DE19900544A1 - Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie - Google Patents

Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie

Info

Publication number
DE19900544A1
DE19900544A1 DE19900544A DE19900544A DE19900544A1 DE 19900544 A1 DE19900544 A1 DE 19900544A1 DE 19900544 A DE19900544 A DE 19900544A DE 19900544 A DE19900544 A DE 19900544A DE 19900544 A1 DE19900544 A1 DE 19900544A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
branched
unbranched
compounds
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19900544A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Steiner
Kurt Schellhaas
Wilfried Lubisch
Uta Holzenkamp
Dorothea Starck
Laszlo Szabo
Franz Emling
Francisco Javi Garcia-Ladona
Hans-Peter Hofmann
Liliane Unger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to DE19900544A priority Critical patent/DE19900544A1/de
Priority to PL99348916A priority patent/PL348916A1/xx
Priority to EP99966990A priority patent/EP1140099A1/de
Priority to IL14414599A priority patent/IL144145A0/xx
Priority to JP2000593308A priority patent/JP2002534467A/ja
Priority to SK968-2001A priority patent/SK9682001A3/sk
Priority to AU22851/00A priority patent/AU2285100A/en
Priority to BR9916888-0A priority patent/BR9916888A/pt
Priority to KR1020017008690A priority patent/KR20010101440A/ko
Priority to TR2001/02009T priority patent/TR200102009T2/xx
Priority to MXPA01006966A priority patent/MXPA01006966A/es
Priority to CA002359390A priority patent/CA2359390A1/en
Priority to CN99815452A priority patent/CN1333685A/zh
Priority to HU0200520A priority patent/HUP0200520A3/hu
Priority to PCT/EP1999/010275 priority patent/WO2000041697A1/de
Priority to ARP000100036A priority patent/AR029741A1/es
Publication of DE19900544A1 publication Critical patent/DE19900544A1/de
Priority to ZA200105473A priority patent/ZA200105473B/xx
Priority to NO20013408A priority patent/NO20013408L/no
Priority to BG105688A priority patent/BG105688A/xx
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Verwendung von Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, DOLLAR A sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren zur Herstellung von Medikamenten zur Porphylaxe und Therapie von zerebraler Ischämie und Schlaganfall.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie.
In DE 197 47 063.7 werden 3-substituierte Tetrahydropyrido­ pyrimidinon-Derivate der Formel I beschrieben,
worin
einer der beiden Reste X, Y für CH2 und der andere für NR1 steht,
R1 für Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, CO-(C1-4)-Alkyl, CO2tBu, CO-Aryl und einen Phenylalkyl- C1-C4-Rest, der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann, steht,
A für verzweigtes oder unverzweigtes (C1-10)-Alkylen oder geradkettiges oder verzweigtes (C2-10)-Alkylen steht, das wenigstens eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter O, S, NR2, Cyclopropyl, CHOH, einer Doppel- oder einer Dreifach­ bindung,
R2 für Wasserstoff und C1-C4-Alkyl steht,
B für 4-Piperidin, 4-Tetrahydro-1,2,3,6-pyridin, 4-Piperazin und die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringverbindungen steht, wobei die Verknüpfung zu A über ein N-Atom von B erfolgt und
Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch (C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, O-(C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, OH, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR2 2, CO2R2, Cyano oder Phenyl substituiert ist, Tetralin, Indan, höherkondensierte Aromaten wie Naphthalin, das gegebenenfalls durch (C1-4)-Alkyl oder O(C1-4)-Alkyl substituiert ist, Anthracen oder 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit 1 bis 2 Hetero­ atomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter O und N, die noch mit weiteren aromatischen Resten anelliert sein können, steht.
Diese Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II,
in der A, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und Q für eine abspaltbare Gruppe (z. B. Cl, Br, I, Alkansulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy) steht, mit einer Verbindung der Formel III,
H-B-Ar (III),
worin B und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebe­ nenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträgli­ chen Säure überführt. Es ist ebenfalls möglich, eine Verbindung der Formel IV
mit einer Verbindung der Formel V
Q-A-B-Ar (V)
in an sich bekannter Weise umzusetzen.
Eine weitere Synthesevariante stellt die Verknüpfung einer Ver­ bindung der Formel VI
mit einer Verbindung der Formel III durch eine an sich bekannte reduktive Aminierung dar.
Die Synthese von Verbindungen der Formel III kann erfolgen durch
  • 1. Verknüpfung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII
    W-B1 (VII)
    wobei B1 für Piperazin oder Homopiperazin und W für Wasser­ stoff oder eine der üblichen Aminoschutzgruppen. (wie z. B. Boc oder Cbz) steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    P-Ar (VIII),
    wobei P für B(OH)2, SnR3, OTf, Br, Cl, oder I und R für C1-C4-Alkyl steht, in bekannter Weise umsetzt; oder
  • 2. die Verknüpfung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX
    W-B2-P1 (IX),
    wobei B2 für 4-Tetrahydro-1,2,3,6-pyridin und die entsprechen­ den um eine Methylengruppe vergrößerten Ringverbindungen und P1 für Cl, Br, I, SnR3 - wobei R für C1-C4-Alkyl steht -, OTf steht mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X
    P-Ar (X),
    wobei W, P und Ar jeweils die oben genannte Bedeutung besit­ zen und die Umsetzungen nach bekannten Verfahren erfolgen, wie z. B. beschrieben in
    S.L. Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215,
    J.F. Hartwig et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604,
    J.K. Stille et al. Angew. Chem. 1986, 98, 504,
    S.L. Buchwald et al. Angew. Chem. 1995, 107, 1456 oder
    J.F. Hartwig et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217 oder
    J.F. Hartwig et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 1268,
    S.L. Buchwald et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 1264 und dort zitierte Literatur oder
    S.L. Buchwald et al J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6054,
    J.K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504 oder
    J.K. Stille et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 3014,
    M. Pereyre et al. "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987; oder
  • 3. Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
    W-B2-Ar (XI),
    wobei B2 die oben angegebene Bedeutung besitzt zu Verbindungen der allgemeinen Formel XII
    W-B3-Ar (XII),
    worin B3 für in 1,4-Stellung verknüpfte Piperidine und die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringver­ bindungen steht; oder
  • 4. die Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
    W-N-(C2H4Q)2 (XIII),
    wobei W und Q die oben beschriebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV
    NH2-Ar (XIV),
    wobei Ar die oben genannte Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XV
    W-B1-Ar (XV).
Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen benötigten Substanzen der Formeln III und V sind bekannt oder lassen sich gemäß den bekannten Verfahren (z. B. Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 oder A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press) aus analogen Edukten synthetisieren.
Die weitere Umsetzung der so nach 1. bis 4. mit anschließender Abspaltung etwaiger Schutzgruppen hergestellten Verbindungen
H-B-Ar (III)
zu den Verbindungen der Formel V erfolgt durch Verknüpfung mit Verbindungen der Formel XVI
Q-A-Q' (XVI),
wobei Q und Q' für Abgangsgruppen stehen, unter an sich bekannten Bedingungen.
Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen benötigten Substanzen der Formel II, IV, VI und der allgemeinen Formel P-Ar, NH2-Ar, W-B1 bzw. W-B2-P1 sind bekannt oder lassen sich gemäß den in der Literatur beschriebenen Herstellverfahren aus analogen Edukten synthetisieren (z. B. B. Dumaitre, N. Dodic J. Med. Chem. 1996, 39, 1635 oder A. Yokoo et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631 oder L. Börjeson et al. Acta Chem. Chem. 1991, 45, 621 oder Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 oder A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press oder The Chemistry of Heterocyclic Compounds J. Wiley & Sons Inc. NY und der dort jeweils zitierten Literatur).
