JPH02121935A - 大脳卒中の治療のための薬剤 - Google Patents

大脳卒中の治療のための薬剤

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JPH02121935A
JPH02121935A JP1242417A JP24241789A JPH02121935A JP H02121935 A JPH02121935 A JP H02121935A JP 1242417 A JP1242417 A JP 1242417A JP 24241789 A JP24241789 A JP 24241789A JP H02121935 A JPH02121935 A JP H02121935A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、大脳卒中の治療のための薬剤の製造のための
、セロトニンアゴニスト（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　ａｇｏ
ｎｉｓｔ）として作用しそして５ＨＴ１Ａレセプタとの
結合において１０．０００ｎモル／ｌ以下の結合強度を
有する活性化合物の使用に関する。
大脳卒中（発作的、脳血管性偶発症候）は、連続して機
能の欠損および対応する神経学的および／または心理学
的症状を伴う、人間の脳領域における突然の血流障害の
結果である。大脳卒中は、（例えば、高血圧症、動脈硬
化および卒中性の動脈瘤の場合における血管の破裂に続
く）脳出血および（例えば高血圧発症または塞栓症によ
る）虚血によって起こり得る。脳における機能欠損は、
脳細胞の変質および／または死亡により起きる〔ジャー
ナル　オン　セレブラル　ブラッド　７０ウ　アンド　
メタポリズム　（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　　Ｃｅｒｅｂｒ
ａｌ　　Ｂｌｏｏｄ　　Ｆｌ。
ｗ　　ａｎｄ　　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）　　１　１５
５〜１８５頁（１，９８１年）〕。
セロトニンアゴニストとして作用し、そして５ＨＴＩＡ
レセプターとの結合において１０，０００ｎモル／ｌ以
下の結合強度を有する活性化合物の、大脳卒中の治療の
ための薬剤製造のための使用が見いだされた。
本発明の活性化合物は、予防治療および大脳卒中の後に
おこなわれる治療的処置において、脳細胞の変質および
／または死亡の大幅な減少を成し遂げ、そしてそれらは
脳の機能欠損を防止または減少させる。
セロトニンアゴニストとして作用する活性化合物は、関
連する活性化合物によりフォルスコリン刺激アデニレー
トシクラーゼ活性（ｔｈｅ　　ｆ。
ｒｓｋｏｌｉｎ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ　　ａｄｅｎｙ
ｌａｔｅ　　ｃｙｃｌａｓｅ　　ａｃｔｉｖｉｔｙ）　
　（ＥＣｓ−ｆｉ！りの抑制（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）
を決定することにより同定することができる〔ジャーナ
ル　オン　７アーンマコロジー　アンド　エクスペリメ
ンタル　セラピユーシス　（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　
　Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）２３８．２４８〜２５３頁（１
９８６年）〕。アゴニストまたは部分的アゴニストとし
て作用する５ＨＴＩＡリガンドは、７オルスコリン刺激
アデニレートシクラーゼ（ｆｏｒｓｋｏｌ　１ｎ−ｓｔ
　ｉｍｕｌａｔｅｄ　　ａｄｅｎｙｌａｔｅ　　ｃｙｃ
ｌａｓｅ）を抑制する。酵素活性を減少させる活性化合
物は、セロトニンアゴニストまたは部分的セロトニンア
ゴニストとして作用する。該アデニレートシクラーゼ抑
制試験は、以下のように行うことができる。
例えば： ラットの海馬膜を、本発明の化合物の不存在および存在
下においてα−”Ｐ−ＡＴＰおよび７オルスコリン（ｆ
ｏｒｓｋｏｌｉｎ）を用いて、適当な条件下で培養する
。反応が終わった後、ラジオアイソトープによりラベル
したサイクリックＡＴＰを単離し、そして定量する。こ
れから酵素活性が計算される。
結合強度（抑制定数（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｃｏｎｓｔ
ａｎｔ）またはＫｉ値）は、活性化合物および５ＨＴ１
