２ＮＮＲサブタイプに対する選択性を示す化合物を提供する段階を含み、そのような化合物はイン・ビトロで発現されるＮＮＲにおいて弱い作働薬活性を示す。そのような特性を示す化合物は、認識に対する陽性効果などのＮＮＲが介在する活性に関連する有用な認識効果を示す可能性がかなり高い。例えば、そのような化合物は、神経心理学的機能障害および認知機能障害を特徴とする状態および障害、例えばアルツハイマー病、双極性障害、統合失調症、統合失調性感情障害ならびに神経心理学的機能障害および認知機能障害を特徴とする他の関連する障害に対する有用な治療効果を示し得る。

さらにそのような化合物は、有用なＮＲが介在する効果、例えば神経心理学的系および認識に対する有用な効果を保持しながら、α４β２ＮＮＲサブタイプに対する選択性およびイン・ビトロで発現されるＮＮＲでの弱い作働薬活性を示さないＮＮＲリガンドと比較して、ＮＮＲ介在副作用が生じる可能性が低い可能性がかなり高い。従って、本発明の方法によって特定される化合物は、心血管および消化管の副作用の発生率を低いものとすることができ、これは少なくとも、例えば齧歯類および霊長類モデルなどの哺乳動物モデルなどの動物モデルで確認されており、添付資料Ａ（参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）に報告されている特定のＮＮＲリガンドについての試験結果によって示されるように、ヒトにおいても特定することができる。

さらに、イン・ビトロで発現されるＮＮＲでの作働薬活性を評価することで示すことができるα４β２ＮＮＲサブタイプに対する選択性およびＮＮＲでの弱い作働薬活性を示す化合物は、ニコチン受容体活性の調節が治療上有用なものである状態もしくは障害になりやすいまたはこれら状態もしくは障害を有する哺乳動物または対象に投与して、そのような治療的有用性を示す医薬化合物または組成物を提供することができる。臨床試験において、そのような化合物または組成物を、対象に投与して、ニコチン受容体活性の調節が有用である状態または障害に対して治療的有用性を示すことができる。対象からデータを得て、評価することで、治療効果についての統計的裏付けを得ることが可能である。そのような取得データを、医薬化合物または製品を評価および規制する規制当局に提出して、所望の医薬化合物の製造または上市の承認を得ることができる。

前記化合物、組成物、そのような化合物の特定方法、ならびにその化合物、組成物またはそのような化合物もしくは組成物の哺乳動物もしくは対象への投与から得られたデータの使用方法について、本明細書において、例えば下記「詳細な説明」でさらに説明する。

発明の詳細な説明
本発明の方法
本発明の一つの方法は、ニューロンニコチン受容体リガンド、特にα４β２ニューロンニコチン受容体サブタイプに対して選択的結合を示し、さらにはイン・ビトロで発現されるニューロンニコチン受容体において弱い作働薬活性を示すニューロンニコチン作働薬を特定する方法に関する。この方法は、１）α４β２ニューロンニコチン受容体サブタイプに選択的に結合する化合物を評価する段階；２）α４β２、α３β４またはα３β２ニューロンニコチン受容体サブタイプを発現する細胞へのイオンチャンネルフラックスを刺激する能力について化合物を評価する段階；３）α４β２ニューロンニコチン受容体サブタイプに選択的に結合し、α４β２、α３β４またはα３β２ニューロンニコチン受容体サブタイプを発現する細胞へのイオンチャンネルフラックスを刺激する弱い能力を示す化合物を特定する段階を有する。

この化合物は、各種方法を用いてα４β２ＮＮＲサブタイプへの結合について評価することができる。特に医薬品のためにニューロンニコチン受容体リガンド開発を行う業界の当業者が、化合物が選択的にα４β２に結合するか否かを決定する上で好適な各種方法で選択的なα４β２ＮＮＲサブタイプ結合を評価することが可能であろうということは、当業界において明らかである。

イン・ビトロで結合する選択的α４β２ＮＮＲサブタイプを評価する一つの方法は、ラット脳膜標本からの［^３Ｈ］−シチシンに化合物が置き換わる能力を評価することによるものである。この方法は、いずれか好適な結合条件下で行うことができる。［^３Ｈ］−シチシン結合についての好適な結合条件の例は、例えば少なくとも米国特許第５９４８７９３号；５９１４３２８号；および６８０９１０５号（これらの手順は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）で当業界において報告されている。ＩＣ_５０およびＫ_ｉ値は、［^３Ｈ］−シチシン結合アッセイで得られたデータから求めることができる。好ましくは、この方法における化合物は、［^３Ｈ］−シチシン結合部位で３０ｎＭ未満の結合アフィニティ、より好ましくは１５ｎＭ未満の結合アフィニティを示す。

あるいは、α４β２に対する化合物の選択的結合を評価する上で好適な他の方法を用いることができる。そのような方法においては、アッセイによって測定される好ましい結合アフィニティ量に変動があり得る。しかしながら当業者は、化合物の認識促進効果または他のＮＮＲが介在する治療上の有用性および化合物を用いることで示される副作用を評価する上で好適なイン・ビトロまたは動物モデルで選択される化合物の効果を考慮して、対象となる特定のα４β２選択的結合アッセイに好ましいレベルを決定することができるであろう。

この化合物は、各種方法を用いてα４β２、α３β４またはα３β２ニューロンニコチン受容体サブタイプを発現する細胞へのイオンチャンネルフラックスを刺激する能力に関して評価することができる。特に医薬品のためにニューロンニコチン受容体リガンド開発を行う業界の当業者は、イオンチャンネルフラックスを測定する上で好適な各種方法で、α４β２、α３β４またはα３β２ニューロンニコチン受容体サブタイプを発現する細胞へのイオンチャンネルフラックスを化合物が刺激する能力を評価することが可能であろうことが当業界では明らかである。

イオンチャンネルフラックスを評価する一つの方法は、組換えα４β２、α３β４またはα３β２ＮＮＲサブタイプで発現される細胞へのイオンフラックスの活性化を介したものである。あるいは、ＮＮＲを発現する自然細胞系も好適であることができる。この方法は、好適な結合条件下に行うことができる。［^３Ｈ］−シチシン結合についての好適な結合条件の例は、例えば少なくとも米国特許第６４０３５７５号および６１３３２５３号（これらの手順は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）で当業界で報告されている。そのようなイオンチャンネルフラックスアッセイから得られたデータを評価して、最大作働薬効力パーセントと正比例する最大ニコチン応答パーセント（％）を求めることができる。好ましくは、この方法に用いられる化合物は、４０％未満の最大作働薬効力を示す。

イオンチャンネルフラックスを評価する他の方法も使用可能である。そのような方法は、アッセイによって測定される最大作働薬効力パーセントにおいて変動し得る。しかしながら、当業者は、化合物の認識促進効果または他のＮＮＲが介在する治療上の有用性および化合物を用いることで示される副作用を評価する上で好適なイン・ビトロまたは動物モデルで選択される化合物の効果を考慮して、対象となる特定のイオンチャンネルフラックスアッセイの最大作働薬効力パーセントに好ましいレベルを決定することができるであろう。

前述の選択的α４β２結合方法およびイオンチャンネルフラックス方法を検討して、α４β２ニューロンニコチン受容体サブタイプに対して選択的結合を示し、さらにはイン・ビトロで発現されるニューロンニコチン受容体で弱い作働薬活性を示すニューロンニコチン受容体リガンドを特定することができる。

