KR20080096657A - 인지 장애의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 알츠하이머병과 같은 인지 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 인지 장애의 치료 방법으로서, 아세틸콜린에스테라제 억제제와 5-하이드록시트립타민-6 길항제의 배합물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 인지 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
알츠하이머병과 같은 인지 장애를 치료하기 위한 현재의 치료법의 가장 큰 부류는 아세틸콜린에스테라제의 억제를 통해 콜린계에 직접 작용한다[참조: Ibach B. and Haen E., Current Pharmaceutical Design, 2004. 10(3): 231-51]. 그러나, 콜린계를 표적으로 하는 치료법만으로는 알츠하이머병과 같은 인지 장애에서의 인지 결핍을 완전히 바꾸는 데 충분하지 않다는 것이 점점 더 명확해지고 있다. 추가로, 이러한 치료법은 일반적으로 진전 또는 구토와 같은 목적하지 않은 부작용으로 인해 제한된다. 콜린계 이외의 표적에 작용하거나 또는 콜린계에 추가하여 표적에 작용하는 인지 장애를 치료하기 위한 치료법이 명확히 필요하다.
최근의 연구는 5-하이드록시트립타민-6(5-HT6) 수용체가 인지 기능으로서 작용한다는 것을 증명하였다[참조: Foley A.G., et al, Neuropsychopharmacology, 2004: 29(1): 93-100; Woolley M.L., et al, Neuropharmacology, 2001; 41(2): 210-9: Woolley M.L., et al; Psychopharmacology, 2003: 170: 358-67; Rogers D.C, and Hagan J.J., Psychopharmacology, 2001: 158(2): 114-9]. 구체적으로, 5- HT6 수용체는 인지와 관련된 중요한 뇌 부위에 집중되어 있고 인지에 관련된 다중 신경전달 물질계를 조절하는 것으로 확인되었다. 더구나, 5-HT6 수용체는 시냅스 가소성과 관련된 사건을 매개하고 동물 모델에서 인지 성능을 개선시키는 것으로 확인되었다.
본 발명의 목적은 알츠하이머병과 같은 인지 장애의 치료 방법을 제공하는 것이고, 그 방법은 아세틸콜린에스테라제의 억제를 통해 콜린계에서만 작용하는 치료법에 대해 개선된 치료법이다.
본 발명의 또 다른 목적은 인지 장애의 치료를 위해 유용한 치료제의 공급원을 제공하는 것이다.
본 발명의 특징은 인지 장애의 치료를 위한 방법이 개선된 부작용 프로파일을 갖는다는 것이다.
본 발명의 추가의 목적 및 특징은 하기 기재된 상세한 설명에 의해 명확할 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1. 도 1은 새로운 물체 인지 검정에 의해 생체내에서 측정된 바와 같은, 비유효량의 아세틸콜린에스테라제 억제제와 비유효량의 5-HT6 길항제의 배합물(아리셉트 + 시험 화합물 A)의 기억력 유지에 미치는 효과의 개략적 대표도이다.
도 2. 도 2는 새로운 물체 인지 검정에 의해 생체내에서 측정된 바와 같은, 비유효량의 아세틸콜린에스테라제 억제제와 유효량의 5-HT6 길항제의 배합물(아리셉트 + 시험 화합물 A)의 기억력 유지에 미치는 효과의 개략적 대표도이다.
도 3. 도 3은 새로운 물체 인지 검정에 의해 생체내에서 측정된 바와 같은, 유효량의 아세틸콜린에스테라제 억제제와 유효량의 5-HT6 길항제의 배합물(아리셉트 + 시험 화합물 A)의 기억력 유지에 미치는 효과의 개략적 대표도이다.
도 4. 도 4는 새로운 물체 인지 검정에 의해 생체내에서 측정된 바와 같은, 비유효량의 아세틸콜린에스테라제 억제제와 비유효량의 5-HT6 길항제의 배합물(아리셉트 + 시험 화합물 B)의 기억력 유지에 미치는 효과의 개략적 대표도이다.
도 5. 도 5는 새로운 물체 인지 검정에 의해 생체내에서 측정된 바와 같은, 비유효량의 아세틸콜린에스테라제 억제제와 비유효량의 5-HT6 길항제의 배합물(라자딘 + 시험 화합물 B)의 기억력 유지에 미치는 효과의 개략적 대표도이다.
도 6. 도 6은 미세투석법 분석을 사용한 아세틸콜린에스테라제 억제제와 5-HT6 길항제의 배합물(아리셉트 + 시험 화합물 B)의 랫트 배측 해마에서 아세틸콜린 방출에 미치는 효과의 개략적 대표도이다.
발명의 개요
본 발명은 인지 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 인지 장애의 치료 방법을 제공하고, 그 방법은 아세틸콜린에스테라제 억제제와 5-하이드록시트립타민-6 길항제의 배합물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 제공하는 단계를 포함한다.
인지 장애의 치료시 사용하기 위한, 약학적으로 허용 가능한 담체와 유효량의, 아세틸콜린에스테라제 억제제와 5-하이드록시트립타민-6 길항제의 배합물을 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다.
발명의 상세한 설명
알츠하이머병과 같은 인지 장애는 일반적으로 신경전달물질 기능에서의 다양한 결핍으로 특징지어진다. 알츠하이머병과 같은 인지 장애의 치료를 위한 현재의 치료학적 접근법의 대다수는 콜린계를 전적으로 표적으로 한다. 그러나, 아세틸콜린에스테라제 효소의 억제를 통해, 콜린계만을 표적으로 삼는 것은, 상기 장애와 관련된 인지 결핍을 완전히 바꾸는 데 충분하지 않고 진전 또는 구토를 포함하는 목적하지 않은 부작용 프로파일에 의해 다소 제한될 수 있다는 것이 점점 더 명확해지고 있다. 아세틸콜린에스테라제 억제제는 오직 적절히 효과적인 것으로 그리고 질환 진행에 걸쳐 효율의 제한된 기간을 갖는 것으로 흔히 기재되어 있다. 추가로, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 말초 신경계 및 CNS와 관련된 부작용에 의해 저지된다. 아세틸콜린에스테라제 억제제를 사용할 때, 효율과 부작용의 생성 사이의 제한된 영역이 특히 주목된다.
