JP6320039B2 - 置換されたスピロピリド[1,2−a]ピラジン誘導体及びそのHIVインテグラーゼ阻害剤としての医薬用途 - Google Patents
置換されたスピロピリド[1,2−a]ピラジン誘導体及びそのHIVインテグラーゼ阻害剤としての医薬用途 Download PDFInfo
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Description
HIVは、ヘルパーT細胞、マクロファージ、樹状細胞といったCD4陽性細胞群を標的とし、これら免疫担当細胞を破壊し、免疫不全症を引き起こす。
従って、エイズの治療若しくは予防のためには、生体内のHIVを根絶する或いはその増殖を抑制する薬剤が有効である。
HIVは宿主細胞内に接触・侵入後、脱殻を起こし、細胞質内にRNAとインテグラーゼ等の複合体を放出する。該RNAからは逆転写酵素によりDNAが転写され、完全長の二本鎖DNAが生成される。該DNAは宿主細胞核内に移行し、インテグラーゼにより宿主細胞DNAに組み込まれる。組み込まれたDNAは宿主細胞のポリメラーゼによってmRNAに変換され、該mRNAからはHIVプロテアーゼ等により、ウイルス形成に必要な種々の蛋白質が合成され、最終的にウイルス粒子が形成され、出芽・遊離する。
例えば、核酸系逆転写酵素阻害剤として、テノホビル、アバカビル、エムトリシタビン、ラミブジン等、非核酸系逆転写酵素阻害剤として、エファビレンツ、ネビラピン等、プロテアーゼ阻害剤として、アタザナビル、ダルナビル等が既に市販されている。
また、これらの薬剤を併用する多剤併用療法(cART(combination antiretroviral therapy)と呼ばれる。)も用いられ、例えば、核酸系逆転写酵素阻害剤(テノホビルとエムトリシタビン、若しくは、アバカビルとラミブジン)の2剤と、非核酸系逆転写酵素阻害剤(エファビレンツ)、或いは、リトナビル併用のプロテアーゼ阻害剤(アタザナビル、又は、ダルナビル)との3剤併用等が臨床で用いられ、これら多剤併用療法がエイズ治療の主流となってきている。
しかし、これら薬剤には肝機能障害、めまい等の中枢神経障害等の副作用が知られているものもあり、薬剤に対する耐性の獲得も問題となっている。そればかりか、多剤併用療法に対する多剤耐性を示すHIVの出現も知られている。
従って、本発明は、抗HIV活性を有する化合物、特にインテグラーゼ阻害活性を有する化合物を提供することを課題とする。
より詳しくは、本発明は下記に示す通りである。
[1] 一般式[I]又は[II]で表される化合物又はそれらの製薬上許容される塩。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
R3は、
(1)ハロゲン原子、
(2)C1−6アルコキシ基、又は
(3)2−オキソピロリジニル基であり、
pが2又は3の場合、R3はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、
R4は、C1−6アルキル基又はシクロプロピル基であり、
R5は、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)ベンジルオキシ基、
(4)C1−6アルコキシC2−6アルキレンオキシ基、
(5)カルボキシ基、
(6)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、
(7)−NR7aCOR7b
(式中、R7aとR7bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、
(8)メタンスルホニル基、又は
(9)メタンスルホニルオキシ基であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、
(9)ジメチルカルバモイル基、
(10)ジメチルアミノメチルカルボニル基、
(11)フマリル基、又は
(12)3−カルボキシベンゾイル基であり、
pは、0乃至3の整数であり、
qは、0又は1であり、
rは、0又は1である。]
[2] qが1である上記[1]記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
[3] qが0である上記[1]記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
[4] pが0又は1である上記[1]記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
[5] rが1である上記[1]乃至[4]のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
[6] rが0である上記[1]乃至[4]のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
[7] R2が、ハロゲン原子である上記[1]乃至[4]のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
[8] R4が、C1−6アルキル基である上記[1]乃至[4]のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
[9] R5が、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)ベンジルオキシ基、
(4)C1−6アルコキシC2−6アルキレンオキシ基、又は
(5)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)
である上記[1]乃至[4]のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
[10] R5が、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、又は
(3)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)
である上記[1]乃至[4]のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
[11] 一般式[I’]又は[II’]で表される化合物又はそれらの製薬上許容される塩。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
R3は、それぞれ同一又は異なって、
(1)ハロゲン原子、
(2)C1−6アルコキシ基、又は
(3)2−オキソピロリジニル基であり、
R4は、C1−6アルキル基又はシクロプロピル基であり、
R5は、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)ベンジルオキシ基、
(4)C1−6アルコキシC2−6アルキレンオキシ基、
(5)カルボキシ基、
(6)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、
(7)−NR7aCOR7b
(式中、R7aとR7bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、
(8)メタンスルホニル基、又は
(9)メタンスルホニルオキシ基であり、
pは、0乃至3の整数であり、
qは、0又は1であり、
rは、0又は1である。]
[12] 上記[1]乃至[11]のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
[13] 上記[1]乃至[11]のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有してなる抗HIV剤。
[14] 上記[1]乃至[11]のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有してなるHIVインテグラーゼ阻害剤。
[15] 上記[1]乃至[11]のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩、及び一種類以上の他の抗HIV活性物質を組み合わせてなる抗HIV剤。
[16] 抗HIV剤を製造するための上記[1]乃至[11]のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
[17] HIVインテグラーゼ阻害剤を製造するための上記[1]乃至[11]のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
[18] 上記[1]乃至[11]のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるHIV感染症の予防又は治療方法。
[19] 一種類以上の他の抗HIV活性物質の有効量をさらに哺乳動物に投与することを含む、上記[18]記載の方法。
[20] 上記[1]乃至[11]のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるHIVインテグラーゼの阻害方法。
[13’] 抗HIV作用を有する化合物及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物であって、抗HIV作用を有する化合物として、上記[1]乃至[11]のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩のみを含有する医薬組成物。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
R3は、それぞれ同一又は異なって、
(1)ハロゲン原子、
(2)C1−6アルコキシ基、又は
(3)2−オキソピロリジニル基であり、
R4は、C1−6アルキル基又はシクロプロピル基であり、
R5は、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)ベンジルオキシ基、
(4)C1−6アルコキシC2−6アルキレンオキシ基、
(5)カルボキシ基、
(6)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、
(7)−NR7aCOR7b
(式中、R7aとR7bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、
(8)メタンスルホニル基、又は
(9)メタンスルホニルオキシ基であり、
pは、0乃至3の整数であり、
qは、0又は1であり、
rは、0又は1である。]
[2A] qが1である上記[1A]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[3A] qが0である上記[1A]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[4A] pが0又は1である上記[1A]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[5A] rが1である上記[1A]乃至[4A]のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[6A] rが0である上記[1A]乃至[4A]のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[7A] R2が、ハロゲン原子である上記[1A]乃至[4A]のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[8A] R4が、C1−6アルキル基である上記[1A]乃至[4A]のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[9A] R5が、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)ベンジルオキシ基、
(4)C1−6アルコキシC2−6アルキレンオキシ基、
(5)カルボキシ基、又は
(6)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)
である上記[1A]乃至[4A]のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[10A] R5が、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、又は
(3)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)
である上記[9A]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[11A] 上記[1A]乃至[10A]のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
[12A] 上記[1A]乃至[10A]のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなる抗HIV剤。
[13A] 上記[1A]乃至[10A]のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなるHIVインテグラーゼ阻害剤。
[14A] 上記[1A]乃至[10A]のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、及び一種類以上の他の抗HIV活性物質を組み合わせてなる抗HIV剤。
[15A] 抗HIV剤を製造するための上記[1A]乃至[10A]のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
[16A] HIVインテグラーゼ阻害剤を製造するための上記[1A]乃至[10A]のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
[17A] 上記[1A]乃至[10A]のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるHIV感染症の予防又は治療方法。
[18A] 一種類以上の他の抗HIV活性物質の有効量をさらに哺乳動物に投与することを含む、上記[17A]記載の方法。
[19A] 上記[1A]乃至[10A]のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるHIVインテグラーゼの阻害方法。
R2の好ましい態様は、水素原子、塩素原子又はトリフルオロメチル基である。R2のより好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
R3の好ましい態様の1つは、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基である。
R3の好ましい態様の1つは、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基又は2−オキソピロリジニル基である。R3のより好ましい態様は、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基又はイソプロポキシ基である。
pの好ましい態様は、0又は1である。pのより好ましい態様は0である。
R2及びpの組み合わせとして好ましい態様は、R2がハロゲン原子であり、pが0である。R2及びpの組み合わせとしてより好ましい態様は、R2が塩素原子であり、pが0である。
R2、R3及びpの組み合わせとして好ましい態様は、R2が水素原子であり、R3がハロゲン原子であり、pが1である。より好ましくは、R2が水素原子であり、R3がフッ素原子であり、pが1である。
R4の好ましい態様は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基である。R4のより好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基、C1−6アルコキシ基又は−CO−NR6aR6bである。R5のより好ましい態様は、水酸基である。R5のより好ましい態様は、C1−6アルコキシ基である。R5のより好ましい態様は、−CO−NR6aR6bである。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基、2−メトキシエトキシ基、カルボキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アセチルアミノ基、N−アセチル−N−メチルアミノ基、メタンスルホニル基又はメタンスルホニルオキシ基である。R5のより好ましい態様は、水酸基である。R5のより好ましい態様は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基である。R5のより好ましい態様は、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基である。
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
より好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子又はハロゲン原子であり、
R3は、
(1)ハロゲン原子、又は
(2)C1−6アルコキシ基であり、
R4は、C1−6アルキル基であり、
R5は、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)ベンジルオキシ基、
(4)C1−6アルコキシC2−6アルキレンオキシ基、
(5)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、
(6)−NR7aCOR7b
(式中、R7aとR7bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、又は
(7)メタンスルホニルオキシ基であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
pは、0又は1である。
R1の好ましい態様は、フッ素原子である。
R2の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
R3の好ましい態様は、フッ素原子又はメトキシ基である。
R4の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基、C1−6アルコキシ基又は−CO−NR6aR6bである。R5のより好ましい態様は、水酸基である。R5のより好ましい態様は、C1−6アルコキシ基である。R5のより好ましい態様は、−CO−NR6aR6bである。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基、2−メトキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アセチルアミノ基、N−アセチル−N−メチルアミノ基又はメタンスルホニルオキシ基である。R5のより好ましい態様は、水酸基である。R5のより好ましい態様は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基である。R5のより好ましい態様は、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基である。
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基である。
pの好ましい態様は、0である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子又はハロゲン原子であり、
R3は、
(1)ハロゲン原子、又は
(2)C1−6アルコキシ基であり、
R4は、C1−6アルキル基であり、
R5は、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、又は
(3)−NR7aCOR7b
(式中、R7aとR7bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
pは、0又は1である。
R1の好ましい態様は、フッ素原子である。
R2の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
R3の好ましい態様は、フッ素原子又はメトキシ基である。
R4の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基又はC1−6アルコキシ基である。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基又はアセチルアミノ基である。R5のより好ましい態様は、水酸基である。R5のより好ましい態様は、メトキシ基又はエトキシ基である。
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基である。
pの好ましい態様は、0である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子又はハロゲン原子であり、
R3は、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基であり、
R4は、C1−6アルキル基であり、
R5は、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)ベンジルオキシ基、
(4)C1−6アルコキシC2−6アルキレンオキシ基、
(5)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、
(6)−NR7aCOR7b
(式中、R7aとR7bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、又は
(7)メタンスルホニルオキシ基であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
pは、0又は1である。
R1の好ましい態様は、フッ素原子である。
R2の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
R3の好ましい態様は、フッ素原子又はメトキシ基である。
R4の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基、C1−6アルコキシ基又は−CO−NR6aR6bである。R5のより好ましい態様は、水酸基である。R5のより好ましい態様は、C1−6アルコキシ基である。R5のより好ましい態様は、−CO−NR6aR6bである。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基、2−メトキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、N−アセチル−N−メチルアミノ基又はメタンスルホニルオキシ基である。R5のより好ましい態様は、水酸基である。R5のより好ましい態様は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基である。R5のより好ましい態様は、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基である。
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基である。
pの好ましい態様は、0である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
R3は、
(1)ハロゲン原子、
(2)C1−6アルコキシ基、又は
(3)2−オキソピロリジニル基であり、
R4は、C1−6アルキル基又はシクロプロピル基であり、
R5は、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)カルボキシ基、
(4)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、又は
(5)メタンスルホニル基であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
pは、0又は1である。
R1の好ましい態様は、フッ素原子である。
R2の好ましい態様は、水素原子、塩素原子又はトリフルオロメチル基である。R2のより好ましい態様は、水素原子である。R2のより好ましい態様は、塩素原子である。
R3の好ましい態様の1つは、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基である。
R3の好ましい態様の1つは、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基又は2−オキソピロリジニル基である。R3のより好ましい態様は、フッ素原子である。R3のより好ましい態様は、メトキシ基、エトキシ基又はイソプロポキシ基である。
R4の好ましい態様は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基である。R4のより好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基、C1−6アルコキシ基又は−CO−NR6aR6bである。R5のより好ましい態様は、水酸基である。R5のより好ましい態様は、C1−6アルコキシ基である。R5のより好ましい態様は、−CO−NR6aR6bである。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基又はメタンスルホニル基である。R5のより好ましい態様は、水酸基である。R5のより好ましい態様は、メトキシ基又はエトキシ基である。R5のより好ましい態様は、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基である。
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
pの好ましい態様は、0である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
R3は、
(1)ハロゲン原子、
(2)C1−6アルコキシ基、又は
(3)2−オキソピロリジニル基であり、
R4は、C1−6アルキル基であり、
R5は、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、又は
(3)メタンスルホニル基であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
pは、0又は1である。
R1の好ましい態様は、フッ素原子である。
R2の好ましい態様は、水素原子、塩素原子又はトリフルオロメチル基である。R2のより好ましい態様は、水素原子である。R2のより好ましい態様は、塩素原子である。
R3の好ましい態様の1つは、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基である。
R3の好ましい態様の1つは、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基又は2−オキソピロリジニル基である。R3のより好ましい態様は、フッ素原子である。R3のより好ましい態様は、メトキシ基、エトキシ基又はイソプロポキシ基である。
