CN108484594B - 一种烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物或其可用盐及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物或其可用盐及其制备方法与应用。该化合物或其可用盐具有如下结构通式

Description

一种烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物或其可用盐及其制 备方法与应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物制备领域，具体涉及一种烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物或其可用盐及其制备方法与应用。
背景技术
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]的发现距今已有50年的历史，其在DNA损伤修复和维持基因组的稳定性方面的重要作用引起了众多学者的关注。到目前为止，其家族中的18个亚型被陆续分离、鉴定出来。其中，PARP1是PARP家族中最早被发现，而且研究最清楚的成员，其活性占到细胞中PARP总酶活性的90％以上。它是由1014个氨基酸残基组成的、分子量为116kDa的核酶，包括三个主要的功能性结构域：N端的DNA结合域(DBD)，自身修饰域(AMD)和C端的催化域。PARP1在DNA单链修复中发挥着主导作用。PARP1作为DNA缺口的感受器，在DNA损伤后被激活，识别并结合到DNA断裂部位，减少重组发生并避免受损DNA受核酸外切酶的作用。在与DNA缺口结合后其催化活性随即提高10～500倍，通过自身的糖基化并形成同型二聚体来催化NAD+分解为烟酰胺和ADP核糖。再以ADP核糖为底物，使核受体蛋白(主要是PARP自身)聚ADP核糖化形成线状或直链的PARP1-ADP核糖多聚物。这些负电荷较多、位阻较大的多聚ADP核糖支链一方面可防止附近的DNA分子与损伤的DNA进行重组；另一方面能够降低PARP1与DNA的亲和性，使PARP1从DNA断裂处解离，然后引导DNA修复酶与DNA缺口结合，对损伤部位进行修复。从DNA上解离下的PARP1-ADP核糖多聚物被聚ADP核糖水解酶[Poly(ADP-ribose)glycohydrolase，PARG]裂解，裂解后的ADP核糖可重新用于烟酰胺合成NAD+。而PRAP1在与ADP核糖多聚物脱离后，又重新被激活与DNA结合，如此反复循环进行DNA损伤的修复。
DNA损伤主要包括单链缺口(SSB)损伤和双链缺口(DSB)损伤，其中SSB最为常见且数量最多，其修复主要通过碱基切除修复(BER，base excision repair)，PARP1是该修复途径的重要酶，PARP1抑制后使DNA单链断裂不能修复而转变为DNA双链断裂(DSB)，细胞的DSB修复过程主要由同源重组修复(homologous recombination，HR)主导完成，因此PARP1抑制后细胞高度依赖于HR，如果病人HR修复缺失，就产生合成致死(synthetic lethality)的效应。DSB对细胞是致命的，哪怕一个DSB位点不能修复就足以使细胞死亡。由于BRCA1、BRCA2缺失的肿瘤细胞HR修复途径被阻断，所以对PARP1抑制剂高度敏感。此外，RAD51/54、MRE11、RPA1、NBS1、ATR、ATM和CHK1/2等也在HR修复中其重要作用，干扰其中任一基因突变都会导致HR障碍，因此这些基因突变的细胞也对PARP1抑制剂较为敏感。BRCA1或BRCA2基因突变者罹患乳腺癌和卵巢癌的概率更高，该基因与家族遗传性乳腺癌存在高度相关。据统计，在乳腺癌高发家族中BRCA1基因突变率达45％，在乳腺癌与卵巢癌均高发的家族中BRCA1基因突变率高达90％，部分散发性乳腺癌也有BRCA1基因突变。2005年Bryant和Framer分别报道了携带BRCA突变的肿瘤细胞对PARP1抑制剂的敏感度是携带野生型BRCA基因的肿瘤细胞的1000倍。这一重大发现大幅度推进了PARP1抑制剂作为单一疗法在临床上的应用。虽然PARP1抑制剂通常与BRCA1或BRCA2种系基因突变联系在一起，但是它对其它肿瘤也可能产生疗效。许多肿瘤细胞虽然没有BRCA1/2种系基因突变，但是由于其它原因导致HR缺陷，这些肿瘤细胞也可能对PARP抑制剂敏感。这将大大扩展PARP抑制剂的应用范围。已有研究表明一部分高度浆液性卵巢癌(High-grade Serous Ovarian Cancer),晚期前列腺癌和胰腺癌患者可能会受益于PARP抑制剂疗法。这些研究成果迅速引起了医药公司和学术界的广泛关注，由此开启了以PARP抑制剂作为高选择性抗肿瘤药物研发的新时代。目前，PARP1已成为近年来抗肿瘤药物研究的前沿分子靶标。
PARP1抑制剂最初是被作为化疗药物的增敏剂开发的。许多常用的化疗药物如烷化剂和喜树碱类通过造成肿瘤细胞DNA单链缺口损伤而发挥抗肿瘤作用，而包括肝癌在内的许多肿瘤细胞中多有PARP表达增强的现象，可导致肿瘤细胞对化疗药物产生抗性，因此合用PARP1抑制剂对放化疗效果具有增强作用。
NAD+是PARP的天然底物，大多数PARP1抑制剂是以NAD+的烟酰胺结构为基础设计的，通过与NAD+竞争性结合PARP-1催化活性位点，从而抑制PARP活性。最早的PARP抑制剂可追溯到20世纪80年代———烟酰胺、苯甲酰胺及其衍生物，然而这些早期的PARP1抑制剂的活性和选择性均较差。随着研究的深入，研究人员发现高活性的PARP抑制剂必须含有酰胺键，与富电子的芳香环或杂环相连，形成氨甲酰基或氨乙酰基，且酰胺键氮原子上至少含有1个氢。酰胺键是发挥抑制活性不可或缺的，例如，喹唑啉或异喹啉等生物碱不含有酰胺基团而是碳氮双键，该类物质就没有PARP抑制活性。随着药物设计的发展，至今研究人员已开发出一系列新型PARP1抑制剂，如阿斯利康制药公司开发的Olaparib(AZD2281/KU-59436)就是一种口服PARP小分子抑制剂，在与顺铂、卡铂、紫杉醇等药物联用治疗卵巢癌、乳腺癌和实体瘤的研究中显示了良好的开发前景，目前已经上市。然而，Olaparib对PARP1的选择性和抑制活性较弱，在细胞水平的抑制活性的有效剂量在200nM，体内剂量在100mg以上才显示明显的抗肿瘤活性。临床上每日剂量也高达400mg(50mg胶囊，8粒)。体内作用时间和半衰期较短(<1小时)，生物利用率也较低(<15％)。基于此，本发明基于PARP酶和小分子作用模式进一步对哌嗪环进行优化，发现四氢吡啶并嘧啶类取代衍生物具有较高的活性。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物或其可用盐及其制备方法与应用。
