CN115103677A - Atr抑制剂与parp抑制剂的组合的用途 - Google Patents

Atr抑制剂与parp抑制剂的组合的用途 Download PDF

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Abstract

公开了使用ATR抑制剂和PARP抑制剂治疗受试者的癌症的方法，其中所述癌症先前已被鉴定为具有ATM、BRCA2、RNAse H2A、RNAse H2B、CDK12或它们的组合的功能丧失的癌症，或为ALT+癌症。还公开了诱导具有ATM、BRCA2、RNAse H2A、RNAse H2B、CDK12或它们的组合的功能丧失的异常癌细胞中或ALT+癌细胞中的细胞死亡的方法，所述方法通过使所述细胞与有效量的ATR抑制剂和PARP抑制剂接触来进行。

Description

ATR抑制剂与PARP抑制剂的组合的用途
发明领域
本发明涉及共济失调毛细血管扩张和RAD-3相关蛋白(ATR)激酶抑制剂、所述ATR激酶抑制剂的药学上可接受的盐或含有所述ATR激酶抑制剂的药物组合物与聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、所述PARP抑制剂的药学上可接受的盐或含有所述PARP抑制剂的的药物组合物的组合，以及所述组合在治疗疾病或疾患(诸如癌症)中的用途。
背景技术
由于包括紫外线辐射、X射线和内源性应激因素在内的环境损害(诸如活性氧和碱的水解)，DNA损伤在细胞中持续发生。癌细胞经历较高比率的DNA损伤，所述DNA损伤本质上是由这些细胞中较高比率的DNA复制所诱导的。几种DNA损伤反应(DDR)途径以高度协调的方式逐步发展，以帮助修复DNA损伤并充当细胞检查点，以阻止DNA受损的细胞的复制，允许修复功能在受损DNA传至子细胞之前发生。每种鉴定的DNA修复途径都可感测和修复不同但重叠的DNA损伤类型。
充当关键细胞周期检查点的一种主要DDR蛋白是共济失调毛细血管扩张突变和rad3相关(ATR)激酶，所述激酶与磷脂酰肌醇3激酶相关蛋白激酶(PIKK)家族有关。ATR通过由停滞的复制叉引起的单链(ss)DNA损害或在核苷酸切除修复期间被活化，但也在同源重组期间通过DNA末端切除后的双链断裂被活化。ATR通过结合至RPA蛋白而被募集至DNA损伤位点，所述RPA蛋白与称为ATR相互作用蛋白(ATRIP)的辅助因子一起包被ssDNA。然后ATR/ATRIP复合物通过募集9-1-1复合物(RAD 9、RAD1和HUS1)中的附加因子被活化，所述9-1-1复合物随后募集TOPBP1蛋白并代表导致细胞周期停滞的下游磷酸化级联的活化的关键步骤。ATR激酶的主要靶标是CHK1，CHK1在被磷酸化时靶向cdc25蛋白和Wee1，导致细胞周期蛋白依赖性激酶活性的抑制，并使细胞周期停滞在S期或G2/M。
ATR已被鉴定为重要的癌症靶标，因为它对于细胞分裂至关重要。ATR缺陷型小鼠是胚胎致死的，但是，条件性敲除ATR的成年小鼠为可存活的，对快速增殖组织和干细胞群有影响。缺少ATR的小鼠胚胎干细胞仅分裂1-2次加倍，然后死亡，表明ATR是维持细胞分裂所需的。有趣的是，携带使ATR的表达减少至正常水平的10％的亚效(hypomorphic)ATR突变的小鼠显示出H-rasG12D诱导的肿瘤生长减少，对增殖正常细胞(例如，骨髓或肠上皮细胞)有最小限度的影响。由于致癌突变、功能失调的G1/S检查点控制(例如，p53功能丧失)、其他DNA修复途径(例如，ATM)的缺陷而具有高水平复制压力的癌细胞或受到DNA损伤剂(例如，放射疗法或化学治疗剂)的影响的癌细胞的DNA修复和存活因此更加依赖于ATR。总之，这些结果突出显示了增殖肿瘤细胞对ATR抑制的选择性敏感性的基本原理以及在健康增殖细胞上的治疗窗的潜力。
聚(ADP核糖)聚合酶抑制剂(PARP抑制剂)靶向DNA修复酶聚(ADP核糖)聚合酶1(PARP1)和密切相关的旁系同源物。几种PARP抑制剂(奥拉帕尼(olaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、卢卡帕尼(rucaparib)、他拉唑帕尼(talazoparib))已被批准用于治疗各种癌症(例如，卵巢癌、乳腺癌、输卵管癌和原发性腹膜癌)。
需要新的抗癌疗法，特别是已知抑制剂与不同作用机制的有效组合，它们可以协同提高整体疗效并治疗比单独使用任一种抑制剂更广谱的癌症。
发明内容
一般而言，本发明提供了ATR抑制剂或其药学上可接受的盐与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合，所述组合用于治疗癌症或用于诱导癌细胞中的细胞死亡。本文包括的癌症可为例如具有ATM、BRCA2、RNAse H2A、RNAse H2B、CDK12或它们的组合的功能丧失的癌症。癌症可为例如ALT+癌症。
在一方面，本发明提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的ATR抑制剂和PARP抑制剂，其中所述癌症先前已被鉴定为具有ATM、BRCA2、RNAse H2A、RNAse H2B、CDK12或它们的组合的功能丧失的癌症，或者所述癌症先前已被鉴定为ALT+癌症。
在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的ATR抑制剂和PARP抑制剂，其中所述癌症具有ATM丝氨酸/苏氨酸激酶、BRCA2、RNAse H2A、RNAse H2B、CDK12或它们的组合的功能丧失，或者所述癌症为ALT+癌症。
在又另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：
(i)将所述癌症鉴定为具有ATM、BRCA2、RNAse H2A、RNAse H2B、CDK12或它们的组合的功能丧失或为ALT+癌症；以及
(ii)向有需要的受试者施用治疗有效量的ATR抑制剂和PARP抑制剂。
在一些实施方案中，在所述PARP抑制剂之前(例如，在1周内、在6天内、在5天内、在4天内、在3天内、在2天内、在1天内或在12小时内)施用所述ATR抑制剂。在一些实施方案中，在所述PARP抑制剂之后(例如，在1周内、在6天内、在5天内、在4天内、在3天内、在2天内、在1天内或在12小时内)施用所述ATR抑制剂。在一些实施方案中，将所述ATR抑制剂与所述PARP抑制剂共同施用。在一些实施方案中，间歇地施用所述ATR抑制剂(例如，1天/周、2天/周或3天/周)。在一些实施方案中，每天连续施用所述PARP抑制剂。
在一些实施方案中，所述治疗有效量为所述ATR抑制剂的亚治疗方案。在一些实施方案中，所述治疗有效量为所述PARP抑制剂的亚治疗方案。在一些实施方案中，所述亚治疗方案包括比用于单一疗法的最低标准起始剂量低至少50％的起始剂量。在一些实施方案中，所述亚治疗方案包括比用于单一疗法的最低标准维持剂量低至少50％的维持剂量。在一些实施方案中，所述维持剂量包括第一减少剂量。在一些实施方案中，所述维持剂量包括第二减少剂量。在一些实施方案中，所述维持剂量包括第三减少剂量。在一些实施方案中，施用途径为口服施用。
在仍另一方面，本发明提供了一种诱导具有ATM、BRCA2、RNAse H2A、RNAse H2B、CDK12或它们的组合的功能丧失的异常癌细胞中或ALT+癌细胞中的细胞死亡的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的ATR抑制剂和有效量的PARP抑制剂接触，所述有效量足以诱导所述异常癌细胞中的细胞死亡。
在一些实施方案中，所述功能丧失为ATM的功能丧失。在一些实施方案中，所述功能丧失为RNAse H2A的功能丧失。在一些实施方案中，所述功能丧失为RNAse H2B的功能丧失。在一些实施方案中，所述功能丧失为CDK12的功能丧失。在一些实施方案中，所述功能丧失为BRCA2的功能丧失。在一些实施方案中，所述癌症为ALT+癌症。
在一些实施方案中，所述ATR抑制剂为式(I)化合物：
Figure BDA0003790698550000051
或其药学上可接受的盐，
其中
Figure BDA0003790698550000052
为双键，并且每个Y独立地为N或CR4；或者
Figure BDA0003790698550000053
为单键，并且每个Y独立地为NRY、羰基或C(RY)2；其中每个RY独立地为H或任选取代的C1-6烷基；
R1为任选取代的C1-6烷基或H；
R2为任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C2-9杂环基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、卤素、-N(R5)2、-OR5、-CON(R6)2、-SO2N(R6)2、-SO2R5A或-Q-R5B；
R3为任选取代的C1-9杂芳基或任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基；
每个R4独立地为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；
每个R5独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基或-SO2R5A；或者两个R5与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C6-10芳基；
R5B为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、-N(R5)2、-CON(R6)2、-SO2N(R6)2、-SO2R5A或任选取代的烷氧基；
每个R6独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烷氧基烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C1-9杂芳基；或者两个R6与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
Q为任选取代的C2-9亚杂环基、任选取代的C3-8亚环烷基、任选取代的C1-9亚杂芳基或任选取代的C6-10亚芳基；并且
X为氢或卤素。
在一些实施方案中，所述ATR抑制剂为式(II)化合物：
Figure BDA0003790698550000061
或其药学上可接受的盐，
其中
每个Y独立地为N或CR4；
R1为任选取代的C1-6烷基或H；
R2为任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C2-9杂环基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、卤素、-N(R5)2、-OR5、-CON(R6)2、-SO2N(R6)2、-SO2R5A或-Q-R5B；
R3为任选取代的C1-9杂芳基或任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基；
每个R4独立地为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；
每个R5独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基或-SO2R5A；或者两个R5与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C6-10芳基；
R5B为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、-N(R5)2、-CON(R6)2、-SO2N(R6)2、-SO2R5A或任选取代的烷氧基；
每个R6独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烷氧基烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C1-9杂芳基；或者两个R6与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
Q为任选取代的C2-9亚杂环基、任选取代的C3-8亚环烷基、任选取代的C1-9亚杂芳基或任选取代的C6-10亚芳基；并且
X为氢或卤素。
在一些实施方案中，所述ATR抑制剂选自由以下组成的组：化合物43、57、62、87、93、94、95、99、100、106、107、108、109、111、112、113、114、115、116、118、119、120、121、122、123、135、147、148，以及它们的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述ATR抑制剂为化合物43或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述ATR抑制剂为化合物121或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述ATR抑制剂为化合物122或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述PARP抑制剂为他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述PARP抑制剂为尼拉帕尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述PARP抑制剂为卢卡帕尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述PARP抑制剂为奥拉帕尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述癌症为肾细胞癌、成熟B细胞肿瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、结肠直肠癌、皮肤癌、小肠癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、间皮瘤、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌或食道胃癌。
定义
如本文所用，术语“异常”是指与正常不同。当用于描述酶活时，异常是指大于或小于正常对照或正常的非病态对照样品的活性。异常活性可指由疾病导致的活性的量，其中使异常活性返回正常或非疾病相关量(例如，通过施用化合物或使用如本文所述的方法)导致疾病或一个或多个疾病症状的减少。异常活性可通过测量所讨论酶的底物的改变来测量；大于或等于2倍活性变化的差异可被认为是异常。异常活性还可指由于单独的互补途径的缺陷而对特定的信号传导途径的依赖增加。
如本文所用，术语“酰基”表示基团-C(＝O)-R，其中R为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂环基。如本文针对每个相应R基团所述，酰基可为任选取代的。
如本文所用，术语“腺癌”表示由沿生物体内器官排列的腺细胞引起的恶性肿瘤。腺癌的非限制性实例包括非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、食道癌和结肠直肠癌。
如本文所用，术语“烷酰基”表示通过羰基连接至母体分子基团的氢或烷基，并且由甲酰基(即羧基醛基团)、乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基举例说明。未取代的烷酰基含有1至7个碳。如本文针对烷基所述，烷酰基可为未取代或取代的(例如，任选取代的C1-7烷酰基)。末端“-酰基”可加至本文所定义的另一基团，例如芳基、环烷基和杂环基，以定义“芳酰基”、“环烷酰基”和“(杂环基)酰基”。这些基团分别表示被芳基、环烷基或杂环基取代的羰基。分别如针对“芳基”、“环烷基”或“杂环基”所定义，“芳酰基”、“环烷酰基”和“(杂环基)酰基”各自可为任选取代的。
