JP6462155B2

JP6462155B2 - Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療用のＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）及びＨＢＶＤＮＡ産生の阻害剤としてのテトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類

Info

Publication number: JP6462155B2
Application number: JP2017557384A
Authority: JP
Inventors: チュヨン，ジャンリーン; ハン，シーンチュン; ジアーン，ミン; ワーン，ジエンホワ; ワーン，ミン; ワーン，ヨーングワーン; ヤーン，ソーン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2015-05-04
Filing date: 2016-05-02
Publication date: 2019-01-30
Anticipated expiration: 2036-05-02
Also published as: JP2018514575A; CN107624113A; HK1248681A1; US20160326167A1; WO2016177655A1; CN107624113B; EP3292120A1; US9845322B2; EP3292120B1; TW201704233A

Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に、そして特にＨＢＶ感染を治療するのに有用なＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）阻害剤及びＨＢＶＤＮＡ産生阻害剤に関する。

本発明は、医薬活性を有する新規のテトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬品としてのそれらの潜在的な使用に関する。

本発明は、式Ｉ：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、下記に記載される通りである］の化合物に、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、エンベロープのある、一部二本鎖のＤＮＡウイルスである。コンパクトな３．２ｋｂＨＢＶゲノムは、４つの重複したオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）からなり、これは、コア、ポリメラーゼ（Ｐｏｌ）、エンベロープ、及びＸタンパク質をコードする。最も長いのがＰｏｌＯＲＦであって、エンベロープＯＲＦは、その内側に位置し、一方、ＸのＯＲＦとコアのＯＲＦには、ＰｏｌＯＲＦと重なる部分がある。ＨＢＶの生活環には、１）弛緩型環状ＤＮＡ（ＲＣＤＮＡ）からの閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の産生と、２）プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）の逆転写によるＲＣＤＮＡの産生という、２つの主要なイベントがある。宿主細胞への感染に先立って、ＨＢＶゲノムは、ビリオン内部で、ＲＣＤＮＡとして存在する。ＨＢＶビリオンは、ヒト肝細胞の表面に存在する陰電荷のプロテオグリカンへ非特異的に結合することによって（Schulze, A., P. Gripon & S. Urban. Hepatology, 46, (2007), 1759-68）、そして肝細胞タウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）受容体へのＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の特異的な結合を介して（Yan, H. et al. J Virol, 87, (2013), 7977-91）宿主細胞へ侵入することが可能であることが実証された。ビリオンがその細胞に入ると、ウイルスのコアと被包化されたＲＣＤＮＡは、宿主因子によって、ある核内局在化シグナルを介して、Ｉｍｐβ／Ｉｍｐα核内輸送受容体により核内へ輸送される。核の内部では、宿主ＤＮＡ修復酵素がＲＣＤＮＡをｃｃｃＤＮＡへ変換する。ｃｃｃＤＮＡは、すべてのウイルスｍＲＮＡの鋳型として作用して、それ自体が被感染個体におけるＨＢＶ存続の原因となる。ｃｃｃＤＮＡより産生される転写産物は、プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）とサブゲノムＲＮＡという２つのカテゴリーへ群分けされる。サブゲノム転写産物は、３種のエンベロープ（Ｌ、Ｍ、及びＳ）とＸタンパク質をコードして、ｐｇＲＮＡは、プレコア、コア、及びＰｏｌのタンパク質をコードする（Quasdorff, M. & U. Protzer. J Viral Hepat, 17, (2010), 527-36）。ＨＢＶ遺伝子発現又はＨＢＶＲＮＡ合成の阻害は、ＨＢＶのウイルス複製及び抗原産生の阻害をもたらす（Mao, R. et al. PLoS Pathog, 9, (2013), e1003494; Mao, R. et al. J Virol, 85, (2011), 1048-57）。例えば、ＩＦＮ−αは、ＨＢＶの共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）微小染色体からのｐｇＲＮＡ及びサブゲノムＲＮＡの転写を減少させることによってＨＢＶ複製とウイルスのＨＢｓＡｇ産生を阻害することが示された（Belloni, L. et al. J Clin Invest, 122, (2012),529-37; Mao, R. et al. J Virol, 85, (2011), 1048-57）。ＨＢＶウイルスのすべてのｍＲＮＡは、キャッピングされてポリアデニル化されてから、翻訳のために細胞質へ移送される。細胞質においては、新たなビリオンの組立てが開始されて、新生のｐｇＲＮＡがウイルスのＰｏｌとともにパッケージされて、一本鎖ＤＮＡ中間体を介した、ｐｇＲＮＡのＲＣＤＮＡへの逆転写を開始することが可能になる。ＲＣＤＮＡを含有する成熟したヌクレオキャプシドは、細胞脂質とウイルスのＬ、Ｍ、及びＳタンパク質と一緒に被包されてから、この感染性のＨＢＶ粒子は、細胞内膜での出芽によって放出される（Locarnini, S. Semin Liver Dis, (2005), 25 Suppl 1, 9-19）．興味深いことに、感染性ビリオンより数で大いに優る非感染性の粒子も産生される。これらの空のエンベロープ粒子（Ｌ、Ｍ、及びＳ）は、サブウイルス粒子と呼ばれる。重要にも、サブウイルス粒子は、感染性粒子と同じエンベロープタンパク質を共有するので、それらは、宿主免疫系に対するデコイとして作用すると推測されて、ＨＢＶワクチンに使用されてきた。このＳ、Ｍ、及びＬエンベロープタンパク質は、３種の異なる開始コドンを含有する単一のＯＲＦより発現される。この３種のタンパク質は、そのＣ末端に、Ｓドメインという２２６ａａ配列を共有する。ＭとＬは、追加のプレＳドメイン、プレＳ２とプレＳ２及びプレＳ１をそれぞれ有する。しかしながら、ＨＢｓＡｇエピトープを有するのは、Ｓドメインである（Lambert, C. & R. Prange.Virol J, (2007), 4, 45）。

ウイルス感染の制御には、感染後数分〜数時間以内に応答して、ウイルスの初期増殖に影響を及ぼして、慢性及び永続性の感染の発現を制限することが可能である、宿主の自然免疫系の厳格な監視が求められる。ＩＦＮとヌクレオシ（チ）ド類似体に基づいた現行の治療薬が利用可能であるにもかかわらず、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の感染は、肝硬変と肝細胞癌へのより高いリスクを有する推定３億５千万人の慢性キャリアが懸念される、重大な全世界の医療問題であることに変わりはない。

被感染肝臓のウイルスクリアランスにおいて中心的な役割を担うのは、ＨＢＶ感染へ応答した、肝細胞及び／又は肝内免疫細胞による、抗ウイルスサイトカインの分泌である。しかしながら、慢性の被感染患者では、宿主の細胞認識システムと後続の抗ウイルス反応に対抗するためにウイルスが採用する様々なエスケープ戦略のために、弱い免疫応答しか示せない。

多くの観測事実は、いくつかのＨＢＶウイルスタンパク質が、ウイルス認識のシグナル伝達システムと後続のインターフェロン（ＩＦＮ）抗ウイルス活性に干渉することによって、宿主の初期細胞応答に対抗し得ることを示した。この中でも、ＨＢＶエンプティサブウイルス粒子（ＳＶＰｓ、ＨＢｓＡｇ）の過剰分泌は、慢性被感染患者（ＣＨＢ）において観測される免疫寛容状態の維持へ参画する場合がある。ＨＢｓＡｇや他のウイルス抗原へ永続的に曝露されると、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞の枯渇、又は進行性の機能障害をもたらす可能性がある（Kondo et al. Journal of Immunology (1993), 150, 4659-4671; Kondo et al. Journal of Medical Virology (2004), 74, 425-433; Fisicaro et al. Gastroenterology, (2010), 138, 682-93）。さらに、ＨＢｓＡｇについては、単球、樹状細胞（ＤＣ）、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のような免疫細胞の機能を直接的な相互作用によって抑制することが報告されている（Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Shi et al. J Viral Hepat. (2012), 19, e26-33; Kondo et al. ISRN Gasteroenterology, (2013), Article ID 935295）。

ＨＢｓＡｇの定量は、慢性Ｂ型肝炎における予後判定と治療応答にとって有意義なバイオマーカーである。しかしながら、ＨＢｓＡｇ消失の達成と血清転換は、慢性被感染患者でにおいてめったに観測されないが、依然として究極の治療目標となっている。ヌクレオシ（チ）ド類似体のような現行の治療薬は、ＨＢＶＤＮＡ合成を阻害する分子であるが、ＨＢｓＡｇレベルを低下させることに指向していない。ヌクレオシ（チ）ド類似体は、長期療法であったとしても、ＨＢｓＡｇクリアランス率が自然に観測されるレベル（−１％〜２％の間）と同等であることが実証されている（Janssen et al. Lancet, (2005), 365, 123-9; Marcellin et al. N. Engl. J. Med., (2004), 351, 1206-17; Buster et al. Hepatology, (2007), 46, 388-94）。故に、ＨＢＶ治療のためにＨＢｓＡｇを標的とすることへの未充足な医療ニーズがある（Wieland, S. F. & F. V. Chisari. J Virol, (2005), 79, 9369-80; Kumar et al. J Virol, (2011), 85, 987-95; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9）。

本発明の目的は、式Ｉの新規化合物、それらの製造、本発明に準拠した化合物に基づく医薬品、及びそれらの生産、並びに、ＨＢＶ阻害剤としての式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防への使用である。式Ｉの化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。

本発明は、式Ｉ：

［式中：
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ニトロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、カルボキシＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルコキシカルボニル）メチレニル、シアノＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、単環式ヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルキル、又はイミダゾリルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、未置換であるか又は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１２Ｒ^１３、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、及び−Ｏ−単環式ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１、２、３、又は４の置換基によって置換され；ここで単環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか又はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換され；
Ｒ^３は、水素；Ｃ_３−７シクロアルキル；ハロＣ_３−７シクロアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル；Ｃ_１−６アルコキシ；単環式ヘテロシクロアルキル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、又はＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換される単環式ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４；Ｃ_１−６アルキルスルフィニル；−ＳＯ_２−Ｒ^５；−Ｃ（ＮＨＲ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８；カルボキシＣ_１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ_１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリジニル、又はモルホリニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ^８は、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ^９とＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキルカルボニル、及びＣ_３−７シクロアルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ^９とＲ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルフェニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１２とＲ^１３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、及びハロＣ_３−７シクロアルキルより独立して選択される；又は
Ｒ^１２とＲ^１３は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣＨとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、その他方はＣＨ又はＮである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。

諸定義
本明細書に使用するように、「Ｃ_１−６アルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、等を意味する。特別な「Ｃ_１−６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。

「Ｃ_３−７シクロアルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を意味する。特別な「Ｃ_３−７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。

「Ｃ_１−６アルコキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−基（ここで「Ｃ_１−６アルキル」は、上記に定義される通りである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、等を意味する。特別な「Ｃ_１−６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシである。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
「ハロＣ_１−６アルキル」という用語は、該Ｃ_１−６アルキル基の水素原子の少なくとも１つが同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置換されたＣ_１−６アルキル基を意味する。ハロＣ_１−６アルキルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルが含まれる。特別な「ハロＣ_１−６アルキル」基は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである。

「ハロＣ_１−６アルコキシ」という用語は、該Ｃ_１−６アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つが同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置換されたＣ_１−６アルコキシ基を意味する。ハロＣ_１−６アルコキシの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ、又は−プロポキシ、例えば、フルオロプロポキシ、ジフルオロプロポキシ、トリフルオロプロポキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシが含まれる。特別な「ハロＣ_１−６アルコキシ」基は、３−フルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシである。

「ハロＣ_３−７シクロアルキル」という用語は、該Ｃ_３−７シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１つが同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置換されたＣ_３−７シクロアルキル基を意味する。ハロＣ_３−７シクロアルキルの例には、モノフルオロ−、又はジフルオロ−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、又は−シクロヘキシル、例えば、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、ジフルオロシクロブチル、フルオロシクロペンチル、ジフルオロシクロペンチル、フルオロシクロヘキシル、又はジフルオロシクロヘキシルが含まれる。特別な「ハロＣ_３−７シクロアルキル」基は、ジフルオロシクロプロピルである。

「アミノ」という用語は、式：−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、ここでＲ’とＲ”は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロＣ_３−７シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。あるいは、Ｒ’とＲ”は、それらへ付く窒素と一緒に、ヘテロＣ_３−７シクロアルキルを形成することができる。

「カルボニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、基：−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「シアノ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、基：−ＣＮを意味する。

「Ｃ_１−６アルキルスルフィニル」という用語は、基：−ＳＯ−Ｃ_１−６アルキル（ここでＣ_１−６アルキル基は、上記に定義される）を意味する。Ｃ_１−６アルキルスルフィニルの例には、メチルスルフィニルとエチルスルフィニルが含まれる。

「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」という用語は、基：−ＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキル（ここでＣ_１−６アルキル基は、上記に定義される）を意味する。Ｃ_１−６アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニルとエチルスルホニルが含まれる。

「単環式ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、４〜７個の環原子の一価で飽和又は部分不飽和の単環式環系である。単環式ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チエタニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソ−モルホリニル、２−オキソ−ピペラジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオラニル、１，１−ジオキソチエタニル、オキソイミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。特別な「単環式ヘテロシクロアルキル」基は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−モルホリニル、及び２−オキソ−ピペラジニルである。より特別には、「単環式ヘテロシクロアルキル」基は、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、オキソモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びオキソピペラジニルである。

「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素環原子を含んでなる、一価芳香族の炭素環式単環系又は二環系を意味する。アリール部分の例には、フェニルとナフチルが含まれる。特別な「アリール」は、フェニルである。

「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価芳香族の複素環式単環系又は二環系を意味する。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルが含まれる。特別な「ヘテロアリール」は、ピリジニルとピリミジニルである。

「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を意味する。
「ジアステレオマー」という用語は、２個以上のキラル中心があって、それらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。

本発明による化合物は、その医薬的に許容される塩の形態で存在し得る。「医薬的に許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持して、好適な無害の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基より生成される、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸のような無機酸より誘導されるものと、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、等のような有機酸より誘導されるものが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び四級アンモニウム水酸化物（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような）より誘導されるものが含まれる。ある医薬化合物の塩への化学的修飾は、物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性が改善された化合物を入手するための、製薬化学者によく知られた技術である。それについては、例えば、Bastin R. J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435 に記載されている。特別であるのは、式Ｉの化合物のナトリウム塩である。

１個又は数個のキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物としても、また光学的に活性な単一の異性体としても存在し得る。ラセミ化合物は、既知の方法に従って、エナンチオマーへ分離させることができる。特に、結晶化によって分割され得るジアステレオマー塩は、ラセミ混合物より、例えば、Ｄ若しくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸のような光学活性酸との反応によって生成される。

ＨＢｓＡｇの阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式Ｉ：

［式中：
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ニトロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、カルボキシＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルコキシカルボニル）メチレニル、シアノＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、単環式ヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルキル、又はイミダゾリルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、未置換であるか又は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１２Ｒ^１３、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、及び−Ｏ−単環式ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１、２、３、又は４の置換基によって置換され；ここで単環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか又はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換され；
Ｒ^３は、水素；Ｃ_３−７シクロアルキル；ハロＣ_３−７シクロアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル；Ｃ_１−６アルコキシ；単環式ヘテロシクロアルキル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、又はＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換される単環式ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４；Ｃ_１−６アルキルスルフィニル；−ＳＯ_２−Ｒ^５；−Ｃ（ＮＨＲ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８；カルボキシＣ_１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ_１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリジニル、又はモルホリニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ^８は、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ^９とＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキルカルボニル、及びＣ_３−７シクロアルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ^９とＲ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルフェニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１２とＲ^１３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、及びハロＣ_３−７シクロアルキルより独立して選択される；又は
Ｒ^１２とＲ^１３は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣＨとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、その他方はＣＨ又はＮである］を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーを提供する。

本発明のさらなる態様は、（ｉｉ）Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、又はカルボキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６、−ＳＯ_２−Ｒ^１１ _、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１２Ｒ^１３より独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニル；ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及びＮＲ^９Ｒ^１０より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニル；又は、Ｃ_１−６アルキルとジＣ_１−６アルキルアミノによって置換されるピリミジニルであり；ここで
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、モルホリニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ_１−６アルキルピペラジニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、−ＳＯ_２−Ｒ^５、−Ｃ（ＮＨＲ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、カルボキシＣ_１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ_１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリジニル、又はモルホリニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ^８は、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ^９とＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ^９とＲ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１２とＲ^１３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルより独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｉｉｉ）Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６、−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１２Ｒ^１３より独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニル；ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及びＮＲ^９Ｒ^１０より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニル；又は、Ｃ_１−６アルキルとジＣ_１−６アルキルアミノによって置換されるピリミジニルであり；ここで
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ_１−６アルキルピペラジニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、−ＳＯ_２−Ｒ^５、−Ｃ（ＮＨＲ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、カルボキシＣ_１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ_１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、又はモルホリニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ^８は、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ^９とＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ^９とＲ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１２とＲ^１３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルより独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｉｖ）Ｒ^１がメチルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｖ）Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６、−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１２Ｒ^１３より独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニルであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ_１−６アルキルピペラジニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、−ＳＯ_２−Ｒ^５、又は−Ｃ（ＮＨＲ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８であり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、又はモルホリニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ^８は、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１２とＲ^１３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルより独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｖｉ）Ｒ^１がメチルであり；
Ｒ^２は、メチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロシクロプロピルメトキシ、ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ、オキセタニルエトキシ、オキセタニルメトキシ、テトラヒドロフラニルエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、チエタニルメトキシ、（１，１−ジオキソチエタニル）メトキシ、（１，１−ジオキソチオラニル）メトキシ、オキソピロリジニルプロポキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、オキソピペラジニルプロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキソピペラジニル）プロポキシ、オキソイミダゾリジニルプロポキシ、メチルピペラジニルプロポキシ、アセチルピペラジニルプロポキシ、メチルスルホニルピペラジニルプロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ、アゼチジニルエトキシ、アセチルアゼチジニルエトキシ、メチルスルホニルアゼチジニルエトキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニル）エトキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニル）メトキシ、カルボキシブトキシ、カルボキシエトキシ、カルボキシヘキシルオキシ、カルボキシメトキシ、カルボキシプロポキシ、メトキシカルボニルブトキシ、エトキシカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルブトキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルプロポキシ、メチルアミノカルボニルプロポキシ、テトラヒドロフラニルアミノカルボニルメトキシ、モルホリニルカルボニルメトキシ、メチルスルフィニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、スルホプロポキシ、アミノスルホニルプロポキシ、アミノ−カルボキシ−プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−カルボキシ−プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（メトキシカルボニル）−プロポキシ、アミノプロポキシ、アミノペントキシ、アミノヘキシルオキシ、アミノオクチルオキシ、メチルカルボニルアミノプロポキシ、クロロプロピルカルボニルアミノプロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルオキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクチルオキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペントキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ、シクロプロピルスルホニルアミノプロポキシ、メトキシエチルスルホニルアミノプロポキシ、メトキシプロピルスルホニル、メトキシプロピルアミノスルホニル、Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−メチル−アミノスルホニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、メトキシプロピルアミノカルボニル、Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル、及びテトラヒドロフラニルオキシより独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉ）Ｒ^２が、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ、及びハロＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；そして残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉｉ）Ｒ^２が、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、及びジフルオロシクロプロピルメトキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；そして残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｉｘ）Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、シアノ、ハロＣ_１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及び−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６より独立して選択される２又は３の基によって置換されるフェニルであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、アミノカルボニル、又はＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−６アルコキシカルボニルであり；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｙは、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘ）Ｒ^１がメチルであり；
Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロシクロプロピルメトキシ、メチルスルホニルプロポキシ、アミノカルボニルメトキシ、オキセタニルメトキシ、オキセタニルエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、メチルスルホニルアゼチジニルエトキシ、アミノヘキシルオキシ、及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシより独立して選択される２又は３の基によって置換されるフェニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｉ）Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及びＮＲ^９Ｒ^１０より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキソモルホリニル、１，１−ジオキソ−チエタニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４、カルボキシＣ_１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ_１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、又はアミノであり；
Ｒ^９とＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ^９とＲ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉ）Ｒ^１がメチルであり；
Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、ヨード、メトキシ、メチル、ジフルオロエトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、シクロプロピルメトキシ、チエタニルメトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、（１，１−ジオキソ−チエタニル）メトキシ、アセチルアゼチジニルメトキシ、メチルスルホニルアゼチジニルメトキシ、カルボキシブトキシ、カルボキシヘプチルオキシ、カルボキシヘキシルオキシ、カルボキシペンチルオキシ、カルボキシプロポキシ、メトキシカルボニルヘプチルオキシ、アミノカルボニルブトキシ、アミノカルボニルヘプチルオキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルペンチルオキシ、アミノカルボニルプロポキシ、カルボキシメトキシプロポキシ、アミノカルボニルメトキシプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉｉ）Ｒ^２が、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別のさらなる態様は、（ｘｉｖ）Ｒ^２が、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｖ）Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及びＮＲ^９Ｒ^１０より独立して選択される２又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｒ^３は、水素、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキソモルホリニル、又はアミノカルボニルであり；
Ｒ^９とＲ^１０は、水素とＣ_１−６アルキルより独立して選択される；又は
Ｒ^９とＲ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル又はオキソピペラジニルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉ）Ｒ^１がメチルであり；
Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される２又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｖｉｉ）Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、又はカルボキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及び−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであるか又は、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及びＮＲ^９Ｒ^１０より独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルであり；ここで
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４、−ＳＯ_２−Ｒ^５、又はアミノカルボニルＣ_１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、又はピロリジニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ^９とＲ^１０は、Ｃ_１−６アルキルである；又は
Ｒ^９とＲ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｙは、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｖｉｉｉ）Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｉｘ）Ｒ^１がメチルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｘ）Ｒ^２が、ハロゲンとＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであるか又は、ハロゲン、ジＣ_１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルであり；そして残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｘｉ）Ｒ^２が、フルオロとメトキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであるか又は、フルオロ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルであり；そして残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｘｉｉ）Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ニトロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、カルボキシＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルコキシカルボニル）メチレニル、シアノＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、単環式ヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルキル、又はイミダゾリルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、未置換であるか、又はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＳＯ_２Ｒ^１１、ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１３、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１２Ｒ^１３、ハロＣ_１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及び単環式ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜４の置換基によって置換され；ここで
単環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換され；
Ｒ^３は、水素；Ｃ_３−７シクロアルキル；ハロＣ_３−７シクロアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル；Ｃ_１−６アルコキシ；単環式ヘテロシクロアルキル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、又はＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換される単環式ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４；Ｃ_１−６アルキルスルファニル；−ＳＯ_２Ｒ^５、又は−Ｃ（ＮＨＲ^７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８であり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリル、又はモルホリニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ^８は、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ^９とＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキルカルボニル、及びＣ_３−７シクロアルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ^９とＲ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルフェニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１２とＲ^１３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、及びハロＣ_３−７シクロアルキルより独立して選択される；又は
Ｒ^１２とＲ^１３は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロアシクロアルキルを形成し；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜８であり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣＨとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、その他方はＣＨ又はＮである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｘｉｉｉ）Ｒ^２が、フェニル、ピリジニル、チエニル、又はフラニルであり、前記フェニル、ピリジニル、チエニル、又はフラニルは、未置換であるか、又はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＳＯ_２Ｒ^１１、ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１３、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１２Ｒ^１３、ハロＣ_１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及び単環式ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜４の置換基によって置換され；ここで
単環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、又はＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換され；
Ｒ^３は、水素；Ｃ_３−７シクロアルキル；ハロＣ_３−７シクロアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル；Ｃ_１−６アルコキシ；単環式ヘテロシクロアルキル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、又はＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換される単環式ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４；Ｃ_１−６アルキルスルファニル；−ＳＯ_２Ｒ^５、又は−Ｃ（ＮＨＲ^７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８であり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリル、又はモルホリニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ^８は、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ^９とＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキルカルボニル、及びＣ_３−７シクロアルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ^９とＲ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロアシクロアルキルを形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルフェニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１２とＲ^１３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、及びハロＣ_３−７シクロアルキルより独立して選択される；又は
Ｒ^１２とＲ^１３は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロアシクロアルキルを形成し；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜８であり；
そして残るすべての置換基は、態様（ｘｘｉｉ）に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｘｉｖ）Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ニトロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、カルボキシＣ_１−６アルキル、又はジ（Ｃ_１−６アルコキシカルボニル）メチレニルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ハロＣ_１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ピリジニル、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及び−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６より独立して選択される１〜４の基によって置換されるフェニル；又は、ハロゲンとＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルであり；ここで
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、モルホリニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ_１−６アルキルピペラジニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、−ＳＯ_２Ｒ^５、又は−Ｃ（ＮＨＲ^７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８であり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリル、又はモルホリニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ^８は、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｘｖ）Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ピリジニル、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及び−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６より独立して選択される１〜４の基によって置換されるフェニル；又は、ハロゲンとＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルであり；ここで
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ_１−６アルキルピペラジニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、−ＳＯ_２Ｒ^５、又は−Ｃ（ＮＨＲ^７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８であり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、又はモルホリニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ^８は、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｘｖｉ）Ｒ^１がメチルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｘｖｉｉ）Ｒ^２が、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ、及びハロＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニル；又はハロゲンとＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ^２が、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、及びジフルオロシクロプロピルメトキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニル；又はフルオロ、クロロ、及びメトキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｘｉｘ）Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、シアノ、ハロＣ_１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及び−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６より独立して選択される２又は３の基によって置換されるフェニル；又はハロゲンとＣ_１−６アルコキシより独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルであり；ここで
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、又は−ＳＯ_２Ｒ^５であり；ここで
Ｒ^４は、アミノであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−６アルコキシカルボニルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｘｘ）Ｒ^１がメチルであり；
Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロシクロプロピルメトキシ、メチルスルホニルプロポキシ、アミノカルボニルメトキシ、アミノヘキシルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ、オキセタニルメトキシ、オキセタニルエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、及びメチルスルホニルアゼチジニルエトキシより独立して選択される２又は３の基によって置換されるフェニル；又はフルオロ、クロロ、及びメトキシより独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｘｘｉ）Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ニトロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、カルボキシＣ_１−６アルキル、又はジ（Ｃ_１−６アルコキシカルボニル）メチレニルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及び−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；ここで
Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、又は−ＳＯ_２Ｒ^５であり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、又はピロリルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｘｘｉｉ）Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｘｘｉｉｉ）Ｒ^１がメチルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｘｘｉｖ）Ｒ^２が、ハロゲンとＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｘｘｖ）Ｒ^２が、フルオロとメトキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｘｘｖｉ）Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ニトロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、カルボキシＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルコキシカルボニル）メチレニル、シアノＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、単環式ヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルキル、又はイミダゾリルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、未置換であるか、又はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ハロＣ_１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及び−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６より独立して選択される１〜４の置換基によって置換され；ここで
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、単環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルによって置換される単環式ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、又は−ＳＯ_２Ｒ^５であり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリル、又はモルホリニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜８であり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣＨとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、その他方はＣＨ又はＮである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｘｘｖｉｉ）Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ニトロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、カルボキシＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルコキシカルボニル）メチレニル、シアノＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、単環式ヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルキル、又はイミダゾリルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、フェニル、ピリジニル、チエニル、又はフラニルであり、前記フェニル、ピリジニル、チエニル、又はフラニルは、未置換であるか、又はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ハロＣ_１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及び−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６より独立して選択される１〜４の置換基によって置換され；ここで
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、単環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルによって置換される単環式ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、又は−ＳＯ_２Ｒ^５であり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリル、又はモルホリニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜８であり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣＨとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、その他方はＣＨ又はＮである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ニトロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、カルボキシＣ_１−６アルキル、又はジ（Ｃ_１−６アルコキシカルボニル）メチレニルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ハロＣ_１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及び−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；ここで
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオラニル、モルホリニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、又は−ＳＯ_２Ｒ^５であり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリル、又はモルホリニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｘｘｉｘ）Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、ニトロメチル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、又はジ（メトキシカルボニル）メチレニルであり；
Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロシクロプロピルメトキシ、ヒドロキシブトキシ、ヒドロキシペントキシ、ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ、メトキシエトキシ、オキセタニルメトキシ、オキセタニルエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、１，１−ジオキソチオラニルメトキシ、モルホリニルプロポキシ、オキソピロリジニルプロポキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、オキソピペラジニルプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキソピペラジニルプロポキシ、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ、カルボキシプロポキシ、カルボキシブトキシ、カルボキシヘキシルオキシ、メトキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボニルブトキシ、エトキシカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルプロポキシ、アミノカルボニルブトキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、メチルアミノカルボニルプロポキシ、ジメチルアミノカルボニルメトキシ、テトラヒドロフラニルアミノカルボニルメトキシ、ピロリルカルボニルメトキシ、モルホリニルカルボニルメトキシ、メチルスルホニルエトキシ、メチルスルホニルプロポキシ、スルホプロポキシ、アミノスルホニルプロポキシ、アミノプロポキシ、アミノペントキシ、アミノヘキシルオキシ、アミノオクチルオキシ、メチルカルボニルアミノプロポキシ、クロロプロピルカルボニルアミノプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペントキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクチルオキシ、メチルスルホニルアミノプロポキシ、シクロプロピルスルホニルアミノプロポキシ、及びメトキシエチルスルホニルアミノプロポキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｌ）Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及び−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；ここで
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオラニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、又は−ＳＯ_２Ｒ^５であり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、又はモルホリニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｌｉ）Ｒ^１がメチルであり；
Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロシクロプロピルメトキシ、ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ、オキセタニルメトキシ、オキセタニルエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、１，１−ジオキソチオラニルメトキシ、オキソピロリジニルプロポキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、オキソピペラジニルプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキソピペラジニルプロポキシ、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ、カルボキシプロポキシ、カルボキシブトキシ、カルボキシヘキシルオキシ、メトキシカルボニルブトキシ、エトキシカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルプロポキシ、アミノカルボニルブトキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、メチルアミノカルボニルプロポキシ、テトラヒドロフラニルアミノカルボニルメトキシ、モルホリニルカルボニルメトキシ、メチルスルホニルプロポキシ、スルホプロポキシ、アミノスルホニルプロポキシ、アミノプロポキシ、アミノペントキシ、アミノヘキシルオキシ、アミノオクチルオキシ、メチルカルボニルアミノプロポキシ、クロロプロピルカルボニルアミノプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペントキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクチルオキシ、シクロプロピルスルホニルアミノプロポキシ、及びメトキシエチルスルホニルアミノプロポキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｌｉｉ）Ｒ^１がメチルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｌｉｉｉ）Ｒ^２が、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及び−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；ここでＲ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオラニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、又は−ＳＯ_２Ｒ^５であり；ここでＲ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はテトラヒドロフラニルアミノであり；Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル又はアミノであり；Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルスルホニルであり；ｘは、１〜６であり；ｙは、１〜８であり；そして残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｌｉｖ）Ｒ^２が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロシクロプロピルメトキシ、ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ、オキセタニルメトキシ、オキセタニルエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、１，１−ジオキソチオラニルメトキシ、オキソピロリジニルプロポキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、カルボキシヘキシル、エトキシカルボニルヘキシルオキシル、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルプロポキシ、アミノカルボニルブトキシ、メチルアミノカルボニルプロポキシ、テトラヒドロフラニルアミノカルボニルメトキシ、メチルスルホニルプロポキシ、アミノスルホニルプロポキシ、アミノペントキシ、アミノヘキシルオキシ、アミノオクチルオキシ、メチルカルボニルアミノプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペントキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクチルオキシ、シクロプロピルスルホニルアミノプロポキシ、及びメトキシエチルスルホニルアミノプロポキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；そして残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｌｖ）Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ニトロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、カルボキシＣ_１−６アルキル、又はジ（Ｃ_１−６アルコキシカルボニル）メチレニルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及び−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；ここで
Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、又は−ＳＯ_２Ｒ^５であり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、又はピロリルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｌｖｉ）Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、ニトロメチル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、又はジ（メトキシカルボニル）メチレニルであり；
Ｒ^２は、フルオロ、ニトロ、メチルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシブトキシ、ヒドロキシペントキシ、メトキシエトキシ、モルホリニルプロポキシ、カルボキシエトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、アミノカルボニルメトキシ、ジメチルアミノカルボニルメトキシ、ピロリルカルボニルメトキシ、メチルスルホニルエトキシ、メチルスルホニルプロポキシ、アミノプロポキシ、及びメチルスルホニルアミノプロポキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明による式Ｉの特別な化合物は、以下：
５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
５−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパン二酸ジメチル；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
５−シクロプロピル−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル；
５−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ブタン−１−オール；
５−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ペンタン−１−オール；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸メチル；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］モルホリン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］メタンスルホンアミド；
２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸エチル；
２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸；
２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノール；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−（ニトロメチル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール；
２，３−ジフルオロ−５−［（５Ｒ）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール；
２，３−ジフルオロ−５−［（５Ｓ）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン酸；
４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタンアミド；
４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブタンアミド；
Ｎ−［８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクタン−１−アミン；
Ｎ−［５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン；
Ｎ−［６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
（−）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
（＋）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸メチル；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタンアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］アセトアミド；
（＋）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
（−）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
［１−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］シクロプロピル］メタノール；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホン酸；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］モルホリン−３−オン；
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イル−アセトアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−１−モルホリノ−エタノン；
７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸エチル；
７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸；
７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタンアミド；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］アセトアミド；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−２−メトキシ−エタンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ブタンアミド；
１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホンアミド；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−２−オン；
３−［［３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チオラン１，１−ジオキシド；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸メチル；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸；
２−アミノ−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルフィニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−２−オン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］イミダゾリジン−２−オン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−３−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［３−［２−（アゼチジン−３−イル）エトキシ］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−イル］エタノン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（チエタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チエタン１，１−ジオキシド；
６−（３，４−ジフルオロ−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ−フェニル）−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（２，４−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
２−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（５−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸；
（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド；
（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸；
（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタンアミド；
６−［６−フルオロ−４−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−イル］エタノン；
６−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸；
２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］アセトアミド；
（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸；
（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサンアミド；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸メチル；
８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸；
８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタンアミド；
６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸；
６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサンアミド；
６−（６−フルオロ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］アセトアミド；
３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチル；
３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸；
７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド；
（−）−４−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロピル］モルホリン−３−オン；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタン酸；
（−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタンアミド；
２−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］アセトアミド；
６−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（チエタン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］チエタン１，１−ジオキシド；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（＋）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
（−）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
（＋）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
６−（６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（−）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリミジン−４−アミン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
６−［６−フルオロ−４−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］モルホリン；
４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］モルホリン；
４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