一种烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物，具有如下结构通式
Figure BDA0001576155080000031
其中，R为链状C1-3烷基，R上的取代基为C1-2烷氧基、单-或二-C1-2烷基氨基、5-6个环成员的含氮、含甲基取代氮或含氧杂环基。
作为改进的是，还包括烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物的可用盐。
作为改进的是，(2-(2-甲氧基乙氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure BDA0001576155080000032
(2-(3-二甲氨基丙氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure BDA0001576155080000033
(2-(2-吗啉基乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure BDA0001576155080000041
(2-(2-二甲氨基乙氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure BDA0001576155080000042
(2-(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure BDA0001576155080000043
(2-(2-哌啶基乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure BDA0001576155080000044
(2-(2-甲氧基丙氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure BDA0001576155080000045
(2-(2-哌啶基丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure BDA0001576155080000051
或(2-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure BDA0001576155080000052
上述烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物的制备方法，将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸与2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸盐在缩合剂的作用下的到中间体M即2-氯5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮；中间体M在碱性条件下与醇反应即可。
Figure BDA0001576155080000053
所述缩合剂为碳化二亚胺EDCI和1-羟基苯并三唑HOBt的混合物。
上述烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物或其可用盐在预防和/或治疗与PARP1相关疾病的药物中应用。
一种PARP1抑制剂，包括烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物或其可用盐，以及可药用的赋形剂。
所述PARP1抑制剂在预防和/或治疗与PARP1相关疾病的药物中应用。
所述与PARP1相关疾病包括缺血性的疾病、神经退行性疾病或癌症。
所述缺血性的疾病包括大脑、脐带、心脏、消化管或视网膜缺血性疾病；所述神经退行性疾病包括帕金森氏症、阿尔兹海默病或肌肉萎缩症；所述癌症包括乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌或胃癌。
有益效果：
与现有技术相比，本发明烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物或其可用盐具有强效的PARP1抑制活性，在体内测试中也表现较强的裸鼠移植瘤增殖抑制活性，可以用于预防及治疗由于PARP1异常引起的疾病，由PARP1介导的疾病包括缺血性的疾病、神经退行性疾病及癌症；其中，所述缺血性的疾病包括大脑、脐带、心脏、消化管、视网膜缺血性疾病、所述神经退行性疾病包括帕金森氏正、阿尔兹海默症、肌肉萎缩症。所述癌症包括乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌和其他实体瘤。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明的发酵方法进行详细描述和说明。其内容是对本发明的解释而非限定本发明的保护范围。
1H-NMR用Bruker Advance Ⅲ型核磁共振仪测定；
MS用Agilent 6410 Triple Quad LC/MS测定，熔点用上海仪电物光WRS-1B数字熔点仪测定。
实施例1(2-(2-甲氧基乙氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure BDA0001576155080000061
的制备
(1)2-氯5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮(中间体M)的制备
Figure BDA0001576155080000062