そのような特性を示す化合物は、認識に対する陽性効果などのＮＮＲが介在する活性に関連する有用な認識効果を示す可能性がかなり高く、例えば神経心理学的機能障害および認知機能障害を特徴とする状態および障害、例えばアルツハイマー病、双極性障害、統合失調症、統合失調性感情障害ならびに神経心理学的機能障害および認知機能障害を特徴とする他の関連する障害に対する有用な治療効果などがあるが、これらに限定されるものではない。

さらにそのような化合物は、α４β２ＮＮＲサブタイプに対する選択性およびイン・ビトロで発現されるＮＮＲでの弱い作働薬活性を示さないＮＮＲリガンドと比較した場合に、ＮＮＲ介在副作用の可能性が低い。従って、本発明の方法によって特定される化合物は、心血管および消化管副作用が低くなり得る。そのような化合物は、ニコチン受容体活性の調節が治療上有用なものである状態もしくは障害になりやすいまたはこれらの状態もしくは障害を有する哺乳動物または対象に投与して、例えば臨床試験で、そのような治療的有用性を示す医薬化合物または組成物を提供することができる。そのような化合物または組成物を、対象に投与して、ニコチン受容体活性の調節が有用である状態または障害に対して治療的有用性を示すことができる。対象からデータを得て、評価することで、治療効果についての統計的裏付けを得ることが可能である。そのような取得データを、医薬化合物または製品を評価および規制する権限を有する規制当局に提出して、所望の医薬化合物の製造または上市の承認を得ることができる。製薬上許容される担体中に化合物を組み込むことで、好適な医薬化合物を得ることができる。

本発明の医薬組成物における化合物または有効成分の実際の用量レベルを変えて、特定の患者における所望の治療応答、組成物および投与形態を得る上で有効な活性化合物の量を得ることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度ならびに治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に上げることは、当業界の技術の範囲内である。

上記のおよび他の治療で使用される場合、治療上有効量の本発明の化合物のうちの一つを、純粋な形または、そのような形態が存在する場合には、製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ形態で用いることができる。あるいはこの化合物は、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて対象の化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定することは明らかである。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。

ヒトおよび下等動物に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．００１から約１ｇ／ｋｇの範囲である。より好ましい用量は、約０．１０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲、より好ましくは１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇとすることができる。所望に応じて、その有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。結果的に、単一用量組成物には、１日用量を構成する量またはその整数分の１の量を含有させることができる。

本発明の化合物
本発明に好適な化合物は、α４β２ニューロンニコチン受容体サブタイプに対して選択的結合を示す化合物であることができ、さらにその化合物がニューロンニコチン受容体拮抗薬（例えばジヒドロ−β−エリトロイジン臭化水素酸塩（ＤＨＢＥ））でない場合には、イン・ビトロで発現されるニューロンニコチン受容体で弱い作働薬活性を示す化合物であることができる。好適な化合物の例には、例えば下記の構造を有する２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン

であるＡＢＴ−０８９があり、これは１４ｎＭの結合アフィニティＫ_ｉを示し、これはさらに、米国特許第５９４８７９３号（参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。

本方法に好適な別の化合物は、例えば下記の構造を有する化合物（Ｒ，Ｒ）−１−（ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール

であり、これは８．８ｎＭの結合アフィニティＫ_ｉを示し、これはさらに、米国特許第６８０９１０５号（参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。

本方法に好適なさらに別の化合物は、例えば下記の構造を有する化合物

であり、これは０．０４ｎＭの結合アフィニティＫ_ｉを示し、これはさらに、米国特許第６１２７３８６号（参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。

本方法に好適な別の化合物は、例えば下記の構造を有する化合物

であり、これは１．５ｎＭの結合アフィニティＫ_ｉを示し、これはさらに、米国特許第６８０９１０５号（参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。

このような化合物は、選択的α４β２ニューロンニコチン受容体サブタイプ結合およびα４β２、α３β４またはα３β２ＮＮＲサブタイプを発現する細胞でのイオンチャンネルフラックスを刺激する弱い能力を示している。これらの各化合物は、ニューロンニコチン結合Ｋ_ｉの１０倍以内の遊離血漿濃度レベルで効力を示す。従って、このような化合物の投与における標的血漿濃度レベルを定義することも、本発明の一部であると想到される。従って本発明は、最大効力を与える化合物の特定方法および使用方法を提供する。

さらに、実施例、特には実施例３に添付の試験結果で示したように、化合物ＡＢＴ−０８９は、コナー（Connor）の成人ＡＤＨＤ評点スケール（ＣＡＡＲＳ）を用いて評価したヒト臨床試験で効力を示し、良好に耐容された。α４β２ニューロンニコチン受容体サブタイプに対する選択的結合およびイン・ビトロで発現されるニューロンニコチン受容体に対する弱い作働薬活性を示す化合物であるＡＢＴ−０８９効力を評価するための方法および材料については、実施例に記載している。

そのようなヒト臨床データを規制当局に提供して、規制上の認可を得ることができる。そのデータは、医薬化合物または医薬品の評価もしくは規制またはその両方を行う権限を有する規制当局にそのデータを提供して、その規制当局から所望の医薬化合物の製造または上市の両方を行う認可を得ることができる。そのようなデータは、ＡＢＴ−０８９ヒト臨床データに関係するものである場合、特にヒト臨床データが無作為二重盲検プラシーボを対照とする多用量試験に関係したものである場合に特に有用となり得る。さらに、そのようなヒト臨床データを用いて、規制当局から得られる所望の医薬化合物を製造または上市する承認に関係する医薬品を得ることができる。そのようなデータは、その医薬品が、ニコチンアセチルコリン受容体活性の調節が治療上有用である状態を有する哺乳動物を治療する上で有用である場合に特に有用であり、この状態は、アルツハイマー病、双極性障害、統合失調症または統合失調性感情障害である。

本発明の組成物
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の所望の化合物を含む医薬組成物も提供する。この組成物は、１以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物を含む。この医薬組成物は、固体または液体製剤での経口投与、非経口注射または直腸投与向けに製剤することができる。

本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、無毒性で不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料またはあらゆる種類の製剤補助剤を意味する。製薬上許容される担体として役立ち得る材料の一部の例としては、乳糖、グルコールおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそれの誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウ；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤があり、製剤の当業者の判断に従って、組成物中に着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤を存在させることもできる。

本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴剤として）、口腔投与で投与することができるか、あるいは経口もしくは経鼻の噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、大槽内、皮下および動脈への注射および注入などの投与形態を指す。

非経口注射用の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系または非水系の液剤、分散液または乳濁液ならびに無菌の注射用の液剤もしくは分散液に入れて再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど、およびこれらの好適な混合物）、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステル類、またはこれらの好適な混合物などがある。例えば、レシチンなどの被覆を用いたり、分散液の場合には必要な粒径を維持することで、および界面活性剤を用いることで、組成物の好適な流動性を維持することができる。

これらの組成物には、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有させることもできる。微生物の活動の防止は、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗細菌剤および抗真菌剤によって確実に行うことができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張性薬剤を含有させることも望ましい場合がある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を使用することで、注射用医薬製剤の吸収を延長させることができる。

場合によって、薬剤の効果を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。これは、水溶性が低い結晶または非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。薬剤の吸収速度はそれ自体の溶解速度によって決まり、溶解速度は次に、結晶径および結晶形によって決まり得る。あるいは、非経口投与製剤を、薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁させることで投与することができる。

