CN107108610A - 用于治疗和预防肝炎b病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶化合物 - Google Patents

用于治疗和预防肝炎b病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了新的化合物，其具有下列通式(I)，在式(I)中，R1、R2、R3、Q、U、W、Z、X和Y如本文所定义，本发明还提供了包含该化合物的组合物和使用该化合物的方法。这些化合物为HbsAg抑制剂，可以用作治疗或预防HBV感染的药物。

Description

用于治疗和预防肝炎B病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶和四 氢吡啶并吡啶化合物
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，特别涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)抑制剂。
技术领域
本发明涉及新的具有药物活性的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶、其制备、含有它们的药用组合物以及其作为药物的用途。
本发明涉及式I化合物或其可药用的盐或对映体：
其中R1－R3、Q、U、W、X、Y和Z如下面所述。
乙型肝炎病毒(HBV)是有包膜的、部分双链DNA病毒。紧凑3.2kb HBV基因组由四个重叠的开放读框(ORF)组成，其能够编码核、聚合酶(Pol)、包膜和X-蛋白。Pol ORF是最长的并且包膜ORF位于其内，而X和核ORF与Pol ORF重叠。HBV的生命周期具有两个主要事件：1)闭合环状DNA(cccDNA)由松环(RC DNA)的生成，和2)前基因组RNA(pgRNA)逆转录以生成RCDNA。在宿主细胞感染之前，HBV基因组作为RC DNA存在于病毒子内。已经确定HBV病毒子能够通过非特异性地与存在于人肝细胞表面的带负电荷的蛋白聚糖结合(Schulze,A.,P.Gripon&S.Urban.Hepatology,46，(2007),1759－68)并经由HBV表面抗原(HBsAg)特异性地与肝细胞牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)受体结合(Yan,H.等人,J Virol,87，(2013),7977－91)而进入到宿主细胞中。一旦病毒子进入细胞，病毒核和包被的RC DNA即可通过宿主因子经由核定位信号通过Impβ/Impα核转运受体转运到细胞核中。在细胞核内部，宿主DNA修复酶将RCDNA转化为cccDNA。cccDNA充当所有病毒mRNA的模板并由此负责在感染个体中的HBV持久性。由cccDNA生成的转录物被分成两类：前基因组RNA(pgRNA)和次基因组RNA。次基因组转录物编码三种包膜(L、M和S)和X蛋白，pgRNA编码前核、核和Pol蛋白(Quasdorff,M.&U.Protzer.J Viral Hepat,17，(2010),527－36)。HBV基因表达或HBV RNA合成的抑制导致HBV病毒复制和抗原生成的抑制(Mao,R.等人,PLoS Pathog,9，(2013),e1003494；Mao,R.等人,J Virol,85，(2011),1048－57)。例如，IFN-α显示通过减少从HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)小染色体的pgRNA和次基因组RNA的转录而抑制HBV复制和病毒HBsAg产生。(Belloni,L.等人,J Clin Invest,122，(2012),529－37；Mao,R.等人,JVirol,85，(2011),1048－57)。所有HBV病毒mRNA均被帽化并且多腺苷酸化，然后输出至细胞质用于转译。在细胞质中，新病毒子的组装被引发并且初生的pgRNA被病毒Pol包裹，以使能够出现pgRNA经由单链DNA中间体逆转录为RC DNA。含有RC DNA的成熟核壳体被细胞质粒以及病毒L、M和S蛋白包封，然后感染性HBV颗粒接着通过在细胞内膜处芽殖而释放(Locarnini,S.Semin Liver Dis，(2005),25Suppl 1,9－19)。令人感兴趣的是，也可以生成非感染性颗粒，其在数量上大大地多于感染性病毒子。这些空的、包封的颗粒(L、M和S)被称为亚病毒颗粒。重要地是，由于亚病毒颗粒与感染性颗粒具有相同的包膜蛋白，已经推测它们可以充当宿主免疫系统的诱饵并且已被用于HBV疫苗。S、M和L包膜蛋白由含有3个不同起始密码子的单个ORF表达。所有三种蛋白在它们的C-末端共享226aa序列、S-结构域。M和L具有另外的pre-S结构域，分别为Pre-S2以及Pre-S2和Pre-S1。然而，正是S-结构域具有HBsAg抗原表位(Lambert,C.&R.Prange.Virol J，(2007),4,45)。
病毒感染的控制需要宿主先天免疫系统的密切监视，其可以在感染后数分钟至数小时内产生响应以影响病毒的初始生长，并且限制慢性和持久感染的发展。尽管目前有基于IFN和核苷(核苷酸)类似物的可用治疗，但是乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是世界范围内的主要健康问题，其涉及估计约3亿5千万慢性携带者，他们具有更高的肝硬化和肝细胞癌的风险。
肝细胞和/或肝内免疫细胞响应于HBV感染而分泌抗病毒细胞因子在被感染的肝的病毒清除中起关键作用。然而，由于病毒采用了多种逃避策略来对抗宿主细胞识别系统和随后的抗病毒响应，慢性感染的患者仅显示出较弱的免疫响应。
许多观察结果显示，多种HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号转导系统并随后干扰干扰素(IFN)抗病毒活性而对抗最初的宿主细胞响应。其中，HBV空白亚病毒颗粒(SVPs，HBsAg)的过度分泌可能参与在慢性感染患者(CHB)中观察到的免疫耐受状态的维持。持续暴露于HBsAg和其它病毒抗原可以导致HBV-特异性T细胞缺失或导致进行性的功能受损(Kondo等人,Journal of Immunology(1993),150,4659－4671；Kondo等人,Journalof Medical Virology(2004),74,425－433；Fisicaro等人,Gastroenterology，(2010),138,682－93)。此外，HBsAg已被报道可以通过直接相互作用而抑制免疫细胞如单核细胞、树突细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞的功能(Op den Brouw等人,Immunology，(2009b),126,280－9；Woltman等人,PLoS One，(2011),6,e15324；Shi等人,J Viral Hepat.(2012),19,e26－33；Kondo等人,ISRN Gasteroenterology，(2013),文章编号935295)。
HBsAg定量是用于慢性乙型肝炎中的预后和治疗响应的重要生物标志物。然而，在慢性感染患者中很少观察到HBsAg消失和血清转化，但其仍然是治疗的终极目标。当前疗法如核苷(核苷酸)类似物是抑制HBV DNA合成但不用于降低HBsAg水平的分子。即使采用延长的治疗，核苷(核苷酸)类似物所显示的HBsAg清除率也与天然观察到的那些相当(在-1％-2％之间)(Janssen等人,Lancet，(2005),365,123－9；Marcellin等人,N.Engl.J.Med.，(2004),351,1206－17；Buster等人,Hepatology，(2007),46,388－94)。因此，靶向HBsAg用于HBV治疗的医学需要仍未满足(Wieland,S.F.&F.V.Chisari.J Virol，(2005),79,9369－80；Kumar等人,J Virol，(2011),85,987－95；Woltman等人,PLoS One，(2011),6,e15324；Op den Brouw等人,Immunology，(2009b),126,280－9)。
发明内容
发明概述
本发明涉及式I化合物或其可药用的盐或对映体的用途：
其中：
R1为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R2为C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氢、羟基、卤代C1-6烷基、苯基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R3为苯基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OR4、-OR5、-SO2R6和-C(＝O)NR7R8；噻吩基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的噻吩基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；呋喃基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的呋喃基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；含N杂芳基；或被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的含N杂芳基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OR4、-OR5和-SO2R6；其中：
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或苯基C1-6烷基；
R6为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R7和R8独立选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
Q为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或卤代C1-6烷基；
U、W和Z独立选自C和N；
X和Y之一为N，另一个为C或N；
用于制备治疗或预防HBV感染的药物。
本发明还涉及式I化合物或可药用的盐或对映体，其中：
R1为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R2为C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氢、羟基、卤代C1-6烷基、苯基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R3为苯基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OR4、-OR5、-SO2R6和-C(＝O)NR7R8；噻吩基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的噻吩基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；呋喃基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的呋喃基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；含N杂芳基；或被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的含N杂芳基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OR4、-OR5和-SO2R6；其中：
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或苯基C1-6烷基；
R6为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R7和R8独立选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
Q为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或卤代C1-6烷基；
U、W和Z独立选自C和N；
X和Y之一为N，另一个为C或N；
前提是6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶不包括在内。
发明详述
定义
如本文中所使用的，单独的或组合中的术语“C1-6烷基”表示含有1至6个(特别是1至4个)碳原子的饱和的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。特别的，“C1-6烷基”基团为甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
单独的或组合中的术语“C3-7环烷基”是指含有3至7个碳原子(特别是3至6个)碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的，“C3-7环烷基”基团为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
单独的或组合中的术语“C1-6烷氧基”表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如以上所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。特别的，“C1-6烷氧基”基团为甲氧基和乙氧基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示其中C1-6烷基中至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子(特别是氟原子)取代的C1-6烷基。卤代烷基的示例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。特别的“卤代C1-6烷基”基团为二氟甲基或三氟甲基。
术语“C2-6链烯基”表示具有至少一个双键的2－6个碳原子的单价直链或支链烃基。在具体的实施方案中，C2-6链烯基具有2－4个碳原子和至少一个双键。C2-6链烯基的示例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。特别的“C2-6链烯基”为丙烯基或乙烯基。
术语“氨基”表示式-NR’R”基团，其中R’和R”独立为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、杂C3-7环烷基、芳基或杂芳基。或者，R’和R”可以与它们连接的氮一起形成杂C3-7环烷基。术语“C1-6烷基氨基”表示其中R’为氢并且R”为C1-6烷基的基团。C1-6烷基氨基的示例包括甲基氨基和乙基氨基。术语“二C1-6烷基氨基”表示其中R’和R”两者均为C1-6烷基的基团。二C1-6烷基氨基的示例包括二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基和二(1-甲基乙基)氨基。
术语“杂芳基”表示5－12个环原子的单价芳族杂环的单-或双环环系，其含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子为碳。杂芳基部分的示例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
术语“含N杂芳基”是指其中至少一个杂原子为N的如上文所定义的杂芳基。“含N杂芳基”的示例包括吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。特别的“含N杂芳基”为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、异喹啉基或喹啉基。更特别的“含N杂芳基”为吡啶基。
术语“对映体”表示化合物的两种彼此互为不能重叠的镜像的立体异构体。
本发明的化合物可以以它们的可药用盐的形式存在。术语“可药用盐”是指常规酸加成盐或碱加成盐，其能够保留式I化合物的生物学有效性和性能并且形成自适当的无毒有机或无机酸或者有机或无机碱。酸加成盐包括例如衍生自无机酸的那些和衍生自有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵的氢氧化物(例如四甲基氢氧化铵)的那些盐。药物化合物成盐的化学修饰是药物化学家熟知的技术，用以获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。其例如描述于Bastin R.J.等人,Organic Process Research&Development(有机工艺研发)2000,4,427－435；或Ansel,H.等人,Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems(药物剂型和药物递送系统),第6版(1995),第196和1456－1457页。特别是式I化合物的钠盐。
含有一个或多个手性中心的通式I的化合物可以作为外消旋物、非对映体混合物或光学活性的单个异构体存在。外消旋物可以根据已知方法分离成对映体。特别地，可以通过结晶分离的非对映体盐可以通过与光学活性的酸(例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸)的反应由外消旋混合物而形成。
HBsAg的抑制剂
本发明提供了可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，特别是可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)抑制剂。
本发明的一个实施方案为(i)：式I化合物或可药用的盐或对映体的用途，
其中：
R1为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R2为C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氢、羟基、卤代C1-6烷基、苯基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R3为苯基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OR4、-OR5、-SO2R6和-C(＝O)NR7R8；噻吩基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的噻吩基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；呋喃基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的呋喃基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；含N杂芳基；或被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的含N杂芳基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OR4、-OR5和-SO2R6；其中：
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或苯基C1-6烷基；
R6为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R7和R8独立选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
Q为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或卤代C1-6烷基；
U、W和Z独立选自C和N；
X和Y之一为N，另一个为C或N；
用于制备用于治疗或预防HBV感染的药物。
本发明的另一个实施方案为(ii)：式I的化合物或可药用的盐或对映体，其中：
R1为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R2为C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氢、羟基、卤代C1-6烷基、苯基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R3为苯基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OR4、-OR5、-SO2R6和-C(＝O)NR7R8；噻吩基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的噻吩基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；呋喃基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的呋喃基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；含N杂芳基；或被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的含N杂芳基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OR4、-OR5和-SO2R6；其中、
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或苯基C1-6烷基；
R6为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R7和R8独立选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
Q为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或卤代C1-6烷基；
U、W和Z独立选自C和N；
X和Y之一为N，另一个为C或N；
前提是6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶不包括在内。
本发明的另一个实施方案为(iii)：根据实施方案(ii)的式I化合物或可药用的盐或对映体，其中：
R1为氢或C1-6烷基；
R2为C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氢、羟基、苯基C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
R3为苯基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OR4、-OR5、-SO2R6和-C(＝O)NR7R8；噻唑基；被C1-6烷氧基取代的喹啉基；被C1-6烷氧基取代的异喹啉基；被1或2个独立选自C1-6烷氧基和卤素的取代基取代的嘧啶基；吡啶基；或被1或2个独立选自C1-6烷氧基和卤素的取代基取代的吡啶基；其中：
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或苯基C1-6烷基；
R6为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R7和R8独立选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
Q为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
U为C，W为C，Z为C；或U、W和Z之一为N，另外二个为C；
X和Y之一为N，另一个为C或N。
本发明另一个实施方案为(iv)：根据实施方案(ii)或(iii)的式I化合物或其可药用的盐或对映体，其中：
U为C；
W为C；
X为N；
Y为C或N；
Z为C或N。
本发明的另一个实施方案为(v)：根据实施方案(ii)－(iv)的式I化合物或其可药用的盐或对映体，其中R1为氢，R2为氢，Q为氢。
本发明的另一个实施方案为(vi)：实施方案(ii)－(v)的式I化合物或其可药用的盐或对映体，其中R3为被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羧基、-OR5和-SO2R6，其中R5为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或苯基C1-6烷基；R6为C1-6烷基；或被1或2个独立选自卤素和C1-6烷氧基的取代基取代的吡啶基。
本发明的另一个实施方案为(vii)：根据实施方案(ii)－(vi)的式I化合物或其可药用的盐或对映体，其中R3为被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的苯基：氟、氯、氰基、硝基、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、苄氧基和甲基磺酰基；或被1或2个独立选自氟、氯和甲氧基的取代基取代的吡啶基。
本发明的另一个实施方案为(viii)：根据实施方案(ii)或(iii)的式I化合物或其可药用的盐或对映体，其中：
R1为氢；
R2为氢；
R3为被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基和-OR5，其中R5为C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；或被1或2个独立选自卤素和C1-6烷氧基的取代基取代的吡啶基；
Q为氢；
U为C；
W为C、Z为C；或W和Z之一为N，另一个为C；
X为N；
Y为C或N。
本发明的另一个实施方案为(ix)：根据实施方案(ii)、(iii)或(viii)的式I化合物或其可药用的盐或对映体，其中：
R1为氢；
R2为氢；
R3为被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的苯基：氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基丙氧基和甲氧基丙氧基；或被1或2个独立选自氟、氯和甲氧基的取代基取代的吡啶基；
Q为氢；
U为C；
W为C、Z为C；或W和Z之一为N，另一个为C；
X为N；
Y为C或N。
本发明的另一个实施方案为(x)：通式I的化合物或可药用的盐或对映体的用途，
其中：
R1为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R2为C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氢、羟基、卤代C1-6烷基、苯基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R3为苯基；被1、2或3个独立选自下列的基团取代的苯基：C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OR4、-OR5和-SO2R6；噻吩基；被1、2或3个独立选自下列的基团取代的噻吩基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；呋喃基；被1、2或3个独立选自下列的基团取代的呋喃基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；含N杂芳基；或被1、2或3个独立选自下列的基团取代的含N杂芳基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、C(＝O)OR4、OR5和–SO2R6；其中：
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或苯基C1-6烷基；
R6为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
Q为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或卤代C1-6烷基；
U、W和Z独立选自C和N；
X和Y之一为N，另一个为C或N；
用于制备用于治疗或预防HBV感染的药物。
本发明的另一个实施方案为(xi)：式I化合物或可药用的盐或对映体，其中：
R1为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R2为C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氢、羟基、卤代C1-6烷基、苯基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R3为苯基；被1、2或3个独立选自下列的基团取代的苯基：C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OR4、-OR5和-SO2R6；噻吩基；被1、2或3个独立选自下列的基团取代的噻吩基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；呋喃基；被1、2或3个独立选自下列的基团取代的呋喃基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；含N杂芳基；或被1、2或3个独立选自下列的基团取代的含N杂芳基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、C(＝O)OR4、OR5和–SO2R6；其中：
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或苯基C1-6烷基；
R6为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
Q为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或卤代C1-6烷基；
U、W和Z独立选自C和N；
X和Y之一为N，另一个为C或N；
前提是6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶不包括在内。
本发明的另一个实施方案为(xii)：根据实施方案(xi)的式I化合物或可药用的盐或对映体，其中：
R1为氢或C1-6烷基；
R2为C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氢、羟基、苯基C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
R3为苯基；被1、2或3个独立选自下列的基团取代的苯基：C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、氰基、硝基、-C(＝O)OR4、-OR5和-SO2R6；含N杂芳基；或被1或2个独立选自下列的基团取代的含N杂芳基：C1-6烷氧基和卤素；其中：
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或苯基C1-6烷基；
R6为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
Q为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
U为C，W为C，Z为C；或U、W和Z之一为N，其它二个为C；
X和Y之一为N，另一个为C或N；
前提是6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶不包括在内。
本发明的另一个实施方案为(xiii)：根据实施方案(xi)或(xii)的式I化合物或可药用的盐或对映体，其中：
U为C；
W为C；
X为N；
Y为C或N；
Z为C或N。
本发明的另一个实施方案为(xiv)：根据实施方案(xi)－(xiii)任一项中的式I化合物或可药用的盐或对映体，其中R1为氢，R2为氢，Q为氢。
本发明的另一个实施方案为(xv)：根据实施方案(xi)－(xiv)任一项中的式I化合物或可药用的盐或对映体，其中R3为被1、2或3个独立选自下列的基团取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羧基、-OR5和-SO2R6，其中R5为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或苯基C1-6烷基；R6为C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案为(xvi)：根据实施方案(xi)－(xv)任一项中的式I化合物或可药用的盐或对映体，其中R3为被1、2或3个独立选自下列的基团取代的苯基：氟、氯、氰基、硝基、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、苄氧基和甲基磺酰基。
本发明的另一个实施方案为(xvii)：根据实施方案(xi)或(xii)的式I化合物或可药用的盐或对映体，其中：
R1为氢；
R2为氢；
R3为被1、2或3个独立选自下列的基团取代的苯基：卤素、氰基和-OR5，其中R5为C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；或被卤素和C1-6烷氧基取代的吡啶基；
Q为氢；
U为C；
W为C、Z为C；或W和Z之一为N，另一个为C；
X为N；
Y为C或N。
本发明的另一个实施方案为(xviii)：根据实施方案(xi)、(xii)或(xvii)的式I化合物或可药用的盐或对映体，其中：
R1为氢；
R2为氢；
R3为被1、2或3个独立选自下列的基团取代的苯基：氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基丙氧基和甲氧基丙氧基；或被氟和甲氧基取代的吡啶基；
Q为氢；
U为C；
W为C、Z为C；或W和Z之一为N，另一个为C；
X为N；
Y为C或N。
本发明具体的式I化合物为下列化合物：
6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-甲基-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(3-甲基-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-氯代-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
8-乙基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
N-甲基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯磺酰胺；
N,N-二甲基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯磺酰胺；
6-(3,4-二氟苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2-吡啶基)-6-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,5-二氟苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2,4-二氟苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-氟-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯；
5-溴-2-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚；
6-[3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-乙氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-丙氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(6-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-吡嗪-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-4-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯；
4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸；
6-(2-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
2,6-二(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-氯代-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2-吡啶基)-6-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2-苄基氧基-4-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2-吡啶基)-6-(3-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-5-甲基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-溴-5-氟-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-环丙基-5-氟-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-嘧啶-2-基-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯代苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-苄氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(对-甲苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
8-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氯代苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-溴-4-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-4-丙氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-氟-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-甲氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苄腈；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-甲氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸；
2-乙氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸；
2-丁氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸；
6-(5-氯代-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-氯代-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(8-甲氧基-3-异喹啉基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2-甲氧基-7-喹啉基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
3-甲氧基-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苄腈；
2-氟-6-甲氧基-4-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苄腈；
6-(4-氯代-3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氯代-4-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮；
4-甲氧基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-乙氧基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-苄基氧基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-甲基磺酰基苯基)-4-[(E)-丙-1-烯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-甲基磺酰基苯基)-4-丙基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-乙基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-甲基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
N-甲基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶；
6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
3-[2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丙-1-醇；
2-[2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙醇；
2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6-嘧啶-2-基-3,4-二氢-1H-2,7-萘啶；
2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6-(2-吡啶基)-3,4-二氢-1H-2,7-萘啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶；
6-(3-氯代-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苄腈；
3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸甲酯；
3-氟-N-甲基-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺；
3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺；
3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺；
3-氟-N-(5-羟基戊基)-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺；
6-(6-氯代-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2,6-二氟-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4,6-二氯代-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2,6-二氯代-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯代-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2-氯代-6-甲氧基-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)噻唑；
或可药用的盐或对映体。
更特别的是，本发明涉及下列式I化合物：
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-乙氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-吡嗪-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-甲氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苄腈；
6-(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-氟-6-甲氧基-4-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苄腈；
6-(3-氯代-4-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
3-[2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丙-1-醇；
2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6-嘧啶-2-基-3,4-二氢-1H-2,7-萘啶；
2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6-(2-吡啶基)-3,4-二氢-1H-2,7-萘啶；
6-(3-氯代-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(6-氯代-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4,6-二氯代-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
或可药用的盐或对映体。
合成
本发明化合物可以通过任何常规方法制备。用于合成这些化合物以及它们的起始原料的适当方法在以下流程和实施例中提供。除非另有指明，所有取代基，特别是R1至R3、Q、U、W、X、Y和Z如上所定义。此外，除非另有明确说明，所有反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学领域的普通技术人员熟知的含义。
化合物Ia的通用合成路线(流程1)
流程1
式Ia化合物可以根据流程1制备。
在催化剂(例如Pd2(dba)3或Pd(OAc)2)、配体(例如Ruphos、Sphos或BINAP)和碱(例如Cs2CO3或t-BuONa)存在下，在适当的溶剂(例如1,4-二氧六环或甲苯)中，将化合物II与化合物III一起加热，获得化合物IV。在酸性条件下将化合物IV脱保护，获得化合物V。在适当的溶剂(例如DMF或乙腈)存在或不存在下，使得化合物V与DMFDMA反应，产生中间体VI。在碱(例如K2CO3、NaOMe或Et3N)存在下，在适当的溶剂(例如EtOH或MeOH)中，通过将中间体VI与化合物VII环化，可以获得化合物Ia。
化合物Ib的通用合成路线(流程2)
流程2
式Ib化合物可以根据流程2制备。
在碱(例如NaH)存在下，在适当的溶剂(例如THF)中，采用化合物V-2处理化合物V，获得化合物V-1。在适当的溶剂(例如乙腈)中，通过与DMFDMA反应，可以将化合物V-1转化为化合物VI-1。通过化合物VI-1与化合物VII环化，获得化合物VII-1。该反应可以在碱性条件下(例如K2CO3、NaOMe或Et3N)、在适当的溶剂(例如EtOH或MeOH)中进行。
化合物Ic的通用合成路线(流程3)
流程3
式Ic化合物可以根据流程3制备。
通过中间体VIII与化合物VII的环合，获得化合物Ic-1。该反应可以在碱(例如K2CO3、NaOMe或Et3N)存在下、在适当的溶剂(例如EtOH或MeOH)中进行。在适当的溶剂(例如THF、MeOH或EtOH)中，在氢化条件下通过采用Pd/C脱苄基，获得化合物Ic-2。在碱(例如Cs2CO3或K2CO3)存在下，在适当的溶剂(例如DMF或DMA)中，通过化合物Ic-2与化合物II的反应，可以获得化合物Ic-3。通过采用POCl3，将化合物Ic-3转化为化合物Ic-4。在催化剂(例如Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4或PdCl2(dppf))和碱(例如K2CO3或Cs2CO3)存在下，在适当的溶剂(例如1,4-二氧六环、THF、1,2-二甲氧基乙烷、DMF、DMA或DMSO)中，通过化合物Ic-4与化合物IX的反应，可以获得化合物Ic。
化合物Id的通用合成路线(流程4)
流程4
式Id化合物可以根据流程4制备。
在催化剂(例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2或Pd2(dba)3)存在下，在适当的溶剂(例如1,4-二氧六环、CHCl3或THF)中，通过中间体IX与中间体X的偶合反应，可以获得化合物Id-1。在酸性条件下，除去Boc保护获得化合物Id-2。在催化剂(例如Pd2(dba)3或Pd(OAc)2)和碱(例如Cs2CO3或t-BuONa)存在下，在适当的溶剂(例如1,4-二氧六环、DMF或DMA)中，通过化合物Id-2与化合物II的偶合反应，可以获得化合物Id。
化合物Ie的通用合成路线(流程5)
流程5
式Ie化合物可以根据流程5制备。
在催化剂(例如Pd2(dba)3或Pd(OAc)2)和碱(例如Cs2CO3或t-BuONa)存在下，在适当的溶剂(例如1,4-二氧六环、DMF或DMA)中，通过化合物XII与化合物II的偶合反应，获得化合物Ie-1。在AcOH中，通过采用HBr处理化合物Ie-1，使得化合物Ie-1脱甲基，可以获得化合物Ie-2。在碱(例如吡啶)存在下，通过与三氟甲磺酸酐反应，可以将化合物Ie-2转化为化合物Ie-3。在催化剂(例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2或Pd2(dba)3)存在下，在适当的溶剂(例如1,4-二氧六环、CHCl3或THF)中，通过化合物Ie-3与化合物XI的偶合反应，可以获得化合物Ie。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，该方法包括：
(a)使得式(A)化合物
与式(B)化合物进行偶合反应
(b)使得式(C)化合物
与式(D)化合物进行偶合反应
R2-FG (D)；
(c)使得式(E)化合物
与式(F)化合物进行偶合反应
R3-L (F)；或者
(d)使得式(G)化合物
与式(H)化合物进行偶合反应
其中R1－R3、Q、U、W和Z如实施方案(i)－(xviii)所定义，FG为OH、NH2、硼酸或频那醇酯，L为Cl、Br、I、O-甲磺酰基或O-甲苯磺酰基。
药用组合物和给药
本发明还涉及用作治疗活性物质的式I的化合物。
另一个实施方案提供了含有本发明的化合物和治疗上惰性的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，还提供了使用本发明化合物制备这些组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可以通过在环境温度下、在适当pH下以所需要的纯度与生理学可接受的载体(即，在所采用的剂量和浓度下对接受者是无毒的载体)混合而配制成盖仑制剂给药形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但优选约3至约8的任意范围。在一个实例中，式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一个实施方案中，式(I)的化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
组合物以符合良好医学实践的方式进行配制、定量和给药。在此上下文中考虑的因素包括被治疗的具体病症、被治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病症、病症的病因、药物的递送部位、给药方法、给药时间安排和执业医师已知的其他因素。待给药的化合物的“有效量”将受这些考虑的因素控制，应当是抑制HBsAg所必需的最低量。例如，该量可以低于对正常细胞或作为整体的哺乳动物而言是有毒的量。
在一个实例中，每个剂量胃肠外给药的本发明化合物的药物有效量在约0.01至100mg/kg的范围内，或者约0.01至100mg/kg患者体重/天的范围内，其中所使用的化合物的典型初始剂量范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型如片剂和胶囊优选含有约0.1至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可以通过任何适当的方式给药，包括经口、局部(包括颊腔和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内和硬膜外及鼻内给药，如果需要用于局部治疗时，可以病灶内给药。胃肠外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散液、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴剂等。这些组合物可以含有药物制剂中常见的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性物质。
典型的制剂通过将本发明化合物和载体或赋形剂混合进行制备。适当的载体和赋形剂对于本领域技术人员而言是熟知的并且详细描述于例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(安塞尔药物剂型和药物传递系统)。Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,AlfonsoR.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(药学和实践)。Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook ofPharmaceutical Excipients(药用辅料手册)。Chicago,Pharmaceutical Press,2005。所述制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它公知的添加剂，以便使药物(即本发明的化合物或其药物组合物)具有优美的外观或有助于制备药用产品(即药物)。
适当的口服剂型的实例是包含下列成分的片剂：约0.1至1000mg的本发明化合物、约0至2000mg无水乳糖、约0至2000mg交联羧甲基纤维素钠、约0至2000mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约0至2000mg硬脂酸镁。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP的溶液混合。可以将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合，然后使用常规设备压制成片剂。气雾剂制剂的一个实例可以通过将例如0.1至1000mg的本发明化合物溶解在适当的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，在需要时添加张力剂(例如盐，如氯化钠)而制备。所述溶液可以过滤，例如使用0.2微米滤器过滤，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体或可药用盐。在另一个实施方案中，包括药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体或可药用盐以及可药用载体或赋形剂。
以下实施例A和B说明了本发明的典型组合物，但是其仅仅是作为本发明的代表。
实施例A
式I化合物可以以本身已知的方式作为活性成分，用于生产具有以下组成的片剂：
实施例B
式I化合物可以以本身已知的方式作为活性成分，用于生产具有以下组成的胶囊剂：
适应症和治疗方法
本发明的化合物可以抑制HBsAg产生或分泌并且抑制HBV基因表达。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明涉及式I化合物用于抑制HBsAg产生或分泌的用途。
本发明涉及式I化合物用于抑制HBV DNA产生的用途。
本发明涉及式I化合物用于治疗或预防HBV基因表达的用途。
本发明涉及式I化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式I化合物在制备可用于治疗或预防与HBV感染相关的疾病的药物中的用途是本发明的一个目的。
本发明特别涉及式I化合物在制备用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。
另一个实施方案包括用于治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括给予有效量的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、前药、缀合物或可药用盐。
实施例
本发明可以通过参照下列实施例得到更完整地理解。然而，不应将它们视为限定本发明的范围
本文中的缩写如下：
μL：微升
μm：微米
μM：每升微摩尔
(Boc)2O：二碳酸二-叔-丁基酯
BSA：牛血清白蛋白
DMF：二甲基甲酰胺
IC50：半数最大抑制浓度
LC/MS：液相色谱/质谱
M：摩尔浓度
MHz：兆赫
min：分钟
hr(s)：小时
mM：每升毫摩尔
DCM：二氯甲烷
EA：乙酸乙酯
PE：石油醚
Me3SiCl：氯代三甲基硅烷
MS(ESI)：质谱(电喷雾离子化)
NaBH3CN：氰基三氢硼酸钠
nM：每升毫微摩尔
NMR：核磁共振
obsd.测定的
rt：室温
Pd/C：钯炭
Pd(PPh3)4：四(三苯膦)钯(0)
Pd(PPh3)2Cl2：二(三苯膦)氯化钯(II)
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd2(dba)3：三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)
TFA：三氟乙酸
δ：化学位移
Xantphos：4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基吨
XPhos：2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
RuPhos：2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯
BINAP：(2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘)
Sphos：2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯
DMFDMA：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
t-BuONa：叔丁醇钠
HATU：N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甜菜素(methanaminium)六氟磷酸盐N-氧化物
通用实验条件
中间体和最终化合物通过快速色谱使用以下仪器之一进行纯化：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge组件；ii)ISCO组合快速色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒度：40－60μM；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒度：47－60微米硅胶；iii)获自青岛海洋化工股份有限公司(Qingdao Haiyang Chemical Co.，Ltd)的ZCX，孔径：200－300或300－400。
中间体和最终化合物通过使用X BridgeTM Perp C18(5μm，OBDTM30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱的反相柱的制备型HPLC纯化。
LC/MS光谱使用Acquity Ultra Performance LC-3100质量检测器或AcquityUltra Performance LC-SQ检测器获得。标准LC/MS条件如下(运行时间3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸的H2O溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％NH3·H2O的H2O溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告代表母核质量的离子，除非另有说明，引述的质量离子是正质量离子(M+H)+。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty或CEM Discover中进行。
NMR谱图使用Bruker Avance 400MHz获得。
所有涉及空气敏感试剂的反应在氩气环境下进行。除非另有说明，试剂在从商业供应商处获得后不经进一步纯化直接使用。
制备实施例
实施例1：6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(4-甲基磺酰基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有1-溴-4-甲基磺酰基-苯(1.9g,8.12mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.39g,9.74mmol)的二氧六环(40mL)溶液的烧瓶中按顺序加入t-BuONa(1.56g,16.24mmol)、Pd2(dba)3(147mg,0.16mmol)和Sphos(131mg,0.32mmol)，然后将反应混合物加热至100℃，于100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释(20mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品8-(4-甲基磺酰基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.2g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(4-甲基磺酰基苯基)哌啶-4-酮的制备
将粗品8-(4-甲基磺酰基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.2g,7.48mmol)和44％甲酸(20mL)的混合物于90℃加热8hrs。将获得的混合物真空浓缩。残留物用饱和的碳酸氢钠(20mL)稀释，然后用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(4-甲基磺酰基苯基)哌啶-4-酮(1.64g)，为棕色固体，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4-甲基磺酰基苯基)哌啶-4-酮(1.64g,6.75mmol)与DMFDMA(10mL)于90℃加热3hrs。将获得的混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(1.06g,6.75mmol)和K2CO3(1.86g,13.5mmol)。加热至80℃并搅拌过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.88-8.93(m,1H),8.77(s,1H),8.51-8.58(m,1H),7.90-7.98(m,1H),7.86(d,2H),7.44-7.51(m,1H),7.06(d,2H),4.65(s,2H),3.87(t,2H),3.33(t,2H),3.05(s,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：367.
实施例2：2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：5-氟吡啶-2-甲脒盐酸盐的制备
向5-氟吡啶-2-甲腈(1.0g,8.26mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入NaOCH3(89mg,1.65mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌12hrs。然后向反应混合物中加入NH4Cl(440mg,8.26mmol)。回流加热3hrs后，将获得的混合物真空浓缩。将残留物悬浮于乙醇(30mL)中，将悬浮液回流加热1hr。将获得的混合物过滤，滤液真空浓缩，获得5-氟吡啶-2-甲脒盐酸盐(1.4g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4-甲基磺酰基苯基)哌啶-4-酮(100mg,0.39mmol)和DMFDMA(1mL)的乙腈(8mL)溶液在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入5-氟吡啶-2-甲脒盐酸盐(55mg,0.39mmol)和碳酸钾(107mg,0.78mmol)。于90℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(20mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(13mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.74(s,1H),8.70(d,1H),8.59(dd,1H),7.87(d,2H),7.70-7.48(m,1H),7.06(d,2H),4.64(s,2H),3.87(t,2H),3.31(t,2H),3.05(s,3H)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]：385。
实施例3：2-(5-甲基-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：5-甲基吡啶-2-甲脒盐酸盐的制备
向5-甲基吡啶-2-甲腈(1.0g,8.55mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入NaOCH3(92mg,1.71mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌12hrs。然后向反应混合物中加入NH4Cl(460mg,8.55mmol)。回流加热3hrs后，然后将获得的反应混合物真空浓缩。将残留物悬浮于乙醇(30mL)，将悬浮液回流加热1hr。将获得的混合物过滤，滤液真空浓缩，获得粗品5-甲基吡啶-2-甲脒盐酸盐(1.4g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：2-(5-甲基-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4-甲基磺酰基苯基)哌啶-4-酮(100mg,0.39mmol)和DMFDMA(1mL)的乙腈(8mL)混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入5-甲基吡啶-2-甲脒盐酸盐(54mg,0.39mmol)和碳酸钾(88mg,0.64mmol)。于90℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(20mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得2-(5-甲基-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(9mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.73(s,1H),8.69(s,1H),8.43(d,1H),7.88-7.83(m,2H),7.69(dd,1H),7.09-6.98(m,2H),4.63(s,2H),3.87(t,2H),3.31(t,2H),3.05(s,3H),2.45(s,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：381。
实施例4：2-(3-甲基-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：3-甲基吡啶-2-甲脒盐酸盐的制备
向3-甲基吡啶-2-甲腈(1.0g,8.55mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入NaOCH3(92mg,1.71mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌12hrs。然后向反应混合物中加入NH4Cl(460mg,8.55mmol)。回流加热3hrs后，将获得的混合物真空浓缩。将残留物悬浮于乙醇(30mL)，将悬浮液回流加热1hr。过滤混合物，滤液真空浓缩，获得3-甲基吡啶-2-甲脒盐酸盐(1.4g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：2-(3-甲基-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4-甲基磺酰基苯基)哌啶-4-酮(100mg,0.39mmol)和DMFDMA(1mL)的乙腈(8mL)混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入3-甲基吡啶-2-甲脒盐酸盐(53mg,0.39mmol)和碳酸钾(88mg,0.64mmol)。于90℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(20mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得2-(3-甲基-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(20mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.75(s,1H),8.64(dd,1H),7.87(d,2H),7.67(d,1H),7.34-7.28(m,1H),7.06(d,2H),4.65(s,2H),3.88(t,2H),3.29(t,2H),3.05(s,3H),2.54(s,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：381。
实施例5：2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：5-甲氧基吡啶-2-甲脒盐酸盐的制备
向5-甲氧基吡啶-2-甲腈(1.0g,7.46mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入NaOCH3(80mg,1.49mmol)。将混合物于室温下搅拌12hrs。然后向反应混合物中加入NH4Cl(399mg,7.46mmol)。回流加热3hrs后，将反应混合物真空浓缩。将残留物悬浮于乙醇(30mL)，将悬浮液回流加热1hr。将获得的混合物过滤，滤液真空浓缩，获得5-甲氧基吡啶-2-甲脒盐酸盐(1.3g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4-甲基磺酰基苯基)哌啶-4-酮(100mg,0.39mmol)和DMFDMA(1mL)的乙腈(8mL)混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入5-甲氧基吡啶-2-甲脒盐酸盐(59mg,0.39mmol)和碳酸钾(88mg,0.64mmol)。于90℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(20mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(42mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.78(s,1H),8.55-8.32(m,2H),7.74(d,2H),7.54(dd,1H),7.22(d,2H),5.77(s,2H),4.69(s,2H),3.97-3.83(m,4H),3.11(s,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：397。
实施例6：2-(5-氯代-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：5-氯代吡啶-2-甲脒盐酸盐的制备
向5-氯代吡啶-2-甲腈(1.0g,7.25mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入NaOCH3(80mg,1.45mmol)。将混合物于室温下搅拌12hrs。向获得的反应混合物中加入NH4Cl(390mg,7.25mmol)。回流加热3hrs后，将反应混合物真空浓缩。将残留物悬浮于乙醇(30mL)，回流加热1hr。将获得的混合物过滤，滤液真空浓缩，获得5-氯代吡啶-2-甲脒盐酸盐(1.3g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：2-(5-氯代-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4-甲基磺酰基苯基)哌啶-4-酮(100mg,0.39mmol)和DMFDMA(1mL)的乙腈(5mL)混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入5-氯代吡啶-2-甲脒盐酸盐(74mg,0.39mmol)和碳酸钾(88mg,0.64mmol)s。于90℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(20mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得2-(5-氯代-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(10mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.05(s,3H),3.32(t,2H),3.88(t,2H),4.65(s,2H),7.00-7.11(m,2H),7.83-7.92(m,3H),8.48-8.57(m,1H),8.73-8.86(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：401。
实施例7：8-乙基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：3-乙基-1-(4-甲基磺酰基苯基)哌啶-4-酮的制备
于0℃、氮气环境下，向1-(4-甲基磺酰基苯基)哌啶-4-酮(1.0g,3.93mmol)的THF(15mL)溶液中加入氢化钠(104mg,4.43mmol)。将混合物于0℃搅拌0.5hr。向获得的混合物中加入乙基碘(3.5mL,4.33mmol)，将反应混合物回流加热过夜。然后将反应物用水骤冷，获得的混合物用EA萃取(40mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(用20％的EA的PE溶液洗脱)，获得3-乙基-1-(4-甲基磺酰基苯基)-哌啶-4-酮(1.0g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：8-乙基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将3-乙基-1-(4-甲基磺酰基苯基)哌啶-4-酮(1.0g,3.54mmol)和DMFDMA(2mL)的乙腈(8mL)混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(560mg,3.54mmol)和碳酸钾(980mg,7.08mmol)s。在搅拌下于90℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得8-乙基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(6mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.92-8.83(m,1H),8.78(s,1H),8.56(d,1H),7.99-7.83(m,3H),7.44(ddd,1H),7.08-6.98(m,2H),4.68(d,1H),4.54(d,1H),3.89(dd,1H),3.72(dd,1H),3.17(dd,1H),3.06(s,3H),2.16(m,1H),1.78(m,1H),1.19(t,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：395。
实施例8：N-甲基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯磺酰胺
步骤1：4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基-苯磺酰胺的制备
将4-氟-N-甲基-苯磺酰胺(0.50g,2.64mmol)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.76g,5.28mmol)和碳酸钾(0.73g,5.28mmol)在乙腈(10mL)和1,3-二甲基六氢嘧啶-2-酮(20mL)混合溶剂中的混合物在搅拌下于65℃加热3hrs。将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(50mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基-苯磺酰胺(0.60g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：N-甲基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯磺酰胺的制备
将4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基-苯磺酰胺(0.60g,1.91mmol)在H2O(5mL)和甲酸(5mL)混合物中的溶液在搅拌下于90℃过夜。将获得的反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(2.5％的MeOH的DCM溶液)，获得N-甲基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯磺酰胺(0.45g)。
步骤3：N-甲基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯磺酰胺的制备
将N-甲基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯磺酰胺(0.45g,1.67mmol)和DMFDMA(2mL)的乙腈(8mL)混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒(0.15g,1.23mmol)和碳酸钾(0.34g,2.46mmol)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(20mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过prep-PLC纯化，获得N-甲基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯磺酰胺(7mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.87(d,1H),8.80-8.70(m,1H),8.53(d,1H),7.89(dt,1H),7.80(d,2H),7.44(ddd,1H),7.06-6.97(m,2H),4.63(s,2H),3.86(t,2H),3.32(t,2H),2.67(s,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：382。
实施例9：N,N-二甲基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯磺酰胺
在氮气环境下，将N-甲基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯磺酰胺(44mg,0.12mmol)、氢化钠(6mg,0.24mmol)和甲基碘(34mg,0.24mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物于室温下搅拌2hrs。然后将反应物用水骤冷。将获得的混合物用EA萃取(30mL)。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得N,N-二甲基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯磺酰胺(3mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.88(d,1H),8.76(s,1H),8.54(d,1H),7.90(dt,1H),7.73(d,2H),7.44(ddd,1H),7.06(d,2H),4.64(s,2H),3.96-3.67(m,2H),3.52(s,3H),3.45-3.24(m,2H),2.71(s,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：396。
实施例10：6-(3,4-二氟苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(3,4-二氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
向含有4-溴-1,2-二氟-苯(580mg,3.0mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(515mg,3.6mmol)的二氧六环(20mL)混合物的烧瓶中加入t-BuONa(580mg,6.0mmol)，随后在氮气环境下按顺序加入Pd2(dba)3(137mg,0.15mmol)和Sphos(123mg,0.30mmol)。加热至100℃并搅拌过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品8-(3,4-二氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(800mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(3,4-二氟苯基)哌啶-4-酮的制备
将粗品8-(3,4-二氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(800mg,3.13mmol)和44％甲酸(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热8hrs。将获得的混合物真空浓缩。残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(3,4-二氟苯基)哌啶-4-酮(600mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(3,4-二氟苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3,4-二氟苯基)哌啶-4-酮(600mg,2.84mmol)与DMFDMA(5mL)于90℃加热3hrs。将获得的混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向获得的溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(450mg,2.84mmol)和K2CO3(784mg,5.68mmol)。加热至80℃并搅拌过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(3,4-二氟苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.86(d,1H),8.70(s,1H),8.48-8.56(m,1H),7.83-7.92(m1H),7.37-7.45(m,1H),7.05-7.18(m,1H),6.77-6.92(m,1H),6.67-6.75(m,1H),4.41(s,2H),3.64(t,2H),3.21-3.35(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：325。
实施例11：6-(3-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(3-甲基磺酰基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有1-溴-3-甲基磺酰基-苯(525mg,2.2mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(372mg,2.6mmol)的二氧六环(10mL)混合物的烧瓶中按顺序加入t-BuONa(317mg,3.3mmol)、Pd2(dba)3(37mg,0.04mmol)和Sphos(33mg,0.08mmol)。将获得的混合物加热至100℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释(20mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品8-(3-甲基磺酰基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(280mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(3-甲基磺酰基苯基)哌啶-4-酮的制备
将粗品8-(3-甲基磺酰基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(280mg,0.94mmol)与44％甲酸(10mL)于90℃加热8hrs。将混合物真空浓缩，残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)。将获得的混合物用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(3-甲基磺酰基苯基)哌啶-4-酮(220mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(3-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将粗品1-(3-甲基磺酰基苯基)哌啶-4-酮(220mg,0.87mmol)与DMFDMA(5mL)于90℃加热3hrs。将获得的混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(137mg,0.87mmol)和K2CO3(240mg,1.74mmol)。加热至80℃并搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(3-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(20mg)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.83-8.90(m,1H),8.75(s,1H),8.53(d,1H),7.89(td,1H),7.48-7.57(m,2H),7.39-7.46(m,2H),7.23-7.28(m,1H),4.50-4.62(m,2H),3.76-3.86(m,2H),3.28-3.38(m,2H),3.09(s,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：367。
实施例12：2-(2-吡啶基)-6-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有1-溴-4-(三氟甲基-磺酰基)苯(600mg,2.08mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(358mg,2.5mmol)的二氧六环(20mL)混合物的烧瓶中按顺序加入Cs2CO3(1350mg,4.16mmol)、Pd2(dba)3(37mg,0.04mmol)和Sphos(33mg,0.08mmol)。将获得的混合物加热至100℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释(20mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品8-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(200mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]哌啶-4-酮的制备
向含有粗品8-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(200mg,0.57mmol)的烧瓶中加入44％甲酸(10mL)。在搅拌下于90℃加热8hrs后，将获得的混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-[4-(三氟甲基-磺酰基)苯基]哌啶-4-酮(160mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：2-(2-吡啶基)-6-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将粗品1-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]哌啶-4-酮(160mg,0.52mmol)与DMFDMA(5mL)于90℃加热3hrs。将混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(82mg,0.52mmol)和K2CO3(144mg,1.04mmol)。将获得的混合物加热至80℃并搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得2-(2-吡啶基)-6-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(5mg)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ8.73-8.80(s,1H),8.45-8.53(m,1H),7.99-8.07(m,1H),7.93(m,1H),7.83-7.89(m,2H),7.64-7.71(m,1H),7.10-7.17(m,2H),4.72-4.78(m,2H),3.90-3.99(m,2H),3.26-3.31(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：421。
实施例13：6-(3,5-二氟苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(3,5-二氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有1,3-二氟-5-碘-苯(900mg,3.75mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(644mg,4.5mmol)的二氧六环(20mL)混合物的烧瓶中按顺序加入t-BuONa(720mg,7.5mmol)、Pd2(dba)3(174mg,0.19mmol)和Sphos(156mg,0.38mmol)。然后将获得的混合物加热至100℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将获得的反应混合物用水稀释(20mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品8-(3,5-二氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(900mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(3,5-二氟苯基)哌啶-4-酮的制备
向含有粗品8-(3,5-二氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(900mg,3.53mmol)的烧瓶中加入44％甲酸(10mL)。在搅拌下于90℃加热8hrs后，将反应混合物真空浓缩，残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(3,5-二氟苯基)哌啶-4-酮(750mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(3,5-二氟苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将粗品1-(3,5-二氟苯基)哌啶-4-酮(750mg,3.55mmol)与DMFDMA(5mL)于90℃加热3hrs。将获得的混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(560mg,3.55mmol)和K2CO3(980mg,7.1mmol)。将获得的混合物加热至80℃并搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(3,5-二氟苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.86(d,1H),8.72(s,1H),8.52(d,1H),7.88(td,1H),7.38-7.46(m,1H),6.44-6.51(m,2H),6.28-6.36(m,1H),4.48(s,2H),3.69-3.73(m,2H),3.24-3.32(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：325。
实施例14：6-(2,4-二氟苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有2,4-二氟-1-碘-苯(440mg,1.83mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(315mg,2.2mmol)的二氧六环(10mL)混合物的烧瓶中按顺序加入t-BuONa(350mg,7.5mmol)、Pd2(dba)3(83mg,0.09mmol)和Sphos(74mg,0.18mmol)。将获得的混合物加热至100℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释(20mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品8-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(450mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-酮的制备
将粗品8-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.3g,1.18mmol)、H2O(5mL)和甲酸(5mL)的混合物在搅拌下于90℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EA萃取(20mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(用2％的MeOH二氯甲烷溶液洗脱)，获得1-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-酮(0.24g)。
步骤3：6-(2,4-二氟苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-酮(0.24g,1.14mmol)和DMFDMA(0.5mL)的乙腈(5mL)溶液在搅拌下于90℃加热2hrs。将混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒(91mg,0.75mmol)和碳酸钾(210mg,1.50mmol)。于90℃加热过夜后，将获得的混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(20mL)三次。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(2,4-二氟苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(6mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.77(s,1H),8.74(d,1H),8.36(d,1H),7.97(dt,1H),7.52(ddd,1H),7.34-7.16(m,2H),7.14-6.97(m,1H),4.33(s,2H),3.48(t,2H),3.10(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：325。
实施例15和16：2-氟-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯和5-溴-2-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯甲酯
步骤1：4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氟-苯甲酸甲酯和5-溴-2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸甲酯的制备
向含有4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯(4.0g,17.2mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.9g,20.6mmol)的二氧六环(50mL)混合物的烧瓶中按顺序加入t-BuONa(3.3g,34.4mmol)、Pd2(dba)3(312mg,0.34mmol)和Sphos(279mg,0.68mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释(40mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氟-苯甲酸甲酯以及与之混合的5-溴-2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸甲酯(共4.5g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：2-氟-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酸甲酯和5-溴-2-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酸甲酯的制备
将4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氟-苯甲酸甲酯和5-溴-2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸甲酯(4.5g)的混合物与44％甲酸(20mL)于90℃加热8hrs。将反应混合物真空浓缩。残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(40mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得2-氟-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酸甲酯和5-溴-2-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酸甲酯的混合物(总重3.5g)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：2-氟-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯和5-溴-2-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯的制备
将2-氟-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酸甲酯和5-溴-2-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酸甲酯(共3.5g,13.9mmol)的混合物与DMFDMA(10mL)于90℃加热3hrs。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向获得的溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(2196mg,13.9mmol)和K2CO3(3836mg,27.8mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得2-氟-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯(实施例15,5mg)和5-溴-2-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯(实施例16,5mg)。
实施例15：2-氟-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.83-8.93(m,1H),8.74(s,1H),8.47-8.60(m,1H),7.85-7.96(m,2H),7.40-7.51(m,1H),6.57-6.78(m,2H),4.55-4.63(m,2H),3.90(s,3H),3.77-3.85(m,2H),3.25-3.34(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：365。
实施例16：5-溴-2-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82-8.92(m,1H),8.67(s,1H),8.48-8.57(m,1H),7.83-7.93(m,1H),7.67-7.75(m,1H),7.38-7.45(m,1H),7.30-7.33(m,1H),7.19-7.24(m,1H),4.37(s,2H),3.90(s,3H),3.46-3.53(m,2H),3.29-3.38(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：425。
实施例17和18：6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚
步骤1：5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2,3-二氟-苯酚的制备
在氮气环境下，向含有5-溴-2,3-二氟-苯酚(2.5g,12mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.1g,14.4mmol)的二氧六环(40mL)混合物的烧瓶中按顺序加入t-BuONa(2.3g,24mmol)、Pd2(dba)3(220mg,0.24mmol)和Sphos(197mg,0.48mmol)。将获得的混合物加热至100℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释(40mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2,3-二氟-苯酚(2000mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(3,4-二氟-5-羟基-苯基)哌啶-4-酮的制备
将粗品5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2,3-二氟-苯酚(2.0g,7.38mmol)与44％甲酸(20mL)于90℃加热8hrs。将反应混合物真空浓缩，残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)。将获得的混合物用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(3,4-二氟-5-羟基-苯基)哌啶-4-酮(1200mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚的制备
将粗品1-(3,4-二氟-5-羟基-苯基)哌啶-4-酮(1200mg,5.29mmol)与DMFDMA(10mL)于90℃加热3hrs。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(840mg,5.29mmol)和K2CO3(1460mg,10.58mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(实施例18,5mg)和6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例17,5mg)。
实施例17：6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶,1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.47-8.96(m,3H),7.93(t,1H),7.40-7.52(m,1H),6.34-6.51(m,2H),4.35-4.45(m,2H),3.95(s,3H),3.59-3.69(m,2H),3.24-3.36(m,2H)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]：354。
实施例18：2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚,1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ8.73-8.79(m,1H),8.66-8.72(m,1H),8.70(s,1H),8.44-8.51(m,1H),7.87-8.00(m,1H),7.53-7.59(m,1H),7.43-7.52(m,1H),6.27-6.45(m,1H),4.36-4.41(m,2H),3.58-3.66(m,2H),3.16-3.24(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：340。
实施例19：6-[3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(200mg,0.59mmol)的DMF(5mL)溶液中加入1-溴-3-甲氧基-丙烷(0.2mL)和K2CO3(160mg,1.18mmol)。将混合物在搅拌下于90℃加热。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，过滤。滤液通过制备性HPLC纯化，获得6-[3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(2mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82-8.97(m,1H),8.66-8.78(m,1H),8.48-8.61(m,1H),7.86-7.99(m,1H),7.38-7.52(m,1H),6.37-6.48(m,2H),4.36-4.44(m,2H),4.14-4.23(m,2H),3.55-3.67(m,4H),3.40(s,3H),3.25-3.33(m,2H),2.05-2.19(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：354。
实施例20：6-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：1-苄基氧基-5-溴-2,3-二氟-苯的制备
向5-溴-2,3-二氟-苯酚(3.4g,16.3mmol)的丙酮(40mL)溶液中加入苄基溴(3.0g,17.9mmol)和K2CO3(4.5g,32.6mmol)。将反应物回流加热5hrs。冷却至室温后，过滤获得的混合物，滤液通过快速柱纯化，获得1-苄基氧基-5-溴-2,3-二氟-苯(4.9g)。
步骤2：8-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有1-苄基氧基-5-溴-2,3-二氟-苯(2.00g,6.71mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.06g,7.38mmol)的二氧六环(40mL)混合物的烧瓶中按顺序加入t-BuONa(1.29g,13.42mmol)、Pd2(dba)3(119mg,0.13mmol)和Sphos(106mg,0.26mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。冷却至室温后，获得的混合物用水稀释(40mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.00g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：1-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)哌啶-4-酮的制备
向含有粗品8-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.00g，2.77mmol)的烧瓶中加入44％甲酸(10mL)。将获得的混合物在搅拌下于90℃加热8hrs，然后真空浓缩。将残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)哌啶-4-酮(800mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：6-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将粗品1-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)哌啶-4-酮(800mg,2.52mmol)与DMFDMA(10mL)于90℃加热3hrs。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(398mg,2.52mmol)和K2CO3(696mg,5.04mmol)。在搅拌下于80℃过夜后，将反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(900mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.91-9.08(m,1H),8.67-8.77(m,1H),8.55-8.66(m,1H),7.97-8.11(m,1H),7.51-7.64(m,1H),7.34-7.50(m,5H),6.38-6.49(m,2H),5.17-5.24(m,2H),4.32-4.39(m,2H),3.54-3.65(m,2H),3.23-3.35(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：431。
实施例21：6-(3-乙氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(80mg,0.24mmol)的DMF(2mL)溶液中加入乙基碘(112mg,0.72mmol)和K2CO3(66mg,0.48mmol)。将混合物在搅拌下于90℃加热。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，过滤。滤液通过制备性HPLC纯化，获得6-(3-乙氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(14mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.84-9.01(m,1H),8.65-8.80(m,1H),8.51-8.63(m,1H),7.90-8.00(m,1H),7.43-7.56(m,1H),6.36-6.48(m,2H),4.40(s,2H),4.16(d,2H),3.63(t,2H),3.30(t,2H),1.49(t,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：369。
实施例22：6-(3,4-二氟-5-丙氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(80mg,0.24mmol)的DMF(2mL)溶液中加入1-碘丙烷(122mg,0.72mmol)和K2CO3(66mg,0.48mmol)。将混合物在搅拌下于90℃加热。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，过滤。滤液通过制备性HPLC纯化，获得6-(3,4-二氟-5-丙氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.83-8.93(m,1H),8.68-8.75(m,1H),8.50-8.58(m,1H),7.85-7.95(m,1H),7.39-7.48(m,1H),6.37-6.46(m,2H),4.39(s,2H),4.04(t,2H),3.57-3.67(m,2H),3.29(s,2H),1.80-1.96(m,2H),1.09(t,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：383。
实施例23：6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(80mg,0.24mmol)的DMF(2mL)溶液中加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(100mg,0.72mmol)和K2CO3(66mg,0.48mmol)。将混合物在搅拌下于90℃加热。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，过滤。滤液通过制备性HPLC纯化，获得6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.84-8.96(m,1H),8.68-8.76(m,1H),8.50-8.59(m,1H),7.88-7.97(m,1H),7.40-7.51(m,1H),6.39-6.51(m,2H),4.36-4.42(m,2H),4.22-4.28(m,2H),3.77-3.83(m,2H),3.59-3.66(m,2H),3.49(s,3H),3.25-3.33(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：399。
实施例24：6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：4-甲氧基吡啶-2-甲脒盐酸盐的制备
向4-甲氧基吡啶-2-甲腈(1.0g,7.46mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入NaOCH3(80mg,1.49mmol)。将反应混合物于室温下搅拌12hrs。向获得的混合物中加入NH4Cl(399mg,7.46mmol)。回流加热3hrs后，将反应混合物真空浓缩。将残留物悬浮于乙醇(30mL)中，将悬浮液回流加热1hr。将获得的混合物冷却至室温，过滤。将滤液真空浓缩，获得4-甲氧基吡啶-2-甲脒盐酸盐(1.2g)。
步骤2：6-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)哌啶-4-酮(314mg,0.99mmol)和DMFDMA(1mL)的乙腈(9mL)溶液在搅拌下于90℃加热2hrs。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入4-甲氧基吡啶-2-甲脒盐酸盐(185mg,0.99mmol)和碳酸钾(280mg,2.0mmol)，将反应物在搅拌下于90℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)。分离有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得6-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.48g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：2,3-二氟-5-[2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚的制备
将6-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.48g,1.04mmol)、甲酸铵(0.66g,10.4mmol)和Pd(OH)2(25mg,0.18mmol)的甲醇(10mL)混合物在搅拌下于90℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤。将滤液真空浓缩，获得粗品2,3-二氟-5-[2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(0.9g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将2,3-二氟-5-[2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(100mg,0.27mmol)、甲基碘(120mg,0.81mmol)和碳酸钾(75mg,0.54mmol)的DMF(2mL)混合物在搅拌下于60℃加热5hrs。将反应物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(22mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.78(s,1H),8.54(d,1H),7.89(d,1H),7.11(dd,1H),6.70-6.61(m,2H),4.51(s,2H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),3.71(t,2H),3.09(t,2H)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]：385。
实施例25：6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(6-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：6-甲氧基吡啶-2-甲脒盐酸盐的制备
向6-甲氧基吡啶-2-甲腈(1.0g,7.46mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入NaOCH3(80mg,1.49mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌12hrs后，向混合物中加入NH4Cl(399mg,7.46mmol)。回流加热3hrs后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残留物悬浮于乙醇(30mL)中，将悬浮液回流加热1hr。将混合物过滤，滤液真空浓缩，获得6-甲氧基吡啶-2-甲脒盐酸盐(1.2g)。
步骤2：6-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(6-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)哌啶-4-酮(314mg,0.99mmol)和DMFDMA(1mL)的乙腈(9mL)溶液在搅拌下于90℃加热2hrs。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中加入6-甲氧基吡啶-2-甲脒盐酸盐(185mg,0.99mmol)和碳酸钾(280mg,2.0mmol)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)。将获得的混合物用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得6-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(6-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.52g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：2,3-二氟-5-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚的制备
将6-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(6-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.52g,1.13mmol)、甲酸铵(0.71g,11.3mmol)和Pd(OH)2(25mg,0.18mmol)的甲醇(10mL)混合物于90℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤。将滤液真空浓缩，获得2,3-二氟-5-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(0.55g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(6-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将2,3-二氟-5-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(100mg,0.27mmol)、甲基碘(120mg,0.81mmol)和碳酸钾(75mg,0.54mmol)的DMF(2mL)混合物在搅拌下于60℃加热5hrs。将反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(6-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(40mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.78(s,1H),7.98(d,1H),7.91-7.82(m,1H),6.95(d,1H),6.72-6.61(m,2H),4.49(s,2H),3.97(s,3H),3.91(s,3H),3.70(t,2H),3.15-3.05(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：385。
实施例26：6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有5-溴-1,2-二氟-3-甲氧基-苯(1.1g,4.93mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.85g,5.92mmol)的1,4-二氧六环(10mL)混合物的烧瓶中加入t-BuONa(0.95g,9.86mmol)、Pd2(dba)3(92mg,0.10mmol)和Ru-Phos(92mg,0.20mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)。将获得的混合物用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.57g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：1-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.57g,5.51mmol)、H2O(5mL)和甲酸(5mL)的混合物在搅拌下于90℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(1.06g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(0.39g,1.64mmol)和DMFDMA(1mL)的乙腈(9mL)溶液在搅拌下于90℃加热2hrs。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入嘧啶-2-甲脒(200mg,1.64mmol)和碳酸钾(453mg,3.28mmol)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(10mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.00(d,J＝4.8Hz,2H),8.82(s,1H),7.64(t,J＝4.8Hz,1H),6.75-6.63(m,2H),4.55(s,2H),3.91(s,3H),3.72(t,J＝5.9Hz,2H),3.10(t,J＝5.8Hz,2H)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]：356。
实施例27：6-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：1-溴-4,5-二氟-2-甲氧基-苯的制备
将2-溴-4,5-二氟-苯酚(1.0g,4.78mmol)、甲基碘(1.36g,9.57mmol)和碳酸钾(1.32g,9.57mmol)的DMF(5mL)混合物在搅拌下于90℃加热4hrs。将反应混合物冷却至室温，用水稀释(15mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-溴-4,5-二氟-2-甲氧基-苯(1.16g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：8-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有1-溴-4,5-二氟-2-甲氧基-苯(1.1g,4.93mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.78g,5.43mmol)的1,4-二氧六环(10mL)的烧瓶中加入t-BuONa(1.18g,12.33mmol)、Pd2(dba)3(92mg,0.10mmol)和Ru-Phos(92mg,0.20mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜，将反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.31g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：1-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.31g,4.59mmol)在H2O(5mL)和甲酸(5mL)中的溶液在搅拌下于90℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩。残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(0.62g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：6-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(0.62g,2.57mmol)和DMFDMA(1mL)的乙腈(9mL)溶液在搅拌下于90℃加热2hrs。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒(0.27g,2.19mmol)和碳酸钾(0.60g,4.38mmol)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.76-8.71(m,2H),8.36(d,1H),7.97(t,1H),7.52(ddd,1H),7.20-7.06(m,2H),4.27(s,2H),3.84(s,3H),3.42(t,2H),3.08(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：355。
实施例28：6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-吡嗪-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：吡嗪-2-甲脒盐酸盐的制备
向吡嗪-2-甲腈(1.0g,9.52mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入NaOCH3(0.10g,1.90mmol)。将获得的混合物在搅拌下于室温加热12hrs。向反应混合物中加入NH4Cl(0.51g,9.52mmol)。回流加热3hrs后，将获得的反应混合物真空浓缩。将残留物悬浮于乙醇(30mL)中。将悬浮液回流加热1hr，然后冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，获得吡嗪-2-甲脒盐酸盐(1.2g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-吡嗪-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(250mg,1.03mmol)和DMFDMA(1mL)的乙腈(9mL)溶液在搅拌下于90℃加热2hrs。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中加入吡嗪-2-甲脒盐酸盐(160mg,1.01mmol)和碳酸钾(279mg,2.02mmol)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-吡嗪-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.75(s,1H),8.81(s,1H),8.78-8.70(m,2H),6.50-6.38(m,2H),4.42(s,2H),3.95(s,3H),3.65(t,2H),3.31(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：356。
实施例29：6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-4-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：嘧啶-4-甲脒盐酸盐的制备
向4-氰基嘧啶(500mg,4.8mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入NaOMe(30mg,0.48mmol)。将混合物在搅拌下于20℃加热16hrs。向获得的混合物中加入NH4Cl(333mg,5.8mmol)。回流加热3hrs，后，将反应混合物真空浓缩，获得粗品嘧啶-4-甲脒盐酸盐(680mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-4-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(630mg,2.65mmol)和DMFDMA(2mL)的乙腈(9mL)溶液在搅拌下于90℃加热2hrs。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中加入嘧啶-4-甲脒盐酸盐(420mg,2.65mmol)和碳酸钾(730mg,5.3mmol)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-4-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(6mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.56(br.s.,1H),8.46-9.10(m,3H),6.44(d,2H),4.45(br.s.,2H),3.96(s,3H),3.66(t,2H),3.31(br.s.,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：356。
实施例30：6-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：6-溴-2,3-二氟-苯酚的制备
于-10℃向2,3-二氟苯酚(1.0g,7.69mmol)和异丙基胺(0.45g,7.69mmol)的无水DCM(20mL)溶液中分次加入NBS(5.48g,30.76mmol)。于-10℃搅拌30分钟后，将获得的混合物自然温热至室温，然后用1.0N HCl(40mL)稀释，用DCM(30mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得6-溴-2,3-二氟-苯酚(2.6g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-溴-3,4-二氟-2-甲氧基-苯的制备
将6-溴-2,3-二氟-苯酚(2.6g,12.4mmol)、甲基碘(1.0mL,15.38mmol)和碳酸钾(2.12g,15.38mmol)的DMF(10mL)混合物在搅拌下于90℃加热4hrs。将反应混合物冷却至室温，用水稀释(15mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-溴-3,4-二氟-2-甲氧基-苯(1.0g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：8-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有1-溴-3,4-二氟-2-甲氧基-苯(1.0g,4.48mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.71g,4.93mmol)的1,4-二氧六环(10mL)的烧瓶中加入t-BuONa(1.3g,13.44mmol)、Pd2(dba)3(82mg,0.09mmol)和Ru-Phos(84mg,0.18mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜，将反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.74g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：1-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.74g,2.59mmol)在H2O(5mL)和甲酸(5mL)中的溶液在搅拌下于90℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(0.65g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤5：6-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(0.40g,1.64mmol)和DMFDMA(1mL)的乙腈(5mL)溶液在搅拌下于90℃加热2hrs。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(260mg,1.64mmol)和碳酸钾(0.45g,3.24mmol)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(6mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.04(d,2H),8.75(s,1H),7.45(t,1H),6.94-6.80(m,1H),6.71(ddd,1H),4.35(s,2H),3.96(d,3H),3.54(t,2H),3.35(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：356。
实施例31：4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯
步骤1：(3Z)-3-(二甲基氨基亚甲基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的制备
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(20g,100mmol)和DMFDMA(13.15g,110.5mmol)的DMF(150mL)溶液在搅拌下于90℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入H2O(100mL)中，用EA萃取(100mL)三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得(3Z)-3-(二甲基氨基亚甲基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(28g)，为油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯的制备
向(3Z)-3-(二甲基氨基亚甲基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(5g,19.7mmol)和吡啶-2-甲脒盐酸盐(2.38g,19.7mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入NaH(3.0g,60％的矿物油分散液,39.4mmol)。在搅拌下于100℃加热8hrs，将反应混合物倒入H2O(100mL)中，用EA萃取(100mL)三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(采用2％的MeOH的DCM溶液洗脱)，获得2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯(3.7g)。
步骤3：2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯(3.7g,11.86mmol)与1.0N HCl的EA溶液(50mL)于室温下搅拌。反应完成后，将获得的混合物真空浓缩，获得2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯的制备
向2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg,0.94mmol)和4-氟苯甲酸乙酯(316mg,1.88mmol)的DMF(5mL)混合物中加入Cs2CO3(611mg,1.88mmol)。在搅拌下于150℃加热3hrs，将获得的反应混合物通过制备性HPLC纯化，获得4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯(4mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.80-8.89(m,1H),8.70-8.76(m,1H),8.48-8.55(m,1H),8.00(d,2H),7.82-7.91(m,1H),7.37-7.45(m,1H),6.97(d,2H),4.60(s,2H),4.35(q,2H),3.76-3.87(m,2H),3.24-3.34(m,2H),1.39(t,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：361。
实施例32：4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸
向4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯(10mg,0.03mmol)的THF(2mL)溶液中加入LiOH(1.0M的H2O溶液,1.0mL)。将获得的混合物于室温下搅拌。反应完成后，获得的混合物通过制备性HPLC纯化，获得4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸(4mg)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ8.84-8.89(m,1H),8.74-8.84(m,2H),8.31-8.41(m,1H),7.93-8.01(m,2H),7.79-7.88(m,1H),7.04-7.13(m,2H),4.66-4.73(m,2H),3.86-3.95(m,2H),3.25-3.30(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：357。
实施例33：6-(2-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg,0.24mmol)和1-氟-2-硝基-苯(68mg,0.48mmol)的DMF(5mL)混合物中加入Cs2CO3(156mg,0.48mmol)。在搅拌下于80℃加热5hrs，将获得的混合物通过制备性HPLC纯化，获得6-(2-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(2mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82-8.91(m,1H),8.66(s,1H),8.48-8.57(m,1H),7.83-7.93(m,2H),7.52-7.61(m,1H),7.38-7.46(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.10-7.20(m,1H),4.40(s,2H),3.53(s,2H),3.23-3.39(m,2H)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]：334。
实施例34：6-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg,0.94mmol)和1-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯(245mg,1.43mmol)的DMSO(5mL)混合物中加入K2CO3(260mg,1.88mmol)。在搅拌下于80℃加热3hrs，将反应混合物通过制备性HPLC纯化，获得6-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82-8.90(m,1H),8.69(s,1H),8.47-8.57(m,1H),7.83-7.96(m,2H),7.80(d,1H),7.38-7.47(m,1H),7.02(d,1H),4.48-4.56(m,2H),4.02(s,3H),3.68-3.75(m,2H),3.29-3.37(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：364。
实施例35：2,6-二(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg,0.24mmol)和2-氟吡啶(2mL)的混合物中加入K2CO3(65mg,0.48mmol)。在搅拌下于150℃在微波反应器中加热5hrs，将获得的反应混合物通过制备性HPLC纯化，获得2,6-二(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(2mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.83-8.89(m,1H),8.70-8.78(m,1H),8.48-8.55(m,1H),8.23-8.30(m,1H),7.83-7.91(m,1H),7.53-7.62(m,1H),7.37-7.45(m,1H),6.78-6.85(m,1H),6.67-6.75(m,1H),4.85(s,2H),3.97-4.05(m,2H),3.21-3.31(m,2H)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]：290。
实施例36：6-(5-氯代-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸(200mg,0.806mmol)、5-氯代-2-氟-吡啶(1.06g,8.06mmol)和Et3N(1.63g,16.13mmol)的DMF(0.2mL)混合物在搅拌下于150℃加热20分钟。然后将混合物真空浓缩，将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(5-氯代-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(8mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.86(dd,1H),8.74(s,1H),8.52(d,1H),8.19(d,1H),7.88(dt,1H),7.52(dd,1H),7.42(ddd,1H),6.74(d,1H),4.81(s,2H),3.98(t,2H),3.27(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：324。
实施例37：2-(2-吡啶基)-6-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶三氟乙酸(500mg,1.53mmol)、2-氯代嘧啶(350mg,3.07mmol)和叔丁醇钠(442mg,4.6mmol)的DMF(10mL)混合物在搅拌下于140℃加热1hr。将获得的反应混合物用水稀释(20mL)，用DCM萃取(30mL)三次。干燥合并的有机层并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得2-(2-吡啶基)-6-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，为浅黄色固体(107mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.86(d,1H),8.74(s,1H),8.52(d,1H),8.40(d,2H),7.88(dt,1H),7.36-7.46(m,1H),6.60(s,1H),5.05(s,2H),4.18-4.31(m,2H),3.24(s,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：291。
实施例38：6-(2-苄基氧基-4-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-苯酚的制备
将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(9.02g,0.05mol)、2-溴-5-氟-苯酚(8g,0.042mol)、CuI(1.6g,0.0084mol)、L-脯氨酸(4.8g,0.042mmol)和K2CO3(23.12g,0.168mmol)在DMSO(100mL)中的混合物于110℃搅拌加热过夜。将获得的反应混合物用水稀释(50mL)，用2N盐酸酸化至pH＝5-6，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-苯酚，为浅黄色油状物(1.2g)。
步骤2：8-(2-苄基氧基-4-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
将2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-苯酚(460mg,1.818mmol)、溴代甲基苯(311mg,1.818mmol)和K2CO3(502mg,3.64mmol)的DMF(5mL)混合物在搅拌下于室温加热过夜。将获得的反应混合物用水稀释(5mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得8-(2-苄基氧基-4-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，为油状物(440mg)。
步骤3：1-(2-苄基氧基-4-氟-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(2-苄基氧基-4-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(400mg,1.17mmol)、甲酸(3mL)和H2O(3mL)的混合物在搅拌下于90℃加热过夜。将获得的反应混合物真空浓缩。残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得1-(2-苄基氧基-4-氟-苯基)哌啶-4-酮，为油状物(130mg)。
步骤4：6-(2-苄基氧基-4-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将1-(2-苄基氧基-4-氟-苯基)哌啶-4-酮(130mg,0.44mmol)和DMFDMA(5mL)的混合物在搅拌下于90℃加热过夜。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(5mL)。向溶液中加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(68mg,0.44)和CH3ONa(47mg,0.87mmol)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将获得的反应混合物真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(2-苄基氧基-4-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(2mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.83-8.91(m,1H),8.60(s,1H),8.52(d,1H),7.84-7.91(m,1H),7.33-7.50(m,6H),7.01(dd,1H),6.79(dd,1H),6.70(dt,1H),5.13(s,2H),4.33(s,2H),3.51(t,2H),3.23(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：413。
实施例39：2-(2-吡啶基)-6-(3-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(3-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(3g,16.7mmol)、3-溴吡啶(2.9g,18.4mmol)、Pd(OAc)2(0.187g,0.83mmol)、Xphos(0.398g,0.83mmol)和叔丁醇钠(3.2g,33.4mmol)在甲苯(50mL)和叔-丁醇(10mL)混合溶剂中的混合物在搅拌下于120℃加热过夜。将反应混合物用水稀释(50mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得8-(3-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(590mg)。
步骤2：1-(3-吡啶基)哌啶-4-酮的制备
将8-(3-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(590mg,1.17mmol)、甲酸(5mL)和H2O(5mL)的混合物在搅拌下于90℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品1-(3-吡啶基)哌啶-4-酮，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：2-(2-吡啶基)-6-(3-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3-吡啶基)哌啶-4-酮(470mg,2.67mmol)和DMFDMA(1.14g,9.6mmol)的DMF(5mL)混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中加入吡啶-2-甲脒(262mg,2.16mmol)和CH3ONa(234mg,4.33mmol)。于90℃搅拌加热过夜后，将获得的混合物真空浓缩，将残留物溶于EA(50mL)。有机相用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得2-(2-吡啶基)-6-(3-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(25mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.87(dd,1H),8.74(s,1H),8.53(d,1H),8.46(d,1H),8.18(dd,1H),7.89(dt,1H),7.43(ddd,1H),7.31-7.37(m,1H),7.25-7.28(m,1H),4.53(s,2H),3.76(t,2H),3.28-3.36(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：290。
实施例40：6-(3-氟-5-甲基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(3-氟-5-甲基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(2.85g,15.86mmol)、1-溴-3-氟-5-甲基-苯(6g,31.7mmol)、Pd2(dba)3(0.29g,3.17mmol)、Ruphos(0.296g,6.3mmol)和Cs2CO3(20.6g,63.4mmol)的甲苯(50mL)混合物在搅拌下于120℃加热过夜。将获得的反应混合物过滤。将滤液真空浓缩，获得粗品8-(3-氟-5-甲基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3.5g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(3-氟-5-甲基-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(3-氟-5-甲基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3.5g,13.94mmol)、甲酸(24mL)和H2O(24mL)的混合物在搅拌下于90℃加热过夜。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品1-(3-氟-5-甲基-苯基)哌啶-4-酮，为黑色油状物(2.8g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(3-氟-5-甲基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3-氟-5-甲基-苯基)哌啶-4-酮(2.8g,13.5mmol)和DMFDMA(1.93g,16.23mmol)的DMF(20mL)混合物在搅拌下于90℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(2.89g,18.3mmol)和CH3ONa(1.32g,24.4mmol)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(3-氟-5-甲基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(155mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.83-8.90(m,1H),8.72(s,1H),8.52(d,1H),7.88(d,1H),7.42(s,1H),6.61(s,1H),6.53(d,1H),6.44(d,1H),4.46(s,2H),3.70(t,2H),3.28(t,2H),2.35(s,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：321。
实施例41：6-(3-溴-5-氟-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(3-溴-5-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(2.0g,11.1mmol)、1,3-二溴-5-氟-苯(3.39g,13.4mmol)、CuI(0.423g,2.23mmol)、L-脯氨酸(1.28g,11.1mmol)和K2CO3(4.61g,33.4mmol)的DMF(20mL)混合物在搅拌下于90℃加热过夜。将获得的反应混合物用水稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得8-(3-溴-5-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，为油状物(1.79g)。
步骤2：1-(3-溴-5-氟-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(3-溴-5-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.7g,5.4mmol)、甲酸(20mL)和H2O(20mL)的混合物于90℃加热搅拌6hrs。将反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(3-溴-5-氟-苯基)哌啶-4-酮，为油状物(1.4g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(3-溴-5-氟-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3-溴-5-氟-苯基)哌啶-4-酮(1.4g,5.17mmol)和DMFDMA(0.74g,6.2mmol)的DMF(10mL)混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(1.23g,7.75mmol)和CH3ONa(0.56g,10.34mmol)。在搅拌下于80℃过夜后，将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(3-溴-5-氟-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(20mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.06(d,2H),8.85(s,1H),7.47(t,1H),6.90-6.96(m,1H),6.77(td,1H),6.64(td,1H),4.45-4.60(m,2H),3.68-3.83(m,2H),3.30-3.44(m,2H)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]：386。
实施例42：6-(3-环丙基-5-氟-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(3-溴-5-氟-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(150mg,0.39mmol)、环丙基三氟硼酸钾(86mg,0.58mmol)、PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(6.35mg,0.01mmol)和K2CO3(161mg,1.17mmol)在甲苯(3mL)和H2O(1mL)中的混合物在搅拌下于90℃加热2天。将获得的混合物真空浓缩，将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(3-环丙基-5-氟-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(12mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(d,2H),8.83(s,1H),7.43-7.49(m,1H),6.59(s,1H),6.52(d,1H),6.24-6.33(m,1H),4.51(s,2H),3.72(t,2H),3.35(t,2H),1.83-1.94(m,1H),0.93-1.03(m,2H),0.63-0.77(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：348。
实施例43：2-嘧啶-2-基-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(2.0g,11.1mmol)、1-溴-3-(三氟甲氧基)苯(5.72g,22.3mmol)、Pd2(dba)3(0.204g,0.223mmol)、Ruphos(0.21g,0.445mmol)和Cs2CO3(14.5g,44.5mmol)的甲苯(50mL)混合物在搅拌下于120℃加热过夜。将获得的反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，残留物通过快速柱纯化，获得8-[3-(三氟甲氧基)-苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，为油状物(3.0g)。
步骤2：1-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-酮的制备
将8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.5g,4.95mmol)、甲酸(20mL)和H2O(20mL)的混合物在搅拌下于90℃加热过夜。获得的混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-酮，为油状物(1.2g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：2-嘧啶-2-基-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-酮(0.685g,2.64mmol)和DMFDMA(1.26g,10.6mmol)的DMF(10mL)混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向该溶液中加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(0.63g,3.97mmol)和CH3ONa(0.29g,5.285mmol)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将反应混合物过滤。将滤液真空浓缩，将残留物溶于EA(50mL)。将溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得2-嘧啶-2-基-6-[3-(三氟甲氧基)-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(4mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.06(d,2H),8.85(s,1H),7.46(t,1H),7.31-7.36(m,1H),6.93-6.98(m,1H),6.86(s,1H),6.79(s,1H),4.54(s,2H),3.76(s,2H),3.38(s,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：348。
实施例44：6-[3-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：4-溴-2-甲氧基-1-(3-甲氧基丙氧基)苯的制备
将4-溴-2-甲氧基-苯酚(3.00g,14.78mmol)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(2.71g,17.73mmol)和K2CO3(6.12g,44.33mmol)的DMF(30mL)混合物于室温下搅拌3hrs。将混合物真空浓缩，用水稀释(30mL)，用DCM萃取(30mL)三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得4-溴-2-甲氧基-1-(3-甲氧基丙氧基)苯(3.00g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：8-[3-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(2.00g,11.1mmol)、4-溴-2-甲氧基-1-(3-甲氧基丙氧基)苯(4.58g,16.65mmol)、CuI(0.423g,2.23mmol)、L-脯氨酸(1.28g,11.1mmol)和K2CO3(4.61g,33.4mmol)的DMF(20mL)混合物在搅拌下于90℃加热过夜。将获得的混合物用水稀释(30mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得8-[3-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.5g)。
步骤3：1-[3-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]哌啶-4-酮的制备
将8-[3-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.5g,8.89mmol)、甲酸(10mL)和H2O(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热6hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-[3-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]哌啶-4-酮(1g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：6-[3-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-[3-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]哌啶-4-酮(1.0g,3.41mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(0.49g,4.1mmol)的DMF(10mL)混合物在搅拌下于90℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩,将残留物溶于EtOH(20mL)。向该溶液中加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(0.577g,3.66mmol)和CH3ONa(0.395g,9.32mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的混合物真空浓缩，将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-[3-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(20mg)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ8.69-8.78(m,2H),8.50(d,1H),8.43-8.55(m,1H),8.00(d,1H),7.55(ddd,1H),6.91(d,1H),6.82(d,1H),6.64(dd,1H),4.38(s,2H),4.03(s,2H),3.53-3.65(m,4H),3.37(s,3H),3.33(t,3H),3.20(t,2H),1.95-2.06(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：374。
实施例45：6-(4-氯代苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(4-氯代苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有1-氯代-4-碘-苯(1170mg,4.92mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(774mg,5.41mmol)的二氧六环(20mL)溶液的烧瓶中加入t-BuONa(945mg,9.84mmol)、Pd2(dba)3(229mg,0.25mmol)和Sphos(201mg,0.49mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的混合物冷却至室温，用水稀释(40mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(4-氯代苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1100mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(4-氯代苯基)哌啶-4-酮的制备
将粗品8-(4-氯代苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1100mg,4.34mmol)和44％甲酸(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热8hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(4-氯代苯基)哌啶-4-酮(820mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(4-氯代苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4-氯代苯基)哌啶-4-酮(820mg,3.91mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向该溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(618mg,3.91mmol)和K2CO3(1079mg,7.82mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(4-氯代苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(20mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82-8.90(m,1H),8.71(s,1H),8.52(d,1H),7.88(d,1H),7.40-7.45(m,1H),7.26-7.32(m,3H),6.91-7.01(m,2H),4.45(s,2H),3.69(s,2H),3.29(s,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：323。
实施例46：6-(4-苄氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(4-苄氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有1-苄基氧基-4-碘-苯(5000mg,16.1mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2500mg,17.7mmol)的二氧六环(20mL)溶液的烧瓶中加入t-BuONa(12700mg,32.2mmol)、Pd2(dba)3(732mg,0.8mmol)和Sphos(656mg,1.6mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的混合物冷却至室温，用水稀释(50mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(4-苄氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(5700mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(4-苄氧基苯基)哌啶-4-酮的制备
将粗品8-(4-苄氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3200mg,9.85mmol)在44％甲酸(10mL)中的混合物在搅拌下于90℃加热8hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(4-苄氧基苯基)哌啶-4-酮(2500mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(4-苄氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4-苄氧基苯基)哌啶-4-酮(700mg,2.49mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(393mg,2.49mmol)和K2CO3(677mg,4.98mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(4-苄氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(850mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.80-8.91(m,1H),8.64-8.71(m,1H),8.49-8.57(m,1H),7.81-7.93(m,1H),7.30-7.51(m,6H),6.93-7.09(m,4H),5.06(s,2H),4.36(s,2H),3.59(s,2H),3.24-3.32(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：395。
实施例47：6-(对-甲苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(对-甲苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有1-碘-4-甲基-苯(1500mg,6.88mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1080mg,7.57mmol)的二氧六环(20mL)溶液的烧瓶中加入t-BuONa(1320mg,13.76mmol)、Pd2(dba)3(311mg,0.34mmol)和Sphos(283mg,0.68mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(50mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(对-甲苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1450mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(对-甲苯基)哌啶-4-酮的制备
向含有粗品8-(对-甲苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.45g,6.22mmol)的烧瓶中加入44％甲酸(10mL)。在搅拌下于90℃加热8hrs后，将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(对-甲苯基)哌啶-4-酮(1.0g)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(对-甲苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(对-甲苯基)哌啶-4-酮(500mg,2.65mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(418mg,2.65mmol)和K2CO3(731mg,5.3mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(对-甲苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(15mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.83-8.90(m,1H),8.70(s,1H),8.49-8.56(m,1H),7.83-7.92(m,1H),7.37-7.46(m,1H),7.11-7.20(m,2H),6.95-7.02(m,2H),4.42(s,2H),3.66(t,2H),3.29(t,2H),2.32(s,3H)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]：303。
实施例48：8-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：1-苄基-3-甲基-哌啶-4-酮的制备
于0℃向1-苄基哌啶-4-酮(5.50g,29.1mmol)的THF(100mL)溶液中加入NaH(1700mg,60％的矿物油分散液,43.7mmol)。将获得的混合物于0℃搅拌30分钟。于0℃向获得的混合物中加入MeI(6200mg,43.7mmol)。在搅拌下于60℃加热过夜，将获得的反应混合物冷却至室温，用饱和的NH4Cl水溶液(50mL)稀释，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过快速柱纯化(采用1％的MeOH DCM溶液洗脱)，获得1-苄基-3-甲基-哌啶-4-酮(2.50g)。
步骤2：6-苄基-8-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-苄基-3-甲基-哌啶-4-酮(2.50g,12.32mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于120℃加热8hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(1.95g,12.32mmol)和K2CO3(3.4g,24.64mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(40mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过快速柱纯化，获得6-苄基-8-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(500mg)。
步骤3：8-甲基-2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向6-苄基-8-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(500mg,1.58mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入甲酸铵(995mg,15.8mmol)和5％钯炭(100mg)。脱气后，于80℃加热搅拌过夜，将反应物冷却至室温，过滤。将滤液真空浓缩，获得8-甲基-2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：8-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向8-甲基-2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,0.44mmol)和1-氟-4-硝基-苯(186mg,1.32mmol)的DMSO(5mL)混合物中加入K2CO3(120mg,0.88mmol)。在搅拌下于80℃加热3hrs后，将获得的反应混合物通过制备性HPLC纯化，获得8-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(10mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.84-8.91(m,1H),8.79(s,1H),8.51-8.60(m,1H),8.19-8.27(m,2H),7.85-7.94(m,1H),7.41-7.47(m,1H),6.93-6.99(m,2H),4.61-4.78(m,2H),3.84-3.96(m,1H),3.63-3.74(m,1H),3.37-3.50(m,1H),1.58(s,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：348。
实施例49：6-(3,4-二氯代苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(3,4-二氯代苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有1,2-二氯代-4-碘-苯(1700mg,6.23mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1070mg,7.48mmol)的二氧六环(20mL)溶液的烧瓶中加入t-BuONa(1200mg,12.46mmol)、Pd2(dba)3(284mg,0.31mmol)和Sphos(254mg,0.62mmol)。在搅拌下于100℃搅拌过夜后，将获得的混合物冷却至室温，用水稀释(50mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(3,4-二氯代苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(700mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(3,4-二氯代苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(3,4-二氯代苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(700mg,2.43mmol)和44％甲酸(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热8hrs。将反应混合物真空浓缩，残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)。将获得的混合物用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(3,4-二氯代苯基)哌啶-4-酮(590mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(3,4-二氯代苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3,4-二氯代苯基)哌啶-4-酮(590mg,2.42mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(382mg,2.42mmol)和K2CO3(668mg,4.84mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(3,4-二氯代苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(15mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.83-8.91(m,1H),8.69-8.77(m,1H),8.50-8.56(m,1H),7.85-7.93(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.08-7.11(m,1H),6.85-6.90(m,1H),4.43-4.51(m,2H),3.66-3.74(m,2H),3.24-3.34(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：357。
实施例50：6-(4-甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有1-碘-4-甲氧基-苯(2.0g,8.5mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.5g,10.2mmol)的二氧六环(30mL)溶液的烧瓶中加入t-BuONa(1.60g,17mmol)、Pd2(dba)3(366mg,0.4mmol)和Sphos(328mg,0.8mmol)。在搅拌下于100℃搅拌过夜后，将获得的混合物冷却至室温，用水稀释(50mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.5g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.5g,6.02mmol)和44％甲酸(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热8hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-酮(1.2g)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(4-甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-酮(1.2g,5.85mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(924mg,5.85mmol)和K2CO3(1615mg,11.7mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(4-甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(10mg)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ8.69-8.77(m,1H),8.62-8.68(m,1H),8.45-8.54(m,1H),7.88-7.99(m,1H),7.44-7.51(m,1H),7.00-7.07(m,2H),6.84-6.92(m,2H),4.31-4.37(m,2H),3.78(s,3H),3.52-3.61(m,2H),3.19-3.28(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：319。
实施例51：6-(3-溴-4-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(3-溴-4-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有2-溴-1-氟-4-碘-苯(4.0g,13.3mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.09g,14.6mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)溶液的烧瓶中加入K2CO3(3.67g,26.6mmol)、CuI(128mg,0.67mmol)和L-脯氨酸(77mg,0.67mmol)。在搅拌下于120℃加热过夜后，将获得的混合物冷却至室温，用水稀释(50mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物经快速色谱纯化，获得8-(3-溴-4-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.4g)。
步骤2：1-(3-溴-4-氟-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(3-溴-4-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.4g,4.43mmol)和44％甲酸(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热8hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠(20mL)稀释，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(3-溴-4-氟-苯基)哌啶-4-酮(1.2mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(3-溴-4-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3-溴-4-氟-苯基)哌啶-4-酮(1.2mg,4.43mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(700mg,4.43mmol)和K2CO3(1220mg,8.86mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(3-溴-4-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(600mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.90-9.00(m,1H),8.73(s,1H),8.54-8.65(m,1H),7.90-8.04(m,1H),7.44-7.57(m,1H),7.19-7.23(m,1H),7.06-7.15(m,1H),6.92-7.00(m,1H),4.42(s,2H),3.62-3.70(m,2H),3.26-3.36(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：385。
实施例52：6-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(4-溴-3-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
将1-溴-2-氟-4-碘-苯(100mg,0.33mmol)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(53mg,0.37mmol)、K2CO3(91mg,0.66mmol)、CuI(4mg,0.02mmol)和L-脯氨酸(2mg,0.02mmol)的DMSO(1mL)混合物在氮气环境下于120℃搅拌加热过夜。将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(5mL)，用EA萃取(50mL)。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(采用2.5％的EA的PE溶液洗脱)，获得8-(4-溴-3-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(50mg)。
步骤2：1-(4-溴-3-氟-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(4-溴-3-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.6g,8.2mmol)、H2O(15mL)和甲酸(15mL)的混合物在搅拌下于90℃加热过夜。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(采用2.5％的MeOH的DCM溶液洗脱)，获得1-(4-溴-3-氟-苯基)哌啶-4-酮(1.9g)。
步骤3：6-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4-溴-3-氟-苯基)哌啶-4-酮(0.35g,1.29mmol)和DMFDMA(2mL)的乙腈(8mL)混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(0.21g,1.35mmol)和碳酸钾(0.37g,2.70mmol)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(20mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(10mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.96-8.81(m,1H),8.73(s,1H),8.53(d,1H),7.90(dt,1H),7.51-7.41(m,2H),6.79(d,1H),6.71(d,1H),4.47(s,2H),3.71(t,2H),3.29(t,J＝5.8Hz,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：385。
实施例53：6-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：1-苄基氧基-4-溴-2-氟-苯的制备
将4-溴-2-氟-苯酚(3.0g,15.7mmol、溴甲基苯(4.0g,23.6mmol)和碳酸钾(4.3g,31.4mmol)的乙腈(30mL)混合物在搅拌下于100℃加热过夜。将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(50mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(采用2％的EA的PE溶液洗脱)，获得1-苄基氧基-4-溴-2-氟-苯(3.89g)。
步骤2：8-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有1-苄基氧基-4-溴-2-氟-苯(5.85g,20.82mmol),1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3.58g,24.98mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液的烧瓶中加入t-BuONa(4.0g,41.64mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释(60mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(7.85g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：1-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(7.85g,22.87mmol)、H2O(15mL)和甲酸(15mL)的混合物在搅拌下于90℃加热过夜。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(采用2.5％的MeOH的DCM溶液洗脱)，获得1-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)哌啶-4-酮(4.17g)。
步骤4：6-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)哌啶-4-酮(4.17g,13.94mmol)和DMFDMA(20mL)的乙腈(10mL)混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(40mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒(1.8g,14.96mmol)和碳酸钾(4.1g,29.92mmol)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(60mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(采用5％的MeOH的DCM溶液洗脱)，获得6-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.33g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.96-8.85(m,1H),8.69(s,1H),8.53(d,1H),7.89(t,1H),7.52-7.32(m,6H),6.98(t,1H),6.85(dd,1H),6.77-6.63(m,1H),5.12(s,2H),4.38(s,2H),3.61(t,2H),3.28(t,2H)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]：413。
实施例54：6-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：2-氟-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚的制备
将6-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.33g,5.65mmol)、甲酸铵(3.56g,56.5mmol)和Pd(OH)2(50mg,0.36mmol)的甲醇(30mL)混合物在搅拌下于90℃加热过夜。将获得的反应混合物冷却至室温，过滤。将滤液真空浓缩，获得2-氟-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(4.0g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：6-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将2-氟-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(50mg,0.16mmol)、乙基碘(50mg,0.32mmol)和碳酸钾(44mg,0.32mmol)的丙酮(5mL)混合物在搅拌下于85℃加热5hrs。将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(10mL)，用EA萃取(20mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(10mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(d,1H),8.69(s,1H),8.52(d,1H),7.88(dt,1H),7.42(ddd,1H),6.96(t,1H),6.85(dd,1H),6.79-6.65(m,1H),4.38(s,2H),4.09(q,2H),3.61(t,2H),3.28(t,2H),1.44(t,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：351。
实施例55：6-(3-氟-4-丙氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将2-氟-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(200mg,0.62mmol)、碘丙烷(320mg,1.86mmol)和碳酸钾(171mg,1.24mmol)的丙酮(5mL)混合物在搅拌下于85℃加热5hrs。将反应混合物冷却至室温，用水稀释(10mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(3-氟-4-丙氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(6mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.87(d,1H),8.70(s,1H),8.52(d,1H),7.88(dt,1H),7.42(t,1H),6.96(t,1H),6.85(dd,1H),6.73(ddd,1H),4.37(s,2H),3.98(t,2H),3.61(t,2H),3.28(t,2H),1.84(sxt,2H),1.06(t,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：365。
实施例56：6-[3-氟-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将2-氟-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(200mg,0.62mmol)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(280mg,1.86mmol)和碳酸钾(257mg,1.86mmol)的丙酮(5mL)混合物在搅拌下于85℃加热5hrs。将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(10mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-[3-氟-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(6mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.87(d,1H),8.70(s,1H),8.53(d,1H),7.88(dt,1H),7.42(ddd,1H),6.98(t,1H),6.85(dd,1H),6.79-6.51(m,1H),4.38(s,2H),4.12(t,2H),3.60(q,4H),3.38(s,3H),3.29(t,2H),2.08(q,2H)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]：395。
实施例57：6-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：4-溴-2-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)苯的制备
将4-溴-2-甲氧基-苯酚(1.0g,4.93mmol)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(1.4mL,14.78mmol)和碳酸钾(2.0g,14.78mmol)的DMF(15mL)混合物在搅拌下于120℃加热4hrs。将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(30mL)，用EA萃取(20mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得4-溴-2-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)苯(1.3g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：8-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有4-溴-2-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)苯(1.30g,4.98mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.86g,5.98mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液的烧瓶中加入t-BuONa(0.96g,9.96mmol)、Pd2(dba)3(92mg,0.10mmol)和Ru-Phos(93mg,0.20mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(20mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.1g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：1-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌啶-4-酮的制备
向含有8-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.10g,6.50mmol)的烧瓶中加入H2O(15mL)和甲酸(15mL)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌啶-4-酮(1.0g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：6-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌啶-4-酮(1.0g,3.58mmol)和DMFDMA(2mL)的乙腈(8mL)混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(0.56g,3.57mmol)和碳酸钾(0.98g,7.13mmol)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.87(d,1H),8.69(s,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(dt,1H),7.42(t,1H),6.92(d,1H),6.69(d,1H),6.56(dd,1H),4.38(s,2H),4.16(dd,2H),3.91(s,3H),3.78(dd,2H),3.61(t,2H),3.47(s,3H),3.30(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：393。
实施例58：6-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：4-溴-1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯的制备
将5-溴-2-甲氧基-苯酚(0.50g,2.46mmol)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(1.03g,7.39mmol)和碳酸钾(1.02g,7.39mmol)的DMF(5mL)混合物在搅拌下于120℃加热4hrs。将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(15mL)，用EA萃取(20mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得4-溴-1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(0.65g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：8-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有4-溴-1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(0.65g,2.48mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.43g,2.98mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液的烧瓶中加入t-BuONa(0.48g,4.96mmol)、Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol)和Ru-Phos(46mg,0.10mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.78g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：1-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌啶-4-酮的制备
向含有8-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.78g,2.41mmol)的烧瓶中加入H2O(2mL)和甲酸(2mL)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌啶-4-酮(0.7g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：6-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌啶-4-酮(0.7g,2.50mmol)和DMFDMA(2mL)的乙腈(8mL)混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(0.34g,2.15mmol)和碳酸钾(0.59g,4.30mmol)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(44mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.79(s,1H),8.74(td,1H),8.36(d,1H),7.96(dt,1H),7.52(ddd,1H),6.87(d,1H),6.80(d,1H),6.57(dd,1H),4.38(s,2H),4.12(dd,2H),3.71-3.64(m,5H),3.59(t,2H),3.33(s,3H),3.09(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：393。
实施例59：6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有4-溴-1,2-二甲氧基-苯(1.1g,5.1mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(800mg,5.6mmol)的二氧六环(20mL)溶液的烧瓶中加入t-BuONa(980mg,10.2mmol)、Pd2(dba)3(239mg,0.26mmol)和Sphos(209mg,0.51mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的混合物冷却至室温，用水稀释(50mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.3g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(3,4-二甲氧基苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.3g,4.66mmol)和44％甲酸(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热8hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(3,4-二甲氧基苯基)哌啶-4-酮(1.1g)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3,4-二甲氧基苯基)哌啶-4-酮(1.1g,4.68mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(739mg,4.68mmol)和K2CO3(1.29g,9.36mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(800mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.81-8.89(m,1H),8.68(s,1H),8.48-8.55(m,1H),7.82-7.91(m,1H),7.36-7.44(m,1H),6.81-6.88(m,1H),6.67-6.72(m,1H),6.54-6.62(m,1H),4.36(s,2H),3.80-3.98(m,6H),3.54-3.62(m,2H),3.25-3.32(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：349。
实施例60：2-甲氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苄腈
步骤1：4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-甲氧基-苄腈的制备
在氮气环境下，向含有4-溴-2-甲氧基-苄腈(500mg,2.37mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(374mg,2.61mmol)的二氧六环(10mL)溶液的烧瓶中加入t-BuONa(455mg,4.74mmol)、Pd2(dba)3(174mg,0.19mmol)和Sphos(156mg,0.38mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(50mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-甲氧基-苄腈(650mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：2-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苄腈的制备
将4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-甲氧基-苄腈(650mg,2.37mmol)和44％甲酸(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热8hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得2-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苄腈(540mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：2-甲氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苄腈的制备
将2-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苄腈(540mg,2.37mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(374mg,2.37mmol)和K2CO3(654mg,4.74mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得2-甲氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苄腈(160mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.86-8.97(m,1H),8.73-8.82(m,1H),8.52-8.61(m,1H),7.88-7.99(m,1H),7.42-7.54(m,2H),6.52-6.61(m,1H),6.40-6.47(m,1H),4.62(s,2H),3.98(s,3H),3.80-3.87(m,2H),3.29-3.37(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：344。
实施例61：6-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有1-溴-2,3-二氟-4-甲氧基-苯(500mg,2.25mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(355mg,2.48mmol)的二氧六环(10mL)溶液的烧瓶中加入t-BuONa(432mg,4.5mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(30mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(600mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(600mg,2.1mmol)和44％甲酸(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热8hrs。将反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(500mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(500mg,2.1mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(330mg,2.1mmol)和K2CO3(580mg,4.2mmol)。在搅拌下于80℃过夜，将反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.80-8.93(m,1H),8.62-8.70(m,1H),8.47-8.57(m,1H),7.83-7.93(m,1H),7.37-7.47(m,1H),6.62-6.82(m,2H),4.31(s,2H),3.90(s,3H),3.46-3.57(m,2H),3.24-3.34(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：356。
实施例62：6-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有4-溴-1-氯代-2-甲氧基-苯(550mg,2.5mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(393mg,2.75mmol)的二氧六环(10mL)溶液的烧瓶中加入t-BuONa(720mg,7.5mmol)、Pd2(dba)3(119mg,0.13mmol)和Sphos(103mg,0.26mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(30mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(710mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(710mg,2.5mmol)和44％甲酸(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热8hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(600mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(600mg,2.5mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(395mg,2.5mmol)和K2CO3(690mg,5.0mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(15mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.84-8.92(m,1H),8.72(s,1H),8.48-8.59(m,1H),7.84-7.94(m,1H),7.39-7.48(m,1H),7.24-7.32(m,1H),6.52-6.66(m,2H),4.45(s,2H),3.95(s,3H),3.64-3.75(m,2H),3.23-3.35(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：353。
实施例63：6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有1-溴-3-(二氟甲氧基)苯(350mg,1.58mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(249mg,1.74mmol)的二氧六环(10mL)溶液的烧瓶中加入t-BuONa(303mg,3.16mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(30mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(450mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-[3-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-酮的制备
将8-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(450mg,1.58mmol)和44％甲酸(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热8hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-[3-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-酮(380mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-[3-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-酮(380mg,1.58mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(250mg,1.58mmol)和K2CO3(436mg,3.16mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(20mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ3.09(t,2H),3.76(s,2H),4.58(s,2H),6.59(dd,1H),6.80-6.88(m,1H),6.92-7.00(m,1H),7.21-7.34(m,2H),7.64(t,1H),8.85(s,1H),9.00(d,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：356。
实施例64：6-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有2-苄基氧基-5-溴-1,3-二氟-苯(500mg,1.67mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(263mg,1.84mmol)的二氧六环(10mL)溶液的烧瓶中加入t-BuONa(320mg,3.34mmol)、Pd2(dba)3(73mg,0.08mmol)和Ruphos(74mg,0.16mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(30mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(600mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(600mg,1.67mmol)和44％甲酸(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热8hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)哌啶-4-酮(530mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)哌啶-4-酮(530mg,1.67mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(250mg,1.67mmol)和K2CO3(460mg,3.34mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ8.72-8.80(m,2H),8.48-8.58(m,1H),7.97-8.05(m,1H),7.51-7.60(m,1H),7.39-7.46(m,2H),7.29-7.39(m,3H),6.67-6.78(m,2H),5.05(s,2H),4.46(s,2H),3.63-3.75(m,2H),3.16-3.25(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：431。
实施例65：2-甲氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸
步骤1：4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯的制备
在氮气环境下，向含有4-溴-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(500mg,2.0mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(340mg,2.4mmol)的二氧六环(10mL)溶液的烧瓶中加入t-BuONa(384mg,4.0mmol)、Pd2(dba)3(37mg,0.04mmol)和Sphos(33mg,0.08mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(30mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(600mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：2-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酸甲酯的制备
将4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(600mg,2.0mmol)和44％甲酸(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热8hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠(20mL)稀释，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得2-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酸甲酯(530mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：2-甲氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸的制备
将2-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酸甲酯(530mg,2.0mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(320mg,2.0mmol)和K2CO3(552mg,4.0mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得2-甲氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸(10mg)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ8.82(s,1H),8.71-8.78(m,1H),8.51-8.58(m,1H),7.97-8.06(m,1H),7.83-7.90(m,1H),7.51-7.59(m,1H),6.65-6.79(m,2H),4.71(s,2H),3.98-4.05(m,3H),3.87-3.95(m,2H),3.20-3.28(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：363。
实施例66：2-乙氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸
步骤1：4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-羟基-苯甲酸甲酯的制备
将4-溴-2-羟基-苯甲酸甲酯(100mg,0.43mmol)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(74mg,0.52mmol)、Cs2CO3(280mg,0.86mmol)、Pd2(dba)3(8mg,0.009mmol)和Ru-Phos(8mg,0.018mmol)的甲苯(10mL)混合物在搅拌下于100℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(20mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-羟基-苯甲酸甲酯(95mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：2-羟基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酸甲酯的制备
向含有4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-羟基-苯甲酸甲酯(5.0g,17.0mmol)的烧瓶中加入H2O(20mL)和甲酸(20mL)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EA萃取(40mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(采用2.5％MeOH的DCM溶液洗脱)，获得2-羟基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酸甲酯(1.9g)。
步骤3：2-羟基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯的制备
将2-羟基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酸甲酯(1.9g,7.6mmol)和DMFDMA(10mL)的乙腈(10mL)溶液在搅拌下于90℃加热2hrs。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(1.24g,7.86mmol)和碳酸钾(2.2g,15.72mmol)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(30mL)，用EA萃取(20mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(采用2.5％的MeOH的DCM溶液洗脱)，获得2-羟基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯(1.2g)。
步骤4：2-羟基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸的制备
将2-羟基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯(100mg,0.27mmol)和LiOH(62mg,2.7mmol)在THF(5mL)和H2O(5mL)的混合溶剂中的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物冷却至室温，用1.0N HCl溶液稀释，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品2-羟基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸(100mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤5：2-乙氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯的制备
将2-羟基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯(100mg,0.26mmol)、乙基溴(142mg,1.30mmol)和碳酸钾(72mg,0.52mmol)的DMF(3mL)混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(10mL)，用EA萃取(20mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得2-乙氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯(100mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤6：2-乙氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸的制备
将2-乙氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯(100mg,0.25mmol)和LiOH(119mg,4.94mmol)在THF(5mL)和H2O(5mL)的混合溶剂中的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物冷却至室温，用1.0N HCl溶液稀释，用EA萃取(20mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得2-乙氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸(13mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.88(d,1H),8.77(s,1H),8.55(d,1H),8.12(d,1H),7.91(dt,1H),7.45(ddd,1H),6.72(dd,1H),6.47(d,1H),4.64(s,2H),4.38(q,2H),3.85(t,2H),3.33(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：377。
实施例67：2-丁氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸
步骤1：2-丁氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯的制备
将2-羟基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯(100mg,0.26mmol)、丁基溴(190mg,1.30mmol)和碳酸钾(72mg,0.52mmol)的DMF(3mL)混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(10mL)，用EA萃取(20mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得2-丁氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯(95mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：2-丁氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸的制备
将2-丁氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯(110mg,0.25mmol)和LiOH(119mg,4.94mmol)在THF(5mL)和H2O(5mL)混合溶剂中的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物冷却至室温，用1.0N HCl溶液稀释，用EA萃取(20mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得2-丁氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸(8mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.93(d,1H),8.78(s,1H),8.60(d,1H),8.13(d,1H),8.00(d,1H),7.53(dd,1H),6.71(dd,1H),6.48(d,1H),4.65(s,2H),4.30(t,2H),3.86(t,2H),3.33(t,2H),1.93(m,2H),1.59(m,2H),1.06(t,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：405。
实施例68和69：6-(5-氯代-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(5-氯代-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：2,5-二氯代-4-甲氧基-嘧啶和4,5-二氯代-2-甲氧基-嘧啶的制备
向2,4,5-三氯代嘧啶(5.0g,27.26mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入MeONa(1.47g,27.26mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌过夜。将获得的反应混合物通过快速柱纯化，获得2,5-二氯代-4-甲氧基-嘧啶和4,5-二氯代-2-甲氧基-嘧啶的混合物(共3.1g)。
步骤2：8-(5-氯代-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷和8-(5-氯代-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向2,5-二氯代-4-甲氧基-嘧啶和4,5-二氯代-2-甲氧基-嘧啶的混合物(共1.2g,6.74mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.06g,7.41mmol)的二氧六环(40mL)溶液中加入Cs2CO3(4.38g,13.48mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(30mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(5-氯代-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷和8-(5-氯代-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的混合物(共1.4g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：1-(5-氯代-4-甲氧基-嘧啶-2-基)哌啶-4-酮和1-(5-氯代-2-甲氧基-嘧啶-4-基)哌啶-4-酮的制备
将8-(5-氯代-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷和8-(5-氯代-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的混合物(共1.4g,4.9mmol)和44％甲酸(10mL)在搅拌下于90℃加热8hrs。将获得的反应混合物冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(5-氯代-4-甲氧基-嘧啶-2-基)哌啶-4-酮和1-(5-氯代-2-甲氧基-嘧啶-4-基)哌啶-4-酮的混合物(共1.2g)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：6-(5-氯代-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(5-氯代-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(5-氯代-4-甲氧基-嘧啶-2-基)哌啶-4-酮和1-(5-氯代-2-甲氧基-嘧啶-4-基)哌啶-4-酮的混合物(共1.2g,4.9mmol)和DMFDMA(20mL)在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(774mg,4.9mmol)和K2CO3(1350mg,9.8mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(5-氯代-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例68,200mg)和6-(5-氯代-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例69,40mg)。
实施例68：6-(5-氯代-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.79-8.89(m,1H),8.73(s,1H),8.47-8.55(m,1H),8.24-8.33(m,1H),8.11(s,1H),7.86-7.96(m,1H),7.40-7.49(m,1H),4.99(s,2H),4.14-4.23(m,2H),4.05(s,3H),3.14-3.24(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：355。
实施例69：6-(5-氯代-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.81-8.90(m,1H),8.71(s,1H),8.51(d,1H),8.13-8.20(m,1H),7.88(t,1H),7.39-7.47(m,1H),4.92(s,2H),4.12(t,2H),3.98(s,3H),3.29-3.38(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：355。
实施例70和71：6-(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(3-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：2-氯代-5-氟-4-甲氧基-吡啶和2-氯代-3-氟-4-甲氧基-吡啶的制备
将3-氟-4-甲氧基-吡啶(3.0g,23.62mmol)和H2O2(35wt.％的H2O溶液,2.0mL,23.6mmol)的混合物回流过夜。将获得的反应混合物真空浓缩，获得吡啶氧化物。将上述吡啶氧化物和POCl3(10mL)的混合物搅拌加热5hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(10mL)，用EA萃取(50mL)三次。将合并的有机层干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得2-氯代-5-氟-4-甲氧基-吡啶和2-氯代-3-氟-4-甲氧基-吡啶的混合物(500mg)。
步骤2：8-(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷和8-(3-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向含有2-氯代-5-氟-4-甲氧基-吡啶和2-氯代-3-氟-4-甲氧基-吡啶(共500mg,3.11mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(489mg,3.42mmol)的二氧六环(15mL)溶液的烧瓶中加入t-BuONa(896mg,9.33mmol)、Pd2(dba)3(147mg,0.16mmol)和Ruphos(144mg,0.32mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(30mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷和8-(3-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的混合物(共800mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：1-(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-4-酮和1-(3-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-4-酮的制备
将8-(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷和8-(3-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的混合物(共800mg,3.1mmol)和44％甲酸(10mL)在搅拌下于90℃加热8hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-4-酮和1-(3-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-4-酮的混合物(共690mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：6-(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(3-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-4-酮和1-(3-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-4-酮的混合物(共690mg,3.1mmol)和DMFDMA(10mL)在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(490mg,3.1mmol)和K2CO3(850mg,6.2mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例71,5mg)和6-(3-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例70,5mg)。
实施例71：6-(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶,1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82-8.92(m,1H),8.75(s,1H),8.49-8.59(m,1H),7.96-8.03(m,1H),7.85-7.93(m,1H),7.38-7.48(m,1H),6.29-6.38(m,1H),4.78(s,2H),3.93-4.02(m,5H),3.24-3.32(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：338。
实施例70：6-(3-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶,1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.84-8.95(m,1H),8.71(s,1H),8.49-8.58(m,1H),7.86-7.99(m,2H),7.40-7.50(m,1H),6.52-6.62(m,1H),4.78(s,2H),3.90-4.00(m,5H),3.26-3.34(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：338。
实施例72：6-(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：3,6-二氟-2-甲氧基-吡啶的制备
于0℃向2,3,6-三氟吡啶(3.0g,22.54mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入NaH(1.08g,27.05mmol,60％wt)。在搅拌下于70℃加热2hrs后，将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于H2O(30mL)。溶液通过DCM(50mL)萃取二次。合并的有机层真空浓缩，获得3,6-二氟-2-甲氧基-吡啶(1.6g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：8-(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
向3,6-二氟-2-甲氧基-吡啶(2.0g,13.78mmol)的DMF(20mL)溶液中加入1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.96g,20.64mmol)和Cs2CO3(13.5g,41.34mmol)。在搅拌下于120℃加热12hrs后，将获得的反应混合物用DCM(50mL)稀释，然后用盐水(40mL)洗涤三次。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(采用1－10％的EA的PE溶液洗脱)，获得8-(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(600mg)，为浅黄色油状物。
步骤3：1-(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-4-酮的制备
将8-(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(600mg,2.24mmol)和44％甲酸(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用水稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶柱纯化，获得1-(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-4-酮(300mg)，为浅黄色油状物。
步骤4：6-(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-4-酮(300mg,1.34mmol)的DMFDMA(10mL)溶液在搅拌下于120℃加热4hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于MeOH(10mL)。向溶液中加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(285mg,1.8mmol)和K2CO3(745mg,5.4mmol)。在搅拌下于60℃加热1hr后，将获得的混合物真空浓缩。残留物用DCM稀释(100mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性TLC纯化，通过制备性HPLC进一步纯化，获得6-(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(15mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.03-9.04(d,2H),8.83(s,1H),7.43-7.44(t,1H),7.27-7.30(t,1H),6.19-6.21(d,1H),4.76(s,2H),4.02(s,3H),3.95-3.98(t,2H),3.30-3.33(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：339。
实施例73：6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(3,5-二甲氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(1.0g,5.6mmol)和1-溴-3,5-二甲氧基苯(1.6g,7.3mmol)的二氧六环(15mL)溶液中加入t-BuONa(1.0g,11.2mmol)、Pd2(dba)3(100mg,0.11mmol)和Ruphos(50mg,0.11mmol)。在搅拌下于100℃加热12hrs后，将获得的混合物过滤，滤液真空浓缩。残留物用DCM(100mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(3,5-二甲氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.0g,粗品)，为黄色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(3,5-二甲氧基苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(3,5-二甲氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.0g,3.6mmol)和44％甲酸(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(3,5-二甲氧基苯基)哌啶-4-酮(0.9g,粗品)，为黄色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3,5-二甲氧基苯基)哌啶-4-酮(0.9g,3.8mmol)的DMFDMA(10mL)溶液在搅拌下于120℃加热4hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于MeOH(10mL)。向溶液中加入K2CO3(1.38g,10mmol)和嘧啶-2-甲脒盐酸盐(550mg,3.4mmol)。在搅拌下于70℃加热12hrs后，将获得的混合物过滤，滤液真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(6.8mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ9.02-9.01(d,2H),8.82(s,1H),7.64-7.61(t,1H),6.24-6.24(d,2H),6.05(s,1H),4.48(s,2H),3.76(s,6H),3.70-3.68(m,2H),3.22-3.19(m,2H)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]：350.
实施例74：6-(8-甲氧基-3-异喹啉基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(8-甲氧基-3-异喹啉基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
向2-氯代-7-甲氧基喹啉(500mg,2.6mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入1,4-二氧杂-8-氮杂螺环并[4.5]癸烷盐酸盐(1.40g,7.8mmol)和K2CO3(1.79g,13mmol)。在搅拌下于90℃加热16hrs后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(30mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱纯化，获得8-(8-甲氧基-3-异喹啉基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(400mg)，为黄色油状物。
步骤2：1-(8-甲氧基-3-异喹啉基)哌啶-4-酮的制备
将8-(8-甲氧基-3-异喹啉基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(380mg,1.27mmol)和44％甲酸(4mL)的混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。冷却至室温后，获得的混合物真空浓缩。残留物用EA(100mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(8-甲氧基-3-异喹啉基)哌啶-4-酮(300mg)，为黄色固体。
步骤3：6-(8-甲氧基-3-异喹啉基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(8-甲氧基-3-异喹啉基)哌啶-4-酮(270mg,1.05mmol)的DMFDMA(3mL)溶液在搅拌下于100℃加热4hrs。冷却至室温后，将获得的混合物真空浓缩，将残留物溶于MeOH(10mL)。向溶液中加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(249mg,1.58mmol)和K2CO3(362mg,2.63mmol)。在搅拌下于60℃加热1hr后，将获得的反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物用DCM稀释(50mL)，用饱和的碳酸氢钠(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性TLC纯化，通过制备性HPLC进一步纯化，获得6-(8-甲氧基-3-异喹啉基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(88mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ8.90-9.12(m,2H),8.90(s,1H),7.90(d,1H),7.45-7.59(m,1H),7.40-7.45(m,1H),7.15(s,1H),6.87-7.11(m,2H),5.08(s,2H),4.14(t,2H),3.94(s,3H),3.36(t,2H)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]：371。
实施例75：6-(2-甲氧基-7-喹啉基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(2-甲氧基-7-喹啉基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(550mg,3.06mmol)和7-溴-2-甲氧基喹啉(875mg,3.67mmol)的二氧六环(5mL)溶液中加入t-BuONa(883mg,9.18mmol)。在搅拌下于100℃加热12hrs后，将获得的反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残留物用水稀释(60mL)，用DCM萃取(150mL)。有机层用盐水洗涤(60mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得8-(2-甲氧基-7-喹啉基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(900mg)，为黄色油状物。
步骤2：1-(2-甲氧基-7-喹啉基)哌啶-4-酮的制备
将8-(2-甲氧基-7-喹啉基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(900mg,3mmol)的44％甲酸(4mL)溶液在搅拌下于90℃加热4hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用DCM(150mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得1-(2-甲氧基-7-喹啉基)哌啶-4-酮(730mg)，为黄色油状物。
步骤3：6-(2-甲氧基-7-喹啉基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(2-甲氧基-7-喹啉基)哌啶-4-酮(730mg,2.85mmol)的DMFDMA(5mL)溶液在搅拌下于100℃加热4hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于MeOH(10mL)。向溶液中加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(183mg,1.16mmol)和K2CO3(400mg,2.89mmol)。在搅拌下于80℃加热0.5hr后，将获得的混合物用水稀释(20mL)，用DCM萃取(60mL)。有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(2-甲氧基-7-喹啉基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(51.9mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ3.13(t,2H),3.89(t,2H),3.95(s,3H),4.71(s,2H),6.73(d,1H),7.20(d,1H),7.39(dd,1H),7.63(t,1H),7.74(d,1H),8.04(d,1H),8.91(s,1H),8.99(d,2H)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]：371。
实施例76：3-甲氧基-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苄腈
步骤1：3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-甲氧基-苄腈的制备
在氮气环境下，向1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(800mg,4.45mmol)和3-溴-5-甲氧基苄腈(1.13g,5.34mmol)的二氧六环(8mL)溶液中加入t-BuONa(1.28g,13.4mmol)、Ruphos(166mg,0.36mmol)和Pd2(dba)3(163mg,0.18mmol)。在搅拌下于100℃加热12hrs后，将获得的混合物冷却至室温并真空浓缩。将残留物用水稀释(50mL)，用DCM萃取(100mL)。有机层用盐水洗涤(50mL)，真空浓缩，通过快速柱纯化，获得3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-甲氧基-苄腈(950mg)，为黄色油状物。
步骤2：3-甲氧基-5-(4-氧代-1-哌啶基)苄腈的制备
将3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-甲氧基-苄腈(950mg,3.46mmol)的44％甲酸(8mL)悬浮液在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的反应混合物真空浓缩。残留物用DCM稀释(150mL)，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得3-甲氧基-5-(4-氧代-1-哌啶基)苄腈(630mg)，为黄色油状物。
步骤3：3-甲氧基-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苄腈的制备
将3-甲氧基-5-(4-氧代-1-哌啶基)苄腈(330mg,1.4mmol)的DMFDMA(5mL)溶液在搅拌下于100℃加热4hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于MeOH(5mL)。向溶液中加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(267mg,1.68mmol)和K2CO3(581mg,4.21mmol)。在搅拌下于80℃加热0.5hr后，将获得的混合物用水稀释(20mL)，用DCM萃取(60mL)。有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得3-甲氧基-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苄腈(52mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ3.08(t,2H),3.74-3.85(m,5H),4.62(s,2H),6.81(s,1H),6.90(t,1H),7.13(d,J＝1.00Hz,1H),7.63(t,1H),8.82(s,1H),8.99(d,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：345。
实施例77：2-氟-6-甲氧基-4-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苄腈
步骤1：4-溴-2-氟-6-甲氧基-苄腈的制备
于室温下向4-溴-2,6-二氟-苄腈(3000mg,13.8mmol)的THF(40mL)溶液中加入NaOMe(1100mg,20.7mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌过夜，然后通过快速柱纯化，获得4-溴-2-氟-6-甲氧基-苄腈(700mg)。
步骤2：4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氟-6-甲氧基-苄腈的制备
在氮气环境下，向4-溴-2-氟-6-甲氧基-苄腈(700mg,1.75mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(276mg,1.93mmol)的二氧六环(15mL)混合物中加入Cs2CO3(1700mg,5.25mmol)、Pd2(dba)3(83mg,0.09mmol)和Ruphos(84mg,0.18mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的混合物冷却至室温，用水稀释(30mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氟-6-甲氧基-苄腈(510mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：2-氟-6-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苄腈的制备
向含有粗品4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氟-6-甲氧基-苄腈(510mg,1.75mmol)的烧瓶中加入44％甲酸(10mL)。在搅拌下于90℃加热8hrs后，将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得2-氟-6-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苄腈(430mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：2-氟-6-甲氧基-4-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苄腈的制备
将2-氟-6-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苄腈(430mg,1.75mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(277mg,1.75mmol)和K2CO3(480mg,3.5mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得2-氟-6-甲氧基-4-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苄腈(50mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.00(d,2H),8.84(s,1H),7.62-7.69(m,1H),6.68-6.76(m,1H),6.50-6.57(m,1H),4.79(s,2H),3.97(s,3H),3.88-3.95(m,2H),3.07-3.17(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：363。
实施例78：6-(4-氯代-3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：5-溴-2-氯代-1-氟-3-甲氧基-苯的制备
于室温下向5-溴-2-氯代-1,3-二氟-苯(7200mg,31.9mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入NaOMe(5200mg,95.7mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌过夜，然后通过快速柱纯化，获得5-溴-2-氯代-1-氟-3-甲氧基-苯(5.2g)。
步骤2：8-(4-氯代-3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向5-溴-2-氯代-1-氟-3-甲氧基-苯(5200mg,21.85mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3440mg,24.04mmol)的二氧六环(50mL)混合物中加入t-BuONa(4200mg,43.7mmol)、Pd2(dba)3(1000mg,1.09mmol)和Ruphos(1020mg,2.18mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(50mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(4-氯代-3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(800mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：1-(4-氯代-3-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮的制备
向含有粗品8-(4-氯代-3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(800mg,2.65mmol)的烧瓶中加入44％甲酸(10mL)。在搅拌下于90℃加热8hrs后，将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(4-氯代-3-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(680mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：6-(4-氯代-3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4-氯代-3-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(680mg,2.65mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(420mg,2.65mmol)和K2CO3(730mg,5.3mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(4-氯代-3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(250mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.96-9.00(m,2H),8.72(s,1H),7.62–7.68(m,1H),6.95–7.07(m,2H),4.33-4.41(m,2H),3.82-3.86(m,3H),3.43-3.52(m,3H),2.98-3.06(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：372。
实施例79：6-(3-氯代-4-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(3-氯代-4-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向5-溴-1-氯代-2-氟-3-甲氧基-苯(1000mg,4.2mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(660mg,4.6mmol)的二氧六环(20mL)混合物加入t-BuONa(800mg,8.4mmol)、Pd2(dba)3(184mg,0.2mmol)和Ruphos(187mg,0.4mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(50mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(3-氯代-4-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(500mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(3-氯代-4-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮的制备
向含有粗品8-(3-氯代-4-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(500mg,1.66mmol)的烧瓶在加入44％甲酸(10mL)。在搅拌下于90℃加热8hrs后，将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(3-氯代-4-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(420mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(3-氯代-4-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3-氯代-4-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(420mg,1.66mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(260mg,1.66mmol)和K2CO3(458mg,3.32mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(3-氯代-4-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.00(d,J＝4.8Hz,2H),8.83(s,1H),7.61-7.68(m,1H),6.82-6.90(m,1H),6.70-6.77(m,1H),4.54(s,2H),3.90(s,3H),3.68-3.77(m,2H),3.06-3.15(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：372。
实施例80：6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮
步骤1：6-苄基-2-(2-吡啶基)-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮的制备
向NaOMe(3.39g,73.9mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(5.82g,36.9mmol)，随后加入1-苄基-4-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯(10g,33.6mmol)。于25℃搅拌16hrs后，将获得的反应混合物真空浓缩。将残留物悬浮于EA和H2O中，过滤悬浮液。将滤饼真空干燥，获得6-苄基-2-(2-吡啶基)-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(7.8g)，为白色固体。
步骤2：2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮的制备
将6-苄基-2-(2-吡啶基)-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(7.8g,24.5mmol)的MeOH(800mL)溶液在Pd(OH)2(800mg)存在下、于60℃、30psi的H2环境下氢化24hrs。将获得的反应混合物过滤。将滤液真空浓缩，获得2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(5.4g)，为黄色固体，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮的制备
向2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(12g,52.6mmol)和NMP(180mL)的混合物加入Cs2CO3(25.7g,78.9mmol)，随后加入1-氟-4-甲基磺酰基-苯(11.0g,63.1mmol)。在搅拌下于140℃加热16hrs后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过快速柱纯化，获得6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(5.0g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.74(d,1H),8.31(d,1H),7.94-8.06(m,1H),7.74(d,2H),7.61-7.72(m,1H),7.19(d,2H),4.25(s,2H),3.77(t,2H),3.10(s,3H),2.88(t,2H)。
实施例81：4-甲氧基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：4-氯代-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(5.0g,13mmol)和POCl3(50mL)的混合物在搅拌下于120℃加热2hrs。冷却至室温后，将获得的反应混合物真空浓缩。将残留物采用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化，用DCM萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱纯化(采用1％的MeOH的DCM溶液洗脱)，获得4-氯代-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.1g)，为黄色固体。
步骤2：4-甲氧基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向4-氯代-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,0.249mmol)的MeOH(1.5mL)溶液中加入NaOMe(27mg,0.50mmol)。于室温下搅拌16hrs后，将获得的反应混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩并冷冻干燥，获得4-甲氧基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(58mg)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.85(d,1H),8.50(d,1H),7.82-7.93(m,3H),7.42-7.48(m,1H),7.06(d,2H),4.45(s,2H),4.21(s,3H),3.82(t,2H),3.25(t,2H),3.04(s,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：397。
实施例82：4-乙氧基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向4-氯代-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,0.249mmol)的EtOH(1.5mL)溶液中加入NaOEt(34mg,0.50mmol)。于室温下搅拌16hrs后，将获得的反应混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得4-乙氧基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(44mg)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.85(dd,1H),8.46(d,1H),7.81-7.91(m,3H),7.38-7.43(m,1H),7.06(d,2H),4.67(q,2H),4.44(s,2H),3.82(t,2H),3.24(t,2H),3.03(s,3H),1.52(t,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：411。
实施例83：4-苄基氧基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向NaH(50mg,1.25mmol,60％纯度的矿物油分散液)和BnOH(1.5mL)的混合物中加入4-氯代-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,0.25mmol)。于室温下搅拌16hrs后，将获得的反应混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得4-苄基氧基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(54mg)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.87(s,1H),8.47(d,1H),7.80-7.89(m,1H),7.53(d,2H),7.42-7.51(m,2H),7.37-7.41(m,4H),7.04(d,2H),5.68(s,2H),4.48(s,2H),3.82(t,2H),3.26(t,2H),3.03(s,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：473。
实施例84：6-(4-甲基磺酰基苯基)-4-[(E)-丙-1-烯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
在氮气环境下，向4-氯代-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg,0.75mmol)和2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(380mg,2.25mmol)的THF(15mL)溶液中加入CsF(342mg,2.25mmol)、Pd(PPh3)4(92mg,0.08mmol)。在氮气环境下回流加热过夜后，将获得的反应混合物用水稀释(10mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(4-甲基磺酰基苯基)-4-[(E)-丙-1-烯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82-8.96(m,1H),8.53-8.65(m,1H),7.81-7.93(m,3H),7.51-7.67(m,1H),7.37-7.48(m,1H),7.08(d,2H),6.56-6.68(m,1H),4.61(s,2H),3.74-3.92(m,2H),3.23-3.39(m,2H),3.04(s,3H),1.99-2.22(m,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：407。
实施例85：6-(4-甲基磺酰基苯基)-4-丙基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(4-甲基磺酰基苯基)-4-[(E)-丙-1-烯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg)的MeOH(10mL)溶液在10％Pd/C(50mg)存在下、于室温下、氢气环境中搅拌过夜。将获得的反应混合物通过制备性HPLC纯化，获得6-(4-甲基磺酰基苯基)-4-丙基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(40mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.81-8.95(m,1H),8.50-8.62(m,1H),7.83-7.92(m,3H),7.37-7.48(m,1H),7.06(d,2H),4.58(s,2H),3.76-3.90(m,2H),3.25-3.37(m,2H),3.05(s,3H),2.81-2.92(m,2H),1.90-2.05(m,2H),1.12(t,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：409。
实施例86：4-乙基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-4-乙烯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
在氮气环境下，向4-氯代-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(250mg,0.63mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(194mg,1.26mmol)的二氧六环(10mL)和H2O(2mL)的溶液中加入K2CO3(174mg,1.26mmol)和Pd(PPh3)4(69mg,0.06mmol)。回流加热过夜后，将获得的反应混合物用水稀释(10mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-4-乙烯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(150mg)。
步骤2：4-乙基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-4-乙烯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg)的MeOH(10mL溶液在10％Pd/C(20mg)存在下、于室温下、氢气环境中搅拌过夜。将获得的反应混合物通过制备性HPLC纯化，获得4-乙基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(10mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.85-8.93(m,1H),8.56-8.64(m,1H),7.82-7.96(m,3H),7.39-7.48(m,1H),7.02-7.13(m,2H),4.58(s,2H),3.79-3.90(m,2H),3.27-3.39(m,2H),3.05(s,3H),2.89-2.98(m,2H),1.48(t,3H)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]：395。
实施例87：4-甲基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
在氮气环境下，向4-氯代-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(150mg,0.38mmol)和甲基硼酸(46mg,0.76mmol)的甲苯(4mL)和DMF(1mL)的溶液中加入Cs2CO3(247mg,0.76mmol)和Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)。在搅拌下于140℃、氮气环境中在微波反应器中加热30分钟，将获得的反应混合物过滤，滤液通过制备性HPLC纯化，获得4-甲基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(29mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.85-8.97(m,1H),8.76(s,1H),8.52-8.62(m,1H),7.88-7.98(m,1H),7.42-7.52(m,2H),6.53-6.60(m,1H),6.40-6.46(m,1H),4.61(s,2H),3.98(s,3H),3.79-3.87(m,2H),3.29-3.36(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：381。
实施例88：N-甲基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
向4-氯代-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(60mg,0.05mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入MeNH2(0.1mL,33wt.％的EtOH溶液,0.75mmol)。于室温下搅拌过夜后，将获得的反应混合物过滤，滤液通过制备性HPLC纯化，获得N-甲基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(20mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.74-8.82(m,1H),8.46-8.54(m,1H),7.86-7.94(m,1H),7.71-7.80(m,2H),7.41-7.50(m,1H),7.04-7.16(m,2H),4.31(s,2H),3.67-3.76(m,2H),3.27(s,3H),3.11-3.20(m,2H),3.01(s,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：396。
实施例89：6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶
步骤1：2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-甲酸叔-丁基酯的制备
在氩气环境下，向含有2-氯代-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-甲酸叔-丁基酯(1.0g,3.72mmol)的NMP(5mL)溶液的反应容器中加入三丁基(2-吡啶基)锡烷(2.06g,5.58mmol)和Pd2Cl2(PPh3)2(260mg,0.37mmol)。将反应容器密封，在微波反应器中于150℃加热30分钟。冷却至室温后，将获得的反应混合物用水稀释(10mL)，用DCM萃取(20mL)三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-甲酸叔-丁基酯(1.1g)，为白色固体。
步骤2：2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备
将2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-甲酸叔-丁基酯(1.1g,3.53mmol)和2.0N HCl/二氧六环(20mL)的混合物于室温下搅拌16hrs。将获得的混合物真空浓缩，将残留物用水稀释(20mL)。将获得的混合物搅拌1hr，用DCM萃取(50mL)二次。合并的有机层用盐水洗涤并真空浓缩，获得2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(700mg)，为白色固体，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶的制备
在氩气环境下，向含有2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(200mg,0.936mmol)的二氧六环(5mL)溶液中加入1-溴-4-甲基磺酰基-苯(332mg,1.404mmol)、Cs2CO3(892mg,6.56mmol)、Xantphos(20mg,0.04mmol)和Pd2(dba)3(20mg,0.02mmol)，将反应容器密封，在微波反应器中于120℃加热20分钟。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物通过柱色谱纯化，获得6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶(38mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.03(s,3H)3.27(t,2H)3.85(t,2H)4.62(s,2H)7.01(d,2H)7.32(dd,1H)7.64(d,1H)7.78-7.87(m,3H)8.27(d,1H)8.40(d,1H)8.70(d,1H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：366。
实施例90：6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向4-溴-1-氟-2-甲氧基-苯(1.86g,9.1mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.0g,7.0mmol)的二氧六环(20mL)混合物中加入t-BuONa(1010mg,10.5mmol)、Pd2(dba)3(128mg,0.14mmol)和Ruphos(130mg,0.28mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(50mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1200mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1200mg,1.66mmol)和44％甲酸(20mL)的混合物在搅拌下于90℃加热8hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(1000mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将粗品1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(1000mg,4.49mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(710mg,4.49mmol)和K2CO3(1240mg,8.98mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(60mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.88-8.87(d,1H),8.71(s,1H),8.54-8.52(d,1H),7.91-7.87(m,1H),7.44-7.28(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.71-6.70(m,1H),6.69-6.54(m,1H),4.41(s,2H),3.95(s,3H),3.65-3.63(m,2H),3.25-3.30(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：337。
实施例91：6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向4-溴-1-氟-2-甲氧基-苯(930mg,9.1mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(500mg,3.5mmol)的二氧六环(20mL)的混合物中加入t-BuONa(500mg,5.2mmol)、Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)和Ruphos(65mg,0.14mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温。将获得的反应混合物用水稀释(50mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(700mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(3-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮的制备
向含有粗品8-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(700mg,2.62mmol)的烧瓶中加入44％甲酸(20mL)。在搅拌下于90℃加热8hrs后，将获得的反应混合物真空浓缩。残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(3-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(580mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(580mg,2.62mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(410mg,2.62mmol)和K2CO3(720mg,5.24mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(60mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.27(t,2H),3.70(t,2H),3.81(s,3H),4.46(s,2H),6.18(d,1H),6.29-6.38(m,2H),7.38-7.44(m,1H),7.84-7.91(m,1H),8.51(d,1H),8.70(s,1H),8.86(d,1H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：337。
实施例92：6-(3-甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向4-溴-1-氟-2-甲氧基-苯(5.09g,27.2mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3.0g,20.9mmol)的二氧六环(20mL)混合物中加入t-BuONa(3.02g,20.9mmol)、Pd2(dba)3(600mg,0.66mmol)和Ruphos(400mg,1.32mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(50mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品8-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3.8g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-酮的制备
将粗品8-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3.8g,15.26mmol)和44％甲酸(30mL)的混合物在搅拌下于90℃加热8hrs。将反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(3-甲氧基苯基)-哌啶-4-酮(3.1mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：6-(3-甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-酮(200mg,0.98mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(155mg,0.98mmol)和K2CO3(270mg,1.96mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-(3-甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(40mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.11-3.17(m,2H),3.68-3.77(m,5H),4.53(s,2H),6.36-6.46(m,2H),6.42(s,1H),6.61-6.70(m,1H),7.16(t,1H),7.66(s,1H),8.11(s,1H),8.51(s,1H),8.76-8.84(m,2H)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]：319。
实施例93：3-[2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丙-1-醇
步骤1：1-(3-苄氧基丙氧基)-5-溴-2,3-二氟-苯的制备
将5-溴-2,3-二氟-苯酚(1.0g,4.78mmol)、3-溴丙氧基-甲基苯(1.31g,5.74mmol)和Cs2CO3(2.34g,7.17mmol)的MeCN(10mL)混合物在搅拌下于80℃加热16hrs。将获得的混合物过滤，滤液真空浓缩。残留物用DCM稀释(100mL)，用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品1-(3-苄氧基丙氧基)-5-溴-2,3-二氟-苯(1.25g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：8-[3-(3-苄氧基丙氧基)-4,5-二氟-苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向1-(3-苄氧基丙氧基)-5-溴-2,3-二氟-苯(1.25g,5.45mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(600mg,4.19mmol)的二氧六环(20mL)混合物中加入t-BuONa(600mg,6.29mmol)、Pd2(dba)3(120mg,0.13mmol)和Ruphos(80mg,0.26mmol)。于100℃加热搅拌过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(50mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品8-[3-(3-苄氧基丙氧基)-4,5-二氟-苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(800mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：1-[3-(3-苄氧基丙氧基)-4,5-二氟-苯基]哌啶-4-酮的制备
将8-[3-(3-苄氧基丙氧基)-4,5-二氟-苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(700mg,1.67mmol)和44％甲酸(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热8hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-[3-(3-苄氧基丙氧基)-4,5-二氟-苯基]哌啶-4-酮(650mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：6-[3,4-二氟-5-(4-苯基丁氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-[3-(3-苄氧基丙氧基)-4,5-二氟-苯基]哌啶-4-酮(600mg,1.6mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(250mg,1.6mmol)和K2CO3(440mg,3.2mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-[3-(3-苄氧基丙氧基)-4,5-二氟-苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(400mg)。
步骤5：3-[2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丙-1-醇的制备
于-70℃向6-[3-(3-苄氧基丙氧基)-4,5-二氟-苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(360mg,0.73mmol)的DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.46mL,1.46mmol)。于-70℃搅拌3hrs后，反应物采用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)骤冷。将获得的混合物用DCM(100mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得3-[2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丙-1-醇(35mg)，为灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.86(d,1H),8.70(s,1H),8.52(d,1H),7.91-7.87(m,1H),7.44-7.36(m,1H),6.36-6.51(m,2H),4.42(s,2H),4.39(t,2H),3.91(t,2H),3.62(t,2H),3.28(t,2H),2.01-2.16(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：399。
实施例94：2-[2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙醇
步骤1：1-(2-苄氧基乙氧基)-5-溴-2,3-二氟-苯的制备
将5-溴-2,3-二氟-苯酚(1.5g,7.21mmol)、2-溴乙氧基甲基苯(1.85g,8.65mmol)和Cs2CO3(3.53g,10.82mmol)的MeCN(15mL)混合物在搅拌下于80℃加热16hrs。将混合物过滤，滤液真空浓缩。残留物用DCM稀释(100mL)，用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-(2-苄氧基乙氧基)-5-溴-2,3-二氟-苯(1.6g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：8-[3-(2-苄氧基乙氧基)-4,5-二氟-苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向1-(2-苄氧基乙氧基)-5-溴-2,3-二氟-苯(3.11g,9.09mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.0g,6.99mmol)的二氧六环(20mL)混合物中加入t-BuONa(1.0g,10.49mmol)、Pd2(dba)3(120mg,0.13mmol)和Ruphos(80mg,0.26mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(50mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得8-[3-(2-苄氧基乙氧基)-4,5-二氟-苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(900mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：1-[3-(2-苄氧基乙氧基)-4,5-二氟-苯基]哌啶-4-酮的制备
将粗品8-[3-(2-苄氧基乙氧基)-4,5-二氟-苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(850mg,2.1mmol)和44％甲酸(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热8hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释(20mL)，用EA萃取(30mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1-[3-(2-苄氧基乙氧基)-4,5-二氟-苯基]哌啶-4-酮(760mg)，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：6-[3-(2-苄氧基乙氧基)-4,5-二氟-苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-[3-(2-苄氧基乙氧基)-4,5-二氟-苯基]哌啶-4-酮(760mg,2.1mmol)和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(10mL)。向溶液中按顺序加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(330mg,2.1mmol)和K2CO3(580mg,4.2mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得6-[3-(2-苄氧基乙氧基)-4,5-二氟-苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(600mg)。
步骤5：2-[2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙醇的制备
于-70℃向6-[3-(2-苄氧基乙氧基)-4,5-二氟-苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.0g,粗品,0.42mmol)的DCM(3mL)溶液中加入BCl3(0.84mmol)，将获得的混合物缓慢温热至0℃，于0℃加热搅拌3hrs。反应物采用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷。将获得的混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得2-[2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙醇(35mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.28(t,2H),3.62(t,2H),3.97-4.05(m,2H)4.16-4.24(m,2H)4.38(s,2H)6.39-6.49(m,2H)7.42(dd,1H),7.88(td,1H),8.51(d,1H),8.70(s,1H),8.85(d,1H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：385。
实施例95：2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6-嘧啶-2-基-3,4-二氢-1H-2,7-萘啶
步骤1：6-甲氧基吡啶-3-甲醛的制备
于-78℃向5-溴-2-甲氧基-吡啶(95.0g,0.51mol)的THF(2.0L)溶液中缓慢加入n-BuLi(212mL,0.53mol)。将混合物于-78℃搅拌0.5hr后，向反应混合物中缓慢加入无水DMF(44.3g,0.61mmol)。将反应混合物于-78℃再搅拌1hr，然后反应物用饱和的氯化铵水溶液骤冷。将获得的混合物用EA萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得6-甲氧基吡啶-3-甲醛(66.7g)，为浅黄色固体。
步骤2：4-碘-6-甲氧基-吡啶-3-甲醛的制备
于-78℃向冷却并搅拌的(CH3)2NCH2CH2NHCH3(4.5g,0.044mol)的THF(50mL)溶液中缓慢加入n-BuLi(29.0mL,2.5M,0.073mol)。将混合物于-78℃搅拌15分钟。向获得的混合物中缓慢加入6-甲氧基吡啶-3-甲醛(5.0g,0.036mol)的THF(50mL)溶液，将获得的混合物于-78℃搅拌30分钟。然后向获得的反应混合物中缓慢加入n-BuLi(29.09mL,2.5M,0.073mol)，将获得的混合物于-78℃再搅拌1hr。将获得的反应混合物缓慢加入搅拌的I2(19.4g,0.077mol)的THF(200mL)溶液中。将获得的混合物温热至室温，于室温下搅拌16hrs。然后将反应物用饱和的氯化铵水溶液骤冷，获得的混合物用EA萃取。有机层用盐水洗涤经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得4-碘-6-甲氧基-吡啶-3-甲醛(800mg)，为黄色固体。
步骤3：6-甲氧基-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-3-甲醛的制备
将4-碘-6-甲氧基-吡啶-3-甲醛(2.38g,9.05mmol)、乙炔基三甲基硅烷(1.78g,18.10mmol)、Et3N(2.75g,27.15mmol)、CuI(172mg,0.90mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(318mg,0.45mmol)的THF(50mL)混合物在搅拌下于60℃加热2hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物通过快速柱纯化，获得6-甲氧基-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-3-甲醛(1.18g)，为黄色固体。
步骤4：3-甲氧基-2,7-萘啶的制备
将6-甲氧基-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-3-甲醛(5.6g,5.57mmol)和饱和的氨的EtOH溶液(30mL)的混合物在搅拌下于80℃加热4hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物通过快速柱纯化，获得3-甲氧基-2,7-萘啶(3g)，为橙色固体。
步骤5：6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶的制备
将3-甲氧基-2,7-萘啶(2g,12.5mmol)和PtO2(200mg)的MeOH(50mL)混合物于室温下、氢气(30psi)环境下搅拌16hrs。将获得的反应混合物过滤，滤液真空浓缩，获得6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(1.7g)，为黄色固体，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤6：2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-2,7-萘啶的制备
在氮气环境下，向6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(500mg,3.04mmol)和5-溴-2,3-二氟苯甲醚(883mg,3.96mmol)的二氧六环(8mL)混合物中加入t-BuONa(438mg,4.56mmol)、Pd2(dba)3(40mg,0.04mmol)和Ruphos(30mg,0.06mmol)。在搅拌下于100℃加热12hrs后，将获得的反应混合物过滤。将滤液真空浓缩，用DCM(100mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-2,7-萘啶(560mg)，为灰色固体。
步骤7：7-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6,8-二氢-5H-2,7-萘啶-3-醇的制备
向2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-2,7-萘啶(800mg,2.61mmol)的AcOH(15mL)溶液中加入浓HBr(1.2mL)。将混合物在搅拌下于70℃加热16hrs。将获得的反应混合物真空浓缩。将残留物与饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和DCM(50mL)一起搅拌。过滤形成的固体，将滤饼真空干燥，获得7-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6,8-二氢-5H-2,7-萘啶-3-醇(350mg)，为黄色固体。
步骤8：[7-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6,8-二氢-5H-2,7-萘啶-3-基]三氟甲磺酸酯的制备
向7-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6,8-二氢-5H-2,7-萘啶-3-醇(500mg,1.71mmol)的DCM(10mL)溶液中加入吡啶(675mg,8.55mmol)和Tf2O(1.45g,5.13mmol)。于20℃搅拌3hrs后，将获得的反应混合物用DCM稀释(100mL)，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得[7-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6,8-二氢-5H-2,7-萘啶-3-基]三氟甲磺酸盐(350mg)，为灰色固体。
步骤9：2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6-嘧啶-2-基-3,4-二氢-1H-2,7-萘啶的制备
将[7-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6,8-二氢-5H-2,7-萘啶-3-基]三氟甲磺酸酯(100mg,0.2mmol)、2-(三丁基锡烷基)嘧啶(130mg,0.3mmol)和Pd(PPh3)4(20mg)的二氧六环(1mL)混合物在微波反应器中在搅拌下于130℃加热20分钟。将获得的混合物过滤，滤液真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6-嘧啶-2-基-3,4-二氢-1H-2,7-萘啶(6mg)，为灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.07-9.14(m,2H),8.95(s,1H),7.71(t,1H),6.54-6.68(m,2H),4.67(s,2H),3.93(s,3H),3.71(t,2H),3.41(s,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：355。
实施例96：2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6-(2-吡啶基)-3,4-二氢-1H-2,7-萘啶
将[7-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6,8-二氢-5H-2,7-萘啶-3-基]三氟甲磺酸酯(100mg,0.2mmol)、2-(三丁基锡烷基)吡啶(130mg,0.3mmol)和Pd(PPh3)4(20mg)的二氧六环(1mL)混合物在微波反应器中在搅拌下于130℃加热20分钟。将获得的反应混合物过滤，滤液真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6-(2-吡啶基)-3,4-二氢-1H-2,7-萘啶(15mg)，为灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.67(d,1H),8.54(s,1H),8.36(d,1H),8.23(s,1H),7.89-8.01(m,1H),7.38-7.46(m,1H),4.49(s,2H),3.89(s,3H),3.58(t,J＝6.0Hz,2H),3.03(t,J＝6.0Hz,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：354。
实施例97：6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶
步骤1：2-苄基氧基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-甲酸叔-丁基酯的制备
于0℃向2-氯代-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-甲酸叔-丁基酯(1.0g,3.7mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入KOH(0.6g,11.1mmol)，将混合物搅拌0.5hr。向获得的混合物中加入BnOH(0.34g,5.6mmol)的甲苯(10mL)溶液，随后于0℃加入18-冠醚-6(100mg)。将获得的混合物在搅拌下于130℃加热2hrs，然后过滤。将滤液真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得2-苄基氧基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-甲酸叔-丁基酯(1g)。
步骤2：2-苄基氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备
将2-苄基氧基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-甲酸叔-丁基酯(800mg,2.4mmol)和HCl的EA溶液(1.0N,10mL)的混合物于室温下搅拌12hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，获得2-苄基氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(500mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：2-苄基氧基-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶的制备
在氮气环境下，向2-苄基氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(500mg,2.4mmol)和5-溴-1,2-二氟-3-甲氧基-苯(696mg,3.1mmol)的二氧六环(10mL)溶液中加入t-BuONa(345.6mg,3.6mmol)、Pd2(dba)3(44mg,0.05mmol)和Ruphos(34mg,0.07mmol)。在搅拌下于100℃加热12hrs后，将获得的混合物过滤并真空浓缩。将残留物纯化，获得2-苄基氧基-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶(500mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-醇的制备
向2-苄基氧基-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶(400mg,1.04mmol)的MeOH(3mL)和EA(1mL)的溶液中加入Pd/C(40mg)。于室温下、H2(30Psi)环境中搅拌12hrs后，将获得的混合物过滤，滤液真空浓缩，获得粗品6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-醇(300mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤5：[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基]三氟甲磺酸酯的制备
于-30℃向6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-醇(120mg,0.41mmol)的DCM(2mL)溶液中加入吡啶(2mL)和Tf2O(1.1g,4.1mmol)。于25℃搅拌12hrs后，将反应混合物真空浓缩，用DCM稀释。将获得的混合物过滤，滤液通过制备性TLC纯化，获得[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基]三氟甲磺酸酯(100mg)。
步骤6：6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶的制备
在氮气环境下，向[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基]三氟甲磺酸酯(160mg,0.37mmol)的二氧六环(2mL)溶液中加入三丁基(嘧啶-2-基)锡烷(139mg,0.57mmol)和Pd(dppf)Cl2(16mg)。将混合物在微波反应器中于130℃加热搅拌0.5hr。将获得的反应混合物通过制备性HPLC纯化，获得6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶(3.3mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.14-9.13(d,2H),8.92-8.90(d,1H),8.63-8.61(d,1H),7.75-7.72(t,1H),6.69-6.62(m,2H),4.68(s,2H),3.95(s,3H),3.81-3.78(m,2H),3.56-3.53(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：355。
实施例98：6-(3-氯代-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(3-氯代-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向1-溴-3-氯代-5-甲氧基-苯(800mg,3.61mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(500mg,2.78mmol)的二氧六环(20mL)混合物中加入t-BuONa(668mg,6.95mmol)、Pd2(dba)3(51mg,0.05mmol)和Ruphos(52mg,0.1mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的反应混合物冷却至室温，用水稀释(20mL)，用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品8-(3-氯代-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(700mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：1-(3-氯代-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(3-氯代-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(700,2.47mmol)的44％甲酸(30mL)溶液在搅拌下于90℃加热2hrs。将反应混合物真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EA萃取(30mL)三次。将合并的有机层干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得1-(3-氯代-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(250mg)。
步骤3：6-(3-氯代-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3-氯代-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(200mg,0.68mmol)、嘧啶-2-甲脒盐酸盐(109mg,0.68mmol)和K2CO3(282mg,2.04mmol)的MeOH(3mL)混合物在搅拌下于60℃加热2hrs。将获得的混合物过滤，滤液真空浓缩，用DCM稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(3-氯代-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ3.07(t,2H)3.68-3.86(m,5H)4.57(s,2H)6.44(s,1H)6.56(s,1H)6.73(s,1H)7.63(t,1H)8.83(s,1H)8.99(d,2H)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]：354.357。
实施例99：6-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：2,6-二氟-4-甲氧基-吡啶的制备
于0℃向搅拌的2,4,6-三氟吡啶(100.0g,0.75mol)的MeOH(1L)溶液中加入MeONa(81.2g,1.5mol)。于50℃搅拌48hrs后，将获得的混合物真空浓缩。残留物用DCM稀释(2L)，过滤获得的混合物。将滤液用盐水洗涤(500mL)，然后真空浓缩，获得2,6-二氟-4-甲氧基-吡啶(86.5g)，为无色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：8-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
向搅拌的1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(110.0g,0.61mol)的DMF(1L)溶液中按顺序加入2,6-二氟-4-甲氧基-吡啶(93.3g,0.64mol)和K2CO3(253.9g,1.84mol)。在搅拌下于90℃加热12hrs后，将获得的混合物用EA(2.5L)稀释，用H2O(1L)和盐水(1L)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得8-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(150.0g)，为无色油状物。
步骤3：1-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-4-酮的制备
将8-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(150.0g,0.56mol)、甲酸(750mL)和H2O(750mL)的混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的混合物真空浓缩，残留物用DCM稀释(1.5L)。获得的溶液用H2O(500mL)和盐水(500mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得1-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-4-酮(100.0g)，为无色油状物。
步骤4：6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-4-酮(100.0g,0.44mol)的DMFDMA(1L)溶液在搅拌下于120℃加热4hrs。冷却后，将获得的反应混合物真空浓缩。将残留物溶于MeOH(1.3L)，向溶液中加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(88.6g,0.56mol)和K2CO3(160.8g,1.16mol)。在搅拌下于80℃加热2hrs后，将获得的混合物用DCM稀释(1.5L)，然后用H2O(500mL)和盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(105.0g)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ：3.20-3.28(m,2H),3.37(s,1H),3.86(s,3H),3.93-4.01(m,2H),4.60(s,3H),4.62-4.62(m,1H),5.82-5.92(m,1H),6.09-6.18(m,1H),7.51-7.61(m,1H),8.76-8.87(m,1H),8.96-9.06(m,2H)。MS obsd(ESI)[(M+H)+]：339。
实施例100：6-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：1-溴-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯的制备
将3-(叔-丁基)-5-甲基苯酚(1.5g,9.13mmol)、碘甲烷(1.43g,10mmol)和K2CO3(1.89g,13.7mmol)的丙酮(20mL)混合物在搅拌下于60℃加热3hrs。将混合物冷却至室温，过滤。将滤液真空浓缩，获得粗品1-溴-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯(1.98g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：8-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气环境下，向1-溴-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯(500mg,1.96mmol)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(281mg,1.96mmol)和叔丁醇钠(377mg,3.92mmol)的二氧六环(10mL)混合物中加入Pd2(dba)3(71.8mg,78.4μmol)和Ruphos(18.3mg,39.2μmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将获得的混合物冷却至室温，用水稀释(10mL)，然后用EA(30mL)萃取三次。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品8-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(650mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-酮的制备
向含有8-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(600mg,1.89mmol)的烧瓶中加入甲酸(7mL)和H2O(7mL)。在搅拌下于100℃加热2hrs后，将获得的混合物真空浓缩。残留物用饱和的碳酸氢钠溶液稀释，用EA萃取(30mL)三次。合并有机层，真空浓缩，获得粗品1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-酮(530mg)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤4：6-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-酮(600mg,2.2mmol)和DMFDMA(3mL)的混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的混合物真空浓缩，将残留物溶于EtOH(20mL)。向溶液中加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(348mg,2.2mmol)和碳酸钾(607mg,4.39mmol)。将获得的混合物在搅拌下于90℃加热1hr，然后冷却至室温。将混合物过滤，滤液真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得6-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(400mg)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.06-3.17(m,2H),3.77-3.82(m,2H),3.84(s,3H),4.63(s,2H),6.62-6.69(m,1H),6.83-6.90(m,1H),6.92-6.99(m,1H),7.64(s,1H),8.86(s,1H),9.00(d,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：388。
实施例101：3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苄腈
步骤1：3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-苄腈的制备
向1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(3.5g,19.6mmol)的二氧六环(40mL)溶液中加入3-溴-5-氟苄腈(4.3g,21.4mmol)和Cs2CO3(15.9g,48.7mmol)，随后在氮气环境下加入Pd2(dba)3(357mg,0.39mmol)和Ruphos(364mg,0.22mmol)。于100℃搅拌16hrs后，将获得的混合物用EA(500mL)稀释，然后用H2O(150mL)和盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-苄腈(4.0g)，为黄色固体。
步骤2：3-氟-5-(4-氧代-1-哌啶基)苄腈的制备
将3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-苄腈(4.0g,15.3mmol)、甲酸(30mL)和H2O(30mL/30mL)的混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将反应混合物用DCM稀释(300mL)，按顺序用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得3-氟-5-(4-氧代-1-哌啶基)苄腈(4.1g,粗品)，为灰色固体，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：3-[(3Z)-3-(二甲基氨基亚甲基)-4-氧代-1-哌啶基]-5-氟-苄腈的制备
将3-氟-5-(4-氧代-1-哌啶基)苄腈(4.1g,18.8mmol)和DMFDMA(40mL)的混合物在搅拌下于120℃加热4hrs。冷却后，通过过滤收集形成的黄色固体，然后用PE(50mL)洗涤，随后真空干燥，获得3-[(3Z)-3-(二甲基氨基亚甲基)-4-氧代-1-哌啶基]-5-氟-苄腈(2.5g)，为浅绿色固体。
步骤4：3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苄腈的制备
向3-[(3Z)-3-(二甲基氨基亚甲基)-4-氧代-1-哌啶基]-5-氟-苄腈(500mg,1.83mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入K2CO3(758mg,5.49mmol)和嘧啶-2-甲脒盐酸盐(348mg,2.20mmol)。将获得的混合物在搅拌下于60℃加热2hrs，然后用DCM(100mL)稀释。获得的混合物用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苄腈(32.8mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.99(d,2H),8.81(s,1H),7.64(m,1H),7.38(s,1H),7.28(d,1H),7.10(d,1H),4.68(s,2H),3.84(m,2H),3.08(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：333。
实施例102：3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸甲酯
步骤1：3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-苯甲酸甲酯的制备
在氮气环境下，向3-溴-5-氟苯甲酸甲酯(2.6g,11.2mmol)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.68g,11.7mmol)和碳酸铯(7.27g,22.3mmol)的二氧六环(50mL)混合物中加入Pd2(dba)3(204mg,223μmol)和Ruphos(208mg,446μmol)。将获得的混合物在搅拌下于100℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用饱和的H4Cl水溶液稀释，然后用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-苯甲酸甲酯，为黄色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：3-氟-5-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酸甲酯的制备
将3-氟-5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸甲酯(3.3g,11.2mmol)、甲酸(8mL)和H2O(8mL)的混合物在搅拌下于90℃加热5hrs。将获得的混合物真空浓缩，残留物用饱和的NaHCO3水溶液稀释，然后用EA萃取(50mL)三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品3-氟-5-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酸甲酯，为黄色油状物，其无需任何进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸甲酯的制备
将粗品3-氟-5-(4-氧代哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(2.9g,11.5mmol)和DMFDMA(5mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的混合物真空浓缩，将残留物溶于MeOH(20mL)。向溶液中加入嘧啶-2甲脒盐酸盐(1.83g,11.5mmol)和碳酸钾(3.19g,23.1mmol)。将获得的混合物在搅拌下于90℃加热4hrs，然后用饱和的NH4Cl水溶液稀释，用EA萃取(40mL)三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸甲酯(700mg,1.92mmol)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.37(t,2H),3.78(s,2H),3.94(s,3H),4.57(s,2H),6.85-6.93(m,1H),7.20-7.27(m,1H),7.39-7.55(m,2H),8.79-8.93(m,1H),8.99-9.11(m,2H),8.99-9.11(m,2H)。MS obsd(ESI)[(M+H)+]：366。
实施例103：3-氟-N-甲基-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺
步骤1：3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸的制备
向3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸甲酯(650mg,1.78mmol)的MeOH(10mL)和THF(10mL)的溶液中加入氢氧化锂(85.2mg,3.56mmol)的H2O(2mL)溶液。将获得的混合物于室温下搅拌，通过LC-MS监测。反应完成后，将混合物用1.0N HCl中和，真空浓缩。抽滤收集形成的沉淀，获得3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(600mg,1.71mmol)，为黄色粘性固体。
步骤2：3-氟-N-甲基-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺的制备
将3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(30mg,85.4μmol)、甲基胺盐酸盐(17.3mg,256μmol)、HATU(64.9mg,171μmol)和三乙胺(72.6mg,0.1mL,717μmol)的DMF(2mL)混合物于室温下搅拌过夜。获得的混合物通过制备性HPLC纯化，获得3-氟-N-甲基-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺(15mg)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ2.94(s,3H),3.22-3.30(m,2H),3.79-3.88(m,2H),4.57-4.68(m,2H),6.93-7.08(m,2H),7.35(s,1H),7.61-7.72(m,1H),8.42-8.56(m,1H),8.99-9.12(m,2H)。MS obsd(ESI)[(M+H)+]：365。
实施例104：3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(30mg,85.4μmol)、2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(34.7mg,256μmol)、三乙胺(72.6mg,0.1mL,717μmol)和HATU(64.9mg,171μmol)的DMF(2mL)化合物于室温下搅拌过夜。将获得的混合物过滤，滤液通过制备性HPLC纯化，获得3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(10mg)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ3.24-3.31(m,2H),3.83-3.91(m,2H),4.06-4.19(m,2H),4.63-4.73(m,2H),7.00-7.13(m,2H),7.37-7.45(m,1H),7.65-7.78(m,1H),8.87-8.97(m,1H),9.02-9.15(m,2H)。MS obsd(ESI)[(M+H)+]：433。
实施例105：3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺
将3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(30mg,85.4μmol)、氯化铵(13.7mg,256μmol)、三乙胺(72.6mg,0.1mL,717μmol)和HATU(64.9mg,171μmol)的DMF(2mL)混合物于室温下搅拌过夜。获得的混合物通过制备性HPLC纯化，获得3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺(10mg)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ3.23-3.31(m,2H),3.85(t,2H),4.65(s,2H),4.89(s,8H),7.02-7.11(m,2H),7.43(t,1H),7.66(t,1H),8.88(s,1H),9.05(d,2H)。MS obsd(ESI)[(M+H)+]：351。
实施例106：3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺
将3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(45mg,128μmol)、3-甲氧基丙-1-胺(22.8mg,256μmol)、三乙胺(72.6mg,0.1mL,717μmol)和HATU(97.4mg,256μmol)的DMF(2mL)混合物于室温下搅拌。将获得的混合物通过制备性HPLC纯化，获得3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺(15mg)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ：1.83-1.97(m,2H),3.22-3.30(m,2H),3.37(s,3H),3.51(t,4H),3.85(s,3H),4.61-4.71(m,2H),6.93-7.12(m,2H),7.36(s,1H),7.59-7.77(m,1H),8.43-8.64(m,1H),8.98-9.15(m,2H)。MS obsd(ESI)[(M+H)+]：423。
实施例107：3-氟-N-(5-羟基戊基)-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺
将HATU(97.4mg,256μmol)、3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(45mg,128μmol)、5-氨基丙-1-醇(26.4mg,256μmol)和三乙胺(72.6mg,0.1mL,717μmol)的DMF(2mL)混合物于室温下搅拌过夜。获得的混合物过滤，滤液通过制备性HPLC纯化，获得3-氟-N-(5-羟基戊基)-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺(15mg)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ1.40-1.75(m,6H),3.23-3.30(m,2H),3.37-3.46(m,2H),3.54-3.65(m,2H),3.77-3.90(m,2H),4.57-4.73(m,2H),7.02(s,2H),7.36(s,1H),7.67(br.s.,1H),8.89(br.s.,1H),9.05(d,2H)。MS obsd(ESI)[(M+H)+]：437。
实施例108：6-(6-氯代-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯的制备
在氮气环境下，将1-Boc-4-哌啶酮(100.0g,0.50mol)的DMFDMA(299.0g,2.5mol)溶液在搅拌下于120℃加热4hrs。将获得的反应混合物真空浓缩。将残留物溶于MeOH(2.0L)，向溶液中按顺序加入2-脒基嘧啶盐酸盐(87.8g,0.55mol)和K2CO3(173.9g,1.26mol)。在搅拌下于70℃加热3hrs后，将获得的反应混合物冷却至室温，过滤。将滤液真空浓缩，残留物用DCM稀释(2.0L)，用H2O(500mL)和盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化，获得2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯(47.7g)，为黄色固体。
步骤2：2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向搅拌的2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯(47.7g,0.15mol)的MeOH(500mL)溶液中缓慢加入HCl的MeOH溶液(190mL,4.0M)。将获得的混合物于15℃搅拌16hrs。真空除去溶剂，残留物用MeOH(1.0L)稀释。向溶液中分次加入碱性树脂(500g,AMBERLYST(R)A21)，将获得的混合物于15℃搅拌1hr直到pH>7，然后过滤。将固体用DCM和MeOH(1200mL,v/v＝1：1)的混合物洗涤。将收集的滤液真空浓缩，获得2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(39.0g)，为黄色固体。
步骤3：6-(6-氯代-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向2,6-二氯代-4-甲氧基吡啶(300mg,1.69mmol)的NMP(3mL)溶液中加入K2CO3(653mg,5.06mmol)和2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(540mg,2.53mmol)。然后将反应容器密封，在微波中于150℃加热1hr。将反应混合物用DCM稀释(100mL)，将获得的混合物用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(6-氯代-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(6.9mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.04(d,1H),8.85(s,1H)7.45(m,1H),6.33(d,1H),6.10(d,1H),4.84(s,2H),3.98(m,2H),3.85(s,3H),3.31(m,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H+)]：355。
实施例109和110：6-(2,6-二氟-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向2,4,6-三氟吡啶(1.0g,7.51mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(15mL)的溶液中加入K2CO3(3.12g,22.5mmol)和2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.44g,9.77mmol)。然后将反应容器密封，在微波中于150℃加热1hr。将反应混合物用EA(100mL)稀释。将获得的混合物用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得为黄色固体的6-(2,6-二氟-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(150mg,实施例109)和为黄色固体的6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(150mg,实施例110)。
实施例109：6-(2,6-二氟-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.06(d,2H),8.87(s,1H),7.47(t,1H),6.24(s,2H),4.67(s,2H),3.83(t,2H),3.37(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：327。
实施例110：6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.03(d,1H),8.84(s,1H),7.44(t,1H),6.26(m,1H),5.92-6.09(m,1H),4.83(s,2H),3.97(t,2H),3.31(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：327。
实施例111：6-(4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg,0.15mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入NaOMe(0.85mL,0.15mmol)。将获得的混合物在搅拌下于80℃加热2hrs，然后用DCM(50mL)稀释。将获得的混合物用盐水洗涤(20mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(4mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.04(d,2H),8.84(s,1H),7.45(t,1H),6.03(m,1H),5.88(m,1H),4.83(s,2H),4.00(t,2H),3.93(s,3H),3.31(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：339。
实施例112：6-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向6-(2,6-二氟-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg,0.15mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入NaOMe(0.85mL,0.15mmol)。将获得的混合物在搅拌下于80℃加热1hr，然后用DCM(50mL)稀释。获得的混合物用盐水洗涤(20mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(19mg)，为白色固体。1H NM(400MHz,CDCl3)：δ9.05(d,2H),8.84(s,1H),7.46(m,1H),6.04(s,2H),4.62(s,2H),3.90(s,3H),3.79(t,2H),3.34(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：339。
实施例113：6-(4,6-二氯代-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(2,6-二氯代-4-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷和8-(4,6-二氯代-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
向1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(2.0g,11.0mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)溶液中加入K2CO3(3.0g,21.9mmol)和2,4,6-三氯代吡啶(2.95g,16.4mmol)。然后将反应容器密封，在微波中于150℃加热1hr。将获得的混合物用EA(100mL)稀释，然后用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得为黄色油状物的8-(2,6-二氯代-4-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(400mg)和为黄色固体的8-(4,6-二氯代-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(300mg)。
步骤2：1-(4,6-二氯代-2-吡啶基)哌啶-4-酮的制备
将8-(4,6-二氯代-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(300mg,1.04mmol)、甲酸(3mL)和H2O(3mL)的混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的混合物用DCM稀释(100mL)，然后按顺序用水(50mL)、饱和的NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得1-(4,6-二氯代-2-吡啶基)哌啶-4-酮(240mg)，为白色固体。
步骤3：6-(4,6-二氯代-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4,6-二氯代-2-吡啶基)哌啶-4-酮(170mg,0.69mmol)和DMFDMA(5mL)的混合物在搅拌下于120℃加热4hrs。冷却后，将反应混合物真空浓缩。将残留物溶于MeOH(10mL)，向溶液中按顺序加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(290mg,1.83mmol)和K2CO3(575mg,4.16mmol)。将获得的混合物在搅拌下于90℃加热2hrs，然后冷却至室温并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(4,6-二氯代-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(14.3mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.04(d,2H),8.87(s,1H),7.45(m,1H),6.72(d,1H),6.64(d,1H),4.86(s,2H),4.00(m,2H),3.32(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：359。
实施例114：6-(2,6-二氯代-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：1-(2,6-二氯代-4-吡啶基)哌啶-4-酮的制备
将8-(2,6-二氯代-4-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(400mg,1.38mmol)的甲酸(3mL)和H2O(3mL)的混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的混合物用DCM稀释(100mL)，然后用水(50mL)、饱和的NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)按顺序洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得1-(2,6-二氯代-4-吡啶基)哌啶-4-酮(210mg)，为白色固体。
步骤2：6-(2,6-二氯代-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(2,6-二氯代-4-吡啶基)哌啶-4-酮(210mg,0.86mmol)的DMFDMA(5mL)混合物在搅拌下于120℃加热4hrs。冷却后，将获得的反应混合物真空浓缩。将残留物溶于MeOH(10mL)，向溶液中加入嘧啶-2-甲脒酸盐(290mg,1.83mmol)和K2CO3(575mg,4.16mmol)。将获得的混合物在搅拌下于90℃加热2hrs，然后冷却至室温并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(2,6-二氯代-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(14mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.06(d,2H),8.87(s,1H),7.47(t,1H),6.74(s,2H),4.65(s,2H),3.82(t,2H),3.37(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：359。
实施例115和116：6-(4-氯代-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-氯代-6-甲氧基-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向2,4-二氯代-6-甲氧基吡啶(150mg,0.84mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液中加入K2CO3(233mg,1.69mmol)和2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(269mg,1.26mmol)。然后将反应容器密封，在微波中于150℃加热1hr。将反应混合物用EA(100mL)稀释，获得的混合物用盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得6-(4-氯代-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(11.5mg)和6-(2-氯代-6-甲氧基-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(7.4mg)，两者均为白色固体。
实施例115：6-(4-氯代-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.53-9.33(m,3H),7.46(br.s.,1H),6.30(s,1H),6.17(d,1H),4.83(s,2H),4.00(t,2H),3.92(s,3H),3.31(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：355。
实施例116：6-(2-氯代-6-甲氧基-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.05(d,2H),8.84(s,1H),7.46(t,1H),6.53(d,1H),6.07(d,1H),4.60(s,2H),3.92(s,3H),3.78(t,2H),3.33(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：355。
实施例117：6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：8-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
将3-溴-5-氟苯甲醚(87.6g,0.49mol)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(100.0g,0.49mol)、t-BuONa(117.2g,1.22mol)、BINAP(12.1g,0.02mol)和Pd2dba3(8.9g,0.01mol)的甲苯(1.3L)混合物在搅拌下于100℃、氮气环境中加热16hrs。将反应混合物冷却至室温，过滤。将滤液用DCM稀释(3.0L)，用H2O(500mL)和盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化，获得8-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(78.2g)，为黄色油状物。
步骤2：1-(3-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(78.2g,0.29mol)、甲酸(400mL)和H2O(400mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3hrs。将获得的反应混合物真空浓缩。残留物用DCM稀释(1.0L)，用饱和的Na2CO3水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化，获得1-(3-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(42.0g)，为黄色固体。
步骤3：6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(42.0g.0.15mol)和DMFDMA(400mL)的混合物在搅拌下于120℃加热4hrs。将获得的反应混合物真空浓缩，将残留物溶于MeOH(700mL)。向溶液中加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(26.2g,0.17mol)和K2CO3(50.3g,0.36mol)。将获得的混合物在搅拌下于60℃加热2hrs，然后冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩。残留物用DCM稀释(1.0L)，用H2O(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化，获得6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(30.8g)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.03(d,2H),8.79(s,1H),7.37-7.48(m,1H),6.27-6.38(m,2H),6.17(dt,1H),4.48(s,2H),3.79(s,3H),3.69(t,2H),3.32(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：338。
实施例118：6-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：1-溴-3-氟-5-(三氟甲氧基)苯的制备
将3-氟-5-(三氟甲氧基)苯胺(4.0g,20.5mmol)在H2SO4(90mL,30％)中的混合物冷却至0℃，向该混合物中加入NaNO2(2.83g,41.0mmol)。于0℃搅拌0.5hr后，将获得的混合物缓慢加至CuBr(5.86g,41.0mmol)、CuBr2(9.14g,41.0mmol)的HBr(50mL)溶液中。将获得的混合物于10℃搅拌16hrs，然后用EA(200mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品1-溴-3-氟-5-(三氟甲氧基)苯(2.9g)，其无需任何进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：8-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
将1-溴-3-氟-5-(三氟甲氧基)苯(2.9g,16.2mmol)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(4.24g,16.4mmol)、t-BuONa(3.89g,40.5mmol)、Ruphos(120mg)和Pd2dba3(80mg)的二氧六环(50mL)化合物在搅拌下于100℃、氮气环境中加热16hrs。将获得的混合物真空浓缩。残留物用EA(200mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得8-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.6g)，为黄色油状物。
步骤3：1-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-酮的制备
将8-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.6g,5.0mol)的甲酸(15mL)和H2O(15mL)的混合物在搅拌下于90℃加热2hrs。将获得的混合物真空浓缩。残留物用DCM稀释(100mL)，然后用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得1-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-酮(930mg)，为黄色油状物。
步骤4：6-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-酮(830mg.3.00mmol)的DMFDMA(10mL)混合物在搅拌下于100℃加热4hrs。将获得的混合物真空浓缩。将残留物溶于MeOH(10mL)，向溶液中加入2-脒基嘧啶盐酸盐(500mg,3.15mmol)和K2CO3(911mg,6.6mmol)。将获得的混合物在搅拌下于60℃加热2hrs并真空浓缩。残留物用DCM稀释(100mL),用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，获得6-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(800mg,收率：68.4％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.05(d,2H),8.79(s,1H),7.45(t,1H),7.11(dd,1H),6.79-6.97(m,2H),4.43(s,2H),3.54-3.68(m,2H),3.38(t,2H)。MS obsd(ESI)[(M+H)+]：392。
实施例119：2-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)噻唑
步骤1：1-噻唑-2-基哌啶-4-醇
向2-溴噻唑(10.0g,60.97mmol)的THF(100mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(17.3g,134.2mmol)和4-羟基哌啶(9.3g,91.45mmol)。将获得的混合物在搅拌下于80℃加热16hrs。将反应混合物溶于EA(300mL)，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化，获得1-噻唑-2-基哌啶-4-醇(2.3g)，为黄色油状物。
步骤2：1-噻唑-2-基哌啶-4-酮的制备
将1-噻唑-2-基哌啶-4-醇(2.10g,11.40mmol)的EA(25mL)溶液加入2-碘酰基苯甲酸(3.51g,12.54mmol)。在搅拌下于80℃加热16hrs后，将获得的混合物用EA(500mL)稀释，用饱和的Na2SO3水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化，获得1-噻唑-2-基哌啶-4-酮(450mg)，为黄色油状物。
步骤3：2-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)噻唑的制备
将1-噻唑-2-基哌啶-4-酮(450mg,2.47mmol)和DMFDMA(5mL)的混合物在搅拌下于120℃加热4hrs。将获得的混合物真空浓缩。将残留物溶于MeOH(8mL)，向溶液中加入K2CO3(705mg,5.060mmol)和嘧啶-2-甲脒盐酸盐(368mg,2.318mmol)。将获得的混合物在搅拌下于70℃加热2hrs，然后真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，获得2-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)噻唑(33mg)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.99(d,2H),8.90(s,1H),7.64(t,1H),7.23(d,1H),6.93(d,1H),4.77(s,2H),3.91(t,2H),3.13(t,2H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：297。
生物学收率
实施例120材料和方法
HBV细胞系
将组成性表达HBV的细胞系HepG2.2.15细胞(Acs等.Proc Natl Acad Sci USA,84,(1987),4641-4)以最终浓度为200mg/L在补充有10％胎牛血清(Invitrogen)和G418(Invitrogen)的DMEM+Glutamax-I medium(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)中培养，保持在5％CO2、37℃。
HbsAg试验
将HepG2.2.15细胞一式两份地以1.5×104个细胞/孔接种到白色96孔板中。所述细胞用化合物在DMSO中的三倍系列稀释液处理。在所有孔中的最终DMSO浓度为1％，并将DMSO用作无药物对照。
使用HBsAg化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(Autobio Diagnostics Co.，中国郑州，目录号：CL0310-2)来半定量地测定分泌的HBV抗原的水平。对于该检测，使用50μL/孔的培养液上清，用HBsAg化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(Autobio Diagnostics Co.，中国郑州，目录号：CL0310-2)对HBsAg进行定量，将50μL的上清液转移至CLIA测定板，将50μL的酶结合试剂添加到每个孔中。将板密封并在室温下温和搅拌1小时。弃去上清液-酶-混合物，将孔用300μL的PBS洗涤6次。通过将CLIA板正面向下放置在吸水纸巾上将残余液体除去。向每个孔中添加25μL的底物A和B。再温育10分钟后使用照度计(Mithras LB940MultimodeMicroplate Reader)测定发光度。生成剂量-响应曲线，使用E-WorkBook Suite(IDBusiness Solutions Ltd.,Guildford,UK)外推IC50值。IC50定义为相比于无药物对照，HBsAg分泌减少达50％时的化合物浓度(或经调节的培养基对数稀释)。
按照本文的描述测试式I化合物抑制HBsAg的能力。在以上试验中测试实施例化合物，发现其IC50低于50μM。发现式I的特定化合物具有低于0.50μM的IC50。HBsAg试验的结果如表1中所示。
HBsAg试验的结果如表1中所示。
表1：HbsAg试验中实施例化合物的活性数据
HBV DNA试验
该试验采用实时qPCR(TaqMan)直接测定细胞外HBV DNA拷贝数。将HepG2.2.15细胞接种于96孔微量板。只使用靠内的孔以减少细胞培养过程中观察到的“边缘效应”，靠外的孔中填充完全培养液以帮助减少样品蒸发。在接下来的一天，洗涤HepG2.2.15细胞并将培养液用含有各种浓度的试验化合物的完全培养液替换，一式三份。用3TC作为阳性对照，向细胞中加入单独的溶媒作为阴性对照(病毒对照，VC)。三天后，将培养液用含有适当稀释的药物的新鲜培养液替换。在首次加入试验化合物6天后，收集细胞培养上清液，用链霉蛋白酶处理，然后用实时qPCR/TaqMan试验测定HBV DNA拷贝数。从HBV DNA水平的降低计算抗病毒活性(IC50)。
按照本文的描述测定本发明化合物抑制HBV DNA的能力。在以上试验中测试实施例化合物，发现其IC50低于50μM。
HBV DNA试验结果如表2所示。
表2：在HepG2.2.15细胞中的抗HBV DNA生成的活性

Claims (21)

1.式I化合物或其可药用的盐或对映体在制备用于治疗或预防HBV感染的药物的用途：
其中：
R1为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R2为C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氢、羟基、卤代C1-6烷基、苯基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R3为苯基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OR4、-OR5、-SO2R6和-C(＝O)NR7R8；噻吩基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的噻吩基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；呋喃基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的呋喃基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；含N杂芳基；或被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的含N杂芳基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OR4、-OR5和-SO2R6；其中：
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或苯基C1-6烷基；
R6为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R7和R8独立选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
Q为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或卤代C1-6烷基；
U、W和Z独立选自C和N；
X和Y之一为N，另一个为C或N。
2.式I化合物或其可药用的盐或对映体，其中：
R1为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R2为C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氢、羟基、卤代C1-6烷基、苯基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R3为苯基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OR4、-OR5、-SO2R6和-C(＝O)NR7R8；噻吩基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的噻吩基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；呋喃基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的呋喃基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；含N杂芳基；或被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的含N杂芳基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OR4、-OR5和-SO2R6；其中：
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或苯基C1-6烷基；
R6为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R7和R8独立选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
Q为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或卤代C1-6烷基；
U、W和Z独立选自C和N；
X和Y之一为N，另一个为C或N；
前提是6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶不包括在内。
3.权利要求2的化合物或其可药用的盐或对映体，其中：
R1为氢或C1-6烷基；
R2为C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氢、羟基、苯基C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
R3为苯基；被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OR4、-OR5、-SO2R6和-C(＝O)NR7R8；噻唑基；被C1-6烷氧基取代的喹啉基；被C1-6烷氧基取代的异喹啉基；被1或2个独立选自C1-6烷氧基和卤素的取代基取代的嘧啶基；吡啶基；或被1或2个独立选自C1-6烷氧基和卤素的取代基取代的吡啶基；其中：
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或苯基C1-6烷基；
R6为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R7和R8独立选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
Q为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
U为C，W为C，Z为C；或U、W和Z之一为N，其它两个C；
X和Y之一为N，另一个为C或N。
4.权利要求2或3的化合物或其可药用的盐或对映体，其中：
U为C；
W为C；
X为N；
Y为C或N；
Z为C或N。
5.权利要求2－4中任一项的化合物或其可药用的盐或对映体，其中R1为氢，R2为氢，Q为氢。
6.权利要求2－5中任一项的化合物或其可药用的盐或对映体，其中R3为被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羧基、-OR5和-SO2R6，其中R5为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或苯基C1-6烷基，R6为C1-6烷基；或被1或2个独立选自卤素和C1-6烷氧基的取代基取代的吡啶基。
7.权利要求2－6中任一项的化合物或其可药用的盐或对映体，其中R3为被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的苯基：氟、氯代、氰基、硝基、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、苄氧基和甲基磺酰基；或被1或2个独立选自氟、氯和甲氧基的取代基取代的吡啶基。
8.权利要求2或3的化合物或其可药用的盐或对映体，其中：
R1为氢；
R2为氢；
R3为被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基和-OR5，其中R5为C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；或被1或2个独立选自卤素和C1-6烷氧基的取代基取代的吡啶基；
Q为氢；
U为C；
W为C，Z为C；或W和Z之一为N，另一个为C；
X为N；
Y为C或N。
9.权利要求2、3或8的化合物或其可药用的盐或对映体，其中：
R1为氢；
R2为氢；
R3为被1、2或3个独立选自下列的取代基取代的苯基：氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基丙氧基和甲氧基丙氧基；或被1或2个独立选自氟、氯和甲氧基的取代基取代的吡啶基；
Q为氢；
U为C；
W为C，Z为C；或W和Z之一为N，另一个为C；
X为N；
Y为C或N。
10.权利要求2的化合物或其可药用的盐或对映体，所述化合物选自：
6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-甲基-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(3-甲基-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-氯代-2-吡啶基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
8-乙基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
N-甲基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯磺酰胺；
N,N-二甲基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯磺酰胺；
6-(3,4-二氟苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2-吡啶基)-6-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,5-二氟苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2,4-二氟苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-氟-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯；
5-溴-2-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚；
6-[3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-苄基氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-乙氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-丙氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(6-甲氧基-2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-吡嗪-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-4-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯；
4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸；
6-(2-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
2,6-二(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-氯代-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2-吡啶基)-6-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2-苄基氧基-4-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2-吡啶基)-6-(3-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-5-甲基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-溴-5-氟-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-环丙基-5-氟-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-嘧啶-2-基-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯代苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-苄氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(对-甲苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
8-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氯代苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-溴-4-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-4-丙氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-氟-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-甲氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苄腈；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-甲氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸；
2-乙氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸；
2-丁氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸；
6-(5-氯代-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-氯代-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(8-甲氧基-3-异喹啉基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2-甲氧基-7-喹啉基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
3-甲氧基-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苄腈；
2-氟-6-甲氧基-4-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苄腈；
6-(4-氯代-3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氯代-4-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-3,5,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮；
4-甲氧基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-乙氧基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-苄基氧基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-甲基磺酰基苯基)-4-[(E)-丙-1-烯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-甲基磺酰基苯基)-4-丙基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-乙基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-甲基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
N-甲基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶；
6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
3-[2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丙-1-醇；
2-[2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙醇；
2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6-嘧啶-2-基-3,4-二氢-1H-2,7-萘啶；
2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6-(2-吡啶基)-3,4-二氢-1H-2,7-萘啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶；
6-(3-氯代-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苄腈；
3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸甲酯；
3-氟-N-甲基-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺；
3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺；
3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺；
3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺；
3-氟-N-(5-羟基戊基)-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺；
6-(6-氯代-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2,6-二氟-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4,6-二氯代-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2,6-二氯代-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯代-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2-氯代-6-甲氧基-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)噻唑。
11.权利要求2的化合物或其可药用的盐或对映体，所述化合物选自：
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-乙氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-吡嗪-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-甲氧基-4-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苄腈；
6-(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-氟-6-甲氧基-4-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苄腈；
6-(3-氯代-4-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
3-[2,3-二氟-5-[2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丙-1-醇；
2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6-嘧啶-2-基-3,4-二氢-1H-2,7-萘啶；
2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-6-(2-吡啶基)-3,4-二氢-1H-2,7-萘啶；
6-(3-氯代-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(6-氯代-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4,6-二氯代-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶。
12.制备权利要求2－11中任一项的化合物的方法，该方法包括：
(a)使得式(A)化合物
与式(B)化合物环化
(b)使得式(C)化合物
与式(D)化合物偶合
(c)使得式(E)化合物
与式(F)化合物偶合
或者
(d)使得式(G)化合物
与式(H)化合物偶合
其中R1－R3、Q、U、W和Z如权利要求1－11中任一项所定义，FG为OH、NH2、硼酸或频那醇酯，L为Cl、Br、I、O-甲磺酰基或O-甲苯磺酰基。
13.权利要求1－11中任一项的化合物，用作治疗活性物质。
14.药用组合物，该药用组合物包含权利要求1－10中任一项的化合物和治疗上惰性的载体。
15.权利要求1－11中任一项的化合物在治疗或预防HBV感染中的用途。
16.权利要求1－11中任一项的化合物在制备用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。
17.权利要求1－11中任一项的化合物在抑制HbsAg产生或分泌中的用途，或者在抑制HBV DNA产生中的用途。
18.权利要求1－11中任一项的化合物，用于治疗或预防HBV感染。
19.权利要求1－11中任一项的化合物，根据权利要求12的方法制备。
20.治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1－11中任一项所定义的化合物。
21.上文中所述的发明。
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