如本文所用，术语“烯基”表示含有一个、两个或三个碳-碳双键的非环一价直链或支链烃基。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、1-甲基乙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基丙-1-烯基、2-甲基丙-1-烯基和1-甲基丙-2-烯基。如本文针对烷基所定义，烯基可为任选取代的。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“烷氧基”表示式-OR化学取代基，其中R为C1-6烷基。在一些实施方案中，如本文所定义，烷基可为进一步取代的。术语“烷氧基”可与本文所定义的其他术语(例如芳基、环烷基或杂环基)组合以定义“芳基烷氧基”、“环烷基烷氧基”和“(杂环基)烷氧基”。这些基团分别表示被芳基、环烷基或杂环基取代的烷氧基。如本文针对每个单独部分所定义，“芳基烷氧基”、“环烷基烷氧基”和“(杂环基)烷氧基”各自可为任选取代的。
如本文所用，术语“烷氧基烷基”表示式-L-O-R化学取代基，其中L为C1-6亚烷基并且R为C1-6烷基。任选取代的烷氧基烷基为如本文针对烷基所述被任选取代的烷氧基烷基。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“烷基”是指非环直链或支链饱和烃基，其在未被取代时具有1至12个碳。在某些优选的实施方案中，未取代的烷基具有1至6个碳。烷基通过以下举例说明：甲基；乙基；正丙基和异丙基；正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；新戊基等，并且可任选地(化合价允许时)被一个、两个、三个或者在具有两个或更多个碳的烷基的情况下被四个或更多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环炔基、卤代基、杂环基、(杂环基)氧基、杂芳基、羟基、硝基、硫醇、甲硅烷基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚氧硫基、＝O、＝S、-SO2R(其中R为氨基或环烷基)、＝NR’(其中R’为H、烷基、芳基或杂环基)。每个取代基可本身为未取代的或者(化合价允许时)被一个或多个本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。
如本文所用，术语“亚烷基”是指二价烷基。任选取代的亚烷基为如本文针对烷基所述被任选取代的亚烷基。
如本文所用，术语“烷基氨基”是指具有式-N(RN1)2或-NHRN1的基团，其中如本文所定义，RN1为烷基。如针对烷基所定义，烷基氨基的烷基部分可为任选取代的。取代的烷基氨基上的每个任选的取代基可本身为未取代的或者(化合价允许时)被一个或多个本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。
如本文所用，术语“烷基亚氧硫基”表示式-S-(烷基)的基团。如针对烷基所定义，烷基亚氧硫基可为任选取代的。
如本文所用，术语“烷基亚磺酰基”表示式-S(O)-(烷基)的基团。如针对烷基所定义，烷基亚磺酰基可为任选取代的。
如本文所用，术语“烷基磺酰基”表示式-S(O)2-(烷基)的基团。如针对烷基所定义，烷基磺酰基可为任选取代的。
如本文所用，术语“炔基”表示含有至少一个碳-碳三键的二至六个碳原子的一价直链或支链烃基并且由乙炔基、1-丙炔基等举例说明。如针对烷基所定义，炔基可为未取代或取代的(例如，任选取代的炔基)。
如本文所用，术语“ALT+癌症”是指利用称为端粒替代性延长(alternativelengthening of telomeres，ALT)的基于同源重组的途径来延长和维持端粒的癌症。可使用本领域已知的技术来鉴定ALT+细胞。例如，ALT+细胞表现出ALT相关PML体、非均一的端粒长度、丰富的染色体外端粒重复序列(ECTR)和高水平的端粒姐妹染色单体交换(T-SCE)中的一者或多者。参见Bryan等人,EMBO J.,14:4240-4248,1995；Dunham等人,Nat Genet.,26:447-450,2000；Muntoni等人,Hum.Mol.Genet.,18:1017-1027,2009；Yeager等人,Cancer Res.,59:4175-4179,1999；以及Cesare等人,Mol.Cell.Biol.,247:765-772,2004。ALT+癌症(例如，ALT+癌细胞)可为ALT+间充质癌症(例如，ALT+间充质癌细胞)。ALT+癌症的非限制性实例包括平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、成胶质细胞瘤和神经内分泌胰腺癌。
如本文所用，术语“氨基”表示-N(RN1)2，其中如果氨基为未取代的，则两个RN1均为H；或者，如果氨基为取代的，则每个RN1独立地为H、-OH、-NO2、-N(RN2)2、-SO2ORN2、-SO2RN2、-SORN2、-COORN2、N保护基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、环烷基、环烯基、杂烷基或杂环基，前提是至少一个RN1不为H，并且其中每个RN2独立地为H、烷基或芳基。每个取代基本身可为未取代的或被一个或多个本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。在一些实施方案中，氨基为未取代的氨基(即，-NH2)或取代的氨基(例如，NHRN1)，其中RN1独立地为-OH、SO2ORN2、-SO2RN2、-SORN2、-COORN2、任选取代的烷基或任选取代的芳基，并且每个RN2可为任选取代的烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，取代的氨基可为烷基氨基，其中如本文针对烷基所述，烷基为任选取代的。在一些实施方案中，氨基为-NHRN1，其中RN1为任选取代的烷基。
如本文所用，术语“芳基”表示具有一个或两个芳环的单环、双环或多环碳环体系。芳基可包含6至10个碳原子。未取代的碳环芳基内的所有原子均为碳原子。碳环芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、茚满基、茚基等。芳基可为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚氧硫基、烷基磺酰基、氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环炔基、卤代基、杂烷基、杂环基、(杂环基)氧基、羟基、硝基、硫醇、甲硅烷基和氰基。每个取代基本身可为未取代的或被一个或多个本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。
如本文所用，术语“芳基烷基”表示被芳基取代的烷基。芳基和烷基部分可作为如本文所述的单独的基团为任选取代的。
如本文所用，术语“亚芳基”是指二价芳基。任选取代的亚芳基为如本文针对芳基所述被任选取代的亚芳基。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“烷氧基”表示式-OR的化学取代基，其中R为芳基。在任选取代的芳氧基中，如本文针对芳基所述，芳基为任选取代的。
如本文所用，术语“ATM”表示ATM丝氨酸/苏氨酸激酶。
如本文所用，术语“ATR抑制剂”表示无论在体外、在细胞培养物中还是在动物体内与酶ATR激酶接触时，降低ATR激酶活性以使得测量的ATR激酶IC50为10μM或更小(例如，5μM或更小或1μM或更小)的化合物。对于某些ATR抑制剂，ATR激酶IC50可为100nM或更小(例如，10nM或更小或1nM或更小)并且可以低至100pM或10pM。优选地，ATR激酶IC50为0.1nM至1μM(例如，0.1nM至750nM、0.1nM至500nM或0.1nM至250nM)。
如本文所用，术语“ATR激酶”是指共济失调毛细血管扩张和RAD-3相关蛋白激酶。
如本文所用，术语“叠氮基”表示-N3基团。
如本文所用，术语“BRCA2”表示2型乳腺癌易感基因或蛋白。
如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物(例如人)中发现的所有类型的癌症、赘生物或恶性肿瘤，包括白血病、癌和肉瘤。可用本文所提供的化合物或方法治疗的癌症的非限制性实例包括前列腺癌、甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、髓母细胞瘤、壶腹癌、结肠直肠癌和胰腺癌。另外的实例包括：何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑瘤、癌症、恶性胰腺癌、恶性良性肿瘤、膀胱癌、皮肤癌前病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、成神经细胞瘤、食道癌、生殖泌尿道癌症、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺的肿瘤、髓性甲状腺癌、甲状腺髓样癌、黑素瘤、结肠直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌和前列腺癌。
如本文所用，术语“碳环”表示任选取代的C3-16单环、双环或三环结构，在所述结构中可为芳族或非芳族的环由碳原子形成。碳环结构包括环烷基、环烯基、环炔基和某些芳基。
如本文所用，术语“羰基”表示-C(O)-基团。
如本文所用，术语“癌”是指由趋于浸润周围组织并产生转移的上皮细胞组成的恶性的新生长。可用本文所提供的化合物或方法治疗的癌的非限制性实例包括例如：甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡细胞癌、腺泡癌、腺样癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底上皮细胞癌、基底细胞样癌、鳞状基底细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶质性癌(colloidcarcinoma)、粉刺状癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、圆柱细胞癌(cylindricalcarcinoma)、柱状细胞癌(cylindrical cell carcinoma)、导管癌、硬癌(carcinomadurum)、胚胎性癌、髓样癌(encephaloid carcinoma)、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、胶样癌(gelatiniforni carcinoma)、胶状癌(gelatinous carcinoma)、巨大细胞癌(giant cell carcinoma)、巨细胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌(glandular carcinoma)、粒层细胞癌、发母质癌、多血癌、肝细胞癌、许特耳细胞癌、透明细胞癌、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、侵蚀性溃疡、库尔契茨基细胞癌、大细胞癌、透镜状癌、豆状癌、脂瘤样癌、淋巴上皮癌(lymphoepithelialcarcinoma)、髓样癌(carcinoma medullare)、髓样癌(medullary carcinoma)、黑色素癌、软癌、粘液癌(mucinous carcinoma)、粘液癌(carcinoma muciparum)、粘液细胞癌(carcinoma mucocellulare)、粘液表皮样癌、粘液癌(carcinoma mucosum)、粘液癌(mucous carcinoma)、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、骨样癌、乳头状癌、门静脉周癌、浸润前期癌、棘细胞癌、软糊状癌、肾脏的肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施耐德氏癌、硬癌(scirrhous carcinoma)、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓样癌(carcinoma spongiosum)、鳞癌、鳞状细胞癌、串癌(string carcinoma)、毛细管扩张性癌(carcinoma telangiectaticum)、毛细管扩张性癌(carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、结节性皮癌(carcinoma tuberosum)、结节性皮癌(tuberous carcinoma)、疣状癌和绒毛状癌。
如本文所用，术语“氰基”表示-CN基团。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“环烯基”是指具有至少一个环内双键和三至十个碳的非芳族碳环基团(例如，C3-10环烯基)。环烯基的非限制性实例包括环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、降冰片烯-1-基、降冰片烯-2-基、降冰片烯-5-基和降冰片烯-7-基。如针对环烷基所述，环烯基可为未取代或取代的(例如，任选取代的环烯基)。
如本文所用，术语“环烯基烷基”表示被环烯基取代的烷基，其各自均如本文所定义。环烯基和烷基部分可作为本文所定义的单独基团为取代的。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“烷氧基”表示式-OR的化学取代基，其中R为环烷基。在一些实施方案中，如本文所定义，环烷基可为进一步取代的。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“环烷基”是指具有三至十个碳的环烷基(例如，C3-C10环烷基)。环烷基可为单环或双环的。双环的环烷基可为双环[p.q.0]烷基型，其中p和q中的每一者均独立地为1、2、3、4、5、6或7，前提为p和q的总和为2、3、4、5、6、7或8。可替代地，双环的环烷基可包括桥接的环烷基结构，例如，双环[p.q.r]烷基，其中r为1、2或3，p和q中的每一者均独立地为1、2、3、4、5或6，条件为p、q和r的总和为3、4、5、6、7或8。环烷基可为螺环基，例如，螺[p.q]烷基，其中p和q中的每一者均独立地为2、3、4、5、6或7，条件为p和q的总和为4、5、6、7、8或9。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-双环[2.2.1.]庚基、2-双环[2.2.1.]庚基、5-双环[2.2.1.]庚基、7-双环[2.2.1.]庚基和十氢化萘基。环烷基可为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代(例如，任选取代的环烷基)：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚氧硫基、烷基磺酰基、氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环炔基、卤代基、杂烷基、杂环基、(杂环基)氧基、杂芳基、羟基、硝基、硫醇、甲硅烷基、氰基、＝O、＝S、-SO2R(其中R为氨基或环烷基)、＝NR’(其中R’为H、烷基、芳基或杂环基)或-CON(RA)2(其中每个RA独立地为H或烷基或两个RA与它们所连接的原子一起组合以形成杂环基)。每个取代基本身可为未取代的或被一个或多个本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。