약리학적 연구는 다수의 항정신병제는 5-HT6 수용체가 정신과 질환의 치료에 대한 치료학적 표적으로서 중요할 수 있다는 것을 제시하면서 5-HT6 수용체에 대해 높은 친화도를 갖는다는 것을 밝혀냈다. 문헌[Roth, B.L., et al, Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1994, 268(3). 1403-1410] 연구는 5-HT6 길항제가 인지 과제의 획득이 아닌, 기억을 향상시킬 수 있다는 것을 제시하고 있으며, 예를 들면, 5-HT6 길항제가 동물 모델에서 기억력 유지를 향상시킨다는 것이 보고되고 있다[Rogers, D.C. and Hagan, J.J., Psychopharmacology, 2001, 158(2), 114-119; Foley, A.G., et al, Neuropsychopharmacology, 2004, 29(1), 93-100].
본 발명에 이르러, 놀랍게도 아세틸콜린에스테라제 억제제와 5-하이드록시트립타민-6 길항제의 배합물은 상승 효과를 생성시키고 알츠하이머병과 같은 인지 장애에 대해 향상된 치료를 제공하는데 사용할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 콜린에스테라제 억제제와 5-하이드록시트립타민-6 길항제의 배합물의 치료학적 유효량을 인지 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 인지 장애의 치료 방법을 제공한다. 유리하게는, 인지 장애의 치료를 위한 아세틸콜린에스테라제 억제제와 5-하이드록시트립타민-6 길항제의 배합물의 사용은 목적하지 않은 부작용을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 배합물의 상승 효과는 저용량, 심지어 비유효량의 아세틸콜린에스테라제 억제제의 사용도 허용하여, 상기 억제제에 의해 유발된 부작용의 생성을 상당히 감소시킨다. 추가로, 뇌, 심혈관계와 같은 말초 기관계에서 5-HT6 수용체의 배타적인 집중화로 인해 5-HT6 길항제에 의해 영향을 받지 않는다. 목적하지 않은 부작용 프로파일의 가능성의 감소 이외에, 5-HT6 길항제의 특이성은 작용을 정확히 개시시킬 수 있고 치료 효능을 향상시킬 수 있다.
상승작용(synergism)은 2개 이상의 물질들의 상호 강화 작용을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명의 경우에, 2개의 치료제, 아세틸콜린에스테라제 억제제와 5-HT6 길항제의 배합 사용은, 각각의 치료제의 용량 비율을 감소시킬 수 있으며 이러한 사항에도 불구하고 동일한 치료학적 작용을 성취할 수 있게 하거나, 또는 각각의 개별적인 치료제의 동일한 용량 비율로 개별적으로 이용되는 치료제로부터 예상되는 것보다 우수한 작용(상승 효과)을 성취할 수 있게 한다.
아세틸콜린에스테라제 억제제는 아세틸콜린에스테라제 효소에 의해 아세티콜린의 생성을 억제할 수 있는 임의의 화합물로서 본원에 정의된다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질(즉, 화이자(Pfizer)에 의해 제조된 아리셉트), 갈란타민(즉, 존슨 앤드 존슨(Jonson & Johnson)에 의해 제조된 라자딘), 리바스티그민(즉, 노바티스(Novartis)에 의해 제조된 엑셀론), 또는 아세틸콜린에스테라제를 억제하는 것으로 공지된 임의의 화합물을 포함한다.
5-HT6 길항제는 당업계에 널리 공지된 통상적인 결합 검정 방법에 의해 측정되는 바와 같이, 5-HT6 수용체와 결합할 수 있고, 세로토닌과 비교할 때 25% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 70% 이상, 특히 90% 이상의 5-HT6 수용체 자리에서 아데노신 3'5'-사이클릭 모노포스페이트(cAMP)의 축적을 감소시키는 것으로 증명된 임의의 화합물로서 본원에서 정의된다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 5-HT6 길항제들 중에서 WO 제98/27081호, WO 제99/47516호, GB 제2,341,549호, US 제6,770,642호, US 제6,767,912호, US 제6,800,640호, US 제6,727,246호, US 제6,825,212호, US 제2004-0167122A호 및 (국제 특허 출원 제PCT/US2006/030965호 및 국제 특허 출원 제PCT/US2006/030837호에 상응하는) 계류중인 US 출원원 제60/708315호 및 US 출원원 제60/708317호에 기재된 화합물이 있다. US 제2004-0167122A호, 계류중인 US 출원원 제60/708315호 및 US 출원원 제60/708317호 및 국제 특허 출원 제PCT/US2006/030965호 및 국제 특허 출원 제PCT/US2006/030837호는 본원에 참조문헌으로 인용되어 있다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 5-HT6 길항제의 제조 방법은 상술한 특허 및 특허 출원 및 또한 US 제4,940,710호에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 바람직한 5-HT6 길항제는 US 제2004-0167122A호 및 계류중인 US 출원원 제60/708315호 및 US 출원원 제60/708317호(및 국제 특허 출원 제PCT/US2006/030965호 및 국제 특허 출원 제PCT/US2006/030837호)에 기재된 화합물 및 화학식 I의 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
상기 화학식 I에서,
R1은 -W(CR5R6)nNR7R8, 
, 또는 
이고;
W는 O, S, NR, CH2, CO, CH2Y, CH2CO, CONR 또는 NRCO이며;
X는 O, S, NR, CH2, CO, CH2Y, CH2CO, CONR 또는 NRCO이고;
Y는 O, S 또는 NR이며;
A는 C, CR11 또는 N이고;
n은, W가 CH2일 때, O 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며;
n은, W가 CH2CO, CO 또는 NRCO일 때, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
n은, W가 O, S, NR, CH2Y 또는 CONR일 때, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며;
m은 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
p는 0 또는 1 또는 2의 정수이며;
R은 H 또는 임의로 치환된 알킬 기이고;
R2는 H, 할로겐, CN, OR12, CO2R17, CONR13R14, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;
R3은 H, SO2R18 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
R4는 H 또는 SO2R18이되, 단 R3이 SO2R18일 때, R4는 H이어야 하며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬 기이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 또는 R7과 R8은, 이들이 연결되어 있는 원자와 함께, O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤 테로원자를 임의로 포함하는 임의로 치환된 3원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
R9는 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 C3-C7사이클로알킬 기이고;
R10은 H, COR15 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;
R11은 H, OH 또는 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기이고;
R12는 H, COR16 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬 기이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;
R17은 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
R18은 브릿지헤드에서 N 원자를 갖고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 8원 내지 13원 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이다.