原料5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸购于上海博邦医药科技有限公司，原料2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸盐的合成参考文献EuropeanJournal of Medicinal Chemistry.2014,79,399-412。
将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸0.05g(0.1508mmol)溶于5ml二氯甲烷中，依次加入EDCI 0.0516g(0.268mmol)和HOBT 0.0362g(0.268mmol)，滴加若干滴DMF起到助溶作用。室温搅拌1h后，加入DIEA(1.88ml，13,4mmol)，再加2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸盐0.551g(0.268mmol)，继续室温搅拌24h。反应液依次用20ml的2mol/l的HCl溶液、2mol/l的NaOH溶液、水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得白色固体26.789mg。产率40％。Mp:222.7-223.3℃。纯度95％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.85(s,1H),8.51–8.40(m,1H),8.39–8.03(m,1H),7.80–7.72(m,2H),7.49(dt,J＝25.8,7.2Hz,1H),7.42–7.31(m,2H),7.06(dt,J＝14.4,6.9Hz,1H),4.72(s,2H),4.40–4.20(m,2H),4.15–3.51(m,2H),3.18–2.77(m,2H).MS(ESI),[M-H]-448.2。
(2)(2-(2-甲氧基乙氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮的制备
将中间体M(50mg 0.111mmol)溶于10ml无水THF中(加2mlDMF助溶剂)，加入乙二醇甲醚(0.333mmol,25.308mg)。缓慢加入钠氢(13.32mg,0.555mmol),室温反应10h。反应液旋干后分散于20ml乙酸乙酯中，依次用20ml水、饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色粘稠物。乙醚(或甲醇)重结晶得白色固体21.7mg。产率40％。Mp:187.2-187.7℃纯度96％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),8.51(s,1H),8.45–8.03(m,1H),8.18–7.59(m,3H),7.64–7.07(m,3H),4.77(s,2H),4.40(d,J＝5.0Hz,2H),4.34(d,J＝10.8Hz,2H),4.01–3.45(m,4H),3.29(d,J＝2.2Hz,3H),3.07–2.29(m,2H).MS(ESI),[M-H]-488.3。
实施例2
(2-(3-二甲氨基丙氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮的制备
Figure BDA0001576155080000071
由(2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮(50mg 0.111mmol)和3-二甲氨基-1-丙醇(34.44mg0.333mmol)制得，制备方法同实施例1，得白色固体13.7mg。产率24％。Mp:227.0-230.5℃1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.57(d,J＝19.8Hz,1H),8.44–8.33(m,1H),8.02–7.78(m,3H),7.68–7.38(m,3H),7.21(q,J＝9.1Hz,1H),4.94-4.60(d,J＝19.7Hz,2H),4.47–4.35(m,2H),4.35–4.21(m,2H),4.11(s,2H),3.12–2.96(m,2H),2.95–2.85(m,2H),2.07–1.16(m,6H),0.97-0.12(tt,J＝11.6,7.3Hz,2H).MS(ESI),[M+H]+517.3。
实施例3
(2-(2-吗啉基乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮的制备
Figure BDA0001576155080000081
由(2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮(50mg 0.111mmol)和2-吗啉基乙醇(43.80mg 0.333mmol)制得，制备方法同实施例1，得白色固体11.7mg。产率19％。Mp:229.8-231.5℃1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.62(s,1H),8.60–8.39(m,1H),8.20(d,J＝102.5Hz,1H),7.75(d,J＝10.4Hz,3H),7.37(s,2H),7.16–6.98(m,1H),4.84(s,1H),4.46(m,3H),4.31(s,2H),3.72(s,4H),3.17(s,2H),2.92(m,2H),2.82(s,2H),2.59(s,4H).MS(ESI),[M+H]+545.3。
实施例4
(2-(2-二甲氨基乙氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮的制备
Figure BDA0001576155080000091