懸濁液には活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントガムおよびこれらの混合物などの懸濁剤を含有させることができる。

所望に応じ、そしてより効果的な分散を行うために、本発明の化合物を、ポリマー基材、リポソームおよびミクロスフィアなどの徐放系または標的送達系に組み込むことができる。これらは、例えば細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に無菌水または何らかの他の無菌注射媒体に溶かすことができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。

注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセルマトリクスを形成することで製造される。ポリマーに対する薬剤の比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）類などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳濁液に薬剤を捕捉させることでも製造される。

注射製剤は例えば、細菌保持フィルターによる濾過によってまたは使用直前に無菌水その他の無菌注射媒体に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形での滅菌剤の組み込みによって、滅菌することができる。

注射製剤、例えば無菌注射用の水系または油系懸濁液は、好適な分散剤および湿展剤ならびに懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、１，３−ブタンジオール溶液などの無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液、懸濁液もしくは乳濁液であることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、リンゲル液Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を、従来のように溶媒または懸濁媒体として用いる。この目的のために、合成のモノもしくはジグリセリド類などのいかなる商品の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射の製剤に用いられる。

経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤においては、１以上の本発明の化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１以上の不活性で製薬上許容される担体と混合するおよび／またはａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびサリチル酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸化合物および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤にはさらに緩衝剤を含有させることもできる。

同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖と高分子量ポリエチレングリコール類を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充填剤として使用することもできる。

錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶被覆剤および医薬製剤業界で公知の他の被覆剤などの被覆剤および外殻を用いて製剤することができる。これらに適宜に乳白剤を含有させることができ、腸管のある一定の部分のみまたはその部分で優先的に、遅延的に有効成分を放出する組成物とすることもできる。活性剤の放出を遅延させる上で有用な材料の例としては、ポリマー物質およびロウ類などがある。

経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に液体製剤には、例えば水または他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、溶解剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類などの乳化剤、ならびにこれらの混合物を含有させることができる。

不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。

本発明の化合物はリポソームの形で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは通常、リン脂質または他の脂質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散した単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるあらゆる無毒性で生理的に許容される、代謝可能な脂質を用いることができる。リポソームの形での本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、安定剤、保存剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）であり、別個または併用で使用される。

リポソームの形成方法は当業界では公知である。例えばプレスコットの編著を参照する（Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), p.33 et seq）。

本発明の化合物は、無機もしくは有機酸から誘導される製薬上許容される塩、エステルまたはアミドの形態で用いることができる。本明細書で使用される「製薬上許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である式（Ｉ）の化合物の塩、両性イオン、エステルおよびアミドを含む。

「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。製薬上許容される塩は当業界では公知である。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツでまたは遊離塩基官能基を好適な有機酸と別個に反応させることで製造することができる。

代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、こられに限定されるものではない。

さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。

製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。

カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基とまたはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。

本明細書で使用される「製薬上許容されるエステル」という用語は、イン・ビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、ヒトの身体で容易に分解して親化合物もしくはそれの塩を生じるものなどがある。本発明の製薬上許容される無毒性エステルの例には、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステルおよびＣ_５〜Ｃ_７シクロアルキルエステルなどがあるが、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、従来法に従って製造することができる。製薬上許容されるエステルは、ヒドロキシ基を有する化合物を酸および酢酸などのアルキルカルボン酸とまたは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることで、ヒドロキシ基に懸垂させることができる。カルボン酸基を含む化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、カルボン酸基を有する化合物を、トリエチルアミンなどの塩基およびハロゲン化アルキル、トリフ酸アルキル（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル）と反応させることで、その化合物から製造される。これらは、その化合物を塩酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることで製造することもできる。

本明細書で使用される「製薬上許容されるアミド」という用語は、アンモニア、１級Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミンおよび２級Ｃ_１〜Ｃ_６ジアルキルアミンから誘導される本発明の無毒性アミドを指す。２級アミンの場合、そのアミンは１個の窒素原子を有する５員もしくは６員複素環の形態であることもできる。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル１級アミドおよびＣ_１〜Ｃ_２ジアルキル２級アミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、従来の方法に従って製造することができる。製薬上許容されるアミドは、アミノ基を有する化合物を無水アルキル酸、無水アリール酸、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アロイルと反応させることで、１級または２級アミン基を有する化合物から製造することができる。カルボン酸基を有する化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤、ならびに例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンなどのアルキルアミン、ジアルキルアミンとカルボン酸基を有する化合物と反応させることで、その化合物から製造される。これらは、モレキュラーシーブスを加えるなどの脱水条件下で、硫酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボン酸とまたは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と前記化合物を反応させることによっても製造することができる。前記組成物は、製薬上許容されるプロドラッグの形態で本発明の化合物を含むことができる。

本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中の加水分解によって急速に本発明の化合物にイン・ビボで変換され得る。詳細な議論が文献にある（T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A. C. S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)）。

本発明では、化学的に合成されるまたは化合物へのイン・ビボでの生体変換によって形成される医薬活性化合物が想到される。

下記の実施例および参考例を参照することで、本発明の化合物、組成物および方法についての理解が深まるが、これらの例は説明を目的としたものであって、本発明の範囲に限定を加えるものではない。

ニコチンアセチルコリンチャンネル受容体結合能力の測定
実施例１：［^３Ｈ］−シチシン結合アッセイ
結合条件については、文献（Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [³H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991）に記載の手順に変更を加えた。小脳を除いたラット脳からの膜豊富画分（ABS Inc., Wilmington, DE）を４℃でゆっくり解凍し、洗浄し、３０倍体積量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ／５ｍＭ ＫＣｌ／２ｍＭ ＣａＣｌ_２／２ｍＭ ＭｇＣｌ_２／５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁させた。タンパク質１００〜２００μｇを含むサンプルおよび０．７５ｎＭ［^３Ｈ］−シチシン（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA）を、最終容量５００μＬで４℃にて７５分間温置した。各化合物の７対数希釈濃度を、２連で調べた。非特異的結合を、１０μＭ（−）−ニコチン存在下に求めた。９６ウェル濾過装置（Packard Instruments, Meriden, CT）を用い、再湿潤ガラス繊維フィルター板（Millipore, Bedford, MA）上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷ＢＳＳ緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ／５ｍＭ ＫＣｌ／２ｍＭ ＣａＣｌ_２／２ｍＭ ＭｇＣｌ_２）２ｍＬで直ちに洗った。パッカード（Packard）マイクロシンチ（MicroScint）−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント（TopCount；登録商標）装置を用いて放射能を測定した。ＩＣ_５０値を、マイクロソフトのエクセル（登録商標）ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ｋ_ｉ値を、チェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）式（Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／１＋［リガンド］／Ｋ_Ｄ］）を用いてＩＣ_５０から計算した。

