CN112142730A - 杂芳基并四氢吡啶类化合物的固体形式及其制备方法 - Google Patents

杂芳基并四氢吡啶类化合物的固体形式及其制备方法 Download PDF

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CN112142730A CN202010557091.4A CN202010557091A CN112142730A CN 112142730 A CN112142730 A CN 112142730A CN 202010557091 A CN202010557091 A CN 202010557091A CN 112142730 A CN112142730 A CN 112142730A
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王天明
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宫正
杨成喜
游泽金
孙晓阳
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宋宏梅
薛彤彤
王晶翼
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Abstract

Description

杂芳基并四氢吡啶类化合物的固体形式及其制备方法
技术领域
本发明涉及(R)-7-(3-氯-5-氟苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸的几种固体形式以及制备所述固体形式的方法。
背景技术
乙型肝炎(Hepatitis B)是一种由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染引起的常见传染性肝病，可以进一步发展为肝硬化和肝癌等疾病。
目前FDA共批准了8个抗乙肝药物上市，可以分为两大类：干扰素和核苷(酸)类似物。干扰素通过与宿主细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制，它的缺点是有效应答率较低和严重的副作用并且需长期注射给药。核苷(酸)类似物主要通过抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的复制来发挥作用，该类药物的缺点是长期服用易使病毒变异而产生耐药性(Jia et al.Future Med.Chem.,2015,7,587-607)。并且这些药物对HBsAg的清除(乙肝功能性治愈的标志之一(Revill et al.Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.,2016,13,239-248))都收效甚微(Janssen et al.Lancet,2005,365,123-129；Marcellin et al.N.Engl.J.Med.,2004,351,1206-1217；Buster et al.Hepatology,2007,46,388-394)。
因此，迫切需要更为有效、更为安全的新药。已经显示，HBsAg分泌抑制剂有良好的治疗HBV的应用前景。已经表明，本发明的化合物(R)-7-(3-氯-5-氟苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸是一种高活性的HBsAg分泌抑制剂。进一步开发本发明化合物的适于制备药物制剂的晶体，仍然是医药领域的迫切需求。
发明内容
本发明提供化合物(R)-7-(3-氯-5-氟苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸的晶体A、晶体B和晶体C，该化合物具有式(I)的结构(在下文中称作“式(I)的化合物”)：
Figure BDA0002544677190000011
所述式(I)的化合物及其制备和用途记载于申请人提交的第PCT/CN2018/123415号国际专利申请中。上述国际专利申请以其整体通过援引加入本文。该化合物是一种高活性的HBsAg分泌抑制剂，其可以单独或与其它药物联用治疗乙型肝炎。
本发明所提供的式(I)的化合物的优选晶体具有优良的物理性质(包括溶解度、溶出率、耐光照性、低吸湿性、耐高温性、耐高湿性等)。例如，式(I)的化合物的晶体B是热力学最稳定的晶型，其表现出低引湿性(吸湿性)和良好的固态稳定性(耐高温性以及耐高湿性)和化学稳定性。式(I)的化合物的晶体A在pH 7.4的条件下表现出更高的溶解度，因而可能具有更高的口服生物利用度。
由于本发明的式(I)的化合物的优选晶体表现出良好的化学稳定性和热稳定性，其更利于给药和配制时的充分溶解。本发明的式(I)的化合物的优选晶体在环境温度下储存或运输时极少或较少降解，且其差示扫描量热(DSC)分析显示在大于50℃时熔化或去溶剂化。这一性质表明本发明的优选晶体更适用于标准的制剂生产过程。
本发明的另一方面提供制备式(I)的化合物的晶体的方法，所述方法包括但不限于室温挥发法、缓慢降温法、反溶剂结晶法和室温悬浮搅拌法等。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含本发明的式(I)的化合物的晶体A、B和C中的任意一种或多种以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供药物制剂，其包含本发明的式(I)的化合物的晶体A、B和C中的任意一种或多种、或者本发明的药物组合物。
本发明的另一方面提供本发明的式(I)的化合物的晶体A、B和C中的任意一种或多种在制备用于治疗与HBsAg分泌过度相关的疾病的药物中的用途。优选地，所述疾病为乙型肝炎。
本发明的另一面提供本发明的式(I)的化合物的晶体A、B或C，其用于治疗与HBsAg分泌过度相关的疾病。优选地，所述疾病为乙型肝炎。
本发明的另一方面提供治疗与HBsAg分泌过度相关的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的式(I)的化合物的晶体A、B和C中的任意一种或多种。优选地，所述疾病为乙型肝炎。
本发明还提供所述式(I)的化合物的无定形形式，及其制备方法。
定义
除非在本文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤，尽管其它未列举的元素或方法步骤不一定存在(即，这些术语也涵盖术语“基本上由……组成”和“由……组成”)。
如本文中，描述XRPD衍射角时所使用的词语“约”是指本领域的普通技术人员认为在所述值的可接受的标准误差内，例如±0.05、±0.1、±0.2、±0.3、±1、±2或±3等。
本发明所使用的术语“固体形式”包括式(I)的化合物的所有固态形式，例如晶体形式或无定形形式。
如本文中所使用的术语“无定形”是指三维上无排序的任意固体物质。在一些情况中，无定形固体可通过已知技术表征，所述技术包括XRPD晶体学、固态核磁共振(ssNMR)波谱学、DSC或这些技术的一些组合。如以下所说明，无定形固体产生弥散的XRPD图谱，其通常包括一个或两个宽峰(即具有约5°2θ或更大的基宽的峰)。
如本文中所使用的术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性XRPD图谱。
如本文中所使用的术语“X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)”是指实验观察的衍射图或源于其的参数。XRPD图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。本申请中的XRPD图谱优选在PANalytacal Empyrean和X’Pert3X射线粉末衍射分析仪上采集，透射模式例如在PANalytacal EmpyreanX射线粉末衍射分析仪上采集。
如本文中所使用的术语“2θ”是指基于X射线衍射实验的实验设置的以度数表示的峰位，并且通常是在衍射图谱中的横坐标单位。如果当入射束与某晶格面形成θ角时反射被衍射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。应当理解，在本文中提到的特定晶体形式的特定2θ值意图表示使用本文所述的X射线衍射实验条件所测量的2θ值(以度数表示)。例如，如本文所述，使用Cu-Kα(Kα1
Figure BDA0002544677190000021
1.540598和Kα2
Figure BDA0002544677190000022
1.544426)作为辐射源。
如本文中所使用的术语“差示扫描量热(DSC)图谱”是指由差示扫描量热仪记录到的曲线。本申请中的DSC图谱例如在DSC1(METTLER TOLEDO)差示扫描量热仪上采集。
如本文中所使用的术语“热重分析(TGA)图谱”是指由热重分析仪记录到的曲线。本申请中的TGA图谱例如在METTLER TOLEDO热重分析仪上采集。
如本文中所使用的，对于X射线衍射峰位的术语“基本上相同”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1-0.2度，并且用于测量衍射的仪器也会显示一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会显示仪器间的变化以及由于结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素的变化，并应将其看作仅为定性测量。相似地，如本文中所使用，对于DSC图谱的“基本上相同”也意图涵盖本领域技术人员已知的与这些分析技术有关的变化。例如，对于边界清楚的峰，在差示扫描量热图谱通常会具有多达±0.2℃的变化，对于宽峰甚至更大(例如多达±10℃、±5℃、±1℃)。