由(2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮(50mg 0.111mmol)和二甲氨基乙醇(29.68mg 0.333mmol)制得，制备方法同实施例1，得白色固体15.7mg。产率28％。Mp:226.8-229.3℃1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.64-8.45(m,1H),8.44-8.19(m,2H),8.02-7.78(m,3H),7.54(ddt,J＝8.0,5.0,2.8Hz,1H),7.43(tt,J＝7.6,3.9Hz,1H),7.27-7.14(m,1H),4.93(s,2H),4.78-4.51(m,2H),4.41(d,J＝7.3Hz,2H),4.38-3.83(m,2H),3.81-3.35(m,2H),3.31-2.97(m,2H),2.92(d,J＝3.1Hz,3H),2.68(s,3H).MS(ESI),[M+H]+503.2。
实施例5
(2-(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮的制备
Figure BDA0001576155080000092
由(2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮(50mg 0.111mmol)和1-甲基哌啶-4-甲醇(43.14mg0.333mmol)制得，制备方法同实施例1，得白色固体11.7mg。产率18％。Mp220.8-222.5℃。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.53-8.51(d,J＝60.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.22(d,J＝70.9Hz,1H),8.00(s,1H),7.92–7.82(m,2H),7.52(s,1H),7.43(d,J＝7.3Hz,1H),7.19(s,1H),4.94(s,2H),4.86(s,2H),4.60(d,J＝19.0Hz,2H),4.49–4.41(m,2H),4.25(d,J＝116.2Hz,2H),3.69(d,J＝19.0Hz,2H),3.67–3.35(m,2H),3.29–2.95(m,2H),2.95–2.58(m,3H),1.55(s,2H),0.92(s,1H).MS(ESI),[M+H]+543.3。
实施例6
(2-(2-哌啶基乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮的制备
Figure BDA0001576155080000101
由(2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮(50mg 0.111mmol)和2-哌啶基乙醇(43.02mg 0.333mmol)制得，制备方法同实施例1，得白色固体7.6mg。产率12％。Mp:150.0-150.7℃纯度93％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.68(s,1H),8.55–8.39(m,1H),8.32(s,1H),7.85–7.64(m,3H),7.36(dd,J＝9.1,5.3Hz,2H),7.06(td,J＝8.8,3.7Hz,1H),5.31(s,2H),4.83(s,2H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),4.30(d,J＝7.6Hz,2H),3.74–3.47(m,2H),2.97(q,J＝5.6Hz,3H),2.86(s,1H),2.72(t,J＝5.4Hz,4H),1.61–1.03(m,4H).MS(ESI),[M+H]+543.3。
实施例7
(2-(2-甲氧基丙氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮的制备
Figure BDA0001576155080000102
由(2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮(50mg 0.111mmol)和3-甲氧基1-丙醇(30.02mg 0.333mmol)制得，制备方法同实施例1，得白色固体20mg。产率38％。Mp:159.0-160.7℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(d,J＝2.2Hz,1H),8.75–8.12(m,2H),7.98(t,J＝9.0Hz,1H),7.94–7.79(m,2H),7.79–7.58(m,2H),7.42(dq,J＝24.1,5.8,4.5Hz,1H),4.58(d,J＝143.7Hz,2H),4.32(dd,J＝13.4,8.2Hz,4H),4.09–3.73(m,2H),3.65–3.40(m,4H),3.24(s,2H),2.95–2.45(m,3H).MS(ESI),[M-H]-502.3。
实施例8
(2-(2-哌啶基丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮的制备
Figure BDA0001576155080000111
由(2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮(50mg 0.111mmol)和3-(4-哌啶基)-1-丙醇(47.66mg0.333mmol)制得，制备方法同实施例1，得白色固体10mg。产率20％。Mp:209.0-210.7℃1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),8.27(d,J＝8.3Hz,2H),8.09–7.79(m,3H),7.59–7.07(m,3H),4.65(s,1H),4.43–4.17(m,3H),4.05(s,4H),3.76–3.61(m,4H),3.47(t,J＝6.0Hz,2H),2.83–2.58(m,2H),2.42–2.36(m,4H),2.36–2.27(m,2H),1.03(t,J＝7.1Hz,2H).MS(ESI),[M+H]+557.3。
实施例9