ニコチンアセチルコリンチャンネル受容体チャンネルイオンフラックスの測定
実施例２：ＩＭＲ−３２アッセイ
ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫クローン細胞系の細胞（ＡＴＣＣ、Rockville, Maryland, USA）を、確立された手順に従って、対数期の増殖に維持した。実験細胞を、細胞５０００００個／ｍＬの密度で２４ウェル組織培養皿に接種した。平板培養細胞を少なくとも４８時間増殖させてから、２μＣｉ／ｍＬの^８６Ｒｂ^＋（３５Ｃ_ｉ／ｍｍｏｌ）を３７℃で終夜負荷した。^８６Ｒｂ^＋流出アッセイを、^８６Ｒｂ^＋負荷、リンスおよび作働薬誘発流出の段階中に無血清ダルベッコの調整イーグル培地を用いた以外は、既報のプロトコールに従って行った（Lukas, RJ., J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 294-302, 1993）。データは、濃度１μＭでの^８６Ｒｂ^＋フラックスの活性化を反映し、（Ｓ）−ニコチンによって誘発される最大応答のパーセントとしての応答を反映している。このデータは、応答が大きいほど、末梢神経節受容体の活性化が強力になるように解釈され、これはさらに、例えば心血管系もしくは消化管系またはその両方に関して、イン・ビボで、望ましくない効果に対するより強力な寄与が起こることを示唆するように解釈される。

成人でのＡＤＨＤの処理についてのニューロンニコチン受容体部分作働薬のパイロット試験
実施例３：パイロット試験を計画して、成人注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療として、ニューロンニコチン受容体（ＮＮＲ）部分作働薬であるＡＢＴ−０８９を評価した。方法：ＡＤＨＤの成人に、プラシーボ、ＡＢＴ−０８９２ｍｇ、４ｍｇ、または２０ｍｇを各２週間ずつ、無作為二重盲検プラシーボ対照４×４ラテン方格法で計８週間投与した。一次結果に加えて、コナーの成人ＡＤＨＤ評点スケール（ＣＡＡＲＳ）、二次評点スケール、神経心理学的評価および安全性評価を完了させた。結果：十分特徴が特定されたＡＤＨＤの成人合計１１名が、この交差試験を完了した。ＡＢＴ−０８９は、一次エンドポイントであるＣＡＡＲＳ総症状スコアに関してプラシーボに勝っていた（プラシーボ：３８．０±−１．９；１日２回２ｍｇ：３２．２±−１．９、片側ｐ＝０．０２１；１日２回４ｍｇ：３３．２±−１．９、ｐ＝０．０４７；１日２回２０ｍｇ：３３．５±−１．９、ｐ＝０．０５６）。ＡＢＴ−０８９はまた、ＣＡＡＲＳ ＡＤＨＤ指数および過活動／衝動スコアおよび臨床包括的印象ＡＤＨＤ重度スコアについてもプラシーボに勝っていた。臨床効力エンドポイントであるＣＡＡＲＳ総症状スコアおよびＣＡＡＲＳ過活動／衝動スコアについては、浅い逆Ｖ字形用量−応答曲線が認められた。しかしながら、コンピュータによる認識力試験によって測定された注意効果および記憶効果についての用量−応答曲線は、用量直線性であるように思われた。安全性評価または副作用プロファイルにおいては、臨床的に意味のある所見は認められなかった。結論：このパイロット試験からのデータから、ＡＢＴ−０８９が成人ＡＤＨＤの治療において有効となり得るものであり、良好に耐容されることが示唆される。これらの有望な結果に基づいて、より長期間のより大規模な群間比較ＡＢＴ−０８９試験が必要である。

緒言
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）は、過活動、不注意さおよび衝動性の中核症状を特徴とする。学齢児童でのこれへの罹患率は、世界的に６から８％と推定され（Faraone et al 2003）、症状は小児期に発症した個人のうちの約５０％で成人期に持続する（Barkley et al 2002；Wilens et al 2004）。最近の疫学データでは、ＡＤＨＤが米国における成人の約４．７％で起こることが示唆されている（Kessler et al、近刊）。総計値も、成人でのＡＤＨＤが、この障害の小児型と表現型および遺伝子型において多くの類似点を共有することを裏付けている（Faraone et al 2005； Spencer 2004）。さらに、一生を通しての応答における薬理的類似性（Spencer 2004）および若者を新規化合物に曝露することについての倫理的検討のため、ＡＤＨＤの成人が所期相薬理試験において徐々に多く用いられるようになった。

成人におけるＡＤＨＤは、学問上、雇用上および結婚上の困難だけでなく、薬物乱用、抑鬱、不安および人格障害などの併存する精神障害とも関連している（Barkley 2002； Biederman 2004； Wilens et al 1995）。さらに、未処置であるＡＤＨＤの成人における疾病費用データは、医学的経費および社会的経費の両方において、条件を一致させたＡＤＨＤの成人でのデータよりはるかに大きい（Secnik et al 2005）。機能性における障害および生活の質における低下のレベルが高いことを考慮すると、ＡＤＨＤの成人では、ＡＤＨＤの治療が必要である。

現在、成人でのＡＤＨＤの治療では、刺激性薬剤および非刺激性薬剤の両方、ならびに補助的な構造的心理療法の使用が大きな基礎となっている（Saften et al 2004）。ＡＤＨＤについては食品・医薬品局（ＦＤＡ）承認の薬剤および他の薬剤の両方が利用可能であるにも拘わらず、多くの個人が耐容できないか、既存の化合物に対して応答せず、新規な作用機序を有する代替の薬剤の開発が必要とされている。

ＡＤＨＤなどの認知障害でのニコチン様コリン作働系の役割に対しての関心が高まっている。ＡＤＨＤの青年および成人で喫煙が多すぎることに加えて、ニコチンおよび関連する類縁物がＡＤＨＤの治療において効力を有することが明らかになっている（Conners 1996；Levin et al 1996；Wilens et al 1999）。

例えば、経皮的に投与されるニューロンニコチン受容体（ＮＮＲ）作働薬であるＡＢＴ−４１８は、成人３２名での対照臨床試験で、ＡＤＨＤ一般を、特に注意／認知障害を治療する上で有効であることがすでに明らかになっている（Wilens et al 1999）。さらに最近では、経口形態でのＮＮＲ部分作働薬であるＡＢＴ−０８９が、ヒト試験で利用可能となった。ＡＢＴ−０８９は、イン・ビトロで非常に選択的にヒトα４β２ＮＮＲに結合し、イン・ビトロで発現されるＮＮＲで弱い作働薬活性を有する。ＡＢＴ−０８９は、齧歯類および霊長類動物モデルで、注意、学習および記憶障害を改善することが明らかになっている。用量−応答曲線はＵ字形であり、効力は５から１５ｎｇ／ｍＬの血漿レベルを伴っている（Rueter et al 2004）。同様の知見が、Ｉ相連続投与ヒト試験で認められている。この連続投与試験では、注意の尺度である単純反応時間が、プラシーボと比較して１日２回５から４０ｍｇの範囲にわたり、ＡＢＴ−０８９で有意に改善した［Ｍ０２−４１１、データはアボット・ラボラトリーズ（Abbott Laboratories）で記録］。ＡＢＴ−０８９は、この用量範囲で良好に耐容された。このニコチン類縁体の認知障害に対する効果、ならびにＡＤＨＤ（特には青年および成人）で認識異常の程度が高いことを考慮すると（Biederman et aal 2000；Millstein et al 1997）、ＡＤＨＤの治療におけるＡＢＴ−０８９の使用は必然的である。

ここに報告されているのは、ＡＤＨＤの成人の治療におけるＡＢＴ−０８９の無作為二重盲検プラシーボ対照交差パイロット試験の結果である。本発明者らの目的は、ＡＤＨＤの成人における１日２回の２ｍｇ、４ｍｇおよび２０ｍｇのＡＢＴ−０８９の安全性および効力をプラシーボと比較することにあった。本発明者らは、プラシーボ条件と比較して、試験のＡＢＴ−０８９相が、ＡＤＨＤの中核症状における改善を伴っているであろうと仮定した。