R4の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基又はC1−6アルコキシ基である。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基又はメタンスルホニル基である。R5のより好ましい態様は、水酸基である。R5のより好ましい態様は、メトキシ基又はエトキシ基である。
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
pの好ましい態様は、0である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子又はハロゲン原子であり、
R3は、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基であり、
R4は、C1−6アルキル基又はシクロプロピル基であり、
R5は、
(1)カルボキシ基、又は
(2)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
pは、0又は1である。
R1の好ましい態様は、フッ素原子である。
R2の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
R3の好ましい態様は、フッ素原子である。
R4の好ましい態様は、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基である。R4のより好ましい態様は、エチル基又はイソプロピル基である。
R5の好ましい態様は、カルボキシ基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基である。
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
pの好ましい態様は、0である。
一般式[I’]又は[II’]におけるR1、R2、R3、R4、R5、p、q及びrの好ましい態様は、一般式[I]又は[II]におけるR1、R2、R3、R4、R5、p、q及びrの好ましい態様と同様である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
R3は、
(1)ハロゲン原子、
(2)C1−6アルコキシ基、又は
(3)2−オキソピロリジニル基であり、
pが2又は3の場合、R3はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、
R4は、C1−6アルキル基又はシクロプロピル基であり、
R5は、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)ベンジルオキシ基、
(4)C1−6アルコキシC2−6アルキレンオキシ基、
(5)カルボキシ基、
(6)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、
(7)−NR7aCOR7b
(式中、R7aとR7bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、
(8)メタンスルホニル基、又は
(9)メタンスルホニルオキシ基であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、
(9)ジメチルカルバモイル基、
(10)ジメチルアミノメチルカルボニル基、
(11)フマリル基、又は
(12)3−カルボキシベンゾイル基であり、
pは、0乃至3の整数であり、
qは、0又は1であり、
rは、0又は1である。]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩の好ましい態様の1つは、qが1である化合物である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子又はハロゲン原子であり、
R3は、
(1)ハロゲン原子、又は
(2)C1−6アルコキシ基であり、
R4は、C1−6アルキル基であり、
R5は、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、又は
(3)−NR7aCOR7b
(式中、R7aとR7bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
pは、0又は1である。
R1の好ましい態様は、フッ素原子である。
R2の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
R3の好ましい態様は、フッ素原子又はメトキシ基である。
R4の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
R5の好ましい態様は、水酸基、メトキシ基、エトキシ基又はアセチルアミノ基である。
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子又はハロゲン原子であり、
R3は、ハロゲン原子であり、
R4は、C1−6アルキル基であり、
R5は、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)ベンジルオキシ基、
(4)C1−6アルコキシC2−6アルキレンオキシ基、
(5)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、
(6)−NR7aCOR7b
(式中、R7aとR7bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、又は
(7)メタンスルホニルオキシ基であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
pは、0又は1である。
R1の好ましい態様は、フッ素原子である。
R2の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
R3の好ましい態様は、フッ素原子である。
R4の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
R5の好ましい態様は、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基、2−メトキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、N−アセチル−N−メチルアミノ基又はメタンスルホニルオキシ基であり、
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
R3は、
(1)ハロゲン原子、
(2)C1−6アルコキシ基、又は
(3)2−オキソピロリジニル基であり、
R4は、C1−6アルキル基であり、
R5は、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、又は
(3)メタンスルホニル基であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子であり、
pは、0又は1である。
R1の好ましい態様は、フッ素原子である。
R2の好ましい態様は、水素原子、塩素原子又はトリフルオロメチル基である。
R3の好ましい態様は、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基又は2−オキソピロリジニル基である。
R4の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
R5の好ましい態様は、水酸基、メトキシ基、エトキシ基又はメタンスルホニル基である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子又はハロゲン原子であり、
R3は、ハロゲン原子であり、
R4は、C1−6アルキル基又はシクロプロピル基であり、
R5は、
(1)カルボキシ基、又は
(2)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
pは、0又は1である。
R1の好ましい態様は、フッ素原子である。
R2の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
R3の好ましい態様は、フッ素原子である。
R4の好ましい態様は、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基である。
R5の好ましい態様は、カルボキシ基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基であり、
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子又はハロゲン原子であり、
R10は、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、又は
(3)C1−6アルコキシ基であり、
R4は、C1−6アルキル基であり、
R5は、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)ベンジルオキシ基、
(4)C1−6アルコキシC2−6アルキレンオキシ基、
(5)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、
(6)−NR7aCOR7b
(式中、R7aとR7bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、又は
(7)メタンスルホニルオキシ基であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
rは、0又は1である。
R1の好ましい態様は、フッ素原子である。
R2の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
R10の好ましい態様は、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基である。
R4の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基、C1−6アルコキシ基又は−CO−NR6aR6bである。R5のより好ましい態様は、水酸基である。R5のより好ましい態様は、C1−6アルコキシ基である。R5のより好ましい態様は、−CO−NR6aR6bである。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基、2−メトキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アセチルアミノ基、N−アセチル−N−メチルアミノ基又はメタンスルホニルオキシ基である。
R5のより好ましい態様は、水酸基である。R5のより好ましい態様は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基である。R5のより好ましい態様は、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基であり、
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
R12は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基であり、
R4は、C1−6アルキル基又はシクロプロピル基であり、
R5は、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)カルボキシ基、
(4)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、又は
(5)メタンスルホニル基であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
rは、0又は1である。
R1の好ましい態様は、フッ素原子である。
R2の好ましい態様は、水素原子、塩素原子又はトリフルオロメチル基である。R2のより好ましい態様は、水素原子である。R2のより好ましい態様は、塩素原子である。
R12の好ましい態様は、水素原子、フッ素原子、メトキシ基又はエトキシ基である。R12のより好ましい態様は、フッ素原子である。R12のより好ましい態様は、メトキシ基又はエトキシ基である。
R4の好ましい態様は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基である。R4のより好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基、C1−6アルコキシ基又は−CO−NR6aR6bである。R5のより好ましい態様は、水酸基である。R5のより好ましい態様は、C1−6アルコキシ基である。R5のより好ましい態様は、−CO−NR6aR6bである。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基又はメタンスルホニル基である。R5のより好ましい態様は、水酸基である。R5のより好ましい態様は、メトキシ基又はエトキシ基である。R5のより好ましい態様は、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基である。
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
[式中、各記号は前記の通りである。]
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、ハロゲン原子であり、
R13は、水素原子、C1−6アルコキシ基又は2−オキソピロリジニル基であり、
R4は、C1−6アルキル基であり、
R5は、C1−6アルコキシ基であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
rは、0又は1である。
R1の好ましい態様は、フッ素原子である。
R2の好ましい態様は、塩素原子である。
R13の好ましい態様は、水素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基又は2−オキソピロリジニル基である。R13のより好ましい態様は、メトキシ基、エトキシ基又はイソプロポキシ基である。
R4の好ましい態様は、メチル基である。
R5の好ましい態様は、メトキシ基である。
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
R3は、
(1)ハロゲン原子、
(2)C1−6アルコキシ基、又は
(3)2−オキソピロリジニル基であり、
pが2又は3の場合、R3はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、
R4は、C1−6アルキル基又はシクロプロピル基であり、
R5は、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)ベンジルオキシ基、
(4)C1−6アルコキシC2−6アルキレンオキシ基、
(5)カルボキシ基、
(6)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、
(7)−NR7aCOR7b
(式中、R7aとR7bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、
(8)メタンスルホニル基、又は
(9)メタンスルホニルオキシ基であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、
(9)ジメチルカルバモイル基、
(10)ジメチルアミノメチルカルボニル基、
(11)フマリル基、又は
(12)3−カルボキシベンゾイル基であり、
pは、0乃至3の整数であり、
qは、0又は1であり、
rは、0又は1である。]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩の好ましい態様の1つは、qが1である化合物である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、ハロゲン原子であり、
R4は、C1−6アルキル基であり、
R5は、水酸基又はC1−6アルコキシ基であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
pは、0である。
R1の好ましい態様は、フッ素原子である。
R2の好ましい態様は、塩素原子である。
R4の好ましい態様は、エチル基である。
R5の好ましい態様は、水酸基又はメトキシ基であり、
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子又はハロゲン原子であり、
R3は、ハロゲン原子であり、
R4は、C1−6アルキル基であり、
R5は、水酸基又はC1−6アルコキシ基であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
pは、0又は1である。
R1の好ましい態様は、フッ素原子である。
R2の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
R3の好ましい態様は、フッ素原子である。
R4の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
R5の好ましい態様は、水酸基、メトキシ基又はエトキシ基である。
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子又はハロゲン原子であり、
R3は、
(1)ハロゲン原子、又は
(2)C1−6アルコキシ基であり、
R4は、C1−6アルキル基であり、
R5は、水酸基又はC1−6アルコキシ基であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
pは、0又は1である。
R1の好ましい態様は、フッ素原子である。
R2の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
R3の好ましい態様は、フッ素原子又はメトキシ基である。
R4の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
R5の好ましい態様は、水酸基、メトキシ基又はエトキシ基である。
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
R14の好ましい態様は、水素原子又はハロゲン原子である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子又はハロゲン原子であり、
R14は、水素原子又はハロゲン原子であり、
R4は、C1−6アルキル基であり、
R5は、水酸基又はC1−6アルコキシ基であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
rは、0又は1である。
R1の好ましい態様は、フッ素原子である。
R2の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。
R14の好ましい態様は、水素原子又はフッ素原子である。
R4の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基である。R5の好ましい態様の1つは、C1−6アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基又はエトキシ基である。
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子又はハロゲン原子であり、
R16は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基であり、
R4は、C1−6アルキル基であり、
R5は、水酸基又はC1−6アルコキシ基であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、又は
(9)ジメチルカルバモイル基であり、
rは、0又は1である。
R1の好ましい態様は、フッ素原子である。
R2の好ましい態様は、水素原子又は塩素原子である。R2のより好ましい態様の1つは、水素原子である。R2のより好ましい態様の1つは、塩素原子である。
R16の好ましい態様は、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基である。R16のより好ましい態様の1つは、フッ素原子である。R16のより好ましい態様の1つは、メトキシ基である。
R4の好ましい態様は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基である。R5の好ましい態様の1つは、C1−6アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基又はエトキシ基である。
R5の好ましい態様の1つは、水酸基、メトキシ基又はエトキシ基である。
R8の好ましい態様は、
(1)水素原子、又は
(2)アセチル基であり、
さらにより好ましい態様は、
水素原子である。
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
本発明化合物は、炭素二重結合を有する場合がある。その場合、本発明化合物は、E体、Z体、又はE体とZ体の混合物として存在し得る。
本発明化合物は、シス/トランス異性体として認識すべき立体異性体が存在する場合がある。その場合、本発明化合物は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
本発明化合物は、1又はそれ以上の不斉炭素を有する場合がある。その場合、本発明化合物は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
本発明化合物は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、本発明化合物は、個々のアトロプ異性体又はアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
本発明化合物は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含むことがある。また、本発明化合物は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
例えば、化合物が官能基を有するときは、ジアステレオマー混合物は、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤(chiral auxiliary)として知られている化合物とを反応することによって調整することができる。当該ジアステレオマー混合物は、前記の通りそれぞれのジアステレオマーに分離することができる分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を開裂で除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。
また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、化合物のエナンチオマーの混合物を直接分離することもできる。
あるいは、化合物のどちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル(prochiral)な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成(不斉誘導)を行うことによって得ることもできる。
カルボキシ基の修飾基として具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ピバロイルオキシメチル基、カルボキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、1−(アセチルオキシ)エチル基、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル基、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基、ベンジル基、フェニル基、o−トリル基、モルホリノエチル基、N,N−ジエチルカルバモイルメチル基、フタリジル基等が挙げられる。
アミノ基の修飾基として具体的には、ヘキシルカルバモイル基、3−メチルチオ−1−(アセチルアミノ)プロピルカルボニル基、1−スルホ−1−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)メチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基等が挙げられる。
「製薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、或いは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、D−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、D−マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素(例、食用赤色2号若しくは3号、食用黄色4号若しくは5号等)、β−カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
「HIVインテグラーゼを阻害する」とは、HIVインテグラーゼとしての機能を特異的に阻害してその活性を消失若しくは減弱することを意味する。1つの局面において、上記本発明化合物又はその製薬上許容される塩は、患者における薬物療法においてHIVインテグラーゼを阻害するために使用されてもよい。他の局面において、上記本発明化合物又はその製薬上許容される塩は、後述する試験例1の条件下、HIVインテグラーゼの機能を特異的に阻害するために使用されてもよい。「HIVインテグラーゼを阻害する」として、好ましくは、「ヒトHIVインテグラーゼを阻害する」である。「HIVインテグラーゼ阻害剤」として、好ましくは、「ヒトHIVインテグラーゼ阻害剤」である。
上記本発明化合物又はその製薬上許容される塩を、医薬分野で行われている一般的な方法で、1剤又は複数の他の薬剤(以下、併用薬剤ともいう)と組み合わせて使用(以下、併用ともいう)することができる。
上記本発明化合物又はその製薬上許容される塩、及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、両製剤を同時に又は一定の間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の医薬組成物及び併用薬剤とからなるキットであることを特徴とする医薬として用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、本発明化合物又はその塩と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
一般式[I]又は[II]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、以下の製造方法1又は製造方法2により製造することができる。
製造方法1
一般式[C]の化合物は、一般式[B]の化合物と、一般式[A]の化合物と塩素化剤とを反応させることにより製造することができる酸クロライド化合物とを反応させることにより製造することができる。