Beispiel 1 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-3,5,7,8-tetra­ hydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin Herstellung der Ausgangsmaterialien a) 3,5,7,8-Tetrahydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin
Man ließ 4,7 g Natrium in kleinen Portionen in 250 ml Ethanol abreagieren und tropfte dann bei 5-10°C eine Suspension von 14,2 g (0,05 mol) N-Benzyl-4-piperidon-3-carbonsäuremethyl­ ester in Ethanol dazu. Nach 30minütigem Rühren wurden 6 g (0,075 mol) Formamidinhydrochlorid langsam zugegeben und die Reaktionsmischung 10 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungs­ mittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 100 ml Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH = 6,5-7 eingestellt, so daß das Produkt ausfiel. Man saugte die Kristalle ab, trocknete im Vakuumtrockenschrank und isolierte so 8 g (66%). Fp.: 88°C.
Analog wurden 3,5,7,8-Tetrahydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido- [3,4-d]pyrimidin (Fp.: 199°C) und 3,5,7,8-Tetrahydro-4-oxo­ pyrido[4, 3-d]pyrimidin-6-carbonsäure-1,1-dimethylester (Fp.: 160°C) erhalten.
b) 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(2-chloreth-1-yl)piperazin
Man legte eine Lösung von 19,2 g (0,1 mol) o-Methoxyphenyl­ piperazin und 13,8 g (0.1 mol) Kaliumcarbonat in 200 ml DMF bei Raumtemperatur vor und fügte nach 30 min 30 ml (0,36 mol) 1-Brom-2-chlorethan zu. Es wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eingießen in Eiswasser extrahierte man mit Methyltertbutylether, wusch die organischen Phasen mit Wasser, trocknete mit Natriumsulfat und engte anschliessend ein. Aus der Lösung des Rückstandes in Essigester wurde durch Zugabe 30%iger Isopropanol/HCl Lösung das Hydrochlorid gefällt, welches man nach dem Absaugen bei 40°C im Vakuum­ trockenschrank trocknete. Man erhielt 17 g (67%) Substanz. Fp.: 200°C.
In analoger Weise wurden 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(3-chlor­ prop-1-yl)piperazin (Fp.: 217°C, Hydrochlorid), 1-(3,4-Methylphenyl)-4-(2-chloreth-1-yl)piperazin (Fp.: 260°C, Hydrochlorid), 1-(2-pyrimidyl)-4-(2-chlo­ reth-1-yl)piperazin (Fp.: 270°C, Hydrochlorid), 1-(Napht-1-yl)-4-(3-chlorprop-1-yl)piperazin (Fp.: 217°C, Hydrochlorid), erhalten.
Für die Herstellung der Piperazine sind zwei Beispielsynthesen im folgenden angegeben.
1-Tetralin-5-yl-piperazin
Man erhitzte 14,7 g (0,1 mol) 5-Aminotetralin mit 18 g (0,11 mol) Bis(β-chlorethyl)aminhydrochlorid in 300 ml n-Butanol 48 h unter Rückfluß, fügte nach dem Abkühlen 5,4 g Natriumcarbonat hinzu und erhitzte nochmals 20 h unter Rückfluß. Durch Abkühlen entstehen­ der Niederschlag wurde abgesaugt, in Wasser aufgenommen und mit 2 N Natriumhydroxidlösung versetzt. Man extrahierte die wässrige Phase mit Essigester, wunsch mit Wasser, trocknete über Natrium­ sulfat und engte im Vakuum ein. 10,7 g (50%) des Produktes konn­ ten so als Öl isoliert werden.
4-Piperazin-1-yl-isochinolin
Es wurden 4,51 g (21.7 mmol) 4-Bromisochinolin, 4,65 g (25,0 mmol) Piperazin-N-carbonsäure-t-butylester, 0,1 g (0.11 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium, 0,11 g (0,18 mmol) 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und 2,92 g (30,4 mmol) Natrium-t-butylat in 50 ml Toluol zusammenge­ geben und 2 h bei 75°C gerührt. Man gab die Reaktionsmischung auf Eis/Kochsalz, extrahierte mit Essigester, trocknete die organi­ sche Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Das Produkt kristallisierte aus, wurde abge­ saugt und mit Pentan gewaschen. Man erhielt 5,5 g (81%) des Boc- geschützten Piperazins (Fp.: 111°C). Es wurden 5,2 g (16,6 mmol) dieser Substanz in 17 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 0°C langsam mit 17 ml (0,22 mol) Trifluoressigsäure versetzt. Man ließ 4 h bei 0°C rühren, goß auf Eiswasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die wässrige Phase wurde filtriert, alkalisch ein­ gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem weitgehenden Entfernen des Lösungsmittels verdünnte man mit Diethylether und fällte das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure. Man erhielt 3,2 g (67%) des Produktes. (Fp.: 293°C).
In Analogie zu den beiden beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-Naphth-1-yl-azepan (85°C, Hydrochlorid), 1-Naphth-1-ylmethyl-piperazin (Öl), 4-Piperazin- 1-yl-indan (Öl), 1-Naphth-1-yl-piperazin (82°C), 4-Chlor-1- piperazin-1-yl-phthalazin (205°C, Zers.) und 4-Piperazin-1-yl- chinazolin (320°C, Hydrochlorid). Weitere Derivate waren kommer­ ziell erhältlich.
Herstellung des Endproduktes
Zu einer Lösung von 2,4 g (10 mmol) Tetrahydropyridopyrimidin [a)] in 40 ml DMF wurden 2,9 g (10 mmol) Chlorethylpiperazin [b)] und 2,8 g (20 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Nach zweistündiger Reaktion bei 90°C goß man die Reaktionsmischung auf Eiswasser und extrahierte mit Essigester. Die organische Phase wurde mit gesät­ tigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl nahm man in Aceton auf und fällte das Hydrochlorid mit Isopropa­ nol/HCl. Man erhielt 4 g (75%) des Produktes (Fp.: 205°C).
NMR: CDCl3 δ 8.0 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 7.1-6.8 (m, 4H), 4.0 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.1 (br. s, 4H), 2.8-2.6 (m, 10H) ppm.
Es wurden in analoger Weise die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel 2
3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-3,5,7,8-tetra­ hydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido[3, 4-d]pyrimidin (Fp.: 181°C, Hydro­ chlorid).
Beispiel 3
3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-3,5,7,8-tetra­ hydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin (Fp.: 198°C, Hydro­ chlorid).
Beispiel 4
3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-3,5,7,8-tetra­ hydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido[3,4-d]pyrimidin (Fp.: 190°C, Hydro­ chlorid).
Beispiel 5
3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]2-hydroxypropyl]-3,5,7,8- tetrahydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Beispiel 6
3-[2-[4-(naphth-1-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-3,5,7,8-tetra­ hydro-4-oxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure-1,1-dimethyl­ ester (Fp.: 170°C, Hydrochlorid).
Beispiel 7
3-[2-[4-(isochinolin-4-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-3,5,7,8-tetra­ hydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin (Fp.: 268°C, Hydro­ chlorid).
Beispiel 8
3-[2-[4-(naphth-1-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-3,5,6,7,8-pentahy­ dro-4-oxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin (Fp.: 272°C, Hydrochlorid).