この試験は、より大規模なＩＩｂプログラムを始める前に、この新規化合物についてのコンセプト証明を提供するための探求的信号検出ＩＩａ相試験として計画した。従って、相対的に少数の対象について、少数の非常に経験を積んだ試験施設で調べるコスト効率の高い計画を選択した。対象数を統計的検出力を失わない程度の少数に維持するために選択した一つの方法は、片側検定を行うことで薬剤がプラシーボより良好であるという仮説を調べるというものであり、こうして対象数は２０％減少した。さらに、群間比較設計ではなく交差設計を選択することでさらに、両側検定を行う同様の統計的検出力を有する従来の４群比較用量設定試験と比較して、調べる対象数は約１／１０に減った。対象には、プラシーボおよび３種類の用量のＡＢＴ−０８９を投与した。広い範囲の用量を選択して、信号検出の確率を最大とした。効果の比較的急速な開始が予想されたことから（約１から２時間、データはアボットで記録している）、投与期間を１処理当たり２週間に限定した。しかしながらその計画によって、各対象には、４〜６週間にわたって試験薬への連続曝露が行われることとなった。

試験は、対象全員が試験を完了する前に中止した。合計６１名の対象が登録し、１１名が試験を完了していた。この発表データは、全交差試験を完了した１１名の対象の結果に焦点を当てたものである。残り５０名の患者では、データは部分的なものに過ぎず、ほとんどが試験の最初の２週間に限られていた。

方法および材料
対象−臨床面接によって評価され、ＡＤＨＤの情動障害および統合失調症診断基準についてのセントルイス少年計画（St. Louis Kiddie Shedule）でワシントン大学（ＷＡＳＨ−Ｕ−ＫＳＡＤＳ）（Orvaschel 1985）（Geller et al 1998）で確認されたＡＤＨＤのＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ基準を満足した年齢１８〜６０歳の対象が、試験での選択に関して適格であった。さらに、スクリーニングおよび第１日でのコナーの成人ＡＤＨＤ評点スケール（ＣＡＡＲＳ）（Conners et al 1999）のサブスケールにうちの少なくとも一つにおける９項目のうちの少なくとも６項目でのスコアが≧２およびスクリーニングでの臨床包括的印象ＡＤＨＤ重度（ＣＧＩ−ＡＤＨＤ−Ｓ）試験（Guy 1976）におけるスコアが≧４（すなわち、少なくとも中等度の重度）であることが必要であった。除外基準は、登録前の３ヶ月以内に喫煙を行った者またはニコチン製品を使用した者；臨床上有意な慢性の医学的状態にある者；統合失調性感情障害もしくは双極性障害、強迫性障害、統合失調症その他の精神異常と現在診断されているかそれの病歴がある者；現在、治療を必要とする抑鬱のある者；重度の殺人または自殺観念のある者；異常な基底線臨床検査値を有する者；過去３ヶ月以内に薬物もしくはアルコールの乱用／依存のある者；向精神薬または刺激薬を現在使用している者；ならびに妊娠女性または授乳中の女性からなるものであった。治験審査委員会（Quorum IRB, Seattle, WA；The Human Research Committee at the Lawrence House, Boston, MA；the Institutional Board of Research Associates at the NYU School of Medicine, New York, NY；the New York Campus, VA NY Harbor Healthcare Systems Subcommittee for human subjects, research and development subcommittee, and research safety subcommittee, New York, NY；the University of Vermont Committee on Human Research, Burlington, VT；the Scientific Advisory Committee of Burlington, VT；およびthe University of Chicago Hospitals IRB, Chicago, IL）が、試験プロトコールを承認し、対象全員に文書でのインフォームド・コンセントが提供された。

試験計画−最初の２週間にわたる薬剤ウォッシュアウトおよびスクリーニング期間後、対象を８週間の二重盲検治療期間に登録した。資格のある対象を４つの治療手順のうちのいずれかに無作為に割り付け（中央コンピュータ発生無作為化スケジュールに従って）、そこでは対象は、それぞれ２週間にわたって１日２回（朝食の３０分前とそれから８時間後）、ＡＢＴ−０８９２ｍｇ、４ｍｇおよび２０ｍｇそして条件を一致させたプラシーボの投与を受け、治療間にウォッシュアウトは設けなかった。試験計画方式については、下記の表１に示してある。

評価−試験開始に先立って、ＣＡＡＲＳの評点担当者の訓練および認定を行った。治験担当医師管理ＣＡＡＲＳ、ＣＧＩ−ＡＤＨＤ−Ｓ、ハミルトン不安スケール（ＨＡＭ−Ａ）（Hamilton 1959）およびハミルトン抑鬱スケール（ＨＡＭ−Ｄ）（Hamilton 1960）を、基底線時および各治療期間完了後（第１４日、２８日、４２日および５６日）に対象に与えた。ＣＡＡＲＳ、ＨＡＭ−ＡおよびＨＡＭ−Ｄ評点は、それ以前の７日間に基づいたものであった。訓練後、対象は、基底線時および各治療期間完了後に、コナーの連続成績試験（Conners 1995）およびストループ・カラーワード試験（Stroop Color Word Test）（Jensen and びRohwer 1966）を含むように変更を加えたコンピュータ化認知評価バッテリー（battery）（Simpson et al 1989）に記入した。評価した項目の中には、注意タスク（単純および選択反応時間、指（digit）覚醒）、選択的注意（コナーのＣＰＴ）、作業記憶タスク（数字および空間作業記憶、急速視覚情報処理）、エピソード的二次記憶（直後および遅延言葉再生、言葉および画像認識）、運動制御タスク（追跡（tracking））および実行機能（ストループ効果）があった。

薬物動態分析用の血液検体を、第１日の０、１、２、４および８時間ならびに各投与期間の最終日における投与の約２時間後に採取した。血液検体は直ちに４℃以下で保存した。血液検体を、冷蔵遠心分離機を用いて採血の１時間以内に遠心して、血漿を分離した。血漿検体を、プラスチック製ピペットを用いてプラスチック製バイアルに移し入れた。血漿検体を遠心から１時間以内に−２０℃で冷凍し、分析のためにアボット・ラボラトリーズに送られてくるまで冷凍状態に維持した。

安全性は、有害事象の自発的報告によって評価した。さらに、臨床検査データ（血液学、化学検査、尿検査）、生命徴候および心電図（ＢＣＧ）を、基底線時および各治療期間終了後に得た。

統計データ−一次効力エンドポイントは、各治療期間の最終日に得られたＣＡＡＲＳ総ＡＤＨＤ症状スコア（不注意および過活動／衝動スコアの合計）であった。治療間の差を、治療、期間および順序および順序内対象（subjects-within-sequence）の無作為効果について適合させた条件を確定した分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて評価した。二次効力の評価基準（ＡＤＨ指数、ＣＡＡＲＳ過活動／衝動スコア、ＣＡＡＲＳ不注意スコア、ＣＧＩ−ＡＤＨＤ−Ｓ、ＨＡＭ−Ａ、ＨＡＭ−Ｄ）およびコンピュータ化認知評価バッテリー）ならびに各治療期間終了後に得られた平均臨床検査、生命徴候および心電図（ＥＣＧ）データについての治療間差も、ＡＮＯＶＡによって評価した。ＡＮＯＶＡモデルの枠組みの範囲内で、ＡＢＴ−０８９の各用量をプラシーボと比較した。このコンセプト証明試験における多重比較に関して補正はなかった。効力の統計的検定は片側であり、ｐ値≦０．０５０を統計的に有意と見なし、０．０５１から０．０１０の値は統計的傾向を示していた。