Ａセロトニンレセプターとの間の相互作用の基準となる
（モレキュラー　ファーマコロジ−（Ｍｏｌｅｃｕｌａ
ｒ　　ＰｈａｒｍａｃＯｌｏｇｙ）１６．６８７〜６９
９頁（１９７９年）：ジャーナル　オン　ニューロケミ
ストリー（Ｊ、Ｎｅｕ　ｒｏｃｈｅｍ、）３６．２２０
〜２２６頁、１９８１年）。
結合強度は以下のように決定することができる。
例えば： 子牛の海馬膜を、本発明の化合物の存在下および不存在
下において３Ｈ−セロトニンを用いて培養する。反応を
、濾過によって停止させ、そしてフィルター上に残って
いる放射能を計測する。結果として得られる置換プロッ
トから、ＩＣ，。値および抑制定数Ｋｉを計算する。セ
ロトニンアゴニストとして作用し、そして５ＨＴＩＡレ
セプターとの結合において１０．０００ｎモル／ｌ以下
の結合強度を有する好ましい活性化合物は、例えば、ス
クリップス　セロトニン　レポート（ＳＣＲＩＰ’　Ｓ
　　５ｅｒｏｔｏｎｉｎ　　Ｒｅｐｏｒｔ）、ピーシエ
イビー（Ｐ　Ｊ　Ｂ）出版（１９８８年）およびジェイ
、フオザード（Ｊ、Ｆｏｚａｒｄ）、トレンド　イン　
ファーマコロジカル　サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ　　ｉ
ｎ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
ｇｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅ）８．５０１頁（１９８
７年）に記載されている。
これらは、例えば以下の種類の物質の化合物を含む。
アリール−およびヘトアリール−ピペラジン（特にドイ
ツ国特許山願第２２０，８７３号、ドイツ国特許出願第
３．３２１，９６９号、ヨーロッパ特許出願第８２，４
０２号、ドイツ国特許出願第３．５２９，８７２号、ド
イツ国特許出願第３゜２４８．１６０号に開示される） アミノテトラヒドロベンズインドール（ドイツ国特許出
願第３．３４６．５７３号、ヨーロッパ特許出願第１５
３，０８３号、ヨーロッパ特許出願第１６２，６９５号
に開示される） インドールアミン（特にトレンド　イン　ファーマコロ
ジカル　サイエンス８．５０１頁（１９８７年）、スク
リップス　セロトニン　レポート、ピーシエイビー（Ｐ
　Ｊ　Ｂ）出版（１９８８年）、ヨーロッパ特許出願第
２３６．９３０号、ドイツ国特許出願第３，１３１．７
２８号、ドイツ国特許出願第２，９４０，６８７号、ド
イツ国特許出ＩＩ第３，３２０．５２１号に開示される
）アミノアルキル−ベンザジオキサン（特にトレンド　
イン　）７−マコロジカル　サイエンス　８．５０１頁
（１９８７年）、スクリップス　セロトニン　レポート
、ピーシエイビー（Ｐ　Ｊ　Ｂ）出版（１９８８年）、
ヨーロッパ特許出願第２３６゜９３０号、ヨーロッパ特
許出願第１７０．２１３号に開示される） アミノ−テトラリン（特にトレンド　イン　ファーマコ
ロジカル　サイエンス　８．５０１頁（１９８７年）、
スクリソブス　セロトニン　レポート、ピーシエイビー
（Ｐ　Ｊ　Ｂ）出版（１９８８年）１、ヨーロッハｍ許
出Ｈ第４１　、４８１ヨーロッパ特許出願第２３６．９
３０号に開示される）アミノ−クロマンおよび−チオピ
ラン（例えは、ヨーロッパ特許出願第２２２．９９６号
）インドリル−アルキル−ピペラジン（ドイツ国特許出
願第３，４３０，２８４号） テトラヒドロピリジン（例えばトレンド　イン７アーマ
コロジカル　サイエンス　８．５０１頁（１９８７年）
、スクリップス　セロトニン　レポート、ピーシエイビ
ー（Ｐ　Ｊ　Ｂ）出版（１９８８年）、ヨーロッパ特許
出願第３．１９９号）アリールおよびヘトアリール−ピ
ペラジンのグループの中で特に好ましいものは、式Ｉの
２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体および式■ のアリール−１ 上記式中、 ｎは、２゜ Ｒは、 一ピペラジン誘導体 ４゜ ５または６の数を表し、 ここに、 Ｒ１およびＲ２は、同一または独立してそして水素また
は低級アルキル（Ｃ＋ないしＣ６程度）を表し、 Ｒ３は、アルキル（Ｃ＋ないしＣ６程度）またはアルケ
ニルを表し、モして Ｒ４は、水素、アルコキシ（Ｃ＋ないしＣ８程度）また
はハロゲンを表す、 ラジカルの１つを表す、 および／またはそれらの塩である。
言及することのできる他のものとしては、次のものがあ
る：　　（＋）−Ｎ−［２−［４−［２，３−ジヒドロ
−２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ベンゾジオキシ
ン−５−イル］−１−ピペラジニル］エチル］−４−フ