より特別には、本発明は、以下の式Ｉの化合物：
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
（−）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（５−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド；
（−）−４−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロピル］モルホリン−３−オン；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
（−）−４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。

合成
本発明の化合物は、どの慣用の手段によっても製造することができる。下記のスキームと実施例では、上記の化合物並びにそれらの出発材料を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特にＲ^１、Ｒ^２、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、他に断らなければ、上記に定義した通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学の当業者によく知られた意味を有する。

化合物Ｉａの一般的な合成経路（スキーム１）
スキーム１

式Ｉａの化合物は、スキーム１［式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−メシル、又は−Ｏ−トシルであり；Ｍは、Ｈ、Ｈｇ、Ｚｎ、又はＮａである］に従って製造することができる。

１，４−ジオキサン又はトルエンのような好適な溶媒において、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３又はＰｄ（ＯＡｃ）_２のような触媒、Ｒｕｐｈｏｓ、Ｓｐｈｏｓ、又はＢＩＮＡＰのようなリガンド、及びＣｓ_２ＣＯ_３又はｔ−ＢｕＯＮａのような塩基の存在下に化合物ＩＩを化合物ＩＩＩとともに加熱して、化合物ＩＶを得る。酸性条件下での化合物ＩＶの脱保護化により化合物Ｖを得る。ＤＭＦ又はアセトニトリルのような好適な溶媒の非存在又は存在下での化合物ＶのＤＭＦＤＭＡとの反応により、中間体ＶＩを生成する。ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨのような好適な溶媒における、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＯＭｅ、又はＥｔ_３Ｎのような塩基の存在下での中間体ＶＩの化合物ＶＩＩとの環化によって、化合物Ｉａ−１を入手することができる。化合物Ｉａ−１の酸化により、中間体Ｉａ−２を生成する。ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ又はＳｃ（ＯＴｆ）_３のようなルイス酸の存在下に化合物Ｉａ−２を求核試薬：Ｒ^１Ｍと反応させて、化合物Ｉａを得る。

化合物Ｉｂの一般的な合成経路（スキーム２）
スキーム２

式Ｉｂの化合物は、スキーム２［式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−メシル、又は−Ｏ−トシルであり；Ｍは、Ｈ、Ｈｇ、Ｚｎ、又はＮａである］に従って製造することができる。

１，４−ジオキサン、ＣＨＣｌ_３、又はＴＨＦのような好適な溶媒における、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、又はＰｄ_２（ｄｂａ）_３のような触媒の存在下での中間体ＩＸの中間体Ｉｂ−１とのカップリングにより、化合物Ｉｂ−２を得ることができる。酸性条件下でのＢｏｃ保護基の除去により、化合物Ｉｂ−３を得る。１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、又はＤＭＡのような好適な溶媒における、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３又はＰｄ（ＯＡｃ）_２のような触媒とＣｓ_２ＣＯ_３又はｔ−ＢｕＯＮａのような塩基の存在下での化合物Ｉｂ−３の化合物ＩＩとのカップリングによって、化合物Ｉｂ−４を入手することができる。化合物Ｉｂ−４の酸化により、中間体Ｉｂ−５を生成する。ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ又はＳｃ（ＯＴｆ）_３のようなルイス酸の存在下に化合物Ｉｂ−５を求核試薬：Ｒ^１Ｍと反応させて、化合物Ｉｂを得る。

化合物Ｉｃの一般的な合成経路（スキーム３）
スキーム３

式Ｉｃの化合物は、スキーム３［式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−メシル、又は−Ｏ−トシルであり；Ｍは、Ｈ、Ｈｇ、Ｚｎ、又はＮａである］に従って製造することができる。

１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、又はＤＭＡのような好適な溶媒における、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３又はＰｄ（ＯＡｃ）_２のような触媒とＣｓ_２ＣＯ_３又はｔ−ＢｕＯＮａのような塩基の存在下での化合物Ｉｃ−１の化合物ＩＩｉとのカップリングにより、化合物Ｉｃ−２を得る。化合物Ｉｃ−２のＡｃＯＨ中のＨＢｒでの脱メチル化により、化合物Ｉｃ−３を得ることができる。ピリジンのような塩基の存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることによって、化合物Ｉｃ−３を化合物Ｉｃ−４へ変換することができる。１，４−ジオキサン、ＣＨＣｌ_３、又はＴＨＦのような好適な溶媒における、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、又はＰｄ_２（ｄｂａ）_３のような触媒の存在下での化合物Ｉｃ−４の化合物ＸＩとのカップリングにより、化合物Ｉｃ−５を得る。化合物Ｉｃ−５の酸化により、中間体Ｉｃ−６を生成する。ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ又はＳｃ（ＯＴｆ）_３のようなルイス酸の存在下に化合物Ｉｃ−６を求核試薬：Ｒ^１Ｍと反応させて、化合物Ｉｃを得る。

化合物Ｉｄの一般的な合成経路（スキーム４）
スキーム４

式Ｉｄ−Ａの化合物と式Ｉｄ−Ｂの化合物は、スキーム４［式中、Ｌ^１は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである］に従って製造することができる。
ＤＭＦとＣＨ_３ＣＮのような好適な溶媒の存在又は非存在下における（Ｖ−ｄ）のＤＭＦＤＭＡでの処理により、中間体ＶＩ−ｄを生成する。（ＶＩ−ｄ）の化合物ＶＩＩとの環化により、化合物Ｉｄ−１を得る。この反応は、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨのような好適な溶媒において、ＮａＯＭｅ，ＮａＨＣＯ_３、又はＫ_２ＣＯ_３のような好適な塩基の存在下で行うことができる。ＨＣｌ又はＴＦＡのような酸での（Ｉｄ−１）の脱保護化により、中間体Ｉｄ−２を生成する。ＤＭＳＯ又はＮＭＰのような好適な溶媒における、ＤＩＥＡのような好適な塩基の存在下での（Ｉｄ−２）のハロピリジン：Ｉｄ−３とのカップリングにより、化合物Ｉｄ−４を得る。ＮＭＰ又はＤＭＳＯのような好適な溶媒における、Ｋ_２ＣＯ_３又はＤＩＥＡのような好適な塩基の存在下での化合物Ｉｄ−４のアミン：ＮＨＲ^９Ｒ^１０との反応によって、化合物Ｉｄ−Ａと化合物Ｉｄ−Ｂを得ることができる。

化合物Ｉａの一般的な合成経路（スキーム５）
スキーム５

式Ｉａの化合物はまた、スキーム５［式中、Ｌ^２は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである］に従って製造することができる。
ＤＭＳＯ又はＮＭＰのような好適な溶媒における、ＤＩＥＡ又はＫ_２ＣＯ_３のような好適な塩基の存在又は非存在下での中間体Ｉｄ−２の中間体Ｉａ−３とのカップリングにより、化合物Ｉａを得る。

本発明はまた、以下の工程（ａ）〜工程（ｃ）：
（ａ）式（Ａ）：

の化合物の、ルイス酸の存在下での式（Ｂ）：
Ｒ^１Ｍ（Ｂ）
の化合物とのカップリング；
（ｂ）式（Ｃ）：

の化合物の、塩基の存在下での式（Ｄ）：
ＮＨＲ^９Ｒ^１０（Ｄ）
の化合物とのカップリング；
（ｃ）式（Ｅ）：

の化合物の、式（Ｆ）：
Ｒ^２−Ｌ^２（Ｆ）
の化合物とのカップリング［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される通りであり、Ｍは、Ｈ、Ｍｇ、Ｚｎ、又はＮａであり；Ｌ^１は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒであり；そしてＬ^２は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである］の１つを含んでなる、式Ｉの化合物の製造のための方法に関する。

工程（ａ）において、ルイス酸は、例えば、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ又はＳｃ（ＯＴｆ）_３であり得る；
工程（ｂ）において、塩基は、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３又はＤＩＥＡであり得る；
工程（ｃ）において、この反応は、塩基の存在下で行うことができて、該塩基は、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３又はＤＩＥＡであり得る。この反応は、塩基の非存在下でも行うことができる。

式Ｉの化合物は、上記の方法に従って製造される場合、本発明の目的でもある。
本発明の化合物はまた、良好な安全性及びＰＫプロフィールを示す。
医薬組成物と投与
本発明はまた、治療活性物質として使用のための式Ｉの化合物に関する。

別の態様は、本発明の化合物と治療上無効な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を、周囲温度で、適正なｐＨで、そして所望される度合いの純度で、生理学的に許容される担体（即ち、製剤投与形態へ利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無害である担体）と混合することによって製剤化し得る。製剤のｐＨは、化合物の特別な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８のあらゆる範囲に及ぶ。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を酢酸塩緩衝液においてｐＨ５で製剤化する。別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固形性又は非晶性の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。

組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈において考慮すべき要因には、治療される特別な障害、治療される特別な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及び医療従事者に知られた他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって支配されるものであって、ＨＢｓＡｂを阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞、又はその哺乳動物全体にとって有害である量未満であり得る。

１つの例において、非経口的に投与される本発明の化合物の投薬当たりの医薬有効量は、患者の体重１ｋｇにつき、１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ、あるいは約０．０１〜１００ｍｇの範囲にあって、使用される化合物の典型的な初回範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。別の態様では、錠剤及びカプセル剤のような経口の単位剤形は、好ましくは、本発明の化合物の約０．１〜約１０００ｍｇを含有する。

本発明の化合物は、経口、局部（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内と（局所治療が所望されるならば）病巣内の投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。

本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳液剤、パッチ剤、等といったどの簡便な投与形態でも投与してよい。そのような組成物は、医薬製剤における慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増嵩剤、及びさらなる有効成分を含有してよい。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られている。この製剤には、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された提示を提供するか又はその製剤製品（即ち、医薬品）の製造に役立てるために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含めてよい。

好適な経口剤形の例は、約０．１〜１０００ｍｇの本発明の化合物を約０〜２０００ｍｇの無水乳糖、約０〜２０００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０〜２０００ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約０〜２０００ｍｇのステアリン酸マグネシウムと複合して含有する錠剤である。最初に、粉末化した成分を一緒に混合して、次にＰＶＰの溶液剤と混合する。生じる組成物は、慣用の機器を使用して、乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤の形態へ圧縮することができる。本発明の化合物（例えば、０．１〜１０００ｍｇ）を好適な緩衝溶液剤（例、リン酸塩緩衝液）に溶かし、所望されるならば等張化剤（例、塩化ナトリウムのような塩）を加えることによって、エアゾール製剤の例を調製することができる。この溶液剤は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して、不純物や混在物を除去してよい。

故に、ある態様には、式Ｉの化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物が含まれる。さらなる態様には、式Ｉの化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。

以下の実施例Ａと実施例Ｂは、本発明の典型的な組成物を例示するが、単にその代表として役立つものである。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤の製造のために、式Ｉの化合物自体を有効成分として、既知のやり方で使用することができる：
１錠あたり
有効成分２００ｍｇ
微結晶性セルロース１５５ｍｇ
コーンスターチ２５ｍｇ
タルク２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤の製造のために、式Ｉの化合物自体を有効成分として、既知のやり方で使用することができる：
１カプセルあたり
有効成分１００．０ｍｇ
コーンスターチ２０．０ｍｇ
乳糖９５．０ｍｇ
タルク４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
適応症と治療の方法
本発明の化合物は、ＨＢｓＡｇの産生又は分泌を阻害して、ＨＢＶ遺伝子発現を阻害することができる。従って、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染の治療又は予防に有用である。

本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害への使用に関する。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶＤＮＡ産生の阻害への使用に関する。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ遺伝子発現の阻害への使用に関する。

本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防への使用に関する。
式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染に関連した疾患の治療又は予防に有用な医薬品の製造への使用は、本発明の１つの目的である。

本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用に特に関する。
別の態様には、ＨＢＶ感染の治療又は予防のための方法が含まれ、該方法は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、コンジュゲート、又は医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。

本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
本明細書に使用する略語は、以下の通りである：
μＬ：マイクロリットル
μｍ：マイクロメートル
μＭ：１リットルあたりのマイクロモル数
（Ｂｏｃ）_２Ｏ：二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＩＣ_５０：半数阻害濃度
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析法
Ｍ：モル濃度
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｈｒ（ｓ）：時間（複数）
ｍＭ：１リットルあたりのミリモル数
Ｍｅ_３ＳｉＣｌ：クロロトリメチルシラン
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析法（電子スプレーイオン化）
ｎＭ：１リットルあたりのナノモル数
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．：観測値
ｒｔ：室温
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム担持活性炭
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
δ：化学シフト
ＲｕＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
ＢＩＮＡＰ：（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
ＳＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＤＭＦＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ｔ−ＢｕＯＮａ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＬ−ホモセリン：ＤＬ−２−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
トシル−Ｃｌ：塩化４−トルエンスルホニル
ｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロぺルオキシ安息香酸
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール。ｉｉ）ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び孔径：ｉ）KP-SIL 60A（オングストローム）、粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Silica Gel：63231-67-4，粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製）、空孔：２００〜３００又は３００〜４００。

中間体と最終化合物は、ＸＢｒｉｄｇｅ^ＴＭＰｅｒｐＣ_１８（５μｍ，ＯＢＤ^ＴＭ３０ｘ１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅ^ＴＭＰｅｒｐＣ_１８（５μｍ，ＯＢＤ^ＴＭ３０ｘ１００ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。

キラル分離は、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−１０μ（内径：２００ｘ５０ｍｍ）をＣＯ_２用の移動相Ａとエタノール用の移動相Ｂとともに使用する、Thar 350 分取用ＳＦＣで実施した。

ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Acquity Ultra Performance LC-3100 質量検出計又は Acquity Ultra Performance LC-SQ 検出計を使用して入手した。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（操作時間：３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．０５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。

質量スペクトル（ＭＳ）：全般的には、親質量を示すイオンだけを報告して、他に述べなければ、引用される質量イオンは、陽性の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）^＋である。
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixty 又は CEM Discover において行った。

ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400 MHz を使用して入手した。
旋光度は、ＡＵＴＯＰＯＬ（登録商標）Ｖ自動旋光計で測定した。
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。

他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。
製造の実施例
実施例１：５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ，１４．１ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液へＤＭＦＤＭＡ（１．８４ｇ，１５．４７ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２．２ｇ，１４．１ミリモル）とナトリウムメトキシド（１．０５ｇ，１９．４ミリモル）を加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈してからＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

粗製の５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと２，２，２−トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮して粗製の５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３ｄ］ピリミジン（２．６ｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。

工程３：５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ，２．９ミリモル、トリフルオロ酢酸塩）、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１．２４ｇ，８．８ミリモル）、及び炭酸カリウム（２．４３ｇ，１７．６ミリモル）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１５℃で一晩加熱した。この混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.96-9.08 (m, 1H), 8.75-8.83 (m, 1H), 8.63-8.74 (m, 1H), 8.22 (d, 3H), 7.63-7.77 (m, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.25 (d, 1H), 4.07-4.20 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.22-3.35 (m, 2H), 1.67 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 348。

実施例２と実施例３：（＋）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（−）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３２ｍｇ，実施例１）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（＋）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５ｍｇ）と（−）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４．５ｍｇ）をいずれも白色の固形物として得た。

実施例２：（＋）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz ,CDCl₃) δ: 8.90 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.16-8.25 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.86-6.97 (m, 2H), 5.17-5.27 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.23-3.35 (m, 2H), 1.66 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)⁺]: 348。

実施例３：（−）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz ,CDCl₃) δ: 8.87 (br. s, 1H), 8.75 (br. s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.41-7.51 (m, 1H), 6.93 (d, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.26-3.40 (m, 2H), 1.66 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 348;［ａ］_Ｄ ^２０＝−１２４．００°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例４：５−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ブロモ−４−メチルスルホニル−ベンゼン（１．９ｇ，８．１２ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．３９ｇ，９．７４ミリモル）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（１．５６ｇ，１６．２４ミリモル）のジオキサン（４０ｍＬ）中の混合物へＮ_２下にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１４７ｍｇ，０．１６ミリモル）とＳｐｈｏｓ（１３１ｍｇ，０．３２ミリモル）を連続的に加えた。生じる混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱してから室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈してＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の８−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．２ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オンの製造

粗製の８−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．２ｇ，７．４８ミリモル）を４４％ギ酸（２０ｍＬ）で、９０℃で８時間処理した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オン（１．６４ｇ）を茶褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

粗製の１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オン（１．６４ｇ，６．７５ミリモル）をＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）とともに９０℃で３時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１．０６ｇ，６．７５ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（１．８６ｇ，１３．５ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）を淡黄色の固形物として得た。

工程４：５−メトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合溶媒中の６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ，０．４４ミリモル）の冷却溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ_３水和物（０．１３ミリモル）とＮａＩＯ_４（３ｍＬＨ_２Ｏ中２８２ｍｇ，１．３２ミリモル）を連続的に加えた。冷却浴を外して、この反応混合物をそのまま室温へ温めた。反応が完了した後で、生じる混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、５−メトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ）を暗色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程５：５−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

５−メトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の冷却溶液へ−７０℃でＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（７０ｍｇ，０．５ミリモル）を加えた。この混合物をこの温度で１５分間撹拌してから、この反応混合物へＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中０．７５ｍＬ，１．０Ｍ，Aldrich 製）を加えた。室温まで温めて室温で１時間撹拌した後で、この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.81-8.89 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.37-7.47 (m, 1H), 6.99 (d, 2H), 4.83-4.95 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 1H), 3.68-3.81 (m, 1H), 3.16-3.39 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.83-2.16 (m, 2H), 1.10 (t, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 395。

実施例５：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（１．１ｇ，４．９３ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．８５ｇ，５．９２ミリモル）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（０．９５ｇ，９．８６ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物へＮ_２下にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（９２ｍｇ，０．１０ミリモル）とＲｕ−Ｐｈｏｓ（９２ｍｇ，０．２０ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．５７ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．５７ｇ，５．５１ミリモル）、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）、及びギ酸（５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈してからＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（１．０６ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

粗製の１−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（８．１ｇ，３３．７５ミリモル）をＤＭＦＤＭＡ（３０ｍＬ）において９０℃で３時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（５．３ｇ，３３．７５ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（９．３ｇ，６７．５ミリモル）を連続的に加えた。生じる混合物を撹拌しながら８０℃で一晩加熱してから室温へ冷やして、分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ）を得た。

工程４：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）の混合溶媒中の６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，１．１３ミリモル）の撹拌溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ_３水和物（０．２３ミリモル）とＮａＩＯ_４（１０ｍＬＨ_２Ｏ中７２５ｍｇ，３．３９ミリモル）を連続的に加えた。冷却浴を外した。この反応混合物を室温へゆっくり温めて、室温で撹拌した。反応が完了した後で、生じる混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈してＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４３０ｍｇ）を暗色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程５：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４３０ｍｇ，１．１３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ−７０℃でＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（３２０ｍｇ，２．２６ミリモル）を加えた。この混合物をこの温度で１５分間撹拌して、この反応混合物へＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１．１３ｍＬ，３．０Ｍ，Aldrich 製）を加えた。室温まで温めて室温で１時間撹拌した後で、生じる混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で希釈してからＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.79-8.87 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43-8.53 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 6.30-6.38 (m, 2H), 4.84-4.99 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.41-3.55 (m, 1H), 3.09-3.30 (m, 2H), 1.41 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 369。

実施例６と実施例７：（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，実施例５）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）と（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１６ｍｇ）をいずれも黄色の固形物として得た。

実施例６：（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.78-8.92 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.45-8.57 (m, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 1H), 6.32-6.41 (m, 2H), 4.87-5.01 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.66-3.78 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.09-3.35 (m, 2H), 1.44 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 369。

実施例７：（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.84-8.94 (m, 1H), 8.64-8.76 (m, 1H), 8.48-8.59 (m, 1H), 7.84-7.96 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 1H), 6.32-6.43 (m, 2H), 4.90-5.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.65-3.79 (m, 1H), 3.43-3.59 (m, 1H), 3.13-3.36 (m, 2H), 1.45 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 369,［ａ］_Ｄ ^２５＝ −５３．３３３°（０．０６ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。

実施例８：２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパン二酸ジメチル

５−メトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷却溶液へ−７０℃でＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１４２ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。この混合物をこの温度で１５分間撹拌した。次いで、この混合物へ予め生成したジメチルマロン酸ナトリウム（１００ｍｇのマロン酸ジメチルを３０ｍｇの６０％ＮａＨで処理した）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。室温まで温めて室温で１時間撹拌した後で、生じる混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で希釈してからＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパン二酸ジメチル（４０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 8.86-8.93 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.47-8.57 (m, 1H), 7.88-7.97 (m, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 5.87-6.00 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.02 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 497。

実施例９：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３５０ｍｇ，０．９１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ−７８℃でＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（２０９ｍｇ，１．８２ミリモル）を加えた。この混合物をこの温度で１０分間撹拌して、この混合物へＥｔＭｇＢｒ（２．８ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。１５℃までゆっくり温めてこの温度で１時間撹拌した後で、この反応混合物をＨ_２Ｏで希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.04 (t, 3H), 1.76-1.85 (m, 1H), 1.95 (dt, 1H), 3.05-3.29 (m, 2H), 3.57-3.79 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.56 (t, 1H), 6.24-6.34 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.82 (d, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 383。

実施例１０と実施例１１：（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ，実施例９）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）と（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１１ｍｇ）をいずれも黄色の固形物として得た。

実施例１０：（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.00-1.13 (m, 3H), 1.83 (dd, 1H), 1.96 (dt, 1H), 3.05-3.32 (m, 2H), 3.58-3.79 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.58 (d, 1H), 6.30 (d, 2H), 7.40 (brs, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.83 (brs, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 383。

実施例１１：（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.00-1.13 (m, 3H), 1.83 (dd, 1H), 1.96 (dt, 1H), 3.05-3.32 (m, 2H), 3.58-3.79 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.58 (d, 1H), 6.30 (d, 2H), 7.40 (brs, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.83 (brs, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 383.［ａ］_Ｄ ^２５＝−５４．７６９°（０．０６５ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。

実施例１２：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ，０．４２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へ−７８℃でＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（７０ｍｇ，１．８２ミリモル）を加えた。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌してから、生じる混合物へｎ−ＰｒＭｇＢｒ（１．５ミリモル，ジエチルエーテル中２．０Ｍ）を加えた。１５℃までゆっくり温めて１５℃で１時間撹拌した後で、生じる混合物をＨ_２Ｏで希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.98 (t, 3H) 1.40-1.56 (m, 2H) 1.74 (dd, 1H), 1.85-1.99 (m, 1H), 3.04-3.31 (m, 2H), 3.58-3.80 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.66 (t, 1H), 6.23-6.36 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.86 (td, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.84 (d, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 397。

実施例１３と実施例１４：（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ，実施例１２）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１２ｍｇ）と（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１１ｍｇ）をいずれも黄色の固形物として得た。

実施例１３：（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.98 (t, 3H) 1.40-1.56 (m, 2H) 1.74 (m, 1H) 1.85-1.99 (m, 1H) 3.04-3.14 (m, 1H), 3.16-3.31 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.66 (t, 1H), 6.23-6.36 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H) 7.86 (td, 1H) 8.48 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.84 (d, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 397。

実施例１４：（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.98 (t, 3H) 1.40-1.56 (m, 2H) 1.74 (m, 1H) 1.85-1.99 (m, 1H) 3.04-3.14 (m, 1H), 3.16-3.31 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.66 (t, 1H), 6.23-6.36 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H) 7.86 (td, 1H) 8.48 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.84 (d, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 397.［ａ］_Ｄ ^２５＝−５６．８００°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。

実施例１５：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（０．３９ｇ，１．６４ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１ｍＬ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２６０ｍｇ，１．６４ミリモル）と炭酸カリウム（４５３ｍｇ，３．２８ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら９０℃で一晩撹拌した後で、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。

工程２：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）の混合溶媒中の６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．７ｇ，４．７９ミリモル）の撹拌溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ_３水和物（１．４４ミリモル）とＮａＩＯ_４（３０ｍＬＨ_２Ｏ中３．１ｇ，１４．３７ミリモル）を連続的に加えた。冷却浴を外した。この反応混合物を室温へゆっくり温めて、室温で撹拌した。反応が完了した後で、この反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈してＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１８００ｍｇ）を暗色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．８ｍｇ，４．７９ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液へ−７０℃でＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１３６０ｍｇ，９．５８ミリモル）を加えた。この混合物をこの温度で１５分間撹拌した。生じる混合物へＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中４．８ｍＬ，３．０Ｍ，Aldrich 製）を加えた。室温まで温めて室温で１時間撹拌した後で、生じる混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で希釈してＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.05 (d, 2H), 8.83-8.92 (m, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 6.48-6.63 (m, 2H), 5.17-5.30 (m, 1H), 3.80-3.98 (m, 4H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.10-3.28 (m, 2H), 1.48 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 370。

実施例１６と実施例１７：（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，実施例１５）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）と（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）を得た。

実施例１６：（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.92-9.05 (m, 2H), 8.67-8.79 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 6.24-6.39 (m, 2H), 4.88-5.01 (m, 1H), 3.86 (d, 3H), 3.60-3.75 (m, 1H), 3.39-3.53 (m, 3H), 3.14-3.34 (m, 3H), 1.40 (t, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 370。

実施例１７：（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.92-9.05 (m, 2H), 8.67-8.79 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 6.24-6.39 (m, 2H), 4.88-5.01 (m, 1H), 3.86 (d, 3H), 3.60-3.75 (m, 1H), 3.39-3.53 (m, 3H), 3.14-3.34 (m, 3H), 1.40 (t, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 370.［ａ］_Ｄ ^２０＝−７４．６７９°（０．０８６ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。

実施例１８：５−シクロプロピル−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，０．７８ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へ−７０℃でＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１８０ｍｇ，１．５６ミリモル）を加えた。この混合物をこの温度で１５分間撹拌し、臭化シクロプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液（３．９ミリモル，０．５Ｍ）の添加を続けた。室温まで温めて１時間撹拌した後で、この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−シクロプロピル−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.21-0.43 (m, 2H) 0.49-0.69 (m, 2H) 1.20-1.31 (m, 1H) 3.12-3.32 (m, 2H) 3.68-3.87 (m, 2H) 3.90 (s, 3H) 4.25 (d, 1H) 6.33-6.42 (m, 2H) 7.41 (dd, 1H) 7.87 (t, 1H) 8.50 (d, 1H) 8.72 (s, 1H) 8.85 (d, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 395。

実施例１９：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの製造

５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェノール（２５．０ｇ，０．１２モル）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液へ１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１８．３ｇ，０．１３２モル）とＣｓ_２ＣＯ_３（６０．０ｇ，０．１８モル）を加えた。撹拌しながら７０℃で１２時間加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮して、５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（３０．０ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：８−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１０．０ｇ，６９．８９ミリモル）、５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（２４．２５ｇ，９０．８５ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１０．１ｇ，１０５ミリモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（１．３ｇ）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１．２８ｇ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物をＮ_２下に撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。生じる混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１２．０ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程３：１−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オンの製造

５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１１．０ｇ，３３．４ミリモル）、ギ酸（５０ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（５５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈した。生じる混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、１−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（４．８２ｇ）を暗色の固形物として得た。

工程４：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（４．８２ｇ，１６．９ミリモル）とＤＭＦＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。この混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２．３５ｇ，１５ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（４．７５ｇ，３３ミリモル）を加えた。撹拌しながら６０℃で１６時間加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やし、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．３ｇ）を薄黄色の固形物として得た。

工程５：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．２ｇ，５．５３ミリモル）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）中の冷却溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ_３水和物（１．６６ミリモル）に続いてＮａＩＯ_４（３．５５ｇ，１６．５８ミリモル）の水（８０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。冷却浴を外して、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．３ｇ）を黒色のオイルとして得た。

工程６：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．３ｇ，５．４ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の冷却溶液へ−７０℃で撹拌しながらＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏを加えた。この混合物を１０分間撹拌して、ＣＨ_３ＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３．０Ｍ，２．０１ｇ，２７ミリモル）の添加を続けた。生じる混合物を室温までゆっくり温めて、室温で撹拌した。反応が完了した後で、この反応混合物をＨ_２Ｏで希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０５ｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz ,CDCl₃) δ: 8.82-8.90 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.33-6.47 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 2H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 4H), 3.11-3.33 (m, 2H), 1.43 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 413。

実施例２０と実施例２１：（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ，実施例１９）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２７８ｍｇ）と（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２７５ｍｇ）をいずれも黄色の固形物として得た。

実施例２０：（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz ,CDCl₃) δ: 8.88 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.33-6.48 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.43-3.54 (m, 4H), 3.12-3.34 (m, 2H), 1.39-1.49 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺)[(M+H)⁺]: 413。

実施例２１：（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz ,CDCl₃) δ: 8.88 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.33-6.48 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.43-3.54 (m, 4H), 3.12-3.34 (m, 2H), 1.39-1.49 (m, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 413.［ａ］_Ｄ ^２５＝−６４．００°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例２２：２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル

工程１：４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリルの製造

４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（３．０ｇ，１３．８ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液へＮａＯＭｅ（１．１ｇ，２０．７ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌して、カラムによって精製して、４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリル（７００ｍｇ）を得た。

工程２：４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリルの製造

４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリル（７００ｍｇ，１．７５ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２７６ｍｇ，１．９３ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物へＣｓ_２ＣＯ_３（１７００ｍｇ，５．２５ミリモル）を加えた。この混合物を脱気して、Ｎ_２で充たした。この混合物へＰｄ_２（ｄｂａ）_３（８３ｍｇ，０．０９ミリモル）とＲｕｐｈｏｓ（８４ｍｇ，０．１８ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリル（５１０ｍｇ）を暗色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：２−フルオロ−６−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾニトリルの製造

粗製の４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリル（５１０ｍｇ，１．７５ミリモル）を含有するフラスコに４４％ギ酸（１０ｍＬ）を加えて、この混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、２−フルオロ−６−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾニトリル（４３０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程４：２−フルオロ−６−メトキシ−４−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリルの製造

粗製の２−フルオロ−６−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾニトリル（４３０ｍｇ，１．７５ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２７７ｍｇ，１．７５ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（４８０ｍｇ，３．５ミリモル）を連続的に加えて、この反応混合物を撹拌しながら８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−フルオロ−６−メトキシ−４−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。

工程５：２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリルの製造

ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）の混合溶媒中の２−フルオロ−６−メトキシ−４−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（４００ｍｇ，１．１ミリモル）の撹拌溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ_３水和物（０．３３ミリモル）とＮａＩＯ_４（５ｍＬＨ_２Ｏ中７０６ｍｇ，３．３ミリモル）を連続的に加えた。冷却浴を外して、この反応混合物を室温へゆっくり温めて、室温で撹拌した。反応が完了した後で、この反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈してＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（４３０ｍｇ）を黒色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程６：２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリルの製造

２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（４３０ｍｇ，１．１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷却溶液へ−７０℃でＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（３１０ｍｇ，２．２ミリモル）を加えた。この混合物をこの温度で１５分間撹拌して、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１．１ｍＬ，３．０Ｍ，Aldrich 製）の添加を続けた。この反応混合物を室温まで温めて、１時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（１５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.0-9.12 (m, 2H), 8.77-8.92 (m, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.26-6.37 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.06-5.24 (m, 1H), 3.97 (s, 4 H), 3.59-3.73 (m, 1H), 3.30-3.41 (m, 2H), 1.65 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 377。

実施例２３：５−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

５−メトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ，０．４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の冷却溶液へ−７０℃でＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１１４ｍｇ，０．８ミリモル）を加えた。この混合物をこの温度で１５分間撹拌して、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中０．４ｍＬ，３．０Ｍ，Aldrich 製）の添加を続けた。室温まで温めて１時間撹拌した後で、この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.86-8.92 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.89-7.97 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 5.13-5.26 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 1H), 3.57-3.71 (m, 1H), 3.19-3.39 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.62 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 381。

実施例２４：４−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ブタン−１−オール

工程１：１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼンの製造

５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（６００．０ｇ，２８８５．５ミリモル）とＣｓ_２ＣＯ_３（１４１０．０ｇ，４３２７．５ミリモル）のＭｅＣＮ（６０００ｍＬ）中の混合物へＢｎＢｒ（５１９．０ｇ，３０３４．５ミリモル）を加えた。この混合物を撹拌しながら５０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をＥＡ（３０００ｍＬ）で希釈し、塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（８２０．０ｇ）を薄黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：８−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（４９５．０ｇ，２２５４．５ミリモル）、１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（７４１．９ｇ，２４８０．１ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（５４１．５ｇ，５６３６．４ミリモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（３１．５ｇ，６７．６５ミリモル）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（４１．４ｇ，４５．０９ミリモル）のジオキサン（４０５０ｍＬ）中の混合物を脱気して、Ｎ_２下に撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０００ｍＬ）で希釈してから、水（８００ｍＬ）と塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４９５．０ｇ）を濃緑色の固形物として得た。

工程３：１−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４９５．０ｇ，１３６９．８ミリモル）、ギ酸（２４００ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（２４００ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＤＣＭ（３０００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（８００ｍＬ）、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液（５００ｍＬ）、及び塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（３６６．０ｇ）を薄黄色の固形物として得た。

工程４：６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（２５．０ｇ，７８．８ミリモル）のＤＭＦＤＭＡ（２５０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶かして、この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１２．４ｇ，７８．８ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（２７．２ｇ，１９７ミリモル）を加えた。生じる混合物を７０℃で１２時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程５：６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０．０ｇ，２３ミリモル）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及びＤＣＭ（８５０ｍＬ）中の冷却溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ_３水和物（７．７ミリモル）に続いてＮａＩＯ_４（１４．９ｇ，７０ミリモル）のＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。この混合物を２０℃まで温めて、２０℃で２時間撹拌した。この混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程６：６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０．６ｇ，２３ミリモル）のＴＨＦ（１．０Ｌ）中の冷却及び撹拌溶液へＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１０．６ｇ，４６ミリモル）を−７８℃で加えた。この混合物を−７０℃で１０分間撹拌して、ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ（３０ｍＬ，１１５ミリモル、３．０Ｍ）の添加を続けた。この混合物を室温までゆっくり温めて、２時間撹拌した。この反応物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．５ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程７：２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノールの製造

６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．５ｇ，７．９ミリモル）とＴＦＡ（３５ｍＬ）の混合物へチオアニソール（１８ｍＬ）を室温で加えた。室温で１２時間撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで精製して、２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（２．４ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程８：４−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ブタン−１−オールの製造

２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（１００ｍｇ，０．２８２ミリモル）、４−ブロモブタン−１−オール（２１６ｍｇ，１．４１２ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（１９４ｍｇ，１．４１２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１２０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ブタン−１−オール（３ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz ,CDCl₃) δ: 8.84-8.90 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.34-6.46 (m, 2H), 4.94 (d, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.77 (m, 3H), 3.42-3.56 (m, 1H), 3.21 (d, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.45 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 426。