(2-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮的制备
Figure BDA0001576155080000112
由(2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮(50mg 0.111mmol)和3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-丙醇(52.36mg0.333mmol)制得，制备方法同实施例1，得白色固体15mg。产率30％。Mp:259.0-260.7℃1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.85(d,J＝11.8Hz,1H),8.49(s,2H),7.86–7.75(m,3H),7.41(d,J＝6.0Hz,2H),7.11(t,J＝8.9Hz,1H),4.94(s,2H),4.54(s,2H),4.32(d,J＝4.7Hz,3H),4.14(q,J＝7.0Hz,1H),3.68(s,2H),3.23–2.96(m,2H),2.87(s,2H)1.88-1.70(m,4H),1.32(d,J＝30.5Hz,4H),1.17–1.00(m,1H),0.86(s,3H).MS(ESI),[M+H]+571.2。
实施例10体外细胞增殖抑制实验
细胞株：MCF-7(来源于上海细胞库)，SKBR3(来源于上海细胞库)，MDA-MB-231(来源于上海细胞库)，MX-1(BRCA1-/-)(来源于北京北纳创联生物技术研究院),HCC1937(BRCA1-/-)(来源于上海细胞库)。
实验方法：MTT法。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲臜，用酶标仪在570nm波长处测定其光吸收值。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。根据测得的吸光度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越小，细胞活性越弱，则表示药物毒性越大。
具体方法如下：取对数生长期的肿瘤细胞按MCF-7细胞4000个/孔，SKBR3细胞8000个/孔，MDA-MB-231细胞10000个/孔，MX-1(BRCA1-/-)细胞2000个/孔,HCC1937(BRCA1-/-)细胞8500个/孔的密度接种于96孔培养板中，每孔180μL。培养过夜后，加入不同浓度(终浓度从100uM开始，2倍稀释6个梯度)的药物作用48h，每个浓度设置三个复孔，并设相应浓度的二甲亚砜(DMSO)溶媒对照及无细胞调零孔。作用结束后，加入实验组分别加入不同浓度的目标化合物，对照组不加药，每组设3个平行孔，37℃培养48h。加入5mg/mL MTT溶液20μL/孔，37℃继续培养4小时后，弃上清，加入150μL DMSO，震荡使甲贊溶解，酶标仪测定OD 570值。
按照以下公式计算药物对细胞增殖抑制程度：
抑制率(％)＝(OD对照-OD给药孔)/OD对照孔×100％
并据此按Logit法计算达到50％抑制率时的药物浓度，即IC50值。实验重复三次，计算平均值。5号为中间体M，6号、18号、19号、20号、21号、22号、28号、29号和30号依次为(2-(2-甲氧基乙氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮、(2-(3-二甲氨基丙氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮、(2-(2-吗啉基乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮、(2-(2-二甲氨基乙氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮、(2-(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮、(2-(2-哌啶基乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮、(2-(2-甲氧基丙氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮、(2-(2-哌啶基丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮、(2-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮。
表1为不同化合物制成的药物对细胞增殖抑制程度
Figure BDA0001576155080000131
体外细胞增殖抑制实验表明:本发明化合物对人乳腺癌细胞株MX-1(BRCA1-/-)、HCC1937(BRCA1-/-)具有良好的抑制活性，而对BRCA无缺陷的人乳腺癌细胞株MCF-7、SKBR3、MDA-MB-231抑制活性较弱，表明所设计化合物对BRCA缺陷的细胞具有高度的选择性。
实施例11
利用无细胞PARP1酶促反应体系检测
利用PARP1活性检测试剂盒构建无细胞PARP1酶促反应体系，该反应体系能在体外环境中激活PARP1酶的活性。
实施例中使用的PARP1活性检测试剂盒购自Trevigen公司，产地美国，型号为4677-096-K。PARP1活性检测试剂盒包括缓冲液、PARP1重组蛋白、NAD+、单链断裂DNA、重组蛋白1(Histone H1)。
按照PARP1活性检测试剂盒进行配置无细胞PARP1酶促反应体系，具体操作步骤如下：在缓冲液中加入50ng PARP1重组蛋白(PARP protein)、终浓度为10mmol/L NAD+、终浓度为20mg/ml单链断裂DNA。配置完成后，于室温共孵育60min。
在上述无细胞PARP1酶促反应体系中，选用重组组蛋白1(Histone H1)作为目标蛋白(所述Histone H1为PARP1重组蛋白的目标蛋白，能被多聚ADP核糖化修饰)，选用3-氨基苯甲酰胺(3-AB)和奥拉帕尼(Olaparib)作为PARP1抑制剂并同时作为阳性对照药物。