如本文所用，术语“环烷基烷基”表示被环烷基取代的烷基，其各自均如本文所定义。环烷基和烷基部分可作为本文所述的单独的基团为任选取代的。
如本文所用，术语“亚环烷基”表示二价环烷基。任选取代的亚环烷基为如本文针对环烷基所述被任选取代的亚环烷基。
除非另有说明，否则如本文所用，术语“环炔基”是指具有一个或两个碳-碳三键并且具有八至十二个碳的一价碳环基团。环炔基可包含一个跨环键或桥。环炔基的非限制性实例包括环辛炔基、环壬炔基、环癸炔基和环癸二炔基。如针对环烷基所定义，环炔基可为未取代或取代的(例如，任选取代的环炔基)。
“疾病”或“疾患”是指能够用本文所提供的化合物或方法治疗的患者或受试者的所处状态或健康状况。
如本文所用，术语“卤代基”表示选自溴、氯、碘和氟的卤素。
如本文所用，术语“杂烷基”是指由一个或两个杂原子间隔一次、每次独立地由一个或两个杂原子间隔两次、每次独立地由一个或两个杂原子间隔三次或每次独立地由一个或两个杂原子间隔四次的烷基、烯基或炔基。每个杂原子独立地为O、N或S。在一些实施方案中，杂原子为O或N。没有杂烷基包含两个连续的氧或硫原子。杂烷基可为未取代或取代的(例如，任选取代的杂烷基)。当杂烷基为取代的并且取代基键合至杂原子时，根据杂原子的性质和化合价选择取代基。因此，键合至杂原子的取代基(化合价允许时)选自由以下组成的组：＝O、-N(RN2)2、-SO2ORN3、-SO2RN2、-SORN3、-COORN3、N保护基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基或氰基，其中每个RN2独立地为H、烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环基，并且每个RN3独立地为烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环基。这些取代基中的每一个可本身为未取代的或被本文针对每个相应的基团所定义的未取代的取代基取代。当杂烷基为取代的并且取代基键合至碳时，取代基选自针对烷基所述的那些，前提是碳原子键合至杂原子的取代基不为Cl、Br或I。应当理解，碳原子位于杂烷基的末端。
如本文所用，术语“杂芳基烷基”表示被杂芳基取代的烷基，其各自均如本文所定义。杂芳基和烷基部分可作为本文所述的单独的基团为任选取代的。
如本文所用，术语“亚杂芳基”表示二价杂芳基。任选取代的亚杂芳基为如本文针对杂芳基所述被任选取代的亚杂芳基。
如本文所用，术语“杂芳氧基”是指-OR结构，其中R为杂芳基。如针对杂环基所定义，杂芳氧基可为任选取代的。
如本文所用，术语“杂环基”表示具有稠合、桥接和/或螺3、4、5、6、7或8元环的单环、双环、三环或四环体系，除非另外指明，否则所述环含有1、2、3或4个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。在一些实施方案中，“杂环基”为具有稠合或桥接5、6、7或8元环的单环、双环、三环或四环体系，除非另外指明，否则所述环含有1、2、3或4个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。杂环基可为芳族或非芳族的。非芳族5元杂环基具有0或1个双键，非芳族6和7元杂环基具有0至2个双键，且非芳族8元杂环基具有0至2个双键和/或0或1个碳-碳三键。除非另外指明，否则杂环基包含1至16个碳原子。某些杂环基可包含多达9个碳原子。非芳族杂环基基团包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡喃基、二氢吡喃基、二噻唑基等。如果杂环体系具有至少一个芳香共振结构或至少一个芳族互变异构体，则此类结构为芳族杂环基(即，杂芳基)。杂芳基基团的非限制性实例包括苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异吲唑基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑)、噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基等。术语“杂环基”还表示具有其中一个或多个碳原子和/或杂原子桥接单环的两个非相邻成员的桥接多环结构的杂环化合物，例如奎尼丁、托烷或二氮杂-双环[2.2.2]辛烷。术语“杂环基”包括双环、三环和四环基团，其中上述杂环中任一个均稠合至1、2或3个碳环，例如芳基环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环，或另外的单环杂环上。稠合杂环基的实例包括1,2,3,5,8,8a-六氢吲哚嗪；2,3-二氢苯并呋喃；2,3-二氢吲哚；以及2,3-二氢苯并噻吩。杂环基可为未取代的或被1、2、3、4、5或6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚氧硫基、烷基磺酰基、氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环炔基、卤代基、杂烷基、杂环基、(杂环基)氧基、羟基、硝基、硫醇、甲硅烷基、氰基、＝O、＝S、＝NR’(其中R’为H、烷基、芳基或杂环基)。每个取代基本身可为未取代的或被一个或多个本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。
如本文所用，术语“杂环烷基”表示被杂环基取代的烷基，其各自均如本文所定义。杂环基和烷基部分可作为本文所述的单独的基团为任选取代的。
如本文所用，术语“亚杂环基”表示二价杂环基。任选取代的亚杂环基为如本文针对杂环基所述被任选取代的亚杂环基。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“(杂环基)氧基”表示式-OR的化学取代基，其中R为杂环基。(杂环基)氧基可以针对杂环基所述的方式为任选取代的。
如本文所互换使用，术语“羟基(hydroxyl和hydroxy)”表示-OH基团。
如本文所用，术语“同位素富集的”是指一种同位素在分子内预定位置处的同位素含量比此同位素的自然丰度大至少100倍的药物活性剂。例如，同位素氘富集的组合物包含至少一个氢原子位置的氘的丰度比氘的自然丰度大至少100倍的活性剂。优选地，同位素氘富集为氘的自然丰度的至少1000倍。更优选地，同位素氘富集为氘的自然丰度的至少4000倍(例如，至少4750倍，例如，多达5000倍)。
如本文所用，术语“白血病”广义上是指造血器官的进行性恶性疾病，并且通常特征在于血液和骨髓中白细胞及其前体的异常增殖和发育。通常根据(1)疾病的持续时间和特征——急性或慢性；(2)所涉及的细胞类型；骨髓(骨髓性)、淋巴(淋巴性)或单核细胞性；以及(3)血液中异常细胞数量的增加或非增加-白血病性或非白血病性(亚白血病性)在临床上对白血病进行分类。可用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性白血病包括例如：急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白血性白血病、嗜碱性白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞白血病、皮肤白血病、干细胞性白血病、嗜酸细胞性白血病、格罗斯白血病、毛细胞性白血病、成血性白血病、成血细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞白血病、淋巴性白血病、淋巴白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小原粒型白血病、单核细胞白血病、成髓细胞白血病、髓细胞白血病、骨髓性粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、Naegeli白血病，浆细胞性白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、Rieder细胞性白血病、希林氏性白血病、干细胞白血病、亚白血病性白血病和未分化细胞性白血病。
如本文所用，术语“淋巴瘤”是指由免疫起源的细胞引起的癌症。T细胞和B细胞淋巴瘤的非限制性实例包括非何杰金淋巴瘤和何杰金病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、小细胞淋巴细胞淋巴瘤-慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤-华氏巨球蛋白血症、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)/滤泡性T细胞淋巴瘤(FTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)或结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型。
如本文所用，术语“黑素瘤”意指由皮肤和其他器官的黑素细胞系统引起的肿瘤。可用本文所提供的化合物或方法治疗的黑素瘤包括例如肢端-雀斑样痣性黑素瘤、无黑色素性黑素瘤、良性幼年黑素瘤、克劳德曼黑素瘤、S91黑素瘤、哈-帕二氏黑素瘤、幼年黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、恶性黑素瘤、结节状黑素瘤、指甲下黑素瘤和浅表扩散性黑素瘤。
如本文所用，术语“硝基”表示-NO2基团。
如本文所用，术语“氧代”表示二价氧原子(例如，氧代结构可以表示为＝O)。
如本文所用，术语“PARP抑制剂”表示无论在体外、在细胞培养物中还是在动物体内与PARP接触时，降低PARP活性以使得测量的PARP IC50为10μM或更小(例如，5μM或更小或1μM或更小)的化合物。对于某些PARP抑制剂，PARP IC50可为100nM或更小(例如，10nM或更小或1nM或更小)并且可以低至100pM或10pM。优选地，PARP IC50为0.1nM至1μM(例如，0.5nM至750nM、1nM至500nM或1nM至250nM)。
如本文所用，术语“PARP”是指聚ADP核糖聚合酶(PARP)。
如本文所用，术语“Ph”表示苯基。
如本文所用，术语“药物组合物”代表含有与药学上可接受的赋形剂一起配制的本文所述的化合物并作为用于治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分，在政府监管机构的批准下制造或销售的组合物。可将药物组合物配制例如用于以单位剂型(例如，片剂、胶囊、囊片、软胶囊或糖浆剂)口服施用；用于局部施用(例如，呈乳膏、凝胶、洗剂或软膏形式)；用于静脉内施用(例如，呈无微粒栓的无菌溶液形式并在适合静脉内使用的溶剂系统中)；或以本文所述的任何其他制剂。
如本文所互换使用，术语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指除本文所述的化合物之外并且具有在患者体内无毒且无炎症的特性的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)。赋形剂可包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂或水合水。示例性赋形剂包括但不限于：丁羟甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱的)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚维酮、预胶凝淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉羟基乙酸钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C以及木糖醇。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”表示在合理医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触地使用而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述于：Berge等人,J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977和Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编),Wiley-VCH,2008中。所述盐可以在本文所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱基团与合适的有机酸反应单独制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。
如本文所用，术语“保护基”表示旨在在化学合成过程中保护羟基、氨基、或羰基，使其不参与一个或多个不期望的反应的基团。如本文所用的术语“O-保护基”表示旨在在化学合成过程中保护羟基或羰基，使其不参与一个或多个不期望的反应的基团。如本文所用的术语“N-保护基”表示旨在在化学合成过程中保护含氮(例如，氨基、酰氨基、杂环N-H或肼)基团，使其不参与一个或多个不期望的反应的基团。常用的O-保护基和N-保护基在Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis,”第3版(John Wiley&Sons,NewYork,1999)中公开，该参考文献以引用的方式并入本文。示例性的O-保护基和N-保护基包括烷酰基、芳酰基或氨基甲酰基，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、叔丁基二甲基硅烷基、三-异丙基硅烷氧基甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、异丁酰基、苯氧乙酰基、4-异丙基苯氧基乙酰基、二甲基甲脒基(dimethylformamidino)和4-硝基苯甲酰基。
用于保护含羰基基团的示例性O-保护基包括但不限于：缩醛(acetal)、缩羰酯(acylal)、1,3-二噻烷、1,3-二噁烷、1,3-二氧环戊烷和1,3-二硫杂环戊烷。
其他O-保护基包括但不限于：取代的烷基、芳基和芳基烷基醚(例如，三苯甲基醚；甲硫基甲基醚；甲氧基甲基醚；苄氧基甲基醚；硅烷氧基甲基醚；2,2,2-三氯乙氧基甲基醚；四氢吡喃基醚；四氢呋喃基醚；乙氧基乙基醚；1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]乙基醚；2-三甲基硅烷基乙基醚；叔丁基醚；对氯苯基醚、对甲氧基苯基醚、对硝基苯基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚和硝基苄基醚)；硅烷基醚(例如，三甲基硅烷基醚；三乙基硅烷基醚；三异丙基硅烷基醚；二甲基异丙基硅烷基醚；叔丁基二甲基硅烷基醚；叔丁基二苯基硅烷基醚；三苄基硅烷基醚；三苯基硅烷基醚和二苯基甲基硅烷基醚)；碳酸酯(例如，甲酯，甲氧基甲酯，9-芴基甲酯；乙酯；2,2,2-三氯乙酯；2-(三甲基硅烷基)乙酯；乙烯酯、烯丙酯、硝基苯酯、苄酯；甲氧基苄酯；3,4-二甲氧基苄酯和硝基苄酯)。