화학식 I의 화합물은 US 제2004-0167122A호, US 제2004-0192749A1호 및 계류중인 US 출원원 제60/708315호 및 US 출원원 제60/708317호(및 국제 특허 출원 제PCT/US2006/030965호 및 국제 특허 출원 제PCT/US2006/030837호)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 보다 바람직한 5-HT6 길항제는 R1이 O(CH2)3NH2, O(CH2)3N(CH3)2 또는 피페라지닐이고, R18이 임의로 치환된 아릴 기인 화학식 I의 화합물이다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 보다 바람직한 5-HT6 길항제의 또 다른 군은 R2 및 R3이 H이고, R4가 SO2R18이며, R18이 나프틸인 화학식 I의 화합물이다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 보다 바람직한 5-HT6 길항제의 추가의 군은 R2 및 R4가 H이고, R3이 SO2R18이며, R18이 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 5-HT6 길항제 화합물 중에서
3-(1-나프틸설포닐)-5-피페라진-1-일-1H-인다졸;
N,N-디메틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민;
(2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)아민;
1-(페닐설포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인다졸;
5-클로로-N-[4-메톡시-3-(1-피페라지닐)페닐]-3-메틸벤조(b)티오펜-2-설폰아미드(SB-271046);
4-아미노-N-[2,6-비스(메틸아미노)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드(Ro 04-6790);
4-아미노-N-[2,6-비스(메틸아미노)피리딘-4-일]벤젠설폰아미드(Ro 63-0563);
SB-357134;
SB-399885-T;
GSK-742457;
LY-4833518/SGS-518;
RO43-68554;
PRX-07034;
이들의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 이들의 입체이성체가 있다.
아세틸콜린에스테라제 억제를 나타내는 화합물 및 5-HT6 수용체 길항제 활성을 나타내는 화합물은 통상의 약학적으로 허용 가능한 산, 예를 들면, 아세트산, 인산, 황산, 염화산, 브롬산, 시트르산, 말레산, 말론산, 만델린산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 살리실산, 질산, 설폰산, p-톨루엔, 설폰산, 메탄 설폰산 등과 같은 산과 산 부가 염을 형성할 수 있다. 따라서, 아세틸콜린에스테라제 억제제의 염 및 5-HT6 수용체 길항제의 염은 본 방법의 방법에 포함된다.
본 발명의 방법은 아세틸콜린에스테라제 억제제 화합물 또는 5-HT6 길항제 화합물의 에스테르, 카바메이트 또는 다른 통상의 프로드럭 형태를 포함하고, 이는 일반적으로 상기 화합물의 작용성 유도체이고 생체내 활성 잔기로 용이하게 전환된다. 상응하게, 본 발명의 방법은 아세틸콜린에스테라제 억제제와 화학식 I의 화합물과 같은 5-HT6 길항제의 배합물, 또는 구체적으로 명기하지는 않았지만, 투여시 아세틸콜린에스테라제 억제제 또는 5-HT6 길항제로 생체내에서 전환되는 화합물에 의한 인지 장애의 치료를 포함한다. 상기 억제제 또는 길항제의 생체계로의 도입시 생성되는 활성 종으로서 정의되는 상기 화합물의 대사산물이 또한 포함된다.
5-HT6 수용체 길항제 활성을 나타내는 화합물은 하나 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 다양한 입체이성체는 거울상이성체, 부분입체이성체, 회전장애 이성질체 및 기하 이성체를 포함한다. 당업계의 숙련된 당업자는 하나의 입체이성체가, 다른 입체이성체(들)에 비해 풍부할 때 또는 다른 입체이성체(들)로부터 분리될 때, 보다 활성일 수 있거나 또는 유리한 효과를 나타낼 수 있다는 것을 이해할 것이다. 추가로, 숙련된 당업자는 상기 입체이성체를 분리하거나, 풍부하게 하거나 또는 선택적으로 제조하는 방법을 알고 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 5-HT6 길항제 화합물, 이의 입체이성체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 상기 길항제 화합물은 입체이성체들의 혼합물, 각각의 입체이성체로서 존재할 수 있거나, 또는 광학 활성 형태 또는 거울상이성체로 순수한 형태로서 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명은 인지 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 인지 장애의 치료 및 예방을 위한 효과적인 방법으로서, 상기 기재된 바대로 아세틸콜린에스테라제 억제제와 5-HT6 길항제의 배합물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 상기 배합물은 경구 또는 비경구 투여로 또는 인지 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료제의 효과적인 투여법으로 공지되어 있는 임의의 일반적인 방식으로 제공할 수 있다.