両側検定を行うフルサイズ（full-sized）群間比較用量決定試験の実施が、プラシーボと比較してＡＢＴ−０８９で少なくとも改善を示すことに基づいてたものであると考えられることから、片側検定を選択した。０．３７という仮定効果サイズは、治療から２から１０週間後のＡＤＨＤの成人におけるアトモキセチン多施設試験からの結果と一致している（Michelson et al 2003）。０．５という対象内相関を、そのスケールにおける公開されている検定／再検定信頼性結果からの相関に対する下限と仮定した。

この試験には、ラテン方格法の一種であるウィリアムス法（Williams design）を採用した（Senn 1993）。ウィリアムス法は、各治療が等しい回数他の全ての治療に先行し、不均等持ち越し効果の評価が可能である交差設計の特殊な場合である。この設計の検出力は、４つの治療期間全てを完了する対象全員に依るものである。０．３７という効果サイズおよび０．５という対象内相関において、全ての治療を完了した対象４８名という標本サイズであれば、α＝０．０５での片側検定で８０％の検出力でプラシーボと比較したＡＢＴ−０８９用量の優位性が検出されるものと考えられる。両側検定での群間比較ＩＩｂ相用量決定試験では、投与群当たり１３０名の対象、合計で５２０名の対象が必要である。

対象が試験期間中に実薬治療なしの状態で２週間を超えないようにし（すなわち、４つの試験治療期間のうちのいずれかの期間がプラシーボ）、少なくとも４週間にわたって「活性」薬剤での連続治療を可能とするために、連続する期間の用量間にウォッシュアウト期間を設けなかった。２週間の治療終了後に評価を行うことで、排除はできないとしても、持ち越しは低減されているはずである。不均等持ち越しの証拠が存在した場合、試験に選択した手順によって、解析における調節が可能になったものと考えられる。

経験的効果サイズを、差スコアの標準偏差によって割った各ＡＢＴ−０８９用量対プラシーボの平均差としてＣＡＡＲＳ総スコアについて計算した。

結果
背景データおよび病歴−計６１名の対象が登録され、１１名が別の前臨床データを残して試験が早期に中止する前に試験を完了した。１名の対象のみが、有害事象である眩暈のために試験参加を早期に中止し（試験第２日、その間にＡＢＴ−０８９ ２ｍｇを服用）、それについては治験担当医師の考えは、試験薬またはアルコールおよび違法医薬品の急性での同時使用に関連していた可能性があるというものであった。対象１名が試験期間中に同意を撤回し、対象１名が追跡調査不能となり、残りの対象４７名が、治験依頼者が試験を早期に中止した時に中止した。これら対象のほとんどが、５から１４日間の治療のみを完了していたことから、解析には含めなかった。ウィリアムス交差設計の統計的検出力では対象は全ての治療期間を完了することが要求されることを考慮して、試験を完了した対象１１名（６名が男性であり、８名が白人であり、平均（±ＳＤ）年齢は３２．０（１０．１５）歳であった。）のデータセットを用いて効力解析を行った。５名の対象が、ＡＤＨＤである一等親血縁者を有していた。対象３名が、少なくとも一つの生涯性の併存する精神障害を有しており、その対象は３名全員が抑鬱を報告した。

基底線で、対象６名が、ＣＡＡＲＳ不注意サブタイプについてのＤＳＭ−ＩＶ基準を満足し、５名が混合サブタイプの基準を満足し、ＣＡＡＲＳ過活動／衝動サブタイプの基準を満足した者はいなかった。基底線で、平均ＣＡＡＲＳスコアは、総スコアについて３９．１（８．０８）であり、不注意サブスケールについて２２．６（３．１４）であり、過活動／衝動サブスケールについて１６．５（６．０９）であり、ＡＤＨＤ指数について２５．４（４．７４）であった。対象は、高度に不安な状態でもなく（ＨＡＭ−Ａ＝７．１±５．１５）、抑鬱状態でもなかった（ＨＡＭ−Ｄ＝５．５±３．５０）。試験を完了した対象の基底線の特徴を、下記の表２に示してある。対象は、年齢を一致させた健常対照と比較していくつかのコンピュータ化認知評価で障害されており、個々の注意タスク内での障害された反応回数に反映されている。

治療効果−治療最終日に、ＣＡＡＲＳ総症状スコアに対する統計的に有意な治療効果（対プラシーボ）が、１日２回投与のＡＢＴ−０８９ ２ｍｇおよび４ｍｇの両方について認められ、その応答は、下記の表３に報告しているように、１日２回のＡＢＴ−０８９ ２０ｍｇについて統計的有意差（ｐ＝０．０５６）のレベルに近づいた。効果サイズは、１日２回投与の２ｍｇ、４ｍｇおよび２０ｍｇについてそれぞれ０．９２、０．７６および０．７１であった。ＣＡＡＲＳサブスケールによってデータを解析した場合、２週間の治療のみの後の全ての用量レベルでのＡＤＨＤ指数（プラシーボと比較して約１７％の改善）およびＡＢＴ−０８９ ２ｍｇおよび４ｍｇ用量での過活動／衝動スコア（プラシーボと比較して約２０％の改善）に、統計的に有意な改善が認められた。改善の傾向は用量２ｍｇおよび２０ｍｇについてのＣＡＡＲＳの不注意スコアについて認められ、プラシーボスコアと比較して約１１％の改善があった。用量応答曲線は、ＣＡＡＲＳ総症状スコアおよびＣＡＡＲＳ過活動／衝動サブスケールの両方について、動物データと同様の浅い逆Ｕ字形を有していた。しかしながら、ＣＡＡＲＳ不注意サブスケールには、用量応答は認められなかった。

一次エンドポイントについては、プラシーボに対する応答は、４つの治療期間全てを通じて同様であり、学習効果や期間効果がないことを示していた（期間１：［ｎ＝３］３６．７、期間２：［ｎ＝４］３８．５、期間３：［ｎ＝２］４０．５、期間４：［ｎ＝２］３５．５）。活性用量では、治療期間が長いほど治療効果が大きいように見えた。

ＣＧＩ−ＡＤＨＤ−Ｓの場合、プラシーボと比較してＡＢＴ−０８９が優れている治療差が、２ｍｇ用量後（ｐ＝０．０３１）および４ｍｇ用量後（ｐ＝０．０９３）に認められたが、２０ｍｇ用量後には認められなかった（ｐ＝０．１１２）。プラシーボ処置後の平均スコアは４．４７（０．２０）であったのに対して、２ｍｇ用量後では３．９２（０．２０）、４ｍｇ用量後では４．０９（０．２０）であり、２０ｍｇ用量後では４．１２（０．２０）であった。ＡＢＴ−０８９はＨＡＭ−ＡスコアにもＨＡＭ−Ｄスコアにも効果はなかった。