其他N-保护基包括但不限于手性助剂，诸如保护的或未保护的D、L或D,L-氨基酸，诸如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；含磺酰基的基团，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；形成氨基甲酸酯的基团，诸如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基(benzhydryloxy)、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫羰基等；芳基烷基，诸如苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；甲硅烷基缩醛基团，诸如[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基；以及甲硅烷基，诸如三甲基甲硅烷基等。可用的N-保护基为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、二甲氧基苄基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)、四氢吡喃基(THP)、叔丁氧羰基(Boc)以及苄氧羰基(Cbz)。
如本文所用，术语“RNAse H2A”是指核糖核酸酶H2，亚基A。
如本文所用，术语“RNAse H2B”是指核糖核酸酶H2，亚基B。
术语“肉瘤”通常是指由类似胚胎连接组织的物质组成并且通常由嵌入纤维状或同形物质中的紧密压靠的细胞组成的肿瘤。可用本文所提供的化合物或方法治疗的肉瘤的非限制性实例包括例如软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿贝迈斯肉瘤、脂肪性肉瘤、脂肪肉瘤、肺泡软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色肉瘤、绒毛膜癌、胚胎性肉瘤、维尔姆斯氏肿瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文氏肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、何杰金氏肉瘤、自发性多发性出血肉瘤、B细胞的成免疫细胞肉瘤、T细胞的成免疫细胞肉瘤，詹森肉瘤，卡波西肉瘤，肝星形细胞肉瘤、血管肉瘤、白色肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、骨网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤和毛细血管扩张性肉瘤。
术语“互变异构体”是指常常通过质子迁移而易于互换的结构异构体。互变异构体为可通过不同的光谱特征来鉴定的不同化学形态(chemical species)，但是通常不可单独分离。互变异构体的非限制性实例包括酮-烯醇、烯胺-亚胺、酰胺-亚氨酸、亚硝基-肟、烯酮-炔醇和氨基酸-甲酸铵。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指呈ATR抑制剂和PARP抑制剂的组合的化合物或其药学上可接受的盐的足以治疗癌症的量。通常，治疗有效量为亚治疗方案。
如本文所用，术语“受试者”表示这样的人或非人动物(例如，哺乳动物)，其由合格的专业人员(例如，医生或护士执业人员)在有或没有对来自受试者的样本进行本领域中已知的实验室测试的情况下判定为患有疾病或疾患或者有患疾病或疾患的风险。优选地，受试者为人。疾病和疾患的非限制性实例包括症状为细胞过度增殖的疾病，例如癌症。
如本文所用，术语“亚治疗方案”是指比为治疗癌症的给定施用途径配制的特定化合物的最低标准推荐给药方案低至少5％(例如，至少10％、20％、50％、80％、90％或甚至95％)的给药方案。化合物的亚治疗方案对于单一治疗方案中的化合物来说可能是治疗无效的。在本发明的方法中，治疗有效量的PARP抑制剂优选地为亚治疗方案(例如，对单一疗法方案中的PARP抑制剂来说为治疗无效的方案)。配制用于口服施用的PARP抑制剂的亚治疗方案可能不同于配制用于肿瘤内施用的相同剂的亚治疗方案。亚治疗方案可包括“亚治疗起始方案”和“亚治疗维持方案”。化合物(例如，PARP抑制剂)的“亚治疗起始方案”低于相同化合物(例如，PARP抑制剂)的最低标准起始剂量。类似地，化合物(例如，PARP抑制剂)的“亚治疗维持方案”低于相同化合物(例如，PARP抑制剂)的最低标准维持方案。通常，亚治疗方案至少为最低标准亚治疗方案的1％。
如本文所用，术语“治疗(treatment和treating)”是指对受试者进行的意欲改良、改善、稳定、预防或治愈疾病或疾患的医疗管理。此术语包括积极治疗(涉及改良疾病或疾患的治疗)、病因治疗(涉及相关疾病或疾患的原因的治疗)、姑息治疗(设计用于缓解疾病或疾患的症状的治疗)、预防治疗(涉及最小化或部分或完全抑制相关疾病或疾患的发展的治疗)以及支持治疗(用于补充另一疗法的治疗)。疾病或疾患可为癌症。癌症的非限制性实例包括例如肾细胞癌、成熟B细胞肿瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠直肠癌、皮肤癌(非黑素瘤)、小肠癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、间皮瘤、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌和食道胃癌。
附图说明
图1A为示出RNASEH2B+/+细胞中ZIP协同作用评分矩阵的图表。绘制了在指示浓度的化合物121和尼拉帕尼下的三个独立实验的平均ZIP评分。评分>10指示协同作用，而<(-10)指示拮抗作用。虚线表示个别细胞系中每种化合物的IC50值。
图1B为示出RNASEH2B-/-细胞中ZIP协同作用评分矩阵的图表。绘制了在指示浓度的化合物121和尼拉帕尼下的三个独立实验的平均ZIP评分。评分>10指示协同作用，而<(-10)指示拮抗作用。虚线表示个别细胞系中每种化合物的IC50值。
图2A为示出在不存在(DMSO)或存在指示浓度的化合物121的情况下5637RNASEH2B+/+细胞对尼拉帕尼的剂量反应曲线的图表。用7天CTG测定测量活力。三个独立实验的平均值±SD。实线，非线性最小二乘法拟合四参数剂量反应模型。IC50值显示在图下方。
图2B为示出在不存在(DMSO)或存在指示浓度的化合物121的情况下5637RNASEH2B-/-细胞对尼拉帕尼的剂量反应曲线的图表。用7天CTG测定测量活力。三个独立实验的平均值±SD。实线，非线性最小二乘法拟合四参数剂量反应模型。IC50值显示在图下方。
图3A为示出在不存在(DMSO)或存在指示浓度的化合物43的情况下RPE1-hTERTTP53-/-RNASEH2B+/+细胞对尼拉帕尼的剂量反应曲线的图表。用6天CTG测定测量活力。三个独立实验的平均值±SD。实线，非线性最小二乘法拟合四参数剂量反应模型。IC50值显示在图下方。
图3B为示出在不存在(DMSO)或存在指示浓度的化合物43的情况下RPE1-hTERTTP53-/-RNASEH2B-/-细胞对尼拉帕尼的剂量反应曲线的图表。用6天CTG测定测量活力。三个独立实验的平均值±SD。实线，非线性最小二乘法拟合四参数剂量反应模型。IC50值显示在图下方。
图4A为示出在不存在(DMSO)或存在指示浓度的化合物121的情况下5637RNASEH2B+/+细胞对他拉唑帕尼的剂量反应曲线的图表。用7天CTG测定测量活力。三个技术重复的平均值±SD。实线，非线性最小二乘法拟合四参数剂量反应模型。IC50值显示在图下方。
图4B为示出在不存在(DMSO)或存在指示浓度的化合物121的情况下5637RNASEH2B-/-细胞对他拉唑帕尼的剂量反应曲线的图表。用7天CTG测定测量活力。三个技术重复的平均值±SD。实线，非线性最小二乘法拟合四参数剂量反应模型。IC50值显示在图下方。
图5A为示出实验设计的示意图。在去除或不去除化合物的情况下，将5637细胞用单独的尼拉帕尼或尼拉帕尼与IC50浓度的化合物121的组合处理指定时间。处理后168小时通过CellTiter Glo(CTG)测定分析细胞活力。
图5B为示出来自图5A中描述的实验的5637RNASEH2B+/+和-/-细胞中的表观尼拉帕尼IC50值的图表。值是通过将来自三个独立实验的平均数据拟合至四参数剂量反应模型而获得的。误差棒，95％置信区间(CI)。
图6A为示出在不存在(DMSO)或存在指示浓度的化合物121的情况下MIAPACA2 ATM+/+细胞对尼拉帕尼的剂量反应曲线的图表。将细胞处理48小时，随后去除化合物并在新鲜培养基中生长。在第6天通过CTG测定测量活力。三个技术重复的平均值±SD。实线，非线性最小二乘法拟合四参数剂量反应模型。IC50值显示在图下方。
图6B为示出在不存在(DMSO)或存在指示浓度的化合物121的情况下MIAPACA2ATM-/-细胞对尼拉帕尼的剂量反应曲线的图表。将细胞处理48小时，随后去除化合物并在新鲜培养基中生长。在第6天通过CTG测定测量活力。三个技术重复的平均值±SD。实线，非线性最小二乘法拟合四参数剂量反应模型。IC50值显示在图下方。
图7A为示出在不存在(DMSO)或存在指示浓度的化合物121的情况下RPE1-hTERTTP53-/-CDK12+/+细胞对尼拉帕尼的剂量反应曲线的图表。将细胞处理48小时，随后去除化合物并在新鲜培养基中生长。在第6天通过CTG测定测量活力。三个独立实验的平均值±SD。实线，非线性最小二乘法拟合四参数剂量反应模型。IC50值显示在图下方。
图7B为示出在不存在(DMSO)或存在指示浓度的化合物121的情况下RPE1-hTERTTP53-/-CDK12-/-细胞对尼拉帕尼的剂量反应曲线的图表。将细胞处理48小时，随后去除化合物并在新鲜培养基中生长。在第6天通过CTG测定测量活力。三个独立实验的平均值±SD。实线，非线性最小二乘法拟合四参数剂量反应模型。IC50值显示在图下方。
图8A为示出在不存在(DMSO)或存在指示浓度的化合物121的情况下DLD1 BRCA2+/+细胞对他拉唑帕尼的剂量反应曲线的图表。将细胞处理48小时，随后去除化合物并在新鲜培养基中生长。在第6天通过CTG测定测量活力。三个独立实验的平均值±SD。实线，非线性最小二乘法拟合四参数剂量反应模型。IC50值显示在图下方。
图8B为示出在不存在(DMSO)或存在指示浓度的化合物121的情况下DLD1BRCA2-/-细胞对他拉唑帕尼的剂量反应曲线的图表。将细胞处理48小时，随后去除化合物并在新鲜培养基中生长。在第9天通过CTG测定测量活力。三个独立实验的平均值±SD。实线，非线性最小二乘法拟合四参数剂量反应模型。IC50值显示在图下方。
图9A为示出未处理的、用单独的他拉唑帕尼处理的、用单独的化合物121处理的或用他拉唑帕尼和化合物121的组合处理的ALT+和ALT-细胞系的细胞活力的图表。
图9B为示出用他拉唑帕尼和化合物121的组合处理的ALT+和ALT-细胞的细胞活力的图表。
具体实施方式
一般而言，本发明涉及ATR抑制剂或其药学上可接受的盐与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合，所述组合用于治疗癌症或用于诱导癌细胞中的细胞死亡。本文包括的癌症可为例如具有ATM、BRCA2、RNAse H2A、RNAse H2B、CDK12或它们的组合的功能丧失的癌症。或者癌症可为例如ALT+癌症。
有利地，ATR抑制剂和PARP抑制剂协同作用以诱导具有ATM、BRCA2、RNAse H2A、RNAse H2B或CDK12的功能丧失的癌细胞中或ALT+癌细胞中的细胞死亡。有利地，包括ATR抑制剂和PARP抑制剂的联合癌症疗法可表现出降低的发病率，如ATR抑制剂和PARP抑制剂的剂量可例如相对于在对应单一疗法中施用的那些剂量减少。因此，ATR和PARP抑制剂可用于本发明方法的亚治疗方案中。
已观察到ATR抑制剂和PARP抑制剂之间的协同作用，但历来在临床前模型中对连续联合治疗的耐受性较差(Fang等人,Cancer Cell,35:851-867,2019)，且在临床中观察到每种药物都有潜在的重叠毒性(Sachdev等人,Targeted Oncology,14:657-679,2019；Mei等人,J.Hematol.Oncol.,12:43,2019)。在本发明之前，可从ATR抑制剂和PARP抑制剂的组合中受益的特定癌症患者群体是有限的(Kim等人,Clin.Cancer.Res.,23:3097-3108,2017)，尤其是可从ATR抑制剂和/或PARP抑制剂的剂量减少中受益的患者群体。
ATR抑制剂
ATR抑制剂为无论在体外、在细胞培养物中还是在动物体内与酶ATR激酶接触时，降低ATR激酶活性以使得测量的ATR激酶IC50为10μM或更小(例如，5μM或更小或1μM或更小)的化合物。对于某些ATR抑制剂，ATR激酶IC50可为100nM或更小(例如，10nM或更小或1nM或更小)并且可以低至100pM或10pM。优选地，ATR激酶IC50为0.1nM至1μM(例如，0.1nM至750nM、0.1nM至500nM或0.1nM至250nM)。
ATR抑制剂的非限制性实例包括例如：
Figure BDA0003790698550000301
Figure BDA0003790698550000311
以及它们的药学上可接受的盐。
ATR抑制剂的非限制性实例包括例如描述于例如以下中的那些：国际申请第PCT/US2019/051539号和第PCT/US2018/034729号，所述申请各自以引用的方式并入本文；美国专利第9,663,535号、第9,549,932号、第8,552,004号和第8,841,308号，所述专利各自以引用的方式并入本文；以及美国专利申请公布第2019/0055240号，其以引用的方式并入本文。
在一个实施方案中，ATR抑制剂为式(I)化合物：
Figure BDA0003790698550000312
或其药学上可接受的盐，
其中
Figure BDA0003790698550000313
为双键，并且每个Y独立地为N或CR4；或者
Figure BDA0003790698550000314
为单键，并且每个Y独立地为NRY、羰基或C(RY)2；其中每个RY独立地为H或任选取代的C1-6烷基；
R1为任选取代的C1-6烷基或H；
R2为任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C2-9杂环基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、卤素、-N(R5)2、-OR5、-CON(R6)2、-SO2N(R6)2、-SO2R5A或-Q-R5B；
R3为任选取代的C1-9杂芳基或任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基；
每个R4独立地为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；
每个R5独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基或-SO2R5A；或者两个R5与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C6-10芳基；
R5B为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、-N(R5)2、-CON(R6)2、-SO2N(R6)2、-SO2R5A或任选取代的烷氧基；
每个R6独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烷氧基烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C1-9杂芳基；或者两个R6与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