상기 사용된 치료학적 유효량은 알츠하이머병과 같은 인지 장애와 관련된 증상을 치료하거나, 예방하거나 완화시키기에 충분한 양이다.
인지 장애의 치료시 제공되는 치료학적 유효량은 환자의 체격, 나이 및 반응 패턴, 장애의 경중도, 참석 의사의 판단 등에 따라 변할 수 있다. 일반적으로, 1일 경구 투여에 대한 유효량은 약 0.01 내지 1,000 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 500 mg/kg일 수 있고, 비경구 투여에 대한 유효량은 약 0.1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 50 mg/kg일 수 있다.
실제 실행에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제와 5-HT6 길항제의 배합물은, 고체 또는 액체 형태의, 배합물 또는 이의 전구체를, 단독으로 또는 하나 이상의 종래의 약학적 담체 또는 부형제와 배합하여, 제공함으로써 제공된다. 따라서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 유효량의, 아세틸콜린에스테라제 억제제와 5-HT6 길항제의 배합물을 포함하는 인지 장애의 치료 및 예방에 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 인지 장애의 요법시 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위해 배합 제제로서 아세틸콜린에스테라제 억제제와 5-HT6 길항제를 포함하는 제품을 제공한다.
본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 고체 담체는 착향제, 윤활제, 용매화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축 조제, 결합제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 재료로서도 기능할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함한다. 분말에서, 담체는 미분된 아세틸콜린에스테라제 억제제 화합물과 미분된 5-HT6 길항제 화합물과 혼합되어 있는 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 상기 아세틸콜린에스테라제 억제제 화합물 및 5-HT6 길항제 화합물은 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합될 수 있고 목적하는 형상 및 크기로 압축될 수 있다. 상기 분말 및 정제는 화합물들의 배합물을 99중량% 이하로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 고체 담체는 인산칼슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전 분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
용제, 현탁제, 에멀션, 시럽 및 엘릭시르제를 제조하기에 적합한 임의의 약학적으로 허용 가능한 액체 담체는 본 발명의 조성물에서 이용할 수 있다. 배합된 아세틸콜린에스테라제 억제제 화합물와 5-HT6 길항제 화합물은 약학적으로 허용 가능한 액체 담체, 예를 들면, 물, 유기 용매, 또는 약학적으로 허용 가능한 오일 또는 지방, 또는 이들의 혼합물 중에 용해될 수 있거나 또는 현탁될 수 있다. 상기 액체 조성물은 용매화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 착향제, 현탁제, 점증제, 착색제, 점도 조절제, 안정제, 삼투 조절제 등과 같은 다른 적합한 약학 첨가제를 포함할 수 있다. 경구 및 비경구 투여에 적합한 액체 담체의 예로는 (특히 상기 기재된 첨가제, 예를 들면, 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액을 포함하는) 물, (1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들면, 글리콜을 포함하는) 알코올 또는 이의 유도체, 또는 오일(예를 들면, 연화 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여의 경우, 담체는 또한 에틸 올레이트 또는 이소프로필 미리스테이트와 같은 유질의 에스테르일 수 있다.
무균 용제 또는 현탁제인 본 발명의 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 적합하다. 무균 용제는 정맥내로 투여할 수도 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 인지 장애 치료용 약제의 제조에서의 아세틸콜린에스테라제 억제제와 5-HT6 길항제의 용도; 아세틸콜린에스테라제 억제제와 함께 사용하기 위 한, 인지 장애 치료용 약제의 제조에서의 5-HT6 길항제의 용도; 및 5-HT6 길항제와 함께 사용하기 위한, 인지 장애 치료용 약제의 제조에서의 아세틸콜린에스테라제 억제제의 용도를 제공한다.
보다 명확한 이해를 위해, 그리고 본 발명을 보다 명확히 예시하기 위해, 이의 구체적인 실시예는 하기 제시되어 있다. 하기 실시예는 단지 예시적이고 본 발명의 범위 및 기본적인 원칙을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 이해되지 않는다.
실시예
1
다양한 5-
HT6
리간드의
5-
HT6
결합 친화도 및
cAMP
생성의 측정
A) 시험 화합물의 5-
HT6
결합
친화도의
평가
세로토닌 5-HT6 수용체에 대한 시험 화합물의 친화도는 하기 방식으로 평가하였다. 인간 복제 5-HT6 수용체를 발현하는 배양된 헬라(Hela) 세포를 채집하고 저속(1,000 × g)에서 10.0 분 동안 원심 분리하여 배양 배지를 제거하였다. 채집된 세포는 새로 제조된 생리학적 포스페이트 완충 식염수의 절반의 부피 중에 현탁시키고 동일한 속도에서 다시 원심 분리하였다. 이러한 조작을 반복하였다. 이어서, 수집된 세포는 50 mM 트리스.HCl(pH 7.4)과 0.5 mM EDTA 10 부피 중에서 균질화시켰다. 균질 현탁액은 40,000 × g에서 30.0 분 동안 원심 분리하고 침전물을 수집하였다. 수득된 펠렛은 트리스.HCI 완충제 10 부피 중에 재현탁시키고 동일한 속도에서 다시 원심 분리하였다. 최종 펠렛은 적은 부피의 트리스.HCl 완충제 중에 현탁시키고 조직 단백질 함량은 10 내지 25 ㎕ 부피의 분취량으로 측정하였다. 소 혈청 알부민은 문헌[Lowry et al., J. Biol . Chem ., 193:265 (1951)]에 기재된 방법에 따르는 단백질 측정법에서 기준물질로서 사용하였다. 현탁된 세포막의 부피는 현탁액의 1.0 mg/ml의 조직 단백질 농도를 제공하도록 조정하였다. (10배 농축된) 제조된 막 현탁액은 1.0 ml 부피로 분취시키고 후속적인 결합 실험에서 사용될 때까지 -70℃에서 저장하였다.