ルオロベンズアミドヒドロクロライド（ＩＮＮ：フレシ
ノキサンヒドロクロライド（ｆ　ｌｅｓ　１ｎｏｘａｎ
ｈｙｄｒｏｃｈ１ｏｒｉｄｅ））および６−　［［３［
４−［。
−メトキンフェニル１−１−ピペラジニル１プロピル１
アミノ］−１，３−ジメチルウラシル［ＩＮＮ＝ウラビ
ジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）］。
以下の活性化合物も例として言及、することができる。
８−　［４−Ｎ−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル〕−ブチル］−８−アザスピロ［４，５１−
デカン−７，９−ジオンヒドロクロライド（ＩＮＮ：ブ
スピロン（ｂｕｓｐｉｒ。
ｎｅ））、４．４−ジメチル−１−［４−［４−（２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕−ブチル］−２，
６−ピペリジンジオンヒドロクロライド（ＩＮＮニゲピ
ロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ））、２−　（４−（４−（２
−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１
，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１．ｌ
−ジオキサイドヒドロクロライド（ＩＮＮ：イブサビロ
ン（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ））、３ａ、４＋　　４ａ、
６ａ。
７．７ａ−へキサヒドロ−２−［４−［４−（２−ピリ
ミジニル）−１−ピペラジニル１−ブチル１−４，７−
エセノーＩＨ−シクロブタノ　［ｆ］　イソインドール
−１，３（２Ｈ）−ジオンジヒドロクロライドセスキハ
イドレイト（ＷＹ−４７，８４６）、Ｎ−［４−［４−
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−
ビシクロ［２゜２、ｌ］ヘプタン−２，３−ジ−エキソ
−カルボキシイミド（ＳＭ　　３９９７）　、２−　（
４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル−
プロビル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２
Ｈ）−オン１．１−ジオキサイドヒドロクロライド、３
−ブチル−９，９−ジメチル−７−［Ｉ−［４−［２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３
，７−ジアザビシクロ［３゜２．１１　ノナン−２，４
，６，８−テトラオン（）ｃ　　９１７２）。
イブサビロン（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）が特に好ましい
。
ピペラジン誘導体は、それ自体既知（ドイツ国特許出願
第３，３２１．９６９号、７オザード、トレンド　イン
　７アーマコロジカル　サイエンス　８．５０１頁（１
９８７年）、スクリップスセロトニン　レポート、ヒー
’；エイヒ−（ＰＪＢ）出版（１９８８年）、ヨーロッ
パ特許出願第８２．４０２号、ヨーロッパ特許出願第２
２０゜８７３号、ドイツ国特許出願第３，５２９．８７
２号、ドイツ国特許出願第３，２４８．１６０号）であ
り、そして、例えば適当なベンゾチアゾールと（ピペラ
ジニル）ピリミジンと反応させることにより、製造する
ことができる。
テトラヒドロベンズインドールのグループので特に好ま
しいものは、式、 式中、 Ｘは、Ｈ，０ＣＨＩ、ＯＨ，ＳＣＨ３゜ン、ＣＮまたは
ＣＯＮＨ２を表し、 Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、 Ｒ″は、前述のＲ１の意味または−Ｙ ハロゲ Ｚを表 し、ここに、 Ｙは、６個までの炭素原子を有する直鎖の飽和または不
飽和アルキレン鎖を表し、Ｚは、アミノ、アルコキシ（
Ｃ，ないしＣ１）、スルホンアミド、またはカルボキシ
アミノ基、または複素環、 および／またはそれらの塩を表す、 のｌ、３，４．５−テトラヒドロベンズ［ｃ、ｄｊイン
ドールである。
下記の活性物質を例として挙げることができる。
４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−６−メドキシー１
．３，４．５−テトラヒドロキシベンズ−［ｃ、ｄｌ　
インドール、４−　Ｃ４−（Ｎ−１゜２−ベンズイソジ
アゾール−３（２Ｈ）−オンＩ。