Beispiel 9
3-[2-[4-(chinazolin-4-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-3,5,7,8-tetra­ hydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin (Fp.: 258°C, Hydro­ chlorid).
Beispiel 10
3-[2-[4-(naphth-1-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-3,5,7,8-tetra­ hydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin (Fp.: 227°C, Hydro­ chlorid).
Beispiel 11
3-[2-[4-(naphth-1-yl)-tetrahydro-1,2,3,6-pyridin-1-yl]eth-1-yl]- 3,5,7,8-tetrahydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin (Fp.: 216°C, Hydrochlorid).
Synthese der Ausgangsmaterialien a) N-Boc-4-(Trifluormethansulfonyloxy)-tetrahydro-1,2,3,6- pyridin
Eine Lösung von 13,2 g (0,13 mol) Diisopropylamin in 200 ml THF wurde bei -78°C mit 100 ml nBuLi (1.6 M in Hexan) deprotoniert und nach 30 Minuten bei dieser Temperatur 20,0 g (0,1 mol) des in 50 ml THF gelösten N-Boc-piperidon zuge­ tropft. Nach weiteren drei Stunden bei -78°C gab man eine Lösung von 39,3 g (0,11 mol) N,N,-Bistrifluormethansulfonyl­ anilin in 50 ml THF zu und ließ über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Zur Aufarbeitung versetzte man mit Wasser, extra­ hierte mit Ether, wusch die organischen Phasen mit NaHCO3- Lösung und Wasser, trocknete über Natriumsulfat und engte das Lösungsmittel ein. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchroma­ tographie (Kieselgel, Laufmittel Heptan/Essigester = 3/1) gereinigt.
Ausbeute: 20,2 g (60% d. Th.)
1H-NMR: (270 MHz, CDCl3): δ = 1.4 (s, 9H); 2.4 (m, 2H); 3.6 (t, 2H); 4.1 (m, 2H); 5.8 (m, 1H) ppm
b) N-Boc-4-Naphth-1-yl-tetrahydro-1,2,3,6-pyridin
14,7 g (44.4 mmol) der vorstehend beschriebenen Verbindung gelöst in 115 ml Dimethoxyethan wurden nacheinander 22 ml 2 M Natriumcarbonat-Lösung, 7,63 g (44.4 mmol) Naphthyl-1-boron­ säure, 4,13 g (97,6 mmol) Lithiumchlorid, 0,85 g (4,44 mmol) Kupfer(I)jodid und 2,1 g (1,77 mmol) Tetrakistriphenylpalla­ dium zugesetzt und 4 h zum Sieden erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde unter Zusatz von wässriger Ammoniak-Lösung mit Wasser und Essigsäureethylester extraktiv aufgearbeitet, über Natri­ umsulfat getrocknet und den nach Evaporation des Lösungs­ mittels erhaltene Rückstand mittels Flashchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Heptan/Essigester = 4/1) aufgereinigt.
Ausbeute: 8,2 g (57% d. Th.)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ = 1.4 (s, 9H); 2.5 (m, 2H); 3.7 (t, 2H); 4.1 (m, 2H); 5.8 (m, 1H); 7.2-7.5 (m, 3H); 7.3-8.0 (m, 3H) ppm.
c) 4-Naphth-1-yl-tetrahydro-1,2,3,6-pyridin
7,84 g (25,3 mmol) N-Boc-4-Naphth-1-yl-tetrahydro-1,2,3,6- pyridin wurden über Nacht mit 200 ml etherischer Salzsäure bei Raumtemperatur gerührt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 5,5 g (88% d. Th).
d) Darstellung der Endverbindung
0,51 g (2 mmol) 4-Naphth-1-yl-tetrahydro-1,2,3,6-pyridin ge­ löst in 30 ml trockenem DMF wurden mit 0,61 g (2 mmol) 3-(2-Chlor-eth-1-yl)-3,5,7,8-tetrahydro-4-oxo-6-benzyl-py­ rido[4,3-d]pyrimidin und mit 2 ml (17 mmol) Triethylamin versetzt und 5 h bei 120°C gerührt. Die mit Ether verdünnte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsul­ fat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Man reinigte das erhaltene Rohprodukt chromatographisch und er­ hielt durch Fällung des Salzes mit etherischer Salzsäure­ lösung einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 0,2 g (20% d. Th.)
Fp.: 237°C.
Beispiel 12 3-[2-[4-(naphth-1-yl)-piperidin-1-yl]eth-1-yl]-3,5,7,8-tetra­ 4-Naphth-1-yl-piperidin
3,7 g (15,3 mmol) 4-Naphth-1-yl-tetrahydro-1,2,3,6-pyridin gelöst in Methanol wurden unter Zugabe von 0.8 g Palladium auf Kohlen­ stoff mit Wasserstoff bei Raumtemperatur über 48 h hydriert. Man filtrierte vom Katalysator ab, engte das Lösungsmittel ein.
Ausbeute: 1,8 g (56% d. Th.)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ = 1.6-1.8 (m, 2H); 2.0 (m, 2H); 2.9 (dt, 2H); 3.3 (d, 2H); 3.5 (tt, 1H); 7.4-7.6 (m, 4H); 7.7 (d, 1H); 7.9 (d, 1H); 8.1 (d, 1H) ppm.
Darstellung der Endverbindung
0,42 g (2 mmol) 4-Naphth-1-yl-piperidin gelöst in 30 ml trockenem DMF wurden mit 0,61 g (2 mmol) 3-(2-Chlor-eth-1-yl)-3,5,7,8- tetrahydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin und mit 2 ml (17 mmol) Triethylamin versetzt und 5 h bei 120°C gerührt. Die mit Ether verdünnnte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum ent­ fernt. Man reinigte das erhaltene Rohprodukt chromatographisch und erhielt durch Fällung des Salzes mit etherischer Salzsäure­ lösung einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 0,24 g (27% d. Th.)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ = 8.3 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.5-7.2 (m, 9H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.7-2.3 (m, 15H), 2.1 (d, 2H) ppm.
In der folgenden Tabelle sind weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I aufgeführt.
In DE 197 46 612.5 werden 2-substituierte 1,2-Benzisothiazol- Derivate der Formel I beschrieben,
worin
R1, R2 unabhängig voneinander für (C1-6)-Alkyl stehen,
R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl ver­ zweigt oder unverzweigt, OH, O-(C1-6)-Alkyl verzweigt oder unver­ zweigt, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR5R6, CO2R7, Nitro, Cyano, Pyrrol, für einen Phenylalkyl-C1-C4-Rest, der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, C1-C4 -Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluor­ methyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann,
R5, R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-6) Alkyl ver­ zweigt oder unverzweigt, COPh, CO2tBu, CO-(C1-4)-Alkyl oder zusammen für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein zweites N enthält (z. B. Piperazin) stehen,
R7 für Wasserstoff und (C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt steht,
A für verzweigtes oder unverzweigtes (C1-10)-Alkylen oder gerad­ kettiges oder verzweigtes (C2-10)-Alkylen steht, das wenigstens eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter O, S, NR7, Cyclo­ propyl, CHOH, einer Doppel- oder einer Dreifachbindung,
B für 4-Piperidin, 4-Tetrahydro-1,2,3,6-pyridin, 4-Piperazin und die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ring­ verbindungen steht, wobei die Verknüpfung zu A über ein N-Atom von B erfolgt und
Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch (C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, O-(C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, OH, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR5R6, CO2R7, Cyano oder Phenyl substituiert ist, Tetralin, Indan, höherkondensierte Aromaten wie Naphthalin, das gegebenenfalls durch (C1-4)-Alkyl oder O(C1-4)- Alkyl substituiert ist, Anthracen oder 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter O und N, die noch mit weiteren aromatischen Resten anelliert sein können, beispielsweise Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Indol und Chinazolin, das seinerseits wieder mit Phenyl substituiert sein kann,
steht sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Diese Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II
in der R1 bis R4 und A die oben angegebene Bedeutung haben und Q für eine abspaltbare Gruppe (z. B. Cl, Br, I, Alkansulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy) steht, mit einem sekundären Amin der Formel III,
H-B-Ar III
worin B und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebe­ nenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträg­ lichen Säure überführt. Es ist ebenfalls möglich, eine Verbindung der Formel IV
mit einer Verbindung der Formel V
Q-A-B-Ar V
in an sich bekannter Weise umzusetzen. Eine weitere Synthese­ variante stellt die Verknüpfung einer Verbindung der Formel VI
mit einer Verbindung der Formel III durch eine an sich bekannte reduktive Aminierung dar.
