CN111566120B - 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸 - Google Patents

活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸 Download PDF

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Abstract

本文中提供通式J的3'3'环状膦酸酯二核苷酸、其药学上可接受的盐、含有其的医药组合物及所述物质与其他药剂或药品的组合。本发明还涉及所述化合物用于治疗或预防可通过STING蛋白质调节来改善的疾病或病状、诸如癌症或病毒性疾病、过敏性疾病及炎性疾病的用途。此外，这些物质可用作疫苗中的佐剂。

Description

活化STING转接蛋白的具有膦酸酯键的3′3′环状二核苷酸
相关申请的交叉引用
本申请主张2017年12月20日提交的美国临时申请第62/608,373号及2018年8月31日提交的美国临时申请第62/725,858号的优先权，其皆以全文引用的方式并入本文中以用于所有目的。
序列表
本申请含有序列表，其已以ASCII格式，以电子方式提交且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII复本创建于2018年11月20日，名为052838-535001WO_Sequence_Listing_ST25.txt且大小为14,654个字节。
技术领域
本发明涉及3′3′环状二-核苷酸及其衍生物，其可适用于治疗其中调节STING转接蛋白(干扰素基因的刺激因子)可获益的疾病，例如炎症、过敏性疾病及自体免疫性疾病、癌症及病毒感染，诸如慢性B型肝炎及人免疫缺乏病毒，及用于制备免疫原性组合物或疫苗佐剂。
背景技术
先天性免疫系统通过一连串模式识别受体(PRR)识别病原体的存在或宿主的内稳态的破坏，所述受体检测与病原体或损坏相关联的小型配位体集合。这些配位体通常称为病原体或损坏相关分子模式(PAMP及DAMP)(Takeuchi O等人，Cell,2010:140,805-820)。在过去的二十年，已鉴别多种PRR，包括Toll样受体、视黄酸诱导性基因(RIG-I)样受体、核苷酸结合寡聚结构域样(NOD)受体、C型凝集素受体及胞浆DNA传感器(Brubaker SW等人，AnnuRev Immunol,2015:33,257-290)。通过PRR识别PAMP及DAMP最终可引起细胞因子及趋化因子(包括干扰素)的上调，及免疫细胞募集至感染位点。所有这些过程减缓病原体复制且促进适应性免疫性的产生。
细胞DNA通常限于健康细胞的细胞核及线粒体。DNA存在于细胞溶质中，因此代表指示存在病原体或宿主内稳态破坏的信号。外源性DNA的感测由若干DNA传感器起始，诸如IRF的DNA依赖性活化因子(DAI)或DEAD匣多肽41(DDX41)。其通过募集蛋白激酶TBK1，经由转接蛋白STING(干扰素基因的刺激因子，还称为TMEM173、MITA、ERIS)进行信号传导(Unterholzner L,Immunology,2013:218,1312-1321)，该蛋白激酶TBK1触发转录因子NFκ-B(核因子κB)及IRF-3(干扰素调节因子3)的活化。STING的活化最终引起释放I型及III型干扰素以及多种细胞因子及趋化因子，诸如IL-6、TNF-α及INF-γ。
或者，STING可由第二信使环状二核苷酸(CDN)活化(Burdette等人Nature 2011:478,515-518)。具有针对STING的亲和力的CDN含有与两个3′-5′(3′3′-CDN)、两个2′-5′(2′2′-CDN)或2′-5′及3′-5′磷酸二酯键(2′3′-CDN)连接的两个嘌呤核苷酸单磷酸。原型2′3′cGAMP(c[G(2′,5′)pA(3′,5′)p])为宿主cGAS在病原体存在下的活化产物或dsDNA本身，且其对所有连接异构体的STING具有最高结合亲和力(Zhang等人，Molecular Cell 2013:51,226-235)。
I型干扰素(IFN)为免疫调节细胞因子，其在病毒免疫性中起关键作用。其诱导树突状细胞(DC)及巨噬细胞成熟及活化(Galluci等人，Nat Med,1999:5,1249-1255)且促进T细胞及B细胞存活、活化及分化。此外，其活化大量可抑制病毒复制的细胞内路径。I型干扰素的临床效用已由其在治疗慢性B型及C型肝炎中的有效性证明(Lin及Young,CytokineGrowth Factor Rev,2014:25,369-376)。
此外，干扰素在治疗人癌症中展示效用(Cohen等人，N Engl J Med,2005:353,2477-2490，Tsao等人，N Engl J Med,2004:351,998-1012)。其可直接抑制肿瘤细胞增殖且可与许多经批准的抗癌剂发挥协同作用。此外，I型IFN可对免疫细胞起作用以诱导抗肿瘤反应(Musella等人，Oncoimmunology2017:6:e1314424)。证实I型IFN信号传导在小鼠中的肿瘤起始的T细胞激活中为重要的，且在树突状细胞中缺乏IFN-α/β受体的动物不能排斥免疫原性肿瘤且在针对CD8+T细胞的抗原交叉呈现中具有缺陷性(Fuertes等人，J Exp Med,2011:208,2005-2016，Diamond等人，J Exp Med,2011:208:1989-2003)。与这些观测结果一致，最近已证实STING促效剂的瘤内注射可诱导小鼠中的现有肿瘤的消退，且产生能够抑制远端癌转移及提供长期存活的免疫记忆的实质性全身免疫反应(Corrales等人，Cell Rep,2015:11,1018-1030)。
据信CDN可促进细胞及体液免疫性的激活。举例而言，在动物模型中证实CDN为有效佐剂(Dubensky等人，Ther Adv Vaccines,2013:1,131-143)。
专利公开WO 2014/093936、WO 2014/189805、WO 2013/185052、US 2014/03441976、WO 2015/077354、WO 2015/185565、WO 2016/145102、WO 2017/093933、WO 2017/027646、WO 2017/027645、WO 2017/175156、WO 2017/175147、WO 2017/123657、WO 2018/013908、WO 2018/013887、WO2018/009652、WO 2018/009648及WO 2018/009466公开某些CDN及其在诱导免疫反应中的用途。
发明内容
在一方面中，本发明描述新颖的3′3′环状膦酸酯二-核苷酸及其衍生物，其结合且活化蛋白质STING且因此，刺激可诱导干扰素及其他细胞因子/趋化因子的信号转导路径。由用膦酸酯键置换磷酸酯键而产生与先前公开的CDN相比的一个优点，该膦酸酯键对由组织及体液中的磷酸二酯酶引起的水解具有抗性。此类化合物可具有作为抗病毒剂及抗癌剂的效用、充当疫苗中的佐剂或可用于治疗过敏性疾病或其他发炎性疾病。
在一个实施方式中，本发明提供式(J)化合物：
或其对映异构体或药学上可接受的盐，
其中
L1为-C(R6R7)-O-且L2为-C(R13R14)-O-，
L1为-C(R6R7)-O-且L2为-O-C(R13R14)-，
L1为-O-C(R6R7)-且L2为-C(R13R14)-O-，
L1为-C(R6R7)-K1-C(R6R7)-且L2为-C(R13R14)-K1-C(R13R14)-，
L1为-C(R6R7)-K1-C(R6R7)-且L2为-O-C(R13R14)-，
L1为-O-C(R6R7)-且L2为-C(R13R14)-K1-C(R13R14)-，
L1为-CH(OR15)-且L2为-CH(OR15)-，
L1为-CH(OR15)-且L2为-O-C(R13R14)-，或
L1为-O-C(R6R7)-且L2为-CH(OR15)-；
Y1及Y2各自独立地为-O-、-S-或-CH2-；
X1及X3各自独立地为OH、SH、OR15、SR15或N(R15)2；
X2及X4各自独立地为O或S；
R1、R5、R8及R12各自独立地为H、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR15、CON(R15)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR15、SR15或N(R15)2；
R2、R3、R4、R9、R10及R11各自独立地为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR15、SR15或N(R15)2；
R6、R7、R13及R14各自独立地为H、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR15、CON(R15)2、OR15、SR15、N(R15)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、C6-C10芳基或C2-C10杂芳基；
各R15独立地为H、-C(＝Z)R16、-C(＝Z)OR16、-C(＝Z)SR16、-C(＝Z)N(R16)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、C6-C10芳基或C2-C10杂芳基；
各R16独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、C6-C10芳基或C2-C10杂芳基；
各Z独立地为O、S或NR15；
K1为表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-或-NR15-的变体；
碱1及碱2各自独立地为：
其中
A、A1、A2、A3及A4各自独立地为H、OH、SH、F、Cl、Br、I、NH2、OR15、SR15、NHR15、N(R15)2或R16；及
其中，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C10杂环烷基、C6-C10芳基或C2-C10杂芳基在各种情况下独立地任选地经以下取代：1、2或3个-OH；-SH；-NH2；＝O；＝NH；＝S；卤素；-N3；C6-C10芳基，其任选地经1、2或3个-OH、-CN、-O(C＝O)ORB、-O(C＝O)RB或-COORB取代；未经取代的C1-C6烷基；未经取代的C1-C6烷氧基；未经取代的C1-C6烷硫基；未经取代的C1-C6烷基氨基；未经取代的C1-C6二烷基氨基；-CN；-O(C＝O)ORB；-O(C＝O)RB；或-COORB；其中RB为H或未经取代的C1-C6烷基。
本发明包括一种医药组合物，其包含式(J)的环状二核苷酸或其对映异构体或药学上可接受的盐，及药学上可接受的载剂、赋形剂和/或稀释剂。
还提供治疗或预防疾病或病症的方法，例如治疗或预防病毒感染、B型肝炎病毒感染、HIV感染、过度增生性疾病或癌症的方法，其包含向有需要的人或动物施用治疗有效量的式(J)的环状二核苷酸或其对映异构体或药学上可接受的盐，或前述物质中的任一者的医药组合物。
还提供一种增强疫苗功效的方法，其包含施用治疗有效量的式(J)的环状二核苷酸或其对映异构体或药学上可接受的盐，或前述物质中的任一者的医药组合物。
此外，本发明提供调节人或动物中的STING转接蛋白诱导I型干扰素、细胞因子和/或趋化因子(取决于STING转接蛋白)产生(例如诱导STING转接蛋白依赖性I型干扰素)的活性的方法，其包含施用治疗有效量的式(J)的环状二核苷酸或其对映异构体或药学上可接受的盐，或前述物质中的任一者的医药组合物。
具体实施方式
I.总则
本发明提供包含至少一个膦酸酯基团的新颖的3′3′环状二核苷酸，其结合于STING蛋白质且调节其活性，例如活化STING蛋白质。二核苷酸具有至少一个4′键，其为与糖连接的天然存在的磷酸亚甲酯的变异体，即天然存在的4′-CH2-O-P-。
II.定义
除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术及科学术语皆具有与如本领域技术人员通常理解相同的含义。在化学基团的前端或末端的破折号为方便起见指示与母基团的连接点；化学基团可在具有或不具有一个或多个破折号的情况下描绘而不失去其一般含义。前缀，诸如“Cu-v”或“Cu-Cv”指示后继基团具有u至v个碳原子，其中u及v为整数。举例而言，“C1-6烷基”或“C1-C6烷基”指示烷基具有1至6个碳原子。
“烷基”为线性或支化的饱和单价烃。举例而言，烷基可具有1至10个碳原子(即C1-10烷基)，或1至8个碳原子(即C1-8烷基)，或1至6个碳原子(即C1-6烷基)，或1至4个碳原子(即C1-4烷基)。烷基的实例包括(但不限于)甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3及辛基(-(CH2)7CH3)。烷基可未经取代或经取代。
“烷氧基”指基团-O-烷基，其中烷基如上文所定义。举例而言，C1-4烷氧基指具有1至4个碳的-O-烷基。
“烯基”为具有至少一个碳-碳双键的线性或支化的单价烃基。举例而言，烯基可具有2至8个碳原子(即C2-8烯基)，或2至6个碳原子(即C2-6烯基)，或2至4个碳原子(即C2-4烯基)。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)及-CH2-CH＝CH-CH3。烯基可未经取代或经取代。
“炔基”为具有至少一个碳-碳三键的线性或支化的单价烃基。举例而言，炔基可具有2至8个碳原子(即C2-8炔基)，或2至6个碳原子(即C2-6炔基)，或2至4个碳原子(即C2-4炔基)。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)及-CH2-C≡C-CH3。炔基可未经取代或经取代。
烷基氨基为-HNRb基团，其中Rb为烷基。
烷硫基为-SRb基团，其中Rb为烷基。
如本文中所使用，“卤基”或“卤素”指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)及碘(-I)。
如本文中所使用，“卤代烷基”指如本文中所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子独立地由卤基取代基置换，该卤基取代基可相同或不同。举例而言，C1-4卤代烷基为C1-4烷基，其中C1-4的一个或多个氢原子已由卤基取代基置换。卤代烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基及五氟乙基。
如本文中所使用，“芳基”指单个全碳芳环或多个稠合全碳环体系，其中至少一个环为芳族。举例而言，在某些实施方式中，芳基具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括多个具有约9至20个碳原子的稠环体系(例如，包含2、3或4个环的环体系)，其中至少一个环为芳族且其中其他环可为芳族或不为芳族(即碳环)。此类多稠环体系任选地在多稠环体系的任何碳环部分上经一个或多个(例如1、2或3个)侧氧基取代。多稠环体系的环在价数要求允许时可经由稠合、螺环及桥联键彼此连接。还应理解，当参考某一原子范围的元数的芳基(例如6-10元芳基)时，原子范围针对芳基的全部环原子。举例而言，6元芳基将包括苯基且10元芳基将包括萘基及1,2,3,4-四氢萘基。芳基的非限制性实例包括(但不限于)苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基及其类似基团。芳基可未经取代或经取代。
如本文中所使用，术语“杂芳基”指环中具有至少一个除碳以外的原子的单芳环，其中该原子选自由氧、氮及硫组成的组；“杂芳基”还包括具有至少一个此类芳环的多稠环体系，这些多稠环体系进一步描述于下文中。因此，“杂芳基”包括具有约1至6个碳原子及约1至4个选自由氧、氮及硫组成的组的杂原子的单芳环。硫及氮原子还可以氧化形式存在，其限制条件为环为芳族。例示性杂芳基环体系包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多稠环体系(例如，包含2、3或4个环的环体系)，其中如上文所定义的杂芳基与一个或多个选自杂芳基(形成例如1,8-萘啶基)、杂环(形成例如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、碳环(形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)及芳基(形成例如吲唑基)的环稠合以形成多稠环体系。因此，杂芳基(单芳环或多稠环体系)在杂芳基环内具有约1-20个碳原子及约1-6个杂原子。此类多稠环体系可任选地在稠环的碳环或杂环部分上经一个或多个(例如1、2、3或4个)侧氧基取代。多稠环体系的环在价数要求允许时可经由稠合、螺环及桥联键彼此连接。应理解，多稠环体系的各个环可相对于彼此以任何顺序连接。应理解，杂芳基或杂芳基多稠环体系的连接点可在杂芳基或杂芳基多稠环体系的任何适合的原子处，包括碳原子及杂原子(例如，氮)。还应理解，当参考某一原子范围的元数的杂芳基(例如5至10元杂芳基)时，原子范围针对杂芳基的全部环原子且包括碳原子及杂原子。举例而言，5元杂芳基将包括噻唑基且10元杂芳基将包括喹啉基。例示性杂芳基包括(但不限于)吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮及三唑基。杂芳基可未经取代或经取代。
“环烷基”指具有3至20个环碳原子(即C3-20环烷基)，例如3至12个环原子，例如3至10个环原子，或3至8个环原子，或3至6个环原子，或3至5个环原子，或3至4个环原子的单饱和或部分不饱和全碳环。术语“环烷基”还包括多稠合、饱和及部分不饱和全碳环体系(例如包含2、3或4个碳环的环体系)。因此，环烷基包括多环碳环，诸如双环碳环(例如，具有约6至12个环碳原子的双环碳环，诸如双环[3.1.0]己烷及双环[2.1.1]己烷)，及多环碳环(例如具有多达约20个环碳原子的三环及四环碳环)。多稠环体系的环在价数要求允许时可经由稠合、螺环及桥联键彼此连接。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基及1-环己-3-烯基。环烷基可未经取代或经取代。
如本文中所使用，“杂环基”或“杂环”或“杂环烷基”指单饱和或部分不饱和非芳环或非芳族多环体系，其在环中具有至少一个杂原子(即至少一个选自氧、氮及硫的环杂原子)。除非另外说明，否则杂环基具有3至约20个环原子，例如3至12个环原子，例如3至10个环原子，或3至8个环原子，或3至6个环原子，或3至5个环原子，或4至6个环原子，或4至5个环原子。因此，该术语包括在环中具有约1至6个环碳原子及约1至3个选自由氧、氮及硫组成的组的环杂原子的单饱和或部分不饱和环(例如3、4、5、6或7元环)。多稠环(例如双环杂环基)体系的环在价数要求允许时可经由稠合、螺环及桥联键彼此连接。杂环包括(但不限于)氮杂环丁烷、氮丙啶、咪唑啶、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑啶、哌啶、吡咯啶、吡咯啶酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、奎宁环、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、6-噁-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基、2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、4-氮杂螺[2.4]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基及其类似物。杂环基可未经取代或经取代。
如本文中所使用，“侧氧基”指＝O。
如本文中所使用，“经取代”指经一个或多个(例如1、2、3或4个或更多个)选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-SH、-NH2、＝O、＝NH、＝S、≡N卤素、-N3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、-CN、-O(C＝O)ORB、-O(C＝O)RB及-COORB，其中RB为氢或C1至C6烷基。
“本发明的化合物”包括本文所公开的化合物，例如本发明的化合物包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物，包括实例的化合物。
如本文中所使用，“治疗”指用于获得有利或所期望结果的方法。出于本发明的目的，有利或所期望结果包括(但不限于)症状缓解和/或症状程度减轻和/或预防与疾病或病状相关的症状的恶化。在一个实施方式中，“治疗”包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或病状(例如，减少由疾病或病状引起的一种或多种症状，和/或降低疾病或病状的程度)；b)减缓或遏制与疾病或病状相关的一种或多种症状的发展(例如使疾病或病状稳定、推迟疾病或病状的恶化或进展)；及c)缓解疾病或病状，例如使临床症状消退、改善疾病病况、推迟疾病进展、提高生活质量和/或延长存活期。
如本文中所使用，“推迟”意谓推迟、阻碍、减缓、扼止、稳定和/或延迟疾病或病状的发展。视疾病病史和/或所治疗的个体而定，此推迟可具有不同时间长度。如对本领域技术人员明显的是，足够或显著推迟可实际上涵盖预防，从而使个体不出现疾病或病状。
如本文中所使用，“防止”或“预防”指防止疾病或病症发作以使得疾病的临床症状不发展的疗法。因此，“预防”指在对象中可检测到疾病病征之前向对象施用疗法(例如施用治疗物质，例如在对象中不存在可检测的癌症(例如肝细胞癌)的情况下向对象施用治疗物质)。对象可为具有发展疾病或病症的风险的个体，诸如具有已知与疾病或病症的发展或发作相关的一种或多种风险因素的个体。因此，在某些实施方式中，术语“预防癌症”指向不具有可检测的癌症的对象施用抗癌治疗物质。应理解，使用抗癌预防性疗法的对象可为具有发展癌症的风险的个体。还应理解，预防不需要100％成功率。在一些实例中，预防可理解为降低癌症风险，而非完全消除癌症发生。
在某些实施方式中，术语“预防HBV感染”指向不具有可检测的HBV感染的对象施用抗HBV治疗物质。应理解，抗HBV预防性疗法的对象可为具有感染HBV病毒的风险的个体。还应理解，预防不需要100％成功率。在一些实例中，预防可理解为降低感染风险，而非完全消除感染发生。
如本文中所使用，“调节”蛋白质(例如STING转接蛋白)的活性指改变活性使得活性增加或降低。在一些实施方式中，调节可增加活性。
如本文所使用，术语“病毒感染”描述一种患病状态，其中病毒侵入健康细胞，使用细胞的生殖机器倍增或复制且最终溶解细胞，从而引起细胞死亡，释放病毒粒子及通过新产生的后代病毒感染其他细胞。由某些病毒引起的潜在感染还为病毒感染的可能结果。
如本文所使用，术语“增强”指由向动物或人施用治疗学上有效剂量的本发明的化合物而引起的有效剂量的疫苗的免疫原性活性的任何形式的增加，例如式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的环状二核苷酸，其中所述化合物在向同一动物或人施用有效剂量的疫苗之前的任何时间、同时或之后立即施用。
如本文中所使用，“动物”指非人哺乳动物，例如家畜，诸如猪、牛、马、狗、猫、大鼠或小鼠，或非人灵长类动物，诸如食蟹猕猴或黑猩猩。
如本文中所使用，“具有风险的个体”指具有发展所治疗的病状的风险的个体。“具有风险”的个体可患有或可不患有可检测的疾病或病状，且在本文中所描述的方法治疗之前可显示或可不显示可检测的疾病。“具有风险”指示个体具有一种或多种所谓的风险因素，其为与疾病或病状的发展相关的可测量参数且为本领域中已知的。具有这些风险因素中的一者或多者的个体比不具有这些风险因素的个体具有更高的发展疾病或病状的机率。
如本文中所使用，“治疗有效量”或“有效量”指可有效地引发所期望生物学或医学反应的量，包括在向对象施用以用于治疗疾病时足以实现此类疾病治疗的化合物的量。有效量将视化合物、所治疗的对象的疾病及其严重程度以及年龄、体重等而变化。有效量可包括一系列量。如本领域中所理解，有效量可为一个或多个剂量，即可能需要单次剂量或多次剂量以实现所期望治疗终点。因此，在施用一种或多种治疗剂的情形下可考虑“有效量”，且若与一种或多种其他药剂结合可获得或已获得理想或有利的结果，则单一药剂可视为以有效量施用。任何共同施用的化合物的适合剂量可任选地因化合物的组合作用(例如，加成或协同作用)而降低。
在一些实施方式中，本文中提供的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量可(i)降低患病细胞的数目；(ii)减小肿瘤尺寸；(iii)在一定程度上抑制、扼止、减缓且优选地停止患病细胞浸润至周边器官中；(iv)抑制(例如在一定程度上减缓且优选地停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或推迟肿瘤的出现和/或复发；和/或(vii)在一定程度上缓解一种或多种与癌症或过度增生性疾病相关联的症状。在一些实施方式中，治疗有效量足以改善、缓和、减轻和/或推迟癌症或过度增生性疾病的一种或多种症状。
“药学上可接受的赋形剂”包括(但不限于)任何佐剂、载剂、赋形剂、滑动剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、界面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂，其已由美国食品与药物管理局(the United States Food andDrug Administration)批准为可接受用于人或家畜。
如本文中所使用，“共同施用”指在施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的化合物，举例而言，在施用一种或多种其他治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文所公开的化合物。举例而言，在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本发明的化合物，接着在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。或者，在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，接着在数秒或数分钟内施用单位剂量的本发明的化合物。在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本发明的化合物，接着在数小时(例如1-12小时)之后施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，接着在数小时(例如1-12小时)之后施用单位剂量的本发明的化合物。本文所公开的化合物与一种或多种其他治疗剂的共同施用通常指同时或依序施用本文所公开的化合物及一种或多种其他治疗剂，使得对象体内存在治疗有效量的每种药剂。
还提供本文中所描述的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、互变异构形式、多晶型及前药。“药学上可接受”或“生理学上可接受”指化合物、盐、组合物、剂型及其他物质适用于制备适用于兽医学或人医药用途的医药组合物。
本文中所描述的化合物可制备和/或调配为药学上可接受的盐或在适当时制备和/或调配为游离碱。药学上可接受的盐为具有所期望游离碱的药理学活性的化合物的游离碱形式的无毒性盐。这些盐可来源于无机或有机酸或碱。举例而言，含有碱性氮的化合物可通过使该化合物与无机酸或有机酸接触而制备为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸单氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐及扁桃酸盐。其他适合的药学上可接受的盐的清单见于Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Wiliams and Wilkins,宾夕法尼亚州费城,2006中。
本文所公开的化合物的“药学上可接受的盐”的实例还包括来源于适合的碱的盐，该碱诸如碱金属(例如钠、钾)、碱土金属(例如镁)、铵及NX4 +(其中X为C1-C4烷基)。还包括碱加成盐，诸如钠盐或钾盐。
还提供本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物，其中连接至碳原子的1至n个氢原子可由氘原子或D置换，其中n为分子中的氢原子的数目。如本领域中已知，氘原子为氢原子的非放射性同位素。此类化合物可增加抗代谢性，且因此当向哺乳动物施用时，可适用于延长本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的半衰期。参见例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of DrugMetabolism”,Trends Pharmacol.Sci.,5(12):524-527(1984)。通过本领域中熟知的手段合成此类化合物，例如通过使用其中一个或多个氢原子已由氘置换的起始物质。
可并入所公开的化合物中的同位素的实例还包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I及125I。用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O及13N)进行的取代适用于正电子发射断层摄影术(PET)研究，以检验基质受体占用率。通常可使用适合的经同位素标记的试剂代替先前使用的未经标记的试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与如下文阐述的实例中所描述类似的方法制备经同位素标记的式(I)化合物。
本文所公开的实施方式的化合物或其药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，且可因此产生对映异构体、非对映异构体及其他立体异构形式，该等立体异构形式可在绝对立体化学方面针对氨基酸定义为(R)-或(S)-或(D)-或(L)-。本发明意欲包括所有此类可能的异构体，以及其外消旋及光学纯形式。光学活性(+)及(-)、(R)-及(S)-或(D)-及(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术(例如层析及分步结晶)来解析。用于制备/分离各个对映异构体的常规技术包括自适合的光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高压液相层析(HPLC)对外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)进行解析。当本文中所描述的化合物含有烯烃双键或其他几何不对称中心时且除非另外规定，否则意欲化合物包括E及Z几何异构体。同样，还意欲包括所有互变异构形式。在化合物以其对掌性形式表示时，应理解，实施方式涵盖(但不限于)特定非对映异构性或对映异构性富集形式。在未指定但存在手性时，应理解，实施方式针对特定非对映异构性或对映异构性富集形式；或此类化合物的外消旋或非外消旋混合物。如本文中所使用，“非外消旋混合物”为比率不为1:1的立体异构体的混合物。
如本文中所使用，“立体异构体”指由相同键所键结的相同原子构成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物且包括“对映异构体”，对映异构体指分子彼此间为不可重叠的镜像的两种立体异构体。
如本文中所使用，“互变异构体”指质子自分子的一个原子转移至同一分子的另一原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
如本文中所使用，“溶剂合物”指溶剂与化合物的相互相用的产物。还提供本文中所描述的化合物的盐的溶剂合物。还提供本文中所描述的化合物的水合物。
如本文中所使用，“水合物”指与一个或多个水分子以化学方式缔合的本发明的化合物。
如本文中所使用，“前药”指药物的衍生物，其在施用人体时根据一些化学或酶促路径转化成母体药物。在一些实施方式中，前药为药物的生物学上非活性衍生物，其在向人体施用时，根据一些化学或酶促路径转化成生物学上活性母体药物。膦酸盐及磷酸盐的前药为本领域中已知的。可与本发明的化合物一起使用的例示性前药包括酯，诸如烷基(例如甲基或乙基)、苯甲基(例如经4-OAc或4-OMe取代的苯甲基)、酰氧基烷基(例如特戊酰氧甲基(POM))、烷氧基羰氧基烷基(例如异丙氧基羰氧基甲基(POC))、S-酰基硫烷基(例如S-酰基-2-硫基乙基(SATE)，诸如S-特戊酰基-2-硫基乙基)、类固醇(例如胆固醇基)、甘油脂肪醇(例如-CH2OCH2(CH2)14CH3)酯及酰胺化物，诸如酰胺化氨基酸(例如酰胺化丙胺酸O-烷基酯)。
III.化合物
在一方面中，本发明提供式(J)化合物，即环状二核苷酸：
或其区位异构体、对映异构体或药学上可接受的盐，
其中
L1为-C(R6R7)-O-且L2为-C(R13R14)-O-，
L1为-C(R6R7)-O-且L2为-O-C(R13R14)-，
L1为-O-C(R6R7)-且L2为-C(R13R14)-O-，
L1为-C(R6R7)-K1-C(R6R7)-且L2为-C(R13R14)-K1-C(R13R14)-，
L1为-C(R6R7)-K1-C(R6R7)-且L2为-O-C(R13R14)-，
L1为-O-C(R6R7)-且L2为-C(R13R14)-K1-C(R13R14)-，
L1为-CH(OR15)-且L2为-CH(OR15)-，
L1为-CH(OR15)-且L2为-O-C(R13R14)-，或
L1为-O-C(R6R7)-且L2为-CH(OR15)-；
Y1及Y2各自独立地为-O-、-S-或-CH2-；
X1及X3各自独立地为OH、SH、OR15、SR15或N(R15)2；
X2及X4各自独立地为O或S；
R1、R5、R8及R12各自独立地为H、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR15、CON(R15)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR15、SR15或N(R15)2；
R2、R3、R4、R9、R10及R11各自独立地为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR15、SR15或N(R15)2；
R6、R7、R13及R14各自独立地为H、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR15、CON(R15)2、OR15、SR15、N(R15)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、C6-C10芳基或C2-C10杂芳基；
各R15独立地为H、-C(＝Z)R16、-C(＝Z)OR16、-C(＝Z)SR16、-C(＝Z)N(R16)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、C6-C10芳基或C2-C10杂芳基；
各R16独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、C6-C10芳基或C2-C10杂芳基；
各Z独立地为O、S或NR15；
K1为表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-或-NR15-的变体；
碱1及碱2各自独立地为：
其中
A、A1、A2、A3及A4各自独立地为H、OH、SH、F、Cl、Br、I、NH2、OR15、SR15、NHR15、N(R15)2或R16；及
其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C10杂环烷基、C6-C10芳基或C2-C10杂芳基在各种情况下独立地任选地经以下取代：1、2或3个-OH；-SH；-NH2；＝O；＝NH；＝S；卤素；-N3；C6-C10芳基，其任选地经1、2或3个-OH、-CN、-O(C＝O)ORB、-O(C＝O)RB或-COORB取代；未经取代的C1-C6烷基；未经取代的C1-C6烷氧基；未经取代的C1-C6烷硫基；未经取代的C1-C6烷基氨基；未经取代的C1-C6二烷基氨基；-CN；-O(C＝O)ORB；-O(C＝O)RB；或-COORB；其中RB为H或未经取代的C1-C6烷基。
在一些实施方式中，化合物为式(J)化合物，或其对映异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(J)化合物具有式(IIa)的结构：
或其对映异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(J)化合物具有式(I)的结构：
或其对映异构体或药学上可接受的盐。
在式(J)和/或(I)的化合物的一些实施方式中，
L1为-C(R6R7)-O-而L2为-C(R13R14)-O-或-O-C(R13R14)-；
或
L1为-C(R6R7)-K1-C(R6R7)-而L2为-C(R13R14)-K1-C(R13R14)-或-O-C(R13R14)-；
或
L1为-CH(OR15)-而L2为-CH(OR15)-或-O-C(R13R14)-；
Y1及Y2各自独立地选自由以下组成的组：-O-、-S-及-CH2-；
X1及X3各自独立地选自由以下组成的组：OH、SH、OR15、SR15及N(R15)2；
X2及X4各自独立地选自由以下组成的组：O及S；
R1、R5、R8及R12各自独立地选自由以下组成的组：H、CH2F、CHF2、CF3、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR15、CON(R15)2、CH2OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6经取代的烷基、C2-C6经取代的烯基、C2-C6经取代的炔基、OR15、SR15及N(R15)2；
R2、R3、R4、R9、R10及R11各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、F、CI、Br、I、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6经取代的烷基、C2-C6经取代的烯基、C2-C6经取代的炔基、OR15、SR15及N(R15)2；
R6、R7、R13及R14各自独立地选自由以下组成的组：H、CH2F、CHF2、CF3、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR15、CON(R15)2、CH2OH、CH2N3、OR15、SR15、N(R15)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6经取代的烷基、C2-C6经取代的烯基、C2-C6经取代的炔基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C10经取代的杂环烷基、C2-C10芳基、C2-C10经取代的芳基、C2-C10杂芳基及C2-C10经取代的杂芳基；
各R15独立地选自由以下组成的组：H、-C(＝Z)R16、-C(＝Z)OR16、-C(＝Z)SR16、-C(＝Z)N(R16)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6经取代的烷基、C2-C6经取代的烯基、C2-C6经取代的炔基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C10经取代的杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10经取代的芳基、C2-C10杂芳基及C2-C10经取代的杂芳基；
各R16独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6经取代的烷基、C2-C6经取代的烯基、C2-C6经取代的炔基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C10经取代的杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10经取代的芳基、C2-C10杂芳基及C2-C10经取代的杂芳基；
各Z独立地选自由以下组成的组：O、S及NR15；
K1是选自由以下组成的组的变体：-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-、-NH-及-NR15-；
碱1及碱2各自独立地选自由以下组成的组：
其中
A、A1、A2、A3及A4各自独立地为H、OH、SH、F、Cl、Br、I、NH2、OR15、SR15、NHR15、N(R15)2或R16。
在式(I)化合物的一些实施方式中，烷基为线性或支化的C1至C6、优选C2至C6烃链；例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、特戊基、正戊基、正己基及其类似物，其未经取代或经一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-SH、-NH2、＝O、＝NH、＝S、≡N、卤素、-N3、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、C1至C6烷基氨基、C1至C6二烷基氨基、-CN及-COORp，其中Rp为氢或C1至C6烷基。
在式(I)化合物的一些实施方式中，烯基为含有至少一个双键的线性或支化的C2至C6烃链，例如乙烯基、烯丙基、2-丁炔基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基及其类似物；其中烯基可经一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-SH、-NH2、＝O、＝NH、＝S、≡N、卤素、-N3、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、C1至C6烷基氨基、C1至C6二烷基氨基、-CN及-COORp，其中Rp为氢或C1至C6烷基。
在式(I)化合物的一些实施方式中，炔基为含有至少一个三键的线性或支化的C2至C6烃链，且可任选地还含有双键；例如乙炔基或丙炔基，其中炔基可经一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-SH、-NH2、＝O、＝NH、＝S、≡N、卤素、-N3、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、C1至C6烷基氨基、C1至C6二烷基氨基、-CN及-COORp，其中Rp为氢或C1至C6烷基。
在式(I)化合物的一些实施方式中，环烷基为优选具有3至9个碳原子的环烃链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；任选地地，其可呈稠环或桥联环形式。
在式(I)化合物的一些实施方式中，杂环或杂环基或杂环烷基为满足以下条件的烃基：其含有2至10个、优选4至10个碳原子及至少一个杂原子、优选一个至两个选自由O、S、N组成的组的杂原子，且含有至少一个具有3至12个环成员及1至4个选自N、O及S的杂原子的饱和或部分不饱和环体系。在一些实施方式中，其他杂原子也可适用，包括(但不限于)B、Al、Si及P。在一些实施方式中，杂原子还可氧化，诸如(但不限于)-S(O)-及-S(O)2-。在一些实施方式中，杂环烷基可包括任何数目的环原子，诸如3至6个、4至6个、5至6个、3至8个、4至8个、5至8个、6至8个、3至9个、3至10个、3至11个或3至12个环成员。杂环烷基中可包括任何适合数目的杂原子，诸如1、2、3或4个、或1至2个、1至3个、1至4个、2至3个、2至4个或3至4个。在一些实施方式中，杂环烷基可包括诸如氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯啶、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、奎宁环、吡唑啶、咪唑啶、哌嗪(1,2-异构体、1,3-异构体及1,4-异构体)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、噁烷(四氢哌喃)、氧杂环庚烷、环硫乙烷、硫杂环丁烷、硫杂环戊烷(四氢噻吩)、硫化环戊烷(四氢硫代哌喃)、噁唑啶、异噁唑啶、噻唑烷、异噻唑啶、二氧杂环戊烷、二硫杂环戊烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷或二硫化环戊烷的基团。在一些实施方式中，杂环烷基还可与芳环或非芳环体系稠合以形成成员，包括(但不限于)吲哚啉。在一些实施方式中，杂环烷基可进一步经一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-N3、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、C1至C6烷基氨基、C1至C6二烷基氨基、-CN、-CRp＝O及-COORp，其中Rp为氢或C1至C6烷基。
在式(I)化合物的一些实施方式中，烷氧基为-ORa基团，其中Ra为C1-C4烷基。
在式(I)化合物的一些实施方式中，烷基氨基为-HNRb基团，其中Rb为C1-C4烷基。
在式(I)化合物的一些实施方式中，烷硫基为-SRb基团，其中Rb为C1-C4烷基。
在式(I)化合物的一些实施方式中，芳基为含有6至10个碳原子且含有至少一个芳环的烃基，该至少一个芳环可经一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：OH、-SH、-NH2、卤素、-N3、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、C1至C6烷基氨基、C1至C6二烷基氨基、-CN、-CRp＝O及-COORp，其中Rp为氢或C1至C6烷基。
在式(I)化合物的一些实施方式中，杂芳基为满足以下条件的烃基：其含有2至10个、优选4至10个碳原子，及至少一个杂原子、优选一个至两个选自由O、S、N组成的组的杂原子，且含有至少一个芳环。在一些实施方式中，杂芳基可进一步经一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-N3、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、C1至C6烷基氨基、C1至C6二烷基氨基、-CN、-CRp＝O及-COORp，其中Rp为氢或C1至C6烷基。在某些实施方式中，杂芳基选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噻唑、噁唑、吲哚及吡啶的组。
在式(J)和/或(I)的化合物的一些实施方式中，R1、R2、R3、R5、R8、R9、R11及R12各自独立地为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、N3或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R1、R2、R3、R5、R8、R9、R11及R12各自独立地为H、OH、F、CN或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R1、R2、R3、R5、R8、R9、R11及R12各自独立地为H、CN或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R1、R2、R3、R5、R8、R9、R11及R12各自为H。
在式(J)和/或(I)的化合物的一些实施方式中，Y1及Y2各自独立地为-CH2-或-O-。在一些实施方式中，Y1为-CH2-且Y2为-O-。在一些实施方式中，Y1及Y2各自为-O-。
在式(J)和/或(I)的化合物的一些实施方式中，X1及X3各自独立地为OR15或SH。在一些实施方式中，X1及X3各自独立地为OR15。在一些实施方式中，R15为任选地经1个或2个-O(C＝O)ORB；-O(C＝O)RB；或-COORB取代的C1-C6烷基，举例而言，R15可为经-O(C＝O)ORB取代的C1-C6烷基。在一些实施方式中，RB为C1-C6烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、仲己基或叔己基。在一些实施方式中，X1及X3各自为OR15，其中R15为经-O(C＝O)RB取代的CH2，其中RB为叔丁基。在一些实施方式中，X1及X3各自为OR15，其中R15为经-O(C＝O)ORB取代的CH2，其中RB为异丙基。在一些实施方式中，X1为OH或SH，且X3为OH。在一些实施方式中，X1及X3各自为OH。在一些实施方式中，X1为SH且X3为OH。
在式(J)和/或(I)的化合物的一些实施方式中，X2及X4各自为O。
在一些实施方式中，式(J)、(I)和/或(IIa)的化合物具有式(Ia)的结构：
或其对映异构体或药学上可接受的盐。
如式(J)、(I)、(Ia)和/或(IIa)中所描绘，L1及L2中原子的连接是自左至右阅读。举例而言，在式(IIa)化合物中，当L2为-O-C(R13R14)-时，氧原子连接至磷原子且-C(R13R14)-中的碳连接至四氢呋喃环，与当L2为-C(R13R14)-O-时不同，其中氧原子连接至四氢呋喃环且-C(R13R14)-中的碳连接至磷原子。
在式(J)、(I)、(Ia)和/或(IIa)的化合物的一些实施方式中，L1及L2各自独立地为-CH(OR15)-、-C(R6R7)-O-、-O-C(R6R7)-或-C(R6R7)-K1-C(R6R7)-，其中L1及L2中的至少一者为-CH(OR15)、-C(R6R7)-O-或-C(R6R7)-K1-C(R6R7)-。在一些实施方式中，L1及L2各自独立地为-CH(OR15)-、-C(R6R7)-O-、-O-C(R6R7)-或-C(R6R7)-K1-C(R6R7)-，其中L1及L2中的至少一者不为-O-CH2-。在一些实施方式中，L1及L2各自独立地为-C(R6R7)-O-、-O-C(R6R7)-或-C(R6R7)-K1-C(R6R7)-，其中L1及L2中的至少一者为-C(R6R7)-O-或-C(R6R7)-K1-C(R6R7)-。在一些实施方式中，L1为-C(R6R7)-O-且L2为-C(R13R14)-O-，L1为-C(R6R7)-O-且L2为-O-C(R13R14)-，L1为-O-C(R6R7)-且L2为-C(R13R14)-O-，L1为-C(R6R7)-K1-C(R6R7)-且L2为-C(R13R14)-K1-C(R13R14)-，L1为-C(R6R7)-K1-C(R6R7)-且L2为-O-C(R13R14)-，或L1为-O-C(R6R7)-且L2为-C(R13R14)-K1-C(R13R14)-。在一些实施方式中，L1为-C(R6R7)-O-且L2为-C(R13R14)-O-，L1为-C(R6R7)-O-且L2为-O-C(R13R14)-，L1为-O-C(R6R7)-且L2为-C(R13R14)-O-，L1为-C(R6R7)-K1-C(R6R7)-且L2为-C(R13R14)-K1-C(R13R14)-，L1为-C(R6R7)-K1-C(R6R7)-且L2为-O-C(R13R14)-，或L1为-O-C(R6R7)-且L2为-C(R6R7)-K1-C(R6R7)-。在一些实施方式中，L1为-C(R6R7)-O-且L2为-C(R13R14)-O-，L1为-C(R6R7)-O-且L2为-O-C(R13R14)-，L1为-O-C(R6R7)-且L2为-C(R13R14)-O-，或L1为-C(R6R7)-K1-C(R6R7)-且L2为-O-C(R13R14)-。在一些实施方式中，L1为-C(R6R7)-O-且L2为-O-C(R13R14)-或-C(R13R14)-O-。在一些实施方式中，L1为-C(R6R7)-O-且L2为-O-C(R13R14)-，或L1为-O-C(R6R7)-且L2为-C(R13R14)-O-。在一些实施方式中，L1为-C(R6R7)-O-且L2为-O-C(R13R14)-。在一些实施方式中，L1为-O-C(R6R7)-且L2为-C(R13R14)-O-。在一些实施方式中，L1及L2中的至少一者不为-O-CH2-。
在式(J)、(I)、(Ia)和/或(IIa)的化合物的一些实施方式中，K1为-O-。
在一些实施方式中，式(J)、(I)、(Ia)和/或(IIa)的化合物具有式(IIIa)的结构：
或其对映异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)和/或(IIIa)的化合物具有式(IVa)的结构：
或其对映异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(J)、(I)、(Ia)和/或(IIa)的化合物具有式(IIIb)的结构：
或其对映异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)和/或(IIIb)的化合物具有式(IVb)的结构：
或其对映异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(J)、(I)、(Ia)和/或(IIa)的化合物具有式(IIIc)的结构：
或其对映异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)和/或(IIIc)的化合物具有式(IVc)的结构：
/>
或其对映异构体或药学上可接受的盐。
在式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物的一些实施方式中，R6及R7各自独立地为H、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR15、CON(R15)2、OR15、SR15、N(R15)2或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R6及R7各自独立地为H、CN、F、Cl、COOR15、CON(R15)2、OR15、SR15、N(R15)2或C1-C6烷基，其中各R15独立地为H或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R6及R7各自独立地为H、CN、N3、F、Cl、Br、I、CH2OH或CH2N3。在一些实施方式中，R6及R7各自独立地为H或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R6及R7各自为H。
在式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物的一些实施方式中，R6、R7、R13及R14各自独立地为H、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR15、CON(R15)2、OR15、SR15、N(R15)2或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R6、R7、R13及R14各自独立地为H、CN、F、Cl、COOR15、CON(R15)2、OR15、SR15、N(R15)2或C1-C6烷基，其中各R15独立地为H或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R6、R7、R13及R14各自独立地为H、CN、N3、F、Cl、Br、I、CH2OH或CH2N3。在一些实施方式中，R6、R7、R13及R14各自独立地为H或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R6、R7、R13为R14各自为H。
在式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物的一些实施方式中，R10为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、N3或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R10为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、N3、OR15、SR15或N(R15)2。在一些实施方式中，R10为H、OH、F、CN、N3、OR15、SR15或N(R15)2。在一些实施方式中，R10为H、OH、F、CN、OR15、SR15或N(R15)2，其中R15各自独立地为H或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R10为H、OH、F、Cl、CN或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R10为H、OH或F。在一些实施方式中，R10为H。在一些实施方式中，R10为OH。在一些实施方式中，R10为F。
在式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物的一些实施方式中，R4为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、N3或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R4为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、N3、OR15、SR15或N(R15)2。在一些实施方式中，R4为H、OH、F、CN、N3、OR15、SR15或N(R15)2。在一些实施方式中，R4为H、OH、F、CN、OR15、SR15或N(R15)2，其中R15各自独立地为H或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R4为H、OH、F、Cl、CN或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R4为H、OH或F。在一些实施方式中，R4为H。在一些实施方式中，R4为OH。在一些实施方式中，R4为F。
在式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物的一些实施方式中，R4及R10各自独立地为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、N3或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R4及R10各自独立地为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、N3、OR15、SR15或N(R15)2。在一些实施方式中，R4及R10各自独立地为H、OH、F、CN、N3、OR15、SR15或N(R15)2。在一些实施方式中，R4及R10各自独立地为H、OH、F、CN、OR15、SR15或N(R15)2，其中R15各自独立地为H或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R4及R10各自独立地为H、OH、F或CN。在一些实施方式中，R4及R10各自独立地为H、OH或F。在一些实施方式中，R4为OH，且R10为H、OH或F。在一些实施方式中，R4及R10各自独立地为H或OH。在一些实施方式中，R4及R10各自独立地为OH或F。在一些实施方式中，R4及R10各自为OH。在一些实施方式中，R4为H，且R10为OH。在一些实施方式中，R4为OH，且R10为H。在一些实施方式中，R4为OH，且R10为F。
在式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物的一些实施方式中，R15为H、-C(＝Z)R16、-C(＝Z)OR16、-C(＝Z)SR16、-C(＝Z)N(R16)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基。在一些实施方式中，R15为H、-C(＝Z)R16、-C(＝Z)OR16、-C(＝Z)SR16、-C(＝Z)N(R16)2或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R15为H、-C(＝Z)R16、-C(＝Z)OR16、-C(＝Z)N(R16)2或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R15为H、-C(＝Z)OR16或C1-C6烷基，其任选地经C6-C10芳基取代，该芳基任选地经以下取代：
1、2或3个-OH、-CN、-O(C＝O)ORB、-O(C＝O)RB或-COORB，其中RB为未经取代的C1-C6烷基。在一些实施方式中，R15为任选地经1个或2个-O(C＝O)ORB；-O(C＝O)RB；或-COORB取代的C1-C6烷基，举例而言，R15可为经-O(C＝O)ORB取代的C1-C6烷基。在一些实施方式中，RB为C1-C6烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、仲己基或叔己基。
在式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物的一些实施方式中，R16为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、C6-C10芳基或C2-C10杂芳基。在一些实施方式中，R16为C1-C6烷基、C6-C10芳基或C2-C10杂芳基，其各自任选地经以下取代：1、2或3个-OH、-CN、-O(C＝O)ORB、-O(C＝O)RB或-COORB，其中RB为未经取代的C1-C6烷基。
在式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物的一些实施方式中，碱1及碱2各自独立地为：
其中
A、A1、A2、A3及A4各自独立地为H、OH、SH、F、Cl、Br、I、NH2、OR15、SR15、NHR15、N(R15)2或R16。
在一些实施方式中，碱1及碱2各自独立地为：
其中
A、A1、A2、A3及A4各自独立地为H、OH、SH、F、Cl、Br、I、NH2、OR15、SR15、NHR15、N(R15)2或R16。
在一些实施方式中，碱1及碱2各自独立地为：
在一些实施方式中，碱1及碱2各自独立地为：
在一些实施方式中，碱1为：
且碱2为：
在一些实施方式中，碱1为：
且碱2为
在一些实施方式中，碱1为
且碱2为：
/>
在一些实施方式中，碱1为
且碱2为
在一些实施方式中，碱1为
且碱2为
在式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物的一些实施方式中，化合物具有以下结构：
/>
/>
/>
/>
或其对映异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物具有以下结构：
在一些实施方式中，式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物具有以下结构：
在一些实施方式中，式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物具有以下结构：
在一些实施方式中，式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物具有以下结构：
在一些实施方式中，式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物具有以下结构：
IV.组合物
在某些实施方式中，本发明提供一种医药组合物，其包含本发明的化合物(例如式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方式中，医药组合物包含一种或多种其他治疗剂，如下文更充分阐述。
包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐的医药组合物可用可根据常规实践选择的一种或多种药学上可接受的赋形剂制备。片剂可含有包括助流剂、填充剂、黏合剂及其类似物的赋形剂。水性组合物可以无菌形式制备，且在意欲用于通过除经口施用以外的途径进行递送时一般可为等张的。所有组合物可任选地含有赋形剂，诸如Rowe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版,American Pharmacists Association,2009中所阐述的赋形剂。赋形剂包括抗坏血酸及其他抗氧化剂、螯合剂(诸如EDTA)、碳水化合物(诸如糊精)、羟烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸及其类似物。在某些实施方式中，组合物以固体剂型提供，包括固体口服剂型。
组合物包括适用于各种施用途径，包括口服施用的组合物。组合物可以单位剂型存在，且可通过药剂学领域中熟知的任何方法制备。此类方法包括使活性成分(例如本发明的化合物或其药学上的盐)与一种或多种药学上可接受的赋形剂缔合的步骤。组合物可通过使活性成分与液体赋形剂或细粉状固体赋形剂或其两者均匀且紧密地缔合，且随后视需要使产物成形来制备。技术及调配物通常可见于Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,第21版,Lippincott Wiliams and Wilkins,宾夕法尼亚州费城,2006中。
本文中所描述的适用于口服施用的组合物可以离散单元(单位剂型)形式存在，包括(但不限于)胶囊、药囊或片剂，其各自含有预定量的活性成分。在一个实施方式中，医药组合物为片剂。
本文所公开的医药组合物包含一种或多种本文所公开的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂及任选地选用的其他治疗剂。含有活性成分的医药组合物可呈适用于所欲施用方法的任何形式。当用于例如口服使用时，可制备片剂、糖衣锭、口含锭、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。可根据制造医药组合物的领域中已知的任何方法制备意欲用于口服使用的组合物，且此类组合物可含有一种或多种赋形剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂，以便提供可口的制剂。含有与药学上可接受的无毒赋形剂掺合的活性成分的片剂为可接受的，这些赋形剂适用于制造片剂。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、单水合乳糖、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂及崩解剂，诸如玉米淀粉或褐藻酸；黏合剂，诸如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可未经包覆或可通过已知技术(包括微囊封装)包覆以推迟在胃肠道中的崩解及吸收，且因此提供较长时段的持续作用。举例而言，可单独或伴随蜡使用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的时间延迟材料。
可与非活性成分组合以产生剂型的活性成分的量可视所欲治疗对象及特定施用模式而变化。举例而言，在一些实施方式中，向人经口施用的剂型可含有约1至1000mg活性物质，该活性物质与适当且适宜量的药学上可接受的赋形剂一起调配。在某些实施方式中，药学上可接受的赋形剂的范围为总组合物的约5％至约95％(重量:重量)。
在某些实施方式中，包含本发明的化合物(例如式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物)或其呈一种变化形式的药学上可接受的盐的组合物不含可影响活性成分代谢速率的试剂。因此，应理解，包含本发明的化合物的组合物在一方面中不包含将影响(例如减缓、阻碍或扼止)本发明的化合物或与本发明的化合物分开、依序或同时施用的任何其他活性成分的代谢的试剂。还应理解，本文中详细描述的任何方法、套组、制品及其类似物在一方面中不包含将影响(例如减缓、阻碍或扼止)本发明的化合物或与本发明的化合物分开、依序或同时施用的任何其他活性成分的代谢的试剂。
本发明还包括如上文所描述的医药组合物用于调节STING蛋白质活性以诱导I型干扰素、细胞因子或趋化因子的STING依赖性产生的用途。
本发明还包括如上文所描述的医药组合物用于治疗或预防病毒感染、由B型肝炎病毒、HIV引起的感染、过度增生性疾病或癌症的用途。
在一些实施方式中，上文所描述的医药组合物用于人或动物。
本发明还包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物，其作为药学上可接受的组合物的单一活性成分施用，该药学上可接受的组合物可通过本领域中已知的常规方法制备，例如通过使活性成分与药学上可接受的治疗学上的惰性有机和/或无机载剂或赋形剂结合或通过与其混合。
在一方面中，本发明提供式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物作为第二或其他活性成分的用途，其与已知药物中的其他活性成分具有协同作用，或式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物与此类药物共同施用。
本发明的式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物还可以前药或其他经适当改性的形式使用，该经适当改性的形式在体内释放活性成分。
V.方法
在一个实施方式中，本发明提供治疗疾病或病症的方法，其包含向有需要的人或动物施用治疗有效量的本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐。
还提供调节STING蛋白质的活性的方法，其包含施用治疗有效量的本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐。
干扰素基因转接蛋白的刺激剂(STING)，还称为STING、STING蛋白质、跨膜蛋白173(TMEM173)、MPYS、IRF3活化介体(MITA)或内质网干扰素刺激剂(ERIS)，为人中由TMEM173基因(UniProt码Q86WV6；NCBI参考序列：NP_938023.1(同功异型物1)及NP_001288667(同功异型物2))编码的蛋白质。据信STING转接蛋白经由不同分子机制充当直接胞浆DNA传感器(CDS)及I型干扰素信号传导的转接蛋白。已证实STING转接蛋白可经由TBK1活化下游转录因子STAT6及IRF3，且经由IKKβ活化NF-κB，其可实现针对细胞内病原体的抗病毒反应或先天性免疫反应。当细胞受细胞内病原体(诸如病毒、分枝杆菌及细胞内寄生虫)感染时，STING转接蛋白通过诱导I型干扰素产生而在先天性免疫性中起作用。由STING转接蛋白介导的I型干扰素保护受感染的细胞及邻近细胞避免由自分泌及旁分泌信号传导引起的局部感染。
还提供一种预防或治疗对STING转接蛋白的调节起反应的疾病或病状的方法，其包含向有需要的人或动物施用治疗有效量的本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐。
还提供一种在人或动物中诱导STING转接蛋白依赖性的I型干扰素、细胞因子或趋化因子的方法，其包含施用治疗有效量的本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐。
STING转接蛋白的活化又活化蛋白激酶TBK1，其接着活化下游转录因子NF-κB及IRF-3。据信STING转接蛋白的活化最终引起释放I型及III型干扰素以及多种细胞因子及趋化因子，诸如IL-6、TNF-α及INF-γ。因此，在人或动物中诱导STING转接蛋白依赖性的I型干扰素、细胞因子或趋化因子可引起该人或动物中NF-κB、IRF-3、I型干扰素、III型干扰素、IL-6、TNF-α及INF-γ中的一者或多者的活化。
还提供一种治疗或预防病毒感染(例如由B型肝炎或HIV引起的感染)的方法，其包含向有需要的人或动物施用治疗有效量的本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐。
可通过本发明的方法治疗或预防的病毒感染可为任何由病毒引起的感染，例如来自病毒的肝DNA病毒科(Hepadnaviridae family)的病毒，例如B型肝炎；或任何反转录病毒，例如α逆转录病毒属，诸如劳斯肉瘤病毒(Rous sarcoma virus)；β逆转录病毒属，诸如猴逆转录病毒；δ逆转录病毒属，诸如牛白血病病毒或人T-淋巴病毒(HTLV)，包括HTLV-1、HTLV-2及HTLV-3；γ逆转录病毒属，诸如鼠类白血病病毒或猫白血病病毒；或慢病毒，诸如人免疫缺乏病毒(HIV)(包括HIV-1及HIV-2)、猿猴免疫缺乏病毒、马感染性贫血病毒、牛免疫缺乏病毒、K型兔内源性慢病毒(RELIK)或猫免疫缺乏病毒。
还提供一种治疗或预防过度增生性疾病或癌症的方法，其包含向有需要的人或动物施用治疗有效量的本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐。
过度增生性疾病包括由非癌细胞的过度生长引起的疾病。此类病状包括(但不限于)牛皮癣、光化性角化症及皮脂溢性角化症、疣、瘢痕瘤及湿疹。
可通过本发明的方法治疗或预防的癌症包括实体肿瘤及淋巴瘤，包括(但不限于)肾上腺癌症、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳癌、结肠癌、结肠直肠癌、眼癌、头颈癌、肾癌(诸如肾细胞癌)、肝癌、肺癌(诸如非小细胞肺癌)、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、皮肤癌(诸如鳞状细胞癌及黑素瘤)、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌及骨髓瘤(诸如多发性骨髓瘤)。癌症可为原发性，或复发性和/或难治性。
在一些实施方式中，癌症为伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、难治性iNHL、多发性骨髓瘤(MM)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴球性白血病(ALL)、B细胞ALL、急性骨髓白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小型淋巴球性淋巴瘤(SLL)、骨髓发育不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、瓦氏巨球蛋白血症(WM；Waldestrom′s macroglobulinemia)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大型B细胞淋巴瘤(DLBCL)或边缘区淋巴瘤(MZL)。在一个实施方式中，癌症为微小残留病(MRD)。在一些实施方式中，癌症选自霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)及难治性iNHL。在一些实施方式中，癌症为惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)。在一些实施方式中，癌症为难治性iNHL。在一些实施方式中，癌症为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在一些实施方式中，癌症为弥漫性大型B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些实施方式中，癌症为选自由以下组成的组的实体肿瘤：胰脏癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳癌，包括转移性乳癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性及非雄激素依赖性前列腺癌；肾脏癌或肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝细胞癌症；肺癌，包括例如非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)及肺部腺癌；卵巢癌，包括例如进行性上皮或原发性腹膜癌；子宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈部鳞状细胞癌；黑素瘤；神经内分泌癌症，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑瘤，包括例如神经胶质瘤、多形性寡树突状神经胶质瘤、成年人多形性胶质母细胞瘤及成年人多形性星形细胞瘤；骨癌；及软组织肉瘤、肝癌瘤、直肠癌、阴茎癌、外阴癌、甲状腺癌、唾液腺癌、子宫内膜或子宫癌、肝细胞瘤、肝细胞癌、肝癌、胃部癌症或胃癌(包括胃肠癌)、腹膜癌症、肺部鳞状癌瘤、胃食道癌、胆道癌、胆囊癌、结肠直肠/阑尾癌、鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)。
本文中提供的治疗方法中的任一者可用于治疗各种阶段的癌症。举例而言，癌症阶段包括(但不限于)早期、晚期、局部晚期、缓解期、难治性、在缓解之后复发的及进行性癌症。
对象
本文中提供的治疗方法中的任一者可用于治疗已诊断患有或怀疑患有癌症的对象(例如人)。如本文中所使用，对象指哺乳动物，包括例如人。
在一些实施方式中，对象可为呈现与癌症或过度增生性疾病相关的一种或多种症状的人。在一些实施方式中，对象可为呈现与癌症相关的一种或多种症状的人。在一些实施方式中，对象处于癌症早期。在其他实施方式中，对象处于癌症晚期阶段。
在一些实施方式中，对象可为有发展癌症或过度增生性疾病风险或基因上或以其他方式倾向于(例如风险因子)发展癌症或过度增生性疾病且已经诊断或尚未经诊断的人。如本文所使用，“有风险的”对象是有发展癌症的风险的对象。在进行本文所描述的治疗方法之前，对象可能患有或可能未患有可检测疾病，且可能显示或可能未显示可检测疾病。有风险的对象可具有一种或多种所谓的风险因子，这些风险因子为与本文中所描述的癌症的发展相关的可测量的参数。具有一种或多种这些风险因子的对象比不具有这些风险因子的个体具有更高的发展癌症的概率。这些风险因子可包括例如年龄、性别、种族、饮食、先前疾病的病史、前驱疾病的存在、基因(例如遗传)因素及环境暴露。在一些实施方式中，有癌症风险的对象包括例如亲戚已经历该疾病的对象及通过基因或生物化学标记物的分析确定具有风险的对象。
此外，对象可为经受一种或多种标准疗法，诸如化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、手术或其任何组合的人。因此，一种或多种本文所提供的化合物可在化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、手术或其组合的施用之前、施用期间或施用之后施用。
在一些实施方式中，对象可为满足以下条件的人：(i)实质上难以至少一种化学疗法用治疗，或(ii)在化学疗法治疗后复发，或满足(i)及(ii)两者。在一些实施方式中，对象难以用至少两种、至少三种或至少四种化学疗法治疗(包括标准或实验化学疗法)来治疗。
还提供一种增强疫苗功效的方法，其包含向有需要的人或动物施用治疗有效量的本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐。
本发明包括本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐用作人或动物中的药剂的用途。
本发明包括本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐用于治疗人或动物中的疾病或病症的用途。
本发明进一步包括本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐用于调节STING蛋白质的活性的用途。
本发明进一步包括本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐用于预防或治疗人或动物中的对STING蛋白质的调节起反应的疾病或病状的用途。
本发明还包括本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐单独或与一种或多种治疗活性物质组合用于人或动物中的I型干扰素、细胞因子或趋化因子的STING依赖性诱导的用途。
本发明还包括本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐单独或与一种或多种治疗活性剂组合用于治疗或预防人或动物中的病毒感染的用途。
本发明还包括本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐单独或与一种或多种治疗活性物质组合用于治疗或预防人或动物中的由B型肝炎病毒或HIV引起的感染的用途。
本发明还包括本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐单独或与一种或多种治疗活性剂组合用于治疗或预防人或动物中的过度增生性疾病或癌症的用途。
本发明还包括本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐用于增强人或动物中的疫苗功效的用途。
本发明还包括医药组合物用于在人或动物中调节STING蛋白质活性以诱导I型干扰素、细胞因子或趋化因子的STING依赖性产生的用途，该医药组合物包含本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐。
本发明还包括医药组合物用于治疗或预防人或动物中的病毒感染、由B型肝炎病毒、HIV引起的感染、过度增生性疾病或癌症的用途，该医药组合物包含本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐。
本发明还包括本文中提供的环状二核苷酸用于制备用以治疗或预防由B型肝炎病毒、HIV引起的感染、过度增生性疾病或癌症的药剂的用途，该医药组合物包括本文中提供的环状二核苷酸，包括式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其对映异构体或药学上可接受的盐。
VI.施用
本发明的化合物(在本文中还称为活性成分)可通过任何适用于所治疗的病状的途径施用。适合的途径包括经口、经直肠、经鼻、局部(包括颊内及舌下)、经皮、经阴道及非经肠(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、瘤内、鞘内及硬膜外)及其类似途径。应了解，优选的途径可随例如受体的病状而变化。本文所公开的某些化合物的优点为其为经口生物可用且可经口给药。
本发明的化合物可根据有效给药方案施用个体持续所期望时间段或持续时间，诸如至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长时间。在一变型中，化合物按每日或间歇性时程施用个体生命的持续时间。
本发明的化合物的剂量或给药频率可在治疗过程内基于施用医师的判断来调节。
化合物可以治疗有效量施用个体(例如人)。在某些实施方式中，每天一次施用化合物。
化合物可通过任何适用途径及手段，诸如通过经口或非经肠(例如静脉内)施用来施用。化合物的治疗有效量可包括每日每公斤体重约0.00001mg至每日每公斤体重约10mg，诸如每日每公斤体重约0.0001mg至每日每公斤体重约10mg，或诸如每日每公斤体重约0.001mg至每日每公斤体重约1mg，或诸如每日每公斤体重约0.01mg至每日每公斤体重约1mg，或诸如每日每公斤体重约0.05mg至每日每公斤体重约0.5mg，或诸如每日约0.3mg至约30mg，或诸如每日约30mg至约300mg。
本发明的化合物可以本发明的化合物的任何给药量(例如1mg至1000mg化合物)与一种或多种其他治疗剂组合。治疗有效量可包括每剂量约1mg至每剂量约1000mg，诸如每剂量约50mg至每剂量约500mg，或诸如每剂量约100mg至每剂量约400mg，或诸如每剂量约150mg至每剂量约350mg，或诸如每剂量约200mg至每剂量约300mg。本发明的化合物的其他治疗有效量是每剂量约100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或约500mg。本发明的化合物的其他治疗有效量是每剂量约100mg，或每剂量约125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450或约500mg。可每小时、每日或每周施用单次剂量。举例而言，单次剂量可每隔1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时施用一次或每隔24小时施用一次。单次剂量还可每隔1天、2天、3天、4天、5天、6天施用一次或每隔7天施用一次。单次剂量还可每隔1周、2周、3周施用一次，或每隔4周施用一次。在某些实施方式中，单次剂量可每隔一周施用一次。单次剂量还可每月施用一次。
本发明中还包括一种套组，其包含式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的环状二核苷酸或其对映异构体或药学上可接受的盐，或含有以上中的任一者的医药组合物。
在一个实施方式中，提供一种套组，其包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种，或一种至三种，或一种至四种)其他治疗剂。
VII.组合疗法
在某些实施方式中，提供一种用于治疗或预防患有以下疾病或具有罹患以下疾病的风险的人的方法：感染性疾病、病毒感染、B型肝炎感染、HIV感染、癌症或过度增生性疾病，其包含向人施用治疗有效量的本文所公开的化合物，例如式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐及治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)其他治疗剂组合。在一个实施方式中，提供一种用于治疗患有以下疾病或具有罹患以下疾病的风险的人的方法：感染性疾病、病毒感染、B型肝炎感染、HIV感染、癌症或过度增生性疾病，其包含向人施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐及治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)其他治疗剂组合。
在某些实施方式中，本发明提供一种用于治疗病毒感染的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐及治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)其他适用于治疗病毒感染的治疗剂组合。在一些实施方式中，病毒感染为B型肝炎感染。在一些实施方式中，病毒感染为HIV感染。
在某些实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂组合。在某些实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种其他治疗剂组合。在其他实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种其他治疗剂组合。在其他实施方式中本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种其他治疗剂组合。该一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂可为选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，和/或其可选自不同类别的治疗剂。
组合疗法的施用
在某些实施方式中，本文所公开的化合物与一种或多种其他治疗剂一起施用。本文所公开的化合物与一种或多种其他治疗剂的共同施用通常指同时或依序施用本文所公开的化合物及一种或多种其他治疗剂，使得对象体内存在治疗有效量的本文所公开的化合物及一种或多种其他治疗剂。当依序施用时，该组合可以两次或更多次施用形式施用。
本文所公开化合物与一种或多种其他治疗剂的共同施用通常指同时或依序施用本文所公开化合物及一种或多种其他治疗剂，使得在患者体内存在治疗有效量的每种药剂。
在某些实施方式中，如本文中所公开的化合物(例如任何式I化合物)可以式I化合物的任何给药量(例如10mg至1000mg化合物)与一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)其他治疗剂组合。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的化合物。本文所公开的化合物可在施用一种或多种其他治疗剂的数秒、数分钟或数小时内进行施用。举例而言，在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文所公开的化合物，接着在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。或者，在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，接着在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文所公开的化合物。在一些实施方式中，首先，施用单位剂量的本文所公开的化合物，接着在数小时(例如1-12小时)之后施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，接着在数小时(例如1-12小时)之后施用单位剂量的本文所公开的化合物。
在某些实施方式中，本文所公开的化合物以单一剂量形式与一种或多种其他治疗剂组合，以用于同时施用个体，例如以用于口服投药的固体剂量形式。
在某些实施方式中，式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物以片剂形式调配，该片剂可任选地含有一种或多种其他适用于治疗所治疗的疾病的化合物。在某些实施方式中，片剂可含有另一种用于治疗病毒性疾病、例如B型肝炎病毒或HIV的活性成分。
在某些实施方式中，此类片剂适用于每天一次给药。
在一个实施方式中，提供一种医药组合物，其包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)其他治疗剂组合，及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
在一个实施方式中，提供一种套组，其包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种，或一种至三种，或一种至四种)其他治疗剂组合。
病毒组合疗法
本文中所描述的化合物可与一种或多种抗病毒剂一起使用或组合，包括阿巴卡韦(abacavir)、阿昔洛韦(aciclovir)、阿德福韦(adefovir)、金刚胺(amantadine)、安普那韦(amprenavir)、阿比朵尔(arbidol)、阿扎那韦(atazanavir)、立普妥(artipla)、溴夫定(brivudine)、西多福韦(cidofovir)、可比韦(combivir)、依度尿苷(edoxudine)、依法韦仑(efavirenz)、安卓西他宾(emtricitabine)、恩夫韦地(enfuvirtide)、因提弗(entecavir)、弗维森(fomvirsen)、夫萨那韦(fosamprenavir)、膦甲酸(foscarnet)、膦乙醇(fosfonet)、更昔洛韦(ganciclovir)、加德西(gardasil)、伊巴他滨(ibacitabine)、英木洛韦(immunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韦(indinavir)、肌苷、整合酶抑制剂、干扰素(包括III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素)、拉米夫定(lamivudine)、洛匹那韦(lopinavir)、洛韦胺(loviride)、MK-0518、马拉维若(maraviroc)、吗啉脒胍(moroxydine)、奈非那韦(nelfinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、多吉美(nexavir)、核苷类似物、奥司他韦(oseltamivir)、喷昔洛韦(penciclovir)、帕拉米韦(peramivir)、普可那利(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、利巴韦林(ribavirin)、金刚乙胺(rimantadine)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、司他夫定(stavudine)、替诺福韦(tenofovir)、替诺福韦双索酯(tenofovir disoproxil)、替拉那韦(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、曲利志韦(trizivir)、曲金刚胺(tromantadine)、特鲁瓦达(truvada)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、维克维若(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、伟拉咪定(viramidine)、扎西他滨(zalcitabine)、扎那米韦(zanamivir)、齐多夫定(zidovudine)及其组合。
在某些实施方式中，本文所公开化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)、半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)或替诺福韦埃拉酚胺(tenofoviralafenamide)组合。在某些实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10；5-15；5-20；5-25；25-30；20-30；15-30；或10-30mg反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺、半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺或替诺福韦埃拉酚胺组合。在某些实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺、半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺或替诺福韦埃拉酚胺组合。在某些实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺、半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺或替诺福韦埃拉酚胺组合。如本文中所公开的化合物(例如式J化合物)可以化合物的任何给药量(例如50mg至500mg化合物)与本文中提供的药剂组合，如同特定及个别地列举各剂量组合一般。
在某些实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与100-400mg反丁烯二酸替诺福韦双索酯、半反丁烯二酸替诺福韦双索酯或替诺福韦双索酯组合。在某些实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与100-150；100-200、100-250；100-300；100-350；150-200；150-250；150-300；150-350；150-400；200-250；200-300；200-350；200-400；250-350；250-400；350-400或300-400mg反丁烯二酸替诺福韦双索酯、半反丁烯二酸替诺福韦双索酯或替诺福韦双索酯组合。在某些实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg反丁烯二酸替诺福韦双索酯、半反丁烯二酸替诺福韦双索酯或替诺福韦双索酯组合。在某些实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与250mg反丁烯二酸替诺福韦双索酯、半反丁烯二酸替诺福韦双索酯或替诺福韦双索酯组合。在某些实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与150mg反丁烯二酸替诺福韦双索酯、半反丁烯二酸替诺福韦双索酯或替诺福韦双索酯组合。如本文中所公开的化合物(例如式J化合物)可以化合物的任何给药量(例如50mg至500mg化合物)与本文中提供的药剂组合，如同特定及个别地列举各剂量组合一般。
HIV组合疗法
在某些实施方式中，提供一种用于治疗或预防罹患感染或具有罹患感染的风险的人或动物中的HIV感染的方法，其包含向人或动物施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐及治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)其他治疗剂组合。在一个实施方式中，提供一种用于治疗罹患感染或具有罹患感染的风险的人或动物中的HIV感染的方法，其包含向人或动物施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐及治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)其他治疗剂组合。
在某些实施方式中，本发明提供用于治疗HIV感染的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐及治疗有效量的一种或多种其他适用于治疗HIV感染的治疗剂组合。
在某些实施方式中，本文所公开的化合物以片剂形式调配，其可任选地含有一种或多种其他适用于治疗HIV的化合物。在某些实施方式中，片剂可含有另一种用于治疗HIV的活性成分，诸如HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或异位)整合酶抑制剂、药物动力学增强剂及其组合。
在某些实施方式中，此类片剂适用于每天一次给药。
在上述实施方式中，其他治疗剂可为抗HIV剂。在一些实施方式中，该其他治疗剂选自由以下组成的组：HIV组合药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或异位)整合酶抑制剂、HIV侵入抑制剂、HIV成熟抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物结合物、基因调节剂、基因编辑剂(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法(诸如嵌合抗原受体T细胞，CAR-T及经工程改造的T细胞受体，TCR-T)、潜伏逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物(包括衣壳抑制剂)、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、α-4/β-7拮抗剂、HIV抗体、双特异性抗体及“抗体样”治疗性蛋白质、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯胺酰基顺式-反式异构酶A调节剂、二硫化蛋白质异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚拮抗剂、HIV-1病毒感染性因子抑制剂、TAT蛋白质抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪胺酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白质抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含有COMM结构域的蛋白质1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、逆细胞周期素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3捕获非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白质抑制剂、HIV POL蛋白质抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解螺旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶激活复合抑制剂、G6PD及NADH-氧化酶抑制剂、药物动力学增强剂、HIV基因疗法及HIV疫苗及其他HIV治疗剂及其组合。
在一些实施方式中，其他治疗剂选自由以下组成的组：用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或异位)整合酶抑制剂、HIV侵入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体及双特异性抗体，及“抗体样”治疗性蛋白质，及其组合。
HIV组合药物
组合药物的实例包括(依法韦仑、反丁烯二酸替诺福韦双索酯及安卓西他宾)；/>利匹韦林(rilpivirine)、反丁烯二酸替诺福韦双索酯及安卓西他宾)；/>(埃替格韦(elvitegravir)、考比西他(cobicistat)、反丁烯二酸替诺福韦双索酯及安卓西他宾)；/>(反丁烯二酸替诺福韦双索酯及安卓西他宾；TDF+FTC)；/>(替诺福韦埃拉酚胺及安卓西他宾)；/>(替诺福韦埃拉酚胺、安卓西他宾及利匹韦林)；/>(替诺福韦埃拉酚胺、安卓西他宾、考比西他及埃替格韦)；/>(比替拉韦(bictegravir)、安卓西他宾、替诺福韦埃拉酚胺)；地瑞那韦(darunavir)、半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺、安卓西他宾及考比西他；依法韦仑、拉米夫定(lamivudine)及反丁烯二酸替诺福韦双索酯；拉米夫定及反丁烯二酸替诺福韦双索酯；替诺福韦及拉米夫定；替诺福韦埃拉酚胺及安卓西他宾；半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺及安卓西他宾；半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺、安卓西他宾及利匹韦林；半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺、安卓西他宾、考比西他及埃替格韦；/>(齐多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；/>(/>硫酸阿巴卡韦(abacavirsulfate)及拉米夫定；ABC+3TC)；/>(/>洛匹那韦及利托那韦)；/>(都鲁拉韦、阿巴卡韦及拉米夫定)；/>(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦及考比西他；硫酸阿扎那韦及考比西他；硫酸阿扎那韦及利托那韦；地瑞那韦及考比西他；都鲁拉韦(dolutegravir)及利匹韦林；都鲁拉韦及盐酸利匹韦林；都鲁拉韦、硫酸阿巴卡韦及拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平及齐多夫定；雷特格韦(raltegravir)及拉米夫定；多拉韦林(doravirine)、拉米夫定及反丁烯二酸替诺福韦双索酯；多拉韦林、拉米夫定及替诺福韦双索酯；都鲁拉韦+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定、拉米夫定+阿巴卡韦、拉米夫定+反丁烯二酸替诺福韦双索酯、拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平、洛匹那韦+利托那韦；洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定、洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定、替诺福韦+拉米夫定；及反丁烯二酸替诺福韦双索酯+安卓西他宾+盐酸利匹韦林；洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定及拉米夫定；Vacc-4x及罗米地辛(romidepsin)；及APH-0812。
HIV蛋白酶抑制剂
HIV蛋白酶抑制剂的实例包括安普那韦、阿扎那韦、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞那韦、夫萨那韦、夫萨那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙喹那韦(saquinavir)、甲磺酸沙喹那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008及TMC-310911。
HIV逆转录酶抑制剂
HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂的实例包括达匹韦林(dapivirine)、地拉韦定(delavirdine)、甲磺酸地拉韦定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林(etravirine)、香菇多糖(lentinan)、奈韦拉平、利匹韦林、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005及VM-1500。
HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂的实例包括阿德福韦、阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)、阿兹夫定(azvudine)、安卓西他宾、替诺福韦、替诺福韦埃拉酚胺、反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺、半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺、替诺福韦双索酯、反丁烯二酸替诺福韦双索酯、半反丁烯二酸替诺福韦双索酯、及VIDEX/>(地达诺新(didanosine)，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定(alovudine)、阿普瑞西他滨(apricitabine)、森沙戊定(censavudine)、地达诺新、艾夫他滨(elvucitabine)、非替那韦(festinavir)、氟沙定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、乳清酸替诺福韦双索酯、福齐夫定替酯(fozivudine tidoxil)、拉米夫定、福斯非兹(phosphazid)、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、GS-9131、GS-9148、MK-8504及KP-1461。
HIV整合酶抑制剂
HIV整合酶抑制剂的实例包括埃替格韦、姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸的衍生物、金黄三羧酸、金黄三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪胺酸磷酸化抑制剂、酪胺酸磷酸化抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、雷特格韦、都鲁拉韦、JTK-351、比替拉韦(bictegravir)、AVX-15567、卡伯拉韦(cabotegravir)(长效可注射)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、莱德金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、芪二磺酸、T-169及卡伯拉韦。
HIV非催化位点或异位整合酶抑制剂(NCINI)的实例包括CX-05045、CX-05168及CX-14442。
HIV侵入抑制剂
HIV侵入(融合)抑制剂的实例包括森尼韦若(cenicriviroc)、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4连接抑制剂、gp120抑制剂及CXCR4抑制剂。
CCR5抑制剂的实例包括阿普纳维(aplaviroc)、维克维若(vicriviroc)、马拉维若(maraviroc)、森尼韦若、PRO-140、埃达他韦(adaptavir)(RAP-101)、尼非韦罗(nifeviroc)(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680及vMIP(海米普(Haimipu))。
gp41抑制剂的实例包括艾博韦他(albuvirtide)、恩夫韦地(enfuvirtide)、BMS-986197、恩夫韦地生物更佳药、恩夫韦地生物类似药、HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚体及西夫韦他(sifuvirtide)。
CD4连接抑制剂的实例包括伊利祖单抗(ibalizumab)及CADA类似物。
gp120抑制剂的实例包括Radha-108(瑞西普托(receptol))3B3-PE38、BanLec、基于膨润土的奈米医学、福斯萨维缓血酸胺(fostemsavir tromethamine)、IQP-0831及BMS-663068。
CXCR4抑制剂的实例包括普乐沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽及vMIP(海米普)。
HIV成熟抑制剂
HIV成熟抑制剂的实例包括BMS-955176及GSK-2838232。
潜伏逆转剂
潜伏逆转剂的实例包括组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、诸如万珂(velcade)的蛋白酶体抑制剂、蛋白质激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素(ionomycin)、PMA、SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸，或辛二酰基、苯胺，及氧肟酸)、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、IL-15调节抗体、JQ1、二硫龙、两性霉素B，及诸如拉格唑拉类似物(largazole analog)的泛素抑制剂，及GSK-343。
HDAC抑制剂的实例包括罗米地辛、伏立诺他(vorinostat)及帕比诺他(panobinostat)。
PKC活化剂的实例包括吲哚内酰胺(indolactam)、普罗斯坦(prostratin)、巨大戟醇B(ingenol B)及DAG内酯。
衣壳抑制剂
衣壳抑制剂的实例包括衣壳聚合抑制剂或衣壳分裂化合物、诸如偶氮二甲酰胺的HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂、HIV p24衣壳蛋白质抑制剂、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301及AVI-CAN1-15系列。
基于免疫的疗法
基于免疫的疗法的实例包括toll样受体调节剂，诸如TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13；程序性细胞死亡蛋白质1(Pd-1)调节剂；程序性死亡配位体1(Pd-L1)调节剂；IL-15调节剂；德玛韦(DermaVir)；介白素-7；氯奎宁(plaquenil)(羟基氯奎)；普留净(proleukin)(阿地白介素(aldesleukin)，IL-2)；干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；羟基脲；霉酚酸吗啉乙酯(MPA)及其酯衍生物霉酚酸吗啉乙酯(MMF)；利巴韦林；瑞他立德(rintatolimod)、聚合物聚乙二亚胺(PEI)；吉朋(gepon)；瑞他立德；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、介白素-15/Fc融合蛋白、诺姆福隆(normferon)、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、重组型介白素-15、RPI-MN、GS-9620、STING调节剂、RIG-I调节剂、NOD2调节剂及IR-103。
TLR8调节剂的实例包括莫托莫特(motolimod)、雷西莫特(resiquimod)、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463以及以下文献中公开的调节剂：US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(VentirxPharma)、US20140275167(Novira therapeutics)、US20130251673(Novira therapeutics)、美国专利第9670205号(Gilead Sciences Inc.)、US20160289229(Gilead Sciences Inc.)、美国专利申请第15/692161号(Gilead Sciences Inc.)及美国专利申请第15/692093号(Gilead SciencesInc.)。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的实例包括艾德斯布(idelalisib)、艾培昔布(alpelisib)、布帕昔布(buparlisib)、CAI乳清酸盐、考班昔布(copanlisib)、杜维力丝(duvelisib)、吉达力丝(gedatolisib)、来那替尼(neratinib)、帕努昔布(panulisib)、哌立福新(perifosine)、皮克立西(pictilisib)、皮拉力丝(pilaralisib)、普喹替尼甲磺酸酯(puquitinibmesylate)、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布钠(rigosertib sodium)、索诺昔布(sonolisib)、泰尼西布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765及ZSTK-474。
α-4/β-7拮抗剂
整合素α-4/β-7拮抗剂的实例包括PTG-100、TRK-170、阿布里单抗(abrilumab)、艾托珠单抗(etrolizumab)、卡洛斯特甲基(carotegrast methyl)及维多珠单抗(vedolizumab)。
HIV抗体、双特异性抗体及“抗体样”治疗性蛋白质
HIV抗体、双特异性抗体及“抗体样”治疗性蛋白质的实例包括Fab衍生物、bnABs(广谱中和HIV-1抗体)、BMS-936559、TMB-360及靶向HIV gp120或gp41的抗体、靶向HIV的抗体募集分子、抗CD63单克隆抗体、抗GB病毒C抗体、抗GP120/CD4、CCR5双特异性抗体、抗nef单域抗体、抗Rev抗体、骆驼衍生的抗CD18抗体、骆驼衍生的抗ICAM-1抗体、DCVax-001、靶向gp140的抗体、基于gp41的HIV治疗性抗体、人重组型mAb(PGT-121)、伊利祖单抗(ibalizumab)、Immuglo及MB-66。
以此方式靶向HIV的抗体的实例包括巴维昔单抗(bavituximab)、UB-421、C2F5、2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、8ANC195、3BNC117、3BNC60、10-1074、PGT145、PGT121、PGT-151、PGT-133、MDX010(伊派利单抗(ipilimumab))、DH511、N6、VRC01 PGDM1400、A32、7B2、10E8、10E8v4、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、VRC-07-523、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、MGD-014及VRC07。HIV双特异性抗体的实例包括MGD014。
药物动力学增强剂
药物动力学增强剂的实例包括考比西他及利托那韦。
HIV疫苗
HIV疫苗的实例包括肽疫苗、重组型子单元蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、CD4衍生的肽疫苗、疫苗组合、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、单体gp120 HIV-1次型C疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多进化枝DNA重组型腺病毒-5(rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚-ICLC佐剂化疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env进化枝C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001及病毒样颗粒疫苗(诸如假病毒颗粒疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基于GTU的DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、共轭多肽疫苗、树突状细胞疫苗、基于gag的DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐剂)、I i-key/MHCII类抗原决定基杂交肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多进化枝Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺失型HCMV载体HIV gag疫苗、重组型肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治疗性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x+罗米地辛、变异型gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI及MVA.HTI。
其他HIV治疗剂
其他治疗剂的实例包括公开于以下中的化合物：WO 2004/096286(GileadSciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO 2013/006738(Gilead Sciences)、WO 2013/159064(GileadSciences)、WO 2014/100323(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University ofPennsylvania)、US 2014/0221378(Japan Tobacco)、US 2014/0221380(Japan Tobacco)、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/006792(Pharma Resources)、US 20140221356(Gilead Sciences)、US 20100143301(Gilead Sciences)及WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)。
用于治疗HIV的其他药物的实例包括乙酰吗喃(acemannan)、阿拉泊韦(alisporivir)、BanLec、去铁酮(deferiprone)、格玛木因(Gamimune)、米特法林(metenkefalin)、纳曲酮(naltrexone)、普拉斯汀(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡酰奎宁酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因疗法、MazF基因疗法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo及VIR-576。
基因疗法及细胞疗法
基因疗法及细胞疗法包括用于使基因沉默的基因修饰；用于直接杀死受感染的细胞的基因方法；经设计以将对象的大部分自身免疫系统替换以增强对受感染的细胞的免疫反应或使对象的自身免疫系统活化以杀死受感染的细胞或寻找且杀死受感染的细胞的免疫细胞输注；用于修饰细胞活性以进一步改变针对感染的内源性免疫反应的基因方法。
树突状细胞疗法的实例包括AGS-004。
基因编辑剂
基因编辑系统的实例包括CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢核酸内切酶系统及大范围核酸酶系统。
靶向HIV的CRISPR/Cas9系统的实例包括EBT101。
CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法包括工程改造以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞的群体，其中CAR包含HIV抗原结合域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其一部分、gp120或其一部分、gp120上的CD4结合位点、gp120上的CD4诱导结合位点、gp120上的N聚糖、gp120的V2、gp41上的近膜区域。免疫效应细胞为T细胞或NK细胞。在一些实施方式中，T细胞为CD4+T细胞、CD8+T细胞或其组合。
HIV CAR-T的实例包括VC-CAR-T。
TCR-T细胞疗法
TCR-T细胞疗法包括工程改造以靶向受病毒感染的细胞表面上的HIV衍生的肽的T细胞。
本领域技术人员应了解，可包括超过一种上文所列的类别的上文所列的其他治疗剂。特定类别不意欲限制这些类别中所列举的这些化合物的功能性。
在特定实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂及HIV非核苷逆转录酶抑制剂组合。在另一特定实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂及HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另一实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂及药物动力学增强剂组合。在某些实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂及药物动力学增强剂组合。在另一实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂组合。
在特定实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种选自以下的其他治疗剂组合：(依法韦仑、反丁烯二酸替诺福韦双索酯及安卓西他宾)；/>(/>利匹韦林、反丁烯二酸替诺福韦双索酯及安卓西他宾)；/>(埃替格韦、考比西他、反丁烯二酸替诺福韦双索酯及安卓西他宾)；/>(反丁烯二酸替诺福韦双索酯及安卓西他宾；TDF+FTC)；/>(替诺福韦埃拉酚胺及安卓西他宾)；/>(替诺福韦埃拉酚胺、安卓西他宾及利匹韦林)；/>(替诺福韦埃拉酚胺、安卓西他宾、考比西他及埃替格韦)；(比替拉韦、安卓西他宾、替诺福韦埃拉酚胺)；阿德福韦；阿德福韦酯；考比西他；安卓西他宾；替诺福韦；替诺福韦双索酯；反丁烯二酸替诺福韦双索酯；替诺福韦埃拉酚胺；半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺；/>(都鲁拉韦、阿巴卡韦及拉米夫定)；都鲁拉韦、硫酸阿巴卡韦及拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦及拉米夫定；马拉维若；恩夫韦地；/>(/>洛匹那韦及利托那韦)；/>(齐多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；/>(/>硫酸阿巴卡韦及拉米夫定；ABC+3TC)；/>(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦及考比西他；阿扎那韦及考比西他；地瑞那韦及考比西他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；都鲁拉韦；埃替格韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦及利托那韦；地瑞那韦；拉米夫定；普拉斯汀；夫萨那韦；夫萨那韦钙依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦及拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙奎那韦；甲磺酸沙喹那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉韦定；甲磺酸地拉韦定；Radha-108(瑞西普托)；拉米夫定及反丁烯二酸替诺福韦双索酯；依法韦仑、拉米夫定及反丁烯二酸替诺福韦双索酯；福斯非兹；拉米夫定、奈韦拉平及齐多夫定；阿巴卡韦；及硫酸阿巴卡韦。
在特定实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与以下组合：硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦双索酯、反丁烯二酸替诺福韦双索酯、半反丁烯二酸替诺福韦双索酯、替诺福韦埃拉酚胺、半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺或比替拉韦。
在特定实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与以下组合：替诺福韦、替诺福韦双索酯、反丁烯二酸替诺福韦双索酯、替诺福韦埃拉酚胺、半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺或比替拉韦。
在特定实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与以下组合：选自由以下组成的组的第一其他治疗剂：硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦双索酯、反丁烯二酸替诺福韦双索酯、替诺福韦埃拉酚胺、半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺及比替拉韦；及选自由安卓西他宾及拉米夫定组成的组的第二其他治疗剂。
在特定实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与以下组合：选自由替诺福韦、替诺福韦双索酯、反丁烯二酸替诺福韦双索酯、替诺福韦埃拉酚胺、半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺及比替拉韦组成的组的第一其他治疗剂及第二其他治疗剂，其中第二其他治疗剂为安卓西他宾。
在某些实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺、半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺或替诺福韦埃拉酚胺及200mg安卓西他宾组合。在某些实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30mg反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺、半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺或替诺福韦埃拉酚胺及200mg安卓西他宾组合。在某些实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺、半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺或替诺福韦埃拉酚胺及200mg安卓西他宾组合。在某些实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺、半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺或替诺福韦埃拉酚胺及200mg安卓西他宾组合。如本文中所公开的化合物(例如式J化合物)可以化合物的任何给药量(例如1mg至500mg化合物)与本文中提供的药剂组合，如同特定及个别地列举各剂量组合一般。
在某些实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-400mg反丁烯二酸替诺福韦双索酯、半反丁烯二酸替诺福韦双索酯或替诺福韦双索酯及200mg安卓西他宾组合。在某些实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400mg反丁烯二酸替诺福韦双索酯、半反丁烯二酸替诺福韦双索酯或替诺福韦双索酯及200mg安卓西他宾组合。在某些实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg反丁烯二酸替诺福韦双索酯、半反丁烯二酸替诺福韦双索酯或替诺福韦双索酯及200mg安卓西他宾组合。如本文中所公开的化合物(例如式J化合物)可以化合物的任何给药量(例如1mg至500mg化合物)与本文中提供的药剂组合，如同特定及个别地列举各剂量组合一般。
HBV组合疗法
在某些实施方式中，提供一种用于治疗或预防罹患感染或具有罹患感染的风险的人中的HBV感染的方法，其包含向人施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐及治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)其他治疗剂组合。在一个实施方式中，提供一种用于治疗罹患感染或具有罹患感染的风险的人中的HBV感染的方法，其包含向人施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐及治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)其他治疗剂组合。
在某些实施方式中，本发明提供一种用于治疗HBV感染的方法，其包含向有需要的患者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐及治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)其他适用于治疗HBV感染的治疗剂组合。
本文所描述的化合物可与以下中的一者或多者一起使用或组合：化学治疗剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、治疗性抗体、治疗性疫苗、双特异性抗体及“抗体样”治疗性蛋白质(诸如 Fab衍生物)、抗体-药物结合物(ADC)、基因修饰剂或基因编辑剂(诸如CRISPR Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸内切酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法(诸如CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)及TCR-T(经工程改造的T细胞受体)药剂)或其任何组合。
在某些实施方式中，式(I)化合物以片剂形式调配，该片锭剂可任选地含有一种或多种其他适用于治疗HBV的化合物。在某些实施方式中，片剂可含有另一种用于治疗HBV的活性成分，诸如3-双加氧酶(IDO)抑制剂、脂蛋白元A1调节剂、精胺酸酶抑制剂、B及T淋巴球衰减因子抑制剂、布鲁顿氏酪胺酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase；BTK)抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CD137抑制剂、CD160抑制剂、CD305抑制剂、CD4促效剂及调节剂、靶向HBcAg的化合物、靶向B型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物、核心蛋白变构调节剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞毒性T淋巴球相关蛋白4(ipi4)抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、核酸内切酶调节剂、表观遗传修饰剂、法尼醇X受体促效剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV DNA聚合酶抑制剂、HBV复制抑制剂、HBV RNA酶抑制剂、HBV病毒侵入抑制剂、HBx抑制剂、B型肝炎大包膜蛋白调节剂、B型肝炎大包膜蛋白刺激剂、B型肝炎结构蛋白调节剂、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂、B型肝炎病毒E抗原抑制剂、B型肝炎病毒复制抑制剂、肝炎病毒结构蛋白抑制剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、玻尿酸酶抑制剂、IAPs抑制剂、IL-2促效剂、IL-7促效剂、免疫调节剂、吲哚胺-2抑制剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、介白素-2配位体、ipi4抑制剂、离胺酸脱甲基酶抑制剂、组蛋白脱甲基酶抑制剂、KDM1抑制剂、KDM5抑制剂、杀手细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、淋巴球活化基因3抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、Axl调节剂、B7-H3调节剂、B7-H4调节剂、CD160调节剂、CD161调节剂、CD27调节剂、CD47调节剂、CD70调节剂、GITR调节剂、HEVEM调节剂、ICOS调节剂、Mer调节剂、NKG2A调节剂、NKG2D调节剂、OX40调节剂、SIRPα调节剂、TIGIT调节剂、Tim-4调节剂、Tyro调节剂、牛磺胆酸钠共输送多肽(NTCP)抑制剂、自然杀手细胞受体2B4抑制剂、NOD2基因刺激剂、核蛋白抑制剂、核蛋白调节剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、肽基脯胺酰异构酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、视黄酸诱导型基因1刺激剂、逆转录酶抑制剂、核糖核酸酶抑制剂、RNA DNA聚合酶抑制剂、SLC10A1基因抑制剂、SMAC模拟物、Src酪胺酸激酶抑制剂、干扰素基因刺激剂(STING)促效剂、NOD1刺激剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD8调节剂、胸腺素促效剂、胸腺素α1配位体、Tim-3抑制剂、TLR-3促效剂、TLR-7促效剂、TLR-9促效剂、TLR9基因刺激剂、toll样受体(TLR)调节剂、病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂及其组合。
HBV组合药物
用于治疗HBV的组合药物的实例包括(反丁烯二酸替诺福韦双索酯及安卓西他宾)；ABX-203、拉米夫定(lamivudine)及PEG-IFN-α；ABX-203阿德福韦(adefovir)及PEG-IFNα；及INO-1800(INO-9112及RG7944)。
其他HBV药物
用于治疗HBV的其他药物的实例包括α-羟基环庚三烯酚酮、安多索韦(amdoxovir)、β-羟基胞嘧啶核苷、AL-034、CCC-0975、艾夫他滨(elvucitabine)、依泽替米贝(ezetimibe)、环孢素A、龙胆苦苷(gentiopicrin/gentiopicroside)、JNJ-56136379、硝唑尼特(nitazoxanide)、比林纳潘特(birinapant)、NJK14047、NOV-205(莫里克桑(molixan)，BAM-205)、寡苷酸、米沃替酯(mivotilate)、菲隆(feron)、GST-HG-131、左旋咪唑(levamisole)、卡舒宁(Ka Shu Ning)、阿洛菲隆(alloferon)、WS-007、Y-101(替芬泰(TiFen Tai))、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齐墩果酸(oleanolic acid)、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、赫普巴纳(Hepbarna)、IBPB-006IA、和普印芬(Hepuyinfen)、DasKloster 0014-01、ISA-204、将安泰(Jiangantai)(肝西康(Ganxikang))、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黄连苷(picroside)、DasKloster-0039、和普兰太(hepulantai)、IMB-2613、TCM-800B、还原麸胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、UB-551及ZH-2N，及US20150210682(Roche)、US 2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)及US2015031687A(Roche)中所公开的化合物。
HBV疫苗
HBV疫苗包括预防性及治疗性疫苗。HBV预防性疫苗的实例包括Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、B型肝炎预防性疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX重组型B型肝炎疫苗(肌肉内，Kangtai Biological Products)、重组型B型肝炎疫苗(汉逊多形酵母(Hansenual polymorpha yeast)，肌肉内，Hualan Biological Engineering)、重组B型肝炎表面抗原疫苗、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、YiTai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAG疫苗、HBI五价疫苗、LBVD、Infanrix HeXa及DTaP-rHB-Hib疫苗。
HBV治疗性疫苗的实例包括HBsAG-HBIG复合物、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脉内)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(εPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L佐剂化疫苗、HepB-v、RG7944(INO-1800)、基于重组型VLP的治疗性疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910、AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050及LmHBV。
HBV DNA聚合酶抑制剂
HBV DNA聚合酶抑制剂的实例包括阿德福韦安卓西他宾/>反丁烯二酸替诺福韦双索酯/>替诺福韦埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替诺福韦、替诺福韦双索酯、反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺、半反丁烯二酸替诺福韦埃拉酚胺、替诺福韦迪皮夕(tenofovir dipivoxil)、反丁烯二酸替诺福韦迪皮夕、替诺福韦十八烷氧基乙酯、CMX-157、拜斯福韦(besifovir)、因提弗(entecavir)/>顺丁烯二酸因提弗、替比夫定(telbivudine)/>非洛西韦(filocilovir)、帕拉德福韦(pradefovir)、克来夫定(clevudine)、利巴韦林、拉米夫定/>迭氮膦(phosphazide)、泛昔洛韦(famciclovir)、弗索林(fusolin)、美他卡韦(metacavir)、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬胺酸替诺福韦双索酯、乳清酸替诺福韦双索酯及HS-10234。
免疫调节剂
免疫调节剂的实例包括瑞他立德、盐酸艾咪朵尔(imidol hydrochloride)、因加容(ingaron)、德玛韦、氯奎宁(羟基氯奎)、普留净、羟基脲、霉酚酸吗啉乙酯(MPA)及其酯衍生物霉酚酸吗啉乙酯(MMF)、JNJ-440、WF-10、AB-452、利巴韦林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙二亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、CRV-431、JNJ-0535、TG-1050、ABI-H2158、BMS-936559、GS-9688、RO-7011785、RG-7854、AB-506、RO-6871765、AIC-649及IR-103。
Toll样受体(TLR)调节剂
TLR调节剂包括TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13的调节剂。TLR3调节剂的实例包括瑞他立德、聚-ICLC、Apoxxim、/>IPH-33、MCT-465、MCT-475及ND-1.1。
TLR7调节剂的实例包括GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特、雷西莫特、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、D、特拉莫德(telratolimod)、SP-0509、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795、LHC-165、RG-7854及US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)及US20090047249(Gilead Sciences)中公开的化合物。
TLR8调节剂的实例包括莫托莫特、雷西莫特、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463、GS-9688及以下中公开的化合物：US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(VentirxPharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(NoviraTherapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、美国专利第9670205号、US20160289229、美国专利申请第15/692161号及美国专利申请第15/692093号。
TLR9调节剂的实例包括BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、利福莫特(leftolimod)(MGN-1703)、利腾莫特(litenimod)及CYT-003-QbG10。
TLR7、TLR8及TLR9调节剂的实例包括以下中公开的化合物：WO2017047769(TeikaSeiyaku)、WO2015014815(Janssen)、WO2018045150(Gilead Sciences Inc)、WO2018045144(Gilead Sciences Inc)、WO2015162075(Roche)、WO2017034986(University of Kansas)、WO2018095426(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd)、WO2016091698(Roche)、WO2016075661(GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2016180743(Roche)、WO2018089695(Dynavax Technologies)、WO2016055553(ROche)、WO2015168279(Novartis)、WO2016107536(Medshine Discovery)、WO2018086593(Livo(Shanghai)Pharmaceutical)、WO2017106607(Merck)、WO2017061532(Sumitomo Dainippon Pharma)、WO2016023511(ChiaTai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017076346(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017046112(ROche)、WO2018078149(Roche)、WO2017040233(3M Co)、WO2016141092(Gilead Sciences)、WO2018049089(BristolMyers Squibb)、WO2015057655(Eisai CoLtd)、WO2017001307(Roche)、WO2018005586(BristolMyers Squibb)、WO201704023(3MCo)、WO2017163264(Council of Scientific and Industrial Research(India))、WO2018046460(GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2018047081(Novartis)、WO2016142250(Roche)、WO2015168269(Novartis)、WO201804163(Roche)、WO2018038877(3M Co)、WO2015057659(Eisai Co Ltd)、WO2017202704(Roche)、WO2018026620(BristolMyersSquibb)、WO2016029077(Janus Biotherapeutics)、WO201803143(Merck)、WO2016096778(Roche)、WO2017190669(Shanghai De Novo Pharmatech)、US09884866(University ofMinnesota)、WO2017219931(Sichuan KelunBiotech Biopharmaceutical)、WO2018002319(Janssen Sciences)、WO2017216054(Roche)、WO2017202703(Roche)、WO2017184735(IFMTherapeutics)、WO2017184746(IFM Therapeutics)、WO2015088045(TakedaPharmaceutical)、WO2017038909(Takeda Pharmaceutical)、WO2015095780(Universityof Kansas)、WO2015023958(University of Kansas)。
干扰素α受体配位体
干扰素α受体配位体的实例包括干扰素α-2b(INTRON)、聚乙二醇化干扰素α-2a聚乙二醇化干扰素α-1b、干扰素α1b/>Veldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-干扰素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干扰素γ)、rSIFN-co(重组型超级化合物干扰素)、Ypeg干扰素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、peg干扰素α-2b/>Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、干扰素α-n1/>干扰素β-1a/>Shaferon、干扰素α-2b(Axxo)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)、干扰素-α2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermaxα、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B PDferon-B、干扰素α-2b(IFN，Laboratorios Bioprofarma)、α干扰素2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、干扰素α2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、ropeg干扰素α-2b、rHSA-IFNα-2a(重组型人血清白蛋白干扰素α2a融合蛋白)、rHSA-IFNα2b、重组型人干扰素α-(1b、2a、2b)、peg干扰素α-2b(Amega)、peg干扰素α-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(Changchun Institute of BiologicalProducts)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、上生雷泰(Shang Sheng Lei Tai)、INTEFEN、SINOGEN、福康泰(Fukangtai)、Pegstat、rHSA-IFNα-2b、SFR-9216及Interapo(Interapa)。
玻尿酸酶抑制剂
玻尿酸酶抑制剂的实例包括阿斯君默(astodrimer)。
B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂
HBsAg抑制剂的实例包括HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031及REP-006及REP-9AC′。
HBsAg分泌抑制剂的实例包括BM601。
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂的实例包括AGEN-2041、AGEN-1884、伊匹鲁密单抗(ipilumimab)、贝拉西普(belatacept)、PSI-001、PRS-010、Probody mAb、曲美木单抗(tremelimumab)及JHL-1155。
亲环蛋白抑制剂
亲环蛋白抑制剂的实例包括CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175，及US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(GileadSciences)、US20130344030(Gilead Sciences)及US20130344029(Gilead Sciences)中所公开的化合物。
HBV病毒侵入抑制剂
HBV病毒侵入抑制剂的实例包括Myrcludex B。
靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸
靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸的实例包括ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、RG-6004。
短干扰RNA(siRNA)及ddRNAi
siRNA的实例包括TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA，及ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467。
DNA定向RNA干扰(ddRNAi)的实例包括BB-HB-331。
核酸内切酶调节剂
核酸内切酶调节剂的实例包括PGN-514。
核糖核苷酸还原酶抑制剂
核糖核苷酸还原酶抑制剂的实例包括Trimidox。
HBV E抗原抑制剂
HBV E抗原抑制剂的实例包括汉黄芩素(wogonin)。
共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂
cccDNA抑制剂的实例包括BSBI-25及CHR-101。
法尼醇X受体促效剂
法尼醇X受体促效剂的实例为诸如EYP-001、GS-9674、EDP-305、MET-409、Tropifexor、AKN-083、RDX-023、BWD-100、LMB-763、INV-3、NTX-023-1、EP-024297及GS-8670。
HBV抗体
靶向B型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体的实例包括GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN及完全人单克隆抗体疗法(B型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)。
包括单克隆抗体及多克隆抗体的HBV抗体的实例包括Zutectra、上生甘迪(ShangSheng Gan Di)、Uman Big(B型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGamB、igantibe、Niuliva、CT-P24、B型肝炎免疫球蛋白(静脉内，pH4，HBV感染，Shanghai RAASBlood Products)及Fovepta(BT-088)。
完全人单克隆抗体包括HBC-34。
CCR2趋化因子拮抗剂
CCR2趋化因子拮抗剂的实例包括丙帕锗(propagermanium)。
胸腺素促效剂
胸腺素促效剂的实例包括胸腺法新(Thymalfasin)，重组型胸腺素α1(GeneScience)。
细胞因子
细胞因子的实例包括重组型IL-7、CYT-107、介白素-2(IL-2，Immunex)、重组型人介白素-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24及西莫介白素(celmoleukin)。
核蛋白调节剂
核蛋白调节剂可为HBV核心或衣壳蛋白抑制剂。核蛋白调节剂的实例包括GS-4882、AB-423、AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、AL-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非赛定(morphothiadine mesilate)、ARB-168786、ARB-880、JNJ-379、RG-7907、HEC-72702、AB-506、ABI-H0731、JNJ-440、ABI-H2158及DVR-23。
衣壳抑制剂的实例包括以下中公开的化合物：US20140275167(NoviraTherapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)、WO2017198744(Roche)、US 20170334882(Novira)、US 20170334898(Roche)、WO2017202798(Roche)、WO2017214395(Enanta)、WO2018001944(Roche)、WO2018001952(Roche)、WO2018005881(Novira)、WO2018005883(Novira)、WO2018011100(Roche)、WO2018011160(Roche)、WO2018011162(Roche)、WO2018011163(Roche)、WO2018036941(Roche)、WO2018043747(Kyoto Univ)、US20180065929(Janssen)、WO2016168619(IndianaUniversity)、WO2016195982(The Penn State Foundation)、WO2017001655(Janssen)、WO2017048950(Assembly Biosciences)、WO2017048954(Assembly Biosciences)、WO2017048962(Assembly Biosciences)、US20170121328(Novira)、US20170121329(Novira)。
转录抑制剂的实例包括以下中公开的化合物：WO2017013046(Roche)、WO2017016960(Roche)、WO2017017042(Roche)、WO2017017043(Roche)、WO2017061466(Toyoma chemicals)、WO2016177655(Roche)、WO2016161268(Enanta)、WO2017001853(Redex Pharma)、WO2017211791(Roche)、WO2017216685(Novartis)、WO2017216686(Novartis)、WO2018019297(Ginkgo Pharma)、WO2018022282(Newave Pharma)、US20180030053(Novartis)、WO2018045911(Zhejiang Pharma)。
视黄酸诱导型基因1刺激剂
视黄酸诱导型基因1刺激剂的实例包括SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198及ORI-7170、RGT-100。
NOD2刺激剂
NOD2刺激剂的实例包括SB-9200。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的实例包括艾德昔布(idelalisib)、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、布帕昔布(buparlisib)、CDZ-173、CLR-457、皮克昔布(pictilisib)、来那替尼(neratinib)、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布钠、EN-3342、TGR-1202、艾培昔布(alpelisib)、杜维昔布(duvelisib)、IPI-549、UCB-5857、泰尼昔布(taselisib)、XL-765、吉达昔布(gedatolisib)、ME-401、VS-5584、考班昔布(copanlisib)、乳清酸CAI、哌立福新(perifosine)、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕努昔布(panulisib)、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、皮拉昔布(pilaralisib)、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索诺昔布(sonolisib)、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、特纳昔布(tenalisib)、沃塔昔布(voxtalisib)及CLR-1401。吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)路径抑制剂
IDO抑制剂的实例包括艾帕斯塔(epacadostat)(INCB24360)、雷米诺他(resminostat)(4SC-201)、因多莫得(indoximod)、F-001287、SN-35837、NLG-919、GDC-0919、GBV-1028、GBV-1012、NKTR-218，及US20100015178(Incyte)、US2016137652(FlexusBiosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)及WO2015188085(FlexusBiosciences,Inc.)中所公开的化合物。
PD-1抑制剂
PD-1抑制剂的实例包括测米匹单抗(cemiplimab)、尼沃单抗(nivolumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、皮立珠单抗(pidilizumab)、BGB-108、STI-A1014、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110、JNJ-63723283、CA-170、德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)及mDX-400、JS-001、坎立珠单抗(Camrelizumab)、斯迪利单抗(Sintilimab)、斯迪利单抗、缇勒珠单抗(tislelizumab)、BCD-100、BGB-A333、JNJ-63723283、GLS-010(WBP-3055)、CX-072、AGEN-2034、GNS-1480(表皮生长因子受体拮抗剂；程序性细胞死亡配位体1抑制剂)、CS-1001、M-7824(PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白)、杰诺珠单抗(Genolimzumab)、BMS-936559。
PD-L1抑制剂
PD-L1抑制剂的实例包括阿特珠单抗、艾维路单抗(avelumab)、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、德瓦鲁单抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、GS-4224、CX-072及BMS-936559。
PD-1抑制剂的实例包括以下中公开的化合物：WO2017112730(Incyte Corp)、WO2017087777(Incyte Corp)、WO2017017624、WO2014151634(BristolMyers Squibb Co)、WO201317322(BristolMyers Squibb Co)、WO2018119286(Incyte Corp)、WO2018119266(Incyte Corp)、WO2018119263(Incyte Corp)、WO2018119236(Incyte Corp)、WO2018119221(Incyte Corp)、WO2018118848(BristolMyers Squibb Co)、WO20161266460(BristolMyers Squibb Co)、WO2017087678(BristolMyers Squibb Co)、WO2016149351(BristolMyers Squibb Co)、WO2015033299(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015179615(Eisai Co Ltd；Eisai Research Institute)、WO2017066227(BristolMyersSquibb Co)、WO2016142886(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142852(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142835(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd；Individual)、WO2016142833(Aurigene Discovery TechnologiesLtd)、WO2018085750(BristolMyers Squibb Co)、WO2015033303(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd)、WO2017205464(Incyte Corp)、WO2016019232(3M Co；Individual；Texas A&M University System)、WO2015160641(BristolMyers Squibb Co)、WO2017079669(Incyte Corp)、WO2015033301(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015034820(BristolMyers Squibb Co)、WO2018073754(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd)、WO2016077518(BristolMyers Squibb Co)、WO2016057624(BristolMyers Squibb Co)、WO2018044783(Incyte Corp)、WO2016100608(BristolMyersSquibb Co)、WO2016100285(BristolMyers Squibb Co)、WO2016039749(BristolMyersSquibb Co)、WO2015019284(Cambridge Enterprise Ltd)、WO2016142894(AurigeneDiscovery Technologies Ltd)、WO2015134605(BristolMyers Squibb Co)、WO2018051255(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018051254(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd)、WO2017222976(Incyte Corp)、WO2017070089(Incyte Corp)、WO2018044963(BristolMyers Squibb Co)、WO2013144704(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd)、WO2018013789(Incyte Corp)、WO2017176608(BristolMyers SquibbCo)、WO2018009505(BristolMyers Squibb Co)、WO2011161699(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd)、WO2015119944(Incyte Corp；Merck Sharp&Dohme Corp)、WO2017192961(Incyte Corp)、WO2017106634(Incyte Corp)、WO2013132317(AurigeneDiscovery Technologies Ltd)、WO2012168944(Aurigene Discovery TechnologiesLtd)、WO2015036927(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015044900(AurigeneDiscovery Technologies Ltd)、WO2018026971(Arising International)。
重组型胸腺素α-1
重组型胸腺素α-1的实例包括NL-004及聚乙二醇化胸腺素α-1。
布鲁顿氏酪胺酸激酶(BTK)抑制剂
BTK抑制剂的实例包括ABBV-105、阿卡替尼(acalabrutinib)(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、达沙替尼(dasatinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、斯比替尼(spebrutinib)、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025及US20140330015(Ono Pharmaceutical)、US20130079327(Ono Pharmaceutical)及US20130217880(Ono Pharmaceutical)中所公开的化合物。
KDM抑制剂
KDM5抑制剂的实例包括以下中公开的化合物：WO2016057924(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)及US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)。
KDM1抑制剂的实例包括US9186337B2(Oryzon Genomics)中所公开的化合物、GSK-2879552及RG-6016。
STING促效剂
STING促效剂的实例包括SB-11285、AdVCA0848、STINGVAX及以下中公开的化合物：WO 2018065360(Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH,Germany)、WO 2018009466(Aduro Biotech)、WO 2017186711(InvivoGen)、WO 2017161349(Immune Sensor)、WO 2017106740(Aduro Biotech)、US 20170158724(Glaxo Smithkiline)、WO 2017075477(Aduro Biotech)、US 20170044206(Merck)、WO2014179760(University of California)、WO2018098203(Janssn)、WO2018118665(Merck)、WO2018118664(Merck)、WO2018100558(Takeda)、WO2018067423(Merck)、WO2018060323(Boehringer)。
非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)
NNRTI的实例包括以下中公开的化合物：WO2018118826(Merck)、WO2018080903(Merck)、WO2018119013(Merck)、WO2017100108(Idenix)、WO2017027434(Merck)、WO2017007701(Merck)、WO2008005555(Gilead)。
HBV复制抑制剂
B型肝炎病毒复制抑制剂的实例包括异噻氟定(isothiafludine)、IQP-HBV、RM-5038及Xingantie。
精胺酸酶抑制剂
精胺酸酶抑制剂的实例包括CB-1158、C-201及雷米诺他。
基因疗法及细胞疗法
基因疗法及细胞疗法包括用于使基因沉默的基因修饰；用于直接杀死受感染的细胞的基因方法；经设计以将患者的大部分自身免疫系统替换以增强对受感染的细胞的免疫反应或使患者的自身免疫系统活化以杀死受感染的细胞或寻找且杀死受感染的细胞的免疫细胞输注；用于修饰细胞活性以进一步改变针对感染的内源性免疫反应的基因方法。
基因编辑剂
基因组编辑系统的实例包括CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢核酸内切酶系统及大范围核酸酶系统；例如经由靶向裂解进行的cccDNA消除，及改变B型肝炎病毒(HBV)病毒基因中的一者或多者。改变(例如基因剔除和/或阻断基因表达)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因指(1)减少或消除PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因表达，(2)干扰前核蛋白(Precore)、核心蛋白(Core)、X蛋白质、长表面蛋白质、中表面蛋白质、S蛋白质(还称为HBs抗原及HBsAg)、聚合酶蛋白质和/或B型肝炎剪接蛋白质功能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol和/或HBSP)或(3)减少或消除细胞内、血清和/或脑实质内的HBe、HBc、HBx、LHBs、MHBs、SHBs、Pol和/或HBSP蛋白质含量。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P和/或SP基因中的一者或多者的基因表达阻断通过靶向处于HBV cccDNA和/或整合式HBV DNA内的基因来进行。
CAR-T细胞疗法
CAR T细胞疗法包括经工程改造以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群体，其中CAR包含HBV抗原结合域。免疫效应细胞为T细胞或NK细胞。在一些实施方式中，T细胞为CD4+T细胞、CD8+T细胞或其组合。细胞可为自体或同种异体的。
TCR-T细胞疗法
TCR T细胞疗法包括表达HBV特异性T细胞受体的T细胞。TCR-T细胞经工程改造以靶向受病毒感染的细胞的表面上的HBV衍生的肽。在一些实施方式中，T细胞表达HBV表面抗原(HBsAg)特异性TCR。针对HBV的治疗的TCR-T疗法的实例包括LTCR-H2-1。
在另一特定实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与以下组合：HBV DNA聚合酶抑制剂；一种或两种选自由以下组成的组的其他治疗剂：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向B型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体及双特异性抗体)及“抗体样”治疗性蛋白质(诸如 Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导型基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精胺酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂及NOD2刺激剂；及一种或两种选自由以下组成的组的其他治疗剂：HBV病毒侵入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向B型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂及核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)。
在另一特定实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂及至少一种选自由以下组成的组的第二其他治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向B型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体及双特异性抗体)及“抗体样”治疗性蛋白质(诸如Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导型基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精胺酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂及NOD2刺激剂。
在另一特定实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂及至少一种选自由以下组成的组的第二其他治疗剂组合：HBV病毒侵入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向B型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂及核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)。
在特定实施方式中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与以下组合：化合物，诸如美国公开第2010/0143301号(Gilead Sciences)、美国公开第2011/0098248号(Gilead Sciences)、美国公开第2009/0047249号(Gilead Sciences)、美国专利第8722054号(Gilead Sciences)、美国公开第2014/0045849号(Janssen)、美国公开第2014/0073642号(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、美国公开第2014/0350031号(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、美国公开第2008/0234251号(Array Biopharma)、美国公开第2008/0306050号(Array Biopharma)、美国公开第2010/0029585号(Ventirx Pharma)、美国公开第2011/0092485号(VentirxPharma)、US2011/0118235(Ventirx Pharma)、美国公开第2012/0082658号(VentirxPharma)、美国公开第2012/0219615号(Ventirx Pharma)、美国公开第2014/0066432号(Ventirx Pharma)、美国公开第2014/0088085号(Ventirx Pharma)、美国公开第2014/0275167号(Novira Therapeutics)、美国公开第2013/0251673号(Novira Therapeutics)、美国专利第8513184号(Gilead Sciences)、美国公开第2014/0030221号(GileadSciences)、美国公开第2013/0344030号(Gilead Sciences)、美国公开第2013/0344029号(Gilead Sciences)、US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(NoviraTherapeutics)、美国公开第2014/0343032号(Roche)、WO2014037480(Roche)、美国公开第2013/0267517号(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)、US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)、美国公开第2014/0330015号(Ono Pharmaceutical)、美国公开第2013/0079327号(OnoPharmaceutical)、美国公开第2013/0217880号(Ono pharmaceutical)、WO2016057924(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)及US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)、US9186337B2(Oryzon Genomics)中所公开的化合物，及用于治疗HBV的其他药物及其组合。
癌症组合疗法
在一个实施方式中，本发明的化合物可与癌症治疗的其他治疗方法一起使用。优选地，涵盖具有化学治疗剂、激素、抗体、手术和/或辐射治疗的组合疗法。
在一些实施方式中，其他抗癌疗法为手术和/或放射线疗法。
在一些实施方式中，其他抗癌疗法为至少一种其他癌症药剂。
在一些实施方式中，提供一种组合，其包含式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐及至少一种其他癌症药剂。
在一些实施方式中，提供一种组合，其包含式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐及至少一种其他癌症药剂用于疗法的用途。
在一些实施方式中，提供一种组合用于制造用以治疗癌症的药剂的用途，该组合包含式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐及至少一种癌症药剂。
其他癌症药剂的实例包括嵌入物质，诸如蒽环霉素(anthracycline)、阿霉素(doxorubicin)、伊达比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)及道诺霉素(daunorubicin)；拓朴异构酶抑制剂，诸如伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、喜树碱(camptothecin)、片螺素D(lamellarin D)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、米托蒽醌(mitoxantrone)、安吖啶(amsacrine)、玫瑰树碱(ellipticines)及金黄三羧酸(aurintricarboxylic acid)；亚硝基脲化合物，诸如卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)及链脲菌素(streptozocin)；氮芥，诸如环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、乌拉莫司汀(uramustine)、苯达莫司汀(bendamustine)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、马磷酰胺(mafosfamide)、曲洛磷胺(trofosfamid)及异环磷酰胺(ifosfamide)；磺酸烷基酯，诸如白消安(busulfan)及曲奥舒凡(treosulfan)；烷基化剂，诸如普卡巴嗪(procarbazin)、达喀尔巴嗪(dacarbazin)、替莫唑胺(temozolomid)及噻替派(thiotepa)；铂类似物，诸如顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、赛特铂(satraplatin)及四硝酸三铂(triplatin tetranitrate)；微管破坏药物，诸如长春碱(vinblastine)、秋水仙酰胺(colcemid)及诺考达唑(nocodazole)；抗叶酸剂，诸如甲胺喋呤(methotrexate)、氨基喋呤(aminopterin)、二氯甲胺喋呤(dichloromethotrexat)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)及普拉曲沙(普拉曲沙)：嘌呤类似物，诸如硫唑嘌呤(azathioprine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、氟达拉滨(fludarabine)、磷酸氟达拉宾、喷司他汀(pentostatin)及克拉屈滨(cladribine)；嘧啶类似物，诸如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-氮尿嘧啶、吉西他滨(gemcitabine)；类固醇，诸如吉西他津(gestagene)、安德罗津(androgene)、糖皮质激素(glucocorticoids)、地塞米松(dexamethasone)、泼尼龙(prednisolone)及泼尼松(prednisone)；抗癌抗体，诸如单克隆抗体，例如阿仑单抗(alemtuzumab)、阿泊珠单抗(apolizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、加利昔单抗(galiximab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、伊派利单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、帕尼单抗(panitumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、马帕木单抗(mapatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、rhMab ICR62及帕妥珠单抗(pertuzumab)、放射性标记抗体及抗体-药物结合物；抗癌肽，诸如放射性标记肽及肽-药物结合物；及紫杉烷(taxane)及紫杉烷类似物，诸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他赛(docetaxel)。
在某些实施方式中，提供一种用于治疗或预防罹患过度增生性病症或癌症或具有罹患过度增生性病症或癌症的风险的人或动物中的过度增生性病症或癌症的方法，其包含向人或动物施用治疗有效量的如本文中所公开的式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐及治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)其他治疗剂组合。在一个实施方式中，提供一种用于治疗罹患过度增生性病症或癌症或具有罹患过度增生性病症或癌症的风险的人或动物中的过度增生性病症或癌症的方法，其包含向人或动物施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐及治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)其他治疗剂组合。
在某些实施方式中，本发明提供一种用于治疗过度增生性病症或癌症的方法，其包含向有需要的对象施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐及治疗有效量的一种或多种其他适用于治疗过度增生性病症或癌症的治疗剂组合。
本文中所描述的化合物可与以下中的一者或多者一起使用或组合：化学治疗剂、抗癌剂、抗血管生成剂、抗纤维化剂、免疫治疗剂、治疗性抗体、双特异性抗体及“抗体样”治疗性蛋白质(诸如 Fab衍生物)、抗体-药物结合物(ADC)、放射线治疗剂、抗肿瘤剂、抗增殖剂、溶瘤病毒、基因修饰剂或编辑剂(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶或合成核酸酶、TALENs)、CAR(嵌合抗原受体)T细胞免疫治疗剂、经工程改造的T细胞受体(TCR-T)或其任何组合。这些治疗剂可呈化合物、抗体、多肽或聚核苷酸的形式。在一个实施方式中，本发明提供一种产品，其包含用于同时、单独或依序用于疗法的呈组合制剂形式的本文中所描述的化合物及其他治疗剂。
该一种或多种治疗剂包括(但不限于)基因、配位体、受体、蛋白质或因子的抑制剂、促效剂、拮抗剂、配位体、调节剂、刺激剂、阻断剂、活化因子或抑制剂。其他治疗剂的非限制性实例包括：阿贝尔森(Abelson)鼠类白血病病毒癌基因同系物1基因(ABL，诸如ABL1)、乙酰基-CoA羧化酶(诸如ACC1/2)、经活化的CDC激酶(ACK，诸如ACK1)、腺苷脱胺酶、腺苷受体(诸如A2B、A2a、A3)、腺苷酸环化酶、ADP核糖基环化酶-1、促肾上腺皮质激素受体(ACTH)、气单胞菌溶素(Aerolysin)、AKT1基因、Alk-5蛋白激酶、碱性磷酸酶、α1肾上腺素受体、α2肾上腺素受体、α-酮戊二酸去氢酶(KGDH)、氨基肽酶N、AMP活化的蛋白激酶、多形性淋巴瘤激酶(ALK，诸如ALK1)、雄激素受体、血管生成素(诸如配位体-1、配位体-2)、血管紧缩素原(AGT)基因、鼠类胸腺瘤病毒癌基因同系物1(AKT)、蛋白激酶(诸如AKT1、AKT2、AKT3)、载脂蛋白A-I(APOA1)基因、凋亡诱导因子、凋亡蛋白质(诸如1、2)、凋亡信号调节激酶(ASK，诸如ASK1)、精胺酸酶(I)、精胺酸脱亚胺酶、芳香酶、星状同系物1(ASTE1)基因、共济失调毛细管扩张及Rad 3相关(ATR)丝胺酸/苏胺酸蛋白激酶、极光蛋白激酶(诸如1、2)、Axl酪胺酸激酶受体、含有5号基因的杆状病毒IAP重复物(BIRC5)、基础免疫球蛋白(Basigin)、B细胞淋巴瘤2(BCL2)基因、Bcl2结合组分3、Bcl2蛋白质、BCL2L11基因、BCR(断点丛集区域)蛋白质及基因、β肾上腺素受体、β-连环蛋白、B-淋巴细胞抗原CD19、B-淋巴细胞抗原CD20、B-淋巴细胞细胞黏附分子、B-淋巴细胞刺激剂配位体、骨形态生成蛋白质-10配位体、骨形态生成蛋白质-9配位体调节剂、短尾畸型蛋白质、缓激肽受体、B-Raf原癌基因(BRAF)、Brc-Abl酪胺酸激酶、溴结构域及外部结构域(BET)、含有溴结构域的蛋白质(诸如BRD2、BRD3、BRD4)、布鲁顿氏酪胺酸激酶(BTK)、调钙蛋白、调钙蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK，诸如CAMKII)、癌症睪丸抗原2、癌症睪丸抗原NY-ESO-1、癌症/睪丸抗原1B(CTAG1)基因、大麻素受体(诸如CB 1、CB2)、碳酸酐酶、酪蛋白激酶(CK，诸如CKI、CKII)、卡斯蛋白酶(Caspase)(诸如卡斯蛋白酶-3、卡斯蛋白酶-7、卡斯蛋白酶-9)、卡斯蛋白酶8凋亡相关半胱胺酸肽酶CASP8-FADD样调节剂、卡斯蛋白酶募集域蛋白质-15、组织蛋白酶G、CCR5基因、CDK活化激酶(CAK)、检查点激酶(诸如CHK1、CHK2)、趋化因子(C-C主结构)受体(诸如CCR2、CCR4、CCR5)、趋化因子(C-X-C主结构)受体(诸如CXCR4、CXCR1及CXCR2)、趋化因子CC21配位体、胆囊收缩素CCK2受体、绒膜促性腺激素、c-Kit(酪胺酸-蛋白激酶套组或CD117)、紧密连接蛋白(诸如6、18)、分化丛集(CD)，诸如CD4、CD27、CD29、CD30、CD33、CD37、CD40、CD40配位体受体、CD40配位体、CD40LG基因、CD44、CD45、CD47、CD49b、CD51、CD52、CD55、CD58、CD66e、CD70基因、CD74、CD79、CD79b、CD79B基因、CD80、CD95、CD99、CD117、CD122、CDw123、CD134、CDw137、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD223、CD276抗原；群集素(CLU)基因、群集素、c-Met(肝细胞生长因子受体(HGFR))、补体C3、结缔组织生长因子、COP9信号体子单元5、CSF-1(群落刺激因子1受体)、CSF2基因、CTLA-4(细胞毒性T淋巴球蛋白质4)受体、细胞周期素D1、细胞周期素G1、细胞周期素依赖性激酶(CDK，诸如CDK1、CDK1B、CDK2-9)、环加氧酶(诸如1、2)、CYP2B1基因、豪猪半胱胺酸棕榈酰基转移酶、细胞色素P450 11B2、细胞色素P450 17、细胞色素P45017A1、细胞色素P450 2D6、细胞色素P450 3A4、细胞色素P450还原酶、细胞因子信号传导-1、细胞因子信号传导-3、细胞质异柠檬酸去氢酶、胞嘧啶脱胺酶、胞嘧啶DNA甲基转移酶、细胞毒性T淋巴球蛋白质-4、DDR2基因、δ样蛋白质配体(诸如3、4)、脱氧核糖核酸酶、Dickkopf-1配位体、二氢叶酸还原酶(DHFR)、二氢嘧啶去氢酶、二肽基肽酶IV、盘状结构域受体(DDR，诸如DDR1)、DNA结合蛋白质(诸如HU-β)、DNA依赖性蛋白激酶、DNA旋转酶、DNA甲基转移酶、DNA聚合酶(诸如α)、DNA引子酶、dUTP焦磷酸酶、L-多巴色素互变异构酶、棘皮动物微管样蛋白质4、EGFR酪胺酸激酶受体、弹性蛋白酶、延长因子1α2、延长因子2、内皮因子、核酸内切酶、内质网素、内皮唾酸蛋白、内皮生长抑素、内皮素(诸如ET-A、ET-B)、zeste同系物2的强化子(EZH2)、艾普瑞林(Ephrin；EPH)酪胺酸激酶(诸如Epha3、Ephb4)、艾普瑞林B2配位体、表皮生长因子、表皮生长因子受体(EGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)基因、后生因子(Epigen)、上皮细胞黏附分子(EpCAM)、Erb-b2(v-erb-b2禽类有核红血球白血病病毒癌基因同系物2)酪胺酸激酶受体、Erb-b3酪胺酸激酶受体、Erb-b4酪胺酸激酶受体、E-选择蛋白、雌二醇17β去氢酶、雌激素受体(诸如α、β)、雌激素相关受体、真核转译始动因子5A(EIF5A)基因、输出蛋白1(Exportin1)、细胞外信号相关激酶(诸如1、2)、胞外信号调节激酶(ERK)、因子(诸如Xa、VIIa)、法尼醇X受体(FXR)、Fas配位体、脂肪酸合成酶(FASN)、铁蛋白、FGF-2配位体、FGF-5配位体、纤维母细胞生长因子(FGF，诸如FGF1、FGF2、FGF4)、纤维结合蛋白、Fms相关酪胺酸激酶3(Flt3)、局部黏着斑激酶(FAK，诸如FAK2)、叶酸羟化酶前列腺特异性膜抗原1(FOLH1)、叶酸受体(诸如α)、叶酸、叶酸转运体1、FYN酪胺酸激酶、配对碱性氨基酸裂解酶(FURIN)、β-葡糖苷酸酶、半乳糖苷基转移酶、半乳糖凝集素-3、神经节苷脂GD2、糖皮质激素、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白GITR受体、麸胺酸羧肽酶II、麸酰胺酸酶、谷胱甘肽S-转移酶P、肝糖合成酶激酶(GSK，诸如3-β)、磷脂肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、促性腺激素释放激素(GNRH)、颗粒球巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)受体、粒细胞群落刺激因子(GCSF)配位体、生长因子受体结合蛋白质2(GRB2)、Grp78(78kDa葡萄糖调节蛋白)钙结合蛋白质、分子伴随蛋白groEL2基因、热休克蛋白质(诸如27、70、90α、β)、热休克蛋白质基因、热稳定肠毒素受体、刺猬蛋白质、肝素酶、肝细胞生长因子、HERV-HLTR相关蛋白质2、己糖激酶、组织胺H2受体、组蛋白甲基转移酶(DOT1L)、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC，诸如1、2、3、6、10、11)、组蛋白H1、组蛋白H3、I类HLA抗原(A-2α)、II类HLA抗原、同源盒蛋白质NANOG、HSPB1基因、人白细胞抗原(HLA)、人乳头状瘤病毒(诸如E6、E7)蛋白质、玻尿酸、玻尿酸酶、低氧诱导型因子-1α(HIF1α)、印记母体表达转录(H19)基因、有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(MAP4K1)、酪胺酸蛋白激酶HCK、I-κ-B激酶(IKK，诸如IKKbe)、IL-1α、IL-1β、IL-12、IL-12基因、IL-15、IL-17、IL-2基因、IL-2受体α子单元、IL-2、IL-3受体、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、免疫球蛋白(诸如G、G1、G2、K、M)、免疫球蛋白Fc受体、免疫球蛋白γFc受体(诸如I、III、IIIA)、吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO，诸如IDO1)、吲哚胺吡咯2,3-双加氧酶1抑制剂、胰岛素受体、类胰岛素生长因子(诸如1、2)、整合素α-4/β-1、整合素α-4/β-7、整合素α-5/β-1、整合素α-V/β-3、整合素α-V/β-5、整合素α-V/β-6、细胞间黏附分子1(ICAM-1)、干扰素(诸如α、α2、β、γ)、黑素瘤2中不存在的干扰素诱导型蛋白质(AIM2)、I型干扰素受体、介白素1配位体、介白素13受体α2、介白素2配位体、介白素-1受体相关激酶4(IRAK4)、介白素-2、介白素-29配位体、异柠檬酸去氢酶(诸如IDH1、IDH2)、杰纳斯激酶(Janus kinase；JAK，诸如JAK1、JAK2)、Jun N端激酶、激肽释放酶相关肽酶3(KLK3)基因、杀手细胞Ig样受体、激酶插入域受体(KDR)、驱动蛋白样蛋白质KIF11、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同系物(KRAS)基因、吻素(Kisspeptin)(KiSS-1)受体、KIT基因、v-kit Hardy-Zuckerman 4猫肉瘤病毒癌基因同系物(KIT)、酪胺酸激酶、乳铁传递蛋白、羊毛甾醇-14去甲基酶、LDL受体相关蛋白质-1、白三烯A4羟化酶、李斯特菌溶胞素(Listeriolysin)、L-选择素、促黄体素受体、解离酶、淋巴球活化基因3蛋白质(LAG-3)、淋巴细胞抗原75、淋巴细胞功能抗原-3受体、淋巴细胞特异性蛋白质酪胺酸激酶(LCK)、淋巴细胞趋化因子、Lyn(新型Lck/Yes)酪胺酸激酶、离胺酸去甲基酶(诸如KDM1、KDM2、KDM4、KDM5、KDM6、A/B/C/D)、溶血磷脂酸-1受体、溶酶体相关膜蛋白质家族(LAMP)基因、离胺酰氧化酶同系物2、离胺酰氧化酶蛋白质(LOX)、离胺酰氧化酶样蛋白质(LOXL，诸如LOXL2)、造血祖细胞激酶1(HPK1)肝细胞生长因子受体(MET)基因、巨噬细胞群落刺激因子(MCSF)配位体、巨噬细胞迁移抑制性因子、MAGEC1基因、MAGEC2基因、大核顶蛋白、MAPK活化蛋白激酶(诸如MK2)、Mas相关G蛋白偶合受体、基质金属蛋白酶(MMP，诸如MMP2、MMP9)、Mcl-1分化蛋白质、Mdm2 p53结合蛋白质、Mdm4蛋白质、Melan-A(MART-1)黑素瘤抗原、黑色素细胞蛋白质Pmel 17、黑色素细胞刺激激素配位体、黑素瘤抗原家族A3(MAGEA3)基因、黑素瘤相关抗原(诸如1、2、3、6)、膜铜胺氧化酶、间皮素、MET酪胺酸激酶、代谢型麸胺酸受体1、金属还原酶STEAP1(前列腺六跨膜上皮抗原1)、转移抑素、甲硫胺酸氨基肽酶-2、甲基转移酶、线粒体3酮脂酰CoA硫解酶、有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、有丝分裂原活化蛋白激酶(MEK，诸如MEK1、MEK2)、mTOR(雷帕霉素(丝胺酸/苏胺酸激酶)的机理目标)、mTOR复合物(诸如1、2)、黏蛋白(诸如1、5A、16)、mut T同系物(MTH，诸如MTH1)、Myc原癌基因蛋白质、骨髓细胞白血病1(MCL1)基因、肉豆蔻酰基化富含丙胺酸的蛋白激酶C受质(MARCKS)蛋白质、NAD ADP核糖基转移酶、利钠肽受体C、类神经细胞黏附分子1、神经激肽1(NK1)受体、神经激肽受体、神经菌毛素2、NFκB活化蛋白质、NIMA相关激酶9(NEK9)、氧化氮合成酶、NK细胞受体、NK3受体、NKG2 A B活化NK受体、去甲肾上腺素转运子、Notch(诸如Notch-2受体、Notch-3受体、Notch-4受体)、细胞核红细胞2相关因子2、核因子(NF)κB、核仁素、核仁磷酸蛋白、核仁磷酸蛋白-多形性淋巴瘤激酶(NPM-ALK)、2侧氧基戊二酸酯去氢酶、2,5-寡腺苷酸合成酶、O-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶、类鸦片受体(诸如δ)、鸟胺酸脱羧酶、乳清酸磷酸核糖转移酶、孤儿细胞核激素受体NR4A1、骨钙化素、破骨细胞分化因子、骨桥蛋白、OX-40(肿瘤坏死因子受体超家族成员4；TNFRSF4，或CD134)受体、P3蛋白质、p38激酶、p38 MAP激酶、p53肿瘤抑制剂蛋白质、副甲状腺激素配位体、过氧化体增殖物活化受体(PPAR，诸如α、δ、γ)、P-糖蛋白(诸如1)、磷酸酶及张力蛋白同系物(PTEN)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、磷酸肌醇-3激酶(PI3K，诸如α、δ、γ)、磷酸化酶激酶(PK)、PKN3基因、胎盘生长因子、血小板衍生的生长因子(PDGF，诸如α、β)、血小板衍生的生长因子(PDGF，诸如α、β)、多效性耐药性转运子、Plexin B 1、PLK1基因、polo样激酶(PLK)、Polo样激酶1、聚ADP核糖聚合酶(PARP，诸如PARP1、2及3)、黑素瘤中优先表达的抗原(PRAME)基因、戊烯基结合蛋白质(PrPB)、可能转录因子PML、孕酮受体、程序性细胞死亡1(PD-1)、程序性细胞死亡配位体1抑制剂(PD-L1)、鞘脂激活蛋白原(PSAP)基因、前列腺素受体(EP4)、前列腺特异性抗原、前列腺酸磷酸酶、蛋白酶体、蛋白质E7、蛋白质法呢基转移酶、蛋白激酶(PK，诸如A、B、C)、蛋白质酪胺酸激酶、蛋白质酪胺酸磷酸酶β、原癌基因丝胺酸/苏胺酸-蛋白激酶(PIM，诸如PIM-1、PIM-2、PIM-3)、P-选择蛋白、嘌呤核苷磷酸化酶、嘌呤受体P2X配位体闸控离子通道7(P2X7)、丙酮酸去氢酶(PDH)、丙酮酸去氢酶激酶、丙酮酸激酶(PYK)、5-α-还原酶、Raf蛋白激酶(诸如1、B)、RAF1基因、Ras基因、Ras GTP酶、RET基因、Ret酪胺酸激酶受体、视网膜母细胞瘤相关蛋白、视黄酸受体(诸如γ)、类视黄素X受体、Rheb(大脑中富含的Ras同系物)GTP酶、Rho(Ras同系物)相关蛋白激酶2、核糖核酸酶、核糖核苷酸还原酶(诸如M2子单元)、核糖体蛋白S6激酶、RNA聚合酶(诸如I、II)、Ron(Recepteur d′Origine Nantais)酪胺酸激酶、ROS1(ROS原癌基因1，受体酪胺酸激酶)基因、Ros1酪胺酸激酶、Runt相关转录因子3、γ-分泌酶、S100钙结合蛋白质A9、Sarco内质网钙ATP酶、第二线粒体衍生的半胱天冬酶活化因子(SMAC)蛋白质、分泌型卷曲相关蛋白质-2、信号蛋白-4D、丝胺酸蛋白酶、丝胺酸/苏胺酸激酶(STK)、丝胺酸/苏胺酸-蛋白激酶(TBK，诸如TBK1)、信号转导及转录(STAT，诸如STAT-1、STAT-3、STAT-5)、信号传导淋巴球性活化分子(SLAM)家族成员7、前列腺的六跨膜上皮抗原(STEAP)基因、SL细胞因子配位体、平滑(SMO)受体、碘化钠共运输蛋白、磷酸钠共运输蛋白2B、生长抑素受体(诸如1、2、3、4、5)、音猬因子蛋白质、鸟嘌呤核苷交换因子(Son ofsevenless；SOS)、特异性蛋白质1(Sp1)转录因子、鞘磷脂合成酶、神经鞘胺醇激酶(诸如1、2)、神经鞘胺醇-1-磷酸受体-1、脾酪胺酸激酶(SYK)、SRC基因、Src酪胺酸激酶、STAT3基因、类固醇硫酸酯酶、干扰素基因刺激剂(STING)受体、干扰素基因蛋白质刺激剂、基质细胞衍生的因子1配位体、SUMO(小型泛素样调节剂)、超氧化歧化酶、存活素蛋白质、突触蛋白3、多配体蛋白聚糖-1、共核蛋白α、T细胞表面糖蛋白CD28、槽结合激酶(TBK)、TATA匣结合蛋白质相关因子RNA聚合酶I子单元B(TAF1B)基因T细胞CD3糖蛋白ζ链、T细胞分化抗原CD6、含T细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域-3(TIM-3)、T细胞表面糖蛋白CD8、Tec蛋白质酪胺酸激酶、Tek酪胺酸激酶受体、端粒酶、端粒酶逆转录酶(TERT)基因、腱生蛋白、TGFβ2配位体、血小板生成素受体、胸苷激酶、胸苷磷酸化酶、胸苷酸合成酶、胸腺素(诸如α1)、甲状腺激素受体、促甲状腺激素受体、组织因子、TNF相关凋亡诱导配位体、TNFR1相关死亡结构域蛋白质、TNF相关凋亡诱导配位体(TRAIL)受体、TNFSF11基因、TNFSF9基因、Toll样受体(TLR，诸如1-13)、拓朴异构酶(诸如I、II、III)、转录因子、转移酶、铁传递蛋白、转型生长因子(TGF，诸如β)激酶、转型生长因子TGF-β受体激酶、转麸胺酰胺酶、易位相关蛋白、跨膜糖蛋白NMB、Trop-2钙信号转导子、滋胚层糖蛋白(TPBG)基因、滋胚层糖蛋白、肌旋蛋白受体激酶(Trk)受体(诸如TrkA、TrkB、TrkC)、色胺酸5-羟化酶、微管蛋白、肿瘤坏死因子(TNF，诸如α、β)、肿瘤坏死因子13C受体、肿瘤进程基因座2(TPL2)、肿瘤蛋白质53(TP53)基因、肿瘤抑制剂候选物2(TUSC2)基因、酪胺酸酶、酪胺酸羟化酶、酪胺酸激酶(TK)、酪胺酸激酶受体、具有免疫球蛋白样及EGF样结构域的酪胺酸激酶(TIE)受体、酪胺酸蛋白激酶ABL1抑制剂、泛素、泛素羧基羟化酶同功酶L5、泛素硫酯酶-14、泛素结合酶E2I(UBE2I、UBC9)、尿素酶、尿激酶纤维蛋白溶酶原活化物、子宫球蛋白、香草精VR1、血管细胞黏附蛋白质1、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、T细胞活化V域Ig抑制剂(VISTA)、VEGF-1受体、VEGF-2受体、VEGF-3受体、VEGF-A、VEGF-B、波形蛋白、维生素D3受体、原癌基因酪胺酸-蛋白激酶Yes、Wee-1蛋白激酶、威耳姆士肿瘤抗原1(Wilms′tumor antigen 1)、威耳姆士肿瘤蛋白质、凋亡蛋白质的X关联抑制剂、锌指蛋白质转录因子或其任何组合。
其他治疗剂的非限制性实例可由其作用机制分类成例如以下各组：
-抗代谢物/抗癌剂，诸如嘧啶类似物氟尿苷、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷、CPX-351(微脂体阿糖胞苷、道诺霉素(daunorubicin))、TAS-118；
-嘌呤类似物、叶酸拮抗剂(诸如普拉曲沙(pralatrexate))及相关抑制剂；
-抗增生/抗有丝分裂剂，包括天然产物，诸如长春花生物碱(长春碱、长春新碱)及微管瓦解剂，诸如紫杉烷(太平洋紫杉醇、多西他赛(docetaxel))、长春碱、诺考达唑(nocodazole)、埃博霉素(epothilone)、长春瑞宾及表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)(依托泊苷、替尼泊苷)；
-DNA损伤剂，诸如放射菌素、安吖啶、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺放线菌素D、道诺霉素、阿霉素、表柔比星、异环磷酰胺、美法仑、二氯甲二乙胺、丝裂霉素C、米托蒽醌、亚硝基脲、丙卡巴肼、紫杉醇、克癌易(Taxotere)、替尼泊苷、依托泊苷及三伸乙基硫代磷酰胺；
-DNA低甲基化剂，诸如瓜达西汀(guadecitabine)(SGI-110)、ASTX727；
-抗生素，诸如放线菌素D、道诺霉素、阿霉素、伊达比星、蒽环霉素、米托蒽醌、博来霉素(bleomycins)、普卡霉素(plicamycin)(光神霉素(mithramycin))；
-酶，诸如系统地代谢L-天冬酰胺且剥夺不具有合成其自身天冬酰胺的能力的细胞的L-天冬酰胺酶；
-抗血小板剂；
-靶向Bcl-2的DNAi寡核苷酸，诸如PNT2258；
-活化或再活化潜在人免疫缺乏病毒(HIV)的药剂，诸如帕比诺他及罗米地辛；
-天冬酰胺酶刺激剂，诸如克立他酶(crisantaspase)及GRASPA(ERY-001、ERY-ASP)、聚乙二醇化卡拉斯酶(calaspargase pegol)；
-泛Trk、ROS1及ALK抑制剂，诸如恩曲替尼(entrectinib)、TPX-0005；
-多形性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，诸如艾乐替尼(alectinib)、色瑞替尼(ceritinib)；
-抗增生/抗有丝分裂烷基化剂，诸如氮芥环磷酰胺及类似物(美法仑、氯芥苯丁酸、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)及噻替派)、烷基亚硝基脲(卡莫司汀)及类似物、链脲菌素及三氮烯(达喀尔巴嗪)；
-抗增生/抗有丝分裂抗代谢物，诸如叶酸类似物(甲胺喋呤)；
-铂配位复合物(顺铂、奥沙利铂(oxiloplatinim)及卡铂)、丙卡巴肼、羟脲、米托坦及胺麸精(aminoglutethimide)；
-激素、激素类似物(雌激素、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡鲁胺(bicalutamide)及尼鲁胺(nilutamide))及芳香酶抑制剂(来曲唑(letrozole)及阿那曲唑(anastrozole))；
-抗凝剂，诸如肝素、合成肝素盐及其他凝血酶的抑制剂；
-纤维蛋白溶解剂，诸如组织纤维蛋白溶酶原活化因子、链球菌激酶、尿激酶、阿司匹林(aspirin)、双嘧达莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)及克罗匹多(clopidogrel)；
-抗迁移剂；
-抗分泌剂(布瑞汀(breveldin))；
-免疫抑制剂，诸如他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus)、硫唑嘌呤及霉酚酸酯；
-生长因子抑制剂，及血管内皮生长因子抑制剂；
-纤维母细胞生长因子抑制剂，诸如FPA14；
-抗VEGFR抗体，诸如IMC-3C5、GNR-011、塔尼比单抗(tanibirumab)；
-抗VEGF/DDL4抗体，诸如ABT-165；
-抗钙黏素抗体，诸如HKT-288；
-抗CD70抗体，诸如AMG-172；含有抗富含白胺酸的重复物的15号(LRRC15)抗体，诸如ABBV-085.ARGX-110；
-血管收缩素受体阻断剂、氧化氮供体；
-反义寡核苷酸，诸如AEG35156、IONIS-KRAS-2.5Rx、EZN-3042、RX-0201、IONIS-AR-2.5Rx、BP-100(普瑞博森(prexigebersen))、IONIS-STAT3-2.5Rx；
-DNA干扰寡核苷酸，诸如PNT2258、AZD-9150；
-抗ANG-2抗体，诸如MEDI3617及LY3127804；
-抗ANG-1/ANG-2抗体，诸如AMG-780；
-抗-MET/EGFR抗体，诸如LY3164530；
-抗EGFR抗体，诸如ABT-414、AMG-595、莱西单抗(necitumumab)、ABBV-221、马佛多坦德帕土西珠单抗(depatuxizumab mafodotin)(ABT-414)、托木妥昔单抗(tomuzotuximab)、ABT-806、维必施(vectibix)、莫多西单抗(modotuximab)、RM-1929；
-抗CSF1R抗体，诸如埃玛图单抗(emactuzumab)、LY3022855、AMG-820、FPA-008(卡比拉单抗(cabiralizumab))；
-抗CD40抗体，诸如RG7876、SEA-CD40、APX-005M、ABBV-428；
-抗内皮因子抗体，诸如TRC105(卡妥昔单抗(carotuximab))；
-抗CD45抗体，诸如131I-BC8(lomab-B)；
-抗HER3抗体，诸如LJM716、GSK2849330；
-抗HER2抗体，诸如马尔吉土西单抗(margetuximab)、MEDI4276、BAT-8001；
-抗HLA-DR抗体，诸如IMMU-114；
-抗IL-3抗体，诸如JNJ-56022473；
-抗OX40抗体，诸如MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(塔沃西单抗(tavolixizumab))、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368；
-抗EphA3抗体，诸如KB-004；
-抗CD20抗体，诸如奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、IGN-002；
-抗CD20/CD3抗体，诸如RG7828；
-抗CD37抗体，诸如AGS67E、奥特勒土珠单抗(otlertuzumab)(TRU-016)；
-抗ENPP3抗体，诸如AGS-16C3F；
-抗FGFR-3抗体，诸如LY3076226、B-701；
-抗FGFR-2抗体，诸如GAL-F2；
-抗C5抗体，诸如ALXN-1210；
-抗CD27抗体，诸如瓦里木单抗(varlilumab)(CDX-1127)；
-抗TROP-2抗体，诸如IMMU-132；
-抗NKG2a抗体，诸如莫纳珠单抗(monalizumab)；
-抗VISTA抗体，诸如HMBD-002；
-抗PVRIG抗体，诸如COM-701；
-抗EpCAM抗体，诸如VB4-845；
-抗BCMA抗体，诸如GSK-2857916；
-抗CEA抗体，诸如RG-7813；
-抗分化丛集3(CD3)抗体，诸如MGD015；
-抗叶酸受体α抗体，诸如IMGN853；
-MCL-1抑制剂，诸如AMG-176、S-64315及AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037；
-epha2抑制剂，诸如MM-310；
-抗LAG-3抗体，诸如瑞拉单抗(relatlimab)(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767；
-raf激酶/VEGFR抑制剂，诸如RAF-265；
-多蜂房蛋白(EED)抑制剂，诸如MAK683；
-抗纤维母细胞活化蛋白(FAP)/IL-2R抗体，诸如RG7461；
-抗纤维母细胞活化蛋白(FAP)/TRAIL-R2抗体，诸如RG7386；
-抗墨角藻糖基-GM1抗体，诸如BMS-986012；
-p38 MAP激酶抑制剂，诸如那力替尼(ralimetinib)；
-PRMT1抑制剂，诸如MS203；
-神经鞘胺醇激酶2(SK2)抑制剂，诸如奥帕尼布(opaganib)；
-FLT3-ITD抑制剂，诸如BCI-332；
-细胞核红细胞2相关因子2刺激剂，诸如奥玛韦隆(omaveloxolone)(RTA-408)；
-肌旋蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，诸如LOXO-195、ONO-7579；
-抗ICOS抗体，诸如JTX-2011、GSK3359609；
-抗DR5(TRAIL2)抗体，诸如DS-8273；
-抗GD2抗体，诸如APN-301；
-抗介白素-17(IL-17)抗体，诸如CJM-112；
-抗碳酸酐酶IX抗体，诸如TX-250；
-抗CD38阿腾金(anti-CD38-attenukine)，诸如TAK573；
-抗黏蛋白1抗体，诸如加迪珠单抗(gatipotuzumab)；
-黏蛋白1抑制剂，诸如GO-203-2C；
-MARCKS蛋白质抑制剂，诸如BIO-11006；
-叶酸拮抗剂，诸如阿弗地林(arfolitixorin)；
-半乳糖凝集素-3抑制剂，诸如GR-MD-02；
-磷酸化P68抑制剂，诸如RX-5902；
-CD95/TNF调节剂，诸如奥弗沃巴(ofranergene obadenovec)；
-PI3K/Akt/mTOR抑制剂，诸如ABTL-0812；
-泛PIM激酶抑制剂，诸如INCB-053914；
-IL-12基因刺激剂，诸如EGEN-001、塔沃特德(tavokinogene telseplasmid)；
-热休克蛋白HSP90抑制剂，诸如TAS-116、PEN-866；
-VEGF/HGF拮抗剂，诸如MP-0250；
-SYK酪胺酸激酶/FLT3酪胺酸激酶抑制剂，诸如TAK-659；
-SYK酪胺酸激酶/JAK酪胺酸激酶抑制剂，诸如ASN-002；
-FLT3酪胺酸激酶抑制剂，诸如FF-10101；
-FLT3酪胺酸激酶促效剂，诸如CDX-301；
-FLT3/MEK1抑制剂，诸如E-6201；
-IL-24拮抗剂，诸如AD-IL24；
-RIG-I促效剂，诸如RGT-100；
-气单胞菌溶素刺激剂，诸如托普欣(topsalysin)；
-P-糖蛋白1抑制剂，诸如HM-30181A；
-CSF-1拮抗剂，诸如ARRY-382、BLZ-945；
-抗间皮素抗体，诸如SEL-403；
-胸苷激酶刺激剂，诸如阿格维克(aglatimagene besadenovec)；
-Polo样激酶1抑制剂，诸如PCM-075；
-TLR-7促效剂，诸如TMX-101(咪喹莫特)；
-NEDD8抑制剂，诸如佩沃塔特(pevonedistat)(MLN-4924)、TAS-4464；
-多效性路径调节剂，诸如阿多米德(avadomide)(CC-122)；
-FoxM1抑制剂，诸如硫链丝菌(thiostrepton)；
-抗MUC1抗体，诸如Mab-AR-20.5；
-抗CD38抗体，诸如伊萨土西单抗(isatuximab)、MOR-202；
-UBA1抑制剂，诸如TAK-243；
-Src酪胺酸激酶抑制剂，诸如VAL-201；
-VDAC/HK抑制剂，诸如VDA-1102；
-BRAF/PI3K抑制剂，诸如ASN-003；
-Elf4a抑制剂，诸如罗西替布(rohinitib)、eFT226；
-TP53基因刺激剂，诸如ad-p53；
-PD-L1/EGFR抑制剂，诸如GNS-1480；
-视黄酸受体α(RARα)抑制剂，诸如SY-1425；
-SIRT3抑制剂，诸如YC8-02；
-基质细胞衍生的因子1配位体抑制剂，诸如聚乙二醇化奥拉希德(olaptesedpegol)(NOX-A12)；
-IL-4受体调节剂，诸如MDNA-55；
-精胺酸酶-I刺激剂，诸如佩拉酶(pegzilarginase)；
-拓朴异构酶I抑制剂/低氧诱导型因子-1α抑制剂，诸如PEG-SN38(聚乙二醇化非特坎(firtecan pegol))；
-低氧诱导型因子-1α抑制剂，诸如PT-2977、PT-2385；
-CD122促效剂，诸如NKTR-214；
-p53肿瘤抑制剂蛋白质刺激剂，诸如克维林(kevetrin)；
-Mdm4/Mdm2 p53结合蛋白质抑制剂，诸如ALRN-6924；
-驱动蛋白轴蛋白质(KSP)抑制剂，诸如非那西布(filanesib)(ARRY-520)；
-CD80-fc融合蛋白抑制剂，诸如FPT-155；
-多发性内分泌腺瘤蛋白及混合系白血病(MLL)抑制剂，诸如KO-539；
-肝x受体促效剂，诸如RGX-104；
-IL-10促效剂，诸如AM-0010；
-EGFR/ErbB-2抑制剂，诸如瓦尼替尼(varlitinib)；
-VEGFR/PDGFR抑制剂，诸如沃罗拉尼(vorolanib)；
-IRAK4抑制剂，诸如CA-4948；
-抗TLR-2抗体，诸如OPN-305；
-调钙蛋白调节剂，诸如CBP-501；
-糖皮质激素受体拮抗剂，诸如瑞拉兰特(relacorilant)(CORT-125134)；
-半胱天冬酶的第二线粒体衍生的活化因子(SMAC)蛋白质抑制剂，诸如BI-891065；
-乳铁传递蛋白调节剂，诸如LTX-315；
-Kit酪胺酸激酶/PDGF受体α拮抗剂，诸如DCC-2618；
-KIT抑制剂，诸如PLX-9486；
-Exportin 1抑制剂，诸如艾塔尼西(eltanexor)；
-EGFR/ErbB2/Ephb4抑制剂，诸如特色瓦替尼(tesevatinib)；
-抗CD33抗体，诸如IMGN-779；
-抗KMA抗体，诸如MDX-1097；
-抗TIM-3抗体，诸如TSR-022、LY-3321367、MBG-453；
-抗CD55抗体，诸如PAT-SC1；
-抗PSMA抗体，诸如ATL-101；
-抗CD100抗体，诸如VX-15；
-抗EPHA3抗体，诸如非巴珠单抗(fibatuzumab)；
-抗Erbb抗体，诸如CDX-3379、HLX-02、塞里班土单抗(seribantumab)；
-抗APRIL抗体，诸如BION-1301；
-抗Tigit抗体，诸如BMS-986207、RG-6058；
-CHST15基因抑制剂，诸如STNM-01；
-RAS抑制剂，诸如NEO-100；
-生长抑素受体拮抗剂，诸如OPS-201；
-CEBPA基因刺激剂，诸如MTL-501；
-DKK3基因调节剂，诸如MTG-201；
-p70s6k抑制剂，诸如MSC2363318A；
-甲硫胺酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂，诸如M8891、APL-1202；
-精胺酸N-甲基转移酶5抑制剂，诸如GSK-3326595；
-抗程序性细胞死亡蛋白质1(抗PD-1)抗体，诸如尼沃单抗(BMS-936558、MDX-1106)、派立珠单抗(/>MK-3477、SCH-900475、拉立珠单抗(lambrolizumab)，CAS登记号1374853-91-4)、皮立珠单抗、PF-06801591、BGB-A317、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、MGA-012、BI-754091、REGN-2810(测米匹单抗(cemiplimab))、AGEN-2034、JS-001、JNJ-63723283、杰诺珠单抗(genolimzumab)(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、BAT-1306，及抗程序性死亡配位体1(抗PD-L1)抗体，诸如BMS-936559、阿特珠单抗(MPDL3280A)、德瓦鲁单抗(MEDI4736)、艾维路单抗、CK-301(MSB0010718C)、MEDI0680、CX-072、CBT-502、PDR-001(斯帕塔利单抗(spartalizumab))、TSR-042(多斯利单抗(dostarlimab))、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308、FAZ-053及MDX1105-01)；
-PD-L1/VISTA拮抗剂，诸如CA-170；
-抗PD-L1/TGFβ抗体，诸如M7824；
-抗铁传递蛋白抗体，诸如CX-2029；
-抗IL-8(介白素-8)抗体，诸如HuMax-Inflam；
-ATM(共济失调毛细管扩张)抑制剂，诸如AZD0156；
-CHK1抑制剂，诸如GDC-0575、LY2606368(普瑞替布(prexasertib))、SRA737、RG7741(CHK1/2)；
-CXCR4拮抗剂，诸如BL-8040、LY2510924、布利沙福(burixafor)(TG-0054)、X4P-002、X4P-001-IO；
-EXH2抑制剂，诸如GSK2816126；
-HER2抑制剂，诸如来那替尼(neratinib)、图卡替尼(tucatinib)(ONT-380)；
-KDM1抑制剂，诸如ORY-1001、IMG-7289、INCB-59872、GSK-2879552；
-CXCR2拮抗剂，诸如AZD-5069；
-GM-CSF抗体，诸如朗齐鲁单抗(lenzilumab)；
-DNA依赖性蛋白激酶抑制剂，诸如MSC2490484A(尼瑟替布(nedisertib))、VX-984、AsiDNA(DT-01)；
-蛋白激酶C(PKC)抑制剂，诸如LXS-196、索塔妥林(sotrastaurin)；
-选择性雌激素受体下调剂(SERD)，诸如氟维司群(fulvestrant)RG6046、RG6047、埃拉司群(elacestrant)(RAD-1901)及AZD9496；
-选择性雌激素受体共价拮抗剂(SERCA)，诸如H3B-6545；
-选择性雄激素受体调节剂(SARM)，诸如GTX-024、达诺米德(darolutamide)；
-转型生长因子-β(TGF-β)激酶拮抗剂，诸如高伦替布(galunisertib)；
-抗转型生长因子-β(TGF-β)抗体，诸如LY3022859、NIS793、XOMA 089；
-双特异性抗体，诸如MM-141(IGF-1/ErbB3)、MM-111(Erb2/Erb3)、JNJ-64052781(CD19/CD3)、PRS-343(CD-137/HER2)、AFM26(BCMA/CD16A)、JNJ-61186372(EGFR/cMET)、AMG-211(CEA/CD3)、RG7802(CEA/CD3)、ERY-974(CD3/GPC3)、范茨珠单抗(vancizumab)(血管生成素/VEGF)、PF-06671008(钙黏素/CD3)、AFM-13(CD16/CD30)、APVO436(CD123/CD3)、弗图珠单抗(flotetuzumab)(CD123/CD3)、REGN-1979(CD20/CD3)、MCLA-117(CD3/CLEC12A)、MCLA-128(HER2/HER3)、JNJ-0819、JNJ-7564(CD3/血红素)、AMG-757(DLL3-CD3)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、AK-104(CTLA-4/PD-1)、AMG-330(CD33/CD3)、AMG-420(BCMA/CD3)、BI-836880(VEFG/ANG2)、JNJ-63709178(CD123/CD3)、MGD-007(CD3/gpA33)、MGD-009(CD3/B7H3)；
-突变型选择性EGFR抑制剂，诸如PF-06747775、EGF816(纳扎替尼(nazartinib))、ASP8273、ACEA-0010、BI-1482694；
-抗GITR(糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白质)抗体，诸如MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323；
-抗δ样蛋白质配体3(DDL3)抗体，诸如特西诺瓦单抗(rovalpituzumabtesirine)；
-抗群集素抗体，诸如AB-16B5；
-抗艾普瑞林-A4(EFNA4)抗体，诸如PF-06647263；
-抗RANKL抗体，诸如德诺单抗(denosumab)；
-抗间皮素抗体，诸如BMS-986148、抗MSLN-MMAE；
-抗磷酸钠共运输蛋白2B(NaP2B)抗体，诸如立伐土珠单抗(lifastuzumab)；
-抗c-Met抗体，诸如ABBV-399；
-腺苷A2A受体拮抗剂，诸如CPI-444、AZD-4635、普雷迪南(preladenant)、PBF-509；
-α-酮戊二酸去氢酶(KGDH)抑制剂，诸如CPI-613；
-XPO1抑制剂，诸如西林俄(selinexor)(KPT-330)；
-异柠檬酸去氢酶2(IDH2)抑制剂，诸如艾那尼布(enasidenib)(AG-221)；
-IDH1抑制剂，诸如AG-120及AG-881(IDH1及IDH2)、IDH-305、BAY-1436032；
-介白素-3受体(IL-3R)调节剂，诸如SL-401；
-精胺酸脱亚胺酶刺激剂，诸如聚乙二醇精胺酸酶(ADI-PEG-20)；
-抗体-药物结合物，诸如MLN0264(抗GCC、鸟苷酸环化酶C)、T-DM1(曲妥珠单抗恩他新(trastuzumab emtansine)、Kadcycla)、米拉珠单抗(milatuzumab)-阿霉素(hCD74-DOX)、贝伦妥单抗维多汀(brentuximab vedotin)、DCDT2980S、保纳珠单抗维多汀(polatuzumab vedotin)、SGN-CD70A、SGN-CD19A、英妥珠单抗奥米欣(inotuzumabozogamicin)、洛瓦土珠单抗美登素(lorvotuzumab mertansine)、SAR3419、尹萨珠单抗戈维特坎(isactuzumab govitecan)、因福土单抗维多汀(enfortumab vedotin)(ASG-22ME)、ASG-15ME、DS-8201(曲妥珠单抗德鲁特坎(trastuzumab deruxtecan))、225Ac-林妥珠单抗(225Ac-lintuzumab)、U3-1402、177Lu-特特拉克斯坦-特图玛(177Lu-tetraxetan-tetuloma)、替索图单抗维多汀(tisotumab vedotin)、阿内图单抗拉夫坦辛(anetumabravtansine)、CX-2009、SAR-566658、W-0101、保纳珠单抗维多汀(polatuzumab vedotin)、ABBV-085；
-紧密连接蛋白-18抑制剂，诸如克迪西单抗(claudiximab)；
-β-连环蛋白抑制剂，诸如CWP-291；
-抗CD73抗体，诸如MEDI-9447(奥勒鲁单抗(oleclumab))、CPX-006、IPH-53、BMS-986179；
-CD73拮抗剂，诸如AB-680、PSB-12379、PSB-12441、PSB-12425；
-CD39/CD73拮抗剂，诸如PBF-1662；
-趋化因子受体2(CCR)抑制剂，诸如PF-04136309、CCX-872、BMS-813160(CCR2/CCR5)；
-胸苷酸合成酶抑制剂，诸如ONX-0801；
-ALK/ROS1抑制剂，诸如劳拉替尼(lorlatinib)；
-端粒酶抑制剂，诸如G007-LK；
-Mdm2 p53-结合蛋白质抑制剂，诸如CMG-097、HDM-201；
-c-PIM抑制剂，诸如PIM447；
-BRAF抑制剂，诸如达拉非尼(dabrafenib)、维罗非尼(vemurafenib)、恩拉菲尼(encorafenib)(LGX818)、PLX8394；
-神经鞘胺醇激酶-2(SK2)抑制剂，诸如(ABC294640)；
-细胞周期抑制剂，诸如司美替尼(selumetinib)(MEK1/2)，及沙帕他滨(sapacitabine)；
-AKT抑制剂，诸如MK-2206、伊巴替布(ipatasertib)、阿弗替布(afuresertib)、AZD5363及ARQ-092、卡瓦替布(capivasertib)、曲西立滨(triciribine)；
-抗CTLA-4(细胞毒性T淋巴球蛋白质-4)抑制剂，诸如曲美木单抗(tremelimumab)、AGEN-1884、BMS-986218；
-c-MET抑制剂，诸如AMG-337、萨沃替尼(savolitinib)、提瓦替尼(tivantinib)(ARQ-197)、卡普尼布(capmatinib)及特泼替尼(tepotinib)、ABT-700、AG213、AMG-208、JNJ-38877618(OMO-1)、默莱替尼(merestinib)、HQP-8361；
-c-Met/VEGFR抑制剂，诸如BMS-817378、TAS-115；
-c-Met/RON抑制剂，诸如BMS-777607；
-BRAF/EGFR抑制剂，诸如BGB-283；
-bcr/abl抑制剂，诸如瑞把替尼(rebastinib)、阿西尼布(asciminib)；
-MNK1/MNK2抑制剂，诸如eFT-508；
-mTOR抑制剂/细胞色素P450 3A4刺激剂，诸如TYME-88；
-离胺酸特异性去甲基酶-1(LSD1)抑制剂，诸如CC-90011；
-泛RAF抑制剂，诸如LY3009120、LXH254、TAK-580；
-Raf/MEK抑制剂，诸如RG7304；
-CSF1R/KIT及FLT3抑制剂，诸如派西尼布(pexidartinib)(PLX3397)；
-激酶抑制剂，诸如凡德他尼(vandetanib)；
-E选择蛋白拮抗剂，诸如GMI-1271；
-分化诱导剂，诸如维甲酸(tretinoin)；
-表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，诸如奥希替尼(osimertinib)(AZD-9291)；
-拓朴异构酶抑制剂，诸如阿霉素、道诺霉素、放线菌素D、艾尼西德(eniposide)、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康、米托蒽醌、匹蒽醌(pixantrone)、索布佐生(sobuzoxane)、拓朴替康、伊立替康、MM-398(微脂体伊立替康)、沃萨洛辛(vosaroxin)及GPX-150、阿多比欣(aldoxorubicin)、AR-67、玛韦替尼(mavelertinib)、AST-2818、阿维替尼(avitinib)(ACEA-0010)、伊洛福芬(irofulven)(MGI-114)；
-皮质类固醇，诸如可的松(cortisone)、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼龙、泼尼松、泼尼龙；
-生长因子信号转导激酶抑制剂；
-核苷类似物，诸如DFP-10917；
-Axl抑制剂，诸如BGB-324(贝西替尼(bemcentinib))、SLC-0211；
-BET抑制剂，诸如INCB-054329、INCB057643、TEN-010、AZD-5153、ABT-767、BMS-986158、CC-90010、GSK525762(莫尼西布(molibresib))、NHWD-870、ODM-207、GSK-2820151、GSK-1210151A、ZBC246、ZBC260、ZEN3694、FT-1101、RG-6146、CC-90010、米韦西布(mivebresib)、BI-894999、PLX-2853、PLX-51107、CPI-0610、GS-5829；
-PARP抑制剂，诸如奥拉帕尼(olaparib)、如卡帕瑞(rucaparib)、维利帕尼(veliparib)、他拉柔帕尼(talazoparib)、ABT-767、BGB-290；
-蛋白酶体抑制剂，诸如依萨佐米(ixazomib)、卡非佐米(carfilzomib)马瑞佐米(marizomib)；
-麸酰胺酸酶抑制剂，诸如CB-839；
-疫苗，诸如肽疫苗TG-01(RAS)、GALE-301、GALE-302、莱尼哌吗-s(nelipepimut-s)、SurVaxM、DSP-7888、TPIV-200、PVX-410、VXL-100、DPX-E7、ISA-101、6MHP、OSE-2101、加利哌吗-S(galinpepimut-S)、SVN53-67/M57-KLH、IMU-131；细菌载体疫苗，诸如CRS-207/GVAX、阿利莫金非洛巴克(axalimogene filolisbac)(ADXS11-001)；腺病毒载体疫苗，诸如那多拉金非拉维克(nadofaragene firadenovec)；自体Gp96疫苗；树突状细胞疫苗，诸如CVactm、斯塔赛尔-T(stapuldencel-T)、艾他赛尔-T(eltrapuldencel-T)、SL-701、BSK01TM、洛卡赛尔-T(rocapuldencel-T)(AGS-003)、DCVAC、CVactm、斯塔赛尔-T、艾他赛尔-T、SL-701、BSK01TM、ADXS31-142；溶瘤疫苗，诸如塔里穆尼拉赫韦克(talimogenelaherparepvec)、派替莫金德瓦维克(pexastimogene devacirepvec)、GL-ONC1、MG1-MA3、小病毒H-1、ProstAtak、恩那希瑞(enadenotucirev)、MG1MA3、ASN-002(TG-1042)；治疗性疫苗，诸如CVAC-301、CMP-001、PF-06753512、VBI-1901、TG-4010、ProscaVaxTM；肿瘤细胞疫苗，诸如(IND-14205)、Oncoquest-L疫苗；活灭毒、重组型、血清型1脊髓灰白质炎病毒疫苗，诸如PVS-RIPO；阿达洛德西莫林(Adagloxad simolenin)；MEDI-0457；DPV-001，一种肿瘤衍生的自噬小体增浓型癌症疫苗；RNA疫苗，诸如CV-9209、LV-305；DNA疫苗，诸如MEDI-0457、MVI-816、INO-5401；表达p53的经修饰的牛痘病毒安卡拉(vaccinia virus Ankara)疫苗，诸如MVA-p53；DPX-Survivac；BriaVaxTM；GI-6301；GI-6207；GI-4000；
-抗DLL4(δ样配位体4)抗体，诸如登西珠单抗(demcizumab)；
-STAT-3抑制剂，诸如那帕布新(napabucasin)(BBI-608)；
-ATPase p97抑制剂，诸如CB-5083；
-平滑(SMO)受体抑制剂，诸如(索尼德吉(sonidegib)，先前LDE-225)、LEQ506、维莫德吉(vismodegib)(GDC-0449)、BMS-833923、格莱德吉(glasdegib)(PF-04449913)、LY2940680及伊曲康唑(itraconazole)；
-干扰素α配位体调节剂，诸如干扰素α-2b、干扰素α-2a生物类似物(Biogenomics)、罗派干扰素(ropeginterferon)α-2b(AOP-2014、P-1101、PEG IFNα-2b)、穆提非隆(Multiferon)(阿法耐提(Alfanative)，维拉金(Viragen))、干扰素α1b、罗扰素-A(Roferon-A)(坎非隆(Canferon)、Ro-25-3036)、干扰素α-2a后续生物制剂(拜斯度(Biosidus))(Inmutag、Inter 2A)、干扰素α-2b后续生物制剂(Biosidus(拜斯度)-Bioferon(拜非隆)、Citopheron(斯托非隆)、Ganapar(嘎纳帕)，Beijing KawinTechnology-卡非隆(Kaferon))、阿法干扰素(Alfaferone)、聚乙二醇化干扰素α-1b、聚乙二醇化干扰素α-2b后续生物制剂(Amega)、重组型人干扰素α-1b、重组型人干扰素α-2a、重组型人干扰素α-2b、维托珠单抗(veltuzumab)-IFNα2b结合物、Dynavax(SD-101)及干扰素α-n1(霍莫非隆(Humoferon)、SM-10500、苏米非隆(Sumiferon))；
-干扰素γ配位体调节剂，诸如干扰素γ(OH-6000、奥格玛100(Ogamma 100))；
-IL-6受体调节剂，诸如托西利单抗(tocilizumab)、思图昔单抗(siltuximab)、AS-101(CB-06-02、IVX-Q-101)；
-端粒酶调节剂，诸如特托莫肽(tertomotide)(GV-1001、HR-2802、Riavax)及伊美司他(imetelstat)(GRN-163、JNJ-63935937)；
-DNA甲基转移酶抑制剂，诸如替莫唑胺(temozolomide)(CCRG-81045)、地西他滨(decitabine)、瓜达西汀(guadecitabine)(S-110、SGI-110)、KRX-0402、RX-3117、RRx-001及阿扎胞苷(azacitidine)；
-DNA旋转酶抑制剂，诸如匹蒽醌(pixantrone)及索布佐生(sobuzoxane)；
-Bcl-2家族蛋白质抑制剂，诸如ABT-263、维奈托克(venetoclax)(ABT-199)、ABT-737及AT-101；
-Notch抑制剂，诸如LY3039478(克尼斯塔(crenigacestat))、他瑞妥单抗(tarextumab)(抗Notch2/3)、BMS-906024；
-抗肌肉抑制素抑制剂，诸如兰多单抗(landogrozumab)；
-玻尿酸酶刺激剂，诸如PEGPH-20；
-Wnt路径抑制剂，诸如SM-04755、PRI-724、WNT-974；
-γ-分泌酶抑制剂，诸如PF-03084014、MK-0752、RO-4929097；
-Grb-2(生长因子受体结合蛋白质-2)抑制剂，诸如BP1001；
-TRAIL路径诱导化合物，诸如ONC201、ABBV-621；
-局部黏着斑激酶抑制剂，诸如VS-4718、迪法替尼(defactinib)、GSK2256098；
-刺猬抑制剂，诸如萨瑞德吉(saridegib)、索尼蒂吉伯(sonidegib)(LDE225)、格拉吉伯(glasdegib)及维莫德吉(vismodegib)；
-极光激酶抑制剂，诸如阿立塞替(alisertib)(MLN-8237)及AZD-2811、AMG-900、巴塞替尼(barasertib)、ENMD-2076；
-HSPB1调节剂(热休克蛋白质27，HSP27)，诸如溴夫定(brivudine)、阿帕托森(apatorsen)；
-ATR抑制剂，诸如BAY-937、AZD6738、AZD6783、VX-803、VX-970(贝佐替布(berzosertib))及VX-970；
-mTOR抑制剂，诸如赛泮替布(sapanisertib)及维塞替布(vistusertib)(AZD2014)、ME-344；
-mTOR/PI3K抑制剂，诸如吉达力丝(gedatolisib)、GSK2141795、奥米力丝(omipalisib)、RG6114；
-Hsp90抑制剂，诸如AUY922、奥那勒斯(onalespib)(AT13387)、SNX-2112、SNX5422；
-鼠类双重微小(mdm2)癌基因抑制剂，诸如DS-3032b、RG7775、AMG-232、HDM201及伊达努素(idasanutlin)(RG7388)；
-CD137促效剂，诸如优瑞路单抗(urelumab)、乌图木单抗(utomilumab)(PF-05082566)；
-STING促效剂，诸如ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291；
-FGFR抑制剂，诸如FGF-401、INCB-054828、BAY-1163877、AZD4547、JNJ-42756493、LY2874455、Debio-1347；
-脂肪酸合成酶(FASN)抑制剂，诸如TVB-2640；
-抗KIR单克隆抗体，诸如利瑞路单抗(lirilumab)(IPH-2102)、IPH-4102；
-抗原CD19抑制剂，诸如MOR208、MEDI-551、AFM-11、因厄比利珠单抗(inebilizumab)；
-CD44结合剂，诸如A6；
-蛋白质磷酸酶2A(PP2A)抑制剂，诸如LB-100；
-CYP17抑制剂，诸如西维诺尼(seviteronel)(VT-464)、ASN-001、ODM-204、CFG920、乙酸阿比特龙(abiraterone acetate)；
-RXR促效剂，诸如IRX4204；
-刺猬/平滑(hh/Smo)拮抗剂，诸如塔拉吉伯(taladegib)、帕替吉伯(patidegib)；
-补体C3调节剂，诸如因普拉姆PGG(Imprime PGG)；
-IL-15促效剂，诸如ALT-803、NKTR-255及hetIL-15；
-EZH2(zeste同系物2的强化子)抑制剂，诸如塔泽斯塔(tazemetostat)、CPI-1205、GSK-2816126；
-溶瘤病毒，诸如派拉瑞普(pelareorep)、CG-0070、MV-NIS疗法、HSV-1716、DS-1647、VCN-01、ONCOS-102、TBI-1401、塔沙图瑞(tasadenoturev)(DNX-2401)、沃西金阿米维克(vocimagene amiretrorepvec)、RP-1、CVA21、Celyvir、LOAd-703、OBP-301；
-DOT1L(组蛋白甲基转移酶)抑制剂，诸如皮诺斯塔(pinometostat)(EPZ-5676)；
-毒素，诸如霍乱毒素(Cholera toxin)、蓖麻毒素、假单胞菌外毒素(Pseudomonasexotoxin)、百日咳博特氏菌(Bordetella pertussis)腺苷酸环化酶毒素、白喉毒素及半胱天冬酶活化剂；
-DNA质体，诸如BC-819；
-PLK 1、2及3的PLK抑制剂，诸如沃纳塞替(volasertib)(PLK1)；
-WEE1抑制剂，诸如AZD1775(阿达替布(adavosertib))；
-Rho激酶(ROCK)抑制剂，诸如AT13148、KD025；
-ERK抑制剂，诸如GDC-0994、LY3214996、MK-8353；
-IAP抑制剂，诸如ASTX660、debio-1143、比林纳潘特(birinapant)、APG-1387、LCL-161；
-RNA聚合酶抑制剂，诸如鲁尼特丁(lurbinectedin)(PM-1183)、CX-5461；
-微管蛋白抑制剂，诸如PM-184、BAL-101553(利沙布尔(lisavanbulin))及OXI-4503、弗拉帕欣(fluorapacin)(AC-0001)、普拉布尔(plinabulin)；
-Toll样受体4(TL4)促效剂，诸如G100、GSK1795091及PEPA-10；
-延长因子1α2抑制剂，诸如普替德新(plitidepsin)；
-CD95抑制剂，诸如APG-101、APO-010、阿苏赛普(asunercept)；
-WT1抑制剂，诸如DSP-7888；
-剪接因子3B子单元1(SF3B 1)抑制剂，诸如H3B-8800；
-PDGFRα/KIT突变体特异性抑制剂，诸如BLU-285；
-SHP-2抑制剂，诸如TNO155(SHP-099)、RMC-4550；及
-类视黄素Z受体γ(RORγ)促效剂，诸如LYC-55716。
在一些实施方式中，本文中提供治疗或预防罹患过度增生性病症或癌症或具有罹患过度增生性病症或癌症的风险的人或动物中的过度增生性病症或癌症的方法，其包含向人或动物施用治疗有效量的如本文中所公开的式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)和/或(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐及治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)选自由以下组成的组的其他治疗剂组合：凋亡信号调节激酶(ASK)抑制剂；布鲁顿氏酪胺酸激酶(BTK)抑制剂；分化丛集47(CD47)抑制剂；周期蛋白依赖型激酶(CDK)抑制剂；盘状结构域受体(DDR)抑制剂；组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂；Janus激酶(JAK)抑制剂；离胺酰氧化酶样蛋白质(LOXL)抑制剂；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；有丝分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂；磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂；脾酪胺酸激酶(SYK)抑制剂；toll样受体8(TLR8)抑制剂；toll样受体9(TLR9)抑制剂；酪胺酸激酶抑制剂(TKI)及其任何组合或其药学上可接受的盐。非限制性实例包括：
-凋亡信号调节激酶(ASK)抑制剂：ASK抑制剂包括ASK1抑制剂。ASK1抑制剂的实例包括(但不限于)WO 2011/008709(Gilead Sciences)及WO 2013/112741(GileadSciences)中描述的抑制剂；
-布鲁顿氏酪胺酸激酶(BTK)抑制剂：BTK抑制剂的实例包括(但不限于)(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib)(ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依鲁替尼、M-2951(伊沃替尼(evobrutinib))、M7583、替拉替尼(tirabrutinib)(ONO-4059)、PRN-1008、斯比替尼(spebrutinib)(CC-292)、TAK-020、维卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315；
-分化丛集47(CD47)抑制剂：CD47抑制剂的实例包括(但不限于)抗CD47mAb(Vx-1004)、抗人CD47 mAb(CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、人化抗CD47抗体(Hu5F9-G4)、NI-1701、NI-1801、RCT-1938及TTI-621；
-周期蛋白依赖型激酶(CDK)抑制剂：CDK抑制剂包括CDK 1、2、3、4、6、7及9的抑制剂，诸如阿贝力布(abemaciclib)、阿昔迪布(alvocidib)(HMR-1275、夫拉平度(flavopiridol))、AT-7519、戴那西里(dinaciclib)、艾博兰斯(ibrance)、FLX-925、LEE001、帕泊昔布(palbociclib)、利伯西利(ribociclib)、瑞戈替布(rigosertib)、西林俄(selinexor)、UCN-01、SY1365、CT-7001、SY-1365、G1T38、米西西尼(milciclib)、曲拉西利(trilaciclib)及TG-02；
-盘状结构域受体(DDR)抑制剂：DDR抑制剂包括DDR1和/或DDR2的抑制剂。DDR抑制剂的实例包括(但不限于)WO 2014/047624(Gilead Sciences)、US 2009-0142345(TakedaPharmaceutical)、US 2011-0287011(Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802(Chugai Pharmaceutical)及WO 2013/034933(Imperial Innovations)中公开的抑制剂；
-组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂：HDAC抑制剂的实例包括(但不限于)阿贝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、贝林诺他(belinostat)、CKD-581、CS-055(HBI-8000)、CUDC-907(非米斯他(fimepinostat))、恩替诺特(entinostat)、吉韦诺他(givinostat)、莫塞诺他(mocetinostat)、帕比诺他(panobinostat)、普拉诺他(pracinostat)、奎西诺他(quisinostat)(JNJ-26481585)、雷米诺他(resminostat)、瑞科诺他(ricolinostat)、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立诺他(vorinostat)、替诺斯汀(tinostamustine)、雷米斯特(remetinostat)、恩替诺特(entinostat)；
-吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂：IDO1抑制剂的实例包括(但不限于)BLV-0801、艾帕斯塔(epacadostat)、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、因多莫得(indoximod)、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、哌喃并萘醌衍生物(SN-35837)、雷米诺他(resminostat)、SBLK-200802、BMS-986205及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916；
-Janus激酶(JAK)抑制剂：JAK抑制剂抑制JAK1、JAK2和/或JAK3。JAK抑制剂的实例包括(但不限于)AT9283、AZD1480、巴瑞替尼(baricitinib)、BMS-911543、非达替尼(fedratinib)、费戈替尼(filgotinib)(GLPG0634)、甘多替尼(gandotinib)(LY2784544)、INCB039110(伊他替尼(itacitinib))、来他替尼(lestaurtinib)、莫罗替尼(momelotinib)(CYT0387)、NS-018、帕瑞替尼(pacritinib)(SB 1518)、皮非替尼(peficitinib)(ASP015K)、芦可替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)(先前塔索替尼(tasocitinib))、INCB052793及XL019；
-离胺酰氧化酶样蛋白质(LOXL)抑制剂：LOXL抑制剂包括LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4和/或LOXL5的抑制剂。LOXL抑制剂的实例包括(但不限于)WO 2009/017833(ArrestoBiosciences)中描述的抗体。LOXL2抑制剂的实例包括(但不限于)WO 2009/017833(Arresto Biosciences)、WO 2009/035791(Arresto Biosciences)及WO 2011/097513(Gilead Biologics)中描述的抗体；
-基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂：MMP抑制剂包括MMP1至10的抑制剂。MMP9抑制剂的实例包括(但不限于)马立马司他(marimastat)(BB-2516)、西马司他(cipemastat)(Ro 32-3555)、GS-5745(安德西单抗(andecaliximab))及WO 2012/027721(Gilead Biologics)中描述的抑制剂；
-有丝分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂：MEK抑制剂包括安奎诺尔(antroquinonol)、毕尼替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)(GDC-0973、XL-518)、MT-144、司美替尼(selumetinib)(AZD6244)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)(GSK1120212)、阿瑟替布(uprosertib)+曲美替尼(trametinib)、PD-0325901、皮马瑟替(pimasertib)、LTT462、AS703988、CC-90003、瑞法美替尼(refametinib)；
-磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂：PI3K抑制剂包括PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα和/或泛PI3K的抑制剂。PI3K抑制剂的实例包括(但不限于)ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 10824391、BEZ235、布帕昔布(buparlisib)(BKM120)、BYL719(艾培昔布(alpelisib))、CH5132799、考班昔布(copanlisib)(BAY 80-6946)、杜维力丝(duvelisib)、GDC-0032、GDC-0077、GDC-0941、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269557、艾德斯布(idelalisib)INCB50465、IPI-145、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX-866、RG7604、瑞戈替布(rigosertib)、RP5090、RP6530、SRX3177、泰尼西布(taselisib)、TG100115、TGR-1202(温布昔布(umbralisib))、TGX221、WX-037、X-339、X-414、XL147(SAR245408)、XL499、XL756、渥曼青霉素(wortmannin)、ZSTK474以及WO 2005/113556(ICOS)、WO 2013/052699(GileadCalistoga)、WO 2013/116562(Gilead Calistoga)、WO 2014/100765(Gilead Calistoga)、WO 2014/100767(Gilead Calistoga)及WO 2014/201409(Gilead Sciences)中描述的化合物；
-脾酪胺酸激酶(SYK)抑制剂：SYK抑制剂的实例包括(但不限于)6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-(N-吗啉基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、BAY-61-3606、瑟杜替尼(cerdulatinib)(PRT-062607)、恩妥替尼(entospletinib)、福他替尼(fostamatinib)(R788)、HMPL-523、NVP-QAB 205AA、R112、R343、塔马替尼(tamatinib)(R406)以及US8450321(Gilead Connecticut)中所描述的抑制剂及U.S.2015/0175616中所描述的抑制剂；
-Toll样受体8(TLR8)抑制剂：TLR8抑制剂的实例包括(但不限于)E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫特(motolimod)、雷西莫特(resiquimod)、VTX-1463及VTX-763；
-Toll样受体9(TLR9)抑制剂：TLR9抑制剂的实例包括(但不限于)AST-008、IMO-2055、IMO-2125、勒菲妥莫特(lefitolimod)、利腾莫特(litenimod)、MGN-1601及PUL-042；及
-酪胺酸激酶抑制剂(TKI)：TKI可靶向表皮生长因子受体(EGFR)以及纤维母细胞生长因子(FGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)及血管内皮生长因子(VEGF)的受体。TKI的实例包括(但不限于)阿法替尼(afatinib)、ARQ-087(德赞替尼(derazantinib))、asp5878、AZD3759、AZD4547、伯舒替尼(bosutinib)、布加替尼(brigatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、西地尼布(cediranib)、克诺拉尼(crenolanib)、达可替尼(dacomitinib)、达沙替尼(dasatinib)、多韦替尼(dovitinib)、E-6201、厄达替尼(erdafitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、吉列替尼(gilteritinib)(ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼(icotinib)、伊马替尼(imatinib)、KX2-391(Src)、拉帕替尼(lapatinib)、来他替尼(lestaurtinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、米哚妥林(midostaurin)、尼达尼布(nintedanib)、ODM-203、奥希替尼(osimertinib)(AZD-9291)、普纳替尼(ponatinib)、波齐奥替尼(poziotinib)、喹杂替尼(quizartinib)、拉多替尼(radotinib)、罗西替尼(rociletinib)、索凡替尼(sulfatinib)(HMPL-012)、舒尼替尼(sunitinib)、替沃尼布(tivoanib)及TH-4000、MEDI-575(抗PDGFR抗体)。
如本文中所用，术语“化学治疗剂”或“化学治疗”(或在用化学治疗剂治疗的情况下的“化学疗法”)意欲涵盖适用于治疗癌症的任何非蛋白质(即非肽)化合物。化学治疗剂的实例包括(但不限于)：烷基化剂，诸如噻替派及环磷酰胺磺酸烷基酯，诸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，诸如苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedepa)及乌瑞替派(uredepa)；伸乙亚胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷酰胺、三伸乙基硫代磷酰胺及三米蜜胺(trimemylolomelamine)；多聚乙酰(acetogenins)，尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone)；喜树碱，包括合成类似物拓朴替康；苔藓虫素(bryostatin)、海洋抑素(callystatin)；CC-1065，包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)及比折来新(bizelesin)合成类似物；念珠藻环肽(cryptophycins)，尤其克瑞托欣1(cryptophycin 1)及克瑞托欣8；海兔毒素(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)，包括合成类似物KW-2189及CBI-TMI；艾榴塞洛素(eleutherobin)；5-氮杂胞苷；盘克斯塔叮(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素(spongistatin)；氮芥，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、环磷酰胺、葡磷酰胺(glufosfamide)、伊沃酰胺(evofosfamide)、苯达莫司汀(bendamustine)、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、氧化双氯乙基甲胺盐酸盐、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)及尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素(calicheamicin)，尤其卡奇霉素γII及卡奇霉素/>)、达米辛(dynemicin)(包括达米辛A)、双膦酸盐(诸如氯屈膦酸盐(clodronate))、埃斯培拉霉素(esperamicin)、新抑癌蛋白发色团及相关色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素(aclacinomycins)、放射菌素、安曲霉素(authramycin)、偶氮丝胺酸、博来霉素(bleomycins)、放线菌素C、卡拉比辛(carabicin)、卡尼米辛(carrninomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycins)、放线菌素D、道诺霉素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-侧氧基-L-正白胺酸、阿霉素(包括(N-吗啉基)-阿霉素、氰基(N-吗啉基)-阿霉素、2-吡咯啉基-阿霉素及脱氧阿霉素)、表柔比星、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非罗霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、奎那霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)及左柔比星(zorubicin)；抗代谢物，诸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶；叶酸类似物，诸如迪莫林(demopterin)、甲胺喋呤、蝶罗呤(pteropterin)及曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)及硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)及氟尿苷(floxuridine)；雄激素，诸如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)及睾内酯；抗肾上腺素，诸如胺麸精(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)及曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；放射性治疗剂，诸如镭-223；单端孢霉烯(trichothecenes)，尤其T-2毒素、弗纳库林A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)及胺癸叮(anguidine)；类紫杉醇(taxoids)，诸如太平洋紫杉醇/>阿布拉生(abraxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)/>卡巴利他索(cabazitaxel)、BIND-014、替司他赛(tesetaxel)；铂类似物，诸如顺铂及卡铂、NC-6004奈铂(nanoplatin)；乙酰葡醛酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；赫布西尔(hestrabucil)；比山群(bisantrene)；埃达曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗欣(elformthine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epathilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；甲酰四氢叶酸(leucovorin)；氯尼达明(lonidamine)；类美登素(maytansinoid)，诸如美登素及安丝菌素(ansamitocins)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他汀(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；醛叶酸；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)多糖-K(PSK)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofiran)；螺旋锗；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；曲贝替定(trabectedin)、三亚胺醌(triaziquone)；2,2′,2”-特洛米安(2,2′,2”-tricUorotriemylamine)；氨基甲酸酯；长春地辛(vindesine)；达喀尔巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；赛派塔(thiopeta)；苯丁酸氮芥；吉西他滨(gemcitabine)/>6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲胺喋呤；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞宾/>米托蒽醌；替尼泊苷；依达曲沙(edatrexate)；柔红霉素(daunomycin)；氨基喋呤(aminopterin)；希罗达(xeoloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓朴异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟胺酸(DFMO)；类视黄素，诸如视黄酸；卡培他滨(capecitabine)；NUC-1031；FOLFIRI(氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸(leucovorin)及伊立替康)；及以上中的任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
“化学治疗剂”的定义还包括抗激素剂，诸如用于调节或抑制肿瘤上的激素作用的抗雌激素及选择性雌激素受体调节剂(SERM)、芳香酶抑制剂、抗雄激素及以上中的任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
抗激素剂
抗雌激素及SERM的实例包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEXTM)、雷诺昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)
芳香酶抑制剂调节肾上腺中的雌激素产生。实例包括4(5)-咪唑、胺麸精、乙酸甲地孕酮依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、法屈唑(fadrozole)、伏罗唑(vorozole)/>来曲唑(letrozole)/>及阿那曲唑(anastrozole)
抗雄激素的实例包括阿珀鲁胺(apalutamide)、阿比特龙(abiraterone)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、加利特龙(galeterone)、尼鲁胺(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林、ODM-201、APC-100、ODM-204。
孕酮受体拮抗剂的实例包括奥那司酮。
抗血管生成剂
抗血管生成剂包括(但不限于)类视黄素酸及其衍生物、2-甲氧雌二醇、瑞戈非尼(regorafenib)、尼库拉布(necuparanib)、苏拉明(suramin)、角鲨胺(squalamine)、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂-1、纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂-2、软骨衍生的抑制剂、太平洋紫杉醇(白蛋白结合型太平洋紫杉醇)、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸盐化几丁质衍生物(由雪蟹壳制备)、硫酸盐化多糖肽聚糖复合物(sp-pg)、星形孢菌素、基质代谢调节剂(包括脯胺酸类似物，诸如l-氮杂环丁烷-2-甲酸(LACA)、顺羟基脯胺酸、d,I-3,4-脱氢脯胺酸、硫脯胺酸)、α,α′-二吡啶基、β-氨基丙腈反丁烯二酸盐、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮、甲胺喋呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2巨球蛋白-血清、金属蛋白酶-3的鸡抑制剂(ChIMP-3)、胰凝乳蛋白酶抑制剂、十四硫酸β-环糊精、艾尼米欣(eponemycin)、烟霉素(fumagillin)、硫代苹果酸金钠、d-青霉胺、β-1-抗胶原酶-血清、α-2-抗纤维蛋白溶酶、比山群、氯苯扎利二钠(lobenzarit disodium)、n-2-羧基苯基-4-氯氨基苯甲酸二钠或“CCA”、沙力度胺(thalidomide)、血管生成抑制性类固醇、羧基氨基咪唑、金属蛋白酶抑制剂(诸如BB-94)、S100A9的抑制剂(诸如他喹莫德(tasquinimod))。其他抗血管生成剂包括抗体，优选针对这些血管生成生长因子的单克隆抗体：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同功异型物、VEGF-C、HGF/SF及Ang-1/Ang-2。
抗纤维化剂
抗纤维化剂包括(但不限于)诸如β-氨基丙腈(BAPN)的化合物，以及公开于与离胺酰氧化酶的抑制剂及其在治疗与胶原蛋白的异常沉积相关的疾病及病状中的用途相关的US 4965288中的化合物及公开于与抑制LOX以治疗各种病理性纤维化病况的化合物相关的US 4997854中的化合物，这些申请以引用的方式并入本文中。其他例示性抑制剂描述于与诸如2-异丁基-3-氟-烯丙胺、2-异丁基-3-氯-烯丙胺或2-异丁基-3-溴-烯丙胺的化合物相关的US 4943593中；US 5021456、US 5059714、US 5120764、US 5182297、与2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙胺相关的US 5252608中；及US 2004-0248871中，这些申请以引用的方式并入本文中。
例示性抗纤维化剂还包括与离胺酰氧化酶的活性位点的羰基反应的伯胺，且更尤其在结合羰基之后生成共振稳定化产物的伯胺，诸如以下伯胺：乙二胺(emylenemamine)、肼、苯肼及其衍生物；胺脲及脲衍生物；氨基腈，诸如BAPN或2-硝基乙胺；不饱和或饱和卤胺，诸如2-溴基-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺及对卤基苯甲基胺；及硒基高半胱胺酸内酯。
其他抗纤维化剂是渗透或不渗透细胞的铜螯合剂。例示性化合物包括阻断来源于通过离胺酰氧化酶使离胺酰残基及羟离胺酰残基氧化去胺的醛衍生物的间接抑制剂。实例包括硫醇胺(尤其D-青霉胺)及其类似物，诸如2-氨基-5-巯基-5-甲基己酸、D-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫基)丁酸、对-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基二硫基)丁酸、硫化钠-4-((对-1-二甲基-2-氨基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷、2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙硫醇磺酸盐及三水合钠-4-巯基丁烷亚磺酸盐。
免疫治疗剂
免疫治疗剂包括且不限于适用于治疗对象的治疗性抗体。治疗性抗体的一些实例包括阿巴伏单抗(abagovomab)、ABP-980、阿达木单抗(adecatumumab)、阿夫妥珠单抗(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿妥莫单抗(altumomab)、阿玛西单抗(amatuximab)、麻安莫单抗(anatumomab)、阿西莫单抗(arcitumomab)、巴维昔单抗(bavituximab)、贝妥莫单抗(bectumomab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、比伐珠单抗(bivatuzumab)、布尔莫单抗(blinatumomab)、贝伦妥单抗(brentuximab)、坎妥珠单抗(cantuzumab)、卡托莫西单抗(catumaxomab)、CC49、西妥昔单抗(cetuximab)、西他土珠(citatuzumab)、西妥木单抗(cixutumumab)、昔瓦土单抗(clivatuzumab)、康纳木单抗(conatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、达洛图单抗(dalotuzumab)、达雷木单抗(daratumumab)、地莫单抗(detumomab)、迪奴图单抗(dinutuximab)、德珠单抗(drozitumab)、杜里土单抗(duligotumab)、杜西吉土单抗(dusigitumab)、依美昔单抗(ecromeximab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、艾米贝珠单抗(emibetuzumab)、恩斯土昔单抗(ensituximab)、鄂托默单抗(ertumaxomab)、埃达珠单抗(etaracizumab)、伐吐珠单抗(farletuzumab)、费拉妥珠单抗(ficlatuzumab)、非吉单抗(figitumumab)、法兰土单抗(flanvotumab)、浮土西单抗(futuximab)、加尼图单抗(ganitumab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、吉瑞昔单抗(girentuximab)、格雷巴土木单抗(glembatumumab)、异贝莫单抗(ibritumomab)、伊戈伏单抗(igovomab)、伊姆加土珠单抗(imgatuzumab)、因达西单抗(indatuximab)、伊诺妥珠单抗(inotuzumab)、英妥木单抗(intetumumab)、伊派利单抗(ipilimumab)(MDX-010、BMS-734016及MDX-101)、伊妥木单抗(iratumumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、洛瓦土珠单抗(lorvotuzumab)、鲁卡木单抗(lucatumumab)、马帕木单抗(mapatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉珠单抗、明瑞莫单抗(minretumomab)、米妥莫单抗(mitumomab)、莫格利珠单抗(mogamulizumab)、莫昔土莫单抗(moxetumomab)、那莫单抗(naptumomab)、纳纳土单抗(narnatumab)、莱西单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、诺非单抗(nofetumomab)、OBI-833、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥卡拉珠单抗(ocaratuzumab)、奥伐木单抗(ofatumumab)、奥拉单抗(olaratumab)、奥那组单抗(onartuzumab)、奥普珠单抗(oportuzumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕尼单抗(panitumumab)、帕萨珠单抗(parsatuzumab)、帕苏多托克斯(pasudotox)、帕特里土单抗(patritumab)、潘妥莫单抗(pemtumomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、平妥单抗(pintumomab)、普托木单抗(pritumumab)、拉克莫单抗(racotumomab)、拉德瑞单抗(radretumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)/>里乐木单抗(rilotumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、罗妥木单抗(robatumumab)、萨马里珠(samalizumab)、沙妥莫单抗(satumomab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、索利托单抗(solitomab)、辛图珠单抗(simtuzumab)、他卡珠单抗(tacatuzumab)、他普莫单抗(taplitumomab)、泰纳莫单抗(tenatumomab)、泰普洛单抗(teprotumumab)、替加珠单抗(tigatuzumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、土库珠单抗(tucotuzumab)、乌妥昔单抗(ublituximab)、维托珠单抗(veltuzumab)、沃尔希珠单抗(vorsetuzumab)、伏妥莫单抗(votumumab)、扎鲁姆单抗(zalutumumab)及3F8。利妥昔单抗可用于治疗惰性B细胞癌症，其包括边缘区淋巴瘤、WM、CLL及小淋巴细胞性淋巴瘤。利妥昔单抗与化学治疗剂的组合尤其有效。
例示性治疗性抗体可进一步用放射性同位素粒子，诸如铟-111、钇-90(90Y-昔瓦土单抗(90Y-clivatuzumab))或碘-131标记或与其组合。
癌症基因疗法及细胞疗法
癌症基因疗法及细胞疗法包括将正常基因插入癌细胞中以置换突变或改变的基因；用于使突变型基因沉默的基因修饰；用于直接杀死癌细胞的基因方法；经设计以将对象的大部分自身免疫系统替换以增强对癌细胞的免疫反应或使对象的自身免疫系统活化以杀死癌细胞或寻找且杀死癌细胞的免疫细胞输注；用于修饰细胞活性以进一步改变针对癌症的内源性免疫反应的基因方法。
基因编辑剂
基因组编辑系统的实例包括CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢核酸内切酶系统及大范围核酸酶系统。
CAR-T细胞疗法及TCR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法包括经工程改造以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群体，其中CAR包含肿瘤抗原结合域。免疫效应细胞为T细胞或NK细胞。TCR-T细胞疗法包括经工程改造以靶向肿瘤细胞表面上的肿瘤衍生的肽的TCR-T细胞。细胞可为自体或同种异体的。
在一些实施方式中，CAR包含抗原结合域、跨膜域及细胞内信号传导域。
在一些实施方式中，细胞内结构域包含一级信号传导域、共刺激结构域或一级信号传导域及共刺激结构域两者。
在一些实施方式中，一级信号传导域包含一种或多种选自由以下组成的组的蛋白质的功能信号传导域：CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、共同FcRγ(FCERIG)、FcRβ(FcεRlb)、CD79a、CD79b、FcγRIIa、DAP10及DAP12。
在一些实施方式中，共刺激结构域包含一种或多种选自由以下组成的组的蛋白质的功能域：CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、与CD83特异性结合的配位体、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1 1d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1 1a、LFA-1、ITGAM、CD1 1b、ITGAX、CD1 1c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46及NKG2D。
在一些实施方式中，跨膜域包含选自由以下组成的组的蛋白质的跨膜域：T细胞受体的α、β或ζ链、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA-1(CD1 1a、CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rμ、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1 1d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1 1a、LFA-1、ITGAM、CD1 1b、ITGAX、CD1 1c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D及NKG2C。
在一些实施方式中，抗原结合域结合肿瘤抗原。
在一些实施方式中，肿瘤抗原选自由以下组成的组：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1(还称为CD2子集1、CRACC、SLAMF7、CD319及19A24)；C型凝集素样分子-1(CLL-1或CLECLI)；CD33；表皮生长因子受体变异体III(EGFRvlll)；神经节苷脂G2(GD2)；神经节苷脂GD3(aNeuSAc(2-8)aNeuSAc(2-3)bDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer)；TNF受体家族成员B细胞成熟(BCMA)；Tn抗原((Tn Ag)或(GaINAcu-Ser/Thr))；前列腺特异性膜抗原(PSMA)；受体酪胺酸激酶样孤儿受体1(RORI)；Fms样酪胺酸激酶3(FLT3)；肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)；CD38；CD44v6；癌胚抗原(CEA)；上皮细胞黏附分子(EPCAM)；B7H3(CD276)；KIT(CD117)；介白素-13受体子单元α-2(IL-13Ra2或CD213A2)；间皮素；介白素11受体α(IL-11Ra)；前列腺干细胞抗原(PSCA)；蛋白酶丝胺酸21(睾蛋白或PRSS21)；血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)；刘易斯(Y)抗原；CD24；血小板衍生的生长因子受体β(PDGFR-β)；阶段特异性胚胎抗原-4(SSEA-4)；CD20；δ样3(DLL3)；叶酸受体α；受体酪胺酸-蛋白激酶ERBB2(Her2/neu)；细胞表面相关黏蛋白1(MUC1)；表皮生长因子受体(EGFR)；类神经细胞黏附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸磷酸酶(PAP)；突变型延长因子2(ELF2M)；艾普瑞林B2；纤维母细胞活化蛋白α(FAP)；类胰岛素生长因子1受体(IGF-I受体)、碳酸酐酶IX(CAIX)；蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)子单元，β型，9(LMP2)；糖蛋白100(gp100)；由断点丛集区域(BCR)及Abelson鼠类白血病病毒癌基因同系物1(Abl)组成的癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪胺酸酶；艾普瑞林型A受体2(EphA2)；墨角藻糖基GM1；唾液酸基刘易斯黏附分子(sLe)；神经节苷脂GM3(aNeuSAc(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer)；转麸胺酰胺酶5(TGS5)；高分子量黑素瘤相关抗原(HMWMAA)；邻乙酰基-GD2神经节苷脂(OAcGD2)；叶酸受体β；肿瘤内皮标记物1(TEM1/CD248)；相关肿瘤内皮标记物7(TEM7R)；前列腺六跨膜上皮抗原I(STEAP1)；紧密连接蛋白6(CLDN6)；促甲状腺激素受体(TSHR)；C类G蛋白质偶合受体，第5组，成员D(GPRCSD)；X染色体开放阅读框架61(CXORF61)；CD97；CD179a；多形性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盘特异性1(PLAC1)；globoH糖基神经酰胺的六糖部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿溶蛋白2(UPK2)；A型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1)；肾上腺素受体β3(ADRB3)；泛连接蛋白3(PANX3)；G蛋白质偶合受体20(GPR20)；淋巴细胞抗原6复合物，基因座K 9(LY6K)；Olfactory受体51E2(ORS IE2)；TCRγ替代性阅读框架蛋白质(TARP)；威尔姆斯肿瘤蛋白质(Wilms tumorprotein；WT1)；癌症/睪丸抗原1(NY-ESO-1)；癌症/睪丸抗原2(LAGE-la)；黑素瘤相关抗原1(MAGE-A1)；ETS易位变异型基因6，位于染色体12p上(ETV6-AML)；精子蛋白质17(SPA17)；X抗原家族，成员1A(XAGE1)；血管生成素结合细胞表面受体2(Tie 2)；黑素瘤癌症睪丸抗原-1(MADCT-1)；黑素瘤癌症睪丸抗原-2(MAD-CT-2)；Fos相关抗原1；肿瘤蛋白质p53(p53)；p53突变体；前列腺蛋白；存活素；端粒酶；前列腺癌肿瘤抗原-1(PCTA-1或半乳糖凝集素8)、由T细胞识别的黑素瘤抗原1(MelanA或MARTI)；大鼠肉瘤(Ras)突变体；人端粒酶逆转录酶(hTERT)；肉瘤易位断点；黑素瘤凋亡抑制剂(ML-IAP)；ERG(跨膜蛋白酶，丝胺酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)；N-乙酰基葡糖氨基-转移酶V(NA17)；配对匣蛋白质Pax-3(PAX3)；雄激素受体；细胞周期素B1；v-myc禽类髓细胞瘤病病毒癌基因神经母细胞瘤衍生的同系物(MYCN)；Ras同系物家族成员C(RhoC)；酪胺酸酶相关蛋白质2(TRP-2)；细胞色素P450 1B 1(CYPIBI)；CCCTC结合因子(锌指蛋白质)样(印记位点的调节剂的BORIS或Brother)、由T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3(SART3)；配对匣蛋白质Pax-5(PAX5)；前顶体素结合蛋白质sp32(OY-TES I)；淋巴细胞特异性蛋白质酪胺酸激酶(LCK)；A激酶锚式蛋白质4(AKAP-4)；滑膜肉瘤，X断点2(SSX2)；晚期糖化最终产物的受体(RAGE-I)；肾泛素1(RUI)；肾泛素2(RU2)；豆荚蛋白；人乳头状瘤病毒E6(HPV E6)；人乳头状瘤病毒E7(HPV E7)；肠羧基酯酶；突变型热休克蛋白质70-2(mut hsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIRI)；IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)；白细胞免疫球蛋白样受体子族A成员2(LILRA2)；CD300分子样家族成员f(CD300LF)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；骨髓基质细胞抗原2(BST2)；含有黏蛋白样类荷尔蒙受体的EGF样模块2(EMR2)；淋巴细胞抗原75(LY75)；磷脂肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)；类Fc受体5(FCRL5)；及免疫球蛋白λ样多肽1(IGLL1)。
在一些实施方式中，肿瘤抗原选自CD150、5T4、ActRIIA、B7、BMCA、CA-125、CCNA1、CD123、CD126、CD138、CD14、CD148、CD15、CD19、CD20、CD200、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD261、CD262、CD30、CD33、CD362、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD5、CD52、CD53、CD54、CD56、CD66a-d、CD74、CD8、CD80、CD92、CE7、CS-1、CSPG4、ED-B纤维结合蛋白、EGFR、EGFRvIII、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、ErbB3、ErbB4、FBP、GD2、GD3、HER1-HER2组合、HER2-HER3组合、HERV-K、HIV-1包膜糖蛋白gp120、HIV-1包膜糖蛋白gp41、HLA-DR、HM1.24、HMW-MAA、Her2、Her2/neu、IGF-1R、IL-11Rα、IL-13R-α2、IL-2、IL-22R-α、IL-6、IL-6R、Ia、Ii、L1-CAM、L1细胞黏附分子、Lewis Y、Ll-CAM、MAGE A3、MAGE-A1、MART-1、MUC1、NKG2C配位体、NKG2D配位体、NYESO-1、OEPHa2、PIGF、PSCA、PSMA、ROR1、T101、TAC、TAG72、TIM-3、TRAIL-R1、TRAIL-Rl(DR4)、TRAIL-R2(DR5)、VEGF、VEGFR2、WT-I、G蛋白偶合受体、α胎蛋白(AFP)、血管生成因子、外源性同源结合分子(ExoCBM)、癌基因产物、抗叶酸受体、c-Met、癌胚抗原(CEA)、细胞周期素(D1)、肝配蛋白B2、上皮肿瘤抗原、雌激素受体、胚胎乙酰胆碱e受体、叶酸结合蛋白质、gp100、B型肝炎表面抗原、κ链、κ轻链、kdr、λ链、livin、黑素瘤相关抗原、间皮素、小鼠双微小2同系物(MDM2)、黏蛋白16(MUC16)、突变型p53、突变型ras、坏死抗原、癌胚抗原、ROR2、孕酮受体、前列腺特异性抗原、tEGFR、腱生蛋白、P2-微球蛋白、类Fc受体5(FcRL5)。
细胞疗法的非限制性实例包括Algenpantucel-L、Sipuleucel-T、(BPX-501)瑞沃赛尔(rivogenlecleucel)US9089520、WO2016100236、AU-105、ACTR-087、经活化的同种异体自然杀手细胞CNDO-109-AANK、MG-4101、AU-101、BPX-601、FATE-NK100、LFU-835造血干细胞、Imilecleucel-T、巴塔赛尔-T(baltaleucel-T)、PNK-007、UCARTCS1、ET-1504、ET-1501、ET-1502、ET-190、CD19-ARTEMIS、ProHema、经FT-1050处理的骨髓干细胞疗法、CD4CARNK-92细胞、CryoStim、AlloStim、慢病毒转导的huCART-内消旋细胞、CART-22细胞、EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T细胞、自体4H11-28z/fIL-12/EFGRt T细胞、CCR5-SBC-728-HSPC、CAR4-1BBZ、CH-296、dnTGFbRII-NY-ESOc259T、Ad-RTS-IL-12、IMA-101、IMA-201、CARMA-0508、TT-18、CMD-501、CMD-503、CMD-504、CMD-502、CMD-601、CMD-602、CSG-005。
在一些实施方式中，肿瘤靶向抗原包括：α-胎蛋白，诸如ET-1402及AFP-TCR；煤质毒素受体1，诸如抗TEM8 CAR T细胞疗法；B细胞成熟抗原(BCMA)，诸如bb-2121、UCART-BCMA、ET-140、KITE-585、MCM-998、LCAR-B38M、CART-BCMA、SEA-BCMA、BB212、UCART-BCMA、ET-140、P-BCMA-101、AUTO-2(APRIL-CAR)；抗-CLL-1抗体，诸如-796；B7同系物6，诸如CAR-NKp30及CAR-B7H6；B-淋巴细胞抗原CD19，诸如TBI-1501、CTL-119huCART-19T细胞、JCAR-015US7446190、JCAR-014、JCAR-017、WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386)、西卡思罗(axicabtagene ciloleucel)(KTE-C19)、US7741465、US6319494、UCART-19、EBV-CTL、T替沙津鲁-T(T tisagenlecleucel-T)(CTL019)、WO2012079000、WO2017049166、CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt表达T细胞、CD19/4-1BBL铠装CAR T细胞疗法、C-CAR-011、CIK-CAR.CD19、CD19CAR-28-ζT细胞、PCAR-019、MatchCART、DSCAR-01、IM19 CAR-T；B-淋巴细胞抗原CD20，诸如ATTCK-20；B-淋巴细胞细胞黏附物，诸如UCART-22、JCAR-018WO2016090190；NY-ESO-1，诸如GSK-3377794、TBI-1301；碳酸酐酶，诸如DC-Ad-GMCAIX；卡斯蛋白酶9自杀基因，诸如CaspaCIDe DLI、BPX-501；CCR5，诸如SB-728；CDw123，诸如MB-102、UCART-123；CD20m，诸如CBM-C20.1；CD4，诸如ICG-122；CD30，诸如CART30(CBM-C30.1；CD33，诸如CIK-CAR.CD33；CD38，诸如T-007、UCART-38；CD40配位体，诸如BPX-201；CEACAM蛋白质4调节剂，诸如MG7-CART；紧密连接蛋白6，诸如CSG-002；靶向EBV，诸如CMD-003；EGFR，诸如自体4H11-28z/fIL-12/EFGRt T细胞；核酸内切酶，诸如PGN-514、PGN-201；埃-巴二氏病毒(Epstein-Barrvirus)特异性T淋巴球，诸如TT-10；Erbb2，诸如CST-102、CIDeCAR；神经节苷脂(GD2)，诸如4SCAR-GD2；麸胺酸羧肽酶II，诸如CIK-CAR.PSMA、CART-PSMA-TGFβRDN、P-PSMA-101；磷脂肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)，诸如TT-16、GLYCAR；血红蛋白，诸如PGN-236；肝细胞生长因子受体，诸如抗cMet RNA CAR T；人乳头状瘤病毒E7蛋白质，诸如KITE-439；免疫球蛋白γFc受体III，诸如ACTR087；IL-12，诸如DC-RTS-IL-12；IL-12促效剂/黏蛋白16，诸如JCAR-020；IL-13α2，诸如MB-101；IL-2，诸如CST-101；K-Ras GTPase，诸如抗KRAS G12V mTCR细胞疗法；类神经细胞黏附分子L1 L1CAM(CD171)，诸如JCAR-023；潜伏性膜蛋白质1/潜伏性膜蛋白质2，诸如Ad5f35-LMPd1-2转导的自体树突状细胞；黑素瘤相关抗原10，诸如MAGE-A10C796TMAGE-A10 TCR；黑素瘤相关抗原3/黑素瘤相关抗原6(MAGE A3/A6)，诸如KITE-718；间皮素，诸如CSG-MESO、TC-210；NKG2D，诸如NKR-2；Ntrkr1酪胺酸激酶受体，诸如JCAR-024；T细胞受体，诸如BPX-701、IMCgp100；T淋巴细胞，诸如TT-12；肿瘤浸润性淋巴细胞，诸如LN-144、LN-145；及威尔姆斯肿瘤蛋白质，诸如JTCR-016、WT1-CTL。
淋巴瘤或白血病组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗淋巴瘤或白血病。这些药剂包括阿地白介素、阿昔迪布、三水合阿米福汀(amifostine trihydrate)、氨基喜树碱(aminocamptothecin)、antineoplaston A10(antineoplaston A10)、抗新普拉通AS2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、Bcl-2家族蛋白质抑制剂ABT-263、β阿立辛(beta alethine)、BMS-345541、硼替佐米(bortezomib)硼替佐米(/>PS-341)、苔藓虫素1、布舒凡(bulsulfan)、坎帕斯-1H(campath-1H)、卡铂、卡非佐米(carfilzomib)/>卡莫司汀、乙酸卡泊芬净(caspofungin acetate)、CC-5103、苯丁酸氮芥、CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱及泼尼松)、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、姜黄素、CVP(环磷酰胺、长春新碱及泼尼松)、环磷酰胺、环孢灵(cyclosporine)、阿糖胞苷、地尼白介素(denileukin diftitox)、地塞米松、多烯紫杉醇、海兔毒素10、阿霉素、盐酸阿霉素、DT-PACE(地塞米松、沙力度胺、顺铂、阿霉素、环磷酰胺及依托泊苷)、恩扎妥林(enzastaurin)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、依托泊苷、依维莫司(everolimus)(RAD001)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺及米托蒽醌)、FCR(氟达拉滨、环磷酰胺及利妥昔单抗)、非瑞替尼(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、夫拉平度(flavopiridol)、氟达拉滨、FR(氟达拉滨及利妥昔单抗)、格尔德霉素(geldanamycin)(17-AAG)、hyperCVAD(超分割环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松、甲胺喋呤及阿糖胞苷)、ICE(异环磷酰胺、卡铂及依托泊苷)、异环磷酰胺、盐酸伊立替康、干扰素α-2b、伊沙匹隆、来那度胺/>CC-5013)、淋巴介质活化的杀手细胞、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥及泼尼龙)、美法仑、美司钠(mesna)、甲胺喋呤、盐酸米托蒽醌、莫特沙芬钆(motexafingadolinium)、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、奈拉滨(nelarabine)、奥巴克拉(obatoclax)(GX15-070)、奥利默森(oblimersen)、乙酸奥曲肽(octreotide acetate)、Ω-3脂肪酸、Omr-IgG-am(WNIG，Omrix)、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、帕泊昔布(palbociclib)(PD0332991)、派非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化微脂体盐酸阿霉素、派瑞弗辛(perifosin)、泼尼龙、泼尼松、重组型flt3配位体、重组型人血小板生成素、重组型干扰素α、重组型介白素-11、重组型介白素-12、利妥昔单抗、R-CHOP(利妥昔单抗及CHOP)、R-CVP(利妥昔单抗及CVP)、R-FCM(利妥昔单抗及FCM)、R-ICE(利妥昔单抗及ICE)及R-MCP(利妥昔单抗及MCP)、R-罗斯维汀(R-roscovitine)(塞利希布(seliciclib)、CYC202)、沙格司亭(sargramostim)、柠檬酸西地那非(sildenafil citrate)、辛伐他汀(simvastatin)、西罗莫司(sirolimus)、苯乙烯基砜、他克莫司(tacrolimus)、坦螺旋霉素(tanespimycin)、坦罗莫司(temsirolimus)(CCl-779)、沙力度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替派、替吡法尼(tipifarnib)、长春新碱、硫酸长春新碱、酒石酸氢长春瑞宾、SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸，或辛二酰基、苯胺及氧肟酸)、维罗非尼/>维奈托克(ABT-199)。
一种经改良的方法是放射免疫疗法，其中单克隆抗体与放射性同位素粒子，诸如铟-111、钇-90及碘-131组合。组合疗法的实例包括(但不限于)碘-131托西莫单抗钇-90替伊莫单抗/>及/>与CHOP。
上述疗法可补充有干细胞移植或治疗或与其组合。治疗性程序包括周边血液干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身照射、干细胞输注、在干细胞支持下的骨髓消融、经活体外处理的周边血液干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低LET钴-60γ射线疗法、博莱霉素、常规手术、辐射疗法及非清髓性同种异体造血干细胞移植。
非霍奇金氏淋巴瘤组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其B细胞起源的非霍奇金氏淋巴瘤，这些治疗剂包括单克隆抗体、标准化学疗法方法(例如CHOP、CVP、FCM、MCP及其类似物)、放射免疫疗法及其组合，尤其抗体疗法与化学疗法的组合。
用于NHL/B细胞癌症的治疗的未结合的单克隆抗体的实例包括利妥昔单抗、阿仑单抗、人或人化抗CD20抗体、卢米西单抗(lumiliximab)、抗TNF相关细胞凋亡诱导配位体(抗TRAIL)、贝伐珠单抗、加利昔单抗、依帕珠单抗、SGN-40及抗CD74。
用于NHL/B细胞癌症的治疗的实验抗体药剂的实例包括奥伐木单抗、ha20、PRO131921、阿仑单抗、加利昔单抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠单抗、卢米西单抗、阿泊珠单抗、米拉珠单抗及贝伐珠单抗。
用于NHL/B细胞癌症的化学疗法的标准方案的实例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP、R-FCM、R-CVP及R-MCP。
用于NHL/B细胞癌症的放射免疫疗法的实例包括钇-90布突默单抗泰泽坦(ibritumomab tiuxetan)及碘-131托西莫单抗/>套细胞淋巴瘤组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)，其包括组合化学疗法，诸如CHOP、hyperCVAD及FCM。这些方案还可补充有单克隆抗体利妥昔单抗以形成组合疗法R-CHOP、hyperCVAD-R及R-FCM。上述疗法中的任一者可与干细胞移植或ICE组合以治疗MCL。
适用于治疗MCL的治疗剂的其他实例包括：
-免疫疗法，诸如单克隆抗体(例如利妥昔单抗)及癌症疫苗，诸如GTOP-99，其基于个体对象的肿瘤的基因组成；
-放射免疫疗法，其中单克隆抗体与放射性同位素粒子组合，诸如碘-131托西莫单抗钇-90替伊莫单抗/>及/>依序与CHOP一起用于治疗；
-与高剂量化学疗法偶合的自体干细胞移植，施用蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米(或PS-341)，或施用抗血管生成剂，诸如沙力度胺，尤其与利妥昔单抗组合；
-引起Bcl-2蛋白质分解且提高对化学疗法的癌细胞敏感性的药物，诸如奥利默森，与其他化学治疗剂组合；
-mTOR抑制剂，其可引起抑制细胞生长及甚至细胞死亡。非限制性实例为西罗莫司、坦罗莫司(CCI-779)、CC-115、CC-223、SF-1126、PQR-309(必米力丝(bimiralisib))、沃塔力丝(voxtalisib)、GSK-2126458及坦罗莫司与/>或其他化学治疗剂的组合；
-其他药剂，诸如夫拉平度、帕泊昔布(PD0332991)、R-罗斯维汀(塞利希布，CYC202)、苯乙烯基砜、奥巴克拉(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受体DR4及DR5抗体、坦罗莫司(CCl-779)、依维莫司(RAD001)、BMS-345541、姜黄素、SAHA、沙力度胺、来那度胺(/>CC-5013)及格尔德霉素(17-AAG)。
瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′s Macroglobulinemia)组合疗法在一些实施方式中，这些其他治疗剂适用于治疗瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)，其包括阿地白介素、阿仑单抗、阿昔迪布、三水合阿米福汀、氨基喜树碱、抗新普拉通A10、抗新普拉通AS2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、自体人肿瘤衍生的HSPPC-96、Bcl-2家族蛋白质抑制剂ABT-263、β阿立辛、硼替佐米苔藓虫素1、白消安、坎帕斯-1H、卡铂、卡莫司汀、乙酸卡泊芬净、CC-5103、顺铂、氯法拉滨、环磷酰胺、环孢灵、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、多西他赛、海兔毒素10、盐酸阿霉素、DT-PACE、恩扎妥林、阿法依泊汀、依帕珠单抗(hLL2-抗CD22人化抗体)、依托泊苷、依维莫司、非瑞替尼、非格司亭、氟达拉滨、异环磷酰胺、铟-111单克隆抗体MN-14、碘-131托西莫单抗、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、淋巴介质活化的杀手细胞、美法仑、美司钠、甲胺喋呤、盐酸米托蒽醌、单克隆抗体CD19(诸如替沙津鲁-T、CART-19、CTL-019)、单克隆抗体CD20、莫特沙芬钆、霉酚酸吗啉乙酯、奈拉滨、奥利默森、乙酸奥曲肽、Ω-3脂肪酸、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、派非格司亭、聚乙二醇化微脂体盐酸阿霉素、喷司他汀、哌立福新、泼尼松、重组型flt3配位体、重组型人血小板生成素、重组型干扰素α、重组型介白素-11、重组型介白素-12、利妥昔单抗、沙格司亭、柠檬酸西地那非辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司、坦螺旋霉素、沙力度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替派、替吡法尼、托西莫单抗、维托珠单抗、硫酸长春新碱、酒石酸氢长春瑞宾、伏立诺他、WT1 126-134肽疫苗、WT-1类似物肽疫苗、钇-90替伊莫单抗、钇-90人化依帕珠单抗及其任何组合。
用于治疗WM的治疗性程序的其他实例包括周边血液干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身照射、干细胞输注、在干细胞支持下的骨髓消融、经活体外处理的周边血液干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低LET钴-60γ射线疗法、博莱霉素、常规手术、辐射疗法及非清髓性同种异体造血干细胞移植。
弥漫性大型B细胞淋巴瘤组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗弥漫性大型B细胞淋巴瘤(DLBCL)，其包括环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松、抗CD20单克隆抗体、依托泊苷、博莱霉素、关于WM所列出的许多药剂及其任何组合，诸如ICE及R-ICE。
慢性淋巴细胞性白血病组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，其包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨、喷司他汀、克拉屈滨、阿霉素、长春新碱、泼尼松、泼尼龙、阿仑单抗、关于WM所列出的许多药剂以及组合化学疗法及化学免疫疗法，包括以下常用组合方案：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR及FR。
骨髓纤维化组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗骨髓纤维化，其包括刺猬抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂及酪胺酸激酶抑制剂。刺猬抑制剂的非限制性实例为萨瑞德吉及维莫德吉。
HDAC抑制剂的实例包括(但不限于)普拉诺他及帕比诺他。
酪胺酸激酶抑制剂的非限制性实例为来他替尼、伯舒替尼、伊马替尼、吉尔替尼、拉多替尼及卡博替尼。
过度增生性疾病组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗过度增生性疾病，其包括吉西他滨、白蛋白结合型太平洋紫杉醇及吉西他滨/白蛋白结合型太平洋紫杉醇与JAK抑制剂和/或PI3Kδ抑制剂。
膀胱癌组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗膀胱癌，其包括阿特珠单抗、卡铂、顺铂、多西他赛、阿霉素、氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、伊多米德(idosfamide)、干扰素α-2b、甲胺喋呤、丝裂霉素、白蛋白结合型太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇、培美曲塞、噻替派、长春碱及其任何组合。
乳癌组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗乳癌，其包括白蛋白结合的太平洋紫杉醇、阿那曲唑、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多烯紫杉醇、阿霉素、表柔比星、依维莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、吉西他滨、伊沙匹隆、拉帕替尼、来曲唑、甲胺喋呤、米托蒽醌、太平洋紫杉醇、聚乙二醇化微脂体阿霉素、帕妥珠单抗他莫昔芬、托瑞米芬、曲妥珠单抗、长春瑞宾及其任何组合。
三阴性乳癌组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗三阴性乳癌，其包括环磷酰胺、多西他赛、阿霉素、表柔比星、氟尿嘧啶、太平洋紫杉醇及其组合。
结肠直肠癌组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗结肠直肠癌，其包括贝伐珠单抗、卡培他滨、西妥昔单抗、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、帕尼单抗、阿柏西普及其任何组合。
去势抵抗性前列腺癌组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗去势抵抗性前列腺癌，其包括阿比特龙、卡巴利他索、多西他赛、恩杂鲁胺、泼尼松、西普亮塞-T及其任何组合。
食道及食道胃接合处癌症组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗食道及食道胃接合处癌症，其包括卡培他滨、卡铂、顺铂、多烯紫杉醇、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、雷莫芦单抗、曲妥珠单抗及其任何组合。
胃癌组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗胃癌，其包括卡培他滨、卡铂、顺铂、多烯紫杉醇、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、丝裂霉素、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、雷莫芦单抗、曲妥珠单抗及其任何组合。
头颈癌组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗头颈癌，其包括阿法替尼、博莱霉素、卡培他滨、卡铂、西妥昔单抗、顺铂、多烯紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、甲胺喋呤、尼沃单抗、太平洋紫杉醇、派立珠单抗、长春瑞宾及其任何组合。
肝胆癌组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗肝胆癌，其包括卡培他滨、顺铂、氟嘧啶、5-氟尿嘧啶、吉米他宾(gemecitabine)、奥沙利铂、索拉非尼及其任何组合。
肝细胞癌组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗肝细胞癌，其包括卡培他滨、阿霉素、吉西他滨、索拉非尼及其任何组合。
非小细胞肺癌组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)，其包括阿法替尼、白蛋白结合的太平洋紫杉醇、艾乐替尼、贝伐珠单抗、贝伐珠单抗、卡博替尼、卡铂、顺铂、克卓替尼、达拉非尼、多烯紫杉醇、埃罗替尼、依托泊苷、吉西他滨、尼沃单抗、太平洋紫杉醇、派立珠单抗、培美曲塞、雷莫芦单抗、曲美替尼、曲妥珠单抗、凡德他尼、维罗非尼、长春碱、长春瑞宾及其任何组合。
小细胞肺癌组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗小细胞肺癌(SCLC)，其包括本达斯米(bendamustime)、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、阿霉素、依托泊苷、吉西他滨、伊皮利单抗(ipillimumab)、伊立替康、尼沃单抗、太平洋紫杉醇、替莫唑胺、拓朴替康、长春新碱、长春瑞宾及其任何组合。
黑素瘤组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗黑素瘤，其包括白蛋白结合的太平洋紫杉醇、卡铂、顺铂、克比替尼(cobiemtinib)、达拉非尼、达拉巴嗪(dacrabazine)、IL-2、伊马替尼、干扰素α-2b、伊派利单抗、亚硝基脲、尼沃单抗、太平洋紫杉醇、派立珠单抗、皮利木单抗(pilimumab)、替莫唑胺、曲美替尼、维罗非尼、长春碱及其任何组合。
卵巢癌组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗卵巢癌，其包括5-氟尿嘧啶、白蛋白结合的太平洋紫杉醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、贝伐珠单抗、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多烯紫杉醇、阿霉素、依托泊苷、依西美坦、吉西巴宾(gemcibabine)、异环磷酰胺、伊立替康、来曲唑、乙酸亮丙立德、微脂体阿霉素、乙酸甲地孕酮、美法仑、奥拉帕尼、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、帕佐泮尼、培美曲塞、他莫昔芬、拓朴替康、长春瑞宾及其任何组合。
胰脏癌组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗胰脏癌，其包括5-氟尿嘧啶、白蛋白结合的太平洋紫杉醇、卡培他滨、顺铂、多西他赛、埃罗替尼、氟嘧啶、吉西他滨、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、太平洋紫杉醇及其任何组合。
肾细胞癌组合疗法
在一些实施方式中，其他治疗剂适用于治疗肾细胞癌，其包括阿西替尼、贝伐珠单抗、卡博替尼、埃罗替尼、依维莫司、乐瓦替尼(levantinib)、尼沃单抗、帕佐泮尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦罗莫司及其任何组合。
VIII.套组
本发明提供一种套组，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐。该套组可进一步包含例如用于治疗病毒感染的使用说明书。使用说明书通常是书面说明书，但含有说明书的电子储存媒体(例如磁盘或光盘)也为可接受的。
本发明还提供一种医药套组，其包含有包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的一个或多个容器。与这些容器任选地相关联的可为由管理医药产物的制造、使用或销售的政府机构所规定形式的注意事项，该注意事项反映由用于人施用的制造、使用或销售机构的批准。各种组分(若存在超过一种组分)可封装于独立容器中，或在交叉反应性及存放期允许的情况下，可以将一些组分合并于一个容器中。套组可呈单位剂型、散装包装(例如多剂量包装)或次单位剂量。套组还可包括化合物的多个单位剂量及使用说明书，且足量包装以供药房(例如医院药房及混配药房)储存及使用。
还提供制品，其包含单位剂量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以适合包装用于本文所描述的方法。适合的包装为本领域中已知，且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐、软包装及其类似物。制品可进一步经灭菌和/或密封。
IX.实例
实施方式还关于适用于制备目标化合物或其药学上可接受的盐的方法及中间物。
提供适用于合成所公开的化合物的通常已知的化学合成流程及条件的许多一般参考文献为可用的(参见例如Smith,March′s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第7版,Wiley-Interscience,2013)。
如本文所描述的化合物可通过本领域中已知的任何方法纯化，包括层析法，诸如高效液相层析(HPLC)、制备型薄层层析、急骤柱层析及离子交换层析。可使用任何适合的固定相，包括正相及反相以及离子树脂。所公开的化合物最通常经由硅胶和/或氧化铝层析来纯化。参见例如Introduction to Modern Liquid Chromatography,第2版,L.R.Snyder及J.J.Kirkland编,John Wiley and Sons,1979；及Thin Layer Chromatography,E.Stahl(编),Springer-Verlag,纽约,1969。
在用于制备所公开的化合物的任何过程期间，可能必要和/或需要保护所涉及的任何分子上的敏感性或反应性基团。此可藉助于常规保护基达成，如描述于标准著作中，诸如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,”第4版,Wiley,纽约2006。可在适宜后续阶段使用本领域已知的方法移除保护基。
适用于实施方式的方法的例示性化学实体现将参考说明性合成流程关于本文中其通用制备及随后特定实例来描述。本领域技术人员应认识到，为获得本文的各种化合物，起始物质可经适当选择，以使得按需要在存在或不存在保护措施下经由反应流程带有最终所期望取代基，得到所期望产物。或者，可能需要或希望在最终所期望取代基的位置利用可经由反应流程携带且适当时经所期望取代基置换的适合基团。此外，本领域技术人员应认识到，以下流程中所展示的转化可按与特定侧基的官能性兼容的任何顺序执行。一般流程中所描绘的各反应优选在约0℃至所用有机溶剂的回流温度的温度下运行。
本文所提供的实例描述本文所公开的化合物的合成以及用于制备该化合物的中间物。应理解，可组合本文所描述的各个步骤。还应理解，独立批次的化合物可组合且随后在下一合成步骤中继续阐述。
在以下实例描述中，描述特定实施方式。足够详细地描述这些实施方式以使本领域技术人员能够实施本发明的某些实施方式。可使用其他实施方式，且可在不脱离本发明的范畴的情况下进行逻辑及其他改变。因此，以下描述并不意欲限制本发明的范畴。
本发明的方法一般提供特定对映异构体或非对映异构体作为所期望产物，但在所有情况下均未确定对映异构体或非对映异构体的立体化学。当未确定对映异构体或非对映异构体中特定立体中心的立体化学时，在不展示该特定立体中心处的任何立体化学的情况下绘制化合物，尽管该化合物可为实质上对映异构性或非对映异构性纯。
本发明的化合物的代表性合成描述于以下流程及随后特定实例中。
实例1.一般合成方法
实例中详细描述的特定3′3′-环状二核苷酸根据下文所描述的一般合成方法合成。除非另有指示，否则化合物使用ChemDraw专业版17.0.0.206(121)(PerkinElmerInformatics,Inc.,美国马塞诸塞州剑桥)命名。
下文展示的实例中使用的缩写包括以下：
实例2.制备来源于4′-膦酰基甲氧基核苷的单体
流程1
根据Kim,C.U.等人，(1991).Journal of Organic Chemistry 56(8):2642-2647制备化合物1。
向核苷1(1.6g；8mmol)及Et3N(2.8ml；20mmol)于DCM(80ml)中的悬浮液中添加BzCN(2.6g；20mmol)且在室温下搅拌反应混合物16小时。反应物用1ml MeOH淬灭且蒸发。通过硅胶层析(0-3％EtOH/CHCl3，在溶液的情况下，始终规定体积百分比)分离产物(2)且自二噁烷冻干，得到2..3g(90％)：HRMS(M+Na)+C16H13O2N5Na计算值:330..09615；测量值:330.09618；IR(CHCl3,cm-1):3406,3236,1695,1609,1581,1489,1454,1407,1375,1336,1292,1185,1132,1039,1002,926,710,646,615；NMR:表1及2。
在-25℃下，将溶解于50ml DCM中的IBr(2.4g，12mmol)逐滴添加至核苷2(1.9g，6.0mmol)及(iPrO)2P(O)CH2OH(4.7g；24mmol)于DCM(50ml)中的溶液中。在-25℃下搅拌混合物2小时且用1.7ml Et3N淬灭。接着，相继在氯仿(300ml)与Na2S2O3溶液(3×50ml)及NaHCO3(3×50mL)之间萃取。有机相经Na2SO4干燥且通过硅胶层析(0-7％EtOH/CHCl3)分离产物(3)且自二噁烷冻干，得到2.0g(53％)：HRMS(M+Na)+C23H29O6N5INaP计算值:652.07923；测量值:652.07941；IR(CHCl3,cm-1):3088,3066,2980,1695,1608,1601,1580,1512,1512,1490,1452,1418,1386,1375,1337,1251,1236,1178,1142,1098,1070,1002,989,812,798,710,692,640,586,502；NMR:表1及2。
在65℃下加热膦酸酯3(2.0g，3.2mmol)及DBU(0.9ml，6mmol)于THF(30ml)中的溶液。在50分钟之后，浓缩异质混合物，用氯仿稀释且在氯仿(100ml)与10％柠檬酸溶液(3×50ml)之间萃取。有机相经Na2SO4干燥且通过硅胶层析(0-7％EtOH/CHCl3)分离产物(4)且自二噁烷冻干，得到1.4g(90％)：HRMS(M+Na)+C23H28O6N5NaP计算值:524.16694；测量值:524.16696；IR(CHCl3,cm-1):3411,3224,3087,3066,1694,1607,1601,1579,1512,1512,1491,1452,1386,1376,1332,1287,1251,1178,1142,1103,1073,1002,991,835,820,798,710,691；NMR:表1及2。
向膦酸酯4(2.6g，5.1mmol)于丙酮(35ml)及水(15ml)中的溶液中添加NMMNO(1.2g，10.5mmol)及OsO4的4％水溶液(1ml)。在室温下16小时之后，通过添加Na2S2O3(0.5g)淬灭反应物，接着浓缩反应混合物，用氯仿(100ml)稀释且在氯仿(300ml)与水(3×100ml)萃取。有机相经Na2SO4干燥且通过硅胶层析(0-10％MeOH/CHCl3)分离产物(5)且自二噁烷冻干，得到2.5g(90％)：HRMS(M+Na)+C23H30O8N5NaP计算值:558.17242；测量值:558.17226；IR(CHCl3,cm-1):3279,2981,1702,1614,1601,1583,1514,1514,1488,1458,1387,1376,1353,1335,1296,1248,1177,1140,1134,1103,1007,995,995,848,798,709,691,640；NMR:表1及2。
向膦酸酯5(2.4g，4.6mmol)及DBU(0.9ml，6mmol)于DCM(50ml)中的溶液中添加DMTr-Cl(1.9g，5.5mmol)，在室温下搅拌反应混合物16小时。通过添加MeOH(1ml)淬灭反应物且浓缩反应混合物，用氯仿(150ml)稀释且在氯仿(300ml)与水(3×100ml)之间萃取。有机相经Na2SO4干燥。通过硅胶层析(0-50％丙酮/甲苯)分离产物(6)。通过C18逆相层析分离区位异构体6a及6b的混合物且用75％MeOH/H2O进行等度洗脱，以1.8g(46％)6a(更快洗脱的区位异构体)及1.0g(26％)6b(较慢洗脱的区位异构体)的产率自二噁烷冻干纯产物。6a:HRMS(M+Na)+C44H48O10N5NaP计算值:860.30310；测量值:860.30341；IR(CHCl3,cm-1):3300,3127,2980,2935,2837,1703,1609,1582,1510,1491,1454,1412,1406,1386,1376,1335,1300,1252,1177,1132,1103,1074,1055,992,798,727,643；NMR:表1及2。6b:HRMS(M+Na)+C44H48O10N5NaP计算值:860.30310；测量值:860.30330；IR(CHCl3,cm-1):3287,3178,2980,2931,2837,1703,1609,1583,1510,1473,1457,1403,1386,1376,1332,1299,1252,1178,1156,1102,1056,990,798；NMR:表1及2。
向膦酸酯6b(0.9g；1.1mmol)及DBU(0.9ml；5.6mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TBDMSCl(0.8g；5.6mmol)且在室温下搅拌混合物16小时。通过添加MeOH(1ml)淬灭反应物且在氯仿(300ml)与水(3×100ml)之间萃取反应混合物。有机相经Na2SO4干燥。通过硅胶层析(0-50％乙酸乙酯/甲苯)分离产物(7b)且自二噁烷冻干，得到1.0g(90％)：HRMS(M+Na)+C50H62O10N5NaPS计算值:974.38958；测量值:974.38991；IR(CHCl3,cm-1):3412,3178,2978,2956,2932,2838,1701,1608,1582,1510,1491,1471,1453,1453,1415,1406,1386,1376,1335,1300,1253,1178,1155,1103,1072,1027,990,934,837,782,726,677,649,584；NMR:表1及2。
向膦酸二异丙酯7b(1.1g；1.1mmol)及2,6-二甲基吡啶(1.0mL；9mmol)于ACN(15ml)中的溶液中添加溴三乙基硅烷(0.6ml；4.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，浓缩，用氯仿(200ml)稀释且用0.2mol.l-1TEAB(3×30ml)萃取。有机相经Na2SO4干燥，浓缩且与二噁烷及吡啶一起共蒸馏。对于下一步骤，粗膦酸未经进一步纯化即使用。
向膦酸、4-甲氧基-1-氧离子基-2-吡啶基甲醇(0.4g；2.8mmol)及4-甲氧基-1-氧离子基-2-吡啶(0.3g；2.6mmol)于吡啶(15ml)中的混合物中添加CDDO(0.6g；3.4mmol)。在室温下搅拌反应物16小时，通过添加2M TEAB(5ml)淬灭且蒸发反应混合物。浓缩物用氯仿(200ml)稀释且用0.2M TEAB(3×30ml)萃取。有机相经Na2SO4干燥，浓缩且与二噁烷一起共蒸馏。对于下一步骤，粗膦酸的diMOP酯未经进一步纯化即使用。
向diMOP膦酸酯于二噁烷(10ml)中的溶液中添加Et3N(1.4ml)及苯硫酚(1ml)。在室温下搅拌反应混合物1小时，得到8b单酯。接着，用乙酸乙酯(50ml)稀释且直接用于Et3N缓冲硅胶柱。通过硅胶层析(0-100％乙酸乙酯/乙醇/丙酮/水，4:1:1:1，于乙酸乙酯中)分离产物(8b)且自二噁烷冻干，得到0.8g(61％)：HRMS(M+Na)+C51H57O12N6NaPSi计算值:1027.34336；测量值:1027.34374；IR(CHCl3,cm-1):1696,1608,1581,1509,1506,1471,1419,1333,1301,1252,1221,1177,1158,1035,1035,870,837,706,678,594,585；NMR:表1及2。
表1：DMSO-d6中的1H NMR数据。相互相用常数提供于括号J(H,P)中。
/>
其他信号：
a 6-NH2:7.32br；
b 6-NHBz:11.23br(NH),8.04m(2x o-ArH),7.55(2x m-ArH),7.65(p-ArH)；
c 6-NHBz:11.24br(NH),8.04m(2x o-ArH),7.55(2x m-ArH),7.65(p-ArH)；-P(＝O)(O-iPr)2:4.59m(2x O-CH<),1.24d,J＝6.2Hz,1.23d,J＝6.2Hz,1.22d,J＝6.2Hz,1.20d,J＝6.2Hz(4x-CH3)；
d 6-NHBz:11.25br(NH),8.04m(2x o-ArH),7.55(2x m-ArH),7.64(p-ArH)；-P(＝O)(O-iPr)2:4.53m(2x O-CH<),1.20d,J＝6.2Hz,1.185d,J＝6.2Hz,1.18d,J＝6.2Hz,1.13d,J＝6.2Hz(4x-CH3)；
e 6-NHBz:11.23br(NH),8.05m(2x o-ArH),7.55(2x m-ArH),7.64(p-ArH)；-P(＝O)(O-iPr)2:4.63m(2x O-CH<),1.263d,J＝6.2Hz,1.259d,J＝6.2Hz,1.246d,J＝6.2Hz,1.243d,J＝6.2Hz(4x-CH3)；
f 6-NHBz:11.32br(NH),8.07m(2x o-ArH),7.57(2x m-ArH),7.66(p-ArH)；2′-ODMTr:7.27m(2x m-ArH),7.16m(2x o-ArH),7.12m(2x o-ArH a p-ArH),7.02m(2x o-ArH),6.70m(2x m-ArH),6.57m(2x m-ArH),3.69s a 3.65s(2x OCH3)；-P(＝O)(O-iPr)2:4.55m(2x O-CH<),1.217d,J＝6.2Hz,1.211d,J＝6.2Hz,1.174d,J＝6.2Hz,1.160d,J＝6.2Hz(4x-CH3)；
g 6-NHBz:11.29br(NH),8.05m(2x o-ArH),7.55(2x m-ArH),7.65(p-ArH)；2′-OH:6.21br d,J＝6.9Hz；3′-ODMTr:7.62m(2x o-ArH),7.49m(2x o-ArH),7.43m(2x o-ArH),7.36m(2x m-ArH),7.28m(p-ArH),6.94m(2x m-ArH),6.93m(2x m-ArH),3.756s a3.752s(2x OCH3)；-P(＝O)(O-iPr)2:4.54m(2x O-CH<),1.216d,J＝6.2Hz,1.206d,J＝6.2Hz,1.172d,J＝6.2Hz,1.168d,J＝6.2Hz(4x-CH3)；
h 6-NHBz:11.29br(NH),8.04m(2x o-ArH),7.55(2x m-ArH),7.64(p-ArH)；2′-OTBDMS:0.77s(t-Bu),-0.08s(-CH3),-0.57s(-CH3)；3′-ODMTr:7.57m(2x o-ArH),7.41m(2xo-ArH),7.39m(2x o-ArH),7.35(2x m-ArH),7.28m(p-ArH),6.93m(2x m-ArH),6.91m(2xm-ArH),3.75s(2x OCH3)；-P(＝O)(O-iPr)2:4.56m(2x O-CH<),1.222d,J＝6.2Hz,1.212d,J＝6.2Hz,1.179d,J＝6.2Hz,1.165d,J＝6.2Hz(4x-CH3)；
i 6-NHBz:11.27br(NH),8.05m(2x o-ArH),7.54(2x m-ArH),7.64(p-ArH)；2′-OTBDMS:0.81s(t-Bu),0.07s(-CH3),-0.76s(-CH3)；3′-ODMTr:7.52m(2x o-ArH),7.33m(2xm-ArH),7.31m(4x o-ArH),7.28(p-ArH),6.88m(4x m-ArH),3.752s a 3.743s(2x OCH3)；-P(＝O)-Pic:4.94dd,J＝17.8,8.0Hz a 4.72dd,J＝17.8,7.5Hz(P-OCH2),8.01d,J＝7.1Hz(o-ArH),6.75dd,J＝7.1a 3.5Hz(m-ArH),7.06br d,J＝3.5Hz(m-ArH),3.63s(OCH3)；
表2 DMSO-d6中的13C NMR数据。相互作用常数提供于括号J(H,P)中。
其他信号：
a 6-NHBz:165.81(C＝O),133.49(i-ArC),128.68(2x o-a 2x m-ArC),132.68(p-ArC)；
b 6-NHBz:165.84(C＝O),133.55(i-ArC),128.66(2x o-ArC),128.64(2x m-ArC),132.62(p-ArC)；-P(＝O)(O-iPr)2:70.75d,J＝6.3Hz(O-CH<),70.74d,J＝6.3Hz(O-CH<),23.83d,J＝3.5Hz(-CH3),23.86d,J＝3.5Hz(-CH3),23.92d,J＝3.8Hz(-CH3),23.97d,J＝3.7Hz(-CH3)；
c 6-NHBz:165.89(C＝O),133.61(i-ArC),128.66(2x o-ArC),128.63(2x m-ArC),132.59(p-ArC)；-P(＝O)(O-iPr)2:70.57d,J＝6.2Hz(O-CH<),70.54d,J＝6.3Hz(O-CH<),23.90d,J＝4.5Hz(-CH3),23.87d,J＝4.5Hz(-CH3),23.79d,J＝4.6Hz(-CH3),23.71d,J＝4.4Hz(-CH3)；
d 6-NHBz:166.07(C＝O),133.89(i-ArC),128.71(2x o-ArC),128.63(2x m-ArC),132.53(p-ArC)；-P(＝O)(O-iPr)2:70.77d,J＝6.2Hz(O-CH<),70.72d,J＝6.2Hz(O-CH<),24.02d,J＝3.6Hz(-CH3),23.99d,J＝3.7Hz(-CH3),23.91d,J＝4.5Hz(-CH3),23.89d,J＝4.5Hz(-CH3)；
e 6-NHBz:165.91(C＝O),133.66(i-ArC),128.75(2x o-ArC a 2x m-ArC),132.73(p-ArC)；2′-ODMTr:158.46(p-ArC),158.28(p-ArC),145.16(i-ArC),135.40(i-ArC),135.21(i-ArC),130.14(2x o-ArC),129.59(2x o-ArC),127.85(2x o-ArC),127.62(2x m-ArC),127.00(p-ArC),113.20(2x m-ArC),113.10(2xm-ArC),86.85(>C<),55.20a55.13(2x OCH3),-P(＝O)(O-iPr)2:70.82d,J＝6.3Hz(O-CH<),70.78d,J＝6.3Hz(O-CH<),24.00d,J＝3.8Hz(-CH3),23.97d,J＝3.8Hz(-CH3),23.88d,J＝4.0Hz(-CH3),23.85d,J＝4.0Hz(-CH3)；
f 6-NHBz:165.97(C＝O),133.57(i-ArC),128.75(2x o-ArC),128.73(2x m-ArC),132.73(p-ArC)；2′-ODMTr:158.67(p-ArC),158.63(p-ArC),145.25(i-ArC),136.13(i-ArC),135.76(i-ArC),130.32(2x o-ArC),130.24(2x o-ArC),128.23(2x m-ArC),128.14(2x o-ArC),127.23(p-ArC),113.66(2x m-ArC),113.64(2x m-ArC),87.01(>C<),55.33a 55.32(2x OCH3),-P(＝O)(O-iPr)2:70.84d,J＝6.4Hz(O-CH<),70.79d,J＝6.4Hz(O-CH<),23.96d,J＝3.8Hz(2x-CH3),23.87d,J＝4.7Hz(-CH3),23.82d,J＝4.4Hz(-CH3)；
g 6-NHBz:165.95(C＝O),133.59(i-ArC),128.78(2x o-ArC),128.74(2x m-ArC),132.75(p-ArC)；2′-OTBDMS:26.68a 17.82(t-Bu),-4.70(-CH3),-5.62(-CH3)；3′-ODMTr:158.78(p-ArC),158.71(p-ArC),145.41(i-ArC),136.29(i-ArC),135.60(i-ArC),128.26(2x m-ArC),127.96(2x o-ArC),127.37(p-ArC),113.68(4x m-ArC),86.85(>C<),55.37a 55.36(2x OCH3),-P(＝O)(O-iPr)2:70.90d,J＝6.3Hz(O-CH<),70.82d,J＝6.3Hz(O-CH<),23.97d,J＝3.6Hz(2x-CH3),23.84d,J＝4.6Hz(-CH3),23.82d,J＝4.2Hz(-CH3)；
h 6-NHBz:165.84(C＝O),133..56(i-ArC),128.74(2x o-ArC a 2x m-ArC),132.73(p-ArC)；2′-OTBDMS:25.74a 17.73(t-Bu),-4.66(-CH3),-5.98(-CH3)；3′-ODMTr:158.85(p-ArC),158.70(p-ArC),145.22(i-ArC),136.59(i-ArC),135.60(i-ArC),130.36(2x o-ArC),129.79(2x o-ArC),128.29(2x m-ArC),127.91(2x o-ArC),127.31(p-ArC),113.58(2x m-ArC),113.36(2x m-ArC),86.60(>C<),55.44a 55.41(2x OCH3),-P(＝O)-Pic):61.20d,J＝3Hz(P-OCH2),156.70(p-ArC),151.12(o-ArC),139.36(o-ArC),109.70(m-ArC),109.03(m-ArC),56.18(OCH3)。
或者，根据流程2中展示的方法获得4′-膦酰基甲氧基核苷。
流程2
产物12
向L-核糖11(48g；320mmol)于吡啶(700ml)中的溶液中逐滴添加叔丁基二甲基氯硅烷(91ml；350mmol)且在室温下搅拌反应混合物16小时。在L-核糖(11)消失之后，逐滴添加Ac2O(122ml；1.28mol)且在室温下搅拌反应物16小时。反应物用100ml MeOH淬灭且浓缩，用Et2O(500ml)稀释且相继在Et2O(500ml)与水(600ml)及NaHCO3(2×500ml)之间萃取。有机相经Na2SO4干燥且通过硅胶层析(0-10％乙酸乙酯/甲苯)以106g(65％)的产率分离产物(2)：HRMS(M+Na)+C27H34O8NaSi计算值:537.19152；测量值:537.19154；IR(CHCl3,cm-1):1751,1589,1488,1473,1464,1390,1370,1220,1178,1075,1028,1010,823,703,505；NMR:表3及4。
产物13
根据Kelley,J.L.；Linn,J.A.；McLean,E.W.；Tuttle,J.V.,J.Med.Chem.1993,36(22),3455-63制备化合物13。
产物14
向醇13(20g；100mmol)中添加六甲基二硅氮烷(100ml)及催化量的糖精且在100℃下搅拌8小时。蒸发六甲基二硅氮烷且硅烷化乙醇13与甲苯一起共蒸馏。接着，向含硅烷化醇13的500ml ACN中添加化合物12(33.6g；65mmol)且最终添加SnCl4(24ml；200mmol)。搅拌反应混合物1小时。反应混合物用16ml吡啶淬灭，过滤且浓缩。通过硅胶层析(0-50％乙酸乙酯/甲苯)以27.5g(63％)的产率分离产物14：HRMS(M+Na)+C42H51O10NaPSi计算值:673.25683；测量值:673.25691；IR(CHCl3,cm-1):1754,1469,1462,1386,1374,1241,1219,1141,1106,1081,988,863,823,703；NMR:表3及4。
产物15
在室温下搅拌含膦酸酯14(27.5g；42mmol)的含饱和NH3的MeOH(400ml)16小时。接着，浓缩混合物且与甲苯一起共蒸馏。残余物用吡啶(400ml)稀释且逐滴添加BzCl(12ml；100mmol)。接着，在室温下搅拌混合物16小时。反应物用50ml水淬灭且浓缩，用Et2O(500ml)稀释且相继在Et2O(500ml)与水(600ml)及NaHCO3(2×500ml)之间萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物用THF(400ml)稀释，添加TBAF×3H2O(16g；51mmol)且在室温下搅拌混合物1小时。添加20ml水淬灭反应物，浓缩，用Et2O(500ml)稀释且在Et2O(500ml)与NH4Cl饱和水溶液(3×300ml)之间萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析(0-50％乙酸乙酯/甲苯)以17.5g(78％)的产率分离产物15：HRMS(M+Na)+C42H51O10NaPSi计算值:797.28813；测量值:797.28842；IR(CHCl3,cm-1):2978,2892,1732,1602,1585,1491,1472,1464,1452,1428,1386,1375,1362,1316,1276,1178,1125,1113,1070,1028,991,938,889,708,615,505；NMR:表3及4。
产物17
向含膦酸酯15(5.3g；10mmol)的含30％水的ACN(100ml)中添加2,2,6,6-四甲基哌啶1-烃氧基(156mg；1mmol)及(二(乙酰氧)碘基)苯(6.5g；20mmol)且在室温下搅拌混合物16小时。添加20ml EtOH淬灭反应物，蒸发且相继与水(5×50ml)及甲苯(3×30ml)一起共蒸馏。酸16未经进一步纯化即用于下一步骤。
向含酸16的100ml THF中添加Pb(OAc)4(5.5g，12.3mmol)。在室温下搅拌反应物2小时，过滤且浓缩。通过硅胶层析(0-30％乙酸乙酯/甲苯)以2.95g(53％，经两个步骤)的产率分离产物17：HRMS(M+Na)+C27H33O11NaP计算值:587.16527；测量值:587.16534；IR(CHCl3,cm-1):2981,2878,1734,1602,1492,1467,1452,1386,1375,1364,1281,1263,1224,1179,1163,1123,1071,1024,991,981,888,711；NMR:表3及4。
产物18a
向含N2-乙酰基-O6-(二苯基胺甲酰基)鸟嘌呤(550mg；1.4mmol)的1,2-二氯乙烷(14ml)中添加双(三甲基硅烷基)乙酰胺(1.1ml；4.5mmol)且在60℃下搅拌1小时。浓缩混合物，与无水甲苯(2×20ml)一起共蒸馏，添加至含乙酸盐17(565mg，1mmol)的ACN(10ml)中且最终添加SnCl4(600μl；5.1mmol)且在室温下搅拌混合物2小时。接着添加1ml吡啶淬灭反应物，过滤且浓缩。通过硅胶层析(0-100％乙酸乙酯/甲苯)以340mg(42％)的产率分离产物18a；HRMS(M+Na)+C45H45O12N6NaP计算值:915.27253；测量值:915.27259；IR(CHCl3,cm-1):3318,3185,1737,1699,1618,1598,1591,1519,1511,1492,1452,1386,1374,1315,1298,1273,1219,1180,1168,1123,1106,1023,989,907,887,805,728,719,713,641,531；NMR:表3及4。
产物18b
向含N-苯甲酰基腺嘌呤(335mg；1.4mmol)的1,2-二氯乙烷(14ml)中添加双(三甲基硅烷基)乙酰胺(1.1ml；4.5mmol)且在60℃下搅拌1小时。浓缩混合物，与无水甲苯(2×20ml)一起共蒸馏，添加至含乙酸盐7(565mg，1mmol)的ACN(10ml)中且最终添加SnCl4(600μl；5.1mmol)且在室温下搅拌混合物2小时。接着添加1ml吡啶淬灭反应物，过滤且浓缩。通过硅胶层析(0-5％甲醇/氯仿)以160mg(50％)的产率分离产物18b。
产物18c
向含8-氮鸟嘌呤(400mg；2.6mmol)的1,2-二氯乙烷(18ml)中添加双(三甲基硅烷基)乙酰胺(3ml；12mmol)且在60℃下搅拌1小时。浓缩混合物，与无水甲苯(2×20ml)一起共蒸馏，添加至含乙酸盐7(1.5g，2.6mmol)的ACN(20ml)中且最终一次性添加SnCl4(2ml；17mmol)，且在室温下搅拌混合物2小时。接着添加3ml吡啶淬灭反应物，过滤且浓缩。通过硅胶层析(0-100％乙酸乙酯/甲苯)以160mg(10％)的产率分离产物18c：HRMS(M+Na)+C29H33O10N6NaP计算值:679.18880；测量值:679.18901；IR(CHCl3,cm-1):3319,3165,2980,2875,1733,1706,1643,1601,1493,1466,1452,1386,1376,1316,1274,1243,1179,1121,1106,1026,996,891,774,712,685；NMR:表3及4。
产物19a
向含18a(330mg；0.37mmol)的吡啶(5ml)中添加溴三甲基硅烷(490μl；3.7mmol)且搅拌混合物6小时且浓缩。残余物用含饱和NH3的50％MeOH/H2O(20ml)稀释且在室温下搅拌16小时，接着浓缩且通过逆相层析(第一个15分钟用0.1mol.l-1TEAB进行等度洗脱，接着35分钟梯度含0-15％ACN的0.1mol.l-1TEAB)以138mg(80％)的产率分离核苷酸19a：HRMS(M-H)-C10H13O8N5P计算值:362.05072；测量值:362.05020；IR(CHCl3,cm-1):3402,3153,2823,2739,2680,2492,1693,1645,1605,1571,1480,1451,1398,1229,1162,1093,1038,999,965,783,682,574；NMR:表3及4。
产物19b
向含18b(275mg；0.37mmol)的吡啶(5ml)中添加溴三甲基硅烷(490μl；3.7mmol)且搅拌混合物6小时且浓缩。残余物用含饱和NH3的50％MeOH/H2O(20ml)稀释且在室温下搅拌16小时，接着浓缩且通过逆相层析(第一个15分钟用0.1mol.l-1TEAB进行等度洗脱，接着35分钟梯度含0-15％ACN的0.1mol.l-1TEAB)以134mg(80％)的产率分离核苷酸19b：HRMS(M-H)-C10H13O7N5P计算值:346.05581；测量值:346.05585；IR(CHCl3,cm-1):3411,3342,3268,2728,2679,2593,1649,1610,1603,1577,1423,1377,1337,1296,1247,1135,1073,1070,1038,907,795,655；NMR:表3及4。
产物19c
向含18c(160mg；0.24mmol)的吡啶(5ml)中添加溴三甲基硅烷(330μl；2.5mmol)且搅拌混合物6小时且浓缩。残余物用含饱和NH3的50％MeOH/H2O(10ml)稀释且在室温下搅拌16小时，接着浓缩且通过逆相层析(第一个15分钟用0.1mol.l-1TEAB进行等度洗脱，接着35分钟梯度含0-15％ACN的0.1mol.l-1TEAB)以100mg(90％；Et3NH+盐)的产率分离核苷酸19c：HRMS(M-H)-C9H12O8N6P计算值:363.04597；测量值:363.04563；IR(CHCl3,cm-1):3419,3167,2686,2491,1711,1639,1532,1457,1240,1112,1056,1039,788,682；NMR:表3及4。
产物20a
将膦酸酯19a的三乙铵盐(76mg；0.16mmol)转化成吡锭盐(DOWEXTM WX 8，于吡锭环中)，且通过与无水吡啶一起共蒸发来干燥。通过与无水DMF(2×10ml)一起共蒸发来干燥吡锭盐、咪唑(130mg；1.92mmol)及三-正辛基胺(0.35ml；0.8mmol)的混合物。使半固体残余物溶解于无水DMF(8ml)、三苯基膦(210mg；0.8mmol)中，且添加2,2′-二吡啶二硫(AldrithiolTM，176mg；0.8mmol)且在室温下搅拌混合物隔夜。通过LCMS检验反应过程。
在0℃下，向沉淀溶液-含单水合过氯酸钠(702mg，5mmol)及三乙胺(4ml)的丙酮(60ml)及二乙醚(36ml)的过氧化物游离混合物中逐滴添加反应混合物。使溶液在0℃下沉淀约30分钟，且接着通过离心(10000RPM，3℃，20分钟)分离沉淀物，且相继用另一份沉淀溶液及无水二乙醚洗涤。在真空中干燥固体咪唑化物。向咪唑化物中添加焦磷酸三丁铵(于DMSO中的0.5M溶液，1.2ml；0.6mmol)且溶液保持在室温下48小时。使用含乙腈(0-5％)的三乙胺碳酸氢盐缓冲液(0.1M)的线性梯度，通过逆相柱层析(Phenomenex Luna C18 5μm)纯化所得三磷酸盐。
将产物的三乙铵盐转化成钠盐(DOWEXTM WX 8Na+)，得到71mg(78％)所需等排三磷酸盐类似物20a(Na2盐)：HRMS(M-H)-C10H15O14N5P3计算值:521.98338；测量值:521.98242；NMR:表3及4。
产物20b
将膦酸酯19b的三乙铵盐(74mg；0.2mmol)转化成吡锭盐(DOWEXTM WX 8，于吡锭环中)，且通过与无水吡啶一起共蒸发来干燥。通过与无水DMF(2×10ml)一起共蒸发来干燥吡锭盐、咪唑(163mg；2.4mmol)及三-正辛基胺(0.44ml；1mmol)的混合物。使半固体残余物溶解于无水DMF(12ml)、三苯基膦(262mg；1mmol)中，且添加2,2′-二吡啶二硫(AldrithiolTM，220mg；1mmol)且在室温下搅拌混合物隔夜。通过LCMS检验反应过程。
在0℃下，向沉淀溶液-含单水合过氯酸钠(702mg；5mmol)及三乙胺(4ml)的丙酮(60ml)及二乙醚(36ml)的过氧化物游离混合物中逐滴添加反应混合物。使溶液在0℃下沉淀约30分钟，且接着通过离心(10000RPM，3℃，20分钟)分离沉淀物，且相继用另一份沉淀溶液及无水二乙醚洗涤。在真空中干燥固体咪唑化物。向咪唑化物中添加焦磷酸三丁铵(于DMSO中的0.5M溶液，1.2ml；0.6mmol)且溶液保持在室温下48小时。使用含乙腈(0-5％)的三乙胺碳酸氢盐缓冲液(0.1M)的线性梯度，通过逆相柱层析(Phenomenex Luna C18 5μm)纯化所得三磷酸盐。
将产物的三乙铵盐转化成钠盐(DOWEXTM WX 8Na+)，得到50mg(45％)所期望等排三磷酸盐类似物20b(Na2盐)：ESI-MS(M-H)-C10H16N5O13P3计算值:506.0；测量值:506.0。
产物20c
将膦酸酯19c的三乙铵盐(100mg；0.2mmol)转化成吡锭盐(DOWEXTM WX 8，于吡锭环中)，且通过与无水吡啶一起共蒸发来干燥。通过与无水DMF(2×10ml)一起共蒸发来干燥吡锭盐、咪唑(163mg；2.4mmol)及三-正辛基胺(0.44ml；1mmol)的混合物。使半固体残余物溶解于无水DMF(12ml)、三苯基膦(262mg；1mmol)中，且添加2,2′-二吡啶二硫(AldrithiolTM，220mg；1mmol)且在室温下搅拌混合物隔夜。通过LCMS检验反应过程。
在0℃下，向沉淀溶液-含单水合过氯酸钠(702mg；5mmol)及三乙胺(4ml)的丙酮(60ml)及二乙醚(36ml)的过氧化物游离混合物中逐滴添加反应混合物。使溶液在0℃下沉淀约30分钟，且接着通过离心(10000RPM，3℃，20分钟)分离沉淀物，且相继用另一份沉淀溶液及无水二乙醚洗涤。在真空中干燥固体咪唑化物。向咪唑化物中添加焦磷酸三丁铵(于DMSO中的0.5M溶液，1.2ml；0.6mmol)且溶液保持在室温下48小时。使用含乙腈(0-5％)的三乙胺碳酸氢盐缓冲液(0.1M)的线性梯度，通过逆相柱层析(Phenomenex Luna C18 5μm)纯化所得三磷酸盐。
将产物的三乙铵盐转化成钠盐(DOWEXTM WX 8Na+)，得到100mg(80％)所需等排三磷酸盐类似物20c(Na2盐)：HRMS(M-H)-C9H14O14N6P3计算值:522.97863；测量值:522.97760；IR(KBr,cm-1):3402,3387,3163,2493,1709,1644,1533,1456,1227,1109,1070,1036,1001,930,788,682；NMR:表3及4。
表3：化合物12、14、15、17、18a、18c、19a、19b、19c、20a及20c的1H NMR数据(耦合常数值提供于括号中)。
其他峰：
a H-5′a:3.805dd,J＝11.5；3.0Hz及3.80dd,J＝11.5；3.2Hz；H-5′b:3.72dd,J＝11.5；3.0Hz及3.69dd,J＝11.5；3.3Hz；OAc:2.094s,2.081s,2.076s,2.032s,2.031s,1.917s；OTBDPS:7.62m,7.47m,7.43m(Ar-H),1.01s,1.00s(t-Bu)；
b H-5′a:3.76dd,J＝11.0；4.8Hz；H-5′b:3.72dd,J＝11.0；4.9Hz；OAc:2.00s,1.98s；O-CH2-P＝O(OiPr)2:3.795dd,J＝13.8；8.9Hz及3.76dd,J＝13.8；8.7Hz(P-CH2-O),4,54m,1.20d,J＝6.2Hz,1.19d,J＝6.2Hz,1.18d,J＝6.1Hz,1.16d,J＝6.2Hz(2x OiPr)；OTBDPS:7.62m,7.48m,7.44m(Ar-H),0.99s(t-Bu)；
c H-5′a及H-5′b:3.88m(2H)；OBz:7.88m,7.655m,7.465m；O-CH2-P＝O(OiPr)2:3.89m(P-CH2-O),4.58m,1.21d,J＝6.2Hz,1.20d,J＝6.2Hz,1.18d,J＝6.2Hz(2x OiPr)；OTBDPS:7.65m,7.62m,7.44m,7.41m,7.37m(Ar-H),0.96s(t-Bu)；
d OAc:2.13s；OBz:7.895m,7.84m,7.67m,7.64m,7.49m,7.44m；O-CH2-P＝O(OiPr)2:3.95dd,J＝13.7；9.0Hz及3.92dd,J＝13.7；9.3Hz(P-CH2-O),4.64m,1.270d,J＝6.3Hz,1.266d,J＝6.2Hz,1.260d,J＝6.2Hz,1.250d,J＝6.0Hz(2x OiPr)；
e NAc:2.215s；OBz:8.005m,7.80m,7.71m,7.61m,7.56m,7.41m；O-CH2-P＝O(OiPr)2:3.97d,J＝9.4Hz(P-CH2-O),4.65m,1.273d,J＝6.0Hz,1.263d,J＝6.0Hz,1.256d,J＝6.2Hz,1.236d,J＝6.2Hz(2x OiPr)；O-CO-N(C6H5)2:7.505m,7.44m,7.32m；
f OBz:7.97m,7.85m,7.70m,7.64m,7.53m,7.45m；O-CH2-P＝O(OiPr)2:3.88br d,J＝9.0Hz(P-CH2-O),4.58m,1.222d,J＝6.2Hz,1.209d,J＝6.2Hz,1.196d,J＝6.2Hz(2xOiPr)；
g O-CH2-P＝O(OH)2:3.75dd,J＝12.8；8.6Hz及3.50dd,J＝12.8；9.8Hz；
h O-CH2-P＝O(OH)2:3.78dd,J＝12.8；8.8Hz及3.58dd,J＝12.8；9.7Hz；
i O-CH2-P＝O(OH)2:3.67dd,J＝13.1；8.1Hz及3.46dd,J＝13.1；9.7Hz；
j O-CH2-P＝O(OH)-O-P＝O(OH)-O-P＝O(OH)2:3.78dd,J＝13.9；8.8Hz及3.75dd,J＝13.9；7.7Hz；
k O-CH2-P＝O(OH)-O-P＝O(OH)-O-P＝O(OH)2:3.88dd,J＝13.6；7.4Hz及3.76dd,J＝13.6；9.9Hz。
表4：化合物12、14、15、17、18a、18c、19a、19b、19c、20a及20c的13C及31P NMR数据(耦合常数J(C,P)提供于括号中)。
/>
其他峰：
a C-5′:63.52,63.06；OAc:170,10,169.78,169.74,169,58,169.39,169.18,21.08,20.90,20.68,20.52,20.49,20.33；OTBDPS:135.39,135.27,135.23,132.70,132.57,132.55,132.50,130.24,130.17,123,20,128.17,128.16,128.10(Ar-C),23.68,23,65,18.99,18.94(t-Bu)；
b C-5′:64.66；OAc:169.70,169.59,20.51,20.50；O-CH2-P＝O(OiPr)2:61.28(J＝166.9Hz)(P-CH2-O),70.64(J＝6.3Hz),70.57(J＝6.4Hz),23.93(J＝3.5Hz),23.91(J＝3.5Hz),23.80(J＝4.4Hz),23.78(J＝4.4Hz)(2x OiPr)；OTBDPS:135.24,132.73,132.69,130.21,130.17,128.16,128.15(Ar-C),26.69,18.94(t-Bu)；
c C-5′:64.84；OBz:164.93,164.76,134.13,133.98,129.48,129.39,129.04,128.89,128.80,128.70；O-CH2-P＝O(OiPr)2:61.50(J＝166.8Hz)(P-CH2-O),70.66(J＝6.4Hz),70.60(J＝6.2Hz),23.94(J＝3.2Hz),23.92(J＝3.5Hz),23.82(J＝4.3Hz),23.80(J＝4.4Hz)(2x OiPr)；OTBDPS:135.25,135.23,132.71,132.68,130.15,130.14,128.11,128.10(Ar-C),26.69,18.90(t-Bu)；
d OAc:169.39,20.95；OBz:164.67,164.62,134.25,134.21,129.56,129.50,129.03,129.00,128.42,128.41；O-CH2-P＝O(OiPr)2:61.88(J＝166.0Hz)(P-CH2-O),70.83(J＝6.3Hz),70.77(J＝6.3Hz),23.97(J＝3.7Hz),23.96(J＝3.5Hz),23.81(J＝4.6Hz)(2xOiPr)；
e NAc:169.06,24.76；OBz:164.63,164.61,134.36,134.20,129.60,129.58,129.18,128.93,128.56,128.32；O-CH2-P＝O(OiPr)2:61.97(J＝167.1Hz)(P-CH2-O),71.09(J＝6.3Hz),70.99(J＝6.3Hz),23.94(J＝3.6Hz),23.81(J＝4.4Hz),23.79(J＝4.4Hz)(2xOiPr)；O-CO-N(C6H5)2:150.23,141.76,129.60,127.54,127.12；
f OBz:164.69,164.66,134.34,134.27,129.61,129.56,129.14,129.03,128.49,128.33；O-CH2-P＝O(OiPr)2:61.94(J＝164.2Hz)(P-CH2-O),70.92(J＝6.2Hz),70.87(J＝6.2Hz),23.94(J＝3.9Hz),23.93(J＝3.8Hz),23.78(J＝4.6Hz)and 23.75(J＝4.7Hz)(2xOiPr)；
g O-CH2-P＝O(OH)2:67.95(J＝154.5Hz)；
h O-CH2-P＝O(OH)2:67.64(J＝155.0Hz)；
i O-CH2-P＝O(OH)2:67.37(J＝154.8Hz)；
j O-CH2-P＝O(OH)-O-P＝O(OH)-O-P＝O(OH)2:66.53(J＝163.7Hz)；
k O-CH2-P＝O(OH)-O-P＝O(OH)-O-P＝O(OH)2:66.26(J＝164.2Hz)。
实例3.合成二核苷酸
制备经改质的固体支撑物CE-CPG
根据O.等人，(2008).Collection of Czechoslovak Chemical Communications 73(1):32-43制备经氢琥珀酸12-氰基-13-[(4,4′-二甲氧基三苯甲基)氧基]-3,6,9-三氧杂十三烷(CE-CPG)改质的固体支撑物(LCAA-CPG)。
CE-CPG
合成来源于4′-膦酰基甲氧基核苷的二核苷酸
使用CE-CPG固体支撑物(20mg)，通过“三苯甲基剔除”方法以1μmol规模，沿5′→3′方向合成二核苷酸，参见流程3。使用磷酸三酯及氨基磷酸酯方法的合成方案展示于表5中。缩合的平均产率在93-95％范围内(传导性检测器，DMTr+)。
表5.用于合成二核苷酸的方案
流程3.合成来源于4′-膦酰基甲氧基核苷的CDN的实例
制备来源于核苷-5′-甲基磷酸酯的单体
根据Páv,O；I.；Barvík,I.；Pohl,R.；/>M.；Rosenberg,I.Synthesis of oligoribonucleotides with phosphonate-modifiedlinkages.Org.Biomol.Chem.2011,9,6120-6126及Páv,O.；Panova,N.；/>J.；Zborníková,E.；Rosenberg I.Activation of human RNase L by 2′-and 5′-O-methylphosphonate-modified oligoadenylates.Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,181-185制备膦酸酯及氨基磷酸酯单体。
合成来源于核苷-5′-甲基磷酸酯的二核苷酸
使用CE-CPG(20mg)，通过”三苯甲基剔除”方法以1μmol规模，沿5′→3′方向合成二核苷酸，参见流程4。通过磷酸三酯及氨基磷酸酯进行的合成方案与以上表3中所展示相同。偶合步骤的平均产率在93-95％范围内(传导性检测器，DMTr+)。
流程4.合成来源于核苷-5′-甲基磷酸酯的CDN的实例
实例4.二核苷酸的环化、去保护及纯化
4′-膦酰基甲氧基核苷
例示性合成描绘于以上流程3中。向结合于CE-CPG固体支撑物的直链二聚物中添加10％Et2NH的ACN溶液(500μl)，且在室温下用Eppendorf Thermomixer舒适型振荡器振荡异质混合物2小时。蒸发溶剂且向固体支撑物中添加CDDO(18mg)于吡啶(400μl)中的溶液。在室温下振荡异质混合物2小时。接着，向反应混合物中添加10μl Et3N及266μl水且在65℃下继续振荡16小时。蒸发反应混合物。
向反应混合物中添加33％MeNH2于EtOH(300μl)及50％MeOH/水(600μl)的溶液，接着在室温下振荡8小时。接着蒸发溶剂。向反应混合物中添加50％水性MeOH(600μl)且通过倾析自溶液分离固体支撑物，且用50％水性MeOH洗涤若干次。合并且蒸发甲醇溶液。使残余物溶解于10％ACN/0.1mol.l-1TEAB(1.5ml)中且装载于SEP-PAK柱上。柱用0.1mol.l-1TEAB(5ml)洗涤。接着，产物用80％ACN/水溶液(5ml)洗脱。蒸发洗脱剂且残余物与iPrOH(3×200μl)一起共蒸馏。
使硅烷化二核苷酸溶解于DMSO(115μl)、Et3N(60μl)及Et3N·3HF(75μl)的混合物中且在65℃下加热反应混合物3小时。溶液用1mol.l-1乙酸铵(385μl)及水(0.5ml)稀释且装载至半制备型C18柱(Luna 5μm C18 250×10mm)上。通过逆相层析(第一个15分钟用0.1mol.l-1TEAB进行等度洗脱，接着35分钟梯度0-15％ACN/0.1mol.l-1TEAB)分离环状二核苷酸。
5′-甲基磷酸酯
例示性合成描绘于以上流程4中。向具有结合的直链二聚物的CE-CPG固体支撑物中添加10％Et2NH的ACN溶液(500μl)，且在室温下用Eppendorf Thermomixer舒适型振荡器振荡异质混合物2小时。蒸发溶剂且向载剂中添加CDDO(18mg)于吡啶(400μl)中的溶液。在室温下振荡异质混合物2小时。接着，向反应混合物中添加10μl Et3N及266μl水且在65℃下继续振荡16小时。蒸发反应混合物。
向反应混合物中添加50％水性MeOH(600μl)且通过倾析自溶液分离固体支撑物，且用50％水性MeOH(3×200μl)洗涤。向甲醇溶液中添加33％MeNH2的EtOH溶液(600μl)且在室温下振荡混合物8小时。接着蒸发溶剂。将残余物溶解于0.1mol.l-1TEAB(1.5ml)中且施用于半制备型C18柱(Luna 5μm C18 250x10mm)。通过逆相层析(第一个15分钟用0.1mol.l- 1TEAB进行等度洗脱，接着35分钟梯度0-15％ACN/0.1mol.l-1TEAB)分离环状二核苷酸。
3′3′CDN的酶促制备
阿糖腺苷-5′-三磷酸(目录号N-1048)、2-氨基嘌呤-核糖苷-5′-三磷酸(目录号N-1067)、7-去氮鸟苷-5′-三磷酸(目录号N-1044)、2′-脱氧腺苷-5′-三磷酸(目录号N-2510)、腺苷-5′-O-(1-硫代三磷酸)(目录号N-8005)、O6-甲基鸟苷-5′-三磷酸(目录号N-1031)及N6-甲基腺苷-5′-三磷酸(目录号N-1013)购自TriLinkBiotechnologies(美国圣地亚哥)。腺苷5′-三磷酸(目录号NU-1010-10G)、5′-三磷酸鸟苷(目录号NU-1012-10G)及6-甲硫基-肌苷-5′-三磷酸(目录号NU-1131S)来自Jena Bioscience(德国耶拿)。5′-三磷酸2′-脱氧-2,2′-二氟-腺苷(目录号107-01)、5′-三磷酸2′-脱氧-2-氟腺苷(目录号107-02)、2-氟阿糖腺苷-5′-三磷酸(目录号107-03)、6-甲硫基-GTP(目录号NU-1131S)及5′-三磷酸2′-脱氧-2-氯腺苷(目录号107-04)自Metkinen Chemistry(芬兰库奥皮奥)获得。其他核苷三磷酸根据标准方案(Gillerman,I.；Fisher,B.,Nucleos.Nucleot.Nucl.2010；29,245-256)由可商购的核苷制备。
编码霍乱弧菌(Vibrio cholerae)DncV/VCO179的重组型DNA通过GenScript(新泽西州皮斯卡塔韦)制备且通过使用Gibson Assembly Master Mix(New England Biolabs,美国伊普斯威奇)次克隆至载体pHisGB2中。所得构建体实现含有N端6xHis/GB1/TEV位点标签的DncV/VCO179蛋白质的表达。蛋白质在大肠杆菌BL21(DE3)(ThermoFisher,美国沃尔瑟姆)中过表达。使用Dounce均质器，使细菌集结粒再悬浮于含有20mM磷酸钠缓冲液(pH7.4)、500mM NaCl、10％甘油及20mM咪唑的冰冷的溶解缓冲液中。向均质物中添加DNase I及RNase A(最终浓度50μg/ml)以及MgCl2(最终浓度5mM)，且使用MSE Soniprep 150(3mmTip Solid钛指数探针，2min，50％功率，振幅12微米)使细菌溶解。溶解物在4℃下，在30,000×g下旋转20分钟且将上清液装载至经平衡的5mL HisTrap柱(GE HealthcareBioSciences,美国匹茨堡)上。柱用50ml溶解缓冲液洗涤且DncV蛋白质用含有500mM NaCl、10％甘油及300mM咪唑的5ml 20mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)缓冲液洗脱。接着，使用TEV蛋白酶(大致摩尔比1:50)在4℃下历时16小时使GB 1标签裂解。DncV酶在含有150mM NaCl、50mMTris(pH 7.4)及10％甘油的缓冲液中，使用HiLoad 16/60Superdex 75通过尺寸排阻层析进一步纯化。洗脱缓冲液用Ultra-15 10K装置(Merck Millipore Ltd.)更换成50％甘油、50mM Tris(pH 7.6)、100mM NaCl、1mM DTT、1mM EDTA，且酶在液氮中急骤冷冻且在-80℃下储存。
包括GB1标签、His标签及TEV裂解位点的DncV蛋白质序列
使1μmol适合的核苷三磷酸酯及1μmol如上文所描述的4′-膦酰基甲氧基核苷酸二磷酸20a、20b或20c溶解于含有10mM MgCl2；100mM NaCl；1mM DTT；2及2μM霍乱弧菌二核苷酸环化酶(DncV/VCO179)的500μl 50mM HEPES缓冲液pH 8.0中且在振荡器上，在37℃下培育隔夜。反应混合物在25,000g下旋转20分钟且上清液通过3,000Da过滤器浓缩器(目录号88512，ThermoFisher,美国沃尔瑟姆)。向流经洗脱份中添加碳酸氢三乙铵缓冲液(TEAB，目录号T7408，Sigma Aldrich,捷克共和国)达到0.1M最终浓度。接着，使用含0-10％ACN的0.1M TEAB的50分钟梯度(3mL/min)在半制备型C18柱(Luna 5μm C18 250×10mm)上纯化样品。通过在50％甲醇中的3次蒸发/溶解循环自所收集的洗脱份移除TEAB且使蒸发物溶解于不含内毒素的水(目录号TMS-011-A，Merck Millipore,捷克共和国布拉格)中。使用SeQuant ZIC-pHILIC柱(目录号150461，150×4.6mm，5μm聚合物，Merck Millipore,捷克共和国布拉格)及具有乙腈的线性梯度(20分钟内90％至50％；流动速率为0.6毫升/分钟)的10mM乙酸铵缓冲液pH 7.0，用Alliiance HT层析系统(2795分离模块，2996PDA检测器，Micromass ZQ质量检测器，Waters,美国米尔福德)进行CDN的鉴别。使用阴性ESI方法进行电离；检测CDN的带负电及带双重负电的离子。
BMB171二腺苷酸环化酶
以化学方式合成经重组型密码子优化的编码来自芽孢杆菌属(Bacillus sp.)的二腺苷酸环化酶BMB 171的cDNA且通过GenScript(新泽西州皮斯卡塔韦)在载体pET-28b(+)的NcoI与XhoI位点之间克隆。蛋白质在大肠杆菌BL21(DE3)(ThermoFisher,美国沃尔瑟姆)中过表达。使用Dounce均质器，使细菌集结粒再悬浮于含有20mM磷酸钠缓冲液(pH7.4)、500mM NaCl、10％甘油及20mM咪唑的冰冷的溶解缓冲液中。向均质物中添加DNase I及RNase A(最终浓度50μg/ml)以及MgCl2(最终浓度5mM)，且使用MSE Soniprep 150(3mmTip Solid钛指数探针，2min，50％功率，振幅12微米)使细菌溶解。溶解物在30,000×g下旋转20分钟且将上清液装载至5mL HisTrap柱(GE Healthcare BioSciences,美国匹茨堡)上。树脂用50ml溶解缓冲液及50ml洗涤缓冲液(20mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)、500mMNaCl、10％甘油及125mM咪唑)洗涤，且BMB171用含有500mM NaCl、10％甘油及300mM咪唑的15ml20mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)缓冲液洗脱。。蛋白质在含有150mM NaCl、50mM Tris(pH 7.4)及10％甘油的缓冲液中，使用HiLoad 16/60Superdex 75通过尺寸排阻层析进一步纯化。通过Ultra-15 10K装置(Merck Millipore Ltd.)，用50％甘油、50mM Tris(pH7.6)、100mM NaCl、1mM DTT、1mM EDTA更换蛋白质缓冲液，且BMB171在液态N2中急骤冷冻。
包括C端His标签的BMB171氨基酸序列
CDN的替代性酶促制备
使2μmol适合的核苷三磷酸酯及2μmol如上文所描述的4′-膦酰基甲氧基核苷酸二磷酸20b溶解于含有pH 8.0，10mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTT、20μM BMB 171二腺苷酸环化酶的500μl 50mM HEPES K缓冲液中且在振荡器上，在50℃下培育隔夜。反应混合物在25,000g下旋转20分钟且上清液通过3,000Da过滤器浓缩器(目录号88512，ThermoFisher,美国沃尔瑟姆)。向流经洗脱份中添加碳酸氢三乙铵缓冲液(TEAB，目录号T7408，SigmaAldrich,捷克共和国)达到0.1M最终浓度。接着，使用含0-10％ACN的0.1M TEAB的50分钟梯度(3mL/min)在半制备型C18柱(Luna 5μm C18 250×10mm)上纯化样品。通过在50％甲醇中的3次蒸发/溶解循环自所收集的洗脱份移除TEAB且使蒸发物溶解于不含内毒素的水(目录号TMS-011-A，Merck Millipore,捷克共和国布拉格)中。使用SeQuant ZIC-pHILIC柱(目录号150461，150×4.6mm，5μm聚合物，Merck Millipore,捷克共和国布拉格)及具有乙腈的线性梯度(20分钟内90％至50％；流动速率为0.6毫升/分钟)的10mM乙酸铵缓冲液pH 7.0，用Alliance HT层析系统(2795分离模块，2996PDA检测器，Micromass ZQ质量检测器，Waters,美国米尔福德)进行CDN的鉴别。使用阴性ESI方法进行电离；检测CDN的带负电及带双重负电的离子。
实例5.化合物31：5,12-二氧化(2R,3R,3aS,7aR,9R,10R,10aS,14aR)-2,9-双(6- 氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,5,10,12-四羟基十氢二呋喃并[2,3-e:2′,3′-k][1,4,7,10]四氧 杂[2,8]二磷酸环十二烯
根据上文所描述的流程3制备标题化合物。HRMS(M-H)-C20H23O12N10P2计算值:657.1；测量值:657.1。
1H NMR(D2O)δ8.30(s,2H),8.19(s,2H),6.19(d,J＝4.1Hz,2H),5.41(d,J＝2.6Hz,2H),；4.84(ddd,J＝9.1,4.6,2.6Hz,2H),4.82(dd,J＝4.9,4.1Hz,2H),3.95(dd,J＝13.6,5.7Hz,2H),3.78(dd,J＝13.6,11.5Hz,2H)；31P NMR(D2O)δ16.64。
13C NMR(D2O)δ155.1,152.4,148.5,139,7,118.6,108.7,88.0,77.8,73.2,64.8。
实例6.化合物32：5,12-二氧化(2R,3R,3aS,7aR,9R,10R,10aS,14aR)-2,9-双(6- 氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,5,10,12-四羟基十氢二呋喃并[3,2-d:3′,2′-j][1,3,6,9]四氧杂 [2,8]二磷酸环十二烯
根据以上流程3中展示的一般方案制备标题化合物。ESI-MS(M-H)-C20H23O12N10P2计算值:657.1；测量值:657.1。
实例7.化合物33：5,12-二氧化(2R,3R,3aS,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-2,9-双(6- 氨基-9H-嘌呤-9-基)-10-氟-3,5,12-三羟基十氢二呋喃并[3,2-d:3′,2′-j][1,3,6,9]四 氧杂[2,8]二磷酸环十二烯
根据以上流程3中展示的一般方案制备标题化合物。ESI-MS(M-H)-C20H22FO11N10P2计算值:659.1；测量值:659.1。
1H NMR(D2O)δ8.41(s,1H),8.30(s,1H),8.26(s,1H),8.255(s,1H),6.47(d,J＝17.2Hz,1H),6.26(d,J＝1.6Hz,1H),5..53(d,J＝4.2Hz,1H),5.45(dd,J＝51.7,4.4Hz,1H),5.20(dddd,J＝22.5,9.0,,5.8,4.4Hz,1H),4.77(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),4.75(ddd,J＝11.1,4.9,4.2Hz,2H),4.51(m,1H),4.42(dt,J＝12.0,2.1Hz,1H),4.17(ddd,J＝12.0,2.8,0.9Hz,1H),4.10(dd,J＝12.8,6.5Hz,1H),3.91(dd,J＝12.8,12.4Hz,1H)；31P NMR(D2O)δ16.67,0.35。
实例8.化合物34：5,12-二氧化(2R,3R,3aS,7aR,9R,10R,10aR,15aR)-2,9-双(6- 氨基-9H-嘌呤-9-基)-10-氟-3,5,12-三羟基十氢-2H-二呋喃并[2,3-e:2′,3′-l][1,3,7, 10]四氧杂[2,8]二磷酸环十三烯
根据以上流程4中描述的方案制备化合物34。ESI-MS(M-H)-C21H24FO11N10P2计算值:673.1；测量值:673.1。
实例9.化合物35：2-氨基-9-((2R,3R,3aS,7aR,9R,10R,10aR,15aR)-9-(6-氨基- 9H-嘌呤-9-基)-10-氟-3,5,12-三羟基-5,12-二氧离子基十氢-2H-二呋喃并[2,3-e:2′, 3′-l][1,3,7,10]四氧杂[2,8]二磷酸环十三烯-2-基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮
根据以上流程4中描述的方案制备化合物34。ESI-MS(M-H)-C21H24FO12N10P2计算值:689.1；测量值:689.1。
实例10.化合物36-54
根据上文所描述的一般方案合成以下化合物。除非另有指示，否则使用实例3及4的固相合成方案。根据实例4中描述的酶促3′3′-CDN制备方法来制备化合物45及54。根据实例4中描述的替代性酶促CDN制备方法来制备化合物46-53。
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实例11.生物学评估
环状二核苷酸测定为STING促效剂：(A)若在STING差示扫描荧光测定分析法(DSF)中证明其在热偏移>0.5℃的情况下结合于人STING蛋白质的AQ等位基因形式，及(B)若其在EC50<100μmol.l-1的情况下显示经由萤火虫荧光素酶报导子的IRF-3依赖性表达的STING活化。
ISRE报导子质体(pGL64.27-4xISRE)
通过Sigma Aldrich(捷克共和国布拉格)合成含有四个干扰素敏感性反应组件(ISRE)的序列AAAGATCTTGGAAAGTGAAACCTTGGAAAACGAAACTGGACAAAGGGAAACTGCAGAAACTGAAACAAAGCTTAA(SEQ ID NO:1)及TTAAGCTTTGTTTCAGTTTCTGCAGTTTCCCTTTGTCCAGTTTCGTTTTCCAAGGTTTCACTTTCCAAGATCTTT(SEQ ID NO:2)的两个互补寡核苷酸。寡核苷酸以等摩尔量混合，杂交且通过限制性核酸内切酶HindIII(目录号R0104S，NEB,美国伊普斯威奇)及BglII(目录号R0144S，NEB,美国伊普斯威奇)裂解。最终，其接合至由相同酶线性化的质体pGL4.27(目录号E6651，Promega,美国麦迪逊)。因此，具有四个ISRE位点的序列安置于萤火虫荧光素酶报导基因的最小启动子的上游。
293T wtSTING-FL报导子细胞
在转染的前一天，293T细胞(目录号CRL-3216，ATCC,美国马纳萨斯))在具有高葡萄糖(目录号D5796，Sigma Aldrich,捷克共和国)的补充有10％热灭活FBS(目录号S1520，Biowest,美国河滨市)的不含抗生素的DMEM中，以125,000个细胞/平方公分的密度接种至经聚-D-离胺酸(目录号P6407，Sigma Aldrich,捷克共和国)涂布的六孔盘上。在转染当天，编码人野生型STING(WT STING)的2.5μg质体pUNO1-hSTING-WT(目录号puno1-hstingwt，InvivoGen,美国圣地亚哥)在125μL OptiMEM培养基(目录号31985062，ThermoFisher,美国沃尔瑟姆)中稀释且与含有12.5μL脂染胺2000(目录号11668019，ThermoFisher,美国沃尔瑟姆)的125μL相同培养基混合。在室温(RT)下培育5分钟之后，向一个孔中的细胞中逐滴添加250μL混合物。细胞在37℃，5％CO2下培育36小时，且接着用0.05％胰蛋白酶及0.22g/L的EDTA(目录号皆为L0941，Biowest,美国河滨市)剥离。
经转染的细胞在具有高葡萄糖的含有10％热灭活FBS、30μg/mL的杀稻瘟菌素(目录号ant-bl-05，InvivoGen,美国圣地亚哥)、0.06mg/ml的青霉素G及0.1mg/ml的硫酸链霉素(目录号皆为L0018，Biowest,美国河滨市)的DMEM培养基中，以50,000个细胞/1平方公分的密度接种至经聚-D-离胺酸涂布的六孔盘上。每3-4天补充培养基一次，直至形成对杀稻瘟菌素具有抗性的可见细胞群落。
根据如上文所描述的相同程序，稳定表达WT STING的杀稻瘟菌素抗性细胞用pGL64.27-4xISRE质体进一步转染。在具有高葡萄糖的含有10％热灭活FBS、30μg/mL的杀稻瘟菌素、0.06mg/ml的青霉素G及0.1mg/ml的硫酸链霉素的DMEM中，关于对300μg/mL的潮霉素(目录号10687010，ThermoFisher,美国沃尔瑟姆)的抗性选择经转染的细胞。通过在96孔盘中限制稀释细胞来制备经稳定地双重转染的细胞的均质培养物，且选择具有来源于单一细胞的细胞的孔。扩增这些细胞，且使用单克隆小鼠抗STING抗体(目录号MAB7169，1:1000稀释；2o抗体目录号HAF007，1:2000稀释，皆来自R&D Systems,美国明尼阿波利斯)通过西方墨点法(western blot)及通过在50μM STING促效剂2′3′cGAMP(目录号tlrl-nacga23，InvivoGen,美国圣地亚哥)存在下诱导萤火虫荧光素酶表达来确认WT STING的表达。用与pUNO1质体互补的引子pUNO1_Seq_F(TGCTTGCTCAACTCTACGTC)(SEQ ID NO:3)及pUNO1_Seq_R(GTGGTTTGTCCAAACTCATC)(SEQ ID NO:4)扩增来自经转染的细胞的基因组DNA，且通过DNA测序来确认经转染的细胞中存在WT STING基因。
使用293T wtSTING-FL报导子细胞的毛地黄皂苷(Digitonin)分析法
293T wtSTING-FL细胞在具有高葡萄糖的补充有10％热灭活FBS的100μl DMEM中，以250,000个细胞/平方公分的密度接种至经聚-D-离胺酸涂布的96孔盘上。次日，移除培养基且向细胞中添加化合物于含有以下的毛地黄皂苷缓冲液中的三倍连续稀释物：50mmol.l-1HEPES(目录号H3375，Sigma Aldrich,捷克共和国)pH 7.0、100mmol.l-1KCl、3mmol.l-1MgCl2、0.1mmol.l-1DTT(目录号D0632，Sigma Aldrich,捷克共和国)、85mmol.l- 1Sucrose(目录号S7903，Sigma Aldrich,捷克共和国)、0.2％BSA(目录号A2153，SigmaAldrich,捷克共和国)、1mmol.l-1ATP(目录号A1852,Sigma Aldrich,捷克共和国)、0.1mmol.l-1GTP(目录号G8877，Sigma Aldrich,捷克共和国)及10μg/mL的毛地黄皂苷A(目录号D141，Sigma Aldrich,捷克共和国)。在37℃，5％CO2下培育30分钟后移除缓冲液，细胞用100μl培养基洗涤一次，且将100μl培养基添加至各孔中。具有细胞的盘在37℃，5％CO2下培育5小时，移除50μl培养基且向各孔中添加30μl ONE-GloTM Luciferase Assay System试剂(目录号E6120，Promega,美国麦迪逊)。用Synergy H1(Biotek,美国威努斯基)读取发光。使用GrafPad Prism(美国拉荷亚)由8点剂量-反应曲线计算50％有效浓度(EC50)。对照化合物3′3′-c-二-GMP(目录号tlrl-nacdg)、3′3′-c-二-AMP(目录号tlrl-nacda)、3′3′-cGAMP(目录号tlrl-nacga)、2′3′-cGAMP(目录号tlrl-nacga23)及2′2′-cGAMP(目录号tlrl-nacga22)自Invivogen(美国圣地亚哥)购得。
WT STING及AQ STING蛋白质
使用PCR(High-Fidelity DNA Polymerase，目录号M0530S，NEB,美国伊普斯威奇)，使用来自pUNO1-hSTING-WT(目录号puno1-hstingwt，InvivoGen,美国圣地亚哥)及pUNO1-hSTING-HAQ质体(puno1-hsting-haq，InvivoGen,美国圣地亚哥)的寡核苷酸hSTING140-BamH-For(GTGGGATCCGCCCCAGCTGAGATCTCTGCAG)(SEQ ID NO:5)及hSTING379-Not-Rev3(TATGCGGCCGCCTATTACACAGTAACCTCTTCCTTTTC)(SEQ ID NO:6)扩增WT及AQ人STING(G230A-R293Q)cDNA。经纯化的PCR产物用限制酶BamHI(目录号R0136S，NEB,美国伊普斯威奇)及NotI(目录号R0189S，NEB,美国伊普斯威奇)裂解且克隆至经相同酶线性化的pSUMO载体中。通过在pHis-parallel2质体(Clontech,美国山景城)的NdeI与BamHI位点之间引入8-His-SUMO序列来产生质体pSUMO。因此，pSUMO-STING WT或pSUMO-STING AQ质体编码具有N端8xHis及SUMO标签的经截短的人WT STING或AQ STING(氨基酸残基140-343)。
重组型WT STING及AQ STING蛋白质在Rosetta-gami B(DE3)感受态细胞(目录号71136-3，Merck Millipore,美国比勒利卡)中过表达。使用Dounce均质器，使细菌集结粒再悬浮于含有50mmol.l-1TrisCl(目录号T1503，Sigma Aldrich,捷克共和国)pH 8.0、300mmol.l-1NaCl、3mmol.l-1β-巯基乙醇(目录号M6250，Sigma Aldrich,捷克共和国)、10％甘油(目录号G5516，Sigma Aldrich,捷克共和国)及20mmol.l-1咪唑(目录号I5513，SigmaAldrich,捷克共和国)的冰冷的溶解缓冲液中。向均质物中添加DNase I(目录号D5025，Sigma Aldrich,捷克共和国)及RNase A(目录号R6513，Sigma Aldrich,捷克共和国)(最终浓度50μg/ml)以及MgCl2(最终浓度5mmol.l-1)且使用French Press G-MTM High-PressureCell Press Homogenizer(1500psi，3个循环)使细菌溶解。溶解物在30,000g下旋转20分钟且上清液与Ni-NTA树脂(目录号745400..25，Macherey-Nagel,德国杜伦)一起温和搅拌30分钟。将树脂倒入层析柱中，用50ml缓冲液A(50mmol.l-1TriisCl(pH 8.0)、800mmol.l- 1NaCl、3mmol.l-1β-缩硫醇；10％甘油；20mmol.l-1咪唑)洗涤且用含有300mmol.l-1咪唑的15ml缓冲液A洗脱经8-His-SUMO标记的STING蛋白质。用重组型SUMO蛋白酶(80μg/ml的蛋白质溶液，目录号12588018，ThermoFisher,美国沃尔瑟姆)使经洗脱的蛋白质裂解。在含有150mmol.l-1NaCl及10％甘油的50mmol.l-1Tris Cl缓冲液pH 7.4中，使用HiLoad 16/60Superdex 75(目录号28989333，GE Healthcare Bio-Sciences,美国匹茨堡)通过尺寸排阻层析进一步纯化蛋白质。蛋白质用Ultra-15 10K装置(目录号UFC901008，Merck Milllipore,美国比勒利卡)浓缩且在液态N2中急骤冷冻。
8-His-SUMO的DNA序列
8-His-SUMO的氨基酸序列
经截短的WT STING的氨基酸序列
经截短的AQ STING的氨基酸序列
用WT STING及AQ STING进行的差示扫描荧光测定(DSF)
STING蛋白质的WT及AQ等位基因形式在含有150mmol.l-1NaCl、1:500SYPRO Orange(目录号S6650，ThermoFisher,美国沃尔瑟姆)及150μM CDN或水的100mmol.l-1TrisCl缓冲液pH 7.4中稀释至0.1mg/ml的最终浓度。将反应混合物的20μL溶液一式三份地抽吸至96孔光学反应板中且用PCR循环器(LightCyclerInstrument II-Roche,瑞士巴塞尔)进行样品的热变性。进行热变性曲线的第一微分以计算STING-CDN复合物及STING去辅基蛋白质的变性温度。通过自STING CDN复合物的平均变性温度减去STING去辅基蛋白的平均变性温度来计算各CDN的热偏移。
表6.生物学数据
尽管出于清楚理解的目的已藉助于说明及实例相当详细地描述了前述发明，但本领域技术人员应了解，可在随附申请专利范围的范畴内实践某些改变及修改。此外，本文中所提供的各参考文献以全文引用的方式并入本文中，其并入程度如同各参考文献单独以引用的方式并入的程度相同。当本申请与本文所提供的参考文献之间存在冲突时，应以本申请为准。
序列表
<110> 加布里埃尔·比尔库斯
翁德雷·帕夫
托马斯·贾恩杜西克
伊万·罗森伯格
拉迪姆·内恩卡
<120> 活化STING转接蛋白的具有膦酸酯键的3'3'环状二核苷酸
<130> 052838-535001US
<150> 62/608,373
<151> 2017-12-20
<150> 62/725,858
<151> 2018-08-31
<160> 12
<170> PatentIn 版本 3.5
<210> 1
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
aaagatcttg gaaagtgaaa ccttggaaaa cgaaactgga caaagggaaa ctgcagaaac 60
tgaaacaaag cttaa 75
<210> 2
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 2
ttaagctttg tttcagtttc tgcagtttcc ctttgtccag tttcgttttc caaggtttca 60
ctttccaaga tcttt 75
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 3
tgcttgctca actctacgtc 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 4
gtggtttgtc caaactcatc 20
<210> 5
<211> 31
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 5
gtgggatccg ccccagctga gatctctgca g 31
<210> 6
<211> 38
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 6
tatgcggccg cctattacac agtaacctct tccttttc 38
<210> 7
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 7
atgtcgcatc accatcatca tcaccaccat gggatgtcgg actcagaagt caatcaagaa 60
gctaagccag aggtcaagcc agaagtcaag cctgagactc acatcaattt aaaggtgtcc 120
gatggatctt cagagatctt cttcaagatc aaaaagacca ctcctttaag aaggctgatg 180
gaagcgttcg ctaaaagaca gggtaaggaa atggactcct taagattctt gtacgacggt 240
attagaattc aagctgatca gacccctgaa gatttggaca tggaggataa cgatattatt 300
gaggctcacc gcgaacagat tggtggatcc 330
<210> 8
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 8
Met Ser His His His His His His His His Gly Met Ser Asp Ser Glu
1 5 10 15
Val Asn Gln Glu Ala Lys Pro Glu Val Lys Pro Glu Val Lys Pro Glu
20 25 30
Thr His Ile Asn Leu Lys Val Ser Asp Gly Ser Ser Glu Ile Phe Phe
35 40 45
Lys Ile Lys Lys Thr Thr Pro Leu Arg Arg Leu Met Glu Ala Phe Ala
50 55 60
Lys Arg Gln Gly Lys Glu Met Asp Ser Leu Arg Phe Leu Tyr Asp Gly
65 70 75 80
Ile Arg Ile Gln Ala Asp Gln Thr Pro Glu Asp Leu Asp Met Glu Asp
85 90 95
Asn Asp Ile Ile Glu Ala His Arg Glu Gln Ile Gly Gly Ser
100 105 110
<210> 9
<211> 204
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 9
Ala Pro Ala Glu Ile Ser Ala Val Cys Glu Lys Gly Asn Phe Asn Val
1 5 10 15
Ala His Gly Leu Ala Trp Ser Tyr Tyr Ile Gly Tyr Leu Arg Leu Ile
20 25 30
Leu Pro Glu Leu Gln Ala Arg Ile Arg Thr Tyr Asn Gln His Tyr Asn
35 40 45
Asn Leu Leu Arg Gly Ala Val Ser Gln Arg Leu Tyr Ile Leu Leu Pro
50 55 60
Leu Asp Cys Gly Val Pro Asp Asn Leu Ser Met Ala Asp Pro Asn Ile
65 70 75 80
Arg Phe Leu Asp Lys Leu Pro Gln Gln Thr Gly Asp Arg Ala Gly Ile
85 90 95
Lys Asp Arg Val Tyr Ser Asn Ser Ile Tyr Glu Leu Leu Glu Asn Gly
100 105 110
Gln Arg Ala Gly Thr Cys Val Leu Glu Tyr Ala Thr Pro Leu Gln Thr
115 120 125
Leu Phe Ala Met Ser Gln Tyr Ser Gln Ala Gly Phe Ser Arg Glu Asp
130 135 140
Arg Leu Glu Gln Ala Lys Leu Phe Cys Arg Thr Leu Glu Asp Ile Leu
145 150 155 160
Ala Asp Ala Pro Glu Ser Gln Asn Asn Cys Arg Leu Ile Ala Tyr Gln
165 170 175
Glu Pro Ala Asp Asp Ser Ser Phe Ser Leu Ser Gln Glu Val Leu Arg
180 185 190
His Leu Arg Gln Glu Glu Lys Glu Glu Val Thr Val
195 200
<210> 10
<211> 204
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 10
Ala Pro Ala Glu Ile Ser Ala Val Cys Glu Lys Gly Asn Phe Asn Val
1 5 10 15
Ala His Gly Leu Ala Trp Ser Tyr Tyr Ile Gly Tyr Leu Arg Leu Ile
20 25 30
Leu Pro Glu Leu Gln Ala Arg Ile Arg Thr Tyr Asn Gln His Tyr Asn
35 40 45
Asn Leu Leu Arg Gly Ala Val Ser Gln Arg Leu Tyr Ile Leu Leu Pro
50 55 60
Leu Asp Cys Gly Val Pro Asp Asn Leu Ser Met Ala Asp Pro Asn Ile
65 70 75 80
Arg Phe Leu Asp Lys Leu Pro Gln Gln Thr Ala Asp Arg Ala Gly Ile
85 90 95
Lys Asp Arg Val Tyr Ser Asn Ser Ile Tyr Glu Leu Leu Glu Asn Gly
100 105 110
Gln Arg Ala Gly Thr Cys Val Leu Glu Tyr Ala Thr Pro Leu Gln Thr
115 120 125
Leu Phe Ala Met Ser Gln Tyr Ser Gln Ala Gly Phe Ser Arg Glu Asp
130 135 140
Arg Leu Glu Gln Ala Lys Leu Phe Cys Gln Thr Leu Glu Asp Ile Leu
145 150 155 160
Ala Asp Ala Pro Glu Ser Gln Asn Asn Cys Arg Leu Ile Ala Tyr Gln
165 170 175
Glu Pro Ala Asp Asp Ser Ser Phe Ser Leu Ser Gln Glu Val Leu Arg
180 185 190
His Leu Arg Gln Glu Glu Lys Glu Glu Val Thr Val
195 200
<210> 11
<211> 502
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 11
Met Asn Ser Ser His His His His His His Met Gln Tyr Lys Leu Ile
1 5 10 15
Leu Asn Gly Lys Thr Leu Lys Gly Glu Thr Thr Thr Glu Ala Val Asp
20 25 30
Ala Ala Thr Ala Glu Lys Val Leu Lys Gln Tyr Ala Asn Asp Asn Gly
35 40 45
Val Asp Gly Glu Trp Thr Tyr Asp Asp Ala Thr Lys Thr Phe Thr Val
50 55 60
Thr Glu Asn Asn Asn Asn Asn Asn Asn Asn Asn Asn Glu Asn Leu Tyr
65 70 75 80
Phe Gln Gly Met Arg Met Thr Trp Asn Phe His Gln Tyr Tyr Thr Asn
85 90 95
Arg Asn Asp Gly Leu Met Gly Lys Leu Val Leu Thr Asp Glu Glu Lys
100 105 110
Asn Asn Leu Lys Ala Leu Arg Lys Ile Ile Arg Leu Arg Thr Arg Asp
115 120 125
Val Phe Glu Glu Ala Lys Gly Ile Ala Lys Ala Val Lys Lys Ser Ala
130 135 140
Leu Thr Phe Glu Ile Ile Gln Glu Lys Val Ser Thr Thr Gln Ile Lys
145 150 155 160
His Leu Ser Asp Ser Glu Gln Arg Glu Val Ala Lys Leu Ile Tyr Glu
165 170 175
Met Asp Asp Asp Ala Arg Asp Glu Phe Leu Gly Leu Thr Pro Arg Phe
180 185 190
Trp Thr Gln Gly Ser Phe Gln Tyr Asp Thr Leu Asn Arg Pro Phe Gln
195 200 205
Pro Gly Gln Glu Met Asp Ile Asp Asp Gly Thr Tyr Met Pro Met Pro
210 215 220
Ile Phe Glu Ser Glu Pro Lys Ile Gly His Ser Leu Leu Ile Leu Leu
225 230 235 240
Val Asp Ala Ser Leu Lys Ser Leu Val Ala Glu Asn His Gly Trp Lys
245 250 255
Phe Glu Ala Lys Gln Thr Cys Gly Arg Ile Lys Ile Glu Ala Glu Lys
260 265 270
Thr His Ile Asp Val Pro Met Tyr Ala Ile Pro Lys Asp Glu Phe Gln
275 280 285
Lys Lys Gln Ile Ala Leu Glu Ala Asn Arg Ser Phe Val Lys Gly Ala
290 295 300
Ile Phe Glu Ser Tyr Val Ala Asp Ser Ile Thr Asp Asp Ser Glu Thr
305 310 315 320
Tyr Glu Leu Asp Ser Glu Asn Val Asn Leu Ala Leu Arg Glu Gly Asp
325 330 335
Arg Lys Trp Ile Asn Ser Asp Pro Lys Ile Val Glu Asp Trp Phe Asn
340 345 350
Asp Ser Cys Ile Arg Ile Gly Lys His Leu Arg Lys Val Cys Arg Phe
355 360 365
Met Lys Ala Trp Arg Asp Ala Gln Trp Asp Val Gly Gly Pro Ser Ser
370 375 380
Ile Ser Leu Met Ala Ala Thr Val Asn Ile Leu Asp Ser Val Ala His
385 390 395 400
Asp Ala Ser Asp Leu Gly Glu Thr Met Lys Ile Ile Ala Lys His Leu
405 410 415
Pro Ser Glu Phe Ala Arg Gly Val Glu Ser Pro Asp Ser Thr Asp Glu
420 425 430
Lys Pro Leu Phe Pro Pro Ser Tyr Lys His Gly Pro Arg Glu Met Asp
435 440 445
Ile Met Ser Lys Leu Glu Arg Leu Pro Glu Ile Leu Ser Ser Ala Glu
450 455 460
Ser Ala Asp Ser Lys Ser Glu Ala Leu Lys Lys Ile Asn Met Ala Phe
465 470 475 480
Gly Asn Arg Val Thr Asn Ser Glu Leu Ile Val Leu Ala Lys Ala Leu
485 490 495
Pro Ala Phe Ala Gln Glu
500
<210> 12
<211> 365
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 12
Met Glu Glu Asn Lys Gln Arg Val Lys Ser Met Ile Asn Ile Leu Gln
1 5 10 15
Leu Val Ala Pro Gly Thr Pro Leu Arg Glu Gly Ile Asp Asn Val Leu
20 25 30
Arg Ala Gln Thr Gly Gly Leu Ile Val Leu Gly Tyr Asn Glu Gln Ile
35 40 45
Lys Ser Ile Val Asp Gly Gly Phe His Ile Asn Cys Ala Phe Ser Pro
50 55 60
Ala Ser Leu Tyr Glu Leu Ala Lys Met Asp Gly Ala Leu Ile Leu Asn
65 70 75 80
Glu Thr Gly Ser Lys Ile Leu Ile Ala Asn Ala Gln Leu Val Pro Asp
85 90 95
Ser Ser Ile Asp Ser Ile Glu Thr Gly Met Arg His Arg Thr Ala Glu
100 105 110
Arg Val Ala Lys Gln Thr Gly Ser Leu Val Val Ala Ile Ser Gln Arg
115 120 125
Arg Asn Val Ile Thr Leu Tyr Gln Gly Asn Leu Arg Tyr Thr Leu Lys
130 135 140
Asp Ile Gly Val Ile Leu Thr Lys Ala Asn Gln Ala Ile Gln Thr Leu
145 150 155 160
Glu Lys Tyr Lys Ala Val Trp Asn Asp Gly Ile Thr Asn Leu Gly Ile
165 170 175
Leu Glu Phe Glu Glu Val Val Thr Met Ser Glu Val Val His Val Leu
180 185 190
His Ser Val Glu Met Val Leu Arg Ile Lys Asn Glu Ile Leu Ser Tyr
195 200 205
Ile His Glu Leu Gly Thr Glu Gly Arg Leu Ile Arg Leu Gln Leu Thr
210 215 220
Glu Leu Leu Ala Asp Leu Glu Ala Glu Ala Ala Leu Leu Ile Lys Asp
225 230 235 240
Tyr His Gln Glu Lys Thr Gln Asp His His Gln Ile Leu Lys Lys Leu
245 250 255
Gln Asp Leu Ala Asn Thr Gln Leu Leu Glu Asp Ser Asp Leu Val Lys
260 265 270
Leu Leu Gly Tyr Pro Gly Gln Thr Ser Leu Glu Glu Ser Val Thr Pro
275 280 285
Arg Gly Tyr Arg Ile Thr Ser Lys Ile Ser Arg Val Pro Pro Leu Ile
290 295 300
Ile Glu Asn Leu Ile Asn Arg Phe Lys Thr Leu Gln Gly Val Cys Arg
305 310 315 320
Ala Thr Ile Asn Glu Leu Asp Asp Val Glu Gly Ile Gly Glu Val Arg
325 330 335
Ala Lys Lys Ile Arg Glu Gly Leu Lys Arg Ile Gln Glu His Leu Tyr
340 345 350
Met Ser Arg His Asn Leu Glu His His His His His His
355 360 365

Claims (31)

1.一种式(J)化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中
L1为-CH2-O-且L2为-CH2-O-，
L1为-CH2-O-且L2为-O-CH2-，
L1为-O-CH2-且L2为-CH2-O-，
L1为-CH2-O-CH2-且L2为-O-CH2-，或L1为-O-CH2-且L2为-CH2-O-CH2-，
L1和L2左边的第1个原子连接于P；
Y1及Y2各自为-O-；
X1及X3各自独立地为OH或SH；
X2及X4各自独立地为O或S；
R1、R5、R8及R12各自为H；
R2、R3、R4、R9、R10及R11各自独立地为H、F、NH2或OH；碱1及碱2各自独立地为：
其中
A、A1、A2、A3及A4各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OR15、SR15或N(R15)2，其中，各R15独立地为H或-CH3。
2.如权利要求1所述的化合物，其中碱1及碱2各自独立地为：
3.如权利要求1所述的化合物，其具有式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
X2及X4各自为O。
5.如权利要求1所述的化合物，其具有式(IIa)的结构：
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)的结构：
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的化合物，其具有式(IIIa)的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中，R6、R7、R13及R14各自为H。
8.如权利要求1所述的化合物，其具有式(IVa)的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中，R6、R7、R13及R14各自为H。
9.如权利要求1所述的化合物，其具有式(IIIb)的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中，R6、R7、R13及R14各自为H。
10.如权利要求1所述的化合物，其具有式(IVb)的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中，R6、R7、R13及R14各自为H。
11.如权利要求1所述的化合物，其具有式(IIIc)的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中，R6、R7、R13及R14各自为H。
12.如权利要求1所述的化合物，其具有式(IVc)的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中，R6、R7、R13及R14各自为H。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R4及R10各自独立地为H、OH或F。
14.如权利要求1所述的化合物，其中碱1及碱2各自独立地为：
15.如权利要求1所述的化合物，其中碱1及碱2各自独立地为：
16.如权利要求1所述的化合物，其中碱1及碱2各自独立地为：
17.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
/>
或其药学上可接受的盐。
18.一种医药组合物，其包含如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂、赋形剂和/或稀释剂。
19.如权利要求18所述的医药组合物用于制备用于调节STING转接蛋白的活性以诱导取决于所述STING转接蛋白的I型干扰素、细胞因子和/或趋化因子的产生的药剂的用途。
20.如权利要求18所述的医药组合物用于制备用于治疗或预防人或动物中的对STING转接蛋白的调节起反应的病毒感染或过度增生性疾病的药剂的用途。
21.如权利要求18所述的医药组合物用于制备用于治疗或预防人或动物中的对STING转接蛋白的调节起反应的B型肝炎病毒感染或HIV感染的药剂的用途。
22.如权利要求18所述的医药组合物用于制备用于治疗或预防人或动物中的对STING转接蛋白的调节起反应的癌症的药剂的用途。
23.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于调节STING转接蛋白的活性的药剂的用途。
24.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防人或动物中的对STING转接蛋白的调节起反应的疾病或病状的药剂的用途。
25.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于在人或动物中诱导STING转接蛋白依赖性的I型干扰素、细胞因子或趋化因子的药剂的用途。
26.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防人或动物中的对STING转接蛋白的调节起反应的病毒感染的药剂的用途。
27.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防人或动物中的对STING转接蛋白的调节起反应的B型肝炎病毒感染或HIV感染的药剂的用途。
28.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防人或动物中的对STING转接蛋白的调节起反应的过度增生性疾病的药剂的用途。
29.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防人或动物中的对STING转接蛋白的调节起反应的癌症的药剂的用途。
30.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于在人或动物中增强对STING转接蛋白的调节起反应的疫苗的功效的药剂的用途。
31.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防人或动物中的对STING转接蛋白的调节起反应的B型肝炎病毒感染、HIV感染或过度增生性疾病的药剂的用途。
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