一般式[A]の化合物と塩素化剤との反応は、場合によっては触媒存在下で行う。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)等の単独又は混合溶媒が例示される。
塩素化剤としては、二塩化オキサリル、塩化チオニル、三塩化リン等が例示される。
触媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)等が例示される。
反応温度は氷冷下から室温が好ましい。
酸クロライド化合物と一般式[B]の化合物との反応は通常塩基の存在下で行う。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF等の単独又は混合溶媒が例示される。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示される。
反応温度は−78℃から室温が好ましい。
一般式[E−I]の化合物又は一般式[E−II]の化合物は、溶媒中、一般式[C]の化合物と、対応する一般式[D−I]又は一般式[D−II]の化合物とを反応させることにより製造することができる。
一般式[C]の化合物と、対応する一般式[D−I]又は一般式[D−II]の化合物との反応は、通常塩基存在下で行う。場合によって添加剤を加えてもよい。
溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、DMF、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、トルエン、水等の単独又は混合溶媒等が例示される。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等が例示される。
添加剤としては、酢酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が例示される。
反応温度は室温から加温下が好ましい。
一般式[I’]又は一般式[II’]の化合物は、溶媒中、一般式[E−I]の化合物又は一般式[E−II]の化合物の水酸基保護基Raを脱保護することにより製造することができる。例えば、水酸基保護基がベンジル基の場合、脱保護は、通常酸性条件下で行う。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、THF、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒等が例示される。
酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が例示される。
反応温度は氷冷下から室温が好ましい。
一般式[I]又は一般式[II]の化合物は、溶媒中、一般式[I’]の化合物又は一般式[II’]の化合物とアシル化剤又はカルバミン酸クロリドとを反応させることにより製造することができる。
一般式[I’]又は一般式[II’]の化合物とアシル化剤との反応は、通常塩基存在下で行う。場合によって触媒を加えてもよい。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン(THF)等の単独又は混合溶媒が例示される。
アシル化剤としては、塩化アセチル、二塩化フマリル等の酸ハロゲン化物、無水酢酸、パルミチン酸無水物等の酸無水物、酢酸とクロロ炭酸イソブチルから調製した混合酸無水物等が例示される。
塩基としては、有機塩基が好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示される。
触媒としては、N,N’−ジメチルアミノピリジン(DMAP)等が例示される。
反応温度は氷冷下から加温下が好ましい。
R8がジメチルカルバモイル基である一般式[I]又は一般式[II]の化合物は、溶媒中、一般式[I’]の化合物又は一般式[II’]の化合物とトリホスゲンとジメチルアミンあるいはジメチルアミン塩酸塩とを反応させることにより製造することも出来る。反応は、通常塩基存在下で行う。場合によって触媒を加えてもよい。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン(THF)等の単独又は混合溶媒が例示される。
塩基としては、有機塩基が好ましくトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示される。
触媒としては、N,N’−ジメチルアミノピリジン(DMAP)等が例示される。
反応温度は氷冷下から加温下が好ましい。
一般式[I]の化合物、一般式[II]の化合物、一般式[E−I]の化合物又は一般式[E−II]の化合物が立体異性体の混合物である場合、それらの化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等を使用して単一の化合物にそれぞれに分離することができる。
一般式[I]又は[II]で表される化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、製造方法1の一般式[E−I]又は[E−II]の化合物において、R5が水酸基である一般式[E−Ia]の化合物又は一般式[E−IIa]の化合物から、一般式[I’]又は[II’]で表される化合物を経て、以下の方法により製造することができる。この製造方法2において、一般式[E−Ia]の化合物又は一般式[E−IIa]の化合物から得られる化合物が立体異性体の混合物である場合、それらの化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、HPLC等を使用して単一の化合物にそれぞれに分離することができる。
R5がC1−6アルコキシ基又はベンジルオキシ基である一般式[E−I]の化合物又は一般式[E−II]の化合物は、溶媒中、一般式[E−Ia]の化合物又は一般式[E−IIa]の化合物とC1−6アルキル化剤又はベンジルブロミド若しくはベンジルクロリドとを反応させることにより製造することができる。一般式[E−Ia]の化合物又は一般式[E−IIa]の化合物とC1−6アルキル化剤との反応は、通常塩基存在下で行う。場合により触媒を追加してもよい。
溶媒としては、トルエン、塩化メチレン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、DMF、DMA、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
C1−6アルキル化剤としては、ヨードメタン、ヨードエタン等のハロゲン化C1−6アルキルあるいは硫酸ジメチル、硫酸ジエチル等の硫酸ジアルキルが好ましい。
塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等が例示される。
触媒としては、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩等が例示される。
反応温度は、氷冷下から加温下が好ましい。
R5がC1−6アルコキシC2−6アルキレンオキシ基である一般式[E−I]の化合物又は一般式[E−II]の化合物は、溶媒中、一般式[E−Ia]の化合物又は一般式[E−IIa]の化合物とC1−6アルコキシC2−6アルキル化剤を反応させることにより製造することができる。一般式[E−Ia]の化合物又は一般式[E−IIa]の化合物とC1−6アルコキシC2−6アルキル化剤との反応は、通常塩基存在下で行う。場合により触媒を追加してもよい。
溶媒としては、トルエン、塩化メチレン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、DMF、DMA、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
C1−6アルコキシC2−6アルキル化剤としては、1−ブロモ−2−メトキシエタン、1−ブロモ−3−メトキシプロパン等のハロゲン化C1−6アルコキシC2−6アルキルが好ましい。
塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等が例示される。
触媒としては、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩等が例示される。
反応温度は、氷冷下から加温下が好ましい。
製造方法2−3−1
rが0であり、R5がカルボキシ基である一般式[E−I]の化合物又は一般式[E−II]の化合物は、溶媒中、rが1である一般式[E−Ia]の化合物又は一般式[E−IIa]の化合物と酸化剤とを、場合によっては触媒存在下で反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、アセトン、四塩化炭素、DMF、DMA、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
酸化剤としては、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム等の単独又は組み合わせが好ましい。
触媒としては、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシルが好ましい。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
rが1であり、R5がカルボキシ基である一般式[E−I]の化合物又は一般式[E−II]の化合物は、溶媒中、rが1である一般式[E−Ia]の化合物又は一般式[E−IIa]の化合物からR5がメタンスルホニルオキシ基である一般式[E−I]の化合物又は一般式[E−II]の化合物、シアノ中間体を経由して製造することができる。
R5がメタンスルホニルオキシ基である一般式[E−I]の化合物又は一般式[E−II]の化合物は、溶媒中、rが1である一般式[E−Ia]の化合物又は一般式[E−IIa]の化合物とメタンスルホニルクロリドとを反応させることにより製造することができる。一般式[E−Ia]の化合物又は一般式[E−IIa]の化合物とメタンスルホニルクロリドとの反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、ピリジン等の単独又は混合溶媒が例示される。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
溶媒としては、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、DMF、DMA、DMSO、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
反応温度は、氷冷下から加温下が好ましい。
溶媒としては、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、エタノール、エチレングリコール、DMF、DMA、DMSO、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が例示される。
反応温度は、加温下が好ましい。
R5が−CO−NR6aR6bである一般式[E−I]の化合物又は一般式[E−II]の化合物は、溶媒中、製造方法2−3−1又は2−3−2で得られたR5がカルボキシ基である一般式[E−I]の化合物又は一般式[E−II]の化合物とHNR6aR6bと縮合剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、DMF、DMA、アセトニトリル等の溶媒が例示される。
縮合剤としては、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)等が例示される。
反応温度は、室温が好ましい。
R5が−NR7aCOR7bである一般式[E−I]の化合物又は一般式[E−II]の化合物は、一般式[E−Ia]の化合物又は一般式[E−IIa]の化合物からケトン中間体1又はアルデヒド中間体1とアミン中間体1を経由して製造することができる。
ケトン中間体1又はアルデヒド中間体1は、一般式[E−Ia]の化合物又は一般式[E−IIa]の化合物と酸化剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル等の溶媒が例示される。
酸化剤としては、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(Dess−Martin試薬)、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、クロロクロム酸、二クロム酸ピリジニウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒が例示される。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
アミン中間体1とアシル化剤の反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、ピリジン等が例示される。
アシル化剤としては、R7bCOClまたは(R7bCO)2O等が例示される。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
R5がメタンスルホニル基である一般式[E−I]の化合物又は一般式[E−II]の化合物は、溶媒中、R5がメタンスルホニルオキシ基である一般式[E−I]の化合物又は一般式[E−II]とメタンスルフィン酸ナトリウムとを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、DMF、DMA等が例示される。
反応温度は、加温下が好ましい。
ハロ中間体1は、一般式[E−Ia]の化合物又は一般式[E−IIa]の化合物とハロゲン化剤を反応させることで製造することができる。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等が例示される。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、二塩化オキサリル等が例示される。
反応温度は、室温から加温下が好ましい。
R5がメタンスルホニル基である一般式[E−I]の化合物又は一般式[E−II]の化合物は、ハロ中間体1とメタンスルフィン酸ナトリウムとを反応させることで製造できる。
溶媒としては、DMF、DMA等が例示される。
反応温度は、加温下が好ましい。
製造方法1における一般式[A]の化合物の製造方法
一般式[A−2]の化合物は、溶媒中、一般式[A−1]の化合物と一般式[A−1−1]の化合物とを反応させることにより製造することができる。
一般式[A−1]の化合物と一般式[A−1−1]の化合物との反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、DMF、DMA、DMSO、THF、トルエン等が例示される。
塩基としては、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)等が例示される。
反応温度は−78℃から室温が好ましい。
一般式[A−3]の化合物は、溶媒中、一般式[A−2]の化合物とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、DMF、アセトニトリル、THF、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等が例示される。
反応温度は、室温から加温下が好ましい。
一般式[A−4]の化合物は、一般式[A−3]の化合物とクロログリオキシル酸エチルとを反応させることにより製造することができる。
一般式[A−3]の化合物とクロログリオキシル酸エチルとの反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、DMF、DMA、DMSO、THF、トルエン等が例示される。
塩基としては、水素化ナトリウム、LDA、LHMDS等が例示される。さらに化合物と反応させた後、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等で処理することが好ましい。
反応温度は、−78℃から室温が好ましい。
一般式[A]の化合物は、溶媒中、一般式[A−4]の化合物のカルボキシ基保護基Rbを脱保護することにより製造することができる。カルボキシ基保護基Rbの脱保護は、既知の方法により行う。
例えば、保護基がtert−ブチル基の場合、脱保護は酸性条件下で行う。
溶媒としては、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、メタノール、エタノール、2−プロパノール、DMSO、DMF、DMA、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
酸としては、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が例示される。
反応温度は、氷冷下から加温下が好ましい。
製造方法1における一般式[B]の化合物の製造方法
化合物[B]は、市販されている化合物であるか、又は市販されている化合物から既知の方法により製造することもできる。
一般式[B−2]の化合物は、一般式[B−1]の化合物とハロゲン化剤を反応させて製造することができる。
溶媒としては、ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、濃硫酸、酢酸等が例示される。
ハロゲン化剤としては、N−ヨードスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、臭素、ヨウ素等が例示される。
反応温度は、氷冷下から加温下が好ましい。
一般式[B−3]の化合物は、一般式[B−2]の化合物と還元剤を反応させて製造することができる。
溶媒としては、ヘキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF等が例示される。
還元剤としては、ボラン−THF錯体が好ましい。
反応温度は、氷冷下から加温下が好ましい。
溶媒としては、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、水等の溶媒又はこれらの混合溶媒が例示される。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
一般式[B−4]の化合物は、一般式[B−3]の化合物と一般式R3−Hで表される化合物を反応させて製造することができる。ここで、R3−HのHとは、R3のヘテロ原子に結合した水素原子を意味する。
一般式[B−3]の化合物と一般式R3−Hで表される化合物との反応は、通常塩基存在下、場合によっては触媒及び配位子を添加して行う。
溶媒としては、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、メタノール、エタノール、2−プロパノール、DMSO、DMF、DMA、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
塩基としては、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等が例示される。
触媒としては、ヨウ化銅(I)、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等が例示される。
配位子としては1,10−フェナントロリン、4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテン等が例示される。
反応温度は、氷冷下から加温下が好ましい。
ヒドロキシ中間体1は、一般式[B−3]の化合物に水を反応させて製造することができる。
一般式[B−3]の化合物と水の反応は、通常塩基存在下、場合によっては触媒及び配位子を添加して行う。
溶媒としては、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、メタノール、エタノール、2−プロパノール、DMSO、DMF、DMA、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が例示される。
触媒としては、ヨウ化銅(I)が好ましい。
配位子としては1,10−フェナントロリンが好ましい。
反応温度は室温から加温下が好ましい。
ヒドロキシ中間体1とC1−6アルキル化剤の反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、DMSO、DMF、DMA、アセトニトリル等の単独又は混合溶媒が例示される。
C1−6アルキル化剤としては、ヨードメタン、ヨードエタン等のハロゲン化C1−6アルキルあるいは硫酸ジメチル、硫酸ジエチル等の硫酸ジアルキルが好ましい。
塩基としては、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から加温下が好ましい。
一般式[B]の化合物は、一般式[B−4]の化合物からフタルイミド中間体1を経由して製造することができる。
フタルイミド中間体1は、溶媒中、一般式[B−4]の化合物とフタルイミドとアゾ化合物と添加剤とを反応させて製造することができる。
溶媒としては、THF、塩化メチレン、クロロホルム、DMF、酢酸エチル、トルエン等の単独又は混合溶媒が例示される。
アゾ化合物としては、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン等が例示される。
添加剤としては、トリフェニルホスフィン、ジフェニル(2−ピリジル)ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン等のリン試薬等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
溶媒としては、メタノール、エタノール、トルエン等の単独又は混合溶媒が例示される。
反応温度は、加温下が好ましい。
製造方法1における一般式[D−I]の化合物の製造方法
qが1である一般式[D−I]の化合物(以下、一般式[D−Ia]の化合物とする)は、以下の製造方法5−1−1から5−1−3により製造することができる。
一般式[D−Ia−01]の化合物は、市販の3−オキソシクロブタンカルボン酸D−Ia−s1を既知の方法によりエステル化することにより製造することができる。例えば、Rcがベンジル基の場合、一般式[D−Ia−01]の化合物は、溶媒中、3−オキソシクロブタンカルボン酸とベンジルクロリド又はベンジルブロミドとを反応させることにより製造することができる。3−オキソシクロブタンカルボン酸とベンジルクロリド又はベンジルブロミドとの反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、DMF、DMA、アセトニトリル等の溶媒が例示される。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等が例示される。
反応温度は室温が好ましい。
一般式[D−Ia−02]の化合物は、溶媒中、化合物[D−Ia−01]とエチレングリコールと添加剤を用いて、既知の方法によってケタール化することにより製造することができる。
溶媒としては、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン等が例示される。
添加剤としては、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が例示される。
反応温度は室温から加温下が好ましい。
化合物D−Ia−03は、溶媒中、一般式[D−Ia−02]の化合物と還元剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としてはTHF、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒が例示される。
還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムが好ましい。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
一般式[D−Ia−04]の化合物は、溶媒中、化合物D−Ia−03から製造方法2−1又は2−2と同様にして製造するか、化合物D−Ia−03の水酸基を保護することにより製造することができる。化合物D−Ia−03の水酸基の保護は、既知の方法を用いればよい。例えば、Rdがtert−ブチルジフェニルシリル基の場合、一般式[D−Ia−04]の化合物は、溶媒中、化合物D−Ia−03とtert−ブチルジフェニルシリルクロリドとを反応させることにより製造することができる。
化合物D−Ia−03とtert−ブチルジフェニルシリルクロリドとの反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、DMF、DMA、アセトニトリル等の溶媒が例示される。
塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール等が例示される。
反応温度は室温が好ましい。
一般式[D−Ia−05]の化合物は、溶媒中、一般式[D−Ia−04]の化合物と酸とを反応させることにより製造することができる。
一般式[D−Ia−04]の化合物と酸との反応は、既知の方法に従えばよい。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、メタノール、エタノール、2−プロパノール、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
酸としては、1N又は2N塩酸水溶液が好ましい。
一般式[D−Ia−06]の化合物は、溶媒中、一般式[D−Ia−05]の化合物とアンモニア水とシアン化カリウムと添加剤をストレッカー反応に付すことにより製造することができる。
溶媒としては、水、メタノール、エタノール、2−プロパノール、1,4−ジオキサン、THF等の単独又は混合溶媒が例示される。
添加剤としては、塩化アンモニウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
一般式[D−Ia−07]の化合物は、一般式[D−Ia−06]の化合物のアミノ基を保護することにより製造することができる。
アミノ基の保護は、既知の方法に従えばよい。
例えば、Reがtert−ブトキシカルボニル基の場合、一般式[D−Ia−07]の化合物は、溶媒中、一般式[D−Ia−06]の化合物とジ−tert−ブチルジカーボネートとを反応させることにより製造することができる。
一般式[D−Ia−06]の化合物とジ−tert−ブチルジカーボネートとの反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、DMF、DMA、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等が例示される。
反応温度は室温が好ましい。
一般式[D−Ia−08]の化合物は、溶媒中、一般式[D−Ia−07]の化合物と還元剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール等が例示される。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムと塩化コバルト(II)六水和物との錯体が好ましい。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