결합 실험은 200 ㎕의 총 부피로 96웰 미량역가 평판 형태에서 수행하였다. 각각의 웰에 하기 혼합물을 첨가하였다: 10.0 mM MgCl2과 0.5 mM EDTA를 포함하는 50 mM 트리스.HCl 완충제(pH 7.4) 중에서 제조된 배양 완충제 80.0 ㎕ 및 3.0 nM [3H]-LSD[S.A., 86.0 Ci/mmol, 아머샴 라이프 사이언스(Amersham Life Science)로부터 구입 가능함] 20 ㎕. [3H]LSD의 농도를 증가시키면서 포화 결합에 의해 측정한 바와 같이, 인간 세로토닌 5-HT6 수용체에서 [3H]LSD의 해리 상수, KD는 2.9 nM이었다. 반응은 조직 현탁액 100.0 ㎕의 최종 첨가로 개시시켰다. 비특이적 결합은 10.0 μM 메티오테핀의 존재하에 측정하였다. 시험 화합물은 20.0 ㎕ 부피로 첨가하였다.
반응은 실온에서 암흑에서 120 분 동안 진행시키고, 이때에, 결합 리간드-수용체 착물은 팩커드 필터메이트(Packard Filtermate)® 196 하버스터(Harvester)로 96웰 단일필터에서 여과시켰다. 필터 디스크에 걸린 결합 착물은 공기 건조시키고 방사능은 마이크로신트(Microscint)®-20 섬광체 40.0㎕를 각각의 얕은 웰에 첨가한 후 6개의 광전증배관 검출기가 장착된 팩커드탑카운트(PackardTopCount)®에서 측정하였다. 단일필터 평판은 가열 밀봉하고 31.0%의 삼중수소 효율로 팩커드탑카운트®에서 계수하였다.
5-HT6 수용체에 대한 특이적 결합은 10.0 μM 표지된 메티오테핀의 존재하에 결합된 양보다 적은 총 방사능 결합으로 정의하였다. 시험 화합물의 가변적인 농도의 존재시의 결합은 시험 화합물의 부재시의 특이적 결합의 백분율로서 표현하였다. 결과는 시험 화합물의 로그 농도에 대한 로그 % 결합으로서 플롯팅하였다. 컴퓨터 원조 프로그램 프리즘(Prism)®으로 데이타 점의 비직선 회귀 분석은 시험 화합물의 IC50 및 Ki 값 둘 다를 95% 신뢰 한계로 생성시켰다. 데이타 점의 직선 회귀선을 플롯팅하고, 이로부터 IC50 값은 측정하고 Ki 값은 하기 수학식 1을 기준으로 하여 측정하였다.
상기 수학식 1에서,
L은 사용된 방사능 리간드의 농도이고,
KD는 수용체에 대한 리간드의 해리 상수이고, 둘 다 nM로서 표현된다.
이러한 검정을 사용하여, Ki 값은 측정하고 하기 표 I에 기재하였다.
B)
cAMP
축적을 사용한 5-
HT6
길항제 활성의 측정
세포내 cAMP 수준은 헬라 세포로 상처 감염된 인간 5-HT6 수용체를 포함하는 96웰 평판을 사용하여 측정하였다. 검정의 개시시, 세포 보전으로부터의 배지는 흡인시키고 세포는 KREBS 완충제 중에서 37℃에서 15 분 동안 예비 배양하였다. 이러한 제1 배양 후에, 완충제는 흡인시키고 추가의 배양은 IBMX(3-이소부틸-1-메틸크산틴) 50O μM을 포함하는 KREBS 완충제 중에서 37℃에서 5 분 동안 수행하였다. 후속적으로, 세포는 37℃에서 10 분 동안 10-5 내지 10-1O M에 이르는 시험 화합물 농도로 배양하였다. 세로토닌(10O nM)은 처리된 세포에 첨가하고 추가로 10 분 동안 37℃에서 배양하였다. 검정은 0.5M 과염산의 첨가로 종결시켰다. 세포내 cAMP 수준은 cAMP SPA 선별 키트를 통해 라디오먼역검정에 의해 측정하였다. 데이타는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(제조사: 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 소재지: 미국 캘리포니아주 샌디에고)으로 그래프로 분석하였다. 5-HT6 길항제는 여기서 세로토닌(10O nM)의 첨가에 의해 측정된 cAMP 수준에 대해 25% 이상의 활성 감소를 나타내는 화합물로서 정의하였다. 값은 Imax(%)로서 기록하고 표 I에 기재되어 있다(여기서, 100% Imax는 0% 고유 활성을 나타낸다).