実施例２５：５−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ペンタン−１−オール

２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（５０ｍｇ，０．１４１ミリモル）、５−ブロモペンタン−１−オール（１１８ｍｇ，０．７０６ミリモル）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ，０．４２４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１２０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ペンタン−１−オール（１７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz ,CDCl₃) δ: 8.86 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 6.36 (d, 2H), 4.93 (d, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.71 (m, 3H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.12-3.33 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.54-1.72 (m, 4H), 1.44 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 441。

実施例２６：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メチルスルファニルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（５０ｍｇ，０．１４１ミリモル）、１−クロロ−２−メチルスルファニル−エタン（４６．６１ｍｇ，０．４２４ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（５８ｍｇ，０．４２４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣をさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メチルスルファニルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ，０．１４ミリモル）とオキソン（１７３ｍｇ，０．２８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．２ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 8.95 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 1H), 6.35-6.51 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.49-4.59 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.46-3.58 (m, 3H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 3H), 1.47 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 461。

実施例２７：２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸メチル

２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（５００ｍｇ，１．４１２ミリモル）、２−ブロモ酢酸メチル（３２４ｍｇ，２．１１９ミリモル）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ，４．２３７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物（４００ｍｇ）を得た。５０ｍｇの粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸メチル（１０ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.85-8.94 (m, 1H), 8.66-8.73 (m, 1H), 8.49-8.59 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.43-7.51 (m, 1H), 6.41-6.51 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.87-4.97 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.76 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 1.45 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)⁺]: 427。

実施例２８：２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸

ＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸メチル（５０ｍｇ，０．１１７ミリモル）とＮａＯＨ（１４ｍｇ，０．３５２ｍｇ）の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物を２Ｎ塩酸で酸性化して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸（４．５ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz ,CDCl₃) δ: 8.90 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 1H), 6.29-6.49 (m, 2H), 4.83-4.95 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.60-3.72 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.97-3.19 (m, 2H), 1.31-1.47 (m, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 413。

実施例２９：２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド

２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸（１００ｍｇ，０．２４３ミリモル）とＣＤＩ（４７ｍｇ，０．２９１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物へＮＨ_３（７ｍＬ，１４ミリモル、イソプロピルアルコール中２．０モル／Ｌ）を加えた。一晩撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド（１１ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.78 (s, 1H), 8.72-8.76 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.96-8.05 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 6.55-6.68 (m, 2H), 5.11-5.21 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.47-3.61 (m, 1H), 3.12 (d, 2H), 1.47 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 412。

実施例３０：２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド

２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸（１００ｍｇ，０．２４３ミリモル）とＣＤＩ（４７ｍｇ，０．２９１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物へＮ−メチルメタンアミン（７ｍＬ，１４ミリモル、メタノール中２．０Ｍ）を加えた。一晩撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 8.79 (s, 1H), 8.72-8.77 (m, 1H), 8.49-8.54 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 6.51-6.66 (m, 2H), 5.07-5.19 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.76-3.90 (m, 1H), 3.46-3.60 (m, 1H), 3.13 (s, 5H), 2.98 (s, 3H), 1.46 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 440。

実施例３１：２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン

２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸（１００ｍｇ，０．２４３ミリモル）とＣＤＩ（４７ｍｇ，０．２９１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。一晩撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（１２ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 8.78 (s, 1H), 8.71-8.76 (m, 1H), 8.49-8.55 (m, 1H), 7.96-8.04 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 6.52-6.64 (m, 2H), 5.08-5.18 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.43-3.62 (m, 5H), 3.03-3.23 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.46 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 466。

実施例３２：４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］モルホリン

２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（５０ｍｇ，０．１４１ミリモル）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（６９ｍｇ，０．４２４ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（５８ｍｇ，０．４２４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］モルホリン（１１ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.81-8.89 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49-8.55 (m, 1H), 7.83-7.94 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 6.33-6.45 (m, 2H), 4.89-5.00 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.65-3.83 (m, 5H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.20 (d, 2H), 2.51-2.72 (m, 6H), 2.00-2.12 (m, 2H), 1.44 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 482。

実施例３３：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピルの製造

３−メチルスルファニルプロパン−１−オール（２ｇ，１８．８ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．４６ｇ，３．７７ミリモル）、及びＥｔ_３Ｎ（３．８１２ｇ，３７．７ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ塩化４−トルエンスルホニル（４．３１ｇ，２２．６ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、生じる混合物を１ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、及び水で連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピル（４．５ｇ）を薄黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（１００ｍｇ，０．２８２ミリモル）、４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピル（１４７ｍｇ，０．５６５ミリモル）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２７５ｍｇ，０．８４７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１２０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。

工程３：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．１１３ミリモル）とオキソン（１３９ｍｇ，０．２２６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．４ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.91-9.02 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54-8.63 (m, 1H), 7.96-8.08 (m, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 6.33-6.46 (m, 2H), 4.88-5.02 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.21-3.36 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 1.46 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺)[(M+H)⁺]: 475。

実施例３４：３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−アミン

工程１：Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（１００ｍｇ，０．２８２ミリモル）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ，０．５６５ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（１１７ｍｇ，０．８４７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製のＮ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−アミンの製造

粗製のＮ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとＣＦ_３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−アミン（４．５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.86 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 1H), 6.20-6.46 (m, 2H), 4.89-4.99 (m, 1H), 4.11-4.25 (m, 2H), 3.65-3.79 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.05-3.32 (m, 3H), 2.01-2.11 (m, 2H), 1.47 (br. s., 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 412。

実施例３５：Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］メタンスルホンアミド

３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−アミン（６０ｍｇ，０．１５ミリモル）、メタンスルホン酸メチルスルホニル（６０ｍｇ，０．５３ミリモル）、及びピリジン（１０４ｍｇ，１．３１ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を０℃で２時間、そして次いで室温で一晩撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］メタンスルホンアミド（２ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 8.80 (s, 1H), 8.71-8.77 (m, 1H), 8.49-8.56 (m, 1H), 7.97-8.05 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 1H), 6.49-6.65 (m, 2H), 5.12-5.23 (m, 1H), 4.15-4.27 (m, 2H), 3.79-3.93 (m, 1H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 1H), 2.95-2.99 (m, 3H), 1.90-2.15 (m, 2H), 1.46 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 490。

実施例３６：２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸エチル

工程１：１−エトキシビニルオキシ（トリメチル）シランの製造

ジイソプロピルアミン（４１．３ｇ，４０９ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の撹拌溶液へｎ−ＢｕＬｉ（１５０ｍＬ，３７５ミリモル）を０℃で加えた。０℃で２０分間撹拌した後で、この反応混合物を−７０℃まで冷やして、この冷却混合物へＥＡ（３０ｇ，３４１ミリモル）及びクロロトリメチルシラン（４４．１ｇ，４０９ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を加えた。生じる混合物を室温まで温めて、室温で１６時間撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をヘキサン（２００ｍＬ）に溶かして濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣を蒸留によって精製して、１−エトキシビニルオキシ（トリメチル）シラン（１６．０ｇ）を無色のオイルとして得た。

工程２：２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸エチルの製造

６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，０．７８ミリモル）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の冷却溶液へＳｃ（ＯＴｆ）_３（３８４ｍｇ，０．１３ミリモル）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、生じる混合物へ１−エトキシビニルオキシ（トリメチル）シラン（１．２５ｇ，７．８ミリモル）を０℃で加えた。室温まで温めて室温でさらに２時間撹拌した後で、生じる混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸エチル（１００ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.39 (s, 1H), 8.83-8.94 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.38-6.53 (m, 2H), 5.41 (t, 1H), 4.18 (q, 2 H), 3.94 (s, 3H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.55-3.68 (m, 1H), 3.25-3.52 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 1H), 2.38-2.62 (m, 1H), 1.26 (t, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)+]: 441。

実施例３７：２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸

２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸エチル（５０ｍｇ，０．１１ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液へ２ＮＮａＯＨ（０．２ｍＬ，０．４ミリモル）を加えた。２５℃で１６時間撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を１ＮＨＣｌで酸性化して分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸（３７．８ｍｇ）を赤色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.02-9.12 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.80-8.84 (m, 1H), 8.78-8.88 (m, 1H), 8.11-8.28 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.53-6.62 (m, 1H), 5.54 (t, 1H), 3.90-3.99 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.24-3.38 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 2.88-3.06 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 413。

実施例３８：２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノール

２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸エチル（４５０ｍｇ，１．０５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物へＬｉＡｌＨ_４（７８ｍｇ，２．０２ミリモル）を−７０℃で加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応物を水（０．１ｍＬ）と１５％ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）の添加によって０℃でクエンチした。生じる混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノール（７０ｍｇ）を赤色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.02-9.12 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.80-8.84 (m, 1H), 8.78-8.88 (m, 1H), 8.21-8.28 (m, 1H), 6.68-6.74 (m, 1H), 6.53-6.62 (m, 1H), 5.21-5.29 (m, 1H), 3.99-4.02 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.63-3.75 (m, 3H), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 399。

実施例３９：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−（ニトロメチル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ，２．８２ミリモル）と４Ａ（オングストローム）ＭＳ（５００ｍｇ）のＭｅＮＯ_２（１５ｍＬ）中の混合物へＰｈＩ（ＯＡｃ）_２（２．７２ｇ，８．４７ミリモル）を加えた。撹拌しながら４０℃で１６時間加熱した後で、生じる混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−（ニトロメチル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）を赤色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.06-9.11 (m, 2H), 8.91-8.96 (m, 1H), 8.81-8.88 (m, 1H), 8.21-8.28 (m, 1H), 6.68-6.74 (m, 1H), 6.53-6.62 (m, 1H), 5.93-5.98 (m, 1H), 4.87-5.21 (m, 2H), 3.99-4.02 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.08-3.09 (m, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 414。

実施例４０：６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：５−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンの製造

５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジフルオロ−ベンゼン（７２００ｍｇ，３１．９ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液へＮａＯＭｅ（５２００ｍｇ，９５．７ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してカラムによって精製して、５−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（５２００ｍｇ）を得た。

工程２：８−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

５−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（５２００ｍｇ，２１．８５ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３４４０ｍｇ，２４．０４ミリモル）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（４２００ｍｇ，４３．７ミリモル）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物へＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１０００ｍｇ，１．０９ミリモル）とＲｕｐｈｏｓ（１０２０ｍｇ，２．１８ミリモル）をＮ_２下に連続的に加えた。１００℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈してＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の８−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：１−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン

粗製の８−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８００ｍｇ，２．６５ミリモル）を含有するフラスコへ４４％ギ酸（１０ｍＬ）を加えた。撹拌しながら９０℃で８時間撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、１−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（６８０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程４：６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

粗製の１−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（６８０ｍｇ，２．６５ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（４２０ｍｇ，２．６５ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（７３０ｍｇ，５．３ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃まで一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ）を得た。

工程５：６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合溶媒中の６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．５４ミリモル）の撹拌溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ_３水和物（０．１６ミリモル）とＮａＩＯ_４（３ｍＬＨ_２Ｏ中３４７ｍｇ，１．６２ミリモル）を連続的に加えた。次いで、冷却浴を外した。この反応混合物を室温へゆっくり温めて、室温で撹拌した。反応が完了した後で、生じる混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２１０ｍｇ）を黒色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程６：６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２１０ｍｇ，０．５４ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷却溶液へ−７０℃でＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１４０ｍｇ，１．１ミリモル）を加えた。この混合物をこの温度で１５分間撹拌して、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中０．５ｍＬ，３．０Ｍ，Aldrich 製）の添加を続けた。室温まで温めて１時間撹拌した後で、この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 8.99-9.12 (m, 2H), 8.76-8.88 (m, 1H), 7.61-7.75 (m, 1H), 6.80-6.96 (m, 2H), 4.72-4.82 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60-3.73 (m, 1H), 3.43-3.56 (m, 1H), 3.07-3.25 (m, 2H), 1.40 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 386。

実施例４１：６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

５−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（１０００ｍｇ，４．２ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６６０ｍｇ，４．６ミリモル）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（８００ｍｇ，８．４ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物へＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１８４ｍｇ，０．２ミリモル）とＲｕｐｈｏｓ（１８７ｍｇ，０．４ミリモル）をＮ_２下に連続的に加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈してＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の８−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：１−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

粗製の８−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５００ｍｇ，１．６６ミリモル）と４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を９０℃で加熱して８時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、１−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（４２０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

粗製の１−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（４２０ｍｇ，１．６６ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２６０ｍｇ，１．６６ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（４５８ｍｇ，３．３２ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。

工程４：６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合溶媒中の６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，０．８ミリモル）の冷却溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ_３水和物（０．２４ミリモル）とＮａＩＯ_４（５ｍＬＨ_２Ｏ中５１４ｍｇ，２．４ミリモル）を連続的に加えた。冷却浴を外した。この反応混合物を室温へゆっくり温めて、室温で撹拌した。反応が完了した後で、生じる混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させて真空で濃縮して、６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３２０ｍｇ）を黒色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程４：６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３２０ｍｇ，０．８ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷却溶液へ−７０℃でＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（２２０ｍｇ，１．６ミリモル）を加えた。この混合物を−７０℃で１５分間撹拌して、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中０．８ｍＬ，３．０Ｍ，Aldrich 製）の添加を続けた。室温まで温めて室温で１時間撹拌した後で、生じる混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.75-6.84 (m, 1H), 6.67-6.73 (m, 1H), 5.26-5.43 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 4H), 3.40-3.56 (m, 1H), 2.92-3.20 (m, 2H), 1.40 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 386。

実施例４２と実施例４３：（＋）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（−）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（−）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）と（＋）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４５ｍｇ）をいずれも黄色の固形物として得た。

実施例４２：（＋）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.04 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.62-6.79 (m, 2H), 5.15-5.30 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.10-3.28 (m, 2H), 1.46 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 386.［ａ］_Ｄ ^２５＝＋５３．３３３°（０．１０５ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。

実施例４３：（−）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.04 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.63-6.78 (m, 2H), 5.17-5.31 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.88 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.11-3.25 (m, 2H), 1.40 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 386。

実施例４４：２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール

工程１：６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（３６６．０ｇ，１１５３．２ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（３６００ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（３９００ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１６７．１ｇ，１０４７．０ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（３１８．３ｇ，２３０３．４ミリモル）を加えた。撹拌しながら６０℃で２時間加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣をＤＣＭ（４０００ｍＬ）で希釈した。この有機混合物を塩水（１２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２８０．０ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

ＤＣＭ（１５００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３００ｍＬ）の混合溶媒中の６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１８０．０ｇ，４１７．２４ミリモル）の溶液を撹拌しながら−７８℃へ冷やした。この溶液へＲｕＣｌ_３水和物（１２５．１６ミリモル）に続いてＮａＩＯ_４の水溶液（２６７．７２ｇ，１２５１．７２ミリモル、３０００ｍＬＨ_２Ｏ）をゆっくり加えた。この混合物を−７０℃で１５分間撹拌してから１５℃へ温めて、１６時間撹拌した。生じる反応混合物をＮａ_２ＳＯ_４の飽和水溶液で希釈して濾過した。この濾液をＤＣＭ（３２０００ｍＬ）で希釈し、塩水（８０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１９７．２ｇ）を暗色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

粗製の６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１９７．２ｇ，４２７．３ミリモル）のＴＨＦ（２０００ｍＬ）溶液を撹拌しながら−７８℃へ冷やした。この溶液へＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１４７．３ｇ，１２８２．０ミリモル）を加えて、この混合物を３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物へＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（５７０ｍＬ，１７０９．２ミリモル、３Ｍ）をゆっくり加えた。１５℃まで温めて１５℃で２時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（１５０ｍＬ）とＤＣＭ（６０００ｍＬ）で希釈し、水（１０００ｍＬ）と塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８０ｇ）を暗色の固形物として得た。

工程４：２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノールの製造

６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６５．８ｇ，１４７．６ミリモル）とＨＢｒのＡｃＯＨ溶液（１０００ｍＬ，３３重量％）の混合物を撹拌しながら８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にして、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で３回洗浄した。次いで、合わせた水層を１ＮＨＣｌ水溶液で酸性化して、ＤＣＭ（４００ｍＬ）で５回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１１ｇ）を黄色がかった固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.77 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.25-6.44 (m, 2H), 5.61 (br. s, 1H), 4.96 (q, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H), 3.16-3.34 (m, 2H), 1.47 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 356。

実施例４５と実施例４６：（−）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノールと（＋）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（６ｇ，実施例４４）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（−）−２，３−ジフルオロ−５（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（２．７ｇ）と（＋）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（２．６ｇ）をともに灰色の固形物として得た。

実施例４５：（−）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.40 (d, 3H), 2.89-3.16 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 1H), 3.71-3.83 (m, 1H), 5.05-5.20 (m, 1H), 6.32-6.44 (m, 1H), 6.47-6.61 (m, 1H), 7.59-7.69 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.00 (d, 2H), 10.09-10.27 (m, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 356.［ａ］_Ｄ ^２０＝−４０．００°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例４６：（＋）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.97-9.10 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.24-6.46 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.41-3.54 (m, 1H), 3.11-3.34 (m, 2H), 1.46 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 356。

実施例４７：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルホニルプロピルの製造

４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピル（２ｇ，７．７ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液へオキソン（９．４７ｇ，１５．４ミリモル）の水（５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。室温まで温めて室温で２０時間撹拌した後で、この混合物を濾過して、濾液をＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルホニルプロピル（１．９５ｇ）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（４００ｍｇ，１．１３ミリモル）、４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルホニルプロピル（４９４ｍｇ，１．６９ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（３１１ｍｇ，２．２５４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.05 (d, 2H), 8.84-8.90 (m, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 6.53-6.66 (m, 2H), 5.16-5.30 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 2H), 3.81-3.93 (m, 1H), 3.49-3.62 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.11-3.28 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.28-2.39 (m, 2H), 1.48 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 476。

実施例４８と実施例４９：（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，実施例４７）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１６ｍｇ）と（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１６ｍｇ）をいずれも黄色の固形物として得た。

実施例４８：（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.05 (d, 2H), 8.84-8.91 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 6.53-6.68 (m, 2H), 5.19-5.29 (m, 1H), 4.22-4.34 (m, 2H), 3.83-3.94 (m, 1H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.29-2.38 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 476;［ａ］_Ｄ ^２０＝＋５６．００°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例４９：（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.05 (d, 2H), 8.84-8.91 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 6.53-6.68 (m, 2H), 5.19-5.29 (m, 1H), 4.22-4.34 (m, 2H), 3.83-3.94 (m, 1H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.29-2.38 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 476。

実施例５０：４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸

工程１：４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸エチルの製造

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（３００ｍｇ，０．８４５ミリモル）、４−ブロモブタン酸エチル（３３０ｍｇ，１．６９ミリモル）、ＫＩ（１４０ｍｇ，０．８４５ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（１１７ｍｇ，０．８４５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃まで一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸エチル（３００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸の製造

ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の粗製の４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸エチル（２００ｍｇ，０．４２６ミリモル）とＬｉＯＨ一水和物（８９ｍｇ，２．１３ミリモル）の混合物を室温で３時間撹拌した。生じる混合物を２Ｎ塩酸で酸性化して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸（１５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.05 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.50-6.65 (m, 2H), 5.18-5.30 (m, 1H), 4.11-4.21 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.48-3.61 (m, 1H), 3.11-3.29 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.03-2.18 (m, 2H), 1.48 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 442。

実施例５１：３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン酸

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）、ＫＩ（４７ｍｇ，０．２８ミリモル）、及び３−ブロモプロパン酸（４３ｍｇ，０．２８ミリモル）のＨ_２Ｏ（３ｍＬ）懸濁液へＮａＯＨ（２４ｍｇ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）溶液を加えた。撹拌しながら１１０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、２Ｎ塩酸で酸性化して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン酸（３ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.05 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.50-6.67 (m, 2H), 5.20-5.27 (m, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.81-3.93 (m, 1H), 3.49-3.62 (m, 1H), 3.12-3.29 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.49 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 428。

実施例５２：４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタンアミド

４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸（１００ｍｇ，０．２３ミリモル）とＣＤＩ（４４ｍｇ，０．２７２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物へＮＨ_３（７ｍＬ，１４ミリモル、イソプロピルアルコール中２．０モル／Ｌ）を加えた。一晩撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタンアミド（２．５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)δ: 9.05 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.61-7.72 (m, 1H), 6.50-6.67 (m, 2H), 5.18-5.30 (m, 1H), 4.08-4.22 (m, 2H), 3.80-3.94 (m, 1H), 3.48-3.63 (m, 1H), 3.10-3.29 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.04-2.21 (m, 2H), 1.48 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 441。

実施例５３：４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブタンアミド

４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸（１５０ｍｇ，０．３４ミリモル）とＣＤＩ（６６ｍｇ，０．４１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物へメタンアミン（２１ｍｇ，０．６８ミリモル）を加えた。一晩撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（３０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, MeO-d₄)δ: 9.05 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 3.78-3.94 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 1H), 3.04-3.29 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.37-2.52 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H), 1.47 (s, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 455。

実施例５４：Ｎ−［８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクチルの製造

Ｎ−（８−ヒドロキシオクチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４５ｇ，２２．２６ミリモル）とトリエチルアミン（３．７２ｍＬ，２６．７ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の混合物へ塩化ｐ−トルエンスルホニル（５．０９ｇ，２６．７ミリモル）とＤＭＡＰ（０．２７２ｇ，２．２２６ミリモル）を室温で加えた。一晩撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラムによって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクチル（４．１ｇ）を得た。

工程２：Ｎ−［８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（２００ｍｇ，０．５６３ミリモル）、４−メチルベンゼンスルホン酸８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクチル（４５０ｍｇ，１．１２７ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（２３３ｍｇ，１．６９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物（２４０ｍｇ）を得た。この粗生成物（１００ｍｇ）を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)δ: 9.00-9.09 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.42-6.61 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.01-4.16 (m, 2H), 3.80-3.93 (m, 1H), 3.46-3.63 (m, 1H), 3.08-3.28 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.25-1.57 (m, 22H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 583。

実施例５５：８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクタン−１−アミン

粗製のＮ−［８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ）とＣＦ_３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクタン−１−アミン（２０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)δ: 9.06 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.44-6.62 (m, 2H), 5.22 (d, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.78-3.95 (m, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.09-3.27 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 2H), 1.30-1.60 (m, 11H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 483。

実施例５６：Ｎ−［５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチルの製造

Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５２ｇ，２２．２６ミリモル）とトリエチルアミン（３．７２ｍＬ，２６．７ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の混合物へ室温で塩化ｐ−トルエンスルホニル（５．０９ｇ，２６．７ミリモル）とＤＭＡＰ（０．２７２ｇ，２．２２６ミリモル）を加えた。一晩撹拌した後で、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラムによって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチル（４．２ｇ）を得た。

工程２：Ｎ−［５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（２００ｍｇ，０．５６３ミリモル）、４−メチルベンゼンスルホン酸５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシル（４０２ｍｇ，１．１２７ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（２３３ｍｇ，１．６９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)δ: 9.05 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.46-6.64 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 3.78-3.93 (m, 1H), 3.47-3.62 (m, 1H), 2.99-3.28 (m, 4H), 1.76-1.96 (m, 2H), 1.35-1.65 (m, 16H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 541。

実施例５７：５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン

粗製のＮ−［５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ）とＣＦ_３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン（４．９ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 8.99-9.10 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 7.62-7.72 (m, 1H), 6.48-6.65 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.04-4.22 (m, 2H), 3.77-3.94 (m, 1H), 3.48-3.62 (m, 1H), 3.11-3.25 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.80-1.97 (m, 2H), 1.56-1.77 (m, 4H), 1.41-1.53 (m, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 441。

実施例５８：Ｎ−［６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルの製造

Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８３ｇ，２２．２６ミリモル）とトリエチルアミン（３．７２ｍＬ，２６．７ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の混合物へ室温で塩化ｐ−トルエンスルホニル（５．０９ｇ，２６．７ミリモル）とＤＭＡＰ（０．２７ｇ，２．２３ミリモル）を加えた。一晩撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラムによって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシル（４．０ｇ）を得た。

工程２：Ｎ−［６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（２００ｍｇ，０．５ミリモル）、４−メチルベンゼンスルホン酸６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシル（４１８ｍｇ，１．１ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（２３３ｍｇ，１．７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を１００℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製のＮ−［６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ）を得た。この粗生成物（１００ｍｇ）を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)δ: 9.05 (d, 2H), 8.83-8.90 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.46-6.61 (m, 2H), 5.14-5.30 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.78-3.92 (m, 1H), 3.47-3.62 (m, 1H), 3.11-3.30 (m, 2H), 2.99-3.11 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.44 (s, 18H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 555。

実施例５９：６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミン

粗製のＮ−［６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ）とＣＦ_３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミン（１５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.05 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 7.61-7.74 (m, 1H), 6.49-6.63 (m, 2H), 5.15-5.27 (m, 1H), 4.05-4.18 (m, 2H), 3.76-3.92 (m, 1H), 3.48-3.64 (m, 1H), 3.10-3.24 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.36-1.62 (m, 9H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 455。

実施例６０と実施例６１：（−）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミンと（＋）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン

６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミン（１００ｍｇ，実施例５９）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（−）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン（４２ｍｇ）と（＋）−６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミン（４０ｍｇ）をいずれも黄色の固形物として得た。

実施例６０：（−）−６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.05 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.28-6.43 (m, 2H), 4.92-5.05 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.71 (d, 1H), 3.44-3.57 (m, 1H), 3.18-3.39 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.71 (br. s, 2H), 1.40-1.60 (m, 7H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 455.［ａ］_Ｄ ^２０＝−５８．００°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例６１：（＋）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［（５Ｓ）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.30-6.45 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.44-3.60 (m, 1H), 3.20-3.38 (m, 2H), 2.84-3.01 (m, 2H), 1.63-1.89 (m, 4H), 1.45 (d, 7H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 455.［ａ］_Ｄ ^２０＝＋６２．００°（０．０５％，メタノール）。

実施例６２：５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸メチル

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（２００ｍｇ，０．５６３ミリモル）、５−ブロモペンタン酸メチル（２２０ｍｇ，１．１２７ミリモル）、ＫＩ（９４ｍｇ，０．５６３ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（１５５ｍｇ，１．１２７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物（２００ｍｇ）を得た。この粗生成物（５０ｍｇ）を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸メチル（３ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.05 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.48-6.66 (m, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.80-3.95 (m, 1H), 3.49-3.60 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.73-1.90 (m, 4H), 1.48 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 470。

実施例６３：５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸

ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸メチル（１５０ｍｇ，０．４３２ミリモル）とＬｉＯＨ一水和物（６７ｍｇ，１．６ミリモル）の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物を２ＮＨＣｌで酸性化して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸（１７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.05 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.47-6.65 (m, 2H), 5.16-5.28 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.78-3.93 (m, 1H), 3.48-3.65 (m, 1H), 3.08-3.28 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.73-1.95 (m, 4H), 1.47 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 456。

実施例６４：５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタンアミド

５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸（７０ｍｇ，０．１５４ミリモル）とＣＤＩ（３７ｍｇ，０．２３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物へＮＨ_３（７ｍＬ，１４ミリモル，イソプロピルアルコール中２．０モル／Ｌ）を加えた。一晩撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈して水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタンアミド（１１ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.05 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.48-6.64 (m, 2H), 5.22 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.80-3.94 (m, 1H), 3.49-3.62 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.26-2.38 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 4H), 1.42-1.53 (m, 3H); (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 455。

実施例６５：２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸

工程１：２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸メチルの製造

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（３５０ｍｇ，０．９８６ミリモル）、２−ブロモ酢酸メチル（２２６ｍｇ，１．４８ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（４０８ｍｇ，２．９６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗生成物（３５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸の製造

ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸（３５０ｍｇ，０．８２ミリモル）とＬｉＯＨ一水和物（１７２ｍｇ，４．１ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を１ＮＨＣｌで酸性化して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸（９ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 8.98-9.14 (m, 2H), 8.81-8.92 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.48-6.68 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.76-3.92 (m, 1H), 3.49-3.61 (m, 1H), 3.10-3.27 (m, 2H), 1.41-1.59 (m, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 414。

実施例６６：２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］アセトアミド

２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸（２６０ｍｇ，０．６３ミリモル）とＣＤＩ（１５３ｍｇ，０．９４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、この反応混合物へＮＨ_３（７ｍＬ，１４ミリモル、イソプロピルアルコール中２．０モル／Ｌ）を加えた。一晩撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］アセトアミド（１２ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.01-9.10 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.56-6.73 (m, 2H), 5.16-5.28 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.48-3.64 (m, 1H), 3.11-3.30 (m, 2H), 1.41-1.59 (m, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 413。

実施例６７と実施例６８：（＋）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミドと（−）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド

２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］アセトアミド（８０ｍｇ，実施例６６）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（＋）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド（１０ｍｇ）と（−）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド（２０ｍｇ）をいずれも黄色の固形物として得た。

実施例６７：（＋）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 8.99-9.10 (m, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.52-6.69 (m, 2H), 5.10-5.27 (m, 1H), 4.57-4.69 (m, 2H), 3.79-3.93 (m, 1H), 3.45-3.65 (m, 1H), 3.06-3.28 (m, 2H), 1.40-1.54 (m, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 413.［ａ］_Ｄ ^２０＝＋６４．００°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例６８：（−）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.04 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.20 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.77-3.92 (m, 1H), 3.46-3.63 (m, 1H), 3.05-3.28 (m, 2H), 1.48 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 413。

実施例６９：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８２ミリモル）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン（１１８ｍｇ，０．５６ミリモル）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２７５ｍｇ，０．８４５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.05 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.60-6.78 (m, 2H), 5.26 (d, 1H), 4.59-4.78 (m, 2H), 3.85-3.97 (m, 1H), 3.47-3.64 (m, 1H), 3.09-3.29 (m, 2H), 1.39-1.54 (m, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 438。

実施例７０：６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（４９ｍｇ，１３８マイクロモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（３８ｍｇ，２７６マイクロモル）と２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（４０ｍｇ，２７６マイクロモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２２ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ:1.42 (d, 3H), 2.93-3.19 (m, 2H), 3.39-3.54 (m, 1H), 3.89-4.02 (m, 1H), 4.40-4.56 (m, 2H), 5.26-5.40 (m, 1H), 6.27-6.62 (m, 1H), 6.65-6.77 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.00 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 420。

実施例７１：６−［３−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（３８ｍｇ，１０７マイクロモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１５ｍｇ，１０７マイクロモル）と２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（３２ｍｇ，２１４マイクロモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら１００℃で３時間加熱した。反応が完了した後で、この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 1.26 (s, 1H), 1.52 (d, 3H), 2.64 (dt, 1H), 3.46-3.66 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 5.26 (q, 1H), 6.74-6.80 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.67 (t, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.06 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 420。

実施例７２：６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

３−ブロモ−５−フルオロアニソール（８７．６ｇ，０．４９モル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１００．０ｇ，０．４９モル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１１７．２ｇ，１．２２モル）、ＢＩＮＡＰ（１２．１ｇ，０．０２モル）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（８．９ｇ，０．０１モル）のトルエン（１．３Ｌ）中の混合物を窒素下に撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。この濾液をＤＣＭ（３．０Ｌ）で希釈して、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７８．２ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：１−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７８．２ｇ，０．２９モル）、ギ酸（４００ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１．０Ｌ）で希釈して、Ｎａ_２ＣＯ_３（２００ｍＬ）の飽和水溶液と塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（４２．０ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程３：６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（４２．０ｇ．０．１５モル）とＤＭＦＤＭＡ（４００ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（７００ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２６．２ｇ，０．１７モル）とＫ_２ＣＯ_３（５０．３ｇ，０．３６モル）を加えた。撹拌しながら６０℃で２時間加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１．０Ｌ）で希釈してから、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０．８ｇ）を淡黄色の固形物として得た。

工程４：６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

ＤＣＭ（３００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ，８．８９ミリモル）の撹拌溶液を−７０℃へ冷やした。この冷却溶液へＲｕＣｌ_３水和物（２．６７ミリモル）に続いてＮａＩＯ_４（５．７ｇ，２６．６ミリモル）のＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。−７０℃で１５分間撹拌した後で、この反応混合物を１５℃へ温めて、１５℃で１６時間撹拌してから、Ｎａ_２ＳＯ_３の飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈して濾過した。この濾液をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ）を粗生成物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程５：６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ，４．０８ミリモル）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の撹拌溶液を−７０℃へ冷やしてから、この溶液へＢＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１．４１ｇ，１２．２５ミリモル）をゆっくり加えた。この混合物を−７０℃で１０分間撹拌した後で、生じる混合物へＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（６．８ｍＬ，２０．４１ミリモル）を滴下した。−７０℃で１時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.03 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.34-6.46 (m, 2H), 6.14 (dt, 1H), 5.25 (q, 1H), 3.89-3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.07-3.27 (m, 2H), 1.50 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 352。

実施例７３と実施例７４：（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（＋）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ）と（＋）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ）をいずれも黄色の固形物として得た。

実施例７３：（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.03 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.34-6.48 (m, 2H), 6.14 (dt, 1H), 5.25 (q, 1H), 3.89-4.00 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.49-3.61 (m, 1H), 3.08-3.27 (m, 2H), 1.45-1.54 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 352.［ａ］_Ｄ ^２０＝−７２．４４８°（０．０９１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例７４：（＋）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.03 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.34-6.47 (m, 2H), 6.14 (dt, 1H), 5.25 (q, 1H), 3.88-3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.48-3.61 (m, 1H), 3.07-3.27 (m, 2H), 1.45-1.53 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 352。

実施例７５：６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イルメチルの製造

テトラヒドロ−３−フランメタノール（５００ｍｇ，４．９０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液へＥｔ_３Ｎ（８９２ｍｇ，８．８１ミリモル）とＤＭＡＰ（６０ｍｇ，０．４９ミリモル）を加えた。次いで、この混合物へ塩化４−メチルベンゼンスルホニル（１．４ｇ，７．３４ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を滴下した。１５℃で１６時間撹拌した後で、生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）、２ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）、及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、４−メチルベンゼンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イルメチル（１．１ｇ）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）、４−メチルベンゼンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イルメチル（８７ｍｇ，０．３４ミリモル）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ，０．４２ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で１２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.28-6.49 (m, 2H), 4.88-5.05 (m, 1H), 3.65-4.09 (m, 8 H), 3.40-3.58 (m, 1H), 3.20-3.37 (m, 2H), 2.71-2.86 (m, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.32-1.54 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 440。

実施例７６：６−［３，４−ジフルオロ−５−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸オキセタン−３−イルメチルの製造