Die Synthese von Verbindungen der Formel III kann erfolgen durch
  • 1. Verknüpfung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII
    W-B1 (VII)
    wobei B1 für Piperazin oder Homopiperazin und W für Wasser­ stoff oder eine der üblichen Aminoschutzgruppen (wie z. B. Boc oder Cbz) steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    P-Ar (VIII),
    wobei P für B(OH)2, SnR3, OTf, Br, Cl, oder I und R für C1-C4-Alkyl steht, in bekannter Weise umsetzt; oder
  • 2. die Verknüpfung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX
    W-B2-P1 (IX)
    wobei B2 für 4-Tetrahydro-1,2,3,6-pyridin und die entspre­ chenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringverbindungen und P1 für Cl, Br, I, SnR3 - wobei R für C1-C4-Alkyl steht -, OTf steht mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X
    P-Ar (X)
    wobei W, P und Ar jeweils die oben genannte Bedeutung besitzen und die Umsetzungen nach bekannten Verfahren erfolgen, wie z. B. beschrieben in
    S.L. Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215
    J.F. Hartwig et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604
    J.K. Stille et al. Angew. Chem. 1986, 98, 504
    S.L. Buchwald et al. Angew. Chem. 1995, 107, 1456 oder
    J. F. Hartwig et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217 oder
    J.F. Hartwig et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 1268
    S.L. Buchwald et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 1264 und dort zitierte Literatur oder
    S.L. Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6054
    J.K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504 oder
    J.K. Stille et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 3014
    M. Pereyre et al. "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987; oder
  • 3. Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
    W-B2-Ar (XI)
    wobei B2 die oben angegebene Bedeutung besitzt zu Verbindungen der allgemeinen Formel XII
    W-B3-Ar (XII)
    worin B3 für in 1,4-Stellung verknüpfte Piperidine und die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ring­ verbindungen steht; oder
  • 4. die Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
    W-N-(C2H4Q)2 (XIII),
    wobei W und Q die oben beschriebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV
    NH2-Ar (XIV),
    wobei Ar die oben genannte Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XV
    W-B1-Ar (XV).
Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen benötigten Substanzen der Formeln III und V sind bekannt oder lassen sich gemäß den bekannten Verfahren (z. B. Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 oder A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press) aus analogen Edukten synthetisieren.
Die weitere Umsetzung der so nach 1. bis 4. mit anschließender Abspaltung etwaiger Schutzgruppen hergestellten Verbindungen
H-B-Ar (III)
zu den Verbindungen der Formel V erfolgt durch Verknüpfung mit Verbindungen der Formel XVI
Q-A-Q' (XVI),
wobei Q und Q' für Abgangsgruppen stehen, unter an sich bekannten Bedingungen.
Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen benötigten Substanzen der Formel II, IV, VI und der allgemeinen Formel P-Ar, NH2-Ar, W-B1 bzw. W-B2-P1 sind bekannt oder lassen sich gemäß den in der Literatur beschriebenen Herstellverfahren aus analogen Edukten synthetisieren (z. B. B. Schulze, K. Illgen J. prakt. Chem. 1997, 339, 1 oder K. Auer, E. Hungerbühler, R.W. Lang Chimia 1990, 44, 120 oder A. Yokoo et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631 oder L. Börjeson et al. Acta Chem. Chem. 1991, 45, 621 oder Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 oder A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press oder The Chemistry of Heterocyclic Compounds J. Wiley & Sons Inc. NY und der dort jeweils zitierten Literatur).
Beispiel 1 3,3-Dimethyl-2-[3-(4-tetralin-5-yl-pipera­ zin-1-yl)prop-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid Herstellung der Ausgangsmaterialien a) 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid
Die Herstellung dieser Verbindung erfolgte in literaturbekannter Weise (K. Auer, E. Hungerbühler, R.W. Lang Chimia 1990, 44, 120). Analog wurden 3,3-Diethyl-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 174°C) und 3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-di­ hydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 187°C) erhalten.
b) 2-(3-Chlorprop-1-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid
Man legte eine Lösung von 5.9 g (3 mmol) 3,3-Dimethyl-2,3-di­ hydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid in 150 ml DMF bei Raumtempe­ ratur vor und erhitzte nach der Zugabe von 3.7 g (3.3 mmol) Kalium-t-butylat unter Stickstoff auf 80°C. Es wurden dann schnell 14.2 g (9 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan zugegeben und 30 min bei 100°C gerührt. Nach dem Eingießen in Eiswasser etherte man aus, wusch die organischen Phasen mit Wasser, trocknete mit Natrium­ sulfat und engte anschließend ein, so daß das Produkt kristallin ausfiel und abgesaugt werden konnte. Man erhielt 6.7 g (82%) Substanz. Fp.: 107°C.
In analoger Weise wurden 2-(3-Chlorprop-1-yl)-3,3-diethyl-2,3-di­ hydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 70°C), 2-(3-Chlor­ prop-1-yl)-3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 146°C), 2-(2-Chlor­ ethyl)-3,3-diethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Öl), 2-(2-Chlorethyl)-4-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benz­ isothiazol-1,1-dioxid (Öl), 2-(3-Chlor-2-methylen­ prop-1-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 115°C) und 2-(3-Chlorprop-1-yl)-3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-di­ hydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 146°C) erhalten.
c) 1-Tetralin-5-yl-piperazin
Man erhitzte 14.7 g (0.1 mol) 5-Aminotetralin mit 18 g (0.11 mol) Bis(β-chlorethyl)aminhydrochlorid in 300 ml n-Butanol 48 h unter Rückfluß, fügte nach dem Abkühlen 5.4 g Natriumcarbonat hinzu und erhitzte nochmals 20 h unter Rückfluß. Durch Abkühlen entstehen­ der Niederschlag wurde abgesaugt, in Wasser aufgenommen und mit 2 N Natriumhydroxidlösung versetzt. Man extrahierte die wässrige Phase mit Essigester, wusch mit Wasser, trocknete über Natrium­ sulfat und engte im Vakuum ein. 10.7 g (50%) des Produktes konnten so als Öl isoliert werden.