| 시험 화합물 | 5-HT6 Ki(nM) | %Imax |
| A: 3-(1-나프틸설포닐)-5-피페라진-1-일-1H-인다졸 | 1.1 | 100 |
| B: N,N-디메틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민 | 1.5 | 100 |
| C: (2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)아민 | 1.9 | 100 |
| D: 1-(페닐설포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인다졸 | 0.6 | 100 |
실시예
2
비유효량의
아세틸콜린에스테라제
억제제와
비유효량의
5-
HT6
길항제의
배
합물의 기억력 유지에 미치는 효과의 평가
이러한 평가에서, 도네페질(아리셉트)은 아세틸콜린에스테라제 억제제 성분으로서 사용하고 3-(1-나프틸설포닐)-5-피페라진-1-일-1H-인다졸(시험 화합물 A)은 5-HT6 성분으로서 사용하였다. 새로운 물체 인지는 익숙한 물체보다 익숙하지 않은 물체를 탐구하는 설치류의 본성 경향을 이용하는 단일 시험 비기피 학습 실례이다. 실례의 학습 단계는 랫트가 전에 5 분의 기간 동안 결코 보지 않았던 2개의 동일한 물체들을 탐구하는 시간의 양을 기록함으로써 이루어진다. 48 시간 간격(이 기간 동안, 동물은 이의 서식지로 돌아간다) 이후, 동물은 (익숙한) 본래 물체와 전에 결코 경험하지 않은 (신규한) 물체를 포함하는 동일 환경에 위치시켰다. 인지 기억력은 익숙한 물체를 탐구하는데 소요된 시간에 대해 새로운 물체를 탐구하는데 소요되는 시간의 증가로서 반영하였다. 각각의 동물이 기억력 시험 동안 2개의 물체들을 탐구하는 데 소요되는 시간의 양은 반복 측정 ANOVA를 사용함으로써 분석하였다. 2개의 동일한 물체들에의 초기 노출과 기억력 단계 사이의 48 시간 간격은 1 시간 지체 이후 관찰되는 인지 기억력과 비교할 때 대조군 동물에서의 인지 기억력을 손실시켰다(기억 상실시켰다). 모든 치료는 경구로 (시험 화합물 A) 또는 복강내로 (아리셉트) 제1 시험 전에 투여하였다.
결과 및 결론:
도 1에서, 데이타는 평균 ± 평균의 표준오차로 도시하고, 별표는 2개의 물체들의 탐구 사이에 상당한 (p < 0.05) 차이를 나타내었다. 도 1에서 확인되는 바대로, 아리셉트(0.5 mg/kg, 복강내) 단독도 시험 화합물 A(1 mg/kg, 경구) 단독도 익숙한 물체에 대한 기억을 향상시키지 않았다. 그러나, 2개의 화합물들의 배합물은 새로운 물체와 익숙한 물체를 탐구하는 평균 시간 사이의 상당한 차이로 증명되는 바대로 기억력을 상당히 유지시켰다.
실시예
3
비유효량의
아세틸콜린에스테라제
억제제와 유효량의 5-
HT6
길항제의
배합
물의 기억력 유지에 미치는 효과의 평가
본질적으로 실시예 2에 기재된 동일한 절차를 이용하고 아세틸콜린에스테라제 억제제 성분으로서 도네페질(아리셉트)의 0.5 mg/kg 복강내 용량과 5-HT6 성분으로서 3-(1-나프틸설포닐)-5-피페라진-1-일-1H-인다졸(시험 화합물 A)의 3 mg/kg 경구 용량을 이용하여 도 2에 도시된 결과를 수득하였다.
결과 및 결론:
도 2에서, 데이타는 평균 ± 평균의 표준오차로 도시하고, 별표는 2개의 물체들의 탐구 사이에 상당한 (p < 0.05) 차이를 나타내었다. 도 2에서 확인할 수 있는 바대로, 아리셉트(0.5 mg/kg, 복강내) 단독은 인지 기억력을 향상시키지 않았다. 시험 화합물 A(3 mg/kg, 경구) 단독은 익숙한 물체에 대한 기억을 향상시켰다. 그러나, 2개의 화합물들의 배합물은 새로운 물체와 익숙한 물체를 탐구하는 평균 시간 사이의 상당한 차이로 증명되는 바대로 기억력을 상당히 유지시켰다. 유효량의 5-HT6 길항제와 비유효량의 아세틸콜린에스테라제 억제제의 배합물은, 비특이적인 이차적 영향이 생성되는 경우 예상할 수 있는 바와 같이, 성능을 악화시키지 않았다.
실시예
4
유효량의
아세틸콜린에스테라제
억제제와 유효량의 5-
HT6
길항제의
배합물
의 기억력 유지에 미치는 효과의 평가
본질적으로 실시예 2에 기재된 동일한 절차를 이용하고 아세틸콜린에스테라제 억제제 성분으로서 도네페질(아리셉트)의 1 mg/kg 복강내 용량과 5-HT6 성분으로서 3-(1-나프틸설포닐)-5-피페라진-1-일-1H-인다졸(시험 화합물 A)의 3 mg/kg 경구 용량을 이용하여 도 3에 도시된 결과를 수득하였다.
결과 및 결론:
도 3에서, 데이타는 평균 ± 평균의 표준오차로 도시하고, 별표는 2개의 물체들의 탐구 사이에 상당한 (p < 0.05) 차이를 나타내었다. 도 3에서 확인할 수 있는 바대로, 아리셉트(1 mg/kg, 복강내) 단독 및 시험 화합물 A(3 mg/kg, 경구) 단독은 둘 다 비히클로 치료된 동물의 성능과 비교할 때 익숙한 물체에 대한 기억을 향상시켰다. 2개의 화합물들의 배합물은 새로운 물체와 익숙한 물체를 탐구하는 평균 시간 사이의 상당한 차이로 증명되는 바대로 기억력을 상당히 유지시켰다. 유효량의 5-HT6 길항제와 아세틸콜린에스테라제 억제제의 배합물은, 비특이적인 이차적 영향이 생성되는 경우 예상할 수 있는 바와 같이, 성능을 악화시키지 않았다.