１−ジオキサイド）］］ブチルアミノー６−メドキシー
１３．４．５−テトラヒドロキシベンズ［Ｃ、ｄｌ−イ
ンドールヒドロクロライド。
言及することのできる複素環ラジカル例は、１゜■−ジ
オキサイドー３−オキソー２Ｈ−１，２−ベンズイソチ
アゾール−２−イルまたは４．４−ジメトキシ−２，６
−シオキソビペラジンー１−イルである。
これらのなかで、４〜（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−
６−メドキシー１．３，４．５−テトラヒドロベンズ［
ｃ、ｄｌ　インドールが特に好ましい。
テトラヒドロベンズインドール誘導体はそれ自身既知の
もの（ドイツ国特許出願第３，３４６゜５７３号、ヨー
ロッパ特許出願第１５３，０８３号、ヨーロッパ特許出
願第１６２，６９５号）であり、そして例えば、４−ア
ミノ−６−メドキシー１．３．４．５−１．３．４．５
−テトラヒドロベンズ［ｃ、ｄｌ　インドールと２−（
４−ブロモブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−
３（２Ｈ）−オン１．１−ジオキサイドを反応させるこ
とにより製造することができる。
インドールアミンのグループのなかで特に好ましいもの
は、式 Ｈ 式中、 ｎは、ｌを表し、そして、 Ｒ８は、Ｃ０ＮＲ’Ｒ”またはＳｏ、ＮＲ’Ｒ”を表し
、 ここに　Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有し、そして
、 Ｒ６およびＲ２は、同一または異なって、そして低級ア
ルキル（Ｃ＋ないし約Ｃａ）を表すか、または、 ｎは、０を表し、 Ｒ８は、Ｃ０ＮＲ’Ｒ２を表し、 ここに、Ｒ１およびＲ１は、上記意味を有し、そしてＲ
６およびＲ７は、上記意味を有するか、または、 ｎは、０を表し、 Ｒ”は、Ｈ，ＯＨｔたは０ｃＨｆ表Ｌ、Ｒ６は、水素ま
たはメチルを表し、そして、Ｒ７は、下記式 ここに、ｐは、２，３．４または５の値を表す、 のラジカルを表す、 のトリプトアミン誘導体、および／またはそれらの塩で
ある。
以下の活性物質を、例として挙げることができる。
５−カルボキシアミドトリプトアミン、Ｎ、　Ｎ−ジプ
ロピル−５−カルボキンアミドトリプトアミン、３−（
２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−（Ｎ−メ
チル）アセトアミド（ＡＨ２５０８６）、３−　（２−
ジメチルアミノエチル）−１８−インドール−５−（Ｎ
−メチル）メタンスルホンアミド（ＧＲ４３１７５）、
３（２−［４−［２−（１，２−ベンズイソジアゾール
−３（２Ｈ）−オン１．１−ジオキサイド）］ブブチル
アアミノエチル−５−メトキシ−ＩＨ−インドール。
これらの中で、Ｎ、Ｎ−ジプロピル−５−カルボキシア
ミドトリプトアミンおよび３−（２−ジメチルアミノエ
チル）−１８−インドール−５−（Ｎ−メチル）メタン
スルホンアミドが特に好ましい。
トリプトアミン誘導体は、それ自体既知（７オザード（
Ｆｏｚａｒｄ）　トレンド　イン　７アーマコロジカル
　サイエンス　８，５０１１［（１９８７年）、スクリ
ップス　セロトニン　レホート、ピーシエイビー（Ｐ　
Ｊ　Ｂ）出版（１９８８年）、ヨーロッパ特許出願第２
３６．９３０号、ドイツ国特許出願第３，１３１，７２
８号、ドイツ国特許出願第２．９４０，６８７号、ドイ
ツ国特訂出願第３，３２０．５２１号）であり、そして
、例えば、３−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−インドー
ル−５−（Ｎ−メチル）メタンスルホンアミドとジメチ
ルアミンとを反応させることにより製造することができ
る。
アミノアルキル−ベンゾジオキサンのグループの中で特
に好ましいのは、 式 式中、 Ａ及びＢは、 Ｈを表すか、 または、 共 に−ＣＨ−ＣＨ ＣＨ−ＣＨ−を表しそして 環を形成し、 Ｒ′は、 水素またはメチルを表し、 ＲＩＧは、 ここにｍは、 ２゜ ３゜ ４または５の数を 表す、 を表すか、 または、Ｎ　Ｒ’Ｒ”は、［ｌ−フェニル−■。
３．８−１−リアザスビロ−［４，５］　デカン−４−
オン１−８−イルを表す、 の２−アミノメチル誘導体、及び／またはそれらの塩で
ある。
以下の活性化合物を例として挙げることができる。
８−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル−メチル）
−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５
］　デカン−４−オン（ＩＮＮ：スビロキサトリン（ｓ