4-Piperazin-1-yl-isochinolin
Es wurden 4.51 g (21.7 mmol) 4-Bromisochinolin, 4.65 g (25.0 mmol) Piperazin-N-carbonsäure-t-butylester, 0.1 g (0.11 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium, 0.11 g (0.18 mmol) 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und 2.92 g (30.4 mmol) Natrium-t-butylat in 50 ml Toluol zusammenge­ geben und 2 h bei 75°C gerührt. Man gab die Reaktionsmischung auf Eis/Kochsalz, extrahierte mit Essigester, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungs­ mittel am Rotationsverdampfer. Das Produkt kristallisierte aus, wurde abgesaugt und mit Pentan gewaschen. Man erhielt 5.5 g (81%) des Boc-geschützten Piperazins (Fp.: 111°C). Es wurden 5.2 g (16.6 mmol) dieser Substanz in 17 ml Dichlormethan aufge­ nommen und bei 0°C langsam mit 17 ml (0.22 mol) Trifluoressigsäure versetzt. Man ließ 4 h bei 0°C rühren, goß auf Eiswasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die wässrige Phase wurde fil­ triert, alkalisch eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem weitgehenden Entfer­ nen des Lösungsmittels verdünnte man mit Diethylether und fällte das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure. Man erhielt 3.2 g (67%) des Produktes. (Fp.: 293°C).
In Analogie zu den beiden beschriebenen Verfahren wurden die fol­ genden Verbindungen hergestellt: 1-Naphth-1-yl-diazepan (85°C, Hydrochlorid), 1-Naphth-1-ylmethyl-piperazin (Öl), 4-Piperazin-1-yl-indan (Öl), 1-Naphth-1-yl-piperazin (82°C), 4-Chlor-1-piperazin-1-yl-phthalazin (205°C, Zers.) und 4-Piperazin-1-ylchinazolin (320°C, Hydrochlorid). Weitere Derivate waren kommerziell erhältlich.
Herstellung des Endproduktes
Zu einer Lösung von 1.64 g (6.0 mmol) 2-(3-Chlor­ prop-1-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid in 40 ml DMF wurden 1.1 g (5.2 mmol) 1-Tetralin-5-yl-piperazin, 1.5 ml Triethylamin und eine Spur Kaliumiodid gegeben. Nach vier­ stündiger Reaktion bei 100°C goß man die Reaktionsmischung auf Eiswasser und saugte den entstehenden Niederschlag ab. Die Reini­ gung erfolgte durch Umkristallisation aus Isopropanol und man er­ hielt 1 g (43%) des Produktes (Fp.: 140°C).
NMR: CDCl3 δ 7.8 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 3.4 (t, 2H), 3.0-2.5 (m, 14H), 2.1 (tt, 2H), 1.8-1.7 (m, 4H), 1.5 (s, 6H) ppm.
Es wurden in analoger Weise die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel 2
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-(2-phenylchinazo­ lin-4-yl)-piperazin-1-yl)prop-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 269°C, Hydrochlorid).
Beispiel 3
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-chinolin-2-yl-pipera­ zin-1-yl)prop-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.. 63°C).
Beispiel 4
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-naphth-1-yl-diaze­ pan-1-yl)prop-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 126°C, Hydrochlorid).
Beispiel 5
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-(4-chlorphthala­ zin-1-yl)-piperazin-1-yl)eth-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 190°C).
Beispiel 6
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-naphth-1-yl-pipera­ zin-1-yl)-2-methylenprop-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 193°C).
Beispiel 7
3,3-Dimethyl-2-[2-(4-chinazolin-4-yl-pipera­ zin-1-yl)eth-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 178°C, Hydrochlorid).
Beispiel 8
3,3-Dimethyl-2-[2-(4-naphth-1-yl-pipera­ zin-1-yl)eth-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 282°C, Hydrochlorid).
Beispiel 9
3,3-Dimethyl-2-[2-(4-iso­ chinolin-4-yl)-piperazin-1-yl)eth-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 243°C, Hydrochlorid).
Beispiel 10
3,3-Diethyl-2-[2-(4-naphth-1-yl-pipera­ zin-1-yl)eth-2-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Öl).
Beispiel 11
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-naphth-1-yl-pipera­ zin-1-yl)prop-1-yl]-6-pyrrol-1-yl-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 269°C, Hydrochlorid).
Der Pyrrolring wurde durch Umsetzung von 3,3-Dimethyl-2-[3-(4-naphth-1-yl-pipera­ zin-1-yl)prop-1-yl]-6-amino-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in Eisessig bei 100°C (1 h) in 86% Ausbeute aufgebaut.
Beispiel 12
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-naphth-1-yl-pipera­ zin-1-yl)prop-1-yl]-6-benzoylamido-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 127°C).
Beispiel 13
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-naphth-1-yl-pipera­ zin-1-yl)prop-1-yl]-6-nitro-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 203°C).
Beispiel 14
3,3-Dimethyl-2-[2-(4-(2,3-dimethyl­ phenyl)-piperazin-1-yl)eth-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 291°C, Hydrochlorid).
Beispiel 15
3,3-Dimethyl-2-[2-(4-indan-4-yl-pipera­ zin-1-yl)eth-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 271°C, Hydrochlorid).
Beispiel 16
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-(4-chlor­ naphth-1-yl)-piperazin-1-yl)prop-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 151°C).
Beispiel 17
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-pyrimidin-2-yl-pipera­ zin-1-yl)prop-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 263°C, Hydrochlorid).
Beispiel 18
3,3-Dimethyl-2-[2-(4-(4-methoxy­ phenyl)-piperazin-1-yl)eth-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 207°C, Hydrochlorid).
Beispiel 19
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-(2-methoxy­ phenyl)-piperazin-1-yl)-2-hydroxy-prop-1-yl]-2,3-di­ hydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 160°C).
Beispiel 20
3,3-Diethyl-2-[3-(4-naphth-1-yl-pipera­ zin-1-yl)prop-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (Fp.: 179°C).
Beispiel 21
3,3-Dimethyl-2-[3-(4-(2,5-dimethyl­ phenyl)-piperazin-1-yl)prop-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 218°C, Hydrochlorid).
Beispiel 22
3,3-Dimethyl-2-[2-(4-(2-cyano­ phenyl)-piperazin-1-yl)-eth-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid (Fp.: 228°C, Hydrochlorid).
Beispiel 23
3,3-Dimethyl-2-[2-(4-naphth-1-yl-pipera­ zin-1-yl)eth-1-yl]-4-chlor-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid.
Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • a) 4-Chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid. Die Herstellung dieser Verbindung er­ folgte analog zu Beispiel 1a). Ausbeute 7.8 g (70%). (Fp.: 121°C)
  • b) 2-(2,2-Diethoxyeth-1-yl)-4-chlor-3,3-dimethyl-2,3-di­ hydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid
    7.7 g (33 mmol) 4-Chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid, 8.25 ml (55 mmol) Bromacetaldehyddiethy­ lacetal und 7.0 g Kaliumcarbonat wurden in 100 ml trockenem DMF aufgenommen und 5 h bei 120°C gerührt. Nach dem Eingießen der Reaktionsmischung in Eiswasser extrahierte man mit Essig­ ester, wusch die organische Phase mit Wasser und trocknete über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum ent­ fernt und das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt so 7.5 g (65%) des Produktes als Öl.
  • c) 2-(2-Oxoeth-1-yl)-4-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benz­ isothiazol-1,1-dioxid
    7.5 g (21.5 mmol) 2-(2,2-Diethoxyeth-1-yl)-4-chlor-3,3-di­ methyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid und 25 ml konz. Salzsäure wurden in 25 ml Wasser und 150 ml THF aufge­ nommen und 1.5 H bei 40°C gerührt. Man neutralisierte die Re­ aktionsmischung mit Natronlauge, etherte aus, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Es konnten so 5.8 g (98%) des Produktes als Öl isoliert wer­ den.