３−オキセタンメタノール（５００ｍｇ，５．６７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液へＥｔ_３Ｎ（１．０ｇ，１０．２ミリモル）とＤＭＡＰ（７０ｍｇ，０．５７ミリモル）を加えた。次いで、この混合物へ塩化４−メチルベンゼンスルホニル（１．６ｇ，８．５１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を滴下した。１５℃で１６時間撹拌した後で、生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）、２ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）、及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄してから無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、４−メチルベンゼンスルホン酸オキセタン−３−イルメチル（１．０ｇ）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：６−［３，４−ジフルオロ−５−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）、４−メチルベンゼンスルホン酸オキセタン−３−イルメチル（８２ｍｇ，０．３４ミリモル）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ，０．４２ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃まで１２時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６９ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.35-6.48 (m, 2H), 4.98 (q, 1H), 4.87-4.94 (m, 2H), 4.52-4.63 (m, 2H), 4.26-4.37 (m, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 3.41-3.58 (m, 2H), 3.21-3.38 (m, 2H), 1.46 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 426。

実施例７７：［１−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］シクロプロピル］メタノール

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へ１，１−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（８６ｍｇ，０．８４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌した後で、生じる混合物へＰＰｈ_３（２２１ｍｇ，０．８４ミリモル）とアゾジカルボン酸ジエチル（１４７ｍｇ，０．８４ミリモル）を加えた。室温で４時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で連続的に洗浄してから、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、［１−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］シクロプロピル］メタノール（１９ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 9.00 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 6.62 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 4.69 (br. s, 1H), 3.84-4.06 (m, 4H) ,3.41 (br. s, 2H), 2.93-3.13 (m, 2H), 1.39 (m, 3H), 0.53 (d, 4H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 440。

実施例７８：３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホン酸

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ１，３−プロパンスルホン（２６ｍｇ，０．２１ミリモル）とＣｓ_２ＣＯ_３（１３７ｍｇ，０．４２ミリモル）を加えた。室温で１２時間撹拌した後で、生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホン酸（２３ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.93 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 6.53-6.66 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.61-3.78 (m, 1H), 3.41-3.58 (m, 1H), 2.97-3.16 (m, 4H), 2.09-2.23 (m, 2H), 1.33 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 478。

実施例７９：６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸２−（オキセタン−３−イル）エチルの製造

２−（オキセタン−３−イル）エタノール（５００ｍｇ，４．９０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液へＥｔ_３Ｎ（８９２ｍｇ，８．８１ミリモル）を加えて、塩化４−メチルベンゼンスルホニル（１．１ｇ，５．８７ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液の滴下を続けた。室温で１６時間撹拌した後で、生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）、１．０ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）、及び塩水（３０ｍＬ）で連続的に洗浄してから無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（オキセタン−３−イル）エチル（１．０１ｇ）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（オキセタン−３−イル）エチル（８７ｍｇ，０．３４ミリモル）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ，０．４２ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で１２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄してから無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３６ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.32 (dd, 1H), 4.96 (q, 1H), 4.87 (dd, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.65-3.78 (m, 1H), 3.43-3.57 (m, 1H), 3.20-3.37 (m, 3H), 2.18-2.27 (m, 2H), 1.45 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 440。

実施例８０：６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：４−（３−ブロモプロピル）モルホリン−３−オンの製造

モルホリン−３−オン（２．０ｇ，１９．７８ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の冷却溶液へＮａＨ（９５０ｍｇ，２３．７４ミリモル、６０重量％）を０℃でゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで温めて、室温で１．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物へ１，３−ジブロモプロパン（４．４ｇ，２１．７６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。室温でさらに０．５時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの水溶液（３０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、４−（３−ブロモプロピル）−モルホリン−３−オン（１．５ｇ）を無色のオイルとして得た。

４−（３−ブロモプロピル）モルホリン−３−オン（３７５ｍｇ，０．５６２ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（５８ｍｇ，０．４２２ミリモル）と２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８１ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後で、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４７ｍｇ）をピンク色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.34-6.43 (m, 2H), 4.95-5.02 (m, 1H), 4.08-4.19 (m, 4H), 3.86-3.94 (m, 2H), 3.72 (d, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.40-3.51 (m, 3H), 3.22-3.33 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 1.45 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 497。

実施例８１：６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

３−ブロモ−５−フルオロベンゾトリフルオリド（１５．０ｇ，０．０６２モル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１３．３ｇ，０．０７４モル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１４．８ｇ，０．１５４モル）、ＢＩＮＡＰ（１．５ｇ，０．００２モル）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１．１ｇ，０．００１モル）のトルエン（２００ｍＬ）中の混合物をＮ_２下に撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やして濾過した。この濾液をＤＣＭ（１．０Ｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で連続的に洗浄してから、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１４．６ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オンの製造

８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１２．６ｇ，０．０４モル）、ギ酸（１２０ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（１２０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液（１００ｍＬ，２回）と塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄してから、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オン（７．０ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程３：６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オン（７．０ｇ．０．０２６モル）とＤＭＦＤＭＡ（７０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（５．１ｇ，０．０３２モル）とＫ_２ＣＯ_３（９．３ｇ，０．０６７モル）を加えた。この反応混合物を窒素下に撹拌しながら６０℃で２時間加熱してから、室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４．７ｇ）を淡黄色の固形物として得た。

工程４：６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

ＤＣＭ（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ，２．６６ミリモル）の撹拌溶液を−７０℃へ冷やして、この冷却溶液へＲｕＣｌ_３水和物（０．８０ミリモル）とＮａＩＯ_４の溶液（２５ｍＬＨ_２Ｏ中１．７１ｇ）を連続的に加えた。室温まで温めて室温で１６時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和水溶液で希釈して濾過した。この濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄してから無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程５：６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ，２．４７ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の冷却溶液へＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（８５１ｍｇ，７．４０ミリモル）を撹拌しながら加えた。生じる混合物をこの温度でさらに２０分間撹拌した後で、この混合物へＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（２．５ｍＬ，７．４０ミリモル）を滴下した。この添加後、この反応混合物を１０℃まで温めて、１０℃で１時間撹拌した。生じる混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.03 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 5.37 (q, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.54-3.69 (m, 1H), 3.13-3.29 (m, 2H), 1.55 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 390。

実施例８２：６−［３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（７０ｍｇ，０．２０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ１−ブロモメチル−２，２−ジフルオロシクロプロパン（５１ｍｇ，０．３０ミリモル）とＣｓ_２ＣＯ_３（１９２ｍｇ，０．５９ミリモル）を加えた。室温で１２時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.78 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.32-6.39 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.05-4.22 (m, 2H), 3.65-3.78 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 1H,) 3.19-3.38 (m, 2H), 2.02-2.19 (m, 1H), 1.56-1.68 (m, 1H), 1.45 (d, 3H), 1.21-1.37 (m, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 446。

実施例８３：２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イル−アセトアミド

２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸（７０ｍｇ，０．１７ミリモル）とＣＤＩ（３３ｍｇ，０．２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、生じる混合物へテトラヒドロフラン−３−アミン（４４ｍｇ，０．５ミリモル）を加えた。１０時間撹拌した後で、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イル−アセトアミド（１０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.05 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.77-6.90 (m, 1H), 6.42-6.53 (m, 1H), 6.26-6.40 (m, 1H), 4.92-5.05 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.65-4.05 (m, 5H), 3.45-3.59 (m, 1H), 3.30 (d, 2H), 2.25-2.43 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.48 (d, 3H); MS obsd. (ESI⁺)[(M+H)⁺]: 483。

実施例８４：２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−１−モルホリノ−エタノン

ＣＤＩ（３２．９ｍｇ，０．２ミリモル）とモルホリン（４４．３ｍｇ，０．５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を３時間撹拌した。次いで、生じる混合物へ２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸（７０ｍｇ，０．１７ミリモル）を加えた。室温で１０時間撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−１−モルホリノ−エタノン（１５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.50-6.57 (m, 1H), 6.35-6.48 (m, 1H), 4.92-5.05 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.44-3.81 (m, 10H), 3.26 (s, 2H), 1.47 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 483。

実施例８５：７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸エチル

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（４００ｍｇ，１．１３ミリモル）、７−ブロモヘプタン酸エチル（４００ｍｇ，１．６９ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（４６７ｍｇ，３．３８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で１０時間加熱した。この反応混合物を１０ｍＬＨ_２Ｏへ注いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸エチル（５００ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.05 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.37 (d, 2H), 4.92-5.04 (m, 1H), 4.00-4.20 (m, 4H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.45-3.58 (m, 1H), 3.22-3.39 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.37-1.58 (m, 7H), 1.27 (m, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 512。

実施例８６：７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸

ＴＨＦ（９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸エチル（４５０ｍｇ，８８０マイクロモル）の溶液へ水酸化リチウム（１０５ｍｇ，４．４ミリモル）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。室温で１０時間撹拌した後で、この反応混合物を１．０ＮＨＣｌで酸性化してから、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸（６０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.05 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.30-6.46 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.45-3.59 (m, 1H), 3.20-3.39 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.37-1.60 (m, 7H); MS obsd. (ESI⁺)[(M+H)⁺]: 484。

実施例８７：７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタンアミド

７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸（７０ｍｇ，０．１５ミリモル）とＣＤＩ（２８ｍｇ，０．１７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物へＮＨ_３（０．４ｍＬ，０．８ミリモル、イソプロピルアルコール中２．０Ｍ）を加えて、生じる混合物を室温で１０時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタンアミド（１８ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.31-6.46 (m, 2H), 5.53 (br. s, 2H), 4.97 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 2H), 3.64-3.80 (m, 1H), 3.42-3.59 (m, 1H), 3.16-3.39 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.36-1.59 (m, 7H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 483。

実施例８８：６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（７０ｍｇ，０．１９７ミリモル）、（ブロモメチル）シクロプロパン（７９．８ｍｇ，０．５９１ミリモル）、ＫＩ（３２．７ｍｇ，０．１９７ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（８１．７ｍｇ，０．５９１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で１０時間加熱した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.05 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.30-6.47 (m, 2H), 4.90-5.07 (m, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.65-3.77 (m, 1H), 3.42-3.60 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.32 (s, 1H), 0.61-0.74 (m, 2H), 0.31-0.45 (m, 2H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 410。

実施例８９：６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（７０ｍｇ，１９７マイクロモル）と炭酸カリウム（５５ｍｇ，３９４マイクロモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物へ４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０６ｍｇ，５９１マイクロモル）を加えた。撹拌しながら１１０℃で１時間加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やしてから、濾過した。この濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 9.05 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.44-6.33 (m, 2H), 4.98 (q, 1H), 4.04 (dd, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 3H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.46 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 454。

実施例９０：Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（８８８ｍｇ，２．５ミリモル）と炭酸カリウム（６９１ｍｇ，５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物へ（３−ブロモプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１９ｇ，５ミリモル）を加えた。撹拌しながら１１０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やしてから水で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物（１．５９ｇ）を濃褐色のオイルとして得た。粗生成物の１６０ｍｇを分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 9.05 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.44-6.36 (m, 2H), 4.99 (q, 1H), 4.85 (br. s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.73 (ddd, 1H), 3.50 (ddd, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.04 (quin, 2H), 1.48-1.44 (m, 12H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 513。

実施例９１：３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−アミン

ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（３０ｍＬ，３０ミリモル）へＮ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ，２．２５ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮して、粗生成物（１．２３ｇ）を茶褐色の固形物として得た。この茶褐色の固形物の１３０ｍｇを分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−アミン（１２ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 9.05 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.46-6.26 (m, 2H), 5.04 (d, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.38-3.15 (m, 4H), 2.30-2.15 (m, 2H), 1.44 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 413。

実施例９２：Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］アセトアミド

３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−アミン塩酸塩（１２０ｍｇ，０．２ミリモル）とＤＩＥＡ（７８ｍｇ，６００マイクロモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へ塩化アセチル（１９ｍｇ，２４０マイクロモル）を０℃で加えて、生じる混合物を室温で４時間撹拌してから、ＤＣＭと水の間で分配した。分離した水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−アセトアミド（４ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 9.06 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.45-6.35 (m, 2H), 4.99 (q, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 3H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.07 (quin, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.48 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 455。

実施例９３：Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］シクロプロパンスルホンアミド

３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−アミン塩酸塩（１２０ｍｇ，０．２ミリモル）とＤＩＥＡ（７８ｍｇ，６００マイクロモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へ塩化シクロプロパンスルホニル（３４ｍｇ，２４０マイクロモル）を０℃で加えた。生じる混合物を室温で４時間撹拌してから、ＤＣＭと水の間で分配した。分離した水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］シクロプロパンスルホンアミド（７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 9.08 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 6.64 (br. s., 1H), 6.50 (ddd, 1H), 5.07 (q, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.79 (td, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.44 (t, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 1H), 2.47 (tt, 1H), 2.13 (quin, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.25-1.17 (m, 2H), 1.02 (dd, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 517。

実施例９４：Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−２−メトキシ−エタンスルホンアミド

３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−アミン塩酸塩（１２０ｍｇ，０．２ミリモル）とＤＩＥＡ（１５５ｍｇ，１．２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ塩化２−メトキシエタンスルホニル（７６．１ｍｇ，４８０マイクロモル）を０℃で加えた。生じる混合物を室温で２時間撹拌してから、ＤＣＭと水の間で分配した。分離した水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−２−メトキシ−エタンスルホンアミド（８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 9.06 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.46-6.36 (m, 2H), 5.01 (q, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.34-3.28 (m, 4H), 2.12 (quin, 2H), 1.47 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 535。

実施例９５：４−クロロ−Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ブタンアミド

３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−アミン塩酸塩（２３９ｍｇ，０．４ミリモル）とＤＩＥＡ（３１０ｍｇ，２．４ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ塩化４−クロロブタノイル（１３５ｍｇ，９６０マイクロモル）を０℃で加えた。生じる混合物を室温で２時間撹拌してから、ＤＣＭと水の間で分配した。分離した水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物（３００ｍｇ）を得た。この粗生成物の１５０ｍｇを分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−クロロ−Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ブタンアミド（５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.99-8.90 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 -7.40 (m, 1H), 6.43-6.28 (m, 2H), 5.05 (d, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.22-2.75 (m, 8H), 2.24-2.10 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 3H), 1.17 (s, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 517。

実施例９６：１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン

４−クロロ−Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ブタンアミド（１４８ｍｇ，２００マイクロモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７．３ｍｇ，６００マイクロモル）を０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後で、生じる反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン（５．７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 9.06 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.44-6.35 (m, 2H), 5.00 (q, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.50 (m, 5H), 3.33-3.26 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.15-2.00 (m, 5H), 1.47 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 481。

実施例９７：３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホンアミド

工程１：塩化３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホニルの製造

３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホン酸（８０ｍｇ，０．１７ミリモル）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ_３（１２８ｍｇ，０．８４ミリモル）を加えた。撹拌しながら８５℃で６時間加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の塩化３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホニル（５０ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホンアミドの製造

塩化３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホニル（５０ｍｇ，０．１０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物へＮＨ_４ＯＨ（１ｍＬ）を０℃で滴下した。室温で１２時間撹拌した後で、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホンアミド（１３ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δ: 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.45 (M, 1H), 6.30-6.46 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.78 (br. s, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.73 (d, 1H), 3.45-3.59 (m, 1H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.18-3.34 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.46 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 477。

実施例９８：４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

工程１：４−（３−ブロモプロピル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，４．９９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の冷却溶液へＮａＨ（２４０ｍｇ，５．９９ミリモル，６０重量％）を０℃でゆっくり加えた。生じる混合物を室温まで温めて、９０分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ１，３−ジブロモプロパン（１．１ｇ，５．４９ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。室温でさらに３０分間撹拌した後で、この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、４−（３−ブロモプロピル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

４−（３−ブロモプロピル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，１．１２６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（１１７ｍｇ，０．８４７ミリモル）と２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（２００ｍｇ，０．５６３ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後で、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.44 (br. s, 1H), 6.37 (d, 2H), 4.98 (d, 1H), 4.01-4.20 (m, 4H), 3.58-3.78 (m, 5H), 3.38-3.54 (m, 3H), 3.20-3.36 (m, 2H), 2.06-2.19 (m, 2H), 1.32-1.57 (m, 12H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 596。

実施例９９：１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−２−オン

４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ，０．２３５ミリモル、実施例９８）の溶液をＥＡ中１．０ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）とともに室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−ピペラジン−２−オン（２５ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 10.18 (br. s, 2H), 9.01 (d, 2H), 8.90 (br. s, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 6.59-6.76 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.86-4.01 (m, 1H), 3.34-3.65 (m, 9H), 2.94-3.19 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.40 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 496。

実施例１００：３−［［３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チオラン１，１−ジオキシド

工程１：３−（ｐ−トリルスルホニルメチル）チオラン１，１−ジオキシドの製造

（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−メタノール（２００ｍｇ，１．３３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液へＥｔ_３Ｎ（２０２ｍｇ，２．００ミリモル）を加えて、塩化４−メチルベンゼンスルホニル（３０５ｍｇ，１．６０ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液の滴下を続けた。室温で１６時間撹拌した後で、生じる混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈してから、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ，２．０Ｍ）、及び塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、３−（ｐ−トリルスルホニルメチル）チオラン１，１−ジオキシド（２００ｍｇ）を無色のオイルとして得た。

工程２：３−［［３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チオラン１，１−ジオキシドの製造

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１５０ｍｇ，０．４２ミリモル）、３−（ｐ−トリルスルホニルメチル）−チオラン−１，１−ジオキシド（２００ｍｇ，０．６６ミリモル）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３４４ｍｇ，１．０６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［［３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チオラン１，１−ジオキシド（３３ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.34 (dd, 2.26 Hz, 1 H), 4.97 (q, 1H), 4.05-4.19 (m, 2H), 3.67-3.79 (m, 1H), 3.45-3.58 (m, 1H), 3.22-3.39 (m, 4H), 2.92-3.19 (m, 3H), 2.39-2.54 (m, 1H), 2.08-2.27 (m, 1H), 1.46 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 488。

実施例１０１：６−［３，４−ジフルオロ−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，２８１マイクロモル）、１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジン（１４９ｍｇ，８４４マイクロモル）、ＫＩ（４６．７ｍｇ，２８１マイクロモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（１１７ｍｇ，８４４マイクロモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で１０時間加熱した。次いで、生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.06 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.48-6.66 (m, 2H), 5.16-5.29 (m, 1H), 4.13-4.23 (m, 2H), 3.81-3.94 (m, 1H), 3.48-3.67 (m, 2H), 3.12-3.28 (m, 2H), 2.61-2.95 (m, 9H), 2.50 (s, 3H), 1.96-2.13 (m, 2H), 1.48 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 496。

実施例１０２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸メチル

工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタン酸の製造

アセトン（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中のＤＬ−ホモセリン（２．０ｇ，１６．７９ミリモル）、ＤＩＥＡ（４．３ｇ，３３．５８ミリモル）、及びＢｏｃ_２Ｏ（４．０ｇ，１８．４７ミリモル）の混合物を３０℃で１２時間撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮して粗製の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタン酸（４．０ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタン酸メチルの製造

粗製の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタン酸（４．０ｇ，０．０２モル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液へＣＨ_３Ｉ（５．８２ｇ，０．０４モル）をゆっくり加えた。この反応混合物を３０℃で１２時間撹拌してからＥＡ（２００ｍＬ）で希釈して、ＨＣｌ（１．０Ｍ，５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタン酸メチル（３．５ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルスルホニルオキシ−ブタン酸メチルの製造

２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタン酸メチル（５００ｍｇ，２．１４ミリモル）とＥｔ_３Ｎ（２８２ｍｇ，２．７９ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へ塩化メタンスルホニル（２３０ｍｇ，２．０１ミリモル）を−１５℃でゆっくり加えた。次いで、この反応混合物を０℃まで温めて、１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、ＨＣｌ（２０ｍＬ，１．０Ｍ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルスルホニルオキシ−ブタン酸メチル（４５０ｍｇ）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程４：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸メチルの製造

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（５００ｍｇ，１．４１ミリモル）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルスルホニルオキシ−ブタン酸メチル（４５０ｍｇ，１．４４ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（３５０ｍｇ，２．５３ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈して、塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸メチル（３１０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.32-6.44 (m, 2H), 5.40 (s, 0.5 H), 4.98 (q, 1H), 4.54 (s, 0.5 H), 4.06-4.22 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66-3.76 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 1H), 3.17-3.39 (m, 2H), 2.04-2.32 (m, 2H),1.42-1.47 (m, 12H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 571。

実施例１０３：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸

２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸メチル（１２０ｍｇ，０．２１ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へＬｉＯＨの水溶液（０．６ｍＬ，１．０Ｍ）を加えて、この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。生じる反応混合物をＨＣｌ（１．０Ｍ）でｐＨ３〜４へ酸性化してから、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸（４０ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.04 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.49-6.63 (m, 2H), 5.16-5.26 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 3.80-3.89 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.13-3.28 (m, 2H), 2.39-2.38 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.42 (s, 9 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 557。

実施例１０４：２−アミノ−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸

２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸（２９ｍｇ，０．０５２ミリモル）とＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ，４．０Ｍ）の混合物を１５℃で１６時間撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−アミノ−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸（７ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.04 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.62-6.58 (m, 2H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.33-4.13 (m, 2H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.47 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 457。

実施例１０５：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：２−テトラヒドロフラン−２−イルエタノールの製造

テトラヒドロフラン−２−酢酸エチルエステル（１．０ｇ，６．３２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃へ冷やして、この冷却溶液へＬｉＡｌＨ_４（４８０ｍｇ，１２．６４ミリモル）をゆっくり加えた。生じる混合物を１５℃で２時間撹拌した。この反応物を水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。生じる混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の２−テトラヒドロフラン−２−イルエタノール（６５０ｍｇ）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：４−メチルベンゼンスルホン酸２−テトラヒドロフラン−２−イルエチルの製造

２−テトラヒドロフラン−２−イルエタノール（６５０ｍｇ，５．５９６ミリモル）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液へＥｔ_３Ｎ（１．１３ｇ，１１．１９ミリモル）と塩化トシル（８５３ｍｇ，４．４８ミリモル）を加えた。この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。生じる混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させてから真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸２−テトラヒドロフラン−２−イルエチル（２９０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程３：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

４−メチルベンゼンスルホン酸２−テトラヒドロフラン−２−イルエチル（１００ｍｇ，０．２８１ミリモル）、２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１１４ｍｇ，０．４２２ミリモル）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（５７ｍｇ，０．４２２ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で１２時間加熱した。生じる反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.78 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.29-6.46 (m, 2H), 4.97 (q, 1H), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.00-4.11 (m, 1H), 3.89 (q, 1H), 3.67-3.81 (m, 2H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.19-3.37 (m, 2H), 1.89-2.13 (m, 5H), 1.51-1.64 (m, 1H), 1.43 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 454。

実施例１０６：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルフィニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

３−メチルチオプロパノール（５．０ｇ，４７．１ミリモル）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の撹拌混合物へＥｔ_３Ｎ（９．５ｇ，９４．２ミリモル）を加えて、塩化トシル（７．２ｇ，３７．７ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液の０℃での滴下を続けた。次いで、この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌してからＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、２ＮＮａＯＨ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して無色のオイルを得て、これをフラッシュカラムによって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピル（７．０ｇ）を無色のオイルとして得た。

工程２：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピル（８８ｍｇ，０．３４ミリモル）とＣｓ_２ＣＯ_３（１８３ｍｇ，０．５６ミリモル）を加えた。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈して、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物を茶褐色のオイルとして得た。これをフラッシュカラムによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得た。

工程３：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルフィニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ，０．０７９ミリモル）の混合物へオキソン（２４ｍｇ，０．０３９ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌してからＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈して、Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルフィニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７．６ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.03 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.27-6.48 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.09-4.34 (m, 2H), 3.63-3.81 (m, 1H), 3.41-3.57 (m, 1H), 3.17-3.39 (m, 2H), 2.81-3.07 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.34 (t, 2H), 1.45 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 460。

実施例１０７：４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−２−オン

工程１：６−［３−（３−ブロモプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８２ミリモル）、１，３−ジブロモプロパン（７０ｍｇ，０．３３８ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（６０ｍｇ，０．４２３ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を１５℃で１６時間撹拌した。生じる反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−［３−（３−ブロモプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ）を赤色の固形物として得た。

工程２：４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−２−オンの製造

６−［３−（３−ブロモプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２１０ミリモル）、ピペラジン−２−オン（４２ｍｇ，０．４２０ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（４６ｍｇ，０．３１５ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を１５℃で１６時間撹拌した。生じる反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−２−オン（５ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.05 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.34-6.43 (m, 2H), 6.22 (br. s, 1H), 4.97 (q, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.72 (dd, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.62-2.76 (m, 4H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.45 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 496。

実施例１０８：４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（４００ｍｇ，１．１３ミリモル）、４−（３−クロロプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８７ｍｇ，３．３８ミリモル）、ＫＩ（１８７ｍｇ，１．１３ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（４６７ｍｇ，３．３８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で１０時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラムによって精製して、白色の固形物（２００ｍｇ）を得た。この白色の固形物を分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.05 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.39-7.52 (m, 1H), 6.33-6.47 (m, 2H), 4.90-5.03 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 2H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.39-3.58 (m, 5H), 3.20-3.38 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 2H), 2.35-2.49 (m, 4H), 1.94-2.09 (m, 2H), 1.38-1.54 (m, 12H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 582。

実施例１０９：１−［４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−イル］エタノン

工程１：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩の製造

４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８９ｍｇ，１．０１ミリモル）とＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１．３Ｍ）（１３ｍＬ，１３ミリモル）の混合物を１０分間撹拌してから真空で濃縮して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩（４５０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：１−［４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−イル］エタノンの製造

６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩（１００ｍｇ，１９３マイクロモル）、無水酢酸（１０６ｍｇ，１．０４ミリモル）、及びピリジン（４５．８ｍｇ，５７９マイクロモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−イル］エタノン（３．６ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.05 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.38 (d, 2H), 4.89-5.05 (m, 1H), 4.04-4.20 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 3H), 3.41-3.60 (m, 3H), 3.18-3.37 (m, 2H), 2.39-2.73 (m, 6H), 1.89-2.19 (m, 5H), 1.46 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 524。

実施例１１０：６−［３，４−ジフルオロ−５−［３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩（１００ｍｇ，１９３マイクロモル）、無水メタンスルホン酸（３３．６ｍｇ，１９３マイクロモル）、及びピリジン（４５．８ｍｇ，５７９マイクロモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。生じる反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）へ注いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−［３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.06 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.31-6.47 (m, 2H), 4.86-5.05 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.62-3.77 (m, 1H), 3.45-3.61 (m, 1H), 3.22-3.42 (m, 6H), 2.81 (s, 9H), 1.96-2.15 (m, 2H), 1.36-1.52 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 560。

実施例１１１：６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

ＤＣＭ（１３５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ，５．９３ミリモル）の溶液へ塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（４０１ｍｇ，１．７８ミリモル）と過ヨウ素酸ナトリウム（３．８ｇ，１７．７９ミリモル）のＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）溶液を−７０℃で連続的に加えた。冷却浴を外して、この反応混合物をそのまま１５℃へ温めて、この温度で４８時間撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液でクエンチした後で、生じる混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ，粗製）を黒色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ，５．４ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液を−７０℃へ冷やした。この溶液へＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（２．３ｇ，１６．３ミリモル）に続いてＭｅＭｇＢｒのＥｔ_２Ｏ溶液（５．４ｍＬ，１６．３ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を０℃まで温めて、１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチして、生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６３ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.09 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79-3.91 (m, 1H), 3.56 (ddd, 1H), 3.23-3.40 (m, 2H), 1.52 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 478。

実施例１１２：６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：１−ブロモ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造

３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチルフェノール（１．５ｇ，９．１３ミリモル）、ヨードメタン（１．４３ｇ，１０ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（１．８９ｇ，１３．７ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら６０℃で３時間加熱した。次いで、生じる混合物を室温へ冷やして濾過した。この濾液を真空で濃縮して粗製の１−ブロモ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．９８ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：８−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ブロモ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ，１．９６ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２８１ｍｇ，１．９６ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７７ｍｇ，３．９２ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物へＰｄ_２（ｄｂａ）_３（７１．８ｍｇ，７８．４マイクロモル）とＲｕｐｈｏｓ（１８．３ｍｇ，３９．２マイクロモル）をＮ_２下に加えた。次いで、生じる混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の８−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オンの製造

８−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６００ｍｇ，１．８９ミリモル）を含有するフラスコへギ酸（７ｍＬ）とＨ_２Ｏ（７ｍＬ）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱してから、真空で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈してからＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて真空で濃縮して粗製の１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オン（５３０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程４：６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−オン（６００ｍｇ，２．２ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（３ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（３４８ｍｇ，２．２ミリモル）と炭酸カリウム（６０７ｍｇ，４．３９ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら９０℃で１時間加熱してから室温へ冷やして、フラッシュカラムによって精製して、６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ）を得た。

工程５：５−メトキシ−６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．３２ｇ，８２６マイクロモル）の溶液を−７８℃へ冷やした。次いで、この冷却溶液へＲｕＣｌ_３水和物（３４．３ｍｇ，１６５マイクロモル）とＮａＩＯ_４（３５３ｍｇ，１．６５ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液を連続的に加えた。生じる混合物を室温まで温めて３時間撹拌した。この反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチして、生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の５−メトキシ−６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．４３ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程６：６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

５−メトキシ−６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．４３ｇ，１．０３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を−７８℃へ冷やした。この冷却溶液へ三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（４３９ｍｇ，３．０９ミリモル）とＭｅＭｇＢｒの溶液（１．１ｍＬ，３．３ミリモル）を連続的に加えた。ＬＣ／ＭＳによるモニタリングで反応が完了した後で、この反応物を水でクエンチして、生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.54 (d, 3H), 3.23-3.41 (m, 2H), 3.53-3.64 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.89-3.98 (m, 1H), 5.14 (d, 1H), 6.59-6.68 (m, 2H), 6.79-6.86 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 1H), 8.74-8.88 (m, 1H), 8.99-9.11 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 402。

実施例１１３：１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］イミダゾリン−２−オン

工程１：６−［３−（３−クロロプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（２００ｍｇ，５６３マイクロモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５６ｍｇ，１．１３ミリモル）、及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（９７．５ｍｇ，６１９マイクロモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。生じる反応混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈してから、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−［３−（３−クロロプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ）を淡褐色の固形物として得た。

工程２：１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］イミダゾリン−２−オンの製造

６−［３−（３−クロロプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ，３７０マイクロモル）、イミダゾリン−２−オン（１２８ｍｇ，１．４８ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１４ｍｇ，２．２２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を撹拌しながら１００℃で１０時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）へ注いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］イミダゾリン−２−オン（５７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.40-7.49 (m, 1H), 6.31-6.45 (m, 2H), 4.91-5.08 (m, 1H), 4.46-4.60 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.68-3.80 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 3H), 3.34-3.46 (m, 4H), 3.21-3.32 (m, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.45 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] :482。

実施例１１４：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−３−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）、３−（２−ブロモエチル）テトラヒドロフラン（６０ｍｇ，０．３４ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（７０ｍｇ，０．５１ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を１５℃で１２時間撹拌した。生じる反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−３−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.78 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.29-6.46 (m, 2H), 4.96 (q, 1H), 4.03-4.13 (m, 2H), 3.98 (t, 1H), 3.89 (td, 1H), 3.67-3.82 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.19-3.37 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 1H), 1.84-2.02 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 1H), 1.45 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 454。

実施例１１５：３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

工程１：３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．５０ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液へＥｔ_３Ｎ（７５ｍｇ，０．７５ミリモル）を加えた。次いで、生じる混合物へ塩化トシル（８５ｍｇ，０．４５ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴下した。１５℃で１６時間撹拌した後で、生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈してから、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ，２．０Ｍ）、及び塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ，粗製）を淡黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（８７ｍｇ，０．２４ミリモル）、３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）−エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ，０．２９ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（６７ｍｇ，０．４９ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら６０℃で１２時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.05 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.27-6.45 (m, 2H), 4.96 (q, 1H), 3.99-4.14 (m, 4H), 3.63-3.77 (m, 3H), 3.42-3.56 (m, 1H), 3.18-3.38 (m, 2H), 2.71-2.86 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 12H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 539。

実施例１１６：６−［３−［２−（アゼチジン−３−イル）エトキシ］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９５ｍｇ，０．７１ミリモル）とＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ，４．０Ｍ）の混合物を１５℃で１２時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−［２−（アゼチジン−３−イル）エトキシ］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３４ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.04 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.47-6.62 (m, 2H), 5.13-5.27 (m, 1H), 4.09-4.22 (m, 4H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.80-3.91 (m, 1H), 3.47-3.59 (m, 1H), 3.08-3.28 (m, 3H), 2.12-2.24 (m, 2H), 1.46 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 439。

実施例１１７：１−［３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−イル］エタノン

６−［３−［２−（アゼチジン−３−イル）エトキシ］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．４６ミリモル）とＥｔ_３Ｎ（１３８ｍｇ，１．３７ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の撹拌溶液を０℃へ冷やして、この冷却溶液へ塩化アセチル（４３ｍｇ，０．５５ミリモル）をゆっくり加えた。次いで、生じる混合物を１５℃まで温めて、１６時間撹拌した。生じる反応混合物をＨ_２Ｏの添加によってクエンチして、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−イル］エタノン（１４ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.03 (d, 2H), 8.78 (s, 1H), 7.39-7.48 (m, 1H), 6.38 (ddd, 1H), 6.32 (dd, 1H), 4.96 (q, 1H), 4.29 (t, 1H), 4.16 (t, 1H), 3.99-4.13 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 2H), 3.42-3.54 (m, 1H), 3.19-3.37 (m, 2H), 2.78-2.93 (m, 1H), 2.05-2.22 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.38-1.50 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 481。

実施例１１８：６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−［３−［２−（アゼチジン−３−イル）エトキシ］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２６０ｍｇ，０．５５ミリモル）とＥｔ_３Ｎ（１６６ｍｇ，１．６４ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液へ塩化メタンスルホニル（９４ｍｇ，０．８２ミリモル）を０℃でゆっくり加えた。次いで、生じる混合物を１５℃まで温めて、０．５時間撹拌した。この反応物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチして、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.05 (d, 2H), 8.75-8.83 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.28-6.48 (m, 2H), 4.91-5.02 (m, 1H), 4.01-4.12 (m, 4H), 3.74-3.84 (m, 2H), 3.71-3.73 (m, 1H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.23-3.36 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 4H), 2.11-2.20 (m, 2H), 1.42-1.49 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 517。

実施例１１９：６−［３，４−ジフルオロ−５−（チエタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：チエタン−３−カルボニトリルの製造

２−（クロロメチル）チイラン（１５．０ｇ，１３８．１ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液へＫＣＮ（１４．２ｇ，２１８．４ミリモル）の水（６０ｍＬ）溶液を加えた。撹拌しながら５０℃で１６時間加熱した後で、生じる混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製のチエタン−３−カルボニトリル（８．２ｇ）を暗色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：チエタン−３−カルボン酸の製造

チエタン−３−カルボニトリル（７．２ｇ，７２．７ミリモル）と１０％ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。生じる混合物を３ＮＨＣｌでｐＨ＝１へ酸性化して、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、チエタン−３−カルボン酸（３．２ｇ）を暗色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：チエタン−３−イルメタノールの製造