本申请中的液态核磁谱图优选在Bruker 400M核磁共振仪上采集，除非另外说明，以DMSO-d6作为溶剂。
本申请中的偏光显微数据优选通过Axio Lab.A1正置式显微镜在室温下进行采集。
如本文中所使用的术语“烃类”意指具有1-10个碳原子的烃，其包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类，具体包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、正己烷、正庚烷、甲苯和二甲苯。
如本文中所使用的术语“醇类”意指具有1-10个碳原子的醇，其包括但不限于甲醇、乙醇、1-丙醇(正丙醇)、2-丙醇(异丙醇)、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇。
如本文中所使用的术语“醚类”意指具有2-6个碳原子的醚，其包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类)，具体包括但不限于乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环(优选1,4-二氧六环)、环戊基甲醚、苯甲醚和二甲氧基乙烷。
如本文中所使用的术语“酮类溶剂”意指具有2-6个碳原子的酮，其包括但不限于丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮和二乙基酮。
如本文中所使用的术语“酯类”意指具有3-10个碳原子的酯，其包括但不限于乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、异丙酸乙酯、碳酸二甲酯和乙酸丁酯。
如本文中所使用的数值范围(如“1-10个”)及其子范围(如“2-10个”、“2-6个”、“3-10个”)等涵盖所述数值范围中的任意个(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)。
可将制备的化合物或其晶体形式通过包括倾析、离心、蒸发、重力过滤、抽滤或者在加压下或在减压下的任何其它用于固体回收的技术在内的方法进行回收。可将回收的固体任选地进行干燥。
本发明中的“干燥”是在大气压或者减压(例如真空)下进行直到残留溶剂的含量降低至International Conference on Harmonisation of Technical Requirements forRegistration of Pharmaceuticals for Human Use(“ICH”)指南所给出的限度的范围内。残留溶剂含量取决于溶剂的类型，但不超过约5000ppm、或例如约4000ppm、或约3000ppm。所述干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、锥形真空干燥器(cone vacuum dryer)、旋转式真空干燥器、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、快速干燥器等中进行。所述干燥可以在低于约100℃、低于约80℃、低于约60℃、低于约50℃、低于约30℃的温度或任何其它合适的温度下，在大气压或减压(例如真空)下在能够实现期望的结果的任何期望的时间内(如约1、2、3、5、10、15、20、24小时或者过夜)进行，只要化合物或其晶体的品质不劣化。所述干燥可以进行任何期望的次数，直到实现所需的产物品质。干燥的产物可以任选地经历粉碎操作，以产生期望的粒度。可在产物的干燥前或干燥完成后进行研磨或微粉化。可用于减小粒度的技术包括但不限于球磨、辊磨和锤磨，以及喷射研磨(jet milling)。
如本文中所使用的术语“无水晶型”优选意指其中不含有水分子作为结构要素的晶型。
附图说明
图1：式(I)的化合物的晶体A的XRPD图谱。
图2：式(I)的化合物的晶体A的DSC图谱。
图3：式(I)的化合物的晶体A的TGA图谱。
图4：式(I)的化合物的晶体B的XRPD图谱。
图5：式(I)的化合物的晶体B的DSC图谱。
图6：式(I)的化合物的晶体B的TGA图谱。
图7：式(I)的化合物的晶体B的DVS图谱。
图8：式(I)的化合物的晶体C的XRPD图谱。
图9：式(I)的化合物的晶体C的DSC图谱。
图10：式(I)的化合物的晶体C的TGA图谱。
图11：式(I)的化合物的无定型形式的XRPD图谱。
图12：实施例1制备的化合物单晶分子结构图。
式(I)化合物的固体形式
本发明提供式(I)的化合物的晶体A，所述晶体A的XRPD图谱包括在约12.0±0.2°、19.9±0.2°、23.0±0.2°、24.1±0.2°、25.3±0.2°和27.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
在优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的XRPD图谱包括在约12.0±0.2°、16.2±0.2°、19.9±0.2°、21.7±0.2°、23.0±0.2°、24.1±0.2°、24.6±0.2°、25.3±0.2°和27.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰：
2θ(°)±0.2°
9.4
12.0
12.8
13.8
15.7
16.2
18.8
19.9
21.7
23.0
24.1
24.6
25.3
27.8
28.8
30.5
34.3
36.5
在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰：
Figure BDA0002544677190000041
Figure BDA0002544677190000051
在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰：
Figure BDA0002544677190000052
在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的XRPD图谱包括与图1所示基本上相同的衍射角(2θ)处的特征峰。在最优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的XRPD图谱如图1所示。
在一些实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的DSC图谱包括在约66±5℃(起点温度)处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的DSC图谱进一步包括在约191±5℃(起点温度)处的特征峰。
在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的DSC图谱包括与图2所示基本上相同的温度处的特征峰。在最优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的DSC图谱如图2所示。
在优选的实施方案中，本发明的式(I)的化合物的晶体A为水合物，更优选地为倍半水合物。在一些实施方案中，本发明的式(I)的化合物的晶体A表现出约8.2％的重量改变，如使用TGA所测得的。在一些实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A进一步表现出在约200±10℃开始分解，如使用TGA所测得的。
在一些实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的TGA图谱如图3所示，其显示在约35℃～约95℃出现失重约8.2％，在约200±10℃开始分解。
在另一个方面，本申请提供式(I)的化合物的晶体B，所述晶体B的XRPD图谱包括在约6.6±0.2°、12.2±0.2°、12.5±0.2°、19.1±0.2°、22.1±0.2°和22.7±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
在优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的XRPD图谱包括在约6.6±0.2°、12.2±0.2°、12.5±0.2°、12.9±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.3±0.2°、19.1±0.2°、22.1±0.2°和22.7±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的XRPD图谱包括在约6.6±0.2°、12.2±0.2°、12.5±0.2°、12.9±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.3±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、22.7±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.7±0.2°、25.8±0.2°和26.1±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰：
2θ(°)±0.2°
6.6
12.2
12.5
12.9
13.8
14.8
16.1
16.4
17.5
18.0
18.3
19.1
20.0
20.9
21.5
21.6
22.1
22.4
22.7
23.5
23.8
24.7
24.9
25.5
25.8
26.1
26.7
27.0
27.5
28.7
29.9
31.8
33.3
33.8
35.3
36.3
在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰：
2θ(°)±0.2° 强度％
6.6 4.4
12.2 20.6
12.5 100.0
12.9 11.7
13.8 4.5
14.8 2.4
16.1 4.4
16.4 3.6
17.5 9.0
18.0 11.6
18.3 10.2
19.1 13.7
20.0 7.3
20.9 9.2
21.5 5.8
21.6 13.5
22.1 28.4
22.4 12.4
22.7 36.4
23.5 16.4
23.8 8.5
24.7 27.0
24.9 9.6
25.5 3.9
25.8 14.2
26.1 16.2
26.7 2.8
27.0 4.0
27.5 1.2
28.7 1.7
29.9 0.8
31.8 0.7
33.3 1.9
33.8 2.8
35.3 1.8
36.3 1.4
在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰：
Figure BDA0002544677190000071
Figure BDA0002544677190000081
在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的XRPD图谱包括与图4所示基本上相同的衍射角(2θ)处的特征峰。在最优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的XRPD图谱如图4所示。
在一些实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的DSC图谱包括在约195±5℃(起点温度)处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的DSC图谱包括与图5所示基本上相同的温度处的特征峰。在最优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的DSC图谱如图5所示。
在优选的实施方案中，本发明的式(I)的化合物的晶体B不是溶剂合物。在更优选的实施方案中，本发明的式(I)的化合物的晶体B为无水晶型。所述式(I)的化合物的晶体B可以通过加热所述晶体A使其失去结晶水而由所述晶体A转化而来。在一些实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的TGA显示在约200±10℃开始分解，如使用TGA所测得的。
在优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的TGA图谱如图6所示，其显示在约200±10℃开始分解。
在另一个方面，本申请提供式(I)的化合物的晶体C，所述晶体C的XRPD图谱包括在约11.8±0.2°、16.2±0.2°、22.3±0.2°、23.8±0.2°、26.7±0.2°和30.5±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
在优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰：
2θ(°)±0.2°
11.8
16.2
22.3
23.8
25.1
26.7
30.5
33.3
在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰：
2θ(°)±0.2° 强度％
11.8 100.0
16.2 43.7
22.3 53.5
23.8 28.3
25.1 11.1
26.7 21.2
30.5 9.2
33.3 5.5
在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰：
Figure BDA0002544677190000091
在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的XRPD图谱包括与图8所示基本上相同的衍射角(2θ)处的特征峰。在最优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的XRPD图谱如图8所示。
在一些实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的DSC图谱包括在约90±5℃(起点温度)处的特征峰。在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的DSC图谱进一步包括在约128±5℃(起点温度)处的特征峰。
在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的DSC图谱包括与图9所示基本上相同的温度处的特征峰。在最优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的DSC图谱如图9所示。
在优选的实施方案中，本发明的式(I)的化合物的晶体C为水合物。
在一些实施方案中，本发明的式(I)的化合物的晶体C表现出约6.9％的重量改变，如使用TGA所测得的。在优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C进一步显示在约160±10℃开始分解。在一些实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的TGA图谱如图10所示，其显示在约35℃～150℃出现失重约6.9％，在约160±10℃开始分解。
在上述的式(I)的化合物的晶体A、B和C中，所述晶体B为热力学最稳定的晶型。
在另一方面，本发明还提供制备上述晶体A、B和C中的任意一种的方法，所述方法包括但不限于室温挥发法、缓慢降温法、反溶剂结晶法和室温悬浮搅拌法等。
在本发明的一些实施方案中，采用室温挥发法制备所述晶体，所述方法包括将无定形形式的或晶体形式的式(I)的化合物在溶剂中溶解形成澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液)，将所述澄清溶液放置在室温下，使溶剂挥发，得到所述晶体。所述溶剂包括但不限于有机溶剂，例如具有1-10个(例如1-3个)碳原子的醇类、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、酮类或酯类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮或碳酸二甲酯，或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂。优选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环(优选1,4-二氧六环)、丙酮以及由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂。所使用的溶剂的体积可以根据所述式(I)的化合物在所述溶剂中的溶解性而变化。在一些实施方案中，所述式(I)的化合物与所述溶剂的重量体积比(mg/mL)可以为(10-60):1，例如(15-50):1。
使用所述室温挥发法制备本发明的晶体一些实施方案及其结果可以举例说明如下：
溶剂 固体晶体
乙醇 晶体A
1,4-二氧六环 晶体A
甲醇 晶体B
在本发明的一些实施方案中，采用缓慢降温法制备所述晶体，所述方法包括将无定形形式的或晶体形式的式(I)的化合物加入至溶剂中，通过加热以及任选地搅拌使其溶解，将所得澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液)放置，缓慢降温，得到所述晶体。所述溶剂包括但不限于有机溶剂，例如具有1-10个(例如1-3个)碳原子的醇类、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、酮类或酯类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮或碳酸二甲酯，或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂。优选地，所述溶剂选自乙醇和碳酸二甲酯。所使用的溶剂的体积可以根据所述式(I)的化合物在所述溶剂中的溶解性以及加热的温度等因素而变化。在一些实施方案中，所述式(I)的化合物与所述溶剂的重量体积比(mg/mL)可以为(20-120):1，例如(40-100):1。在一些实施方案中，通过加热得到的澄清溶液具有例如30-80℃的温度，如50℃。在一些实施方案中，所述缓慢降温是指例如降温速度为0.1-0.5℃/分钟，例如0.1-0.3℃/分钟，优选0.1℃/分钟。在一些实施方案中所述降温结束时的温度为室温或0-10℃，如5℃。
使用所述缓慢降温法制备本发明的晶体一些实施方案及其结果举例说明如下：
溶剂 固体晶体
乙醇 晶体B
碳酸二甲酯 晶体B
在本发明的一些实施方案中，采用反溶剂结晶法制备所述晶体。如本文中所使用的术语“反溶剂结晶法”意指将良溶剂与反溶剂结合使用，从而降低待结晶物在良溶剂中的溶解性的方法。按照溶剂的添加顺序，反溶剂结晶法可分为反溶剂添加法和反反溶剂添加法。反溶剂添加法是将待结晶物溶解于良溶剂中，然后向其中添加反溶剂从而析晶的方法，而反反溶剂添加法则是将待结晶物溶解于良溶剂中，然后将所得的溶液加入到反溶剂中从而析晶的方法。
所述良溶剂包括但不限于有机溶剂，例如具有1-10个(例如1-3个)碳原子的醇类、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、酮类或酯类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮或碳酸二甲酯，或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂。优选地，所述良溶剂选自甲醇、四氢呋喃和丙酮。
所使用的良溶剂的体积可以根据所述式(I)的化合物在所述良溶剂中的溶解性以及所采用的辅助溶解的手段(例如加热)等因素而变化。在一些实施方案中，所述式(I)的化合物与所述良溶剂的重量体积比(mg/mL)可以为(10-120):1，例如(10-60):1或(20-125):1，特别是(15-50):1或(40-100):1。
所述反溶剂包括但不限于：无机溶剂，例如水；以及有机溶剂，例如烃类，包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类，优选烷烃类和芳烃类，例如正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂，优选正庚烷和/或二甲苯。
在一些实施方案中，所述良溶剂与反溶剂的体积比可以为1:(2-10)，例如1:4或1:5。
在一些优选的实施方案中，所述良溶剂是甲醇并且所述反溶剂是水。在另一些优选的实施方案中，所述良溶剂是四氢呋喃并且所述反溶剂是二甲苯。在另一些优选的实施方案中，所述良溶剂是丙酮并且所述反溶剂是正庚烷。在另一些优选的实施方案中，所述良溶剂是丙酮并且所述反溶剂是二甲苯。
在一些实施方案中，采用反溶剂添加法制备所述晶体，所述方法包括将无定形形式的或晶体形式的式(I)的化合物在良溶剂中溶解，形成澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液)，然后向所述澄清溶液中添加反溶剂，在搅拌(所述搅拌可在室温或者加热条件(例如加热至30-60℃，例如50℃)下进行)下析出所述晶体，或者静置(例如于室温下放置)(优选同时缓慢地挥发溶剂)从而析出所述晶体。
在一些优选的实施方案中，采用反反溶剂添加法制备所述晶体，所述方法包括将无定形形式的或晶体形式的式(I)的化合物在良溶剂中溶解，形成澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液)，然后将所述澄清溶液添加至反溶剂中，在搅拌(所述搅拌可在室温或者加热条件(例如加热至30-60℃，例如50℃)下进行)下析出所述晶体，或者静置(例如于室温下放置)(优选同时缓慢地挥发溶剂)从而析出所述晶体。
使用所述反溶剂结晶法、优选反反溶剂添加法制备本发明的晶体一些实施方案及其结果举例说明如下：
Figure BDA0002544677190000111
在本发明的一些实施方案中，采用室温悬浮搅拌法制备所述晶体，所述方法包括在室温下将无定形形式的或晶体形式的式(I)的化合物加入反溶剂中得到悬浮液，搅拌，然后分离得到所述晶体。
所述反溶剂包括但不限于：无机溶剂，例如水；以及有机溶剂，例如烃类，包括烷烃类(例如正己烷或正庚烷)、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类(例如甲苯或二甲苯)，优选烷烃类，更优选正庚烷。
在一些实施方案中，所述式(I)的化合物与所述反溶剂的重量体积比(mg/mL)可以为(5-50):1，例如5:1、10:1、30:1或40:1。
使用所述室温悬浮搅拌法制备本发明的晶体一些实施方案及其结果举例说明如下：
反溶剂 固体晶体
水 晶体A
正庚烷 晶体B
在一些优选的实施方案中，所述的式(I)的化合物的晶体A通过选自以下的方法制备：
(1)室温挥发法，如上文所述；其中优选地，所述溶剂选自乙醇和二氧六环(优选1,4-二氧六环)；
(2)反溶剂结晶法，优选反反溶剂添加法，如上文所述；其中优选地，所述良溶剂为甲醇并且所述反溶剂为水；以及
(3)室温悬浮搅拌法，如上文所述；其中优选地，所述反溶剂为水。
在一些优选的实施方案中，所述的式(I)的化合物的晶体B通过选自以下的方法制备：
(1)缓慢降温法，如上文所述；其中优选地，所述溶剂选自乙醇和碳酸二甲酯；
(2)室温悬浮搅拌法，如上文所述；其中优选地，所述反溶剂为正庚烷；以及
(3)室温挥发法，如上文所述；其中优选地，所述溶剂为甲醇。
在另一些实施方案中，本发明提供另一种制备所述式(I)的化合物的晶体B的方法，所述方法包括加热所述晶体A使其失去结晶水。
在一些优选的实施方案中，所述的式(I)的化合物的晶体C通过以下方法制备：
(1)反溶剂结晶法，优选反反溶剂添加法，如上文所述；其中优选地，所述良溶剂为四氢呋喃或丙酮并且所述反溶剂为二甲苯或正庚烷。
在另一个方面，本发明提供式(I)的化合物的无定形物及其制备方法。优选地，所述式(I)的化合物的无定形物的XRPD图谱如图11所示。在一些实施方案中，所述式(I)的化合物的无定形物通过包括以下步骤的方法制备：
(1)将无定形形式的或晶体形式的式(I)的化合物在溶剂中溶解形成澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液)；以及
(2)通过加热在升高的温度下以及任选地在减压下浓缩所述澄清溶液，得到所述无定形形式。
所述溶剂包括但不限于有机溶剂，例如具有1-10个(例如1-3个)碳原子的醇类、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、酮类或酯类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮或碳酸二甲酯，或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂。优选地，所述溶剂为丙酮。所使用的溶剂的体积可以根据所述式(I)的化合物在所述溶剂中的溶解性而变化。在一些实施方案中，所述式(I)的化合物与所述溶剂的重量体积比(mg/mL)可以为(10-60):1。所述升高的温度可以为30-80℃，例如30-60℃，特别是50℃。优选地，所述浓缩在减压下进行。
药物组合物和用途
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的式(I)的化合物的晶体A、B和C中的任意一种或多种以及一种或多种药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供药物制剂，其包含本发明的晶体A、B和C中的任意一种或多种、或者本发明的药物组合物。
在另一方面，本发明提供本发明的式(I)的化合物的晶体A、B和C中的任意一种或多种在制备用于治疗与HBsAg分泌过度相关的疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供所述式(I)的化合物的晶体A、B或C，其用于治疗与HBsAg分泌过度相关的疾病。
在另一方面，本发明提供治疗与HBsAg分泌过度相关的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体(优选哺乳动物)给药治疗有效量的本发明的式(I)的化合物的晶体A、B和C中的任意一种或多种。
优选地，所述与HBsAg分泌过度相关的疾病为乙型肝炎。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“治疗有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步阐述，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非用于限定本发明的范围，本领域技术人员可进行一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实验所用的测试仪器信息和方法：
X-射线粉末衍射(XRPD)：
采用X`Pert3 Powder Diffractometer，该仪器采用Cu靶照射，在室温下使用Absolute scan进行检测。检测范围在3.5°至40°，步长为0.013，停留时间为50s，扫描1次。
差示扫描热量法(DSC)测试仪器为：DSC1(METTLER TOLEDO)。
热重分析(TGA)测试仪器为：METTLER TOLEDO。
DSC和TGA仪器的加热速度均为10K/min。
动态水份吸附仪(DVS)实验条件如下：
采用DVS Intrinsic(SMS)，在25℃、cycle-DMDT模式下进行检测。
液相色谱检测仪器为：安捷伦1260HPLC
HPLC实验条件如下：
Figure BDA0002544677190000131
单晶衍射采用Eos衍射仪，Xcalibur；结构解析计算机程序：ShelXL；检测温度：293.15K；射线：MoKα(λ＝0.71073)。
实施例1.式(I)的化合物的制备和表征
Figure BDA0002544677190000141
第一步：丁-3-炔-2-基(甲苯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(1-b)
将1-a(50g，184.28mmol)、丁-3-炔-2-醇(19.37g，276.41mmol)和PPh3(72.42g，276.41mmol)溶于500mL THF中，冰浴下滴入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(55.84g，276.41mmol)，滴加完毕后于25℃反应3h。反应结束后将反应液倒入1000mL水中，用乙酸乙酯萃取后将有机相浓缩干，经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得到化合物1-b(56g)。
MS(ESI,m/z):324.1[M+H]+.
第二步：N-(丁-3-炔-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(1-c)
将1-b(56g，173.16mmol)溶于300mL二氯甲烷(DCM)中，冰浴下加入200mL三氟乙酸(TFA)，于25℃反应2h。反应结束后直接将反应液减压浓缩以除去DCM和大部分的TFA，向减压浓缩后的残留液中加入300mL乙酸乙酯(EA)和200mL水，用碳酸氢钠溶液调至pH约为7～8。用EA萃取后将有机相浓缩干，得到化合物1-c(40.5g)。
MS(ESI,m/z):224.1[M+H]+.
第三步：N-(丁-3-炔-1-基)-N-(丁-3-炔-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(1-d)
将1-c(40g，179.14mmol)、丁-3-炔-1-醇(18.83g，268.66mmol)和PPh3(70.40g，268.71mmol)溶于400mL四氢呋喃(THF)中，冰浴下滴入DIAD(54.28g，268.71mmol)，滴加完毕后于25℃反应3h。反应结束后将反应液倒入1000mL水中，用EA萃取后将有机相浓缩干，经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得到化合物1-d(30g)。
MS(ESI,m/z):276.1[M+H]+.
第四步：8-甲基-7-甲苯磺酰基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(1-e)
将1-d(30g，108.95mmol)、Rh(COD)2BF4(2.21g，5.45mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)(3.39g，5.45mmol)溶于300mL DCM和30mL水的混合体系中，N2置换后室温搅拌10min，冰浴下滴加氰基甲酸乙酯(16.19g，163.42mmol)，于25℃反应16h。反应结束后将反应液倒入100mL水中，用DCM萃取后将有机相浓缩干，经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得到化合物1-e。
MS(ESI,m/z):375.1[M+H]+.
第五步：8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(1-f)
将1-e(13g，34.72mmol)、苯酚(8.17g，86.79mmol)溶于130mL 33％HBr的AcOH溶液中，90℃反应2h。反应结束后将反应液直接浓缩干，然后向体系中加入100mL EA，搅拌30min，过滤，将固体用EA洗涤，然后溶于100mL水中，用EA萃取2次，水相用碳酸氢钠溶液调节pH约为7～8，用异丙醇/DCM(1/3)萃取4次(100ml*4)。合并有机相，将有机相浓缩干得到化合物1-f(6.65g)。
MS(ESI,m/z):221[M+H]+.
第六步：7-(3-氯-5-氟苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(1-g)
将化合物1-f(60mg，272.40μmol)、1-溴-3-氯-5-氟苯(85.60mg，408.60μmol)、Pd(OAc)2(6.11mg，27.24μmol)、BINAP(33.90mg，54.48μmol)和Cs2CO3(221.88mg，680.99μmol)溶于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应5h。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得到化合物1-g(50mg)。
MS(ESI,m/z):349.8[M+H]+.
第七步：7-(3-氯-5-氟苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(1-g)的手性分离
将1-g(1.241g，3.56mmol)通过手性分离得到峰1——1-g-1(530mg，1.52mmol)和峰2——1-g-2(280mg，0.80mmol)。
手性分离方法：仪器：YMC-K制备系统，色谱柱：CHIRALPAK AY 5.0cm I.D.×25cmL×10μm；色谱柱温：35℃；流速：60.0mL/min；检测波长：254nm；流动相：EtOH＝100％。峰1：8.5-10.0min；峰2：11.2-13.2min。
第八步：(S)-7-(3-氯-5-氟苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸和(R)-7-(3-氯-5-氟苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸
将1-g-1(530mg，1.52mmol)溶于10mL THF和3mL水中，再加入LiOH·H2O(318.79mg，7.60mmol)，于室温下反应2h。反应结束后用1N HCl调体系pH约为3，旋去大部分溶剂后，析出固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，减压干燥得化合物1-h-1(355mg)。
MS(ESI,m/z):321.7[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.60(s,1H),7.96(s,1H),6.88(s,1H),6.83(d,J＝13.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.2Hz,1H),5.34(d,J＝6.5Hz,1H),3.90–3.80(m,1H),3.43–3.33(m,1H),3.00–2.95(m,2H),1.41(d,J＝6.5Hz,3H).
将1-g-2(280mg，0.80mmol)溶于6mL THF和2mL水中，再加入LiOH·H2O(168.58mg，4.01mmol)，于室温下反应2h。反应结束后用1N HCl调体系pH约为3，旋去大部分溶剂后，析出固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，减压干燥得化合物1-h-2(190mg)。
MS(ESI,m/z):321.7[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.57(s,1H),7.90(s,1H),6.88(s,1H),6.82(dt,J＝13.1,2.1Hz,1H),6.63(dt,J＝8.4,1.8Hz,1H),5.31(q,J＝6.5Hz,1H),3.84(dt,J＝13.2,4.6Hz,1H),3.42–3.35(m,1H),2.97(d,J＝4.0Hz,2H),1.40(d,J＝6.6Hz,3H).
第九步：将化合物1-h-2(10mg)溶于3ml乙醇和0.5ml水中，再加入Cu(NO3)2(10mg)，升温至60℃，溶清后开始降温，经8h降至室温，得到单晶。经单晶衍射检测(图12)，确认化合物1-h-2为R构型，即为本发明的式(I)的化合物。
实施例2.式(I)的化合物的晶体A的制备(室温挥发法)
称取10mg的式(I)的化合物，将其溶解在0.2mL 1,4-二氧六环中得到澄清溶液。通过使该澄清溶液在室温下挥发除去溶剂，收集固体。对该固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图1中所示，即为式(I)的化合物的晶体A。对该固体进行DSC检测，所得DSC图谱如图2中所示。对该固体进行TGA检测，所得TGA图谱如图3中所示。
实施例3.式(I)的化合物的晶体A的制备(室温挥发法)
称取10mg的式(I)的化合物，将其溶解在0.6mL乙醇中得到澄清溶液。通过使该澄清溶液在室温下挥发除去溶剂，收集固体。对该固体进行XRPD检测，结果显示其XRPD图谱与实施例2所得到的晶体A的XRPD图谱基本上相同。
实施例4.式(I)的化合物的无定形形式的制备
称取100mg的式(I)的化合物，将其在10.0mL丙酮中溶解得到澄清溶液，于50℃下减压浓缩，快速得到白色固体。收集固体，对其进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图11中所示，即为式(I)的化合物的无定形形式。
实施例5.式(I)的化合物的晶体A的制备(室温悬浮搅拌法)
称取10mg的实施例4制备的无定形形式的式(I)的化合物，于室温下在2mL水中悬浮并搅拌8h，收集固体。对该固体进行XRPD检测，结果显示其XRPD图谱与实施例2所得到的晶体A的XRPD图谱基本上相同。
实施例6.式(I)的化合物的晶体A的制备(反反溶剂添加法)
称取10mg的式(I)的化合物，投入1mL甲醇中，通过加热使其溶解。向所得的澄清溶液中缓慢滴入5mL水，析出固体，过滤，收集固体。对所得固体进行XRPD检测，结果显示其XRPD图谱与实施例2所得到的晶体A的XRPD图谱基本上相同。
实施例7.式(I)的化合物的晶体B的制备(缓慢降温法)
称取40mg的式(I)的化合物，投入1mL碳酸二甲酯中，加热至70℃得到澄清溶液。使所得溶液在4h内降温至25℃，析出白色固体，过滤，收集固体。对所得固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图4中所示，即为式(I)的化合物的晶体B。对该固体进行DSC检测，所得DSC图谱如图5中所示。对该固体进行TGA检测，所得TGA图谱如图6中所示。
实施例8.式(I)的化合物的晶体B的制备(缓慢降温法)
称取40mg的式(I)的化合物，投入1mL乙醇中，通过加热至65℃得到澄清溶液。使所得溶液在1h内降温至25℃，析出白色固体，过滤，收集固体。对所得固体进行XRPD检测，结果显示其XRPD图谱与实施例7所得到的晶体B的XRPD图谱基本上相同。
实施例9.式(I)的化合物的晶体B的制备(室温挥发法)
称取10mg的式(I)的化合物，将其在0.4mL甲醇中溶解，得到澄清溶液。通过使该澄清溶液在室温下挥发除去溶剂，收集固体。对该固体进行XRPD检测，结果显示其XRPD图谱与实施例7所得到的晶体B的XRPD图谱基本上相同。
实施例10.式(I)的化合物的晶体B的制备(室温悬浮搅拌法)
称取10mg的实施例4制备的无定形形式的式(I)的化合物，于室温下在1mL正庚烷中悬浮并搅拌8h，收集固体。对该固体进行XRPD检测，结果显示其XRPD图谱与实施例7所得到的晶体B的XRPD图谱基本上相同。
实施例11.式(I)的化合物的晶体B的制备及其稳定性分析
称取3.0g的式(I)的化合物，加入30mL无水乙醇，回流得到澄清溶液。使所得溶液于2h内降至25℃，析出固体，然后加入90mL正庚烷，搅拌所得悬浮液2h，过滤，收集固体，将其在50℃真空干燥。对该固体进行XRPD检测，结果显示其XRPD图谱与实施例7所得到的晶体B的XRPD图谱基本上相同。
对所得固体进行动态水分吸附(DVS)测试，所得DVS图谱如图7中所示，测试范围0％-90％-0％RH，测试模式为DMDT，结果显示：当湿度低于80％RH时，该固体无引湿性(增重＜0.2％)；当湿度大于80％RH时，该固体略有引湿性(0.2％＜增重＜2％)。
对该晶体B进行稳定性试验。在光照、20℃、40℃和25℃RH75％的条件下分别放置13天后，对晶体B进行XRPD检测，所得XRPD图谱与实施例7所得到的晶体B的XRPD图谱基本上相同，表明未发生晶型变化。在20℃、40℃、25℃RH75％和25℃RH90％的条件下分别放置13天后，测得色谱纯度为100％，表明未发生变化。结果显示晶体B具有良好的固态稳定性及化学稳定性(包括耐高温性和耐高湿性)。
实施例12.式(I)的化合物的晶体C的制备(反反溶剂添加法)
称取10mg的式(I)的化合物，将其在1.0mL四氢呋喃中加热得到澄清溶液。将该澄清溶液缓慢滴入4mL二甲苯中，析出固体，过滤，收集固体。对所得固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图8中所示，即为式(I)的化合物的晶体C。对该固体进行DSC检测，所得DSC图谱如图9中所示。对固体进行TGA检测，所得TGA图谱如图10中所示。
实施例13.式(I)的化合物的晶体C的制备(反反溶剂添加法)
称取10mg的式(I)的化合物，将其在1.0mL丙酮中加热得到澄清溶液。将该澄清溶液缓慢滴入4mL正庚烷中，析出固体，过滤，收集固体。对所得固体进行XRPD检测，结果显示其XRPD图谱与实施例12所得到的晶体C的XRPD图谱基本上相同。
实施例14.式(I)的化合物的晶体C的制备(反反溶剂添加法)
称取10mg的式(I)的化合物，将其在1.0mL丙酮中加热得到澄清溶液。将该澄清溶液缓慢滴入4mL二甲苯中，析出固体，过滤，收集固体。对所得固体进行XRPD检测，结果显示其XRPD图谱与实施例12所得到的晶体C的XRPD图谱基本上相同。
实施例15.晶体A和晶体B的溶解性测试
对实施例2所制得的晶体A和实施例7所制得的晶体B进行了溶解度测试，实验结果如下：
Figure BDA0002544677190000171
生物学评价
以下实验进一步描述和解释本发明，但这些实验并非意在限制本发明的范围。
1.HBsAg分泌抑制及细胞毒性检测
实验目的：
本试验的目的是测试实施例1的化合物对乙肝病毒表面抗原HBsAg分泌的影响和对细胞的毒性。
实验原理：
HepG2.2.15细胞能够向培养基中分泌成熟的乙肝病毒颗粒、HBsAg和HBeAg。细胞分泌的HBsAg可以通过ELISA的方法来定量，并由此检测化合物对病毒HBsAg分泌的影响，同时检测化合物的细胞毒性。
实验方法:
试剂
HepG2.2.15细胞生长培养基：DMEM(Invitrogen 11960-044)+10％FBS(BioseraFB-1280)；
HepG2.2.15检测培养基:2％FBS+DMEM
HBV HBsAg diagnostic ELISA kit(乙型肝炎病毒表面抗原检测ELISA试剂盒)(上海科华生物工程股份有限公司，S10910113)；
CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay kit(发光法细胞活力检测试剂盒)(Promega G7572)
实验步骤和结果:
96孔细胞培养板接种HepG2.2.15细胞15,000个/孔，在37℃、5％CO2细胞培养箱中培养3天至细胞长至满孔，更换含不同浓度药物的培养基，继续培养7天，隔天换液。在第7天取上清液按照乙型肝炎病毒表面抗原检测ELISA试剂盒说明测定细胞上清液中的HBsAg含量，计算对HBsAg的半数抑制浓度(IC50)，同时用上述细胞株，用CellTiter方法测定化合物的细胞毒性(CC50)，测定次数为2次。实验结果如表1中所示。
表1.化合物对HBsAg分泌抑制的IC50或抑制率及细胞毒性CC50
化合物 IC<sub>50</sub>(nM) CC<sub>50</sub>(μM)
I 0.33±0.04 40.41±3.17
结果表明，式(I)的化合物对HBsAg分泌具有很高的抑制活性，且具有很低的细胞毒性。
2.安全性评估
(1)hERG实验
采用PredictorTM hERG Fluorescence Polarization Assay Kit(ThermoFisher)，按照试剂盒说明测试实施例1的化合物对hERG钾离子通道的抑制作用，测试浓度为10μM，试验结果见表2。
表2化合物对hERG的抑制
化合物 hERG IC<sub>50</sub>(μM)
I >10
结果表明，式(I)的化合物无hERG抑制作用，导致心脏QT间期延长的可能性小。
(2)CYP酶抑制试验
CYP450是药物代谢中最重要的酶系统，其中最主要的为CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4。在对CYP450酶的抑制测试中，采用P450-GloTM CYP1A2 Screening System、
Figure BDA0002544677190000181
CYP2D6Cyan Screening Kit和
Figure BDA0002544677190000182
CYP3A4Red Screening Kit，按照试剂盒说明分别测定实施例1的化合物对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4的抑制活性。测试结果见表3。
表3化合物对CYP酶的抑制试验结果
Figure BDA0002544677190000183
结果表明，式(I)的化合物对CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4酶无明显抑制作用。
3.大鼠体内的药代动力学(PK)研究
药物及试剂：对于静脉注射(IV)，待测化合物用5％DMSO:5％solutol:90％生理盐水配成溶液；对于口服(PO)，待测化合物用0.5％MC配成混悬液。
测试用动物：雄性SPF级别SD大鼠(IV、PO各3只)，购于成都达硕实验动物有限公司，所有动物给药前禁食10-14小时，给药后4小时恢复给食。
给药剂量：IV为0.5mg/kg或1mg/kg；PO为5mg/kg。
药代动力学测试：将待测化合物分别通过IV和PO给予大鼠，血样经尾静脉采血，每个样品采集约0.30mL，EDTA-K2抗凝。IV采血时间点如下：给药前0min，给药后5min、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h；PO采血时间点如下：给药前0min，给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h，并于30min内离心(4000转/min，10min，4℃)取血浆，血浆样品分析前存放于-80℃，血浆样品经沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。质谱使用API 5500，液相色谱使用Waters ACQUITY I CLASS系统；色谱柱使用Agela HILIC column(2.1×50mm,3.0μm)；流动相：B相为水+0.5％甲酸+5mM乙酸铵，A相为乙腈；流速为0.5mL/min，柱温为40℃；离子源为ESI源正离子模式，扫描方式为多重反应监测(MRM)。使用药代动力学软件WinNonlin6.3非房室模型分别计算化合物的药代动力学参数，结果如下表4所示：
表4实施例1的化合物在大鼠体内的药代动力学参数
Figure BDA0002544677190000191
注：“/”表示未计算。
结果表明，式(I)的化合物在SD大鼠体内具有良好的PK性质。
4.Beagle犬体内的药代动力学(PK)研究
药物及试剂：对于静脉注射(IV)，待测化合物用5％DMSO:5％solutol:90％生理盐水配成溶液；对于口服(PO)，待测化合物用0.5％MC配成混悬液。
测试用动物：雄性Beagle犬(IV、PO各3只)，购于北京玛斯生物技术有限公司，所有动物给药前禁食10-14小时，给药后4小时恢复给食。
给药剂量：IV为0.5mg/kg；PO为2.5mg/kg。
药代动力学测试：将待测化合物分别通过IV和PO给予犬，血样经四肢静脉采血，每个样品采集约0.50mL，EDTA-K2抗凝。IV采血时间点如下：给药前0min，给药后5min、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h；PO采血时间点如下：给药前0min，给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h，并于30min内离心(4000转/min，10min，4℃)取血浆，血浆样品分析前存放于-80℃，血浆样品经沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。质谱使用API 5500，液相色谱使用Waters ACQUITY I CLASS系统；色谱柱使用Agela HILIC column(2.1×50mm,3.0μm)；流动相：B相为水+0.5％甲酸+5mM乙酸铵，A相为乙腈；流速为0.5mL/min，柱温为40℃；离子源为ESI源正离子模式，扫描方式为多重反应监测(MRM)。使用药代动力学软件WinNonlin6.3非房室模型分别计算化合物的药代动力学参数，结果如下表5所示：
表5实施例1的化合物在Beagle犬体内的药代动力学参数
Figure BDA0002544677190000192
注：“/”表示未计算。
结果表明，式(I)的化合物在Beagle犬体内具有优秀的PK性质。
5.食蟹猴体内的药代动力学(PK)研究
药物及试剂：对于静脉注射(IV)，待测化合物用5％DMSO:5％solutol:90％生理盐水配成溶液；对于口服(PO)，待测化合物用0.5％MC配成混悬液。
测试用动物：雌性食蟹猴(IV、PO各3只)，购于海南金港生物技术股份有限公司，所有动物给药前禁食10-14小时，给药后4小时恢复给食。
给药剂量：IV为0.5mg/kg；PO为2.5mg/kg。
药代动力学测试：将待测化合物分别通过IV和PO给予猴，血样经四肢静脉采血，每个样品采集约0.50mL，EDTA-K2抗凝。IV采血时间点如下：给药前0min，给药后5min、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h；PO采血时间点如下：给药前0min，给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h，并于30min内离心(4000转/min，10min，4℃)取血浆，血浆样品分析前存放于-80℃，血浆样品经沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。质谱使用API 5500，液相色谱使用Waters ACQUITY I CLASS系统；色谱柱使用Agela HILIC column(2.1×50mm,3.0μm)；流动相：B相为水+0.5％甲酸+5mM乙酸铵，A相为乙腈；流速为0.5mL/min，柱温为40℃；离子源为ESI源正离子模式，扫描方式为多重反应监测(MRM)。使用药代动力学软件WinNonlin6.3非房室模型分别计算化合物的药代动力学参数，结果如下表6所示：
表6实施例1的化合物I在食蟹猴体内的药代动力学参数
Figure BDA0002544677190000201
注：“/”表示未计算。
结果表明，式(I)的化合物I在食蟹猴体内具有优秀的PK性质。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (16)

1.式(I)的化合物的晶体A：
Figure FDA0002544677180000011
其特征在于，所述晶体A的X-射线粉末衍射图谱包括在12.0±0.2°、19.9±0.2°、23.0±0.2°、24.1±0.2°、25.3±0.2°和27.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰；优选包括在12.0±0.2°、16.2±0.2°、19.9±0.2°、21.7±0.2°、23.0±0.2°、24.1±0.2°、24.6±0.2°、25.3±0.2°和27.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰；更优选包括在9.4±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、13.8±0.2°、15.7±0.2°、16.2±0.2°、18.8±0.2°、19.9±0.2°、21.7±0.2°、23.0±0.2°、24.1±0.2°、24.6±0.2°、25.3±0.2°、27.8±0.2°、28.8±0.2°、30.5±0.2°、34.3±0.2°和36.5±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰；最优选地，所述晶体A的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物的晶体A，其特征在于，所述式(I)的化合物的晶体A的DSC图谱包括在66±5℃(起点温度)处的特征峰，优选地进一步包括在191±5℃(起点温度)处的特征峰；最优选地，所述晶体A的DSC图谱如图2所示。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物的晶体A，其特征在于，所述式(I)的化合物的晶体A为水合物，更优选地为倍半水合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)的化合物的晶体A，其特征在于，所述式(I)的化合物的晶体A表现出约8.2％的重量改变，如使用TGA所测得的；优选进一步表现出在200±10℃开始分解，如使用TGA所测得的；最优选地，所述晶体A的TGA图谱如图3所示。
5.制备权利要求1至4中任一项所述的式(I)的化合物的晶体A的方法，其特征在于，所述方法选自室温挥发法、室温悬浮搅拌法和反溶剂结晶法(优选反反溶剂添加法)。
6.式(I)的化合物的晶体B：
Figure FDA0002544677180000012
其特征在于，所述晶体B的X-射线粉末衍射图谱包括在6.6±0.2°、12.2±0.2°、12.5±0.2°、19.1±0.2°、22.1±0.2°和22.7±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰；优选包括在6.6±0.2°、12.2±0.2°、12.5±0.2°、12.9±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.3±0.2°、19.1±0.2°、22.1±0.2°和22.7±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰；更优选包括在6.6±0.2°、12.2±0.2°、12.5±0.2°、12.9±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.3±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、22.7±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.7±0.2°、25.8±0.2°和26.1±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰；更优选包括在6.6±0.2°、12.2±0.2°、12.5±0.2°、12.9±0.2°、13.8±0.2°、14.8±0.2°、16.1±0.2°、16.4±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.3±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.5±0.2°、21.6±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、22.7±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.7±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°、25.8±0.2°、26.1±0.2°、26.7±0.2°、27.0±0.2°、27.5±0.2°、28.7±0.2°、29.9±0.2°、31.8±0.2°、33.3±0.2°、33.8±0.2°、35.3±0.2°和36.3±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰；最优选地，所述晶体B的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
7.根据权利要求6所述的式(I)的化合物的晶体B，其特征在于，所述式(I)的化合物的晶体B的DSC图谱包括在195±5℃(起点温度)处的特征峰；最优选地，所述式(I)的化合物的晶体B的DSC图谱如图5所示。
8.根据权利要求6或7所述的式(I)的化合物的晶体B，其特征在于，所述式(I)的化合物的晶体B不是溶剂合物，更优选地为无水晶型。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的式(I)的化合物的晶体B，其特征在于，所述式(I)的化合物的晶体B显示在200±10℃开始分解，如使用TGA所测得的；优选地，所述式(I)的化合物的晶体B的TGA图谱如图6所示。
10.制备权利要求6至9中任一项所述的式(I)的化合物的晶体B的方法，其特征在于，所述方法选自缓慢降温法、室温悬浮搅拌法和室温挥发法。
11.制备权利要求6至9中任一项所述的式(I)的化合物的晶体B的方法，其特征在于，所述方法包括加热权利要求1至4中任一项所述的式(I)的化合物的晶体A使其失去结晶水。
12.式(I)的化合物的晶体C：
Figure FDA0002544677180000021
其特征在于，所述晶体C的X-射线粉末衍射图谱包括在11.8±0.2°、16.2±0.2°、22.3±0.2°、23.8±0.2°、26.7±0.2°和30.5±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰；优选包括在11.8±0.2°、16.2±0.2°、22.3±0.2°、23.8±0.2°、25.1±0.2°、26.7±0.2°、30.5±0.2°和33.3±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰；最优选地，所述晶体C的X-射线粉末衍射图谱如图8所示。
13.根据权利要求12所述的式(I)的化合物的晶体C，其特征在于，所述式(I)的化合物的晶体C的DSC图谱包括在90±5℃(起点温度)处的特征峰，优选地进一步包括在128±5℃(起点温度)处的特征峰；最优选地，所述式(I)的化合物的晶体C的DSC图谱如图9所示。
14.根据权利要求12或13所述的式(I)的化合物的晶体C，其特征在于，所述式(I)的化合物的晶体C为水合物。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的式(I)的化合物的晶体C，其特征在于，所述式(I)的化合物的晶体C表现出6.9％的重量改变，如使用TGA所测得的；优选进一步显示在160±10℃开始分解，如使用TGA所测得的；最优选地，所述式(I)的化合物的晶体C的TGA图谱如图10所示。
16.制备权利要求12至15中任一项所述的式(I)的化合物的晶体C的方法，其特征在于，所述方法为反溶剂结晶法，优选反反溶剂添加法，其中良溶剂优选地为丙酮或四氢呋喃，并且反溶剂优选地为正庚烷或二甲苯。
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