認知評価−この小さい標本でのコンピュータ化認知評価の結果は、注意および記憶効果についてのＡＢＴ−０８９用量−応答曲線が、用量直線性であるように思われることを示していた。数値作業記憶感度指数については、プラシーボ（０．８８２±−０．０２２；Ｐ＝０．０９１）と比較してＡＢＴ−０８９ ２０ｍｇ（０．９２３±−０．０２２）が好ましい傾向があった。空間作業記憶については、感度指数に統計的に有意な改善が、ＡＢＴ−０８９ ２０ｍｇ（０．９６６±０．０３１対プラシーボ：０．８９２±０．０３１、ｐ＝０．０２１）で認められ、傾向が２ｍｇ（０．９３７±０．０３１、Ｐ＝０．０７４）および４ｍｇ（０．９４６±０．０３１、ｐ＝０．０５２）で認められた。情報処理については、スピードに基づいてＡＢＴ−０８９ ２０ｍｇが好ましい傾向があったが（５１６．３±１２．７対プラシーボ：５４４．１±１２．７、ｐ＝０．０６５）、検出された標的パーセントや誤ったアラームに関しては用量間に差はなかった。選択的注意の尺度（連続成績試験）では、応答を非標的刺激に対して行う場合に起こる割り当て（commission）エラーの数に関して、全てのＡＢＴ−０８９用量レベルで統計的に有意な改善が認められた。連続成績試験からのＡＢＴ−０８９が好ましい他の治療用量差には、注意力についての２ｍｇ（０．５６±０．２７対プラシーボ：−０．０３±０．２７、ｐ＝０．０６６）、４ｍｇ（０．６８±０．２７、ｐ＝０．０３７）および２０ｍｇ（０．６９±０．２７、ｐ＝０．０３５）などがあった。注意（反応時間、警戒）、エピソード的二次記憶および実行機能（ストループ効果によって評価）の尺度については、ＡＢＴ−０８９とプラシーボの間に意味のある差はなかった。

薬物動態−薬物動態サンプリング時間点が限られていたため、ＮＯＮＭＥＭソフトウェアバージョンＶ）による非線形混合効果薬物動態モデリングアプローチを用いて、谷値濃度および平均濃度を推算した。１日２回２ｍｇおよび４ｍｇ後、下記の表４に示したように、値は５〜１５ｎｇ／ｍＬの標的範囲内にあった。

耐容性および安全性−１日２回２ｍｇから２０ｍｇの用量でのＡＢＴ−０８９は、本試験を完了した成人ＡＤＨＤ対象１１名によって良好に耐容された。重篤な有害事象はなかった。有害事象の種類や薬剤投与に対する時間的もしくは用量的な関係に、臨床的に意味のある傾向はなかった。ほとのどの有害事象が、重度においては軽度もしくは中等度であった。最も一般的に報告された治療関係の事象（いずれかの期間での治療中に複数の対象）は、下記の表５に示した頭痛、傾眠、疼痛（腕痛および歯痛）、食欲増加および神経質であった。４ｍｇ用量で１名のみの対象が吐き気を経験し、これは２０ｍｇや２ｍｇでは起こらず、同じ対象が４ｍｇおよび２０ｍｇ服用時に下痢を報告した。

試験中の臨床検査所見、生命徴候またはＥＣＧについては、臨床的に意味のある所見や用量関連の傾向はなかった。この試験に無作為に割り当てられ、大半が５から１４日の治療を受けた６１名の対象についての安全性評価からの結果は、１１名の試験完了者について報告されているものと一致していた。

結果のまとめ
ＡＤＨＤの成人対象１１名についてのこの小規模パイロット無作為二重盲検プラシーボ対照交差コンセプト証明試験では、ＡＢＴ−０８９による治療は、１０倍の用量範囲にわたって良好に耐容された。曝露期間が短かったにも拘わらず、この試験結果から、治験担当医師管理のＣＡＡＲＳによって評価した場合のＡＤＨＤの症状改善における効力の明瞭なシグナルが得られた。過活動／衝動症状ならびに不注意症状の両方が、ＡＢＴ−０８９に応答した。しかしながら本試験では、過活動／衝動症状に対する効果は、不注意症状に対する効果より数字的には大きかった。概して、一次および二次の両方の結果尺度に関して、低い方の２用量（１日２回で２ｍｇおよび４ｍｇ）で臨床的改善が認められた。本試験では、ＣＧＩ−ＡＤＨＤ−Ｓは、ＡＢＴ−０８９ ２ｍｇでプラシーボと比較してわずかではあるが有意な改善を示し、これは相対的に低い用量での効力のＣＡＡＲＳに関する所見を裏付けるものであった。しかしながら、コンピュータ化認知試験によって測定された注意効果および記憶効果についての用量−応答曲線は、用量直線的であるように思われた。その効力は、プラシーボと比較して各用量レベルでの２週間のみの治療後に検出されており、これはＡＤＨＤについてＡＢＴ−０８９の効力が急速に開始することを示唆している。興味深い点として、プラシーボに対する応答は、４つの治療期間で同様であり、持ち越し効果がないことを示していた。

比較的短い治療期間後にこのように少ない対象でこれらの有望な結果を検出できることで、ＡＢＴ−０８９のような比較的作用開始が急速である化合物について、ＡＤＨＤでの交差設計の使用の信頼性が高まる。交差設計は、調べている障害の症状が経時的に安定である場合には、コンセプト証明試験に特に適している。探求的試験には適しているが、そのような設計は検証的試験には必ずしも適しているとは限らないものと考えられる。交差設計は、アトモキセチン（Spencer et al 1998）、アデロール(Spencer et al 2001）およびＡＢＴ−４１８（Wilens et al 1999）を用いた先行技術の成人ＡＤＨＤコンセプト証明試験で用いられている。

早期相試験のジレンマの一つに、障害の至適用量の決定がある。本試験で評価した用量は、８時間の間隔で与えた１日２回投与の４ｍｇが、７０％を超える対象で午前中の投与後約２０時間にわたって、中断なく５から１５ｎｇ／ｍＬの範囲の群定常状態血漿濃度を維持するという薬物動態モデリングからの予測に基づいて選択したものである。５から１５ｎｇ／ｍＬの標的範囲は、動物実験（Decker et al 1997）由来のものであり、１日２回投与の２ｍｇおよび２０ｍｇは、それぞれ予想有効血漿レベルの下および上の効力を調べるために採用したものである。本試験での２つの低い方の用量後の血漿レベルは、標的範囲内であることから、本発明者らの動物モデルからの予測が裏付けられた。

本パイロット試験では、ＡＢＴ−０８９はプラシーボと比較したＡＤＨＤでの改善に関連していた。ＡＢＴ−０８９がα４β２受容体サブタイプに対する選択性を有することを考慮すると、これらの効果にこのＮＮＲサブタイプが介在している可能性がある。本試験の結果は、直接ＮＮＲ刺激がＡＤＨＤおよび関連する障害の認知障害における改善に関連していることを裏付ける最近増えつつある文献と一致している（Newhouse et al 2004）。認知に対して陽性の効果を有するＮＮＲ類などの化合物は、アルツハイマー病、双極性障害、統合失調症、統合失調性感情障害および他の関連する障害などの多くの神経心理学的および認知機能障害を特徴とする非常に多くの障害で治療上有用である可能性がある。明らかに、既知の認知障害を有する広いスペクトルの精神障害でのこれら薬剤の役割を評価するさらに多くの研究が必要である。