チエタン−３−カルボン酸（１．０ｇ，８．４７ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液へＬｉＡｌＨ_４（６４４ｍｇ，１６．９ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を０℃で０．５時間撹拌して、この反応物を水（０．７ｍＬ）と１０％ＮａＯＨ（０．７ｍＬ）の添加によって連続的にクエンチした。生じる混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈して濾過した。この濾液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、チエタン−３−イルメタノール（４６０ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程４：４−メチルベンゼンスルホン酸チエタン−３−イルメチルの製造

チエタン−３−イルメタノール（５８０ｍｇ，５．５８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へＥｔ_３Ｎ（１．６９ｇ，１６．７ミリモル）を加えた。次いで、この混合物へ塩化トシル（１．０６ｇ，５．５８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を滴下した。生じる混合物を１０℃で１６時間撹拌してからＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ，１．０Ｍ）、及び塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸チエタン−３−イルメチル（６００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程５：６−［３，４−ジフルオロ−５−（チエタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

４−メチルベンゼンスルホン酸チエタン−３−イルメチル（３００ｍｇ，０．８５ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物へＣｓ_２ＣＯ_３（８３１ｍｇ，２．５５ミリモル）と２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（２２９ｍｇ，０．８８ミリモル）を連続的に加えた。生じる混合物を５０℃で１６時間撹拌してからＥＡ（１００ｍＬ）で希釈して、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（チエタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１７ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.34-6.46 (m, 2H), 4.98 (q, 1H), 4.18 (dd, 2H), 3.62-3.77 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.37 (t, 2H), 3.21-3.33 (m, 2H), 3.13 (ddd, 2H), 1.45 (d, 3H). MS obsd (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 442。

実施例１２０：３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チエタン１，１−ジオキシド

６−［３，４−ジフルオロ−５−（チエタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１８０ｍｇ，０．４１ミリモル）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液へオキソン（１２５ｍｇ，０．２０ミリモル）の水（３ｍＬ）溶液を０℃で加えた。生じる混合物を１０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応物をＮａ_２ＳＯ_３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチして、生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チエタン１，１−ジオキシド（１２．５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 1H) 8.80 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.45 (ddd, 1H), 6.30-6.40 (m, 1H), 4.98 (q, 1H), 4.21-4.40 (m, 4H), 4.01-4.15 (m, 2H), 3.69-3.79 (m, 1H), 3.43-3.58 (m, 1H), 3.20-3.37 (m, 2H), 3.04 (tot, 1H), 1.46 (d, 3H). MS obsd (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 474。

実施例１２１：６−（３，４−ジフルオロ−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ−フェニル）−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イルの製造

テトラヒドロフラン−３−オール（１７６ｍｇ，２ミリモル）、ＤＭＡＰ（２４．４ｍｇ，２００マイクロモル）、及びＤＩＥＡ（５１６ｍｇ，４ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へ塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（３８１ｍｇ，２ミリモル）を０℃で加えた。室温まで温めて室温で５時間撹拌した後で、生じる混合物をＥＡと塩水の間で分配した。有機層を分離させ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イル（８０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：６−（３，４−ジフルオロ−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ−フェニル）−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
（−）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（３０ｍｇ，８４．４マイクロモル、実施例４５）、４−メチルベンゼンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イル（３０ｍｇ，１２４マイクロモル）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（５５ｍｇ，１６９マイクロモル）のＤＭＦ中の混合物を撹拌しながら８０℃で１時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物をＥＡと水の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ−フェニル）−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１２ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.96-9.16 (m, 2H), 8.71-8.90 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.45 (ddd, 1H), 6.32-6.38 (m, 1H), 4.94-5.07 (m, 2H), 3.92-4.09 (m, 4H), 3.64-3.84 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.23-3.38 (m, 2H), 2.16-2.30 (m, 2H), 1.48 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 426。

実施例１２２：６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルの製造

（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２ｍｇ，１ミリモル）、ＤＭＡＰ（１２．２ｍｇ，０．１ミリモル）、及びＤＩＥＡ（２５８ｍｇ，２ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へ塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（１９０ｍｇ，１ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を室温まで温めて、室温で５時間撹拌した。次いで、この混合物をＥＡと塩水の間で分配した。有機層を分離させ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（９０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
（−）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（３０ｍｇ，８４．４マイクロモル、実施例４５）、４−メチルベンゼンスルホン酸（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（３０ｍｇ，１１７マイクロモル）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（５５ｍｇ，１６９マイクロモル）のＤＭＦ中の混合物を撹拌しながら８０℃で１時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物をＥＡと水の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.05 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.37-6.50 (m, 2H), 4.98 (q, 1H), 4.22-4.40 (m, 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 3.92-4.03 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.73 (ddd, 1H), 3.42-3.60 (m, 1H), 3.22-3.38 (m, 2H), 1.93-2.15 (m, 3H), 1.81-1.91 (m, 1H), 1.46 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 440。

実施例１２３、実施例１２４、及び実施例１２５：（＋）−６−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、（＋）−６−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、及び（＋）−６−（２，４−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２９０ｍｇ，８２５マイクロモル、実施例７３）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液へＮ−クロロスクシンイミド（１２１ｍｇ，９０８マイクロモル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌して分取用ＨＰＬＣによって精製して、（＋）−６−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）を黄色の固形物として、（＋）−６−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）を黄色の固形物として、そして（＋）−６−（２，４−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。

実施例１２３：（＋）−６−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.39 (dd, 3H), 2.90-3.16 (m, 2H), 3.40-3.56 (m, 1H), 3.67-3.82 (m, 1H), 3.90 (d, 3H), 4.82-4.94 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.97-9.05 (m, 2H), MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 420.［ａ］_Ｄ ^２０＝６１．６°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。

実施例１２４：（＋）−６−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:1.34 (d, 3H), 2.98-3.18 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.62-3.73 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.93-5.05 (m, 1H), 7.16-7.27 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.01 (d, 2H), MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 420.［ａ］_Ｄ ^２０＝２９．１°（０．０５５ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。

実施例１２５：（＋）−６−（２，４−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:1.35 (d, 3H), 3.03-3.19 (m, 2H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.64-3.77 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.97-5.11 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.01 (d, 2H), MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 420.［ａ］_Ｄ ^２０＝２８．０°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。

実施例１２６：６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（１００．０ｇ，０．５０モル）のＤＭＦＤＭＡ（２９９．０ｇ，２．５モル）溶液をＮ_２下に撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２．０Ｌ）に溶かして、生じる溶液へ２−アミジノピリミジン塩酸塩（８７．８ｇ，０．５５モル）とＫ_２ＣＯ_３（１７３．９ｇ，１．２６モル）を連続的に加えた。生じる混合物を撹拌しながら７０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２．０Ｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）と塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．７ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．７ｇ，０．１５モル）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液へＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１９０ｍＬ，４．０Ｍ）をゆっくり加えて、生じる混合物を１５℃で１６時間撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．０Ｌ）で希釈した。生じる混合物へ塩基性樹脂（５００ｇ，AMBERLYST(R)A21，ＣＡＳ番号：９０４９−９３−８，供給元：シグマ・アルドリッチ）を少量ずつ加えた。生じる混合物を１５℃でｐＨ＞７まで撹拌してから濾過して、固形物をＤＣＭ及びＭｅＯＨの混合溶媒（１０００ｍＬ，ｖ／ｖ＝１：１）で洗浄した。集めた濾液を真空で濃縮して、２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３９．０ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程３：６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８００ｍｇ，３．７５ミリモル）と２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン（６６８ｍｇ，３．７５ミリモル）の混合物をマイクロ波リアクターにおいて１８０℃で３０分間加熱した。生じる混合物をＤＣＭで希釈してカラムによって精製して、６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。

工程４：６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，８４６マイクロモル）の冷却溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ_３水和物（３８．１ｍｇ，１６９マイクロモル）に続いてＮａＩＯ_４（３６２ｍｇ，１．６９ミリモル）のＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を加えた。生じる混合物を室温まで温めて室温で一晩撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチした。生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かして、この溶液を−７０℃へ冷やした。この冷却溶液へ三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２１２μｌ，１．６９ミリモル）を加えて、生じる混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。次いで、生じる混合物へジメチル亜鉛のヘプタン溶液（２．５ｍＬ，２．５ミリモル）を加えた。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１９ｍｇ，５１．５マイクロモル）を薄黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 1.56-1.62 (m, 3H), 3.16 (br. s, 2H), 3.45-3.59 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.50-4.62 (m, 1H), 5.73-5.84 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 7.61-7.71 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.04 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 369。

実施例１２７、実施例１２８、及び実施例１２９：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、及び６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ピリジンと２，４−ジフルオロ−６−メトキシ−ピリジンの製造

２，４，６−トリフルオロピリジン（１００．０ｇ，０．７５モル）のＭｅＯＨ（１Ｌ）中の撹拌溶液へＭｅＯＮａ（８１．２ｇ，１．５モル）を０℃で加えた。５０℃で４８時間撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２Ｌ）で希釈して濾過した。この濾液を塩水（５００ｍＬ）で洗浄して、有機層を真空で濃縮して、２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ピリジンと２，４−ジフルオロ−６−メトキシ−ピリジンの混合物（８６．５ｇ）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：８−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンと８−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１１０．０ｇ，０．６１モル）のＤＭＦ（１Ｌ）中の撹拌溶液へ２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ピリジンと２，４−ジフルオロ−６−メトキシ−ピリジンの混合物（９３．３ｇ，０．６４モル）とＫ_２ＣＯ_３（２５３．９ｇ，１．８４モル）を加えた。９０℃で１２時間撹拌した後で、生じる混合物をＥＡ（２．５Ｌ）で希釈した。有機層をＨ_２Ｏ（１Ｌ）と塩水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物を黄色のオイルとして得た。このオイルをフラッシュカラムによって精製して、８−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンと８−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの混合物（１５０．０ｇ）を無色のオイルとして得た。

工程３：１−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オンと１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンと８−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１５０．０ｇ，０．５６モル）、ギ酸（７５０ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（７５０ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１．５Ｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）と塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、１−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オンと１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）ピペリジン−４−オン（１００．０ｇ）を無色のオイルとして得た。

工程４：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オンと１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）ピペリジン−４−オン（１００．０ｇ，０．４４モル）のＤＭＦＤＭＡ（１Ｌ）溶液を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。冷やした後で、生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．３Ｌ）に溶かしてから、この溶液へピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（８８．６ｇ，０．５６モル）とＫ_２ＣＯ_３（１６０．８ｇ，１．１６モル）を加えた。撹拌しながら８０℃で２時間加熱した後で、生じる反応混合物をＤＣＭ（１．５Ｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）と塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの混合物（１０５．０ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程５：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、及び６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

ＴＨＦ（３００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（９００ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの混合物（２１０．０ｇ，８８．７ミリモル）を−４０℃へ冷やした。この冷却溶液へＲｕＣｌ_３水和物（２．０ｇ，８．８７ミリモル）に続いてＮａＩＯ_４（５６．９ｇ，２６６．０ミリモル）のＨ_２Ｏ（７００ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。生じる混合物を−４０℃で１５分間撹拌してから２０℃まで温めて、２０℃で１２時間撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（４Ｌ）でクエンチして、生じる混合物を濾過した。この濾液をＥＡ（５Ｌ）で２回抽出した。有機層を合わせてから、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２Ｌ）と塩水（２Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、及び６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの粗製混合物（４２．０ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程６：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、及び６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、及び６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの混合物（４２．０ｇ，１１４．０ミリモル）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液を−７０℃へ冷やした。この冷却溶液へＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（４８．６ｇ，３４２．０ミリモル）を加えた。生じる混合物を−７０℃で１０分間撹拌した後で、この反応混合物へＭｅＭｇＢｒのＥｔ_２Ｏ溶液（１１４ｍＬ，３４２．０ミリモル）をゆっくり加えた。次いで、この反応混合物を−２０℃で１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）の添加によってクエンチした。生じる混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてから塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１８．１ｇ）を黄色の固形物として、６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２１ｍｇ）を淡黄色の固形物として、そして６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。

実施例１２７：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.00 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.70 (q, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.41-3.54 (m, 1H), 2.93-3.14 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 353。

実施例１２８：６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.71 (d, 1H), 4.32-4.46 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.47-3.60 (m, 1H), 3.23-3.34 (m, 2H), 1.60 (d, 3H), MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 479。

実施例１２９：６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.10 (d, 1H), 3.92-4.03 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.51-3.63 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 353。

実施例１３０と実施例１３１：（−）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（−）−６−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ，３７０マイクロモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かして、Ｎ−クロロスクシンイミド（５９．３ｍｇ，４４４マイクロモル）を撹拌しながら加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を淡黄色の固形物として、そして（−）−６−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。

実施例１３０：（−）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 1.40 (d, 3H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.66-3.75 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.98-5.09 (m, 1H), 6.58-6.70 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.05 (d, 2H), MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]:３８６［ａ］_Ｄ ^２０＝−７．２°（０．２５ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）；
実施例１３１：（−）−６−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 1.38 (d, 3H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.28-3.45 (m, 2H), 3.69 (ddd, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.90 (s, 4H), 4.95-5.11 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.05 (d, 2H), MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 386,［ａ］_Ｄ ^２０＝−１．５°（０．２６５ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。

実施例１３２：３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

工程１：３−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２０ｍｇ，２．７８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へ塩化トシル（５２９ｍｇ，２．７８ミリモル）とトリエチルアミン（３６３ｍｇ，０．５ｍＬ，３．５９ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮して粗製の３−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５０ｍｇ）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（９８９ｍｇ，２．７８ミリモル）、３−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５０ｍｇ，２．７８ミリモル）、及び炭酸カリウム（３８５ｍｇ，２．７８ミリモル）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら７０℃で一晩加熱した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:1.43-1.50 (m, 12H), 2.96-3.08 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.46-3.58 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.78-3.87 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.99 (d, 1H), 6.36-6.48 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.06 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 525。

実施例１３３：６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの製造

３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン（４．０ｇ，２０．５ミリモル）のＨ_２ＳＯ_４（９０ｍＬ，３０％）中の混合物を０℃へ冷やして、この冷却混合物へＮａＮＯ_２（２．８３ｇ，４１．０ミリモル）を加えた。０℃で０．５時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＣｕＢｒ（５．８６ｇ，４１．０ミリモル）とＣｕＢｒ_２（９．１４ｇ，４１．０ミリモル）のＨＢｒ（５０ｍＬ）溶液へ加えた。次いで、生じる混合物を１０℃で１６時間撹拌し、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．９ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．９ｇ，１６．２ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（４．２４ｇ，１６．４ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（３．８９ｇ，４０．５ミリモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（１２０ｍｇ）、及びＰｄ_２ｄｂａ_３（８０ｍｇ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物を脱気して、窒素下に撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。この混合物を真空で濃縮して、残渣をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。生じる溶液を水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．６ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程３：１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オンの製造

ギ酸（１５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．６ｇ，５．０モル）の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（９３０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程４：６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（８３０ｍｇ．３．００ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１００℃で４時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かして、この溶液へ２−アミジノピリミジン塩酸塩（５００ｍｇ，３．１５ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（９１１ｍｇ，６．６ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら６０℃で２時間加熱してから、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８００ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。

工程５：６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

ＤＣＭ（１６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．５１１ミリモル）の溶液を−５０℃へ冷やした。この冷却溶液へＲｕＣｌ_３水和物（３４ｍｇ，０．１５３ミリモル）に続いてＮａＩＯ_４（３２８ｍｇ，１．５３３ミリモル）のＨ_２Ｏ（４ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。生じる混合物を１５分間撹拌してから、撹拌しながら１５℃まで１６時間温めた。この反応物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、生じる混合物を濾過した。この濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１９０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程６：６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（粗製の１９０ｍｇ，０．５１１ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を−７０℃へ冷やした。この冷却溶液へＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１４５ｍｇ，１．０２ミリモル）とＭｅＭｇＢｒ（０．５ｍＬ，１．５３ミリモル）を連続的に加えた。次いで、この反応混合物を０℃まで温めて、１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチして、生じる混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４６ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.03 (q, 1H), 3.57-3.73 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 1H), 2.95-3.03 (m, 1H), 1.39 (d, 3H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 406。

実施例１３４：６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（４．０ｇ，２２．３ミリモル）、１−ブロモ−３−フルオロ−５−メチルベンゼン（５．０５ｇ，２６．７ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４０８ｍｇ，４４５マイクロモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（４１６ｍｇ，８９１マイクロモル）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１８．１ｇ，５５．７ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１２０℃で１５時間加熱した。生じる反応混合物をセライトに通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５．０ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：１−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５．０ｇ，１９．９ミリモル）、ギ酸（３６ｍＬ）、及び水（３６ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で１０時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈して、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、１−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）ピペリジン−４−オン（４．０ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：（３Ｅ）−３−（ジメチルアミノメチレン）−１−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペリジン−４−オン（４ｇ，１９．３ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１１．５ｇ，９６．５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）へ注いで、生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の（３Ｅ）−３−（ジメチルアミノメチレン）−１−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）ピペリジン−４−オン（４．５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の反応工程に使用した。

工程４：６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

（３Ｅ）−３−（ジメチルアミノメチレン）−１−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）ピペリジン−４−オン（４．５ｇ，１７．２ミリモル）、ピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（４．０８ｇ，２５．７ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（７．１１ｇ，５１．５ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．７ｇ）を茶褐色のオイルとして得た。

工程５：６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，１．２４ミリモル）の冷却溶液へ塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（２８．１ｍｇ，１２４マイクロモル）と過ヨウ素酸ナトリウム（５３２ｍｇ，２．４９ミリモル）の水（２０ｍＬ）溶液を−７０℃で連続的に加えた。生じる混合物を−７０℃で５分間撹拌した。冷却浴を外して、この反応混合物をそのまま室温へ温めて室温で２時間撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチして、生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ）を黒色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の反応工程に使用した。

工程６：６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，８５４マイクロモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ（ジエチルオキソニオ）トリフルオロホウ酸塩（２４２ｍｇ，１．７１ミリモル）を−７０℃で加えた。この反応混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ臭化メチルマグネシウムのＥｔ_２Ｏ溶液（３．４ｍＬ，３．４ミリモル）を−７０℃で加えた。生じる混合物を−７０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチして、生じる反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２及びメタノールの混合物（１０ｍＬ，ｖ／ｖ＝４／１）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２６ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.38-7.52 (m, 1H), 6.32-6.64 (m, 3H), 4.98-5.20 (m, 1H), 3.76-3.94 (m, 1H), 3.46-3.64 (m, 1H), 3.18-3.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (d, 3H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 336。

実施例１３５：２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン

工程１：２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジンの製造

６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン（１．５ｇ，９．１４ミリモル）、３−ブロモ−５−フルオロアニソール（１．８８ｇ，９．２４ミリモル）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（２．１９ｇ，２２．８５ミリモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（２２０ｍｇ）、及びＰｄ_２ｄｂａ_３（２００ｍｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を脱気し、窒素下に撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。生じる混合物を濾過した。この濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（１．２ｇ）を淡黄色の固形物として得た。

工程２：２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジンの製造

ＴＨＦ（７．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（１．０ｇ，３．４７ミリモル）の溶液を−５０℃へ冷やした。この冷却溶液へＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏ（２４ｍｇ，０．１０４ミリモル）とＮａＩＯ_４（１．４８ｇ，６．９４ミリモル）のＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）溶液を連続的に加えた。生じる混合物を−５０℃で１５分間撹拌してから１５℃まで温めて、さらに３時間撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチして濾過した。この濾液をＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（９００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジンの製造

−７０℃へ冷やした、粗製の２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（粗製の９００ｍｇ，３．４７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（９９０ｍｇ，６．９４ミリモル）とＭｅＭｇＢｒ（３．５ｍＬ，１０．４ミリモル）を連続的に加えた。次いでこの反応混合物を０℃まで温めて１時間撹拌した。次いでこの反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチして、生じる混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（３００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。

工程４：７−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−オールの製造

２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（３００ｍｇ，０．９９３ミリモル）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＨＢｒ（０．５ｍＬ）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら７０℃で１６時間加熱してから、真空で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の７−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−オール（２５０ｍｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程５：トリフルオロメタンスルホン酸［７−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−イル］の製造

７−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−オール（８ｍｇ，０．０２８ミリモル）のピリジン（０．１ｍＬ）溶液へＴｆ_２Ｏ（３９ｍｇ，０．１４ミリモル）を０℃で加えた。次いで、この混合物を１５℃で１６時間撹拌して、真空で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸［７−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−イル］（８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。

工程６：２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジンの製造

トリフルオロメタンスルホン酸［７−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−イル］（５ｍｇ，０．０１７ミリモル）、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１０ｍｇ，０．０２６）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１ｍｇ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中の混合物をマイクロ波リアクターにおいて撹拌しながら１３０℃で６０分間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（３．１ｍｇ）をピンク色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ:8.95 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.34-6.45 (m, 2H), 6.14 (dt, 1H), 5.20 (d, 1H), 3.76-3.85 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 1H), 2.98-3.22 (m, 2H), 1.51 (d, 3H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 351。

実施例１３６：２−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン

工程１：トリフルオロメタンスルホン酸［７−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−８−メチル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−１，５，６，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］の製造

７−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−オール（２５０ｍｇ，０．８６８ミリモル）のピリジン（３．０ｍＬ）溶液へＴｆ_２Ｏ（１．２２ｇ，４．３４ミリモル）を０℃で加えた。２５℃で１６時間撹拌した後で、生じる混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸［７−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−８−メチル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−１，５，６，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］（２２０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：７−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−オールの製造

トリフルオロメタンスルホン酸［７−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−８−メチル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−１，５，６，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］（２２０ｍｇ，０．３４８ミリモル）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液へｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（１１２ｍｇ，１．０４６ミリモル）を加えた。生じる混合物を２５℃で３０分間撹拌してからＥＡ（１００ｍＬ）で希釈して、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、７−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−オール（９０ｍｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：トリフルオロメタンスルホン酸［７−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−イル］の製造

７−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−オール（８０ｍｇ，０．２１９ミリモル）とＥｔ_３Ｎ（６６ｍｇ，０．６５７ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液へＰｈＮＴｆ_２（１１７ｍｇ，０．３２９ミリモル）を０℃で加えた。２５℃で１６時間撹拌した後で、生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸［７−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−イル］（７０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。

工程４：２−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジンの製造

トリフルオロメタンスルホン酸［７−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−イル］（７０ｍｇ，０．１４１ミリモル）、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（７８ｍｇ，０．２１１）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）中の混合物をマイクロ波リアクターにおいて撹拌しながら１３０℃で１時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（１０．４ｍｇ，収率：１７．３％）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.93 (d, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.60 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 6.35-6.42 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.13 (q, 1H), 3.74-3.93 (m, 4H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.01-3.22 (m, 2H), 1.59 (d, 3H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 428。

実施例１３７：６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

工程１：８−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（８ｇ，４４．５ミリモル）、１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（１３．６ｇ，５３．４ミリモル）、ＣｕＩ（１．７ｇ，８．９１ミリモル）、Ｌ−プロリン（５．１３ｇ，４４．５ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（１８．５ｇ，１３４ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で１５時間加熱した。生じる反応混合物をセライトに通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５．３ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５．３ｇ，１６．８ミリモル）、ギ酸（３６ｍＬ）、及び水（３６ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で１０時間加熱した。次いで、この混合物を真空で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈して、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（４ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：（３Ｅ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３−（ジメチルアミノメチレン）ピペリジン−４−オンの製造

１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン（４ｇ，１４．７ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（８．７６ｇ，７３．５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）へ注いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の（３Ｅ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３−（ジメチルアミノメチレン）ピペリジン−４−オン（４．５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の反応工程へ使用した。

工程４：６−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

（３Ｅ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３−（ジメチルアミノメチレン）ピペリジン−４−オン（４．５ｇ，１３．８ミリモル）、ピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２．６２ｇ，１６．５ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（５．７ｇ，４１．３ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗製の６−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４ｇ）を茶褐色のオイルとして得た。

工程５：６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

トルエン（１５ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の６−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ，３．８８ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６３．４ｍｇ，７７．７マイクロモル）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（８６２ｍｇ，５．８３ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（１．６１ｇ，１１．７ミリモル）の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得た。

工程６：６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，２８８マイクロモル）の溶液へ塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（６．４９ｍｇ，２８．８マイクロモル）とＮａＩＯ_４（２４６ｍｇ，１．１５ミリモル）の水（８ｍＬ）溶液を−７０℃で連続的に加えた。生じる混合物を室温で１時間撹拌して、この反応物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液の添加によってクエンチした。次いで、生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物（８０ｍｇ）を茶褐色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程７：６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ，２１２マイクロモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ（ジエチルオキソニオ）トリフルオロホウ酸塩（１８１ｍｇ，１．２７ミリモル）を−７０℃で加えた。この反応混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ臭化メチルマグネシウムのＥｔ_２Ｏ溶液（１．３ｍＬ，１．３ミリモル）を−７０℃で加えた。生じる混合物を−７０℃で２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチして、生じる混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２及びメタノールの混合物（ｖ／ｖ＝４：１，１０ｍＬ）で２回抽出した。次いで、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．３ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.06 (br. s, 2H), 8.83 (br. s., 1H), 7.48 (t, 1H), 6.44-6.63 (m, 2H), 6.25 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 3.79-3.95 (m, 1H), 3.48-3.62 (m, 1H), 3.21-3.38 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.54 (d, 3H), 1.00 (dd, 2H), 0.72 (dd, 2H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 362。

実施例１３８と実施例１３９：（−）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（＋）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，８５１マイクロモル、実施例１２７）をＳＦＣによってキラル分割して、（−）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１３４ｍｇ）を薄黄色の固形物として、そして（＋）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１３１ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。

実施例１３８：（−）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.59 (d, 3H), 3.25-3.32 (m, 2H), 3.44-3.56 (m, 1H), 4.35-4.47 (m, 1H), 5.63-5.76 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.78-8.91 (m, 1H), 8.99-9.11 (m, 2H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 353.［ａ］_Ｄ ^２０＝−１１７．２°（０．０６１４ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。

実施例１３９：（＋）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.59 (d, 3H), 3.25-3.32 (m, 2H), 3.44-3.57 (m, 1H), 4.35-4.47 (m, 1H), 5.64-5.74 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.79-8.89 (m, 1H), 9.05 (d, 2H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 353。

実施例１４０：６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（１００．０ｇ，０．５０モル）のＤＭＦＤＭＡ（２９９．０ｇ，２．５モル）溶液を窒素下に撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２．０Ｌ）に溶かして、この溶液へ２−アミジノピリミジン塩酸塩（８７．８ｇ，０．５５モル）とＫ_２ＣＯ_３（１７３．９ｇ，１．２６モル）を連続的に加えた。生じる混合物を撹拌しながら７０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２．０Ｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）と塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．７ｇ）を黄色の固形物として得た。

２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．７ｇ，０．１５モル）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液へＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１９０ｍＬ，４．０Ｍ）をゆっくり加えて、この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（１．０Ｌ）で希釈した。生じる混合物へ塩基性樹脂（５００ｇ，AMBERLYST(R) A21）を少量ずつ加えた。生じる混合物を１５℃でｐＨ＞７まで撹拌してから、濾過した。得られた固形物をＤＣＭ及びＭｅＯＨの混合物（１２００ｍＬ，ｖ／ｖ＝１：１）で洗浄した。集めた濾液を真空で濃縮して、２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３９．０ｇ，等しい同等物）を黄色の固形物として得た。

工程３：６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５．６ｇ，０．０３モル）、２，４−ジクロロ−６−メトキシピリジン（６．７ｇ，０．０３モル）、及びＫ_２ＣＯ_３（１３．０ｇ，０．０９４モル）のＮＭＰ（１００ｍＬ）中の混合物を窒素下に撹拌しながら１３０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。生じる混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーと分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ）を白色の固形物として、そして６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４５０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。

工程４：６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

−７０℃へ冷やした、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，１．１３ミリモル）の溶液へＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏ（２５ｍｇ，０．１１ミリモル）とＮａＩＯ_４（７２３ｍｇ，３．３８ミリモル）のＨ_２Ｏ（７ｍＬ）溶液を連続的に加えた。生じる混合物を−７０℃で１５分間撹拌してから２５℃まで温めて、２５℃で６時間撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。生じる混合物を濾過した。この濾液をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１４０ｍｇ，粗製）を黒色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程５：６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

−６０℃へ冷やした、６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１４０ｍｇ，０．３６ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液へＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１５５ｍｇ，１．０９ミリモル）とＭｅＭｇＢｒ（０．４ｍＬ，１．０９ミリモル）を連続的に、そしてゆっくり加えた。この反応混合物を−３０℃まで温めて、−３０℃で０．５時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）でクエンチして、生じる混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.00-9.06 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.42-6.49 (m, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.76 (q, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 369。

実施例１４１：６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

−７０℃へ冷やした、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．４２ミリモル）の溶液へＲｕＣｌ_３水和物（１０ｍｇ，０．０４２ミリモル）とＮａＩＯ_４（２７１ｍｇ）のＨ_２Ｏ（３ｍＬ）溶液を連続的に、そしてゆっくり加えた。生じる混合物を−７０℃で１５分間撹拌してから室温まで温めて、室温で６時間撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、この混合物を濾過した。この濾液をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７４ｍｇ，粗製）を黒色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

−６０℃へ冷やした、６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７４ｍｇ，０．１９ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液へＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（８２ｍｇ，０．５８ミリモル）とＭｅＭｇＢｒのＥｔ_２Ｏ溶液（０．２ｍＬ，０．５８ミリモル）を連続的に、そしてゆっくり加えた。この反応混合物を−２０℃まで温めて、０．５時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチして、ＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 8.99-9.09 (m, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.36 (q, 1H), 4.13 (dt, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.52-3.64 (m, 1H), 3.14- 3.23 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 369。

実施例１４２：６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２，４，６−トリフルオロピリジン（１．５ｇ，１１．４ミリモル）のトルエン（２１ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（３．３ｇ，２２．５ミリモル）と２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．３ｇ，１４．７ミリモル）を加えた。次いで、この反応容器を密閉して、マイクロ波リアクターにおいて１２０℃で１時間加熱した。生じる混合物を室温へ冷やし、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈して塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．３ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ，３ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液へ用時調製したＮａＯＭｅ溶液（Ｎａ（７０ｍｇ，３ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かすことによって調製する）を加えた。生じる混合物をマイクロ波リアクターにおいて８０℃で１時間撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチして真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．４ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程３：６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

−４０℃へ冷やした、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６．４ｍＬ）中の６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．６ミリモル）の溶液へＲｕＣｌ_３水和物（１３．２ｍｇ，０．０６ミリモル）とＮａＩＯ_４（３８４ｍｇ，１．８ミリモル）のＨ_２Ｏ（２．４ｍＬ）溶液を連続的に、そしてゆっくり加えた。生じる混合物を１５分間撹拌してから２０℃まで温めて、２０℃で６時間撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチして濾過した。この濾液をＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程４：６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

−４０℃へ冷やした、６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２２１ｍｇ，０．６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（２０７ｍｇ，１．８ミリモル）とＣＨ_３ＭｇＢｒのＥｔ_２Ｏ溶液（０．６ｍＬ，１．８ミリモル）を連続的に加えた。次いで、この反応混合物を０℃まで温めて、０℃で１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチして、生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１４．５ｍｇ）を得て、生成した。¹H NMR (400 MHz メタノール-d₄)δ: 9.06-9.04 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.23-4.25 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 1.62-1.60 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 353。

実施例１４３：６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノールの製造

６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ，３．４２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液へ三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（１７．１ｍＬ，１７．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、ＭｅＯＨで、０℃でクエンチした。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。水層を分離させて、ＤＣＭ及びＭｅＯＨの混合物（ｖ／ｖ＝５，５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１．２ｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（４００ｍｇ，１．１９ミリモル）、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（５１６ｍｇ，３．５６ミリモル）、及び炭酸カリウム（３２８ｍｇ，２．３７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で一晩加熱した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を淡褐色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 1.50 (d, 3H), 3.06-3.28 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.86-4.00 (m, 1H), 4.24 (d, 2H), 5.17-5.33 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 6.45 (s, 2H), 7.55-7.71 (m, 1H), 8.78-8.91 (m, 1H), 8.96-9.10 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 402。

実施例１４４：６−［３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（４００ｍｇ，１．１９ミリモル）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（７４７ｍｇ，３．５６ミリモル）、及び炭酸セシウム（１．１６ｇ，３．５６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で一晩加熱した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を淡褐色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 1.54 (d, 3H), 3.07-3.27 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 1H), 4.56 (q, 2H), 5.30 (d, 1H), 6.18-6.29 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 7.60- 7.73 (m, 1H), 8.80-8.95 (m, 1H), 8.99-9.12 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 420。

実施例１４５：６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（４００ｍｇ，１．１９ミリモル）、（ブロモメチル）シクロプロパン（１６０ｍｇ，１．１９ミリモル）、及び炭酸セシウム（１．１６ｇ，３．５６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で一晩加熱した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 0.04-0.19 (m, 2H), 0.38 (dd, 2H), 0.92-1.09 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 2.83-3.04 (m, 2H), 3.22-3.36 (m, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.62-3.75 (m, 1H), 4.92-5.05 (m, 1H), 5.83-5.94 (m, 1H), 6.14 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.79 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 392。

実施例１４６と実施例１４７：（−）−６−（５−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（−）−６−（３−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
（−）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，２８４マイクロモル、実施例１３８）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液へＮ−クロロスクシネート（４５．５ｍｇ，３４１マイクロモル）を加えた。この混合物を５０℃で一晩加熱して撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−６−（５−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５ｍｇ）を薄黄色の固形物として、そして（−）−６−（３−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。

実施例１４６：（−）−６−（５−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 1.59-1.66 (m, 3H), 3.12-3.24 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 3H), 4.50-4.65 (m, 1H), 5.72-5.84 (m, 1H), 6.38-6.44 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 8.87-8.94 (m, 1H), 9.05 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 387.［ａ］_Ｄ ^２５＝−５７．７°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例１４７：（−）−６−（３−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 1.64 (d, 3H), 3.04-3.15 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.63-3.75 (m, 1H), 4.03-4.14 (m, 1H), 5.31-5.42 (m, 1H), 6.38-6.42 (m, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 8.80-8.86 (m, 1H), 9.03 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 387.［ａ］_Ｄ ^２５＝−１．８°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例１４８、実施例１４９、及び実施例１５０：６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、及び６−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，６−ジフルオロ−ピリジンと４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，６−ジフルオロ−ピリジンの製造

２，２−ジフルオロエタノール（６１７ｍｇ，７．５１ミリモル）のＴＨＦ溶液へ水素化ナトリウム（３０１ｍｇ，７．５１ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を１５分間撹拌した後で、生じる混合物へ２，４，６−トリフルオロピリジン（１．０ｇ，７．５１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。生じる反応混合物を室温まで温めて、室温で一晩撹拌した。次いで、この反応物をＨ_２Ｏでクエンチして、ＥＡ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，６−ジフルオロピリジンと２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，６−ジフルオロ−ピリジン（１．２ｇ，６．１５ミリモル）の混合物を淡黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、及び６−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，１．７６ミリモル）、４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，６−ジフルオロピリジンと２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，６−ジフルオロピリジン（工程１の生成物、１．０３ｇ，５．２８ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ，１．７６ミリモル）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の混合物を１１０℃まで加熱して１５時間撹拌した。次いで、生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ）を淡黄色の固形物として、６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ）を淡黄色の固形物として、そして６−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。

実施例１４８：６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１４８）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.82-9.07 (m, 3H), 7.55-7.77 (m, 1H), 6.22-6.58 (m, 2H), 5.95-6.10 (m, 1H), 5.65-5.84 (m, 1H), 4.33-4.71 (m, 3H), 3.41-3.59 (m, 1H), 2.93-3.19 (m, 2H), 1.53 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 403。

実施例１４９：６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１４９）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.84-9.10 (m, 3H), 7.57-7.75 (m, 1H), 6.23-6.64 (m, 2H), 5.98-6.16 (m, 1H), 5.61-5.82 (m, 1H), 4.31-4.58 (m, 3H), 3.38-3.56 (m, 1H), 2.87-3.16 (m, 2H), 1.52 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 403。

実施例１５０：６−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１５０）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.00 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.12-6.55 (m, 3H), 5.46 (br d, 1H), 4.37-4.58 (m, 2H), 4.08-4.27 (m, 1H), 3.48-3.65 (m, 1H), 2.91-3.19 (m, 2H), 1.52 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 403。

実施例１５１：６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２，４，６−トリフルオロピリジン（１．５ｇ，１１．４ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（２．８ｇ，２０．３ミリモル）と２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．１ｇ，１４．７ミリモル）を加えた。この混合物をマイクロ波リアクターにおいて１３０℃まで１時間加熱した。生じる反応混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーと分取用ＨＰＬＣによって連続的に精製して、６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６５０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

−４０℃へ冷やした、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ，９．１９ミリモル）の溶液へＲｕＣｌ_３水和物（１４５ｍｇ，０．６４ミリモル）とＮａＩＯ_４（５．９ｇ，２７．６ミリモル）のＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）溶液を−４０℃で連続的に加えた。生じる混合物を同じ温度で１５分間撹拌してから、そのまま２０℃へ温めて、２０℃で６時間撹拌した。次いで、この反応物をＮａ_２ＳＯ_３の飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。生じる混合物を濾過した。この濾液をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させてから真空で濃縮して粗製の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．２ｇ，粗製）を黒色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ，８．４ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液へＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（６．０ｇ，４２．１ミリモル）を−７０℃で加えた。生じる混合物を−７０℃で１０分間撹拌してから、この混合物へＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１４．０ｍＬ，４２．１ミリモル）を加えた。生じる混合物をそのまま０℃まで温めて、０℃で１時間撹拌した。この反応物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした後で、生じる混合物をＥＡ（２００ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）の間で分配した。分離させた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ）を淡黄色の固形物として得た。

工程４：６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

テトラヒドロピラン−４−メタノール（４１ｍｇ，０．３５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液へＮａＨ（１４ｍｇ，０．３５ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌してから、この混合物へ６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えた。８０℃で６時間撹拌した後で、生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.68 (q, 1H), 4.33-4.45 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.38-3.55 (m, 3H), 3.22-3.30 (m, 2H), 1.99-2.15 (m, 1H), 1.75 (d, 2H), 1.57 (m, 3H), 1.41-1.53 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 437。

実施例１５２：６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

シクロプロパンメタノール（２６ｍｇ，０．３５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液へＮａＨ（１４ｍｇ，０．３５ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、この混合物へ６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃で６時間加熱してから、ＥＡ（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.02 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.40-3.55 (m, 1H), 3.15-3.32 (m, 2H), 1.57 (d, 3H), 1.15-1.35 (m, 1H), 0.62-0.73 (m, 2H), 0.30-0.41 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 393。

実施例１５３：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．６６３ミリモル、実施例１を参照のこと）と２，６−ジフルオロ−４−メトキシピリジン（３８５ｍｇ，２．６５ミリモル）の混合物を１１０℃で１５時間加熱して撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.70 (s, 2H), 8.35-8.46 (m, 1H), 7.82-7.98 (m, 1H), 7.33-7.52 (m, 1H), 6.07-6.25 (m, 1H), 5.70-5.85 (m, 1H), 5.47-5.67 (m, 1H), 4.28-4.49 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.30-3.50 (m, 1H), 2.90-3.13 (m, 2H), 1.47 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 352。

実施例１５４：６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

テトラヒドロ−３−フランメタノール（３６ｍｇ，０．３５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液へＮａＨ（１４ｍｇ，０．３５ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌してから、この反応混合物へ６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃で６時間加熱してから、ＥＡ（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１８ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.34-4.49 (m, 1H), 3.86-4.05 (m, 4H), 3.65-3.84 (m, 2H), 3.42-3.57 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 2H), 2.66-2.81 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.74 (m, 6.27 Hz, 1H), 1.59 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 423。

実施例１５５：（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸
工程１：２，６−ジフルオロピリジン−４−オールの製造

２，６−ジフルオロ−４−メトキシピリジン（１０ｇ，６８．９ミリモル）と三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（１．３３ｋｇ，５００ｍｌ，５００ミリモル）の混合物を撹拌しながら６０℃で一晩加熱した。生じる反応混合物を−７０℃へ冷やして、この反応物をＭｅＯＨでクエンチした。生じる混合物を真空で濃縮して、２，６−ジフルオロピリジン−４−オール（７．３ｇ，５５．７ミリモル）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：７−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ヘプタン酸メチルの製造

２，６−ジフルオロピリジン−４−オール（１．００ｇ，７．６３ミリモル）、無水炭酸カリウム（２．５１ｇ，１８．２ミリモル）、及び７−ブロモペンタン酸メチル（１．３５ｇ，６．０５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１０時間撹拌した。生じる反応混合物を室温へ冷やして、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ヘプタン酸メチル（１．２ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程３：（＋）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６．０ｇ）のキラルＨＰＬＣによるキラル分割によって、（＋）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ）を茶褐色の固形物として、そして（−）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．１ｇ）を茶褐色の固形物として得た。（＋）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンでは：［ａ］_Ｄ ^２５＝９４°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

工程４：（＋／−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸メチルの製造
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）中の（＋）−５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．８８０ミリモル）と７−（（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ）ヘプタン酸メチル（７２１ｍｇ，２．６４ミリモル）の混合物を１１０℃で１５時間加熱して撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、（＋／−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸メチル（２８０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程５：（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸の製造
メタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の混合物中の（＋／−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸メチル（２４０ｍｇ，０．４９９ミリモル）の溶液へＬｉＯＨ一水和物（１２６ｍｇ，３ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから、１ＭＨＣｌでｐＨ＝６〜７へ酸性化した。生じる混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２２０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。この粗生成物（７０ｍｇ）を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸（３４ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.89-9.01 (m, 2H), 8.73-8.85 (m, 1H), 7.42-7.64 (m, 1H), 6.02-6.21 (m, 1H), 5.69-5.84 (m, 1H), 5.53-5.69 (m, 1H), 4.31-4.52 (m, 1H), 3.88-4.11 (m, 2H), 3.32-3.50 (m, 1H), 2.88-3.15 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.48 (d, 9H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 467.［ａ］_Ｄ ^２５＝−８８．００°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例１５６：（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド
（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸（１５０ｍｇ，０．３２２モル、実施例１５５）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＴＥＡ（６５．１ｍｇ，０．６４ミリモル）とＨＡＴＵ（２４５ｍｇ，０．６４３ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ塩化アンモニウム（３４ｍｇ，０．６４３ミリモル）を加えた。室温で１０時間撹拌した後で、生じる混合物を水（２５ｍＬ）へ注いで、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して赤色のオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド（１６ｍｇ）を淡黄色のオイルとして得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.89-8.99 (m, 2H), 8.74-8.83 (m, 1H), 7.51-7.64 (m, 1H), 6.10-6.20 (m, 1H), 5.72-5.81 (m, 1H), 5.53-5.66 (m, 1H), 4.35-4.50 (m, 1H), 3.89-4.08 (m, 2H), 3.31-3.49 (m, 1H), 3.00-3.15 (m, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.49 (d, 9H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 466.［ａ］_Ｄ ^２５＝−８４．００°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例１５７：（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸
工程１：５−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ペンタン酸メチルの製造

２，６−ジフルオロピリジン−４−オール（７８６ｍｇ，６．０ミリモル）と５−ブロモペンタン酸メチル（１．４ｇ，７．２ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（２．５ｇ，１８ミリモル）を加えて、この混合物を１００℃で１０時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ペンタン酸メチル（１．２ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：（＋／−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸メチルの製造
ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の（＋）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２２７ｍｇ，１．０ミリモル）の溶液へ５−（（２，６，−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ）ペンタン酸メチル（１．２３ｇ，５ミリモル）を加えた。この反応混合物を密閉容器において１１０℃で５０時間加熱して撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を水（５０ｍＬ）へ注いで、生じる混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して赤色のオイルを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸メチル（３６２ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。

工程３：（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸の製造
メタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）中の（＋／−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸メチル（３５０ｍｇ，０．８モル）の溶液へＬｉＯＨ一水和物（１６８ｍｇ，４モル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから、２ＭＨＣｌでｐＨ＝６〜７へ酸性化した。生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸（３００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.99-9.10 (m, 2H), 8.78-8.87 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 1H), 5.97-6.07 (m, 1H), 5.76-5.86 (m, 1H), 5.60-5.73 (m, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 3.94-4.12 (m, 2H), 3.41-3.57 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 2H), 2.40-2.51 (m, 3H), 1.80-1.94 (m, 4H), 1.54-1.64 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 439;［ａ］_Ｄ ^２５＝−５１．１°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例１５８：（−）−５−［［２−フルオロ−６−［メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタンアミド
（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸（１７５ｍｇ，０．４モル、実施例１５７）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＴＥＡ（８１ｍｇ，０．８ミリモル）、ＨＡＴＵ（３０４ｍｇ，０．８ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物へ塩化アンモニウム（４２ｍｇ，０．８ミリモル）を加えた。室温で１０時間撹拌した後で、生じる混合物を水（２５ｍＬ）へ注いで、ＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して赤色のオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタンアミド（３２ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.91-8.99 (m, 2H), 8.69-8.78 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 1H), 5.88-5.95 (m, 1H), 5.66-5.76 (m, 1H), 5.52-5.63 (m, 1H), 4.25-4.39 (m, 1H), 3.91-4.02 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 2H), 2.17-2.32 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 4H), 1.38-1.52 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 438;［ａ］_Ｄ ^２５＝−６０．７°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例１５９：６−［６−フルオロ−４−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６ｍｇ，０．３５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液へＮａＨ（１４ｍｇ，０．３５ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えた。生じる混合物を６０℃で１時間加熱した。この反応の他の２バッチを並行して行った。この３バッチの反応混合物を合わせて、ＥＡ（２００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，粗製）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：６−［４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ，０．８９ミリモル）の溶液を２０℃で１２時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした。この溶液を塩基性樹脂によって処理してから、濾過した。濾液を真空で濃縮して、６−［４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ，粗製）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：６−［６−フルオロ−４−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−［４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ，０．２０ミリモル）とＥｔ_３Ｎ（６０ｍｇ，０．５９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液へ塩化メタンスルホニル（３４ｍｇ，０．２９ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を同じ温度で０．５時間撹拌してから、ＤＣＭとＨ_２Ｏの間で分配した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１２ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.17 (d, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.44-3.57 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.02-3.15 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.59 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 486。

実施例１６０：１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−イル］エタノン

６−［４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）とＥｔ_３Ｎ（７４ｍｇ，０．７４ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液へ塩化アセチル（２９ｍｇ，０．３９ミリモル）を０℃で加えた。次いで、この混合物をそのまま２０℃へ温めて、２０℃で０．５時間撹拌した。生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−イル］エタノン（５ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ: 9.03 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.74 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 4.25 (d, 2H), 4.03-4.18 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.44-3.60 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 2H), 3.09 (d, 1H),1.88 (s, 3H), 1.59 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 450。

実施例１６１：６−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２７ミリモル、実施例１２６）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３０ｍｇ，０．０３ミリモル）とトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ，０．１５ｍＬ，０．３０ミリモル）を加えた。この反応混合物を撹拌しながら７０℃で１２時間加熱した。次いで、この反応物を水（１０ｍＬ）によってクエンチして、生じる混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１１ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.99 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.80 (q, 1H), 4.58 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.36-3.40 (m, 1H), 2.91-3.12 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.49 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 349。

実施例１６２：２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸

工程１：２−（３−ベンジルオキシプロポキシ）酢酸の製造

３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オール（１．６ｇ，９．６３ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）溶液へ水酸化ナトリウム（９．０ｇ，２２５ミリモル）の水（９ｍＬ）溶液と臭化テトラブチルアンモニウム（７７６ｍｇ，２．４１ミリモル）を連続的に加えた。生じる混合物を室温で３０分間撹拌してから、生じる混合物へ２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．６３ｇ，２８．９ミリモル）を加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を３ＭＨＣｌで酸性化して、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の２−（３−ベンジルオキシプロポキシ）酢酸を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：２−（３−ベンジルオキシプロポキシ）酢酸メチルの製造

２−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）酢酸（３．３ｇ，１４．７ミリモル）、ヨードメタン（３．１３ｇ，１．３８ｍＬ，２２．１ミリモル）、及び炭酸カリウム（４．０７ｇ，２９．４ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら５０℃で一晩加熱した。生じる混合物を室温へ冷やし、３ＭＨＣｌで酸性化して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、２−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）酢酸メチル（１．８ｇ）を無色のオイルとして得た。

工程３：２−（３−ヒドロキシプロポキシ）酢酸メチルの製造

２−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）酢酸メチル（１．８ｇ，７．５５ミリモル）とパラジウム担持カーボン（８０４ｍｇ，７．５５ミリモル、１０％）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を脱気して、水素バルーンを使用することによって水素で充たした。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、生じる混合物へセライトを加えて、この固形物を濾過して除いた。濾液を真空で濃縮して、２−（３−ヒドロキシプロポキシ）酢酸メチル（１．１ｇ）を無色のオイルとして得た。

工程４：２−［３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロポキシ］酢酸メチルの製造

２−（３−ヒドロキシプロポキシ）酢酸メチル（７４０ｍｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へピリジン（１．９６ｇ，２ｍＬ，２４．７ミリモル）とトシル−Ｃｌ（１．９ｇ，９．９９ミリモル）を連続的に加えた。生じる混合物を室温で撹拌した。反応が完了した後で、生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラムによって精製して、２−（３−（トシルオキシ）プロポキシ）酢酸メチル（１．０ｇ）を無色のオイルとして得た。

工程５：２−［３−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］プロポキシ］酢酸メチルの製造

２，６−ジフルオロピリジン−４−オール（４３４ｍｇ，３．３１ミリモル）、２−（３−（トシルオキシ）プロポキシ）酢酸メチル（１．０ｇ，３．３１ミリモル）、及び炭酸カリウム（９１４ｍｇ，６．６１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で加熱した。反応が完了した後で、この反応混合物をフラッシュカラムによって精製して、２−（３−（（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ）プロポキシ）酢酸メチル（６６０ｍｇ，２．５３ミリモル）を無色のオイルとして得た。

工程６：２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸メチルの製造

２−（３−（（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ）プロポキシ）酢酸メチル（６５０ｍｇ，２．４９ミリモル）、５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，１．３２ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（７４０ｍｇ，１ｍＬ，５．７３ミリモル）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温へ冷やして、水で希釈した。生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸メチル（８００ｍｇ）を淡黄色のオイルとして得た。

工程７：２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸の製造

２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸メチル（８００ｍｇ，１．７１ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へＬｉＯＨの水（５ｍＬ）溶液（５．１２ｍＬ，５．１２ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後で、生じる混合物を１ＭＨＣｌで酸性化してから真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸（３０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 1.57 (d, 3H), 2.02-2.11 (m, 2H), 3.09-3.21 (m, 2H), 3.37-3.50 (m, 1H), 3.42-3.56 (m, 1H), 3.70 (t, 2H), 4.04-4.12 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.51 (br d, 1H), 5.65-5.76 (m, 1H), 5.87 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.02 (br d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 455。

実施例１６３：２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］アセトアミド

２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸（５００ｍｇ，１．１ミリモル）、塩化アンモニウム（１７７ｍｇ，３．３ミリモル）、ＴＥＡ（１．４５ｇ，２ｍＬ，１４．３ミリモル）、及びＨＡＴＵ（８３７ｍｇ，２．２ミリモル）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］アセトアミド（１５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.60 (d, 3H), 2.12 (t, 2H), 3.12-3.23 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.47-4.59 (m, 1H), 5.69-5.79 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.02-9.08 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 454。

実施例１６４：（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸
工程１：６−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ヘキサン酸メチルの製造

２，６−ジフルオロピリジン−４−オール（１．０ｇ，８．０ミリモル）と６−ブロモペンタン酸メチル（２．１ｇ，１０ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液へ無水炭酸カリウム（３．３ｇ，２４ミリモル）を加えてから、この混合物を１００℃で１０時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）でで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ヘキサン酸メチル（１．３ｇ）を得た。

工程２：（＋／−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸メチルの製造
ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の（＋）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２２７ｍｇ，１．０ミリモル）の溶液へ６−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ヘキサン酸メチル（１．３ｇ，５ミリモル）を加えた。生じる混合物を密閉容器において１１０℃で４８時間加熱して撹拌した。次いで、生じる反応混合物を室温へ冷やしてから、水（５０ｍＬ）へ注いで、ＥＡ（６０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して赤色のオイルを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸メチル（３６０ｍｇ）を赤色の固形物として得た。

工程３：（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸の製造
メタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）中の（＋／−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸メチル（３５０ｍｇ，０．７５モル）の溶液へＬｉＯＨ一水和物（１５８ｍｇ，３．７５モル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから、２ＭＨＣｌでｐＨ＝６〜７へ酸性化した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸（２８０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.88-9.01 (m, 2H), 8.69-8.79 (m, 1H), 7.29-7.42 (m, 1H), 5.86-5.98 (m, 1H), 5.62-5.68 (m, 1H), 5.49-5.62 (m, 1H), 4.18-4.37 (m, 1H), 3.74-3.94 (m, 2H), 3.32-3.47 (m, 1H), 3.05-3.24 (m, 2H), 2.26-2.76 (m, 2H), 1.99-2.17 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 3H), 1.20-1.32 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 453.［ａ］_Ｄ ^２５＝−４９．４°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例１６５：（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサンアミド
（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸（２２６ｍｇ，０．５モル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＴＥＡ（１０１ｍｇ，１．０ミリモル）とＨＡＴＵ（３８０ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１０分間撹拌してから、生じる混合物へ塩化アンモニウム（５３ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。室温で１０時間撹拌した後で、生じる反応混合物を水（２５ｍＬ）へ注いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して赤色のオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサンアミド（３７ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.89-8.98 (m, 2H), 8.74-8.83 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 6.10-6.19 (m, 1H), 5.73-5.81 (m, 1H), 5.58-5.67 (m, 1H), 4.35-4.47 (m, 1H), 3.94-4.04 (m, 2H), 3.35-3.48 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.47-1.51 (m, 3H), 1.37-1.47 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 452. ［ａ］_Ｄ ^２５＝−４０．３°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例１６６：６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

テトラヒドロフルフリルアルコール（３６ｍｇ，０．３５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液へＮａＨ（１４ｍｇ，０．３５ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃で１時間加熱してから、ＥＡ（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣと分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.58-1.59 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 423。

実施例１６７：８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸メチル

工程１：８−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］オクタン酸メチルの製造

２，６−ジフルオロピリジン−４−オール（１．０ｇ，８ミリモル）と８−ブロモペンタン酸メチル（２．４ｇ，１０ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液へ無水炭酸カリウム（３．３ｇ，２４ミリモル）を加えてから、この混合物を１００℃で１０時間加熱して撹拌した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を水（５０ｍＬ）で希釈してからＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］オクタン酸メチル（１．５ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸メチルの製造

ＤＩＥＡ（１ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２２７ｍｇ，１．０ミリモル）の溶液へ８−（（２，６，−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ）ペンタン酸メチル（１．４４ｇ，５ミリモル）を加えた。この反応混合物を密閉容器において１１０℃まで加熱して４８時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）へ注いで、ＥＡ（６０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して赤色のオイルを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸メチル（４００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.89-8.97 (m, 2H), 8.74-8.81 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 6.05-6.16 (m, 1H), 5.73-5.82 (m, 1H), 5.57-5.68 (m, 1H), 4.34-4.46 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.32-3.46 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 2H), 2.13-2.31 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 3H), 1.35-1.43 (m, 2H), 1.21-1.33 (m, 4H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 495。

実施例１６８：８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸

メタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）中の８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸メチル（３５０ｍｇ，０．７０モル）の溶液へＬｉＯＨ一水和物（１４８ｍｇ，３．５モル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから、２ＮＨＣｌでｐＨ＝６〜７へ酸性化した。生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸（２８０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.90-9.01 (m, 2H), 8.68-8.79 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 1H), 5.88-5.97 (m, 1H), 5.66-5.75 (m, 1H), 5.53-5.64 (m, 1H), 4.22-4.37 (m, 1H), 3.86-3.97 (m, 2H), 3.34-3.46 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 2H), 2.23-2.36 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.44-1.51 (m, 3H), 1.36-1.43 (m, 2H), 1.25-1.34 (m, 4H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 481。

実施例１６９：８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタンアミド

８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸（２４０ｍｇ，０．５モル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＴＥＡ（１０１ｍｇ，１．０ミリモル）とＨＡＴＵ（３８０ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１０分間撹拌してから、この反応混合物へ塩化アンモニウム（５３ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。室温で１０時間撹拌した後で、生じる反応混合物を水（２５ｍＬ）へ注いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して赤色のオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタンアミド（３０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.88-8.98 (m, 2H), 8.74-8.81 (m, 1H), 7.47-7.59 (m, 1H), 6.04-6.18 (m, 1H), 5.74-5.81 (m, 1H), 5.58-5.66 (m, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 2.95-3.08 (m, 2H), 2.04-2.17 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.45-1.51 (m, 3H), 1.37-1.44 (m, 2H), 1.26-1.35 (m, 4H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 480。

実施例１７０：６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸

工程１：６−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ヘキサン酸メチルの製造

２，６−ジフルオロピリジン−４−オール（１ｇ，７．６３ミリモル）、無水炭酸カリウム（３．１６ｇ，２２．９ミリモル）、及び６−ブロモペンタン酸メチル（１．９１ｇ，９．１５ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の混合物を１００℃まで加熱して１０時間撹拌した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やして、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ヘキサン酸メチル（１ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸メチルの製造

ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．８８４ミリモル）と６−（（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ）ヘキサン酸メチル（１．１５ｇ，４．４２ミリモル）の溶液を１１０℃まで加熱して１５時間撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸メチル（２００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程３：６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸の製造

メタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の混合物中の６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸メチル（２００ｍｇ，０．４３ミリモル）の溶液へＬｉＯＨ一水和物（１１０ｍｇ，２．５８ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、生じる混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ＝６〜７へ酸性化してから、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物（１７０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。この粗生成物（５０ｍｇ）を分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸（７ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.70 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.36-8.47 (m, 1H), 7.78-8.02 (m, 1H), 7.32-7.49 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.47-5.64 (m, 1H), 4.32-4.51 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.30-3.50 (m, 1H), 2.87-3.11 (m, 2H), 2.15-2.31 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.46 (d, 5H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 452。

実施例１７１：６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサンアミド

６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸（１２０ｍｇ，０．２６６モル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＴＥＡ（５３．８ｍｇ，０．５３２ミリモル）とＨＡＴＵ（２０２ｍｇ，０．５３２ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ塩化アンモニウム（２８．４ｍｇ，０．５３２ミリモル）を加えた。室温で１０時間撹拌した後で、生じる混合物を水（２５ｍＬ）へ注いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して赤色のオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサンアミド（２９ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.69-8.77 (m, 1H), 8.60-8.69 (m, 1H), 8.41-8.56 (m, 1H), 7.91-8.08 (m, 1H), 7.46-7.60 (m, 1H), 6.08-6.17 (m, 1H), 5.68-5.79 (m, 1H), 5.50-5.63 (m, 1H), 4.29-4.48 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.31-3.47 (m, 1H), 2.91-3.13 (m, 2H), 2.09-2.22 (m, 2H), 1.53-1.78 (m, 4H), 1.34-1.51 (m, 5H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 451。

実施例１７２と実施例１７３：６−（６−フルオロ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−（４−フルオロ−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（６０ｍｇ，３５３マイクロモル）のジオキサン（２ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（７．０５ｍｇ，２９４マイクロモル）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物へ６−（４，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，２９４マイクロモル）を加えた。撹拌しながら５０℃まで一晩加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（６−フルオロ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２ｍｇ）を淡黄色の固形物として、そして６−（４−フルオロ−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。

実施例１７２：６−（６−フルオロ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 1.60 (br d, 3H), 1.67-1.81 (m, 2H), 1.98-2.16 (m, 2H), 3.17 (br s, 2H), 3.43-3.56 (m, 1H), 3.57-3.73 (m, 2H), 3.88-4.04 (m, 2H), 4.44-4.61 (m, 1H), 4.66-4.79 (m, 1H), 5.74 (br d, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 7.66 (br t, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.05 (br d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 423。

実施例１７３：６−（４−フルオロ−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 1.62 (d, 3H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.02-2.18 (m, 2H), 3.08-3.30 (m, 2H), 3.48-3.63 (m, 1H), 3.68 (dddd, 2H), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.53 (dt, 1H), 5.28 (tt, 1H), 5.73 (q, 1H), 5.83 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 8.88-8.96 (m, 1H), 9.02-9.11 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 423。

実施例１７４：２−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］アセトアミド

２−ヒドロキシアセトアミド（２６．５ｍｇ，０．３５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液へＮａＨ（１４ｍｇ，０．３５ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌してから、この反応混合物へ６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えた。撹拌しながら８０℃まで１時間加熱した後で、この反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］アセトアミド（５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 9.03 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.46 (d, 1H), 3.44-3.63 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 2H), 1.49-1.65 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 396。

実施例１７５：３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチル

工程１：３−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸メチルの製造

３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（１０．０ｇ，４５．７ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液へＳＯＣｌ_２（６．６ｍＬ，９１．３ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を６０℃まで加熱して２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈した。生じる混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄してから、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸メチル（１０．０ｇ）を無色のオイルとして得た。

工程２：３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−安息香酸メチルの製造

ジオキサン（１３０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１３ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸メチル（１３．０ｇ，５５．８ミリモル）の撹拌溶液へ１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１１．０ｇ，６１．４ミリモル）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４５．４ｇ，１３９．５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２５０ｍｇ，１．１２ミリモル）、及びＸＰｈｏｓ（１．１ｇ，２．２３ミリモル）を加えた。Ｎ_２下に１００℃で１６時間撹拌した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やしてから、ＥＡ（３００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−安息香酸メチル（８．０ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。

工程３：３−フルオロ−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）安息香酸メチルの製造

ギ酸（９０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（９０ｍＬ）中の３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−安息香酸メチル（９．５ｇ，３２．１ミリモル）の溶液を９０℃まで加熱して２時間撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄してから、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−フルオロ−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）安息香酸メチル（６．５ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。

工程４：３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸の製造

３−フルオロ−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）安息香酸メチル（６．５ｇ，２５．９ミリモル）のＤＭＦＤＭＡ（５０ｍＬ）溶液を１２０℃まで加熱して１２時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（４．７ｇ，２９．４ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（１３．５ｇ，９７．９ミリモル）を加えた。６０℃まで加熱して２時間撹拌した後で、生じる反応混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮して、３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（１４．０ｇ，粗製）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程へ使用した。

工程５：３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチルの製造

３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（１０．０ｇ，１４．２ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液へＳＯＣｌ_２（６．８ｇ，５６．９ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を６０℃まで加熱して２時間撹拌してから、ＤＣＭ（５００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させてから、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）、及び塩水（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチル（３．４ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程６：３−フルオロ−５−（５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチルの製造

ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチル（１．５ｇ，４．１１ミリモル）の冷却溶液へＲｕＣｌ_３水和物（６５ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えて、ＮａＩＯ_４（２．６３ｇ，１２．３ミリモル）のＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）溶液の−４０℃での添加を続けた。−４０℃で１５分間撹拌した後で、生じる混合物をそのまま２０℃へ温めて１２時間撹拌した。次いで、この反応物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。生じる混合物を濾過した。この濾液をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈してから飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、３−フルオロ−５−（５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチル（１．２ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程７：３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチルの製造

３−フルオロ−５−（５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチル（１．２ｇ，３．０４ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（２．１５ｇ，１５．２ミリモル）を−７０℃で加えた。この混合物を−７０℃で１０分間撹拌してから、この反応混合物へＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（５．１ｍＬ，１５．２ミリモル）を加えた。生じる混合物を−２０℃まで温めて１時間撹拌してから、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。生じる混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１３０ｍＬ）で２回洗浄して真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーと分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチル（２９０ｍｇ）を赤色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.05 (d, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.16 (q, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.53-3.65 (m, 1H), 3.23-3.42 (m, 2H), 1.55 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 380。

実施例１７６：３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸

３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．２６ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液へＮａＯＨ水溶液（２Ｍ，０．８ｍＬ，１．６ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を２０℃で１時間撹拌してから、２ＭＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化した。生じる混合物をＥＡ（８０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（１０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.07 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.42-7.56 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.12-5.24 (m, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.55-3.69 (m, 1H), 3.24-3.39 (m, 2H), 1.57 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 366。

実施例１７７：３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド

３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（６０ｍｇ，０．１６ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液へＨＡＴＵ（７３ｍｇ，０．１９ミリモル）、３−メトキシプロパン−１−アミン（２２ｍｇ，０．２４ミリモル）、及びＤＩＥＡ（６２ｍｇ，０．４８ミリモル）を加えた。生じる混合物を２０℃で２時間撹拌してから、ＤＣＭ（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド（２４ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.26 (s., 1 H), 6.94 (s., 1 H), 6.68-6.81 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 3.89-4.05 (m, 1H), 3.52-3.65 (m, 5H), 3.40 (s, 3H), 3.21-3.38 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.54 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 437。

実施例１７８：３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド

工程１：Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの製造

３−メトキシプロピルアミン（１．７８ｇ，２０．０ミリモル）、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（５．３ｇ，２４．０ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（５．５ｇ，４０．０ミリモル）のＭｅＣＮ（５０．０ｍＬ）中の混合物を３０℃まで加熱して４時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して粗製のＮ−（３−メトキシプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの製造

Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ，２０．０ミリモル、粗製）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の混合物へＮａＨ（１．６ｇ，４０．０ミリモル）を０℃で少量ずつ加えた。生じる混合物を３０℃まで温めて１時間撹拌してから、この反応混合物へＭｅＩ（３．４ｇ，２４．０ミリモル）を加えた。３０℃で３時間撹拌した後で、生じる反応混合物を水（２０．０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０．０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ）を薄黄色の固形物として得た。

工程３：３−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパン−１−アミンの製造

Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ，６．９ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．９ｇ，１３．８ミリモル）、及びチオフェノール（１．５２ｇ，１３．８ミリモル）のＭｅＣＮ（５０．０ｍＬ）中の混合物を６０℃まで加熱して１８時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパン−１−アミン（６０．０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程４：３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミドの製造

３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液へＨＡＴＵ（６０ｍｇ，０．１６ミリモル）、３−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパン−１−アミン（２０ｍｇ，０．２０ミリモル）、及びＤＩＥＡ（５０ｍｇ，０．４１ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌してから、ＥＡ（５０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水で洗浄して真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド（８ｍｇ）を灰色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.03 (d, 2H), 8.78 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.75 (br. s., 1H), 6.66 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.10 (q, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.45-3.69 (m, 3H) 3.17-3.44 (m, 7 H), 2.89-3.13 (m, 3H), 1.79-2.07 (m, 2H), 1.53 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 451。

実施例１７９：７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸

工程１：７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸エチルの製造

５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，８８４マイクロモル）、７−（（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ）ヘプタン酸エチル（７６２ｍｇ，２．６５ミリモル）、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）の混合物を１１０℃まで加熱して１５時間撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラムによって精製して、７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸エチル（３００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸の製造

メタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の混合物中の７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸エチル（３００ｍｇ，０．６０８ミリモル）の溶液へＬｉＯＨ一水和物（１１０ｍｇ，２．６５ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから、１ＭＨＣｌでｐＨ＝６〜７へ酸性化した。生じる混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物（２４０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。この粗生成物（８０ｍｇ）を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸（４ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 8.65-8.76 (m, 1H), 8.53-8.65 (m, 1H), 8.31-8.45 (m, 1H), 7.78-7.96 (m, 1H), 7.34-7.49 (m, 1H), 6.02-6.19 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.43-5.63 (m, 1H), 4.33-4.47 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.31-3.47 (m, 1H), 2.89-3.12 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.63-1.75 (m, 2H), 1.25-1.62 (m, 9H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 466。

実施例１８０：７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド

７−（（２−フルオロ−６−（５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ヘプタン酸（２００ｍｇ，０．４３０ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へＣＤＩ（１０４ｍｇ，０．６４４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した後で、この混合物へＮＨ_３（７ｍＬ，イソプロピルアルコール中約４％，約２．０モル／Ｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド（３０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 8.66-8.74 (m, 1H), 8.56-8.66 (m, 1H), 8.35-8.47 (m, 1H), 7.82-7.93 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 1H), 6.04-6.18 (m, 1H), 5.71-5.84 (m, 1H), 5.45-5.63 (m, 1H), 4.29-4.46 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.30-3.45 (m, 1H), 2.88-3.13 (m, 2H), 2.05-2.23 (m, 2H), 1.62-1.79 (m, 2H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.46 (d, 7H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 465。

実施例１８１：（−）−４−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロピル］モルホリン−３−オン
工程１：４−［３−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］プロピル］モルホリン−３−オンの製造

ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の４−（３−クロロプロポキシ）−２，６−ジフルオロピリジン（６２３ｍｇ，３ミリモル）、炭酸セシウム（２．０ｇ，６ミリモル）、及びモルホリン−３−オン（４５５ｍｇ，４．５ミリモル）の溶液を９０℃まで加熱して１０時間撹拌した。次いで、この反応混合物をそのまま室温へ冷やして、水（５０ｍＬ）で希釈した。生じる混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−［３−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］プロピル］モルホリン−３−オン（１６３ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：（−）−４−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロピル］モルホリン−３−オンの製造
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（＋）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１３６ｍｇ，０．６ミリモル）の撹拌溶液へ４−（３−（（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ）プロピル）モルホリン−３−オン（１６３ｍｇ，０．６ミリモル）を加えた。この反応混合物を密閉容器において１２０℃まで加熱して４８時間撹拌した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やして、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−４−［３−［［２−フルオロ−６−［−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロピル］モルホリン−３−オン（４０ｍｇ）を赤色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.97-9.11 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.38-7.51 (m, 1H), 5.95-6.08 (m, 1H), 5.72-5.86 (m, 1H), 5.57-5.71 (m, 1H), 4.31-4.49 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.55-3.64 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 1.72-1.87 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 480.［ａ］_Ｄ ^２５＝−５２．８°（１ｍｇ／ｍＬ，メタノール）。

実施例１８２：３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド

工程１：１−ベンジルスルファニル−３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼンの製造

１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（４０．０ｇ，１５７．５ミリモル）のジオキサン（４００ｍＬ）溶液へベンジルメルカプタン（２３．２７ｇ，１８７．３ミリモル）、ＤＩＥＡ（４０．７ｇ，３１５．１ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４．３２ｇ，４．７２ミリモル）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４．５６ｇ，７．８８ミリモル）を加えた。この反応混合物を１２０℃まで加熱して１２時間撹拌した。室温へ冷やした後で、生じる反応混合物を濾過した。この濾液をＤＣＭ（１Ｌ）と水（３００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−ベンジルスルファニル−３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン（４５．０ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：塩化３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニルの製造

１−ベンジルスルファニル−３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン（２５．０ｇ，８４．１２ミリモル）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）溶液へ２ＭＨＣｌ（３３．６ｍＬ）とＮＣＳ（４４．９ｇ，３３６．５ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させてから塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、塩化３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル（２３．０ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミドの製造

塩化３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル（２３．０ｇ，８４．１２ミリモル）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液へ３−メトキシプロピルアミン（８．２５ｇ，９２．５３ミリモル）とＥｔ_３Ｎ（２５．５ｇ，２５２．３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌してから、ＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させてから塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（１９．４ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程４：３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミドの製造

３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（１９．４ｇ，５９．４７ミリモル）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液へ１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１２．８ｇ，７１．３７ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．０９ｇ，１．１９ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（１．４８ｇ，２．３８ミリモル）、及びｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（１７．１４ｇ，１７８．４ミリモル）を加えた。この混合物をＮ_２下に撹拌しながら１２０℃で１２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（１５．５ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程５：３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゼンスルホンアミドの製造

ギ酸（２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）中の３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ，１２．８７ミリモル）の溶液を撹拌しながら９０℃まで２時間加熱した。次いで、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゼンスルホンアミド（４．１ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程６：３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造

３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゼンスルホンアミド（４．１ｇ，１１．９０ミリモル）のＤＭＦＤＭＡ（５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした。次いで、この溶液へＫ_２ＣＯ_３（４．９３ｇ，３５．７ミリモル）とピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２．２６ｇ，１４．３ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱してから、室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．５ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程７：３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造

ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ，１．０９ミリモル）の溶液を−７０℃へ冷やした。この混合物へＲｕＣｌ_３水和物（９８ｍｇ，０．４３６ミリモル）とＮａＩＯ_４（７００ｍｇ）のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を連続的に加えた。生じる混合物を−７０℃で１５分間撹拌してから、そのまま２０℃へ温めて、さらに１６時間撹拌した。この反応混合物をＮａ_２ＳＯ_３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈してから濾過した。この濾液を塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させてから真空で濃縮して、３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（５３０ｍｇ，粗製）を黒色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程８：３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造

３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（５３０ｍｇ，１．０８ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液へ−７０℃でＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（４６０ｍｇ，３．２４ミリモル）を加えた。この混合物を−７０℃で１０分間撹拌した後で、生じる混合物へＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（３．２ミリモル、３．２ｍＬ）を加えた。−２０℃まで温めて２時間撹拌した後で、この反応物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、生じる混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーと分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.09 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.44-7.55 (m, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.00 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.14-5.30 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.35 (s, 4 H), 3.18 (d, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H⁺)]: 473。

実施例１８３：３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド

工程１：３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造

３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ，１２．８７ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液へ０℃でＮａＨ（７７２ｍｇ，１９．３０ミリモル、６０重量％）とヨードメタン（３．０６ｇ，２１．５６ミリモル）を連続的に加えた。生じる混合物を２０℃で３時間撹拌してから、ＥＡ（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させてから塩水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（４．９０ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゼンスルホンアミドの製造

ギ酸（２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）中の３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（４．９ｇ，１２．１７ミリモル）の溶液を９０℃まで加熱して２時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させてから、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゼンスルホンアミド（４．１ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程３：３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造

３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゼンスルホンアミド（４．１ｇ，１１．４４ミリモル）のＤＭＦＤＭＡ（４０ｍＬ）溶液を１２０℃まで加熱して４時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした。この溶液へＫ_２ＣＯ_３（５．１５ｇ，１７．２６ミリモル）とピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２．３６ｇ，１４．９０ミリモル）を加えた。生じる混合物を７０℃で２時間加熱してから、濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させてから塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．８ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程４：３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造

ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ，１．０５８ミリモル）の溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ_３水和物（７２ｍｇ，０．３１７ミリモル）とＮａＩＯ_４（６７９ｍｇ）のＨ_２Ｏ（８ｍＬ）溶液を連続的に加えた。生じる混合物を−７０℃で１５分間撹拌してから、そのまま室温まで温めて１２時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で希釈してから、濾過した。この濾液を塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（６３８ｍｇ，粗製）を黒色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程５：３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造

３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（６３８ｍｇ，１．２７ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の冷却溶液へＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（５４０ｍｇ，３．８１ミリモル）を−７０℃で加えた。生じる混合物を−７０℃で１０分間撹拌してから、この反応混合物へＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．３ｍＬ，３．８１ミリモル）を加えた。次いで、この反応混合物を−２０℃まで温めて、この温度で２時間撹拌した。生じる混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を合わせてから塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーと分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.05 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.13 (br. s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.55-3.67 (m, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.34 (s, 4H), 3.16 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.56 (br. s., 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H⁺)]: 487.1。

実施例１８４：（−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタン酸
工程１：４−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ブタン酸メチルの製造

２，６−ジフルオロピリジン−４−オール（７００ｍｇ，５．３４ミリモル）、４−ブロモブタン酸メチル（１．１６ｇ，６．４１ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（２．２１ｇ，１６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１００℃まで１０時間加熱した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やして、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させてから水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ブタン酸メチル（０．９ｇ）をオイルとして得た。

工程２：（＋／−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタン酸メチルの製造
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）中の（＋）−５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．８８０ミリモル）と４−（（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ）ブタン酸メチル（９００ｍｇ，３．８９ミリモル）の溶液を１１０℃まで加熱して１５時間撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、（＋／−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタン酸メチル（２００ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得た。

工程３：（−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタン酸の製造
メタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の混合物中の（＋／−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタン酸メチル（２００ｍｇ，０．４３ミリモル）の溶液へＬｉＯＨ一水和物（１１０ｍｇ，２．５８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、１ＭＨＣｌでｐＨ＝６〜７へ酸性化した。生じる混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。この合わせた有機混合物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物（１７０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。５０ｍｇの粗生成物を分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、（−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタン酸（１７ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 8.88-9.00 (m, 2H), 8.68-8.82 (m, 1H), 7.44-7.63 (m, 1H), 6.11-6.23 (m, 1H), 5.71-5.83 (m, 1H), 5.54-5.69 (m, 1H), 4.36-4.51 (m, 1H), 3.96-4.08 (m, 2H), 3.31-3.45 (m, 1H), 2.94-3.15 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 1.90-2.07 (m, 2H), 1.48 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 425.［ａ］_Ｄ ^２５＝−７２．００°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例１８５：（−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタンアミド
（−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタン酸（８０ｍｇ，０．１８８ミリモル）とＣＤＩ（４５．８ｍｇ，０．２８３ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、この反応混合物へＮＨ_３（７ｍＬ，イソプロピルアルコール中約４％，約２．０モル／Ｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタンアミド（１５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 8.93 (d, 2H), 8.78 (s, 1H), 7.40-7.61 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.53-5.68 (m, 1H), 4.32-4.50 (m, 1H), 3.89-4.12 (m, 2H), 3.31-3.53 (m, 1H), 2.94-3.15 (m, 2H), 2.18-2.39 (m, 2H), 1.99 (br d, 2H), 1.48 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 424.［ａ］_Ｄ ^２５＝−８４．００°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例１８６：５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタンアミド

工程１：２−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸メチルの製造

ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２−［３−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］プロポキシ］酢酸メチル（７８４ｍｇ，３ミリモル）と５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２２６ｍｇ，１．０ミリモル）の混合物を密閉容器において撹拌しながら１１０℃で４８時間加熱した。生じる混合物を水（５０ｍＬ）へ注いで、ＥＡ（６０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてから塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して赤色のオイルを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸メチル（２３４ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。

工程２：２−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸の製造

メタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中の２−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸メチル（２３４ｍｇ，０．８モル）の溶液へＬｉＯＨ一水和物（８４ｍｇ，２モル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから、２ＭＨＣｌでｐＨ＝６〜７へ酸性化した。生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の２−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸（１８０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：２−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］アセトアミドの製造

２−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸（１８０ｍｇ，０．４モル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＴＥＡ（８１ｍｇ，０．８ミリモル）とＨＡＴＵ（３０４ｍｇ，０．８ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１０分間撹拌してから、生じる混合物へ塩化アンモニウム（６５ｍｇ，１．２ミリモル）を加えた。室温で１０時間撹拌した後で、生じる反応混合物を水（２５ｍＬ）へ注いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてから塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して赤色のオイルを得て，これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］アセトアミド（５８ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 8.61-8.77 (m, 2H), 8.48-8.57 (m, 1H), 8.04-8.16 (m, 1H), 7.53-7.67 (m, 1H), 6.10-6.16 (m, 1H), 6.03-6.09 (m, 1H), 5.50-5.61 (m, 1H), 4.33-4.46 (m, 1H), 4.01-4.13 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.54-3.65 (m, 2H),3.19-3.24 (m, 1H), 2.91-3.08 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.39-1.51 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]:453。

実施例１８７：６−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（４０．０ｇ，１５７．５ミリモル）のジオキサン（６００．０ｍＬ）中の撹拌溶液へ１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（２２．６ｇ，１２６．０ミリモル）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（３７．８ｇ，３９３．８ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．８８ｇ，３．１５ミリモル）、及びＢＩＮＡＰ（３．９２ｇ，６．３０ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃まで加熱してＮ_２下に１６時間撹拌してから、ＥＡ（１Ｌ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させてから塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２０．０ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。

工程２：３−［３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−フェニル］スルファニルプロパン酸２−エチルヘキシルの製造

８−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２０．０ｇ，６３．２ミリモル）のジオキサン（６００ｍＬ）中の撹拌溶液へ３−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル（２０．７ｇ，９４．８ミリモル）、ＤＩＥＡ（１６．３３ｇ，１２６．４ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．８９ｇ，３．１６ミリモル）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（３．７０ｇ，６．４０ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃まで加熱して１６時間撹拌してから、ＥＡ（５００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水（２００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−［３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−フェニル］スルファニルプロパン酸２−エチルヘキシル（２０．０ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程３：３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−ベンゼンチオール酸ナトリウムの製造

３−［３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−フェニル］スルファニルプロパン酸２−エチルヘキシル（２０．０ｇ，４４．０ミリモル）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液へＮａ（２．０２ｇ，８８．０ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１８時間撹拌してから、真空で濃縮して粗製の３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−ベンゼンチオール酸ナトリウム（１３．０ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程４：８−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルファニル）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−ベンゼンチオール酸ナトリウム（１３．０ｇ，４４．０ミリモル）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液へ１−ブロモ−３−メトキシプロパン（６．７３ｇ，４４．０ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後で、生じる反応物を水で希釈して、ＥＡ（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてから塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルファニル）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１０．０ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程５：８−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

８−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルファニル）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７．０ｇ，２０．５ミリモル）のＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液へｍ−ＣＰＢＡ（８．８４ｇ，５１．２ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌してから、この反応物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（８０ｍＬ）によってクエンチした。生じる混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（８０ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（７０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に溶かしてから、この溶液へＮＨ_４Ｃｌ（９．６ｇ，１７９．３ミリモル）とＦｅ（１０．０ｇ，１７９．３ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら６０℃で２時間加熱してから、ＤＣＭ（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させてから塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４．５ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程６：１−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］ピペリジン−４−オンの製造

ギ酸（２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）中の８−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６．０ｇ，１２．０ミリモル）の溶液を９０℃まで加熱して２時間撹拌した。この反応混合物をＥＡ（４００ｍＬ）で希釈した。生じる混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄してから、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］ピペリジン−４−オン（４．８ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。

工程７：６−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］ピペリジン−４−オン（４．０ｇ，１２．１ミリモル）のＤＭＦＤＭＡ（２５ｍＬ）溶液を１２０℃まで加熱して４時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶かした。この溶液へ２−アミジノピリミジン塩酸塩（２．９４ｇ，１８．６ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（５．５７ｇ，４０．３ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を撹拌しながら６０℃で２時間加熱してから、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させてから塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程８：６−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ，１．１３ミリモル）の溶液へ−４０℃でＲｕＣｌ_３水和物（２０ｍｇ，０．０９ミリモル）とＮａＩＯ_４（７２３ｍｇ，３．３８ミリモル）のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を連続的に加えた。生じる混合物を−４０℃で１５分間撹拌してから、そのまま室温まで温めて、室温で１２時間撹拌した。生じる反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液水溶液（２０ｍＬ）で希釈して濾過した。この濾液をＤＣＭ（２００ｍＬ）と塩水（８０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させてから塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、６−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程９：６−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，０．６３ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液へ−７０℃でＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（４４９ｍｇ，３．１７ミリモル）を加えた。この混合物を−７０℃で１０分間撹拌してから、生じる混合物へＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．１ｍＬ，３．１７ミリモル）を加えた。生じる混合物をそのまま−２０℃へ温めて、１時間撹拌した。生じる反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈してから塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄して、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーと分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.05 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 1H), 3.39-3.50 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.18-3.26 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 2H), 1.58 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 458。

実施例１８８：６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ，６．６ミリモル、実施例１を参照のこと）のＮＭＰ（１５ｍＬ）溶液へ２，４，６−トリフルオロピリジン（１．１ｇ，８．０ミリモル）とＤＩＰＥＡ（２．６ｇ，１９．８ミリモル）を加えた。この反応混合物をマイクロ波リアクターにおいて１５０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（３６．１ｍｇ，３５４マイクロモル）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（２３．６ｍｇ，５８９マイクロモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌してから、この反応混合物へ６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，２９５マイクロモル）を加えた。次いで、生じる混合物を８０℃まで加熱して１０時間撹拌した。室温へ冷やした後で、生じる反応混合物を水で希釈してから塩水で洗浄して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５２ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.88 (s, 1H), 8.74-8.72 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.67-5.65 (m, 1H), 4.54-4.39 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 1H), 1.49 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 422。

実施例１８９：６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（３６．１ｍｇ，３５４マイクロモル）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（２３．６ｍｇ，５８９マイクロモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌してから、この反応混合物へ６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，２９５マイクロモル）を加えた。次いで、この反応混合物を８０℃まで加熱して１０時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を水で希釈した。生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５４ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.88 (s, 1H), 8.78-8.68 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.54-4.39 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 3H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.49 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 422。

実施例１９０：６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（４１．８ｍｇ，３６０マイクロモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へＮａＨ（８．６４ｍｇ，３６０マイクロモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌してから、この反応混合物へ６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０２ｍｇ，０．３ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を撹拌しながら７０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 9.63 (br s, 2H), 9.07 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (dt, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.73 (q, 1H), 4.33 (br dd, 1H), 4.04 (dd, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.53-3.40 (m, 3H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.75 (br dd, 2H), 1.57 (d, 3H), 1.47 (dq, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 436。

実施例１９１：６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

シクロプロピルメタノール（２５．５ｍｇ，３５４マイクロモル）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（２３．６ｍｇ，５８９マイクロモル）を０℃で加えた。生じる混合物を３０分間撹拌してから、この反応混合物へ６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，２９５マイクロモル）を加えた。生じる混合物を８０℃で１０時間加熱して撹拌した。室温へ冷やして水で希釈した後で、生じる混合物を塩水で洗浄して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４８ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.87 (s, 1H), 8.77-8.69 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.72-5.66 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.11-2.93 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.30-1.16 (m, 1H), 0.64-0.54 (m, 2H), 0.36-0.27 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 392。

実施例１９２と実施例１９３：６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２，２−ジフルオロエタノール（８８．６ｍｇ，１．０８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液へＮａＨ（４３．２ｍｇ，１．８ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を０℃で３０分間撹拌してから、この反応混合物へ６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０５ｍｇ，０．９ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を撹拌しながら７０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、生じる反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２１５ｍｇ）を茶褐色の固形物として、そして６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。

実施例１９２：６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 9.92 (br s, 2H), 9.06 (br d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (dt, 1H), 7.83 (t, 1H), 6.22-5.95 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.70 (q, 1H), 4.41-4.31 (m, 1H), 4.23 (dt, 2H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 2H), 1.57 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 402。

実施例１９３：６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 10.45 (br s, 2H), 9.08 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.42 (dt, 1H), 7.96-7.85 (m, 1H), 6.24 (t, 1H), 6.10 -5.96 (m, 2H), 5.91 (dd, 1H), 5.60 (q, 1H), 4.58-4.46 (m, 2H), 4.37 (td, 1H), 3.54-3.42 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 2H), 1.59 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 402。

実施例１９４：６−［６−フルオロ−４−（チエタン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−オールの製造

０℃へ冷やした、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，１．１４ミリモル）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液へＢＢｒ_３（１．４２ｇ，５．６８ミリモル）をゆっくり加えた。生じる混合物を８０℃まで加熱して８時間撹拌した。次いで、この反応物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチして、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈して、ＤＣＭ及びＭｅＯＨの混合物（２００ｍＬ，ｖ／ｖ＝５／１）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−オール（３５０ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。

工程２：６−［６−フルオロ−４−（チエタン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−オール（１１０ｍｇ，０．３２５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へＣｓ_２ＣＯ_３（３１８ｍｇ，０．９７５ミリモル）と４−メチルベンゼンスルホン酸チエタン−３−イルメチル（１０９ｍｇ，０．４２３ミリモル）を加えた。５０℃まで加熱して１６時間撹拌した後で、生じる混合物を濾過した。この濾液をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈してから塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（チエタン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.35 (t, 2H), 3.27 (dd, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 1.60 (br. s., 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 425。

実施例１９５：３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］チエタン１，１−ジオキシド

６−［６−フルオロ−４−（チエタン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１９０ｍｇ，０．４４８ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へオキソン（２．２ｇ，３．５８ミリモル）のＨ_２Ｏ（３ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり加えた。この混合物を１０℃２時間撹拌した後で、この反応物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチして、生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］チエタン１，１−ジオキシド（１０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.67 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.32 (dd, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.09 (dd, 2H), 3.46-3.56 (m, 1H), 3.27 (dd, 2H), 2.98-3.08 (m, 1H), 1.58-1.61 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 457。

実施例１９６と実施例１９７：２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミンと４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−アミン

６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ，１０３マイクロモル、実施例１５１の工程３の生成物）、塩酸ジメチルアミン（１７ｍｇ，２０８マイクロモル）、及び炭酸セシウム（６７ｍｇ，２０６マイクロモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を１１０℃まで加熱して一晩撹拌した。生じる混合物を冷やしてから分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン（２０ｍｇ）と４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−アミン（１０ｍｇ）を得た。

実施例１９６：２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン、淡黄色の固形物：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.55 (d, 3H), 3.01 (s, 6H), 3.09-3.23 (m, 2H), 3.39-3.53 (m, 1H), 4.39-4.53 (m, 1H), 5.59-5.65 (m, 1H), 5.65-5.74 (m, 1H), 5.79-5.87 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 8.82-8.88 (m, 1H), 8.98-9.06 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 366。

実施例１９７：４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−アミン、淡黄色の固形物：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.58 (d, 3H), 3.04 (s, 6H), 3.12 (br s, 2H), 3.39-3.52 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.70-5.80 (m, 1H), 5.85-5.95 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 8.84-8.90 (m, 1H), 9.03 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 366。

実施例１９８と実施例１９９：６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−（４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，２９４マイクロモル）、ピロリジン（４２ｍｇ，５８８マイクロモル）、及び炭酸カリウム（８１ｍｇ，５８８マイクロモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら５０℃で２時間加熱した。生じる混合物を冷やして、分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７７ｍｇ）と６−（４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を得た。

実施例１９８：６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、淡黄色の固形物：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.53 (d, 3H), 1.91-2.02 (m, 4H), 3.01-3.21 (m, 2H), 3.26-3.45 (m, 5H), 3.31-3.47 (m, 2H), 4.42 (br dd, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.59-5.71 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.00 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 392。

実施例１９９：６−（４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、淡黄色の固形物：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.58 (d, 3H), 1.89-2.07 (m, 4H), 3.13 (br s, 2H), 3.36-3.52 (m, 5H), 4.54 (br dd, 1H), 5.49 (d, 1H), 5.78 (br d, 1H), 5.87 (d, 1H), 7.64 (br t, 1H), 8.80-8.93 (m, 1H), 9.03 (br d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 392。

実施例２００と実施例２０１：（−）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（＋）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５９ｍｇ，実施例１９８）を、ＳＦＣを使用してキラル分離させて、（−）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）と（−）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を得た。いずれの化合物も淡黄色の固形物である。

実施例２００：（−）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.48 (d, 3H) 1.90-1.97 (m, 4H), 2.98-3.10 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 3H), 3.38 (m, 1H), 4.43 (br dd, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.67 (br d, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.99 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 392。

実施例２０１：（＋）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.48 (d, 3H) 1.90-1.97 (m, 4H), 2.98-3.10 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 3H), 3.38 (m, 1H), 4.43 (br dd, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.67 (br d, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.99 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 392.［ａ］_Ｄ ^２０＝１０５．１°（０．０５５ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例２０２：４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン

６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００．０ｍｇ，０．２９ミリモル）、モルホリン（７６．６ｍｇ，０．８８ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（１２１．８ｍｇ，０．８８ミリモル）のＤＭＡ（３ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で１６時間加熱した。生じる混合物を塩水（４ｍＬ）とＤＣＭ（３ｍＬ）の間で分配した。水層を分離させて、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄してから、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（２１．０ｍｇ）を赤褐色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ: 9.02 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 5.79-5.86 (m, 1H), 5.62-5.75 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 3.82 (d, 4H), 3.42-3.55 (m, 1H), 3.28 (br. s., 6H), 1.56 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 408。

実施例２０３：（−）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン
工程１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ピリジン−４−アミンの製造

２，４，６−トリフルオロピリジン（５．０ｇ，３７．６ミリモル）とメチルアミンの水溶液（１０．７ｇ，１０ｍＬ，１３８ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルピリジン−４−アミン（３．６ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：５−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−メチル−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチルの製造

無水グルタル酸（９５０ｍｇ，８．３３ミリモル）と２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルピリジン−４−アミン（６００ｍｇ，４．１６ミリモル）の混合物をマイクロ波リアクターにおいて１５０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やしてアセトン（２０ｍＬ）で希釈し、生じる混合物へ炭酸カリウム（１．７３ｇ，１２．５ミリモル）とヨードメタン（１．７７ｇ，７８１μｌ，１２．５ミリモル）を連続的に加えた。生じる混合物を室温で３時間撹拌してから濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、５−（（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−オキソペンタン酸メチル（５６０ｍｇ）を淡黄色のオイルとして得た。

工程３：（＋／−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］−メチル−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチルの製造
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（６ｍＬ）中の（＋）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３１０ｍｇ，１．３６ミリモル）と５−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−メチル−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル（５６０ｍｇ，２．０６ミリモル）の混合物を撹拌しながら１２０℃で一晩加熱した。生じる混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、（＋／−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］−メチル−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル（４９０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程４：（−）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミンの製造
（＋／−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］−メチル−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル（４９０ｍｇ，１．０２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ水酸化リチウム（４８．９ｍｇ，２．０４ミリモル）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を１ＭＨＣｌによって酸性化して真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン（１０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.49 (d, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.93-3.21 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 1H), 4.36 (br dd, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.52-5.65 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.98 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 352.［ａ］_Ｄ ^２０＝−１７０．６°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例２０４と実施例２０５：（＋）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミンと（−）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン

４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン（１９０ｍｇ，実施例１９７）をＳＦＣによってキラル分離させて、（＋）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ）と（＋）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ）を得た。

実施例２０４：（＋）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン、淡黄色の固形物：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.58 (d, 3H), 3.04 (s, 6H), 3.12 (br s, 2H), 3.39-3.52 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.70-5.80 (m, 1H), 5.85-5.95 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 8.84-8.90 (m, 1H), 9.03 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 366.［ａ］_Ｄ ^２０＝９２．１°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例２０５：（−）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン、淡黄色の固形物：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.58 (d, 3H), 3.04 (s, 6H), 3.12 (br s, 2H), 3.39-3.52 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.70-5.80 (m, 1H), 5.85-5.95 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 8.84-8.90 (m, 1H), 9.03 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 366.［ａ］_Ｄ ^２０＝−１０３．７°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例２０６と実施例２０７：（＋）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミンと（−）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン

２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン（１９０ｍｇ，実施例１９６）をＳＦＣによってキラル分離させて、（＋）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン（４６ｍｇ）と（−）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン（５４ｍｇ）を得た。

実施例２０６：（＋）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン、淡黄色の固形物：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.92 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 5.77-5.84 (m, 1H), 5.55-5.68 (m, 2H), 4.29-4.43 (m, 1H), 3.28-3.39 (m, 1H), 2.91 (s, 8H), 1.38-1.46 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 366.［ａ］_Ｄ ^２５＝＋１３４．０°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例２０７：（−）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン、淡黄色の固形物：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90-8.97 (m, 2H), 8.79-8.88 (m, 1H), 7.51-7.63 (m, 1H), 5.74-5.84 (m, 1H), 5.52-5.67 (m, 2H), 4.30-4.45 (m, 1H), 3.27-3.40 (m, 1H), 2.91 (s, 8H), 1.35-1.47 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 366.［ａ］_Ｄ ^２５＝−１１０．０°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例２０８と実施例２０９：６−（６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−（４−フルオロ−６−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ，０．２３ミリモル）、ピペラジン（６０ｍｇ，０．７０ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（９７ｍｇ，０．７０ミリモル）のＤＭＡ（１ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で１２時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０．６ｍｇ）を白色の固形物として、そして６−（４−フルオロ−６−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８．８ｍｇ）を白色の固形物として得た。

実施例２０８：６−（６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.05 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.78-5.63 (m, 2H), 4.46-4.32 (m, 1H), 3.59-3.41 (m, 5H), 3.35-3.15 (m, 6H), 1.59 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 407。

実施例２０９：６−（４−フルオロ−６−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.06 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.72 (br. s., 4H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.33-3.10 (m, 6H), 1.59 (d, 4H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 407。

実施例２１０：２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン

ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び濃ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（７ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）の混合物を撹拌しながら９０℃で１６時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン（１０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.03 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.61 (q, 1H), 5.55 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 3.38-3.53 (m, 1H), 3.03-3.25 (m, 2H), 1.55 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 338。

実施例２１１と実施例２１２：Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］メタンスルホンアミドとＮ−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］メタンスルホンアミド

６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、メタンスルホンアミド（１４０ｍｇ，１．４７ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ，１．４７ミリモル）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１２０℃で１６時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）とＥＡ（２０ｍＬ）の間で分配した。水層を分離させて、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］メタンスルホンアミド（８ｍｇ）を淡黄色の固形物として、そしてＮ−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］メタンスルホンアミド（４ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。

実施例２１１：Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］メタンスルホンアミド：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.03 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.70 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.48-3.64 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.60 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 416。

実施例２１２：Ｎ−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］メタンスルホンアミド，¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.03 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.50-3.61 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 1.62 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 416。

実施例２１３：（−）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリミジン−４−アミン

工程１：２−クロロ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−ピリミジン−４−アミンの製造

０℃へ冷やした、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（２．１ｇ，１２．９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液へジメチルアミン（１１．５ｇ，１２．９ｍＬ）のＴＨＦ溶液を加えた。この混合物を１０℃で１時間撹拌してから、この混合物を真空で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、２−クロロ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−４−アミン（７３０ｍｇ）を白色の固形物として得た。

工程２：（−）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリミジン−４−アミンの製造

（＋）−５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ，４８４マイクロモル）と２−クロロ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−４−アミン（８３．１ｍｇ，４８４マイクロモル）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の混合物をマイクロ波リアクターにおいて２００℃で１時間加熱した。生じる混合物を冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ）を淡褐色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.63 (d, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.17 (s, 6H), 3.22-3.33 (m, 2H), 3.42-3.53 (m, 1H), 5.03 (br dd, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.05 (q, 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.03 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 363.［ａ］_Ｄ ^２０＝−８４．０°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

実施例２１４と実施例２１５：４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オンと４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン

６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル、実施例１５１の工程３の生成物）、ピペラジン−２−オン（８８ｍｇ，０．８８ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（７３ｍｇ，０．５３ミリモル）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の混合物をマイクロ波リアクターにおいて１７０℃で２時間加熱した。生じる混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈してから濾過した。この濾液を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン（２１ｍｇ）と４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン（２０ｍｇ）を得た。

実施例２１４：４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン、淡黄色の固形物：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.03 (d, 2H), 8.91 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.78 (q, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.46-3.55 (m, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.14 (d, 2H), 1.59 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 421。

実施例２１５：４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン、淡黄色の固形物：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.03 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.75 (q, 1H), 4.47-4.58 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.43-3.54 (m, 3H), 3.07-3.24 (m, 2H), 1.58 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 421。

実施例２１６と実施例２１７：２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミンと４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン

６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ，４７２マイクロモル）、塩酸ジメチルアミン（１１５ｍｇ，１．４１ミリモル）、及び炭酸カリウム（１９５ｍｇ，１．４１ミリモル）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１００℃で５時間加熱した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン（７０ｍｇ）と４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン（２０ｍｇ）を得た。２つの化合物は、ともに淡黄色の固形物である。

実施例２１６：２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン、淡黄色の固形物：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.54 (d, 3H), 3.01 (s, 6H), 3.08-3.29 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.60-5.71 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.89 (td, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.80-8.86 (m, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 363。

実施例２１７：４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン、淡黄色の固形物：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.55 (d, 3H), 3.05 (s, 6H), 3.11-3.27 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.41-3.48 (s, 1H), 4.37-4.49 (m, 1H), 5.57-5.67 (m, 2H), 5.73 (dd, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 7.86 (td, 1H), 8.47-8.52 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.83 (d, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 363。

実施例２１８と実施例２１９：６−［６−フルオロ−４−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−［４−フルオロ−６−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１３６ｍｇ，０．４ミリモル）、ピペリジン（１０２ｍｇ，１．２ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（１６６ｍｇ，１．２ミリモル）のＤＭＡ（１ｍＬ）中の混合物を１１０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を濾過して、濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６５ｍｇ）と６−［４−フルオロ−６−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１６ｍｇ）を得た。

実施例２１８：６−（６−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、黄色の粉末：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.87-8.80 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (td, 1H), 7.85 (dt, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.64 (q, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 4H), 3.27-3.10 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 6H), 1.54 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 405。

実施例２１９：６−［４−フルオロ−６−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、黄色の粉末：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.88-8.82 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.87 (dt, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 5.80-5.70 (m, 2H), 5.60 (q, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 4H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.28-3.11 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 6H), 1.56 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 405。

実施例２２０と実施例２２１：４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］モルホリンと４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］モルホリン

６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１３６ｍｇ，０．４ミリモル）、モルホリン（１０５ｍｇ，１．２ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（１６６ｍｇ，１．２ミリモル）のＤＭＡ（１ｍＬ）中の混合物を１１０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を濾過して、濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］モルホリン（４６ｍｇ）と４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］モルホリン（１５ｍｇ）を得た。

実施例２２０：４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］モルホリン、黄色の粉末：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.85 (dd, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.86 (dt, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.64 (q, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 4H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 4H), 3.26-3.11 (m, 2H), 1.56 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 407。

実施例２２１：４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］モルホリン、黄色の粉末：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.90-8.81 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.87 (dt, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 5.85 (dd, 1H), 5.72 (dd, 1H), 5.58 (q, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 3.84 (t, 4H), 3.56-3.40 (m, 5H), 3.27-3.11 (m, 2H), 1.57 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 407。

実施例２２２と実施例２２３：４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペラジン−２−オンと４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン

６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１３６ｍｇ，０．４ミリモル）、ピペラジン−２−オン（１２０ｍｇ，１．２ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（１６６ｍｇ，１．２ミリモル）のＤＭＡ（１ｍＬ）中の混合物を１１０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を濾過して、濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン（１７ｍｇ）と４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン（８ｍｇ）を得た。

実施例２２２：４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン、黄色の粉末：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.92-8.80 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.87 (dt, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 6.61 (br s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.71-5.59 (m, 2H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.64-3.42 (m, 5H), 3.31-3.13 (m, 2H), 1.57 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 420。

実施例２２３：４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン、黄色の粉末：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.86 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.88 (dt, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 6.30 (br s, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.71 (dd, 1H), 5.60 (q, 1H), 4.49-4.37 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.59-3.40 (m, 3H), 3.28-3.14 (m, 2H), 1.58 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 420。

実施例２２４：６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１７０ｍｇ，０．５ミリモル）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５ミリモル）とピロリジン（１０７ｍｇ，１．５ミリモル）を加えた。１１０℃で５時間加熱して撹拌した後で、生じる混合物を水（２０ｍＬ）へ注いで、この水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてから水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９５ｍｇ）を黄色の粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.80-8.92 (m, 1H), 8.68-8.79 (m, 1H), 8.47-8.58 (m, 1H), 7.82-7.96 (m, 1H), 7.35-7.49 (m, 1H), 5.62-5.75 (m, 1H), 5.54-5.57 (m, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.30-3.39 (m, 4H), 3.12-3.29 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 4H), 1.53-1.58 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺] : 391。

実施例２２５：（−）−４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン
工程１：（＋／−）−６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１０ｍＬ）中の（＋）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．２７ｇ，１０ミリモル）の溶液へ２，４，６−トリフルオロピリジン（１．４６ｇ，１１ミリモル）を加えた。この反応混合物をマイクロ波リアクターにおいて１５０℃まで１時間加熱した。反応が完了した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、水（５０ｍＬ）へ注いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてから水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（＋／−）−６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：（−）−４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オンの製造
（＋／−）−６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３４０ｍｇ，１ミリモル）と炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ミリモル）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の混合物へピペラジン−２−オン（１２５ｍｇ，１．２５ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１０分間撹拌してから、マイクロ波リアクターにおいて、密閉容器中で１８０℃まで２時間加熱した。生じる反応混合物を水（５０ｍＬ）へ注いで、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてから水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣとキラルＳＦＣによって精製して、（−）−４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン（１００ｍｇ）を黄色の粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d⁴) δ: 9.03 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.75 (q, 1H), 4.47-4.58 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.43-3.54 (m, 3H), 3.07-3.24 (m, 2H), 1.58 (d, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 421.［ａ］_Ｄ ^２５＝−９３．１°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。

生物学的実施例
実施例２２６材料と方法
ＨＢＶ細胞系
１０％胎仔ウシ血清（Invitrogen）と２００ｍｇ／Ｌの最終濃度でのＧ４１８（Invitrogen）を補充して５％ＣＯ_２において３７℃で維持する、ＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ培地（Invitrogen，カリフォルニア州カールスバッド、アメリカ）において、恒常的にＨＢＶを発現する細胞系であるＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Acs et al. Proc Natl Acad Sci USA, 84, (1987), 4641-4）を培養した。

ＨＢｓＡｇアッセイ
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、白色の９６ウェルプレート中へ１．５ｘ１０^４個の細胞／ウェルで、同一２検体で播いた。この細胞をＤＭＳＯ中の化合物の３倍系列希釈液で処理した。すべてのウェルにおいて最終ＤＭＳＯ濃度は１％であって、薬物無しの対照としてＤＭＳＯを使用した。

ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Autobio Diagnostics 社、鄭州、中国、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を使用して、分泌されるＨＢＶ抗原のレベルを半定量的に測定した。検出には、５０μＬ／ウェルの培養上清を使用して、ＨＢｓＡｇ化学発光免疫アッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Autobio Diagnostics 社、鄭州、中国、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を使用してＨＢｓＡｇを定量し、その上清の５０μＬをＣＬＩＡアッセイプレートへ移して、各ウェルへ５０μＬの酵素コンジュゲート試薬を加えた。このプレートを密封して、室温で１時間、穏やかに振り混ぜた。上清−酵素混合物を捨てて、ウェルを３００μＬのＰＢＳで６回洗浄した。残余の液体は、吸収性ティッシュペーパーの上でＣＬＩＡプレートを裏返すことによって除去した。各ウェルへ２５μＬの基質Ａと基質Ｂを加えた。１０分のインキュベーションの後で、ルミノメータ（Mithras LB 940 マルチモード・マイクロプレートリーダー）を使用して輝度を測定した。用量応答曲線を作成して、E-WorkBook Suite（ID Business Solutions 社、ギルドフォード、イギリス）を使用することによって、ＩＣ_５０値を外挿した。ＩＣ_５０は、ＨＢｓＡｇ分泌が「薬物無し」対照と比較して５０％抑制される場合の化合物濃度（又は条件付き培地の対数希釈度）と定義した。

式Ｉによる化合物について、本明細書に記載のようにＨＢｓＡｇを阻害するその能力を検定した。上記アッセイにおいて本実施例を検定して、５０μＭ未満のＩＣ_５０を有することを見出した。式Ｉの特別な化合物は、０．５０μＭ未満のＩＣ_５０を有することを見出した。式Ｉのより特別な化合物は、０．１００μＭ未満のＩＣ_５０を有することを見出した。ＨＢｓＡｇアッセイの結果を表１に示す。

表１：ＨＢｓＡｇアッセイにおける活性データ

ＨＢＶＤＮＡアッセイ
本アッセイでは、リアルタイムｑＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ）を利用して、細胞上清中の細胞外ＨＢＶＤＮＡコピー数を直接測定する。完全培地（ＤＭＥＭ，Ｇｌｕｔａｍａｘ，１０％ＦＢＳ，１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２５０μｇ／ｍＬゲンタマイシン、最終ＤＭＳＯ濃度は、１％である）での処理の前に、９６ウェルマイクロタイタープレートにＨｅｐＧ２．２．１５細胞を播いた。内側ウェルだけを利用して、細胞培養の間に観測される「エッジ効果」を抑えて、外側ウェルは完全培地で充たして、試料蒸発を最少化するのに役立てた。１時間後、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を様々な濃度の試験化合物で、同一２検体で処理した（観測したＨＢｓＡｇＩＣ_５０に従って、最大濃度を５μＭ、２μＭ、又は０．５μＭで使用して、それぞれ３倍系列希釈した（全部で１０種の希釈液））。試験化合物の初回投与から６日後、細胞培養上清を回収し、自動化システム（Magnapure）によってＤＮＡ抽出を実施してからリアルタイムｑＰＣＲ／ＴａｑＭａｎアッセイにおいて使用して、ＨＢＶＤＮＡコピー数を定量した。ＨＢＶＤＮＡレベルの低下より、抗ウイルス活性（ＩＣ_５０）を計算した。本発明の化合物について、本明細書に記載のようにＨＢＶＤＮＡを阻害するその能力を検定した。上記アッセイにおいて本実施例を検定して、５０μＭ未満のＩＣ_５０を有することを見出した。ＨＢＶＤＮＡアッセイの結果を表２に示す。

表２：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における抗ＨＢＶＤＮＡ産生活性

本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］式Ｉ：

［式中：
Ｒ ^１は、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキル、ハロＣ _１−６アルキル、ヒドロキシＣ _１−６アルキル、ニトロＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニルＣ _１−６アルキル、カルボキシＣ _１−６アルキル、ジ（Ｃ _１−６アルコキシカルボニル）メチレニル、シアノＣ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキルＣ _１−６アルキル、フェニルＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルスルファニルＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルスルホニルＣ _１−６アルキル、アミノＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルカルボニルアミノＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルスルホニルアミノＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニルアミノＣ _１−６アルキル、アミノカルボニルＣ _１−６アルキル、ジＣ _１−６アルキルアミノカルボニルＣ _１−６アルキル、単環式ヘテロシクロアルキルＣ _１−６アルキル、又はイミダゾリルＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^２は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、未置換であるか又は、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ _１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロＣ _１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ _ｘＨ _２ｘ −Ｒ ^３、−Ｏ−Ｃ _ｙＨ _２ｙ −ＮＨＲ ^６、−ＮＲ ^９Ｒ ^１０、−ＳＯ _２ −Ｒ ^１１、−ＳＯ _２ −ＮＲ ^１２Ｒ ^１３、カルボキシ、Ｃ _１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ^１２Ｒ ^１３、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、及び−Ｏ−単環式ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１、２、３、又は４の置換基によって置換され；ここで単環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか又はＣ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキル、Ｃ _１−６アルキルカルボニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニル、又はＣ _１−６アルコキシカルボニルによって置換され；
Ｒ ^３は、水素；Ｃ _３−７シクロアルキル；ハロＣ _３−７シクロアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ _１−６アルキルＣ _３−７シクロアルキル；Ｃ _１−６アルコキシ；単環式ヘテロシクロアルキル；Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルカルボニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニル、Ｃ _３−７シクロアルキル、又はＣ _１−６アルコキシカルボニルによって置換される単環式ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ^４；Ｃ _１−６アルキルスルフィニル；−ＳＯ _２ −Ｒ ^５；−Ｃ（ＮＨＲ ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ^８；カルボキシＣ _１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ _１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ ^４は、ヒドロキシ、Ｃ _１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ _１−６アルキルアミノ、ジＣ _１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリジニル、又はモルホリニルであり；
Ｒ ^５は、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ _１−６アルキルアミノ、又はジＣ _１−６アルキルアミノであり；
Ｒ ^７は、水素又はＣ _１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ ^８は、ヒドロキシ又はＣ _１−６アルコキシであり；
Ｒ ^６は、水素、Ｃ _１−６アルキルカルボニル、ハロＣ _１−６アルキルカルボニル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニル、Ｃ _３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ ^９とＲ ^１０は、水素、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキル、Ｃ _１−６アルキルカルボニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニル、Ｃ _３−７シクロアルキルカルボニル、及びＣ _３−７シクロアルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ ^９とＲ ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ ^１１は、Ｃ _１−６アルキル、ハロＣ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキル、ハロＣ _３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキル、ハロＣ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキルＣ _１−６アルキル、アミノＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルアミノＣ _１−６アルキル、ジＣ _１−６アルキルアミノＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルカルボニルアミノＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルスルホニルアミノＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニルアミノＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルスルフェニルＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルスルファニルＣ _１−６アルキル、又はＣ _１−６アルキルスルホニルＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^１２とＲ ^１３は、水素、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキル、ハロＣ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキル、及びハロＣ _３−７シクロアルキルより独立して選択される；又は
Ｒ ^１２とＲ ^１３は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣＨとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、その他方はＣＨ又はＮである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［２］Ｒ ^１が、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニルＣ _１−６アルキル、又はカルボキシＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^２は、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ _１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロＣ _１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、−Ｏ−Ｃ _ｘＨ _２ｘ −Ｒ ^３、−Ｏ−Ｃ _ｙＨ _２ｙ −ＮＨＲ ^６、−ＳＯ _２ −Ｒ ^１１ _、 −ＳＯ _２ −ＮＲ ^１２Ｒ ^１３、カルボキシ、Ｃ _１−６アルコキシカルボニル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ^１２Ｒ ^１３より独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニル；ハロゲン、Ｃ _１−６アルキル、ハロＣ _１−６アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、−Ｏ−Ｃ _ｘＨ _２ｘ −Ｒ ^３、及びＮＲ ^９Ｒ ^１０より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニル；又は、Ｃ _１−６アルキルとジＣ _１−６アルキルアミノによって置換されるピリミジニルであり；ここで
Ｒ ^３は、水素、Ｃ _３−７シクロアルキル、ハロＣ _３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ _１−６アルキルＣ _３−７シクロアルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、モルホリニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ _１−６アルキルピペラジニル、Ｃ _１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ _１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ^４、Ｃ _１−６アルキルスルフィニル、−ＳＯ _２ −Ｒ ^５、−Ｃ（ＮＨＲ ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ^８、カルボキシＣ _１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ _１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ ^４は、ヒドロキシ、Ｃ _１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ _１−６アルキルアミノ、ジＣ _１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリジニル、又はモルホリニルであり；
Ｒ ^５は、Ｃ _１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ ^７は、水素又はＣ _１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ ^８は、ヒドロキシ又はＣ _１−６アルコキシであり；
Ｒ ^６は、水素、Ｃ _１−６アルキルカルボニル、ハロＣ _１−６アルキルカルボニル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニル、Ｃ _３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ ^９とＲ ^１０は、水素、Ｃ _１−６アルキル、及びＣ _１−６アルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ ^９とＲ ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
Ｒ ^１１は、Ｃ _１−６アルキル又はＣ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^１２とＲ ^１３は、水素、Ｃ _１−６アルキル、及びＣ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキルより独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、［１］に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［３］Ｒ ^１がＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^２は、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ _１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロＣ _１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、−Ｏ−Ｃ _ｘＨ _２ｘ −Ｒ ^３、−Ｏ−Ｃ _ｙＨ _２ｙ −ＮＨＲ ^６、−ＳＯ _２ −Ｒ ^１１、−ＳＯ _２ −ＮＲ ^１２Ｒ ^１３、カルボキシ、Ｃ _１−６アルコキシカルボニル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ^１２Ｒ ^１３より独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニル；ハロゲン、Ｃ _１−６アルキル、ハロＣ _１−６アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、−Ｏ−Ｃ _ｘＨ _２ｘ −Ｒ ^３、及びＮＲ ^９Ｒ ^１０より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニル；又は、Ｃ _１−６アルキルとジＣ _１−６アルキルアミノによって置換されるピリミジニルであり；ここで
Ｒ ^３は、水素、Ｃ _３−７シクロアルキル、ハロＣ _３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ _１−６アルキルＣ _３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ _１−６アルキルピペラジニル、Ｃ _１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ _１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ^４、Ｃ _１−６アルキルスルフィニル、−ＳＯ _２ −Ｒ ^５、−Ｃ（ＮＨＲ ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ^８、カルボキシＣ _１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ _１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ ^４は、ヒドロキシ、Ｃ _１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ _１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、又はモルホリニルであり；
Ｒ ^５は、Ｃ _１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ ^７は、水素又はＣ _１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ ^８は、ヒドロキシ又はＣ _１−６アルコキシであり；
Ｒ ^６は、水素、Ｃ _１−６アルキルカルボニル、ハロＣ _１−６アルキルカルボニル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニル、Ｃ _３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ ^９とＲ ^１０は、水素、Ｃ _１−６アルキル、及びＣ _１−６アルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ ^９とＲ ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
Ｒ ^１１は、Ｃ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^１２とＲ ^１３は、水素、Ｃ _１−６アルキル、及びＣ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキルより独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、［１］又は［２］に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［４］Ｒ ^１がメチルである、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［５］Ｒ ^１がＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^２は、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ _１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロＣ _１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、−Ｏ−Ｃ _ｘＨ _２ｘ −Ｒ ^３、−Ｏ−Ｃ _ｙＨ _２ｙ −ＮＨＲ ^６、−ＳＯ _２ −Ｒ ^１１、−ＳＯ _２ −ＮＲ ^１２Ｒ ^１３、カルボキシ、Ｃ _１−６アルコキシカルボニル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ^１２Ｒ ^１３より独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニルであり；
Ｒ ^３は、水素、Ｃ _３−７シクロアルキル、ハロＣ _３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ _１−６アルキルＣ _３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ _１−６アルキルピペラジニル、Ｃ _１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ _１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ^４、Ｃ _１−６アルキルスルフィニル、−ＳＯ _２ −Ｒ ^５、又は−Ｃ（ＮＨＲ ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ^８であり；ここで
Ｒ ^４は、ヒドロキシ、Ｃ _１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ _１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、又はモルホリニルであり；
Ｒ ^５は、Ｃ _１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ ^７は、水素又はＣ _１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ ^８は、ヒドロキシ又はＣ _１−６アルコキシであり；
Ｒ ^６は、水素、Ｃ _１−６アルキルカルボニル、ハロＣ _１−６アルキルカルボニル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニル、Ｃ _３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ ^１１は、Ｃ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^１２とＲ ^１３は、水素、Ｃ _１−６アルキル、及びＣ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキルより独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［６］Ｒ ^１がメチルであり；
Ｒ ^２は、メチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロシクロプロピルメトキシ、ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ、オキセタニルエトキシ、オキセタニルメトキシ、テトラヒドロフラニルエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、チエタニルメトキシ、（１，１−ジオキソチエタニル）メトキシ、（１，１−ジオキソチオラニル）メトキシ、オキソピロリジニルプロポキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、オキソピペラジニルプロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキソピペラジニル）プロポキシ、オキソイミダゾリジニルプロポキシ、メチルピペラジニルプロポキシ、アセチルピペラジニルプロポキシ、メチルスルホニルピペラジニルプロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ、アゼチジニルエトキシ、アセチルアゼチジニルエトキシ、メチルスルホニルアゼチジニルエトキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニル）エトキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニル）メトキシ、カルボキシブトキシ、カルボキシエトキシ、カルボキシヘキシルオキシ、カルボキシメトキシ、カルボキシプロポキシ、メトキシカルボニルブトキシ、エトキシカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルブトキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルプロポキシ、メチルアミノカルボニルプロポキシ、テトラヒドロフラニルアミノカルボニルメトキシ、モルホリニルカルボニルメトキシ、メチルスルフィニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、スルホプロポキシ、アミノスルホニルプロポキシ、アミノ−カルボキシ−プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−カルボキシ−プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（メトキシカルボニル）−プロポキシ、アミノプロポキシ、アミノペントキシ、アミノヘキシルオキシ、アミノオクチルオキシ、メチルカルボニルアミノプロポキシ、クロロプロピルカルボニルアミノプロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルオキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクチルオキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペントキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ、シクロプロピルスルホニルアミノプロポキシ、メトキシエチルスルホニルアミノプロポキシ、メトキシプロピルスルホニル、メトキシプロピルアミノスルホニル、Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−メチル−アミノスルホニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、メトキシプロピルアミノカルボニル、Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル、及びテトラヒドロフラニルオキシより独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［７］Ｒ ^２が、ハロゲン、Ｃ _１−６アルコキシ、ハロＣ _１−６アルコキシ、Ｃ _３−７シクロアルキルＣ _１−６アルコキシ、及びハロＣ _３−７シクロアルキルＣ _１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルである、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［８］Ｒ ^２が、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、及びジフルオロシクロプロピルメトキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルである、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［９］Ｒ ^１がＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^２は、ハロゲン、シアノ、ハロＣ _１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ _ｘＨ _２ｘ −Ｒ ^３、及び−Ｏ−Ｃ _ｙＨ _２ｙ −ＮＨＲ ^６より独立して選択される２又は３の基によって置換されるフェニルであり；
Ｒ ^３は、水素、Ｃ _３−７シクロアルキル、ハロＣ _３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、アミノカルボニル、又はＣ _１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ ^６は、水素又はＣ _１−６アルコキシカルボニルであり；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｙは、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、［１］〜［３］、及び［５］のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［１０］Ｒ ^１がメチルであり；
Ｒ ^２は、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロシクロプロピルメトキシ、メチルスルホニルプロポキシ、アミノカルボニルメトキシ、オキセタニルメトキシ、オキセタニルエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、メチルスルホニルアゼチジニルエトキシ、アミノヘキシルオキシ、及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシより独立して選択される２又は３の基によって置換されるフェニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、［１］〜［６］、及び［９］のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［１１］Ｒ ^１がＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^２は、ハロゲン、Ｃ _１−６アルキル、ハロＣ _１−６アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、−Ｏ−Ｃ _ｘＨ _２ｘ −Ｒ ^３、及びＮＲ ^９Ｒ ^１０より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｒ ^３は、水素、Ｃ _３−７シクロアルキル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキソモルホリニル、１，１−ジオキソ−チエタニル、Ｃ _１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ^４、カルボキシＣ _１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ _１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ ^４は、ヒドロキシ、Ｃ _１−６アルコキシ、又はアミノであり；
Ｒ ^９とＲ ^１０は、水素、Ｃ _１−６アルキル、及びＣ _１−６アルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ ^９とＲ ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［１２］Ｒ ^１がメチルであり；
Ｒ ^２は、フルオロ、クロロ、ヨード、メトキシ、メチル、ジフルオロエトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、シクロプロピルメトキシ、チエタニルメトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、（１，１−ジオキソ−チエタニル）メトキシ、アセチルアゼチジニルメトキシ、メチルスルホニルアゼチジニルメトキシ、カルボキシブトキシ、カルボキシヘプチルオキシ、カルボキシヘキシルオキシ、カルボキシペンチルオキシ、カルボキシプロポキシ、メトキシカルボニルヘプチルオキシ、アミノカルボニルブトキシ、アミノカルボニルヘプチルオキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルペンチルオキシ、アミノカルボニルプロポキシ、カルボキシメトキシプロポキシ、アミノカルボニルメトキシプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、［１］〜［４］、及び［１１］のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［１３］Ｒ ^２が、ハロゲン、Ｃ _１−６アルコキシ、ハロＣ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６アルキルアミノ、ジＣ _１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルである、［１］〜［４］、及び［１１］のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［１４］Ｒ ^２が、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルである、［１］〜［４］、［１１］、及び［１２］のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［１５］Ｒ ^１がＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^２は、ハロゲン、ハロＣ _１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ _ｘＨ _２ｘ −Ｒ ^３、及びＮＲ ^９Ｒ ^１０より独立して選択される２又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｒ ^３は、水素、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキソモルホリニル、又はアミノカルボニルであり；
Ｒ ^９とＲ ^１０は、水素とＣ _１−６アルキルより独立して選択される；又は
Ｒ ^９とＲ ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル又はオキソピペラジニルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、［１］〜［３］、及び［１１］のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［１６］Ｒ ^１がメチルであり；
Ｒ ^２は、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される２又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、［１］、［２］、及び［７］のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［１７］Ｒ ^１が、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニルＣ _１−６アルキル、又はカルボキシＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^２は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ _１−６アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ _ｘＨ _２ｘ −Ｒ ^３、及び−Ｏ−Ｃ _ｙＨ _２ｙ −ＮＨＲ ^６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであるか又は、ハロゲン、ハロＣ _１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ _ｘＨ _２ｘ −Ｒ ^３、及びＮＲ ^９Ｒ ^１０より独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルであり；ここで
Ｒ ^３は、水素、Ｃ _３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ^４、−ＳＯ _２ −Ｒ ^５、又はアミノカルボニルＣ _１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ ^４は、ヒドロキシ、Ｃ _１−６アルコキシ、アミノ、ジＣ _１−６アルキルアミノ、又はピロリジニルであり；
Ｒ ^５は、Ｃ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^６は、水素又はＣ _１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ ^９とＲ ^１０は、Ｃ _１−６アルキルである；又は
Ｒ ^９とＲ ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｙは、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、［１］又は［２］に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［１８］Ｒ ^１がＣ _１−６アルキルである、［１］、［２］、及び［１７］のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［１９］Ｒ ^１がメチルである、［１］、［２］、［１７］、及び［１８］のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［２０］Ｒ ^２が、ハロゲンとＣ _１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであるか又は、ハロゲン、ジＣ _１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルである、［１］、［２］、及び［１７］〜［１９］のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［２１］Ｒ ^２が、フルオロとメトキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであるか又は、フルオロ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルである、［１］、［２］、［１７］〜［２０］のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［２２］５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
５−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパン二酸ジメチル；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
５−シクロプロピル−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル；
５−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ブタン−１−オール；
５−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ペンタン−１−オール；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸メチル；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］モルホリン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］メタンスルホンアミド；
２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸エチル；
２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸；
２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノール；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−（ニトロメチル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール；
（−）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール；
（＋）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン酸；
４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタンアミド；
４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブタンアミド；
Ｎ−［８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクタン−１−アミン；
Ｎ−［５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン；
Ｎ−［６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
（−）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
（＋）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸メチル；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタンアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］アセトアミド；
（＋）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
（−）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
［１−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］シクロプロピル］メタノール；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホン酸；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］モルホリン−３−オン；
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イル−アセトアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−１−モルホリノ−エタノン；
７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸エチル；
７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸；
７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタンアミド；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］アセトアミド；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−２−メトキシ−エタンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ブタンアミド；
１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホンアミド；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−２−オン；
３−［［３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チオラン１，１−ジオキシド；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸メチル；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸；
２−アミノ−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルフィニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−２−オン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］イミダゾリジン−２−オン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−３−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［３−［２−（アゼチジン−３−イル）エトキシ］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−イル］エタノン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（チエタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チエタン１，１−ジオキシド；
６−（３，４−ジフルオロ−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ−フェニル）−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（２，４−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
２−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（５−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸；
（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド；
（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸；
（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタンアミド；
６−［６−フルオロ−４−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−イル］エタノン；
６−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸；
２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］アセトアミド；
（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸；
（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサンアミド；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸メチル；
８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸；
８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタンアミド；
６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸；
６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサンアミド；
６−（６−フルオロ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］アセトアミド；
３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチル；
３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸；
７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド；
（−）−４−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロピル］モルホリン−３−オン；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタン酸；
（−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタンアミド；
２−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］アセトアミド；
６−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（チエタン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］チエタン１，１−ジオキシド；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（＋）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
（−）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
（＋）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
６−（６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（−）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリミジン−４−アミン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
６−［６−フルオロ−４−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］モルホリン；
４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］モルホリン；
４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オンより選択される、［１］に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［２３］（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
（−）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（５−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド；
（−）−４−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロピル］モルホリン−３−オン；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
（−）−４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オンより選択される、［１］に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
［２４］以下の工程（ａ）〜工程（ｃ）：
（ａ）式（Ａ）：

の化合物の、式（Ｆ）：
Ｒ^２−Ｌ^２（Ｆ）
の化合物とのカップリング［式中、Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、［１］〜［２１］のいずれかに定義される通りであり、Ｍは、Ｈ、Ｍｇ、Ｚｎ、又はＮａであり；Ｌ ^１は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒであり；そしてＬ ^２は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである］を含んでなる、［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物の製造のための方法。
［２５］治療活性物質としての使用のための、［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物。
［２６］［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物と治療不活性担体を含んでなる医薬組成物。
［２７］［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防への使用。
［２８］［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
［２９］［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物の、ＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害、又はＨＢＶＤＮＡ産生の阻害のための使用。
［３０］ＨＢＶ感染の治療又は予防のための、［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物。
［３１］［２４］の方法に従って製造される場合の、［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物。
［３２］ＨＢＶ感染の治療又は予防のための方法であって、［１］〜［２３］のいずれかに定義されるような化合物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
［３３］本明細書の上記に記載されるような本発明。

Claims

式Ｉ：

［式中：
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ニトロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、カルボキシＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルコキシカルボニル）メチレニル、シアノＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、単環式ヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルキル、又はイミダゾリルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、未置換であるか又は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１２Ｒ^１３、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、及び−Ｏ−単環式ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１、２、３、又は４の置換基によって置換され；ここで単環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか又はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換され；
Ｒ^３は、水素；Ｃ_３−７シクロアルキル；ハロＣ_３−７シクロアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル；Ｃ_１−６アルコキシ；単環式ヘテロシクロアルキル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、又はＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換される単環式ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４；Ｃ_１−６アルキルスルフィニル；−ＳＯ_２−Ｒ^５；−Ｃ（ＮＨＲ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８；カルボキシＣ_１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ_１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリジニル、又はモルホリニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ^８は、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ^９とＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキルカルボニル、及びＣ_３−７シクロアルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ^９とＲ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルフェニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１２とＲ^１３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、及びハロＣ_３−７シクロアルキルより独立して選択される；又は
Ｒ^１２とＲ^１３は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣＨとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、その他方はＣＨ又はＮである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、又はカルボキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６、−ＳＯ_２−Ｒ^１１ _、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１２Ｒ^１３より独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニル；ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及びＮＲ^９Ｒ^１０より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニル；又は、Ｃ_１−６アルキルとジＣ_１−６アルキルアミノによって置換されるピリミジニルであり；ここで
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、モルホリニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ_１−６アルキルピペラジニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、−ＳＯ_２−Ｒ^５、−Ｃ（ＮＨＲ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、カルボキシＣ_１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ_１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリジニル、又はモルホリニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ^８は、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ^９とＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ^９とＲ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１２とＲ^１３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルより独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６、−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１２Ｒ^１３より独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニル；ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及びＮＲ^９Ｒ^１０より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニル；又は、Ｃ_１−６アルキルとジＣ_１−６アルキルアミノによって置換されるピリミジニルであり；ここで
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ_１−６アルキルピペラジニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、−ＳＯ_２−Ｒ^５、−Ｃ（ＮＨＲ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、カルボキシＣ_１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ_１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、又はモルホリニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ^８は、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ^９とＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ^９とＲ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１２とＲ^１３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルより独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^１がメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６、−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１２Ｒ^１３より独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニルであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ_１−６アルキルピペラジニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、−ＳＯ_２−Ｒ^５、又は−Ｃ（ＮＨＲ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８であり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、又はモルホリニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ^８は、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１２とＲ^１３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルより独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^１がメチルであり；
Ｒ^２は、メチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロシクロプロピルメトキシ、ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ、オキセタニルエトキシ、オキセタニルメトキシ、テトラヒドロフラニルエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、チエタニルメトキシ、（１，１−ジオキソチエタニル）メトキシ、（１，１−ジオキソチオラニル）メトキシ、オキソピロリジニルプロポキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、オキソピペラジニルプロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキソピペラジニル）プロポキシ、オキソイミダゾリジニルプロポキシ、メチルピペラジニルプロポキシ、アセチルピペラジニルプロポキシ、メチルスルホニルピペラジニルプロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ、アゼチジニルエトキシ、アセチルアゼチジニルエトキシ、メチルスルホニルアゼチジニルエトキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニル）エトキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニル）メトキシ、カルボキシブトキシ、カルボキシエトキシ、カルボキシヘキシルオキシ、カルボキシメトキシ、カルボキシプロポキシ、メトキシカルボニルブトキシ、エトキシカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルブトキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルプロポキシ、メチルアミノカルボニルプロポキシ、テトラヒドロフラニルアミノカルボニルメトキシ、モルホリニルカルボニルメトキシ、メチルスルフィニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、スルホプロポキシ、アミノスルホニルプロポキシ、アミノ−カルボキシ−プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−カルボキシ−プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（メトキシカルボニル）−プロポキシ、アミノプロポキシ、アミノペントキシ、アミノヘキシルオキシ、アミノオクチルオキシ、メチルカルボニルアミノプロポキシ、クロロプロピルカルボニルアミノプロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルオキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクチルオキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペントキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ、シクロプロピルスルホニルアミノプロポキシ、メトキシエチルスルホニルアミノプロポキシ、メトキシプロピルスルホニル、メトキシプロピルアミノスルホニル、Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−メチル−アミノスルホニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、メトキシプロピルアミノカルボニル、Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル、及びテトラヒドロフラニルオキシより独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^２が、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ、及びハロＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^２が、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、及びジフルオロシクロプロピルメトキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、シアノ、ハロＣ_１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及び−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６より独立して選択される２又は３の基によって置換されるフェニルであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、アミノカルボニル、又はＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−６アルコキシカルボニルであり；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｙは、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１〜３、及び５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^１がメチルであり；
Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロシクロプロピルメトキシ、メチルスルホニルプロポキシ、アミノカルボニルメトキシ、オキセタニルメトキシ、オキセタニルエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、メチルスルホニルアゼチジニルエトキシ、アミノヘキシルオキシ、及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシより独立して選択される２又は３の基によって置換されるフェニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１〜６、及び９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及びＮＲ^９Ｒ^１０より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキソモルホリニル、１，１−ジオキソ−チエタニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４、カルボキシＣ_１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ_１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、又はアミノであり；
Ｒ^９とＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ^９とＲ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^１がメチルであり；
Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、ヨード、メトキシ、メチル、ジフルオロエトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、シクロプロピルメトキシ、チエタニルメトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、（１，１−ジオキソ−チエタニル）メトキシ、アセチルアゼチジニルメトキシ、メチルスルホニルアゼチジニルメトキシ、カルボキシブトキシ、カルボキシヘプチルオキシ、カルボキシヘキシルオキシ、カルボキシペンチルオキシ、カルボキシプロポキシ、メトキシカルボニルヘプチルオキシ、アミノカルボニルブトキシ、アミノカルボニルヘプチルオキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルペンチルオキシ、アミノカルボニルプロポキシ、カルボキシメトキシプロポキシ、アミノカルボニルメトキシプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１〜４、及び１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^２が、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルである、請求項１〜４、及び１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^２が、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルである、請求項１〜４、１１、及び１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及びＮＲ^９Ｒ^１０より独立して選択される２又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｒ^３は、水素、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキソモルホリニル、又はアミノカルボニルであり；
Ｒ^９とＲ^１０は、水素とＣ_１−６アルキルより独立して選択される；又は
Ｒ^９とＲ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル又はオキソピペラジニルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１〜３、及び１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^１がメチルであり；
Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される２又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１、２、及び７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、又はカルボキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及び−Ｏ−Ｃ_ｙＨ_２ｙ−ＮＨＲ^６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであるか又は、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｒ^３、及びＮＲ^９Ｒ^１０より独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルであり；ここで
Ｒ^３は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４、−ＳＯ_２−Ｒ^５、又はアミノカルボニルＣ_１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、又はピロリジニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ^９とＲ^１０は、Ｃ_１−６アルキルである；又は
Ｒ^９とＲ^１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｙは、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^１がＣ_１−６アルキルである、請求項１、２、及び１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^１がメチルである、請求項１、２、１７、及び１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^２が、ハロゲンとＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであるか又は、ハロゲン、ジＣ_１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルである、請求項１、２、及び１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
Ｒ^２が、フルオロとメトキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであるか又は、フルオロ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルである、請求項１、２、１７〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
５−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパン二酸ジメチル；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
５−シクロプロピル−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル；
５−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ブタン−１−オール；
５−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ペンタン−１−オール；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸メチル；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］モルホリン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］メタンスルホンアミド；
２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸エチル；
２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸；
２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノール；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−（ニトロメチル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール；
（−）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール；
（＋）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン酸；
４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタンアミド；
４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブタンアミド；
Ｎ−［８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクタン−１−アミン；
Ｎ−［５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン；
Ｎ−［６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
（−）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
（＋）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸メチル；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタンアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］アセトアミド；
（＋）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
（−）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
［１−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］シクロプロピル］メタノール；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホン酸；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］モルホリン−３−オン；
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イル−アセトアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−１−モルホリノ−エタノン；
７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸エチル；
７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸；
７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタンアミド；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］アセトアミド；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−２−メトキシ−エタンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ブタンアミド；
１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホンアミド；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−２−オン；
３−［［３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チオラン１，１−ジオキシド；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸メチル；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸；
２−アミノ−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルフィニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−２−オン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］イミダゾリジン−２−オン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−３−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［３−［２−（アゼチジン−３−イル）エトキシ］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−イル］エタノン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（チエタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チエタン１，１−ジオキシド；
６−（３，４−ジフルオロ−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ−フェニル）−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（２，４−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
２−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（５−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸；
（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド；
（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸；
（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタンアミド；
６−［６−フルオロ−４−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−イル］エタノン；
６−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸；
２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］アセトアミド；
（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸；
（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサンアミド；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸メチル；
８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸；
８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタンアミド；
６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸；
６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサンアミド；
６−（６−フルオロ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］アセトアミド；
３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチル；
３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸；
７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド；
（−）−４−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロピル］モルホリン−３−オン；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタン酸；
（−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタンアミド；
２−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］アセトアミド；
６−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（チエタン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］チエタン１，１−ジオキシド；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（＋）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
（−）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
（＋）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
６−（６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（−）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリミジン−４−アミン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
６−［６−フルオロ−４−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］モルホリン；
４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］モルホリン；
４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オンより選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
（−）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（５−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド；
（−）−４−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロピル］モルホリン−３−オン；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
（−）−４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オンより選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
以下の工程（ａ）〜工程（ｃ）：
（ａ）式（Ａ）：

の化合物の、ルイス酸の存在下での式（Ｂ）：
Ｒ^１Ｍ（Ｂ）
の化合物とのカップリング；
（ｂ）式（Ｃ）：

の化合物の、塩基の存在下での式（Ｄ）：
ＮＨＲ^９Ｒ^１０（Ｄ）
の化合物とのカップリング；
（ｃ）式（Ｅ）：

の化合物の、式（Ｆ）：
Ｒ^２−Ｌ^２（Ｆ）
の化合物とのカップリング［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、請求項１〜２１のいずれか１項に定義される通りであり、Ｍは、Ｈ、Ｍｇ、Ｚｎ、又はＮａであり；Ｌ^１は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒであり；そしてＬ^２は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである］を含んでなる、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の製造のための方法。
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーと治療不活性担体を含んでなる医薬組成物。
ＨＢＶ感染の治療又は予防のための、請求項２６に記載の医薬組成物。
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
ＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害、又はＨＢＶＤＮＡ産生の阻害のための、請求項２６に記載の医薬組成物。
ＨＢＶ感染の治療又は予防のための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。