ｐｉｒｏｘａｔｒｉｎｅ））、８−　［４−（１，４−
ベンゾジオキサン−２−イル−メチルアミノ）ブチル１
−８−アザスピ０−［４，５］　デカン−７，９−ジオ
ン（ＭＤＬ　　７２８３２）、２−　［４−（１，４−
ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミノ）ブチル］−
１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オンｌ。
ｌ−ジオキサイド。
これらの中で２−　［４−（１，４−ベンゾジオキサン
−２−イルメチルアミノ）ブチル］−１゜２−ベンゾイ
ソチアゾール−３（２Ｈ）−オンｌ。
ｌ−ジオキサイドが特に好ましい。
２−アミノメチル−ベンゾジオキサン誘導体は、それ自
身既知（ヨーロッパ特許出願第２３６．９３０号、フォ
サートトレンド　イン　ファーマコロジカル　サイエン
ス　８．５０１頁（１９８７年）、スクリップス　セロ
トニン　レポート、ピーシエイビー（Ｐ　Ｊ　Ｂ）出版
（１９８８年）、ヨーロッパ特許第１７０，２１３号）
であり、そして、例えば、２−アミノメチルベンゾジオ
キサンと２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３（２Ｈ）−才ン１．１−ジオキサイド
とを反応させることにより製造することができる。
アミノ−テトラリンのグループの中で特に好ましいもの
は、式 式中、Ｒ′２は、ＨまたはＣＨ，を表し、Ｒ１及びＲ５
は、上記意味を有し、そして、ＲＩ２が、Ｈの場合、そ
して、もし、Ｒ″が、水素またはアルキル（Ｃ２ないし
ｃ、）ならば、Ｒ”は、ＯＨ、ＯＣＨｓ　、　Ｎ　Ｈｚ
　、　ＯＣＯＲ’ＮＨＣＯＲ’まｆ：　ｌ；ｌ　Ｎ　Ｈ
Ｓ　Ｏｔ　ＣＨｓを表し、ここにＲ１は、上記意味を有
するが、 または、 もし、Ｒ６が上記の−Ｙ−Ｚの意味を有するならば、Ｒ
目は、ＯＨまたはＯＣＨ，を表すか、 または、 もし、Ｒ５が、アルキル（Ｃ１ないしｃｍ）を表すなら
ば、 Ｒ”は、−Ｙ　−Ｚ　マ／：、　バー　０−　Ｙ　−Ｚ
を表し、ここに、−Ｙ−Ｚは、上記の意味を有するが、
または、 Ｒ１が、ＣＨ，であるとき、 Ｒ１およびＲ６は、ｎ−プロピルを表す、の２−アミノ
誘導体および／またはそれらの塩である。
以下の活性物質を例として挙げることができる。
２−　（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−８−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−　（
４−［２−（１，２−ベンズイツトアゾール−３（２Ｈ
）−オン１．ｌ−ジオキシド）］ブチル）アミノ−８−
メトキン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン。
これらの中で２−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−８−
ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
が特に好ましい。
アミノテトラリン誘導体は、それ自身既知（ヨーロッハ
特許出願第４１，４８８号、ヨーロッパ特許出願第２３
６．９３０号、アービドソン他、ジャーナル　オン　メ
チルナル　ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）３
０．２１０５．１９８７年）であり、そして、例えば８
−メトキシ−２−テトラロンとジプロピルアミンを還元
条件下で反応させることにより製造することができる。
アミノ−クロマンおよび一チオビランのグループ中の好
ましい例としては、式 式中、Ｗは、酸素または硫黄を表し、 Ｒ１３およびＲＩ４は、Ｒ１およびＲ２のために指摘さ
れた意味を有し、アラルキル（ｃｒないしＣａａ）を表
すか、または共同して炭素環（ＣａないしＣｙ）を形成
し、そして Ｒ１ｓハ、Ｈ９ＯＨまたはＯ−アルキル（Ｃ□ないしＣ
ａ）を表す、 の３−アミノクロマンおよび−チオビラン誘導体、およ
び／またはそれらの塩である。
以下の活性物質を例としては挙げることができる。
３−Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ−５−ヒドロキシ−チオ
クロマン、３−Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ−５−エトキ
シ−チオクロマン、３−Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ−５
−エトキンクロマン。
これらの中で、３−Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ−５−ヒ
ドロキシ−チオクロマンが特に好ましい。
３−アミノクロマンおよび−チオピラン誘導体は、それ
自身既知（ヨーロッパ特許出願第２２２゜９９６号）で
あり、そして例えば、３．４−ジヒドロ−５−メトキシ
−２Ｈ−ベンゾチオビラン−３−アミンとヨウ化プロピ
ルを反応させることにより製造することができる。
インドリルアルキルピペリジン類の中で特に好ましいも
のは、式、 ｉｓ 式中、Ｒ１１は、Ｈ１ハロゲン、メチル、ＣＮまたはＣ
ＯＮＨ２を表し、そして、 Ｒ１７およびＲ１８は、同一であるか、または異なって
おり、そしてメチルまたはエチルを表す、 の１−　［２−（３−インドリル）１工チル誘導体、お
よび／またはそれらの塩である。
以下の活性物質を例として挙げることができる。
１−　［２−（３−インドリル）］−］エチルー２６−
シメチルーピペリジン、ｌ−（２−［３−（５−カルポ
キシアミド）インドリル１）エチル−２゜６−シメチル
ーピペリジン。
これらの中で、ｌ−＋２−　［３−（５−カルボキシア
ミド）インドリル１）エチル−２，６−シメチルーピペ
リジンが、特に好ましい。
１−［２−（３−インドリル）１−エチル−ピペリジン
誘導体は、それ自身既知（ドイツ国特許出願第３．４３
０．２８４号）であり、そして例えば、１−（２−［３
−（５−ブロモ）インドリル］）エチル−２，６−シメ
チルピベリジンとシアン化ナトリウムを反応させること
により製造することができる。
テトラヒドロピリジン誘導体類の中で好ましい例は、下
記式、 式中、Ｒ１″は、Ｈ，ＯＣＨ，、Ｏ−エチル、０−プロ
ピルまたはハロゲンを表す、 のインドリル−テトラヒドロピリジン誘導体、および／
またはそれらの塩である。
以下の活性物質を例として挙げることができる。
５−メトキシ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジン−４−イル）−１８−インドール（ＲＵ　　２４
　９２４）、５−メトキシ−３−（１゜２．３．６−テ
トラヒドロピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール。
これらの中で、５−メトキシ−３−（１，２゜３．６−
テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
が、特に好ましい。
インドール−テトラヒドロピリジン誘導体は、それ自身
既知（スクリップス　セロトニン　レポート、ピーシエ
イビー（Ｐ　Ｊ　Ｂ）出版（１９８８年）７オサート、
トレンドイン　ファーマコロジカル　サイエンス　８．
５０１頁（１９８７年））であり、例えば、４−ピペリ
ドンと５−メトキシインドールとを反応させることによ
り製造することがでさる。
このように本発明は、セロトニンアゴニストとして作用
し、モして５　ＨＴ　Ｉ　Ａレセプターとの結合におい
て１０．０００ｎモル／ａ以下の結合強度を有するｌな
いしそれ以上の活性化合物を含有する、大脳卒中の治療
のための薬剤に関する。本発明の薬剤は、通常、０．０
１ないし２０重量％、好ましくはＯ，ｌないし１０重量
％の、該組成を基本とする活性物質を含有する。
本発明の活性化合物は、既知の方法により、不活性な無
毒性の製薬に適した賦形剤または溶剤を使用して、通例
の製剤、例えば、錠剤、被覆錠剤、火剤、顆粒、エーロ
ゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤に転化さ
せることができる。
製剤は、例えば、活性化合物を、溶剤および／または賦
形剤を用いて、必要により、乳化剤および／または分散
剤を使用して、増量することにより調製することができ
、そして、例えば、希釈剤として、水を使用した場合、
必要により有機溶媒を補助溶媒として使用することがで
きる。
挙げることのできる補助剤の例は：水、無毒性の有機溶
媒、例えばパラフィン（例えば鉱物油留分）、植物油（
例えばグラウンドナツトオイル（ｇｒｏｕｎｄ　　ｎｕ
ｔ　　ｏｉｌ）、ごま油）、アルコール（例えばエチル
アルコールおよびグリセロール）およびグリコール（例
えばプロピレングリコールおよびポリエチレングリコー
ル）、固形賦形剤、例えば天然右投（ｒｏｃｋ　　ｐｏ
ｗｄｅｒ）（例えばカオリン、アルミナ、タルクおよび
白亜）、合成右投（高度に分散されたシリカおよびケイ
酸塩）および糖（例えばスクロース、ラクトースおよび
グルコース）、乳化剤（例えばポリオキンエチレン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテ
ル、アルキルスルホネートおよびアリールスルホネート
）、分散剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチ
ルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）
および滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク
、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）である
。
投与は、通常の方法により、好ましくは経口または非経
口、殊に経舌または吟脈注射により行われる。経口投与
の場合、錠剤は、もちろん、前述の賦形剤に加えて、様
々な添加物、例えばデンプン、好ましくはじゃがいもデ
ンプン、ゼラチン等とともに添加剤、例えばクエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸２カルシウムも
また含有することができる。さらに、錠剤を製造する場
合、潤滑材、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウムおよびタルクもまた使用することがで
きる。水性懸濁液の場合、前述の助剤に加えて、様々な
香味改善剤または着色剤を活性化合物と混合することが
できる。
非経口投与の場合、適当な液体賦形剤を用いて、活性化
合物の溶液を使用することができる。
一般に、静脈注射による投与の場合、効果的な結果を達
成するためには、体重当たり約０．００１ないし１ｍｇ
／ｋｇ、好ましくは約０．Ｏｌないし０．５ｍｇ／ｋｇ
の投与量が、そして経口投与の場合、体重当たり約０．
０１ないし２０ｍｇ／ｋｇ好ましくは０．１ないしｌ　
Ｏｍ　ｇ　／　ｋｇの服用量が有利であることが認めら
れる。
しかしながら、時には、前述の投与量を逸脱することが
必要であり、そして殊に体重または投与方法の性質ばか
りでなく、個々人の薬剤に対する性向、薬剤の製剤の性
質および投与を行う時間または間隔の要因としてそうす
ることが必要である。
かくして、ある場合には、上述の最少量よりも少ない量
で十分処理することができる一方、他の場合、前述の上
限を超過しなければならない。比較的多くの量が投与さ
れる場合には、１日の間にそれらを幾つかの個々の投与
に分割して行うことが望ましい。
大脳卒中の予防およびそれに続く治療のための本発明の
活性化合物の作用モードは、発作モデル（ｓ　ｔ　ｒｏ
ｋｅ　　ｍｏｄｅ　ｌ）としてラットの病巣の大脳虚血
法（ｍｅｔｈｏｄ　　ｏｆ　　ｒｏｃ’ａｌｃｅｒｅｂ
ｒａｌ　　ｉｓｃｈａｅｍｉａ）を用いることにより特
定することができる〔ミドル　セレブラル　アータリー
　オフルージョン（Ｍｉｄｄｉｅ　　Ｃｅｒｅｂｒａｌ
　　Ａｒｔｅｒｙ　　Ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ　　（ＭＣＡ
）））　　。
エイ　タムラ（Ａ、Ｔａｍｕ　ｒ　ａ）外、ジャーナル
　オプ　セレブラル　ブラッド　７０−　アンド　メタ
ポリズム（Ｊ、、Ｃｅｒｅｂｒａｌ　　Ｂｌｏｏｄ　　
Ｆｌｏｗ　　ａｎｄ　　Ｍｅｔａｂ、）１゜５３〜６０
．１９８１年、参照 本発明の活性化合物を用いた大脳卒中の治療は、新規の
、そして驚くべき治療原則を提示する。
実施例 テスト　モデル １１ラツトの中央の大脳動脈（ｍｉｄｄｌｅ　　ｃｅｒ
ｅｂｒａｌ　　ａｒｔｅｒｙ）の閉塞麻酔（Ｎ、Ｏ／ハ
ロタン）下において、目および耳の間の中央の皮膚を切
開し、そして皮下の筋肉領域のプラント解剖（ｂｌｕｎ
ｔ　　ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ）により、非円孔の領域に
おいて頭蓋に対するアクセスが形成される。この開口部
から頭蓋骨を約１ｍｍ除去し、下にある髄膜を開き、そ
して、中央の大脳動脈（ｍｉｄｄｌｅ　　ｃｅｒｅｂｒ
ａｌ　　ａｒｔｅｒｙ）を、電気凝固により閉塞する。
次に、筋系を元の位置に戻し、そして切開された皮膚を
再び縫合する。動物をそれらの檻に戻す。その後の数時
間に動脈の流域において梗塞が発達し、そしてその大き
さが組織学的に定量される。
２、梗塞の大きさの定量 血管の閉塞の４８時間後に、脳を、リン酸塩緩衝（ｐＨ
７，４）ホルマリン溶液を用いて潅流により固定させ、
頭蓋から除去し、態形質（ｐａｒａｐｌａｓｔ）に埋め
込みそして薄い切片（８μｍ）に切断する。脳切片は、
健全な組織と損傷した組織とを区別するためにクレシル
バイオレットを用いて染色する。０．５ｍｍ離れた約１
５切片ごとに、全層半球領域、即ち全皮質、全線条およ
び対応する損傷した領域を、画像分析システムを使用し
て決定する。次に梗塞の体積を、連続した切片の面積お
よび特に個別に皮質、線条および総体積の関連する空間
から決定する。
３、製薬学的物質を用いた処理 一般に、動物を血管の閉塞の３０分前に製薬学的物質を
用いて処理する。該物質を生理学的食塩水中にとり、ｌ
　ｍ　ｌ　／　ｋ　ｇの量で腹腔内に投与する。投与量
は、体重当たりｌないし３０　ｍ　ｇ　／　ｋｇである
。他の例では、イブサビロン（ｉｐｓａｐ　ｉ　ｒ　ｏ
　ｎ　ｅ）　　（３０ｍｇ／ｋ　ｇ）を、血管の閉塞の
１時間後に腹腔内に投与する。研究結果は、表に例とし
て表示する。各製薬学的物質の存在下では閉塞体積は、
顕著に減少する。
本試験により、以下の活性化合物を研究した：１　　　
８−８−０Ｈ−ＤＰＡＴ（１／ｋｇ）　　　　　　６１
．７＋／−１０，４４０，７÷／−１５，５本２　　ベ
イ　Ｒ１５３１（１ｍｇ／ｋｇ）　　　６１．７＋／−
１０，４２４，０＋／−１８，６”３　　ブスピロン（
１０ｍｇ／ｋｇ）　　　６６．１＋／−１２，９３８，
５＋／−１４，４”４　ゲピロン（１０ｍｇ／ｋｇ）　
　　　７７．２＋／−３２，３３９，６＋／−３１，４
本５　イブサビロン（１０ｍｇ／ｋｇ）　　７０．０＋
／−２１，４４０，８＋／−２３，５本６　イブサビロ
ン（３０ｍｇ／ｋｇ）　　３６．５＋／−１２，２１３
，７＋／−５，４朝昧７　　イブサビロン（３０ｍｇ／
ｋｇ；　　６６、ｌ＋／−１２，９３１，５＋／−２０
，９”ＭＣＡ開塞後１時間） 本−ｐ　＜０．０５林−ｐ＜０．０１朝体−ｐ　＜０．
００１（Ｈ試験またはＵ試験）本発明の主な態様と構成
は以下の通りである。
１、−ｔ＝ロトニンアコ゛ニストとして作用し、そして
５ＨＴＩＡレセプターとの結合において１０．０００ｎ
モル／ｌの以下の結合強度を有する活性化合物の、大脳
卒中の治療のための薬剤製造のための使用。
２、活性化合物が１０．０００ｎモル／ａの以下の結合
強度を有することを特徴とする上記第１項記載の使用。
３、活性化合物が０．１ないし１００ｎモル／ｌの範囲
の結合強度を有することを特徴とする上記第１および２
項記載の使用。
４、アリールおよびヘタリールピペラジン類の活性化合
物を使用することを特徴とする上記第１ないし３項記載
の使用。
５、アミノテトラヒドロベンズインドール類の活性化合
物を使用することを特徴とする上記第１ないし３項記載
の使用。
６、インドールアミン類の活性化合物を使用することを
特徴とする上記第１ないし３項記載の使用。
７、アミノアルキル−ベンゾジオキサン類からの活性化
合物を使用することを特徴とする上記第１ないし３項記
載の使用。
８、アミノテトラリン類の活性化合物を使用することを
特徴とする上記第１ないし３項記載の使用。
９、アミノクロマンおよび−チオピラン類の活性化合物
を使用することを特徴とする上記第１ないし３項記載の
使用。
１０、インドリル−アルキル−ピペリジン類からの活性
化合物を使用することを特徴とする上記第１ないし３項
記載の使用。
１１、テトラヒドロピリジン類からの活性化合物を使用
することを特徴とする上記第１ないし３項記載の使用。
１２、セロトニンアゴニストとして作用しそして５ＨＴ
１Ａレセプターとの結合において１０，０００ｎモル／
ｌの以下の結合強度を有する活性化合物を含有する大脳
卒中の治療のための、薬剤。
１３．０．Ｏｌないし２０重量％の活性化合物を含有す
ることを特徴とする上記第１２項記載の薬剤。
特許出願人　トロポンベルケ・ゲゼルシャフミット・ペ
シュレンクテル會ハフ ラング−ラント・コンパニー−コ マンジット・ゲゼルシャフト

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、セロトニンアゴニストとして作用しそして５ＨＴ＿
    １＿Ａレセプターとの結合において１０，０００ｎモル
    ／ｌの以下の結合強度を有する活性化合物の、大脳卒中
    の治療のための薬剤製造のためへの、使用。 ２、大脳卒中の治療のための、セロトニンアゴニストと
    して作用し、そして５ＨＴ＿１＿Ａレセプターとの結合
    において１０，０００ｎモル／ｌの以下の結合強度を有
    する活性化合物を含有する薬剤。
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US5155128A (en) 1992-10-13

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