在向反应体系加入NAD+前，先加入终浓度为10mmol/L的3-氨基苯甲酰胺(3-AB)预孵育5分钟后，再按上述无细胞PARP1酶促反应体系进行多聚ADP核糖化反应。待检测药物组则分别加入1nM，5nM，25nM，125nM，625nM 5个浓度的18号、19号、20号、21号、28号、29号化合物，进行多聚ADP核糖化反应。体系孵育完成后，开始进行PARP1酶活性检测。
采用PARP1活性检测试剂盒测定PARP1活性检测步骤参见PARP1活性检测试剂盒的说明书。
表2部分化合物在分子水平对PARP1酶活性的抑制作用。
Figure BDA0001576155080000141
使用PARP1活性检测试剂盒(购自Trevigen，产地美国，型号为4677-096-K)检测PARP1活性，具体方法参照该试剂盒的说明书。其中，以3-AB和Olaparib(10mmol/L)作为阳性对照。从表中我们可以看到，部分化合物在分子水平对PARP1酶表现出高亲和力，对PARP1表现出显著抑制活性，化合物抑制率浓度为纳摩尔级(＜100nM),部分化合物对PARP1的抑制活性强于阳性化合物3-AB。因此，本发明的化合物可以作为强效新型的PARP-1抑制剂，用于预防和治疗与PARP1(核糖多聚ADP-核糖聚合酶)相关疾病，如缺血性疾病，神经退行性疾病以及癌症。

Claims (8)

1.一种烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物，其特征在于，具有如下结构通式
Figure FDA0002508668340000011
其中，R为链状C1-3烷基，R上的取代基为C1-2烷氧基、单-或二-C1-2烷基氨基、5-6个环成员的含氮、含甲基取代氮或含氧杂环基；上述化合物的制备方法：将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸与2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸盐在缩合剂作用下的到中间体M即2-氯5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮；中间体M在碱性条件下与醇反应即可。
2.根据权利要求1所述的一种烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物，其特征在于，所述化合物为还包括烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物的可用盐。
3.根据权利要求1所述的一种烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物，其特征在于，所述化合物为(2-(2-甲氧基乙氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure FDA0002508668340000012
(2-(3-二甲氨基丙氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure FDA0002508668340000013
(2-(2-吗啉基乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure FDA0002508668340000021
(2-(2-二甲氨基乙氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure FDA0002508668340000022
(2-(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure FDA0002508668340000023
(2-(2-哌啶基乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure FDA0002508668340000024
(2-(2-甲氧基丙氧基))-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure FDA0002508668340000025
(2-(2-哌啶基丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure FDA0002508668340000031
或(2-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基)-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯基)甲酮
Figure FDA0002508668340000032
4.根据权利要求1所述的一种烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物，其特征在于，所述缩合剂为碳化二亚胺EDCI和1-羟基苯并三唑HOBt的混合物。
5.一种PARP1抑制剂，其包含权利要求1中所定义的化合物，以及可药用的赋形剂或权利要求2中所述的烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物的可用盐，以及可药用的赋形剂。
6.基于权利要求1中所述的化合物在制备预防和/或治疗与PARP1相关疾病的药物中应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述与PARP1相关疾病包括缺血性的疾病、神经退行性疾病或癌症。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述缺血性的疾病包括大脑、脐带、心脏、消化管或视网膜缺血性疾病；所述神经退行性疾病包括帕金森氏症、阿尔兹海默病或肌肉萎缩症；所述癌症包括乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌或胃癌。
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