실시예
5
비유효량의
아세틸콜린에스테라제
억제제와
비유효량의
5-
HT6
길항제의
배
합물의 기억력 유지에 미치는 효과의 평가
본질적으로 실시예 2에 기재된 동일한 절차를 이용하고 아세틸콜린에스테라제 억제제 성분으로서 도네페질(아리셉트)의 0.5 mg/kg 복강내 용량과 5-HT6 성분으로서 N,N-디메틸-3-{[3-(1-나프틸-설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민(시험 화합물 B)의 1.0 mg/kg 경구 용량을 이용하여 도 4에 도시된 결과를 수득하였다.
결과 및 결론:
도 4에서, 데이타는 평균 ± 평균의 표준오차로 도시하고, 별표는 2개의 물체들의 탐구 사이에 상당한 (p < 0.05) 차이를 나타내었다. 도 4에서 확인되는 바대로, 아리셉트(0.5 mg/kg, 복강내) 단독도 시험 화합물 B(1 mg/kg, 경구) 단독도 익숙한 물체에 대한 기억을 향상시키지 않았다. 그러나, 2개의 화합물들의 배합물은 이러한 비유효량에서 새로운 물체와 익숙한 물체를 탐구하는 평균 시간 사이의 상당한 차이로 증명되는 바대로 기억력을 상당히 유지시켰다.
실시예
6
비유효량의
아세틸콜린에스테라제
억제제와
비유효량의
5-
HT6
길항제의
배
합물의 기억력 유지에 미치는 효과의 평가
본질적으로 실시예 2에 기재된 동일한 절차를 이용하고 아세틸콜린에스테라제 억제제 성분으로서 갈란타민(라자딘)의 0.1 mg/kg 복강내 용량과 5-HT6 성분으로서 N,N-디메틸-3-{[3-(1-나프틸-설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민(시험 화합물 B)의 1.0 mg/kg 경구 용량을 이용하여 도 5에 도시된 결과를 수득하였다.
결과 및 결론:
도 5에서, 데이타는 평균 ± 평균의 표준오차로 도시하고, 별표는 2개의 물체들의 탐구 사이에 상당한 (p < 0.05) 차이를 나타내었다. 도 5에서 확인할 수 있는 바대로, 라자딘(0.1 mg/kg, 복강내) 단독도 시험 화합물 B(1 mg/kg, 경구) 단독도 익숙한 물체에 대한 기억을 향상시키지 않았다. 그러나, 2개의 화합물들의 배합물은 이러한 비유효량에서 새로운 물체와 익숙한 물체를 탐구하는 평균 시간 사이의 상당한 차이로 증명되는 바대로 기억력을 상당히 유지시켰다.
실시예
7
아세틸콜린에스테라제
억제제와 5-
HT6
길항제의
배합물의
랫트
배측
해마
에서의 아세틸콜린 방출에 미치는 효과의 평가
당해 평가에서, 도네페질(아리셉트)은 아세틸콜린에스테라제 억제제 성분으로서 사용하고 N,N-디메틸-3-{[3-(1-나프틸-설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민(시험 화합물 B)은 5-HT6 성분으로서 사용하였다. 수컷 스프라그-돌리(Male Sprague Dawley) 랫트는 할로탄으로 마취시키고 뇌정위수술틀에 고정시켜 배측 해마 위에 미세투석법 가이드 캐뉼라를 삽입하였다(coordinatesXXX; Paxinos & Watson 1986). 가이드 캐뉼라는 치과 아크릴 및 2개의 작은 두개골 나사를 사용하여 고정하였다. 수술 후, 동물은 음식 및 물에 자유롭게 접근하도록 하면서 미세투석법 케이지 내에 각각 감금하였다. 다음날, 가이드 캐뉼라를 통해 미세투석법 프로브를 해마로 삽입하였다. 프로브는 0.5 ㎕/min의 유속에서 인공 뇌척수액으로 관류시켰다. 투석액은 매 40 분마다 수집하고 후속 분석을 위해 수집한 후 즉시 드라이아이스에 놓았다. 3 시간의 안정화 기간은 프로브 삽입 후에 허용하고, 이 시간 후에 기초선 샘플을 120 분 동안 수집하였다. 이어서, 랫트에 아리셉트(0.5 mg/kg 복강내) 또는 비히클(식염수, 1 ml/kg 복강내)을 투여하였다. 30 분 후, 랫트에 시험 화합물 B(1 mg/kg 경구) 또는 비히클(2% tween, 0.5% 메틸 셀룰로스, 1 ml/kg 경구)을 투여하였다. 용량 투여 이후, 투석 샘플을 200 분 동안 수집하였다. 실험 종료시, 동물은 안락사시키고 프로브 위치는 조직학적으로 검증하였다. 정확하지 않은 프로브 위치를 갖는 동물로부터의 데이타는 폐기하였다. 투석액은 LC/MS/MS를 사용하여 ACh 함량에 대해 분석하였다. 결과는 도 6에 도시되어 있다.
결과 및 결론:
데이타는 기초선으로부터 % 변화로서 표현되는 평균 ± 평균의 표준오차 아세틸콜린 농도를 의미하였다. 화살표는 주사 시기를 나타내었다. 도 6에서 확인할 수 있는 바대로, 시험 화합물 B 단독은 아세틸콜린에 영향을 미치지 않았지만, 아리셉트는 50% 상승을 유발하였다. 시험 화합물 B와 아리셉트의 배합물은 아세틸콜린을 3배로 증가시켰다.
Claims (19)
- 인지 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 인지 장애의 치료 방법으로서, 아세틸콜린에스테라제 억제제와 5-하이드록시트립타민-6 길항제의 배합물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 제공하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질; 갈란타민; 리바스티그민; 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 주로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 5-하이드록시트립타민-6 길항제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 방법:화학식 I
상기 화학식 I에서,R1은 -W(CR5R6)nNR7R8,, 또는
이고;
W는 O, S, NR, CH2, CO, CH2Y, CH2CO, CONR 또는 NRCO이며;X는 O, S, NR, CH2, CO, CH2Y, CH2CO, CONR 또는 NRCO이고;Y는 O, S 또는 NR이며;A는 C, CR11 또는 N이고;n은, W가 CH2일 때, O 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며;n은, W가 CH2CO, CO 또는 NRCO일 때, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;n은, W가 O, S, NR, CH2Y 또는 CONR일 때, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며;m은 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;p는 0 또는 1 또는 2의 정수이며;R은 H 또는 임의로 치환된 알킬 기이고;R2는 H, 할로겐, CN, OR12, CO2R17, CONR13R14, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;R3은 H, SO2R18 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;R4는 H 또는 SO2R18이되, 단 R3이 SO2R18일 때, R4는 H이어야 하며;R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬 기이고;R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 또는 R7과 R8은, 이들이 연결되어 있는 원자와 함께, O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 임의로 치환된 3원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;R9는 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 C3-C7사이클로알킬 기이고;R10은 H, COR15 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;R11은 H, OH 또는 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기이고;R12는 H, COR16 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;R13 및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬 기이고;R15 및 R16은 각각 독립적으로 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;R17은 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;R18은 브릿지헤드에서 N 원자를 갖고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 8원 내지 13원 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이다. - 제3항에 있어서, 5-HT6 길항제는 3-(1-나프틸설포닐)-5-피페라진-1-일-1H-인다졸; N,N-디메틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민; 1-(페닐설포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인다졸; (2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)아민; 5-클로로-N-[4-메톡시-3-(1-피페라지닐)페닐]-3-메틸벤조(b)티오펜-2-설폰아미드; 4-아미노-N-[2,6-비스(메틸아미노)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드; 4-아미노-N-[2,6-비스(메틸아미노)피리딘-4-일]벤젠설폰아미드; 이들의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 이들의 입체이성체로 주로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애가 알츠하이머병인 방법.
- 약학적으로 허용 가능한 담체 및 유효량의, 아세틸콜린에스테라제 억제제와 5-하이드록시트립타민-6 길항제의 배합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제6항에 있어서, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질; 갈란타민; 리바스티그민; 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 주로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 5-HT6 길항제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 약학 조성물:화학식 I
상기 화학식 I에서,R1은 -W(CR5R6)nNR7R8,, 또는
이고;
W는 O, S, NR, CH2, CO, CH2Y, CH2CO, CONR 또는 NRCO이며;X는 O, S, NR, CH2, CO, CH2Y, CH2CO, CONR 또는 NRCO이고;Y는 O, S 또는 NR이며;A는 C, CR11 또는 N이고;n은, W가 CH2일 때, O 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며;n은, W가 CH2CO, CO 또는 NRCO일 때, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;n은, W가 O, S, NR, CH2Y 또는 CONR일 때, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며;m은 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;p는 0 또는 1 또는 2의 정수이며;R은 H 또는 임의로 치환된 알킬 기이고;R2는 H, 할로겐, CN, OR12, CO2R17, CONR13R14, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;R3은 H 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;R4는 브릿지헤드에서 N 원자를 갖고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 8원 내지 13원 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이며;R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬 기이고;R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 또는 R7과 R8은, 이들이 연결되어 있는 원자와 함께, O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 임의로 치환된 3원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;R9는 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 C3-C7사이클로알킬 기이고;R10은 H, COR15 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알 킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;R11은 H, OH 또는 임의로 치환된 C1-C6알콕시 기이고;R12는 H, COR16 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;R13 및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬 기이고;R15 및 R16은 각각 독립적으로 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;R17은 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이다. - 제8항에 있어서, R1이 O(CH2)3NH2, O(CH2)3N(CH3)2 또는 피페라지닐이고, R18이 임의로 치환된 아릴 기인 화학식 I 화합물을 갖는 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, R2 및 R3이 H이고, R4가 SO2R18이며, R18이 나프틸인 화학식 I 화합물을 갖는 약학 조성물.
- 제9항에 있어서 R2 및 R4가 H이고, R3이 SO2R18이며, R18이 페닐인 화학식 I 화합물을 갖는 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 5-HT6 길항제는 3-(1-나프틸설포닐)-5-피페라진-1-일-1H-인다졸; N,N-디메틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민; 1-(페닐설포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인다졸; (2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)아민; 5-클로로-N-[4-메톡시-3-(1-피페라지닐)페닐]-3-메틸벤조(b)티오펜-2-설폰아미드; 4-아미노-N-[2,6-비스(메틸아미노)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드; 4-아미노-N-[2,6-비스(메틸아미노)피리딘-4-일]벤젠설폰아미드; 이들의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 이들의 입체이성체로 주로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 5-HT6 길항제가 3-(1-나프틸설포닐)-5-피페라진-1-일-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 5-HT6 길항제가 N,N-디메틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 5-HT6 길항제가 1-(페닐설포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 약학 조성물.
- 아세틸콜린에스테라제 억제제와 5-HT6 길항제를, 인지 장애의 요법시 동시 적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 배합 제제로서 포함하는 제품.
- 인지 장애 치료용 약제의 제조에서의 아세틸콜린에스테라제 억제제와 5-HT6 길항제의 용도.
- 아세틸콜린에스테라제 억제제에 의한 치료를 추가로 포함하는 요법에서 인지 장애 치료용 약제의 제조에서의 5-HT6 길항제의 용도.
- 5-HT6 길항제에 의한 치료를 추가로 포함하는 요법에서 인지 장애 치료용 약제의 제조에서의 아세틸콜린에스테라제 억제제의 용도.
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