ＡＤＨＤに関しては、現在の結果は、ニコチン貼付剤の非常に短い試験がＡＤＨＤ成人で有効であることを報告したレビンら（Levin and Conners）による結果と同様である（Levin et al 1996）。同様に、関連するニコチン作働薬が成人でのＡＤＨＤにおいて臨床的に有用であることが明らかになっている（Wilens et al 1999）。これらの集合データはさらに、ニコチン受容体活性とＡＤＨＤの間の増えつつある十分に立証された関連性を裏付けるものである。

ＡＢＴ−０８９は良好に耐容された。本試験では、用量を制限する副作用や中止に至る症候の報告はなかった。本試験中においては、臨床的に意味のある心血管その他の臨床検査値の異常はなかった。しかしながら、希で特異的な反応を検出する能力は、対象数が少なく、治療条件および試験全体の期間が短いことで制限されている。さらに、多くの臨床試験で標準的な実務であるように、本試験では副作用の自発的報告を用いた。構造化副作用評点スケールの使用が、より多くの有害事象を誘発した可能性がある。

本試験には多くの制限がある。試験の性質上、代表的なＡＤＨＤの成人に一般化できない均一試験群を選択した。例えば、有意な病歴を有する対象および喫煙者は除外した。さらに、本試験では対象の群は小さいものであった。本試験は、対象４８名が完了することを想定したものであり、６１名の対象を無作為化したが、１１名のみの対象が４つの治療期間全てを終了し、他のほとんどが５から１４日間の治療を完了した時点で試験が早期に中止された。さらに、本試験におけるほとんどの患者が、試験施設のうちの一施設からであったことから、本試験における実質的な効果サイズは、施設間変動性のために多施設試験で繰り返すことができない。その設計によって、各対象が４から６週間にわたって試験薬に連続的に曝露されたとしても、別の制限として、各期間中の治療への曝露が比較的短いというものがあった。本試験の２つの最終的な制限は、効力評価に片側検定を用い、多重比較に関する調節がないというものであり、それらはいずれもＡＢＴ−０８９の陽性効果を見出す機会を増やすものであった。片側検定によって、陰性効果の検出が除外された。しかしながら、コンセプト証明試験では、開発を進める決定には、対象となる治療がプラシーボと比較して有利であることが必要であり、効力に対する検出可能な陽性効果および陰性効果がないという所見は同じ結論、すなわち効力がないという結論を示すものである。

上記で挙げた制限があるにも拘わらず、これらのパイロットデータはＡＢＴ−０８９がＡＤＨＤの治療において効力を有するように思われることを示している。同様に、ＡＢＴ−０８９は、比較的広い用量範囲（１０倍）にわたりこの限られた数の対象で耐容されているように思われた。この小さい対象群での陽性所見を考慮すると、ＡＢＴ−０８９を用いたより大規模で群間比較設計の用量範囲決定試験が必要であり、臨床エンドポイントについての用量−応答曲線の形状が浅い逆Ｕ字形であることを考慮すると、これらの試験は、本試験で調べた用量範囲の下限に重点を置くべきである。

以上の詳細な説明および添付の実施例は、単に説明のためのものであり、専ら添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によって定義される本発明の範囲に対して制限を加えるものと解釈すべきではないことは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。

参考文献
ここに述べられた参考文献の完全な引用が以下に提供される。以下に引用される参考文献は、参照によりここに取込まれる。

Claims (19)

1. （ａ）α４β２ニューロンニコチン受容体サブタイプに選択的に結合する化合物を評価する段階；
   （ｂ）α４β２、α３β４またはα３β２ニューロンニコチン受容体サブタイプを発現する細胞へのイオンチャンネルフラックスを刺激する能力について化合物を評価する段階；
   （ｃ）ニューロンニコチン受容体拮抗薬ではないα４β２、α３β４またはα３β２ニューロンニコチン受容体サブタイプを発現する細胞へのイオンチャンネルフラックスを刺激する弱い能力を示すα４β２ニューロンニコチン受容体サブタイプについて選択される化合物を特定する段階
   を有するニューロンニコチン受容体リガンドの特定方法。
2. 前記化合物が、［^３Ｈ］−シチシンアッセイによって選択的結合について評価される、請求項１に記載の方法。
3. 前記化合物が、［^３Ｈ］−シチシン結合によって測定した場合に３０ｎＭ未満の結合アフィニティを示す、請求項１に記載の方法。
4. 前記化合物が、ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫クローン細胞系の細胞への^８６Ｒｂ^＋フラックスを測定することで、イオンチャンネルフラックスを刺激する能力について評価される、請求項１に記載の方法。
5. 前記化合物が、ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫クローン細胞系の細胞への^８６Ｒｂ^＋フラックスを測定した場合に、４０％未満の最大作働薬効力を示す、請求項１に記載の方法。
6. 前記特定された化合物が下記の構造を有する、請求項１に記載の方法。
   

   
7. ニコチン性アセチルコリン受容体活性の調節が治療上有用である状態もしくは障害を有する哺乳動物の治療方法であり、治療上有効量の、ニューロンニコチン受容体拮抗薬を除くα４β２、α３β４またはα３β２ニューロンニコチン受容体サブタイプを発現する細胞においてα４β２ニューロンニコチン受容体サブタイプへの選択的結合および弱い作働薬活性を示す化合物を、前記状態もしくは障害を有するまたは前記状態もしくは障害らにかかりやすい対象に投与する段階を有する方法。
8. 前記化合物が、ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫クローン細胞系の細胞への^８５Ｒｂ^＋を測定することで、イオンチャンネルフラックスを刺激する能力について評価される、請求項７に記載の方法。
9. 前記化合物が下記のものである、請求項７に記載の方法。
   

   
10. 前記化合物が下記のものである、請求項７に記載の方法。
    

    
11. 前記状態または障害が、神経心理学的機能障害および認知機能障害を特徴とする、請求項７に記載の方法。
12. 前記状態または障害がアルツハイマー病、双極性障害、統合失調症または統合失調性感情障害である、請求項７に記載の方法。
13. 前記状態または障害がアルツハイマー病である、請求項７に記載の方法。
14. 哺乳動物または対象が、心血管もしくは消化管の異常またはその両方の低い発生率を示す、請求項７に記載の方法。
15. 選択的α４β２ニューロンニコチン受容体サブタイプ結合を測定した場合に得られるニューロンニコチン結合Ｋ_ｉ値の１０倍のレベルで前記化合物を投与する段階をさらに有する、請求項７に記載の方法。
16. （ａ）ＡＢＴ−０８９ヒト臨床データを、医薬化合物もしくは製品またはその両方を評価もしくは規制する権限を有する規制当局に提供する段階；および
    （ｂ）前記規制当局から、所望の医薬化合物を製造または上市する承認を得る段階
    を有する、ＡＢＴ−０８９ヒト臨床データを用いて規制当局の認可を得る方法。
17. 前記ヒト臨床データが、無作為化二重盲検プラシーボ対照連続投与試験に関係するものである、請求項１６に記載の方法。
18. 前記規制当局から得られた所望の医薬化合物製造または上市の承認に関係する医薬製品を提供する段階をさらに有する、請求項１６に記載の方法。
19. 前記医薬製品が、ニコチン性アセチルコリン受容体活性の調節が治療上有用である状態を有する哺乳動物の治療に有用であり、前記状態がアルツハイマー病、双極性障害、統合失調症または統合失調性感情障害である、請求項１８に記載の方法。