Herstellung des Endproduktes
Man legte 1.5 g (5.5 mmol) des Aldehydes 24c), 1.06 g (5 mmol) Naphthylpiperazin (hergestellt analog zu Beispiel 1c)) und 0.42 g (7 mmol) Eisessig in 50 ml Ethanol vor, rührte 30 min bei Raumtemperatur und gab dann langsam 0.5 g (8 mmol) Natriumcyano­ borhydrid dazu. Nachdem die Reaktionsmischung 2 h bei Raumtempe­ ratur gerührt worden war, wurde sie auf eine Eis/Kochsalz-Mi­ schung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Durch Trocknung mit Natriumsulfat, Abdestillation des Lösungsmittels und an­ schließender Umkristallisation aus Ethanol erhielt man 0.9 g (39%) farblose Kristalle (Fp.: 156°C).
NMR: CDCl3 δ = 8.3 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6-7.3 (m, 6H), 7.1 (d, 1H), 3.5 (t, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.0-2.8 (m, 6H), 1.8 (s, 6H) ppm.
Beispiel 24 Herstellung von 3,3-Dimethyl-2-[2-(4-naphth-1-yl-tetrahy­ dro-1,2,3,6-pyridin-1-yl)-eth-1-yl]2,3-dihydro-1,2-benziso­ thiazol-1,1-dioxid Synthese der Ausgangsmaterialien a) N-Boc-4-(Trifluormethansulfonyloxy)-tetrahydro-1,2,3,6- pyridin
Eine Lösung von 13.2 g (0.13 mol) Diisopropylamin in 200 ml THF wurde bei -78°C mit 100 ml nBuLi (1.6 M in Hexan) deprotoniert und nach 30 Minuten bei dieser Temperatur 20.0 g (0.1 mol) des in 50 ml THF gelösten N-Boc-piperidon zugetropft. Nach weiteren drei Stunden bei -78°C gab man eine Lösung von 39.3 g (0.11 mol) N,N-Bistrifluormethansulfonylanilin in 50 ml THF zu und ließ über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Zur Aufarbeitung versetzte man mit Wasser, extrahierte mit Ether, wusch die organischen Phasen mit NaHCO3-Lösung und Wasser, trocknete über Natriumsulfat und engte das Lösungsmittel ein. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Heptan/Essigester = 3/1) gereinigt.
Ausbeute: 20.2 g (60% d.Th.)
1H-NMR: (270 MHz, CDCl3): δ = 1.4 (s, 9H); 2.4 (m, 2H); 3.6 (t, 2H); 4.1 (m, 2H); 5.8 (m, 1H) ppm.
b) N-Boc-4-Naphth-1-yl-tetrahydro-1,2,3,6-pyridin
14.7 g (44.4 mmol) der vorstehend beschriebenen Verbindung gelöst in 115 ml Dimethoxyethan wurden nacheinander 22 ml 2 M Natriumcar­ bonat-Lösung, 7.63 g (44.4 mmol) Naphthyl-1-boronsäure, 4.13 g (97.6 mmol) Lithiumchlorid, 0.85 g (4.44 mmol) Kupfer(I)jodid und 2.1 g (1.77 mmol) Tetrakistriphenylpalladium zugesetzt und 4 h zum Sieden erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde unter Zusatz von wässriger Ammoniak-Lösung mit Wasser und Essigsäureethylester extraktiv aufgearbeitet, über Natriumsulfat getrocknet und den nach Evapo­ ration des Lösungsmittels erhaltene Rückstand mittels Flash­ chromatographie (Kieselgel, Laufmittel Heptan/Essigester = 4/1) aufgereinigt.
Ausbeute: 8.2 g (57% d.Th.)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ = 1.4 (s, 9H); 2.5 (m, 2H); 3.7 (t, 2H); 4.1 (m, 2H); 5.8 (m, 1H); 7.2-7.5 (m, 3H); 7.3-8.0 (m, 3H) ppm.
c) 4-Naphth-1-yl-tetrahydro-1,2,3,6-pyridin
7.84 g (25.3 mmol) N-Boc-4-Naphth-1-yl-3,6-dihydro-2H-pyridin wurden über Nacht mit 200 ml etherischer Salzsäure bei Raumtempe­ ratur gerührt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und getrock­ net.
Ausbeute: 5.5 g (88% d.Th).
d) Darstellung der Endverbindung
1.0 g (4.1 mmol) der vorstehend beschriebenen Verbindung 24c ge­ löst in 20 ml Methanol wurde in Gegenwart von 2.22 g (16.8 mmol) Zink(II)chlorid zunächst mit 1.27 g (5.3 mmol) des unter Beispiel 23c beschriebenen Aldehydes und mit 0.5 g (8.14 mmol) Natrium­ cyanoborhydrid versetzt. Nach 16 h bei Raumtemperatur arbeitete man wie beschrieben auf und reinigte das erhaltene Rohprodukt chromatographisch (Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan/Methanol = 97/3). Durch Fällung des Salzes mit etherischer Salzsäurelösung erhielt man einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 0.9 g (47% d.Th.)
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 1.6 (m, 6H); 2.6 (m, 1H); 3.1 (m, 1H); 3.4-3.6 (m, 6H); 4.0-4.2 (m, 2H); 5.8 (sbr, 1H); 7.6-8.0 (m, 7H); 8.2 (d, 1H); 12.0 (s, 1H) ppm.
Beispiel 25 Herstellung von 3,3-Dimethyl-2-[2-(4-naphth-1-yl-piperi­ din-1-yl)-eth-1-yl]-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid a) 4-Naphth-1-yl-piperidin
3.7 g (15.3 mmol) 4-Naphth-1-yl-tetrahydro-1,2,3,6-pyridin gelöst in Methanol wurden unter Zugabe von 0.8 g Palladium auf Kohlenstoff mit Wasserstoff bei Raumtemperatur über 48 h hydriert. Man fil­ trierte vom Katalysator ab, engte das Lösungsmittel ein.
Ausbeute: 1.8 g (56% d.Th.)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ = 1.6-1.8 (m, 2H); 2.0 (m, 2H); 2.9 (dt, 2H); 3.3 (d, 2H); 3.5 (tt, 1H); 7.4-7.6 (m, 4H); 7.7 (d, 1H); 7.9 (d, 1H); 8.1 (d, 1H) ppm.
Darstellung der Endverbindung
Eine Lösung von 1.5 g (7.1 mmol) des Amins 25a in 20 ml Methanol wurde zunächst mit 3.8 g (28.4 mmol) Zinkchlorid und 2,21 g (9.2 mmol) des unter Beispiel 23c beschriebenen in 15 ml Metha­ nol gelösten Aldehydes versetzt und dann portionsweise 0.89 g (14.2 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Nach sechs Stunden Rühren wurde vom Ungelösten abfiltriert, die Mutterlauge einge­ engt und mit Essigester aufgenommen. Man wusch die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und erhielt beim Einengen ein gelbli­ ches Öl.
Ausbeute: 2.2 g (65% d.Th)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ = 1.7-1.9 (m, 8H); 2.0 (m, 2H); 2.7-3.0 (m, 4H); 3.2 (m, 2H); 3.5 (m, 1H); 3,7 (t, 2H); 7.1 (d, 1H); 7.3-7.7 (m, 9H); 8.2 (d, 1H) ppm.
In der folgenden Tabelle sind weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I aufgeführt.
Zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von Neurodegeneration, Hirntrauma und von zerebraler Ischämie, ins­ besondere Schlaganfall, bzw. den durch diese Krankheiten hervor­ gerufenen Folgeerkrankungen, eignen.