Q为任选取代的C2-9亚杂环基、任选取代的C3-8亚环烷基、任选取代的C1-9亚杂芳基或任选取代的C6-10亚芳基；并且
X为氢或卤素。
ATR抑制剂可为例如式(II)化合物：
Figure BDA0003790698550000331
或其药学上可接受的盐，
其中
每个Y独立地为N或CR4；
R1为任选取代的C1-6烷基或H；
R2为任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C2-9杂环基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、卤素、-N(R5)2、-OR5、-CON(R6)2、-SO2N(R6)2、-SO2R5A或-Q-R5B；
R3为任选取代的C1-9杂芳基或任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基；
每个R4独立地为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；
每个R5独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基或-SO2R5A；或者两个R5与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C6-10芳基；
R5B为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、-N(R5)2、-CON(R6)2、-SO2N(R6)2、-SO2R5A或任选取代的烷氧基；
每个R6独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烷氧基烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C1-9杂芳基；或者两个R6与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
Q为任选取代的C2-9亚杂环基、任选取代的C3-8亚环烷基、任选取代的C1-9亚杂芳基或任选取代的C6-10亚芳基；并且
X为氢或卤素。
在一些实施方案中，在式(II)、(I)或(I-b)化合物中：
每个Y独立地为N或CR4；
R1为H或任选取代的C1-6烷基；
R2为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、-N(R5)2、-CON(R6)2、-SO2N(R6)2或-SO2R5A；
R3为任选取代的C1-9杂芳基；
每个R4独立地为H或任选取代的C1-6烷基；
每个R5独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基或-SO2R5A，其中每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-8环烷基；或者两个R5与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-8环烷基；并且
每个R6独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的C1-9杂芳基；或者两个R6与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基。
制备式(I)化合物的方法描述于例如国际申请第PCT/US2019/051539号中，所述申请以引用的方式并入本文。
ATR抑制剂可为例如式(I-a)化合物：
Figure BDA0003790698550000351
或其药学上可接受的盐，其中Y、R1、R2、R3和R4如针对式(I)所述。
ATR抑制剂可为例如式(I-b)化合物：
Figure BDA0003790698550000352
或其药学上可接受的盐，其中Y、R1、R2、R3和R4如针对式(I)所述。
ATR抑制剂可为例如式(IA)化合物：
Figure BDA0003790698550000361
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如针对式(I)所述。
ATR抑制剂可为例如式(IA-a)化合物：
Figure BDA0003790698550000362
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如针对式(I)所述。
ATR抑制剂可为例如式(IB)化合物：
Figure BDA0003790698550000371
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如针对式(I)所述。
ATR抑制剂可为例如式(IB-a)化合物：
Figure BDA0003790698550000372
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如针对式(I)所述。
ATR抑制剂可为例如式(IC)化合物：
Figure BDA0003790698550000373
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如针对式(I)所述。
ATR抑制剂可为例如式(IC-a)化合物：
Figure BDA0003790698550000381
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如针对式(I)所述。
ATR抑制剂可为例如式(ID)化合物：
Figure BDA0003790698550000382
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如针对式(I)所述。
ATR抑制剂可为例如式(ID-a)化合物：
Figure BDA0003790698550000383
Figure BDA0003790698550000391
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如针对式(I)所述。
优选地，R1为甲基。
在一些实施方案中，R2可为例如任选取代的C3-8环烷基。例如，R2可为式(A)基团：
Figure BDA0003790698550000392
其中
n为0、1、2或3；并且
R7为氢、烷基磺酰基、氰基、-CON(RA)2、-SON(RA)2、任选取代的C1-9杂芳基、羟基或烷氧基，其中每个RA独立地为H或烷基；或者两个RA与它们所连接的原子一起组合以形成C2-9杂环基。
在一些实施方案中，R2可为例如任选取代的C1-6烷基(例如，任选取代的C3-6叔烷基)。例如，R2可为式(B)基团：
Figure BDA0003790698550000393
其中R7为氢、烷基磺酰基、氰基、-CON(RA)2、-SON(RA)2、任选取代的C1-9杂芳基、羟基或烷氧基，其中每个RA独立地为H或烷基；或者两个RA与它们所连接的原子一起组合以形成C2-9杂环基。
在一些实施方案中，R2可为例如任选取代的非芳族C2-9杂环基。
在一些实施方案中，R2可为例如：
Figure BDA0003790698550000401
Figure BDA0003790698550000402
-I、-SO2Me、
Figure BDA0003790698550000403
-SO2Ph、
Figure BDA0003790698550000404
-OMe、
Figure BDA0003790698550000405
-OCH2CF3、
Figure BDA0003790698550000406
Figure BDA0003790698550000407
Figure BDA0003790698550000411
Figure BDA0003790698550000421
在一些实施方案中，R3可为例如任选取代的包含至少一个氮原子(例如，两个氮原子)的单环C1-9杂芳基。例如，R3可为式(C)基团：
Figure BDA0003790698550000422
其中A为任选取代的单环C1-9杂芳基环。
在一些实施方案中，A可为例如式(C1)基团：
Figure BDA0003790698550000423
其中R8为氢、卤素或任选取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R3可为例如：
Figure BDA0003790698550000424
Figure BDA0003790698550000431
在一些实施方案中，R3可为例如：
Figure BDA0003790698550000432
在一些实施方案中，R4可为例如氢。
ATR抑制剂可为例如下表1中列出的化合物或其药学上可接受的盐。
表1
Figure BDA0003790698550000441
Figure BDA0003790698550000451
Figure BDA0003790698550000461
Figure BDA0003790698550000471
Figure BDA0003790698550000481
Figure BDA0003790698550000491
Figure BDA0003790698550000501
Figure BDA0003790698550000511
Figure BDA0003790698550000521
Figure BDA0003790698550000531
ATR抑制剂可为同位素富集的(例如，氘富集)。
PARP抑制剂
可在本发明中使用的PARP抑制剂包括无论在体外、在细胞培养物中还是在动物体内与PARP接触时，降低PARP活性以使得测量的PARP IC50为10μM或更小(例如，5μM或更小或1μM或更小)的化合物。对于某些PARP抑制剂，PARP IC50可为100nM或更小(例如，10nM或更小或1nM或更小)并且可以低至100pM或10pM。优选地，PARP IC50为0.1nM至1μM(例如，0.1nM至750nM、0.1nM至500nM或0.1nM至250nM)。
PARP抑制剂包括：
Figure BDA0003790698550000532
Figure BDA0003790698550000541
Figure BDA0003790698550000542
以及它们的药学上可接受的盐。
PARP抑制剂的非限制性实例包括例如描述于美国专利第8,716,493号、第8,236,802号、第8,071,623号、第8,012,976号、第7,732,491号、第7,550,603号、第7,531,530号、第7,151,102号和第6,495,541号中的那些，所述专利各自以引用的方式并入本文。
PARP抑制剂可为同位素富集的(例如，氘富集)。
异构体及其组合物
本发明包括(在可能的情况下)本文所公开的化合物的个别非对映异构体、对映异构体、差向异构体和阻转异构体，以及其非对映异构体和/或对映异构体的混合物，包括外消旋混合物。尽管本文所公开的特定立体化学是优选的，但是其他立体异构体，包括非对映异构体、对映异构体、差向异构体、阻转异构体以及它们的混合物，也可以用于治疗疾病。无活性或活性较低的非对映异构体和对映异构体可能可用于例如与受体和活化机制有关的科学研究。
应当理解，某些分子可以多种互变异构形式存在。尽管实施例中可能仅指出一种互变异构体，但是本发明包括所有互变异构体。
本发明还包括化合物的药学上可接受的盐以及包含化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。化合物尤其可用于例如某些种类的癌症并且当癌症在患者中发展时减慢其进展。
本文所公开的化合物可用于药物组合物中，所述药物组合物包含(a)一种或多种化合物或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的载体。化合物可用于包含一种或多种其他活性药物成分的药物组合物中。化合物也可用于其中本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐为唯一活性成分的药物组合物中。
光学异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体
本文所公开的化合物可含有例如一个或多个立体异构源中心并且可作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、个别非对映异构体以及非对映异构体和/或对映异构体混合物而存在。本发明包括本文所公开的化合物的所有此类异构形式。意欲将以混合物的形式和作为纯或部分纯化的化合物的所有可能的立体异构体(例如，对映异构体和/或非对映异构体)都包括在本发明的范围内(即，作为纯化合物或以混合物的形式的立体异构源中心的所有可能的组合)。
本文所述的一些化合物可能含有旋转受阻的键，以使得两种单独的旋转异构体或阻转异构体可以被分离并发现具有可能有利的不同的生物活性。意欲将所有可能的阻转异构体都包括在本发明的范围内。
本文所述的一些化合物可能含有烯属双键，并且除非另外指明，否则意指包括E和Z几何异构体。
本文所述的一些化合物可存在不同的氢连接点，称为互变异构体。实例为酮和它的烯醇形式，称为酮-烯醇互变异构体。个别互变异构体以及其混合物均由本发明涵盖。
本文所公开的具有一个或多个不对称中心的化合物可通过本领域熟知的方法分离为非对映异构体、对映异构体等。
或者，对映异构体和其他具有手性中心的化合物可通过使用已知构型的光学上纯的起始物质和/或试剂的立体定向合成来合成。
代谢物–前药
本发明包括治疗活性代谢物，其中代谢物本身落入权利要求的范围之内。本发明还包括前药，其为在将其施用于患者时或在施用于患者之后转化为要求保护的化合物的化合物。在一些情况下，本申请的要求保护的化学结构可能本身为前药。
同位素富集的衍生物
本发明包括在分子内的一个或多个位置处同位素富集的分子。因此，富集氘的化合物落入权利要求的范围内。
制备ATR抑制剂和PARP抑制剂的方法
ATR抑制剂可使用本领域已知的反应和技术来制备。例如，某些ATR抑制剂可使用公开于例如以下中的技术和方法来制备：国际申请第PCT/US2019/051539号和第PCT/US2018/034729号，所述申请各自以引用的方式并入本文；美国专利第9,663,535号、第9,549,932号、第8,552,004号和第8,841,308号，所述专利各自以引用的方式并入本文；以及美国专利申请公布第2019/0055240号，其以引用的方式并入本文。
PARP抑制剂可使用本领域已知的反应和技术来制备。例如，某些PARP抑制剂可使用公开于例如以下中的技术和方法来制备：美国专利第8,716,493号、第8,236,802号、第8,071,623号、第8,012,976号、第7,732,491号、第7,550,603号、第7,531,530号、第7,151,102号和第6,495,541号，所述专利各自以引用的方式并入本文。
使用方法
ATR抑制剂和PARP抑制剂可一起用于治疗症状为细胞过度增殖的疾病或疾患。例如，本文所述的本发明可适用于治疗携带敏化基因突变的各种肿瘤疾患，诸如在ATM、BRCA2、RNASEH2A、RNASEH2B和CDK12中具有任何有害(功能丧失)改变的肿瘤。具体而言，这些基因中的一者或多者中的突变可频繁出现于以下肿瘤类型中：肾细胞癌、成熟B细胞肿瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠直肠癌、皮肤癌(非黑素瘤)、小肠癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、间皮瘤、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌和食道胃癌。因此，本发明的方法优选用于治疗这些癌症。
本发明的治疗方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的ATR抑制剂和治疗有效量的PARP抑制剂的步骤。PARP抑制剂的治疗有效量可为例如PARP抑制剂的亚治疗方案。ATR抑制剂的治疗有效量可为例如ATR抑制剂的亚治疗方案。
使用本发明的方法治疗的疾病或疾患可能具有细胞过度增殖的症状。例如，疾病或疾患可为癌症。癌症可为例如癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病或黑素瘤。癌症可为例如实体瘤。
癌症的非限制性实例包括前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、脑癌、胶质瘤、肺癌、唾液腺癌、胃癌、胸腺上皮癌、甲状腺癌、白血病、黑素瘤、淋巴瘤、胃癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、结肠癌和肝癌。
优选地，本发明的方法用于治疗肾细胞癌、成熟B细胞肿瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、结肠直肠癌、皮肤癌(非黑素瘤)、小肠癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、间皮瘤、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌或食道胃癌。
癌的非限制性实例包括甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡细胞癌、腺泡癌、腺样癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底上皮细胞癌、基底细胞样癌、鳞状基底细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶质性癌、粉刺状癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、圆柱细胞癌、柱状细胞癌、导管癌、硬癌、胚胎性癌、髓样癌、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、胶样癌、胶状癌、巨大细胞癌、巨细胞癌、腺癌、粒层细胞癌、发母质癌、多血癌、肝细胞癌、许特耳细胞癌、透明细胞癌、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、侵蚀性溃疡、库尔契茨基细胞癌、大细胞癌、透镜状癌、豆状癌、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、髓样癌、髓样癌、黑色素癌、软癌、粘液癌、粘液癌、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液癌、粘液癌、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、骨样癌、乳头状癌、门静脉周癌、浸润前期癌、棘细胞癌、软糊状癌、肾脏的肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施耐德氏癌、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓样癌、鳞癌、鳞状细胞癌、串癌、毛细管扩张性癌、毛细管扩张性癌、移行细胞癌、结节性皮癌、结节性皮癌、疣状癌和绒毛状癌。
肉瘤的非限制性实例包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿贝迈斯肉瘤、脂肪性肉瘤、脂肪肉瘤、肺泡软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色肉瘤、绒毛膜癌、胚胎性肉瘤、维尔姆斯氏肿瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文氏肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、何杰金氏肉瘤、自发性多发性出血肉瘤、B细胞的成免疫细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞的成免疫细胞肉瘤、詹森肉瘤、卡波西肉瘤，肝星形细胞肉瘤、血管肉瘤、白色肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、骨网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细血管扩张性肉瘤。
白血病的非限制性实例包括急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白血性白血病、嗜碱性白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞白血病、皮肤白血病、干细胞性白血病、嗜酸细胞性白血病、格罗斯白血病、毛细胞性白血病、成血性白血病、成血细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞白血病、淋巴性白血病、淋巴白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小原粒型白血病、单核细胞白血病、成髓细胞白血病、髓细胞白血病、骨髓性粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、Naegeli白血病，浆细胞性白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、Rieder细胞性白血病、希林氏性白血病、干细胞白血病、亚白血病性白血病和未分化细胞性白血病。
黑素瘤的非限制性实例包括肢端-雀斑样痣性黑素瘤、无黑色素性黑素瘤、良性幼年黑素瘤、克劳德曼黑素瘤、S91黑素瘤、哈-帕二氏黑素瘤、幼年黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、恶性黑素瘤、结节状黑素瘤、指甲下黑素瘤和浅表扩散性黑素瘤。
药物组合物
用于本文所述的方法的化合物优选地配制成药物组合物，以适于体内施用的生物相容形式施用于人受试者。药物组合物通常包含如本文所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。某些药物组合物可包含一种或多种本文所述的另外的药物活性剂。
本文所述的化合物还可以游离碱的形式；以盐、两性离子、溶剂合物的形式；或作为其前药或药物组合物使用。所有形式均在本发明的范围内。如本领域的技术人员所理解的，根据所选择的施用途径，化合物、其盐、两性离子、溶剂化物、前药或药物组合物可以多种形式施用于患者。用于本文所述的方法的化合物可例如通过口服、肠胃外、经颊、舌下、经鼻、经直肠、贴剂、泵或透皮施用来施用，并且对应地配制药物组合物。肠胃外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、经鼻、肺内、鞘内、经直肠和局部施用模式。肠胃外施用可通过在选定的时间段内连续输注来进行。
对于人使用，本发明的化合物可以单独或与关于预期施用途径和标准药学实践选择的药物载体混合施用。因此，根据本发明的所用的药物组合物可以常规方式使用包括赋形剂和助剂的一种或多种生理上可接受的载体来配制，所述载体有利于将本发明的化合物加工成可药用的制备剂。
本发明还包括可含有一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。在制作本发明的药物组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂来稀释或以例如胶囊、小袋、纸或其他容器形式封闭在这种载体内。当赋形剂充当稀释剂时，其可为充当活性成分的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体材料(例如，生理盐水)。因此，组合物可以片剂、散剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬液、乳液、溶液、糖浆以及软和硬明胶胶囊的形式存在。如本领域中已知的，稀释剂的类型可以根据预期的施用途径而变化。所得组合物可包含另外的剂，例如防腐剂。
赋形剂或载体是基于施用模式和途径来选择的。合适的药物载体以及用于药物制剂的药物必需品描述于作为本领域中熟知的参考文献文本的Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第21版,Gennaro,编,Lippincott Williams&Wilkins(2005)以及USP/NF(美国药典(United States Pharmacopeia)和国家处方集(National Formulary))中。合适的赋形剂的实例是乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包含：润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。其他示例性赋形剂描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版,Rowe等人编,PharmaceuticalPress(2009)中。
这些药物组合物可以常规方式制造，例如，通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制作、磨细、乳化、囊封、包埋或冻干工艺来制造。本领域熟知的用于制作制剂的方法见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Gennaro,编,LippincottWilliams&Wilkins(2005)以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,J.Swarbrick和J.C.Boylan编,1988-1999,Marcel Dekker,New York。恰当的制剂取决于所选的施用途径。此类组合物的制剂和制备剂为医药配制领域的技术人员所熟知的。在制备制剂时，可在与其他成分组合之前将活性化合物研磨以提供适当颗粒大小。如果活性化合物基本上不可溶，则可将其研磨至颗粒大小小于200目。如果活性化合物基本上可溶于水，则可通过研磨来调整颗粒大小以在制剂中提供基本上均一的分布，例如约40目。
剂量
用于本文所述的方法的化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或其药物组合物的剂量可根据许多因素而变化，所述因素例如化合物的药效学特性；施用模式；接受者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；治疗的频率，以及同时治疗的类型(如果有的话)；以及所述化合物在待治疗动物中的清除率。本领域技术人员可基于上述因素确定合适的剂量。用于本文所述的方法的化合物可最初以适合的剂量施用，所述剂量可根据临床反应根据需要进行调整。一般而言，本发明化合物的合适的日剂量将为化合物有效产生治疗效果的最低剂量的量。这种有效剂量通常将取决于上文所述的因素。
本发明的化合物可以单个剂量或多个剂量施用于患者。当施用多个剂量时，剂量可以彼此分开例如1-24小时、1-7天、1-4周或1-12个月。可根据时间表施用化合物，或者可在没有预定时间表的情况下施用化合物。可例如每天1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次；每2天、每3天、每4天、每5天或每6天；每周1、2、3、4、5、6或7次；每月1、2、3、4、5或6次；或每年1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次施用活性化合物。应当理解，对于任何特定受试者，应当根据个体需要和施用或监督组合物施用的人员的专业判断随时间调整特定剂量方案。
尽管主治医生最终决定适当的量和剂量方案，但是本发明化合物的有效量可为例如例如在0.05mg与3000mg之间的本文所述的任何化合物的每日总剂量。或者，可使用患者的体重计算剂量。此类剂量范围可包括例如在0.05-1000mg之间(例如，0.25-800mg)。在一些实施方案中，施用0.05、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg化合物。
优选地，ATR抑制剂的亚治疗方案为低剂量(例如，比对于给定施用途径的ATR抑制剂的最低标准推荐剂量低至少10％、20％、50％、80％、90％或95％)。优选地，PARP的剂量为低剂量(例如，比对于给定施用途径的PARP抑制剂的最低标准推荐剂量低至少10％、20％、50％、80％、90％或95％)。优选地，每天一次或每天两次施用ATR抑制剂。优选地，每天一次或每天两次施用PARP抑制剂。
表2示出了他拉唑帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼和奥拉帕尼的示例性的经美国食品与药物管理局批准的和亚治疗性的方案。
表2
Figure BDA0003790698550000631
在一些情况下，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐的亚治疗方案中的起始剂量可为例如0.95毫克/天或更少(例如，0.95、0.9、0.85、0.8、0.75、0.7、0.65、0.6、0.55、0.5、0.45、0.4、0.35、0.3、0.25、0.2、0.15、0.1、0.05或0.01毫克/天或更少；例如，0.01-0.95、0.01-0.9、0.01-0.85、0.01-0.8、0.01-0.75、0.01-0.7、0.01-0.65、0.01-0.6、0.01-0.55、0.01-0.5、0.01-0.45、0.01-0.4、0.01-0.35、0.01-0.3、0.01-0.25、0.01-0.2、0.01-0.15、0.01-0.1或0.01-0.05毫克/天)。他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐的亚治疗方案中的第一减少剂量可为例如0.7毫克/天或更少(例如，0.65、0.6、0.55、0.5、0.45、0.4、0.35、0.3、0.25、0.2、0.15、0.1、0.05或0.01毫克/天或更少；例如，0.0075-0.7、0.0075-0.65、0.0075-0.6、0.0075-0.55、0.0075-0.5、0.0075-0.45、0.0075-0.4、0.0075-0.35、0.0075-0.3、0.0075-0.25、0.0075-0.2、0.0075-0.15、0.0075-0.1或0.0075-0.05毫克/天)。他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐的亚治疗方案中的第二减少剂量可为例如0.5毫克/天或更少(例如，0.45、0.4、0.35、0.3、0.25、0.2、0.15、0.1、0.05或0.01毫克/天或更少；例如，0.005-0.5、0.005-0.45、0.005-0.4、0.005-0.35、0.005-0.3、0.005-0.25、0.005-0.2、0.005-0.15、0.005-0.1或0.005-0.05毫克/天)。他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐的亚治疗方案中的第二减少剂量可为例如0.2毫克/天或更少(例如，0.15、0.1、0.05或0.01毫克/天或更少；例如，0.0025-0.2、0.0025-0.15、0.0025-0.1或0.0025-0.05毫克/天)。
在一些情况下，尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的亚治疗方案中的起始剂量可为例如285毫克/天或更少(例如，270、260、250、240、230、220、210、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10、5或3毫克/天或更少；例如，3-270、3-260、3-250、3-240、3-230、3-220、3-210、3-200、3-190、3-180、3-170、3-160、3-150、3-140、3-130、3-120、3-110、3-100、3-90、3-80、3-70、3-60、3-50、3-40、3-30、3-20、3-10或3-5毫克/天)。尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的亚治疗方案中的第一减少剂量可为例如190毫克/天或更少(例如，180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10、5或3毫克/天或更少；例如，2-190、2-180、2-170、2-160、2-150、2-140、2-130、2-120、2-110、2-100、2-90、2-80、2-70、2-60、2-50、2-40、2-30、2-20、2-10或2-5毫克/天)。尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的亚治疗方案中的第二减少剂量可为例如95毫克/天或更少(例如，90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10、5或3毫克/天或更少；例如，1-95、1-90、1-85、1-80、1-75、1-70、1-65、1-60、1-55、1-50、1-45、1-40、1-35、1-30、1-25、1-20、1-15、1-10、1-5或1-3毫克/天)。
在一些情况下，卢卡帕尼或其药学上可接受的盐的亚治疗方案中的起始剂量可为例如1140毫克/天或更少(例如，1100、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20或12毫克/天或更少；例如，12-1140、12-1100、12-1000、12-950、12-900、12-850、12-800、12-750、12-700、12-650、12-600、12-550、12-500、12-450、12-400、12-350、12-300、12-250、12-200、12-190、12-180、12-170、12-160、12-150、12-140、12-130、12-120、12-110、12-100、12-90、12-80、12-70、12-60、12-50、12-40、12-30或12-20毫克/天)。卢卡帕尼或其药学上可接受的盐的亚治疗方案中的第一减少剂量可为例如950毫克/天或更少(例如，900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20或12毫克/天或更少；例如，10-950、10-900、10-850、10-800、10-750、10-700、10-650、10-600、10-550、10-500、10-450、10-400、10-350、10-300、10-250、10-200、10-190、10-180、10-170、10-160、10-150、10-140、10-130、10-120、10-110、10-100、10-90、10-80、10-70、10-60、10-50、10-40、10-30或10-20毫克/天)。卢卡帕尼或其药学上可接受的盐的亚治疗方案中的第二减少剂量可为例如760毫克/天或更少(例如，750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20或12毫克/天或更少；例如，8-760、8-750、8-700、8-650、8-600、8-550、8-500、8-450、8-400、8-350、8-300、8-250、8-200、8-190、8-180、8-170、8-160、8-150、8-140、8-130、8-120、8-110、8-100、8-90、8-80、8-70、8-60、8-50、8-40、8-30、8-20或8-10毫克/天)。卢卡帕尼或其药学上可接受的盐的亚治疗方案中的第三减少剂量可为例如570毫克/天或更少(例如，550、500、450、400、350、300、250、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20或12毫克/天或更少；例如，6-570、6-550、6-500、6-450、6-400、6-350、6-300、6-250、6-200、6-190、6-180、6-170、6-160、6-150、6-140、6-130、6-120、6-110、6-100、6-90、6-80、6-70、6-60、6-50、6-40、6-30、6-20或6-10毫克/天)。
在一些情况下，奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的亚治疗方案中的起始剂量可为例如570毫克/天或更少(例如，550、500、450、400、350、300、250、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20或12毫克/天或更少；例如，6-570、6-550、6-500、6-450、6-400、6-350、6-300、6-250、6-200、6-190、6-180、6-170、6-160、6-150、6-140、6-130、6-120、6-110、6-100、6-90、6-80、6-70、6-60、6-50、6-40、6-30、6-20或6-10毫克/天)。奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的亚治疗方案中的第一减少剂量可为例如570毫克/天或更少(例如，550、500、450、400、350、300、250、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20或12毫克/天或更少；例如，6-570、6-550、6-500、6-450、6-400、6-350、6-300、6-250、6-200、6-190、6-180、6-170、6-160、6-150、6-140、6-130、6-120、6-110、6-100、6-90、6-80、6-70、6-60、6-50、6-40、6-30、6-20或6-10毫克/天)。奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的亚治疗方案中的第二减少剂量可为例如475毫克/天或更少(例如，450、400、350、300、250、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20或10毫克/天或更少；例如，5-475、5-450、5-400、5-350、5-300、5-250、5-200、5-190、5-180、5-170、5-160、5-150、5-140、5-130、5-120、5-110、5-100、5-90、5-80、5-70、5-60、5-50、5-40、5-30、5-20或5-10毫克/天)。奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的亚治疗方案中的第三减少剂量可为例如380毫克/天或更少(例如，350、300、250、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20或10毫克/天或更少；例如，4-475、4-450、4-400、4-350、4-300、4-250、4-200、4-190、4-180、4-170、4-160、4-150、4-140、4-130、4-120、4-110、4-100、4-90、4-80、4-70、4-60、4-50、4-40、4-30、4-20或4-10毫克/天)。
在本发明的方法中，向患者施用多个剂量的本发明化合物的时间段可以变化。例如，在一些实施方案中，在1-7天、1-12周或1-3个月的时间段内向患者施用本发明化合物的剂量。在一些实施方案中，在例如4-11个月或1-30年的时间段内向患者施用化合物。在一些实施方案中，在症状发作时向患者施用化合物。在这些实施方案中的任一个中，所施用的化合物的量可在施用时间段内变化。当每天施用化合物时，可例如每天1、2或3次进行施用。
制剂
经鉴定为能够使用本文所述的任何方法来治疗本文所述的任何疾患的化合物可以与药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂一起以单位剂型向患者或动物施用。用于此类疗法的化学化合物可通过药物化学领域中已知的任何标准技术来生产和分离。可采用常规药学实践来提供合适的制剂或组合物，以将所鉴定的化合物施用于有需要的受试者。可在患者有症状之前开始施用。
用于本发明的化合物(例如，本发明化合物)或其药物组合物的示例性施用途径包括口服、舌下、经颊、透皮、皮内、肌内、肠胃外、静脉内、动脉内、颅内、皮下、眶内、心室内、脊柱内、腹膜内、鼻内、吸入和局部施用。化合物理想地与药学上可接受的载体一起施用。配制用于治疗本文所述的病症的本文所述的化合物的药物制剂也是本发明的一部分。口服施用是本发明方法中优选的施用途径。
用于口服施用的制剂
本发明考虑的药物组合物包括配制用于口服施用的那些(“口服剂型”)。口服剂型可为例如片剂、胶囊、液体溶液或混悬液、散剂、液体或固体晶体的形式，其含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉(包括马铃薯淀粉)、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；制粒剂和崩解剂(例如，纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、淀粉(包括马铃薯淀粉)、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐或海藻酸)；粘合剂(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸铝镁、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；以及润滑剂、助流剂和抗粘剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石粉)。其他药学上可接受的赋形剂可为着色剂、调味剂、增塑剂、保湿剂、缓冲剂等。
用于口服施用的制剂还可呈现为咀嚼片、硬明胶胶囊(其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合)或软明胶胶囊(其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合)。散剂、颗粒剂和丸剂可使用上文在片剂和胶囊下提及的成分，以常规方式使用例如混合器、流化床设备或喷雾干燥设备来制备。
可构造口服使用的控制释放组合物以通过控制活性原料药的溶解和/或扩散来释放活性药物。可采用多个策略中的任一个以获得控制释放和目标血浆浓度相对于时间的曲线。在一个实例中，控制释放通过适当选择各种制剂参数和成分(包括例如各种类型的控制释放组合物和包衣)来获得。实例包括单个或多个单位片剂或胶囊组合物、油溶液、混悬液、乳液、微胶囊、微球、纳米颗粒、贴剂和脂质体。在某些实施方案中，组合物包含可生物降解、pH和/或温度敏感的聚合物包衣。
溶解或扩散控制释放可通过对化合物的片剂、胶囊、丸剂或颗粒制剂进行适当包衣或通过将化合物并入适当基质中来实现。控制释放包衣可包含上文提及的包衣物质和/或例如虫胶、蜂蜡、糖蜡、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3-丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯和/或聚乙二醇中的一者或多者。在控制释放基质制剂中，基质材料还可包括例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、卡波姆934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤化氟碳。
可并入本发明的化合物和组合物以用于口服施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油混悬液，和以食用油(例如，棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳液，以及酏剂和类似药物媒介物。
用于肠胃外施用的制剂
用于本发明的方法的本文所述的化合物可以如本文所述以药学上可接受的肠胃外(例如，静脉内或肌内)制剂施用。药物制剂还可以含有常规无毒的药学上可接受的载体和佐剂的剂型或制剂肠胃外(静脉内、肌内、皮下等)施用。具体而言，适于肠胃外施用的制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬液，其可包含悬浮剂和增稠剂。例如，为制备这种组合物，可将本发明的化合物溶解或悬浮在肠胃外可接受的液体媒介物中。可采用的可接受的媒介物和溶剂为水(通过添加适量的盐酸、氢氧化钠或合适的缓冲液将水调节至合适pH)、1,3-丁二醇、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。水性制剂还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。关于肠胃外制剂的另外信息可见于例如美国药典-国家处方集(USP-NF)，其以引用的方式并入本文。
肠胃外制剂可为经USP-NF鉴定适于肠胃外施用的五种一般类型的制备剂中的任一种：
(1)“药物注射液”：原料药(例如，本发明的化合物)或其溶液的液体制备剂；
(2)“注射用药”：呈干燥固体的原料药(例如，本发明的化合物)，其将与适当的无菌媒介物组合以用于以药物注射液的形式肠胃外施用；
(3)“药物注射乳液”：溶解或分散在合适的乳液介质中的原料药(例如，本发明的化合物)的液体制备剂；
(4)“药物注射混悬液”：悬浮在合适的液体介质中的原料药(例如，本发明的化合物)的液体制备剂；以及
(5)“注射混悬液用药”：呈干燥固体的原料药(例如，本发明的化合物)，其将与适当的无菌媒介物组合以用于以药物注射混悬液的形式肠胃外施用。
用于肠胃外施用的示例性制剂包括在与表面活性剂(例如，羟丙基纤维素)适当混合的水中制备的化合物的溶液。还可在甘油、液体聚乙二醇、DMSO和它们有醇或无醇的混合物中以及在油中制备分散液。在普通贮藏和使用条件下，这些制备剂可含有防腐剂以防止微生物生长。用于选择和制备合适制剂的常规程序和成分描述于例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第21版,Gennaro,编,Lippincott Williams&Wilkins(2005)和2013年出版的The United States Pharmacopeia:The NationalFormulary(USP 36NF31)中。
用于肠胃外施用的制剂可例如包含赋形剂、无菌水或盐水、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)、植物来源的油，或氢化萘。可使用生物相容性的可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物来控制化合物的释放。化合物的其他潜在可用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入的制剂可含有赋形剂(例如乳糖)或者可为含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、肝胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或者可为以滴鼻剂的形式或作为凝胶施用的油性溶液。
可配制肠胃外制剂以用于快速释放或持续/延长释放化合物。用于肠胃外释放化合物的示例性制剂包括：水溶液、复原散剂、共溶剂溶液、油/水乳液、混悬液、基于油的溶液、脂质体、微球和聚合物凝胶。
以下实施例旨在说明本发明。它们并不意味着以任何方式限制本发明。
实施例
ATR抑制剂和PARP抑制剂在各种癌细胞系背景中的协同作用
在5637RNASEH2B+/+和RNASEH2B-/-细胞中，化合物121与尼拉帕尼有很强的协同作用。重要的是，相较于RNASEH2B+/+细胞中，在RNASEH2B-/-细胞中是在低大约三倍的化合物121浓度和低大约十倍的尼拉帕尼浓度下实现最大协同作用(图1A和图1B)。结果是，从RNASEH2B+/+到RNASEH2B-/-细胞，在化合物121存在下尼拉帕尼的表观IC50转变高达约200倍(图2A和图2B错误！未找到参考源.)。观察到的协同作用不限于化合物121和尼拉帕尼的组合，因为尼拉帕尼与另一种ATR抑制剂(化合物43)组合使RNASEH2B缺陷型细胞敏化的程度相似(图3A和图3B)。类似地，通过将化合物121与他拉唑帕尼组合实现了对RNASEH2B缺陷型细胞的强烈敏化(图4A和图4B)。
除了选择敏化的遗传背景外，通过优化给药时间表可提高ATR抑制剂和PARP抑制剂联合治疗的耐受性(Fang等人,Cancer Cell,35:851-867,2019)。为了指导在RNASEH2B缺陷型肿瘤细胞中化合物121和尼拉帕尼的联合给药，将用这两种化合物对5637RNASEH2B+/+和-/-细胞进行的连续168小时的并行治疗与48或72小时治疗随后去除化合物并在无药物培养基中生长的情况进行比较(图5A)。当连续给药168小时时，化合物121的存在降低了尼拉帕尼的表观IC50值(图5B)。当治疗时间缩短至72小时或48小时时未观察到表观IC50值的显著差异(图5B)，这表明化合物121与尼拉帕尼的组合的间歇给药时间表后接着恢复期在RNASEH2B缺陷型细胞中是有效的。总的来说，上述结果强烈表明，具有特定基因组成的肿瘤细胞(诸如缺少RNASEH2B的细胞)可用与标准治疗方案相比减少剂量的PARP和ATR抑制剂在减少的时间量内治疗，同时维持疗效。
优化的给药时间表不仅适用于携带RNASEH2B的突变的细胞，还适用于携带其他基因的突变的细胞。例如，用尼拉帕尼和化合物121的组合治疗48小时以协同方式使MIAPACA2胰腺癌细胞系的ATM CRISPR敲除克隆(ATM-/-)敏化(>300x)(图6A和图6B)。此外，用化合物121和尼拉帕尼或他拉唑帕尼的组合治疗48小时以协同方式使缺少CDK12(图7A和图7B)或BRCA2(图8A和图8B)的同基因细胞系敏化。
除了携带上文提及的基因改变的肿瘤外，ATR抑制剂(例如，化合物121)与PARP抑制剂的组合对采用端粒替代性延长(ALT)机制的肿瘤细胞有效。图9A和图9B显示，相较于对照组的ALT阴性(ALT-)细胞系，一组五个ALT阳性(ALT+)癌细胞系对低纳摩尔剂量的化合物121和他拉唑帕尼的组合平均来说更敏感。
其他实施方案
在不偏离本发明的范围和精神的情况下，所述发明的各种修改和变化对本领域技术人员将是显而易见的。尽管已结合具体实施方案对本发明进行了描述，但是应当理解所要求保护的本发明不应当不适当地限定于此类具体实施方案。实际上，所描述的对本领域技术人员显而易见的用于执行本发明的方式的各种修改旨在包含在本发明的范围内。
其他实施方案在权利要求范围内。

Claims (34)

1.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的ATR抑制剂和治疗有效量的PARP抑制剂，其中所述癌症先前已被鉴定为具有ATM、BRCA2、RNAse H2A、RNAse H2B、CDK12或它们的组合的功能丧失的癌症，或者其中所述癌症先前已被鉴定为ALT+癌症。
2.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的ATR抑制剂和治疗有效量的PARP抑制剂，其中所述癌症具有ATM、BRCA2、RNAse H2A、RNAse H2B、CDK12或它们的组合的功能丧失，或者其中所述癌症为ALT+癌症。
3.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：
(i)将所述癌症鉴定为具有ATM、BRCA2、RNAse H2A、RNAse H2B、CDK12或它们的组合的功能丧失或为ALT+癌症；以及
(ii)向有需要的所述受试者施用治疗有效量的ATR抑制剂和治疗有效量的PARP抑制剂。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在所述PARP抑制剂之前施用所述ATR抑制剂。
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在所述PARP抑制剂之后施用所述ATR抑制剂。
6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将所述ATR抑制剂与所述PARP抑制剂共同施用。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为所述ATR抑制剂的亚治疗方案。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为所述PARP抑制剂的亚治疗方案。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述亚治疗方案包括比用于单一疗法的最低标准起始剂量低至少50％的起始剂量。
10.如权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述亚治疗方案包括比用于单一疗法的最低标准维持剂量低至少50％的维持剂量。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述维持剂量包括第一减少剂量。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述维持剂量包括第二减少剂量。
13.如权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述维持剂量包括第三减少剂量。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中施用途径为口服施用。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中以1天/周、2天/周或3天/周施用所述ATR抑制剂。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中每天施用所述PARP抑制剂。
17.一种诱导具有ATM、BRCA2、RNAse H2A、RNAse H2B、CDK12或它们的组合的功能丧失的异常癌细胞中或ALT+癌细胞中的细胞死亡的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的ATR抑制剂和有效量的PARP抑制剂接触，所述有效量足以诱导所述异常癌细胞中的细胞死亡。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述功能丧失为ATM的功能丧失。
19.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述功能丧失为RNAse H2A的功能丧失。
20.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述功能丧失为RNAse H2B的功能丧失。
21.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述功能丧失为CDK12的功能丧失。
22.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述功能丧失为BRCA2的功能丧失。
23.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述癌症为ALT+癌症。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述ATR抑制剂为式(I)化合物：
Figure FDA0003790698540000031
或其药学上可接受的盐，
其中
Figure FDA0003790698540000032
为双键，并且每个Y独立地为N或CR4；或者
Figure FDA0003790698540000033
为单键，并且每个Y独立地为NRY、羰基或C(RY)2；其中每个RY独立地为H或任选取代的C1-6烷基；
R1为任选取代的C1-6烷基或H；
R2为任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C2-9杂环基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、卤素、–N(R5)2、-OR5、-CON(R6)2、-SO2N(R6)2、-SO2R5A或-Q-R5B；
R3为任选取代的C1-9杂芳基或任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基；
每个R4独立地为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；
每个R5独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基或-SO2R5A；或者两个R5与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C6-10芳基；
R5B为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、-N(R5)2、-CON(R6)2、-SO2N(R6)2、-SO2R5A或任选取代的烷氧基；
每个R6独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烷氧基烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C1-9杂芳基；或者两个R6与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
Q为任选取代的C2-9亚杂环基、任选取代的C3-8亚环烷基、任选取代的C1-9亚杂芳基或任选取代的C6-10亚芳基；并且
X为氢或卤素。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述ATR抑制剂为式(II)化合物：
Figure FDA0003790698540000051
或其药学上可接受的盐，
其中
每个Y独立地为N或CR4；
R1为任选取代的C1-6烷基或H；
R2为任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C2-9杂环基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、卤素、-N(R5)2、-OR5、-CON(R6)2、-SO2N(R6)2、-SO2R5A或-Q-R5B；
R3为任选取代的C1-9杂芳基或任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基；
每个R4独立地为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；
每个R5独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基或-SO2R5A；或者两个R5与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C6-10芳基；
R5B为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、-N(R5)2、-CON(R6)2、-SO2N(R6)2、-SO2R5A或任选取代的烷氧基；
每个R6独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烷氧基烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C1-9杂芳基；或者两个R6与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
Q为任选取代的C2-9亚杂环基、任选取代的C3-8亚环烷基、任选取代的C1-9亚杂芳基或任选取代的C6-10亚芳基；并且
X为氢或卤素。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述ATR抑制剂选自由以下组成的组：化合物43、57、62、87、93、94、95、99、100、106、107、108、109、111、112、113、114、115、116、118、119、120、121、122、123、135、147、148，以及它们的药学上可接受的盐。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述ATR抑制剂为化合物43或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述ATR抑制剂为化合物121或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求26所述的方法，其中所述ATR抑制剂为化合物122或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述PARP抑制剂为他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。
31.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述PARP抑制剂为尼拉帕尼或其药学上可接受的盐。
32.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述PARP抑制剂为卢卡帕尼或其药学上可接受的盐。
33.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述PARP抑制剂为奥拉帕尼或其药学上可接受的盐。
34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述癌症为肾细胞癌、成熟B细胞肿瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、结肠直肠癌、皮肤癌、小肠癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、间皮瘤、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌或食道胃癌。
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