一般式[D−Ia−09]の化合物は、溶媒中、一般式[D−Ia−08]の化合物とR4に対応するケトン化合物又はアルデヒド化合物と還元剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、DMF、アセトニトリル、THF、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等が例示される。
R4に対応するケトン化合物は、例えば、R4がイソプロピル基の場合は、アセトンであり、シクロプロピル基の場合は、シクロプロパノンである。
R4に対応するアルデヒド化合物は、例えば、R4がメチル基の場合は、ホルムアルデヒドであり、R4がエチル基の場合は、アセトアルデヒドである。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が例示される。
反応温度は氷冷下から室温が好ましい。
一般式[D−Ia−10]の化合物は、一般式[D−Ia−09]の化合物のアミノ基を保護することにより製造することができる。
例えば、Re’がtert−ブトキシカルボニル基の場合、一般式[D−Ia−10]の化合物は上記工程7と同様に製造することができる。
一般式[D−Ia−11]の化合物は、一般式[D−Ia−09]の化合物又は一般式[D−Ia−10]の化合物のアミノ保護基を脱保護することにより製造することができる。アミノ保護基の脱保護は、既知の方法に従えばよい。
例えば、Re及びRe’がtert−ブトキシカルボニル基の場合、アミノ保護基の脱保護は酸性条件下で行う。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、メタノール、エタノール、2−プロパノール、DMSO、DMF、DMA、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
酸としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素等が例示される。
一般式[D−Ia−12]の化合物は、一般式[D−Ia−11]の化合物の水酸基保護基を脱保護することにより製造することができる。例えば、Rdがベンジル基の場合、水酸基保護基の脱保護は酸性条件下で行う。
溶媒としては、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、DMF、DMA、アセトニトリル等の溶媒が例示される。
酸としては、臭化水素/酢酸、臭化水素等が例示される。
反応温度は氷冷下から室温が好ましい。
Rdがtert−ブチルジフェニルシリル基の場合、水酸基保護基の脱保護はテトラブチルアンモニウムフロリド等のフッ素化剤と反応させることにより行う。
一般式[D−Ia−21]の化合物は、溶媒中、一般式[D−Ia−s2]の化合物から加水分解反応を行うことにより製造することができる。
一般式[D−Ia−s2]の化合物の加水分解反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、THF、メタノール、エタノール、水等の溶媒又はこれらの混合溶媒が例示される。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が例示される。
反応温度は、加熱還流下が好ましい。
一般式[D−Ia−s2]の化合物は、市販のジエチル 3−ベンジルオキシ−1,1−シクロブタンジカルボキシラートであるか、又は市販のジエチル 3−ヒドロキシ−1,1−シクロブタンジカルボキシラートから製造方法5−1−1の工程4と同様にして製造することができる。
一般式[D−Ia−22]の化合物は、一般式[D−Ia−21]の化合物から酸アジド中間体1を経由して製造することができる。
酸アジド中間体1は、溶媒中、一般式[D−Ia−21]の化合物とアジド化試薬とを反応させることにより製造することができる。一般式[D−Ia−21]の化合物とアジド化試薬との反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、トルエン、tert−ブチルアルコール、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、DMF、アセトニトリル等の溶媒又はこれらの混合溶媒が例示される。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が例示される。
アジド化試薬としては、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)等が例示される。
反応温度は、室温から加温下が好ましい。
溶媒としては、トルエン、tert−ブチルアルコール、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、DMF、アセトニトリル、アセトン、水等の溶媒又はこれらの混合溶媒が例示される。
アジド化試薬としては、アジ化ナトリウム等が例示される。
反応温度は、室温から加温下が好ましい。
溶媒としては、トルエン、tert−ブチルアルコール、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、DMF、アセトニトリル、アセトン等の溶媒又はこれらの混合溶媒が例示される。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が例示される。
反応温度は、室温から加温下が好ましい。
一般式[D−Ia−23]の化合物は、溶媒中、一般式[D−Ia−22]の化合物と還元剤を反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、THF、1,4−ジオキサン等が例示される。
還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
一般式[D−Ia−24]の化合物は、一般式[D−Ia−23]の化合物からアルデヒド中間体2を経由して製造することができる。
アルデヒド中間体2は、溶媒中、一般式[D−Ia−23]の化合物と酸化剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル等の溶媒が例示される。
酸化剤としては、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(Dess−Martin試薬)、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、クロロクロム酸、二クロム酸ピリジニウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒が例示される。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
一般式[D−Ia−25]の化合物は、一般式[D−Ia−24]の化合物から製造方法5−1−1の工程11と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−Ia−26]の化合物は、一般式[D−Ia−25]の化合物から製造方法5−1−1の工程12と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−Ia−31]の化合物は、一般式[D−Ia−12]の化合物又は一般式[D−Ia−26]の化合物から製造方法5−1−1の工程7と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−Ia−32]の化合物は、一般式[D−Ia−31]の化合物から製造方法2−1から2−6と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−Ia]の化合物は、一般式[D−Ia−32]の化合物から製造方法5−1−1の工程11と同様に反応させることにより製造することができる。
qが0である一般式[D−I]の化合物(以下、一般式[D−Ib]の化合物とする)は、以下の製造方法5−2−1から5−2−9により製造することができる。
工程1
一般式[D−Ib−01]の化合物は、市販の化合物((R)−(−)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール、東京化成工業株式会社、比旋光度 [α]D 20 −11.0から−15.0 deg(neat))から製造方法5−1−1の工程4と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−Ib−02]の化合物は、一般式[D−Ib−01]の化合物から製造方法5−1−1の工程5と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−Ib−05]の化合物又は一般式[D−Ib−06]の化合物は、一般式[D−Ib−02]の化合物から、Synthesis、1996、1463に記載の方法に準じて製造することができる。一般式[D−Ib−06]の化合物のReがベンジルオキシカルボニル基の場合、tert−ブタノールに代えて、ベンジルアルコールを用いればよい。
工程7
一般式[D−Ib−07]の化合物は、一般式[D−Ib−06]の化合物と還元剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒が例示される。
還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムが好ましい。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
一般式[D−Ib−08]の化合物は、一般式[D−Ib−07]の化合物と酸化剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル等の溶媒が例示される。
酸化剤としては、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(Dess−Martin試薬)、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、クロロクロム酸、二クロム酸ピリジニウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
一般式[D−Ib−09]の化合物は、溶媒中、一般式[D−Ib−08]の化合物、R4NH2及び還元剤を反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒が例示される。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
一般式[D−Ib−10]の化合物は、一般式[D−Ib−09]の化合物から製造方法5−1−1の工程11と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−Ib−11]の化合物は、一般式[D−Ib−10]の化合物から製造方法5−1−1の工程12と同様に反応させることにより製造することができる。
工程1
一般式[D−Ib−21]の化合物は、一般式[D−Ib−05]の化合物とN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から塩基存在下、製造方法2−4と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−Ib−22]の化合物は、一般式[D−Ib−21]の化合物から加水分解反応を行うことにより製造することができる。
一般式[D−Ib−21]の化合物の加水分解反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、THF、メタノール、エタノール、水等の溶媒又はこれらの混合溶媒が例示される。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が例示される。
反応温度は、室温が好ましい。
一般式[D−Ib−23]の化合物は、一般式[D−Ib−22]の化合物から製造方法5−2−1の工程6と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−Ib−24]の化合物は、一般式[D−Ib−23]の化合物と還元剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒が例示される。
還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムが好ましい。
反応温度は、氷冷下が好ましい。
一般式[D−Ib−25]の化合物は、一般式[D−Ib−24]の化合物とR4NH2と還元剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、DMF、アセトニトリル、THF、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等が例示される。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
一般式[D−Ib−26]の化合物は、一般式[D−Ib−25]の化合物から製造方法5−1−1の工程11と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−Ib−27]の化合物は、一般式[D−Ib−26]の化合物から製造方法5−1−1の工程12と同様に反応させることにより製造することができる。
市販の化合物((S)−(+)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール、東京化成工業株式会社、比旋光度 [α]D 20 +13.5から+14.5 deg(neat))から製造方法5−2−1と同様にして、以下の化合物を製造することができる。
製造方法5−2−3の工程5で得られた一般式[D−Ib−35]の化合物から、製造方法5−2−2と同様にして、以下の化合物を製造することができる。
化合物D−Ib−61又はD−Id−61’は、1,3:4,6−ジ−O−ベンジリデンマンニトール(D体)から合成することができる化合物D−Ib−s3から化合物D−Ib−s4を経由して、Tetrahedron:Asymmetry 11 (2000) 1015−1025に記載の方法によりそれぞれ製造することができる。
化合物D−Ib−62は、化合物D−Ib−61から製造方法5−1−1の工程8と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−Ib−63]の化合物は、化合物D−Ib−62から製造方法5−1−1の工程9と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−Ib−64]の化合物は、一般式[D−Ib−63]の化合物から、既知の方法によりメトキシカルボニル基の脱保護を行うことにより製造できる。
メトキシカルボニル基の脱保護は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、メタノール、エタノール、2−プロパノール、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド等が例示される。
反応温度は、室温から加温下が好ましい。
一般式[D−Ib−65]の化合物は、一般式[D−Ib−64]の化合物から、既知の方法によりベンジル基の脱保護を行うことにより製造できる。
ベンジル基の脱保護は、通常触媒存在下、水素雰囲気下で行う。
溶媒としては、酢酸エチル、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、メタノール、エタノール、2−プロパノール、水等の単独又は混合溶媒が例示される。
触媒としては、パラジウム/炭素、水酸化パラジウム等が例示される。
反応温度は室温が好ましい。
一般式[D−Ib−65’]の化合物は、製造方法5−2−5の工程1で得られた化合物D−Ib−61’から、製造方法5−2−5の工程2から工程5と同様に反応することにより製造することができる。
化合物D−Ib−71又はD−Ib−71’は、1,3:4,6−ジ−O−ベンジリデンマンニトール(L体)から合成することができる化合物D−Ib−s5から化合物D−Ib−s6を経由して、製造方法5−2−5の工程1と同様に製造することができる。
一般式[D−Ib−75]の化合物は、工程1で得られた化合物D−Ib−71から、製造方法5−2−5の工程2から工程5と同様に反応することにより製造することができる。
一般式[D−Ib−75’]の化合物は、製造方法5−2−7の工程1で得られた化合物D−Ib−71’から、製造方法5−2−5の工程2から工程5と同様に反応することにより製造することができる。
一般式[D−Ib−91]の化合物、一般式[D−Ib−92]の化合物、一般式[D−Ib−93]の化合物及び一般式[D−Ib−94]の化合物は、一般式[D−Ib−11]の化合物、一般式[D−Ib−27]の化合物、一般式[D−Ib−41]の化合物、一般式[D−Ib−57]の化合物、一般式[D−Ib−65]の化合物、一般式[D−Ib−65’]の化合物、一般式[D−Ib−75]の化合物又は一般式[D−Ib−75’]の化合物から製造方法5−1−1の工程10、製造方法2−1から2−6、続いて製造方法5−1−1の工程11と同様に反応させることにより製造することができる。
製造方法1における一般式[D−II]の化合物の製造方法
qが1である一般式[D−II]の化合物(以下、一般式[D−IIa]の化合物とする)は、以下の製造方法6−1−1から6−1−3により製造することができる。
一般式[D−IIa−01]の化合物は、溶媒中、製造方法5−1−1の工程7で得られた一般式[D−Ia−07]の化合物とR4−Xb(Xbは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。)とを反応させることにより製造することができる。
一般式[D−Ia−07]の化合物とR4−Xbとの反応は、通常塩基存在下で行う。
溶媒としては、DMF、アセトニトリル、THF、トルエン等が例示される。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等が例示される。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
一般式[D−IIa−02]の化合物は、一般式[D−IIa−01]の化合物から製造方法5−1−1の工程8と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−IIa−03]の化合物は、一般式[D−IIa−02]の化合物から製造方法5−1−1の工程11と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−IIa−04]の化合物は、一般式[D−IIa−03]の化合物から製造方法5−1−1の工程12と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−IIa−21]の化合物は、製造方法5−1−2の工程2で得られた一般式[D−Ia−22]の化合物から製造方法6−1−1の工程1と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−IIa−22]の化合物は、一般式[D−IIa−21]の化合物から製造方法5−1−2の工程3と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−IIa−23]の化合物は、一般式[D−IIa−22]からフタルイミド中間体2を経由して製造することができる。
フタルイミド中間体2は、溶媒中、一般式[D−IIa−22]の化合物とフタルイミドとアゾ化合物と添加剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、THF、塩化メチレン、クロロホルム、DMF、酢酸エチル、トルエン等の単独又は混合溶媒が例示される。
アゾ化合物としては、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン等が例示される。
添加剤としては、トリフェニルホスフィン、ジフェニル(2−ピリジル)ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン等のリン試薬等が例示される。
反応温度は、室温が好ましい。
一般式[D−IIa−23]の化合物は、溶媒中、フタルイミド中間体2とヒドラジンとを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール等の溶媒が例示される。
反応温度は、加温下が好ましい。
一般式[D−IIa−24]の化合物は、一般式[D−IIa−23]の化合物から製造方法5−1−1の工程11と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−IIa−25]の化合物は、一般式[D−IIa−24]の化合物から製造方法5−1−1の工程12と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−IIa−31]の化合物は、一般式[D−IIa−04]の化合物又は一般式[D−IIa−25]の化合物から製造方法5−1−1の工程7と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−IIa−32]の化合物は、一般式[D−IIa−31]の化合物から製造方法2−1から2−6と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−IIa]の化合物は、一般式[D−IIa−32]の化合物から製造方法5−1−1の工程11と同様に反応させることにより製造することができる。
qが0である一般式[D−II]の化合物(以下、一般式[D−IIb]の化合物とする)は、以下の製造方法6−2−1から6−2−9により製造することができる。
一般式[D−IIb−01]の化合物は、溶媒中、製造方法5−2−1の工程7で得られた一般式[D−Ib−07]の化合物とフタルイミドとアゾ化合物と添加剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、THF、塩化メチレン、クロロホルム、DMF、酢酸エチル、トルエン等の単独又は混合溶媒が例示される。
アゾ化合物としては、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン等が例示される。
添加剤としては、トリフェニルホスフィン、ジフェニル(2−ピリジル)ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン等のリン試薬等が例示される。
反応温度は、室温が好ましい。
一般式[D−IIb−02]の化合物は、一般式[D−IIb−01]の化合物から製造方法5−1−1の工程11と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−IIb−03]の化合物は、一般式[D−IIb−02]の化合物から製造方法5−1−1の工程9と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−IIb−04]の化合物は、溶媒中、一般式[D−IIb−03]の化合物とヒドラジンとを反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール等の溶媒が例示される。
反応温度は、加温下が好ましい。
一般式[D−IIb−05]の化合物は、一般式[D−IIb−04]の化合物から製造方法5−1−1の工程12と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−IIb−11]の化合物は、製造方法5−2−2の工程3で得られた一般式[D−Ib−23]の化合物から製造方法6−1−1の工程1と同様にして製造することができる。
一般式[D−IIb−12]の化合物は、一般式[D−IIb−11]の化合物と還元剤とを反応させることにより製造することができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒が例示される。
還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムが好ましい。
反応温度は、氷冷下から室温が好ましい。
一般式[D−IIb−13]の化合物は、一般式[D−IIb−12]の化合物から製造方法6−1−2の工程3と同様にして製造することができる。
一般式[D−IIb−14]の化合物は、一般式[D−IIb−13]の化合物から製造方法5−1−1の工程11と同様にして製造することができる。
一般式[D−IIb−15]の化合物は、一般式[D−IIb−14]の化合物から製造方法5−1−1の工程12と同様にして製造することができる。
製造方法5−2−3の工程7で得られた一般式[D−Ib−37]の化合物から製造方法6−2−1と同様にして、以下の化合物を製造することができる。
製造方法5−2−4の工程9で得られた一般式[D−Ib−53]の化合物から製造方法6−2−2と同様にして、以下の化合物を製造することができる。
一般式[D−IIb−41]の化合物は、製造方法5−2−5の工程2で得られた化合物D−Ib−62を製造方法5−1−1の工程7と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−IIb−42]の化合物は、一般式[D−IIb−41]の化合物を製造方法5−2−5の工程4と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−IIb−43]の化合物は、一般式[D−IIb−42]の化合物を製造方法5−1−1の工程9と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−IIb−44]の化合物は、一般式[D−IIb−43]の化合物を製造方法5−1−1の工程11と同様に反応させることにより製造することができる。
一般式[D−IIb−45]の化合物は、一般式[D−IIb−44]の化合物を製造方法5−2−5の工程5と同様に反応させることにより製造することができる。
製造方法5−2−6の工程2で得られた化合物D−Ib−62’から製造方法6−2−5と同様にして、以下の化合物を製造することができる。
製造方法5−2−7の工程2で得られた化合物D−Ib−72から製造方法6−2−5と同様にして、以下の化合物を製造することができる。
製造方法5−2−8の工程2で得られた化合物D−Ib−72’から製造方法6−2−5と同様にして、以下の化合物を製造することができる。
一般式[D−IIb−61]の化合物、一般式[D−IIb−62]の化合物、一般式[D−IIb−63]の化合物及び一般式[D−IIb−64]の化合物は、一般式[D−IIb−05]の化合物、一般式[D−IIb−55]の化合物、一般式[D−IIb−15]の化合物、一般式[D−IIb−55’]の化合物、一般式[D−IIb−25]の化合物、一般式[D−IIb−45’]の化合物、一般式[D−IIb−35]の化合物又は一般式[D−IIb−45]の化合物から製造方法5−1−1の工程10、製造方法2−1から2−6、続いて製造方法5−1−1の工程11と同様に反応させることにより製造することができる。
ここで、本明細書において用いられる略号の意味を以下に示す。
Bn:ベンジル基
Boc:tert−ブトキシカルボニル基
Et:エチル基
Me:メチル基
TBS:tert−ブチルジメチルシリル基
Z:ベンジルオキシカルボニル基
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DME:1,2−ジメトキシエタン
TFA:トリフルオロ酢酸
DPPA:ジフェニルリン酸アジド
HOBt・H2O:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
EDC:塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
HATU:O−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Dess−Martin試薬:1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン
DBU:ジアザビシクロウンデセン
また、以下の1H−NMR値は、分解能400MHzで測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (s, 1H), 7.40-7.13 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.40-2.65 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.39 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.57 (s, 9H), 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 13.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.40 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-cis-3-メトキシ-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
有機層1−1を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣1−1−1(949mg)を得た。
水層1−1に硫酸水素カリウム(7.67g)を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、トルエンを加え濃縮して残渣1−1−2を得た。
残渣1−1−1(949mg)にエタノール(8mL)、水(2mL)、水酸化カリウム(194mg、85%)を加え、100℃で3.5時間撹拌し、室温で3日静置した。反応液に硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣1−1−3を得た。
残渣1−1−2と残渣1−1−3を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2から酢酸エチル:アセトン=3:1)で精製し、化合物1−1(4.04g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.14 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 4.27-4.14 (m, 3H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 2H), 1.31-1.27 (m, 3H).
残渣1−2−1と残渣1−2−2を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1から5:1)で精製し、化合物1−2(4.49g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.28 (m, 5H), 5.16-4.86 (br m, 1H), 4.45-4.44 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.51-2.43 (br m, 1H), 2.33-2.25 (br m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.29-1.25 (m, 3H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (m, 5.00H), 4.89-4.87 (br m, 0.45H), 4.83-4.80 (br m, 0.55H), 4.42 (s, 0.90H), 4.41 (s, 1.10H), 4.24 (tt, 0.55H, J = 7.2, 5.3 Hz), 3.91 (quint, 0.45H, J = 7.0 Hz), 3.76-3.75 (m, 1.10H), 3.64-3.61 (m, 0.90H), 2.67-2.62 (m, 0.90H), 2.47-2.42 (m, 1.10H), 2.20-2.14 (m, 1.10H), 2.05-2.00 (m, 0.90H), 1.44 (s, 4.95H), 1.43 (s, 4.05H).
化合物1−7a
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.54 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.76 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 10H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.71 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.49 (s, 2H), 3.98 (quint, 1H, J = 6.6 Hz), 3.40 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.62-2.59 (m, 4H).
化合物1−7b
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.57-10.54 (br m, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 10H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.70 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.48 (s, 2H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.62-10.59 (br m, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.71 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.85 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.54 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.76 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.71 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.85 (quint, 1H, J = 6.5 Hz), 3.43 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.83 (br s, 1H), 10.43 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.48 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.97 (quint, 1H, J = 6.4 Hz), 3.79 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.62-9.47 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.40-7.24 (m, 5H), 7.06 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 5.28 (s, 2H), 4.68 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-trans-3-メトキシ-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.56 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 5H), 7.06-7.00 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.74-4.70 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.33-2.31 (m, 1H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.17-2.15 (m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.56 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 8.67 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 5H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.71 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.89 (br s, 1H), 10.45 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 8.48 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H).
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
残渣3−3に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで9回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から0:100)で精製し、化合物3−3(15.20g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93-3.86 (m, 4H), 3.68 (dd, 2H, J = 6.7, 5.5 Hz), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.41 (t, 1H, J = 5.5 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.27 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 3.91-3.84 (m, 4H), 3.50 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 2.46-2.30 (m, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.60 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 1H).
塩化アンモニウム(3.58g)、シアン化カリウム(2.27g)を28%アンモニア水(50mL)に溶解させ、溶液3−6を滴下し、室温で3日撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から20:80)で精製し、化合物3−6(major体:1.89g、minor体:861mg、63:37のmajor/minor混合物:1.68g)を得た。
Major体
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.27 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 3.47 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.85 (br s, 2H).
Minor体
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.27 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.49 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.82 (br s, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.27 (m, 5.00H), 4.87 (br s, 1.00H), 4.53 (s, 0.70H), 4.51 (s, 1.30H), 3.51 (d, 0.70H, J = 6.2 Hz), 3.44 (d, 1.30H, J = 3.5 Hz), 2.83-2.73 (m, 2.30H), 2.60-2.54 (m, 0.70H), 2.43-2.38 (m, 0.70H), 2.22-2.17 (m, 1.30H), 1.48 (s, 3.15H), 1.47 (s, 5.85H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.27 (m, 5.00H), 5.08 (br s, 1.00H), 4.51 (s, 2.00H), 3.52 (d, 1.30H, J = 6.5 Hz), 3.46 (d, 0.70H, J = 6.2 Hz), 2.84 (s, 1.30H), 2.80 (s, 0.70H), 2.74-2.72 (br m, 0.35H), 2.49 (s, 1.95H), 2.43 (s, 1.05H), 2.39-2.31 (m, 1.30H), 2.17 (s, 2.35H), 1.94-1.89 (m, 1.00H), 1.45 (s, 3.15H), 1.43 (s, 5.85H).
残渣3−12のトルエン(1.9mL)溶液に、DBU(167μL)を加え、80℃で2時間撹拌した。酢酸(319μL)を加え、110℃で2時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、化合物3−12a(88mg)と化合物3−12b(50mg)を得た。
化合物3−12a
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.56 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.81 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 10H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.72 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.57 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.51 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 3.18 (s, 3H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 2H).
化合物3−12b
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.61 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.80 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.41-7.28 (m, 10H), 7.06-7.01 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.71 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.56 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.55 (d, 2H, J = 3.2 Hz), 2.95 (s, 3H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.61 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.84 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.06-7.01 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.71 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 2H), 2.08 (br s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.58 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.82 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.72 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.43 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 3.41 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 2H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.82 (s, 1H), 10.45 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.53 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.39 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 3.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 4H).
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-trans-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.61 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 8.83 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 5H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.72 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.73 (t, 2H, J = 3.5 Hz), 3.65 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.88-2.80 (br m, 1H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 1.66 (t, 1H, J = 3.5 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.62 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.81 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 5H), 7.07-7.02 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.71 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.64 (s, 2H), 3.42 (d, 2H, J = 3.2 Hz), 3.42 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.39-2.34 (m, 2H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.95 (br s, 1H), 10.46 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.58 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.42 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.28 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 2H).
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-2'-エチル-9'-ヒドロキシ-trans-3-メトキシ-1',8'-ジオキソ-1',2',4',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
有機層5−1を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣5−1−1(949mg)を得た。
水層5−1に硫酸水素カリウム(7.67g)を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、トルエンを加え濃縮して残渣5−1−2を得た。
残渣5−1−1(949mg)にエタノール(8mL)、水(2mL)、水酸化カリウム(194mg、85%)を加え、100℃で3.5時間撹拌し、室温で3日静置した。反応液に硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣5−1−3を得た。
残渣5−1−2と残渣5−1−3を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2から酢酸エチル:アセトン=3:1)で精製し、化合物5−1(4.04g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.14 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 4.27-4.14 (m, 3H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 2H), 1.31-1.27 (m, 3H).
残渣5−2−1と残渣5−2−2を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1から5:1)で精製し、化合物5−2(4.49g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.28 (m, 5H), 5.16-5.08 (br m, 1H), 4.96-4.86 (br m, 1H), 4.45-4.44 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.51-2.43 (br m, 1H), 2.33-2.25 (br m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.29-1.25 (m, 3H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (m, 5.00H), 4.89-4.87 (br m, 0.45H), 4.83-4.80 (br m, 0.55H), 4.42 (s, 0.90H), 4.41 (s, 1.10H), 4.24 (tt, 0.55H, J = 7.2, 5.3 Hz), 3.91 (quint, 0.45H, J = 7.0 Hz), 3.76-3.75 (m, 1.10H), 3.64-3.61 (m, 0.90H), 2.67-2.62 (m, 0.90H), 2.47-2.42 (m, 1.10H), 2.20-2.14 (m, 1.10H), 2.05-2.00 (m, 0.90H), 1.44 (s, 4.95H), 1.43 (s, 4.05H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (m, 10.00H), 5.26-5.09 (m, 3.00H), 4.42 (s, 0.68H), 4.39 (s, 1.32H), 4.26-4.20 (m, 0.66H), 3.88-3.80 (m, 0.34H), 3.28 (d, 1.32H, J = 6.2 Hz), 3.16 (d, 0.68H, J = 5.5 Hz), 2.57-1.79 (m, 4.00H).
残渣5−8にメタノールを加えて再度濃縮し、化合物5−8(250mg)を得た。得られた化合物5−8は、そのまま次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.60 (t, 0.68H, J = 6.0 Hz), 10.56 (t, 0.32H, J = 5.6 Hz), 8.43 (s, 0.68H), 8.34 (s, 0.32H), 7.58-7.54 (m, 2.00H), 7.35-7.28 (m, 5.00H), 7.07-7.02 (m, 1.00H), 5.32 (s, 0.64H), 5.32 (s, 1.36H), 4.71 (d, 2.00H, J = 6.0 Hz), 4.56-4.52 (m, 0.68H), 4.40 (s, 1.36H), 4.21-4.18 (m, 0.32H), 3.95 (s, 0.64H), 3.69 (q, 0.64H, J = 7.0 Hz), 3.61 (q, 1.36H, J = 7.0 Hz), 2.60-2.54 (m, 1.36H), 2.45-2.39 (m, 0.64H), 2.33-2.27 (m, 0.64H), 2.04-2.02 (m, 0.68H), 2.01-1.98 (m, 0.68H), 1.22 (t, 0.96H, J = 7.0 Hz), 1.21 (t, 2.04H, J = 7.0 Hz).
化合物5−10a
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.58 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.40 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 5H), 7.07-7.02 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.72 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.27 (s, 2H), 3.98 (tt, 1H, J = 6.9, 1.6 Hz), 3.63 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.24 (s, 3H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.21 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
化合物5−10b
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.56 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.35 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.07-7.02 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.71 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.96 (s, 2H), 3.69 (quint, 1H, J = 6.5 Hz), 3.67 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.25 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.21 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
残渣5−11に4N塩酸/酢酸エチル(200μL)、ヘキサン(8mL)、酢酸エチル(1.5mL)を加えて、析出した固体を濾取し、表題化合物(24mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.39 (br s, 1H), 10.47 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 8.45 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.61 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 4.46 (s, 2H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.65 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.18 (s, 3H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.17 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
元素分析:理論値(%):C:52.81, H:4.83, N:8.40、実測値(%):C:52.57, H:4.81, N:8.23.
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-2'-エチル-9'-ヒドロキシ-cis-3-メトキシ-1',8'-ジオキソ-1',2',4',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.46 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.46 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.33 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.39 (s, 2H), 3.89 (quint, 1H, J = 6.7 Hz), 3.65 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.17 (s, 3H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.15 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
N-(3-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシベンジル)-9'-ヒドロキシ-trans-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
残渣7−1−1のエタノール−酢酸(1mL−1mL)混合溶液に、パラジウム−白金/炭素(ASCA2、エヌ・イー・ケムキャット社製、145mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト濾過して濃縮した後、エタノールを加えて濃縮した。4N塩酸/ジオキサンを加えて濃縮し、残渣7−1−2を得た。
残渣7−1−2にジイソプロピルエーテルを加えて上澄みをデカンテーションにより除いた。この操作を2回行い、残渣を減圧乾燥して化合物7−1の粗生成物を得た。得られた化合物7−1の粗生成物はそのまま次工程に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.93 (br s, 1H), 10.39 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 8.58 (s, 1H), 7.32 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 8.8, 1.2 Hz), 4.54 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.43 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.28 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (ddd, 1H, J = 8.9, 7.7, 6.4 Hz), 7.03 (ddd, 1H, J = 8.9, 7.7, 1.6 Hz), 5.27 (sep, 1H, J = 6.0 Hz), 1.39 (d, 6H, J = 6.0 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.61 (br s, 1H), 7.69 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 8.7, 1.2 Hz), 5.10 (sep, 1H, J = 6.4 Hz), 1.29 (d, 6H, J = 6.4 Hz).
水素化ホウ素ナトリウム(326mg)の水(1.3mL)溶液に、氷冷下、濾液P7−5を滴下し、同温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1から2:1)で精製して化合物P7−5(500mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.26 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 8.5, 1.6 Hz), 4.71 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.92 (s, 3H), 1.77 (t, 1H, J = 6.0 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.13 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 8.5, 1.6 Hz), 4.80 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.48-1.46 (m, 18H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.49 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.78 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.27 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 6.72-6.69 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.61 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.36 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.90 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
N-(3-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシベンジル)-9'-ヒドロキシ-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.81 (br s, 1H), 10.38 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.53 (s, 1H), 7.32 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 7.02-6.96 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.39 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 3.28 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.64-2.47 (m, 1H), 2.40-2.23 (m, 4H).
(1S,2S)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2'-イソプロピル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.26 (m, 5H), 4.60 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H, J = 8.4, 6.5 Hz), 3.75 (dd, 1H, J = 8.4, 6.5 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8, 5.8 Hz), 3.48 (dd, 1H, J = 9.8, 5.6 Hz), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.27 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.76-3.53 (m, 4H), 2.56 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 2.07-2.02 (m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.29 (m, 5H), 5.08-5.00 (m, 1H), 4.71 (dd, 1H, J = 8.8, 6.5 Hz), 4.66-4.57 (m, 3H), 3.83-3.67 (m, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.24 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.26-4.07 (m, 4H), 3.57-3.46 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.42 (dd, 1H, J = 9.1, 4.7 Hz), 1.31-1.20 (m, 6H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.25 (m, 5H), 4.51 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H, J = 10.9, 5.8 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 10.7, 9.3 Hz), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.82 (dd, 1H, J = 8.4, 4.2 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.24 (m, 5H), 5.18 (br s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.22-4.07 (m, 2H), 3.79 (dd, 1H, J = 10.2, 5.8 Hz), 3.53 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.46-1.31 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.26 (m, 5H), 5.22 (br s, 1H), 4.54 (dd, 2H, J = 18.4, 11.6 Hz), 3.98 (t, 1H, J = 11.2 Hz), 3.85 (dd, 1H, J = 10.7, 6.0 Hz), 3.46-3.28 (m, 2H), 3.16 (t, 1H, J = 10.5 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.11 (m, 1H), 0.82-0.70 (m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.44 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 5.18-5.18 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.51-3.37 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 10H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.25 (m, 5H), 5.41 (br s, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 3.10-2.91 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.61-2.45 (m, 1H), 1.43 (s, 10H), 1.19-1.08 (m, 1H), 0.99 (t, 6H, J = 6.3 Hz), 0.77-0.57 (m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.24 (br s, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.00 (t, 1H, J = 12.1 Hz), 2.61 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (t, 6H, J = 6.7 Hz), 0.88-0.79 (m, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.41-9.23 (m, 1H), 9.20-9.04 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J = 12.4, 5.5 Hz), 3.52-3.21 (m, 4H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 6H), 1.24-1.15 (m, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.51 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.34 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 4H), 6.84-6.75 (m, 2H), 5.32 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.25 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.61 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.59 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.41 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.60-1.42 (m, 1H), 1.18-1.13 (m, 6H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.89-12.73 (m, 1H), 10.38 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.42-3.99 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 3H), 3.51 (dd, 1H, J = 12.1, 7.7 Hz), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.19 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.03 (t, 1H, J = 7.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.54-9.45 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 4H), 6.89-6.79 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.62 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
(1S,2S)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2'-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.51 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 8.34 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.40-7.24 (m, 4H), 6.85-6.77 (m, 2H), 5.34 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.63 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 10.7, 3.7 Hz), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.38 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.18-1.11 (m, 7H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.83 (s, 1H), 10.36 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.66 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.61-3.40 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.17 (dd, 6H, J = 6.5, 1.4 Hz), 1.10-1.06 (m, 1H).
(1R,2R)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2'-イソプロピル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.26 (m, 5H), 4.60 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H, J = 8.4, 6.5 Hz), 3.75 (dd, 1H, J = 8.4, 6.5 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8, 5.8 Hz), 3.48 (dd, 1H, J = 9.8, 5.6 Hz), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.27 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.76-3.53 (m, 4H), 2.56 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 2.07-2.02 (m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.29 (m, 5H), 5.08-5.00 (m, 1H), 4.71 (dd, 1H, J = 8.8, 6.5 Hz), 4.66-4.57 (m, 3H), 3.83-3.67 (m, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.24 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.26-4.07 (m, 4H), 3.57-3.46 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.42 (dd, 1H, J = 9.1, 4.7 Hz), 1.31-1.20 (m, 6H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.25 (m, 5H), 4.51 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H, J = 10.9, 5.8 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 10.7, 9.3 Hz), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.82 (dd, 1H, J = 8.4, 4.2 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.24 (m, 5H), 5.18 (br s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.22-4.07 (m, 2H), 3.79 (dd, 1H, J = 10.2, 5.8 Hz), 3.53 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.46-1.31 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.26 (m, 5H), 5.22 (br s, 1H), 4.54 (dd, 2H, J = 18.4, 11.6 Hz), 3.98 (t, 1H, J = 11.2 Hz), 3.85 (dd, 1H, J = 10.7, 6.0 Hz), 3.46-3.28 (m, 2H), 3.16 (t, 1H, J = 10.5 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.11 (m, 1H), 0.82-0.70 (m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.44 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 5.18-5.18 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.51-3.37 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 10H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.25 (m, 5H), 5.41 (br s, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 3.10-2.91 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.61-2.45 (m, 1H), 1.43 (s, 10H), 1.19-1.08 (m, 1H), 0.99 (t, 6H, J = 6.3 Hz), 0.77-0.57 (m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.24 (br s, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.00 (t, 1H, J = 12.1 Hz), 2.61 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (t, 6H, J = 6.7 Hz), 0.88-0.79 (m, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.41-9.23 (m, 1H), 9.20-9.04 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J = 12.4, 5.5 Hz), 3.52-3.21 (m, 4H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 6H), 1.24-1.15 (m, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.51 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.34 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 4H), 6.84-6.75 (m, 2H), 5.32 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.25 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.61 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.59 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.41 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.60-1.42 (m, 1H), 1.18-1.13 (m, 6H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.82 (s, 1H), 10.38 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 4.98-4.80 (m, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.86-3.58 (m, 3H), 3.56-3.47 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.72 (dd, 1H, J = 10.6, 6.6 Hz), 1.19 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.03 (t, 1H, J = 7.1 Hz).
(1R,2R)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2'-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.51 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 8.34 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.40-7.24 (m, 4H), 6.85-6.77 (m, 2H), 5.34 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.63 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 10.7, 3.7 Hz), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.38 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.18-1.11 (m, 7H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.96-12.71 (m, 1H), 10.36 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.67 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.17 (dd, 6H, J = 6.6, 1.5 Hz), 1.11-1.05 (m, 1H).
(1R,2S)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2'-イソプロピル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.22 (m, 5H), 4.51 (dd, 2H, J = 14.1, 11.7 Hz), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (dd, 1H, J = 10.5, 8.1 Hz), 3.24 (s, 3H), 2.38-2.20 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.39-1.27 (m, 1H), 1.21 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.24 (m, 5H), 5.52-5.30 (m, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H, J = 10.9, 5.2 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.38 (t, 1H, J = 10.1 Hz), 3.17 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.02-0.85 (m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.30 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 5H), 5.43-5.10 (m, 1H), 4.59-4.44 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H, J = 10.9, 5.6 Hz), 3.38 (t, 1H, J = 9.7 Hz), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.21 (m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.25 (m, 5H), 5.43-5.24 (m, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.67 (dd, 1H, J = 10.5, 6.0 Hz), 3.43-3.30 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.75-2.27 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.36-0.99 (m, 2H), 1.08 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 0.84-0.70 (m, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.39-9.04 (m, 1H), 8.92-8.72 (m, 2H), 3.75 (dd, 1H, J = 12.1, 4.8 Hz), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.38-3.22 (m, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.33-1.21 (m, 7H), 1.03 (t, 1H, J = 6.9 Hz).
残渣13−8をメタノール(3mL)に溶かし、炭酸カリウム(160mg)を加え、室温で20分撹拌後、酢酸エチル、飽和食塩水を追加し、分液した。有機層を乾燥後、濃縮し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=15:1)で精製し、化合物13−8(66mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.56 (t, 1H, J = 85.8 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.41-7.24 (m, 4H), 6.86-6.76 (m, 2H), 5.35 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.89-4.76 (m, 1H), 4.61 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.77 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 12.1, 4.8 Hz), 3.09 (dd, 1H, J = 12.1, 8.5 Hz), 2.60 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.37-1.29 (m, 1H), 1.15 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.61 (s, 1H), 10.43-10.36 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 4.79-4.69 (m, 1H), 4.57-4.49 (m, 2H), 4.04 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.18 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 2.69-2.51 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
(1R,2S)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2'-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミドの製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.56-10.49 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 4H), 6.87-6.77 (m, 2H), 5.36 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.69-4.58 (m, 2H), 3.84 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.78 (dd, 1H, J = 10.9, 8.6 Hz), 2.63 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.55-1.36 (m, 2H), 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.58 (s, 1H), 10.40-10.30 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 1H), 7.12-6.99 (m, 1H), 4.80-4.67 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.05 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.45 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.21 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.92 (s, 3H), 2.61-2.42 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 2H), 1.16 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
(1S,2R)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2'-イソプロピル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.25 (m, 5H), 4.53 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 10.6, 6.8 Hz), 3.41 (dd, 1H, J = 10.6, 7.1 Hz), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (dd, 1H, J = 7.3, 4.6 Hz), 1.27 (dd, 1H, J = 9.0, 4.6 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.24 (m, 5H), 4.54 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 3.70-3.54 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.30-2.14 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.45-1.22 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.12 (m, 5H), 4.54 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 3.75 (dd, 1H, J = 10.9, 6.2 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.57 (dd, 1H, J = 10.6, 8.3 Hz), 3.26 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 1H), 1.59 (dd, 1H, J = 7.6, 4.9 Hz), 1.45 (dd, 1H, J = 9.2, 4.9 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.24 (m, 5H), 5.52-5.30 (m, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H, J = 10.9, 5.2 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.38 (t, 1H, J = 10.1 Hz), 3.17 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.02-0.85 (m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.30 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 5H), 5.43-5.10 (m, 1H), 4.59-4.44 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H, J = 10.9, 5.6 Hz), 3.38 (t, 1H, J = 9.7 Hz), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.21 (m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.25 (m, 5H), 5.43-5.24 (m, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.67 (dd, 1H, J = 10.5, 6.0 Hz), 3.43-3.30 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.75-2.27 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.36-0.99 (m, 2H), 1.08 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 0.84-0.70 (m, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.39-9.04 (m, 1H), 8.92-8.72 (m, 2H), 3.75 (dd, 1H, J = 12.1, 4.8 Hz), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.38-3.22 (m, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.33-1.21 (m, 7H), 1.03 (t, 1H, J = 6.9 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.56 (t, 1H, J = 85.8 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.41-7.24 (m, 4H), 6.86-6.76 (m, 2H), 5.35 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.89-4.76 (m, 1H), 4.61 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.77 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 12.1, 4.8 Hz), 3.09 (dd, 1H, J = 12.1, 8.5 Hz), 2.60 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.37-1.29 (m, 1H), 1.15 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.61 (s, 1H), 10.43-10.36 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 4.79-4.69 (m, 1H), 4.57-4.49 (m, 2H), 4.04 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.18 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 2.69-2.51 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
(1S,2R)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2'-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミドの製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.56-10.49 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 4H), 6.87-6.77 (m, 2H), 5.36 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.69-4.58 (m, 2H), 3.84 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.78 (dd, 1H, J = 10.9, 8.6 Hz), 2.63 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.55-1.36 (m, 2H), 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.58 (s, 1H), 10.36 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.18 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.05 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 11.1, 3.7 Hz), 3.21 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 2.92 (s, 3H), 2.61-2.42 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
(1S,2S)-N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-2'-エチル-9'-ヒドロキシ-2-(メトキシメチル)-1',8'-ジオキソ-1',2',4',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミドの製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89-7.79 (m, 2H), 7.78-7.65 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 5H), 4.56 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.25 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.85-3.71 (m, 1H), 3.67-3.48 (m, 2H), 1.60-1.05 (m, 12H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88-7.82 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 5H), 4.55 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H, J = 10.7, 6.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.39 (dd, 1H, J = 10.7, 9.8 Hz), 1.48-1.39 (m, 1H), 0.86-0.80 (m, 1H), 0.72 (dd, 1H, J = 6.0, 5.1 Hz).
別途、化合物17−2(396mg)から本工程を同様に実施し、化合物17−3(106mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.87-7.81 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 5H), 4.58 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.30 (dd, 1H, J = 14.7, 1.4 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 10.7, 6.0 Hz), 3.49 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 1.47-1.37 (m, 1H), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.86-0.80 (m, 1H), 0.79-0.73 (m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.25 (m, 5H), 4.55 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.73 (dd, 1H, J = 10.6, 5.7 Hz), 3.14 (t, 1H, J = 10.6 Hz), 2.95 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.49 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 1.36-1.22 (m, 1H), 1.07 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.83 (dd, 1H, J = 9.5, 5.1 Hz), 0.24 (t, 1H, J = 5.1 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.68-10.60 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 5H), 7.04 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 5.30 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 4.70 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.24 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 1H), 1.94-1.74 (m, 1H), 1.44-1.21 (m, 2H), 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.04 (t, 1H, J = 6.9 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.60 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 5H), 7.07-6.99 (m, 1H), 5.39 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.79-4.64 (m, 2H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.60-3.44 (m, 2H), 3.41-3.28 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H, J = 10.6, 7.3 Hz), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H), 1.19-1.13 (m, 3H), 0.99 (t, 1H, J = 7.1 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.97 (s, 1H), 10.49 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.41 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.20 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.49 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.63 (dd, 1H, J = 10.9, 6.0 Hz), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.39-3.21 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.44 (dd, 1H, J = 10.2, 6.7 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.98 (t, 1H, J = 7.2 Hz).
(1R,2R)-N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-2'-エチル-9'-ヒドロキシ-2-(メトキシメチル)-1',8'-ジオキソ-1',2',4',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミドの製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.25 (m, 5H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.21-4.03 (m, 2H), 3.93-3.10 (m, 4H), 2.03-1.85 (m, 1H), 1.80-1.01 (m, 17H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.24 (m, 5H), 4.59 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.99-3.66 (m, 3H), 3.50-3.20 (m, 3H), 1.75-0.65 (m, 6H), 1.45-1.45 (m, 9H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88-7.76 (m, 2H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 5H), 4.65-4.50 (m, 2H), 4.37-2.76 (m, 6H), 1.68-0.90 (m, 15H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87-7.81 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 5H), 4.58 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.30 (dd, 1H, J = 14.7, 1.4 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 10.7, 6.0 Hz), 3.49 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 1.47-1.37 (m, 1H), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.86-0.80 (m, 1H), 0.79-0.73 (m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.25 (m, 5H), 4.55 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.73 (dd, 1H, J = 10.6, 5.7 Hz), 3.14 (t, 1H, J = 10.6 Hz), 2.95 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.49 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 1.36-1.22 (m, 1H), 1.07 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.83 (dd, 1H, J = 9.5, 5.1 Hz), 0.24 (t, 1H, J = 5.1 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.68-10.60 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 5H), 7.04 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 5.30 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 4.70 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.24 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 1H), 1.94-1.74 (m, 1H), 1.44-1.21 (m, 2H), 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.04 (t, 1H, J = 6.9 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.60 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 5H), 7.07-6.99 (m, 1H), 5.39 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.79-4.64 (m, 2H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.60-3.44 (m, 2H), 3.41-3.28 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H, J = 10.6, 7.3 Hz), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H), 1.19-1.13 (m, 3H), 0.99 (t, 1H, J = 7.1 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.97 (s, 1H), 10.49 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.41 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.20 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.49 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.63 (dd, 1H, J = 10.9, 6.0 Hz), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.39-3.21 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.44 (dd, 1H, J = 10.2, 6.7 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.98 (t, 1H, J = 7.2 Hz).
(1S,2S)-N7'-(2,4-ジフルオロベンジル)-2'-エチル-9'-ヒドロキシ-N2,N2-ジメチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-2,7'-ジカルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.26 (m, 5H), 5.87-5.54 (m, 1H), 4.60 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 3.82-3.64 (m, 1H), 3.29 (t, 1H, J = 10.2 Hz), 3.20-3.01 (m, 1H), 2.77-2.53 (m, 3H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.22-1.07 (m, 1H), 1.04 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.74-0.65 (m, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.81-8.18 (m, 3H), 7.40-7.27 (m, 5H), 4.53 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 11.0, 5.7 Hz), 3.49 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.32 (dd, 1H, J = 11.0, 9.3 Hz), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.08-2.94 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.27 (dd, 1H, J = 9.9, 6.6 Hz), 1.17 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.11 (t, 1H, J = 6.8 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.51 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 8.32 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 4H), 6.86-6.76 (m, 2H), 5.34-5.24 (m, 2H), 4.62 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.76-3.55 (m, 3H), 3.37-3.26 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.72 (dd, 1H, J = 10.4, 7.5 Hz), 1.27-1.15 (m, 4H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.38 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 9.97 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.42-7.27 (m, 4H), 6.86-6.78 (m, 2H), 5.40 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.23 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.63 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.50 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.57 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 2.43 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 2.07 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.02 (br s, 1H), 10.37 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.22 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.46-7.29 (m, 4H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 5.16 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 5.06 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.10 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.56-2.30 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.42 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.31 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.41-7.26 (m, 4H), 6.87-6.77 (m, 2H), 5.40 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 4.69-4.57 (m, 2H), 3.82 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.51 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.09 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.59 (s, 1H), 10.33 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.56 (dd, 1H, J = 14.8, 6.2 Hz), 4.47 (dd, 1H, J = 14.8, 5.5 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.36-3.18 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 1.71 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2'-イソプロピル-3-(N-メチルアセトアミド)-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
残渣20−1のクロロホルム(4mL)溶液に、イソプロピルアミン(228μL)、酢酸(228μL)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(860mg)を順に加え、室温で7分撹拌した。イソプロピルアミン(110μL)を追加し、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮してトルエンを加えて再び濃縮した後、減圧乾燥して化合物20−1の粗生成物を得た。得られた化合物20−1の粗生成物はそのまま次工程に用いた。
有機層20−3−1と有機層20−3−2を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機層20−3−3と水層20−3−2を得た。有機層20−3−3を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄して有機層20−3−4と水層20−3−3を得た。水層20−3−3をクロロホルムで2回抽出して有機層20−3−5を得た。有機層20−3−4と有機層20−3−5を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=4:1から2:3)で精製し、化合物20−3(457mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.58-10.52 (m, 1.0H), 8.80 (s, 0.5H), 8.66 (s, 0.5H), 7.63-7.60 (m, 2.0H), 7.41-7.27 (m, 4.0H), 6.85-6.79 (m, 2.0H), 5.30 (s, 2.0H), 4.97-4.90 (m, 1.0H), 4.77-4.69 (m, 0.5H), 4.66-4.64 (m, 2.0H), 4.34-4.25 (m, 0.5H), 3.66 (s, 1.0H), 3.28 (s, 1.0H), 2.96-2.85 (m, 1.0H), 2.75-2.69 (m, 1.5H), 2.65-2.59 (m, 1.0H), 2.34-2.28 (m, 1.0H), 2.24-2.22 (m, 0.5H), 1.22 (d, 3.0H, J = 6.9 Hz), 1.19 (d, 3.0H, J = 6.9 Hz).
上記工程で得られた化合物20−3(180mg)のクロロホルム(5mL)溶液に、Dess−Martin試薬(444mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と亜硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣20−4−2を得た。
残渣20−4−1(全量から19mgを除いた)と残渣20−4−2を合わせてクロロホルムに溶解し、濃縮した。ヘキサンを加えて濃縮後、減圧乾燥して化合物20−4(235mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.43 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.74 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 4H), 6.86-6.78 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.97 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.64 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.7 Hz).
残渣20−7に酢酸エチル(400μL)、4N塩酸/酢酸エチル(100μL)、酢酸エチル(4.5mL)を順に加えて、室温で10分撹拌した。酢酸エチル(5mL)を加えて室温で更に10分撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥して表題化合物(4.5mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.43-10.39 (br m, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 4.81-4.63 (m, 1H), 4.55 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 3.83-3.76 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 3H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 3H), 1.25-1.19 (m, 6H).
(1R,2R)-N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-2'-イソプロピル-2-(メチルスルホニルメチル)-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.66 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.45-7.20 (m, 5H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.33 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 5.25 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.92-4.80 (m, 1H), 4.67 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.68 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.34 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.37-2.25 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.19-1.13 (m, 6H), 1.10-1.03 (m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.49 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.34 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 1H), 5.35 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.96-4.87 (m, 1H), 4.69 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.83 (dd, 1H, J = 12.0, 6.2 Hz), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.31 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.45-2.35 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.19 (t, 6H, J = 6.7 Hz), 1.10 (t, 1H, J = 7.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.49-10.42 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.39-7.13 (m, 5H), 7.07-6.99 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.69 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.52-3.30 (m, 3H), 3.08-2.99 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 1H), 1.21-1.16 (m, 6H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.90-12.80 (m, 1H), 10.41 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 2H), 3.85 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 3.73-3.55 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.27-1.15 (m, 1H), 1.18 (dd, 6H, J = 9.2, 6.9 Hz).
7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-9'-ヒドロキシ-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-cis-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.73-12.40 (m, 1H), 10.49 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.64 (s, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.40-7.28 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.63 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.83 (s, 2H), 3.23-3.11 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.90-12.77 (m, 1H), 10.43 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.52 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.92 (s, 2H), 3.23-3.12 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.56-2.45 (m, 2H).
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-cis-3-メトキシ-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミドの製造
他の結晶化条件として、表題化合物(450mg)をアセトニトリル(10mL)に溶解させ、室温静置して単結晶を得た。化合物23の立体配置は、得られた単結晶のX線構造解析により決定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.83 (s, 1H), 10.43 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.48 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H).
元素分析:理論値(%):C:56.07, H:4.71, N:9.34、実測値(%):C:56.05, H:4.68, N:9.37.
一ナトリウム 7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-cis-3-メトキシ-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-オラートの製造
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.81 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 4.59 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H).
一カリウム 7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-cis-3-メトキシ-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-オラートの製造
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.11-11.04 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 4.56 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H).
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミドの製造
他の結晶化条件として、表題化合物(5mg)をアセトニトリル(0.6mL)に溶解させ、室温静置して単結晶を得た。化合物26の立体配置は、得られた単結晶のX線構造解析により決定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.83 (s, 1H), 10.46 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.53 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.39 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 3.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.68-2.47 (m, 1H), 2.40-2.23 (m, 4H).
元素分析:理論値(%):C:56.96, H:5.00, N:9.06、実測値(%):C:57.01, H:4.93, N:9.01.
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-trans-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.94-12.94 (m, 1H), 10.46 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.58 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.42 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.28 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 2H).
一ナトリウム 7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-オラートの製造
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.82 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 4.59 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.65 (s, 2H), 3.38 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.27 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 4H).
水分(カールフィッシャー法)2.20%
元素分析:水分量2.20%として計算した場合の理論値(%): C:53.19, H:4.71, N:8.46、実測値(%):C:53.40, H:4.68, N:8.31.
一カリウム 7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-オラートの製造
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.07 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.56 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.38 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.27 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 4H).
一カルシウム ビス[7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-オラート]の製造
1H-NMR (DMSO-d6, 120℃) δ: 10.43 (br s, 2H), 8.22 (s, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 2H), 4.53-4.37 (m, 4H), 3.59 (s, 4H), 3.37 (d, 4H, J = 5.3 Hz), 3.28 (s, 6H), 2.91 (s, 6H), 2.63-2.43 (m, 2H), 2.20 (d, 8H, J = 8.2 Hz).
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 臭化水素酸塩の製造
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.45 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.53 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.39 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 3.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 4H).
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 一硫酸塩の製造
実施例26の操作で得られた化合物26(644mg)のクロロホルム(4mL)溶液に、室温で濃硫酸(77.7μL)を加え、化合物32−1を接種した。クロロホルム(4mL)を加え、60℃で2.5時間撹拌した。室温まで冷却し、固体を濾取、減圧乾燥して粗生成物32−2(633mg)を得た。粗生成物32−2(367mg)に酢酸エチル(3.6mL)を加え、室温で終夜撹拌した。固体を濾取後、50℃で減圧乾燥して表題化合物(320mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.46 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.53 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.39 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 3.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 4H).
元素分析:理論値(%):C:47.02, H:4.48, N:7.48、実測値(%):C:46.85, H:4.49, N:7.36.
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-9'-ヒドロキシ-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド 4-メチルベンゼンスルホン酸塩の製造
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.46 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.53 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.11 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.39 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.37-2.25 (m, 4H).
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-2'-エチル-9'-ヒドロキシ-trans-3-メトキシ-1',8'-ジオキソ-1',2',4',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミドの製造
他の結晶化条件として、表題化合物(5mg)をアセトニトリル(0.6mL)に溶解させ、室温静置して単結晶を得た。化合物34の立体配置は、得られた単結晶のX線構造解析により決定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.39 (s, 1H), 10.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.45 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.61 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.46 (s, 2H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.65 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.18 (s, 3H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.17 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
一ナトリウム 7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-2'-エチル-trans-3-メトキシ-1',8'-ジオキソ-1',2',4',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-オラートの製造
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.08 (br s, 1H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.69 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.30 (s, 3H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.22 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
一カリウム 7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-2'-エチル-trans-3-メトキシ-1',8'-ジオキソ-1',2',4',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-オラートの製造
1H-NMR (CD3CO2D) δ: 8.71 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.72 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.27 (s, 3H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 2H), 1.24 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-イル アセタートの製造
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.27 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.74 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.61 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.87 (br s, 2H), 3.43 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 3.30 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.66-2.14 (m, 5H), 2.22 (s, 3H).
7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-イル ジメチルカルバメートの製造
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.32 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.71 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.60 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.88-3.82 (br m, 2H), 3.43 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 3.29 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 3H).
(E)-4-[7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-イルオキシ]-4-オキソブタ-2-エン酸の製造
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.21 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.77 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.61 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.00-3.78 (m, 2H), 3.43 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 3.30 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.71-2.13 (m, 5H).
3-{[7'-(3-クロロ-2-フルオロベンジルカルバモイル)-cis-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-イルオキシ]カルボニル}安息香酸ナトリウムの製造
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.21 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 8.80 (s, 1H), 8.58 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 8.36-8.28 (m, 2H), 7.79 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.44-7.30 (m, 4H), 7.29-7.11 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.67-4.54 (m, 2H), 3.96 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.44 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.31 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.73-2.19 (m, 5H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.39 (br s, 1H), 10.23 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.81 (s, 1H), 8.59-8.56 (m, 1H), 8.30-8.23 (m, 2H), 7.74 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 4.66-4.55 (m, 2H), 3.97 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.86 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.45 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 3.31 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.73-2.54 (m, 2H), 2.47-2.17 (m, 3H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.27 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.80 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18-8.10 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.68-4.53 (m, 2H), 3.96 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.45 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 3.31 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.74-2.18 (m, 5H).
次に、本発明化合物の抗ウイルス活性を、MT−4細胞へのHIV−1 NL4−3株による急性感染系で評価した。
培地で調整した5×105 cells/mL 293T細胞懸濁液(2mL)を6ウェルプレート(コーニング製)の各ウェルに加え、37℃、24時間培養した。
培地の組成:D−MEM、10% FBS(ウシ胎児血清)。
次いで、Lipofectamine 2000(インビトロジェン製)を用いて、プラスミドpNL4−3を2μg/wellでトランスフェクションし、37℃、4時間培養した。100U/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシンを含む培地に交換し、48時間培養後に、培養上清中のウイルスを回収した。
培地の組成:D−MEM、10% FBS、100U/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシン。
培地(40μL)、培地で希釈した被験物質(10μL)及びMOI(感染多重度)0.05でHIV−1 NL4−3株を感染させた1×105cells/mL MT−4細胞懸濁液(50μL)を96ウェルブラックプレート(コーニング製)の各ウェルに加え、37℃、5日間培養した。
培地の組成:RPMI1640、10% FBS、100U/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシン。
次いで、CellTiter−Glo(プロメガ製、100μL)を各ウェルに加え、室温で10分間静置した後、発光強度を測定した。
阻害率(%)=[(Object−Control)/(Mock control−Control)]×100
Object:(被検化合物存在下、感染細胞存在下ウェルの発光強度)−[(Blank(被検化合物非存在下、細胞非存在下)ウェルの発光強度)]
Control:(被検化合物非存在下、感染細胞存在下ウェルの発光強度)−(Blankウェルの発光強度)
Mock control:(被検化合物非存在下、非感染細胞存在下ウェルの発光強度)−(Blankウェルの発光強度)
結果を以下の表に示す。
次に、本発明化合物のHIVインテグラーゼ阻害活性の評価方法について説明する。
HIV−1 pNL4−3 integraseの全長遺伝子配列(Accession No.:M19921)を、プラスミドpET21a(+)(ノバゲン製)の制限酵素NdeIとXhoI部位に挿入し、インテグラーゼ発現ベクターpET21a−IN−Wild typeを構築する。
(i)で得られたプラスミドpET21a−IN−Wild typeで形質転換した大腸菌組換え体BL21(DE3)を、アンピシリンを含む液体培地で、30℃で振盪培養し、対数増殖期になった時点で、イソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(isopropyl−β−D−thiogalactopyranoside)の添加によりインテグラーゼ遺伝子の発現を促す。続けて5時間培養し、インテグラーゼタンパク質の蓄積を促し、遠心分離により組換え体大腸菌をペレットとして集め、−80℃にて保存する。
この大腸菌を、Lysis緩衝液(50mM Tris−HCl(pH 7.6)、10mM MgCl2、5mM DTT)に懸濁、加圧・減圧処理を繰り返し破砕、4℃、18,000rpm、60分間の遠心分離により不溶性画分を回収する。これを、プロテアーゼ阻害剤を含むLysis緩衝液で懸濁し、1.25mM塩化ナトリウム、10mM CHAPSを加え、4℃にて30分間攪拌する。4℃、9,000rpm、30分間の遠心分離により水溶性画分を回収する。得られた画分をカラム用緩衝液(50mM Tris−HCl(pH 7.6)、1mM DTT、10%Glycerol、10mM CHAPS)で5倍希釈した後、ヘパリンカラム(HiPrep16/10HeparinFFカラム:GEヘルスケア バイオサイエンス製)に供する。1M NaClを含むカラム用緩衝液を用いて、0−1M NaClの濃度差でタンパク質を溶出させ、インテグラーゼタンパク質を含む溶出画分を回収する。得られた画分をカラム用緩衝液(50mM Tris−HCl(pH 7.6)、1mM DTT、10%Glycerol、10mM CHAPS)で5倍希釈した後、陽イオン交換カラム(Mono−Sカラム:GEヘルスケア バイオサイエンス製)に供する。1M NaClを含むカラム用緩衝液を用いて、0−1M NaClの濃度差でタンパク質を溶出させ、インテグラーゼタンパク質を含む溶出画分を回収する。得られたインテグラーゼタンパク質の画分を集め、−80℃にて保存する。
ファスマックにて合成された以下に示すDNAをTE緩衝液(10mM Tris−塩酸(pH8.0),1mM EDTA)に溶解、ドナーDNA、ターゲットDNA、それぞれの相補鎖(+と−鎖)を1μMとなるよう混合し、95℃で5分間、80℃で10分間、70℃で10分間、60℃で10分間、50℃で10分間、40℃で10分間加温した後、25℃で保温することにより二本鎖DNAとし、これを用いる。
ドナーDNA(+鎖は5’末端にビオチン付加)
Donor+鎖:5’−Biotin−ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA−3’(配列番号1)
Donor−鎖:5’−ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G−3’(配列番号2)
ターゲットDNA(+、−鎖共に3’末端にジゴキシゲニン付加)
Target+鎖:5’−TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT−Dig−3’(配列番号3)
Target−鎖:5’−AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA−Dig−3’(配列番号4)
ドナーDNAをTE緩衝液で20nMとなるように希釈し、50μLを、ストレプトアビジンをコートしたブラックプレート(ピアス製)の各ウェルに加え、37℃で20分間吸着させる。次いで、0.1%ツイーン20を含むリン酸緩衝液(ダルベッコPBS、タカラ)及びリン酸緩衝液で洗浄した後、酵素反応液(70μL)、酵素反応液で希釈した被験物質(10μL)及び0.75μMインテグラーゼタンパク質(10μL)を各ウェルに加え、37℃で60分間反応させる。
酵素反応液の組成:30mM MOPS(3−モルホリノプロパンスルホン酸)、5mM塩化マグネシウム、3mM DTT(ジチオスレイトール)、0.1mg/mL BSA(ウシ血清アルブミン)、5%グリセロール、10%DMSO(ジメチルスルホキシド)、0.01%ツイーン20。
次いで、25nMターゲットDNA(10μL)を加え、37℃、20分間反応させた後、0.1%ツイーン20を含むリン酸緩衝液で洗浄し、反応を停止させる。
次いで、100mU/mLパーオキシダーゼ標識抗ジゴキシゲニン抗体溶液(ロシュ製、100μL)を加え、37℃で60分間反応させた後、0.1%ツイーン20を含むリン酸緩衝液で洗浄する。
次いで、パーオキシダーゼ蛍光基質溶液(ピアス製、100μL)を加え、室温で20分間から30分間反応させた後、反応停止液(ピアス製、100μL)を加え反応を停止させた後、励起波長325nm/蛍光波長420nmにおける蛍光強度を測定する。
阻害率(%)=[1−(Object−Blank)/(Control−Blank)]×100
Object:被検化合物存在下ウェルの蛍光強度
Control:被検化合物非存在下ウェルの蛍光強度
Blank:被検化合物非存在下、インテグラーゼタンパク質非存在下ウェルの蛍光強度
本発明化合物と既知の抗HIV剤の併用効果は、以下の要領で測定することができる。
例えば、既存のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(ジドブジン、ラミブジン)、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(エファビレンツ、エトラビリン)あるいはプロテアーゼ阻害剤(アタザナビル、ダルナビル)と被験物質Aとの併用効果等を、HIV−1 IIIBに感染したMT−2細胞を用いてCellTiter−Gloにより評価する。
被験物質及び併用薬剤の単独ないしは併用時の実験成績を、Prichard and Shipman MacSynergy IIにより、解析する。3回の実験から得られた、組み合わせた各薬剤の濃度における阻害率より95%信頼限界で三次元プロットを作成し、そこから算出されるμM2%の数値から併用効果を判断する。判断基準を以下に示す。
相互作用の定義 μM2%
強い相乗作用 >100
わずかな相乗作用 +51から+100
相加作用 +50から−50
わずかな拮抗作用 −51から−100
強い拮抗作用 <−100
製剤例
(a)実施例1の化合物 10g
(b)乳糖 50g
(c)トウモロコシデンプン 15g
(d)カルボキシメチルセルロースナトリウム 44g
(e)ステアリン酸マグネシウム 1g
(a)、(b)、(c)の全量及び(d)の30gを水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に14gの(d)及び1gの(e)を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、1錠あたり10mgの(a)を含有する錠剤1000個を製造する。
よって、これら化合物は、HIVインテグラーゼ阻害活性を有する、インテグラーゼ阻害剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤などとして、例えば、エイズの予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。また、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤等の他の抗HIV剤との併用により、更に有効な抗HIV剤となり得る。また、インテグラーゼに特異的な高い阻害活性を有することは、人体に対し安全な副作用の少ない薬剤となり得る。
配列番号2:HIVインテグラーゼの活性測定用Donor−鎖
配列番号3:HIVインテグラーゼの活性測定用Target+鎖
配列番号4:HIVインテグラーゼの活性測定用Target−鎖
Claims (29)
- 一般式[I]又は[II]で表される化合物又はそれらの製薬上許容される塩。
[式中、
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
R3は、
(1)ハロゲン原子、
(2)C1−6アルコキシ基、又は
(3)2−オキソピロリジニル基であり、
pが2又は3の場合、R3はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、
R4は、C1−6アルキル基又はシクロプロピル基であり、
R5は、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)ベンジルオキシ基、
(4)C1−6アルコキシC2−6アルキレンオキシ基、
(5)カルボキシ基、
(6)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、
(7)−NR7aCOR7b
(式中、R7aとR7bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、
(8)メタンスルホニル基、又は
(9)メタンスルホニルオキシ基であり、
R8は、
(1)水素原子、
(2)アセチル基、
(3)プロピオニル基、
(4)イソブチリル基、
(5)ピバロイル基、
(6)パルミトイル基、
(7)ベンゾイル基、
(8)4−メチルベンゾイル基、
(9)ジメチルカルバモイル基、
(10)ジメチルアミノメチルカルボニル基、
(11)フマリル基、又は
(12)3−カルボキシベンゾイル基であり、
pは、0乃至3の整数であり、
qは、0又は1であり、
rは、0又は1である。] - qが1である請求項1記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- qが0である請求項1記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- pが0又は1である請求項1記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- rが1である請求項1乃至4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- rが0である請求項1乃至4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- R2が、ハロゲン原子である請求項1乃至4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- R4が、C1−6アルキル基である請求項1乃至4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- R5が、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)ベンジルオキシ基、
(4)C1−6アルコキシC2−6アルキレンオキシ基、又は
(5)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)
である請求項1乃至4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。 - R5が、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、又は
(3)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)
である請求項1乃至4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。 - 一般式[I’]又は[II’]で表される化合物又はそれらの製薬上許容される塩。
[式中、
R1は、ハロゲン原子であり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
R3は、それぞれ同一又は異なって、
(1)ハロゲン原子、
(2)C1−6アルコキシ基、又は
(3)2−オキソピロリジニル基であり、
R4は、C1−6アルキル基又はシクロプロピル基であり、
R5は、
(1)水酸基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)ベンジルオキシ基、
(4)C1−6アルコキシC2−6アルキレンオキシ基、
(5)カルボキシ基、
(6)−CO−NR6aR6b
(式中、R6aとR6bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、
(7)−NR7aCOR7b
(式中、R7aとR7bは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である。)、
(8)メタンスルホニル基、又は
(9)メタンスルホニルオキシ基であり、
pは、0乃至3の整数であり、
qは、0又は1であり、
rは、0又は1である。] - 下記式で表される化合物。
- 下記式で表される化合物。
- 下記式で表される化合物。
- 下記式で表される化合物。
- 下記式で表される化合物。
- 下記式で表される化合物。
- 下記式で表される化合物。
- 下記式で表される化合物。
- 下記式で表される化合物。
- 請求項1乃至11のいずれか一項に記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩、又は請求項12乃至20のいずれか一項に記載の化合物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
- 抗HIV作用を有する化合物及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物であって、抗HIV作用を有する化合物として、請求項1乃至11のいずれか一項に記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩、又は請求項12乃至20のいずれか一項に記載の化合物のみを含有する医薬組成物。
- 請求項1乃至11のいずれか一項に記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩、又は請求項12乃至20のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有してなる抗HIV剤。
- 請求項1乃至11のいずれか一項に記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩、又は請求項12乃至20のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有してなるHIVインテグラーゼ阻害剤。
- 請求項1乃至11のいずれか一項に記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩、又は請求項12乃至20のいずれか一項に記載の化合物、及び一種類以上の他の抗HIV活性物質を組み合わせてなる抗HIV剤。
- 抗HIV剤を製造するための請求項1乃至11のいずれか一項に記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩、又は請求項12乃至20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- HIVインテグラーゼ阻害剤を製造するための請求項1乃至11のいずれか一項に記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩、又は請求項12乃至20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1乃至11のいずれか一項に記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩、又は請求項12乃至20のいずれか一項に記載の化合物を含有してなるHIV感染症の予防又は治療剤。
- 一種類以上の他の抗HIV活性物質をさらに含有する請求項28記載の予防又は治療剤。
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