Eine erfindungsgemäße Verwendung betrifft auch die Neuro­ protektion.
Die Herstellung dieser Verbindungen ist in den eingangs erwähnten Patentschriften beschrieben.
Die Herrichtung als Medikament erfolgt mit einer Verbindung der Formel I oder deren pharmakologisch verträglichem Säureadditions­ salz als Wirkstoff zusammen mit üblichen Träger- und Verdünnungs­ mitteln.
Die erfindungsgemäße Verwendung kann in üblicher Weise oral oder parenteral, intravenös oder intramuskulär erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 1 und 100 mg/kg Körper­ gewicht bei oraler Gabe und zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körper­ gewicht bei parenteraler Gabe.
Die Medikamente können in gebräuchlichen galenischen Appli­ kationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et. al. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.
Diese Verbindungen eignen sich für die Behandlung von zentral­ nervös bedingten Gemütsstörungen wie saisonale affektive Störungen und Dysthymie. Dazu gehören auch Angstzustände wie generalisierte Angst, Panikanfälle, Soziophobie, Zwangsneurosen und post-traumatische Stress-Symptome, Gedächtnisstörungen ein­ schließlich Demenz, Amnesien und altersbedingter Gedächtnis­ schwund sowie psychogene Eßstörungen wie Anorexia nervosa und Bulimia nervosa.
Es wurde nun gefunden, daß sich Verbindungen der Formel I
worin
A für verzweigtes oder unverzweigtes (C1-10)-Alkylen oder gerad­ kettiges oder verzweigtes (C2-10)-Alkylen steht, das wenigstens eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter O, S, NR8, Cyclopropyl, CO2, CHOH, einer Doppel- oder einer Dreifach­ bindung,
B für 4-Piperidin, 4-Tetrahydro-1,2,3,6-pyridin, 4-Piperazin oder die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringverbindungen steht, wobei die Verknüpfung zu A über ein N-Atom von B erfolgt und
Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch (C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, O-(C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, OH, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR2 2, CO2R2, Cyano oder Phenyl substituiert ist, Tetralin, Indan, höherkondensierte Aromaten wie Naphthalin, das gegebenenfalls durch (C1-4)-Alkyl oder O(C1-4)-Alkyl substituiert ist, Anthracen oder 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit 1 bis 2 Hetero­ atomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter O und N, die noch mit weiteren aromatischen Resten anelliert sein können,
einer der beiden Reste X, Y für CH2 und der andere für NR9 steht,
R1, R2 unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen,
R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl ver­ zweigt oder unverzweigt, OH, O-(C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR5R6, CO2R7, Nitro, Cyano, Pyrrol, für einen Phenylalkyl-C1-C4-Rest, der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, C1-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Nitro sub­ stituiert sein kann,
R5, R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl ver­ zweigt oder unverzweigt, COPh, CO2tBu, CO-(C1-4)-Alkyl oder zusammen für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenen­ falls ein zweites N enthält (z. B. Piperazin) stehen,
R7 für Wasserstoff und (C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt steht,
R8 für Wasserstoff und C1-C4-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, CO-(C1-4)-Alkyl, CO2tBu, CO-Aryl und einen Phenylalkyl- C1-C4-Rest, der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann, steht,
sowie deren Salze,
zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von Neurodegeneration, Hirntrauma und zerebraler Ischämie, ins­ besondere Schlaganfall, bzw. den durch diese Krankheiten hervor­ gerufenen Folgeerkrankungen, eignen.
Eine erfindungsgemäße Verwendung betrifft auch die Neuro­ protektion.
Die Herstellung dieser Pyrimidin-Derivate ist in den eingangs erwähnten Patentschriften beschrieben.
Die Herrichtung als Medikament erfolgt mit einer Verbindung der Formel I oder deren pharmakologisch verträglichen Säureadditions­ salz als Wirkstoff zusammen mit üblichen Träger- und Verdünnungs­ mitteln.
Die erfindungsgemäße Verwendung kann in üblicher Weise oral oder parenteral, intravenös oder intramuskulär erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 1 und 100 mg/kg Körper­ gewicht bei oraler Gabe und zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körper­ gewicht bei parenteraler Gabe.
Die Medikamente können in gebräuchlichen galenischen Appli­ kationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et. al. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.

Claims (1)

  1. Verwendung von Verbindungen der Formel I
    worin
    A für verzweigtes oder unverzweigtes (C1-10)-Alkylen oder geradkettiges oder verzweigtes (C2-10)-Alkylen steht, das wenigstens eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter O, S, NR8, Cyclopropyl, CO2, CHOH, einer Doppel- oder einer Dreifachbindung,
    B für 4-Piperidin, 4-Tetrahydro-1,2,3,6-pyridin, 4-Piperazin oder die entsprechenden um eine Methylen­ gruppe vergrößerten Ringverbindungen steht, wobei die Verknüpfung zu A über ein N-Atom von B erfolgt und
    Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch (C1-4)-Alkyl ver­ zweigt oder unverzweigt, O-(C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, OH, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR2 2, CO2R2, Cyano oder Phenyl substituiert ist, Tetralin, Indan, höherkondensierte Aromaten wie Naphthalin, das gegebenenfalls durch (C1-4)-Alkyl oder O(C1-4)-Alkyl substituiert ist, Anthracen oder 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter O und N, die noch mit weiteren aromatischen Resten anelliert sein können,
    einer der beiden Reste X, Y für CH2 und der andere für NR9 steht,
    R1, R2 unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen,
    R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, OH, O-(C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR5R6, CO2R7, Nitro, Cyano, Pyrrol, für einen Phenylalkyl- C1-C4-Rest, der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann, stehen,
    R5, R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, COPh, CO2tBu, CO-(C1-4)-Alkyl oder zusammen für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein zweites N enthält (z. B. Piperazin) stehen,
    R7 für Wasserstoff und (C1-6)-Alkyl verzweigt oder unver­ zweigt steht,
    R8 für Wasserstoff und C1-C4-Alkyl steht,
    R9 für Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, CO-(C1-4)-Alkyl, CO2tBu, CO-Aryl und einen Phenylalkyl- C1-C4-Rest, der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann, steht,
    sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von zerebraler Ischämie und Schlaganfall.
DE19900544A 1999-01-11 1999-01-11 Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie Withdrawn DE19900544A1 (de)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19900544A DE19900544A1 (de) 1999-01-11 1999-01-11 Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
TR2001/02009T TR200102009T2 (tr) 1999-01-11 1999-12-22 Serebral işlemi profilaksı ve tedavisi için formül I'e göre bileşiklerin kullanımı
MXPA01006966A MXPA01006966A (es) 1999-01-11 1999-12-22 Uso de compuestos de la formula i para la profilaxis y terapia de la isquemia cerebral.
IL14414599A IL144145A0 (en) 1999-01-11 1999-12-22 Utilisation of 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives for the prophylaxis and therapy of cerebral ischaemia
JP2000593308A JP2002534467A (ja) 1999-01-11 1999-12-22 大脳虚血の予防および治療のための２−置換された１，２−ベンゾイソチアゾール誘導体および３−置換されたテトラヒドロピリドピリミジノン誘導体の使用
SK968-2001A SK9682001A3 (en) 1999-01-11 1999-12-22 Utilisation of 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives for the prophylaxis and therapy of cerebral ischaemia
AU22851/00A AU2285100A (en) 1999-01-11 1999-12-22 Utilisation of 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives for the prophylaxis and therapy of cerebral ischaemia
BR9916888-0A BR9916888A (pt) 1999-01-11 1999-12-22 Uso de compostos e seus sais com ácidosfarmacologicamente aceitáveis
KR1020017008690A KR20010101440A (ko) 1999-01-11 1999-12-22 대뇌 허혈의 예방 및 치료를 위한 2-치환된1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 3-치환된테트라히드로피리도피리미디논 유도체의 용도
PL99348916A PL348916A1 (en) 1999-01-11 1999-12-22 Utilisation of 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives for the prophylaxis and therapy of cerebral ischaemia
EP99966990A EP1140099A1 (de) 1999-01-11 1999-12-22 Verwendung von 2-substituierten 1,2-benzisothiazol-derivaten und von 3-substituierten tetrahydropyridopyrimidinon-derivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie
CA002359390A CA2359390A1 (en) 1999-01-11 1999-12-22 Utilisation of 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives for the prophylaxis and therapy of cerebral ischaemia
CN99815452A CN1333685A (zh) 1999-01-11 1999-12-22 式i化合物预防和治疗脑缺血的应用
HU0200520A HUP0200520A3 (en) 1999-01-11 1999-12-22 Use of 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives for the prophylaxis and therapy of cerebral ischaemia
PCT/EP1999/010275 WO2000041697A1 (de) 1999-01-11 1999-12-22 Verwendung von 2-substituierten 1,2-benzisothiazol-derivaten und von 3-substituierten tetrahydropyridopyrimidinon-derivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie
ARP000100036A AR029741A1 (es) 1999-01-11 2000-01-06 Uso de compuestos heterociclicos n-sustituidos para la preparacion de medicamentos para la profilaxis y la terapia de la isquemia cerebral y la apoplejia
ZA200105473A ZA200105473B (en) 1999-01-11 2001-07-03 Utilisation of 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives for the prophylaxis and therapy of cerebral ischaemia.
NO20013408A NO20013408L (no) 1999-01-11 2001-07-10 Anvendelse av 2-substituerte 1,2-benzisotiazol-derivater og 3- substituerte tetrahydropyridopyrimidinon-derivater for profylakseog terapi av cerebral ischemi
BG105688A BG105688A (en) 1999-01-11 2001-07-10 Utilization of compounds for the prophylaxis and therapy of cerbral ischaemia

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19900544A DE19900544A1 (de) 1999-01-11 1999-01-11 Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19900544A1 true DE19900544A1 (de) 2000-07-13

Family

ID=7893835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19900544A Withdrawn DE19900544A1 (de) 1999-01-11 1999-01-11 Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1140099A1 (de)
JP (1) JP2002534467A (de)
KR (1) KR20010101440A (de)
CN (1) CN1333685A (de)
AR (1) AR029741A1 (de)
AU (1) AU2285100A (de)
BG (1) BG105688A (de)
BR (1) BR9916888A (de)
CA (1) CA2359390A1 (de)
DE (1) DE19900544A1 (de)
HU (1) HUP0200520A3 (de)
IL (1) IL144145A0 (de)
MX (1) MXPA01006966A (de)
NO (1) NO20013408L (de)
PL (1) PL348916A1 (de)
SK (1) SK9682001A3 (de)
TR (1) TR200102009T2 (de)
WO (1) WO2000041697A1 (de)
ZA (1) ZA200105473B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE479683T1 (de) 2002-11-05 2010-09-15 Glaxo Group Ltd Antibakterielle mittel
CN1856475A (zh) * 2003-09-23 2006-11-01 默克公司 异喹啉钾通道抑制剂
CA2621164A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Shionogi & Co., Ltd. Derivative having ppar agonistic activity
WO2009038752A2 (en) * 2007-09-20 2009-03-26 Cortex Pharmaceuticals, Inc. 3-substituted 1,2,3-triazin-4-one's and 3-substituted 1,3-pyrimidinone's for enhancing glutamatergic synaptic responses
MA41168A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Nouveaux composés antibactériens
CN108484594B (zh) * 2018-02-09 2020-08-04 福建医科大学 一种烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物或其可用盐及其制备方法与应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3620643A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-22 Sandoz Ag Thiazole, ihre herstellung und verwendung
DE3831888A1 (de) * 1988-09-20 1990-03-29 Troponwerke Gmbh & Co Kg Arzneimittel zur behandlung von apoplexia cerebri
JP3036789B2 (ja) * 1990-06-22 2000-04-24 三井化学株式会社 新規な複素環式化合物及び医薬組成物
DE19746612A1 (de) * 1997-10-22 1999-04-29 Basf Ag 2-Substituierte 1,2-Benzisothiazol-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19747063A1 (de) * 1997-10-24 1999-04-29 Basf Ag 3-substituierte Tetrahydropyridopyrimidinon-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CA2359390A1 (en) 2000-07-20
HUP0200520A3 (en) 2003-04-28
CN1333685A (zh) 2002-01-30
NO20013408L (no) 2001-08-21
SK9682001A3 (en) 2002-03-05
MXPA01006966A (es) 2002-04-10
HUP0200520A2 (hu) 2002-07-29
KR20010101440A (ko) 2001-11-14
AU2285100A (en) 2000-08-01
BR9916888A (pt) 2001-11-20
BG105688A (en) 2002-02-28
NO20013408D0 (no) 2001-07-10
PL348916A1 (en) 2002-06-17
WO2000041697A1 (de) 2000-07-20
ZA200105473B (en) 2002-10-03
JP2002534467A (ja) 2002-10-15
TR200102009T2 (tr) 2002-01-21
IL144145A0 (en) 2002-05-23
EP1140099A1 (de) 2001-10-10
AR029741A1 (es) 2003-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3248160C2 (de) 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl]-1-piperazinyl]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
DE60315516T2 (de) Pyridazinon-derivate als cdk2-hemmer
DE60303009T2 (de) 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
DE60107859T2 (de) Benzimidazolderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung
DE69815126T2 (de) Pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
CA3120530A1 (en) Novel compounds having estrogen receptor alpha degradation activity and uses thereof
EP1427730A1 (de) Neue dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
CH656617A5 (de) Benzisothiazol- und benzisoxazolpiperazinderivate.
EP1025100B1 (de) 3-substituierte tetrahydropyridopyrimidinon-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE2415082A1 (de) Disubstituierte piperazine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE602005006018T2 (de) Arylpiperazinderivate und deren verwendung als für den dopamin-d3-rezeptor selektive liganden
EP0101574A1 (de) 2-Substituierte 1-Aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
AT391698B (de) Verfahren zur herstellung neuer zyklischer imid- derivate von 2-(4-butylpiperazin-1-yl)-pyridinen
EP1311508B1 (de) Neue beta-amyloid inhibitoren, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE3615180C2 (de) Disubstituierte 1,4-Piperazinylderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
AT414125B (de) Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE4325900A1 (de) Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19900544A1 (de) Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
DD283996A5 (de) Verfahren zur herstellung von aminoderivaten
DE19746612A1 (de) 2-Substituierte 1,2-Benzisothiazol-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE602004004550T2 (de) Substituierte heterocyclische verbindungen und anwendungsverfahren
GB1567313A (en) 2,3-dihydro-3-hydroxy-1h-benz-(de)isoquinolin-1-one derivatives
DE60210262T2 (de) Halogenierte aminobenzophenonen und aminobenzoylpyridinen als inhibitoren von il-1 und tnf
EP0212551B1 (de) Neue Tetraoxoverbindungen
EP0190563A1 (de) Neue 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal