UA127822C2 - Місткові трициклічні карбамоїлпіридонові сполуки та їх фармацевтичне застосування - Google Patents

Місткові трициклічні карбамоїлпіридонові сполуки та їх фармацевтичне застосування Download PDF

Info

Publication number
UA127822C2
UA127822C2 UAA202105473A UAA202105473A UA127822C2 UA 127822 C2 UA127822 C2 UA 127822C2 UA A202105473 A UAA202105473 A UA A202105473A UA A202105473 A UAA202105473 A UA A202105473A UA 127822 C2 UA127822 C2 UA 127822C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
hiv
pharmaceutically acceptable
accordance
inhibitors
compound
Prior art date
Application number
UAA202105473A
Other languages
English (en)
Inventor
Хан Чу
Буенростро Ана З. Гонсалес
Буэнростро Ана З. Гонсалес
Хунянь Го
Сяочунь Хань
Лань Цзян
Цзяяо Лі
Цзяяо Ли
Майкл Л. Мітчелл
Майкл Л. Митчелл
Хьон-Чжон П'юн
Хьон-Чжон Пьюн
Скотт Д. Шрьодер
Скотт Д. Шрёдер
Грегг М. Шварцвальдер
Натан Д. Шапіро
Натан Д. Шапиро
Девліна М. Шивакумар
Девлина М. Шивакумар
Цяоінь Ву
Цяоинь Ву
Хун Ян
Дженіфер Р. Чжан
Дженифер Р. Чжан
Original Assignee
Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Гилиад Сайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гіліад Сайєнсіз, Інк., Гилиад Сайенсиз, Инк. filed Critical Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Publication of UA127822C2 publication Critical patent/UA127822C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Розкриті сполуки для застосування у лікуванні або профілактиці інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Зазначені сполуки мають наступну формулу (I): I включаючи їх стереоізомери та фармацевтично прийнятні солі, де R1, R2, L, W1, W2, X, Y та Z приймають значення, визначені у даному описі. Також розкриті способи, пов'язані з одержанням та застосуванням таких сполук, а також фармацевтичні композиції, які містять такі сполуки. 1 160

Description

включаючи їх стереоїзомери та фармацевтично прийнятні солі, де К", Вг, |, М/, Мг, Х, М та 7 приймають значення, визначені у даному описі.
Також розкриті способи, пов'язані з одержанням та застосуванням таких сполук, а також фармацевтичні композиції, які містять такі сполуки.
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ
Дана заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою США Мо 62/822,703, поданою 22 березня 2019 року, та попередньою заявкою США Мо 62/948,697, поданою 16 грудня 2019 року, обидві заявки повністю включені у даний документ для всіх цілей.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Галузь техніки
У цьому описі розкрито сполуки, композиції та способи, які можуть бути застосовані для лікування або профілактики інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Зокрема, розкрито нові місткові трициклічні карбамоїлпіридонові сполуки та способи їх отримання та застосування як терапевтичні або профілактичні агенти.
Опис рівня техніки
Інфекція вірусу імунодефіциту людини та пов'язані з нею захворювання становлять найважливішу проблему охорони здоров'я у всьому світі. Вірус імунодефіциту людини кодує три ферменти, які необхідні для реплікації вірусу: зворотну транскриптазу, протеазу та інтегразу.
Незважаючи на те, що лікарські засоби, націлені на зворотну транскриптазу та протеазу, широко застосовуються та показали свою ефективність, зокрема при використанні у комбінації, токсичність та поява стійких штамів можуть обмежувати їхню придатність для застосування (Раїеїа, єї аї. М. Епаді. У Меа. (1998) 338:853-860; Вісптап, 0. 0. Майшге (2001) 410:995-1001).
Відповідно, існує потреба у нових агентах, які інгібують реплікацію ВІЛ.
Метою антиретровірусної терапії є забезпечення пригнічення вірусу у ВІЛ-інфікованого пацієнта. Відповідно до сучасних посібників з лікування, опублікованих Міністерством охорони здоров'я та соціальних служб США (Опйей 5іагез Юерагітепі ої Неаййп апа Нитап Зегмісев), досягнення пригнічення вірусу вимагає застосування комбінованої терапії, тобто кількох лікарських засобів щонайменше двох чи більше класів лікарських засобів. (Рапеї оп Апіїігеїгомігаї
Сшідеїїпез5 ог Адиїйв5 апа Адоіезсепів. Сиідеїїпев5 ог Ше О5е ої Апіїгеїгоміга! Адепів іп Адиїйв апа
АдоїІезсепів ІГіміпд м/йп НІМ. ЮОерагітепі ої Неайй апа Нитап Зегмісе5. Доступно за адресою пЕрулммли.айдзіпто.пій. дом/СопіепіЕПез/Адинапададоїезсепісі раї. станом на 12 лютого 2019 р.).
Крім того, рішення щодо лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів ускладнюються у випадках, коли пацієнту потрібне лікування інших патологічних станів (те саме джерело, розділ Е-8). Оскільки
Зо стандарти лікування передбачають необхідність застосування кількох різних лікарських засобів для пригнічення ВІЛ, а також лікування інших станів, які може мати пацієнт, можлива взаємодія лікарських засобів є критерієм вибору схеми лікування. У зв'язку з цим існує потреба у антиретровірусній терапії, що забезпечує знижену ймовірність взаємодій лікарських засобів.
Крім того, відомо, що ВІЛ мутує у організмі інфікованих суб'єктів (Тапод еї аІ., Огав (2012) 72 (9) е1-е25). Внаслідок схильності ВІЛ до мутації існує потреба у лікарських засобах проти ВІЛ, які були б ефективними проти низки відомих варіантів ВІЛ (Нитгі еї аї., НІМ/АІЮО5 СІЮ (2014) 58, 423-431).
Для деяких пацієнтів, наприклад, тих, хто має ускладнений або обмежений доступ до медичної допомоги, дотримання щоденного перорального лікування або профілактичних схем може бути складним завданням. Лікарські засоби, які мають сприятливі фармацевтичні властивості (наприклад, поліпшену активність, фармакокінетику тривалої дії, низьку розчинність, низький кліренс та/або інші властивості), можуть вводитися менш часто та забезпечують краще дотримання пацієнтом режиму лікування. Такі покращення, у свою чергу, можуть оптимізувати вплив лікарських засобів та обмежити появу лікарської стійкості.
КОРОТКИЙ ОПИС
Даний опис відноситься до нових сполук, що мають противірусну активність, та їх фармацевтично прийнятних солей. У деяких варіантах реалізації зазначені сполуки можуть бути застосовані для лікування ВіІЛ-інфекцій, для інгібування активності інтегрази ВІЛ та/або для пригнічення реплікації ВІЛ. У деяких варіантах реалізації сполуки, розкриті у цьому описі, можуть бути ефективними проти ряду відомих ВІЛ-мутантів, стійких до дії лікарських засобів. У деяких варіантах реалізації сполуки, розкриті у цьому описі, можуть мати знижену схильність до взаємодії лікарських засобів у разі спільного введення з іншими лікарськими засобами. У деяких варіантах реалізації сполуки, розкриті у цьому описі, можна вводити з менш ніж добовою частотою, наприклад, щотижня, щомісяця або з більшими інтервалами.
У одному варіанті реалізації запропоновані сполуки, які мають наступну формулу (І), або їх фармацевтично прийнятні солі:
М-Х в? м М У в'
ХМ ; мл з 2
М що о о он І де
В' являє собою Н або Св-оарил, де Свлосарил необов'язково заміщений одним-чотирма КЕ", де кожен БА" незалежно являє собою галоген, С:-валкіл, С:.«галогеналкіл, ціано, -0-С:-4алкіл або Сі.алкіл-О-С:-залкіл;
В2 являє собою Н, С.-валкіл або С.і.«галогеналкіл;
Ї являє собою -СВЗадзь-, -(02(0)-, -502-, -СН»-СНео- або -М(В2)-;
М/! являє собою зв'язок або -СВлади.-; ууг являє собою -С1!зад--, -Нзадьсвяевяя-, -(С8ба-СВе-, -АМ(В7)-, -0-, -5(О)н-, -Ф(0)-, -50950-, -Ф(0)МН-, -бтавь-М(В7-, -Сбрзане-О-, -0рзаде- 5(О)и--, -СНань-0(0)-, - бзадь-((О)0-, -бНнзадь-О0(0)-, -«Снавь-С(О)МН- або -Снзань-МнНе(О)-;
Х являє собою зв'язок або -СНВарвь--;
Ди ще; і Х ХК ХХ
Х, б
М являє собою -С0(О0)МН- або ОО, де ОО являє собою ; ;
М-М М--М м-М М М М-5
ХХХ АКА АКА
Хо р
М Ме» М 8 о М ; ; ; ; ;
М- Мч-0 Мч-0 і Х М Х ем Х
КА КА АК ХУ КК АХ
М Ме Ме М
М--Ме / Х
КК ХУ
5 ;, або ; 7 являє собою -СВЗадеь--, -(срзадьсвегвеа або -С810а--0СВО5.-:
За та Зь незалежно являють собою Н, С.і-валкіл, Сі«галогеналкіл або -0-С.-4алкіл; або необов'язково:
НЗа та ВЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне насичене або частково ненасичене спірокільце, яке містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з
М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-трьома Рг, де кожен Ре незалежно являє собою галоген, Сі-4залкіл або Сі.«галогеналкіл; ла та 2» незалежно являють собою Н, С.-валкіл, С:-«галогеналкіл або галоген;
Віа, ВР, дос та Б незалежно являють собою Н, Сі-валкіл, Сі.галогеналкіл, галоген, гідроксил, ціано, -0-С.-4алкіл або Сі-4алкілен-О-С.-4алкіл; або необов'язково: доза та ЕР? або ве та 59 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7- членне насичене або частково ненасичене спірокільце, яке містить 0-2 гетероатоми, вибрані з
М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-трьома РЕ"З, де кожен ВЗ незалежно являє собою галоген, Сі-4алкіл або С.і.4галогеналкіл; або
Вта та ос або ВР та 54 разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-7--ленне насичене або частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить 0 гетероатомів або 1 гетероатом, вибраний з М, О та 5, де конденсоване кільце необов'язково заміщене одним-трьома КЗ, де кожен БАЗ незалежно являє собою галоген, Сі-алкіл або С.- агалогеналкіл; кожен ба та 55 незалежно являє собою Н, галоген, Сі-4галогеналкіл або С(і-.валкіл; необов'язково:
Ва та 55 разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 5-10-
членне частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить 0 гетероатомів або 1 гетероатом, вибраний з М, О та 5, або 5-10-членне конденсоване ароматичне кільце, або 5-10-ч-ленне конденсоване гетероароматичне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де частково ненасичене конденсоване кільце, конденсоване ароматичне кільце або конденсоване гетероароматичне кільце необов'язково заміщене одним-чотирма Б", де кожен
В" незалежно являє собою галоген або Сз-лалкіл;
В' являє собою Н, С.-валкіл, Сі-«галогеналкіл, С(О)К: або 5О2Не;
Два та 85 кожен незалежно являє собою Н, гідроксил, -0О-С.-4алкіл, Сі-4алкілен-О-С:-залкіл,
Сі .-валкіл, С:.«галогеналкіл, ціано або галоген; або необов'язково:
НВа та 8» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне насичене або частково ненасичене спірокільце, яке містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з
М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-чотирма КЕ», де кожен КЕ?» незалежно являє собою галоген, Сі-4алкіл або С.і.4галогеналкіл; або необов'язково:
Ва являє собою НН, тгідроксил, -0-С.1-4алкіл, Сі-алкілен-О-С:і-лалкіл, Сі-валкіл, Сч- агалогеналкіл, ціано або галоген; та
В» та один з за, Б, ІДес, ДЯ та В" разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-7-ч-ленне насичене або частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить від
О до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де конденсоване кільце необов'язково заміщене одним-чотирма Е5, де кожен Е5 незалежно являє собою галоген або С.-залкіл; або
ВВ та 2 разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-7-членне насичене або частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де конденсоване кільце необов'язково заміщене одним-чотирма ЕК», де кожен ВА5 незалежно являє собою галоген або Сі.лалкіл;
Ва, Веб, Дегс та Ка кожен незалежно являє собою Н, С.-валкіл, Сі.«галогеналкіл або галоген; або необов'язково: да та ЕР» або ве: та 99 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7- членне насичене або частково ненасичене спірокільце, яке містить 0-2 гетероатоми, вибрані з
М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-трьома Р"Є, де кожен Б"Є незалежно являє собою галоген, Сі-4алкіл або С.і.4галогеналкіл; або
Зо Ва та вес або Р» та БРЯ разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-7--ленне насичене або частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить 0 гетероатомів або 1 гетероатом, вибраний з М, О та 5, де конденсоване кільце необов'язково заміщене одним-трьома К"Є, де кожен БАЄ незалежно являє собою галоген, Сі-алкіл або С.- а4агалогеналкіл; або один з За, ДУБ, Дос та КЗ та один з а, Є, ІДза, ДР та В" разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-7--ленне насичене або частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де конденсоване кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох К"Є, де кожен Б/Є незалежно являє собою галоген або С.-алкіл;
В'ба та В незалежно являють собою Н, галоген, С:.лгалогеналкіл або С:-валкіл; або необов'язково:
Ва та В" разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 5-10- членне частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить 0 гетероатомів або 1 гетероатом, вибраний з М, О та 5, або 5-10-членне конденсоване ароматичне кільце, або 5-10-ч-ленне конденсоване гетероароматичне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де частково ненасичене конденсоване кільце, конденсоване ароматичне кільце або конденсоване гетероароматичне кільце необов'язково заміщене одним-чотирма КА", де кожен
ВА" незалежно являє собою галоген або Сз.-лалкіл;
Ве незалежно являє собою Н, Сі-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, С(О)К: або 5022; 5О0 В? являє собою Н або С.-лалкіл;
В: являє собою С.-4алкіл або -0-С1-4алкіл; та кожен п являє собою 0, 1 або 2.
У одному аспекті запропонована фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули і! або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У іншому варіанті реалізації винаходу набір або виріб, який містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, та інструкції щодо застосування.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції ВІЛ у людини, що має зазначену інфекцію або має ризик набуття зазначеної інфекції, шляхом введення зазначеній бо людині терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі для лікування інфекції ВІЛ у людини, що має зазначену інфекцію або має ризик набуття зазначеної інфекції.
У іншому варіанті реалізації запропонована сполука формули | або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у лікарській терапії.
У іншому варіанті реалізації запропонована сполука формули | або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для застосування при лікуванні інфекції ВІЛ.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування інфекції ВІЛ у людини, що має зазначену інфекцію або має ризик набуття зазначеної інфекції.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб застосування сполуки формули І у терапії. Зокрема, запропонований спосіб лікування проліферації ВІЛ, лікування СНІДу або затримки появи симптомів СНІДу або пов'язаного зі СНІДом комплексу (АКС) у ссавця (наприклад, людини), що включає введення зазначеному ссавцю сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятної допоміжної речовини.
У іншому варіанті реалізації запропонована композиція, яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, для застосування у способі лікування проліферації вірусу ВІЛ, лікування СНІДу або затримки появи симптомів СНІДу або АКС у ссавця (наприклад, людини).
У іншому варіанті реалізації запропонований набір або продукт виробництва, який містить композицію, ефективну для лікування або профілактики інфекції ВІЛ; та пакувальний матеріал, що містить інструкцію щодо застосування, у якій позначене, що зазначена композиція може застосовуватися для лікування або профілактики інфекції, викликаної ВІЛ. Типові композиції містять сполуку формули І, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль.
У ще одному варіанті реалізації запропонований спосіб інгібування реплікації ВІЛ.
Зо Зазначений спосіб включає піддавання зазначеного вірусу дії ефективної кількості сполуки формули І або її солі в умовах, які забезпечують інгібування реплікації ВІЛ.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки формули І для інгібування активності ферменту інтегрази ВІЛ.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі для інгібування активності ферменту інтегрази ВІЛ.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки формули І або її солі для інгібування реплікації ВІЛ.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі у якості засобу для проведення досліджень.
Інші варіанти реалізації, задачі, ознаки та переваги можуть бути викладені у наступному докладному описі варіантів реалізації та почасти можуть бути очевидними з опису або можуть бути вивчені у ході практичного здійснення заявлених варіантів реалізації. Ці задачі та переваги можуть бути виконані та досягнуті за допомогою способів та композицій, конкретно відмічених у описі та пунктах Формули винаходу. Вищевикладений короткий опис був складений з розумінням того, що його слід розглядати як короткий та загальний огляд деяких варіантів реалізації, розкритих у даному описі, який запропонований для користі та зручності читачів та ніяким чином не обмежує обсяг або діапазон еквівалентів, на які дає законне право Формула винаходу, що додається.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
У подальшому описі деякі конкретні деталі викладені з метою забезпечення повного розуміння різних варіантів реалізації, розкритих у цьому описі. Проте фахівцю у цій галузі техніки буде зрозуміло, що варіанти реалізації, розкриті у даному описі, можуть бути здійснені на практиці без урахування цих деталей. Викладений нижче опис декількох варіантів реалізації складено з розумінням того, що даний опис слід розглядати як приклад заявленого предмету винаходу, та він не обмежує обсяг прикладеної Формули винаходу конкретними проілюстрованими варіантами реалізації. Заголовки, що використовуються у тексті цього опису, призначені виключно для зручності, та вони жодним чином не обмежують обсяг Формули винаходу, що додається. Варіанти реалізації, проілюстровані під будь-яким із заголовків, можуть бути поєднані з варіантами реалізації, проілюстрованими під будь-яким іншим заголовком. 60
Визначення
Якщо контекст не вказує на інше, у всьому тексті цього опису та Формулі винаходу, що додається, слово "містити" ("включати") та його варіанти, такі як "містить" ("включає") та "що містить" ("що включає"), слід розуміти у розгорнутому, всеохоплюючому сенсі, який має на увазі "містить, але не обмежується перерахованим" ("що включає, але не обмежується перерахованим").
У всьому тексті даного опису посилання на "один варіант реалізації" або "варіант реалізації" означає, що конкретні ознаки, структури або характеристики, описані у зв'язку із зазначеним варіантом реалізації, включені у щонайменше один варіант реалізації, розкритий у даному описі. Таким чином, поява фраз "у одному варіанті реалізації" або "у варіанті реалізації" у різних розділах тексту даного опису не означає того, що всі ці фрази обов'язково відносяться до одного і того ж варіанту реалізації. Крім того, конкретні ознаки, структури або характеристики можуть бути об'єднані будь-яким відповідним чином у один або декілька варіантів реалізації. "Аміно" відноситься до радикалу -МН». "Гідрокси" або "гідроксил" відноситься до радикалу -ОН. "Оксо" відноситься до заміснику 50.
Нижній індекс, такий як "Су" або (Су/-Су), означає, що наступна група містить від и до м атомів вуглецю. Наприклад, "С.і-є алкіл" означає, що алкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю. "Алкіл" відноситься до вуглеводневого радикалу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що складається з атомів вуглецю та атомів водню, який є насиченим, містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю (С.-1ігалкіл), у деяких варіантах реалізації від одного до восьми атомів вуглецю (С:-валкіл) або від одного до шести атомів вуглецю (С.-валкіл), або від одного до чотирьох атомів вуглецю (С:і-4алкілу та який приєднаний до решти молекули за допомогою одинарного зв'язку, наприклад, метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, 1-метилпропіл (втор-бутил), 2-метилпропіл (ізобутил), 1,1-диметилетил (трет-бутил), н-пентил, гексил, З-метилгексил, 2- метилгексил тощо. "Алкілен" відноситься до насиченого, розгалуженого або нерозгалуженого або циклічного вуглеводневого радикалу, що містить два одновалентні радикальні центри, отримані шляхом видалення двох атомів водню з одного або двох різних атомів вуглецю вихідного алкану.
Наприклад, алкіленова група може мати від 1 до 12 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 6 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів. Типові алкіленові радикали включають, але не обмежуються ними, метилен (-СНе-), 1,1-етил (-СН(СНЗз)-), 1,2-етил (-СН»СНе-), 1,1-пропіл (-
СН(СНСНЗ)-), 1,2-пропіл (-СНаСН(СНЗ)-), 1,3-пропіл (-»НаСНеСН»-), 1,4-бутил (-ЄНаСНаСНСН»-) тощо. "Арил" або "ароматичне кільце" відноситься до ароматичної карбоциклічної групи, що містить одне кільце (наприклад, моноциклічної) або множину кілець (наприклад, біциклічної або трициклічної), включаючи конденсовані системи. У даному документі арил містить від б до 20 атомів вуглецю у кільці (тобто Св-го арил), від 6 до 12 атомів вуглецю у кільці (тобто Св-і2 арил), від 6 до 10 атомів вуглецю у кільці (тобто Св-о арил) або від 5 до 10 атомів вуглецю у кільці (тобто С5-ло арил). Приклади арильних груп включають, але не обмежуються ними, феніл, нафтил, флуореніл та антрил. "Ціано" або "карбонітрил" відноситься до групи -СМ. "Карбоциклічне кільце" відноситься до неароматичного вуглеводневого кільця, що складається з атомів вуглецю та водню, яке містить від трьох до п'ятнадцяти атомів вуглецю, у деяких варіантах реалізації містить від трьох до десяти атомів вуглецю або від трьох до семи атомів вуглецю, та яке є насиченим або частково ненасиченим та приєднане до решти фрагменту молекули шляхом одинарного зв'язку. Карбоциклічні кільця включають, наприклад, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, 1,3- циклогексадієн, 1,4-циклогексадієн, циклогептан, циклогептен та циклооктан. "Конденсований" відноситься до карбоциклічної, гетероциклічної, ароматичної або гетероароматичної циклічної структури, описаної у даному описі, яка з'єднана з існуючою циклічною структурою у сполуках, розкритих у даному описі, через два сусідні атоми, які є загальними для конденсованої циклічної структури та існуючої циклічної структури. Наприклад, біциклічні сполуки, зображені нижче, включають конденсований циклопропан (тобто циклопропанове кільце, конденсоване з циклогексановим кільцем), конденсований піролідин (тобто піролідинове кільце, конденсоване з бензольним кільцем) та конденсований тіофен (тобто тієнове кільце, конденсоване з фурановим кільцем), відповідно:
с т
Фу СУ н З "Спіро" або "спіроциклічний" відноситься до карбоциклічної або гетероциклічної циклічної структури, описаної у даному описі, яка з'єднана з існуючою циклічною структурою у сполуках, розкритих у даному описі, через один атом, який є загальним для спіроциклічної циклічної структури та існуючої циклічної структури. Наприклад, біциклічні сполуки нижче включають спіроциклопропан (тобто циклопропанове кільце, яке є спіроциклічним по відношенню до циклогексанового кільця), спіро-1,3-дитіолан (тобто 1,3-дитіоланове кільце, яке є спіроциклічним по відношенню до циклогептанового кільця) та спіроциклопентен (тобто циклопентенове кільце, яке є спіроциклічним по відношенню до циклогексенового кільця), відповідно: 5 5
КО ка що нх с. бос : х у З ; "Гало" або "галоген" відноситься до брому, хлору, фтору або йоду. "Галогеналкіл" відноситься до алкільної групи, визначеної вище, яка заміщена одним або більше радикалами галогену, визначеними вище, наприклад, трифторметилу, дифторметилу, трихлорметилу, 2,2,2-трифторетилу, 1,2-дифторетилу, 3-бром-2-фторпропілу, 1,2-диброметилу тощо. "Гетероароматичне кільце" відноситься до ароматичної групи, що містить одне кільце, множину кілець або множину конденсованих кілець з одним або більше гетероатомами у кільці (наприклад, від 1 до З гетероатомів у кільці, від 1 до 2 гетероатомів у кільці або 1 гетероатом у кільці), незалежно вибраними з азоту, кисню та сірки. У даному документі гетероарил містить від 5 до 20 атомів у кільці (5-20-ч-ленне гетероароматичне кільце), від 5 до 12 атомів у кільці (5- 12 членне гетероароматичне кільце), від 5 до 10 атомів у кільці (5-10-ч-ленне гетероароматичне кільце) або від 5 до б атомів у кільці (5-6--ленне гетероароматичне кільце). Приклади гетероарильних груп включають піримідиніл, пуриніл, піридил, піридазиніл, бензотіазоліл та піразоліл. "Гетероцикліл" або "гетероциклічне кільце" відноситься до неароматичного радикалу або кільця, що містить від трьох до п'ятнадцяти атомів, де від одного до шести атомів являють
Зо собою гетероатоми, вибрані з групи, що складається з азоту, кисню та сірки, та приєднаного до решти фрагменту молекули за допомогою одинарного зв'язку. У деяких варіантах реалізації "гетероцикліл" має від трьох до десяти атомів, де від одного до чотирьох атомів являють собою гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з азоту, кисню та сірки, або від трьох до семи атомів, де від одного до двох атомів являють собою гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з азоту, кисню та сірки. Атоми азоту, вуглецю або сірки у гетероциклілі можуть необов'язково бути окисленими; атом азоту може необов'язково бути кватернізованим. У даному описі "гетероцикліл" або "гетероциклічне кільце" відноситься до кілець, які є насиченими, якщо не вказано інше, наприклад, у деяких варіантах реалізації "гетероцикліл" або "гетероциклічне кільце" відноситься до кілець, які є насиченими або частково насиченими, якщо останнє зазначено. Приклади таких гетероциклілів включають, але не обмежуються перерахованими, діоксоланіл, імідазолідиніл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, 2- оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, оксазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразолідиніл, тіазолідиніл, тетрагідрофураніл, тритіаніл, тетрагідропіраніл, тіоморфолініл, тіаморфолініл, 1-оксотіоморфолініл та 1,1- діоксотіоморфолініл.
Варіанти реалізації, розкриті у даному описі, також включають усі фармацевтично прийнятні сполуки формули І, які є ізотопно-міченими шляхом заміни одного або більше атомів на атом, що має відмінну атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути введені у описані сполуки, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору, хлору та йоду, такі як "Н, ЗН, 0,790, 190, 19М,15М, 150, 170, 180, зр, гр, 555, 8, 960, 129| та 125І, відповідно.
У деяких варіантах реалізації винаходу ці радіоактивно мічені сполуки можуть застосовуватися для визначення або вимірювання ефективності сполук шляхом опису, наприклад, активного сайту або механізму дії або афінності зв'язування з важливим з фармакологічної точки зору активним сайтом. Деякі ізотопно-мічені сполуки формули І, Ії, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ,
МІ, ІХ, ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІБб, наприклад, ті, які містять радіоактивний ізотоп, підходять для досліджень розподілу лікарського засобу та/або субстрату у тканинах.
Радіоактивні ізотопи тритію, тобто ЗН, та вуглецю-14, тобто "С, особливо підходять для цієї мети завдяки простоті їх введення та наявності доступних способів детекції.
У деяких варіантах реалізації заміна на більш важкі ізотопи, такі як дейтерій, тобто 2Н, може призводити до певних терапевтичних переваг, пов'язаних із більшою метаболічною стабільністю. Наприклад, може бути збільшений період напіввиведення іп мімо або може бути знижене необхідне дозування. Таким чином, більш важкі ізотопи у деяких випадках можуть бути кращими.
Заміна атомів на позитронно-активні ізотопи, такі як "б, 8Б, 750 та "ЗМ, може застосовуватись у дослідженнях методом позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) для вивчення ступеня зайнятості рецептору субстратом. Ізотопно-мічені сполуки формули | можуть бути отримані за способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки, або способами, аналогічними описаним у наведених нижче прикладах, із застосуванням відповідного ізотопно-міченого реагенту замість використовуваного раніше неміченого реагенту.
Способи, композиції, набори та продукти виробництва, запропоновані у даному документі, включають застосування або містять сполуки (наприклад, сполуку формули І, ІІ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма,
МБ, МІ, МПа, МПБ, МІП, ІХ, ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІБ) або їх фармацевтично прийнятні солі, у яких від 1 до п атомів водню, приєднаних до атому вуглецю, може бути замінено на атом дейтерію або О, де п являє собою число атомів водню у молекулі. Як відомо у даній галузі техніки, атом дейтерію являє собою нерадіоактивний ізотоп атому водню. Такі сполуки підвищують стійкість до метаболізації і, таким чином, підходять для збільшення періоду напіввиведення сполук або їх фармацевтично прийнятних солей при введенні ссавцю. Див., наприклад, Еовзіег, "Оешіегпцт Ізоїюре ЕНесів іп 5щаїев5 ої Огид Меїароїїзт", Ттепав Ріаптасої.
Зсі., 5(12):524-527 (1984). Такі сполуки можуть бути синтезовані за відомими у даній галузі техніки способами, наприклад, з використанням вихідних речовин, у яких один або більше атомів водню були замінені дейтерієм.
Варіанти реалізації, розкриті у даному описі, також включають продукти метаболізму іп мімо описаних сполук. Такі продукти можуть утворюватися, наприклад, у результаті окислення, відновлення, гідролізу, амідування, перетворення у складні ефіри та т. п. сполук, що вводяться в основному за рахунок ферментативних процесів. Відповідно, варіанти реалізації, розкриті у даному описі, включають сполуки, отримані за способом, що включає введення сполуки у відповідності з варіантами реалізації, розкритими у даному описі, ссавцю впродовж періоду часу, достатнього для одержання продукту метаболізації зазначеної сполуки. Такі продукти звичайно ідентифікують шляхом введення радіоактивно міченої сполуки у відповідності з варіантами реалізації, розкритими у даному описі, у детектованій дозі тварині, такій як щур, миша, морська свинка, мавпа, або людині із забезпеченням достатньої кількості часу для проходження процесів метаболізації та виділення продуктів перетворення зазначеної сполуки з сечі, крові або інших біологічних зразків. "Ссавець" включає людей, домашніх тварин, таких як лабораторні тварини та домашні улюбленці (наприклад, кішки, собаки, свині, велика рогата худоба, вівці, кози, коні, кролики), та недомашніх тварин, таких як дикі тварини тощо. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що описані далі подія або обставини можуть здійснитися або не здійснитися і що даний опис включає приклади, де зазначена подія або обставина здійснюється, та приклади, де вона не здійснюється. Наприклад, "необов'язково заміщений гетероцикліл" означає, що зазначений гетероциклільний радикал може бути або не бути заміщеним і що цей опис включає як заміщені гетероциклільні радикали, так і гетероциклільні радикали, що не містять замісників. "Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" включає, але не обмежується перерахованими, будь-який ад'ювант, носій, допоміжну речовину, речовину, що сприяє ковзанню, підсолоджувач, розріджувач, консервант, барвник/фарбувальну речовину, підсилювач смаку, поверхнево-активну речовину, змочувальний агент, диспергувальний агент, суспендуючий агент, стабілізатор, ізотонічний агент, розчинник, емульгатор або іншу фармакологічно неактивну речовину, яка складена у комбінації з фармакологічно активним інгредієнтом фармацевтичної композиції та сумісна з іншими інгредієнтами складу та підходить 60 для застосування у людей або домашніх тварин, не викликаючи надмірної токсичності,
подразнення, алергічної реакції тощо.
Приклади "фармацевтично прийнятних солей" сполук, розкритих у даному описі, включають солі, отримані з підходящої основи, такої як лужний метал (наприклад, натрій), лужно- земельний метал (наприклад, магній), амоній та МХи (де Х являє собою Сі-залкіл).
Фармацевтично прийнятні солі, які утворюються за участі атому азоту або аміногрупи, включають, наприклад, солі органічних карбонових кислот, таких як оцтова, трифтороцтова, адипінова, аскорбінова, аспарагінова, масляна, камфорна, корична, лимонна, диглюконова, глутамінова, гліколева, гліцерофосфорна, мурашина, гексанова, бензойна, молочна, фумарова, винна, малеїнова, гідроксималеїнова, малонова, яблучна, мигдальна, ізетіонова, лактобіонова, нікотинова, щавлева, памоєва, пектинова, фенілоцтова, З-фенілпропіонова, півалева, пропіонова, піровиноградна, саліцилова, стеаринова, сульфанілова, винна, ундеканова та бурштинова кислоти; органічних сульфокислот, таких як метансульфокислота, етансульфонова, камфорсульфонова, мезитиленсульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова кислоти, нафталінсульфонова та 2-нафталінсульфонова кислоти; та неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, фосфорна, азотна та сульфамінова кислоти.
Фармацевтично прийнятні солі сполуки, які утворюються за участі гідроксигрупи, містять аніон зазначеної сполуки у поєднанні з підходящим катіоном, таким як Ма" та МХ- (де Х незалежно вибраний з Н або С.-лалкільної групи).
У цілях терапевтичного застосування солі активних інгредієнтів сполук, розкритих у даному описі, звичайно є фармацевтично прийнятними, тобто вони являють собою солі, отримані з фізіологічно прийнятних кислоти або основи. Однак солі кислот або основ, які не є фармацевтично прийнятними, також можуть знайти застосування, наприклад, для одержання або очищення сполуки формули І або іншої сполуки відповідно до варіантів реалізації, розкритих у даному описі. Усі солі, не залежно від того, чи отримані вони з фізіологічно прийнятних кислоти або основи, знаходяться у межах варіантів реалізації, розкритих у даному описі.
Солі металів звичайно отримують шляхом введення гідроксиду металу у реакцію зі сполукою у відповідності з варіантами реалізації, розкритими у даному описі. Прикладами солей металів, які отримують за цим способом, є солі, які містять Гі", Ма" та К". Менш розчинну сіль
Зо металу можна осаджувати з розчину більш розчинної солі шляхом додавання підходящої сполуки металу.
Крім того, солі можуть бути отримані у результаті приєднання деяких органічних та неорганічних кислот, наприклад, НСІЇ, НВг, Н25О»х, НзРОз або органічних сульфокислот до центрів основності, звичайно амінів. Нарешті, слід розуміти, що композиції відповідно до даного опису містять сполуки, розкриті у даному описі, у їх неіонізованій, а також цвіттер-іонній формі. "Фармацевтична композиція" відноситься до складу сполуки відповідно до варіантів реалізації, розкритих у даному описі, та середовища, схваленого для застосування у даній галузі, для доставки біологічно активної сполуки ссавцям, наприклад, людям. Таке середовище включає усі фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. "Ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки у відповідності з варіантами реалізації, розкритими у даному описі, яка при введенні пацієнту, який потребує цього, є достатньою для ефективного лікування захворювань, патологічних станів або розладів, розкритих у цьому описі. Така кількість буде достатньою для забезпечення біологічної або терапевтичної відповіді у системі тканин або організмі пацієнта, яка є метою дослідника або лікаря. Кількість сполуки у відповідності з варіантами реалізації, розкритими у даному описі, яка становить терапевтично ефективну кількість, буде варіюватися в залежності від таких факторів, як сполука та її біологічна активність, композиція, що застосовується для введення, час введення, шлях введення, швидкість екскреції сполуки, тривалість лікування, тип захворювання або розлади, що лікують, та їх тяжкість, лікарські засоби, що застосовуються у комбінації або за випадковим збігом зі сполуками згідно з варіантами реалізації, розкритими у даному описі, а також вік, маса тіла, загальний стан здоров'я, стать та раціон пацієнта. Така терапевтично ефективна кількість може бути визначена фахівцем у даній галузі техніки, виходячи з його власних знань, існуючого рівня техніки та цього опису.
Терміни "лікування" та "терапія" у даному описі означають введення сполуки або композиції у відповідності з варіантами реалізації, розкритими у даному описі, з метою полегшення або усунення одного або більше симптомів інфекції ВІЛ та/або зниження вірусного навантаження у пацієнта. У деяких варіантах реалізації винаходу терміни "лікування" та "терапія" також включають введення сполуки або композиції у відповідності з варіантами реалізації, розкритими бо у даному описі, після вступання індивідуума у контакт з вірусом, але до появи симптомів захворювання та/(або до виявлення вірусу у крові з метою попередження появи симптомів захворювання та/або попередження досягнення виявлюваних рівнів вірусу у крові, та введення сполуки або композиції у відповідності з варіантами реалізації, розкритими у даному описі, з метою попередження перинатальної передачі ВІЛ від матері до дитини шляхом здійснення зазначеного введення матері до пологів та дитині впродовж перших днів життя. Терміни "лікування" та "терапія" також включають введення сполуки або композиції у відповідності з варіантами реалізації, розкритими у даному описі, до вступання індивідуума у контакт з вірусом (що також називається доконтактною профілактикою, або ДКП) з метою попередження передачі інфекції ВІЛ у випадку, якщо індивідуум вступає у контакт з вірусом, таЛлабо з метою перешкоджання розвитку стійкої вірусної інфекції талабо з метою попередження появи симптомів захворювання та/або попередження досягнення визначуваних рівнів вірусу у крові.
Терміни "лікування" та "здійснення лікування" також включають введення сполуки або композиції у відповідності з варіантами реалізації, розкритими у даному описі, як до, так і після вступання індивідуума у контакт з вірусом.
У даному описі терміни "запобігання" та "профілактика" відносяться до введення сполуки, композиції або фармацевтичної солі у відповідності з цим описом до або після контакту людини з вірусом, але до появи симптомів захворювання та/або до виявлення вірусу у крові. Терміни також відносяться до запобігання появі симптомів захворювання та/або до запобігання досягненню виявлених рівнів вірусу у крові. Терміни включають як доконтактну профілактику (ДКП), так і постконтактну профілактику (ПКП) та зумовлену подією чи профілактику "на вимогу".
Ці терміни також належать до профілактики перинатальної передачі ВІЛ від матері до дитини шляхом її введення матері до пологів та дитини протягом перших днів життя. Терміни також належать до профілактики передачі ВІЛ через переливання крові.
Термін "противірусний агент" у даному описі позначає агент (сполуку або біологічний агент), який є ефективним для інгібування зборки та/або реплікації вірусу у організмі людини, включаючи, але не обмежуючись перерахованими, агенти, які перешкоджають функціонуванню механізмів, властивих або клітинам хазяїна, або вірусу та необхідних для зборки та/або реплікації вірусу у організмі людини.
Термін "інгібітор реплікації ВІЛ" у даному описі позначає агент, здатний зменшувати або
Зо усувати здатність ВІЛ до реплікації у клітині хазяїна або іп міїго, або ех мімо або іп мімо.
Сполуки відповідно до варіантів реалізації, розкритих у даному описі, або їх фармацевтично прийнятні солі можуть містити один або більше асиметричних центрів та можуть таким чином обумовлювати існування енантіомерів, діастереомерів та інших стереоїзомерних форм, які можуть бути визначені, у термінах абсолютної стереохімії, як (В)- або (5)- або як (0)- або ()- для амінокислот. Даний опис включає усі такі можливі ізомери, а також їх рацемічні, скалемічні та оптично чисті форми. Оптично активні (ж) та (-), (В)- та (5)- або (0)- та ()- ізомери можуть бути отримані із застосуванням хіральних синтонів або хіральних реагентів або розділені із застосуванням таких способів, як хроматографія та фракційна кристалізація. Способи одержання/виділення індивідуальних енантіомерів включають хіральний синтез з підходящого оптично чистого попередника або розділення рацемату (або рацемату солі або похідної) із застосуванням, наприклад, хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). У випадку, коли сполуки, описані у даній заявці, містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії, та якщо не вказано інше, слід розуміти, що зазначені сполуки включають як Е-, так ії 2- геометричні ізомери. Аналогічно, даний опис також включає усі таутомерні форми. "Стереоіїзомер" відноситься до сполук, які складаються з одних і тих же атомів, з'єднаних одними і тими ж зв'язками, але які мають різні тривимірні структури, які не є взаємозамінними.
Даний опис передбачає різні стереоізомери та їх суміші та включає термін "енантіомери", який відноситься до двох стереоізомерів, молекули яких являють собою дзеркальні відображення один іншого, які не співпадають при накладанні. У будь-якому з варіантів реалізацій, розкритих у даному описі, сполуки, розкриті у даному описі, можуть знаходитися у формі їх стереоізомерів.
Термін "частково ненасичений" відноситься до циклічної групи, яка містить щонайменше один подвійний зв'язок, але не є ароматичною.
Сполуки
Відповідно до даного винаходу запропоновані сполуки, які функціонують як агенти проти
ВІЛ, фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки, необов'язково у комбінації з одним або більше (наприклад, двома, трьома або чотирма) додатковими терапевтичними агентами, та способи застосування таких сполук та композицій. Усі варіанти реалізації сполуки, описані у цьому документі, включають будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер або суміш її бо стереоізомерів.
У відповідності з одним з варіантів реалізації запропонована сполука наступної формули (1): м-Х в? м М. У в' і у М -к з 2
М що о о он І або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
В' являє собою Н або Св-оарил, де Св-оарил, необов'язково заміщений одним-чотирма ЕК", де кожен ВА" незалежно являє собою галоген, С:-валкіл, Сі.«галогеналкіл, ціано, -0О-С:-алкіл або Сі.алкіл-О-С:-залкіл;
В2 являє собою Н, С.-валкіл або С.і.«галогеналкіл;
Ї являє собою -СВЗадзь-, -(02(0)-, -502-, -СН»-СНео- або -М(В2)-;
М/! являє собою зв'язок або -СВлади.-;
Муг являє собою -Сірзадьь-, -0В5адеьсідзерняа, -(5Нба-(СВев-, -М(Н7)-, -0-, -5(0)п-, -Ф(0)-, -щ090-, -6б(0)МН-, -бвзав-М(ВН)-, -бнзань-О-, -бвзань-5(О)-, -бнзань-((0)-, - бзадь-((О)0-, -бНнзадь-О0(0)-, -«Снавь-С(О)МН- або -Снзань-МнНе(О)-;
Х являє собою зв'язок або -СНВарвь--; їх Ж і Х ХК ХХ
Х, б
М являє собою -С0(О0)МН- або ОО, де ОО являє собою ; ;
М-Мк М--М Мм-М М М М-5
ХХХ АКА АКА
Хо р
М Ме» М 8 о М
М-З Мч-о0 Мч-о0 і Х М Х вом Х
КА КА КА ЖК Ам АХ
М Ме Ме М їх ЖЕ
КА ХМ
5 ;, або ; 7 являє собою -С1Надеь--, -С1Н5адеь-(Десеа-- або -СВба-(5Д106--;
ВЗа та ВЗ незалежно являють собою Н, С.-валкіл, Сі.4галогеналкіл або -0-С.:-4алкіл; або необов'язково:
НЗа та ВЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне насичене або частково ненасичене спірокільце, яке містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з
М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-трьома Рг, де кожен Ре незалежно являє собою галоген, Сі-4залкіл або Сі.«галогеналкіл; дл: та 2? незалежно являють собою Н, С.-валкіл, С:-4галогеналкіл або галоген;
Віа, ВР, дос та Б незалежно являють собою Н, Сі-валкіл, Сі.галогеналкіл, галоген, гідроксил, ціано, -0-С.-4алкіл або Сі-4алкілен-О-С.-4алкіл; або необов'язково: да та 25 або ее та 859 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7- членне насичене або частково ненасичене спірокільце, яке містить 0-2 гетероатоми, вибрані з
М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-трьома РАЗ, де кожен БАЗ незалежно являє собою галоген, Сі-4алкіл або С.і.4галогеналкіл; або
Вта та ос або ВР та 54 разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-7-ч-ленне насичене або частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить 0 гетероатомів або 1 гетероатом, вибраний з М, О та 5, де конденсоване кільце необов'язково заміщене одним-трьома БЕЗ, де кожен БАЗ незалежно являє собою галоген, Сі-4алкіл або С.- агалогеналкіл; кожен ба та 55 незалежно являє собою Н, галоген, Сі-4галогеналкіл або С(і-.валкіл;
необов'язково:
Нба та В» разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 5-10- членне частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить 0 гетероатомів або 1 гетероатом, вибраний з М, О та 5, або 5-10-членне конденсоване ароматичне кільце, або 5-10-ч-ленне конденсоване гетероароматичне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де частково ненасичене конденсоване кільце, конденсоване ароматичне кільце або конденсоване гетероароматичне кільце необов'язково заміщене одним-чотирма Б", де кожен
В" незалежно являє собою галоген або Сз-лалкіл;
В" являє собою Н, С.-валкіл, Сі-«галогеналкіл, С(О)Н: або 50282;
Неба та 85 кожен незалежно являє собою Н, гідроксил, -0-С1-4алкіл, Сі--алкілен-О-С.-залкіл,
Сі .-валкіл, С:.«галогеналкіл, ціано або галоген; або необов'язково:
На та ВВ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне насичене або частково ненасичене спірокільце, яке містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з
М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-чотирма КЕ», де кожен КЕ?» незалежно являє собою галоген, Сі-4алкіл або С.і.4галогеналкіл; або необов'язково:
На являє собою Н, гідроксил, -0-С1-алкіл, Сі-алкілен-О-Сі-алкіл, С-валкіл, С- агалогеналкіл, ціано або галоген; та
В» та один з за, Б, ІДес, ДЯ та В" разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-7-ч-ленне насичене або частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить від
О до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де конденсоване кільце необов'язково заміщене одним-чотирма Р», де кожен РА: незалежно являє собою галоген або С.-алкіл; або
ВВЬ та 82 разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-7-членне насичене або частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де конденсоване кільце необов'язково заміщене одним-чотирма ЕК», де кожен ВА5 незалежно являє собою галоген або Сі.лалкіл; та, ВРБ, дес та Я кожен незалежно являє собою Н, Сі.валкіл, С:.4галогеналкіл або галоген; або необов'язково: да та ЕР» або ве: та 99 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7- членне насичене або частково ненасичене спірокільце, яке містить 0-2 гетероатоми, вибрані з
М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-трьома Р"Є, де кожен Б"Є незалежно являє собою галоген, Сі-4алкіл або С.і.4галогеналкіл; або
Нта та БКУс або ВР? та Я разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-7--ленне насичене або частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить 0 гетероатомів або 1 гетероатом, вибраний з М, О та 5, де конденсоване кільце необов'язково заміщене одним-трьома К"Є, де кожен БАЄ незалежно являє собою галоген, Сі-алкіл або С.- а4агалогеналкіл; або один з За, ДУБ, Дос та КЗ та один з а, Є, ІДза, ДР та В" разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-7--ленне насичене або частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де конденсоване кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох К"Є, де кожен Б/Є незалежно являє собою галоген або С.-алкіл;
В'ба та Вс незалежно являють собою Н, галоген, Сі-4галогеналкіл або С|і-валкіл; або необов'язково:
В'ба та К0ь разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 5-10- членне частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить 0 гетероатомів або 1 гетероатом, вибраний з М, О та 5, або 5-10-членне конденсоване ароматичне кільце, або 5-10-ч-ленне конденсоване гетероароматичне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де частково ненасичене конденсоване кільце, конденсоване ароматичне кільце або конденсоване гетероароматичне кільце необов'язково заміщене одним-чотирма БЕ", де кожен
БО В" незалежно являє собою галоген або Сз-лалкіл;
Ве незалежно являє собою Н, Сі-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, С(О)К: або 5022;
В? являє собою Н або С.-лалкіл;
В: являє собою С.-4алкіл або -0-С1-4алкіл; та кожен п являє собою 0, 1 або 2.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі Кг являє собою Н, Сз-залкіл або С:.-«галогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації
В: являє собою Н або С.-лалкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації К2 являє собою
Н. У відповідності з деякими варіантами реалізації К2 являє собою С:-залкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Кг являє собою метил. У відповідності з деякими варіантами 60 реалізації К? являє собою Н або метил. У відповідності з деякими варіантами реалізації К?
являє собою Сі .лгалогеналкіл.
У відповідності з деякими варіантами реалізації К2 вибраний з групи, що складається з Н, -
СНз, -СНеСНз та -СНеЕ, або БЕ: та ЕВ разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють 3- членне конденсоване карбоциклічне кільце. У деяких варіантах реалізації К? вибраний з групи, що складається з Н, -СНз, -СНаСНз та -СНеЕ. У відповідності з деякими варіантами реалізації
В2 та 85 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-членне конденсоване карбоциклічне кільце.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі У являє собою -С(О)МН-. У відповідності з деякими варіантами реалізації М являє собою 0. У
М--М М-95 5 М відповідності з деякими варіантами реалізації М являє собою ; ;
М ем Мм-М»
Х х
ЖК А Фо
Ме М ; або .
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполука формули І являє собою сполуку формули (І): м ї-х о мМ хе ех Мод! г Н
М хх о о он Ї або її фармацевтично прийнятну сіль, де К", |, М/!, Му, Х та 7 є такими, як визначено у формулі І.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули І або Ії або її фармацевтично прийнятної солі К! являє собою Н. У деяких варіантах реалізації КЕ! являє собою Св-іоарил. У відповідності з деякими варіантами реалізації КЕ" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним-чотирма
В", де кожен КА" незалежно являє собою галоген, Сі-залкіл, С:.«галогеналкіл, ціано, -0-Сч1- 4алкіл або С:-4алкіл-О-С:-4алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Е' являє собою феніл, заміщений одним, двома, трьома або чотирма В". У відповідності з деякими варіантами реалізації Б' являє собою феніл, заміщений одним, двома, трьома або чотирма КА. У відповідності з деякими варіантами реалізації Е' являє собою феніл, заміщений одним, двома, трьома або чотирма Б", де кожен БА незалежно являє собою галоген, Сі-алкіл, Сі- агалогеналкіл або -0--С.1.-4алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації КЕ" являє собою феніл, заміщений одним, двома, трьома або чотирма К"", де кожен Е"" незалежно являє собою
Зо галоген, С:-4залкіл або С: .«галогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації К' являє собою феніл, заміщений одним, двома, трьома або чотирма Р", де кожен ВЕ" незалежно являє собою галоген або -О-С:-залкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації К' являє собою феніл, заміщений одним, двома, трьома або чотирма галогенами. У відповідності з деякими варіантами реалізації Е" являє собою феніл, заміщений одним, двома або трьома галогенами.
У відповідності з деякими варіантами реалізації КЕ! являє собою феніл, заміщений двома або трьома галогенами. У деяких варіантах реалізації Е' являє собою феніл, заміщений двома або трьома галогенами, вибраними з хлору та фтору. У відповідності з деякими варіантами реалізації КЕ! являє собою
Е ЕЕ Е
. я С" . У . я
Е ; Е або Е .
У деяких варіантах реалізації сполуки І або І В' вибраний з групи, що складається з
Е сі сі Е Е ра ' ; СІ о 2 р; 7 АК х о ;ОМе
Е СІ
СІ СІ Е ух " . ж ; І і " .
Р ; ЕР та Є Р . У деяких варіантах реалізації сполуки
Е СІ і кох формули І або ІІ А" вибраний з групи, що складається з ; Е ;
СІ Е Е СІ СІ
КО Ї З | г » Й о С
СІ Е Е
Е Е Е Е
; ; . ж ; І ж ; ж ; . 5 Е Е ; Е ; ЕР та РЕ У деяких варіантах 37 . - 4 - ше Е реалізації ЖК вибраний з групи, що складається з ; ;
Е сі сі Е Е
Ж | ; СІ о 2 зе 7 АЕ хх і ;ОМе
Е СІ
СІ СІ Е Е Е ж ; . ж ; І ; ; . і ; І ж ; І
Е ЕЕ ЕЕ ЕЕ ЕЕ Е Е
Е Е Е Е
; ; ж ; ж ; . і о й
Е , , Е та Є о
У деяких варіантах реалізації сполуки формули І або ЇЇ або її фармацевтично прийнятної солі Ї являє собою -СН3ЗаНЗ»- де КЗа та КЗ незалежно являють собою Н, Сі-залкіл, Сі- вгалогеналкіл, С(О)К:У або ЗО». У відповідності з деякими варіантами реалізації Ї являє собою
-6б8зЗадз.- де За та ВЗ» незалежно являють собою Н або С.-лалкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації | являє собою -СН». У відповідності з деякими варіантами реалізації являє собою -СН(СНз)-. У відповідності з деякими варіантами реалізації І. являє собою -С(0)-.
У відповідності з деякими варіантами реалізації Ї являє собою або -СН.А-СНе-. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ї являє собою -СНо-, -СН(СНз)-, -С(0)- або -СНАСЄНо-. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ї являє собою -М(Н2)-.
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполука формули І або ІЇ являє собою сполуку формули:
М--х о мт-хХ о
З МОХ. х тм ху М в! Мі м", Мр г Н гі. Н
М ще М Ще о о о он Ша або о он о або її фармацевтично прийнятну сіль, де К", Її, М/ї, МуУг, Х та 7 приймають значення, визначені у формулі Ї.
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполука формули І або ІЇ являє собою сполуку формули (ІМ):
ММт-Х о у
М мл Мр! ге Н
М ще о о он ІМ або її фармацевтично прийнятну сіль, де К", МУ", М/г, Х та 7 приймають значення, визначені у формулі І.
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполука формули І, ІЇ або ІМ являє собою сполуку формули:
М-х о мІт-х о
У у
М п ху Мотя Х м" Мотя 7 2 о о о он Ма або о он МЬ або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ", М/", М/2, Х та 7 приймають значення, визначені у формулі І.
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполука формули І або ІЇ являє собою сполуку формули (МІ):
Зо 2
М/-хХ о л
Му ил
М М" М в" 7 ва М
М о он о м!
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполука формули І, ІЇ або МІ являє собою сполуку формули: м-хХ о м2-х о
А т А
Му ' ил Му ил у (С ех М в' у ех М в' 2 й 2 й в Кк в У
М о М о оон Міїа або оон МІ або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ", М/", М/2, Х та 7 приймають значення, визначені у формулі І.
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа або МІІб або їх фармацевтично прийнятних солей М/! являє собою зв'язок. У відповідності з деякими варіантами реалізації М/ являє собою -СН"аВ--, У відповідності з деякими варіантами реалізації М/ являє собою -С1НЛади--, де Ка та 75 незалежно являють собою Н або галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації М/ являє собою -СНе-. У відповідності з деякими варіантами реалізації М/ являє собою -СЕ2-. У відповідності з деякими варіантами реалізації
МУ! являє собою -СНІ(Е)-. У відповідності з деякими варіантами реалізації М/ являє собою зв'язок, -СНа-, -СЕ»- або -СН(БЕ)-. У відповідності з деякими варіантами реалізації М/ являє собою зв'язок або -СНе-.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, ІІ, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, Ма або МІІБ або їх фармацевтично прийнятних солей М/" являє собою зв'язок або -СВаВ--, де кожен 72 та Во незалежно являє собою Н, галоген або С..в алкіл. У деяких варіантах реалізації М/ являє собою зв'язок або -СВЛадл-- де кожен 72 та БЕ"? незалежно являє собою Н, галоген або -СНз. У відповідності з деякими варіантами реалізації М/ являє собою зв'язок, -СНе-, -СН(Б)-, СЕ», -
СН(СнНЗз)- або -СЕ(СнНз)-.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, ІІ, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, Ма або МІІБ або їх фармацевтично прийнятних солей МУМг являє собою -брзант» -, -0брН5андь-(р5ера-, -
Сінеа-Све-, -М(В7)-, -0-, -б8з5ад-М(В7)- або -С1Нзань-0--, де Іза, ІД5Б5, ес, ІД», Вба, Де» та В" є такими, як визначено для формули І. У деяких варіантах реалізації винаходу М/2 являє собою -брдтаррь-, У відповідності з деякими варіантами реалізації МУг являє собою -СНзань--, де ІВ5а та
Ве незалежно являють собою Н, С:-залкіл, С: «галогеналкіл, галоген, гідроксил, ціано, -0-С1-
Зо 4алкіл або С:-залкілен-О-С:-4алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації М/?г являє собою -СІВтадВ--, де за та ЕР» незалежно являють собою Н, Сі.лалкіл, Сі-4галогеналкіл, галоген або гідроксил. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУг являє собою -С1ВЗадеь-, де
Вта та ЕТ незалежно являють собою Н або галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУ? являє собою -СНо-. У відповідності з деякими варіантами реалізації М/г являє собою -СЕ2-. У відповідності з деякими варіантами реалізації М/г являє собою -СН(Е)-. У відповідності з деякими варіантами реалізації Муг являє собою -СнНзан-(Н5еряа-, У відповідності з деякими варіантами реалізації МУ являє собою -С1НзаНеь-(Н»еНЯ-, де за, Де», дог та В: незалежно являють собою Н, С.-залкіл, Сі.«галогеналкіл, галоген, гідроксил, ціано, -
О-Сі.лалкіл або Сі-4алкілен-О-Сі-алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ум являє собою -СНзанов-(Н5ерзяа-, де Кора, Во, Дос та Ка незалежно являють собою Н, Сз-лалкіл,
Сі.«галогеналкіл, галоген, гідроксил. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУ? являє собою -Срзадеь-С5еВЯ-, де ра, Де, Дос та Я незалежно являють собою Н або галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУ? являє собою -СНаСНо-. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУ2 являє собою -СіНзане-(в5еН»Я-, де ра та Ве незалежно являють собою Н або галоген, та БЕ? та Б разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-7--ленне насичене або частково ненасичене конденсоване карбоциклічне кільце, необов'язково заміщене одним-трьома КЗ, де кожен КЗ незалежно являє собою галоген, С:і-залкіл або С:-«галогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУ являє собою -С1Нзань--(5Н»ерза-, де Іза та зе незалежно являють собою Н або галоген, та КР» та 159 разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-
Б-ч-ленне насичене конденсоване карбоциклічне кільце. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУ2 являє собою -СНА»-СНА»Я-, де Б» та Я разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-, 4- або 5-ч-ленне насичене конденсоване карбоциклічне ях кільце. У відповідності з деякими варіантами реалізації МуУг являє собою «ее сн. У відповідності з деякими варіантами реалізації ММг являє собою -С188а-СВ6-, У відповідності з деякими варіантами реалізації МУг являє собою -С1Нба-(Сев--, де ба та В? незалежно являють собою Н, галоген, С:і-«галогеналкіл або С.і-алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації М/2г являє собою -С1Нба-СНев--, де Кба та КЕ? незалежно являють собою Н або галоген.
У відповідності з деякими варіантами реалізації МУ являє собою -СН-СН-. У відповідності з деякими варіантами реалізації М/г являє собою -С1Нба-С1е-, де Кба та КБ разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 5-10-ч-ленне частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить 0 гетероатомів або 1 гетероатом, вибраний з М, О та 5, або 5- 10--ленне конденсоване ароматичне кільце, або 5-10-членне конденсоване гетероароматичне кільце, яке містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, де частково ненасичене конденсоване кільце, конденсоване ароматичне кільце або конденсоване гетероароматичне кільце необов'язково заміщене одним-чотирма Б", де кожен Б" незалежно являє собою галоген або
С.і-залкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУг являє собою -СНб-СІ855--, де ба та Я» разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 5-10-членне частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить 0 гетероатомів або 1 гетероатом, вибраний з М, О та 5, необов'язково заміщене одним-чотирма БА", де кожен БА? незалежно являє собою галоген або С.і-залкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУг являє собою -С1Нба-(865--, де Кба та 5 разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 5-10-членне конденсоване ароматичне кільце, необов'язково заміщене одним- чотирма Б/Я, де кожен Б? незалежно являє собою галоген або Сі-4алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУ? являє собою -С18ба-(С865--, де ба та БЯ5 разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 5-10--ленне конденсоване гетероароматичне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, необов'язково заміщених одним-чотирма Р", де кожен В" незалежно являє собою галоген або
Сі-«алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації М/г являє собою -СНба-СНбЬ--, де Коба та Я» разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють конденсоване 1,2- феніленове кільце, необов'язково заміщене одним-чотирма Б", де кожен КА" незалежно являє собою галоген або Сі-4алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУг являє собою
Зо і де р являє собою 0, 1, 2, З або 4. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУ? являє собою , де кожен БА? незалежно являє собою галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУг являє собою , де кожен ВА незалежно являє собою галоген, та р являє собою 0, 1, 2 або 3. У відповідності з деякими варіантами реалізації М/г являє собою , де кожен КЕ"? незалежно являє собою галоген, та р являє собою 0, 1 або 2. У відповідності з деякими варіантами реалізації М/? являє
Е Е собою ) і У відповідності з деякими варіантами реалізації МУ? являє собою «У відповідності з деякими варіантами реалізації М/г являє собою -М(НВ7)-. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУ? являє собою -М(В7)-, де КК" являє собою Н, Сі-залкіл, Сі- агалогеналкіл, С(О)КУ або 502Н:е. У відповідності з деякими варіантами реалізації Уу? являє собою -М(В7)-, де К" являє собою Н, Сі-алкіл, С(О)Ке або 502». У відповідності з деякими варіантами реалізації МУг являє собою -МН-.. У відповідності з деякими варіантами реалізації М/2 являє собою -М(СНз)-. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУ? являє собою -
М(СН(СНЗ)г2)-. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУ? являє собою -М(С(О)Нг)-. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУг являє собою -М(С(О)СНЗз)-. У відповідності з деякими варіантами реалізації УМ? являє собою -М(502Н2)-. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУ? являє собою -М(5О2СНз)-. У відповідності з деякими варіантами реалізації М/г являє собою -О--. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУ? являє собою -бдзхадь-(В7)-. У відповідності з деякими варіантами реалізації МУ? являє собою -СНА-М(В7)-.
У відповідності з деякими варіантами реалізації МУ являє собою -СА заНо-0--, У відповідності з деякими варіантами реалізації МУг являє собою або -СНо-0О-. У деяких варіантах реалізації винаходу МУ? являє собою -СНо-, -СНаСНо-, -СН-СН-, ск -М6Н-, -М(СНз)-, -
М(СН(СНз)г)-, -М(С(О)СНз)-, -М(5О2СНз)-, -0- або -СН»-О-.
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполук формули І, ІІ, Ша, ШІ, ІМ, Ма або Мр сполука має формулу (Х): роа воь ос х о ва 7 У М! 7 н ем І о о он Формула (Х).
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполук формули І, ІІ, Ша, ШІ, ІМ, Ма або Мр сполука має формулу (Ха): ра оо ос х о два 7 ху Мр 7 н
М що о о он Формула (Ха).
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполук формули І, ІІ, Ша, ШІ, ІМ, Ма або Мр сполука має формулу (ХбБ):
роа дов ни о ва М" Мод! 7 н
М І о о он Формула (Хб).
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполук формули І, ІІ, Ша, ШБ, ІМ, Ма або Мр сполука має формулу (ХІ):
Еба
Й Ї ве мо Мод!
Ко Н
М ще о о он формула (ХІ).
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполук формули І, ІІ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МЬ або
Х сполука має формулу (Хіа):
Еба й Ї о /
Мм' с Мод! до Н
М КУ о о он формула (Хіа).
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполука формули І, Ії, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МЬ або
Х має формулу (ХІБ):
Ева вд Ї ве / з мое Мод!
Ко Н
М Ко о о он формула (ХІБ).
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполук формули Х, Ха, ХБ, ХІ, ХІа або ХІр або їх фармацевтично прийнятних солей Х являє собою зв'язок або -СІВ8арВвь--: де кожен з ба та 85 незалежно являє собою Н, гідроксил, -0-С.-4алкіл, С1-4 алкілен-О-С 1-4алкіл, Сі-валкіл, Сч- агалогеналкіл, ціано або галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою зв'язок. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -СІ8адВь--: де кожен з ба та В85 незалежно являє собою Н, гідроксил, -0-С.1-4алкіл, Сі-4-алкілен-О-С 1-4алкіл, С:і-валкіл, Сч- агалогеналкіл, ціано або галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -СтВаде».: де кожен БЗа та Б85 незалежно являє собою Н, Сі-валкіл, С-.4галогеналкіл або галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації кожен Ка та КЗ незалежно являє собою Н, -СНз, -СНЕ», -СН.Е або галоген.
У деяких варіантах реалізації сполук формули Х, Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей 7 являє собою -СіНадеь-- або -С1НЗадяьСвееяЯ-: де За, ІДРЬ, дос та ВР кожен незалежно являє собою Н, Сі-валкіл або С.і-«галогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою -СВЗаДВ--, У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою -СвВавСвВегВяЯ-, У відповідності з деякими варіантами реалізації кожен з За, Д 95. Дус та 4 незалежно являє собою Н, -СНЗз, -СНЕ» або -СНЬЕ.
У відповідності з деякими варіантами реалізації даного винаходу для сполук формули ХІ,
ХіІа або ХІБб або їх фармацевтично прийнятних солей кожен Ка та Ве» незалежно являє собою
Н, галоген, С.:.«галогеналкіл або Сі-валкіл.
У деяких варіантах реалізації сполук формули Х, Ха або ХЬ або їх фармацевтично прийнятних солей кожен ра, В 55, ВА с ота ВК незалежно являє собою Н, галоген, С-- агалогеналкіл або Сі-валкіл.
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполук формули І, ІІ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа, МІІБ, Х, Ха, ХбБ, ХІ, Хіа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей Х являє собою зв'язок. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -СН8адв-, У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -СВН8аре»-, де Ба та В незалежно являють собою Н, гідроксил, Сі-алкіл або галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -С1В8аВе--, де К8а являє собою Н, фтор або гідроксил, та
Ве» являє собою Н або фтор. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -
Сно-. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -СЕ2-. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -СН(Е)-. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -СН(ОН)-. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -СН(СНЗз)-. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -СЕ(СНз)-. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -СН2-, -СЕ2-, -СН(Е)-, -СН(ОН)-, -Сн(СНз) або -СЕ(СНз)-. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -
Сіввадеь.-, де 8а та 8» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4- або
Б-ч-ленне насичене спірокільце, яке містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-чотирма Е5, де кожен Ех незалежно являє собою галоген, С:-4-алкіл або С. .«галогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -С18ардеь--, де Ка та 85 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-
Б-членне насичене спірокільце, яке містить 0 гетероатомів, де спірокільце необов'язково заміщене одним-чотирма КК», де кожен Ех незалежно являє собою галоген, С:-4алкіл або С.- агалогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -С1Н8аВВ--, де Ва та КБ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спіроциклопропанове кільце.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МІІБ, Х, Ха, Хб,
ХІ, Хіа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей Х являє собою зв'язок або -С1НВадВь-., де КЗ8а та Е8Ь незалежно являють собою Н, гідроксил, -0-С:-4алкіл, Сі-4 алкіл, Сі-4галогеналкіл або галоген, або де 82 та 85 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-5- членне насичене спірокільце, яке містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-чотирма Е5, де кожен Ех незалежно являє собою галоген, Сі-4алкіл або С.:.«галогеналкіл.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МІІБ, Х, Ха, Хб,
ХІ, Хіа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей Х являє собою зв'язок або -С1Варвь-., де Ка та 8» незалежно являють собою Н, гідроксил, -0-С-4алкіл, С:-4 алкіл, Сі-4галогеналкіл або галоген, або де Ра та 8» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-5- членне насичене спірогетероциклічне кільце, яке містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-чотирма Е"?, де кожен ВЕ"? незалежно являє собою галоген, С:-залкіл або Сі-«галогеналкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу Х являє собою зв'язок або -СІ8арВ8»-- де ба та 8 незалежно являють собою Н, гідроксил, -0-С- 4алкіл, С:.4 алкіл, Сі-4галогеналкіл або галоген, або де 82 та 85 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-5-ч-ленне насичене спірогетероциклічне кільце, яке містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МІІБ, Х, Ха, Хб,
ХІ, Хіа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей Х являє собою зв'язок або -С1Варвь-., де Р8а та РЕЯ» незалежно являють собою Н, гідроксил, -0-С:-4алкіл, С:-4 алкіл, С 1«галогеналкіл або галоген, або де Ра та 8» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-5- членне насичене спірокарбоциклічне кільце, де 3-5-членне насичене спірокарбоциклічне кільце 60 необов'язково заміщене одним-чотирма КЕ», де кожен Ех незалежно являє собою галоген, Сч-
4алкіл або Сі.«галогеналкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу Х являє собою зв'язок або -
Сввардвь- де Ка та КК» незалежно являють собою Н, гідроксил, -0-С:-4алкіл, Сі-4 алкіл, Сі- агалогеналкіл або галоген, або де 82 та 85 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-5-ч-ленне насичене спірокарбоциклічне кільце.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МІІБ, Х, Ха, Хб,
ХІ, Хіа або ХІБб або їх фармацевтично прийнятних солей Х являє собою зв'язок або -СвВВадВь-., де ба та 8» незалежно являють собою Н, гідроксил, -0О-С:-4алкіл, Сі-4алкіл, Сі-4галогеналкіл або галоген, або де 82 та Е85 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3- членне насичене спірокарбоциклічне кільце, де З--ленне насичене спірокарбоциклічне кільце необов'язково заміщене одним-чотирма К5, де кожен Ех незалежно являє собою галоген, Сч- 4алкіл або Сі.«галогеналкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу Х являє собою зв'язок або -
СввВардвь- де Ба та КК» незалежно являють собою Н, гідроксил, -0-С1-4алкіл, С:-4алкіл, С- агалогеналкіл або галоген, або де К8а та ЕВ» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-членне насичене спірокарбоциклічне кільце.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МІІБ, Х, Ха, Хб,
ХІ, ХіІа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей Х являє собою зв'язок, -СНе-, -СЕг-, -
СНР) -, -СН(СІ)-, -СН(ОН)-, -С(СНгРЕХОН)-, -С(СНазОНн)-, -СН(ОСН»)-, -С(СН.СНзуОснНз)-, -в(снгснзОн)-, -СН(СНз)-, -СН(СНеСНз)-, -СЕ(СНз)-, -СЕ(СНеаСН»з)- або -СІВаде-., де вва та В85 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З3-ч-ленне насичене карбоциклічне кільце. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою зв'язок, -
Сн, -СЕ»-, -СН(БЕ)-, -СН(СІ)-, -СН(ОН)-, -С(СНгЕХОН)-, -С(СНзОНн)-, -СН(ОСН»з)-, - сС(СнсНнзуОсСНз)-, -Сб(СНаСНзуОН)-, -СН(СНз)-, -СН(СНаСНзі)-, -СРЕ(СНз)- або -
СР(СНеСН»)-.
У деяких варіантах реалізації винаходу Х являє собою зв'язок, -СНа-, -СЕ2-, -СН(БР)-, - сн(С)-, -снН(ОН)-, -СФ(СНгРЕХОН)-, -6(СнНз3ОНн)-, -снН(ОСНз)-, -С(СНг.СНзуОСсН»з)-, - с(снеНнзОн)-, -СН(СНз)-, -СН(СНоСН»з)-, -СР(СНз)-, -СЕ(СНеСНз)-, -С(СНеЕ)(Н)- або -
Сівадеь--, де К8а та 85 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З3-членне насичене спірокарбоциклічне кільце. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою зв'язок, -СНа-, -СЕб2-, -СН(Е)-, -СН(СІ)-, -СН(ОН)-, -С(СНгЕХОН)-, -С(СНзХОН)-, -
Зо Ссн(ОсСНнз)-, -С(СННнзОсСнН»з»)-, -С(СНаНзуОН)-, -СН(СНз)-, -СН(СНгСНз)-, -СЕ(СНз)-, -
С(СНеРХН)- або -СЕ(СНеСнНз)-.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МІІБ, Х, Ха, Хб,
ХІ, ХіІа або ХІБб або їх фармацевтично прийнятних солей Х являє собою -С1Н8аНВЬ--, де К8а та К8Ь разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-5-ч-ленне насичене спірокільце, яке містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-чотирма КЕ», де кожен БА» незалежно являє собою галоген, С.і-4алкіл або Сі-4 галогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -С1Н8арНВь-, де ва та В» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-5-ч-ленне насичене спірокарбоциклічне кільце, де 3-5-членне насичене спірокарбоциклічне кільце необов'язково заміщене одним-чотирма Е5, де кожен К"5 незалежно являє собою галоген, С:-залкіл або С.- агалогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -Св8арВь--, де ва та В разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-членне спірокарбоциклічне кільце. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -
Сввардвь-, де ва та 8» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-5--ленне насичене спірогетероциклічне кільце, яке містить 1 або 2 гетероатома, вибрані з М, О та 5, де 3-
Б-членне насичене спірогетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним-чотирма КЕ», де кожен БА» незалежно являє собою галоген, С:-4алкіл або С:.4галогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Х являє собою -СіН8адвь-, де Ка та 85 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-5--ленне насичене спірогетероциклічне кільце, яке
БО містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5.
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполука формули І або ІЇ являє собою сполуку формули (МІП):
Ева
Евь
Му: о у
М Мм'7 о М гі Н
М Ж о о ОН МІ! або її фармацевтично прийнятну сіль, де В", 1, М/", МУ? та 7 приймають значення, визначені у формулі І.
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполук формули І, ІІ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа, МІВ, МІ, Х, Ха, ХБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей 2 являє собою -брдадеь-, У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою -СІНУаВ--, де ІВЗа та
Вь незалежно являють собою Н, С:-4алкіл, Сі4галогеналкіл або галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою -С1ЗаН»-, де За та ЕР? незалежно являють собою Н або С.-лалкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою -СНго-. У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою -СН(СНз)-. У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою -СіНеане--(ЗНесряа-, У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою -С1НЗане-(5НсНяЯ-, де За, Де, Дос та КР незалежно являють собою Н, Сі-залкіл, Сі-«галогеналкіл або галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою -СНа-СНео-. У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою -С18'ба-СВ05-, У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою -
Сін'са-СВоь--, де К'ба та ІВ", У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою -
Сін'са-(СВ о. де ба та В'с5 разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 5-10-ч-ленне частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить 0 гетероатомів або 1 гетероатом, вибраний з М, О та 5, або 5-10-ч-ленне конденсоване ароматичне кільце, або 5-10-ч-ленне конденсоване гетероароматичне кільце, яке містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М,
О та 5, де частково ненасичене конденсоване кільце, конденсоване ароматичне кільце або конденсоване гетероароматичне кільце необов'язково заміщене одним-чотирма КА", де кожен
ВА" незалежно являє собою галоген або С:-алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою -С18'9а-(С3В'О5--, де К/ба та В/СЬ разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 5-10--ленне частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить 0 гетероатомів або 1 гетероатом, вибраний з М, О та 5, необов'язково заміщене одним- чотирма БА", де кожен КА" незалежно являє собою галоген або С:-4алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою -С18'0ба-(5805--, де ба та ВО разом з атомами
Зо вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 5-10-ч-ленне конденсоване ароматичне кільце, необов'язково заміщене одним-чотирма КА", де кожен КА" незалежно являє собою галоген або С:-4алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою -
Срв'ба-(СВ. де К'ба та ВсЬ разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 5-10-членне конденсоване гетероароматичне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, необов'язково заміщених одним-чотирма КА", де кожен КА" незалежно являє собою галоген або С.-алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою -СІН'са-(5805--, де ба та СЬ разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють конденсоване 1,2-феніленове кільце, необов'язково заміщене одним-чотирма В", де кожен КА" незалежно являє собою галоген або С:-лалкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою , де д являє собою 0, 1, 2, З або 4. У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою , де кожен БА незалежно являє собою галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою
АТ і )а , де кожен ЕЕ" незалежно являє собою галоген, та д являє собою 0, 1, 2 або 3. У
АТ о )а відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою , де кожен БА незалежно являє собою галоген, а д являє собою 0, 1 або 2. У відповідності з деякими варіантами реалізації 7 являє собою / х. У відповідності з деякими варіантами реалізації 7
СІ являє собою ; або - У відповідності з деякими
Е Е варіантами реалізації 7 являє собою - У відповідності з деякими варіантами
СІ
В, о в реалізації 2 являє собою -СНеа-, -СН(СНз)-, -СНА-СНо-, / Х, ,; ,;
Е Е або .
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, ЇЇ, Ша, ШЬ або МІ або їх фармацевтично прийнятних солей І. являє собою -С1Задз»-- та За та ЕЗ» незалежно являють собою Н, С.-залкіл,
Сі «галогеналкіл або -0--С:-4алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації КЗа та КЗ незалежно являють собою Н або С.-лалкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації за та КЕ являють собою Н. У відповідності з деякими варіантами реалізації За та З являють собою С.-4алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації БЗа являє собою Н, та КЗ являє собою Сі-залкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації КЗа являє собою Н, та
ВЗь являє собою метил. У відповідності з деякими варіантами реалізації КЗа та З» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7--ленне насичене або частково ненасичене спірокільце, яке містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-трьома Б"-, де кожен Бе незалежно являє собою галоген, Сі-залкіл або С.і.«галогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ба та
А разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4- або 5-членне насичене або частково ненасичене спірокільце, яке містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-трьома Рг, де кожен К"2 незалежно являє собою галоген, С:-залкіл або С:-«галогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації КЗа та
ВЗь разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3- або 4--ленне насичене спірокільце, яке містить 0 гетероатомів або 1 гетероатом, вибраний з М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-трьома Рг, де кожен 2/2 незалежно являє собою галоген, Сч- 4алкіл або С..4галогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ка та БЕЗ» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З3З-членне насичене спірокільце, яке містить 0 гетероатомів або 1 гетероатом, вибраний з М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-трьома 2, де кожен 2/2 незалежно являє собою галоген, Сі-4алкіл або С.- агалогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації За та ВЗ» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спіроциклопропанове кільце.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, ІІ, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ або МИ або їх фармацевтично прийнятних солей МУ! являє собою -С1ЛаВи»-- та ла та КК"? незалежно являють собою Н, Сі-залкіл, Сі-«галогеналкіл або галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ка та Вл незалежно являють собою Н або галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації Бла та КК являють собою Н. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ба та В? являють собою галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації ла та 2? являють собою фтор. У відповідності з деякими варіантами реалізації 272 являє собою Н, та В» являє собою галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації 272 являє собою Н, та ВЕ? являє собою фтор.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, УП, Х,
Ха, Хр, ХІ, ХіІа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей Му? являє собою -СІНРеВ-- та
Дт та ЕЕ незалежно являють собою Н, Сі-алкіл, С: «галогеналкіл, галоген, гідроксил, ціано, -
О-С..лалкіл або С.і-4 алкілен-О-С і-залкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ка та
ВАРь незалежно являють собою Н, С:-алкіл, С:і-«галогеналкіл, галоген або гідроксил. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ба та КЕ незалежно являють собою Н або галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації за та ЕЕ являють собою Н. У деяких варіантах реалізації Ра та ЕХ являють собою галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації БРа та ЕР? являють собою фтор. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ба являє собою Н, та ЕР? являє собою галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації за являє собою Н, та ЕР? являє собою фтор. У відповідності з деякими варіантами реалізації 52 та
Зо А разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-ч-ленне насичене або частково ненасичене спірокільце, яке містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-трьома КЗ, де кожен БАЗ незалежно являє собою галоген, С:-залкіл або С:-«галогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ка та
ВРь разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4- або 5-ч-ленне насичене або частково ненасичене спірокільце, яке містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-трьома Р, де кожен ЕЗ незалежно являє собою галоген, С:-залкіл або С:-«галогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ка та
АР разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3- або 4-членне насичене спірокільце, яке містить 0 гетероатомів або 1 гетероатом, вибраний з М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-трьома Е"З, де кожен ВЗ незалежно являє собою галоген, Сч- 4алкіл або С..4галогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Бе та ЕР» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З-ч-ленне насичене спірокільце, яке містить 0 гетероатомів або 1 гетероатом, вибраний з М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-трьома КЗ, де кожен БАЗ незалежно являє собою галоген, Сі-алкіл або С.- агалогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ка та Б разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спіроциклопропанове кільце.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, УП, Х,
Ха, ХВ, ХІ, Хіа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей УМ? являє собою -
СвавесвАВв-- та ра, Др, Дос та 5 незалежно являють собою Н, Сі-алкіл, Сі.лгалогеналкіл,
БО галоген, гідроксил, ціано, -0-С:-4алкіл або С.і-4 алкілен-О-С і-далкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Бра, В», В та В незалежно являють собою Н, Сі-лалкіл, Сч- агалогеналкіл, галоген або гідроксил. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ба, Б,
Дос та Я незалежно являють собою Н або галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації за, Де, Дос та В: являють собою Н. У відповідності з деякими варіантами реалізації за та Ес незалежно являють собою Н або галоген, та БЕР» та КЕ разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-7--ленне насичене або частково ненасичене конденсоване карбоциклічне кільце, необов'язково заміщене одним-трьома КЗ, де кожен КЗ незалежно являє собою галоген, Сі-лалкіл або Сі-4галогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації за та Ес незалежно являють собою Н або галоген, та БЕ та 59 разом з 60 атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-, 4- або 5-ч-ленне насичене конденсоване карбоциклічне кільце. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ка та Кос являють собою Н та ЕР? та ВК разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-, 4- або 5-членне насичене конденсоване карбоциклічне кільце. У відповідності з деякими варіантами реалізації К5а та Б являють собою Н та ЕР? та В разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють конденсоване циклопропанове кільце.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, УП, Х,
Ха, ХЬ, ХІ, ХіІа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей Му? являє собою -СНЯ-СВбЬ-- та дДебг та Кб незалежно являють собою Н, галоген, С:.«галогеналкіл або Сз.лалкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Кба та Вб незалежно являють собою Н або галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації Кба та Я» являють собою Н. У відповідності з деякими варіантами реалізації ба та КЕ разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 5-10-членне конденсоване ароматичне кільце, необов'язково заміщене одним- чотирма КЛ", де кожен БА? незалежно являє собою галоген або Сі-алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації ба та КЕ разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють конденсоване 1,2-феніленове кільце, необов'язково заміщене одним-чотирма В, де кожен БМ" незалежно являє собою галоген або С:-лалкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації ба та 95 разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють
Ед лде р являє собою 0, 1, 2, З або 4. У відповідності з деякими варіантами реалізації Кба та КР разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють
Ед , де кожен БА? незалежно являє собою галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації ба та К95 разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють
Ед , де кожен ЕЕ" незалежно являє собою галоген, та р являє собою 0, 1, 2 або 3. У відповідності з деякими варіантами реалізації ба та РЕЯ» разом з атомами, до яких кожен з них о приєднаний, утворюють , де кожен БА" незалежно являє собою галоген, та р являє собою 0, 1 або 2. У відповідності з деякими варіантами реалізації ба та ВЕБ разом з и У й У атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють / х. У відповідності з деякими варіантами реалізації ба та 95 разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють
Е Е
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, УП, Х,
Ха, ХБЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей Му? являє собою -М(В7)- та КК" являє собою Н, Сі-алкіл, С:і-«галогеналкіл, С(О)КУ або 5О»2Не. У відповідності з деякими варіантами реалізації ЕЕ" являє собою Н, С:-залкіл, С(О)Б: або 502». У відповідності з деякими варіантами реалізації К/ являє собою Н. У відповідності з деякими варіантами реалізації К" являє собою Сі-залкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації К/ являє собою метил або 1-метилетил. У відповідності з деякими варіантами реалізації Б/ являє собою С(О)В-. У відповідності з деякими варіантами реалізації ЕЕ" являє собою -С(0)-С.-«алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації 2" являє собою -С(О)СН». У відповідності з деякими варіантами реалізації Б/ являє собою 5О2Н:. У відповідності з деякими варіантами реалізації К/ являє собою -502-Сі-алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Б/ являє собою -
ЗОН».
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, УП, Х,
Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей Уу? вибраний з групи, що складається з -С1Нзадьв-, -08Н5адеьсівеньЯ- -(5Нба-СВе-, -М(В7)-, -0-, -5(О0)и-, -0(0)-, - бідзаде-((О)- та -С1нзаВьь-0-; де кожен ра, ІВ, ІД»се, та за незалежно являють собою Н, Сч- 4алкіл, С:-«галогеналкіл, галоген, гідроксил, ціано, -0-С:-4залкіл або С.і-4 алкілен-О-С 1-4алкіл; або
Ва та рЬ, Дос та Я, Доза та Кс, або ЕР? та КЕ разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-7--ленне насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце, необов'язково заміщене одним-трьома Е"З, де кожен ВЗ незалежно являє собою галоген, Сч- 4алкіл або Сілгалогеналкіл; кожен Кба та БР незалежно являють собою Н, галоген, Сі- агалогеналкіл або С.і-4залкіл; або Ка та ЕЯ5 разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють (ї) 5-10-ч-ленне конденсоване ароматичне кільце або (ії) 5-10-ч-ленне конденсоване гетероароматичне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де 5-10- членне конденсоване ароматичне кільце або 5-10-ч-ленне конденсоване гетероароматичне кільце необов'язково заміщене одним-чотирма РА", де кожен БА? незалежно являє собою галоген або С:-залкіл; ЕК" являє собою Н, Сі-залкіл, Сі.4галогеналкіл, С(О)Н:е або 5О»2Не; Ве являє собою Сі.-4алкіл; та п являє собою 0, 1 або 2.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, УП, Х,
Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІр або їх фармацевтично прийнятних солей МУ? вибраний з групи, що складається з -С зад, -(0Взадосеряя-, -(0Нба-(СВе -М(В7)-, -0-, -5(0)и-, -Ф(0)-, -
Свзаде-((0)- та -С1Нтад-(03-: де кожен Ка, ІВ», ІДес, та Б незалежно являють собою Н, С.- 4алкіл, С:-«галогеналкіл, галоген, гідроксил, ціано, -0-С:-4залкіл або С.і-4 алкілен-О-С 1-4алкіл; або
Зо доза та БРБ, дес та Во, доза та вес, або 55 та 229 разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-ч-ленне карбоциклічне кільце, необов'язково заміщене одним-трьома
В, де кожен ЕЗ незалежно являє собою галоген, С:-4алкіл або С.і.«галогеналкіл; кожен Кг та
Ве незалежно являють собою Н, галоген, С.:-«галогеналкіл або С.-залкіл; або Ра та 25 разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють (ї) конденсоване фенільне кільце або (ії) 5-6б-ч-ленне конденсоване гетероароматичне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де конденсоване фенільне кільце або 5-б--ленне конденсоване гетероароматичне кільце необов'язково заміщене одним-чотирма РА", де кожен Б" незалежно являє собою галоген або С:-4алкіл; КЕ" являє собою Н, Сі-залкіл, Сі-«галогеналкіл, С(О)В2 або 5О2В:; Кс являє собою С.-залкіл; та п являє собою 0, 1 або 2.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, УП, Х,
Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІр або їх фармацевтично прийнятних солей МУ? вибраний з групи, що складається з -С зад, -(0Взадосеряя-, -(0Нба-(СВе -М(В7)-, -0-, -5(0)и-, -Ф(0)-, - бідзаде-((О)- та -С1нзаВьь-0-; де кожен ра, ІВ, ІД»се, та за незалежно являють собою Н, Сч- 4алкіл, галоген, гідроксил або -0--С-4алкіл; або за та 55, Дос та Я, Дгта та ес, або В та |в5а разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-членне карбоциклічне кільце; кожен Ка та 5 незалежно являє собою Н, галоген або С: -залкіл; або ба та Вб5 разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють (ї) конденсоване фенільне кільце або (ії) 5-6б-ч-ленне конденсоване гетероароматичне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М та ОО, де конденсоване фенільне кільце або 5-б--ленне конденсоване гетероароматичне кільце необов'язково заміщене одним або двома Б, де кожен ЕМ незалежно являє собою галоген або Сі-алкіл; В/ являє собою Н, Сі-алкіл, С:-«галогеналкіл,
С(О)В: або ЗО»; В: являє собою Сі-алкіл; та п дорівнює 0 або 1.
У деяких варіантах реалізації МУ? вибраний з групи, що складається з -СНзаде-, -
Свзадесвевя, -(5Неа-сре, -М(В87)-, -0-, -5(0)и-, -С(0)-, -Срзаня-0(0)- та -Снзад-О.--; де кожен За, ее, Дос та Ка незалежно являє собою Н, -СН»з, галоген, гідроксил або -ОСН»з; або
Ва та рЬ, Дос та Я, Доза та Кс, або ЕР? та КЕ разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 3-членне карбоциклічне кільце; кожен Бба та КР незалежно являє собою Н, галоген або СНз; або ба та РЕЯ? разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють (ї) конденсоване фенільне кільце або (ії) 5Х--ленне конденсоване гетероароматичне 60 кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М та 0, де конденсоване фенільне кільце або 5-6--ленне конденсоване гетероароматичне кільце необов'язково заміщене одним або двома ВАЯ, де кожен ВА? незалежно являє собою галоген або СНз; В" являє собою Н, -СН»в, -
СсНн(СнНз)»2, -СЕз, -С(О)В: або -502Н82; Ве являє собою -СіН»з; та п дорівнює 0 або 1.
У деяких варіантах реалізації винаходу М/? вибраний з групи, що складається з -СНзаре-., --
Свзадесвевя, -(5Неа-сре, -М(В87)-, -0-, -5(0)и-, -С(0)-, -Срзаня-0(0)- та -Снзад-О.--; де кожен Бра, До, Дос та Ех незалежно являє собою Н, -СНв», галоген, гідроксил або -ОСН з; кожен ба та б» незалежно являють собою Н, галоген або -СНз; В" являє собою Н, -СН»з, -
СсНн(СнНз)»2, -СЕз, -С(О)В: або -502Н82; Ве являє собою -СіН»з; та п дорівнює 0 або 1.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, УП, Х,
Ха, Хр, ХІ, ХіІа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей Х являє собою -С18арвВь-- та ква та 85 незалежно являють собою Н, гідроксил, -0--С.-4алкіл, С:-4 алкілен-О-С і-залкіл, С:-4алкіл,
Сі.«галогеналкіл, ціано або галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації ба та 85 незалежно являють собою Н, гідроксил, Сі-алкіл або галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації КЗа являє собою Н, фтор або гідроксил, та Е85 являє собою Н або фтор. У відповідності з деякими варіантами реалізації К8а та КЗ являють собою Н. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ба та 8» являють собою фтор. У відповідності 3 деякими варіантами реалізації За являє собою Н, та Е85 являє собою галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації Б8а являє собою Н, та 85 являє собою фтор. У відповідності з деякими варіантами реалізації Б8За являє собою Н, та К8» являє собою гідроксил. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ба являє собою Н, та 85 являє собою С-залкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації КЗа являє собою Н, та 85 являє собою метил. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ба являє собою галоген, та 85 являє собою Сі-алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації К8а являє собою фтор, та К85 являє собою метил.
У відповідності з деякими варіантами реалізації За та БВ» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4- або 5-членне насичене спірокільце, яке містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-чотирма 5, де кожен БЕ"? незалежно являє собою галоген, Сі-алкіл або С:.лгалогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ка та К85 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4- або 5-членне насичене спірокільце, яке містить 0 гетероатомів, де спірокільце необов'язково заміщене одним-чотирма ЕК», де кожен БЕЗ незалежно являє собою галоген, Сч- 4алкіл або С..4галогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації 82 та Е85 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спіроциклопропанове кільце.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, УП, Х,
Ха, ХБ, ХІ, Хіа або ХІб або їх фармацевтично прийнятних солей 7 являє собою -С1ЗареЬ-- та Кза та я» незалежно являють собою Н, Сч-залкіл, С:і-«галогеналкіл або галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ка та В» незалежно являють собою Н або Сі-алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ка та БЕ» являють собою Н. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ба та ВУ» являють собою С:-залкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ба являє собою Н, та БР» являє собою Сі-алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації 92 являє собою Н, та ЕР» являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, УП, Х,
Ха, ХБЬ, ХІ, Хіа або ХІбБ або їх фармацевтично прийнятних солей 7 являє собою -С1взадев--
СвАзереа- та Ба, В», Дос та Ба незалежно являють собою Н, Сі-алкіл, Сі.4галогеналкіл або галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ка, ДУ, дес та КЗ незалежно являють собою Н або С.і-алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Ка, ВУь, Дс та Ка являють собою Н.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, УП, Х,
Ха, Хр, ХІ, Хіа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей 7 являє собою -С18'0а-С8 5. та
Д'са та В незалежно являють собою Н, галоген, Сі.лгалогеналкіл або С..лалкіл. У відповідності
БО з деякими варіантами реалізації Б'ба та В'СЬ разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 5-10-членне конденсоване ароматичне кільце або гетероароматичне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де ароматичне або гетероароматичне кільце необов'язково заміщене одним-чотирма БА", де кожен КА" незалежно являє собою галоген або С.і-алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації Б'ба та В" разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють 5-10-ч-ленне конденсоване ароматичне кільце, необов'язково заміщене одним-чотирма КА", де кожен КА" незалежно являє собою галоген або С.і-4алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації К'ба та В" разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють конденсоване 1,2-феніленове кільце, необов'язково заміщене одним-чотирма РА", де кожен БА" незалежно являє собою галоген або 60 С.і-«алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації К'ба та В разом з атомами, до яких яд кожен з них приєднаний, утворюють , де д являє собою 0, 1, 2, З або 4. У відповідності з деякими варіантами реалізації Б'ба та ВЕСЬ разом з атомами, до яких кожен з них
Ед приєднаний, утворюють , де кожен БА? незалежно являє собою галоген. У відповідності з деякими варіантами реалізації Б'ба та В разом з атомами, до яких кожен з них о приєднаний, утворюють , де кожен БА? незалежно являє собою галоген, та а являє собою 0, 1, 2 або 3. У відповідності з деякими варіантами реалізації Б'ба та В" разом з жд атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють ,де кожен КА? незалежно являє собою галоген, та д являє собою 0, 1 або 2. У відповідності з деякими варіантами й
Сі реалізації Б'ба та В" разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний, утворюють / х У відповідності з деякими варіантами реалізації К'ба та В разом з атомами, до яких кожен з них
СІ приєднаний, утворюють ; або . У відповідності з деякими варіантами реалізації Ба та В разом з атомами, до яких кожен з них приєднаний,
Е Е утворюють .
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, УП, Х,
Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей 7 являє собою -СІаДеЬ-, -
Св'адясрегвяа, або -С18'ба-СД ТО. де Ка, ДУ, Дос та Я кожен незалежно являє собою Н, С- валкіл, Сі-«галогеналкіл або галоген; або Ка та Ре, або Кс та 4 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7--ленне насичене або частково ненасичене кільце, яке містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де спірокільце необов'язково заміщене одним-трьома Е"Є, де кожен ЕК" незалежно являє собою галоген, С:-4алкіл або С.-«галогеналкіл;
В'са та В незалежно являють собою Н, галоген, С:.«галогеналкіл або С.-валкіл; або В'ба та Во разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють (ї) 5-10--ленне частково ненасичене конденсоване кільце, яке містить 0 гетероатомів або 1 гетероатом, вибраний з М, О та 5, (ії) 5-10-членне конденсоване ароматичне кільце, або (ії) 5-10--ленне конденсоване гетероароматичне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де 5-10- членне частково ненасичене конденсоване кільце, 5-10-ч-ленне конденсоване ароматичне кільце або 5-10--ленне конденсоване гетероароматичне кільце необов'язково заміщене одним- чотирма РА", де кожен КА" незалежно являє собою галоген або С.-залкіл.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, ІІ, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ або МИ або їх фармацевтично прийнятних солей 7 являє собою -СіВзадеь--, -(3НадьСВеерВяЯ- або -
Св'са-(СВ ов. де ба, ДУ. Дос та Я кожен незалежно являє собою Н, СНз, СНаСНз, СНЕ» або галогену; або Ка та БР» або вс та БЯ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З3-членне карбоциклічне кільце; Б'ба та Вс незалежно являють собою Н, галоген або СНз; або да та В! разом з атомами вуглецю, до яких кожен з них приєднаний, утворюють () конденсоване фенільне кільце або (ії) 5-6--ленне конденсоване гетероароматичне кільце, яке містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, де зазначене конденсоване фенільне кільце або конденсоване гетероароматичне кільце необов'язково заміщене одним або двома КК", де кожен з КА" незалежно являє собою галоген або СН».
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, ІІ, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ або МИ або їх фармацевтично прийнятних солей
АВ' являє собою феніл, заміщений одним, двома, трьома або чотирма Б", де кожен Б"! незалежно являє собою галоген або -0О-С.:.-залкіл;
Х являє собою зв'язок або СЕ8адвВЬ--, де К8а та ЕВ незалежно являють собою Н, гідроксил, --
О-С..лалкіл, С:-залкіл, Сі-«галогеналкіл або галоген, або 82 та 85 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З-членне насичене спірокарбоциклічне кільце;
М/! являє собою зв'язок або -СІВЛаВ.--: де 72 та В"? незалежно являють собою Н, С: -валкіл або галоген;
Муг2 вибраний з групи, що складається з -СрНзаде--, -бв5аньсівзерняа, -(58Нба-СВе-, -М(В7)-, -0-,-5(0)и-, -0(0)-, -бнзане-С(0)- та -С1нзане»-О0--: де кожен за, В 55, Дос та Кз незалежно являє собою Н, С.-залкіл, галоген, гідроксил або -0-Сі-4алкіл; кожен Кба та Кб? незалежно являють собою Н, галоген або С.і-залкіл; К" являє собою Н, Сі-залкіл, Сі.4галогеналкіл, С(О)ВАе або 50282; ФІДг являє собою Сз-залкіл; та п являє собою 0 або 1; та 7 являє собою -Сірзадеь-, -(ртадьсвесдяя- або -С18'ба-(СВ 5. де кожен з Бе, В 95, ВД 5: та
ДВ незалежно являє собою Н, С.-валкіл, С: 4галогеналкіл або галоген; або 72 та ЕР? або в: та
В разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З3-членне карбоциклічне
Зо кільце; та К'са та В'5 незалежно являють собою Н, галоген, С:.«галогеналкіл або С.-валкіл.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, ІІ, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ або МИ або їх фармацевтично прийнятних солей
АВ' являє собою феніл, заміщений одним, двома, трьома або чотирма КА", де кожен В" незалежно являє собою галоген або -0О-С.:.-залкіл;
Х являє собою зв'язок або СЕ8арВь--, де Ка та 8» незалежно являють собою Н, гідроксил, -
О-С.алкіл, С:-4алкіл, Сі-4галогеналкіл або галоген;
М/ являє собою зв'язок або -СНЛаНо--: де ла та КЕ» незалежно являють собою Н, С:-валкіл або галоген;
Му являє собою -СІВЗаДеь--: де кожен 22 та В? незалежно являє собою Н, Сі-алкіл, галоген, гідроксил або -0-С..-4алкіл; та 2 являє собою -СІ1аВР».-: де Ба та БЕЖ? кожен незалежно являє собою Н, Сз-валкіл, Сі- агалогеналкіл або галоген.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, УП, Х,
Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей Ка незалежно являє собою Н,
Сі-алкіл, Сі-вєгалогеналкіл, С(О)К: або 502.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, УП, Х,
Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей К? являє собою Н. У деяких варіантах реалізації КУ являє собою Сі-залкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації
В? являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, УП, Х,
Ха, ХО, ХІ, Хіа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей Ко являє собою Сі-залкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації К- являє собою метил. У відповідності з деякими варіантами реалізації Бе являє собою -0--С..залкіл.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ або МІ,
Х, Ха, Хр, ХІ, ХіІа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятних солей п дорівнює 0. У відповідності з деякими варіантами реалізації п являє собою 1. У відповідності з деякими варіантами реалізації п являє собою 2.
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполука формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа, МБ або МІ являє собою сполуку формули (ІХ): 6о0 о
Си та Ми
Н
М ХМ о о он ІХ або її фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою Н або Св-осарил, де Св-сарил необов'язково заміщений одним-чотирма Р", де кожен ВЕ" незалежно являє собою галоген, Сч- валкіл, С:.«галогеналкіл, ціано, -0--С.-4алкіл або С:-залкіл-О-С:-алкіл.
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполука формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа, МБ, МІ! або ІЇХ являє собою сполуку формули (ІХа):
НН о 75, сх Ми
Н
М хх о о он ІХа.
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполука формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа, МБ, МІ! або ІЇХ являє собою сполуку формули (ІХБ):
Н о
Н
М хх о о он ІХЬ або її фармацевтично прийнятну сіль, де БВ' являє собою Н або Св-оарил, де Св-лоарил необов'язково заміщений одним-чотирма Е"", де кожен ВЕ" незалежно являє собою галоген, Сч- валкіл, С:.«галогеналкіл, ціано, -0--С.-4алкіл або С:-залкіл-О-С:-алкіл.
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИБ, УП, ІХ,
ЇХа, ІХЬ, Х, Ха або Хр, ХІ, Хіа або ХІБб або їх фармацевтично прийнятної солі К! являє собою Н.
У відповідності з деякими варіантами реалізації КЕ" являє собою Св-оарил. У відповідності з деякими варіантами реалізації КЕ" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним-чотирма
В", де кожен КУ" незалежно являє собою галоген, С:-4алкіл, Сі-«галогеналкіл, ціано, -0-С1- 4алкіл або Сі-4алкіл-О-С:-залкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації КЕ" являє собою феніл, заміщений одним, двома, трьома або чотирма В". У відповідності з деякими варіантами реалізації Б' являє собою феніл, заміщений одним, двома, трьома або чотирма БА. У відповідності з деякими варіантами реалізації Е' являє собою феніл, заміщений одним, двома, трьома або чотирма Б", де кожен БА незалежно являє собою галоген, Сі-алкіл, Сі- агалогеналкіл або -0--С.:-4алкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації КЕ! являє собою феніл, заміщений одним, двома, трьома або чотирма В", де кожен Е"" незалежно являє собою галоген, С:-4залкіл або С: .«галогеналкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації КЕ" являє собою феніл, заміщений одним, двома, трьома або чотирма Р", де кожен ВЕ" незалежно являє собою галоген або -О-С:-залкіл. У відповідності з деякими варіантами реалізації К' являє собою феніл, заміщений одним, двома, трьома або чотирма галогенами. У відповідності з деякими варіантами реалізації К' являє собою феніл, заміщений одним, двома або трьома галогенами.
У відповідності з деякими варіантами реалізації БЕ! являє собою феніл, заміщений двома або трьома галогенами. У деяких варіантах реалізації Е' являє собою феніл, заміщений двома або трьома галогенами, вибраними з хлору та фтору. У відповідності з деякими варіантами реалізації КЕ! являє собою
Е ЕЕ ЕЕ Е
: СІ" . р : х;
Е ; Р або Е .
У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИБ, УП, ІХ,
Е
Ж ; ; Сі
ЇХа, ІХБЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, Хіа або ХІБ В' вибраний з групи, що складається з ;
СІ СІ Е Е СІ о ко у ру" кс
Е СІ Е
СІ Е х - І і і .
Р та Р ГУ деяких варіантах реалізації сполук формули І або ІІ В'
Е СІ СІ у о ко виб у Е СІ раний з групи, що складається з ; ; ;
Е Е СІ СІ Е ж | Е Хе | ОоМе Ж і . х ; І і і .
Е ЕК Е
Е Е Е кс о кс
Р, Р та г.
У відповідності з деякими варіантами реалізації зазначені сполуки мають формулу:
Ве о Е ех М
Н
М с о Е Е о он о Е сі
Н
М й о Е о он о Е
Н
М ж о Е о он
Е
ФІ о Е
Н
М Ж о Е о он о Е о і, м" М
Н
М Ж о Е Е о он ре о Е
М у, ІФ) '
Н
М Ж о Е в о он
М о Е
М
Н
М Ж о Е о он он о Е м" М
Н
М Ж о Е о он
Ії о Е т у. ех М
Н
М Ж о Е о он о ве о Е
М у. М" с М
Н
М ж о Е о он о Е
Нм (. щу і
Н
М ХМ о Е о он он о Е оо то
Н
М ж о Е Е в о он о о Е
СО
Н
М й: о Е Е о он о Е о
СОС тох
Н
М Бех в) Е в) он о Е о (. Ко і
Н
М ХМ о Е о он , в) Е
Н
М ХМ в) Е в) он , о Е
Н
М Ж в) Е в) он , о Е
Н
М ХМ в) Е Е
Б о он , о Е
Н
М ХМ в) Е о он , о Е
ССО
Н
М сх о Е Е о он о Е
З хх М
Н хх
М о Е о он о Е
Н
М не о Е о он о Е
Е
Е МТ се М
М хх о Е о он о Е
Е
Е М" се М
М Я о Е Е о он о Е
Се Й: М
Н
М ХУ о Е Е о он або о Е хе В
М с н о Е о о тн
У відповідності з деякими варіантами реалізації зазначені сполуки мають формулу:
Ве о Е
Н
М КМ о Е Е о он
Ве о Е
Н
М ж о Е Е о ОН о Е
СІ
Н
Ж о Е о он о Е о,
Осо.
Н
М Ж о Е Е о он о Е о і. мтс М
Н
М Ж о Е Е в о он о Е о, осо.
Н
М Ж о Е о ОН о Е о і. ех М
Н
М Ж о Е о ОН о Е
Н
ХУ о Е о он о Е
Н
Ж о Е о он о Е
Н
КМ о Е Е о он о Е
Н
КУ о Е Е о он о Е
Н ж о Е о он о Е
Н
Ж о Е о он о о Е
Е з
Х
Е ще М м
ХМ о Е о ОН о Е
Е
Ух
Е М М с о Е о он о о Е
Е з х
Е ще М м
Ж о Е Е о он о Е
Е хх
Е М М
Ж о Е Е о он о Е
Н
Ж о Е о он о Е
Н
Ж о Е о он о о Е
Н
Ж о Е о он о Е ех ї - Н о Е сі о о о Е мтс я с Н с! о Е Е о он о Е й М Чх я с Н сі о Е о он о Е й М У я с Н сі о Е Е о он о Е
Се вк
С Н о Е о оц о Е бе» г
С Н о Е о о тн , , о Е щ- т с Н о Е о оц о Е с М хо Н о Е Е о оц , о Е
Си зі хо Н о Е Е о оц о Е и: я
І Н о Е Е
Е о о о Е
Мо ї хо Н о Е Е
Е о о о Е
СІ ех ї хо Н о Е Е о о тн , о Е сі й ех ї хо Н о Е Е о оц о Е се М с н о Е о о тн о Е
ЇХ г с н о Е о о тн о Е 7 м" я с н о Е о о тн іл о Е - й М ху я о Е о о тн о Е
Е ех я що н о Е Е о о -
Н або о Е
Е й М хх ї ще н о Е Е о о тн
У деяких варіантах реалізації сполука формули І, ІІ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИБ, УП, ІХ,
ЇХа, ІХБ, Х, Ха, ХБЬ, ХІ, ХіІа або ХІБ вибрана з групи, яка складається з:
о Е
Е
Н о о Е Е о он о Е 7 ех М
Н
Ж о Е о он о Е
СІ
Н
ХМ о Е Е о он о Е го
Н ж о Е Е о он
Е з о Е
Се м «- Н о Е в о он о) Е
Н
СІ Ж о Е Е о он о) Е
Н
СІ Ж о Е
Ге) он ді о Е
Е Н
М о о Е Е
Е о он о Е сі
Н
Ж о Е о он ц о Е
Н
Ж о Е о он ц о Е
Н й о Е о он о Е
Н но о в о он о Е
Сх
Н
М Ж о Е Е
Е о он
Е
(7 о Е ові
Н о о Е о он ц о Е осо
Н
Ж о Е о ОН о Е сі
Н
Ж о Е о он о Е
Н
ХМ о Е Е о он
Е о Е вові
Н ж о Е о ОН
Е о Е
СС
Н
Ж о Е Е о ОН о сі сі
Н
М ХМ о Е о он ц о Е
ОС
Н
КУ о Е Е о он ; ц о Е оС
Н
ХМ о Е о он о Е пого.
ХУ о Е о ОН о Е
ОО
ХУ о Е Е о ОН о Е сі
Н
М ж о Е ах он
Р , о Е сі
Н
М Ж о Е вах о он о Е
СІ
Н
Ж о Е
Е о он
Е з ух о Е пох
Н
М Ж о Е Е о он , ух о Е
Н
М ХУ о Е о он ,
СІ о Е ода
Н
Ж
Е Е о он ,
СІ о Е
ССО
Н
Ж о Е Е о он , о Е
СІ
Н
М Ж о Е Е о он ,
Е о Е ода
Н
Ж
Е Е о он
Е
ОН
Е
Н о Е
Н ні о Е о он он
Н о Е по
Н
ХМ о Е о он о Е
Н
ХУ о Е Е о он о Е
Н
М Ж о Е Е в о он о Е
Н
ХУ о Е Е о он о Е м" М
Н
ХУ о Е Е о он о Е м" ос М
Н
Ж о Е Е о он
Е о Е
ССО.
Н
М Ж о Е Е о он о Е
М- М7о М / Н
А- р с о Е Е о он о Е й ее
Ох " Н
ММ М ко о Е Е в о он о Е
Н
Ж о Е Е о он
Р з
Ку М
МОХ о Е нн ех М
Н
ХУ о Е Е о он
М
Її о Е го
Н
Ж о Е Е о ОН
Е
Е ц о Е
Н
М Ж о Е Е о он
Е
Е ц о Е ово
Н
Ж о Е о он о Е сі со Ох
Н о о Е о он
Р з о Е о
Н
Ж о Е Е в в он о о Е хх с о Е Е
Е о но он
Н о Е
СО
Н
ХМ о Е Е о он о Е м" с М
Н
Ж
( у о Е Е о он о Е ох
Мм' с М
Н
ХУ
( у о Е Е о он о
М о Е о-8
Н
Ж о Е Е о он о Е ря сі
Ого
Н
ХУ о Е в о он ц о Е
Н
Ж о Е Е о он х о (9 о Е
СС
Н ж о Е Е о ОН 00-- ц о Е
СО
Н
Ж о Е Е о ОН / ц о Е
Н ж о Е Е в он о пох
Н
М ж о Е Е о он -- 0 (7- о Е
ССО
Н
Ж о Е Е о он о Е
Н
Ж М - о Е Е о он 5О
Е о Е
Со
Н
Ж о Е о ОН о Е
Со
Н
Ж о Е о ОН но о Е гою
Н і о Е Е о ОН о Е
Н
Ж о Е Е о ОН о Е
Н
Ж о Е Е о ОН
БІ
Е Е ц о Е
СОС
Н
Ж в Е Е о он
Е Е ц о Е оС
Н
Ж о Е о он о Е оС
Н
Ж о Е Е о он
Е Е о Е го
Н
Ж о Е Е о он
Е Е о Е
Сх
Н
Ж о Е Е в о ОН
Е о Е го
Н ж о Е Е о он о Е
ССО
Н
Ж о Е Е о ОН о Е ! ОО
Н
Ж о Е Е о ОН
В ц о Е сі
Н
ХУ о Е о ОН
Е о Е
ССО
Н
Ж о Е Е в о он
Е о Е ! ССО
Н ж о Е Е о он о Е
СОС
Н
Ж о Е Е о он
Е Е о Е
ОО
Н
Ж о Е Е о он
Е о Е
Н
М о о Е Е о ОН
Вг о Е
Сх
Н
Ж о Е Е о он
Е ц о Е сі
Н
Ж о Е о он о Е
СЮ.
Н
М й о Е Е о он о Е
Е
Н
ХУ о Е Е в он о Е сі
Н
М і о о он сі і о Е гою
Н
ХУ о Е Е о он сі і о Е оС.
Н
Ж о Е о он
Н о Е
ОСС
Н
ХУ о Е Е о он
Н о Е сота
Н
ХМ о Е Е о он , о Е
СО
Н
Н сх о Е Е
Е
Е о он о Е ж о Е Е
Ге) он о Е
Н
М ХМ о Е Е о он
Е о Е ! Сх
Н
Я о Е Е о он г о Е
СОС
Н ж о Е о он о о Е 7
Х / Мм7осе М
Н
М ж о Е Е
Ге) он о Е чай
М й и в о Н
Ж о Е Е о он ,
СІ о Е
ССО
Н
ХУ о Е Е о он ,
Н о Е
Н
М о Е Е о он ,
СІ
Н о Е
ССО.
Н
М ХМ о Е Е о он ,
Е
Е Н о Е
СІ
СОС
Н
Ж о Е о он ,
СІ о Е оса
Н
М ж о Е о он , о Е
Ес
Кк о
С. щу
Н
М Ж о Е о он о Е
ОО
Н і о Е о он ,
Е
Е Н о Е
СІ
СС
Н
Ж о о он ,
Н о Е
ХУ о Е о он , о Е
Н
ХМ о Е о он ,
Е « о Е
ОС
Н
М ХУ о Е Е о он
Е о Е
МОСС
Н
М ХУ о Е Е о он
Н о Е
Н
ХУ о Е Е о он
Н о Е
Н
ХУ о Е о он о Е
Н
ХМ о Е Е о он
Н о Е го
Н
ХУ о Е Е о он о сі
Н
ХУ о Е о он о сі
Н
М Ж о сі о он о Е
Н
М ХУ о Е Е о он о Е
Е м" с М
Н
ХУ о Е Е о он о Е
С. .
Н
Ж о Е Е в о он о Е
Н
ХУ о Е Е о он
Е о Е гою
Н
Ж о Е Е о он во о Е
Н хх о Е Е о он о Е
Е
Н
М К о о он о Е
Е
Н
М хх о Е о он
Е р ех М
Н оо то о Е о он
Е р ех М
Н оо то о Е Е о он , о Е
Н
М й сх о Е Е о он та о Е
Н
М й сх о Е о он з або їх фармацевтично прийнятних солей.
У деяких варіантах реалізації сполука формули І, ІІ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИБ, УП, ІХ,
ЇХа або ІХБ, Х, Ха, ХЬ, ХІ, ХіІа або ХІБ вибрана з групи, яка складається з: о Е
Е р, я Сх М
Н
ХМ о Е Е о он о Е
Е ех М
Н
Ж о Е Е о он , о Е жо г Сх М
Н
Ж о Е о он о Е 7 м" М
Н
ХМ о Е о он о Е сі 2 я Сх М
Н
ХМ о Е Е о он о Е
СІ ех М
Н
ХМ о Е Е о он о Е
Н ж о Е Е о он
Р з о Е го
Н ж о Е Е о он
Е з , о Е
Н
ХМ о Е о он о Е
Н ж о Е о он о Е
Н
СІ Ж о Е Е
Б о он о Е
Н
СІ ХМ о Е Е о он о Е
Н
СІ но о Е о он о Е косах
Н
СІ Ж о Е о ОН
І о Е
Е Н
Ж о Е Е й о ОН о Е
Е Н
ХУ о Е Е й о ОН
І о Е 2 сі
Н
ХМ о Е о он сн о Е
Н ях хх « о Е о ОН ще о Е
Н
Ж о Е о ОН н о Е
Н
Ж о Е о ОН н о Е ї Н - о Е о ОН , о Е
Н
М Ж о Е о он , о Е
Н
М ХУ о Е о он о Е
Н
М Ж о Е о он о Е
Н
М й о Е в о он , о Е
Н і о о ОН о Е го сх М
Н
М Ж
Е о Е Е о он о Е мтс М
Н
М хх то
Е о Е Е о он
Е, о о Е
Н
М ХМ о Е о он
Е
(7 о Е
Н
М ХМ о Е о он
Е, - о Е
Н
М Ж о Е о он
Е р о Е
Н
М Ж о Е о он я
Н
КМ о Е о ОН н о Е осо
Н
Ж о Е о он , о Е 2 сі
Н
Ж о Е о он я о Е
Н
ХМ о Е Е о ОН . о Е
Н
ХМ о Е Е о ОН «я і о Е
Н
Ж о Е о он «я
І о Е вові
Н
Ж о Е о он
: ' о Е вові
Н
Ж о Е о ОН я і о Е вові
Н
Ж о Е Е о ОН : ' о Е вові
Н ж о Е Е о ОН , о сі 2 сі
Н
ХМ о Е о он - ц о Е
ОО
Н
Ж о Е Е в о ОН
- н о Е го
Н
Ж о Е Е о ОН я н о Е оС
Н ж о Е о ОН - ц о Е оС
Н
Ж о Е о ОН пеа о Е
Н
Ж о Е о ОН 7 о Е
СОС о.
Н
Ж о Е о ОН пек о Е
Н
Ж о Е Е о ОН
7 о Е сою
Н і о Е Е о ОН о Е р. сі
Н
Ж о Е о он
Р з о Е сі
Н
ХУ о Е о он
Е з о Е р СІ
Н о
Е о Е о он о Е
СІ
Н
Ж
Е о Е в о он о Е р СІ
Н ж
Е о Е о он
Е з о Е
СІ
ОС
Н ж
Е о Е о он
Е з
Н о Е
Н
М ж
Ге) Е Е о он
Н о Е поса
Н
М ж о Е
Ге) он с
Ї о Е
Н на
Е Е о он
СІ о Е
Н
ХУ
Е Е
Б Ге) он
Е, т о Е
Н і о Е Е о он
Е о Е
Н ж о Е Е о он і о Е 2 СІ
Н
ХУ о Е Е о он
Е о Е
ССО
Н
Ж
Е Е о он
Е о Е
Н і
Е Е о он
Е он
Е ц о Е пого.
Н о о Е в он он он о Е пого.
Н о о Е в он о Е
Н
Ж о Е Е о он о Е
Н
М Ж о Е Е о он о Е
Н
М ХМ о Е Е о он о Е
Н
Ж о Е Е о он о Е
ГО
Н
Ж
( | о Е Е в о он о Е щ сх М
Н
Ж о Е Е о он о Е
Е й щ сх М
Н ж о Е Е о он о Е щ Ух М
Н ж о Е Е о он о Е щ ох М
Н
Ж о Е Е о он
Е
Ме о Е
Н о о Е Е о он , о Е
М-- т ху М / Н
А- У с о Е Е о он , о Е
М т. -х / п н й
ММ М ко о Е Е в о он , о Е
Н
Ж о Е Е
Е о он о Е
Н о о Е Е
Е о он б
Зх , о Е г Ух М
Н с о Е Е о он
М її , в) Е г Ух М
Н
М с о Е Е о он
Е
Е ц о Е
ОС
Н
М ХМ о Е Е о он
Е
Е ц о Е
Н
М і о Е о он , о Е г Ух М
Н
КМ о Е
БЕ о он о Е
СІ
Н й о Е
Е о он
, о Е о т.
Н
ХМ о Е Е о он 0-х, о Е ке
Ж о Е Е
Е о он о о Е
Дх
ХУ о Е Е
Е о он он
Сн о, Е
ОО.
Н
Ж о Е Е о он о Е
З о мех М
Н
КУ
( у о Е Е в о он о о Е
Зв о
МТ т М
Н
ХМ
( у о Е Е о он о
У о Е о-8 о
Н й о Е Е о он
, о Е 2 сі
Н
Ж о Е о он о Е
Я СІ
СО
Н
Ж о Е о он сн о Е
Н о о Е Е о он х о / о Е
Н
ХУ о Е Е о ОН х о о Е
СС,
Н й о Е Е о ОН о-- ще о Е по
Н
Ж о Е Е о ОН о Е
Н
ХУ о Е Е о ОН о і о Е
Н с о Е Е о ОН --о і о Е
Н
Ж о Е Е о он тпто я о Е
Н
М о о Е Е о ОН
І о Е
Х г ху М
Н хх ко о Е Е 5 о он о Е
З х мл М
Н хх хо о Е Е о он но , о Е
Н
У о Е Е о он но-.: ; о Е
Н хх о Е Е о он , о Е
Н
У о Е Е о он , о Е
Н хх о Е Е о он , о Е
Н
М ХХ о Е Е в о он о Е
Н
М ХХ о Е Е о он
Е Е
Н о Е
ОС
Н
М ХМ о Е Е о он ,
Е Е
Н о Е
ОС
Н
М Ж о Е Е о он ,
Е Е
Н о Е
ОС
Н
М ХМ о Е о он ,
Е Е
Н о Е
ОО
Н
М ХМ о Е о он ,
Е й о Е
Н
ХУ о Е Е о он ,
Е ЕЕ
, о Е
Н хх о Е Е о он
ЕЕ ЕЕ
, о Е
Н
М хх о Е Е о он
Е , о Е
Н
Ж о Е Е о он
Е : , о Е
Н
М хх о Е Е о он , о Е
Н хх о Е Е о он , о Е - Со то
Н
Ж о Е Е о он
Ве ц о Е сі пох
Н
Ж о Е о он
Ве н о Е
К сі пох
Н
Ж о Е о он
Е т о Е
Н
Ж о Е Е о он
Е
І о Е
Со тр
Н о о Е Е о он . о Е
Н
ХМ о Е Е о он у о Е
Н і о Е Е о он
Е Е о Е оС
Н
Ж о Е Е в ОН
Е Е
, о Е гостю
Н і о Е Е о он
Е
, о Е
Н
Ж о Е Е о ОН
Вг
Н о Е
ОО
Н
Ж о Е Е о он
Вг
Н о Е го
Н
Ж о Е Е в о он
Е
Н о Е сі
ССС
Н
КУ о Е о он
Е
Н о Е с сі
СОС
Н
Ж о Е о он , о Е
Н
КУ о Е Е о он , о Е з Е
Н
ХМ о Е Е о он , о; Е р сі
Н
КУ о о он сі , о Е
Н
Ж о Е Е о он сі
Ох о Е
ФоФво
Н
КУ о Е Е о он сі , о Е
Н
Ж о Е о он сі о Е ого.
Н
Ж о Е о он сх о є
Н
Ж о Е Е о он
У 9 є
ССО ї Н - сх о Е Е в о он сн о Е
Н
ХУ о Е Е о он
Н о Е
СОЮ.
Н воза Е Е
Е
Е о он , о Е ж о Е Е о он , о Е
Я о Е Е о он , о Е
Н
КМ о Е Е о он
Е
, о Е
Н і о Е Е
Б о он я о Е
Н о о Е о он у о Е
Н ж о Е о он , о о Е ка ".
КИ сеті
Н
ХМ о Е Е о он о Е й о у і Сх
Н о М - о Е Е о он
СІ
/ о Е
Н
М ХУ о Е Е о он
СІ о Е
МО
Н
М ХУ о Е Е о он , о Е
Н
ХУ о Е Е о он
, о Е
Н
Ж о Е Е о он сі - ц о Е
ОО
Н
Ж о Е Е о он
Е
С сі
Н
М ж о Е о он
Е сі
Н
М Ж о Е о он сі / о Е
Н
Ж о Е о он сі о Е го
Н
Ж о Е о он т Я о Е
Н
Ж о Е Е о он і о Е
Н
Ж о Е Е о он
Е
Е н й є
С сі
Су
Н
Ж о о ОН
Е
Е н 9 є сі
Н ж о о ОН
, Н о Е
Же
М Ж о Е Е о он , о Е
Н
ХМ о Е Е о он ,
Е , о Е
Н
ХМ о Е Е о он ,
Е
Н о Е
ОО
Н
Ж в) Е Е о он
Н о Е
Н
ХМ о Е Е о он ,
Н о Е
Н
Ж о Е о он ,
о Е
ОО
Н х в Е Е о он
Її н о Е , Н - о Е Е о он н о Е
ОО
, Н х о Е Е о он » о сі
Н
Ж о Е о он , о сі
Н но в сі в о он
Я о Е
Н
Ж о Е Е о он , о Е
Е с
Е г й М
Н
М Ж о Е Е о он
, о Е
Н
К ов Е о он ,
РЕ г о Е
Н хх
ОС Е Е о он , я о Е
Н
М М о Е о он
Е ух І
ОО
Н
М о Е о он , ; о Е . .
Н хх о о он , я о Е
Я .
Н
Ж о Е о он
Е о Е
Ф ех М
Н
Я о Е о он
Е у о Е
Се в: М
Н
Кх о Е о он
Е о Е (г ех М
Н хх о Е Е о он ;,та
Е у о Е
Се в: М
Н
К о Е Е о он , о Е сс.
Н хх г о Е Е о он та , о Е
Н
Ж
Р о Е о он з або їх фармацевтично прийнятних солей.
Сполуки формули І, Ії, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МІВ, УПІ, ІХ, ІХа, ІХБ, Х, Ха, ХБЬ, ХІ, ХіІа або
ХІЬ можуть бути описані з посиланням на кільця А, В та С, як показано нижче для формули І:
умІ-Х в? м А М. у в'
М ; М й ьо в шк що о о он , де А позначає місткове кільце відносно кільця В, В позначає місткове кільце відносно кільця
А та конденсоване кільце відносно кільця С, та С позначає конденсоване кільце відносно кільця
В. Як відмічено вище, зазначені сполуки можуть мати одне або більше додаткових конденсованих або спіроциклічних кілець.
Якщо яка-небудь змінна є асиметричною групою, мається на увазі, що обидві орієнтації групи повинні охоплюватися, якщо не вказано інше. Наприклад, коли Му? являє собою -СВаВе--
М(В7)-, обидві орієнтації -С85аН»-М(В")- включені (тобто обидва 2-М/1-Свавь-М(В7)-Х та 27- 7
МИ-М(А7)-САтане-Х включені), та коли 7 являє собою ; обидві орієнтації а, шк 0 й 1 2 1 2 включені (тобто обидва М МУМХ та М ММ Хх включені).
Слід розуміти, що будь-який варіант реалізації сполук будь-який з формул І, Її, Ша, ШБ, ІМ,
Ма, МБ, МІ, Ма, МІВ, МІП, ІХ, ІХа, ІХБ, Х, Ха, ХБЬ, ХІ, Хіа або ХІБ, як викладено вище, та будь-яка конкретна група або замісник, викладені у даній заявці (наприклад, К', 82,1, М/!, МУ 2, Х, М, 27 та їх замісники) у сполуках формул І, Ії, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МП, УП, ІХ, ІхХа, ІХБЬ, Х, Ха, Хб,
ХІ, Хіа або ХІБ, як викладено вище, можуть незалежно бути об'єднані з іншими варіантами реалізації та/"або замісниками сполук будь-якої з формул І, ІІ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МІІБ,
МІ, ІХ, ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХБЬ, ХІ, Хіа або ХІБ з одержанням варіантів реалізації, конкретно не зазначених вище. Крім того, у випадку, якщо перелік замісників не приведений для якої-небудь конкретної групи В", Аг, ЇЇ, М/, Муг, Х, М та 7 у конкретному варіанті реалізації та/або пункті
Формули винаходу, слід розуміти, що кожен окремий замісник може бути виключений з конкретного варіанту реалізації та/"або пункту Формули винаходу та що перелік замісників, що залишилися, буде знаходитися у межах варіантів реалізації, розкритих у даному описі.
Фармацевтичні композиції
У іншому варіанті реалізації запропоновані фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули І, ІІ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МПБ, УП, ІХ, ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХбБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У відповідності з деякими варіантами реалізації зазначені фармацевтичні композиції додатково містять один, два, три або чотири додаткові терапевтичні агенти. У відповідності з деякими варіантами реалізації додатковий терапевтичний агент або агенти являють собою агенти проти ВІЛ. У конкретних варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент або агенти являють собою інгібітори протеази ВІЛ, ненуклеозидні або ненуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітори капсиду ВІЛ, інгібітори ор41, інгібітори СХСК4, інгібітори др120, інгібітори ССР, агенти, які реверсують латентність, інгібітори полімеризації капсиду, ОМАБ5 проти ВІЛ, агоністи
ТІК, посилювачі фармакокінетики, інші лікарські засоби для лікування ВІЛ або їх комбінації. У одному з варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент або агенти являють собою абакавір, тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксил, /- М-((5)-1-(3-(4-хлор-3- (метилсульфонамідо)-1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-метил-3- (метилсульфоніл)бут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((365,4ай)-5,5-дифтор-
З-«трифторметил)-3Б,4 4а,5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1- іл)яацетамід або їх фармацевтично прийнятну сіль.
Набори та вироби
У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до набору, який містить сполуку формули І, ІІ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МПБ, УП, ІХ, ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХбБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль. У одному з варіантів реалізації набір може містити один, два, три або чотири додаткові терапевтичні агенти, як описано вище. Набір може додатково містити інструкції щодо застосування, наприклад, для застосування для інгібування інтегрази ВІЛ, наприклад, для застосування для лікування інфекції ВІЛ або СНІДу або у якості інструменту для досліджень. Інструкції щодо застосування, як правило, являють собою письмові інструкції, хоча електронні носії інформації (наприклад, магнітна дискета або оптичний диск), які містять інструкції, також є прийнятними.
У відповідності з деякими варіантами реалізації даний винахід також відноситься до фармацевтичного набору, який містить один або більше контейнерів, які містять сполуку формули І, ІІ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МПБ, УП, ІХ, ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХбБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль. Необов'язково, з таким контейнером(ами) може бути зв'язане повідомлення у формі, визначеній урядовою установою, що регулює виробництво, застосування або продаж фармацевтичних препаратів, при цьому повідомлення відображає дозвіл зазначеної установи на виробництво, застосування або продаж для введення людині. Кожен компонент (за наявності більше одного компоненту) може бути упакований у окремі контейнери або деякі компоненти можуть бути об'єднані у один контейнер, якщо це дозволяє перехресна реактивність та термін придатності. Набори можуть бути представлені у вигляді одиничних лікарських форм, упаковок з множиною доз (наприклад, багатодозових упаковок) або субодиничних доз. Набори також можуть включати багаторазові разові дози сполук та інструкції щодо застосування та бути упаковані у кількостях, достатніх для зберігання та використання у аптеках (наприклад, лікарняних аптеках та аптеках з рецептурно-виробничим відділом).
У деяких варіантах реалізації у даному описі розкриті вироби, які містять одиничну дозу сполуки формули І, Ії, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, УП, ІХ, ІХа, ІХБ, Х, Ха, ХЬ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі у підходящому пакуванні для застосування у способах, описаних у даному описі. Підходяща упаковка відома у даній галузі техніки та включає, наприклад, флакони, ємкості, ампули, пляшки, банки, гнучке пакування та тому подібне. Виріб
Зо може бути додатково стерилізований та/або герметично закритий.
Способи лікування
У одному з варіантів реалізації запропоновані способи лікування інфекції ВІЛ (наприклад,
ВІЛ-1 та/або ВІЛ-2) у людини, що має або має ризик набуття інфекції, які включають введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа,
МІВ, МП, ІХ, ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХБЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції сполуки формули І, ІІ, Ша, ШІ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, У, ІХ, ІХа,
ЇХЬ, Х, Ха, ХБЬ, ХІ, Хіа або ХІБб або її фармацевтично прийнятної солі.
У відповідності з деякими варіантами реалізації зазначені способи додатково включають введення зазначеній людині терапевтично ефективної кількості одного, двох, трьох або чотирьох додаткових терапевтичних агентів. У відповідності з деякими варіантами реалізації додатковий терапевтичний агент або агенти являють собою агенти проти ВІЛ. У конкретних варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент або агенти являють собою інгібітори протеази ВІЛ, ненуклеозидні або ненуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітори капсиду ВІЛ, інгібітори одр41, інгібітори СХСКР4, інгібітори оріг20О, інгібітори ССК5, агенти, які реверсують латентність, інгібітори полімеризації капсиду, БМАБ5 проти ВІЛ (широко нейтралізуючі антитіла до ВІЛ), агоністи ТК7, посилювачі фармакокінетики, інші лікарські засоби для лікування ВІЛ або їх комбінації. У одному з варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент або агенти являють собою абакавір, тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксил, М-((5)-1-(3-(4-хлор-
З-дс(метилсульфонамідо)-1-(2,2,2-трифторетил)-1Н -індазол-7-іл)-6-(З-метил-3- (метилсульфоніл)бут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((365,4ай)-5,5-дифтор-
З-«трифторметил)-3р "4 ,4а,5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)яацетамід або їх фармацевтично прийнятну сіль.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ,
Ма, МБ, МІ, МПа, МІІБ, УП, ІХ, ІХа, ІХБ, Х, Ха, ХБЬ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції сполуки формули І, ЇЇ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, М,
ЇХ, ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХБЬ, ХІ, Хіа або ХІБб або її фармацевтично прийнятної солі для лікування інфекції ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1 та/"або ВІЛ-2) у людини, що має зазначену інфекцію або має ризик набуття зазначеної інфекції. бо У іншому варіанті реалізації запропонована сполука формули І, І, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа, МБ, МП, ІХ , ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція сполуки формули І, ІІ, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, МП, ІХ, ІХа,
ЇХЬ, Х, Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у медичній терапії.
У іншому варіанті реалізації запропонована сполука формули І, І, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа, МБ, МП, ІХ , ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція сполуки формули І, ІІ, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, МП, ІХ, ІХа,
ЇХЬ, Х, Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі для застосування для лікування інфекції ВІЛ.
У іншому варіанті реалізації запропонована сполука формули І, І, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа, МІВ, УП, ІХ, ІхХа, ІХБ, Х, Ха, ХБ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція сполуки формули І, ІІ, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, МП, ІХ, ІХа,
ЇХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у способі лікування інфекції ВІЛ у людини, що має зазначену інфекцію або має ризик набуття зазначеної інфекції.
У іншому варіанті реалізації запропонована сполука формули І, І, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа, МБ, МП, ІХ , ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція сполуки формули І, ІІ, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, МП, ІХ, ІХа,
ЇХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у способі лікування інфекції ВІЛ у людини, яка має зазначену інфекцію або має ризик набуття зазначеної інфекції, причому зазначений спосіб додатково включає введення зазначеній людині одного, двох, трьох або чотирьох додаткових терапевтичних агентів.
У іншому варіанті реалізації запропонована сполука формули І, І, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа, МБ, МП, ІХ , ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція сполуки формули І, Ії, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, МП, ІХ, ІХа,
ЇХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у способі лікування інфекції ВІЛ у людини, що має зазначену інфекцію або має ризик набуття зазначеної інфекції, причому зазначений спосіб додатково включає введення зазначеній людині одного, двох, трьох або чотирьох додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, яка складається
Зо З інгібіторів протеази ВІЛ, ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів капсиду ВІЛ, інгібіторів др41, інгібіторів СХСКА, інгібіторів одрі20, інгібіторів ССК5, агентів, які реверсують латентність, інгібіторів полімеризації капсиду, БМАБз» проти ВІЛ, агоністів
ТІК7, посилювачів фармакокінетики, інших ліків для лікування ВІЛ або інших їх комбінацій. У одному варіанті реалізації зазначені один, два, три або чотири додаткові терапевтичні агенти вибрані з інгібіторів протеази ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, агентів, які реверсують латентність, інгібіторів капсиду ВІЛ, БМАбБ» проти ВІЛ, агоністів ТІ К7 та їх комбінацій.
У іншому варіанті реалізації запропонована сполука формули І, І, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа, МБ, МП, ІХ , ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція сполуки формули І, ІІ, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, МП, ІХ, ІХа,
ЇХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у способі лікування інфекції ВІЛ у людини, яка має зазначену інфекцію або має ризик набуття зазначеної інфекції, причому зазначений спосіб додатково включає введення зазначеній людині терапевтично ефективної кількості тенофовіру дизопроксилу та емтрицитабіну.
У іншому варіанті реалізації запропонована сполука формули І, І, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа, МБ, МП, ІХ , ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція сполуки формули І, ІІ, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, МП, ІХ, ІХа,
ЇХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у способі лікування інфекції ВІЛ у людини, яка має зазначену інфекцію або має ризик набуття зазначеної інфекції, причому зазначений спосіб додатково включає введення зазначеній людині терапевтично ефективної кількості тенофовіру алафенаміду та емтрицитабіну.
У іншому варіанті реалізації запропонована сполука формули І, І, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа, МБ, МП, ІХ , ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція сполуки формули І, ІІ, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, МП, ІХ, ІХа,
ЇХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у способі лікування інфекції ВІЛ у людини, яка має зазначену інфекцію або має ризик набуття зазначеної інфекції, причому зазначений спосіб додатково включає введення зазначеній людині терапевтично ефективної кількості тенофовіру дизопроксилу. бо У іншому варіанті реалізації запропонована сполука формули І, І, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа, МБ, МП, ІХ , ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція сполуки формули І, ІІ, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, МП, ІХ, ІХа,
ЇХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у способі лікування інфекції ВІЛ у людини, яка має зазначену інфекцію або має ризик набуття зазначеної інфекції, причому зазначений спосіб додатково включає введення зазначеній людині терапевтично ефективної кількості тенофовіру алафенаміду.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб застосування сполуки формули І, Ії, Ша,
ІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, МІ, ІХ, ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХО, ХІ, Хіа або ХІБ у терапії. Зокрема, запропонований спосіб лікування розмноження ВІЛ, лікування СНІД або затримки появи симптомів СНІД або АКС у ссавця (наприклад, людини), який включає введення зазначеному ссавцю сполуки формули І, Ії, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИБ, УП, ІХ, ІхХа, ІХБ, Х, Ха, ХБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятної допоміжної речовини.
У іншому варіанті реалізації запропонована композиція, яка містить сполуку формули |, І,
Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, МІП, ІХ, ІхХа, ІХЬ, Х, Ха, ХЬ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину для застосування у способі лікування проліферації вірусу ВІЛ, лікування СНІДу або затримки появи симптомів СНІДу або
АКС у ссавця (наприклад, людини).
У одному варіанті реалізації запропонована сполука формули І, ІІ, Ша, ШБЬ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа, МБ, МП, ІХ , ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція сполуки формули І, ІІ, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, МП, ІХ, ІХа,
ЇХЬ, Х, Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі для застосування для попередження інфекції ВІЛ.
Наприклад, у одному з варіантів реалізації запропонована сполука формули І, І, Ша, ПІБ, ІМ,
Ма, МБ, МІ, МПа, МПБ, УП, ІХ, ІХа, ІХБ, Х, Ха, ХБ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція сполуки формули І, ІІ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, УП,
ЇХ, ІХа, ІХБ, Х, Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у доконтактній профілактиці (ДКП), тобто до вступання індивідуума у контакт з вірусом ВІЛ з метою попередження передачі інфекції ВІЛ у випадку, якщо індивідуум вступає у контакт з
Зо вірусом, та/або для попередження перманентного інфікування вірусом, та/або для попередження появи симптомів захворювання, та/або для попередження досягнення виявлюваних рівнів вірусу у крові.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ,
Ма, МБ, МІ, МПа, МІІБ, УП, ІХ, ІХа, ІХБ, Х, Ха, ХБЬ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування інфекції ВІЛ у людини, що має зазначену інфекцію або має ризик набуття зазначеної інфекції.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ,
Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, УП, ІХ, ІХа, ІХБ, Х, Ха, Хе, ХІ, ХіІа або ХІБ, або її фармацевтично прийнятної солі у якості засобу для проведення досліджень.
У іншому варіанті реалізації запропонований виріб, який містить композицію, ефективну для лікування інфекції ВІЛ; та пакувальний матеріал, який містить етикетку, у якій позначено, що зазначена композиція може застосовуватися для лікування інфекції, викликаної ВІЛ. Типові композиції містять сполуку формули І, ІІ, Ша, ШІ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, МП, ІХ, ІхХа, ІХБЬ, Х, Ха,
ХЬ, ХІ, ХіІа або ХІБ або їх фармацевтично прийнятну сіль.
У ще одному варіанті реалізації запропонований спосіб інгібування реплікації ВІЛ.
Зазначений спосіб включає піддавання зазначеного вірусу дії ефективної кількості сполуки формули І, Ії, Ша, ШІ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИБ, УП, ІХ, ІХа , ІХЬ, Х, Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або її солі в умовах, що забезпечують інгібування реплікації ВІЛ.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ,
Ма, МБ, МІ, Ма, МІ, МП, ІХ , ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, Хіа або ХІБб для інгібування активності ферменту інтегрази ВІЛ.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ,
Ма, МБ, МІ, МПа, МІИБ, МІП, ІХ , ІХа, ІХБЬ, Х, Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або її солі для інгібування реплікації ВІЛ.
Введення
Для цілей введення у деяких варіантах реалізації описані у даному описі сполуки застосовують у вигляді індивідуальної хімічної речовини або вводять у склад фармацевтичних композицій. Фармацевтичні композиції у межах варіантів реалізації, розкритих у даному описі, містять сполуку формули І, Ії, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, УП, ІХ, ІХа,, ІХБ, Х, Ха, ХБ, ХІ, ХІа бо або ХІр та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Сполука формули І, Ії, Ша, ШІ, ІМ,
Ма, МБ, МІ, Мпа, МПБ, УП, ІХ, ІХа, ІХБ, Х, Ха, ХБ, ХІ, ХіІа або ХІБ присутня у композиції у кількості, ефективній для лікування конкретного захворювання або стану, що представляє інтерес.
Активність сполук формули І, Ії, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, УП, ІХ, ІХа, ІХБ, Х, Ха, ХБ, ХІ,
Хіа або ХІБ можна визначити, як описано у прикладах нижче.
Введення сполук відповідно до варіантів реалізації, розкритих у даному описі, або їх фармацевтично прийнятних солей у чистому вигляді або у складі відповідної фармацевтичної композиції може бути виконане шляхом будь-якого з прийнятих способів введення засобів аналогічного призначення. Фармацевтичні композиції відповідно до варіантів реалізації, розкритих у даному описі, можуть бути приготовлені шляхом об'єднання сполуки відповідно до варіантів реалізації, розкритих у даному описі, з відповідною фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною та можуть бути приготовлені у вигляді препаратів у твердих, напівтвердих, рідких або газоподібних формах, таких як таблетки, капсули, порошки, гранули, мазі, розчини, супозиторії, ін'єкції, інгсалянти, гелі, мікросфери та аерозолі. Типові шляхи введення зазначених фармацевтичних композицій включають, без обмеження, пероральний, місцевий, трансдермальний, інгаляційний, парентеральний, ін'єкційний, сублінгвальний, буккальний, ректальний, вагінальний та інтраназальний. Фармацевтичні композиції відповідно до варіантів реалізації, розкритих у даному описі, готують таким чином, щоб забезпечити біодоступність активних інгредієнтів, які входять у їх склад, при введенні композиції пацієнту.
Композиції, які будуть введені суб'єкту або пацієнту, представлені у лікарських формах, які містять одну або більше одиниць дозування, де, наприклад, таблетка може являти собою лікарську форму, яка містить одну одиницю дозування, а ємкість зі сполукою відповідно до варіантів реалізації, розкритих у даному описі, у формі аерозолю може містити множину одиниць дозування. Фактичні способи одержання зазначених лікарських форм відомі або будуть очевидні спеціалістам у даній галузі техніки; наприклад, див. Нетіпдіоп: Те 5сіепсе апа
Ргасіїсе ої РІНаптасу, 201 Еайоп (РНийадеї!рніа СоМПеде ої Ріаптасу апа Зсієпсе, 2000).
Композиція, яку необхідно вводити, буде у будь-якому випадку містити терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до варіантів реалізації, розкритих у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі для лікування захворювання або стану, що представляє інтерес, у відповідності з рекомендаціями даного опису.
Зо У одному з варіантів реалізації фармацевтична композиція являє собою пероральну одиничну дозовану форму. У одному з варіантів реалізації фармацевтична композиція являє собою тверду пероральну одиничну дозовану форму. У одному з варіантів реалізації фармацевтична композиція являє собою таблетку.
У одному з варіантів реалізації фармацевтична композиція являє собою парентеральну одиничну дозовану форму. У одному з варіантів реалізації рбармацевтична композиція являє собою підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньовенну, внутрішньошкірну, інтратекальну або епідуральну одиничну дозовану форму. У одному з варіантів реалізації фармацевтична композиція являє собою підшкірну, внутрішньом'язову або внутрішньовенну одиничну дозовану форму. У одному з варіантів реалізації фармацевтична композиція є ін'єкційною.
Фармацевтичні композиції, розкриті у даному описі, можуть бути отримані за способами, добре відомими у фармацевтичній області. Наприклад, фармацевтична композиція, призначена для введення шляхом ін'єкції, може бути приготовлена шляхом об'єднання сполуки відповідно до варіантів реалізації, розкритих у даному описі, зі стерильною дистильованою водою з утворенням розчину. Для забезпечення утворення гомогенного розчину або суспензії може бути додана поверхнево-активна речовина. Поверхнево-активні речовини являють собою сполуки, які нековалентно взаємодіють зі сполукам відповідно до варіантів реалізації, розкритих у даному описі, сприяючи розчиненню або забезпечуючи гомогенну суспензію сполуки у водній системі доставки.
Сполуки відповідно до варіантів реалізації, розкритих у даному описі, або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у терапевтично ефективній кількості, яка буде варіюватися залежно від багатьох факторів, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки; метаболічну стабільність та тривалість дії сполуки; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать та дієту пацієнта; режим та час введення; швидкість виведення; поєднання лікарських засобів; тяжкість конкретного розладу або стану суб'єкта, що піддається терапії.
Комбінована терапія
У деяких варіантах реалізації для лікування інфекції ВІЛ у людини, яка інфікована або має ризик інфікування, запропонований спосіб, що включає введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного, двох, трьох або чотирьох додаткових бо терапевтичних агентів. У одному з варіантів реалізації запропонований спосіб лікування інфекції
ВІЛ у людини, яка інфікована або має ризик інфікування, який включає введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного, двох, трьох або чотирьох додаткових терапевтичних агентів.
У одному з варіантів реалізації запропоновані фармацевтичні композиції, які містять сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль, у комбінації з одним, двома, трьома або чотирма додатковими терапевтичними агентами, та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або допоміжну речовину.
У відповідності з деякими варіантами реалізації у даному описі запропонований спосіб лікування інфекції ВІЛ, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості описаної у даному документі сполуки або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного, двох, трьох або чотирьох додаткових терапевтичних агентів, які підходять для лікування інфекції ВІЛ.
У деяких варіантах реалізації сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з одним, двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами. У деяких варіантах реалізації сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з двома додатковими терапевтичними агентами. У інших варіантах реалізації сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з трьома додатковими терапевтичними агентами. У інших варіантах реалізації сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з чотирма додатковими терапевтичними агентами. Зазначені один, два, три, чотири або більше додаткових терапевтичних агентів можуть являти собою різні терапевтичні агенти, вибрані з одного класу терапевтичних агентів, та/або вони можуть бути вибрані з різних класів терапевтичних агентів.
Застосування комбінованої терапії ВІЛ
У деяких варіантах реалізації сполуку, розкриту у даному описі, вводять з одним, двома, трьома або чотирма додатковими терапевтичними агентами. Спільне введення сполуки, розкритої у даному описі, з одним, двома, трьома або чотирма додатковими терапевтичними агентами у цілому відноситься до одночасного або послідовного введення сполуки, розкритої у даному описі, та одного, двох, трьох або чотирьох додаткових терапевтичних агентів із забезпеченням присутності терапевтично ефективних кількостей сполуки, розкритої у даному описі, та терапевтично ефективних кількостей одного, двох, трьох або чотирьох додаткових терапевтичних агентів у організмі пацієнта. При послідовному введенні зазначена комбінація може бути введена у вигляді двох або більше введень.
Спільне введення включає введення одиничних доз сполук, розкритих у цьому описі, до або після введення одиничних доз одного, двох, трьох або чотирьох додаткових терапевтичних агентів. Наприклад, сполуку, розкриту у цьому описі, можна вводити протягом секунд, хвилин або годин після введення одного, двох, трьох або чотирьох додаткових терапевтичних агентів. У деяких варіантах реалізації одиничну дозу сполуки, розкритої у цьому описі, вводять першою з наступним введенням одиничної дози одного, двох, трьох або чотирьох додаткових терапевтичних агентів протягом секунд або хвилин. Альтернативно одиничну дозу одного, двох, трьох або чотирьох додаткових терапевтичних агентів вводять першою з наступним введенням одиничної дози сполуки, розкритої у даному описі протягом секунд або хвилин. У інших варіантах реалізації одиничну дозу сполуки, розкритої у даному описі, вводять першою з наступним введенням через проміжок у годинах (наприклад, 1-12 годин) одиничної дози одного, двох, трьох або чотирьох додаткових терапевтичних агентів. Згідно з іншими варіантами реалізації спочатку вводять одиничну дозу одного, двох, трьох або чотирьох додаткових терапевтичних агентів, з наступним введенням з проміжком у годинах (наприклад, 1-12 годин) одиничної дози описаної у цьому документі сполуки.
У деяких варіантах реалізації сполуку, розкриту у даному описі, об'єднують з одним, двома, трьома або чотирма додатковими терапевтичними агентами у єдиній лікарській формі для одночасного введення пацієнту, наприклад, у вигляді твердої лікарської форми для перорального введення.
У відповідності з деякими варіантами реалізації запропонований набір, який містить описану у даному документі сполуку (наприклад, сполуку формули І, ІІ, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МП,
МІ, ІХ, ІхХа, ІХБ, Х, Ха, ХБЬ, ХІ, Хіа або ХІБ) або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з одним або більше (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма) додатковими терапевтичними агентами.
У деяких варіантах реалізації сполуку формули І, ІІ, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, УПІ, ІХ, 60 ЇХа, ІХБЬ, Х, Ха, Хр, ХІ, Хіа або ХІб приготовлено у вигляді таблетки, яка може необов'язково містити одну або більше інших сполук, які підходять для лікування ВІЛ. У деяких варіантах реалізації таблетка може містити інший активний інгредієнт для лікування ВІЛ, такий як інгібітори протеаз ВІЛ, ненуклеозидні або ненуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітори інтегрази ВІЛ, інгібітор некаталітичного (або алостеричного) сайту інтегрази ВІЛ, фармакокінетичні посилювачі та їх комбінації.
У деяких варіантах реалізації зазначені таблетки являють собою таблетки, які підходять для прийому один раз на добу.
Комбінована терапія ВІЛ
У приведених вище варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент або агенти можуть являти собою агент проти ВІЛ, вибраний з інгібіторів протеази ВІЛ, ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів некаталітичного сайту (або алостеричної) інтегрази ВІЛ, інгібіторів проникнення ВІЛ, інгібіторів дозрівання ВІЛ, імуномодуляторів, імунотерапевтичних агентів, кон'югатів антитіло-лікарський засіб, модифікаторів генів, редакторів генів (таких як СКІЗРЕ/Саз59, нуклеази з цинковими пальцями, нуклеази хоумінгу, синтетичні нуклеази, ТАГЕМ), клітинних терапій (таких як Т-клітини з химерним рецептором антигенів, САК-Т та сконструйовані Т-клітинні рецептори, ТСВ-Т, аутологічні Т-клітинні терапії), агентів, які реверсують латентність, сполук, які націлені на капсид
ВІЛ, інгібіторів полімеризації капсиду, БМАБ5 до ВІЛ, імунотерапевтичних засобів, інгібіторів фосфатидилінозитол-3-кінази (РІЗК), антитіл до ВІЛ, які широко нейтралізують антитіла до ВІЛ, біспецифічних антитіл та "антитілоподібних" терапевтичних білків, інгібіторів матричного білку
ВІЛ р17, антагоністів І--13, модуляторів пептидил-проліл-цис-транс-ізомерази А, інгібіторів протеїндисульфідоїзомерази, антагоністів рецептору комплементу Сб5а, інгібіторів ДНК- метилтрансферази, модуляторів гену ВІЛ мії, антагоністів димеризації Мії, інгібіторів фактору інфікування ВІЛ, інгібіторів білюу ТАТ, модуляторів Меї ВІЛ, модуляторів тирозинкінази НекК, інгібіторів змішаної лінії кінази-3 (МІ К-3), інгібіторів сплайсингу ВІЛ, інгібіторів білку Кем, антагоністів інтегрину, інгібіторів нуклеопротеїнів, модуляторів фактору сплайсингу, модуляторів білку 1, що містить домен СОММ, інгібіторів рибонуклеази Н ВІЛ, модуляторів ретроцикліну,
Зо інгібіторів СОК-9, інгібіторів дендритного ІСАМ-3-захоплюючого неінтегрину 1, інгібіторів білку
САС ВІЛ, інгібіторів білку РОЇ ВІЛ, модуляторів фактору комплементу Н, інгібіторів убіквітинлігази, інгібіторів дезоксицитидинкінази, інгібіторів циклінзалежних кіназ, стимуляторів пропротеїнконвертази РОС, інгібіторів АТФ-залежної РНК-хелікази ООХЗХ, інгібіторів комплексу праймінгу зворотної транскриптази, інгібіторів О6РО та МАОН-оксидази, посилювачів фармакокінетики, генної терапії ВІЛ, вакцин проти ВІЛ та їх комбінацій.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент або агенти вибрані з комбінованих лікарських засобів проти ВІЛ, інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, інгібіторів протеази ВІЛ, інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів некаталітичної (або алостеричної) ділянки інтегрази ВІЛ, інгібіторів входу (злиття) ВІЛ, інгібіторів дозрівання ВІЛ, агентів, які реверсують латентність, інгібіторів капсиду, імунотерапевтичних засобів, інгібіторів РІЗК, антитіл до ВІЛ та біспецифічних антитіл, а також "антитілоподібних" терапевтичних білків та їх комбінацій.
Комбіновані препарати для лікування ВІЛ
Приклади комбінованих лікарських засобів включають АТКІРІ А? (ефавіренз, тенофовіру дизопроксилу фумарат та емтрицитабін); СОМРІЕКА 2 (ЕМІРІ ЕВАЄ; рилпівірин, тенофовіру дизопроксилу фумарат та емтрицитабін); ЗТКІВІГО2 (елвітегравір, кобіцистат, тенофовіру дизопроксилу фумарат та емтрицитабін); ТКОМАВБА? (тенофовіру дизопроксилу фумарат та емтрицитабін; ТОЕ-ЕТС); ОЕБСОМУО (тенофовіру алафенамід та емтрицитабін); ОСЕЕБЕМФО (тенофовіру алафенамід, емтрицитабін та рилпівірин); СЕММОМУАФ (тенофовіру алафенамід, емтрицитабін, кобіцистат та елвітегравір); ЗУМТИО2АФ (дарунавір, тенофовір, алафенамід, емтрицитабін та кобіцистат);) ВІКТАКММУФ (біктегравір, тенофовіру алафенамід та емтрицитабін); біктегравір, тенофовіру дизопроксил та емтрицитабін; біктегравір, тенофовір алафенамід та ламівудин; біктегравір, тенофовіру дизопроксил та ламівудин; біктегравір, абакавір та ламівудин; ефавіренц, ламівудин та тенофовір дизопроксил фумарат; ламівудин та тенофовір дизопроксил фумарат; тенофовір та ламівудин; тенофовір алафенамід та емтрицитабін; тенофовіру алафенаміду геміфумарат та емтрицитабін; тенофовіру алафенаміду геміфумарат, емтрицитабін та рилпівірин; тенофовіру алафенаміду геміфумарат, емтрицитабін, кобіцистат та елвітегравір; СОМВІМІКФ (зидовудин та ламівудин; АТЖ3ТС); ЕРЛСОМФ (ГПМЕХАФ; абакавіру сульфат та ламівудин; АВСяЗТС); КАГЕТКАФ (АГОМІАФ; лопінавір та 60 ритонавір); ТКІОМЕСФ (долутегравір, абакавір та ламівудин); УОГОСАФ (долутегравір,
рилпівірин); ТР І2ІМІКФ (абакавіру сульфат, зидовудин та ламівудин; АВСЖА2ТЗТтС); долутегравір та ламівудин; долутегравір та абакавір; каботегравір та ламівудин; каботегравір та абакавір; каботегравір та рилпівірин; атазанавір та кобіцистат; атазанавіру сульфат та кобіцистат; атазанавіру сульфат та ритонавір; дарунавір та кобіцистат; долутегравір та рилпівірин; долутегравір та рилпівірину гідрохлорид; долутегравір, сульфат абакавіру та ламівудин; ламівудин, невірапін та зидовудин; ралтегравір та ламівудин; доравірин, ламівудин та тенофовіру дизопроксилу фумарат; доравірин, ламівудин та тенофовіру дизопроксил; долутегравір к ламівудин; ламівудин «ж абакавір «т зидовудин; ламівудин « абакавір; ламівудин їж тенофовіру дизопроксилу фумарат; ламівудин ї зидовудин їх невірапін; лопінавір т ритонавір; лопінавір ї- ритонавір ї- абакавір - ламівудин; лопінавір ї- ритонавір - зидовудин ж ламівудин; тенофовір ї- ламівудин; та тенофовір дизопроксил фумарат ж емтрицитабін ї- рилпівірину гідрохлорид.
Інші лікарські засоби проти ВІЛ
Приклади інших лікарських засобів для лікування ВІЛ включають ацеманнан, аліспоривір,
Вапі ес, деферипрон, гамімун, метенкефалін, налтрексон, проластин, КЕР 9, КРІ-ММ, УМ55Р,
НіІміка!, 58-728-Т, 1,5-дикофеоїлхінну кислоту, ГНІМ7-5ПІ-ТАВ-ССК5ОКІ, генну терапію Ма?гЕ,
ВіоскАіде, АВХ-464, ДО-1105, АРН-0812, ВІТ-225, СУТ-107, НаТМУ-43, НРН-116, Н5-10234, ІМО- 3100, ІМО-02, МК-1376, МК-2048, МК-4250, МК-8507, МК-8591, МОМ-205, РА-1050040 (РА-040),
РОамМ-007, 5СУ-635, 58-9200, 508-719, ТА8-452, ТЕМ-90110, ТЕМ-90112, ТЕМ-90111, ТЕМ-90113,
ВІч-18, Іттидіо та МІК-576.
Інгібітори протеази ВІЛ
Приклади інгібіторів протеази ВІЛ включають ампренавір, атазанавір, бреканавір, дарунавір, фосампренавір, фосампренавір кальцію, індинавір, індинавіру сульфат, лопінавір, нелфінавір, нелфінавіру мезилат, ритонавір, саквінавір, саквінавір мезилат, типранавір, 0-17, ТМВ-657 (РРІ-100), Т-169, ВІ -008, МК-8122, ТМВ-607 та ТМО-310911.
Інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ
Приклади ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ включають дапівірин, делавірдин, делавірдину мезилат, доравірин, ефавіренз, етравірин, лентинан, невірапін, рилпівірин, АСС-007, АІС-292, КМ-023, РО-1005 та елсульфавірин (ММ- 1500).
Приклади нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ включають адефовір, адефовіру дипівоксил, азвудин, емтрицитабін, тенофовір, тенофовіру алафенамід, тенофовіру алафенаміду фумарат, тенофовіру алафенаміду геміфумарат, тенофовіру дизопроксил, тенофовіру дизопроксилу фумарат, тенофовіру дизопроксилу геміфумарат, МІОЕХ? та МІОЕХ ЕС? (диданозин, аді), абакавір, абакавіру сульфат, аловудин, априцитабін, ценсавудин, диданозин, елвуцитабін, фестинавір, фосалвудину тидоксил, СМХ- 157, дапівірин, доравірин, етравірин, "СВ8-5753, тенофовіру дизопроксилу оротат, фозивудину тидоксил, ламівудин, фосфазид, ставудин, залцитабін, зидовудин, ровафовіру еталафенамід (а5-9131), й5-9148, МК-8504, МК-8591, МК-858, ММ-2500 та КР-1461.
Інгібітори ВІЛ-інтегрази
Приклади інгібіторів інтегрази ВІЛ включають елвитегравір, куркумин, похідні куркумину, цикорієву кислоту, похідні цикорієвої кислоти, З3,5-дикофеїлхинну кислоту, похідні 3,5- дикофеїлхинної кислоти, ауринтрикарбонову кислоту, похідні ауринтрикарбонової кислоти, фенетиловий ефір кавової кислоти, похідні фенетилового ефіру кавової кислоти, тирфостин, похідні тирфостину, кверцетин, похідні кверцетину, ралтегравір, долутегравір, УТК-351, біктегравір, АМХ-15567, похідні дикетохінолін-4-1, інгібітор інтегрази-ГЕОСЕ, ледгіни, М-522, М- 532, М5О-310217, М50-371056, М50-48240, М5О-642710, М50-699171, М50-699172, М5О- 699173, М50-699174, стильбенсульфонову кислоту, Т-169, ММ-3500 та каботегравір.
Приклади інгібіторів некаталітичного сайту інтегрази ВІЛ або алостеричних інгібіторів інтегрази (МСІМІ) включають СХ-05045, СХ-05168 та СХ-14442.
Інгібітори проникнення ВІЛ
Приклади інгібіторів проникнення (злиття) ВІЛ включають ценікривірок, інгібітори ССР, інгібітори др41, інгібітори приєднання СО4, інгібітори др120 та інгібітори СХСКА.
Приклади інгібіторів ССК5О включають аплавірок, вікривірок, маравірок, ценікривірок, леронлімаб (РКО-140), адаптавір (КАР-101), ніфевірок (ТО0-0232), анти-сР120/604 або ССЕ5 біспецифічні антитіла, В-07, МВ-66, поліпептид С25Р, ТО-0680 та уМІР (Наїтіри).
Приклади інгібіторів др41 включають албувіртид, енфувіртид, ВМ5-986197, покращений варіант (Ббіобецег) енфувіртиду, біоаналог енфувіртиду, інгібітори злиття ВІЛ (Р26-Варс), ІТУ-1,
ІТУ-2, ІТМУ-3, ІТУ-4, тример РІЕ-12 та сифувіртид. 60 Приклади інгібіторів приєднання СО4 включають ібалізумаб та аналоги САВА.
Приклади інгібіторів дрі20 включають Кайпа-108 (рецептор) З3В3-РЕЗ8, Вапі єс, нанолікарські засоби на основі бентоніту, трометамін фостемсавіру, ІЮОР-0831 та ВМ5-663068.
Приклади інгібіторів СХСР4 включають плериксафор, А Т-1188, пептид М15 та УМІР (Наітіри).
Інгібітори дозрівання ВІЛ
Приклади інгібіторів дозрівання ВІЛ включають ВМ5-955176, 115К-3640254 та 55К-2838232.
Агенти, які реверсують латентність
Приклади агентів, які реверсують латентність, включають інгібітори гістондеацетилази (НОАС), інгібітори протеасом, такі як велкейд, активатори протеїнкінази С (РКС), інгібітори
Зтуй2, інгібітори ВЕТ-бромдомену 4 (ВКО4), іономіцин, РМА, ЗАНА (суберанілогідроксамова кислота або субероїл, анілід та гідроксамова кислота), модулюючі 1ІЇ/-15 антитіла, 901, дисульфірам, амфотерицин В та інгібітори убіквітину, такі як аналоги ларгазолу, АРН-0812, а5К-343 та модулятори толл-подібних рецепторів.
Приклади інгібіторів НАС включають ромідепсин, вориностат та панобіностат.
Приклади активаторів РКС включають індолактам, простратин, інгенол В та ПОАсС-лактони.
Інгібітори капсиду
Приклади інгібіторів капсиду включають інгібітори полімеризації капсиду або сполуки, які руйнують капсид, інгібітори нуклеокапсиду ВІЛ р7 (МСр?7), такі як азодикарбонамід, інгібітори білку капсиду ВІЛ р24, сполуки 55-6207, АМІ-621, АМІ-101, АМІ-201, АМІ-301 та АМІ-САМ1-15.
Імунотерапія
Приклади імунотерапевтичних засобів включають модулятори толл-подібних рецепторів, такіяк ТІ КІ, ТІ К2, ТІ КЗ, ТІК, ТІ 5, ТІ Кб, ТІК, ТІ Кв, ТІ КУ, ТІ КО, ТІ К11, ТІ К12 та ТІ К13; модулятори білку програмованої загибелі клітин 1 (Ра-1); модулятори ліганду програмованої загибелі клітин 1 (РОІ-1); модулятори 1Ї/-155 Оептаміг; інтерлейкін-/7; плакеніл (гідроксихлорохін); пролейкін (альдеслейкін, 1-2); інтерферон альфа; інтерферон альфа-2р; інтерферон альфа-п3; пегільований інтерферон альфа; інтерферон гамма; гідроксисечовину; мікофенолату мофетил (МРА) та його складноефірну похідну мікофенолату метил (ММЕ); рибірин; полімерний полієтиленімін (РІЄЕ); дероп; І/-12; М/Е-10; Мам-1; МОВ-22; ВМ5-936559;
СУТ-107, злитий білок інтерлейкін-15/Рс, АМ-0015, АЇІ Т-803, МІ2-985, МКТВ-255, нормферон,
Зо пегінтерферон альфа-2а, пегінтерферон альфа-26, рекомбінантний інтерлейкін-15, АРІ-ММ, модулятори 5ТІМО, модулятори КІС-Ї, модулятори МО02, 58-9200 та ІК-103.
Приклади агоністів ТК включають везатолімод (0535-9620), лефітолімод, тилсотолімод, ринтатолімод, ОБР-0509, А! -034, (3-100, кобітолімод, АЗТ-008, мотолімод, С5К-1795091, С15К- 2245035, УТХх-1463, 15-9688, І НО-165, ВОВ-001, ВИа-7854 та тетратолімод.
Інгібітори фосфатидилінозитол-З3-кінази
Приклади інгібіторів РІЗК включають іделалісиб, алпелісиб, бупарлісиб, САЇ оротат, копанлісиб, дувелісиб, гедатолісиб, нератиніб, панулісиб, перифосин, піктилісиб, піларалісиб, пуквітинібу мезилат, ригосертиб, ригосертиб натрію, сонолісиб, тазелісиб, АМО-319, А2О-8186,
ВАХУ-1082439, СІ 8-1401, СІ В-457, СО00-907, 05-7423, ЕМ-3342, Ч5К-2126458, С15К-2269577, азк-2636771, ІМСВ-040093, І М-3023414, МІ М-1117, РОВ-309, ВС-7666, ВР-6530, ВУ-1729,
ЗАНВ-245409, БАН-260301, 5Е-1126, ТаВв-1202, ШСВ-5857, М5-5584, ХІ -765 та 75ТК-474.
Антагоністи альфа-4/бета-7
Приклади антагоністів інтегрину альфа-4/бета-7 включають РТО-100, ТАК-170, абрилумаб, етролізумаб, каротеграст метил та ведолізумаб.
Антитіла до ВІЛ, біспецифічні антитіла та терапевтичні антитілоподібні білки
Приклади антитіл до ВІЛ, біспецифічних антитіл та "антитілоподібних" терапевтичних білків включають ЮАКТ5?, РООВОБІЕБе, ВІТЕ59, ХтАрзь?е, Тападрз 2, похідні Раб, біспецифічні антитіла, триспецифічні антитіла, полівалентні антитіла, ОМАБбБ5 (широко нейтралізуючі антитіла до ВІЛ), ВМ5-936559, ТМВ-360 та антитіла, націлені на др120 або др41 ВІЛ, рекрутингові молекули антитіл, націлені на ВІЛ, моноклональні антитіла до СО63, біспецифічні антитіла до
СО3, біспецифічні антитіла до СО16, анти-ОВ антитіла до вірусу С, антитіла до СР120/С04, біспецифічні антитіла до ССЕ5, однодоменні антитіла до Меї, антитіла до Кем, отримані з верблюда антитіла до СО18, отримані з верблюда антитіла до ІСАМ-1, ОСМах-001, антитіла, націлені на др140, терапевтичні антитіла до др41 проти ВІЛ, рекомбінантні моноклональні антитіла людини (РОТ-121), ібалізумаб, Іттидіо та МВ-66.
Приклади агентів, націлених на ВІЛ, таким чином, включають бавітуксимаб, ОВ-421, С2Е5, 2012, С4Е10, С2Е5-020124С4Е10, ВАМС195, ЗВМС117, ЗВМС117-15, ЗВМСОСб60, 10-1074, 10- 1074-15, п5-9722, ОНаЯа11-2, РЕТ145, РЕИТ121, РЕТ-151, РЕТт-133, МОХОТ0О (іріїйтитаб), ОН511,
Мб, МбІ 5, М49Рб, М49Р7, М49РО, М49РІ1, МАСОЇ МАС-01-1і5, РЕЮОМ1400, АЗ2, 782, 10Е8, 60 ТОЕ8МІ 5, 3810109, 10Е8м4, САР256-МАС26.25, ОВМІА7, 5АНВ-441236, МАОС-07-523, МАСО7-
52315, МАС-НІММАВО80-00-АВ, МАС-НІММАВОб6О-00-АВ, Р2б012 та МКСО7. Приклади ВІЛ- біспецифічних антитіл включають МО0О14 та ТМВ-біспецифічні антитіла.
Прикладом БМАБ, доставлених іп мімо, є ААМ8-МКСО7; мРНК, яка кодує антитіло МКСО1 проти ВІЛ.
Посилювачі фармакокінетики
Приклади посилювачів фармакокінетики включають кобіцистат та ритонавір.
Додаткові терапевтичні агенти
Приклади додаткових терапевтичних агентів включають сполуки, розкриті у УМО 2004/096286 (Сійеад бсіепсез), МО 2006/015261 (Сіїєадй бсієпсе5), МО 2006/110157 (Сійеад 5сієпсевз), МО 2012/003497 (Сйеай Зсіепсев), МО 2012/003498 (Сіїєад бсіеєпсе5), МО 2012/145728 (Співай
Зсіепсез), УМО 2013/006738 (Сійєай Зсієпсе5), МО 2013/159064 (Сіеад Зсієпсев), МО 2014/100323 (Сіїєай бсіепсез), О5 2013/0165489 (Опімегейу ої Реппзуїмапіа), 05 2014/0221378 (Чарап Торассо), О5 2014/0221380 (дарап Торассо), МО 2009/062285 (Военііпадег ІпдеІНеіт), МО 2010/130034 (Военгіпдег ІпдеІнеіт), МО 2013/006792 (Рпапта Везоишгсев), 5 20140221356 (Сіїєад 5сівєпсев), 5 20100143301 (Сійеай бсіепсев5), УМО 2013/091096 (Военгіпдег ІпдеІНеїіт),
УМО 2018/145021 (СйПеай Зсіепсе5) та УЛО2017/1106346 (СПеай 5сіепсев5), де кожна із зазначених заявок включена у даний документ шляхом посилання.
Вакцини проти ВІЛ
Приклади вакцин проти ВІЛ включають пептидні вакцини, білкові вакцини на основі рекомбінантних субодиниць, вакцини на основі живого вектору, ДНК-вакцини, пептидні вакцини, отримані з СО4, комбінації вакцин, гар!20 (АІЮ5МАХ), АЇМАС НІМ (мЖСРІ1521УАІЮ5ЗМАХ В/Е (др120) (КМ144), мономерну вакцину на основі др1і20 проти ВІЛ підтипу С, Кетипе, ІТМ-1,
Сопіте Міг, Аабз-ЕММА-48, ОСМах-001 (СОХ-2401), Масс-4х, Массо-С5, МАС-35, рекомбінантний аденовірус-5 (гАй5) з мультикладовою ДНК, вакцину гАа5 дад-рої епм А/В/С, Реппмах-ай,
Реппумах-С/ММА-СМОК, вакцину / НІМ-ТтіМіх-тАМА, НІМ-ЇАМР-мах, дазб5, даз5-ОвВІМ,
МАСамЗ/У5оР ІЗА-51, ад'ювантні вакцини на основі полі-ІСІ С, Тайттипе, СТО-тийНІМ (РІТ- 06), арі4О(дена|мМ2. ТМ1-МЕ-59, вакцину ГУЗМІМ НІМ дад, вакцину Зем-Сад, АТ-20, ОМК-4, ааз5-
Стіп/ЕММУ, ТВО-МА, НІМАХ, НІМАХ-2, МУМАС-НІМ-РТІ, МУМАС-НІМ-РТ4, ОМА-НІМ-РТ123, тТААМ1-
РОЗОР, СОМХ-В11, пОМУХ-В21, ТМІ-НІМ, Аа-4 (Ад4-епм Сіаде САад-тсаа), Рахмах, ЕМ41-
Зо аВА7С, ЕМ4А1-ЕРА2, РгемахТаї, АБ-Н, МУМ-М101, СотбрініМмас, АОМАХ, МУМ-М201, ММУА-
СМОВ, ОМА-АЯЙб дад/ропемупем (НМТМ505), ММУАТОа-17401, ЕТМУ-01, СОХ-1401, гсАргбв.МоО51.НІМ-Епуи, вакцину Ааг6.Моа.НІМ, Ааг6.Моа.НІМ я ММА мозаїчну вакцину т др140, деабБ-004, АУХ-101, АМХ-201, РЕР-6409, 5АМ-001, ТИМ-01, ТІ -01, ТОТІ-16, МаХ-3300, ІНУ-001 та вакцини на основі вірусоподібних частинок, такі як псевдовірионна вакцина, СотріміСНмас, гіоридну вакцину І Еп-р24 В/С, ДНК-вакцину на основі СТИ, ДНК-вакцину НІМ дад/роі/пеї/епм, вакцину проти ВІЛ апі-ТАТ, вакцину на основі кон'югованих поліпептидів, вакцини на основі дендритних клітин, ДНК-вакцину на основі дад, сІ-2010, вакцину проти ВІЛ на основі одр41, вакцину проти ВІЛ (ад'ювант РІКА), вакцини на основі гібридних пептидів з епітопами І і- кеу/мМмнс класу ІІ, ІТМ-2, ІТМ-3, ІТМ-4, ПРО-5, мультикладову Епм вакцину, вакцину ММА,
Реппмах-СР, рр71-дефіцитну НСММУ векторну НІМ дад вакцину, рекомбінантну пептидну вакцину (ВІЛ-інфекція), МСІ, вакцину проти ВІЛ на основі гар1!60, РНК-активну вакцину проти ВІЛ, 5СВ- 703, вакцину Таї Оуї, ТВСО-М4, терапевтичну вакцину проти ВІЛ, ОВІ НІМ ор120, Масо-4х « ромідепсин, варіантну др120 поліпептидну вакцину, вакцину гАа5 дад-рої епм А/В/С, ОМА.НТІ та
МУА.НТІ, МАС-НІМОМАО16-00-МР. 4- МАС-НІМАЮМО14-00-УР, ІМО-6145, УМУ-9220, ар145 0.6980; вакцину на основі е00-с218 ботег, РО-201401, ДНК-вакцину епм (А, В, С, А/Е)/дазд (С), білкову вакцину на основі др120 (А,В,С,А/Е), РОРНМ-201401, Ад4-ЕпуиСМ54, вакцину проти ВІЛ Епмизед-1
Епуз (з ад'ювантом сі А-5Е), НІМ р24дад ргі, ДНК-вакцину з плазмідою те-Ббоов5і, імунотерапії на основі вектору аренавірусу (Махмаме, Тпегат), режим з вакциною проти ВІЛ ММА-ВМ, ОВІ НІМ др120, профілактичні вакцини на основі мРНК та ТВІ--12ОЗНІ.
Комбінована терапія ВІЛ
У конкретному варіанті реалізації сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з одним, двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами, вибраними з АТКІРІА? (ефавіренз, тенофовіру дизопроксилу фумарат та емтрицитабін); СОМРІ ЕВА?Є (ЕМІРІ ЕВА?Є; рилпівірин, тенофовіру дизопроксилу фумарат та емтрицитабін); ЗТКІВІ 02 (ельвітегравір, кобіцистат, тенофовіру дизопроксилу фумарат та емтрицитабін); ТКОМАВБА? (тенофовіру дизопроксилу фумарат та емтрицитабін; ТОР ї- ЕТС); СЕБСОУУе (тенофовіру алафенамід та емтрицитабін); ОСЕЕЗЕМ? (тенофовіру алафенамід, емтрицитабін та рилпівірин); СЕММОМУАФ (тенофовіру алафенамід, емтрицитабін, кобіцистат та ельвітегравір); адефовіру; адефовіру дипівоксилу; кобіцистату; бо емтрицитабін; тенофовір; тенофовіру дизопроксил; тенофовіру дизопроксил фумарат;
тенофовіру алафенамід; тенофовіру алафенаміду геміфумарат; ТКІОМЕО- (долутегравір, абакавір та ламівудин); долутегравір, абакавіру сульфат та ламівудин; ралтегравір; ралтегравір та ламівудин; маравірок; енфувіртид; АГОМІА? (КАГЕТВА?; лопінавір та ритонавір); СОМВІМІКУ (зидовудин та ламівудин; АТ ж З3ТС); ЕРЛІСОМ? (ПМЕХА?; абакавіру сульфат та ламівудин;
АВС - ЗТС); ТВІ2МІВУ (абакавіру сульфат, зидовудин та ламівудин; АВС ж АТ ж ЗТ); рилпівірин; рилпівірину гідрохлорид; атазанавіру сульфат та кобіцистат; атазанавір та кобіцистат; дарунавір та кобіцистат; атазанавір; атазанавіру сульфат; долутегравір; ельвітегравір; ритонавір; атазанавіру сульфат та ритонавір; дарунавір; ламівудин; проластин; фосампренавір; фосампренавір кальцію ефавіренз; етравірин; нелфінавір; мезилат нелфінавіру; інтерферон; диданозин; ставудин; індинавір; індинавіру сульфат; тенофовір та ламівудин; зидовудин; невірапін; саквинавір; саквинавіру мезилат; альдеслейкін; зальцитабін; типранавір; ампренавір; делавірдин; делавірдину мезилат; Кайпа-108 (рецептол); ламівудин та тенофовіру дизопроксил фумарат; ефавіренц, ламівудин та тенофовіру дизопроксил фумарат; фосфазид; ламівудин, невірапін та зидовудин; абакавір та абакавіру сульфат.
Спеціалістам у даній галузі техніки буде зрозуміло, що додаткові терапевтичні агенти, перераховані вище, можуть бути включені у більше ніж один з класів, перерахованих вище.
Конкретні класи не призначені для обмеження функціональності тих сполук, які перераховані у цих класах.
У конкретному варіанті реалізації сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з нуклеозидним або нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ. У конкретному варіанті реалізації сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з нуклеозидним або нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ та ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ. У іншому конкретному варіанті реалізації сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з нуклеозидним або нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ та сполукою, яка інгібує протеазу ВІЛ. У додатковому варіанті реалізації сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з нуклеозидним або нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ та посилювачем фармакокінетики. У деяких варіантах
Зо реалізації сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з щонайменше одним о нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітором інтегрази та посилювачем фармакокінетики. У іншому варіанті реалізації сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з двома нуклеозидними або нуклеотидними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ. У конкретному варіанті реалізації сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з нуклеозидним або нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ та інгібітором полімеризації капсиду ВІЛ або інгібітором полімеризації капсиду ВІЛ. У конкретному варіанті реалізації сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з інгібітором полімеризації капсиду ВІЛ або інгібітором полімеризації капсиду ВІЛ. У конкретному варіанті реалізації сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з одним, двома, трьома або чотирма БМАБ проти ВІЛ. Відповідно до конкретного варіанту реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з одним, двома, трьома або чотирма БМАБ проти ВІЛ та інгібітором полімеризації капсиду ВІЛ або інгібітором полімеризації капсиду ВІЛ. У конкретному варіанті реалізації сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з одним, двома, трьома або чотирма БМАБ проти ВІЛ, інгібітором полімеризації капсиду ВІЛ або інгібітором полімеризації капсиду ВІЛ та нуклеозидним або нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ.
Описана у даному описі сполука (наприклад, будь-яка сполука формули Ї) може бути об'єднана з одним, двома, трьома або чотирма додатковими терапевтичними агентами у будь- якій дозі сполуки формули І (наприклад, від 1 мг до 500 мг сполуки).
У одному з варіантів реалізації запропоновані набори, які містять сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з одним або більше (наприклад, одним, двома, трьома, одним або двома, або від одного до трьох) додатковими терапевтичними агентами.
У одному варіанті реалізації додатковий терапевтичний агент або агенти з набору являють собою агент проти ВІЛ, вибраний з інгібіторів протеази ВІЛ, ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів некаталітичного 60 сайту (або алостеричних) інтегрази ВІЛ, інгібіторів проникнення ВІЛ, інгібіторів дозрівання ВІЛ,
імуномодуляторів, імунотерапевтичних агентів, кон'югатів антитіло-лікарський засіб, модифікаторів генів, редакторів генів (таких як СКІЗРЕ/Саз59, нуклеази з цинковими пальцями, нуклеази хомінгу, синтетичні нуклеази, ТАГЕМ), клітинних терапій (таких як Т-клітини з химерними рецепторами антигенів, САК-Т та сконструйовані Т-клітинні рецептори, ТСК-Т, аутологічні Т-клітинні терапії), сполук, які націлені на капсиди ВІЛ, агентів, які реверсують латентність, інгібіторів полімеризації капсиду, ВМАБбБ5 проти ВІЛ, імунотерапевтичних засобів, інгібіторів фосфатидилінозитол-3-кінази (РІЗК), антитіл до ВІЛ, широко нейтралізуючих антитіл до ВІЛ, біспецифічних антитіл та "антитілоподібних" терапевтичних білків, інгібіторів матричного білку ВІЛ р117, антагоністів І--13, модуляторів пептидил-проліл-цис-транс-ізомерази А, інгібіторів протеїндисульфідоїзомерази, антагоністів рецептору комплементу С5ба, інгібітору ДНК- метилтрансферази, модуляторів гену ВІЛ мії, антагоністів димеризації Мїї, інгібіторів фактору інфікування ВІЛ, інгібіторів білюу ТАТ, модуляторів Меї ВІЛ, модуляторів тирозинкінази НеК, інгібіторів кінази змішаної лінії (МІ К-3), інгібіторів сплайсингу ВІЛ, інгібіторів білку Кем, антагоністів інтегрину, інгібіторів нуклеопротеїнів, модуляторів фактору сплайсингу, модулятори білку 1, що містить домен СОММ, інгібіторів рибонуклеозинази Н ВІЛ, модуляторів ретроцикліну, інгібіторів СОК-9, інгібіторів дендритного ІСАМ-3-захоплюючого неінтегрину 1, інгібіторів білку
САС ВІЛ, інгібіторів білку РОЇ ВІЛ, модуляторів фактору комплементу Н, інгібіторів убіквітинлігази, інгібіторів дезоксицитидинкінази, інгібіторів циклінзалежної кінази, стимуляторів
РСО пропротеїнконвертази, інгібіторів АТФ-залежної РНК-хелікази ООХЗХ, інгібіторів комплексу праймінгу зворотної транскриптази, інгібіторів Об6РО та МАЮОН-оксидази, посилювачів фармакокінетики, генної терапії гену, вакцин проти ВІЛ та їх комбінацій.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент або агенти набору вибрані з комбінованих лікарських засобів для ВІЛ, інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, інгібіторів протеази ВІЛ, інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів некаталітичної ділянки (або алостеричної) інтегрази ВІЛ, інгібіторів входу (злиття) ВІЛ, інгібіторів дозрівання ВІЛ, агентів, які реверсують латентність, інгібіторів капсиди, імунотерапевтичних засобів, інгібіторів РІЗК, антитіл до ВІЛ та біспецифічних антитіл, а також "антитілоподібних" терапевтичних білків та їх комбінацій.
У конкретному варіанті реалізації набір включає сполуку, розкриту у даному описі, або її
Зо фармацевтично прийнятну сіль та нуклеозидний або нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ. Відповідно до конкретного варіанту реалізації зазначений набір включає сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль та нуклеозидний або нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ та ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ. У іншому конкретному варіанті реалізації винаходу набір включає сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль, та нуклеозидний або нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ та сполуку, яка інгібує протеазу ВІЛ.
Відповідно до додаткового варіанту реалізації зазначений набір включає сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль, нуклеозидний або нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ та посилювач фармакокінетики. У деяких варіантах реалізації винаходу набір включає сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль, щонайменше один нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітор інтегрази та посилювач фармакокінетики. У іншому варіанті реалізації винаходу набір включає сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль та два нуклеозидних або нуклеотидних інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ. У конкретному варіанті реалізації набір включає сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль, нуклеозидний або нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ та інгібітор полімеризації капсиду ВІЛ або інгібітор полімеризації капсиду ВІЛ. У конкретному варіанті реалізації набір включає сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль та інгібітор полімеризації капсиду ВІЛ або інгібітор полімеризації капсиду ВІЛ. У конкретному варіанті реалізації винаходу набір включає сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль та одне, два, три або чотири БМАБ проти ВІЛ. У конкретному варіанті реалізації винаходу набір включає описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, одне, два, три або чотири
БМАБ проти ВІЛ та інгібітор полімеризації капсиду ВІЛ або інгібітор полімеризації капсиду ВІЛ. У конкретному варіанті реалізації винаходу набір включає сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль, одне, два, три або чотири БМАБ проти ВІЛ, інгібітор полімеризації капсиду ВІЛ або інгібітор полімеризації капсиду ВІЛ та нуклеозидний або нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ.
Комбінована терапія з контролем народжуваності (контрацептивним) бо Терапевтичні агенти, використовувані для регулювання народжуваності (контрацептиви),
включаються ципротерону ацетат, десогестрел, дієногест, дроспіренон, естрадіолу валерат, етинілестрадіол, етинодіол, етоногестрел, левомефолат, левоноргестрел, лінестренол, медроксипрогестерону ацетат, местранол, міфепристон, мізопростол, номегестролу ацетат, норелгестромін, норетиндрон, норетинодрел, норгестимат, ормелоксифен, сегестерону ацетат, уліпристалу ацетат та будь-які їх комбінації.
Генна терапія та клітинна терапія
Генна терапія та клітинна терапія включають генетичну модифікацію для пригнічення гену; генетичні підходи безпосереднього знищення інфікованих клітин; інфузію імунних клітин, призначених для заміни більшої частини власної імунної системи пацієнта для посилення імунної відповіді на інфіковані клітини або активації власної імунної системи пацієнта для знищення інфікованих клітин або пошуку та знищення інфікованих клітин; та генетичні підходи для модифікації клітинної активності для подальшої зміни ендогенної імунної реакції проти інфекції.
Приклади дендритної клітинної терапії включають АСБ-004.
Приклад препаратів для редагування гену ССК»5, таких як 5858-7287
Приклад інгібіторів гену ССЕ5, таких як САЇ -1 б34-ССВАБ/С34-СХСНЯ4, які експресують СО4-позитивні Т-клітини дат-103-трансдукована аутологічна Т-клітинна терапія
Генна терапія ААМ-еСОа4-19
Редактори генів
Система редагування геному вибрана з групи, яка складається з системи СКІЗБРЕК/Савз9, системи нуклеази з цинковими пальцями, системи ТАГЕМ, системи хомінг-ендонуклеаз та системи мегануклеаз.
Приклади систем СКІЗРЕ/Савз9, націлених на ВІЛ, включають ЕВТ-101.
САВ-Т-клітинна терапія
Популяція імунних ефекторних клітин, сконструйованих для експресії химерного антигенного рецептору (САК), де САК містить антигензв'язуючий домен ВІЛ. Антиген ВІЛ включає білок оболонки ВІЛ або його частину, др120 або його частину, сайт зв'язування СО4 на др120, СО4- індукований сайт зв'язування на др120, М-глікан на др120, М2 др120, проксимальну область
Зо мембрани на др41. Імунна ефекторна клітина являє собою Т-клітину або МК-клітину. У відповідності з деякими варіантами реалізації зазначена Т-клітина являє собою СО4-- Т-клітину,
Сов Т-клітину або їх комбінацію. Клітини можуть бути аутологічними або алогенними.
Приклади САК-Т ВІЛ включають МС-САВ-Т, анти-СО4 САВТ-клітинну терапію, аутологічні гемопоетичні стовбурові клітини, генетично сконструйовані для експресії СО4 САК та пептиду
Са46.
ТОВ-Т-клітинна терапія
ТОВ-Т-клітини сконструйовані для націлювання на пептиди, отримані з ВІЛ, які присутні на поверхні інфікованих вірусом клітин.
Терапія ВІЛ тривалої дії
Приклади лікарських засобів, які розробляються для схем тривалої дії, включають каботегравір, рилпівірин, будь-яку інтегразу ГА, ММ-1500 ІАЇ, маравірок (ГАЇ), імплантат тенофовіру, імплантат МК-8591, доравірин, ралтегравір та долутегравір тривалої дії.
У деяких варіантах реалізації, коли сполуку, розкриту у даному описі, комбінують з одним, двома, трьома або чотирма додатковими терапевтичними агентами, як описано вище, зазначені компоненті композиції вводять у одночасному або послідовному режимі. При послідовному введенні зазначена комбінація може бути введена у вигляді двох або більше введень.
Шляхи введення
Сполуку формули І, Ії, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИБ, МПП, ІХ, ІХа,, ІХБ, Х, Ха, ХЬ, ХІ, ХіІа або
ХІБ, або її фармацевтично прийнятну сіль (яку також називають у даному описі активним інгредієнтом) можна вводити за будь-яким способом, який підходить для стану, який необхідно лікувати. Підходящі шляхи включають пероральний, ректальний, назальний, місцевий (включаючи букальний та сублінгвальний), трансдермальний, вагінальний та парентеральний (включаючи підшкірний , внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, внутрішньошкірний, інтратекальний та епідуральний) та тому подібне. Слід розуміти, що підходящий шлях може варіюватися, наприклад, у залежності від стану реципієнта. У деяких варіантах реалізації описані сполуки можуть бути введені парентерально. У відповідності з деякими варіантами реалізації описані сполуки можуть бути введені внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово. У відповідності з деякими варіантами реалізації описані сполуки є перорально біодоступними та можуть бути введені перорально. бо У відповідності з деякими варіантами реалізації зазначену сполуку формули І, ІІ, Ша, ПІБ, ІМ,
Ма, МБ, МІ, МПа, МИБ, М, ІХ, ІХа,, ІХБ, Х, Ха, ХБ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль вводять за допомогою шприцу, який підходить для введення зазначеної сполуки. У відповідності з деякими варіантами реалізації шприц є одноразовим. У відповідності з деякими варіантами реалізації шприц є багаторазовим. У деяких варіантах реалізації винаходу шприц попередньо заповнюють сполукою формули І, ІІ, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, МІП, ІХ, ІХа,
ЇХЬ, Х, Ха, ХБЬ, ХІ, Хіа або ХІБб або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У відповідності з деякими варіантами реалізації зазначену сполуку формули І, ІІ, Ша, ПІБ, ІМ,
Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, МІ, ІХ, ІХа, ІХБЬ, Х, Ха, ХБЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль вводять за допомогою автоїнжектору, що містить шприц. У відповідності з деякими варіантами реалізації шприц є одноразовим. У відповідності з деякими варіантами реалізації шприц є багаторазовим. У деяких варіантах реалізації винаходу шприц попередньо заповнюють сполукою формули І, Ії, Ша, ШІ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИБ, УП, ІХ, ІХа , ІХБЬ, Х, Ха, ХБЬ, ХІ, ХіІа або
ХІБ, або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Режим введення
У відповідності з деякими варіантами реалізації зазначену сполуку, таку як сполука формули
І, М. Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МІ, МІ, ІХ, ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХО, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль, вводять суб'єкту у відповідності з ефективною схемою дозування впродовж бажаного періоду часу або тривалості, наприклад, щонайменше приблизно раз на день, щонайменше приблизно раз на тиждень, щонайменше приблизно раз на місяць, щонайменше приблизно раз на 2 місяці, щонайменше приблизно раз на З місяці, щонайменше приблизно раз на 4 місяці, щонайменше приблизно раз на б місяців або щонайменше приблизно раз на 12 місяців або довше. У відповідності з деякими варіантами реалізації сполуку вводять за щоденною або періодичною схемою. У відповідності з деякими варіантами реалізації сполуку вводять щотижнево. У відповідності з деякими варіантами реалізації сполуку вводять за щомісячною схемою. У відповідності з деякими варіантами реалізації сполуку вводять кожні два місяці. У відповідності з деякими варіантами реалізації сполуку вводять кожні три місяці. У відповідності з деякими варіантами реалізації сполуку вводять кожні чотири місяці. У відповідності з деякими варіантами реалізації сполуку вводять кожні п'ять місяців. У відповідності з деякими варіантами реалізації сполуку вводять кожні 6 місяців.
Зо У відповідності з деякими варіантами реалізації зазначену сполуку, таку як сполука формули
І, М. Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МІ, МІ, ІХ, ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХО, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль, вводять суб'єкту підшкірно або внутрішньом'язово щонайменше один раз на місяць. У деяких варіантах реалізації сполуку (наприклад, сполуку формули І, ІІ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МПБ, УП, ІХ, ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХбБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль) вводять суб'єкту підшкірно або внутрішньом'язово щонайменше приблизно раз на 2 місяці або щонайменше приблизно раз на З місяці або щонайменше приблизно раз на 4 місяці або щонайменше приблизно раз на 6 місяців. У деяких варіантах реалізації сполуку (наприклад, сполуку формули І, ІІ, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ,
МІ, ІХ, ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХбБ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль) підшкірно вводять суб'єкту щонайменше приблизно раз на місяць. У деяких варіантах реалізації сполуку (наприклад, сполуку формули І, Ії, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МП, МІП, ІХ, ІхХа, ІХбБ, Х, Ха, ХБ, ХІ,
ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль) підшкірно вводять суб'єкту щонайменше приблизно раз на 2 місяці. У деяких варіантах реалізації сполуку (наприклад, сполуку формули
І, М. Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МІ, МІ, ІХ, ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХО, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль) підшкірно вводять суб'єкту щонайменше приблизно раз на З місяці.
У відповідності з деякими варіантами реалізації даного винаходу дозування або частоту введення доз сполуки формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, МП, ІХ, ІхХа, ІХЬ, Х, Ха, Хб,
ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі корегують впродовж курсу лікування на основі заключення лікуючого лікаря.
У деяких варіантах реалізації сполуку, описану у даному документі (наприклад, сполука формули І, Ії, Ша, ШІ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИБ, УП, ІХ, ІХа, ІХБ, Х, Ха, ХБ, ХІ, Хіа або ХІБ) або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити у дозі, яка є ефективною. Наприклад, кількість дози може складати від 1 мг до 1000 мг сполуки.
У відповідності з деякими варіантами реалізації описані у даному документі способи включають обумовлене подіями введення суб'єкту сполуки формули І, Ії, Ша, ШЬ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа, МИ, МІП, ІХ, ІхХа, ІХЬ, Х, Ха, Хр, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі.
Використовувані у даному описі терміни "обумовлене подією" та "обумовлене подією введення" відносяться до введення сполуки формули І, Ії, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИБ, УТ, 60 ЇХ, ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХЬ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі, (1) до події
(наприклад, за 2 години, 1 день, 2 дні, 5 днів або 7 або більше днів до події), яка піддасть індивідуума впливу ВІЛ (або яка іншим чином збільшить ризик інфікування індивідуума ВІЛ); та/або (2) під час події (або більше ніж однієї повторюваної події), яка піддасть індивідуума впливу ВІЛ (або яка іншим чином збільшить ризик інфікування індивідуума ВІЛ); та/або (3) після події (або після заключної події у серії повторюваних подій), яка піддасть індивідуума впливу
ВІЛ (або яка іншим чином збільшить ризик інфікування індивідуума ВІЛ). У відповідності з деякими варіантами реалізації обумовлене подією введення здійснюють до контакту суб'єкта з
ВІЛ. У відповідності з деякими варіантами реалізації введення, обумовлене подією, здійснюють після контакту суб'єкта з ВІЛ. У відповідності з деякими варіантами реалізації обумовлене подією введення здійснюють до контакту суб'єкта з ВІЛ та після контакту суб'єкта з ВІЛ.
У деяких варіантах реалізації сполуку формули І, ІІ, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, МП, ІХ,
ЇХа, ІХБЬ, Х, Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль вводять до контакту суб'єкта з ВІЛ.
Приклад схеми дозування, обумовленої подією, включає введення сполуки формули І, ЇЇ,
Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МІВ, МІП, ІХ, ІХа,, ІХБ, Х, Ха, ХБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі за 24 - 2 години до контакту з ВІЛ (наприклад, першої статевої активності із статевим партнером, про якого відомо, що він є ВІЛ-позитивним, включаючи статевий акт) з наступним введенням сполуки формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, УП, ІХ, ІХа, ІХБ, Х,
Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або фармацевтично прийнятної солі, кожні 24 години впродовж періоду впливу (наприклад, сексуальна активність із статевим партнером, що як відомо є ВІЛ- позитивним), з наступним додатковим введенням сполуки формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа, МІВ, МІП, ІХ , ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі після останнього впливу (наприклад, сексуальна активність із статевим партнером, що як відомо є
ВІЛ-позитивним) та останнім введенням сполуки формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ,
МІ, ІХ, ІХа, ІХЬ , Х, Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІБ, або її фармацевтично прийнятної солі, через 24 години.
Додатковий приклад схеми дозування, обумовленої подією, включає введення сполуки формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИ, УП, ІХ, ІХа, ІХБ, Х, Ха, ХБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі впродовж 24 годин до впливу ВІЛ (наприклад, сексуальна активність із статевим партнером, для якого відомий його ВІЛ-позитивний статус), потім щоденне введення впродовж періоду впливу (наприклад, сексуальна активність із статевим партнером, для якого відомий його ВІЛ-позитивний статус, включаючи останній статевий акт) з наступним останнім введенням приблизно через 24 години після останнього впливу (що може являть собою збільшену дозу, таку як подвійна доза).
У відповідності з деякими варіантами реалізації даного винаходу, наприклад, при введенні у якості ДКП, сполуку формули І, ІІ, Ша, ПШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, УП, ІХ, ІХа, ІХбБ, Х, Ха, ХБ, ХІ,
ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль вводять щоденно. У відповідності з деякими варіантами реалізації даного винаходу, наприклад, при введенні у якості обумовленої подією доконтактної профілактики (ДКП), сполуку формули І, ІІ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ, УП, ІХ,
ЇХа, ІХБ, Х, Ха, ХЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль вводять перед подією за проміжок часу від 1 години до 10 днів, від 1 години до 7 днів, від 1 години до 5 днів, від 1 до 72 годин, від 1 до 48 годин, від 1 до 24 годин або від 12 до 12 годин до події, яка підвищує ризик інфікування індивідуума ВІЛ (наприклад, до статевої або іншої форми інфікування вірусом ВІЛ).
У відповідності з деякими варіантами реалізації сполуку формули І, ІІ, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ,
МПа, МИ, МІ, ІХ, ІХа, ІХБЬ, Х, Ха, ХБЬ, ХІ, Хіа або ХІБб або її фармацевтично прийнятну сіль вводять впродовж 10 днів, 7 днів, 5 днів, 72 годин, 60 годин, 48 годин, 24 годин, 12 годин, 9 годин, 6 годин, 4 годин, З годин, 2 годин або 1 години до події, яка підвищує ризик інфікування індивідуума ВІЛ (наприклад, до статевого акту або іншого впливу вірусу ВІЛ). У відповідності з деякими варіантами реалізації даного винаходу, коли сполуку формули І, Ії, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ,
МІ, МПа, МІІБ, МІП, ІХ, ІХа, ІХБЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль вводять до події (наприклад, вводять до події), яка збільшує ризик інфікування індивідуума ВІЛ, її вводять щоденно до події (наприклад, до сексуальної активності). У відповідності з деякими варіантами реалізації даного винаходу, коли сполуку формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа,
МІВ, МІП, ІХ, ІХа, ІХБ, Х, Ха, ХБЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль вводять до події, яка збільшує ризик інфікування індивідуума ВІЛ, її вводять від одного до трьох разів до події.
У відповідності з деякими варіантами реалізації даного винаходу, наприклад, при введенні у складі обумовленої подією схеми ДКП, сполуку формули І, ІІ, Ша, ШБЬ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МБ,
МІ, ІХ,, ІХа, ІХБ, Х, Ха, ХрБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль вводять під час 60 впливу ВІЛ. У відповідності з деякими варіантами реалізації даного винаходу, де сполуку формули І, Ії, Ша, ШІ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МІВ, УП, ІХ, ІХа, ІХБ, Х, Ха, ХбБ, ХІ, Хіа або ХІБ вводять до впливу, сполуку формули І, ІІ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИБ, УП, ІХ, ІхХа, ІХБ, Х, Ха, ХБ, ХІ,
ХІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль вводять щоденно (наприклад, у вигляді одноразової дози) під час впливу ВІЛ (наприклад, впродовж періоду сексуальної активності із статевим партнером, про якого відомо, що він є ВІЛ-позитивним). У відповідності з деякими варіантами реалізації сполуку формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИБ, УП, ІХ, ІХа, ІХБ, Х,
Ха, ХБЬ, ХІ, Хіа або ХІБ або її фармацевтично прийнятну сіль вводять щоденно (наприклад, впродовж 1-7 днів) після кінцевого впливу ВІЛ (наприклад, після періоду сексуальної активності із статевим партнером, який, як відомо, є ВІЛ-позитивним). У відповідності з деякими варіантами реалізації введення продовжують протягом 1 або 2 днів після кінцевого впливу ВІЛ.
Додаткові приклади доконтактної профілактики (ДКП) та/або постконтактної профілактики (ПКП) можна знайти, наприклад, у короткому звіті про клінічне дослідження під назвою "Оп
Ретапа Апіїгеїгоміга! Рге-ехрозиге Ргорпуїахів Тог НІМ Іптесіїоп іп Меп М/по Наме ех М/йп Меп" (клінічне дослідження Ме МСТО1473472); короткому звіті про клінічне дослідження під назвою "Ргемепійоп ої НІМ іп Пе-де-Егапсе» (клінічне дослідження Мо МСТО3113123) та у Моїпа, еї аї. М.
Епа)ї. У. Мед. 2015, 353: 2237-2246, повний опис кожного із зазначених документів включений у даний документ шляхом посилання.
У відповідності з деякими варіантами реалізації способи зниження ризику набуття ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1 та/або ВІЛ-2) включають введення сполуки формули І, ІІ, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ,
МІ, МПа, МБ, МП, ІХ, ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХБ, ХІ, ХіІа або ХІБ або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з більш безпечними статевими контактами. У відповідності з деякими варіантами реалізації способи зниження ризику інфікування ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1 та/або ВІЛ-2) включають введення індивідууму, що має ризик інфікування ВІЛ. Приклади осіб, що мають високий ризик зараження ВІЛ, включають, без обмеження, осіб, що мають ризик передачі ВІЛ статевим шляхом.
У відповідності з деякими варіантами реалізації зниження ризику інфікування ВІЛ складає щонайменше приблизно 40 95, 50 95, 60 Фо, 70 Фо, 80 У», 90 95 або 95 95. У відповідності з деякими варіантами реалізації зниження ризику інфікування ВІЛ складає щонайменше приблизно 75 95.
У відповідності з деякими варіантами реалізації зниження ризику інфікування ВІЛ складає
Зо приблизно 80 95, 85 95 або 90 9.
Лікарська форма
Склади, придатні для парентерального введення, включають водні та неводні стерильні ін'єкційні розчини, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні агенти та розчинені речовини, які роблять склад ізотонічним з кров'ю передбачуваного реципієнта; та водні та неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі агенти та загусники. У відповідності з деякими варіантами реалізації суспензія являє собою мікросуспензію. У відповідності з деякими варіантами реалізації суспензія являє собою наносуспензію.
У відповідності з деякими варіантами реалізації лікарські форми, придатні для парентерального введення (наприклад, внутрішньом'язового (в/м) та підшкірного (п/ш) введення), будуть включати одну або більше допоміжних речовин. Допоміжні речовини повинні бути сумісні з іншими інгредієнтами складу та фізіологічно нешкідливі для реципієнта. Приклади підходящих допоміжних речовин добре відомі спеціалісту у галузі парентерального введення та можуть бу знайдені, наприклад, у Напдроок ої Рнаптасеціїса! Ехсірієпів (ед5. Воуе, ЗпезКеу в
Опйіпп), бій єдйіоп 2009.
У відповідності з деякими варіантами реалізації активний інгредієнт (наприклад, сполука формули І, Ії, Ша, ШБ, ІМ, Ма, МБ, МІ, МПа, МИБ, МП, ІХ, ІХа, ІХЬ, Х, Ха, ХЬ ХІ, ХіІа або ХІБ) присутній у вигляді вільної кислоти.
У відповідності з деякими варіантами реалізації фармацевтична композиція, описана у даному документі, являє собою парентеральний склад. У відповідності з деякими варіантами реалізації зазначений склад вводять суб'єкту, який цього потребує, підшкірно. У відповідності з деякими варіантами реалізації склад вводять суб'єкту, який цього потребує, внутрішньом'язово.
Кількість активного інгредієнта, яка може бути поєднана з неактивними інгредієнтами для отримання лікарської форми, може змінюватись в залежності від передбачуваного суб'єкта лікування та конкретного способу введення. Наприклад, у відповідності з деякими варіантами реалізації лікарська форма для перорального введення людям може містити приблизно від 1 до 1000 мг активного матеріалу, приготованого з відповідною та зручною кількістю матеріалу-носія (наприклад, неактивного інгредієнту або матеріалу допоміжної речовини). У відповідності з деякими варіантами реалізації матеріал-носій становить приблизно від 5 до приблизно 95 95 від загальної кількості композицій (маса: маса). 60 Слід розуміти, що на додаток до інгредієнтів, які конкретно згадані вище, композиції відповідно до цих варіантів реалізації винаходу можуть включати інші агенти, звичайні у даній галузі техніки, враховуючи тип композиції, яка розглядається, наприклад, композиції, придатні для перорального введення, можуть включати ароматизатори.
Абревіатури
Скорочення, використовувані у даному документі, мають наступні відповідні значення:
СроТіМег2 п етасис ра 11111111 Їдублетдублетів.///////СсСсСС раа 0000 |дублетдублетудублетів.//-.//:/://)//:(К)С:(К)иССССССС:///С( рад 00000000 |дублетдублетуквартетів.//-./:|//5;/:|/;8:К4ОСССССССССССссссссСССсС ра 11111111 |Їдублетквартеів//////СсСсС 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат
ІВ 1111111 |целюлозатріс(З,-диметилфенілкарбамат)їд /-:/ С: /СС:(///СУ" СС)
ЯМРО 00111 фядерниймагнтнийрезонансо///////7777777777777711111111111111111111111111 во дпентет///7/7111111111111111111111111111111111111111111 преп. 00000000 фпрепаративна.у//////777777777777711111111111111111111111111111111111111 41111111 0Квартвет/./7//77777111111111111111111111111111111111111111111
Яа 11111111 зквартетдублетів///7777777771111111111111111111111111111СС відн. 0 відносний(стереохіміяабо конфігурація)д 77111111
ФО 001111 |обернено-фазова.//:/«/х/)//(//СССССССС/С/С:/3СССССССССССССССССССС
Наступні приклади запропоновані у ілюстративних цілях та не є обмежуючими.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1: Одержання (5)- та (К)-М-(2,4-дифторбензил)-13-гідрокси-1,12-діоксо-1,4,5,7,8,12- гексагідро-ЗН-2,8-метанопіридо|(1,2-4111,4,7оксадіазецин-11-карбоксаміду (1-1, 1-2): о 9 . 8. о М. и. лоН , ман о Ж 1.0 о т ". пог, г Ма 2 з се. ДЛ с уУ-м о 072. Ме Ум О 72.1 -селектрид о да Да р Іа 1Ь но 1. НС о 7 1. ПОН М 7 9/7 с шими сусевоввві
Ге) ОО в Е
Ул за 07 о о. В о о. йо ил зо Е Е 1е о о. 14 1е о о о о о о
Мав» (ех Хе КС Хіральне розділення (оч с я СІ (оз хх я СІ.
Мои Е Мов Е Ме Е о он о он о он
Пік 1 Пік2 1 1-1 1-2
Синтез трет-бутил-3-метилен-1,5-оксазокан-5-карбоксилату (Та):
Розчин трет-бутил-М-(З-гідроксипропіл)укарбамату (1005,4 мг, 5,74 ммоль) у ДМФА (20 мл) перемішували на льодяній сольовій бані, при цьому додавали порціями 60 95 гідрид натрію у мінеральному маслі (526 мг, 13,2 ммоль). Після перемішування «30 хвилин на холодній бані додавали З-хлор-2-«(хлорметил)проп-1-ен (0,61 мл, 5,80 ммоль) впродовж 15 хвилин за допомогою пристрою шприцевого типу. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Реакційну суміш повільно гасили шляхом додавання льодяної води та розбавляли водою (100 мл), після чого проводили екстракцію продукту етилацетатом (2 х -00 мл). Після того, як органічні екстракти промивали водою (100-150 мл х 1), органічні фракції об'єднували, сушили над Ма5О»5, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-70 9о етилацетату у гексані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/з2) 171,74 (М--Н-СаНаг.
Синтез трет-бутил-3-оксо-1,5-оксазокан-5-карбоксилату (16): трет-Бутил-3-метилен-1,5-оксазокан-5-карбоксилат (Та, 339 мг, 1,49 ммоль) у метанолі (10 мл) перемішували при -78 "С у бані при барботуванні озону через суміш до появи синього кольору. При появі синього озонового кольору додавали диметилсульфід (5 мл) та отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Розчин концентрували та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 95 етилацетату у гексані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 251,96 (М--Ма|".
Синтез трет-бутил-3-(трет-бутилсульфініл)аміно)-1,5-оксазокан-5-карбоксилату (1с):
Зо Розчин 165 (315 мг, 1,38 ммоль), рац-2-метилпропан-2-сульфінаміду (170,3 мг, 1,41 ммоль) та етоксиду титану (ІМ) (0,59 мл, 2,81 ммоль) у ТГФ (5,5 мл) кип'ятили із зворотним холодильником при 70 "С на бані впродовж 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додатково охолоджували до температури приблизно -50 "С до додавання 1М І-селектриду у
ТГФ (5,5 мл). Через 30 хвилин реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури впродовж 2 год. Реакційну суміш знову охолоджували до 0 "С та додавали метанол доти, поки не було виділення газу. До розчину додавали сольовий розчин при інтенсивному перемішуванні, отриману суміш фільтрували через Целіт?, та тверді речовини промивали етилацетатом. Після того, як фільтрат екстрагували етилацетатом (х 3), об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином (х 1), об'єднували, сушили над Мд95О»5, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 50-100 95 етилацетату у гексані, потім 0-20 90 метанолу у етилацетаті з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 334,94 ІМ--НІ".
Синтез метил-13-метокси-1,12-діоксо-1,4,5,7,68,12-гексагідро-ЗН-2,8-метанопіридої1,2-
9111,4,7оксадіазецин-1 1-карбоксилату (14):
Розчин їс (274 мг, 0,82 ммоль) у дихлорметані (2 мл) перемішували при кімнатній температурі, при цьому додавали 4 н. НС у діоксані (4 мл). Через 1 год. отриману суспензію концентрували та сушили впродовж ночі. У колбу, яка містить залишок, додавали диметил-3- метокси-4-оксо-4Н-піран-2,5-дикарбоксилат (242,5 мг, 1,00 ммоль) та бікарбонат натрію (278,4 мг, 3,31 ммоль) у воді (1 мл) та метанолі (З мл) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 год. та у бані з температурою 40 "с.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували та залишок розчиняли у водному ДМФА, фільтрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі 10 С18 110А, АХІ/; 250 х 21,2 мм), елююючи 10-60 95 ацетонітрилом (0,1 95
ТФОК) у воді (0,1 95 ТФОК) впродовж 20 хвилин. Об'єднані фракції ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/г2) 323,16 М-АА-НІ".
Синтез М-(2,4-дифторбензил)-13-метокси-1,12-діоксо-1,4,5,7,8,12-гексагідро-ЗН-2,8- метанопіридої|1,2-41(1,4,7|оксадіазецин-11-карбоксаміду (16):
До розчину метил-13-метокси-1,12-діоксо-1,4,5,7,8,12-гексагідро-ЗН-2,8-метанопіридої!1,2- 9111,4,7оксадіазецин-1 1-карбоксилату (14, 30,8 мг, 95,6 мкмоль) у метанолі (0,5 мл) додавали 1 н. гідроксид літію (0,2 мл) при кімнатній температурі та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Після того, як реакційну суміш підкисляли за допомогою 1 н.НСЇІ (- 0,2 мл), отриманий розчин концентрували досуха та випарювали разом з толуолом (х 3). До попереднього залишку додавали (2,4-дифтор-феніл)уметанамін (26,1 мг, 182 мкмоль), 1-
Ібіс(ідиметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-5|Іпіридиній-3-оксид-гексафторфосфат (НАТИ, 62,2 мг, 163,5 мкмоль) та ДМФА (1 мл) та перемішували при кімнатній температурі у вигляді М,М-діїзопропіл-етиламіну (0,1 мл, 574,1 мкмоль). Через 1 год. реакційну суміш розчиняли у етилацетаті та промивали насиченим розчином хлориду амонію (х 2), насиченим розчином бікарбонату натрію (х 2) та сольовим розчином (х 1). Після того, як водні фракції екстрагували етилацетатом (х 1), дві органічні фракції об'єднували, сушили над Ма5ох, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли у ДМФА, фільтрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, сСетіпі 10н С18 110А, АХІ/; 250 х 21,2 мм), елююючи 10-60 95 ацетонітрилу (0,1 95 ТФОК) у воді (0,1 95 ТФОК) впродовж 20 хвилин. Об'єднані фракції
Зо ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 434,22 |МАНГ.
Синтез (рац), (5)- та «(8)-М-(2,4-дифторбензил)-13-гідрокси-1,12-діоксо-1,4,5,7,8,12- гексагідро-ЗН-2,8-метанопіридо|(1,2-4111,4,7оксадіазецин-11-карбоксаміду (1, 1-1, 1-2):
До розчину / М-(2,4-дифторбензил)-13-метокси-1,12-діоксо-1,4,5,7,8,12-гексагідро-ЗН-2,8- метанопіридої1,2-4111,4,7|оксадіазецин-11-карбоксаміду (16, 13,7 мг, 31,6 мкмоль) у ацетонітрилі (1 мл) додавали бромід магнію (16,2 мг, 88,5 мкмоль) при кімнатній температурі та отриману суміш перемішували при 50 "С у бані. Через 1 год. реакційну суміш концентрували та залишок розтирали з 2 н. НСІ (У 0,5 мл) та водою ( 1,5 мл) при 0 "С. Після обробки ультразвуком суспензію розбавляли ДМФА (3 мл), щоб зробити її розчином, перед фільтрацією.
Відфільтрований розчин очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі 10н С18 110А, АХІ/; 250 х 21,2 мм), елююючи 10-60 95 ацетонітрилу (0,1 96 ТФОК) у воді (0,1 96 ТФОК) впродовж 20 хвилин. Об'єднані фракції ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (м/з) 420,23 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-аз) б 10,31 (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 7,40 (194,9 - 8,6, 6,4 Гц, 1Н), 6,93 (49494, у - 10,8, 5,68, 2,68 Гц, 2Н), 4,57 (й, У - 5,2 Гц, 2Н), 4,43 - 426 (т, 2Н), 4,07 (4, У - 33,0 Гу, 4Н), 3,95 (аа, у - 14,9, 1,7 Гц, 1Н), 3,75 (5, 1Н), 3,13 (аа9, У - 13,9, 7,5, 4,6 Гц, 1Н), 2,06 - 1,96 (т, 1Н), 1,86 (5, 1Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-дз) б -114,07 (р, у - 7,6 Гу), -116,55(д,9 8,7 Гц).
М-(2,4-дифторбензил)-13-гідрокси-1,12-діоксо-1,4,5,7,8,12-гексагідро-ЗН-2,8- метанопіридої|1,2-4111,4,7|оксадіазецин-11-карбоксамід (1, 15 мг) розділяли на його окремі енантіомери за допомогою препаративної хроматографії на колонці А2-Н з використанням співрозчиннику етанол-ТФК з одержанням сполук 1-1 та 1-2.
Приклад 2: Одержання 13-гідрокси-1,12-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,7,8,12- гексагідро-ЗН-2,8-метанопіридо(1,2-4111,4,7оксадіазецин-11-карбоксаміду (2):
о о | о о Е (Ор знияк (з з СО
Мои зо Е Ми и Е о о. г. о о. 1а 2а
Е Е о о Е
М с Н
О ЕЕ Е о он 2
Синтез 13-метокси-1,12-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,7,8,12-гексагідро-ЗН-2,8- метанопіридої1,2-4111,4,7оксадіазецин-11-карбоксаміду (га):
До розчину метил-13-метокси-1,12-діоксо-1,4,5,7,8,12-гексагідро-ЗН-2,8-метанопіридої!1,2- 9111,4,7оксадіазецин-1 1-карбоксилату (14, 32,7 мг, 101,5 мкмоль) у метанолі (0,5 мл) додавали 1 н. гідроксид літію (0,2 мл) при кімнатній температурі та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Після того, як реакційну суміш підкисляли за допомогою 1 н.НСЇ (- 0,2 мл), отриманий розчин концентрували досуха та випарювали разом з толуолом (х 3). До попереднього залишку додавали (2,4,6-трифторфеніл)метанамін (30,8 мг, 191,15 мкмоль), 1-
Ібіс(ідиметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-5|Іпіридиній-3-оксид-гексафторфосфат (НАТИ, 57,9 мг, 152,2 мкмоль) та ДМФА (1 мл) та перемішували при кімнатній температурі, при цьому додавали М,М-діїзопропілетиламін (0,1 мл, 574,1 мкмоль). Через 1 год. реакційну суміш розчиняли у етилацетаті та промивали насиченим розчином хлориду амонію (х 2), насиченим розчином бікарбонату натрію (х 2) та сольовим розчином (х 1). Після того, як водні фракції екстрагували етилацетатом (х 1), дві органічні фракції об'єднували, сушили над Ма5ох, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли у ДМФА, фільтрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ двічі (колонка, Сетіпі 10н С18 110А, АХІ/; 250 х 21,2 мм), елююючи 10-60 90 ацетонітрилу (0,195 ТФОК) у воді (0,195 ТФОК) впродовж 20 хвилин.
Об'єднані фракції ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 452,23
ІМ-АНІ..
Синтез 13-гідрокси-1,12-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,7,8,12-гексагідро-ЗІН-2,8- метанопіридої1,2-4111,4,7|оксадіазецин-11-карбоксаміду (2):
До розчину 13-метокси-1,12-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,7,8,12-гексагідро-ЗІН-2,8- метанопіридо (1,2-41(1,4,7юоксадіазецин-1 1-карбоксаміду (га, 9,3 мг, 20,6 мкмоль) у ацетонітрилі (1 мл) додавали бромід магнію (16,2 мг, 88,0 мкмоль) при кімнатній температурі та отриману суміш перемішували при 50 "С на бані. Через 30 хвилин реакційну суміш охолоджували та концентрували, а залишок розчиняли у ДМФА (0,5 мл) та 2 н. НСЇІ (0,1 мл). Після фільтрації розчину фільтрат очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі 10н С18 110А,
Зо АХІ/; 250 х 21,2 мм), елююючи 10-60 95 ацетонітрил (0,1 956 ТФОК) у воді (0,1 96 ТФОК) впродовж 20 хвилин. Об'єднані фракції ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 420,23 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-сіз) б 10,31 (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 7,40 (Ід, У - 8,8, 6,4 Гу, 1Н), 6,93 (аад, У - 10,8, 5,8, 2,68 Гц, 2Н), 4,57 (й, 9) - 5,2 Гц, 2Н), 4,43 - 4,26 (т, 2Н), 4,07 (9,9 - 33,0 Гц, 4Н), 3,95 (ай, у - 14,9, 1,7 Гц, 1Н), 3,75 (5, 1Н), 3,13 (да, У - 13,9, 7,5, 4,6 Гц, 1Н), 2,06 - 1,96 (т, 1Н), 1,86 (5, 1Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-аз) б -114,07 (р, у) - 7,6 Гу), - 116,55(4,9 -8,7 Гц).
Приклад 3: Одержання (Н)- та /(5)-(7Н)-4,4-дифтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (3-1, 3-2):
з 1. Мезвіснм» С 1. ПАН, охо о 2. НСІ о 2. 8ОСІ, 1. РДІ(ОН) УС, Но ру 3. ман, ВаВг ру 3. мамз м 2.Мансоз Од Е
Е Р а
За 3Ь Зс 8 Е Е 8 о Е о Е о Е е , , е : ь :
Ми о во 2. тФОК МО Е Ми о Е о о о он о он
Пік 1 Пік2 за 3-1 3-2
Синтез 1-бензил-5,5-дифторпіперидин-2-карбоксилату (ЗБ):
Розчин 1-трет-бутоксикарбоніл-5,5-дифтор-піперидин-2-карбонової кислоти (За, 1,999 г, 7,54 ммоль) розчиняли у метанолі при 0"С та додавали 2 М (триметилсиліл)діазометан у діетиловому ефірі (710 мл) доти, поки не зберігався жовтий колір. Через 15 хвилин до реакційної суміші додавали розбавлену оцтову кислоту до зникнення жовтого кольору та суміш концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-30 95 етилацетату у гексані з одержанням 1-(трет-бутил)-2-метил-5,5- дифторпіперидин-1,2-дикарбоксилату.
Розчин 1-(трет-бутил)-2-метил-5,5-дифторпіперидин-1,2-дикарбоксилату (1,94 г, 6,93 ммоль) розчиняли у дихлорметані (15 мл) та 4 н. НОСІ у діоксані (15 мл) та перемішували при кімнатній температурі. Через З год. розчин концентрували та залишок розчиняли у насиченому розчині бікарбонату натрію та продукт екстрагували етилацетатом (х 2). Органічні екстракти промивали сольовим розчином (х 1), сушили над Ма5О5, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 9о етилацетату у гексані з одержанням метил-5,5-дифторпіперидин-2-карбоксилату.
Розчин метил-5,5-дифторпіперидин-2-карбоксилату (962 мг, 5,37 ммоль) у ДМФА (15 мл) перемішували при 0 "С, при цьому додавали частинами 60 95 гідрид натрію у мінеральному маслі (305 мг, 7,63 ммоль). Через 30 хвилин при 0 "С додавали бензилбромід (0,96 мл, 8,1 ммоль). Після того, як реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 год. та кімнатній температурі впродовж 1 год., додавали додатковий 60 95 гідрид натрію у мінеральному маслі (150 мг, 3,75 ммоль) та бензилбромід (0,5 мл, 4,20 ммоль) при кімнатній температурі та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2,5 год. Реакційну суміш гасили за допомогою 2 н. НСІ (44 мл) при 0 "С та розбавляли насиченим розчином бікарбонату натрію (-100 мл), після чого продукт екстрагували етилацетатом (7100 мл х 2). Органічні екстракти промивали водою (150 мл х 1), об'єднували, сушили над Мд5О», фільтрували, концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 9о етилацетату у гексані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 270,10 ІМ-А-НІ".
Зо Синтез 6-азидо-1-бензил-3,3-дифторазепану (Зс):
Розчин метил-1-бензил-5,5-дифторпіперидин-2-карбоксилату (1011 мг, 3,76 ммоль) у ТГФ (10 мл) перемішували при 0 "С, при цьому додавали 1 М ГІАІНа (5 мл, 5 ммоль). Через 30 хвилин при 0 "С реакційну суміш інтенсивно перемішували при 0"С та гасили шляхом додавання краплями води (0,19 мл), 15 95 Маон (0,19 мл) та води (0,57 мл), послідовно, та розбавляли етиловим ефіром (15 мл). Після того, як отриману суспензію інтенсивно перемішували впродовж 30 хвилин при 0 "С, суміш фільтрували через ЦелітФ та фільтрат обробляли Мд5О5 та знову фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням (1-бензил-5,5- дифторпіперидин-2-іл)уметанолу. МС (т/2) 242,10 (М-АНІЦ». (1-бензил-5,5-дифтор-2-піперидил)метанол (606,6 мг, 2,51 ммоль) розчиняли у толуолі (10 мл) та додавали тіонілхлорид (3 мл, 41,1 ммоль). Отриману суміш перемішували при 60 "б. Через 1,25 год. реакційну суміш концентрували та залишок розчиняли у насиченому розчині бікарбонату натрію (720 мл) та етилацетаті (725 мл). Після того, як дві фракції були розділені, водну фракцію екстрагували етилацетатом (25 мл х 1). Органічні фракції промивали сольовим розчином (520 мл х 1), об'єднували, сушили над Мо5О»:4, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного 1-бензил-2-(хлорметил)-5,5-дифторпіперидину. МС
(т/2) 260,10 (М.-ААНІ».
Неочищений хлорид та азид натрію (187 мг, 2,88 ммоль) у ДМСО (4 мл) перемішували при 90 7С на бані впродовж 4 годин та охолоджували при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли водою (750 мл) та насиченим розчином бікарбонату натрію (75 мл) та продукт екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Екстракти промивали водою (50 мл х 1), об'єднували, сушили (Маг»5О4) та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-10 906 етилацетату у гексані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 267,06 ІМ.--НІ".
Синтез 12-(бензилокси)-4,4-дифтор-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (За):
Суспензію 6б-азидо-1-бензил-3,З-дифторазепану (323 мг, 1,21 ммоль) та 20 95 гідроксиду паладію на вугіллі (49 мг) у метанолі (10 мл) та концентрованої НСІ (0,5 мл) перемішували у атмосфері Н2 впродовж З годин. Реакційну суміш фільтрували через ЦелітФ та промивали метанолом. Фільтрат та промивні рідини об'єднували та повністю концентрували з одержанням неочищеного дигідрохлориду 6,б-дифторазепан-3-аміну.
Неочищений дигідрохлорид 6,6б-дифторазепан-З-аміну (119,9 мг, 0,54 ммоль), метил-3- (бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилат (280,8 мг, 0,63 ммоль) та бікарбонат натрію (238,7 мг, 2,84 ммоль) розчиняли у метанолі (5 мл) та воді (1 мл) та отриманий розчин перемішували при 55 С на бані впродовж 20 год. Реакційну суміш концентрували та залишок розчиняли у етилацетаті та воді. Після того, як дві фракції були розділені, водну фракцію екстрагували етилацетатом (х 1) та дві органічні фракції промивали водою (х 1), об'єднували, сушили над М950», фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагел, елююючи 0-55905 метанолом у дихлорметані з одержанням частково очищеного продукту.
Частково очищений продукт розчиняли у ДМФА, фільтрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі 10 С18 110А, АХІ/; 250 х 21,2 мм), елююючи 30-90 95 ацетонітрилом (0,1 95 ТФОК) у воді (0,1 96 ТФОК) впродовж 20 хвилин, та зібрану фракцію сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 548,14 (М.АНІ".
Синтез (А8)- та /(5)-(7Н)-4,4-дифтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (3-1. 3-2) 12-(Бензилокси)-4,4-дифтор-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а|(/1,4|діазонін-10-карбоксамід (За, 140,7 мг) розділяли на енантіомери за допомогою препаративної хроматографії на колонці ІА з використанням метанолу у якості співрозчиннику з одержанням 47,4 мг сполуки З30-1 та 46,9 мг сполуки З3а-2. Відділені енантіомери розчиняли у толуолі (0,5 мл) та трифтороцтовій кислоті (З мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Окремі реакції концентрували та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагел, елююючи 0-1495 метанолу у дихлорметані з одержанням відповідних зазначених у заголовку сполук. МС (п/2) 458,16 (М.-АНІ..
ІН ЯМР (400 МГц, ацетонітрил- дз) б 12,34 (5, 1Н), 10,38 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,02 - 6,66 (т, 2Н), 5,45 (5, 2Н), 4,70 (аа, У - 14,4, 11,6, 2,68 Гу, 1Н), 4,59 (а, у) - 5,8 Гу, 1Н), 4,37 (да, У - 13,5,4,2 Гу, 1Н), 4,04 (ад, У - 13,6, 8,2 Гу, 1Н), 3,89 (ад, у - 11,8, 7,8, 3,7 Гц, 1Н), 3,19 (ада, У - 31,8, 14,2, 1,9
Гу, 1), 2,42 -2,22 (т, 1Н), 2,22 - 2,06 (т, 1Н), 2,06 - 1,98 (т, 1Н), 1,80 - 1,62 (т, 1Н).
Приклад 4: Одержання (Н)- та (5)-(78)-М-(2,4-дифторбензил)-4,4-дифтор-12-гідрокси-1,11- діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(/1,4)діазонін-10-карбоксаміду (4-1, 4-2):
о о» КТ о
Н по и во Е я хе бо
М о О. Вп М -к жо н Е Е 7. Хіральне розділення
Ж Мансоз о о 2. ТФОК
З 4а о о
Е. Ж Е. жк о с Ре Кл
Мои о Е Мои Е Е о он о он
Пік 1 Пік2 4-1 4-2
Синтез 12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-4,4-дифтор-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (4а):
Неочищений дигідрохлорид 6,6б-дифторазепан-З-аміну (116,7 мг, 0,52 ммоль), метил-3- (бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилат (273,2 мг, 0,64 ммоль) та бікарбонат натрію (225,7 мг, 2,69 ммоль) розчиняли у метанолі (5 мл) та воді (1 мл) та отриманий розчин перемішували при 55 С на бані впродовж 20 год. Реакційну суміш концентрували та залишок розчиняли у етилацетаті та воді. Після того, як дві фракції були розділені, водну фракцію екстрагували етилацетатом (х 1) та дві органічні фракції промивали водою (х 1), об'єднували, сушили над М950», фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагел, елююючи 0-55905 метанолом у дихлорметані з одержанням частково очищеного продукту.
Частково очищений продукт розчиняли у ДМФА, фільтрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі 10 С18 110А, АХІ/; 250 х 21,2 мм), елююючи 30-90 95 ацетонітрилом (0,1 95 ТФОК) у воді (0,1 96 ТФОК) впродовж 20 хвилин, та зібрану фракцію сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 530,12 (М-ААНІ".
Синтез (в)- та (5)-(78)-М-(2,4-дифторбензил)-4,4-дифтор-12-гідрокси-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4діазонін-10-карбоксаміду (4-1, 4-2): 12-(Бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-4,4-дифтор-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксамід (4а, 133 мг) розділяли на його окремі енантіомери за допомогою препаративної хроматографії на колонці ІА з використанням метанолу у якості співрозчиннику з одержанням сполук 4а-1 та 4а-2. Відділені енантіомери розчиняли у толуолі (0,5 мл) та трифтороцтовій кислоті (З мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Окремі реакції концентрували та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-14 95 метанолу у дихлорметані з одержанням зазначених у заголовку сполук. МС (т/7) 440,19 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил- дз) б 12,36 (5, 1Н), 10,40 (5, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 7,47 - 7,31 (т, 1Н), 6,94 (дда, У - 11,0, 5,2, 2,8 Гц, 2Н), 4,71 (Н.У - 11,7, 2,68 Гц, 1Н), 4,57 (а, 9 - 6,0 Гц, 2Н), 4,38 (ай, У - 13,5, 4,2 Гц, 1Н),
Зо 4,06 (ад, У - 13,6, 8,1 Гу, 1Н), 3,90 (4,9 - 8,2, 4,2 Гц, 1), 3,20 (ааа, У - 31,68, 14,2, 1,9 Гц, 1Н), 2,38 - 2,22 (т, 1Н), 2,19 - 2,08 (т, 1Н), 2,07 - 1,98 (т, 1Н), 1,80 - 1,63 (т, 1Н).
Приклад 5: Одержання (Н)- та (5)-М-(2,4-дифторбензил)-13-гідрокси-1,12-діоксо- 1,3,4,5,6,7,8,12-октагідро-2,8-метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазецин-11-карбоксаміду (5-1, 5-2):
7 о во с мансо»з Се ЗУ со7 01. маон Се» хм т о НМ Ми зо 2. НАТО, ЕМ м. Ак ЩІ о о Мне о Е ва Р й 5р 1. Хіральне розділення 2. СІ о Е о Е секс Се.
М -хк зо Е м -изо Е о он о он пік! 5-1 Пік2 5-2
Синтез метил-13-метокси-1,12-діоксо-1,3,4,5,6,7,8,12-октагідро-2,86-метанопіридої|1,2- а|1,4Здіазецин-11-карбоксилату (5а):
У флакон вносили азокан-3-амін (0,13 г, 1,0 ммоль), бікарбонат натрію (66 мг, 0,79 ммоль), метанол (3 мл) та воду (0,3 мл). Додавали диметил-3-метокси-4-оксо-4Н-піран-2,5- дикарбоксилат (100 мг, 0,41 ммоль) та суміш перемішували при 30 "С. Через 2 год. суміш концентрували досуха та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (гексани/ЕЮАСсС/Меон) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 321,1 (МАНІ. 'Н
ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а3) б 8,07 (5, 1Н), 4,43 (дай, 9 - 13,6, 8,8, 4,4 Гу, 1Н), 4,18 (да, 9 - 7,9, 5,3, 2,2 Гц, 1Н), 4,05 (5, ЗН), 3,94 (ай, У - 14,4, 2,7 Гц, 1Н), 3,85 (5, ЗН), 3,65 (аа, у - 14,5, 2,1
Гу, 1ТН), 2,86 (ааа, у - 14,0,6,2, 4,2 Гц, 1Н), 2,16 (ада, У - 151, 8,7, 5,4 Гц, 1Н), 2,00 - 1,56 (т, 6Н), 1,57 - 1,45 (т, 1Н).
Синтез М-(2,4-дифторбензил)-13-метокси-1,12-діоксо-1,3,4,5,6,7,8,12-октагідро-2,8- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазецин-11-карбоксаміду (55):
Метил-13-метокси-1,12-діоксо-1,3,4,5,6,7,68,12-октагідро-2,8-метанопіридої/1,2- а|1,4Ідіазецин-11-карбоксилат (80 мг, 0,25 ммоль) розчиняли у метанолі (З мл) та додавали 1 М
Маон (0,75 мл, 0,75 ммоль). Через 25 хвилин реакцію гасили додаванням 2М НСІ та концентрували досуха. Залишок розчиняли у ДХМ (2 мл) з (2,4-дифторфеніл)-метанаміном (54 мг, 0,37 ммоль) та триетиламіном (0,10 мл, 0,75 ммоль). Додавали НАТИ (114 мг, 0,30 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі Через 15 хвилин реакційну суміш концентрували досуха, очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МесСм/вода з 0,1 956 ТФОК) та ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/г2) 432.2 |М--НІх.
Синтез (8Н8)- та (85)-М-(2,4-дифторбензил)-13-гідрокси-1,12-діоксо-1,3,4,5,6,7,8,12-октагідро- 2,8-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазецин-11-карбоксаміду (5-1, 5-2):
М-(2,4-дифторбензил)-13-метокси-1,12-діоксо-1,3,4,5,6,7,8,12-октагідро-2,8- метанопіридої/1,2-а|И1,4)діазецин-11-карбоксамід (43 мг) розділяли на його окремі енантіомери за допомогою препаративної хроматографії на колонці ІВ з використанням співрозчиннику
Меон з одержанням продуктів 5с-1 та 5с-2. Відділені енантіомери розчиняли у ДМФА (0,5 мл) з
Зо хлоридом літію (84 мг, 2,0 ммоль) та перемішували при 100 "С впродовж 1 год. Окремі реакції охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водним ТФОК, очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МесСмМм/вода з 0,1 95 ТФОК) та ліофілізували з одержанням зазначених у заголовку сполук. МС (т/2) 418,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а3) б 10,47 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 7,43 (4,9 -9,3, 8,68,6,5 Гц, 1Н), 7,10 - 6,83 (т, 2Н), 4,60 (й, 9 - 5,8 Гц, 2Н), 448 (Н.У - 6,1, 2,5 Гц, 1Н), 4,25 (ааа, 9 - 13,6, 8,3, 5,2 Гц, 1Н), 3,91 (ай, у - 14,5, 2,68 Гц, 1Н), 3,80 (аа, у - 14,5, 2,1 Гу, 1Н), 3,03 (ада, о - 13,8, 6,0, 4,8 Гц, 1Н), 2,30 - 2,17 (т, 1Н), 1,94 - 1,70 (т, ЗН), 1,62 - 1,47 (т, 4Н).
Приклад 6: Одержання (7К,13К)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-13-метил-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4|)діазонін-1 О-карбоксаміду (7):
С РиСНО СС ТМ5СІ, ЕМ СТ
Манв(Одс)з потім Меї і, мо мо потім Манв(ОАс)з М
Н Н 7а Нн ть 1. Ра/С, Но о Е 2.
Сх ;
ОО о оРІ о Е о Е (я зи М - ФК. (я зим
М. А Н М. А Н о Е о Е о он 7 о о. оРИи 76
Синтез (К)-3-(дибензиламіно)азепан-2-ону (7а): (3А8)-3З-аміноазепан-2-он (1,51 г, 11,8 ммоль) об'єднували з бензальдегідом (3,61 мл, 35 ммоль) та молекулярними ситами (4 г) у 1,2-ДХЕ при 15"С. Додавали триацетоксиборгідрид натрію (7,49 г, 35,3 ммоль). Після перемішування впродовж 90 хвилин суміш гасили водним бікарбонатом натрію та фільтрували. Органічний шар відділяли, сушили над Ма»5О», фільтрували, концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (гексани/Е(ОАс) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 309,4 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,41 (а, 9 - 7,2 Гу, 4Н), 7,37 - 7,30 (т, 4Н), 7,27 - 7,19 (т, 2Н), 5,64 (5, 1Н), 4,09 (9, У - 14,4 Гц, 2Н), 3,91 (й, 9 - 14,4 Гц, 2Н), 3,44 (а, 9 - 10,1 Гу, 1Н), 3,12 (9, У - 14,0, 6,7 Гц, 1Н), 2,92 (ааа, 9 - 15,3, 10,8, 5,4 Гц, 1Н), 2,01 (а, У - 11,4 Гц, 2Н), 1,96 - 1,65 (т, 2Н), 1,53 - 1,32 (т, 2Н).
Синтез (2Е,3К)-М,М-дибензил-2-метилазепан-3-аміну (75): (38)-3-(дибензиламіно)азепан-2-он (7а, 637 мг, 2,07 ммоль) суспендували у толуолі (20 мл) з триетиламіном (0,57 мл, 4,1 ммоль) при 0 "С. Краплями додавали хлортриметилсилан (0,29 мл, 2,3 ммоль) у толуолі (З мл). Через 5 хвил. суміш нагрівали до 50 "С та перемішували впродовж
З год. Суспензію охолоджували до 5 "С та осад видаляли фільтруванням, промиваючи прямо гексанами: ефіром у співвідношенні 1:11. Супернатант концентрували досуха та поміщали під високий вакуум на ніч. Залишок розчиняли у ефірі (30 мл), охолоджували до -78 "С та повільно додавали 1,6 М Ме! і (2,84 мл). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та додавали додатковий 1,6 М Меї і (1 мл). Через З год. реакційну суміш охолоджували до 5 "С, гасили водним хлоридом амонію та розбавляли водним бікарбонатом натрію та етилацетатом.
Органічний шар видаляли, сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували. Неочищену суміш розчиняли у ДХМ (50 мл) з 5 г молекулярних сит ЗА при 5 "С. Після перемішування впродовж 5 хвилин додавали триацетоксиборгідрид натрію (0,88 г, 4,1 ммоль) та реакційну суміш перемішували впродовж ночі, повільно нагріваючи до кімнатної температури. Реакційну суміш гасили водним розчином бікарбонату натрію та фільтрували. Органічний шар відділяли, сушили над Маг50О»5, фільтрували, концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-
Зо хроматографії (гексани/ЕТОАс) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 309,2
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,48 (й, 9 - 7,2 Гц, 4Н), 7,33 (49, У - 8,3, 6,8 Гц, 4Н), 1,24(69 27,2 Гц, 2Н), 4,15 (а, У - 14,3 Гц, 2Н), 3,53 (й, У - 14,3 Гц, 2Н), 3,19 - 3,01 (т, 1Н), 2,96 - 2,79 (т, 1Н), 2,69 (аї, У - 10,4, 6,1 Гц, 1Н), 2,45 (Ід, У - 12,3, 3,1 Гу, 1Н), 2,13 - 2,00 (т, 1Н), 1,94 - 1,68 (т, ЗН), 1,58 - 1,38 (т, 1Н), 1,28 (й, У - 6,9 Гц, ЗН), 1,26 - 1,11 (т, 1Н).
Синтез (7К,13К)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-13-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (7с): (28,32)-М,М-дибензил-2-метилазепан-3-амін (70, 90 мг, 290 мкмоль) об'єднували з Ра/С (10 мас. 9ю, вологий, Е101 МЕЛЛ/, 155 мг) у етанолі (20 мл) та перемішували у атмосфері газоподібного водню впродовж 120 год. Суміш дегазували аргоном, фільтрували через ЦелітФ та додавали 2 М НСІ (2 мл). Розчин концентрували досуха з одержанням (2К,3К)-2- метилазепан-3-аміну у вигляді його гідрохлоридної солі. МС (т/2) 129,2 ІМ-ААНІ". (28,3А)-2-метилазепан-3-аміну дигідрохлорид (58 мг, 0,29 ммоль) розчиняли у метанолі (З мл) та воді (0,5 мл) з бікарбонатом натрію (151 мг, 1,79 ммоль). Додавали метил-3- (бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилат (110 мг, 0,26 ммоль) та суміш перемішували при 65 "С впродовж 4 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували, розчиняли у ДХМ, фільтрували, концентрували, очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МесСМ/вода з 0,195 ТФОК) та ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/г2) 508,6 (М--НІ".
Синтез (1К,14кК)-мч-(2,4-дифторфеніл)метилі-6-гідрокси-14-метил-5,8-діоксо-2,9- діазатрициклої7.4.1.02,7|тетрадека-3,6-дієн-4-карбоксаміду (7): (78,138)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-13-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|/1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (66 мг, 0,13 ммоль) розчиняли у толуолі (1 мл) з ТФОК (2 мл). Через 135 хвилин реакційну суміш концентрували досуха, очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МеСМ/вода з 0,1 96 ТФОК) та ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. Хіральний аналіз ВЕРХ показав, що це суміш енантіомерів. МС (т/2) 418,4 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-й3) б 10,43 (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 7,44 (Ід, - 9,3, 8,8, 6,5 Гц, 1Н), 7,21 - 6,78 (т, 2Н), 4,60 (й, 9 - 5,9 Гц, 2Н), 4,44 (0,9 - 5,2, 2,2 Гц, 1Н), 4,26 (ада, о - 13,3, 8,9, 7,5 Гц, 1Н), 3,86 (да, У - 6,9, 1,7 Гц, 1Н), 3,21 (даа, 9 - 13,3, 7,4, 2,9 Гц, 1Н), 2,13 - 1,99 (т, 1Н), 1,89 - 1,60 (т, 1Н), 1,28 (8, У - 15,2 Гц, 1Н), 1,22 (8, 9У - 6,9 Гц, ЗН).
Приклад 7: Одержання (75, 135)-12-гідрокси-13-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (8): й о Е ен, т --ях-тжь А
Сх - Сг Зоя
М о М -
Н о Е Е о он 8 (75,135)-12-гідрокси-13-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|/1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (8) отримували аналогічно (7К,13Е)-М- (2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-13-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (7), починаючи з (5)-3-аміноазепан-2-ону та використовуючи // метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2- карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-5-(2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2- карбоксилату. Аналіз ВЕРХ показав суміш енантіомерів. МС (т/2) 436,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400
МГЦ, ацетонітрил-а3) б 10,40 (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 6,98 - 6,79 (т, 2Н), 4,62 (д, У - 5,5 Гц, 2Н), 4,52 - 4,37 (т, 1Н), 4,24 (ада, У - 13,3, 8,9, 7,5 Гц, 1Н), 3,86 (да, У - 6,9, 1,7 Гц, 1Н), 3,20 (ада, У - 13,4,
Зо 7,4, 2,9 Гц, 1Н), 2,06 - 2,00 (т, 1Н), 1,88 - 1,66 (т, 2Н), 1,34 - 1,13 (т, 4Н).
Приклад 8: Одержання (7/К,135)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-13-метил-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4|)діазонін-1 О-карбоксаміду (9):
СІ" 1. Восо МВпо 1. РивіНз, Мп(дрт)з, ІВЧООН Со"
Н Вос Вос 7а За 9Ь 1. РауУС, Но о Е 2. м, Е
О о. Р
З. ТФОК, потім ЕВМ о Е о Е
Фото, и бога
М хо Е М хи зо Е о он ОО о. РІ 9 9с
Синтез трет-бутил-(Н)-3-(дибензиламіно)-2-метиленазепан-1-карбоксилату (За): (38)-3-(дибензиламіно)азепан-2-он (7а, 735 мг, 2,38 ммоль) об'єднували у 1,2-ДХЕ з триетиламіном (0,66 мл, 4,77 ммоль), 4-(диметиламіно)піридином (87 мг, 0,71 ммоль) та Восго (780 мг, 3,6 ммоль). Суміш перемішували впродовж З днів при 35 "С. Додавали додаткові кількості 4-(диметиламіно)піридину (291 мг, 2,38 ммоль) та ВосгО (630 мг, 2,9 ммоль) та суміш перемішували при 60 "С впродовж 4,5 год. Суміш охолоджували до 45"С та додавали додаткову кількість ВосгО (1040 мг, 4,77 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі, охолоджували до кімнатної температури та гасили водним розчином хлориду амонію.
Органічний шар відділяли, сушили над Ма»5О», фільтрували, концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (гексани/ЄгюАс) з одержанням трет-бутил-(Н)-3- (дибензиламіно)-2-оксоазепан-1-карбоксилату. МС (т/2) 409,5 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 7,37 (4,9 - 7,2 Гц, 4), 7,30, - 7,4 Гц, 4), 7,22(,9-7,2 Гц, 2Н), 412-407 (т, 1Н), 4,05 (а, У - 14,5 Гу, 2Н), 3,67 (а, У - 14,3 Гц, 2Н), 3,63 - 3,47 (т, 1Н), 2,83 (ай9, У - 15,4, 10,4 Гц, 1Н), 2,03 - 1,68 (т, ЗН), 1,55 (й, У - 0,8 Гу, 9Н), 1,53 - 1,38 (т, 2Н). трет-Бутил-(3Н8)-3-(дибензиламіно)-2-оксоазепан-і-карбоксилат (463 мг, 1,13 ммоль) поміщали у круглодонну колбу з атмосферою аргону та додавали розчин диметилтитаноцену (5 до у толуолі/ТГФ, 16 мл). Суміш перемішували при 80 "С впродовж 75 хвилин, охолоджували до 15 "С та гасили водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар відділяли, сушили над
Маг5О., фільтрували, концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (гексани/ЕТОАс) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 407,5
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,41 (а, 9 - 7,2 Гц, 4Н), 7,37 - 7,29 (т, 4Н), 7,27 - 7,19 (т, 2Н), 5,82 (0,9 -2,0 Гу, 1Н), 5,17 (5, 1Н), 3,97 (9, У - 14,0 Гц, 2Н), 3,79 (аї, у - 14,1, 4,4 Гу, 1Н), 3,47 (й, 9 - 14,0 Гц, 2Н), 3,35 (Її, 9 - 9,9, 2,4 Гц, 1Н), 2,85 (5, 1Н), 1,95 (д, У - 16,1, 12,0 Гц, 2Н), 1,69 - 1,58 (т, 1Н), 1,55 - 1,47 (т, 1Н), 1,38 (5, 9Н), 1,25 - 1,16 (т, 1Н).
Синтез трет-бутил-(3Н)-3-(бензиламіно)-2-метилазепан-1-карбоксилату (965): трет-Бутил-(3В8)-3-(дибензиламіно)-2-метиленазепан-1-карбоксилат (За, 256 мг, 0,63 ммоль) об'єднували у ізопропанолі (3 мл) з трет-бутилгідропероксидом (5-6М у декані, 214 мкл) та
Зо фенілсиланом (78 мкл, 0,63 ммоль) у атмосфері аргону. Додавали тріс(дипівалоїлметанато)марганець (34 мг, 0,056 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 1 год. додавали додаткову кількість тріс(дипівалоїлметано)марганцю (11 мг, 0,019 ммоль) та продовжували перемішування. Через додаткові ЗО хвилин реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (гексани/Е(ОАс) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді суміші діастереомерів. МС (т/лг2) 319,3 (М-ААНІ".
Синтез (72К)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-13-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (Ус): трет-Бутил-(38)-3-(бензиламіно)-2-метилазепан-І-карбоксилат (138 мг, 433 мкмоль) об'єднували з Ра/С (10 мас. 95, вологий, Е101 МЕЛЛ/, 138 мг) у етанолі (10 мл) у атмосфері газоподібного водню та інтенсивно перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш фільтрували через ЦелітФ та концентрували досуха з одержанням неочищеного трет-бутил-(3А8)-3-аміно-2- метилазепан-1-карбоксилату. МС (т/г) 229,0 (МАНІ. Цей матеріал розчиняли у метанолі (5 мл) та воді (0,5 мл) та додавали бікарбонат натрію (146 мг, 1,73 ммоль), а потім метил-3- бензилокси-5о- |((2,4-дифторфеніл)метилкарбамоїл|-4-оксопіран-2-карбоксилат (186 мг, 0,43 ммоль). Суміш перемішували при 45 "С впродовж 5 хвилин, нагрівали до 65 "С та перемішували впродовж 40 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували досуха, розчиняли у ДХМ, сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли у толуолі (4 мл) та додавали ТФОК (2 мл). Реакційну суміш концентрували досуха, розчиняли у метанолі (5 мл) та додавали триєетиламін (2 мл). Суміш нагрівали до 60 "С та перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували досуха, очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МесСм/вода з 0,1 956 ТФОК) та ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді суміші діастереомерів, де основний ізомер являє собою (7К,135)- 12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-13-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксамід. МС (т/:) 508,4 (М--НІ".
Синтез (7К,135)-М4-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-13-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (9): (18)-6-бензилокси-М-(2,4-дифторфеніл)метил|-14-метил-5,8-діоксо-2,9- діазатрициклої7.4.1.02,7|тетрадека-3,6-дієн-4-карбоксамід (99 мг, 0,20 ммоль) розчиняли у 4 мл толуолу та 2 мл ТФОК та перемішували при 30 "С. Через 1 год. реакційну суміш концентрували, очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МесСМ/вода з 0,1 95 ТФОК) та ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 418,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-аз) б 10,42 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 7,51 - 7,35 (т, 1Н), 7,09 - 6,91 (т, 2Н), 4,60 (й, у - 5,8 Гц, 2Н), 4,44 (0,9). -4,4 Гц, 1Н), 4,37 (4, У - 14,3, 9,4 Гц, 1Н), 4,24 - 4,14 (т, 1Н), 2,23 - 2,05 (т, 2Н), 2,04 - 1,98 (т, 1Н), 1,78 - 1,62 (т, 2Н), 1,50 (а, 9 - 7,4 Гц, ЗН), 1,19 - 1,02 (т, 1Н).
Приклад 9: Одержання (75- та 7К-)-6,6-дифтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (10-1, 10-2): он о Е о Е ом Нм о 1) мансоз/меон/ньо/МетгФ (т і: г. увовво Ко «ок ОО г Е Е о о но 2) НСі/діоксан/ДХМ о о
З 3) ОВШЕЮН З зо 1ба
Перйодинан Десса-Мартіна вочвві "Реохо-йно ДХМ. юс. пр чиннння ОО є Е М. их дхм ОО Е Е о о оо
З 106 З 10с 1. Хіральне розділення 2. ТФОКЛолуол ди о Е Вк о Е й хо Е м ха Е о он о он
Пікї 10-1 Пікг2 10-2
Синтез 12-(бензилокси)-6-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (1 ба):
У флакон вносили метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)-карбамоїл)-4Н- піран-2-карбоксилат (350 мг, 0,78 ммоль), трет-бутил-3-аміно-4-гідроксиазепан-1-карбоксилат (180 мг, 0,78 ммоль) та бікарбонат натрію (131 мг, 1,56 ммоль). Додавали метанол (3,5 мл),
воду (3,5 мл) та 2-метилтетрагідрофуран (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі та розділяли між 1 н. НСІ та етилацетатом. Органічний шар відділяли та концентрували досуха. Залишок розчиняли у 1 мл ДХМ та З мл 4 н. НОСІ у діоксані, та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. для видалення захисної групи Вос та концентрували досуха. До залишку додавали 10 мл етанолу та ОВИ (0,47 мл, 3,12 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 120 "С впродовж 30 хвилин у мікрохвильовій печі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розділяли між 1 М НС та етилацетатом.
Органічний шар відділяли та концентрували досуха з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 528,17 МАНІ».
Синтез 12-(бензилокси)-1,6,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксаміду (106):
До о розчину / 12-(бензилокси)-6-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (ба) (320 мг, 0,61 ммоль) у сухому ДХМ (15 мл) додавали перйодинан Десса-Мартіна та суміш перемішували впродовж 20 хвилин при кімнатній температурі. Додавали ДХМ та органічну фазу двічі промивали 10 95 розчином тіосульфату натрію, двічі 0,5 н. Маон та сольовим розчином. Органічну фазу сушили та випарювали. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи метанолом у ДХМ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 526,28 (М.АНІ".
Синтез 12-(бензилокси)-6,6-дифтор-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (1 Ос):
До розчину 12-(бензилокси)-1,6,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|/1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (105) (200 мг, 0,38 ммоль) у ДХМ (5 мл), охолодженому при -78 "С у атмосфері аргону, додавали Юеохо-РіцогФ (1,1 ммоль, 0,42 мл, 50
Фо у толуолі) у атмосфері аргону. Отриману суміш перемішували при -78"С та залишали поступово нагріватися до кімнатної температури впродовж ночі. Суміш охолоджували при -78 70 та додавали ЮОеохо-РіІцого (0,76 ммоль, 0,28 мл, 50 95 у толуолі) у атмосфері аргону. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 дня та розбавляли ДХМ. Суміш охолоджували на льодяній/водяній бані та гасили додаванням краплинами насиченого водного бікарбонату натрію. Отриману суміш перемішували впродовж 1 год., додавали більш насичений
Зо водний бікарбонат натрію, перемішування продовжували впродовж 10 хвилин до припинення барботування. Органічний шар відділяли, сушили над Маг25О4 та фільтрували. Фільтрат концентрували досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи
ЕОАс/гексаном та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МесСмМ/вода з 0,1 95 ТФОК) та ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 548,25 МАНІ».
Синтез (75- та 7К-)-6,6-дифтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (10-1, 10-2): 12-(Бензилокси)-6,6-дифтор-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридої|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксамід (1Ос, 40 мг) розділяли на його окремі енантіомери за допомогою препаративної хроматографії на колонці ІА з використанням МеОнН у якості співрозчиннику з одержанням сполук 10с-1 та 10с-2. Відділені енантіомери розчиняли у 0,5 мл толуолу та 1 мл ТФОК та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год.
Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ, елююючи за допомогою
АСМ/вода (0,1 96 ТФОК) з одержанням зазначених у заголовку сполук. Пік 1: МС (т/г) 458,12
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,63 (5, 1Н), 10,26 (І, 9 - 5,68 Гу, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,22 (ї,
У - 8,7 Гц, 2Н), 5,26 - 5,17 (т, 1Н), 4,58 (9,9 - 5,8 Гц, 2Н), 4,20 (а, 9 - 13,3, 8,7 Гц, 1Н), 4,07 - 3,97 (т, 1Н), 3,687 (аа, 9 - 15,5, 1,9 Гц, 1Н), 3,18 (ай, У - 13,3, 6,7 Гу, 1Н), 2,21 (5, 1Н), 2,05 - 1,83 (т, 2Н), 1,60 (а, 9 - 34,9, 14,0 Гц, 1Н). Пік 2: МС (т/7) 458,13 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) б 10,63 (5, 1Н), 10,27 (1,9 - 5,8 Гц, 1Н), 8,48 (5,1Н), 722,9 -8,7 Гц, 2), 5,21(а,9- 8,0 Гц, 1Н), 4,58 (9, 9 - 5,8 Гц, 2Н), 4,32 - 4,15 (т, 1Н), 4,10 - 3,94 (т, 1Н), 3,687 (аа, 9 - 15,5, 2,0 Гц, 1Н), 3,18 (ад, У - 13,4, 6,6 Гц, 1Н), 2,22 (5, 1Н),1,92(а4,9 2-81 Гц, 2Н), 1,71 - 1,43 (т, 1Н).
Приклад 10: Одержання 6,12-дигідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (11):
он он о Е о Е
Се, т, ССО,
Н у Н
М сх о Е Е м хе о Е Е о 0 о он 1ба 11 12-(Бензилокси)-6-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридої|1,2-а|(11,4|діазонін-10-карбоксамід (1ба) (20 мг) розчиняли у 0,3 мл толуолу та 0,6 мл ТФОК та перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували досуха та залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ, елююючи за допомогою
АСМ/вода (0,1 96 ТФОК) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/:) 438,18 (М--НІ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,74 (5, 1Н), 10,44 (І) - 5,8 Гц, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 7,28 - 7,15 (т, 2Н), 4,57 (й, 9 - 5,6 Гц, ЗН), 4,13 (1, У - 13,2,942 Гц, 1Н), 3,91 - 3,78 (т, 2Н), 3,62 (аа, 9 - 15,0, 1,6 Гу, 1Н), 3,12 (її, У - 13,1, 4,5 Гц, 1Н), 1,84 (й, 9 - 6,68 Гц, 2Н), 1,66 (а, у - 14,5 Гц, 1Н), 1,02 (а,
У - 14,4, 13,5, 5,8 Гц, 1Н).
Приклад 11: Одержання /М-(2,4-дифторбензил)-6,12-дигідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (12): о Е о ом Нам
Н 600? Д Х 1) мансоуумеон/ноо/метгод ро о Е мо но ТТ--Ж Ж 2: Х.2 (25252525 о жоО 2) НСі/діоксан)ДХМ 3) ОВШЕЮН он он о Е о Е (т с со. ТФОКЛолуол (оч с со.
Н Н
М. и Зо Е и зо Е оо о он 3 12а 12
Синтез 12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-6-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (12а): 12-(Бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-6-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (12а) отримували аналогічно сполуці ба з використанням метил-3-(бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)-карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2- карбоксилату. МС (т/2) 510,23 МАНІ".
Синтез М-(2,4-дифторбензил)-6,12-дигідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4діазонін-10-карбоксаміду (12):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 11 з використанням сполуки 12а. МС (т/2) 420,15 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,77 (5, 1Н), 10,43 (1,9 - 5,9 Гц, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 7,41 (а, - 8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,25 (ада, У - 10,6, 9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,12 - 7,02 (т, 1Н), 5,37 (5, 1Н), 4,61 - 4,52 (т, ЗН), 4,20 - 4,08 (т, 1Н), 3,86 (Ід, У - 14,0, 13,0, 4,4 Гц, 2Н), 3,68 - 3,59 (т, 1Н), 3,17 - 3,09 (т, 1Н), 1,85 (а, У - 7,4 Гц, 2Н), 1,68 (а, У - 14,9 Гц, 1Н), 1,04 (5, 1Н).
Приклад 12: Одержання М-(2,4-дифторбензил)-6-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (13):
он Е Е о Е о Е о Е ра 5 с. Оеохо-йцог, ДХМ ра й С ТФОК/голусл Соч й с
Мои и в А 7 и Е о по о о о он з" о 7
Синтез 12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-6-фтор-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а|(/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (1За):
До розчину 12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-6-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (12а, 47 мг, 0,092 ммоль) у
ДХМ (З мл), охолодженому при -78 "С у атмосфері аргону, додавали Юеохо-РіцогФ (0,14 ммоль, 0,05 мл, 50 95 у толуолі) у атмосфері аргону. Отриману суміш перемішували при -78 С та залишали поступово нагріватися до кімнатної температури впродовж ночі. Суміш охолоджували при -78 "С та додавали Юеохо-Ріцог Ф (0,14 ммоль, 0,05 мл, 50 95 у толуолі) у атмосфері аргону.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. та розбавляли ДХМ.
Суміш охолоджували на льодяній/водяній бані та реакційну суміш гасили додаванням краплями насиченого водного бікарбонату натрію. Отриману суміш перемішували впродовж 1 год. та додавали більш насичений водний бікарбонат натрію та продовжували перемішування впродовж 10 хвилин до припинення барботування. Органічний шар відділяли, сушили над
Маг5О» та фільтрували. Фільтрат концентрували досуха з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 512,22 МАНІ».
Синтез М-(2,4-дифторбензил)-6-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4діазонін-10-карбоксаміду (13):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 11 з використанням сполуки 1За. МС (т/:) 422,18 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 10,61 (5, 1Н), 10,33 (ї, 9 - 5,9 Гу, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 7,41 па, -8,7,6,6 Гу, 1Н), 7,25 44,9 -9,6, 2,6 Гц, 1Н), 7,07 (194,9 - 8,7, 2,5 Гц, 1Н), 5,10 - 5,03 (т, 1Н), 4,98 - 4,89 (т, 1Н), 4,56 (4,9 -6,0 Гц, 2Н), 4,13 (4, У - 13,2, 7,9 Гц, 1Н), 3,90 (а, У - 15,0 Гу, 1Н), 3,683 (да, У - 15,1, 2,0 Гу, 1Н), 3,13 (ада, У - 13,2, 7,1, 2,9 Гц, 1Н), 2,18 - 2,05 (т, 1Н), 2,04 (5, 1Н), 1,82 - 1,64 (т, 1Н), 1,53 - 1,20 (т, 1Н).
Приклад 13: Одержання (65,7К)-М-(2,4-дифторбензил)-6,12-дигідрокси-б6-метил-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо/1,2-а|И1,4)діазонін-1О-карбоксаміду та (6К,75)-М- (2,4-дифторбензил)-6,12-дигідрокси-6-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (14-1, 14-2):
Зо
НО мн, НО /МнНсь: о Мне О мМнСсь? ОО МНС
СЬгСІ, Ма»СОз ОМ, ДХМ хіральне розділення ж х
Сьг Сьг "сь: сь: "Сьг 14а 145 14с Пік 1 Пік2 14с-1 14с-2 1) метильований реактив Гріньяра 2) РІ(ОН)», Нео з балону етаноп он Мо он Мн» 14а-1 14а-2 о Е он мно Х/н о Е он о Е
В Ос (бере са Сбчих а и Е кН 1) мансозумеон/ноьо/МметгфФ М с Нн Е лек М хо н о по 2) НСі/діоксан/дХХМ о Топуол З фн о й
З 144-1. зуовшеюн В 146-1 14 о Е он мно Мун о Е он о Е
ЗУ о . б фе Хе о Соч с а и Е МН 1) мансоз/умеон/ноо/МетгФ Мо ки о н Е лек "м. Ло Н Е о о 2) НСі/діоксан/ДХМ о о Топуоп З ан
З 14а-2 з) овивюН З 146-2 14-2
Синтез бензил-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-гідроксиазепан-1-карбоксилату (1460):
До розчину бензил-3-аміно-4-гідроксиазепан-1-карбоксилату (1,1 г, 4,16 ммоль) та Маг?бОз (310 мг, 4,99 ммоль) у діоксані (7 мл) та воді (7 мл) додавали СбБ2-СІ (0,7 мл, 4,99 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж З годин.
Додавали етилацетат. Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином, сушили (сульфат натрію), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи гексаном/етилацетатом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 399,26 (МАНІ.
Синтез бензил-(5) та (К)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-оксоазепан-1-карбоксилату (14с- 1 та 14с-2):
До розчину бензил-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-гідроксиазепан-1-карбоксилату (148) (760 мг, 1,9 ммоль) у 5 мл ДХМ додавали перйодинан Десса-Мартіна (1,2 г, 2,8 ммоль).
Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі. Додавали ДХМ та органічну фазу двічі промивали 10 95 розчином тіосульфату натрію, двічі 0,5 М Маон та сольовим розчином. Органічну фазу сушили та випарювали. Залишок очищали за допомогою
ОС, елююючи Е(ОАс/гексаном з одержанням бензил-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4- гідроксиазепан-1-карбоксилату (140). МС (т/2) 397,53 |МАНІк. Продукт 14с розділяли на окремі енантіомери за допомогою препаративної хроматографії НФХ на колонці ІА з використанням
Меон у якості співрозчиннику з одержанням енатіомерів 14с-1 та 14с-2.
Синтез бензил-((35,4К) та (ЗК, 45)-4-гідрокси-4-метилазепан-3-ілукарбамату (14а-1, 14а-2):
У колбу додавали метильований реактив Гріньяра (1,02 мл, 3,05 ммоль, ІЗ М у ЕСОЇ) при 0 "С. Розчин енатіомеру 14с-1 або 14с-2 (302 мг, 0,76 ммоль) у 1 мл ТГФф повільно додавали при перемішуванні. Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш гасили МНАСІ та екстрагували у етилацетаті, промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували та видаляли розчинник під вакуумом з одержанням бензил-((35,4Н8)-4-гідрокси-4-метилазепан-3-ілукарбамату або бензил- ((38,45)-4-гідрокси-4-метилазепан-3-ілукарбамату. МС (іт/з) 413,50 МАНІ".
Зо Залишок розчиняли у абсолютному етанолі та барботували у атмосфері аргону. Додавали гідроксид паладію (101 мг, 20 95 мас. Ра) та суміш барботували у атмосфері водню (1 атм, балон). Суміш енергійно перемішували впродовж вихідних та барботували у атмосфері аргону.
Його фільтрували через шар ЦелітуфФ. Целітб промивали абсолютним етанолом та фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням зазначених у заголовку сполук. МС (т/7) 145,16
ІМ-АНІ".
Синтез (65,7К) та (6К,75)-М-(2,4-дифторбензил)-6,12-дигідрокси-6-метил-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4діазонін-10-карбоксаміду (14-1, 14-2):
Зазначені у заголовку сполуки були отримані аналогічно сполуці 12 з використанням сполук 140-1 та 140-2. МС (т/2) 434,15 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 10,80 (5, 1Н), 10,46 (ї, 9 - 6,0 Гц, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,41 (4,9 - 8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,25 (аа, У - 11,7, 9,4, 2,6 Гц, 1Н), 7,08 (а, у - 8,6, 2,7 Гц, 1Н), 4,99 (5, 1Н), 4,56 (9, у - 5,9 Гц, 2Н), 4,30 (5, 1Н), 4,15 (а, - 13,0, 8,68 Гц, 1Н), 3,85 (аа, У - 15,2, 3,0 Гц, 1Н), 3,68 (ай, 9 - 15,2, 1,7 Гц, 1Н), 3,10 (а, У - 13,0, 4,8 Гц, 1Н), 1,81 (а,
У -7,2 Гц, 2Н), 1,47 (0, У - 15,4 Гц, 1Н), 1,35 (5, ЗН), 1,23 (4, У - 14,4,6,5 Гц, 1Н).
Приклад 14: Одержання (6К,75)- та (65, 7К)-6б-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (15-1, 15-2):
о он Е о Е - о еЕ я о Е
Стою, бос, 0 бесото.
С Е Мои о Е Мои о Е о о пік 7 о о. о он о, З і15а- В 155-1 15-1
Се й, С. хіральне мавн;, 1) Овохо-Рішпог, ДХМ
Се є є розділення меон 2) ТФОК/толуол
З 106 (- о Е (Сх о Е (- о Е
Ми М ми М и М о о пік2 оо о он
У 15а-2 5 155-2 15-2
Синтез (75)- та (7К)-12-(бензилокси)-1,6,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|П1,4)діазонін-10-карбоксаміду (15а-1, 15а-г2): 12-(Бензилокси)-1,6,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (105) (350 мг) розділяли на його окремі енантіомери за допомогою препаративної хроматографії НФХ на колонці ІА з використанням
Меон у якості співрозчиннику з одержанням енантіомерів 15а-ї та 15а-2. МС (т/2) 526,00
ІМ--НІ м.
Синтез (65, 75)- та (6Е,7К)-12-(бензилокси)-6-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4діазонін-10-карбоксаміду (150-1, 15р-2):
До розчину енантіомеру 15а-1 або 15а-2 (150 мг, 0,285 ммоль) у 7 мл метанолу додавали
Мавна (21,6 мг, 0,57 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили 1 н. НСІ та екстрагували ДХМ. Органічну фазу сушили над Ма5О5 та концентрували досуха з одержанням зазначених у заголовку сполук. МС (т/2) 528,26 МАНІ кю.
Синтез (6К,75)- (Мта (65,7К)-6-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4діазонін-10-карбоксаміду (15-1, 15-2):
Зазначені у заголовку сполуки були отримані аналогічно сполуці 13 з використанням сполук 15р-1 та 156-2. Сполука 15-1: МС (т/2) 440,22 |М.А-НІк. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,59 (5, 1Н), 10,35, 9 - 5,8 Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 7,28 - 7,15 (т, 2Н), 5,12 - 4,78 (т, 2Н), 4,65 - 4,50 (т, 2Н), 4,18 - 4,06 (т, 1Н), 3,89 - 3,80 (т, 2Н), 3,12 (даа, У - 13,2, 7,2, 2,9 Гу, 1Н), 2,19 - 1,95 (т, 2Н), 1,79 - 1,70 (т, 1Н), 1,56 - 1,21 (т, 1Н). Сполука 15-2: МС (т/2) 440,20 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, дмесо-авб) б 10,57 (5, 1Н), 10,35, - 5,8 Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 7,28 - 7,15 (т, 2Н), 5,12 - 4,81 (т, 2Н), 4,65 - 4,50 (т, 2Н), 4,12 (А, У - 13,3, 8,1 Гц, 1Н), 3,89 (а, 9 - 15,0 Гц, 1Н), 3,86 - 3,77 (т, 1Н), 3,12 (ада, о - 13,1, 7,0, 2,9 Гц, 1Н), 2,22 - 1,95 (т, 2Н), 1,79 - 1,70 (т, 1Н), 1,50 - 1,28 (т, 1Н).
Приклад 15: Одержання (75)- та (7К)-М-(2,4-дифторбензил)-6,6-дифтор-12-гідрокси-1,11- діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксаміду (16-1, 16- 2):
Зо ї о Е Ко о Е сего. Себе.
М - о Е М зоизо н Е о оо пік 1 о он о Е - (т с 5 16ба-1 16-1
М Т. Н хіральне розділення 1) Овохо-Рішог, ДХМ о Е 2) ТФОК/гопусл о о. 41ва о Е
З , о Е Е о Е
Ссска. Сско.
М хи зо Е М хи зо н Е оо пік2 о он
Синтез (75)- та (7К)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1,6,11-триоксо-1,4,5,6,7,11-
гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|П1,4|)діазонін-10-карбоксаміду (1 ба-1, 1ба-г2): 12-(Бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1,6,11-триоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (1ба) отримували аналогічно сполуці 10б, використовуючи метил-3-(бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2- карбоксилат (1ба). МС (іт/:) 508,15 МАНІ. Сполуку 16ба розділяли на її окремі енантіомери за допомогою препаративної хроматографії на колонці О0-Н з використанням ІРА-МНз у якості співрозчиннику з одержанням сполук 16ба-1 та 16ба-2.
Синтез (75)- та (7К)-М-(2,4-дифторбензил)-6,6-дифтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (16-1, 16-2):
Зазначені у заголовку сполуки були отримані аналогічно сполукам 10-1 та 10-2 з використанням сполук 16ба-1 та 1ба-2. Сполука 16-1: МС (іт/з) 440,20 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-аб) б 10,64 (5, 1Н), 10,24 (1,9 -6,0 Гц, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,42 (Ід, 9 - 8,6, 6,6 Гц, 1Н), 7,26 (ада, У - 10,5, 94, 2,6 Гц, 1Н), 7,07 (49,9 - 8,5, 7,6, 4,2 Гц, 1Н), 5,24 (5, 1Н), 4,56 (а, У - 5,8 Гц, 2Н), 4,27 - 4,15 (т, 1Н), 4,04 (а, У - 16,5 Гц, 1Н), 3,92 - 3,83 (т, 1Н), 3,19 (да, У - 13,2, 6,68 Гц, 1Н), 15....2,22 (5, 1Н), 1,96 (й, У - 21,68 Гц, 2Н), 1,71 - 1,54 (т, 1Н). Сполука 16-2: МС (т/:) 440,27 |М'-НІк.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 10,64 (5, 1Н), 10,24 (Ї, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,42 (а, у - 8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,31 - 7,20 (т, 1Н), 7,07 (4,9 - 84, 2,7 Гу, 1Н), 5,24 (5, 1Н), 4,56 (й, 9 - 5,9 Гц, 2Н), 4,21 (4,9 - 10,2, 9,7 Гц, 1Н), 4,04 (а, У - 15,8 Гу, 1Н), 3,88 (а9, У - 15,4, 2,0 Гц, 1Н), 3,18 (аа, У - 13,1, 6,7 Гц, 1Н), 2,22 (5, 1Н), 1,97 (а, У - 22,4 Гц, 2Н), 1,62 (да, У - 35,1, 14,3 Гу, 1Н).
Приклад 16: Одержання М-(2,4-дифторбензил)-6-фтор-12-гідрокси-6-метил-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (17-1а) та М-(2,4- дифторбензил)-12-гідрокси-6-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (17-16, 17-25):
М о Е
С,
Сх о Е (Сх о Е (-- о Е КД "
Оеохо-Ріцог - пот Со дм тте 50 41461 5 17ала 5 417таль (бе з ід у дип бро, о он 17-16
МУ о Е
ХАН о е М о Е (-- о Е ррто є - ж ж о он дхмМ
ОО 4462 2 47а-2а Оу 17а-2ь (- й.
З З З СС о Е о он 17-25
Синтез 12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-6-фтор-6-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (17а-їа, 17а-га) та 12- (бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-6-метилен-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридо|1,2-а|(/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (17а-16, 17а-26):
Зазначені у заголовку сполуки були отримані аналогічно сполуці 1За з використанням сполук 146-1 та 14е-2. МС (т/7) 526,16 Ма-НІ|к. Були отримані побічні продукти (17а-16, 17а-25). МС (т/2) 506,13 МАНІ к.
Синтез М-(2,4-дифторбензил)-6-фтор-12-гідрокси-6-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (17-1а) та М-(2,4- дифторбензил)-12-гідрокси-6-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (17-16, 17-25):
Суміш продуктів (17а-1а та 17а-16, 40 мг, - 0,07 ммоль) або (17а-г2а та 17а-20) з попередніх стадій розчиняли у абсолютному етанолі (10 мл) та розчин барботували у атмосфері аргону.
Додавали гідроксид паладію (20 95, 11 мг) та суміш барботували у атмосфері водню (1 атм., балон). Суміш енергійно перемішували впродовж 2 годин, барботували у атмосфері аргону та фільтрували через шар Целіту?ж. ЦелітФб промивали абсолютним етанолом та фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МесСм/вода 3 0,1 95 ТФОК) та ліофілізували з одержанням зазначених у заголовку сполук. Для сполуки 17-
Та: М5 (т/2) 436,25 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 10,82 (5, 1Н), 10,33, -6,0 Гц, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 7,42 (19, 9 - 8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,26 (дай, У - 10,6, 9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,08 (а, 9 - 8,6, 2,7
Гц, 1Н), 4,81 (а, 9 - 11,5 Гц, 1Н), 4,63 - 4,48 (т, 2Н), 4,16 (д, у - 11,1 Гц, 1Н), 3,92 (да, У - 15,0, 2,5 Гц, 1Н), 3,80 (а, У - 16,1 Гц, 1Н), 3,16 (аа, У - 13,0, 7,68 Гц, 1Н), 2,17 - 2,06 (т, 1Н), 1,92 (й, У - 13,7, 6,4 Гц, 1Н), 1,73 (аї, 9 - 19,6, 9,6 Гц, 1Н), 1,49 - 1,16 (т, 4Н). Для сполуки 17-16: МС (т/з) 418,28 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,90 (5, 1Н), 10,42 (1,9 - 5,9 Гц, 1Н), 8,63 (й, 9 - 18,6 Гц, ОН), 8,43 (5, 1Н), 7,42 (Ід, 9 - 8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,26 (даа, 9 - 10,6, 9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,13 - 7,03 (т, 1Н), 4,69 (в, 1Н), 4,63 - 4,48 (т, 2Н), 4,22 - 4,09 (т, 1Н), 3,94 (да, У - 14,6, 2,68 Гц, 1Н), 3,71 (ай, у - 14,4, 1,7 Гц, 1Н), 3,14 (аа, У - 12,9, 6,7 Гц, 1Н), 2,11 - 1,99 (т, 1Н), 1,91 (її, У - 7,8 Гц, 15. 2Н), 1,55 (т, 1Н), 1,50 (т, 1Н), 0,85 (а, У - 6,9 Гц, ЗН). Для сполуки 17-20: МС (т/2) 418,24
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 10,90 (5, 1Н), 10,42(1,9 -6,0 Гц, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 7,48 - 7,37 (т, 1Н), 7,91 - 7,21 (т, 1Н), 7,081, 9 - 9,7 Гц, 1Н), 4,69 (5, 1Н), 4,56 (й, - 51 Гц, 2Н), 4,22 - 4,11 (т, 1Н), 3,98 - 3,89 (т, 1Н), 3,70 (а, У - 14,6 Гц, 1Н), 3,14 (аа, 9 - 12,9, 6,3 Гц, 1Н), 2,01 (т, 1Н), 1,92 (т, 2Н), 1,55 (т, 1Н), 1,50 (т, 1Н), 0,85 (й, У - 6,9 Гц, ЗН).
Приклад 17: Одержання 12-гідрокси-7-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (18):
У МН 9) о 2 Ту є --8 -- жк оо М МН МН» о А С СУ МемавВг СУ НОЇ (4 н. У діоксані) ФІ с ТГФ,к. т. уро ДХМ, 0 С до кт. ло ДХМ, к. т. МН яд 18а 0 185 о 18с х ІК Ме
МН о Е ФІ о Е ом МН Ми М о. Ак Н 18с М. А н
ОО ЕЕ Е ОО є Е о 0 поадиижни оо мансо»з, меон, ного
У 60 2С, З год. 1ва З о Е мМ тФОК о є Е - 2-7 о он
Толуол, к. т., 30 хвил. 18
Синтез трет-бутил-(Е)-3-((трет-бутилсульфініл)іміно)азепан-1-карбоксилату (18а):
До розчину трет-бутил-3-оксоазепан-1-карбоксилату (0,52 г, 2,44 ммоль) та 2-метилпропан- 2-сульфінаміду (0,35 г, 2,93 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали етоксид титану (ІМ) (1,03 мл, 4,91 ммоль) при кімнатній температурі. Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Зо Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (10 мл) та гасили водн. МанСОз (-5 мл). До суміші додавали Целіт? та тверду речовину фільтрували, фільтраційний осад промивали етилацетатом (10 мл х 2). Об'єднані фракції після промивання концентрували у вакуумі.
Залишок очищали за допомогою СотрбріРіазпФ із застосуванням ЕЮАс/гексанів з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. М5 (т/2) 317,2 (МАНІ
Синтез трет-бутил-3-(трет-бутилсульфініл)аміно)-3-метилазепан-1-карбоксилату (1865):
При 0 "С, до трет-бутил-(Е)-3-((трет-бутилсульфініл)іміно)дазепан-1-карбоксилату (0,15 г, 047 ммоль) у ДХМ краплями додавали ЗМ МемоВг (0,95 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали насиченим МНАСІ та сольовим розчином. Суміш сушили над Мд5О»х та розчинник видаляли під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем з етилацетатом/гексаном з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 333,2 М.-НІ"
Синтез З-метилазепан-3-аміну (180):
При кімнатній температурі 4М НСЇІ (0,07 мл) у діоксані додавали до розчину трет-бутил-3- (трет-бутилсульфініламіно)-3-метилазепан-1-карбоксилату (186, 0,03 г, 0,1 ммоль) у ДХМ (2 мл).
Через 2 год. розчинник видаляли під вакуумом та неочищений матеріал використовували безпосередньо на наступній стадії. МС (т/7) 129,2 (МАНІ:
Синтез 12-(бензилокси)-7-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (189):
До суміші З-метилазепан-3-аміну (18с, 0,013 г, 0,1 ммоль) та бікарбонату натрію (45,07 мг, 0,54 ммоль) у МеонН (2 мл) та воді (2 мл) додавали метил-З3-бензилокси-4-оксо-5-|(2,4,6- трифторфеніл)метилкарбамоїл|піран-2-карбоксилат (30 мг, 0,07 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 60 "С впродовж З год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали водою та сольовим розчином та сушили над Мд5О»54. Розчинник видаляли під вакуумом та залишок очищали з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 526,2 МАНІ"
Синтез 12-гідрокси-7-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксаміду (18): 12-(Бензилокси)-7-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (0,03 г, 0,06 ммоль) розчиняли у толуолі (2 мл) та додавали ТФОК (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Розчинник видаляли під вакуумом та залишок очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 436,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б 10,46 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 6,74 - 6,62 (т, 2Н), 4,69 (т, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 4,30 - 4,14 (т, 1Н), 3,65-3,77 (т, ЗН), 3,40 (т, 1Н), 3,09 (т, 1Н), 2,15 - 1,7 (т, 7Н)
Приклад 18: Одержання (75)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,6,7,11- гексагідро-2, 7-метанопіридої1,2-41(1,4,7|оксадіазонін-10-карбоксаміду (19): о Е
РМ) е
Й м" М
Н
М хе о Е Е о он 19 (75)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,3,4,6,7,11-гексагідро-2,7- метанопіридої1,2-4111,4,7|оксадіазонін-10-карбоксамід (19) отримували аналогічно 12-гідрокси-7- метил-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2- а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (18) з використанням (5)-1,4-оксазепан-б-аміну для заміни 3- метилазепан-3-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,41 (І, У - 5,68 Гц, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,35 - 6,97 (т, 2Н), 4,71 (5, 1Н), 4,57 (й, 9 - 5,7 Гц, 2Н), 4,28 (ада, 9 - 13,1, 9,4, 7,3 Гц, 1Н), 4,11 (а, - 13,9 Гц, 1Н), 4,07 - 3,78 (т, 6Н). МС (т/г2) 514,2 МАНІ"
Приклад 19: Одержання (7К)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (20):
хх о Е о ЩО) (
Ос
Н
М хо о Е Е о он 20 (78)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,6,7,11-гексагідро-2,7- метанопіридої1,2-4111,4,7|оксадіазонін-10-карбоксамід (20) отримували аналогічно 12-гідрокси-7- метил-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2- а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (18) з використанням (К)-1,4-оксазепан-б-аміну замість 3- метилазепан-3-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,41 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,22 (ад, У - 9,2, 8,0 Гц, 2), 4,71 (а, - 31 Гу, 1Н), 4,57 (й, 9 - 5,7 Гц, 2Н), 4,27 (ада, У - 12,9, 91, 7,1 Гц, 1Н), 4,16 - 3,62 (т, 6Н). МС (т/г2) 514,2 МАНІ"
Приклад 20: Одержання М-(2,4-дифторбензил)-11-гідрокси-1,10-діоксо-1,3,4,5,6,10- гексагідро-2,6-етанопіридо|(1,2-а|1, 4Ідіазоцин-9-карбоксаміду (23): о сх о о оби со МН Мансо»з, ЕюН/вода МИ СО рву, юн МИ со
У с ФІ - се --ззкЖФ- с о Оз 7 " -л о М о оо м 4 н. НС у діоксані оо оо
Мне о З А о о
МО он Мо М МО М вЕон,поно | у Е Е | у КА тФоК | й М » бо -- ов Е во-ЗН МК ИОСсє Е оо НАТИ, ОІРЕА оо дхм о он 23с З дхм 23а З 23
Синтез діетил-1-(азепан-4-іл)-3-(бензилокси)-4-оксо-1 4-дигідропіридин-2,5-дикарбоксилату (2За):
У реактор вносили трет-бутил-3-аміноазепан-1-карбоксилат (588 мг, З ммоль), МансСоОз (576 мг, 7 ммоль) у ЕЮю6Н/вода (9 мл/б мл) та додавали діетил-3-(бензилокси)-4-оксо-4Н-піран-2,5- дикарбоксилат (950 мг, З ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 50 "С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та екстрагували етилацетатом (100 мл).
Органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок використовували на наступній стадії без очищення.
До зазначеного вище залишку у ДХМ (10 мл) додавали 4 н. НСІ у розчині діоксану (З мл).
Через 2 години при кімнатній температурі видаляли розчинник під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії без очищення. МС (т/2) 442,945 |ІМ.ААНІ».
Синтез етил-11-(бензилокси)-1,10-діоксо-1,3,4,5,6,10-гексагідро-2,6-етанопіридо(|1,2- а|1,4Ідіазоцин-9-карбоксилату (236):
До зазначеного вище залишку додавали ЕН (20 мл) та ОВИ (2,2 г, 15 ммоль). Після
Зо нагрівання до 110"С у мікрохвильовому реакторі впродовж 1 год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та екстрагували етилацетатом (100 мл). Органічний шар концентрували під вакуумом. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/27) 397,113 (М-ААНІ".
Синтез 11-(бензилокси)-1,10-діоксо-1,3,4,5,6,10-гексагідро-2,6-етанопіридо/1,2- а|1,4Здіазоцин-9-карбонової кислоти (23с):
До зазначеного вище залишку (114 мг, 0,288 ммоль) у МеОнН (6 мл) додавали 2 н. ПОН (1 мл) при кімнатній температурі. Через 2 год. реакційну суміш розбавляли етилацетатом (100 мл) та 1 н. НСІ (20 мл). Органічний шар сушили та концентрували у вакуумі. Отриманий залишок використовували на наступній стадії реакції без очищення. МС (т/л2) 369,131 (МАНІ.
Синтез 11-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1,10-діоксо-1,3,4,5,6,10-гексагідро-2,6- етанопіридої|1,2-а|/1,4|діазоцин-9-карбоксаміду (2389):
До зазначеного вище залишку (57 мг, 0,155 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали (2,4- дифторфеніл)метанамін (27,4 мг, 0,17 ммоль), ОІРЕА (60 мг, 0,46 ммоль) та НАТИ (60,2 мг, 0,186 ммоль) при кімнатній температурі. Через 1 год. реакційну суміш розбавляли етилацетатом (100 мл) та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили та концентрували у вакуумі.
Отриманий залишок використовували на наступній стадії. МС (т/2) 512,147 МАНЕ.
Синтез 11-гідрокси-1,10-діоксо-М-(2,4-дифторбензил)-1,3,4,5,6,10-гексагідро-2,6- етанопіридої|1,2-а|/1,4|діазоцин-9-карбоксаміду (23):
До розчину 11-(бензилокси)-1,10-діоксо-М-(2,4-дифторбензил)-1,3,4,5,6,10-гексагідро-2,6- етанопіридої|1,2-а|/1,4|діазоцин-9-карбоксаміду (163 мг) у ДХМ (2 мл) додавали ТФОК (1 мл).
Через 4 год. розчинник видаляли. Отриманий залишок використовували для очищення за допомогою ОФ-ВЕРХ, елююючи АСМ/вода (0,1 95 ТФОК) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді солі ТФОК. МС (т/2) 404,154 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б 10,41 (ї, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,39 (да, У - 8,6, 6,6 Гц, 2Н), 7,22 (ааа, У - 10,7, 9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,07 - 7,01 (т, 1Н), 4,99 (а, У 2 11,6 Гц, 1Н), 4,59 - 4,46 (т, 2Н), 4,30 - 4,19 (т, 1Н), 3,15 - 3,07 (т, 1Н), 242-215 (т, ЗН), 2,07 - 1,91 (т, 2Н), 1,73 (а, У - 46,6 Гц, ЗН).
Приклад 21: Одержання рацемічного та (К)- або (5)-11-гідрокси-1,10-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,3,4,5,6,10-гексагідро-2,6-етанопіридо|1,2-а|1,4|)діазоцин-9-карбоксаміду (24 та 24-1): , о й о Е о Е
С в МН, (5 з я тФОК (З с в с я пен з
М о Со НАТО, ОІРЕА МЖК Ов КЕ дхм М о й Е Е о З з , о Е , о Е . о Е
МО М Хіральне ВЕРХ-розділення (З 7 ях (а 7 ях
СОС, -8ШИШВ8К бай Е МК в Е о 24а оо пік 1 о пік2
З З 24а-1 З 24а-2 . о Е . о Е (З З» СХ (5 З ях
МК в Е тФОК, дхМ а, Е оо пік 1 п о он
З 24а-1 241
Синтез рацемічного 11-гідрокси-1,10-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,3,4,5,6,10-гексагідро- 2,6-етанопіридої|1,2-а|П1,4Ідіазоцин-9-карбоксаміду (24):
Рацемічний 11-гідрокси-1,10-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,5,6,10-гексагідро-2,6- етанопіридої|1,2-а|1,4|діазоцин-9-карбоксамід (24) синтезували з 11-(бензилокси)-1,10-діоксо- 1,3,4,5,6,10-гексагідро-2,6-етанопіридо|1,2-а|(1,4|діазоцин-У-карбонової кислоти та (2,4,6-
Зо трифторфеніл)метанаміну аналогічно синтезу сполуки 5. МС (т/з2) 422,089 МАНІ. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-46) б 10,41 (І, 9 - 5,9 Гц, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,39 (да, У - 8,6, 6,6 Гц, 2Н), 7,22 (аа, 9 - 10,7, 9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,07 - 7,01 (т, 1Н), 4,99 (а, У - 11,6 Гу, 1Н), 4,59 - 4,46 (т, 2Н), 4,30 - 4,19 (т, 1Н), 3,15 - 3,07 (т, 1Н), 2,42 - 2,15 (т, 2Н), 2,07 - 1,91 (т, 2Н), 1,73 (а, У - 46,6 Гц, 2Н).
Синтез (К)- або (5)-11-гідрокси-1,10-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,3,4,5,6,10-гексагідро- 2,6-етанопіридої|1,2-а|П1,4Ідіазоцин-9-карбоксаміду (24-1): (В)- або (5)-11-(бензилокси)-1,10-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,5,6,10-гексагідро-2,6- етанопіридої|1,2-а|1,4|діазоцин-9-карбоксамід, пік 71 (24а-1), відділяли від рацемічного 11- (бензилокси)-1,10-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,5,6,10-гексагідро-2,6-етанопіридо|1,2- а|П1,4Ідіазоцин-9-карбоксаміду (24а) шляхом хіральної ВЕРХ-сепарації (хроматографія на 5ЕС на 5-мікронній колонці ІВ 4,6Х100 мм з використанням Меон(20) співрозчиннику). Відділену речовину згідно піку 1 використовували для одержання 11-гідрокси-1,10-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,3,4,5,6,10-гексагідро-2,6-етанопіридо|1,2-а|1,4|)діазоцин-9-карбоксаміду (24- 1). МС (т/лг) 422,124 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,45 (ї, У - 5,8 Гц, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 7,28 - 7,10 (т, 2Н), 4,97 (й, 9 - 11,3 Гу, 2Н), 4,61 (да, 9 - 14,5,6,1 Гц, 1Н), 4,48 (ай, 9 - 14,6, 5,5
Гц, 1ТН), 4,24 (а, У - 13,0 Гц, 2Н), 3,11 (аа, У - 13,5, 8,3 Гц, 1Н), 2,37 - 2,21 (т, 2Н), 2,00 (9,9 - 401 Гц, 2Н), 1,70 (а, У - 31,2 Гц, 2Н).
Приклад 22: Одержання рацемічного та (7К)- та (75)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11- діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксаміду (25, 25-1, 25-2): н ї Сей до - уз о Мансоз, ЕоОН/Вода "у о ОВ, ЕН М у У Й о о (Уч - - - - -я т о о ---з 4д но о-ї оо М 4 н. НСІ у діоксані - оо о о
Вос | 25а У 2565
Е МН,
СА СА бе цон М У У М У тФоК -ь Кн 6 1-25 -- ро 030803 С вн
ЕЮН оо) НАТИ, ОІРЕА б 5 толуол Му о Е дхм о он 25с 25 о де 25
ГА о Е 4 о Е
М мМ З о Хіральне ВЕРХ-розділення ССО с ССО 5 Е » о Е о Е о 0 оо пік 1 оо пік2
З 25а З 25а-1 З 25а-2
Е о Е о Е
М" СХ Ми см (о М тФоК (С СХ о Бо АТ о є оо пік 1 толуол о он
З 25а-1 25-1 о Е ) Е -, з
Се з СХ тФоК Се й СХ
М що Е ----- М що Е о о пік 1 толуол о он
З 25а-1 25-2
Синтез 12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (254): 12-(Бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (254) синтезували з діетил-3-(бензилокси)-4- оксо-4Н-піран-2,5-дикарбоксилату та трет-бутил-3-аміноазепан-1-карбоксилату у якості вихідної речовини за аналогією зі сполукою 24а. МС (т/2) 494181 (МАНІ.
Синтез рацемічного М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (25):
До розчину 12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (254) (5,5 мг) у толуолі (0,Ф2 мл) додавали
ТФОК (0,2 мл) при кімнатній температурі. Через 4 год. розчинник видаляли. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ, елююючи за допомогою суміші АСМ/вода (0,1 956 ТФОК) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді солі ТФОК. МС (т/2) 404,134 (МАНІ. 'Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,61 (5, 1Н), 10,38(1,9У - 6,0 Гц, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,38 (4,9 - 8,7, 6,6 Гу, 1), 7,22 (ада, 9 - 10,6, 9,3, 2,6 Гу, 1Н), 7,04 (Ід, 9 - 8,6, 2,6 Гц, 1Н), 4,75 (да, У - 5,9, 2,8
Гу, 1Н), 4,53 (9, 9 - 5,9 Гц, 2Н), 4,12 (а, 9 - 13,3 Гу, 1Н), 3,90 - 3,84 (т, 1Н), 3,65 (аа, У - 14,7, 1,9
Гу, 1Н), 3,07 (4, У - 6,6, 3,6 Гу, 1Н), 2,02 - 1,94 (т, 1Н), 1,89 - 1,74 (т, ЗН), 1,62 (а, У - 7,6 Гу, 1Н)У, 1,12 (ад,9 - 121 Гц, 1Н).
Синтез (72)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо П1,2-а111,4|діазонін-10-карбоксаміду та (75)-12-(бензилокси)-М-(2,4- дифторбензил)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(|1,2-а111,4)діазонін-10- карбоксаміду (254-1, 254-2): (78)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (25а4-1) у якості піку 1 та (75)-12-(бензилокси)-М- (2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|11,4|діазонін- 10-карбоксамід (254-2) у якості піку 2 виділяли з рацемічного 12-(бензилокси)-М-(2,4- дифторбензил)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(|1,2-а111,4)діазонін-10- карбоксаміду (254) за допомогою хіральної ВЕРХ (НФХ на колонці ІВ 4,6Х100 мм 5 мкм) з використанням Меон (20) у якості співрозчиннику. Структура піку 1 була підтверджена за допомогою синтезу, починаючи з (К)-азепан-3-аміну.
Синтез (74О-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (25-1) та (75)-М-(2,4-дифторбензил)-12- гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої!1,2-а|/1,4)діазонін-10- карбоксаміду (25-2): (78)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4діазонін-10-карбоксамід (25-1) та (75)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси- 1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксамід (25-2) синтезували з піку 1 та піку 2 відповідно після умов реакції, аналогічних умовам реакції, що застосовуються для одержання сполуки 25. Сполука 25-1: МС (т/з2) 404,186 (МАНІ. "Н ЯМР (400
Зо МгГу, ДМСО-аб) б 10,59 (5, 1Н), 10,38 (І, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,38 (4,9 - 8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,22 (аа, 9 - 10,6, 9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,04 (да, 9 - 8,6,2,6,1,1 Гу, 1Н), 4,754, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 4,53 (ад, У - 5,9 Гц, 2Н), 4,17 - 4,05 (т, 1Н), 3,86 (а, У - 14,6 Гу, 1Н), 3,65 (да, У - 14,7, 1,9 Гц, 1Н), 3,06 (ада, 9 - 13,1, 6,9, 3,6 Гц, 1Н), 1,99 (5, 1Н), 1,89 - 1,74 (т, ЗН), 1,62 (й, У - 8,0 Гц, 1Н). Сполука 25-2: МС (т/27) 404165 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,61 (5, 1Н), 10,38 (І, 9 - 5,9 Гц, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,38 (14,9 -8,7,6,6 Гц, 1Н), 7,22 (ада, . - 10,5, 9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,09 - 6,99 (т, 1Н), 4,75 (5, 1Н), 4,53 (9, У - 5,9 Гц, 2Н), 4,12 (й, 7 - 13,3 Гц, 1Н), 3,86 (а, у - 14,6 Гц, 1Н), 3,69 - 3,60 (т, 1Н), 3,06 (ааа, у - 13,1, 6,8, 3,6 Гц, 1Н), 1,99 (5, 1Н), 1,83 (й, У - 13,3 Гу, ЗН), 1,67 - 1,60 (т, 1Н).
Приклад 23: Одержання рацемічного 12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо (1,2-а|/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (26), (72К)-12- гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо / (1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (26-1) та (75)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо (1,2-а|11,4|діазонін-10-карбоксаміду (26-2):
СА в о Е о бно НБН во008З868Б8ЗВИВИЩВУ По Н о о НАТИ, ОІРЕА о о толуол ОО кг Е дхМ - о он 2ба Е 26
М М З о о Е , о Е
Хіральне ВЕРХ-розділення р; 3-5 ож АСУ Се В в Се з ях до МИТО Е МЕ Е
Р оо , оо , 26а е пік 1 пік2 26ба-1 26а-2 о Е о Е г 7 ях тФоК
МИ О в --- --- мМ оо толуол Ми У ЗО Е Е пік 1 о он 26а-1 26-1 г о к р о Е
Се з во ТФОК а,
МО є Бон - КИ о о толуол МО є Е пік2 о он 26а-2 26-2
Синтез 12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-З3Н-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (26): 12-(Бензилокси)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метано-піридо|1,2-а|П1,4|діазонін- 10-карбонову кислоту (57 мг, 0,155 ммоль) розчиняли у ДХМ (2 мл) з (2,4,6- трифторфеніл)метанаміном (27 мг, 0,17 ммоль) та триетиламіном (60 мг, 0,464 ммоль).
Додавали НАТИ (60 мг, 0,186 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі. Після реакції впродовж ночі реакційну суміш концентрували досуха, очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки 12-(бензилокси)-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (26а) МС (т/2) 512,06 (М-ААНІ..
Сполуку 12-(бензилокси)-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4діазонін-10-карбоксамід (2ба) (7 мг, 0,014 ммоль) розчиняли у толуолі (1 мл) з наступним додаванням ТФОК (1 мл). Отриману суміш перемішували при кт впродовж ночі.
Розчинник видаляли під вакуумом та залишок очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (26). МС (т/2) 422,091 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,39 (, У - 5,68 Гц, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,24 - 7,11 (т, 2Н), 4,72 (ай, 9 - 5,9, 2,9 Гц, 1Н), 4,54 (да, 9 - 6,0, 2,4 Гц, 2Н), 4,11 (9,9 - 13,3 Гц, 1Н), 3,88 - 3,79 (т, 1Н), 3,64 (ай, У - 14,7, 1,9 Гц, 1Н), 3,05 (ад, У - 9,5, 3,4 Гц, 1Н), 2,06 - 1,91 (т, 1Н), 1,89 - 1,74 (т, ЗН), 1,61 (а, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 1,11 (а, 9 - 12,7 Гц, 1Н).
Синтез (75)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (26-2) та (7К)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (26-1):
Рацемічний 12-(бензилокси)-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксамід (2ба) розділяли за допомогою хіральної
ВЕРХ (хроматографія НФХ на колонці ІВ 4,6Х100 мм 5 мікрон з використанням Меон/(20) у якості співрозчиннику) з одержанням сполук (7Н)-12-(бензилокси)-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (2ба-1) та (75)-12-(бензилокси)-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксаміду (2ба-га)
Сполуку (75)-12-(бензилокси)-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (26ба-2) (20 мг, 0,039 ммоль) розчиняли у толуолі (1 мл) з наступним додаванням ТФОК (1 мл). Отриману суміш перемішували при кт впродовж ночі. Розчинник видаляли під вакуумом та залишок очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (26-2). (МС (т/7) 422123 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, дмМеСо-аб) б 10,59 (5, 1Н), 10,39 (а, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,18 (1, 9 - 8,6 Гц, 2Н), 4,72 (5, 1Н), 4,59 - 4,48 (т, 2Н), 4,11 (а, 9 - 13,2 Гу, 1Н), 3,85 (а, У - 14,6 Гц, 1Н), 3,69 - 3,59 (т, 1Н), 3,05 (ада, 9 - 11,3, 6,7, 3,6 Гц, 1Н), 1,97 (т, 1Н), 1,87 - 1,71 (т, ЗН), 1,67 - 1,55 (т, 1Н), 1,10 (т, 1Н).
Сполуку (7К)-12-(бензилокси)-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (2ба-1) (20 мг, 0,039 ммоль) розчиняли у толуолі (1 мл) з наступним додаванням ТФОК (1 мл). Отриману суміш перемішували при кт впродовж ночі. Розчинник видаляли під вакуумом та залишок очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (26-1). МС (т/2) 422,116 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-аб) б 10,58 (5, 1Н), 10,39 (І, У - 5,68 Гц, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,18 (да, У - 9,2, 8,0 Гц, 2Н), 4,73 (5, 1Н), 4,58 - 4,49 (т, 2Н), 4,11 (а, У - 13,3 Гц, 1Н), 3,85 (а, У - 14,6 Гц, 1Н), 3,65 (й, У - 14,2 Гц, 1Н), 3,10 - 3,00 (т, 1Н), 1,96 (т, 1Н), 1,82 (й, У - 12,2 Гц, ЗН), 1,61 (а, 9 - 7,4 Гц, 1Н), 1,18 - 1,05 (т, 1Н).
Приклад 24: Одержання М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-6,8,15-триоксо-6,8,13,14- тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а|11,4діазонін-9-карбоксаміду (27): о Е о М зх і с " - о Е оо
Соданн све СОУ З
МНВос --тз- Мне ------ зт.
М, дхмМ м мансоз,
ЕЮН/Вода 2та о о Е о є о
М тФОК М" М мА Кн --- - 5 Уч о дхмМ о Е о о Е о он
З ть 27
Синтез солі ТФОК З3-аміно-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо|р|азепін-2-ону (27а):
До розчину трет-бутил-(2-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|б|азепін-З-ілукарбамату (55 мг,
Зо 0,02 ммоль) у ДХМ (З мл) додавали ТФОК (1 мл) при кімнатній температурі. Через 4 год. видаляли розчинник та надлишок ТФОК з одержанням 3-аміно-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо
Ібазепін-2-ону. МС (т/г2) 276,676 (М--НІ-.
Синтез 7-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-6,8,15-триоксо-6,8,13,14-тетрагідро-Т122Н-5,12- метанобензо|е|піридо/1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксаміду (275): 7-(Бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-6,8,15-триоксо-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензої|е|піридо/1,2-а|1,4Ідіазонін-9-карбоксамід отримували з солі ТФОК 3-аміно-1,3,4,5- тетрагідро-2Н-бензо|б|азепін-2-ону (45 мг, 0,163 ммоль) та метил-3-(бензилокси)-5-((2,4- дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату (70 мг, 0,163 ммоль) за тією ж методикою, що і сполуку 25. МС (т/2) 555,034 М.АНІ".
Синтез М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-6,8,15-триоксо-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-
метанобензої|е|піридо|1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксаміду (27):
М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-6,8,15-триоксо-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензої|е|піридо/1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксамід (27) отримували за допомогою тієї ж методики, що і сполуку 26, починаючи з 7-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-6,8,15-триоксо- 6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а111,4|діазонін-У-карбоксаміду (11 мг).
МС (т/лг) 465,05 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 10,25 (ї, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 7,42 (а, у - 7,1 Гц, 1Н), 7,29 (ааа, 9 - 12,1, 9,4, 2,68 Гц, 1Н), 7,25 - 7,18 (т, 2Н), 7,14 - 7,01 (т, ЗН), 5,74 (5, 2Н), 5,45 (5, 1Н), 4,54 (й, У - 5,8 Гц, 1Н), 3,68 (5, 2Н), 3,64 (й, У - 2,8 Гц, 1Н).
Приклад 25: Одержання (75)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,3,4,6,7,11- гексагідро-2, 7-метанопіридої1,2-41| 1,4, 7|оксадіазонін-10-карбоксаміду (28):
Мне о Є 973 о о Е о о й
МИС че цес тФОК цес
Й о Е ЙЗЖИВЙЗШВУ3У3УН МО Н --- мо Ах Н 0 о мансо», о БО Топуол о Е
Меон/Вода о о он
З 28а 28
Синтез (75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,3,4,6,7,11-гексагідро-2,7- метанопіридої1,2-4111,4,7|оксадіазонін-10-карбоксаміду (28а):
До розчину 1,4-оксазепан-б-аміну (18,9 мг, 0,16 ммоль) у Меон (6 мл) та воді (1 мл) додавали бікарбонат натрію (109,6 мг, 1,3 ммоль) та метил-3-(бензилокси)-5-((2,4- дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилат (70 мг, 0,163 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 50"С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та екстрагували етилацетатом (100 мл). Органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок використовували на наступній стадії без очищення. МС (т/2) 496,016 (МАНІ.
Синтез (75)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,3,4,6,7,11-гексагідро-2,7- метанопіридої1,2-4111,4,7|оксадіазонін-10-карбоксаміду (28):
До розчину (75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,3,4,6,7,11-гексагідро- 2,7-метанопіридої|1,2-41(1,4,7|оксадіазонін-10-карбоксаміду (28а) з вищезазначеної реакції додавали толуол (1 мл) та ТФОК (1 мл). Через 4 год. при кімнатній температурі розчинник та надлишок ТФОК видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли у ДМФА та піддавали очищенню шляхом препаративної ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 406,83
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоСО-аб) б 10,36 (Її, 9 - 5,9 Гц, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,39 (4, 9 - 8,7, 6,6
Зо Гц, 1), 7,27 - 7,20 (т, 1Н), 7,05 (Ід, У - 7,6, 6,7, 4,0 Гц, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 4,54 (й, У - 5,9 Гц, 2Н), 4,34 - 4,23 (т, 1Н), 4,10 (а, У - 14,3 Гц, 2Н), 4,00 - 3,82 (т, 4Н).
Приклад 26: Одержання (7К)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,3,4,6,7,11- гексагідро-2, 7-метанопіридої1,2-41(1,4,7|оксадіазонін-10-карбоксаміду (29):
ЖІН» о Е с о- о Е о- о Е оз м А, 2 губ зав. (бери, ж ССО. б о Мансоз, о БО Толуол о Р
Меон/Вода оо о он
З 29а 29 (78)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,3,4,6,7,11-гексагідро-2,7- метанопіридої1,2-4111,4,7|оксадіазонін-10-карбоксамід (29) синтезували з (К)-1,4-оксазепан-б- аміну (18,9 мг, 0,163 ммоль) та метил-3-(бензилокси)-5-((2,4-дифтор-бензил)карбамоїл)-4-оксо- 4Н-піран-2-карбоксилату (70 мг, 0,163 ммоль) за тією ж методикою, що і сполуку (28). МС (т/л) 406,136 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,36 (І, 9 - 5,9 Гц, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,42 - 7,37 (т, 1Н), 7,21 (ад, У - 9,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,07 - 7,02 (т, 1Н), 4,70 (5, 1Н), 4,54 (а, 9 - 5,9 Гц, 2Н), 4,30 - 4,23 (т, 1Н), 4,09 (а, У - 5,8 Гц, 1Н), 4,00 (й, 9 - 12,0 Гц, 1Н), 3,89 (І, У - 8,9 Гц, ЗН), 3,66 (9, 9 - 10,0 Гц, 2Н).
Приклад 2: Одержання М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а)(1,4,7|гриазонін-10-карбоксаміду (30):
Мне
А І у НМ Й ї Нм Д у о М оуівое, лл, (ери, и Со б о мансо», о КО Толуол о й
МеОН/Вода оо о он
З Зба 30
М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|(1,4,7|гриазонін-10-карбоксамід (30) синтезували з 1,4-діазепан-б-аміну (75,1 мг, 0,652 ммоль) та метил-3-(бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2- карбоксилату (140 мг, 0,326 ммоль) за методикою, аналогічною методиці одержання сполуки 28.
МС (т/) 405,183 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 10,70 (5, 1Н), 10,37 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,42 - 7,34 (т, 1Н), 7,22 (5, 1Н), 7,05 (а, У - 2,6 Гц, 1Н), 4,72 (5, 1Н), 4,54 (й, У - 5,7 Гц, 2Н), 4,16 (а, У - 12,68 Гц, 2Н), 3,92 (й, У - 14,6 Гц, 2Н), 3,72 (й, У - 15,0 Гц, 2Н), 3,15 (5, 2Н).
Приклад 28: Одержання 5-ацетил-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а)(1,4,7|гриазонін-10-карбоксаміду (31): о нм о Е - о Е уро, З ЦО ек фо
М.О Е сі М. Кк г ТФОК ох о МИ М оо ---к оо -3 С Н
З Зба ПІРЕА, ДХМ о 31а толуол го Е о он 31
Синтез /5-ацетил-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4,7|гриазонін-10-карбоксаміду (31):
До розчину 12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а)(1,4,7|гриазонін-10-карбоксаміду (Зба, 26 мг, 0,053 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали ОІРЕА (27,2 мг, 0,21 ммоль) та ацетилхлорид (6,2 мг, 0,079 ммоль) при охолодженні на льодяній водяній бані. Після перемішування впродовж 4 год. реакційну суміш екстрагували етилацетатом (100 мл). Органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок використовували на наступній стадії без очищення. МС (т/2) 537,013 М-А-НІ". 5Б-Ацетил-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а)(1,4,7|гриазонін-10-карбоксамід (31) синтезували З 5-ацетил-12- (бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо (|1,2- а|/1,4,7|триазонін-10-карбоксаміду (З1а) після умов дебензилювання, аналогічних тим, які застосовували для одержання сполуки 30. МС (т/2) 447,159 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) б 10,36 (І, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,59 (й, У - 19,5 Гц, 1Н), 7,39 (4, У - 8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,22 (ада, 9 - 10,6, 9,4, 2,7 Гц, 1Н), 7,05 (дає, 9 - 10,0, 7,4, 1,3 Гу, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 4,54 (а, У - 6,0 Гц, 2Н), 4,42 -
Зо 4,32 (т, 1Н), 3,97 - 3,88 (т, 2Н), 3,78 (й, У - 15,1 Гц, 2Н), 3,20 - 3,15 (т, 1Н), 1,86 (5, ЗН).
Приклад 29: Одержання М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-5-(метилсульфоніл)-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|11,4,7|гриазонін-10-карбоксаміду (32): о Е Є
НМ тр. о Е
Пост, 46 ОО Як АХА м. Ак пс Нн ОМ о Е о Мои ки зо Е тФОоК чис оо - 6 т т5л 333 н 0 о -- Мо Ак Н 5 зба ПІРЕА, ДХМ З 32а Толуол о Е о он 32
М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-5-(метилсульфоніл)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а1(1,4,7|гриазонін-10-карбоксамід (32) синтезували з 12-(бензилокси)-М- (2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2- а|1,4,7|тгриазонін-10-карбоксаміду (26 мг, 0,053 ммоль), слідуючи тій же методиці, яку використовували для одержання сполуки 31, та використовуючи метансульфонілхлорид (9 мг, 0,079 ммоль). МС (т/л) 483,083 ІМ--НІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,36 (ї, 7 - 6,0 Гц, 1Н),
8,56 (5, 1Н), 7,38 (да, 9 - 8,7, 6,7 Гц, 1Н), 7,22 (даа, У - 10,5, 9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,14 - 6,96 (т, 1Н), 4,54 (а, 9 - 5,9 Гц, 2Н), 4,21 (да, 9 - 6,6, 3,3 Гц, 1Н), 3,98 (5, 2Н), 3,90 - 3,75 (т, 4Н), 3,45 (9,9 - 15,0 Гц, 1Н), 3,29 (а,9У -9,2 Гц, 1Н), 3,23 - 3,10 (т, 1Н), 2,88 (5, ЗН).
Приклад 30: Одержання М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-5-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а)|(1,4,7|гриазонін-10-карбоксаміду (33): нм о Е ме о Е
Сесога Сесогах МАЙ еро Е Меї Ми Зо в тФОК та
М М оо --ШИ833 0 о --3 (у Кк Н
З Зба ПІРЕА, ДМФА З ЗЗа Толусл о Е о он 33
Синтез 12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-5-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4,7|гриазонін-10-карбоксаміду (33):
До розчину 12-(бензилокси)-М- (2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а1(1,4,7|гриазонін-10-карбоксаміду (24 мг, 0,049 ммоль) у ДМФА (1,5 мл) додавали ОІРЕА (25,1 мг, 0,194 ммоль) та Меї (10,3 мг, 0,073 ммоль) при кімнатній температурі.
Після перемішування впродовж 4 год. реакційну суміш екстрагували етилацетатом (100 мл).
Органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок використовували на наступній стадії без очищення. МС (т/2) 509,11 ІМ.АНІ".
М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-5-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а)|(1,4,7|гриазонін-10-карбоксамід (33) синтезували з 12-(бензилокси)-М-(2,4- дифторбензил)-5-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-3ЗІН-2,7-метанопіридої|1,2- а|/1,4,7|триазонін-10-карбоксаміду (ЗЗа) у тих же умовах дебензилювання, які використовували для одержання сполуки 30. МС (т/л) 419,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) б 8,60 - 8,18 (т, 2Н), 7,40 (Ід, У - 8,6, 6,6 Гц, 1Н), 7,23 (4,9 - 9,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,05 (4, У - 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,54 (й,
У ж 5,9 Гц, 2Н), 4,17 (а, 9 - 13,1, 8,1 Гц, 1Н), 3,89 - 3,77 (т, ЗН), 3,71 - 3,60 (т, 1Н), 3,28 (й, у - 7,3 Гц, ЗН), 2,78 (5, ЗН), 2,27 (5, 1Н).
Приклад 31: Одержання М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-5-ізопропіл-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|11,4,7|гриазонін-10-карбоксаміду (34): нм о я - о Е (С т СХ І фа т СХ - о Е
Мои зо во ми в тФОК их то о С МИ М оо -- я 0 о --- М. Кк Н
З Зба ПІРЕА, ДМФА З Зда Толуол о Е о он 34
М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-5-ізопропіл-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а)|/1,4,7|гриазонін-10-карбоксамід (34) синтезували з 12-(бензилокси)-М-(2, 4- дифторбензил)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|11,4, 7 гриазонін-10- карбоксаміду (24 мг, 0,049 ммоль) за методикою, аналогічною тій, яку використовували для одержання сполуки 33, використовуючи 2-йодпропан (12,38 мг, 0,073 ммоль). МС (т/г2) 447,2
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б 10,43 (5, 1Н), 10,40 - 10,30 (т, 1Н), 8,58 (а, У - 17,2 Гц, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,81 (а, У - 12,3 Гц, 1Н), 7,38 (аа, у - 9,0, 6,68 Гц, 2Н), 7,22 (аа4, 9 - 10,7, 9,3, 2,6
Гц, 2Н), 7,05 (9, 9 - 8,5, 2,5 Гц, 2Н), 4,53 (й, У - 5,7 Гц, 5Н), 4,26 (5, 2Н), 4,08 (5, ЗН), 3,97 - 3,80 (т, ЗН), 3,04 (5, АН), 2,71 (5, 2Н), 0,83 (5, ЗН), 0,66 (5, ЗН).
Приклад 32: Одержання (74О)-М-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (35):
о Е Су» о о Е сі М Е т о Е мансо», Мо хУ о н Толуол Мои о Е оо ЕЮН/Вода о о 35 Е о он о в зв (78)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (35) синтезували з етил-3-(бензилокси)-5-((3- хлор-2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату (170 мг, 0,356 ммоль) та (А)-азепан-З-аміну (48,7 мг, 0,427 ммоль) зі тією ж методикою, яку використовували для одержання сполуки 28. МС (т/7) 438,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б 10,42, -6,0 Гц, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,37 (4,9 -8,4,6,2 Гц, 1Н), 7,27 (4,9 - 8,68, 1,6 Гц, 1Н), 4,78 - 4,70 (т, 1Н), 4,57 (а, У - 5,9 Гц, 2Н), 4,16 - 4,08 (т, 2Н), 3,86 (а, У - 14,9 Гц, 1Н), 3,65 (да, У - 14,7, 1,8 Гу, 1Н), 3,06 (дас, У - 13,2, 6,9, 3,5 Гц, 1Н), 1,98 (ай, 9 - 7,5, 4,4 Гц, 1Н), 1,90 - 1,70 (т, ЗН), 1,62 (а, 9 - 7,5 Гц, 1Н), 1,12 (а, У - 12,7 Гц, 1Н).
Приклад 33: Одержання М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-6,8,13,14-тетрагідро- 12н-5,12-метанобензо(е|піридо|(1,2-а|П,4|)діазонін-9-карбоксаміду (36): фа Вна-тгФ СО тФОК СО
МНВос ---3ж2- МНВос (- - 2 2 3 Мне
М тгф М дхмМ М но Н Н
Зба збЬ Збс ом й Й го тФОК А А
КО, -- СО и ССО 7 По о Р мансо», мужика й й Толуол Мом и хо Е
З Меон/Вода о о зва о он у "
Синтез трет-бутил-(2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|рД|азепін-3-ілукарбамату (366):
До розчину трет-бутил-(2-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|р|азепін-3-ілу-карбамату (Зба) (300 мг, 1,086 ммоль) у ТГФ (5 мл) додавали розчин ВНз-ТГФ (6 мл, 1 н., 6 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування впродовж ночі реакційну суміш гасили шляхом додавання
Меон та водного розчину бікарбонату натрію. Отриману суміш екстрагували етилацетатом (100 мл). Органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням трет-бутил-(2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|р|азепін-3- ілукарбамату. МС (т/г) 262,897 ІМ.--НІ".
Синтез 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо ІВ|азепін-3-аміну (360):
До розчину трет-бутил-(2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|рД|азепін-3-ілукарбамату (3660) (13 мг, 0,05 ммоль) у ДХМ (1 мл) додавали ТФОК (1 мл) при кімнатній температурі. Через 2 год. розчинник та надлишок ТФОК видаляли. Залишок використовували на наступній стадії без очищення. МС (т/2) 162,952 МАНІ".
Синтез М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензої|е|піридо|1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксаміду (36):
М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-б,8-діоксо-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензої|е|піридо/1,2-а|1,4|діазонін-9-карбоксамід (36) синтезували з метил-3-(бензилокси)- 5-(2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату (30 мг, 0,07 ммоль) та 2,3,4,5- тетрагідро-1Н-бензо Ір|азепін-3-аміну за тією ж методикою, що і для одержання сполуки 28. МС (т/2) 452152 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 10,34 (ї, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,36 - 7,16 (т, 5Н), 7,05 (да, 9 - 8,5, 2,7,1,1 Гц, 1Н), 4,89 (5, 1Н), 4,55 (а, У - 6,0 Гц, 2Н), 4,18 (5, 1Н), 3,74 (4,9 -:21 Гу, 1Н), 2,83 - 2,67 (т, 2Н), 2,24 (5, 1Н), 2,10 (5, 1Н).
Приклад 34: Одержання (12К)- та (125)-М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо- 6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а111,4|діазонін-9-карбоксаміду (37-1, 37- 2):
(ЗСУ пнвос - ФК ФФУ
М дхМ М
Н Н пік 1 3785-1
Хіральне ВЕРХ- (С у-чнвос АЛЕ ЗтТаїл
М розділення н збь СХ дн дм" С
М дхмМ М н Н пік2 376- 37а-2 о Е ой, кох о Е , о Е о ОМАР Ми тФОК М СХ й Ме НІ вода ов ' оо 3765-1 А 37с-1 37-1 о Е
КО, я о Е , о Е о о4,РІ м: «є тФОК М СХ
СС) - ('( (Є Є -з3- СС с топуба" сс Е
Я Меонівода бек ' оон зть-2 " 37с-2 37-2 (128)- та (125)-М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензої|е|піридо/1,2-а|1,4|діазонін-9У-карбоксамід (37-1, 37-2) синтезували з трет-бутил- (В)- та (5)-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо (|ВІ|азепін-3-ілу-карбамату (37а-1, 37а-2, 164 мг, 0,625 ммоль, для кожного енантіомеру), які відділяли від рацемічного трет-бутил-(2,3,4,5-тетрагідро- 1Н-бензо|рД|азепін-3-ілукарбамату (3650) за допомогою хіральної ВЕРХ (НФХ) хроматографії на ІВ 4,6Х100 мм 5-дрібнолунковій колонці із застосуванням ЕН (15 95) у якості спів-розчиннику), слідуючи тому ж способу, який застосовували для одержання сполуки 28. Пік 1 (37а-1) давав сполуку 37-1. МС (т/2) 452,16 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,37 (1, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,62 (в, 1Н), 7,48 - 7,21 (т, 7Н), 7,13 - 7,03 (т, 1Н), 4,91 (ад, У - 4,9, 2,5 Гц, 1Н), 4,58 (0,9 - 5,9
Гц, 2Н), 4,23 - 4,14 (т, 1Н), 3,75 (да, У - 14,68, 2,1 Гц, 1Н), 2,79 (94, У - 17,3, 14,5, 9,6 Гц, 2Н), 2,27 (Ід, У - 12,1, 11,6, 4,8 Гц, 1Н), 2,15 - 2,05 (т, 1Н). Пік 2 (37а-2) давав сполуку 37-2. МС (т/л) 452,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 10,33 (Її, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 7,40(а,9 -6,9
Гц, 1Н), 7,36 - 7,18 (т, 5Н), 7,05 (49, 9 - 8,4, 2,5 Гц, 1Н), 4,89 (5, 1Н), 4,55 (а, У - 5,9 Гц, 2Н), 4,16 (9, У - 14,5 Гу, 1Н), 3,86 (5, 1Н), 2,81 - 2,70 (т, 2Н), 2,24 (а, 9У - 3,5 Гц, 1Н), 2,094, - 8,4 Гу, 1Н).
Приклад 35: Одержання (12К)- та (125)-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а111,4|діазонін-9-карбоксаміду (38-1, 38- 2):
М
Я и зть- ев ДА 7 ок Е мансо», по Толусл Мито Е оо Меон/Вода о о Е о он
З З зва-1 38-1
М о Е Н о є о Е
НС свв, Сер тк РУС 7 о Е мансо»з, ми о н Е Толуол М ЩО Е оо Меон/Вода о о Е о он
З З Зва-2 38-2 (128)- та (125)-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензої|е|піридо/1,2-а|1,4|діазонін-9-карбоксамід (38-1 та 38-2) синтезували аналогічно 37- 1 та 37-2 з використанням метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-(2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н- піран-2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-5-(2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н- піран-2-карбоксилату. МС (т/2) 470,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 10,36 (ї, У - 5,8 Гц, 1Н), 10,25 (в, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 7,36 - 7,24 (т, 4Н), 7,19 (її, У - 8,6 Гц, 2Н), 4,86 (5, 1Н), 4,56 (а, 9 - 5,8 Гц, 2Н), 4,14 (а, У - 14,5 Гц, 1Н), 3,71 (аа, У - 14,8, 2,0 Гу, 1Н), 2,81 - 2,69 (т, 2Н), 227-217 (т, 1Н), 2,08 (й, У - 9,7 Гц, 1Н).
Приклад 37: Одержання (4К,75,85)- та (45,7К,8К)-13-гідрокси-1,12-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,3,4,5,6,7,8,12-октагідро-2,8:4,7-диметанопіридої1,2-а|1,4Ідіазецин-11- карбоксаміду (40-1, 40-2):
Се ни рац. О пік 1
РСІв, І», Вго мамз (Вос)25О, РО/С, Но 40с -н--3- Во 353 ма 8З- 5 6 :И6ИИТ
НМ дхМ НМ ДМФА НМ тгФ ут о о о 2 4ба 4 ( дня» рац. 9 пік2 зба внут СУ тФОК СУ
Нм МНВос тгФ з» Нм МНВос ДМ з Нім Мне рац. О рац. рац. 4ос 40е до
СУ. о Е Що І с о Е рац. сою, ле. Соду ра а Е рац. Зо Е о о о о Е
З а" о Е 47" о Е
Хіральне ВЕРХ- Мих щі Мих Н ---- о Е о Е розділення о о Е о о Е
З 404-1 З 40д-2 їх їх толуол топуол о Е 4/7 а Е вочоо шов
М хх н М хх н о но ши є О но ши є 40-1 40-2
Синтез 4-бром-2-азабіцикло|4.2.1|нонан-3-ону (40а):
До розчину 2-азабіцикло|4.2.1|нонан-3-ону (1 г, 7,18 ммоль) у ДХМ (30 мл) додавали РеСіБ (1,496 г, 7 ммоль) при охолодженні на бані з льодяною водою. Після перемішування при 0-57 впродовж 1 год. додавали йод (18,2 мг, 0,7 ммоль) та суміш перемішували впродовж 5 хвилин.
Розчин брому (1,148 г, 7 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали при -5"С та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 год. Додавали льодяну воду та перемішування продовжували впродовж 30 хвилин. Суміш екстрагували етилацетатом (100 мл) та промивали водним Маг52Оз та сольовим розчином. Після сушки та видалення розчиннику залишок кристалізували з ДХМ та гексану з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 218,1
ІМ-АНІ".
Синтез 4-азидо-2-азабіцикло|4.2.1|нонан-3-ону (405):
Суміш 4-бром-2-азабіцикло|4.2.1|нонан-3-ону (40а) (330 мг, 1,513 ммоль) та МаМз (394 мг, 6 ммоль) у ДМФА 10 мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 120"С впродовж ночі.
Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (100 мл), екстракти промивали сольовим розчином та сушили, та розчинник видаляли. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням 4-азидо-2-азабіцикло|4.2.1|Інонан-3-ону (405). МС (т/2) 181,12 (МАНІ.
Синтез геєІ-трет-бутил-((18,45,65)-3-оксо-2-азабіцикло|4.2.1|нонан-4-іл)укарбамату (40с) та геІ-трет-бутил-(1А,48,65)-3-оксо-2-азабіцикло|4.2.1|нонан-4-іл)укарбамату (404):
У реактор вносили 4-азидо-2-азабіцикло|4.2.1|нонан-З-он (408) (500 мг, 2,775 ммоль), ди- трет бутилдикарбонат (1,21 г, 6 ммоль) та паладію на вуглеці (10 мас. 95, вологий, 296 мг) у
ЕЮН (30 мл) під аргоном. Реакційну суміш поміщали під вакуум та заповнювали газоподібним воднем. Через дві години інтенсивного перемішування реакційну суміш розбавляли ЕН (50 мл), фільтрували через Целіт та промивали етилацетатом. Розчинник видаляли та залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням двох діастереомерів продукту, піку 1 та піку 2. Пік 1, геІ-трет-бутил-(18,45,65)-3-оксо-2-азабіцикло|4.2.1|нонан-4- ілукарбамат (40с). МС (т/л) 255,02 (М.--НІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 6,10 - 5,84 (т, 2Н), 4,12 (9,9 - 4,9 Гу, 1Н), 3,25 (да, У - 14,6, 3,1 Гц, 1Н), 3,10 (дааа, у - 14,8, 8,4, 6,9, 1,4 Гц, 1Н), 2,53 (5, 1Н), 2,36 (а, У - 6,2 Гц, 1Н), 1,99 - 1,82 (т, 2Н), 1,73 - 1,58 (т, ЗН), 1,50 (а, У - 1,9 Гу, 1Н), 1,45 (5, 9Н). Пік 2, тгеєІ-трет-бутил-(1В8,4Н8,65)-3-оксо-2-азабіцикло|4.2.1|нонан-4-ілукарбамат (409). МС (т/2) 277,2 |МаеМа|". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 5,89 (5, 1Н), 5,56 (5, 1Н), 4,02 (ад, У - 6,9, 4,5 Гц, 1Н), 3,36 (ааа, У - 15,3, 7,6,6,0 Гу, 1Н), 2,76 (а, у - 15,4, 6,5 Гц, 1Н), 2,42 -
2,31 (т, 1Н), 2,17 (5, 1Н), 1,97 (5, 2Н), 1,75 (й, 9У - 12,7 Гц, 2Н), 1,67 - 1,55 (т, 1Н), 1,45 (в, 9Н), 1,41 (а, 9 - 5,7 Гц, 1Н).
Синтез геІ-"18,45,68)-2-азабіцикло|4.2.1|нонан-4-аміну (405): геІ-(18,45,68)-2-азабіцикло (|4.2.1|Інонан-4-амін (409) синтезували з геІ-трет-бутил- (18,45,65)-3-оксо-2-азабіцикло|4.2.1|нонан-4-іл)укарбамату (40с) аналогічно синтезу 2,3,4,5- тетрагідро-1Н-бензо|б|азепін-3-аміну (Збс) З трет-бутил-(2-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н- бензо|р|азепін-3-ілукарбамату (Зба).
Синтез (45,7К,8К)- та (4К,75,85)-13-(бензилокси)-1,12-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,3,4,5,6,7,8,12-октагідро-2,8:4,7-диметанопіридої/1,2-а|И1,4І|діазецин-11-карбоксаміду (409-1, 40д-2): геІ-(48,75,85)-13-(бензилокси)-1,12-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,5,6,7,8,12- октагідро-2,8:4,7-диметанопіридо|1,2-а|/1,4|діазецин-11-карбоксамід (409) синтезували з гевї!- (18,45,68)-2-азабіцикло|4.2.1|Інонан-4-аміну (400) та метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6- трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату тим же способом, що і для одержання сполуки 28, з наступним відділенням хіральною ВЕРХ з одержанням піку 1 (409-1) та піку 2 (409- 2). МС (ті/) 538,2 ІМ.-НІ".
Синтез (4К,75,85)- та (45,7К,8К)-13-гідрокси-1,12-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,3,4,5,6,7,8,12-октагідро-2,8:4,7-диметанопіридої/1,2-а|И1,4|діазецин-11-карбоксаміду (40-1 та 40-2): (48,75,85)- та (45,7К,8К)-13-гідрокси-1,12-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,5,6,7,8,12- октагідро-2,8:4,7-диметанопіридо|1,2-а|/1,4)діазецин-11-карбоксамід (40-1, 40-2) синтезували з сполук 40БН-1 та 40н-2, відповідно, слідуючи тому ж способу, який застосовували для одержання сполуки 28. МС (т/7) 448,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,37 (ї, У - 5,8 Гц, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,19 (1, У - 8,6 Гц, 2Н), 4,55 (ад, у - 5,9, 2,68 Гц, 2Н), 4,51 - 4,38 (т, 1Н), 4,21 (да, О - 13,4, 7,0 Гц, 1Н), 3,680 (9,9 - 15,1 Гц, 1Н), 2,90 - 2,68 (т, 2Н), 2,68 - 2,59 (т, 1Н), 2,57 - 2,50 (т, 1Н), 2,15 - 1,99 (т, 1Н), 1,74 (а, 9 - 7,0 Гц, 2Н), 1,49 (аа, У - 14,1, 6,9 Гц, 2Н), 1,16 (а, У - 14,4 Гу, 1Н).
Приклад 38: Одержання (45,7К,85)- та (4К,75,8К)-13-гідрокси-1,12-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,3,4,5,6,7,8,12-октагідро-2,8:4,7-диметанопіридої1,2-а|1,4Ідіазецин-11- карбоксаміду (41-1 та 41-2):
Зо іп с Вна-тгФ с. тФОК «У. ї ---- ФГ : - 5 - -з- 2
МНВос тгФ т дхм 2
НМ не МНВос м МН р рац. 41 рац. 41Ь ц. а ц. 4ба іп 2 ло, о Е хе МН. (З Се» о Е
М" М о с ---- о
Е Е
- о Е о 8 Е о й д1с ра , о Е - ТІ Е "хх М М" хх М
М х Н М хх о Н о о о Е Е о о Е Е
Хіральне ВЕРХ- 41с-1 41с-2 - 565 5 5 :Щ63 5 -с3- розділення тФоК тФОК толуол толуол ра
І 9 Е : 9 Е пи М
М х Н М х о Н (в; Е
О но г Р О но й 41-11 41-2 (45,78,85)- та (4,75,8К)-13-гідрокси-1,12-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,5,6,7,8,12- октагідро-2,8: 4,7-диметанопіридої1,2-а|/1,4|діазецин-11-карбоксамід (41-1 та 41-2) синтезували 3 теІ-трет-бутил-(18,4Н8,65)-3-оксо-2-азабіцикло|4.2.1|Інонан-4-ілукарбамату (404) аналогічно одержанню сполук 40-1 та 40-2. МС (т/2) 448,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 10,38 (Її, У - 5,8 Гц, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,194, - 8,6 Гц, 2), 4,78 (4,9 -9,2 Гц, 1Н), 4,554, - 5,7 Гц, 2Н), 4,08 (й, 9У - 13,3 Гу, 1Н), 3,82 (9,9 - 2,5 Гц, 1Н), 3,05 - 2,88 (т, 2Н), 2,42 (5,1), 2,19(а,9 -14,0
Гц, 1Н), 1,63 (аа, У - 13,2, 7,2 Гц, ЗН), 1,40 (а, У - 11,9 Гу, 1Н), 0,92 (й, 9 - 3,7 Гу, 1Н).
Приклад З9А: Одержання М-(2,4-дифторбензил)-5-гідрокси-4,б-діоксо-1,1а,2,4,6,10,11,1т1а- октагідро-3,10-метаноциклопропа|Чпіридої1,2-а111,4діазонін-7-карбоксаміду (42-1): «Ср: ;СЬ2
МНь СЬ2СІ, КоСОз НМ ДхМ НМ де ДОН - - 2-5 де ДОН -- --к до сь . .Сь; вода, діоксан 42а 42ь нм сь СЬ? каталізатор С ше 5ТАВ, нм нм" аліламін Граббса 42е-1
ТгФ дитя СВА2СІ, К»СО»з й покоління 1 . дн МН вода діоксан о /- 27-7 Ме сь, ДХМ «Сь:
НМ
42с 42а
М 0 М-сь 42е-2
«СбЬ7 не ня Мн
Ф 2пЕБ, СН» : Ра/С, ЕЮН 7 меон, мансо»з
Х М-Сь» ДХМ, гексан 4 М -Св2 Нео Ех МН 426-1 421-1 429-1 о Е о Е ут, ут,
Се Же ох толуол, ТФОК Се Ж ох
М Сх о Е М сх о Е 00 дра о он
У 42-1
Синтез бензил-(1-гідроксипент-4-ен-2-іл/укарбамату (4г2а):
У одну круглодонну колбу додавали 2-амінопент-4-ен-1-ол (2000 мг, 19,8 ммоль), 100 мл води та карбонат калію, безводний (2,5 г, 40 ммоль). У другу круглодонну колбу додавали 100 мл діоксану та бензилхлорформіату (3,1 мл, 22 ммоль). Кожну суміш перемішували до розчинення. Суміш аміну охолоджували на льодяній бані та додавали суміш діоксану. Реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури при перемішуванні впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли ДХМ та двічі екстрагували ДХМ. Органічні екстракти промивали МНАСІ, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 235,9 (МАНІ.
Синтез бензил-(1-оксопент-4-ен-2-іл/укарбамату (4265):
У круглодонну колбу додавали бензил-(1-гідроксипент-4-ен-2-іл)укарбамат (42а, З г, 13 ммоль) та 200 мл ДХМ, а потім перйодинан Десса-Мартіна (б г, 14,2 ммоль). Після перемішування впродовж 1 год. до реакційної суміші додавали додаткову кількість перйодинану
Десса-Мартіна (2 г, 4,7 ммоль) та продовжували перемішування впродовж ще 30 хвилин. Суміш розбавляли ДХМ, додавали розчин насиченого Мансо»з та 11 г тіосульфату натрію. Отриману суміш перемішували близько 10 хвил. та двічі екстрагували ДХМ. Органічні екстракти промивали сумішшю сольового розчину, води та МансСоО»з, сушили над сульфатом натрію та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 234,0 (МАНІ.
Синтез бензил-(1-(аліламіно)пент-4-ен-2-ілукарбамату (425):
У круглодонну колбу додавали бензил-(1-оксопент-4-ен-2-іл/укарбамат (6 г, 26 ммоль) та ТГФ (100 мл). Додавали аліламін (2,1 мл, 28,3 ммоль) та триацетоксиборгідрид натрію (8,2 г, 39 ммоль) та реакційну суміш перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним МанНСОз (20 мл) та суміш екстрагували ЕТОАс (100 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 275,2 (М-ААНІ".
Синтез бензилаліл(2-«((бензилокси)карбоніл)аміно)пент-4-ен-1-ілукарбамату (42а):
Зо У одну круглодонну колбу додавали бензил-(1-(аліламіно)пент-4-ен-2-ілу-карбамат (42С, 6,3 г, 23,1 ммоль), 120 мл води та безводний карбонат калію (2,9 г, 46,2 ммоль). У другу круглодонну колбу додавали 120 мл діоксану та бензилхлорформіату (3,6 мл, 25,4 ммоль).
Кожну суміш перемішували до розчинення. Суміш аміну охолоджували на льодяній бані та додавали суміш діоксану. Реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури при перемішуванні впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли ДХМ та двічі екстрагували ДХМ. Органічні екстракти промивали МНаАСІ, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/г) 409,7 (М--НІЦх.
Синтез бензил-3-((бензилокси)карбоніл)ламіно)дазепан-1-карбоксилату (426-1 та 42е-2):
У круглодонну колбу додавали бензилаліл-(2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-пент-4-ен-1- ілукарбамат (42а, 6,3 мг, 16 ммоль), дхмМ (400 мл) та біс(трициклогексилфосфін)бензилідинрутенію (ІМ) дихлорид (каталізатор Граббсатм 1-го покоління) (500 мг, 0,6 ммоль). Суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж ночі та концентрували. Залишок розчиняли у ДХМ та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі. Суміш енантіомерів розділяли на окремі енантіомери за допомогою препаративної хроматографії НФХ на колонці СпігаІсек» 0О-Н з використанням МеонН у якості співрозчиннику з одержанням сполук 426-1 (пік 1) та 42е-2 (пік 2). МС (т/2) 381,5 (М.АНІ".
Синтез бензил-5-((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-азабіцикло(|5.1.0|октан-З-карбоксилату (421- 1):
У тригорлу колбу додавали сполуку 426-1 (626 мг, 1,6 ммоль) та ДХМ (3 мл). Отриману суміш охолоджували до 0 С та повільно додавали 1 М дієтилцинку у гексані (3,46 мл) з наступним повільним додаванням дийодметану (0,5 мл, 6, ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С впродовж 10 хвил. та додавали другу порцію дієтилцинку та дийодметану. Суміш перемішували при 0 "С впродовж 2 год., видаляли з льодяної бані та перемішували ще 2 год. Додавали третю порцію діетилцинку та дийодметану та суміш перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш гасили водою та двічі екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 395,3 ІМ.АНІ".
Синтез 5-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-4,6-діоксо-1,Та,2,4,6,10,11,1Т1а-октагідро-3,10- метаноциклопропа|піридо|1,2-а|П1,4|діазонін-7-карбоксаміду (42 Н-1):
У круглодонну колбу додавали сполуку 421-1 (200 мг, 0,5 ммоль), етанол (20 мл) та паладій на вугіллі 10 мас. Фо завантаження (з розрахунку за сухою речовиною), матричний вуглецевий порошок, вологу підкладку (216 мг, 0,2 ммоль). Суміш барботували М» та додавали Не» з балону.
Реакційну суміш перемішували впродовж ночі, фільтрували через Целіт? та концентрували.
Залишок об'єднували з метил-3-бензилокси-5-(2,4-дифторфеніл)метилкарбамоїл|-4-оксопіран- 2-карбоксилатом (108,9 мг, 0,5 ммоль), МанСОз (85 мг, 1 ммоль) та МеонН (3 мл). Суміш перемішували при 70 "С впродовж приблизно 4 год. до завершення циклізації. Тверді речовини відфільтровували та концентрували розчин. Залишок розчиняли у ДМФА/воді/ ФОК та очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням основного діастереомеру зазначеної у заголовку сполуки.
МС (т/2) 506,2 (М--НІ".
Синтез М-(2,4-дифторбензил)-5-гідрокси-4,б-діоксо-1,1а,2,4,6,10,11,11а-октагідро-3,10-
Зо метаноциклопропа|піридо|(1,2-а|П1,4|)діазонін-7-карбоксаміду (42-1):
У флакон вносили 5-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-4,6-діоксо-1 Та,2,4,6,10,11,1т1а8- октагідро-3,10-метаноциклопропа|Чпіридої1,2-а|1,4Здіазонін-7-карбоксамід (428-1, 63 мг, 0,12 ммоль), толуол (2 мл) та ТФОК (1 мл). Реакційну суміш перемішували доти, поки РХМС не показала повне зняття захисту, концентрували, розбавляли ДМФА та очищали за допомогою
ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/7) 416,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,59 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 7,41 - 7,32 (т, 1Н), 6,89 - 6,78 (т, 2Н), 4,67 (й, 2Н), 4,64 - 4,55 (т, 1Н), 4,48 (ад, 1Н), 4,22 (ад, 1Н), 3,94 - 3,83 (т, 1Н), 3,75 - 3,66 (т, 1Н), 2,96 - 2,84 (т, 1Н), 1,38 - 1,07 (т, ЗН), 0,49 - 0,41 (т, 1Н).
Приклад 396: Одержання (Та5 ,10Е,11а5)-М-(2,4-дифторбензил)-5-гідрокси-4,б-діоксо- 1,1а,2,4,6,10,11,11,11а-октагідро-3,10-метаноциклопропа|Чпіридої/1,2-а|И1,4Ідіазонін- 7- карбоксаміду (42-2):
Ср: нм о Е ех з» М М
Х М--срх Н о Е о он 426-2 42.2 (Таб 108,11а5)-М-(2,4-дифторбензил)-5-гідрокси-4,б-діоксо-1,1а,2,4,6,10,11,11а-октагідро- 3,10-метаноциклопропа|Чпіридої|1,2-а|11,4|діазонін-7-карбоксамід (42-2) отримували аналогічно сполуці 42-1, починаючи зі сполуки 426-2 (пік 2) замість сполуки 426-1 (пік 1). МС (т/лг) 416,2
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,46 (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 7,40 - 7,30 (т, 1Н), 6,87 - 6,75 (т, 2Н), 4,64 (0, 2Н), 4,56 - 4,50 (т, 1Н), 4,50 - 4,40 (т, 1Н), 4,18 (да, 1Н), 3,86 (аа, 1Н), 3,67 (а, 1Н), 2,93 - 2,80 (т, 1Н), 1,37 - 1,04 (т, ЗН), 0,91 -0,76 (т, 1Н), 0,47 - 0,34 (т, 1Н).
Приклад 40: Одержання (75)-2,4,6-трифторбензил-12-метокси-1,11-діоксо-1,3,4,5,6,11- гексагідро-7І3-2,7-метанопіридої2,1-с|И1 4|діазонін-10-карбоксилату та (7К)-2,4,6- трифторбензил-12-метокси-1,11-діоксо-1,3,4,5,6,11-гексагідро-7І3-2,7-метанопіридої2,1-
СІЙ 4Ідіазонін-10-карбоксилату (43-1, 43-2):
Е Е Е Е ди-трет-бутил-
РОЇ, І», Вго вг Мамз ча дикарбонат МНВос
М дхм М ДМФА М Ра/С, Но, ТГФ М но но н о но 4За 43Б 43с
Е Е Е
Внз, тгФ (С У ниж очетннох, СО У так СО У мех у Н Н
Н аза пкт. 430-1 лко 43а-2
Е о Е
Е Е оте со 9 о Е
М і дел 0 о КЗ МеонН-вода ЩО ї ОС Е Е а
Е . о Е Е . о Е Е , о Е меон м. Ак Н я Мо АК н м. Ак, Н о --Е Е ОО є Р ДМФА ОО є Е о о о дб о он 439-1 43п-1 Е 43-1 о Е ї Її о» см 9 Ї Ї (СС У чек токкхи ЗУ т я що. с о н Е вт Нм М" в
К м ОО о З Меон-вода ре; ї т ОО Е Е пік2 4З3е-2 43697 Х у
Е о о Е Е . о Е Е 2. о Е
КИ ССО. Сто меон Мово в М. ие Е ДМФА М зо в в о 0-7 о дб о он 4349-2 43п-2 43-2
Синтез 3-бром-6-фтор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо|р|азепін-2-ону (4За):
У розчин б-фтор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо |В|азепін-2-ону (1 г, 5,58 ммоль) у ДХМ (25 мл) додавали пентахлорид фосфору (1,16 г, 5,58 ммоль) на льодяній охолоджуючій бані. Після перемішування реакційній суміші впродовж 5 годин додавали йод (14,2 мг, 0,558 ммоль) з наступним додаванням брому (0,892 г, 5,58 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до кт та перемішували впродовж 1,5 годин. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом та промивали водним розчином Маг2525Оз та сольовим розчином. Органічний шар сушили над
Ма5Ої та розчинник видаляли за допомогою роторного випарнику. Зазначену у заголовку сполуку кристалізували з суміші ДХМ/етилацетату. МС (т/2) 260 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) б 10,18 (5, 1Н), 7,25 (4,9 -8,1, 6,3 Гц, 1Н), 6,99 (аай, У - 9,4, 8,4, 1,1 Гц, 1Н), 6,84 (й, У т 7,9 Гц, 1Н), 4,65 (аа, 9 - 9,2, 7,3 Гц, 1Н), 2,96 - 2,83 (т, 1Н), 2,76 - 2,59 (т, 2Н), 2,47 - 2,41 (т, 1Нн).
Синтез 3-азидо-6-фтор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо|б|азепін-2-ону (4365):
У розчин 3-бром-6-фтор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо |рІ|азепін-2-ону (4За, 109 мг, 0,422 ммоль) у ДМФА (5 мл) додавали азид натрію (110 мг, 1,69 ммоль). Після перемішування впродовж 4 год. при 60 "С, реакційну суміш екстрагували етилацетатом та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма50О), та розчинник видаляли за допомогою роторного випарнику. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 221 МАНІ.
Синтез трет-бутил-(6-фтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо І(б|азепін-3-іл)укарбамату (43с):
У розчин 3-азидо-б-фтор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо|б|азепін-2-ону (430, 880 мг, 4 ммоль) у
ТГФ (30 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (1,308 г, 5,99 ммоль) та 10 95 Ра/С (425 мг"), потім суміш барботували у атмосфері водню (тиск, створений балоном). Реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин, її фільтрували через шар Целіту?Ж та промивали етилацетатом, та фільтрат концентрували на роторному випарнику. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 317,1
ІМ--Маг. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,87 (5, 1Н), 7,32 - 7,21 (т, 1Н), 7,00 (д, У - 8,5 Гц, 2Н), 6,85 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 3,91 - 3,78 (т, 1Н), 2,96 (да, У - 14,0, 6,3 Гц, 1Н), 2,45 - 2,28 (т, 1Н), 2,23 - 1,98 (т, 2Н), 1,32 (5, 9Н).
Синтез трет-бутил-(5)-(6б-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо |(базепін-3-ілукарбамату та (К)-(6- фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|р|азепін-3-ілукарбамату (43а4-1 та 434-2):
У розчин трет-бутил-(6б-фтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-!Н-бензо (|ВІазепін-3-ілукарбамату (43С, 800 мг, 2,72 ммоль) у ТГФф (30 мл) додавали розчин ВНз-ТГФф (1 н., 13 мл) при кімнатній температурі. Після того, як реакційну суміш перемішували впродовж ночі, реакційну суміш гасили Меон (1 мл) та водним розчином бікарбонату натрію. Отриману суміш екстрагували етилацетатом (100 мл) та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма5О4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем з одержанням трет-бутил-(6-фтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|ф|азепін-3-іл)укарбамату (430). МС (т/з) 281,2 (МАНІ.
Сполуку 434 розділяли на окремі енантіомери за допомогою хіральної ВЕРХ (хроматографія на НФХ на колонці ІВ 4,6 х 100 мм 5 мкм з використанням ЕЮН (15 95) у якості співрозчиннику) з одержанням зазначених у заголовку сполук.
Синтез /(5)-6-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|б|азепін-З-аміну та /(К)-6-фтор-2,3,4,5- тетрагідро-1Н-бензо|б|азепін-3-аміну (43е-1 та 436-2)
У розчин (5)-(6-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|б|азепін-3-ілукарбамату або (К)-(6б-фтор- 2,3,4,5-тетрагідро-1!Н-бензо (ВІазепін-З-ілукарбамату (65 мг, 0,232 ммоль) у ДХМ (5 мл), додавали ТФОК (1 мл) при к.т. Через 2 години розчинник та надлишок ТФОК видаляли за допомогою роторного випарнику з одержанням зазначених у заголовку сполук (43е-1 або 4Зе-2), які переносили на наступну стадію без додаткового очищення. МС (т/7) 181,2 (МАНІ...
Зо Синтез метил-(5)-3-(бензилокси)-1-(6б-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|р|азепін-3-іл)-4-оксо- 5-(2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-1,4-дигідропіридин-2-карбоксилату та (К)-3-(бензилокси)-1- (б-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|б|азепін-3-іл)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)- 1,4-дигідропіридин-2-карбоксилату (431-1 та 431-2):
У розчин (5)-6-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|ф|азепін-3-аміну або (К)-6-фтор-2,3,4,5- тетрагідро-1Н-бензо |В|азепін-3-аміну (43Зе-1 або 4Зе-2, 40 мг, 0,143 ммоль) у МеОН/воді (об./о6. -6/1, 3,5 мл) додавали бікарбонат натрію (59,9 мг, 0,713 ммоль) та метил-3-(бензилокси)-4-оксо- 5-(2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилат (60 мг, 0,134 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі при 60 "С, екстрагували етилацетатом (100 мл) та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мд5ЗО» та розчинник видаляли за допомогою роторного випарнику з одержанням зазначених у заголовку сполук (431-1 або 431-2), які переносили далі без додаткового очищення. МС (т/лг) 610,2 (М.--НІ".
Синтез суміші (125)-7-(бензилокси)-1-фтор-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14- тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а|11,4Ідіазонін-9-карбоксаміду та (125)-1-фтор-7- метокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензої|е|піридо/1,2-а|1,4діазонін-9У-карбоксаміду, та (12К)-7-(бензилокси)-1-фтор-6,8- діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-Ї2Н-5,12-метано-бензо(е|піридо|1,2- а|1,4Ідіазонін-9У-карбоксаміду та (12К)-1-фтор-7-метокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а111,4|діазонін-9-карбоксаміду та (суміш 4З39-1 та 43Н-1) та (суміш 439-2 та 43п-2):
У розчин неочищеного (5)- або (К)-2-метил-5-(2,4,6-трифторбензил) 3-(бензилокси)-1-(6- фтор-2,3,4,5-тетрагідро-!Н-бензо (ІВ|азепін-3-іл)-4-оксо-1,4-дигідропіридин-2,5-дикарбоксилату (431-1 або 431-2, 80 мг, 0,131 ммоль) у МеОнН (6 мл) додавали водний розчин ГіОН (2 н., 2 мл).
Після того, як реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин, розчинник видаляли та екстрагували етилацетатом (100 мл). Після того, як органічний шар сушили над Ма5ох, розчинник видаляли за допомогою роторного випарнику з одержанням зазначених у заголовку сполук (суміш сполук 43д-1 та 430-1 або суміш сполук 4340-2 та 431-2), які використовували у неочищеному вигляді без додаткового очищення. 434д4-1, 439-2: МС (т/7) 578,2 (МАНІ. 43Н-1, 43п-2: МС (т/зг2) 501,2 М.ААНІ».
Синтез (125)-1-фтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро- бо 12н-5,12-метанобензо(е|піридо|(1,2-а|П,4|)діазонін-У-карбоксаміду та (12К)-1-фтор-7-гідрокси-
6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-метанобензоїе|піридої|1,2- а|1,4Здіазонін-9-карбоксаміду (43-1 та 43-2):
До суміші (125)-7-(бензилокси)-1-фтор-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14- тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а|11,4|діазонін-9-карбоксаміду З 1-фтор-7- метокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензої|е|піридо/1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксамідом (43д9-1/43Н-1, 198 мг, 0,343 ммоль) або (128)-7-(бензилокси)-1-фтор-6,8-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанбензо|е|піридо|1,2-а|1,4|-діазонін-9У-карбоксаміду з 1-фтор-7-метокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-метано-бензо(е|піридо|/1,2-а|1,4Здіазонін-9- карбоксаміду (434-2/431-2, 98 мг, 0,17 ммоль) у ДМФА (б мл) додавали ГіС (10 екв.). Після перемішування при 105 "С впродовж 1,5 год. реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Сетіпі 10и С18 110А), елююючи 15-80 95 ацетонітрилом у воді (0,1 95 ТФОК) впродовж 15 хвил., з одержанням зазначених у заголовку сполук (43-1 або 43-2).
Сполука 43-1: МС (т/:) 488,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,34 (ї, У - 5,8 Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 7,32 (да,9У -8,1,6,1 Гц, 1Н), 7,19 (4, У - 8,3, 3,5 Гц, 4Н), 4,95 - 4,85 (т, 1Н), 4,56 (а,
У - 5,7 Гц, 2Н), 4,13 (й, У - 14,7 Гц, 1Н), 3,85 (да, 9 - 14,9, 2,1 Гу, 1Н), 2,68 (ад, У - 17,0, 9,7 Гц, 1Н), 2,71 (аа, У - 16,9, 9,2 Гц, 1Н), 2,42 -2,28 (т, 1Н), 2,03 - 1,92 (т, 1Н).
Сполука 43-2: МС (т/2) 488,1 (МАНІ. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,34 (ї, У - 5,8 Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 7,33 (4,9 -8,1,6,1 Гц, 1Н), 7,19 (а, 9 - 8,4, 4,0 Гц, ЗН), 4,90 (І, У - 5,68 Гц, 1Н), 4,56 (а, у - 5,7 Гц, 2Н), 4,13 (й, У - 14,6 Гу, 1Н), 3,687 (й, -2,2 Гу, 1Н), 2,688 (аа, У - 16,5, 101 Гц, 1Н), 2,71 (аа, У - 16,9, 9,2 Гц, 1Н), 2,35 (4,9 - 7,7, 7,0 Гц, 1Н), 1,98 (й, У - 8,6 Гц, 1Н).
Приклад 41: Одержання (8К,2)-М-(2,4-дифторбензил)-13-гідрокси-1,12-діоксо-1,3,4,7,8,12- гексагідро-2,86-метанопіридо 11,2-а1П1,4|діазецин-11-карбоксаміду та (85,2)-М-(2,4- дифторбензил)-13-гідрокси-1,12-діоксо-1,3,4,7,8,12-гексагідро-2,8-метанопіридо(|1,2- а|П1,4Здіазецин-11-карбоксаміду (44-1 та 44-2): о Е
НнМ-С52 Мне ХХ секс 7"СЬ2 о он 4дал НОЇ у діоксані 44541 -т5от 44-41
НнМ-СЬ2 Мне й, ? її
ССС
(Ї он (їн про Е 44а-2 445-2 Оп ад-2
Синтез бензил-(Н,2)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-3,4,7 ,8-тетрагідроазоцин-1 (2Н)-
Зо карбоксилату та (5,2)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-3,4,7,8-тетрагідроазоцин-1(2Н)- карбоксилату (44а8-1 та 44а-2)
Зазначені у заголовку сполуки синтезували з 2-амінопент-4-ен-і-олу за способом, аналогічним 42е-1 та 42е-2, за виключенням того, що сполуку 42-65 піддавали реакції з бут-3-ен- 1-аміном замість аліламіну. Сполука 44а-1: МС (т/2) 395,2 МАНІ". Сполука 44р-1: МС (т/лг) 395,2 МАНІ.
Синтез (К,2)- та (5,2)-1,2,3,4,7,8-гексагідроазоцин-3-аміну (44р-1 та 44р-2)
У флакон вносили бензил-(Н,2)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-3,4,7,8-тетрагідроазоцин-1 (2Н)-карбоксилат або (5,2)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-3,4,7,8-тетрагідроазоцин-1 (2Н)- карбоксилат (44а8-1 або 44а-2, 500 мг, 1,3 ммоль) та 4 н. НСІ у діоксані (6,3 мл, 25 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 95 "С впродовж ночі, охолоджували до кт та концентрували з одержанням зазначених у заголовку сполук (44р-1 або 44р-2), які далі використовували без додаткового очищення. МС (т/2) 127,2 (М-А-НІ".
Синтез (8Е,2)-М-(2,4-дифторбензил)-13-гідрокси-1,12-діоксо-1,3,4,7,8,12-гексагідро-2,8- метанопіридої/1,2-а|1,4діазецин-11-карбоксаміду та (85,2)-М-(2,4-дифторбензил)-13-гідрокси- 1,12-діоксо-1,3,4,7,8,12-гексагідро-2,8-метанопіридої1,2-а)1,4Ідіазецин-11-карбоксаміду (44-1 та 44-2)
Зазначені у заголовку сполуки синтезували з (К,2)-1,2,3,4,7,8-гексагідроазоцин-3-аміну або (5,2)-1,2,3,4,7,8-гексагідроазоцин-3-аміну (44р0-1 або 44р-2, 18,9 мг, 0,163 ммоль) та етил-3- (бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату (70 мг, 0,163 ммоль) за методикою, аналогічною методиці одержання сполуки 28.
Сполука 44-1: МС (т/72) 416,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,71 - 10,56 (т, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 7,38 (9, 1Н), 6,91 - 6,78 (т, 2Н), 6,05 (д, 1Н), 5,71 (д, 1Н), 4,76 - 4,61 (т, 2Н), 4,55 (ада, 1н), 4,48 - 4,34 (т, 1Н), 4,02 - 3,90 (т, 1Н), 3,75 (9, 1Н), 3,09 - 2,97 (т, 1Н), 2,73 - 2,64 (т, 1Н), 2,63 - 2,52 (т, 1Н), 2,52 - 2,45 (т, 1Н), 2,45 - 2,32 (т, 1Н).
Сполука 44-2: МС (т/2) 416,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,66 - 10,51 (т, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,38 (9, 1Н), 6,84 (д, 2Н), 6,05 (д, 1Н), 5,71 (д, 1Н), 4,74 - 4,62 (т, 2Н), 4,56 (даа, 1Н), 4,46 - 4,35 (т, 1Н), 3,97 (ад, 1Н), 3,75 (0, 1Н), 3,08 - 2,99 (т, 1Н), 2,71 - 2,63 (т, 1Н), 2,63 - 2,54 (т, 1Н), 2,53 - 2,45 (т, 1Н), 2,44 - 2,32 (т, 1Н).
Приклад 42: Одержання /(125)-1-хлор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а111,4|діазонін-9-карбоксаміду та (12К)- 1-хлор-7-гідрокси-6б,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензої|е|піридо|1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксаміду (45-1 та 45-2): сі о Е сі о Е м" то м" во
Н н " й: о Е Е 7 й о Е Е (в он о он 45-1 45-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно 43-1 та 43-2 з використанням б-хлор- 1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо|б|азепін-2-ону замість б-фтор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо|Б|азепін- 2-ону.
Сполука 45-1: МС (т/2) 5041 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,38 (ї, У - 5,8 Гц, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 7,47 (да, 9 - 6,7, 2,68 Гц, 1Н), 7,40 - 7,30 (т, 2Н), 7,29 - 7,16 (т, 2Н), 4,96 - 4,88 (т, 1Н), 4,59 (9,9 - 5,7 Гц, 2Н), 4,15 (аа, 9 - 15,0, 1,9 Гц, 1Н), 3,86 (да, 9 - 14,7, 2,2 Гц, 1Н), 3,04 (адаа, У - 17,1, 9,7, 2,3 Гц, 1Н), 2,86 (аа, У - 15,8, 10,3, 5,6 Гц, 1Н), 2,41 - 2,32 (т, 1Н), 2,06 (ас, о -134,6,9 Гц, 1Н).
Сполука 45-2: МС (т/2) 504,1 (МАНІ. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,38 (ї, У - 5,8 Гц, 1Н), 10,27 (5, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 7,47 (аа, У - 6,7, 2,7 Гу, 1Н), 7,41 - 7,30 (т, 2Н), 7,29 - 7,16 (т, 2Н), 4,96 - 4,88 (т, 1Н), 4,59 (й, 9 - 5,7 Гц, 2Н), 4,20 - 4,11 (т, 1Н), 3,86 (да, У - 14,7, 2,2 Гц, 1Н), 3,04 (ада, У - 17,2, 9,8, 2,3 Гц, 1Н), 2,86 (аа, У - 16,8, 9,2 Гц, 1Н), 2,42 - 2,33 (т, 1Н), 2,04 (4, У - 13,0, 9,4 Гц, 1Н).
Приклад 43: Одержання /(125)-4-фтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-
Зо 6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а111,4|діазонін-9-карбоксаміду та (12К)- 4-фтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензої|е|піридо|1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксаміду (46-1 та 46-2): 6 Ї І о КОотФок о є
ЕЕ НМ М г 1. цОоН(2м), меон Ум с М плат - с м 0. зо Е 2. НАТООІРЕА, ДХМ Мо в Е У М. и о Е о 5.5 3 о 5275 о он 46ба-1 и 4вр-1 Е 46-1 ) ; . Ї Її о є тФоК о є в НМ Ме о 1. цОон(2м), меон с з М плей Ум с м дО. ливо Е 2. НАТО/ОІРЕА, ДХМ М. Ак о Е У М. и о Е 257 65 г 4ба-2 и 4вь-2 й 46-2
Синтез метил (5)- та (К)-3-(бензилокси)-1-(9-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо (б|азепін-3- іл)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-1,4-дигідропіридин-2-карбоксилату (46а-1 та 46ба- 2):
Зазначені у заголовку сполуки отримували за способом, аналогічним метил-(5)-3- (бензилокси)-1-(6б-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|р|азепін-3-іл)-4-оксо-5-((2,4,6- трифторбензил)карбамоїл)-1,4-дигідропіридин-2-карбоксилату та (К)-3-(бензилокси)-1-(6б-фтор-
2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|б|азепін-3-іл)-4-оксо-5-(2,4,6-трифторбензил)-карбамоїл)-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилату (431-1 та 431-2) з використанням 9-фтор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н- бензо|б|азепін-2-ону замість б-фтор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо|б|азепін-2-ону.
Синтез (125)-7-(бензилокси)-4-фтор-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14- тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а|11,4|діазонін-9-карбоксаміду та (12К)-7- (бензилокси)-4-фтор-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензо (е|Іпіридо(1,2-а|1,4|діазонін-9-карбоксаміду (46р-1 та 46р-2):
У розчин метил-(5)-3-(бензилокси)-1-(9-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|р|азепін-3-іл)-4- оксо-5-(2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-1,4-дигідропіридин-2-карбоксилату або (К)-3- (бензилокси)-1-(9-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо ІбІазепін-3-іл)-4-оксо-5-((2,4,6- трифторбензил)карбамоїл)-1,4-дигідропіридин-2-карбоксилату (46ба-ї або 4ба-2, 80 мг, 013 ммоль) у МеОнН (20 мл) додавали ГіОН (2 н., 4 мл) при кімнатній температурі. Після нагрівання до 50 "С та перемішування впродовж 2 годин додавали розчин лимонної кислоти (5 95 у воді) та екстрагували реакційну суміш етилацетатом (100 мл). Після видалення розчиннику отримували (5)-3-(бензилокси)-1-(9-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|Б|азепін-3-іл)-4-оксо-5-(2,4,6- трифторбензил)карбамоїл)-1 ,4-дигідропіридин-2-карбонову кислоту або (К)-3-(бензилокси)-1-(9- фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|р|азепін-3-іл)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-1,4- дигідропіридин-2-карбонову кислоту, яку використовували далі без додаткового очищення. МС (т/2) 596,2 МАНІ.
У розчин (5)-3-(бензилокси)-1-(9-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|б|азепін-3-іл)-4-оксо-5- ((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-1,4-дигідропіридин-2-карбонової кислоти або (К)-3- (бензилокси)-1-(9-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо ІбІазепін-3-іл)-4-оксо-5-((2,4,6- трифторбензил)карбамоїл)-1,4-дигідропіридин-2-карбонової кислоти у ДХМ (5 мл) додавали
ПІРЕА (39 мг, 0,302 ммоль) та НАТИ (86,1 мг, 0,227 ммоль) при к.т. Через 1 год. реакційну суміш очищали за допомогою колонки з силікагелем, елююючи етилацетатом, з одержанням зазначених у заголовку сполук (460-1 або 46р-2). МС (т/7) 578,2 МАНІ.
Синтез (125)-4-фтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро- 12н-5,12-метанобензо(е|піридо|(1,2-а|П,4|)діазонін-У-карбоксаміду та (12К)-4-фтор-7-гідрокси- 6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-метанобензоїе|піридої|1,2-
Зо а|1,4Здіазонін-9-карбоксаміду (46-1 та 46-2):
У розчин (125)-7-(бензилокси)-4-фтор-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14- тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а|11,4|діазонін-9-карбоксаміду або (12К)-7- (бензилокси)-4-фтор-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензоїе|піридо/1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксаміду (466-1 або 460р-2, 80 мг, 0,13 ммоль) у толуолі (4 мл) додавали ТФОК (1 мл) при к.т. Після перемішування впродовж ночі розчинник та надлишок ТФОК видаляли шляхом ротаційного випарювання та залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням зазначених у заголовку сполук.
Сполука 46-1: МС (т/2) 488,1 (МАНІ. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,35 (ї, У - 5,8 Гц, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 7,29 (да, У - 7,9, 5,5 Гц, 1Н), 7,25 - 7,03 (т, 4Н), 4,90 (5, 1Н), 4,57 (й, 9 - 5,7 Гц, 2Н), 4,19(а,9 - 14,6 Гц, 1Н), 3,77 (аа, 9 - 14,9, 2,0 Гу, 1Н), 2,90 - 2,81 (т, 1Н), 2,76 (а, У - 10,5 Гц, 1Н), 2,32 - 2,19 (т, 1Н), 2,07 (а, 9 - 7,68 Гц, 1Н).
Сполука 46-2: МС (т/) 488,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,34 (й, 9 - 5,8 Гц, 1Н), 10,27 (5, 1Н), 10,22 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 7,34 - 7,26 (т, 1Н), 7,23 - 7,05 (т, 4Н), 4,90 (5, 1Н), 4,57 (а, 9 - 5,68 Гц, 2Н), 4,19 (й, 9 - 14,6 Гу, 1Н), 3,77 (аа, У - 14,8, 2,0 Гц, 1Н), 2,86 (да, 9 - 16,8, 7,8
Гц, 1Н), 2,77 - 2,70 (т, 1Н), 2,30 - 2,19 (т, 1Н), 2,07 (а, У - 7,8 Гц, 1Н).
Приклад «44: Одержання (74О-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11 -діоксо-1,6,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(/1,4|діазонін-10-карбоксаміду та (75)-М-(2,4- дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо/1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (47-1 та 47-2): о Е , о Е сота ССО
Н Н
" хх о Е " сх о Е о он о он
АТ-1 47-2
Зазначені у заголовку сполуки синтезували аналогічно сполукам 44-1 та 44-22 з використанням бензил-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)азепан-1-карбоксилату (42е-1 або 42е6-2) замість бензил-(Н,2)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-3,4,7,8-тетрагідроазоцин-1(2Н)- або (5,2)- 3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-3,4,7,8-тетрагідроазоцин-1(2Н)-карбоксилату (44а-1 або 44а-2).
Сполука 47-1: МС (т/г) 402,4 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а з) б 10,38 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,60 - 7,23 (т, 1Н), 7,15 - 6,90 (т, 2Н), 5,79 - 5,50 (т, 2Н), 5,17 - 4,87 (т, 1Н), 4,78 (й, 9 -89,2 Гц, 1Н), 4,60 (9, 9 - 5,9 Гц, 2Н), 3,96 - 3,83 (т, 1Н), 3,82 - 3,66 (т, 2Н), 3,14 - 2,86 (т, 1Н), 2,61 - 2,34 (т, 1Н), 2,15-213 (т, 1Н).
Сполука 47-1: МС (т/:) 402,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-а з) б 10,37 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,43 (Ід, 9 - 8,7, 6,4 Гц, 1Н), 7,06 - 6,87 (т, 2Н), 5,69 - 5,54 (т, 2Н), 4,96 (да, У - 18,1, 3,2
Гц, 1Н), 4,79 (да -9,1, 4,5,2,1 Гц, 1Н), 4,60 (а, У - 5,8 Гц, 2Н), 3,88 (ай, У - 14,2, 1,7 Гц, 1Н), 3,82 - 3,68 (т, 2Н), 3,11 - 2,93 (т, 1Н), 2,50 - 2,36 (т, 1Н).
Приклад 45: Одержання /(125)-2-хлор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а111,4|діазонін-9-карбоксаміду та (12К)- 2-хлор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензої|е|піридо|1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксаміду (48-1 та 48-2): о Е о Е " й: о Е Е " й о Е Е 481 48-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 43-1 та 43-2 з використанням // 7-хлор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо|б|азепін-д-ону замість б-фтор-1,3,4,5- тетрагідро-2Н-бензо|б|азепін-2-ону.
Сполука 48-1: МС (т/л) 505,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,38 (І, У - 5,68 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 7,47 (а, У - 1,68 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9У - 1,68 Гц, 2Н), 7,30 - 7,04 (т, 2Н), 4,89 па, У - 5,0, 25. 2,4 Гц, 1Н), 4,59 (й, 7 - 5,68 Гц, 2Н), 2,95 - 2,64 (т, 2Н), 2,40 - 2,24 (т, 1Н), 2,15 - 1,98 (т, 1Н).
Сполука 48-2: МС (т/2) 5041 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,38 (ї, У - 5,8 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 7,47 (а, 9 - 1,68 Гц, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,22, 9 - 8,6 Гц, 2Н), 4,89 (5, 1Н), 4,59 (й, 9 - 5,7 Гц, 2Н), 4,15 (й, 9 - 14,4 Гц, 1Н), 3,76 (ад, 9 - 14,7, 2,0 Гу, 1Н), 2,92 - 2,79 (т, 1Н), 2,73 (да, 9 - 9,9, 6,6 Гц, 1Н), 2,27 (5, 2Н), 2,07 (0, У - 10,2 Гц, 2Н).
Приклад 46: Одержання (125)-2-хлор-М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-б,8-діоксо-6,8,13,14- тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо (е|піридо(!1,2-а|/1,4)діазонін-9-карбоксаміду та (12К)-2-хлор-М- (2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензої|е|піридо|1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксаміду (49-1 та 49-2): о Е о Е " хх о Е " й о Е о он о он
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 43-1 та 43-2 з використанням // 7-хлор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо|б|азепін-д-ону замість б-фтор-1,3,4,5- тетрагідро-2Н-бензо|б|азепін-2-ону та метил-3-(бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)-карбамоїл)- 4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6- трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату.
Сполука 49-1: МС (т/2) 4871 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,35 (ї, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 7,55 - 7,33 (т, 4Н), 7,29 - 7,18 (т, 1Н), 7,12 -6,97 (т, 1Н), 4,97 - 4,83 (т, 1Н), 4,58 (94,94 - 5,8 Гц, 2Н),4,22-410 (т, 1Н), 2,97 - 2,59 (т, 2Н), 2,30 (т, 1Н), 2,08 (т, 1Н).
Сполука 49-2: МС (т/2) 486,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,35 (ї, У - 5,9 Гц, 1Н), 10,06 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 7,50 - 7,38 (т, 2Н), 7,38 (й, У - 1,4 Гц, 2Н), 7,26 (дай, У - 10,5, 9,4, 2,6
Гц, 1Н), 7,08 (Н.У - 8,6, 1,7 Гу, 1Н), 4,91 (дд, У - 5,0, 2,5 Гц, 1Н), 4,58 (9, 9 - 5,9 Гц, 2Н), 4,16 (да,
У - 14,8, 2,0 Гц, 1Н), 3,82 - 3,69 (т, 1Н), 2,86 (ааа, У - 16,8, 9,3, 3,1 Гц, 1Н), 2,79 - 2,68 (т, 1Н),
2,29 (5, 1Н), 2,12 - 2,03 (т, 1Н).
Приклад 47: Одержання (125)-2,3-дифтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а111,4|діазонін-9-карбоксаміду та (12К)- 2,3-дифтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензої|е|піридо|1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксаміду (50-1 та 50-2): о Е ж 9 Й о мама 3 - Е ССО ' Мои о є Е
Е МОН т Р еще ший в о о
Боба 7 сдроеа о Е о є
Топуол, тек патвоввої . КС Е о он
Е о ши Е 5О-2
Синтез 7,8-дифтор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо|базепін-2-ону (50а):
До розчину 6,7-дифтор-3,4-дигідронафталін-1 (2Н)-ону (1 г, 5,49 ммоль) у метансульфоновій кислоті (7 мл) трьома порціями додавали азид натрію (428 мг, 6,59 ммоль) на льодяній бані впродовж 15 хвил. Через 30 хвил. додавали воду (100 мл) та продукт осаджували з розчину.
Тверду речовину промивали водою та сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (50А). МС (т/2) 198 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,88 (5, 1Н), 7,04 (ай, у - 10,4, 8,4
Гц, 1Н), 6,85 (аа, У - 10,5, 71 Гц, 1Н),2,754,9 -7,2 Гц, 2Н), 2,36 (1,9 - 7,3 Гц, 2Н), 2229-73
Гц, 2Н).
Синтез (122К)-7-(бензилокси)-2,3-дифтор-6,8-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-6,8,13,14- тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а|11,4|діазонін-9-карбоксаміду та (125)-7- (бензилокси)-2,3-дифтор-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензої|е|піридо|1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксаміду (50Б-1 та 50Б-2):
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 439-1 та 439д-2 з використанням 7,8-дифтор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо|Б|азепін-2-ону (50а) замість б-фтор- 1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензої|р|азепін-2-ону.
Синтез (125)- 2,3-дифтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-6,8,13,14- тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а|11,4|діазонін-9-карбоксаміду та (12К)-2,3- дифтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензої|е|піридо|1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксаміду (50-1 та 50-2):
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно 46-1 та 46-2 з використанням (12К)-7- (бензилокси)-2,3-дифтор-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-
Зо метанобензої|е|піридо/1,2-а|1,4діазонін-9У-карбоксаміду або (125)-7-(бензилокси)-2,3-дифтор- 6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-метанобензоїе|піридої|1,2- а|(1,4 |діазонін-9-карбоксаміду (500-1 або 5005-2) замість (5)- або (К)-3-(бензилокси)-1-(9-фтор- 2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|(азепін-3-іл)-4-оксо-5 (2,4,6-трифторбензол)карбамоїл)-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилату (46-1а або 46-га).
Сполука 50-1: МС (т/2) 488,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) 6 10,31 (9. -6,0 Гц, 1Н), 8,58 (в, 1Н), 7,54 - 7,42 (т, 2Н), 7,40 (а, 9. -6,7 Гц, 1Н), 7,22 (0,9 - 9,9, 2,6 Гу, 1Н), 7,05 (9, у - 8,6, 2,5 Гц, 1Н), 4,689 (а, 9 - 5,1 Гц, 1Н), 4,55 (9, У - 5,8 Гц, 2Н), 4,13 (й, 9 - 14,6 Гц, 1Н), 3,76 (5, 1Н)У,2,79(а,9 -8,1 Гц, 1Н), 2,70 (9, У - 10,3 Гц, 1Н), 2,24 (5, 1Н), 2,07 (а, У - 8,6 Гц, 1Н).
Сполука 50-2: МС (т/:) 488,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,31 (Її, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 7,48 (а, 9 - 11,6, 8,5 Гц, 2Н), 7,39 (аа, - 8,7, 6,7 Гц, 1Н), 7,22 (Ід, 7 - 10,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,05 (9, У - 8,6, 2,5 Гц, 1Н), 4,89 (5, 1Н), 4,55 (а, У - 5,9 Гц, 2Н), 4,13 (а, У - 14,6 Гц, 1Н), 3,80 (а, -2,0 Гц, 1Н), 2,79 (й, У - 8,1 Гу, 1Н), 2,75 - 2,62 (т, 1Н), 2,24 (в, 1Н), 2,13 -2,00 (т, 1Н).
Приклад 48: Одержання (75)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (51):
ц о 1. НАТУ, ОІРЕА о Е
Х СІ
(с р нн Се 5 " сх о с | М ж і о Е зда 2.1сІ 51
До розчину /(75)-12-метокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої!1,2- а|1,4діазонін-10-карбонової кислоти (З9а, 100 мг, 0,31 ммоль), (3З-хлор-2,4- дифторфеніл)метанаміну (82 мг, 0,46 ммоль) та триетиламіну (0,128 мл, 0,924 ммоль) у ДХМ (2 мл) додавали НАТИ (152 мг, 0,400 ммоль). Суміш перемішували при кт впродовж 15 хвилин, потім органічний шар промивали З х 1 М НОСІ, З х 1 М Маон та 1 х насиченим водн. Мансоз.
Органічні частини сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували досуха.
Залишок розчиняли у ДМФА (1 мл) та додавали хлорид літію (261 мг, 6,16 ммоль). Суміш перемішували при 100 "С впродовж 30 хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водним ТФОК, очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Месм/вода з 0,1 95
ТФОК) та ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (51). МС (т/2) 438,9
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-оа з) б 10,41 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 7,37 (4,9 - 84,61 Гц, 1Н), 7,09 (а, У - 8,7, 1,68 Гц, 1Н), 4,73 - 4,53 (т, ЗН), 4,24 (ада, У - 13,3, 9,3, 7,3 Гц, 1Н), 3,91 (а, У - 14,7, 1,9 Гу, 1ТН), 3,60 (да, 9 - 14,8, 1,8 Гц, 1Н), 3,18 (ада, У - 13,3, 7,2, 2,7 Гц, 1Н), 2,09 - 1,99 (т, ЗН), 1,89 - 1,59 (т, 2Н), 1,38 - 1,09 (т, 1Н).
Приклад 49: Одержання (ЗНА,75)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду, (35,7 Н)-М-(2,4- дифторбензил)-12-гідрокси-З3-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду, (ЗА,78)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду та (35,75)-М-(2,4- дифторбензил)-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (52-1, 52-2, 52-3 та 52-4):
Н зро М, пу МН г г РА Н РИ Н ча Зх о го о . мама МН 525-1 1. НС т "Мевозн. з» , 2. Сь29Осукцинімід, МаСОз 52с-1а 52с-16
ОМЕ Б2а 3. Хіральне НФХ - розділення н Н РИ н Ри. о Н усу , тус То - Сх о ст о о чі о 5265-2 52с-2а 52с-25
Ко Й а Е м з о Сг й М 1)ВНз-тгФ Ми зо Е «7 ие зо н Е 2) Но, Ра/)С оон дн 3) Мансо», Е 52-1 52-2 хо О Ї
М ху Кк ху є . е о Е Фа хе М б с М 4) пон о ОВп М ко н М Н 5) СЕЗСООН Є о Е хо Е о он о он 52-3 52-4
Синтез 7/-метилазепан-2-ону (52а):
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним одержанню сполуки
Бба, використовуючи 2-метилциклогексанон замість 6,7-дифтор-3,4-дигідронафталін-1(2Н)-ону.
Зо МС (т/з2) 171,74 М-АН-СаНві".
Синтез трет-бутил-((син)- та (транс)-7-метил-2-оксоазепан-3-іл)/укарбамату (526Б-1 та 52р-2)
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполуці 43с з використанням 7- метилазепан-2-ону (52а) замість б-фтор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо|рД|азепін-2-ону.
Діастереоїзомери 520-1 та 52р-2 розділяли за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі. Сполука 520-1: МС (т/зг2) 242,73 МАНІ; Сполука 52р-2: МС (т/г2) 242,73 МАНІ".
Синтез бензил-((35,7Н8)-, (ЗА,75)-, (ЗВ,7В)- та (35,75)-7-метил-2-оксоазепан-3-іл/укарбамату (52с-1а, 5206-10, 5206-25 та 520-260)
Суспензію трет-бутил-((7)-7-метил-2-оксоазепан-3-ілукарбамату (52Б-1, 480 мг, 1,981 ммоль) у дихлорметані (2 мл) перемішували при кімнатній температурі, при цьому додавали 4 н. НСІ у діоксані (5 мл). Через 1 год. реакційну суміш концентрували та сушили під вакуумом. Суміш отриманого залишку, М-карбобензоксисукциніміду (598,3 мг, 2,401 ммоль) та карбонату натрію (743,9 мг, 7,019 ммоль) у діоксані (5 мл) та воді (5 мл) перемішували при к.т. Через 18 год. реакційну суміш розбавляли етилацетатом (60 мл) та промивали водою (10 мл) та сольовим розчином (750 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (60 мл). Органічні фракції промивали сольовим розчином, об'єднували, сушили над Муд5О54 та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 9о етилацетату у гексані з одержанням рацемічного бензил-((2)-7-метил-2-оксоазепан-3-іл)укарбамату. МС (т/л) 276,94 (МАНІ.
Бензил-((2)-7-метил-2-оксоазепан-3-іл)укарбамат розділяли на його окремі енантіомери за допомогою препаративної хроматографії НФХ на колонці А2-Н з використанням етанол- трифтороцтової кислоти у якості співрозчиннику з одержанням бензил-((35,7 В)-7-метил-2- оксоазепан-3-іл)укарбамату та бензил-(ЗНА,75)-7-метил-2-оксоазепан-З3-ілукарбамату (52с-їа та
Багс-16Б).
Бензил-((ЗА,7А8)-7-метил-2-оксоазепан-З-ілукарбамат та бензил-(35,75)- 7-метил-2- оксоазепан-3-іл)укарбамат (52с-га та 52с-25) отримували аналогічним чином з ((Е)-7-метил-2- оксоазепан-3-іл/укарбамату (520-2).
Синтез (35,78)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(/1,2-а1І(11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду, (38,75)-М-(2,4- дифторбензил)-12-гідрокси-З3-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду, (ЗА,78)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо/1,2-а|И1,4)діазонін-1О-карбоксаміду та (35 ,75)-М- (2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (52-1, 52-2, 52-3 та 52-4).
Розчин бензил-(ЗВ,75)-7-метил-2-оксоазепан-3-іл)укарбамату (520-260, 244 мг, 0,883 ммоль) у тетрагідрофурані (6 мл) перемішували у льодяній бані, при цьому додавали комплекс 1М боран-
ТГФ у ТГФ (7,1 мл, 7,1 ммоль). Розчин перемішували при к.т. Через 20 год. реакційну суміш перемішували на льодяній бані, розбавляли етилацетатом (10 мл) та повільно додавали метанол (7-8 мл). Через 5 хвил. суміш концентрували до З мл, розбавляли етилацетатом (30 мл) та промивали насиченим бікарбонатом натрію (30 мл) та водою. Водні фракції екстрагували етилацетатом (30 мл), органічні фракції об'єднували, сушили над Мд5ЗОх та концентрували.
Неочищений амін розчиняли у етанолі (5 мл) та додавали 10 95 паладій на вугіллі (38,8 мг).
Отриману суміш перемішували у атмосфері Нег впродовж 1 год. Суміш фільтрували через целіт, шар промивали етанолом та фільтрат концентрували з одержанням неочищеного діаміну.
Суміш метил-3-(бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2- карбоксилату (385,8 мг, 0,846 ммоль), неочищеного діаміну та бікарбонату натрію (171,5 мг, 2,042 ммоль) у воді (2 мл) та метанолу (10 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, а потім при 50 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш концентрували, видаляючи більшу частину розчиннику, розбавляли етилацетатом (40 мл) та сольовим розчином (40 мл), та розділяли дві фракції. Водний шар екстрагували етилацетатом (40 мл) та об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Мд5Ох та концентрували. До розчину залишку у метанолі (10 мл) додавали 1 н. гідроксид літію (5 мл) та отриману суміш перемішували у бані з температурою 50 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш нейтралізували 2 н. НСІ (- 2,5 мл), концентрували для видалення метанолу, та решту водного залишку розбавляли водою, після чого проводили екстракцію етилацетатом (40 мл х 2). Органічні екстракти промивали сольовим розчином (х 1), об'єднували, сушили (М950О54) та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-6 90 метанол у дихлорметані з одержанням (35,78)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду. МС (т/:) 508,20 (М-АНІ". (35,78)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро- бо ЗнН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (238,4 мг, 0,470 ммоль) розчиняли у толуолі (1 мл) та трифтороцтовій кислоті (4 мл) та перемішували при кт впродовж 30 хвил. Реакційну суміш концентрували та залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи 20-53 до ацетонітрилом (0,1 96 трифтороцтова кислота) у воді (0,1 96 трифтороцтова кислота) з наступною ліофілізацією з одержанням (ЗВ,75)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-3- метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої!1,2-а|/1,4|діазонін-10- карбоксаміду (52-1). (35,78)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксамід, (З38,78)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-3- метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|11,4)діазонін-10-карбоксамід та (35,75)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (52-2, 52-3 та 52-4) отримували аналогічним чином 3 0 бензил-(ЗН,75)-7-метил-2-оксоазепан-З-іл)укарбамату, бензил-(ЗВ,7А)-7-метил-2- оксоазепан-3-іл/укарбамату та бензил-(35,7 5)-7-метил-2-оксоазепан-3-іл)укарбамату (520-165, 52с- 25 та 52с-260), відповідно.
Сполука 52-1: МС (т/2) 418,23 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанолч-а 4) б 8,43 (5, 1Н), 7,52 - 7,28 (т, 1Н), 7,05 - 6,80 (т, 2Н), 4,61 (5, ЗН), 3,92 (й, У - 14,7 Гц, 1Н), 3,68 (ай, У - 14,8, 2,6 Гу, 1Н), 3,53 (5, 1Н), 2,64 (да, У - 16,0, 7,9 Гц, 1Н), 2,09 - 1,95 (т, 1Н), 1,84 - 1,72 (т, ЗН), 1,76 (й, 9 - 7,1 Гц, ЗН), 1,59 - 1,43 (т, 1Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, метанол-аа) б -114,00 (д, У - 7,8 Гц), -116,90 (4,54 - 8,6 Гц).
Сполука 52-2: МС (т/з2) 418,23 ІМАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанолч-о 4) 6 8,43 (5, 1Н), 7,41 (д, У -8,2 Гц, 1Н), 6,93 (д, у - 9,5, 9,1 Гц, 2Н), 4,61 (5, ЗН), 3,92 (й, У - 14,9 Гц, 1Н), 3,68 (44, у - 14,9, 2,6 Гц, 1Н), 3,61 - 3,49 (т, 1Н), 2,64 (да, 9 - 16,1, 7,9 Гц, 1Н), 2,034, 9 - 7,4 Гц, 1Н), 1,86 - 1,72 (т, ЗН), 1,76 (а, 9 - 7,1 Гц, ЗН), 1,52 (5, 1Н). "ГЕ ЯМР (376 МГц, метанол-да) б -113,99 (ї, у - 7,9
Гц), -116,90 (д, У - 8,6 Гц).
Сполука 52-3: МС (т/7) 418,24 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-о 4) б 8,46 (5, 1Н), 7,41 (ід,
У - 8,5, 6,4 Гц, 1ТН), 7,03 - 6,83 (т, 2Н), 4,67 (5, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 4,57 (ааа, У - 13,3, 8,7, 5,4 Гц, 1Н), 3,74 (5, 2Н), 2,15 (Ід, У - 15,9, 15,1, 8,0 Гц, 2Н), 2,01 - 1,85 (т, 1Н), 1,74 (даху -15,4,7,7,4,0
Гц, 1Н), 1,52 (й, У - 14,8, 11,1 Гц, 1Н), 1,27 (а, У - 6,7 Гц, ЗН), 1,23 - 1,07 (т, 1Н). "ЕЕ ЯМР (376
МГЦ, метанол-а»я) б -78,26, -113,94 (ада, У - 15,4, 8,7, 6,9 Гу), -116,87 (д, У - 8,4 Гу).
Зо Сполука 52-4: МС (т/) 418,23 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанолч-о 4) 6 8,46 (5, 1Н), 7,41 (й, у 8,5, 6,3 Гу, 1Н), 7,02 - 6,84 (т, 2Н), 4,72 - 4,63 (т, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 4,60 - 4,52 (т, 1Н), 3,75 (9 - 1,6 Гц, 2Н), 2,15 (Ід, 9 - 15,7, 14,9, 7,9 Гц, 2Н), 1,93 (дак у - 18,8, 15,6, 4,3 Гц, 1Н), 1,74 (ак, 9 - 15,3, 7,7, 3,9 Гц, 1Н), 1,51 (4, У - 14,68,11,1 Гу, 1Н), 1,27 (0,9. - 6,7 Гц, ЗН), 1,22 - 1,04 (т, 1Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, метанол-ая) б -78,28, -113,93 (дай, У - 15,4, 8,5, 6,7 Гу), -116,86 (9, У - 84 Гу).
Приклад 50А: Одержання (4Н,75)-М-(2,4-дифторбензил)-4-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду та (45,75)-М-(2,4- дифторбензил)-4-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (53-1 та 53-2) (5051, діастереомер 1):
нмбх нм нм Сб нм нм
А (СНз)»5 - ВН А х ОМР я Х з В - :- в
Са, ( кон но (с | М-сьг о Дон 42е-1 но 5За-1 5За-2 о53р-1 535-2 «СьЬ: нм нм об нм нове
М сь мавна - ЮОеохойног з їх " М-Сьх толуол, ДХМ М» /7СБ2 «я М-сСЬ2 о 536-1 но 53с-1 г вза-1 г вза-2 нм МН» , о Е : РФОН/С --ж в с со еББ6БИБ5НН 0, МН - - Н сь: вюН, но М. и ЗО Е
Е Е, - о он 5за-1 53е-1 53-1 ну МН» , о Е 7 РаОНІС --ж ш с с
БК, МН -- Н 5 /ссСьх вон, но Ми и о Е
Е Е о он 5за-2 53е-2 53-2
Синтез бензил-(35)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-гідроксиазепан-і-карбоксилату та бензил-(35)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-5-гідроксиазепан-1-карбоксилату (53а-1 та 5За-г): 5 До розчину бензил-(5)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-азепін-1- карбоксилату (42е-1, 6,0 г, 15,8 ммоль) у ТГФ (100 мл) при 0 "С додавали комплекс боран- диметилсульфід (4,5 мл, 47,3 ммоль). Розчин залишали нагріватися до кт, перемішували впродовж ночі та гасили 2 М гідроксидом натрію (9,5 мл) та пероксидом водню (2,7 мл, 78,9 ммоль) при 0 "С, перемішуючи впродовж З годин. Пероксид гасили тіосульфітом натрію.
Реакційну суміш двічі екстрагували Е(ОАс та органічний шар сушили над сульфатом натрію, концентрували та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням зазначених у заголовку сполук (53а-1 та 5За-2) у вигляді суміші регіоіїзомерів. МС (т/2) 399,4 (М.АНІ..
Синтез бензил-(5)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-оксоазепан-1-карбоксилату (53р-1) та бензил-(5)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-5-оксоазепан-1-карбоксилату (53р-2):
До розчину суміші бензил-(35)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-5-гідроксиазепан- 1- карбоксилату та бензил-(35)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-гідроксиазепан-1-карбоксилату (53а8-1 та 5За-2, 4,2 г, 10,6 ммоль) у ДХМ (100 мл) при 0 "С додавали перйодинан Десса-Мартіна (5,4 г, 12,8 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до кт та перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш гасили насиченим сульфітом натрію та двічі екстрагували ЕЮАс.
Органічний шар сушили над сульфатом натрію, концентрували та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки 53р-1 у якості раніше елюйованого ізомеру та сполуки 590-2 у якості більш пізнього. Сполука 53Б-1: МС (т/л) 397,3 МАНІ; Сполука 53р-2:
МС (т/2) 397,0 (МАНІ.
Синтез бензил-(35)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-гідроксиазепан-1-карбоксилату (53с- 1):
Розчин бензил-(5)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-оксоазепан-1-карбоксилату (53р-1, 400 мг, 1 ммоль) та МавВНа (76 мг, 2 ммоль) у метанолі (10 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Мого гасили насиченим МНАСІ та двічі екстрагували ЕОАСс.
Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням
Зо зазначеної у заголовку сполуки (53с-1), яку потім використовували без додаткового очищення.
МС (т/2) 399,3 М--НІУ.
Синтез бензил-(35,6Н)- та /(35,65)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-фторазепан-1- карбоксилату (534-1 та 53а-2):
До розчину бензил-(35)-3-(((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-фторазепан-1-карбоксилату (53с-
1, 300 мг, 0,8 ммоль) у ДХМ (10 мл) при 0 "С у тефлоновій пляшці повільно додавали ЮОеохоПног (5095 у толуолі, 1,4 мл, 3,8 ммоль). Суміш залишали нагріватися до кт та перемішували впродовж ночі. Суміш охолоджували до 0 С, гасили насиченим бікарбонатом натрію та перемішували впродовж 15 хвилин, потім двічі екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили над сульфатом натрію та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням зазначених у заголовку сполук, при цьому стереохімія вказана довільно. Сполука 53а-1: МС (т/2) 401,7 МАНІ"; Сполука 53а4-2: МС (ті/) 401,7 (М--НІ".
Синтез (35,68)-6-фторазепан-3-аміну та (35,65)-6-фторазепан-3-аміну (53е-1 та 536-2):
До розчину (35,6Н8)-6-фторазепан-З-аміну або (35,65)-3-((бензилокси)-карбоніл)аміно)-6- фторазепан-1-карбоксилату (534-1 або 53а4-2, 82 мг, 0,2 ммоль) у етанолі (8 мл) додавали
РаОН/С (28,8 мг, 0,04 ммоль). Суміш барботували М» та додавали Н5 з балону. Перемішували 2 години, потім суміш фільтрували через Целіт?. Суміш концентрували з одержанням зазначених у заголовку сполук (536-1 або 53е-2), які далі використовували без додаткового очищення. МС (т/2) 133,7 (МАНІ.
Синтез (48,75)-М-(2,4-дифторбензил)-4-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|/1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду та (45,75)-М-(2,4-дифторбензил)-4- фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-З3ІН-2,7-метанопіридої!1,2-а|П1,4|діазонін-1 0- карбоксаміду (53-1 та 53-2):
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 44-1 та 44-22 з використанням (35,68)-6-фторазепан-3-аміну та (35,65)-6-фторазепан-3-аміну (53е-1 та 53е-2) замість бензил-(Н,2)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-3,4,7 ,8-тетрагідроазоцин-1(2Н)- карбоксилату або бензил-(5,2)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-3,4,7,8-тетрагідроазоцин-ї1 (2Н)- карбоксилату (44а8-2 та 44р-2).
Сполука 53-1: МС (т/г:) 422,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,45 (5, 1Н), 8,52 (5, 1), 7,43 - 7,34 (т, 1Н), 6,91 - 6,76 (т, 2Н), 5,31 - 5,11 (т, 1Н), 4,78 - 4,61 (т, 1Н), 4,70 - 4,66 (т, 2Н), 4,53 (5, 1Н), 4,02 (9, 1Н), 3,680 - 3,72 (т, 1Н), 3,49 (ад, 1нН), 2,55 - 2,40 (т, 1Н), 2,38 -2,25(т,1Н), 2,14-2,00 (т, 1Н), 1,68 - 1,41 (т, 1Н).
Сполука 53-2: МС (т/лг) 422,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,50 (ї, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,42 - 7,32 (т, 1Н), 6,88 - 6,75 (т, 2Н), 5,13 - 4,91 (т, 1Н), 4,86 - 4,73 (т, 1Н), 4,72 - 4,59
Зо (т, 2Н), 4,58 - 4,47 (т, 1Н), 4,00 (ад, 1Н), 3,49 (ад, 1н), 3,29 (ада, 1Н), 2,47 - 2,33 (т, 1Н), 2,91 - 2,20 (т, 1Н), 2,13 - 1,99 (т, 1Н), 1,98 - 1,84 (т, 1Н).
Приклад 506: Одержання (45,7Н8)-М-(2,4-дифторбензил)-4-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду та (48,75)-М- (2,4-дифторбензил)-4-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (53-3 та 53-4): о Е
Ср: х
К о Е
С ? о он
М ср; з 53-3 о Е 42е -2
Н хх о Е о он 53-4
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 53-11 та 53-2, використовуючи бензил-(Н)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-1- карбоксилат (42е-2) замість бензил-(5)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- азепін-1-карбоксилату (42е-1).
Сполука 53-3: МС (т/лг) 422,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,37 (Ї, 1Н), 8,47 (в,
1Н), 7,43 - 7,32 (т, 1Н), 6,90 - 6,76 (т, 2Н), 5,34 - 5,09 (т, 1Н), 4,78 - 4,61 (т, 1Н), 4,69 - 4,65 (т, 2Н), 4,57 - 4,44 (т, 1Н), 4,07 - 3,95 (т, 1Н), 3,75 (ад, 1), 3,49 (аа, 1н), 2,48 (даада, 1нН), 2,31 (аа тн), 2,15 - 2,01 (т, 1Н), 1,55 (дада, 1Нн).
Сполука 53-4: МС (т/г2) 422,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,44 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,44 - 7,34 (м, 1Н), 6,90 - 6,77 (м, 2Н), 5,14 - 4,92 (м, 1Н), 4,90 - 4,74 (м, 1Н), 4,74 - 4,57 (м, 2Н), 4,56 - 4,41 (м, 1Н), 4,07 - 3,90 (м, 1Н), 3,49 (дд, 1Н), 3,29 (ддд, 1Н), 2,46 - 2,32 (м, 1Н), 2,32 -2,15 (м, 1Н), 2,15 - 1,80 (м, 2Н).
Приклад 51: Одержання (75)-М-(2-фтор-3-метоксибензил)-12-метокси-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (54): , о 1. НАТО, ЕБМ о Е
Се -к он Се ку м о
МН
М ХО о то 2 М що і о о о --33333 о он 5Б1а 2. цс БА
Зазначену у заголовку сполуку отримували з (75)-12-метокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбонової кислоти (5іа) та (2-фтор-3- метоксифеніл)метанаміну у відповідності зі способом, описаним для сполуки 51. МС (т/з) 416,2
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-оа з) б 10,19 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 7,11 (4, У - 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,03 (4, 9 - 8,2, 1,7 Гц, 1Н), 6,99 - 6,90 (т, 1Н), 4,67 - 4,57 (т, ЗН), 4,25 (ада, У - 13,3, 9,3, 7,4 Гц, 1Н), 3,96 - 3,83 (т, 4Н), 3,61 (аа, У - 14,8, 1,9 Гц, 1Н), 3,18 (даа, У - 13,3, 7,2, 2,7 Гц, 1Н), 2,07 - 2,00 (т, 2Н), 1,90 - 1,68 (т, 2Н), 1,40 -1,15 (т, 1Н).
Приклад 52: Одержання /(125)-2-фтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а111,4|діазонін-9-карбоксаміду та (128)- 2-фтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензої|е|піридо|1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксаміду (55-1 та 55-2): о Е о Е
Н Н
" сх о Е Е " сх о Е Е
Й о он Р о он 55-1 55-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 50-1 та 50-2 з використанням /7-фтор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо |б|азепін-2-ону замість б-фтор-1,3,4,5- тетрагідро-2Н-бензо|б|азепін-2-ону.
Зо Сполука 55-1: МС (т/л) 470,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,32 (І, 9 - 5,9 Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 7,38 (9, У - 9,7, 8,8, 6,2 Гц, 2Н), 7,23 (ада, 9 - 9,5, 7,1, 2,68 Гц, 2Н), 7,15 - 7,09 (т, 1Н), 7,08 - 7,02 (т, 1Н), 4,88 (а, 7 - 5,0 Гц, 1Н), 4,55 (й, 9 - 5,9 Гц, 2Н), 4,14 (а, 9 - 14,6 Гц, 1Н), 3,72 (да, 9 - 14,7, 2,0 Гц, 1Н), 2,70 (да, 9 - 14,7, 12,0 Гу, 1Н), 2,30 - 2,20 (т, 1Н), 2,12 - 1,99 (т, 1Н).
Сполука 55-2: МС (т/2) 470 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,32 (ї, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 7,46 - 7,32 (т, 2Н), 7,22 (аа, 9 - 9,8, 5,9, 2,7 Гц, 2Н), 7,16 - 7,07 (т, 1Н), 7,08 - 6,99 (т, 1Н), 4,88 (ї, У - 2,5 Гц, 1Н), 4,55 (а, 9 - 5,9 Гц, 2Н), 4,14 (й, У - 14,5 Гц, 1Н), 3,74 (а,9 - 2,0 Гу, 1Н), 2,80 (ааа, 9 - 10,8, 8,3, 4,0 Гц, 1Н), 2,75 - 2,66 (т, 1Н), 2,30 -2,20 (т, 1Н),2,101,9 -6,8 Гу, 1Н).
Приклад 5З3А: (55,75)-М-(2,4-дифторбензил)-5-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|/1,4Ідіазонін-10-карбоксамід та (58,75)-М-(2,4- дифторбензил)-5-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксамід (56-1 та 56-2):
Е Е
, о Е о о Е бе то бе ох
Н Н
М М хх о Е сх о Е о он о он 56-1 56-2
Зазначені у заголовку сполуки синтезували за способом, аналогічним способу 53-1 та 53-2, використовуючи бензил-(5)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-5-оксоазепан-1-карбоксилат (536Б-2) замість бензил-(5)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-оксоазепан-1-карбоксилату (530-1) та розділяючи стереоізомери у вигляді бензил-захищеного спирту, а не до сполучення з амідом.
Сполука 56-1: МС (т/2) 422,3 МАНІ Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,53 (Її, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,43 - 7,32 (т, 1Н), 6,88 - 6,71 (т, 2Н), 5,26 - 4,99 (т, 1Н), 4,73 - 4,59 (т, ЗН), 4,51 (ааа, 1Н), 4,10 - 3,96 (т, 1Н), 3,57 (аа, 1Н), 3,27 (ада, 1Н), 2,57 - 2,42 (т, 2Н), 2,38 - 2,24 (т, 1Н), 2,24 -2,05(т,1Н).
Сполука 56-2: МС (т/2) 422,3 МАНІ Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,33 (ї, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 7,42 - 7,32 (т, 1Н), 6,92 - 6,75 (т, 2Н), 5,02 - 4,84 (т, 1Н), 4,74 - 4,61 (т, 2Н), 4,61 - 4,48 (т, 2Н), 4,03 - 3,94 (т, 1Н), 3,81 (ад, 1Н), 3,26 - 3,08 (т, 1Н), 2,90 - 2,72 (т, 1Н), 2,37 - 2,23 (т, 1Н), 2,23 - 1,94 (т, 2Н).
Приклад 5356: (55,7Н8)-М-(2,4-дифторбензил)-5-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|/1,4Ідіазонін-10-карбоксамід та (58,78)-М-(2,4- дифторбензил)-5-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої1,2- а|П1,4Здіазонін-10-карбоксамід (56-3 та 56-4):
Е Е о Е о Е їм 7 о ї 7 о
Н Н
М М сх о Е й о Р о он о он 56-3 56-4
Зазначені у заголовку сполуки синтезували аналогічно сполукам 56-1 та 56-2, використовуючи бензил-(Н)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-1- карбоксилат (42е-2) замість бензил-(5)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- азепін-1-карбоксилату (42е-1) та розділяючи стереоіїзомери у вигляді бензил-захищеного спирту, а не до сполучення з амідом.
Сполука 56-3: МС (т/л) 4221 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,54 (ї, 1Н), 8,50 (в, 1Н), 7,41 - 7,34 (т, 1Н), 6,89 - 6,70 (т, 1Н), 5,13 (91, 1Н), 4,76 - 4,62 (т, 2Н), 4,60 - 4,46 (т, 2Н), 4,04 (а, 1Н), 5,57 (аа, 1н), 3,27 (ада, 1н), 2,60 - 2,43 (т, 2Н), 2,42 -2,26 (т, 1Н), 2,25 - 1,97 (т, 1Н).
Сполука 56-4: МС (т/г) 422,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,39 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 7,44 - 7,33 (т, 1Н), 6,90 - 6,76 (т, 2Н), 5,08 - 4,67 (т, 1Н), 4,67 (й, 2Н), 4,61 - 4,55 (т, 1Н), 4,54 (9, 1Н), 3,99 (ад, 1Н), 3,682 (да, 1Н), 3,19 (ак 1н), 2,90 - 2,72 (т, 1Н), 2,40 - 2,23 (т, 1Н), 223-213 (т, 1Н), 2,13 - 1,87 (т, 1Н).
Приклад 54: Одержання (7"5)-М-(2,4-дифторбензил)-12'-гідрокси-1"11"-діоксо-14511- тетрагідро-3'Н, 7 Н-спіроЇциклопропан-1,6'-(2,7|метанопіридої/1,2-а|П1 4Ідіазонін|-10'-карбоксаміду та (7 -м-(2,4-дифторбензил)-12'-гідрокси-1",11"-діоксо-1"4,5,11"-тетрагідро-3'Н,7 Н- спіроЇциклопропан-1,6'-(2,7|метанопіридої/1,2-а|1,4|діазонін|-10'-карбоксаміду (57-1 та 57-2):
ик и и Нам
М'УВЕ РНЗРСНУВГ -7у7 ЕБгп, СН» Б НСЇ У діоксані БО -- 5-0 увиоК ної 14с тге 5та 5ТЬ 57с 7х о Е 1унех лк о Е С о Е
Ми М сти 20077 Ми М я ми ТМ о о. о он о он й пк /97-1 пк2 57-2
Синтез бензил-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-метиленазепан-1-карбоксилату (57а):
До суспензії броміду метилтрифенілфосфонію (1,44 г, 4,04 ммоль) у безводному ТГФ (15 мл) у льодяній водяній бані додавали трет-бутоксид калію (368 мг, 3,28 ммоль) у атмосфері азоту. Отриману суспензію перемішували при 0 "С впродовж 30 хвил., потім при кімнатній температурі впродовж 10 хвил. Додавали розчин бензил-3-(бензилоксикарбоніламіно)-4-оксо- азепан-1-карбоксилату (14с, 400 мг, 1,01 ммоль) у ТГФ (8 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж 1 год. та додавали сольовий розчин для гасіння реакції. Його екстрагували етилацетатом. Органічний шар відділяли, сушили над Мод5О».4, фільтрували та концентрували досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом у гексані з одержанням зазначеного у заголовку продукту (57а). МС (т/г2) 395,66
ІМ-АНІ".
Синтез бензил-4-((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-азаспіро(2.б|нонан-6-карбоксилату (570):
У колбу завантажували розчин СНеріг (1,97 г, 7,35 ммоль) у безводному толуолі (10 мл) у атмосфері аргону при 0 "С. Додавали розчин дієтилцинку (5,88 мл, 5,88 ммоль, 1,0 М у гексані).
Суміш перемішували впродовж 15 хвил., та додавали розчин бензил-3- (бензилоксикарбоніламіно)-4-метилен-азепан-1-карбоксилату (57А, 290 мг, 0,735 ммоль) у толуолі (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З днів, потім гасили водним насиченим МНаАСІ та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відділяли, сушили над Ма»25О4 та концентрували досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом у гексані з одержанням зазначеного у заголовку продукту (575). МС (т/:2) 409,89 ІМ-ААНІ".
Синтез 6-азаспіро(2.б|нонан-4-аміну дигідрохлориду (570):
Бензил-4-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-азаспіро(2.б|нонан-б-карбоксилат (570, 95 мг, 0,233 ммоль) вносили у герметичну посудину місткістю 40 мл для роботи під тиском. До неї додавали 5 мл НСЇ у діоксані (4 М). Реакційну суміш нагрівали до 95 "С впродовж ночі та охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли з одержанням зазначеного у заголовку продукту (57с). МС (т/2) 141,15 МАНІ".
Зо Синтез 12(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1",11'-діоксо-1"4",5',11"-тетрагідро-3'Н,7 Н- спіроЇциклопропан-1,6'-(2,7|метанопіридої/1,2-а|1,4|діазонін|-10'-карбоксаміду (5794):
Зазначений у заголовку продукт отримували за способом, аналогічним одержанню сполуки 28а, використовуючи 6-азаспіро|2.б|нонан-4-аміну дигідрохлорид (57с) замість 1,4-оксазепан-6- аміну. МС (т/2) 520,20 (М.-ААНІЦ».
Синтез (75)-М-(2,4-дифторбензил)-12"-гідрокси-1".11"-діоксо-1"4",5',11"-тетрагідро-3'Н,7 Н- спіроЇциклопропан-1,6'-(2,7|метанопіридої/1,2-а|1,4|діазонін|-10'і--карбоксаміду та (7Р)-М-(2,4- дифторбензил)-12'-гідрокси-1",11"-діоксо-1"4,5,11"-тетрагідро-3 "Н,7Н-спіро|Їциклопропан-1,6'- (2,7|метанопіридої|1,2-а|П1,4|діазонін|-10'-карбоксаміду (57-1 та 57-2): 12-(Бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1",11"-діоксо-14,5,11"-тетрагідро-3'Н,7 Н- спіроЇциклопропан-1,6'-(2,7|метанопіридо (1,2-а|П1,4|діазонін|-10'-карбоксамід (574) розділяли на його окремі енантіомери за допомогою препаративної хроматографії НФХ на колонці О0-Н з використанням Меон у якості співрозчиннику. Відділені енантіомери розчиняли у 1 мл толуолу та 1 мл ТФОК та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Реакції концентрували та очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ, елююючи за допомогою АСМ/вода (0,1 95
ТФОК) з одержанням зазначених у заголовку сполук.
Сполука 57-1: МС (т/г) 430,24 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,84 (5, 1Н), 10,40 (ї, 9 - 5,9 Гц, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,41 (а, 9 - 8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,26 (даа, 9 - 10,5, 9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,07 (да, 9 - 8,6, 2,6, 1,0 Гц, 1Н), 4,55 (й, 9 - 5,9 Гц, 2Н), 4,22 (й, 7 - 13,2, 8,9 Гц, 1Н), 4,04 (4,9 -2,2
Гу, 1ТН), 3,96 (аа, У - 14,6, 2,7 Гц, 1Н), 3,75 (да, У - 14,6, 1,8 Гц, 1Н), 3,23 - 3,13 (т, 1Н), 1,95 - 1,84 (т, 2Н), 1,49 - 1,38 (т, 1Н), 0,77 (ді, у -10,6, 5,8 Гц, ЗН), 0,55 - 0,39 (т, 2Н).
Сполука 57-2: МС (т/з2) 430,21 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,84 (5, 1Н), 10,40 (ї, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,42 (а, 9 - 8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,26 (даа, 9 - 10,5, 9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,07 (да, - 8,6, 2,6,1,1 Гц, 1Н), 4,55 (й, 9 - 5,8 Гц, 2Н), 4,22 (й, 7 - 13,2, 8,68 Гц, 1Н), 4,04 (а,9-2,2
Гц, 1Н), 3,96 (ад, У - 14,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,75 (аа, у - 14,5, 1,8 Гц, 1Н), 3,18 (дай, 9 - 13,1, 6,8, 2,5
Гу, 1Н), 1,95 - 1,84 (т, 2Н), 1,49 - 1,38 (т, 1Н), 0,80 - 0,70 (т, ЗН), 0,52 - 0,39 (т, 2Н).
Приклад 55: Одержання (75)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,6,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (58):
Ср: Н ; о Е
М ,
М / з сі ж Ч- м" М
Х М - ще Н
МНор МН, М сх о Е о он 426-2 зва 58
Синтез (5)-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-3-аміну (58а):
Бензил-(5)-3-(бензилокси)карбоніл)аміно)-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилат (426- 2, 648 мг, 1,70 ммоль) розчиняли у НСІ у діоксані (4 М, 8,5 мл) у посудині під тиском. Суміш перемішували при 95 "С впродовж З годин, охолоджували до кт, розбавляли діетиловим ефіром (17 мл) та перемішували впродовж 5 хвилин. Осад збирали фільтруванням та промивали додатковим ефіром з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (58а), яку далі використовували без додаткового очищення.
Синтез (75)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4діазонін-10-карбоксаміду (58):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 51 з використанням (5)- 2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-азепін-3-аміну (58а) замість (35)-азепан-3-аміну. МС (т/з) 436,2 (МАНІ. 'Н
ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-а з) б 10,42 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,58 - 7,25 (т, 1Н), 7,10 (юю, у - 8,8, 1,9 Гц, 1Н), 5,70 - 5,43 (т, 2Н), 5,10 - 4,83 (т, 1Н), 4,79 (аа, -8,9,4,4, 2,2 Гц, 1Н), 4,63 (49, 9 - 6,0, 1,4 Гц, 2Н), 3,88 (ай, 9 - 14,3, 1,8 Гц, 1Н), 3,82 - 3,61 (т, 2Н), 3,22 - 2,94 (т, 1Н), 2,49 - 2,37 (т, 1Н).
Приклад 56: Одержання (75)-12-гідрокси-7-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду та (7К)-12- гідрокси-7-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (59-1 та 59-2): ту -е --е
З о о ото й Мн
РМВСІ, СІРА
Мн. нсі ДХМ М 2 тпФкт. М, дхм М, "РМ РМВ РМВ 5да 595 59с о Е о Й
Мне о г Ммансоз ССО 1.НСЇ СУ в ло хо Е меон, Но О є Е
МН оо 2.РО/С, ЕЮН, к. т. о 0 вод З Бде У о Е о Е 1. ТФОК, толуол птн Софт, Смооо 2. хіральне розділення М ко о Е Е М хо о Е Е о он о он 59-1 59-2
Синтез 1-(4-метоксибензил)азепан-3-ону (59а):
РМВ-СІ (0,653 г, 4,17 ммоль) з наступним додаванням ОІРА (1,18 мл, 6,95 ммоль) до суспензії гідрохлориду азепан-З-ону (0,52 г, 3,48 ммоль) у ДХМ (5 мл). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Розчинник видаляли під вакуумом та залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (59а). МС (т/2) 234,2 МАНІ.
Синтез М-(1-(4-метоксибензил)азепан-3-іліден)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (595):
До розчину 1-(4-метоксибензил)азепан-3-ону (59а, 0,809 г, 3,47 ммоль) та 2-метилпропан-2- сульфінаміду (0,504 г, 4,16 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали етоксид титану (ІМ) (1,46 мл, 6,98 ммоль) при кімнатній температурі та отриманий розчин перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (10 мл) та гасили водн. МаНсСоОз (5 мл). Потім додавали целіт, відфільтровували тверду речовину та фільтраційний осад промивали етилацетатом (10 мл х 2). Об'єднаний розчинник концентрували під вакуумом та залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі із застосуванням ЕІОАс/гексанів з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (590). МС (т/2) 337,2 (МАНІ.
Синтез М-(1-(4-метоксибензил)-3-метилазепан-3-іл)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (5960):
З М МемовВг (0,91 мл) додавали краплинами до розчину М-(1-(4-метокси-бензил)азепан-3- іліден)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (5960, 0,23 г, 0,68 ммоль) у ДХМ при -78 "С, потім суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали насиченим сольовим розчином, МНАСІ та сольовим розчином. Суміш сушили над Мд5О» та розчинник видаляли під вакуумом. Неочищену речовину очищали за допомогою колонки з силікагелем з етилацетатом/гексаном з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (592). МС (т/л) 353,2 (М--НІ".
Синтез З-метилазепан-3-аміну (590): 4 М НОЇ (1 мл) у діоксані додавали до розчину М-(1-(4-метоксибензил)-3-метилазепан-3-іл)- 2-метилпропан-2-сульфінаміду (59с, 0,05 г, 0,142 ммоль) у ДХМ (2 мл) при кімнатній температурі та реакційну суміш перемішували впродовж 2 год. Розчинник видаляли під
Зо вакуумом, неочищену речовину розчиняли у ЕЮН (5 мл) та додавали паладій на вугіллі 10 мас. 9о завантаження (з розрахунку на суху речовину), порошок вуглецю матриці, вологу підкладку (15 мг). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. під
М2 для видалення слідової кількості 5, що містить побічний продукт, та потім відфільтровували чорну тверду речовину. Паладій при завантаженні 10 мас. 95 вуглецю (у перерахунку на суху речовину), порошок матричного вуглецю, вологу підкладку (15 мг) додавали до розчину та продували Не» (ЗХ). Потім реакційну суміш перемішували у атмосфері Но впродовж 2 год. Чорну тверду речовину відфільтровували та розчинник видаляли під вакуумом. Отриманий залишок використовували безпосередньо для наступної стадії. МС (т/2) 129,2 (МАНІ.
Синтез 12-(бензилокси)-7-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (596):
До суміші З-метилазепан-3-аміну (594, 0,013 г, 0,1 ммоль) та бікарбонату натрію (45,07 мг, 0,54 ммоль) у МеонН (2 мл) та Н2О (2 мл) додавали метил-З3-бензилокси-4-оксо-5-|(2,4,6- трифторфеніл)метилкарбамоїл|піран-2-карбоксилат (30 мг, 0,07 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 60 "С впродовж З годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали Н2гО та сольовим розчином та сушили над МБО». Розчинник видаляли під вакуумом та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (59є). МС (т/2) 526,2 (МАНІ.
Синтез (75)-12-гідрокси-7-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду та (7К)-12-гідрокси-7-метил-1,11-діоксо-
М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10- карбоксаміду (59-1 та 59-2): 12-(Бензилокси)-7-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4діазонін-10-карбоксамід (596, 0,03 г, 0,06 ммоль) розчиняли у толуолі (2 мл) та додавали ТФОК (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Розчинник видаляли під вакуумом та залишок очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням рацемічної суміші. Суміш розділяли на її енантіомери за допомогою препаративної хроматографії НФХ на колонці ІА з використанням метанолу у якості співрозчиннику для одержання зазначених у заголовку сполук (59-1 та 59-2).
Сполука 59-1: МС (т/л) 436,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а 4) 8,57 (5, 1Н), 6,90 (т, 15 .2Н), 4,69 (5, 2Н), 4,39 (т, 1Н), 3,80 (т, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 3,20 (т, 1Н), 2,15 - 1,22 (т, 9Н).
Сполука 59-2: МС (т/2) 436,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанолч-оа 4) 8,57 (5, 1Н), 6,90 (т, 2Н), 4,69 (5, 2Н), 4,38 (т, 1Н), 3,80 (т, 1Н), 3,71 (т, 1Н), 3,19 (т, 1Н), 2,15 - 1,25 (т, 9Н).
Приклад 57А: Одержання (65,7 К)-М-(2,4-дифторбензил)-6-фтор-12-гідрокси-6-метил-1,11- діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (60-1): сь: сь: сь: щу" СНзМавВг м /Сь: щу о Ве НО ях но 14с-1 бба-1 бба-2
Сх ро Ж о Е
Нм, -Ср2 Нм, /СЬ2: НМ, й
Н», етанол ---4 7 ж о Е - - о он бба-2 60Б-2 бос-2 60-1
Синтез бензил-(3Н8,45)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-4-гідрокси-4-метилазепан- 1- карбоксилату (бба-1) та бензил-(ЗНА,48)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-гідрокси-4- метилазепан-1-карбоксилату (бба-г):
У колбу додавали метильований реактив Гріньяра (3 М у ЕСО, 1,02 мл, 3,05 ммоль) при
ОС, повільно додавали розчин бензил-(Н)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-4-оксоазепан-1- карбоксилату (14с-1, 302 мг, 0,76 ммоль) у З мл ТГФ, реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували впродовж 1 години. Потім її гасили МНАСІ (насиченим
Зо водним розчином) та екстрагували у етилацетаті. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О»54, фільтрували та концентрували досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом у гексані з одержанням зазначених у заголовку сполук (б0а-ї та боОа-2), де стереохімія вказана довільно. МС (Ітп/2) 413,24 МАНІ".
Синтез бензил-(3Н8,45)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-4-фтор-4-метилазепан- 1- карбоксилату (60Б-2):
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним одержанню сполуки 1За, використовуючи бензил-(3Н8,4НА)-3-«(бензилокси)карбоніл)-аміно)-4-гідрокси-4- метилазепан-1-карбоксилат (б0а-2) замість 12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-6-гідрокси- 1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-З3Н-2,7-метанопіридо 1,2-а11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (12а). МС (т/2) 415,78 (М-АНІ". Структура підтверджена рентгенівською кристалографією.
Синтез (ЗК,45)-4-фтор-4-метилазепан-3-аміну (бОс-2):
Бензил-(ЗА,45)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-фтор-4-метилазепан-1-карбоксилат (60Б- 2, 110 мг, 0,265 ммоль) розчиняли у 20 мл абсолютного етанолу та барботували у атмосфері аргону. Додавали гідроксид паладію на вуглеці (37,3 мг, 0,05 ммоль, 20 95 мас. Ра) та суміш барботували у атмосфері водню (1 атм., балон). Суміш енергійно перемішували впродовж 1 дня та барботували у атмосфері аргону. Її фільтрували через шар ЦелітуфФ. Осад на фільтрі промивали абсолютним етанолом та фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (600-2). МС (т/з2) 147,23 |МАНІ..
Синтез (65,7К)-М-(2,4-дифторбензил)-6-фтор-12-гідрокси-б-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-
гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (60-1):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 28, використовуючи (ЗК,45)- 4-фтор-4-метилазепан-3-амін (б0с-2) замість 1,4-оксазепан-б-аміну. МС (т/7) 436,18 (МАНІ Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 10,68 (5, 1Н), 10,34 (І, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,43 (9,9 - 1,9 Гу, 1Н), 7,41 (а,
У -8,7,6,6 Гц, 1Н), 7,25 (ада, 9 - 10,5, 9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,07 (4,9 - 8,6, 2,6 Гц, 1Н), 4,82 (5, 1Н), 4,56 (а, У - 5,9 Гц, 2Н), 4,19 (ад, У - 13,2, 8,4 Гц, 1Н), 3,96 (ааа, у - 15,4, 6,3, 3,0 Гц, 1Н), 3,75 (й, У - 15,3 Гц, 1Н), 3,16 - 3,06 (т, 1Н), 1,95 - 1,68 (т, ЗН), 1,63 (а, У - 23,8 Гц, ЗН), 1,39 (Ід, У - 13,8, 13,8, 12,7, 12,2 Гц, 1Н).
Приклад 5756: Одержання (65,75)-М-(2,4-дифторбензил)-6-фтор-12-гідрокси-6-метил-1,11- діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(/1,2-а111,4|діазонін-10-карбоксаміду та (68,75)-М-(2,4-дифторбензил)-6-фтор-12-гідрокси-6-метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (60-2 та 60-3):
Ср: / ул ул
НМ НМ НМ
7 СНО.МоВг Ж . Ку о но бе» о УК с о Е ( о Я - ОО пово хх хх о Е о Е о он о он 60-2 60-3
Синтез бензил-(35,4Н8)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-4-гідрокси-4-метилазепан- 1- карбоксилату та бензил-(35,45)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-гідрокси-4-метилазепан- 1- карбоксилату (бба-3 та бба-4):
Зазначені у заголовку сполуки отримували за способом, аналогічним бензил-(3А,45)-3- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-гідрокси-4-метилазепан-1-карбоксилату (бба-1), використовуючи бензил-(5)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-оксоазепан-1-карбоксилат (14с-2) замість бензил-(Н)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-оксоазепан-1-карбоксилату (14с-1). МС (т/2) 415,52 МАНІ.
Синтез (65,75)- та (68,75)-М-(2,4-дифторбензил)-6-фтор-12-гідрокси-6-метил-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (60-2 та 60-3):
Зазначені у заголовку сполуки отримували за способом, аналогічним одержанню сполуки 6О-1, використовуючи бензил-(35,4Н8)-3-«((бензилокси)карбоніл) -аміно)-4-гідрокси-4- метилазепан-1-карбоксилат або бензил-(35,45)-3-(((бензилокси)-карбоніл)аміно)-4-гідрокси-4- метилазепан-1-карбоксилат (бба-3 або боа-4) замість бензил-(ЗНА,4НА)-3-
Зо ((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-гідрокси-4-метилазепан-1-карбоксилату (бба-2).
Сполука 60-2: МС (т/2) 436,16 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,80 (5, 1Н), 10,34 (ї, У - 6,0 Гц, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 7,47 - 7,36 (т, 1Н), 7,26 (Ід, У - 9,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,08 (Ід, У - 8,6, 2,6 Гц, 1Н), 4,81 (й, 9 - 11,5 Гц, 1Н), 4,56 (й, 9 - 5,9 Гц, 2Н), 4,16 (д, У - 11,3 Гц, 1Н), 3,92 (да, 9 - 15,3, 2,5 Гц, 1Н), 3,80 (а, У - 14,9 Гц, 1Н), 3,16 (ай, 9 - 12,9, 7,7 Гц, 1Н), 2,17 - 2,04 (т, 1Н), 1,91 (аа, У -14,9,7,1 Гц, 1Н), 1,74 (аа, У - 15,0, 7,6 Гц, 1Н), 1,50 - 1,21 (т, 4Н).
Сполука 60-3: МС (т/лг) 436,17 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,68 (5, 1Н), 10,34 (І, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,43 (а, 9У - 2,0 Гц, 1Н), 7,41 (ід, У - 8,6, 6,6 Гц, 1Н), 7,26 (ааа, У - 10,6, 9,4, 2,6 Гу, 1Н), 7,12 - 7,02 (т, 1Н), 4,82 (5, 1Н), 4,56 (й, 9 - 5,8 Гц, 2Н), 4,19 (аї, 9 - 13,1, 8,4 Гц, 1Н), 3,96 (ада, 9 - 15,3, 6,3, 3,0 Гц, 1Н), 3,75 (й, 9 - 15,3 Гц, 1Н), 3,16 - 3,05 (т, 1Н), 2,00 - 1,68 (т, ЗН), 1,63 (9, 9У - 23,8 Гц, ЗН), 1,49-1,26 (т, 1Н).
Приклад 58: Одержання (65,75)-6-фтор-12-гідрокси-б-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1 4Ідіазонін-10-карбоксаміду та (68,75)-6-фтор-12-гідрокси-6-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбоксаміду (61-1 та 61-2):
ев 7 о Е о Е
Н Н
М
Со Е Е хх о Е Е о он о он 61-1 61-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно одержанню сполук 60-2 та 60-3 з використанням метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-(2,4,6-трифторбензил)-карбамоїл)-4Н-піран-2- карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-5-(2,4-дифтор-бензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран- 2-карбоксилату.
Сполука 61-1: МС (т/2) 454,19 |ІМАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,80 (5, 1Н), 10,36 (ї, У - 5,8 Гц, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 7,221, - 8,6 Гц, 2Н), 4,79 (й, У - 11,5 Гц, 1Н), 4,57 (а, У - 5,7 Гц, 2Н), 4,22 - 4,09 (т, 1Н), 3,90 (ай, у - 15,0, 2,5 Гц, 1Н), 3,79 (й, 9 - 15,0 Гц, 1Н), 3,15 (аа, У - 13,0, 7,7
Гц, 1Н), 2,10 (д, У - 11,4 Гц, 1Н), 1,91 (дії, - 15,6, 6,5 Гц, 1Н), 1,73 (аї, у - 14,3, 6,6 Гу, 1Н), 1,44 - 1,23 (т, 4Н).
Сполука 61-2: МС (т/:) 454,19 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,63 (5, 1Н), 10,36 (ї, У - 5,8 Гц, 1Н), 8,41 (а, У - 2,0 Гц, 1Н), 7,27 -7,17 (т, 2Н), 4,80 (5, 1Н), 4,57 (а, 9 - 5,7 Гц, 2Н), 4,18 (А, 9 - 13,2, 8,4 Гц, 1Н), 3,94 (даа, У - 15,3, 6,2, 3,0 Гц, 1Н), 3,74 (й, 9 - 15,4 Гц, 1Н), 3,10 (а, 9 - 8,3, 3,8 Гц, 1Н), 1,84 (аа, у - 33,9, 13,2, 7,2 Гц, ЗН), 1,62 (а, У - 23,6 Гц, ЗН), 1,38 (Ї, У - 153 Гц, 1Н), 1,38 0, У - 15,3 Гц, 1Н).
Приклад 59: Одержання (75)-М-(2,3-дихлор-4-фторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|Й1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (62): сі СІ , о СІ в 1. МНьОН-НСІ, КНСО»з «ос С пл Се
Е 2. 7п, ТФОК Е М -и хо Е о он 6б2а 62
Синтез (2,3-дихлор-4-фторфеніл)метанаміну (бга)
Отримували розчин МН2ОН-НСІ (6,95 г, 0,1 моль) та КНСО:з (5 г, 0,05 моль) у 250 мл води. 5,2 мл розчину повільно додавали до 2,3-дихлор-4-фторбензальдегіду (1 г, 5 ммоль) у етанолі (20 мл). Отриману суміш перемішували впродовж 20 хвилин, додавали рівний об'єм води (20 мл) та відфільтровували тверду речовину. Супернатант сушили з одержанням оксиму (2)-2,3- дихлор-4-фторбензальдегіду, який використовували у наступній реакції. МС (т/7) 208,1 (МАНІ.
Порошок цинку (1,3 г, 19,2 ммоль) додавали до розчину (2)-2,3-дихлор-4-фторбензальдегіду оксиму (1 г, 4,8 ммоль) у воді (1 мл) та ТФОК (З мл). Реакційну суміш перемішували впродовж б
Зо годин. Тверді речовини відфільтровували та супернатант розбавляли ЕОАсС, а потом нас.
Мансо: до основного стану. Суміш двічі екстрагували ЕІОАсС, потім органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (бга), яку переносили на наступну стадію без додаткового очищення. МС (т/л:) 194,0
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,37 - 7,32 (т, 1Н), 7,11 (ї, 1Н), 3,97 (5, 1Н), 1,59 (в, 2Н).
Синтез (75)-М-(2,3-дихлор-4-фторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а|/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (62)
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 51 з використанням (2,3- дихлор-4-фторфеніл)метанаміну (бга) замість (3-хлор-2,4-дифторфеніл)метанаміну. МС (т/г) 4541 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,72 - 10,57 (т, 1Н), 8,44 (в, 1Н), 7,35 (да, 1Н), 7,07 (І, 1Н), 4,682 - 4,61 (т, 2Н), 4,51 - 4,35 (т, 2Н), 4,07 - 3,90 (т, 1Н), 3,54 (да, 1), 3,18 (даа, 1Н), 2,22 - 1,95 (т, ЗН), 1,94 - 1,75 (т, 2Н), 1,45 -1,33 (т, 1Н).
Приклад 60: Одержання /(135)-4-гідрокси-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13- тетрагідро-7Н-6,13-метанобензої|9|піридо|/1,2-а|П1 4|)діазонін-2-карбоксаміду та (13К)-4-гідрокси-
З,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13-метанобензої|д|піридо|1,2-
а|1,Здіазонін-2-карбоксаміду (63-1 та 63-2):
Т8СІ, БМ й о косо С маон
СК, - СХ ня ве ов, У-- ки - 6-2 6за 63Ь о осі З МНАаОдс що 3395 НВг що
СЯ оно Ас СО мавнзсм СО в АСОН СО
М ---- Мт - -- -- Мтв ----- МН
Тв о «2НВг бЗс вза бЗе 63 о Е о Е т О ЕЕ вОЗШЗШ37 хо Е --
О /ОВп ОО ОВп 63а
Н о Е Н о Е
Ми ОО Е МО Е о он о он 63-1 63-2
Синтез 4-метил-М-фенетилбензолсульфонаміду (бЗа):
До перемішуваного розчину 2-фенілетан-1-аміну (14,55 г, 120 ммоль) та ЕВМ (33 мл, 237 ммоль) у ДХМ (120 мл) у атмосфері аргону при 0"С, частинами додавали п- толуолсульфонілхлорид (23,3 г, 122,2 ммоль). Після додавання реакційну суміш перемішували у атмосфері аргону при 30 "С впродовж 7 год. Реакційну суміш розбавляли водою (200 мл) та органічний шар розділяли. Водний шар екстрагували ДХМ (2х) та концентрували об'єднані органічні екстракти. Залишок сушили під вакуумом та розчиняли у ДХМ (300 мл), промивали водн. НСІ (0,5 М, 100 мл), сольовий розчин (100 мл), сушили над безводним Маг5О4 та фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (6ЗА), яку додатково використовували без додаткового очищення. МС (т/2) 276,3 (МАНІ.
Синтез етил-М-фенетил-М-тозилгліцинату (636):
До перемішуваного розчину 4-метил-М-фенілбензолсульфонаміду (бЗа, 33,8 г, 120 ммоль) у ацетоні (360 мл) у атмосфері аргону при кімнатній температурі додавали К»СОз (49,8 г, 360 ммоль) та етил-2-бромацетат (15,3 мл, 138 ммоль). Реакційну суміш перемішували у атмосфері аргону при 75 "С впродовж 18 годин. Охолоджену реакційну суміш концентрували. Залишок суспендували у воді (150 мл) та екстрагували ЕТАс (3х). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним Маг25О4 та фільтрували.
Фільтрат концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (630), яку додатково використовували без додаткового очищення. МС (т/л) 362,3 (М.--НІ".
Синтез М-феніл-М-тозилгліцину (6Зс):
До перемішуваної суміші етил-М-фенетил-М-тозилгліцинату (630, 47,1 г, 120 ммоль) у
ЕЮН/НгО (120 мл/200 мл) при кімнатній температурі додавали Маон (12,0 г, 300 ммоль).
Отриману суспензію перемішували при 50 "С впродовж З год. Реакційну суміш концентрували для видалення більшої частини ЕН, охолоджували до 0 "С та концентрували. Краплинами додавали НСІ (30 мл). Твердий осад збирали фільтруванням, промивали водою (100 мл) та
Зо петролейним ефіром (100 мл), розчиняли у Е(ОАс (500 мл), промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним Маг25О4 та фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (63С), яку використовували без додаткового очищення. МС (т/л) 334,2 |МАНЕГ.
Синтез 3-тозил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|Ч|азепін-1-ону (63):
До перемішуваного розчину М-феніл-М-тозилгліцину (6З3С, 41,3 г, 120 ммоль) у ДХМ (300 мл) у атмосфері аргону при кімнатній температурі додавали ЗОСІ» (43 мл, 593 ммоль) та ДМФА (0,3 мл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері аргону при 40 "С впродовж 12 год. Реакційну суміш концентрували досуха та потім сушили у високому вакуумі впродовж 30 хвилин. Залишок розчиняли у сухому ДХМ (400 мл) під аргоном та охолоджували до -20 "С. АЇСіз (56 г, 420 ммоль) додавали порціями. Після додавання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год., а потім при 30 " С впродовж ночі. Охолоджену реакційну суміш виливали у водн. НСІ (б М, 200 мл), який був охолоджений до -20"С. Отриману суміш екстрагували ДХМ (200 мл, 2х) та об'єднані органічні екстракти промивали водн. НСІ (1 М, 200 мл), сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним Маг25О4 та фільтрували. Фільтрат концентрували та залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (20-50 Фо
ЕОАС/ПЕ, потім 50 96 ЕТОАсС/ДХМ) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (634). МС (т/2) 316,3 (МАНІ.
Синтез 3-тозил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|Ч|азепін-1-ону (6Зе):
До перемішуваної суспензії З-тозил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|дЧ|азепін-1-ону (634, 20,0 г, 63,4 ммоль) у І-РГОН (630 мл) у атмосфері аргону при кімнатній температурі додавали МНаОАс (98 г, 1271 ммоль). Потім порціями додавали Мавнзсм (19,95 г, 317,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували у атмосфері аргону при 85"С впродовж ночі. Охолоджену реакційну суміш гасили водою (300 мл) з наступним додаванням водного Маон (2 М, 100 мл). Суспензію концентрували при зниженому тиску для видалення більшої частини іІ-РГОН. Отриману суспензію розбавляли ДХМ (200 мл), фільтрували та фільтраційний осад промивали ДХМ (100 мл). Осад на фільтрі розчиняли у МеОнН (200 мл) та краплями додавали водн. НСІ (З М, 100 мл) при перемішуванні при кімнатній температурі. Після додавання отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Додавали Меон (100 мл) з наступним додаванням водного Маон (2 М) до досягнення рН 11. Отриману суміш концентрували для видалення МеонН, розбавляли водою (300 мл) та екстрагували ДХМ (300 мл, 2х). Об'єднані органічні екстракти фільтрували через шар безводного Маг25054 та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки, яку використовували без додаткового очищення. МС (т/лз) 317,3
ІМ-АНІ".
Синтез 2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|дЧ|азепін-1-аміну дигідроброміду (631):
Суміш 3-тозил-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензої|д|азепін-1-аміну (6Зе, 11,55 г, 36,5 ммоль) та НВг
Зо (33 мас. 95 у АСОН) (110 мл) перемішували у атмосфері аргону при 75 "С впродовж ночі.
Охолоджену реакційну суміш розбавляли ЕОАсС (1 л), перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин та фільтрували. Осад на фільтрі промивали ЕОАс (100 мл), збирали та сушили під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (631), яку використовували без додаткового очищення. МС (т/7) 163,5 (МАНІ.
Синтез 4-(бензилокси)-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13- метанобензо|г|Іпіридо(1,2-а|/1,4|)діазонін-2-карбоксаміду (639):
До суспензії метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2- карбоксилату (0,20 г, 0,45 ммоль) та 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|д|азепін-1-аміну дигідроброміду (63, 0,145 г, 0,45 ммоль) у 6:11 Меон/нго (14 мл) додавали Мансоз (0,376 г, 4,47 ммоль).
Суспензію перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували та повторно розчиняли у ЕЮАс та НгО. Органічну фазу розділяли та водну фазу екстрагували ЕОАс (2х). Об'єднані органічні фази сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (25-100 965
ЕОАс/гексани) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (639). МС (т/2) 560,07 (М--НІ".
Синтез (135)-4-гідрокси-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13- метанобензо (д|піридо(1,2-а|(1,4|діазонін-2-карбоксаміду та (13К)-4-гідрокси-3,5-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13-метанобензої|9|піридо|1,2-а|/1,4|діазонін-2- карбоксаміду (63-1 та 63-2): 4-(Бензилокси)-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13- метанобензої9|піридо/1,2-а|1,4діазонін-2-карбоксамід (639) розділяли на його окремі енантіомери за допомогою препаративної НФХ на колонці О0-Н з використанням 50 95 ЕН у якості співрозчиннику з одержанням (135)-4-(бензилокси)-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13-метанобензо|9д|Іпіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-2-карбоксаміду у якості першого елюйованого піку та (13К)-4-(бензилокси)-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13- тетрагідро-7Н-6,13-метанобензої|9|піридо|/1,2-а|/1 4|)діазонін-2-карбоксаміду у якості другого елюйованого піку.
Відділені енантіомери розчиняли у толуолі/"ТІФОК 1:1 (4 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кт впродовж 2 год. та концентрували. Залишок розчиняли у МесМ та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі тн С18 110А, АХІ/; 250 х 21,2 бо мм), елююючи 5-100 9о ацетонітрилом (0,1 96 ТФОК) у воді (0,1 96 ТФОК) впродовж 30 хвилин з одержанням зазначених у заголовку сполук (63-1 та 63-2).
Сполука 63-1: МС (т/2) 470,16 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,39 (І, У - 5,8 Гц, 1Н), 9,01 (5, 1Н), 7,37 - 7,12 (т, 6Н), 6,02 (5, 1Н), 4,60 (а, у - 5,7 Гц, 2Н), 4,45 (да, У - 15,0, 2,7 Гц, 1Н), 4,28 (а, У - 12,6, 5,5 Гц, 1Н), 4,00 (й, У - 14,7 Гц, 1Н), 3,61 (Ід, У - 14,1, 13,2, 7,4 Гу, 1Н), 3,42 (аа, у Е12,6,7,2 Гц, 1Н), 2,83 (да, У - 15,3, 5,5 Гц, 1Н). "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -109,25 (Й, у - 9,4, 6,2 Гц), -112,54 (р, 9) - 7,2 Гц).
Сполука 63-2: МС (т/з2) 470,13 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,39 (ї, У - 5,8 Гц, 1Н), 9,01 (5, 1Н), 7,38 - 7,14 (т, 6Н), 6,02 (5, 1Н), 4,60 (а, у - 5,7 Гц, 2Н), 4,45 (ад, У - 15,0, 2,7 Гц, 1Н), 4,28 (а, У - 12,6, 5,5 Гц, 1Н), 4,00 (й, У - 13,9 Гц, 1Н), 3,61 (Ід, У - 14,0, 13,2, 7,3 Гу, 1Н), 3,42 (аа, 109 -12,7, 7,2 Гц, 1Н), 2,83 (да, 9) - 15,3, 5,4 Гц, 1Н). "є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) 6 -109,25 (КН, у - 9,1, 6,3 Гц), -112,54 (1, У - 7,4 Гу).
Приклад 61: Одержання (132)-М-(2,4-дифторбензил)-4-гідрокси-3,5-діоксо-3,5,8,13- тетрагідро-7Н-6,13-метанобензої|9|піридо|/1,2-а|/1 4|)діазонін-2-карбоксаміду та /(135)-М-(2,4- дифторбензил)-4-гідрокси-3,5-діоксо-3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13-метанобензої|д|піридої/1,2- а|1,4Здіазонін-2-карбоксаміду (64-1 та 64-2): мм о Е М о Е
Н Н
М о он о он 64-1 64-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 63-1 та 63-2 з використанням метил-3-(бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2- карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н- піран-2-карбоксилату. Хіральне розділення проводили перед зняттям захисту з використанням препаративної 5ЕС на колонці ІА з 40 95 Меон у якості співрозчиннику.
Сполука 64-1: МС (т/лг) 452,14 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,36 (ї, У - 5,9 Гц, 1Н), 9,02 (5, 1Н), 7,45 (Ід, У - 8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,33 - 7,18 (т, 5Н), 7,09 (Ід, у - 8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,05 (в, 1Н), 4,67 - 4,51 (т, 2Н), 4,47 (ад, У - 15,0, 2,6 Гц, 1Н), 4,29 (Ід, У - 12,7, 5,5 Гц, 1Н), 4,01 (а, - 15,0 Гц, 1Н), 3,71 - 3,55 (т, 1Н), 3,43 (аа, У - 12,6, 7,2 Гц, 1Н), 2,84 (ад, У - 15,3, 5,4 Гц, 1). г
ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) 6 -112,30 (р, у - 7,9 Гу), -114,92 (д, У - 8,9 Гц).
Сполука 64-2: МС (т/з) 452,17 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,37 (Ї, У - 5,9 Гц, 1Н), 9,03 (5, 1Н), 7,46 (4, У - 8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,35 - 7,18 (т, 5Н), 7,10 (19, У - 8,6, 2,2 Гц, 1Н), 6,06 (5, 1Н), 4,67 - 4,52 (т, 2Н), 4,47 (ад, У - 15,1, 2,7 Гц, 1Н), 4,30 (19, У - 12,6, 5,5 Гц, 1Н), 4,02 (а, 9 - 14,5 Гц, 1Н), 3,63 (Ід, У - 14,2, 13,7, 7,5 Гц, 1Н), 3,44 (ад, У - 12,6, 7,2 Гц, 1Н), 2,85 (аа, У - 15,3, 5,5 Гц, 1Н). "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) 6 -112,30 (р, у - 7,9 Гц), -114,92 (д, У - 8,8 Гц).
Приклад 62: Одержання (Тан 11анН)-Мм-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1а,2,3,4,6,8- гексагідро-1Н-5,11а-метаноциклопропа|й|піридо/1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксаміду та (Та511а5)-М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-б,8-діоксо-їа 2,3,4,6,8-гексагідро-1 Н-5,11а- метаноциклопропа|п|піридо(1,2-а|/1,4|діазонін-9-карбоксаміду (65-1 та 65-2):
ВосНнМ о ВосНнМ МНВос каталізатор ос 7 Он 1. ТМЗСНМ» оо о он У мес, лева Г ще Граббса 2 покоління у 2. ПАН; у 3.Вос2О, МЕ ; Во толуол, 80"С бБа вБь7
МНВос 1, НС МНСЬ2І МНС 2. СІСООВп, МасСо»з р 1. Но РА(ОНУ/С ко М-Вос жральне Е М-СЬ2: т ко М-Ср27 - 5 - Я - ю4- -.. '- о Е
НФХ - розділення А 2. Мансо,», б5с в5а-1 65а-2 оз ві оо Е
У о Е о Е О /ОВп
Фе З ( Я м 3. СЕЗСООН
М х Н М хо Н о Е о Е о он о он 65-1 65-2
Синтез геІ-трет-бутил-(1НА,25)-1-(гідроксиметил)-2-вінілциклопропіл)укарбамату (б5а)
Розчин ге!-(18,25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-вінілдиклопропан-1-карбонової кислоти (993,5 мг, 4,37 ммоль) у метанолі (20 мл) перемішували при 0 "С, при цьому додавали 2М (триметилсиліл)діазометан у діетиловому ефірі (7 мл) доти, поки не зберігався жовтий колір.
Через 30 хвилин краплинами додавали розчин оцтової кислоти у метанолі до зникнення жовтого кольору. Отриманий розчин концентрували та залишок випарювали разом з толуолом.
Неочищений залишок розчиняли у тетрагідрофурані (15 мл) та перемішували при 0 "С, при цьому краплинами додавали 1М алюмогідрид літію (5,8 мл, 5,8 ммоль). Через 30 хвилин при 0 С реакційну суміш розбавляли етиловим ефіром (40 мл) та інтенсивно перемішували при 0 "С, та при цьому краплинами послідовно додавали воду (0,22 мл), 15 95 гідроксид натрію (0,22 мл) та воду (0,66 мл). Через 30 хвил. перемішування при 0 "С до суміші додавали безводний сульфат натрію та фільтрували через целіт. Після концентрування фільтрату отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 95 етилацетатом у гексані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (65А). МС (т/г2) 157,76
ІМ-АН-СаНаі".
Синтез геІ-трет-бутилаліл((1,2К)-1-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-вініл- циклопропіл)метил)карбамату (655)
Розчин геіІ-трет-бутил-(1А,25)-1-(гідроксиметил)-2-вінілциклопропіл)-карбамату (бба, 627,6 мг, 2,943 ммоль) у дихлорметані (10 мл) та триетиламіну (0,62 мл, 4,448 ммоль) перемішували на льодяній сольовій бані, при цьому краплинами додавали метансульфонілхлорид (0,26 мл, 3,359 ммоль). Через 30 хвил. у холодній бані реакційну суміш розбавляли льодяним дихлорметаном та промивали холодним насиченим розчином бікарбонату натрію та холодним сольовим розчином. Після того, як водні фракції екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фракції сушили над Мд5Ох та концентрували.
Неочищений залишок розчиняли у ацетонітрилі (2 мл) та до розчину додавали проп-2-ен-1- амін (0,ю2 мл, 2,666 ммоль) при кт та перемішували впродовж 88 год. Реакційну суміш концентрували, видаляючи більшу частину ацетонітрилу, залишок розбавляли насиченим
Зо бікарбонатом натрію (30 мл), після чого продукт екстрагували етилацетатом (30 мл х 2). Після того, як екстракти промивали сольовим розчином, органічні фракції об'єднували, сушили над
Ма5о» та концентрували з одержанням неочищеного продукту.
До розчину неочищеного аміну та триетиламіну (1 мл, 7,174 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (1,6 г, 7,14 ммоль) та отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували та залишкове масло розчиняли у етилацетаті (40 мл) та промивали водою. Після того, як водну фракцію екстрагували етилацетатом (40 мл), органічні фракції об'єднували, сушили над Мод5О4 та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-30 96 етилацетатом у гексані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (6565).
МС (т/2) 352,78 М-АНІ".
Синтез геіІ-трет-бутил-(15,78)-1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-азабіциклої|5.1.Ф|окт-5-ен-3-
карбоксилату (6550)
Розчин геІ-трет-бутилаліл((1К,2К)-1-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2- вінілдиклопропіл)уметил)карбамату (650, 837,7 мг, 2,377 ммоль) та каталізатору Граббса 279 покоління (100,89 мг, 118,98 мкмоль) у толуолі (800 мл) продували газоподібним Аг впродовж 30 хвил. та перемішували при 80 "С впродовж З год. Реакційну суміш концентрували та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-30 96 етилацетат/ гексан з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (6б5с). МС (т/2) 324,75 ІМ-ААНІ".
Синтез (1К,75)-1-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-3-азабіцикло/5.1.Ф|окт-5-ен-3-карбоксилату та (15,72К)-1-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-3-азабіциклої|5.1 .Ф|окт-5-ен-3-карбоксилату (654-1 та б5а-г2)
Розчин геІ-трет-бутилаліл((1К,2К)-1-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2- вінілдиклопропіл)уметил)карбамату (бос, 677,9 мг, 2,090 ммоль) у дихлорметані (5,5 мл) перемішували при 0 "С, при цьому додавали 4М НСІ у діоксані (5,3 мл, 21,20 ммоль). Після додавання суміш перемішували при кт впродовж 1 год., додавали 4 н. НОСІ у діоксані (5,3 мл) та суміш перемішували впродовж 2 год. та концентрували досуха. Суспензію залишку та карбонату натрію (1,3 г, 12,56 ммоль) у діоксані (8 мл) та воді (8 мл) перемішували при 0 "С, при цьому додавали бензилхлорформіат (0,75 мл, 5,04 ммоль). Після перемішування впродовж З год. при к.т. реакційну суміш розбавляли етилацетатом (40 мл) та промивали водою (х 2). Водні фракції екстрагували етилацетатом (30 мл), а органічні фракції об'єднували, сушили над Ма5Оа та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-8095 етилацетатом у гексані з одержанням //геІ-бензил-(1НА,75)-1- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-азабіцикло(|5.1.0|окт-5-ен-З-карбоксилату. МС (т/2) 392,99
ІМ-АНІ..
Бензил геІі-(18,75)-1-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-3-азабіцикло|5.1.Ф|окт-5-ен-3- карбоксилат розділяли на його окремі енантіомери за допомогою препаративної хроматографії
НФХ на колонці СеїІ 2 з використанням 15 95 ІРА-МНз у якості співрозчиннику з одержанням зазначених у заголовку сполук (6549-1 та 65а-2).
Синтез (Так ,11ак)- та (1а5 ,11а5)-М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-б,8-діоксо-1а,2,3,4,6,8- гексагідро-1Н-5,11а-метаноциклопропа|й|піридо/1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксаміду (65-1 та 65-2)
Зо Суміш бензил-(1 8,75)-1-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-3-азабіцикло|5.1.0|окт-5-ен-3- карбоксилату або (15578)-1-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-3-азабіциклої|5.1.Ф|окт-5-ен-3- карбоксилату ( 65а-1 або 65а-2, 96,4 мг, 0,246 ммоль) та 20 95 гідроксиду паладію на вугіллі (9,9 мг) у етанолі (2 мл) та етилацетаті (4 мл) перемішували у атмосфері Нг впродовж З год.
Реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали етанолом та фільтрат концентрували досуха з одержанням неочищеного гідрогенізованого продукту.
До неочищеного продукту додавали метил-3-(бензилокси)-5-((2,4-дифтор- бензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилат (52,9 мг, 0,123 ммоль) та бікарбонат натрію (273 мг, 0,325 ммоль), потім воду (0,5 мл) та метанол (2,5 мл), після чого проводили перемішування при 50 "С впродовж 17 год. Реакційну суміш концентрували, видаляючи більшу частину розчиннику, залишок розчиняли у етилацетаті (15 мл) та сольовому розчині (15 мл), та фракції відділяли. Водну фракцію екстрагували етилацетатом (15 мл), та дві органічні фракції промивали сольовим розчином, об'єднували, сушили над Му95О54 та концентрували. Залишок розчиняли у метанолі (2 мл) та 1 н. гідроксиді літію (1 мл) та інтенсивно перемішували при 50 "С впродовж 30 хвилин. Отриману реакційну суміш нейтралізували 1 н. НСІ та розбавляли етилацетатом (15 мл) перед промиванням водою (15 мл х 2). Після того, як водні фракції екстрагували етилацетатом (15 мл), об'єднані органічні фракції сушили над Мод5О»:4 та концентрували. МС (т/2) 506,16 (М--Н|х.
Вищезазначений залишок розчиняли у толуолі (0,2 мл) та трифтороцтовій кислоті (1 мл) перед перемішуванням при кт. Через 2 год. реакційну суміш концентрували та залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі 10и С18 110А, АХІ/; 250 х 21,2 мм), елююючи 10-70 905 ацетонітрилом у воді (0,190 ТФОК) з одержанням зазначених у заголовку сполук (65-1 або 65-2).
Сполука 65-1: МС (т/з2) 416,21 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-авз) б 10,28 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,39 (Ід, У - 8,7, 6,4 Гц, 1Н), 7,04 - 6,81 (т, 2Н), 4,56 (а, У - 5,8 Гц, 2Н), 4,43 (ай, У - 13,7, 4,6 ГЦ, 1Н), 4,05 (а, У - 14,9, 1,0 Гу, 1Н), 3,29 (а, У - 14,9 Гц, 1Н), 3,00 (даа, У - 13,7, 12,3, 3,4 Гц, 1Н), 2,34 (аа, 9 - 15,0, 5,6 Гц, 1Н), 2,28 (аа, 9 - 9,5, 7,9 Гц, 1Н), 1,86 - 1,73 (т, 1Н), 1,73 - 1,62 (т, 1Н), 1,41 (да, 9 - 7,8, 6,5 Гц, 1Н), 1,39 - 1,31 (т, 1Н), 1,25 (Н, У - 10,3, 5,68 Гц, 1Н). "Є ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-с3з) б -77,35, -114,10 (р, у - 7,6 Гу), -116,63 (д, у - 8,8, 8,3 Гу).
Сполука 65-2: МС (т/з) 416,21 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-дз) б 10,30 (5, 1Н), 8,23 60 (5, 1Н), 7,42 (4, У - 8,8, 6,6 Гц, 1Н), 7,06 - 6,87 (т, 2Н), 4,59 (й, 9 - 5,68 Гц, 2Н), 4,46 (а, У - 13,8,
3,2 Гц, 1Н), 4,15 - 3,98 (т, 1Н), 3,32 (а, У - 14,9 Гц, 1Н), 3,03 (ада, У - 13,7, 12,3, 3,4 Гц, 1Н), 2,42 - 2,33 (т, 1Н), 2,31 (аа, У - 9,5, 7,68 Гц, 1Н), 1,82 (діда, У - 14,4, 12,4, 4,7, 2,0 Гу, 1Н), 1,72 (дада,
У - 12,5, 5,4, 3,4, 1,7 Гц, 1Н), 1,45 (да, 9 - 7,9, 6,4 Гц, 1Н), 1,42 - 1,33 (т, 1Н), 1,34 -1,23 (т, 1Н). 19Е ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-аз) б -77,35, -114,04 (дач, у - 15,6, 8,8, 6,8 Гц), -116,45, -116,76 (т).
Приклад 63: Одержання (Тавттанв)-м-(2,4,6-трифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо- 1Та,2,3,4,6,8-гексагідро-13-5,11а-метаноциклопропа (йІпіридо|/1,2-а|11 4)діазонін-9-карбоксаміду та (Таб511а5)-М-(2,4,6-трифторбензил)-7-гідрокси-б6,8-діоксо-їа ,2,3,4,6,8-гексагідро-!Н-5,11а- метаноциклопропа (|п|Іпіридо|/1,2-а|1 4|діазонін-9-карбоксаміду (66-1 та 66-2): пан о Е о Е
Хорошів авої
Н Н
М М
ХХ о Е Е хх о Е Е о он о он 66-1 66-2
Зазначені у заголовку сполуки синтезували аналогічно одержанню сполук 65-1 та 65-2 з використанням метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-(2,4,6-трифторбензил)-карбамоїл)-4Н-піран-2- карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2- карбоксилату.
Сполука 66-1: МС (т/лг) 434,19 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-аз) б 10,28 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 6,94 - 6,72 (т, 2Н), 4,68 - 4,49 (т, 2Н), 4,42 (ад, У - 13,7, 4,5 Гц, 1Н), 4,03 (да, 9 - 14,6, 1,4 Гц, 1Н), 3,28 (й, У - 14,6 Гц, 1Н), 2,99 (ааа, У - 13,8, 12,3, 3,4 Гц, 1Н), 2,324, -9,2 Гц, 1Н), 2,28 (449,9 - 9,6, 7,8 Гц, 1Н), 1,86 - 1,72 (т, 1Н), 1,72 - 1,62 (т, 1Н), 1,40 (ад, У - 7,9, 6,5 Гц, 1Н), 1,38 - 1,29 (т, 1Н), 1,24 (Н, 7 - 10,6, 5,7 Гц, 1Н). РЕ ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-авз) б -7 7,32, - 111,22(4,9-9,4,6,2 Гц), -113,94 (1, У - 7,3 Гу).
Сполука 66-2: МС (т/7) 434,22 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-а з) б 10,28 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 6,92 - 6,74 (т, 2Н), 4,67 - 4,49 (т, 2Н), 4,42 (ай, 9 - 13,6, 4,5 Гц, 1Н), 4,10 - 3,97 (т, 1Н), 3,28 (а, У - 14,9 Гу, 1Н), 2,99 (ада, У - 13,8, 12,3, 3,4 Гц, 1Н), 2,38 - 2,21 (т, 1Н), 2,31 -2,21 (т, 1Н), 1,86 - 1,72 (т, 1Н), 1,72 - 1,61 (т, 1Н), 1,40 (ад, 9 - 7,9, 6,4 Гц, 1Н), 1,38 - 1,29 (т, 1Н), 1,24 (Н, 9 - 10,6, 5,7 Гц, 1Н). РЕ ЯМР (376 МГЦ, ацетонітрил-дз) б -77,37, 111,21 (Н0-9,0, 6,0
Гц), -113,95 (д, У - 5,8, 4,4 Гц).
Приклад 64: Одержання М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-4-фтор-7-гідрокси-б,8-діоксо-
Зо 6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а|11,4|діазонін-9-карбоксаміду (67): о Е а сі
Мм' с М
Н
М К о Е о он
Е
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 50-2 з використанням 9-фтор- 1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо|р|азепін-2-ону замість 7,8-дифтор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н- бензо|б|азепін-2-ону (5ба) та метил-3-(бензилокси)-5-((З-хлор-2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4- оксо-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-(2,4,6- трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату. МС (т/2) 5041 (МАНІ. Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 10,36 (І, У - 6,0 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 7,43 - 7,35 (т, 1Н), 7,35 - 7,24 (т, 2Н), 7,19 (ад, 9У-23,5,8,2 Гц, 2Н), 4,92 (5, 1Н), 4,60 (а, У - 6,0 Гц, 2Н), 4,27 -415 (т, 1Н), 3,78 (ад, У - 14,8, 2,0
Гц, 19), 2,85:ха4,9-8,2 Гц, 1Н), 2,77 (9, 9 - 10,6 Гц, 1Н), 2,29 (й, 9 - 16,2 Гц, 1Н), 2,15 - 2,00 (т, 1Н).
Приклад 65: Одержання М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-2-фтор-7-гідрокси-б,8-діоксо- 6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо(|1,2-а|/1,4|діазонін-9-карбоксаміду (68):
о Е а сі м" М
Н
М не о Е
Е в) он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 50-2 з використанням 7-фтор- 1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо|р|азепін-2-ону замість 7,8-дифтор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н- бензо|б|азепін-2-ону (5ба) та метил-3-(бензилокси)-5-((З-хлор-2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4- оксо-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-(2,4,6- трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату. МС (т/27) 504,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 10,37 (1.9 - 6,0 Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 7,48 - 7,30 (т, ЗН), 7,30 - 7,18 (т, 2Н), 7,18 - 7,00 (т, 1Н), 4,90 - 4,85 (т, 1Н), 4,60 (а, У - 6,0 Гц, 2Н), 4,14 (а, 9 - 14,4 Гу, 1Н), 3,72 (да, 9 - 14,7, 2,0 Гц, 1Н), 2,80 (а, У - 8,4, 41 Гц, 1Н), 2,74 - 2,69 (т, 1Н), 2,22(а,9 - 4,8 Гу, 1Н), 2,08 (аа,
У - 11,9, 5,3 Гц, 1Н).
Приклад 66: Одержання М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-2,3-дифтор-7-гідрокси-6,8-діоксо- 6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а|11,4|діазонін-9-карбоксаміду (69): о Е а сі
Мм' с М
Н
М Х о Е
Е о он й
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 50-2 з використанням метил-
З-(бензилокси)-5-((3-хлор-2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифтор-бензил)-карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату. МС (т/2) 522 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,35 (ї, 7 - 6,0 Гц, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 7,48 (ді, 9 - 11,5, 8,7 Гц, 2Н), 7,44 - 7,35 (т, 1Н), 7,28 (94, У - 8,8, 1,7 Гц, 1Н), 4,894, -2,5 Гц, 1Н), 4,60 (й, У - 5,9 Гц, 2Н), 4,13 (а, У - 14,9 Гц, 1Н), 3,78 (аа, У - 14,8, 2,0 Гц, 1Н), 2,85 - 2,73 (т, 1Н), 2,73 - 2,64 (т, 1Н), 2,24 (5, 1Н), 212-203 (т, 1Н).
Приклад 67: Одержання (65)-1-гідрокси-2,14-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-2,7,12,14- тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо| Чпіридо(/1,2-а|1,4Ідіазонін-3-карбоксаміду (70):
АМНВос АМНВОос ЕОС ЛНВос
Нікель Ренея НОАІ х ВНзФ
Сон Не Сон о --5 -- см? -5 ж - 6525353 МН
МН» 7ба Ге) «МНВос Н о Е у - ОО
МН о МИ Е 70ос о он 70
Синтез // (5)-3-(2--(амінометил)феніл)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропанової кислоти
Зо (7Оба):
Розчин (5)-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(2-ціанофеніл)пропанової кислоти (1,00 г, 3,44 ммоль) у ЕН (34 мл) вносили у шейкер Парра, що працює під тиском. Додавали нікель Ренея (0,142 г, 2,42 ммоль) та реакційну суміш гідрували при 55 фунт/кв. дюйм впродовж 24 годин.
Реакційну суміш фільтрували через целіт, промиваючи ЕТОН, а потім СНоСі». Фільтрат концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (70А), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (т/7) 294,93 МАНІ".
Синтез трет-бутил-(5)-(3-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|с|азепін-4-ілукарбамату (705):
До суспензії неочищеної (5)-3-(2-(амінометил)феніл)-2-(трет-бутокси- карбоніл)аміно)пропанової кислоти (7ба, 1,20 г, 4,08 ммоль) у СНоСі» (17 мл) та ДМФА (3,4 мл) додавали НОАїЇ (0,703 г, 5,17 ммоль) та ЕС (0,660 г, 3,44 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 1 год. та концентрували. Додавали Е(Ас та органічну фазу промивали 1 М НС, 1 М Маон, водою та сольовим розчином. Органічну фазу сушили над
Маг5О», фільтрували, концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії (25- 10095 ЕОАс/гептан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (705). МС (т/7) 299,03
ІМ--Мар".
Синтез трет-бутил-(5)-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с)азепін-4-ілукарбамату (7О0с):
До розчину трет-бутил-(5)-(3-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо |с|Іазепін-4-ілу-карбамату (705, 0,42 г, 1,52 ммоль) у ТГФ (5 мл) при 0 "С додавали 1 М розчин боран-ТГФф (6,1 мл, 6,1 ммоль).
Реакційну суміш залишали нагріватися до кт та перемішували впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та гасили Мен (3 мл). Після перемішування впродовж 5 хвил. суміш концентрували, розбавляли ЕОАс та промивали насиченим водним МансСоОз та водою.
Об'єднану водну фазу екстрагували ЕІАс. Об'єднану органічну фазу сушили над Ма»5Ох4 та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (70с), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (т/2) 262,99 (М'-НІ».
Синтез (65)-1-гідрокси-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,7,12,14-тетрагідро-6Н-6,13- метанобензо|піридої|1,2-а|П1,4Ідіазонін-3-карбоксаміду (70):
Зазначену у заголовку сполуку синтезували аналогічно сполуці 27 з використанням трет- бутил-(5)-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо |Іс|Іазепін-4-ілукарбамату (70с) замість трет-бутил-(2-оксо- 2,3,4,5-тетрагідро-1!Н-бензо (|р|азепін-З-ілукарбамату та метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6- трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-5-((2,4- дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-АН-піран-2-карбоксилату. МС (т/г2) 470,19 МАНІ. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б 10,37 (І, 9 - 5,68 Гц, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 7,34 - 7,26 (т, 2Н), 7,25 - 7,18 (т, ЗН), 7,17 (а, - 7,4 Гц, 1Н), 5,53 (й, У - 16,4 Гц, 1Н), 4,99 (а, - 8,4, 4,2 Гц, 1Н), 4,58 (4,9 - 5,7 Гу, 2Н), 4,45 (й, У - 16,6 Гц, 1Н), 3,77 (а, У - 14,5 Гц, 1Н), 3,55 (ай, У - 14,7, 2,68 Гц, 1Н), 3,36 (49, 9 - 15,0, 7,5 Гц, 1Н), 2,687 (аа, У - 14,9, 7,7 Гц, 1Н). "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -109,27 (Н.У - 9,2, 6,3 Гц),-112,5941,9 - 7,3 Гц).
Приклад 68: Одержання (65)-М-(2,4-дифторбензил)-1-гідрокси-2,14-діоксо-2,7,12,14- тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо|Цпіридо|(1,2-а|1,Ядіазонін-3-карбоксаміду (71): м" с М
Н о то о Е о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 70 з використанням метил-3- (бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3- (бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату. МС /((т/г) 452,14 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,34 (ї, У) - 5,9 Гц, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 7,41 (ід, 9 - 8,7, 6,5 Гц, 1Н), 7,32 - 7,20 (т, 4Н), 7,17 (а, 9 - 7,4 Гц, 1Н), 7,11 - 7,02 (т, 1Н), 5,54 (й, 9 - 16,5
Гц, 1Н), 5,07 - 4,92 (т, 1Н), 4,56 (й, 9 -6,0 Гц, 2Н), 4,46 (а, 9 - 16,6 Гц, 1Н), 3,78 (й, у - 14,5 Гц, 1Н), 3,56 (ай, у - 14,7, 2,8 Гц, 1Н), 3,40 - 3,39 (т, 1Н), 2,89 (аа, У - 14,9, 7,7 Гц, 1Н). "є ЯМР (376
МГц, ДМСО-ав) 6 -112,36 (р, у - 7,7 Гу), -114,98 (д, У - 8,68 Гц).
Приклад 69: Одержання (65,7Н)-б-хлор-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду та (68,7Н)-6- хлор-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (72-1 та 72-2):
й о Е я о Е и о Е х СС, РізР
Ми и зок в пФ Мои вв 00 Мито вик о о. ва о о. Вп о о. вп 1565-1 т2а-1 72а-2 я о Е рі о Е толусл М хх Е Е М хо Н Е Е о он ООН 1241 72-2
Синтез (65,78)-12-(бензилокси)-6б-хлор-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбоксаміду та (68,7Н)-12-(бензилокси)- б-хлор-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (72а-1 та 72а-2): (78)-12-(бензилокси)-6-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (15Б-1, 150 мг, 0,284 ммоль) та РізР (186 мг, 0,711 ммоль) змішували з ССі4 (З мл) та ДХМ (З мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім нагрівали у герметичній трубці при 37 "С впродовж 17 год. Реакційну суміш очищали на колонці з силікагелем з 0-100 96 Е(Ас/гексан з одержанням продукту у вигляді суміші двох діастереомерів. Наступне хіральне розділення за допомогою 5ЕС-ІА 45 з МеОнН у якості співрозчиннику забезпечувало одержання зазначених у заголовку сполук (72а-1 та 7г2а-г2), стереохімія вказана довільно. МС (т/2) 546,10 ІМ.АНІ".
Синтез (65,7 8)-6-хлор-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а|/1,4|)діазонін-10-карбоксаміду та (68,7А)-6-хлор-12- гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-З3Н-2,7-метанопіридо|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (72-1 та 72-2): (65,78)-12-(бензилокси)-6б-хлор-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксамід або (68,78)-12-(бензилокси)-6б-хлор-1,11- діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|П,4|діазонін- 10-карбоксамід (72а-1 або 7г2а-2, 31 мг, 0,0568 ммоль) змішували з толуолом (4 мл) при кімнатній температурі та додавали ТФОК (4 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 17 годин та концентрували досуха. Залишок витримували під високим вакуумом впродовж 10 годин. Залишок розбавляли у МеОнН. Після фільтрації розчину фільтрат очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі 10 н С18 110А, АХІ/; 250 х 21,2 мм), елююючи 5-100 95 ацетонітрилом у воді (0,195 ТФОК) впродовж 20 хвилин. Об'єднані фракції ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (72-1 або 72-2).
Сполука 72-1: МС (т/г2) 456,20 (МАГ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,62 (5, 1Н), 10,91 (Її, 9 -
Зо 5,8 Гц, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 7,18 (да, - 9,2, 8,1 Гц, 2Н), 6,49 (5, 1Н), 4,91 (й, У - 2,6 Гц, 1Н), 4,71 (вд,
У ж 3,6, 1,7 Гу, 1Н), 4,65 - 4,46 (т, 2Н), 4,19 - 4,03 (т, 1Н), 3,95 - 3,69 (т, 2Н), 3,11 (аад9, У - 13,2, 7,5, 2,8 Гц, 1Н), 2,13 (а, У - 15,0, 5,5 Гц, 1Н), 2,06 - 1,91 (т, 1Н), 1,88 - 1,72 (т, 1Н), 1,55 (ад, У - 16,0, 10,9 Гу, 1Н).
Сполука 72-2: МС (т/2) 456,20 (М.А. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,62 (5, 1Н), 10,91 (І, 9 - 5,8 Гц, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 7,181, 9 - 8,6 Гц, 2Н), 6,50 (5, 1Н), 4,91 (5, 1Н), 4,71 (а, 9 - 5,5 Гц, 1Н), 4,64 - 4,45 (т, 2Н), 4,11 (а, 7 - 13,1, 8,0 Гц, 1Н), 3,97 - 3,69 (т, 2Н), 3,11 (даа, У - 13,2, 7,5, 2,7
Гц, 1ТН).
Приклад 70: (5К,75)-5-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбоксамід та (5К, 7К)-5-фтор-12- гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-З3Н-2,7-метанопіридо|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксамід (73-1 та 73-2):
Е Е
, о Е ; о Е с то. о тех
Н Н
М М
Сх о Е Е сх о Е Е о он о он 73 73-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 56-1 та 56-2 з використанням метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-(2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2- карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2- карбоксилату.
Сполука 73-1: МС (т/2) 440,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,45 (в, 1Н), 8,47 (5, 1), 6,75 - 6,58 (т, 2Н), 5,24 - 5,01 (т, 1Н), 4,83 - 4,63 (т, 2Н), 4,60 - 4,42 (т, 2Н), 4,12 - 3,94 (т, 1Н), 3,56 (ад, 1Н), 3,30 - 3,16 (т, 1Н), 2,50 (5, 2Н), 2,36 - 2,05 (т, 1Н), 1,27 (5, 1Н).
Сполука 73-2: МС (т/:) 440,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,45 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 6,77 - 6,61 (т, 2Н), 4,97 (а, 1Н), 4,79 - 4,61 (т, 2Н), 4,61 - 4,50 (т, 2Н), 3,99 (й, 1Н), 3,83 (а9, 1Н), 3,20 (а, 1Н), 2,90 - 2,66 (т, 1Н), 2,38 - 2,21 (т, 1Н), 221-211 (т, 1), 2,11 - 1,94 (т, 1Н).
Приклад 71: (75)-М-(З-хлор-2,4,6-трифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксамід (74): ; о Е р сі г хх М
Н
М Я о Е Е о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 62 з використанням З-хлор- 2,4,6-трифторбензальдегіду замість 2,3-дихлор-4-фторбензальдегіду. МС (т/7) 456,3 (МАНІ. 'Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 10,45 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 6,81 (Ід, 1Н), 4,71 (да, 2Н), 4,49 - 4,33 (т, 2Н), 3,97 (й, 1Н), 3,53 (ад, 1Н), 3,16 (ааа, 1Н), 2,22 - 1,98 (т, ЗН), 1,94 - 1,74 (т, 1Н), 1,45 - 1,29 (т, 2Н).
Приклад 72: Одержання (75)-6-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду та (7К)-6-фтор-12- гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (75-1 та 75-2): о Е Е о Е о Е шо, о Е (о У М 1. ОеохоРішог, ДХМ (точ хх М (т й М
М х Н 2. хіральне розділення М хх ЩІ М х н
О в Е ОО є Е О ЕЕ Е о о. Вп о о. ва о о. вп 105 7т5а-1 75а-2
Е Е о Е о Е тФОК (т зи (т зи толуол М хо Н Е Е М хо Н Е Е о он о он 15-1 75-2
Зо
Синтез (75)-12-(бензилокси)-6-фтор-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксаміду та (7К)-12-(бензилокси)-6-
фтор-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (75а-1 та 75а-2)
Чистий ОеохоРісог (3,7 мл, 20,2 ммоль) додавали краплинами до розчину 12-(бензилокси)- 1,6,11-триоксо-М-(2, 4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-З|Н-2,7-метанопіридо|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (1065, 1,06 г, 2,02 ммоль) у ДХМ (9 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували без заміни (геспагдіпуд) холодної бані впродовж 17 годин. Потім додавали другу порцію ЮОеохоБіог (3,7 мл, 20,2 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 17 годин. Реакційну суміш додавали до добре перемішаного насиченого МаНсСоОз/водної суспензії. Її перемішували при кімнатній температурі впродовж 20-30 хвилин та додавали ЕЮАс (200 мл). Суміш фільтрували через пробірку з целітом. Органічну фазу концентрували та залишок очищали на колонці з силікагелем з 0-100 96 ЕОАс / Нех з одержанням рацемічного фтор-олефінового продукту. Два енантіомери розділяли з розділенням ЗЕС з використанням ІЗ 35 ізопропанол-МНз з одержанням зазначених у заголовку продуктів, у яких стереохімія назначена довільно. Сполука 7т75а-1: МС(т/2) 528,06 МАНІ"; сполука 75а-2: МС(ті/:) 528,03 (МАНІ.
Синтез (75)- та (7К)-6-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (75-1 та 75-2):
ТФОК (2 мл) додавали до розчину (75)- або (7К)-12-(бензилокси)-6-фтор-1,11-діоксо-М- (2,4,6-трифторбензил)-1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|/1,4|діазонін-1 0- карбоксаміду (75а-1 або 75а-2, 65 мг, 0,123 ммоль) у толуолі (2 мл) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 17 годин та концентрували досуха. Залишок розбавляли у МеоОН, фільтрували та фільтрат очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі 1т0н С18 110А, АХІ/; 250 х 21,2 мм), елююючи з 5-100 95 ацетонітрилом у воді (0,1 96 ТФОК) впродовж 20 хвилин з одержанням зазначених у заголовку сполук.
Сполука 75-1: МС (т/лг) 438,20 (МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,27 (ї, 9 - 5,68 Гц, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,18 (ад, У - 942, 8,1 Гц, 2Н), 5,77 - 5,47 (т, 2Н), 4,55 (й, 9 - 5,8 Гц, 2Н), 4,19 (ада, у - 12,9, 11,5, 6,7 Гц, 1Н), 4,07 (а, 9 - 15,1, 1,9 Гц, 1Н), 3,89 (даа, 9 - 15,4, 8,5, 1,8 Гц, 1Н), 3,29 (ад, У - 13,0, 8,2 Гц, 1Н), 2,80 (4, У -10,4,6,6,6,0 Гу, 1Н), 2,20 (ада, У - 16,2, 10,0, 6,6 Гц, 1Н).
Зо Сполука 75-2: М5 (т/г2): 438,20 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,27 (І, 9 - 5,8 Гц, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,19 (1, У - 8,6 Гц, 2Н), 5,82 - 5,42 (т, 2Н), 4,55 (а, 9 - 5,8 Гц, 2Н),4,25-413 (т, 1Н), 4,07 (а, 9 - 15,2, 1,9 Гц, 1Н), 3,689 (дай, у - 15,3, 8,4, 1,7 Гц, 1Н), 3,29 (ад, У - 13,0, 8,2 Гц, 1Н), 2,98 - 2,67 (т, 1Н), 2,20 (ааа, У - 16,3, 9,9, 6,6 Гц, 1Н).
Приклад 73: Одержання (7К)-М-(2,4-дифторбензил)-6-(дифторметил)-6,12-дигідрокси-1,11- діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|11,4|діазонін-10-карбоксаміду (76):
Ге р Й он
НМ НМ Е / н о є
ОМЕ --ши Н
НЕ М с о Е 14с-1 о он 7бва 76
Синтез / бензил-(3Н8)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-(дифторметил)-4-гідроксиазепан- 1- карбоксилату (7ба):
У атмосфері аргону С5Е (29 мг, 0,19 ммоль) та 18-краун-6 (50 мг, 0,19 ммоль) додавали до розчину бензил-(Н)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-оксоазепан-1-карбоксилату (14с-1, 250 мг, 0,63 ммоль) у 1,2-диметоксиетані (3 мл). Додавали МезбіСе»Н (235 мг, 1,89 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Додавали НСІ водн. (1 М, 1,0 мл) та суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Органічну фазу промивали сольовим розчином та потім сушили над Маг50О». Після фільтрації та випарювання під вакуумом залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі із застосуванням гексану/етилацетату з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (7ба). МС (т/лг) 449,17 ІМ.АНІ".
Синтез (7К)-М-(2,4-дифторбензил)-6-(дифторметил)-6,12-дигідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (76):
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним одержанню сполуки 6О-1, використовуючи бензил-(3Н8)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4--(дифторметил)-4- гідроксиазепан-1-карбоксилат (7ба) замість бензил-(З3НА,45)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-
фтор-4-метилазепан-1-карбоксилату (60р-2). МС (т/2) 470,18 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 6 10,48 - 10,37 (т, 2Н), 8,29 (5, 1Н), 7,41 (а, - 8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,26 (ааай, У - 10,6, 9,3, 2,6
Гц, ТН), 7,08 (а, 9 - 9,4, 4,6 Гц, 1Н), 6,55 (5, 2Н), 6,01 (Її, У) - 55,3 Гц, 1Н), 5,85 (5, 1Н), 4,84 (5, 1Н), 4,55 (й, 9 - 5,68 Гу, 2Н), 4,15 (а, У - 12,7 Гц, 1Н), 3,88 (5, 2Н), 2,93-3,05 (т, 1Н), 2,13 - 1,99 (т, 2Н), 1,74 -1,59 (т, 2Н).
Приклад 74: Одержання (65,7К)-М-(2,4-дифторбензил)-6б-етил-6,12-дигідрокси-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (77): о Е он о ; сн
НМ, оз о 1. мансоуумеон/ньо
МН Що -н о в О-Ш8ШЩШ8НШ8ВШЗННШНШВЗУЧНШЦНТЮЄУЯ М М но. я 1 2. ТФОК, толуол М. коло Н Е 7та о он 77
Синтез (ЗК,45)-3-аміно-4-етилазепан-4-олу (77а):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 144-1 з використанням етильованого реактиву Гріньяра замість метильованого реактиву Гріньяра.
Одержання (65,72К)-М-(2,4-дифторбензил)-6-етил-6,12-дигідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (77)
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 28, використовуючи (ЗК,45)-
З-аміно-4-етилазепан-4-ол (77а) замість 1,4-оксазепан-б-аміну. МС (т/2) 448,22 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 10,79 (5, 1Н), 10,46, -6,0 Гц, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,46 - 7,35 (т, 1Н), 7,30 -7,20 (т, 1Н), 7,12 - 7,03 (т, 1Н), 4,79 (5, 1Н), 4,55(а4,9 6,1 Гц, 2Н), 4,24 (5, 1Н), 4,19 - 4,06 (т, 1Н), 3,84 (аа, У - 15,3, 2,9 Гц, 1Н), 3,70 (а, У - 15,0 Гц, 1Н), 1,77 (а, 9 - 16,7, 8,2 Гц, ЗН), 1,56 (а, 9 - 14,5, 7,1 Гц, 2Н), 1,17 - 1,05 (т, 1Н), 0,89 (ї, У - 7,3 Гц, ЗН).
Приклад 75: Одержання (75)-12-гідрокси-1,4,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (78): ; о Е о ху М
Н
М Кк о Е Е о он
Зазначену у заголовку сполуку синтезували аналогічно сполуці 60-1, використовуючи бензил-(5)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-6-оксоазепан-1-карбоксилат замість бензил-(3А,45)- 3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-фтор-4-метилазепан-1-карбоксилату (600-2). МС (т/) 436,23
Зо ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-адз) б 10,31 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,03 - 6,80 (т, 2Н), 4,86 (а, 9 - 17,4 Гц, 1Н), 4,65 (да, У - 21,0, 4,9 Гц, ЗН), 4,10 (а, 9 - 14,9 Гу, 1Н), 3,63 (а, у - 17,4 Гц, 1Н), 3,48 (ай, 9 - 15,0, 1,7 Гц, 1Н), 2,68 - 2,56 (т, 1Н), 2,34 - 2,11 (т, ЗН).
Приклад 76: Одержання (45,75)-4,12-дигідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4)діазонін-10-карбоксаміду та (4Е,75)-4,12- дигідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (79-1 та 79-2):
. о Е . о Е . о є
ОС СО СС, " хх о Е Е " сх о Е Е " сх о є є о ОВп о ОВ о ОВп 7ва тер-ї Щ о Е я, г є
М ж
М У о Е Е о Ее Е о овп о ов тв 790
Синтез (75)-12-(бензилокси)-1,4,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (79а):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 78, та виділяли у вигляді бензил-захищеного спирту, після чого видаляли захист ТФОК.
Синтез (45,75)-12-(бензилокси)-4-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду та (48,75)-12-(бензилокси)-4- гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-З3Н-2,7-метанопіридо|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (79р-1 та 79р-2):
МаВвВнНа. (4 мг) додавали до розчину (75)-12-(бензилокси)-1,4,11-триоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (79а, 27 мг, 0,051 ммоль) у метанолі (2 мл) при кімнатній температурі. Його перемішували впродовж 20 хвил. та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи за допомогою 10- 6О 95 ацетонітрилу (0,1 95 ТФОК) у воді (0,195 ТФОК) з одержанням зазначених у заголовку сполук (79р0-1 та 79р-2) у вигляді розділених діастереомерів, стереохімія вказана довільно. МС (т/2) 528,18 МАНІ".
Синтез (45,75)-4,12-дигідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридої/1,2-а|И1,4)діазонін-10-карбоксаміду та (4К,75)-4,12-дигідрокси-1,11-діоксо-
М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10- карбоксаміду (79-1 та 79-2)
Зазначені у заголовку сполуки синтезували аналогічно сполуці 28 з використанням (45,75)- 12-(бензилокси)-4-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду або (4Е,75)-12-(бензилокси)-4-гідрокси-1,11- діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо |1,2-а|/1,4|діазонін- 10-карбоксаміду (796-1 або 79р-2) замість (75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1,11- діоксо-1,3,6,7,11-гексагідро-2,7-метанопіридо|1,2-4111,4,7оксадіазонін-10-карбоксаміду (28а8) та 4-оксо-5-(2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3- (бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату.
Зо Сполука 79-1: МС (т/:) 438,22 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанолч-о 4) б 8,49 (й, У - 12,7 Гу, 1Н), 7,01 - 6,82 (т, 2Н), 6,74 (І, 9) - 8,3 Гц, 1Н), 4,68 (5, ЗН), 4,35 - 4,11 (т, 2Н), 3,94 (й, 9) - 14,5
Гц, ТН), 3,69 (й, У - 14,7 Гу, 1Н), 3,44 (да, 9 - 12,7, 4,5 Гу, 1Н), 2,24 (5, 2Н), 2,09 (ї, У - 11,6 Гц, 1Н), 1,90 - 1,58 (т, ЗН).
Сполука 79-2: МС (т/г) 438,22 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанолч-о 4) 6 8,49 (5, 1Н), 6,92 (ї, У - 8,4 Гц, 2Н), 4,68 (5, 2Н), 4,56 (ад, у - 13,9, 6,1 Гц, 1Н), 4,20 (5, 1Н), 3,95 (5, 2Н), 3,10 (аа, 9 - 13,9, 3,5 Гц, 1Н), 2,59 (й, 9 - 14,4 Гц, 1Н), 1,95 (9, 9 - 5,1 Гу, 1Н), 1,89 -1,70 (т, 1Н), 1,57 (у) - 13,3 Гц, 1Н).
Приклад 77а: Одержання (65)-1-гідрокси-2,15-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,6,7,8,9,15- гексагідро-6,14-метанобензо(е|піридо|1,2-а|/1,4)діазецин-3-карбоксаміду (80-1):
РА 1. ТФОК
М о МНВос МНВос МНВос 2, маоме, ПОН, 1. гідразин 1. ВНз - ТГФ о Е мно -З-ШВЖ-Ш6ШИШУТЧТТУТНОНк МмнО/-- (4 4 - МН ж МН оси сМ 2. Вос,;О, МмансСоз 2. НФХ -розділення /о вза я.
О ОВп 3. НАТИ вба 8065-1 806-2 : о Е - о! Е як хх г. тФОоК Я: У М
МИ ОЕ Е М. их в
О ЕЕ Е
О ОВп о он 80с 80-1
Синтез трет-бутил-(2-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагідробензо|бІазоцин-3-іл)укарбамату (8О0а):
До розчину 2-(2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-1Н-1-бензазоцин-3-іл)ізоіндолін-1,3-діону (отриманого відповідно до 05 4537885, 1,5 грама, 4,68 ммоль) у етанолі (30 мл) додавали гідразин (0,22 мл, 7,0 ммоль). Через З години реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували та очищали за допомогою СотрівРіазхй (24 г, 0-20 95 МЕеОН/СНегСІг) з одержанням
З-аміно-3,4,5,6-тетрагідро-1Н-1-бензазоцин-2-ону, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Суміш зазначеного вище 3-аміно-3,4,5,6-тетрагідро-1 Н-1-бензазоцин-2-ону та ди-трет- бутилдикарбонату (1,53 г, 7,0 ммоль) у насиченому бікарбонаті натрію (10 мл) та ТГФ (20 мл) перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали сольовим розчином. Водний шар екстрагували назад етилацетатом. Об'єднаний органічний шар сушили над Мд5О»х, фільтрували, концентрували та кристалізували після обробки ДХМ/гексан із зворотним холодильником з одержанням трет- бутил-(2-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагідробензо І(ВІазоцин-3-іл)/укарбамату (80а). МС (т/л) 290,82 (МАНІ.
Синтез трет-бутил-(Н)-(1,2,3,4,5,6-гексагідробензо|б|азоцин-3-іл)укарбамату та (5)- (1,2,3,4,5,6-гексагідробензо|р|азоцин-3-ілукарбамату (80Б-1 та 80Б-2):
До суміші трет-бутил-(2-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагідробензо|ф|азоцин-3-іл)-карбамату (8ба, 1,09 г, 3,75 ммоль) у ТГФ (10 мл) при 0 "С, додавали 1,0 М комплекс боран-ТГФ у ТГФф (22,5 мл, 22,5 ммоль). Через 5 хвилин реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, гасили метанолом та етилацетатом, концентрували, розчиняли у воді та екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Му9зО»-4, фільтрували, концентрували та очищали за допомогою СотрбБігіазп (40 г, 0 - 100 96 ЕІЮАс/гептан) з одержанням рацемічної суміші. МС (т/з2) 277,00 (М.-НІ".
Рацемічний // трет-бутил-М-(1,2,3,4,5,6-гексагідро-1-бензазоцин-З-ілукарбамат (260 мг/г) розділяли з використанням хіральної НФХ (колонка А2-Н, 15 90Меон) з одержанням зазначених у заголовку сполук, віднесених попередньо. Сполука 80Б-1: пік 1, МС (т/2) 277,00 МАНІ;
Зо сполука 80р-2: пік 2, МС (т/2) 277,00 (МАНІ.
Синтез (65)-1-(бензилокси)-2,15-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,6,7,8,9,15-гексагідро-6,14- метанобензо|е|піридо|(1,2-а|1,4діазецин-3-карбоксаміду (80С):
Розчин трет-бутил-(5)-(1,2,3,4,5,6-гексагідробензо|ф|азоцин-З-ілукарбамату (800-1, 119 мг, 0,430 ммоль) та трифтороцтової кислоти (1,0 мл) у дихлорметані (3 мл) перемішували впродовж 1,5 годин. Реакційну суміш концентрували та сушили під високим вакуумом та використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Зазначений вище залишок розчиняли у метанолі (0,5 мл) та додавали метил-З-бензилокси- 4-оксо-5-(2,4,6-трифторфеніл)метилкарбамоїл|піран-2-карбоксилат (62,6 мг, 0,14 ммоль) з наступним додаванням 0,5 М метоксиду натрію (1,4 мл, 0,70 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 50 "С впродовж 2 годин. Додавали 2 М ГІОН (0,35 мл, 0,70 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 50 "С доти, поки проміжний ефір не був вичерпаний. Реакційну суміш концентрували до - 0,5 мл, розбавляли ацетонітрилом та ліофілізували з одержанням неочищеної З-бензилокси-4-оксо-1-((35)-1,2,3,4,5,6-гексагідро-1-бензазоцин-3-іл|-5-((2,4,6- трифторфеніл)метилкарбамоїл|піридин-2-карбонової кислоти, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
До розчину неочищеної 3-бензилокси-4-оксо-1-((35)-1,2,3,4,5,6-гексагідро-1-бензазоцин-З-іл|- 5-(2,4,6-трифторфеніл)метилкарбамоїл|піридин-2-карбонової кислоти у ДМФА (2,0 мл) додавали НАТИи (66 мг, 0,28 ммоль) та реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали 595 розчином хлориду літію (Зх), сольовим розчином, сушили над Ма5О5, фільтрували та концентрували. У результаті очищення за допомогою Сотрігіазп (12 г, 30 - 100 96 ЕТОАс/Нері) отримували зазначену у заголовку сполуку (800). МС (т/2) 574,13 М.-НІ".
Синтез (65)-1-гідрокси-2,15-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,6,7,8,9,15-гексагідро-6б,14- метанобензої|е|піридо/1,2-а|1,4діазецин-3-карбоксаміду (80-1): (65)-1-(бензилокси)-2,15-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-2,6,7,8,9,15-гексагідро-6б,14- метанобензоїе|піридо/1,2-а|1,4)діазецин-З-карбоксамід (80С, 44 мг, 0,077 ммоль) та трифтороцтову кислоту (0,80 мл, 10,45 ммоль) у дихлорметані (2,0 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 год. Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою ВЕРХ (Сетіпі, 5 - 100945 АСМ/Н2гО -- 0,195 ТФОК) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (80-1). МС (т/2) 574,13 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-дз) б 8,54 (5, 1Н), 7,36 (ай, 9 - 20,3, 3,4 Гц, 4Н), 6,92 (І, У - 8,3 Гц, 2Н), 4,79 (5, 1Н), 4,70 (5, 2Н), 4,46 (а, У - 13,0 Гу, 1Н), 4,05 - 3,687 (т, 1Н), 3,07 (ааа, У - 40,0, 17,6, 9,1 Гц, 2Н), 2,54 (Ї, У - 13,0 Гц, 1Н), 2,12 (да, У - 16,1, 6,2 Гц, 1Н), 1,95 (д, У - 11,3, 9,68 Гц, 2Н).
Приклад 77р: Одержання (6К)-1-гідрокси-2,15-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,6,7,8,9,15- гексагідро-6,14-метанобензо(е|піридо|1,2-а|/1,4)діазецин-3-карбоксаміду (80-2): о Е
Мм' с М
Н осо 7 о Е Е о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 80-1 з використанням трет- бутил-(В)-(1,2,3,4,5,6-гексагідробензо|фІазоцин-З-ілукарбамату (80Б6-2) замість трет-бутил-(5)- (1,2,3,4,5,6-гексагідробензо|ф|азоцин-З-ілукарбамату (800Б-1). МС (т/7) 484,21 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,53 (5, 1Н), 7,36 (ай, У - 22,3, 5,0 Гц, 4Н), 6,92 (І, У - 8,3 Гц, 2Н), 4,80 (5, 1Н), 4,69 (5, 2Н), 4,46 (0, 9У - 13,2 Гц, 1Н), 4,03 - 3,87 (т, 1Н), 3,07 (аа, 9 - 25,1, 17,5, 9,6 Гц, 2Н), 0 2,63- 2,43 (т, 1Н), 2,21 - 2,05 (т, 1Н), 1,96 (р, у - 11,3, 9,6 Гц, 2Н).
Приклад 78: Одержання (5Е,85)-5-фтор-13-гідрокси-1,1 2-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,3,4,5,6,7,8,12-октагідро-2,8-метанопіридої/1,2-а|01,4)діазецин-11-карбоксаміду та (55,85)-5- фтор-13-гідрокси-1,12-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,5,6,7,8,12-октагідро-2,8- метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазецин-11-карбоксаміду (81-1 та 81-2):
НМ--сбе т п ї во
Й
М хх нМ--ср2 Ж о г г
А вта-ї о он з з 81-1 фа нмтовя Р . (в) Е 44р-1 (о
Я: Ух М
Й
КК оо в о Е Е 81а-2 о он 81-2
Синтез бензил-(35,65)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-гідроксиазокан-1-карбоксилату та
(35,68)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-гідроксиазокан-1-карбоксилату (81а-1 та 81а-2)
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 534-1 та 53а-2, використовуючи (5,27)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-3,4,7 ,8-тетрагідроазоцин-1 (2Н)- карбоксилат (44р-1) замість бензил-(5)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- азепін-1-карбоксилату (42е-1). МС (т/з2) 413,3 (М-А-НІ".
Синтез (5Е,85)-5-фтор-13-гідрокси-1,12-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,5,6,7,8,12- октагідро-2,8-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазецин-1 1-карбоксаміду та (55,85)-5-фтор-13-гідрокси- 1,12-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,5,6,7,8,12-октагідро-2,8-метанопіридої|1,2- а|1,4Здіазецин-11-карбоксаміду (81-1 та 81-2)
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 53-1 та 53-2 з використанням бензил-(35,65)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-гідроксиазокан-1-карбоксилату або (35,6К)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-гідроксиазокан-1-карбоксилату (81а-1 або 81а-2) замість бензил-(35)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-гідроксиазепан-1-карбоксилату (53с-1) та метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-5-(2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату.
Сполука 81-1: МС (т/2) 454,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,65 - 10,43 (т, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 6,75 - 6,60 (т, 2Н), 4,99 - 4,79 (т, 1Н), 4,79 - 4,52 (т, ЗН), 4,52 - 4,35 (т, 1Н), 4,09 (ай, 1Н), 3,54 (да, 1н), 3,07 (ааа, 1н), 2,55 - 2,32 (т, 1Н), 2,29 -2,14 (т, 1Н), 2,11 - 1,72 (т,
ЗН).
Сполука 81-2: МС (т/2) 454,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,49 - 10,37 (т, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 6,75 - 6,63 (т, 2Н), 4,99 - 4,80 (т, 1Н), 4,68 (да, 2Н), 4,52 - 4,43 (т, 1Н), 4,42 - 4,33 (т, 1Н), 4,06 - 3,96 (т, 1Н), 3,80 (ай, 1Н), 3,21 - 3,09 (т, 1Н), 2,45 - 2,35 (т, 1Н), 2,32 -2,19 (т, 2Н), 2,17 - 1,87 (т, 2Н), 1,80 (д, 1Н).
Приклад 79: Одержання (65,85)-6,13-дигідрокси-1,12-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,3,4,5,6,7,8,12-октагідро-2,8-метанопіридої/1,2-а|И1,4|діазецин-11-карбоксаміду та (6К,85)-6,13- дигідрокси-1,12-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,5,6,7,8,12-октагідро-2,8-метанопіридо|1,2- а|1,4)діазецин-11-карбоксаміду (82-1 та 82-2): но
НнМ--С62 (З о Е но ' я 5 ве ж н
М н- х вга- о он но 81-1
Ме ср нМ-тови с о Е 44р-1 но з ж г ху М кА СО. сь: М І о Е Е 82а-2 о он 81-2
Зо
Синтез рац-бензил-(35)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-5-гідроксиазокан-1-карбоксилату та рац-бензил-(35)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-гідроксиазокан-1-карбоксилату (82а-1 та вга- г)
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполуці 53с-1, використовуючи (5,2)- 3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-3,4,7,8-тетрагідроазоцин-1(2Н)-карбоксилат (44Б-1) замість бензил-(5)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-азепін-1-карбоксилату (42е-1).
МС (т/2) 413,3 (МАНІ.
Синтез (65,85)-6,13-дигідрокси-1,12-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,5,6,7,8,12- октагідро-2,8-метанопіридої|1,2-а111,4|діазецин-11-карбоксаміду та (6К,85)-6,13-дигідрокси-1,12- діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,5,6,7,8,12-октагідро-2,8-метанопіридо|1,2-а|П1,4|)діазецин- 11-карбоксаміду (82-1 та 82-2):
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 53-1 та 53-2 з використанням рац-бензил-(35)-3-((бензилокси)карбоніл) аміно)-5-гідроксиазокан- 1- карбоксилату (82а-1) замість бензил-(35,6Н)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-фторазепан- 1-
карбоксилату або бензил-(35,65)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-фторазепан-1-карбоксилату (534-1 або 534-2) та метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-(2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран- 2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран- 2-карбоксилату, розділяючи стереоїзомери у вигляді бензил-захищеного спирту замість розділення перед амідним сполученням.
Сполука 82-1: МС (т/г) 452,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а з) б 10,45 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 6,86 (ї, 2Н), 4,69 - 4,50 (т, ЗН), 4,31 -4,16 (т, 1Н), 3,89 - 3,71 (т, 2Н), 3,65 (ай, 1Н), 3,04 -2,91 (т, 1Н), 2,39 - 2,24 (т, 1Н), 2,13 -1,78 (т, 4Н), 1,73 -1,52 (т, 1Н).
Сполука 82-2: МС (т/г:) 452,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,46 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 6,75 - 6,58 (т, 1Н), 4,69 (й, 2Н), 4,51 - 4,35 (т, 2Н), 4,26 - 4,13 (т, 1Н), 4,04 - 3,76 (т, 1Н), 3,08 - 2,85 (т, 1Н), 2,59 - 2,47 (т, 1Н), 2,27 -1,61 (т, 7Н).
Приклад 80: Одержання / (55,85)-5,13-дигідрокси-1,12-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,3,4,5,6,7,8,12-октагідро-2,8-метанопіридої|1,2-а|11,4)діазецин-11-карбоксаміду та (5К,85)-5,13- дигідрокси-1,12-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,5,6,7,8,12-октагідро-2,8-метанопіридої|1,2- а|1,4Здіазецин-11-карбоксаміду (83-1 та 83-2): но . о Е Но - о є
Н Н
М х М хх о Е Е о Е Е о он о он 83-1 83-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 53-1 та 53-2 з використанням бензил-(35,65)-3-((бензилокси)карбоніл) аміно)-6-гідроксиазокан-1- карбоксилату або бензил-(35,6Н)-3-«(бензилокси) карбоніл)аміно)-6-гідроксиазокан- 1- карбоксилату (81а-2) замість бензил-(35,6Н)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-фторазепан- 1- карбоксилату або бензил-(35,65)-3-«(((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-фторазепан- 1- карбоксилату (534-1 або Бза-г) та метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-(2,4,6- трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-5-((2,4- дифторбензил)карбоксил)4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату, розділяючи стереоізомери у вигляді бензил-захищеного спирту замість розділення перед амідним сполученням.
Сполука 83-1: МС (т/2) 452,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-а з) б 11,33 (5, 1Н), 9,17 (5, 1Н), 7,79 - 7,61 (т, 2Н), 5,50 - 5,40 (т, 2Н), 5,32 - 5,17 (т, 2Н), 4,91 - 4,79 (т, 1Н), 4,70 (а, 1Н), 4,50 (а, 1Н), 3,89 - 3,74 (т, 1Н), 3,20 - 2,40 (т, 6Н).
Сполука 83-1: МС (т/з2) 452,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,59 - 10,42 (т, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 6,77 - 6,50 (т, 2Н), 4,69 (да, 2Н), 4,49 - 4,38 (т, 1Н), 4,34 - 4,26 (т, 1Н), 4,19 - 4,08 (т, 1Н), 3,95 (9, 2Н), 3,19 (ада, 1н), 2,55 - 2,35 (т, 1Н), 2,24 - 2,08 (т, 1Н), 2,09 - 1,55 (т, ЗН), 1,27 (в, 1Н).
Приклад 81: (35,75)-5-фтор-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(1,2-а|И1,4)діазонін-1 О-карбоксамід (84):
Вос Вос, Н Вос «МНВос МН «МН 2 МН чі о Х но. с Раєс но х тФОоК -- 5 » - з -Ж6 -к
М М, М мно хм сь: Ср сь: 84а 846 вас «МН» Е н с
ХУ М Ммансоз
Кк Н -- - - 35
МН дО. уко в Меон о 5 в4а Вп
Н й, о е Кк я, о Е 77 М" М Оеохогійог 7-7 М" М
М с н ! М с Н о в дм о Е о о. Вп о О. вп 84е 84
КЕ о Е тФОоК та, а ж С м толуол У о Е о оон 84
Синтез бензил-(25,65)-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-метил-4-оксоазепан-1- карбоксилату (84а):
Зазначену у заголовку сполуку синтезували аналогічно сполуці 53р-2, використовуючи бензил-(25,65)-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-метил-4-оксоазепан-1-карбоксилат замість бензил-(5)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-азепін-1-карбоксилату (42е-1).
МС (т/2) 3771 (МАНІ.
Синтез бензил-(25,65)-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-гідрокси-2-метилазепан- 1- карбоксилату (845):
Зазначену у заголовку сполуку синтезували аналогічно сполуці 53с-1, використовуючи (25,65)-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-метил-4-оксоазепан-І-карбоксилат (84а) замість бензил-(5)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-6-оксоазепан-1-карбоксилату (53р-1). МС (т/7) 378,7
ІМ--НІ.
Синтез (25,65)-6-аміно-2-метилазепан-4-олу (844):
Бензил-(25,65)-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-гідрокси-2-метилазепан-1-карбоксилат (845) (174 мг, 0,46 ммоль) розчиняли у МеОнН (5 мл). Реакційну суміш з'єднували з воднем з балону та видаляли газ та знову наповнювали суміш газом тричі. Реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж близько 17 годин при атмосферному тиску водню. Потім реакційну суміш фільтрували через шар целіту, фільтрат концентрували досуха.
Залишок поміщали під вакуумний шланг на ніч. Отримували кінцевий продукт (840). МС (т/г) 245,0 ІМ.ННІ.
Неочищений продукт трет-бутил-((35,75)-о-гідрокси-7-метилазепан-3-ілу-карбамату (84с) розчиняли у ДХМ (3 мл) при кт. Додавали ТФОК (3 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. ТФОК та ДХМ видаляли під вакуумом з одержанням неочищеного (25,65)-6-аміно-2-метилазепан-4-олу, який безпосередньо використовували на наступній стадії. МС (т/2) 145,0 (М-ННІ.
Синтез (35,75)-12-(бензилокси)-о5-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-
1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (846): (25,65)-6-аміно-2-метилазепан-4-ол (844, 64 мг, 0,444 ммоль) та метил-3-(бензилокси)-4- оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилат (218 мг, 0,488 ммоль) змішували з Мен (5 мл) та додавали Мансоз (1,3 г, 15 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 17 годин. Додавали ГІОН (5 М) (0,44 мл) та реакційну суміш нагрівали при 60 "С впродовж 6 годин. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАс (10 мл) та обробляли насиченим МНа мл/вода (10 мл). Органічну фазу відділяли. Водний шар екстрагували ЕЮАс (10 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою та сольовим розчином, концентрували та очищали на колонці з силікагелем (0-100 90 ЕТОАс / гептан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (84є). МС (т/2) 542,15 МАНІ».
Синтез (35,75)-12-(бензилокси)-5-фтор-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4діазонін-10-карбоксаміду (841): (35,75)-12-(бензилокси)-5-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4І)діазонін-10-карбоксамід (846, 90 мг, 0,166 ммоль) розчиняли у ДХМ (1,8 мл) при кімнатній температурі. Краплинами додавали ЮОеохогіцог (367 мг, 1,66 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 17 годин, а потім розбавляли ЕТОАс (5 мл). Отриманий розчин обережно виливали до добре перемішуваного розчину МаНСОз/вода при 0"С. Отриману двофазну суміш перемішували впродовж 30 хвил. Органічну фазу концентрували та залишок очищали на препаративних планшетах для ТШХ за допомогою ЕОАс / гептан (1/3) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (841). МС (т/г:) 544 20 (МАНІ.
Синтез (35,75)-5-фтор-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (84): (35,75)-12-(бензилокси)-5-фтор-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|!1,2-а|(1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (84ї, З мг, 0,0055 ммоль) змішували з толуолом (1,7 мл) при кімнатній температурі. Краплинами додавали ТФОК (1,76 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 17 годин та концентрували досуха. Залишок розбавляли у МеонН. Після фільтрування розчину фільтрат очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі тн С18 110А, АХІ/; 250 х 21,2
Зо мм), елююючи 5-100 905 ацетонітрилом у воді (0,1 96 ТФОК) впродовж 20 хвилин з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (84). МС (т/л) 454,30 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а з) б 10,38 (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 5,5-5,2 (т, 1Н), 5,00 - 4,32 (т, АН), 3,69 (в, 2Н), 2,5-2,1 (т, 4Н), 1,25 (а, У - 6,6 Гц, ЗН).
Приклад 82: (115)-6-гідрокси-1-метил-5,7-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,5,7,11,12,13- гексагідро-4,11-метанопіразоло|4,3-е|піридо|/1,2-а|1,4діазонін-8-карбоксамід та (115)-6- гідрокси-2-метил-5, 7-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,5,7,11,12,13-гексагідро-4,11- метанопіразоло|4,3-е|Іпіридо|1,2-а|/1,4|)діазонін-8-карбоксамід (85-1 та 85-2):
МНСЬг МНоьх МНС: МнСЬ:
ДМФАМА мемнмнь
Ж, її у яр дм ж що г ра/С, ЕЮН, Н2 чо А М- /"85а 855-1 85Ь-2
Мне Мн о Е , о Е
У У с С зи ТМ с я -- 6 ю А - 5 -- М- М хх М 1 в; Ав по - КА ССС, ик Ж, ов Е
М й о он о он 85с-1 85с-2 85-1 85-2
Синтез бензил-(5)-6-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-2-((диметиламіно)метилен)-3- оксоазепан-1-карбоксилату (85а):
Бензил-(35)-3-(бензилоксикарбоніламіно)-6-оксоазепан-1-карбоксилат (500 мг, 1,26 ммоль) розчиняли у ЕН (3,5 мл) при кімнатній температурі та обробляли 1,1-диметокси-М, М- диметилметанаміном (ДМФА-ДМА) (3,0 г, 25,2 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 807 впродовж 16 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували та використовували безпосередньо на наступній стадії. МС (т/7) 452,20 (МАНІ.
Синтез // бензил-(5)-6-((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразолої|4,3-
БбІазепін-4 (2Н)-карбоксилату та бензил-(5)-6-(бензилокси)карбоніл)аміно)-1-метил-5,6,7,8- тетрагідропіразоло І4,3-б|азепін-4 (1Н)-карбоксилату (850-1 та 850-2):
Бензил-(5)-6-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-2-((диметиламіно)метилен)-3-оксоазепан- 1- карбоксилат (85а) розчиняли у ЕН (15,0 мл), додавали метилгідразин (2,61 г, 56,7 ммоль) та отриману суміш нагрівали при 84 "С впродовж 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Отриманий залишок розбавляли ЕОАс, промивали насиченим сольовим розчином. МНАСІ двічі, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.
Залишок повторно розчиняли у ЕАс, змішували з силікагелем, концентрували досуха та очищали за допомогою хроматографії з нормальною фазою (40 г силікагелю, сухе завантаження, 0-100 95 ЕТОАс/гексани, потім 0-10 925 МеонН/ЕюАс) з одержанням зазначених у заголовку сполук (850-1 та 85р-2) у вигляді суміші регіоїзомерів. МС (пт/2) 435,20 (МААНІ".
Синтез /(5)-2-метил-2,4,5,6,7,8-гексагідропіразоло|4,3-Б|азепін-б-аміну та (5)-1-метил- 1,4,5,6,7,8-гексагідропіразолої|4,3-Щ|азепін-6-аміну (85с-1 та 85с-2):
Суміш /бензил-(5)-6-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразолої|4,3-
ВІіазепін-4(2Н)-карбоксилату та бензил-(5)-6-«(бензилокси)-карбоніл)аміно)-1-метил-5,6,7,8- тетрагідропіразоло|4,3-б|азепін-4(1Н)-карбоксилату (850-1 та 850-2, 305 мг) розчиняли у ЕЮН (20,0 мл) при кімнатній температурі, додавали 20 95 Ра/С (60,0 мг), та отриману суміш тричі дегазували та продували воднем, після чого гідрували воднем з балону впродовж ночі.
Реакційну суміш дегазували та промивали азотом, фільтрували через целіт, осад на фільтрі промивали ЕН та концентрували з одержанням зазначених у заголовку сполук (85с-1 та 85с- 2), використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (т/7) 167,11 (МАНІ.
Синтез (115)-6-гідрокси-2-метил-5,7-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,5,7,11,12,13- гексагідро-4,11-метанопіразоло|4,3-е|піридо|/1,2-а|1,4діазонін-8-карбоксаміду та (115)-6- гідрокси-1-метил-5, 7-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,5,7,11,12,13-гексагідро-4,11- метанопіразоло|4,3-е|Іпіридо|1,2-а|/1,4)діазонін-8-карбоксаміду (85-1 та 85-2):
Зазначені у заголовку сполуки синтезували аналогічно сполуці 28 з використанням (5)-2- метил-2,4,5,6,7,68-гексагідропіразоло І4,3-В|азепін-6-аміну або (5)-1-метил-1,4,5,6,7,8- гексагідропіразоло (4,3-Б|азепін-б-аміну (85с-ї або 85с-2) замість 1,4-оксазепан-б-аміну, та метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату
Зо замість метил-3-(бензилокси)-5-(2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату з регіохімією 85-1, підтвердженою 20-ЯМР.
Сполука 85-1: МС (т/2) 474,10 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,36 (1, У - 5,8 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 7,81 (в, 1Н), 7,28 - 7,17 (т, 2Н), 4,92, 9) - 7,9 Гу, 1Н), 4,58 (й, У - 5,7 Гц, 2Н), 4,09 (ад, 9 - 14,9, 1,6 Гу, 1Н), 3,89 (аа, У - 14,8, 2,5 Гц, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 2,83 - 2,66 (т, 2Н), 2,64 - 2,54 (т, 1Н), 1,66 - 1,52 (т, 1Н).
Сполука 85-2: МС (т/) 474,10 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,37 (Ї, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 7,41 (в, 1Н), 7,28 - 7,16 (т, 2Н), 4,94(1,9 -8,3 Гу, 1Н), 4,58 (а, у - 5,68 Гц, 2Н), 4,08 (а, у - 14,7 Гу, 1Н), 3,88 (й, 9 - 12,9 Гц, 1Н), 3,68 (5, ЗН), 2,97 - 2,70 (т, 2Н), 2,62-2,68 (т, 1Н) 1,73 - 1,56 (т, 1Н).
Приклад 83: Одержання /(12К)-3-фтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а111,4|діазонін-9-карбоксаміду та (125)-
З-фтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензої|е|піридо|1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксаміду (86-1 та 86-2): о Е о Е
Н Н дос Е Е дос Е Е
Е о он Р о он 86-1 86-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 43-1 та 43-2 з використанням /8-фтор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо|Б|азепін-2-ону замість б-фтор-1,3,4,5- тетрагідро-2Н-бензо|б|азепін-2-ону.
Сполука 86-1: МС (т/2) 488,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,38 (ї, У - 5,8 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,29 - 7,15(т, 4Н), 4,89 (т, 1Н), 4,59 (т, 2Н), 4,15 (аа, 9 - 14,68, 2,0 Гу, 1Н), 3,80 (да, 9 - 14,8, 2,1 Гу, 1Н), 2,89 - 2,77 (т, 1Н), 2,71 (т, 1Н), 2,30 - 2,20 (т, 1Н), 2,12 - 2,01 (т, 1Н).
Сполука 86-2: МС (т/) 488,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,38 (І, У - 5,6 Гц, 1Н),
10,10 (5, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 7,39 (да, У - 8,5, 6,2 Гц, 1Н), 7,29 - 7,20 (т, 2Н), 7,24 - 710 (т, 2Н), 4,93 - 4,86 (т, 1Н), 4,59 (й, 9 - 5,68 Гц, 2Н), 4,15 (аа, 9 - 14,8, 2,0 Гц, 1Н), 3,80 (да, У - 14,68, 2,1
Гц, 1Н), 2,92 - 2,77 (т, 1Н), 2,77 - 2,65 (т, 1Н), 2,25 (5, 1Н), 2,06 (да, У - 15,2, 6,7 Гц, 1Н).
Приклад 84: (125)-7-гідрокси-2-метил-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,4,6,8,12,13- гексагідро-5,12-метанопіразоло|4,3-Ппіридо(1,2-а|П1,4Ідіазонін-9-карбоксамід та (125)-7-гідрокси- 1-метил-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,6,8,12,13-гексагідро-5,12-метанопіразолої!|4,3-
Тпіридої|1,2-а|(1,4|діазонін-9-карбоксамід (87-1 та 87-2): /
Н Н
М хо М хх о Е Е о Е Е о он о он 87-1 87-2
Зазначені у заголовку сполуки синтезували аналогічно сполукам 85-1 та 85-2 з використанням бензил-(35)-3-(бензилоксикарбоніламіно)-5-оксо-азепан-1-карбоксилату замість бензил-(35)-3-(бензилоксикарбоніламіно)-6-оксо-азепан-1-карбоксилату, та регіохімія вказана на підставі позначень 85-1 та 85-2.
Сполука 87-1: МС (т/з2) 474,10 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,38 (ї, У - 5,68 Гц, 1Н), 8,55 (9,94 - 19,1 Гу, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,30 - 7,14 (т, 2Н), 5,201, У - 15,6 Гц, 1Н), 5,01 (да, У - 8,0, 5,5 Гц, 1Н), 4,58 (9,9 5,7 Гц, 2Н), 4,20 - 3,76 (т, 2Н), 3,74 - 3,63 (т, 4Н), 3,53 (4, У - 16,3, 8,5
Гц, 1Н), 2,73 (аа, У - 16,4, 5,5 Гц, 1Н).
Сполука 87-2: МС (т/г2) 474,16 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,56 (5, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 6,92 (І, У - 8,4 Гц, 2Н), 5,43 (й, 9 - 15,5 Гц, 1Н), 4,69 (5, 2Н), 4,29 (й, У - 15,6 Гц, 1Н), 4,10 - 3,95 (т, 1Н), 3,90 - 3,81 (т, 5Н), 3,71 - 3,55 (т, 1Н), 3,00 - 2,82 (т, 1Н).
Приклад 85: Одержання (65)-9,10-дифтор-1-гідрокси-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 2,7,12,14-тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо|Чпіридо|(1,2-а|П,4|)діазонін-3-карбоксаміду (88):
Е
Е Н о Е
Е еМН ВошО в о МНВос м7 тро мансо, " Н
І -- п
Фе ЖЖ, -- -х о Е Е вва о он вв
Синтез (5)-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(2-ціано-4,5-дифторфеніл)пропанової кислоти (вва):
До розчину (5)-2-аміно-3-(2-ціано-4,5-дифторфеніл)пропанової кислоти (0,500 г, 2,21 ммоль)
Зо та ВосгО (0,724 г, 3,32 ммоль) у ТГФ (13 мл) додавали Мансоз (0,680 г, 8,09 ммоль) та воду (40 мл). Суспензію перемішували впродовж ночі при к.т. Реакційну суміш розбавляли ЕС2О та розділяли фази. Водну фазу підкисляли за допомогою 0,5 М НСІ та екстрагували ЕІЮАс (2Х).
Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над Маг50О54, фільтрували та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки, яку використовували без додаткового очищення. МС (т/2) 325,17 |М-НІ.
Синтез (65)-9,10-дифтор-1-гідрокси-2,14-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-2,7,12,14- тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо|Цпіридо|1,2-а|/1,4)діазонін-3-карбоксаміду (88):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 70 з використанням (5)-2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(2-ціано-4,5-дифторфеніл)-пропанової кислоти (88а) замість (5)- 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(2-ціанофеніл)-пропанової кислоти. МС (т/2) 506,20 |М.--НІ".
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,36 (ї, У - 5,8 Гц, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,41 (аа, У - 11,6, 8,2 Гц, 1Н), 7,29 (да, 9 - 11,6, 8,2 Гц, 1Н), 7,22 (1, 9 - 8,6 Гц, 2Н), 5,47 (й, 9 - 16,7 Гц, 1Н),4,9841,9- 71 Гу, 1Н), 4,58 (9,9 - 5,8 Гц, 2Н), 4,44 (а, 9 - 16,7 Гц, 1Н), 3,80 (й, У - 14,5 Гц, 1Н), 3,62 (да, 9 - 14,8, 2,8 Гу, 1Н), 3,37 (ай, 9 - 15,1, 7,3 Гу, 1Н), 2,686 (аа, У - 15,2, 7,6 Гц, 1Н). "є ЯМР (376 МГц,
ДМСО-ав) б -109,26 (НУ - 8,9, 6,3 Гу), -112,59(1, 9 - 7,2 Гц), -141,08 (ада, У -20,0,111, 8,3 Гу), -
141,92(,9-21,0,10,0 Гу).
Приклад 86: Одержання (65)-М-(2,4-дифторбензил)-9,10-дифтор-1-гідрокси-2,14-діоксо- 2,7,12,14-тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо|Чпіридо|(1,2-а|П,4|)діазонін-3-карбоксаміду (89):
Е о Е
Е Н
М" с М
Н
М не о Е о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 88, використовуючи метил-3- (бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилат замість метил-3- (бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату. МС /((т/г) 488,17 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,31 (ї, 9 - 5,9 Гц, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,42 (аа, У - 11,7, 7,6, 3,7 Гц, 2Н), 7,31 - 7,23 (т, 2Н), 7,07 (4, У - 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 5,47 (а, У - 16,7 Гц, 1Н), 5,00 (1,9 - 7,3 Гц, 1Н), 4,56 (й, 9 - 5,7 Гц, 2Н), 4,44 (а, у - 16,7 Гц, 1Н), 3,80 (а, У - 14,6 Гц, 1Н), 3,62 (аа, 9 - 14,7, 2,8 Гц, 1Н), 3,38 (аа, У - 15,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,87 (аа, У - 15,1, 7,5 Гц, 1).
ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -112,37 (д, У 7,7 Гц), -114,99 (д, У - 8,7 Гц), -141,07 (аї, 9 - 20,8, 9,9 15. Гу), -141,90 (ай, У 2 22,7, 10,5 Гц).
Приклад 87: Одержання (12К)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-3-фтор-7-гідрокси-6,8-діоксо- 6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12-метанобензо|е|піридо|1,2-а111,4|діазонін-9- карбоксаміду та (125)-
М-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-3-фтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-6,8,13,14-тетрагідро-12Н-5,12- метанобензої|е|піридо|1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксаміду (90-1 та 90-2): о Е о Е х К сі
К. Ос Ко С
Н Н
М х о Е М хх о Е
Е о он Е о он 90-2 90-1
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 86-1 та 86-2 з використанням метил-3-(бензилокси)-5-((3-хлор-2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран- 2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)-карбамоїл)-4Н- піран-2-карбоксилату.
Сполука 90-1: МС (т/:) 5041 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,33 (т, ЗН), 7,14 (т,
ЗН), 4,79 (т, 1Н), 4,58 (т, 2Н), 3,97 (т, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 2,74 (т, 2Н), 2,23 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н).
Сполука 90-2: МС (т/:) 5041 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,32 (т, ЗН), 7,14 (т,
ЗН), 4,80 (т, 1Н), 4,58 (т, 2Н), 4,00 (т, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 2,74 (т, 2Н), 2,23 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н).
Приклад 88: Одержання (45,75)-12-гідрокси-4-метокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (91):
о Е но Ся ман. ме о 5 о Е
СС а ССО ТО
М ие Е ДМФА М. о в Е о ОВп о ОВп т95-1 91а й о Е тФОоК о 7, нн ХУ Кт ху М толуол М ко Нн
О ЕЕ Е о он 91
Синтез (45,75)-12-(бензилокси)-4-метокси-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (Уа):
Ман (60 95, 3,3 мг) додавали до розчину (45,75)-12-(бензилокси)-4-гідрокси-1,11-діоксо-М- (2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а|П1 4|діазонін-10- карбоксаміду (79Б-1, 11 мг, 0,021 ммоль) у ДМФА (1 мл) при 0 "С. Через 20 хвилин додавали
Ме! (7 мкл, 0,027 ммоль, 1,3 екв.) та реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 20 хвилин. Реакційну неочищену суміш розбавляли ЕЇОАс та промивали нас. розчином Мансоз.
Органічний шар концентрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи 10- 60 95 ацетонітрилом (0,1 96 ТФОК) у воді (0,1 96 ТФОК) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 542,27 |М--НІ".
Синтез (45,75)-12-гідрокси-4-метокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (91):
ТФОК (0,5 мл) додавали до розчину (45,75)-12-(бензилокси)-4-метокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (91а, 2 мг) у толуолі (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж однієї години. Реакційну суміш концентрували, очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ, елююючи за допомогою 10-60 90 ацетонітрилу у воді (0,195 ТФОК) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (91). МС (т/лг) 452,22 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а з) б 8,39 (а, У - 7,4 Гц, 1Н), 6,87 (1,9 -8,5 Гц, 1Н), 6,68 (1, У - 8,5 Гц, 1Н), 4,88 - 4,51 (т, 2Н), 4,537 - 4,21 (т, 1Н), 3,84 (а, У - 14,9 Гц, 1Н), 3,71 (5, 1Н), 3,60 - 3,46 (т, 1Н), 3,30 (а, У - 36,8 Гц, ЗН), 2,11 (5, 2Н), 1,92 - 1,76 (т, 2Н).
Приклад 89: Одержання (6К)- та (65)-М-(2,4-дифторбензил)-10,11-дифтор-1-гідрокси-2,14- діоксо-2,6,7,14-тетрагідро-6,13-метанобензо|р|ІпіридоїЇ2,1-411,4,7оксадіазонін-3-карбоксаміду (92-1, 92-2):
Е МО ЕЮН,к.т., 16 год. Е Мн 60"С,16 год. Е МН ман,тгФ, ДМФА 92а 92ь 92с во Ост. З год, о
Е о МН Р їх - озоноліз ЗСУ С і Ж те «пн р». Е
Е М ДХМ,-78"Сдо к.т., Е М ЗТАВ,ОСЕ, в М
Вос 22 год. Воб АсОН,2 год ос 92а 92е тт 921 о то рРАС о Хіральна НФХ Р о Р -- МН» -- - у» «У-МНа ж «/-МНе мМмеон,16 год. Е М Е М Е М
Вос Воб пік! Воб пік2 9249 929-1 929-2
Е
Е
Е о щ 3 о Е . М .
Х уч о. Мен 800 листу о
М й о Е Вос Н пік 1 Вос Меон-вода РО. ко Е 929-1 77 е2п ; 9 | о о. 92і-1
К 5 --У , є мансо о,
НСі/діоксан о з М З є ев с М
МВ--- Н МеонН-вода М хо н оо оо 92к-1 921-1 | :
Е тФОК ве толуол -0. і Н
М и ж зо Е
Р о но 92-41
Е
Е о ве одн т Дос
М - М -хизо Е пік2 Вос Е о но 924-2 92-2
Синтез 2-аміно-4,5-дифторфенолу (9265): 10 95 Ра/С повільно додавали до розчину 4,5-дифтор-2-нітрофенолу (9га, 20 г, 114,2 ммоль) у етанолі (200 мл) у інертній атмосфері у апараті Парра та гідрували при тиску 30 фунтів на квадр.дюйм (приблизно 207 кПа) при к.т. впродовж 16 годин. Перебіг реакції контролювали за допомогою ТСХ (30 95 ЕОАс у петролейному ефірі). Реакційну суміш фільтрували через шар целіту, та шар целіту промивали етанолом. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного залишку, обробленого 5 95 ЕІОАс у гексані з одержанням 2-аміно-4,5- дифторфенолу (920). МС (т/2) 146,13 (МАНІ.
Синтез трет-бутил-(4,5-дифтор-2-гідроксифеніл)карбамату (92с):
Ангідрид Вос (136,45 ммоль, 31,3 мл, 1,5 екв.) додавали до перемішуваного розчину 2- аміно-4,5-дифторфенолу (920) (90,96 ммоль, 13,20 г) у ТГФ (132 мл) при кімнатній температурі.
Отриману реакційну суміш перемішували при 60 "С впродовж 16 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії (із застосуванням 100-200 силікагелю, 8 96 ЕОАс/гексан у якості елюенту) з одержанням трет- бутил-(4,5-дифтор-2-гідроксифеніл)карбамату (92с). МС (т/з2) 24416 ІМ.-НІ".
Синтез трет-бутил-7,8-дифтор-3-метилен-3,4-дигідробензо|р1И1 4оксазепін-5(2Н)- карбоксилату (920): ман (6090 у маслі, 158,5 ммоль, 6,3 г, 2,4 еквів;) додавали однією порцією до перемішуваного розчину З-хлор-2-«(хлорметил)проп-1-ену (79,5 ммоль, 9,2 мл, 1,2 еквів.) у
ДМФА (178 мл) при 0 "С. До реакційної суміші краплинами додавали розчин трет-бутил-(4,5- дифтор-2-гідроксифеніл)укарбамату (92с, 66,23 ммоль, 16,2 г) у ТГФ (162 мл) при 5-10 76.
Отриману реакційну суміш перемішували при кт впродовж З год. Суміш розбавляли холодною водою та двічі екстрагували МТБЕ. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг50О:5, концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії (з використанням 100-200 силікагелю, елюенту 5 95 Е(Ас/гексан) з одержанням трет-бутил-7,8- дифтор-3-метилен-3,4-дигідро-бензоїб1І/1,4оксазепін-5(2Н)-карбоксилату (924). МС (т/:) 298,24
ІМ-АНІ..
Зо Синтез трет-бутил-7,8-дифтор-3-оксо-3,4-дигідробензо ІВБ|И,4оксазепін-5(2Н)-карбоксилату (92Е):
Озоновий газ барботували через розчин / трет-бутил-7,8-дифтор-3-метилен-3,4- дигідробензо|5І(/1,4оксазепін-5(2Н)-карбоксилату (924, 30,45 ммоль, 12 г) у ДХМ (1800 мл) при - 78 7С доти, поки зберігався синій колір. Потім через реакційну суміш пропускають газоподібний кисень для видалення надлишку Оз до одержання безбарвного розчину. До реакційної суміші додавали диметилсульфід при -78 "С. Отриману реакційну суміш перемішували при кт впродовж 16 год. Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії (із застосуванням 100-200 силікагелю, 10 956 ЕІАс/гексан) з одержанням трет- бутил-7,8-дифтор-3-оксо-3,4-дигідро-бензої|бІ(1,4|оксазепін-5(2Н)-карбоксилату (926). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 6 7,52 - 7,47 (т, 1Н), 7,26-7,22 (т, 1Н), 4,63 (5, 2Н), 4,39 (в, 2Н), 1,40 (5, 9Н).
Синтез трет-бутил-3-(бензиламіно)-7,8-дифтор-3,4-дигідробензо|5ІП1 ,4Аоксазепін-5(2Н)- карбоксилату (921):
Бензиламін (53,5 ммоль, 5,83 мл, 2 екв.) та оцтову кислоту (2,96 мл) додавали до перемішуваного розчину трет-бутил-7,8-дифтор-3-оксо-3,4-дигідробензо(|51І11,оксазепін-5(2Н)- карбоксилату (92е, 26,73 ммоль, 8 г) у дихлоретані (80 мл) та перемішували при кт впродовж 30 хвил. Триацетоксиборгідрид натрію (53,46 ммоль 11,3 г, 2 екв.) додавали однією порцією у атмосфері М2 та отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год.
Реакційну масу охолоджували до 0 С та гасили холодною водою та розбавляли дихлорметаном. Органічний шар розділяли та водний шар екстрагували дихлорметаном.
Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг250, фільтрували та випарювали. Неочищену речовину очищали за допомогою колонки на силікагелі (100-200 меш) з 20 95 ЕІОАс у ПЕТ-ефірі з одержанням трет-бутил-3-(бензиламіно)-7,8-дифтор- 3,4-дигідробензої|б111,оксазепін-5(2Н)-карбоксилату (921). МС (т/7) 391,37 (МАНІ.
Синтез трет-бутил-3-аміно-7,8-дифтор-3,4-дигідробензо|5І/1,4оксазепін-5(2Н)-карбоксилату (929): 10 95 Ра/С (1,0 г) повільно додавали до перемішуваного розчину трет-бутил-3-(бензиламіно)- 7,8-дифтор-3,4-дигідробензо|б5І(1 оксазепін-5(2Н)-карбоксилату (921, 13,3 ммоль, 5,2 г) у метанолі (52 мл) у інертній атмосфері. Реакційну суміш перемішували при кт під тиском балону з газоподібним воднем впродовж 16 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту.
Зо Целітний шар промивали метанолом та фільтрат концентрували та очищали за допомогою колонки на силікагелі (із застосуванням 100-200 силікагелю, З 96 МеоН у ДХМ) з одержанням трет-бутил-3-аміно-7,8-дифтор-3,4-дигідробензо|БІ(1 оксазепін-5(2Н)-карбоксилату (929). МС (т/2) 301,15 (М-ААНІ». 929 розділяли на окремі енантіомери за допомогою хіральної ВЕРХ (хроматографія НФХ на
ІС 4,6х100 мм 5 мкм, елююючи 15 95 ЕЮН-МН», З мл/хвил., швидкість потоку 100 бар, 40 "С, 5 мкл) з одержанням сполук 929-1 та 929-2.
Синтез трет-бутил-3-(3-(бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-2-(метоксикарбоніл)- 4-оксопіридин-1(4Н)-іл)-7,8-дифтор-3,4-дигідробензої|бІ/1,4оксазепін-5(2Н)-карбоксилату (921-1):
Суміш трет-бутил-3-аміно-7,8-дифтор-3,4-дигідро-2Н-1,5-бензоксазепін-о-карбоксилату (92а- 1, 0200 г, 0,666 ммоль), метил-З-бензилокси-5-((2,4-дифторфеніл)-метилкарбамоїл|-4- оксопіран-2-карбоксилату (921, 286 мг, 0,666 ммоль) та бікарбонату натрію (559 мг, 6,66 ммоль) у воді (10 мл) та МеОнН (25 мл) перемішували при кімнатній температурі. Через 2 години суміш концентрували, залишок розбавляли водою (40 мл) та продукт екстрагували етилацетатом (40 мл х 3). Органічні екстракти об'єднували, сушили з сульфатом магнію та концентрували.
Неочищений продукт використовували для наступній реакції без додаткового очищення при 100 95 виході. МС (т/л) 711,95 МАНІ".
Синтез метил-3-(бензилокси)-1-(7,8-дифтор-2,3,4,5-тетрагідробензо |БВ|/И1,4оксазепін-3-іл)-5- (2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-1,4-дигідропіридин-2-карбоксилату (921|-1):
До розчину неочищеного трет-бутил-3-ІЗ-бензилокси-5-(2,4-дифторфеніл)-метилкарбамоїл|-
БО 2-метоксикарбоніл-4-оксо-1-піридиліІ-7,8-дифтор-3,4-дигідро-2Н-1,5-бензоксазепін-5- карбоксилату (921-1, 0,473 г, 0,665 ммоль) у ДХМ (З мл) додавали 4 н. НСІ (4 М, 1,64 мл, 6,57 ммоль) у діоксані та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Розчин концентрували та потім неочищений продукт використовували без додаткового очищення. МС (т/2) 611,98 (М.ААНІ".
М-(2,4-дифторбензил)-10,11-дифтор-1-гідрокси-2,14-діоксо-2,6,7,14-тетрагідро-6б,13- метанобензоїБ|піридо|2,1-40И1,4,7оксадіазонін-3-карбоксамід (92-1):
Неочищений / метил-З-бензилокси-5- |(2,4-дифторфеніл)метилкарбамоїл|-1-(7,8-дифтор- 2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензоксазепін-3-іл)-4-оксо-піридин-2-карбоксилат (92|-1, 0,406 г, 0,664 ммоль) розчиняли у метанолі (50 мл). До розчину додавали ОВО (0,505 г, 3,32 ммоль) та бо отриманий розчин перемішували при 50"С. Через 2 години неочищений продукт концентрували. Залишок розчиняли у ДХМ (1 мл) та очищали за допомогою колонки з силікагелем (40 г), елююючи за допомогою ДХМ/Меон з одержанням 1-(бензилокси)-М-(2,4- дифторбензил)-10,11-дифтор-2,14-діоксо-2,6,7,14-тетрагідро-6,13-метанобензо|Б|піридої2,1- 111,4, Локсадіазонін-3-карбоксаміду (92К-1). МС (т/2) 580,01 МАНІ".
Потім продукт (92К-1) розбавляли у толуолі (5 мл) та додавали ТФОК (5 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі. Суміш концентрували, розбавляли Меон, фільтрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою, елююючи 0-100 95 ацетонітрил/«вода (0,195 ТФОК) з одержанням М-(2,4-дифторфеніл)-метил|-4,5-дифтор-15- гідрокси-14,17-діоксо-8-окса-1,11-діазатетрацикло!ї8.7.1.02,7.011,16|октадека-2(7),3,5,12,15- пентаен-13-карбоксаміду (92-1). МС (т/7) 488,38 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,06 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 7,46 - 7,31 (т, 2Н), 7,20 - 7,06 (т, 1Н), 7,01 - 6,92 (т, 1Н), 6,87 - 6,77 (т, 2Н), 4,69 (5, 1Н), 4,65 (а, У - 6,3 Гц, 2Н), 4,22-410 (т, 2Н), 4,07 - 3,92 (т, 2Н).
Продукт 92-2 був отриманий аналогічно одержанню сполуки 92-1, використовуючи сполуку 929-2 замість сполуки 929-1.
МС (т/2) 490,16 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,06 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 7,46 - 7,32 (т, 2Н), 7,02 - 6,92 (т, 1Н), 6,687 - 6,72 (т, 2Н), 4,77 - 4,56 (т, 4Н), 4,21 - 4,09 (т, 2Н), 4,08 - 3,96 (т, 1Н), 3,11 (ад, У - 7,4, 4,9 Гу, 1Н).
Приклад 90: Одержання /65,7К)-6-етил-6,12-дигідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор- бензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої1,2-а|П,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (93): он г н о Е
М" М
Н о Е Е о он
Зазначену у заголовку сполуку синтезували аналогічно сполуці 77 з використанням метил-3- (бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-5-(2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату. Мо (т/2) 466,46 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,46 (І, 9 - 5,6 Гц, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 7,27 - 7,14 (т, 2Н), 4,64 - 4,46 (т, 2Н), 4,21 (5, 1Н), 4,11 (аї, У - 12,8, 8,6 Гц, 1Н), 3,82 (ай, У - 15,3, 2,9
Гц, ТН), 3,68 (ай, у - 15,2, 1,8 Гц, 1Н), 3,14 - 2,93 (т, 1Н), 1,76 (а, У - 17,2, 8,5 Гц, ЗН), 1,55 (а, У - 14,3, 6,9 Гц, 2Н), 1,09 (аа, У - 14,6, 11,68 Гц, 1Н), 0,88 (її, У - 7,3 Гц, ЗН).
Приклад 91: Одержання (6К)-1-гідрокси-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,6,7,14- тетрагідро-6,13-метанобензо|б|Іпіридо(|2,1-411,4,7|гіадіазонін-3-карбоксаміду (94): о Е 5 дн ст СОЮ ----ях« н
М с ху
Н о о Е Е о он 94
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 43-1 з використанням трет- бутил-(НВ)-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагідробензо|51ІП1,4тгіазепін-3-ілу-карбамату (Огдапіс Ргерагайіоп апа
Ргоседигевз Іпіегпайопаї!ї, 34(4), 405-415, 2002) замість 6б-фтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н- бензо|р|азепін-3-ілукарбамату (430). МС (т/:) 488,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) б 10,33 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 7,54 (аа, 9 - 10,7, 7,8, 1,4 Гц, 2Н), 7,43 - 7,34 (т, 1Н), 7,91 (аа, 9 - 7,7, 1,4 Гц, 1Н), 6,66 (І, 9 - 8,1 Гц, 2Н), 4,77 (5, 1Н), 4,67 (КН, У - 14,5, 7,1 Гц, 2Н), 4,29 - 4,12 (т, 2Н), 3,39 (ад, У - 15,3, 4,5 Гц, 1Н), 3,24 (да, У - 15,3,6,0 Гц, 1Н).
Приклад 92: Одержання (6К)-1-гідрокси-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,6,7,14- тетрагідро-6,13-метанобензо|Б|Іпіридо(2,1-411,4,7|гіадіазонін-3-карбоксаміду 8-оксиду (95):
о Е ох Ге Е 9 о Е во у "сх он й у "ох , осБ он хе в
СУ в ежвнно Сучрю в ОСИ Е 7 ме й ди 7 ди о о Е ох о Е
СОсого толуол, ТФОК ССО
М. Ак н 7ОИ2020 с-- ЗИ О Е с о Е о он в /
Синтез (6К)-1-(бензилокси)-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,6,7,14-тетрагідро-6б,13- метанобензої|Б|піридо|2,1-411,4,7|гіадіазонін-3-карбоксаміду (95а):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 94 та виділяли у вигляді бензил-захищеного спирту, після чого знімали захист ТФОК.
Синтез (6К)-1-(бензилокси)-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,6,7,14-тетрагідро-6б,13- метанобензоїБ|піридо|2,1-9(11,4,7|гіадіазонін-3-карбоксаміду 8-оксиду та (6К)-1-(бензилокси)- 2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,6,7,14-тетрагідро-6,13-метано-бензо|б|Іпіридої|2,1- 1(1,4,7 гіадіазонін-3-карбоксаміду 8,8-діоксиду (950-1 та 950р-2):
У розчин (6К)-1-(бензилокси)-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,6,7,14-тетрагідро-6,13- метанобензоїБ|піридо|2,1-9(11,4,7|гіадіазонін-3-карбоксаміду (95а, 135 мг, 0,235 ммоль) у МЕеОН (16 мл) додавали розчин оксону (395 мг) у воді (10 мл) при к.т. Через 1 год. розчинник видаляли та екстрагували етилацетатом (100 мл). Після видалення розчиннику залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем з одержанням зазначених у заголовку сполук (95р-1 та 95р-2). 95р-1: МС (т/2) 594,1 МАНІ"; 956-2: МС (т/г2) 610,1 (М-ААНІУ.
Синтез (б)-1-гідрокси-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,6,7,14-тетрагідро-6,13- метанобензоїБ|піридо|2,1-4(1,4,7|гіадіазонін-3-карбоксаміду 8-оксиду (95):
До розчину /(6К)-1-(бензилокси)-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,6,7,14-тетрагідро- 6б,13-метанобензо||піридої2,1-П11,4,7|гіадіазонін-З-карбоксаміду 8-оксиду (9Ба-1, 78 мг, 0,131 ммоль) у толуолі (4 мл) додавали ТФОК (1 мл) при кімнатній температурі. Після перемішування впродовж ночі розчинник та надлишок ТФОК видаляли та залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (95). МС (т/2) 504,1 (МАНЕГ.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,08 (5, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 7,86 (й, 9 - 7,4 Гу, 1Н), 7,66 (4, 9 - 11,3, 3,7 Гц, ЗН), 7,21 - 7,13 (т, 1Н), 7,14 - 7,08 (т, 1Н), 6,67 (9 - 8,1 Гц, 2Н), 5,03 (5, 1Н), 4,68 (ад, 9 - 5,68 Гц, 2Н), 4,35 - 4,28 (т, 1Н), 3,88 (да, У - 14,3, 4,4 Гц, 1Н), 3,39 (да, У - 14,3, 5,9 Гу, 1Н).
Приклад 93: Одержання (6К)-1-гідрокси-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,6,7,14- тетрагідро-6,13-метанобензо|Б|Іпіридо(2,1-411,4,7|гіадіазонін-3-карбоксаміду 8,8-діоксиду (96): о о Е о о Е 57. ОБ» "М х М толуол, тФОоК "М хх М чи т еААД
О ЕЕ Е О БЕ Е о ; о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 95, використовуючи (6К)-1- (бензилокси)-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,6,7,14-тетрагідро-6,13-метанобензо
Іб|Іпіридої2,1-4(1,4,7|тіадіазонін-3-карбоксамід 8,8-діоксид (950-2) замість (6К)-1-(бензилокси)- 2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,6,7,14-тетрагідро-6,13-метанобензої|р|піридої|2,1- 1(1,4,7 гіадіазонін-3-карбоксаміду 8-оксиду (95Б-1). МС (т/2) 520,1 (МАНІ. Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,16 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,12 (а, 9У - 7,8 Гц, 1Н), 7,78 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,73 (й,
У - 7,7 Гц, 1Н), 7,66 (І, У - 7,8 Гц, 1Н), 6,67 (1,9 - 8,1 Гц, 2Н), 4,90 (5, 1Н), 4,68 (І, У - 4,7 Гц, 2Н),
4,48 (9,9 - 15,0 Гц, 1Н), 4,15 (а, У - 15,1 Гц, 1Н), 3,89 (5, 2Н).
Приклад 94: Одержання (65)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-1-гідрокси-2,15-діоксо- 2,6,7,8,9,15-гексагідро-6,14-метанобензо(е|піридо(/1,2-а|П1,4|діазецин-З-карбоксаміду та (6ЕК)-М- (З-хлор-2,4-дифторбензил)-1-гідрокси-2,15-діоксо-2,6,7,8,9,15-гексагідро-6,14- метанобензої|е|піридо|1,2-а|1,4діазецин-3-карбоксаміду (97-1 та 97-2): - о є о Е 5 сі сі я З М мох М
Н Н о Е о Е Е о он о он 97-1 97-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 80-1 та 80-2, використовуючи метил-3-(бензилокси)-5-((3-хлор-2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран- 2-карбоксилат замість метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)-карбамоїл)-4Н- піран-2-карбоксилату.
Сполука 97-1: МС (т/:7) 500,21 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанолч-а 4) 6 8,52 (5, 1Н), 7,44 - 7,27 (т, 5Н), 7,09 (4,9 - 8,7, 1,6 Гц, 1Н), 4,77 (5, 1Н), 4,67 (5, 2Н), 4,50 - 4,39 (т, 1Н), 3,95 (й, 9 - 14,6 Гц, 1Н), 3,17 - 2,94 (т, 2Н), 2,59 - 2,45 (т, 1Н), 2,17 - 2,05 (т, 1Н), 1,92 (І, У - 9,9 Гц, 2Н).
Сполука 97-2: МС (т/:7) 500,21 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанолч-а 4) 6 8,52 (5, 1Н), 7,44 - 7,27 (т, 5Н), 7,09 (4,9 - 8,7, 1,6 Гц, 1Н), 4,77 (5, 1Н), 4,67 (5, 2Н), 4,50 - 4,39 (т, 1Н), 3,95 (й, у - 14,6 Гц, 1Н), 3,17 - 2,94 (т, 2Н), 2,59 - 2,45 (т, 1Н), 2,17 - 2,05 (т, 1Н), 1,92 (І, У - 9,9 Гц, 2Н).
Приклад 95: Одержання (35,75)-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|Й1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (98): я Н о Е 5 ах М
Н
Сх о Е Е о он
Зазначену у заголовку сполуку синтезували аналогічно сполуці 52-1 з використанням метил-
З-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-5-(2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату. Мо (т/2) 418,23 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанолч-а а) б 8,46 (5, 1Н), 7,41 (а, у - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 7,02 - 6,84 (т, 2Н), 4,72 - 4,63 (т, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 4,60 - 4,52 (т, 1Н), 3,75 (І, у - 1,6 Гц, 2Н), 2,15 (9, У - 15,7, 14,9, 7,9 Гц, 2Н), 1,93 (аа, У - 18,8, 15,6, 4,3 Гц, 1Н), 1,74 (да у - 15,3, 7,7, 3,9
Гц, 1), 1,51 (а, 9 - 14,8, 11,1 Гу, 1Н), 1,27 (а, 9 - 6,7 Гц, ЗН), 1,22 - 1,04 (т, 1Н). РЕ ЯМР (376
МГЦ, метанол-а») б -78,28, -113,93 (ада, У - 15,4, 8,5, 6,7 Гу), -116,86 (4, у - 8,4 Гу).
Приклад 96: Одержання (75)-12-гідрокси-6-метокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду та (7К)-12- гідрокси-6-метокси-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (99-1 та 99-2):
о он о "о о ож» ол» (7 ХУ 7-1. Ман, Меї (7 ху ОН и и ки зо но 1. мансозумеонуніо М. чит д ри те щу о о о т но
У з. Мав Меон о де о де "о "о "о о Е о Е о Е
НАТ (т зим є повен, зи М ,Ф - Соч и Ки г
У, ОІЕА, ДХМ 17 пилу ЛА Е Мо Е Ми в Е о о о он о он нт, З 99с пкт 0 99-1 пікг 99-2
Е Е
Синтез етил-12-(бензилокси)-6-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксилату (99а):
Етил-12-(бензилокси)-6-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(1,2- а|1,4Ідіазонін-10-карбоксилат отримували аналогічно сполуці 28а з використанням 3- аміноазепан-4-олу дигідроброміду замість 1,4-оксазепан-б-аміну та дієтил-3-(бензилокси)-4- оксо-4Н-піран-2,5-дикарбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-5-((3-хлор-2,4- дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату з наступним окисленням ОМР та відновленням Мавна (вибірково) з одержанням продукту 99а у вигляді рацемічної суміші. МС (т/2) 413,24 МАНІ".
Синтез 12-(бензилокси)-6-метокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбонової кислоти (996):
Етил-(6Н8)-12-(бензилокси)-6-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксилат (99а, 255 мг, 0,62 ммоль) розчиняли у сухому
ДМФА (10 мл) та охолоджували до 0 "С. Ман (60 95 дисперсія у мінеральному маслі, 50 мг, 1,24 ммоль) додавали та суміш перемішували впродовж 30 хвил., після чого додавали йодметан (0,077 мл, 1,24 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 20 хвилин, потім гасили насиченим водним МНАСІ та екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над М950О»5, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ, елююючи за допомогою АСМ/вода (мас./0,1 95 ТФОК) з одержанням етил-12-(бензилокси)-6- метокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої!1,2-а|1,4Здіазонін-10- карбоксилату. Цей продукт перемішували з ГІОН (67 мг, 1,6 ммоль) у ТГФ/Меон/воді (3 мл/2 мл/1 мл). Через 20 хвилин рН доводили до З за допомогою 1 н. соляної кислоти та продукт екстрагували у ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Моа5О», фільтрували та концентрували досуха з одержанням зазначеного у заголовку продукту (990), який переносили далі без додаткового очищення. МС (т/л) 399,22 |М.--НІ".
Синтез 12-(бензилокси)-6-метокси-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (9960): 12-(Бензилокси)-6-метокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої!1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбонову кислоту (9960, 115 мг, 0,29 ммоль) та НАТИ (219 мг, 0,58 ммоль) у 5 мл метиленхлориду перемішували при кімнатній температурі, при цього повільно додавали М,М- дііззопропілетиламін (0,25 мл, 1,44 ммоль) з наступним повільним додаванням (2,4,6- трифторфеніл)метанаміну (46,5 мг, 0,29 ммоль) у 0,2 мл ДМФА. Після завершення реакції суміш розділяли між метиленхлоридом та водою. Органічний шар відділяли та промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи за допомогою (МеСМ/вода з 0,1 95 ТФОК), та ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (99с). МС (т/2) 542,32 М.-НІ".
Синтез (75)- та (7К)-12-гідрокси-6-метокси-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбоксаміду (99-1 та 99-2): 12-(Бензилокси)-6-метокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксамід (98с) розділяли на його окремі діастереомери за допомогою препаративної хроматографії НФХ на колонці О0-Н з використанням ЕТН-МН»з у якості співрозчиннику. Відділені енантіомери розчиняли у 1,5 мл толуолу та 1,5 мл ТФОК та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Після концентрування очищення за допомогою препаративної ВЕРХ при елююванні за допомогою
(Месм/вода з 0,1 95 ТФОК) забезпечувало зазначену у заголовку сполуку.
Сполука 99-1: МС (т/:) 452,18 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 10,71 (5, 1Н), 10,40 (ї, 9 - 5,8 Гц, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 7,20 (ад, У - 8,7 Гц, 2Н), 4,87 (5, 1Н), 4,56 (й, 9 - 5,7 Гц, 2Н),4,20 -410 (т, 1Н), 3,94 - 3,85 (т, 1Н), 3,63 (й, 9 - 15,1 Гц, 1Н), 3,53 (9, У - 11,4 Гу, 1Н), 3,33 (5, 1Н), 3,12 (ад, У - 13,0, 7,4 Гц, 1Н), 1,89 (а, у - 12,3 Гц, 2Н), 1,81 (5,1Н),0,87 (1,9 - 121 Гц, 1Н).
Сполука 99-2: МС (т/2) 452,19 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,71 (5, 1Н), 10,40 (ї, У - 5,8 Гц, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 7,28 - 7,15 (т, 2Н), 4,87 (5, 1Н), 4,56 (й, 9 - 5,68 Гц, 2Н), 4,20 - 4,08 (т, 1Н), 3,90 (ай, У - 15,0, 3,1 Гу, 1Н), 3,63 (ай, У - 15,1, 1,7 Гц, 1Н), 3,56 - 3,46 (т, 1Н), 3,35 (5, ЗН), 3,12 (ай, У - 12,9, 7,3 Гц, 1Н), 1,89 (а, У - 12,6 Гу, 2Н), 1,86 - 1,73 (т, 1Н), 0,89 (д, У - 12,0 Гц, 1Н).
Приклад 97: Одержання (65,7К)-6-етил-12-гідрокси-6-метокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (100): 07
ОН о Е ех М
Н
М У о Е Е о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполукам 99-1 та 99-2 з використанням /(3К,45)-3-аміно-4-етилазепан-4-олу (7/7а) замість З3-аміноазепан-4-олу; дигідроброміду, стереоізомерія підтверджена кристалічною структурою. МС (т/л) 480,17 (М--НІ".
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 10,71 (5, 1Н), 10,39 (1,9 - 5,68 Гц, 1Н), 8,21 (5,1), 7,194(4,9-8,7
Гц, 2Н), 4,53 (9, 9 - 5,0 Гц, 2Н), 4,49 (5, 1Н), 4,20 - 4,06 (т, 1Н), 3,74 (ї, У - 16,4 Гц, 2Н), 3,07 (5, 1Н), 2,93 (5, 4Н), 1,75 (даа, У - 46,6, 16,0, 9,3 Гц, 5Н), 1,10 (5, ОН), 0,89 (ї, У - 7,2 Гц, ЗН).
Приклад 98: Одержання (75)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,6,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (101): й о Е
Н
М Я о Е Е о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 47-1 з використанням метил-
З-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату замість
Зо метил-3-(бензилокси)-5-(2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату. Мо (т/2) 420,21 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГу, ацетонітрил-аз) б 10,34 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 6,86 (І, 9 - 8,5
Гц, 2Н), 5,61 (т, 2Н), 4,95 (а, У - 18,1 Гц, 1Н), 4,77 (0,9. -9,1 Гу, 1Н), 4,61 (а, У - 4,7 Гц, 2Н), 3,689 (т, 1Н), 3,83 - 3,65 (т, 2Н), 3,03 (4, У - 16,7, 8,0 Гц, 1Н), 2,40 (а, у - 18,6 Гц, 1Н).
Приклад 99: Одержання (75)-12-гідрокси-1,4,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4|)діазонін-1 о-карбоксаміду (102):
СЬ: о ня о Е --тл т - ит ; сх М
М --3 Н о т-бр; М КУ о Е Е о он 53р-2 102
Зазначену у заголовку сполуку синтезували за допомогою способу, аналогічного способу, описаному у сполуці 78, починаючи з бензил-(5)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-5-оксоазепан- 1-карбоксилату (530-2) замість бензил-(5)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-оксоазепан-1- карбоксилату (53Б-1). МС (т/з) 436,25 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-сз) б 10,29 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,06 - 6,77 (т, 2Н), 4,62 (9, 9 - 5,68 Гц, 2Н), 4,39 (а, У - 10,6, 7,9 Гц, 1Н), 4,10 (а, 9 - 14,9 Гц, 1Н), 3,96 (9, У - 15,0 Гц, 1Н), 3,32 - 3,08 (т, 2Н), 2,90 - 2,44 (т, АН).
Приклад 100: Одержання (5К,75)-12-гідрокси-5-метокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду та (55,75)-12-гідрокси-5-метокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (103-1 та 103-2): 9) . о Е о І о Е но, . о Е (7 у бр -- (7 з тр. Се о " се о Е Е М сх о Е Е " сх о Е Е о ОВп о ОВп о ОВп 103а -- 0 | -- о я о Е т т, о Е с бро ССО. " хх о Е Е " а о є Є о ОВп о ОВп (7 з тро ее во " сх о Е Е " У о Е Е о он о он 10371 103-2 (75)-12-(Бензилокси)-1,5,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|(1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (10За) отримували аналогічно сполуці 102, та виділяли у вигляді бензил-захищеного спирту після чого знімали захист ТФОК.
Зазначені у заголовку сполуки синтезували з використанням послідовних процедур, аналогічних сполукам 796-1 та 79р-2, з наступною сполукою 91, починаючи з (75)-12- (бензилокси)-1,5,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридо (1,2-а|П,4|)діазонін-10-карбоксаміду (10За) замість (75)-12-(бензилокси)-1,4,11- триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо Г1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (7За), стереохімія вказана довільно.
Сполука 103-1: МС (т/7) 452,22 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а з) б 8,39 (й, 9 - 7,4
Гц, 1Н),6,87 4,9 - 8,5 Гц, 1Н), 6,68 (1, У - 8,5 Гц, 1Н), 4,88 - 4,51 (т, 2Н), 4,37 - 4,21 (т, 1Н), 3,84 (а, У - 14,9 Гу, 1Н), 3,71 (5, 1Н), 3,60 - 3,46 (т, 1Н), 3,30 (а, У - 36,68 Гц, ЗН), 2,11 (5, 2Н), 1,92 - 1,76 (т, 2Н).
Сполука 103-2: МС (т/7) 452,22 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а з) б 8,39 (й, 9 - 7,4
Гц, 1Н), 6,87 (1,9 - 8,5 Гц, 1Н), 6,68 (І, 9) - 8,5 Гц, 1Н), 4,88 - 4,51 (т, 2Н), 4,37 - 4,21 (т, 1Н), 3,84
(а, У - 14,9 Гу, 1Н), 3,71 (5, 1Н), 3,60 - 3,46 (т, 1Н), 3,30 (а, У - 36,68 Гц, ЗН), 2,11 (5, 2Н), 1,92 - 1,76 (т, 2Н).
Приклад 101: Одержання (115)-6-гідрокси-5, 7-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-5,7,12,13- тетрагідро-11Н-4,11-метанопіридо|1,2-а)гієно|3,2-е|П,4)діазонін-Я-карбоксаміду /-: та (115)-6- гідрокси-5, 7-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-5,7,12,13-тетрагідро-11 Н-4,11-метанопіридої|1,2- а|гієно|3,2-е|1 4Ідіазонін-8-карбоксаміду (104-1 та 104-2): ; о є о Е
І се ре
Н Н ж М х. хх М с о Е Е о Е Е о он о он 104-1 104-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 80-1 та 80-2 з використанням трет-бутил-(5)- або (РК)-(5,6,7,8-тетрагідро-4Н-тієно|3,2-Щ)азепін-6-іл)укарбамату (розділяли з використанням НФХ (колонка А2-Н, 15 96МеонН)) замість трет-бутил-(5)- або (К)- (1,2,3,4,5,6-гексагідробензо|р|азоцин-3-ілукарбамату (80Б6-1 або 80р-2).
Сполука 104-1: МС (т/2) 476,16 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,41 - 10,15 (т, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 7,34 (а,9У -5,3 Гц, 1Н), 7,221,9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,05 (й, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 4,954, - 7,5
Гу, 1), 4,58 (5, 2Н), 4,14 - 3,92 (т, 2Н), 3,05 - 2,83 (т, 2Н), 2,72 - 2,55 (т, 2Н), 1,86 - 1,69 (т, 1Н).
Сполука 104-2: МС (т/г2) 476,21 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,52 - 10,09 (т, 1Н), 8,59 (в, 1Н), 7,39 - 7,28 (т, 1Н), 7,221, - 8,6 Гц, 2Н), 7,05:(а,9- 5,1 Гц, 1Н), 4,954, - 8,3 Гу, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 4,13 - 3,93 (т, 2Н), 3,06 - 2,82 (т, 2Н), 2,72 - 2,55 (т, 2Н), 1,687 - 1,66 (т, 1Н).
Приклад 102: Одержання М-(2,4-дифторбензил)-6-фтор-12-гідрокси-6-метил-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4|)діазонін-1 о-карбоксаміду (105): сь сь: Сьг Сьг н /Сь; етильований Нн св н сь Н
М реактив Грін'яра «У 7 реоховіцог м'я я гу ----.н --- і | п- 14с 105а 1055-1 1055-2 2 ц Р Е Е море --- от. ооо
М що Е 1056-1 29 105
Синтез бензил-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-етил-4-гідроксиазепан-1-карбоксилату (105а):
Етильований реактив Гріньяра (1 М у ТГФ, 5,17 мл, 5,17 ммоль) додавали до розчину бензил-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-оксоазепан-1-карбоксилату (14с, 820 мг, 2,07 ммоль) у
Зо ТГФ (10 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин та зберігали у холодильнику впродовж ночі. Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури, перемішували впродовж 1 години, потім гасили насиченим водним МНАСІ. Її екстрагували у етилацетаті, промивали сольовим розчином, сушили над Мод5О5, фільтрували та випарювали досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом у гексані з одержанням зазначеного у заголовку продукту (105а). МС (т/2) 427,53 |М-А-НІ".
Синтез бензил-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-етил-4-фторазепан-1І-карбоксилату та бензил-(2)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-етиліденазепан-1-карбоксилату (105Б-1 та 105р-2):
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполуці 1За, використовуючи бензил- 3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-етил-4-гідроксиазепан-і-карбоксилат (105а) замість 12- (бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-6-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-
метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (12а), регіохімія олефіну вказана довільно.
Сполука 105р-1: МС (т/з2) 429,39 МАНІ"; сполука 1050-2: 409,88 ІМ.--НІ".
Синтез М-(2,4-дифторбензил)-6б-етил-б-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (105):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 60-1, використовуючи бензил-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-етил-4-фторазепан-1-карбоксилат (105Б-1) замість бензил-(З3НА,45)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-фтор-4-метилазепан-1-карбоксилату (60р-2).
МС (т/) 450,15 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,83 (5, 1Н), 10,32 (ї, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 7,42 (4,9 - 8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,25 (ада, 9 - 10,6, 9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,13 - 7,03 (т, 1Н), 4,81 (й, 9 - 11,68 Гц, 1Н), 4,63 - 4,48 (т, 2Н), 4,17 (4,9 - 11,2 Гц, 1Н), 3,92 (да, У - 15,0, 2,6 Гц, 1Н), 3,81 (аа, У - 14,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,17 (да, У - 13,0, 7,7 Гц, 1Н), 2,09 (аа, У - 14,9, 8,0 Гц, 2Н), 1,93 - 1,72 (т, 2Н), 1,36 (ада, 9 - 29,4, 7,4 Гц, 7,3 Гц, 1Н), 1,26 - 1,04 (т, 1Н), 0,80 (ї, У - 7,3 Гц, ЗН).
Приклад 103: Одержання М-(2,4-дифторбензил)-6-етил-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (106): о Е мб сх М
Н хх о Е о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 60-1, використовуючи бензил-(72)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-етиліденазепан-і-карбоксилат (105Б-2) замість бензил-(З3НА,45)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-фтор-4-метилазепан-1-карбоксилату (60р-2).
МС (т/2) 432,22 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,40 (І, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 7,42 (Ід, 9 - 8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,25 (даа, У - 10,6, 9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,12 - 7,02 (т, 1Н), 4,55 (а, У - 5,9 Гц, 2Н), 4,46 - 4,40 (т, 1Н), 4,16 (аї, У - 12,3, 5,8 Гц, 1Н), 3,79 (да, У - 15,0, 2,3 Гц, 2Н), 3,04 (а, 9 - 13,0, 6,2 Гц, 1Н), 1,83 (5, 1Н), 1,66 (й, У - 13,4 Гц, 4Н), 1,50 - 1,29 (т, 2Н), 0,92 (І, У - 7,2 Гц, ЗН).
Приклад 104: Одержання (55,75)-5,12-дигідрокси-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду та (5К,75)-5,12-дигідрокси-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|/1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (107-1 та 107-2): 7 о Е Що о Е но-ї о Е 5 мемавг, тгФ 7 с 5
М М - 565656 М М я МО М
ССО СоСию 0 бОССо
ОО є Е ОО є Е ОО Е Е
О ОВп ОО ОВп о ОВп 10За 107а-1 107а-2
ТФОК, толуол 7 о е но-: о Е
Со 0 ССО н
СО Е Е ССО т Е о он о он зо 107-1 107-2
Синтез (55,75)-12-(бензилокси)-5-гідрокси-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо (1,2-а|11,4|діазонін-10-карбоксаміду та (5К,75)-12- (бензилокси)-5-гідрокси-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридої|1,2-а|(11,4|діазонін-10-карбоксаміду (107а-1 та 107а-2)
При 0 "С МемовВг (1,4 М у ТГФ, 0,124 мл, 0,37 ммоль) додавали до (5К,75)-5,12-дигідрокси-
Б-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-
а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (10За, 65 мг, 0,124 ммоль) у безводному ТГФ (3 мл) та перемішували впродовж З годин. Реакційну суміш гасили водою та розбавляли ЕАСс.
Органічний шар концентрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи 10- 6О 95 ацетонітрилом у воді (0,1 96 ТФОК) з одержанням зазначених у заголовку сполук (107а-1 та 107а-2) у вигляді розділених діастереомерів, а стереоїзомери вказані довільно. МС (т/2) 542,17 ІМАНЕІ.
Синтез (55,75)-5,12-дигідрокси-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(!1,2-а|(/1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду та (5К,75)-5,12-дигідрокси-5- метил-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (107-1 та 107-2)
ТФОК (0,5 мл) додавали до розчину (55,75)-12-(бензилокси)-5-гідрокси-5-метил-1,11-діоксо-
М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10- карбоксаміду або (5Е,75)-12-(бензилокси)-5-гідрокси-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (107а-1 або 107а-2, З мг) у толуолі (0,5 мл) при к.т. Реакційну суміш перемішували впродовж однієї години, концентрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи за допомогою 10-60 95 ацетонітрилу у воді (0,1 96 ТФОК) з одержанням зазначених у заголовку сполук (107-1 та 107-2), де стереоізомерія зображена довільно.
Сполука 107-1: МС (т/г) 452,15 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а з) б 10,46 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 7,00 - 6,78 (т, 2Н), 4,61 (й, 9 - 5,3 Гц, 2Н), 4,56 (т, 1Н), 4,19 (а, У - 12,3, 6,6 Гц, 1Н), 3,85 (а, у - 14,8 Гу, 1Н), 3,68 (а, у - 14,7 Гц, 1Н), 3,21 (ад, 9 - 13,2, 7,4 Гц, 1Н), 2,26 - 2,06 (т, 2Н), 2,02 (9, У - 5,4 Гц, 1Н), 1,95 - 1,79 (т, 1Н), 1,22 (5, ЗН).
Сполука 107-2: МС (т/7) 452,15 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-дз) б 10,36 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 6,87 (І, У - 8,5 Гц, 2Н), 4,62 (т, 2Н), 4,46 - 4,12 (т, 2Н), 3,79 (й, У - 14,0 Гц, 1Н), 3,16 (т, 2Н), 2,63 (да, У - 15,9, 9,2 Гц, 1Н), 1,94 - 1,67 (т, 2Н), 1,58 (да, 9 - 15,9, 4,3 Гц, 1Н), 1,24 (5,
ЗН).
Приклад 105: Одержання (35,4К,75)-12-гідрокси-3,4-диметил-1,11 -діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду та (35,45,75)-12-гідрокси-3,4-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-
Зо гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (108-1 та 108-2):
МНВос МНВос РОС МНВОос реагент Теббе ( МСЬ» З-020323208031-- ) МСЬ2 На; Меон і " но -- У о 108а 1085 , о Е , о Е х мое М х мое М рувзавошрвочво
ОО є Е ОО в Е о он о он 108-1 108-2
Синтез бензил-(25,65)-6-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-метил-З-метиленазепан- 1- карбоксилату (108а):
До розчину бензил-(25,65)-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-метил-3-оксоазепан- 1- карбоксилату (240 мг, 0,638 ммоль) у ТГФ (10 мл) при 0 "С додавали реагент Теббе (6,4 мл, 0,5
М у толуолі). Реакційну суміш залишали нагріватися до кт та перемішували впродовж ночі.
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та гасили шляхом повільного додавання насиченого розчину МансСоз. Суміш екстрагували ЕІОАс. Органічну фазу сушили над Мо5О5, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-50 96 Е(ОАс/гексан з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (108а).
Синтез трет-бутил-((35,75)-6,7-диметилазепан-3-ілукарбамату (1085):
Суміш бензил-(25,65)-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-метил-З-метилен-азепан-1- карбоксилату (108а, 90 мг, 0,24 ммоль) та Ра/С (23,5 мг, 0,22 ммоль) у МеонН (5 мл) у атмосфері, створеній балоном Н», перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год.
Реакційну суміш фільтрували, фільтрат концентрували та залишок використовували далі без додаткового очищення.
Синтез (35,4К,75)- та (35,45,75)-12-гідрокси-3,4-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор- бензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої1,2-а|П,4Здіазонін-10-карбоксаміду (108-1 та 108-2):
Зазначені у заголовку сполуки синтезували аналогічно сполукам 40-1 та 40-2 з використанням трет-бутил-((35,75)-6,7-диметилазепан-З-іл)укарбамату (1085) замість трет- бутил-((15,68)-2-азабіцикло|4.2.1|нонан-4-ілукарбамату (40е).
Сполука 108-1: МС (т/2) 450,24 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-оа 4) б 8,43 (5, 1Н), 6,89 (ї,
У - 8,5 Гц, 2Н), 4,66 (5, ЗН), 4,19 - 4,01 (т, 1Н), 3,89 - 3,67 (т, 2Н), 2,06 (а, У - 16,0, 15,5 Гц, 2Н), 1,74 (п, У - 6,7 Гц, 1Н), 1,50 (а, У - 15,3 Гц, 1Н), 1,32 (й, 9 - 6,7 Гц, ЗН), 1,29 - 1,20 (т, 1Н), 1,05 (а, У - 6,7 Гц, ЗН).
Сполука 108-2: МС (т/:) 450,22 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-оа 4) 6 8,42 (5, 1Н), 6,88 (Її,
У - 8,5 Гц, 2Н), 4,78 (І, 9 - 6,9 Гц, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 3,87 (й, у - 14,2 Гц, 1Н), 3,60 (а, у - 14,5 Гц, 1Н), 2,59 (5, 1Н), 2,06 (д, У - 7,68 Гц, 1Н), 1,86 - 1,68 (т, 1Н), 1,48 (Її, У - 13,7 Гц, 2Н), 1,23 (0,9 - 71 Гц, ЗН), 0,95 (а, У - 7,1 Гц, ЗН).
Приклад 10ба: Одержання (7К)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (109-1):
Х . Х Х ші) о хіральна НФХ ВосМ о й ВосМ / й
М М М
М ось М ось Н сс 109а-1 піки 109а-2 пік2 о Е
Х щі о маон Х , оз М 1. манСоЗ/МеОнН/вода м-ї Меон Восм -О су о ЕЕ Е 2. НС у діоксані)дХМ
Н ссіз МН» о о 3. ОВО, меон 109а-1 1095-1 о е о Е
Се зр С зи М
М н Н хо Е ТФОК/голуол М. зо Е о 0 пн о он 109с-1 109.1
Синтез трет-бутил-(Н)-3-(2,2,2-трихлорацетамідо)-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-азепін-1- карбоксилату (109а-1) та трет-бутил-(5)-3-(2,2,2-трихлорацетамідо)-2,3,6,7-тетрагідро-1 Н- азепін-1-карбоксилату (109а-г): трет-Бутил-3-(2,2,2-трихлорацетамідо)-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилат (отриманий відповідно до методики у Огу9. Віотої. Снет., 2012, 10, 8251-8259) розділяли на його окремі енантіомери хіральним 5ЕС з використанням колонки СНІКАГРАК ІС з одержанням зазначених у заголовку сполук (109а-1 та 109а-г).
Сполука 109а-1, пік 1: М5 (т/2): 301,0, 303,0 МАНІ", е.н.: 99,66 Фо. (5200 - -110,18 (сО,50,
СНОЇз). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз): б 8,44 (рг, 0,65Н), 6,80 (Бг, 0,30Н) 5,92-5,67 (т,2Н), 4,65-4,55 (т, 1Н), 4,13-4,10 (т, 0,68Н), 3,84-3,37 (т, 2,7Н), 3,18-3,15 (т, 0,70ОН), 2,38-2,25 (т, 2Н), 1,46 (5, 9Н).
Сполука 109а-2, пік 2: М5 (т/г2): 301,0, 302,9 (МАНІ, е.н.: 97,64 95. |(»|200--135,94 (сО,50,
СНФеЇз). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,44 (г, 0,65Н), 6,80 (Бг, 0,29Н) 5,92-5,67 (т,2Н), 4,65-4,55 (т, 1Н), 4,13-4,10 (т, 0,70ОН), 3,84-3,37 (т, 2,74Н), 3,18-3,15 (т, 0,70ОН), 2,38-2,25 (т, 2Н), 1,47 (5, 9Н).
Синтез трет-бутил-(Н)-3-аміно-2,3,6,7-тетрагідро-1 Н-азепін-1-карбоксилату (109р-1):
До розчину трет-бутил-(Н)-3-(2,2,2-трихлорацетамідо)-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-азепін-1- карбоксилату (109а-1, 100 мг; 0,28 ммоль) у метанолі (2 мл) додавали гідроксид натрію (1,5 н.,
1,9 мл). Отриману суміш перемішували при 40 "С впродовж ночі. Суміш розбавляли водою (10 мл) та екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (109р-1). МС (т/2) 212,91 ІМ.ААНІ".
Синтез (78)-12-(бензилокси)-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (109с-1):
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним способу одержання сполуки 1ба у Прикладі 9, використовуючи трет-бутил-(Н)-3-аміно-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-азепін- 1-карбоксилат (109р-1) замість трет-бутил-3-аміно-4-гідроксиазепан-1-карбоксилату. МС (ту/л) 510,47 МАНІ.
Синтез (72)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (109-1):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 11 у Прикладі 10 з використанням // (7К)-12-(бензилокси)-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,7,11-тетрагідро-
ЗН-2,7-метанопіридо (|1,2-а|П,4)діазонін-10-карбоксаміду (109с-1) замість 12-(бензилокси)-6- гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-З3Н-2,7-метанопіридо|1,2- а|1,4)діазонін-10-карбоксаміду (10а). МС (т/2) 420,16 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,39 (1,9 - 5,7 Гц, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 7,28 - 7,15 (т, 2Н), 5,85 - 5,73 (т, 1Н), 5,64 - 5,54 (т, 1Н), 5,34 (5, 1Н), 4,57 (а, 9 - 5,7 Гц, 2Н), 4,20 (Ід, У - 12,2, 6,6 Гц, 1Н), 4,08 (да, 9 - 14,9, 2,5 Гц, 1Н), 3,84 - 3,75 (т, 1Н), 3,29 (аа, У - 12,9, 8,4 Гц, 1Н), 2,84 (й, 9 - 9,4 Гц, 1Н), 2,29 (дай, 9 - 15,7, 9,0, 6,4 Гц, 1Н).
Приклад 1066: Одержання (75)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (109-2):
Х й о Е но, о 0083З3З3ЗШ23337х Се й М -ннн-2- Н --4 хх
Н сс, о Е Е о он 109а -2 109-2
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 109-1 з використанням трет- бутил-(5)-3-(2,2,2-трихлорацетамідо)-2,3,6,7-тетрагідро-1 Н-азепін-1-карбоксилату (109а-2) замість трет-бутил-(Н)-3-(2,2,2-трихлорацетамідо)-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилату (109а-1). МС (т/г) 420,14 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,39 (І, - 5,8 Гц, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 7,22 (І, У - 8,6 Гц, 2Н), 5,85 - 5,74 (т, 1Н), 5,64 - 5,54 (т, 1Н), 5,34 (5, 1Н), 4,57 (а, - 5,7 Гу, 2Н), 4,20 (Ід, У - 12,1,6,5 Гу, 1Н), 4,08 (аа, 9 - 14,9, 2,5 Гц, 1Н), 3,84 - 3,75 (т, 1Н), 3,29 (ад, у - 12,9, 8,4 Гц, 1Н), 2,90 - 2,80 (т, 1Н), 2,29 (ада, У -15,7,91,6,6 Гц, 1Н).
Приклад 107: Одержання /(135)-10,11-дифтор-4-гідрокси-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифтор- бензил)-3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13-метанобензої|9|піридо(/1,2-а|П1,4|діазонін-2-карбоксаміду та (138)-10,11-дифтор-4-гідрокси-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13- метанобензої9|піридо|1,2-а|1,4діазонін-2-карбоксаміду (110-1 та 110-2):
о НМ Нам
Е Е СО МНоОН-НСЇ; УС ЗЗНВг СО - жйн- місі», мавна у АСОН в ММ -- А - - ---- в ММ5 о (- -- - з» Мн
Е Мне Е Е Е 11ба 1105 110с 1.мансоз, о Е ке ке о в є н о Е Н о Е
О ОВп СО с СО с - 6 6 6 --- - 4 4 4 М ж М ж Н М сх й 2. хіральна НФХ о Р Р о Е Е 3. ТФОК/толуол о он о он 110-1 110-2
Синтез 7,8-дифтор-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|дЧІазепін-1-ону (110а):
Зазначену у заголовку сполуку синтезували аналогічно сполуці 634 з використанням 2-(3,4- дифторфеніл)етан-1-аміну замість 2-фенілетан-1-аміну та метансульфонілхлориду замість п- толуолсульфонілхлориду.
Синтез 7,8-дифтор-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|дЧІазепін-1-аміну (11065):
До перемішуваної суспензії 7,8-дифтор-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н- бензо|Ч|азепін-1-ону (110а, 0,189 г, 0,687 ммоль) у МеОнН (7 мл) додавали МаобАс (0,225 г, 2,75 ммоль) та гідрохлорид гідроксиламіну (0,143 г, 2,06 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж ночі. Отриманий розчин концентрували та додавали насичений МансоОз (водн.) та ЕОАс. Фази розділяли та водну фазу екстрагували
ЕЮОАс (2х). Об'єднану органічну фазу сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували.
Неочищений залишок розчиняли у Мен (6 мл) та додавали хлорид нікелю (Ії) (0,174 г, 1,34 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до -15 С та додавали МавВна (0,374 г, 9,87 ммоль) порціями впродовж 2 годин. Отриману суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш гасили водою та перемішували. Розчин концентрували для видалення більшої частини Мен та отриманий залишок екстрагували ДХМ (3х). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Оа, фільтрували та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1105), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (т/2) 276,97 (МАНІ.
Синтез 7,8-дифтор-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|дЧ|азепін-1-аміну (1100):
Розчин 7,8-дифтор-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|Ч|азепін-1-аміну (11065, 0,157 г, 0,568 ммоль) у 33 95 НВг у АСОН (1,99 мл, 11,4 ммоль) нагрівали до 90 "С впродовж ночі у герметично закритій пробірці. Після охолодження до кімнатної температури ковпачок видаляли та суспензію концентрували. Залишок підлужували 1 М Маон та екстрагували ДХМ (3х). Об'єднані органічні фази сушили над Маг50», фільтрували та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (110с), яку використовували без додаткового очищення. МС (т/2) 198,96 (М-АНІ".
Зо Синтез (135)- та (13К)-10,11-дифтор-4-гідрокси-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13- тетрагідро-7Н-6,13-метанобензої|9|піридо|/1,2-а|П1 4|діазонін-2-карбоксаміду (110-1 та 110-2):
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 63-1 та 63-2 з використанням 7,8-дифтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|Ч|азепін-1-аміну (110с) замість 2,3,4,5- тетрагідро-1Н-бензо|д|азепін-1-аміну дигідроброміду. Хіральне розділення проводили з використанням препаративної НФХ (ІВ, 3595 МеонН, що містить 0,1 95 діетиламіну) перед зняттям бензильного захисту.
Сполука 110-1, пік 1: МС (т/7) 506,18 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,36 (І, 9 - 5,7
Гу, 1Н), 9,03 (5, 1Н), 7,40 (да, 9 - 11,9, 8,3 Гц, 1Н), 7,34 - 7,11 (т, ЗН), 5,93 (5, 1Н), 4,60 (а, 9 - 5,8
Гц, 2Н), 4,43 (аа, У - 15,2, 2,68 Гц, 1Н), 4,27 (49, 9 - 12,6, 5,6 Гц, 1Н), 3,99 (й, у - 15,3 Гц, 1Н), 3,60 - 3,56 (т, 1Н), 3,40 - 3,38 (т, 1Н), 2,88 (да, У - 15,4, 5,5 Гц, 1Н). ""Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-дв) 5 - 109,23 (дай, У - 15,6, 9,4, 6,2 Гц), -112,53 (1, 9 - 7,2 Гу), -138,95 (дда, 9 - 23,7, 11,8, 8,1 Гу), - 140,25 (дай, 9 - 21,3, 11,9, 8,3 Гц).
Сполука 110-2, пік 2: МС (т/г2) 506,17 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,36 (ї, У - 5,7
Гу, 1Н), 9,03 (5, 1Н), 7,40 (да, 9 - 11,9, 8,3 Гц, 1Н), 7,31 - 7,16 (т, ЗН), 5,93 (5, 1Н), 4,60 (а, 9 - 5,7
Гц, 2Н), 4,43 (аа, У - 15,4, 2,7 Гц, 1Н), 4,27 (Ід, У - 12,6, 5,5 Гц, 1Н), 3,99 (а, У - 15,2 Гц, 1Н), 3,56 - 3,50 (т, 1Н), 3,40 (да, 9 - 12,7, 7,2 Гу, 1Н), 2,688 (да, У - 15,4, 5,4 Гц, 1Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц,
ДМСО-ав) б -109,23 (дай, 9У - 15,5, 9,3, 6,2 Гц), -112,54 (І, У) - 7,5 Гц), -138,96 (аад, 9 - 23,5, 11,8,
8,1 Гу), -140,26 (ада, У - 23,8, 12,1, 8,4 Гу).
Приклад 108: Одержання (135)-М-(2,4-дифторбензил)-10,11-дифтор-4-гідрокси-3,5-діоксо- 3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13-метанобензо (|д|піридо|/1,2-а|П1 4|діазонін-2-карбоксаміду та (13Е)-М- (2,4-дифторбензил)-10,11-дифтор-4-гідрокси-3,5-діоксо-3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13- метанобензої9|піридо|1,2-а|1,4діазонін-2-карбоксаміду (111-1 та 111-2):
Е Е
Е Е
Н о Е Н о Е пФ) шо Її. то
Н Н
М сх о Е М сх о Е о ОН о он 11-51 111-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 110-1 та 110-2 з використанням метил-3-(бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2- карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н- піран-2-карбоксилату.
Сполука 111-1, пік 1: МС (т/:) 488,18 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,33 (1, у - 5,9
Гц, 1Н), 9,05 (5, 1Н), 7,55 - 7,35 (т, 2Н), 7,33 - 7,19 (т, 2Н), 7,09 (Ід, у - 8,5, 1,7 Гу, 1Н), 5,96 (5, 1Н), 4,67 - 4,51 (т, 2Н), 4,44 (ад, У - 15,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,28 (19, У - 12,5, 5,5 Гц, 1Н), 4,01 (а, - 15,1 Гц, 1Н), 3,56 (91,9 - 21,1, 10,3 Гу, 1Н), 3,41 (аа, 9 - 12,6, 7,2 Гу, 1Н), 2,89 (ад, У - 15,4, 5,4
Гц, 1Н). "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -112,30 (аа, У - 15,8, 8,9, 6,9 Гц), -114,93 (д, У - 8,9 Гц), - 138,95 (даа, 9 - 23,7, 11,8, 8,0 Гц), -140,25 (даа, 9 - 21,4, 11,9, 8,4 Гц).
Сполука 111-2, пік 2: МС (т/г2) 488,17 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,33 (Її, У - 5,9
Гц, 1Н), 9,05 (5, 1Н), 7,53 - 7,35 (т, 2Н), 7,34 - 7,20 (т, 2Н), 7,09 (Ід, у - 8,4, 2,7 Гу, 1Н), 5,96 (5, 1Н), 4,67 - 4,50 (т, 2Н), 4,44 (ад, У - 15,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,28 (9, У - 12,5, 5,5 Гц, 1Н), 4,01 (а, - 15,2 Гц, 1Н), 3,55 - 3,49 (т, 1Н), 3,41 (аа, У - 12,6, 7,2 Гц, 1Н), 2,89 (ад, У - 15,4, 5,4 Гц, 1). г
ЯМР (376 МГц, ДМСО-дв) б -112,30 (р, У - 7,6 Гц), -114,93 (д, У - 8,6 Гц), -138,95 (аада, у - 23,7, 11,9, 8,2 Гу), -140,25 (ада, У - 21,2, 11,7, 8,3 Гу).
Приклад 109: Синтез (75)-5-фтор-12-гідрокси-7-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4діазонін-10-карбоксаміду (112):
Вез'гЬО, ЕЬО 0-70 ха пимов, тс о - ілбромід, -7 сн чу Й тв. с Р КТ ромід зон 1. сої, ДХМ о / 2. ПОН, НЬО НМ. 2. ОІВАІ-Н о - сь: СЬ: су 112а 1125
СьЬг /х меон, СНоСООн, - МНС, Каталізатор Граббса 1 МНОСЬг /ЯНСьх
НМ масмвна - 7 покоління, ДХМ СУ а С л - ; " о 2. Вос;О, ДХМ ЯМ до 2. хіральна НФХ М. ос М дос 112с 112а 112е-1 Й 112е-2
МНСьг Е МНС К о Е с - обов --- М - кН
М. двоє "Вос МИ Е 1126 оон 342
Синтез бензил-4-метил-5-оксо-2-фенілоксазолідин-3-карбоксилату (11г2а): ((Бензилокси)карбоніл)аланін (380 г, 1,69 моль, 1,0 екв.) та (диметоксиметил)-бензол (386,2 г, 2,54 моль, 1,5 екв.) розчиняли у ЕСО (3,8 л) та охолоджували до -78 "С у атмосфері Аг (г) та краплинами додавали розчин ВЕз-ЕгО (2161 г, 15,22 моль, 9,0 екв.). Після завершення додавання суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж 12 год. Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С та краплинами додавали водн. розчин МанНсоз (7,6 л).
Реакційну суміш екстрагували ЕІЮАс (2 х 2 л). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О.:, концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонки з силікагелем (елюювали сумішшю петролейний ефір : етилацетат - 10:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (112а). М5 (т/2): 334,20
ІМ-МарГ".
Синтез 2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-метилпент-4-енової кислоти (1125):
Бензил-4-метил-5-оксо-2-фенілоксазолідин-3-карбоксилат (11г2а, 491 г, 1,58 моль, 1,0 екв.) та алілбромід (248,0 г, 2,05 моль, 1,3 екв.) розчиняли у ТГФ/НМРА (41, 4,9 л), охолоджували до -787С у атмосфері Аг (г) та краплинами додавали розчин ГІНМОЗ5 (1 М, 3154 мл, 2,0 екв.). Після додавання суміш залишали перемішуватися при -78 "С впродовж 2 год. Додавали НО (1,2 л) та
ПОН НО (132,5 г, 3,16 моль, 2,0 екв.) та суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж 12 год. Потім краплинами додавали водн. розчин Мансоз (2,5 л).
Отриману суміш екстрагували за допомогою МТБЕ (З Х 500 мл). Органічні екстракти відкидали та водний шар доводили до рН - 2 за допомогою 2 н. НОСІ, екстрагували МТБЕ (1 л х 2).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг25054 та концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонки з силікагелем (єлюювали сумішшю петролейний ефір : етилацетат - 5:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (11260). М5 (т/2): 264,10 ІМ.АНІ".
Синтез бензил-(2-метил-1-оксопент-4-ен-2-іл)укарбамату (11250): 2-((Бензилокси)карбоніл)аміно)-2-метилпент-4-енову кислоту (11260, 213 г, 809,0 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли у ДХМ (2,1 л) та охолоджували до 0 "С у атмосфері Аг (г) та порціями додавали
СОІ (144 3 г, 889,8 ммоль, 1,1 екв.). Суміш залишали перемішуватися при 0 "С впродовж 1,5 год., потім охолоджували до -30 "С та краплинами додавали ОІВАЇГ-Н (3,4 л, 3,4 моль, 4,2 екв.).
Після додавання суміш залишали перемішуватися при -30 "С впродовж 2 год., після чого обережно гасили НО (64 мл), 15 95 водн. Маон (64 мл) та НгО (108 мл) краплинами при -30 "С.
Охолоджуючу баню видаляли та суміш перемішували впродовж 10 хвил. Додавали Ма?»5О4 (1300 г) та перемішували впродовж 10 хвил., фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонки з силікагелем (елюювали сумішшю петролейний ефір : етилацетат - від 30:1 до 5:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1120). М5 (т/2): 248,10 (М-АНІ".
Синтез трет-бутилаліл(2-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-2-метилпент-4-ен-1-іл)-карбамату (112а):
До розчину бензил-(2-метил-1-оксопент-4-ен-2-ілукарбамату (112с, 34,7 г, 140 ммоль, 1,0 екв.) у ДХМ (700 мл) додавали аліламін (136 г, 2,37 моль, 17 екв.) та Мо5О» (67,5 г, 561 ммоль, 4,0 екв.) у Аг (г). Потім реакційну суміш перемішували при 40 "С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували та фільтрат концентрували під вакуумом.
Отриманий залишок розчиняли у МеОн (1,4 л) та додавали АСОН (31,4 г, 168,3 ммоль, 1,2 екв.) та Мавнзом (12,37 г, 196,3 ммоль, 1,4 екв.). Суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж З год., потім додавали водний розчин Мансоз (1,4 л) та екстрагували
ЕАс (3 х 600 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над
Маг50О» та концентрували під вакуумом з одержанням бензил-(1-(аліламіно)-2-метилпент-4-ен-2- ілукарбамату, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. М5 (т/2): 289,20 МАНІ".
Залишок (43 г, 149,3 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли у ДХМ (900 мл) та додавали ВосгО (85,3 г, 224 ммоль, 1,5 екв.) при 0 "С, потім ЕВБМ (22,6 г, 224 ммоль, 1,5 екв.) та ДМАП (1,82 г, 14,9 ммоль, 0,1 екв.). Після додавання суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж З год. Реакційну суміш промивали сольовим розчином (700 мл х 2). Органічний шар сушили над Ма»5О.4, концентрували та очищали за допомогою колонки з силікагелем (елюювали сумішшю гептан:етилацетат - 50:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1129). М5 (т/2): 411,20 (М--Маї".
Синтез трет-бутил-(5)- та (К)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метил-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- азепін-1-карбоксилату (1126-1 та 1126-2):
До розчину трет-бутилаліл(2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-метилпент-4-ен-1-ілукарбамату (1124, 28 г, 72,2 ммоль, 1,0 екв)» у ДХМ (850 мл) додавали дихлорид біс(трициклогексилфосфін)бензилідину рутенію (ІМ) (5,33 г, 6,5 ммоль, 0,09 екв.). Реакційну суміш нагрівали до 40"С та перемішували впродовж З год. Реакційну суміш концентрували, розбавляли ДХМ та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (евлюювали за допомогою суміші гептан:етилацетат - 5/1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді суміші енантіомерів. М5 (пт/2): 361,20 МАНІ».
Два енантіомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС з використанням колонки ІС-3 та елюювали 0,1 96 ДЕА у ІРА/СО» - 20:80 з одержанням зазначених у заголовку сполук (1126-1
Зо (перша елюйована сполука) та 112е-2 (друга елюйована сполука)). МС (т/2):361,20 (М--НІ". е.н.: 96,66 Фо
Синтез трет-бутил-(35)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-5-фтор-3-метилазепан- 1- карбоксилату (1125):
Зазначену у заголовку сполуку синтезували аналогічно сполукам 530-1 та 53а-2, використовуючи трет-бутил-(5)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метил-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- азепін-1-карбоксилат (112е-1) (одиночний енантіомер, стереохімія зображена довільно) замість бензил-(5)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-азепін-1-карбоксилату. Мо (т/2): 380,7 (М-ААНІ" (426-1).
Синтез (75)-5-фтор-12-гідрокси-7-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (112):
Зазначений у заголовку продукт отримували аналогічно сполуці 27 з використанням трет- бутил-(35)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-5-фтор-3-метилазепан-1-карбоксилату (1121) замість трет-бутил-(2-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо Ібазепін-3-іл)укарбамату та метил-3- (бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-5-(2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату. М5 (т/2): 454,30 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-ос з) б 10,38 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 6,86 (ад, у - 9,1, 8,0 Гц, 2Н), 4,97 - 4,74 (т, 1Н), 4,62 (й, У - 5,7 Гц, 2Н), 4,39 (аї, У - 13,6, 6,68 Гц, 1Н), 3,84 - 3,61 (т, 2Н), 3,26 - 3,15 (т, 1Н), 2,48-2,06 (т, 4Н), 1,74 (5, ЗН).
Приклад 110: Одержання (35,75)-5,5-дифтор-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-
БО трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (113):
КУ о Е А с, о Е хх тях но о Е О ЕЕ Е ОО є Е т 1. ОМР, ДХМ ОО в ОО
СО о 2. Овохогішог, ДХМ 113а-1 113а-2
М хх в о є Е о В о Е
Вп / ли, ох е Досогю.
О є Е о О. вп 11За-3
Ку о Е Ку о Е т ТФОК, толуол т озеро шині
М. ик Н М. ик н
ОО є Е о є Е
ОО р о он 113а-1 113
Синтез /(35,75)-12-(бензилокси)-5,5-дифтор-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4|діазонін-1 О-карбоксаміду, (35,75)-12- (бензилокси)-5-фтор-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|/1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду та (35,75)-12-(бензилокси)-5-фтор-З-метил- 1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|11,4|діазонін- 10-карбоксаміду (11За-1, 11З3а-2 та 11За-3):
ОМР (86,4 мг, 0,204 ммоль) додавали до розчину (35,75)-12-(бензилокси)-5-гідрокси-3- метил-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (845, 92 мг, 0,170 ммоль) у ДХМ (2 мл) при кімнатній температурі, та реакційну суміш перемішували впродовж 17 годин. Суміш концентрували досуха, розбавляли ЕОАс (10 мл) та промивали насиченим розчином МанНсСоОз (10 мл) та
Маг52Оз (1 н., 10 мл). Цей двоетапний процес промивання повторювали тричі, та органічну фазу потім промивали водою, сушили над Маг2505, фільтрували та концентрували з одержанням (35,75)-12-(бензилокси)-3-метил-1,5,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридої/1,2-а|И1,4|)діазонін-10-карбоксаміду, який переносили далі без додаткового очищення. М5 (т/2): 540,12 (МАНІ.
Продукт (90 мг, 0,167 ммоль) розчиняли у ДХМ (2 мл) при кімнатній температурі. ОеохоБіног (442 мг, 2 ммоль) додавали краплинами та реакційну суміш перемішували впродовж 17 годин.
Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (10 мл) та обробляли насич. МанНсСоОз (10 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Органічну фазу відділяли, концентрували та залишок очищали за допомогою силікагелю, елююючи 0-100 96 Е(АсС /гептан з одержанням зазначених у заголовку продуктів (11За-1ї, 11За-2 та 11За-3), з довільно зазначеною регіохімією олефінів. Сполука 11За-1: М5 (т/2): 562,20 МАНІ"; сполука 11За-2: М5 (т/2): 542,14 МАНІ"; сполука 11За-3: М5 (т/г2): 542,14 МАНІ".
Синтез (35,75)-5,5-дифтор-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(|1,2-а|И1,4діазонін-10-карбоксаміду (113):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 28 з використанням (35,7 5)-
Зо 12-(бензилокси)-5,5-дифтор-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбоксаміду (113а-1) замість (75)-12- (бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,3,4,6,7,11-гексагідро-2,7-метанопіридо І1,2- 9111,4,оксадіазонін-10-карбоксаміду (28а). М5 (т/2): 472,20 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б 10,95-10,58 (Ьг, 1Н), (10,36 (І, У - 5,68 Гц, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 7,21 4,9 - 8,7 Гц, 2Н), 4,88 (й, - 5,0 Гу, 1Н), 4,54 (аї, У - 241, 8,0 Гц, ЗН), 3,99 (аа, У - 15,0, 1,6 Гу, 1Н), 3,81 (аа, У - 15,0, 2,8 Гу, 1Н), 2,72 - 2,35 (т, 4Н), 1,20 (а, 9 - 6,7 Гц, ЗН).
Приклад 111: Одержання (75)-5,5-дифтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4|)діазонін-1 о-карбоксаміду (114):
ЕЕ
; о Е г Ех М
Н
М Ж о Е Е о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 113 з використанням (75)-12- (бензилокси)-1,5,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (10За) замість (35,75)-12-(бензилокси)-3- метил-1,5,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2- а|1,4)діазонін-10-карбоксаміду (11За-1). М5 (т/27): 458,22 |МАНГ. "НН ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-о з) б 10,32 (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 6,86 (І, У - 8,5 Гц, 2Н), 4,78 - 4,49 (т, ЗН), 4,91 (а, -14,7, 7,9 Гц, 1Н), 3,98 (а, У - 14,8 Гц, 1Н), 3,78 (а, У - 14,68 Гц, 1Н), 3,23 (да, У - 13,6, 6,5 Гц, 1Н), 2,70-2,00 (т, 4Н).
Приклад 112а: Одержання (55,75)-5-фтор-12-гідрокси-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (115-1): но т 77, (8) КТ Й ОеохоБіцог є я, о Е /? о Є
Ми М --- 7 Же
ССС ля СОС ССО
ОО ЕК Е М Ж ОО ЕЕ Е ОО ЕЕ Е о ОВп о оВп
ОО ОВп 107а-2 115а-1 115а-2 шт о Е єр ох
Ми о Е
ОО ОВп 115а-3 о є о Е ге и ТМ о теоК ох т З
Н Н
М хе о Е Е толуол со Е Е
О /ОВп о он 115а-1 115-1
Синтез (55,75)-12-(бензилокси)-5-фтор-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду, (75)-12- (бензилокси)-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7- метанопіридо (1,2-а|/1,4|діазонін-10-карбоксаміду та (75)-12-(бензилокси)-5-метил-1,11-діоксо-
М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10- карбоксаміду (115а-1, 115а-2 та 115а-3):
Беохо-Рісог (0,022 мл, 2 екв.) додавали до розчину (5Е,75)-12-(бензилокси)-5-гідрокси-5- метил-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2- а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (107а-2, 32 мг, 0,006 ммоль) у ДХМ (1 мл) при 0"С та перемішували впродовж 90 хвил. Реакційну суміш гасили водою, розбавляли ЕЮАс та промивали насиченим водним розчином МансСоОз. Органічний шар концентрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи 10-60 95 ацетонітрилом у воді (0,1 956 ТФОК) з одержанням зазначених у заголовку сполук (115а-1, 115а-2 та 115а-3). Сполука 115а-1: МС
Зо (т/2) 544,18 МАНІ"; Сполука 115а2-2: МС (т/2) 524,15 МАНІ; Сполука 115а2-3: МС (т/г2) 524,15
ІМ-АНІ".
Синтез (55,75)-5-фтор-12-гідрокси-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (115-1):
ТФОК (0,5 мл) додавали до розчину (55,75)-12-(бензилокси)-5-фтор-5-метил-1,11-діоксо-М- (2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а|П1 4|діазонін-10-
карбоксаміду (115а-1, З мг) у толуолі (0,5 мл) при кімнатній температурі та перемішували впродовж однієї години. Реакційну суміш кконцентрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи 10-60 906 ацетонітрилом (0,1 90 ТФОК) у воді (0,1 96 ТФОК) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (115-1). МС (т/2) 454,22 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-сіз) б 10,31 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 6,96 - 6,80 (т, 2Н), 4,62 (й, 9 - 5,5 Гц, 2Н), 4,36 - 4,22 (т, 1Н), 3,91 (т, 2Н), 3,17 (ааа, 9 - 13,9, 11,5, 4,4 Гц, 1Н), 2,97 - 2,78 (т, 1Н), 2,23 - 2,00 (т, 1Н), 2,00 - 1,90 (т, 2Н), 1,83 (даа, 9 - 37,1, 16,5, 4,0 Гц, 1Н), 1,40 (а, 9 - 22,5 Гц, ЗН).
Приклад 1126: Одержання (5К,75)-5-фтор-12-гідрокси-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (115-2): : о Е
Е-ї- г М: М
Н
М хх о Е Е о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 115-1, використовуючи (55,75)-12-(бензилокси)-5-гідрокси-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо (1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксамід (107а-1) замість (5К,75)-12- (бензилокси)-5-гідрокси-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксаміду (107а-2). МС (т/2) 454,22 МАНІ "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-осз) б 8,38 (а, У - 5,0 Гц, 1Н), 6,87 (1.9 - 8,5 Гц, 1Н), 6,68 (І, У - 8,5 Гц, 1Н), 4,93 - 4,73 (т, 1Н), 4,62 (а, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 4,53 - 4,12 (т, 2Н), 3,90 (т, 1Н), 3,21 - 3,06 (т, 1Н), 2,91 (т, 1Н), 2,11 (т, 4Н), 1,41 (ад, у - 22,4, 6,7 Гц, ЗН).
Приклад 113: Одержання (75)-12-гідрокси-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо (1,2-а|П1 4|діазонін-10-карбоксаміду та (75)-12-гідрокси-
Б-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (116-1 та 116-2): і. о Е , о Е ооарошівваврої
Н Н
М хх о Е Е " хх о Е Е о он о он 116-1 116-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполуці 115-1 з використанням (75)-
Зо 12-(бензилокси)-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду або (75)-12-(бензилокси)-5-метил-1,11-діоксо-
М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо І1,2-аІ11,4|діазонін-10- карбоксаміду (115а-2 або 115а-3) замість (55,75)-12-(бензилокси)-5-фтор-5-метил-1,11-діоксо-
М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|1И1,4|діазонін-10- карбоксаміду (115а-1).
Сполука 116-1: МС (т/л) 434,21 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-а з) б 8,38 (5, 1Н), 6,97 - 6,82 (т, 2Н), 5,39 (5, 1Н), 4,97 - 4,66 (т, 2Н), 4,62 (а, 9 - 5,6 Гу, 1Н), 3,89 - 3,53 (т, ЗН), 2,79 (ад, У - 17,3, 8,68 Гц, ЗН), 1,77 (5, ЗН).
Сполука 116-2: МС (т/лг) 434,21 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а з) б 10,35 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,03 - 6,76 (т, 2Н), 5,38 (5, 1Н), 5,00 (5, 1Н), 4,62 (й, У - 5,5 Гц, 2Н), 4,30 (Ід, У - 12,7, 6,2 Гц, 1Н), 4,05 (да, 9 - 15,1, 2,3 Гц, 1Н), 3,76 (а, У - 14,68 Гц, 1Н), 3,37 (44,9 -131, 8,1 Гц, 1Н), 3,00 (д, У - 12,3, 11,1 Гц, 1Н), 2,16 (аа, У - 15,8,6,0 Гц, 1Н), 1,81 (5, ЗН).
Приклад 114: Одержання (7К)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-6,6-дифтор-12-гідрокси-1,11-
діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксаміду та (75)-М- (З-хлор-2,4-дифторбензил)-6,б-дифтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (117-1 та 117-2): он о Е о є
СІ СІ о С я пи МН мансоз/меон/н»о Се с ве -и и ж зо Е н-0 нві 77000 ио Е оо о 0
З-аміноазепан-4-ол У 17а
Е
Е
Е о Е (т о Е сі
СІ Мох М 1. ОМР, ДХМ СО Со сс - 3 -6 - 5 «нм с т о Е 2. ЮеохоБіцог, ДХМ Її о Е 5 6 1175-2 1175-1 1. хіральне розділення 2. ТФОК/голуол
Е Е
Тбн о е Гн о Е
М хи зо Е М хо Е о он о он пік 1 117-1 пік2 117-2
Синтез 12-(бензилокси)-М-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-6-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (117а):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 28а з використанням 3- аміноазепан-4-олу дигідроброміду замість 1,4-оксазепан-б6-аміну та етил-З3-бензилокси-5-|(3- хлор-2,4-дифтор-феніл)метилкарбамоїл|-4-оксо-піран-2-карбоксилату замість метил-3- (бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату. М5 (т/г2): 544,28 МАНІ.
Синтез 12-(бензилокси)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-6,6-дифтор-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбоксаміду та 12-(бензилокси)-М-(3- хлор-2,4-дифторбензил)-6б-фтор-1,11-діоксо-1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метано-піридої|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (117р-1 та 117р-2):
Зазначені у заголовку сполуки отримували за способом, аналогічним способам одержання сполук 11За-1, 113а-2 та 113а-3 з використанням 12-(бензилокси)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)- б-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-З3Н-2,7-метано-піридоЇ!1,2-а|П1,4Здіазонін-10- карбоксаміду (117а) замість (5К,75)-12-(бензилокси)-5-гідрокси-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (107а-2). Сполука 117р-1: МС (т/7) 564,29 |МАНІ"; Сполука 117р-2: МС (іт/2) 544,31 МАНІ".
Синтез (72О)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-6,6-дифтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду та (75)-М-(3З-хлор-2,4- дифторбензил)-6,6-дифтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (117-1 та 117-2): 12-(Бензилокси)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-6,6-дифтор-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-
Зо гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбоксамід (71с, 145 мг) розділяли на його окремі енантіомери за допомогою препаративної хроматографії НФХ на колонці ІВ з використанням Меон у якості співрозчиннику. Відділені енантіомери розчиняли у З мл толуолу та З мл ТФОК та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Після концентрування очищення за допомогою ОФ-ВЕРХ при елююванні АСМ/водою (0,1 95 ТФОК)
забезпечувало одержання зазначених у заголовку сполук (117-1 та 117-2), стереохімія вказана довільно.
Сполука 117-1 (пік 1): МС (т/л) 474,18 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,67 (5, 1Н), 10,28, -6,0 Гц, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,40 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,30 (1,9 - 8,9 Гц, 1), 5,240,9-72
Гц, 1Н), 4,61 (а, у - 5,9 Гц, 2Н), 4,27 - 4,15 (т, 1Н), 4,03 (ай, У - 16,4,41 Гц, 1Н), 3,88 (9, У - 15,5
Гц, 1Н), 3,19 (аа, У - 13,7, 6,7 Гц, 1Н), 2,22 (5, 1Н), 1,95 (аа, У - 18,6, 12,1 Гц, 2Н), 1,69 - 1,54 (т, 1Н).
Сполука 117-2 (пік 2): МС (т/з2) 474,16 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,2841,9-6,0
Гц, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,40 (а, 9 - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 7,30 (4, У - 8,8, 1,7 Гц, 1Н), 5,25 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 4,61 (а, 9У - 6,0 Гц, 2Н), 4,27 - 4,15 (т, 1Н), 4,04 (да, 9 - 15,6, 4,1 Гу, 1Н), 3,88 (аа, У - 15,5, 2,0 Гц, 1Н), 3,19 (аа, У - 13,5, 6,5 Гц, 1Н), 2,23 (й, У - 12,2 Гу, 1Н), 1,96 (а, У - 20,5 Гц, 2Н), 1,61 (а, У - 28,6, 14,3 Гц, 1Н).
Приклад 115: Одержання (35,75)-5-фтор-12-гідрокси-З-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|/1,4)діазонін-10-карбоксаміду та (35,75)-5-фтор-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а|(/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (118-1 та 118-2):
Е Е
, о Е , о Е і вої о т
Н Н
М М хх о Е Е з о Е Е о он о он 118-1 118-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполуці 113, використовуючи (35,75)- 12-(бензилокси)-5-фтор-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,7,11-тетрагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксамід або /(35,75)-12-(бензилокси)-5-фтор-3- метил-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксамід (11За-2 або 11За-3) замість (35,75)-12-(бензилокси)-5,5-дифтор-
З-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої(1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (113а-1).
Сполука 118-1: М5 (т/2): 452,20 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а з) б 10,91 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 6,86 (ї, У - 8,5 Гц, 2Н), 5,33 (й, У - 24,1, 2,5 Гц, 1Н), 5,33-5,24 (т, 1Н), 4,86 (а, 9 - 9,6
Гц, 1Н), 4,61 (а, 9 - 5,2 Гц, 2Н), 3,90 (а, У - 14,3 Гц, 1Н), 3,70 (а, У - 14,4 Гу, 1Н), 3,12 (9, У - 18,8,
Зо 9,1 Гц, 1Н), 2,79 (а, У - 18,7 Гц, 1Н), 1,33 (а, у - 6,9 Гц, ЗН).
Сполука 118-2: М5 (т/г2): 452,20 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-сз) б 10,30 (в, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 6,86 (Ї, У - 8,5 Гц, 2Н), 5,41 (0,9. - 21,1 Гц, 1Н), 5,06 (5, 1Н), 4,80 (4, 9 - 12,2, 6,5 Гц, 1Н), 4,61 (а, У - 5,5 Гц, 2Н), 3,92 (а, У - 15,1 Гц, 1Н), 3,74 (й, 9 - 15,1 Гц, 1Н), 2,93 (й, У - 12,0 Гц, 1Н), 2,66 - 2,55 (т, 1Н), 1,28 (да, У - 6,6, 1,0 Гц, ЗН).
Приклад 116: Одержання (75)-7-етил-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо |1,2-а|/1,4|діазонін-10-карбоксаміду та (7К)-7-етил- 12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (119-1 та 119-2): о Е о Е ою (сою
М що М о Е Е Ж о Е Е о он о он 119-1 - 119-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 59-1 та 59-2 з використанням ЕІМОВг замість МеМОВГг.
Сполука 119-1: МС (т/2) 432,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-о 4) б 8,50 (5, 1Н), 6,93 (т, 2Н), 4,69 (5, 2Н), 4,39 (т, 1Н), 4,12 (т.1Н), 3,91 (т, 1Н), 3,17 (т, 1Н), 2,91 (т, 1Н), 2,12 (т, 2Н), 1,67 (т, ЗН), 1,55 (т, 1Н), 0,98 (т, ЗН).
Сполука 119-2: МС (т/) 432,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанолч-а 4) б 8,50 (с, 1Н), 6,91 (м, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 4,39 (м, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 3,72 (м, 2Н), 3,17 (м, 1Н), 2,31 (м, 1Н), 2,12 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 1,78 (м, 1Н), 1,55 (м, 1Н), 0,98 (м, ЗН).
Приклад 117: Одержання /(135)-10,11-дифтор-4-гідрокси-13-метил-З3,5-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13-метанобензої|9|піридо|1,2-а|/1,4|діазонін-2- карбоксаміду та (13К)-10,11-дифтор-4-гідрокси-13-метил-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13-метанобензо|9д|Іпіридо(1,2-а|11,4|діазонін-2-карбоксаміду (120-1 та 120-2): о он Мн,
Е
МемовВг Е 1. ТМеМ., ВЕ Е
ММ5 о -----к 11 т
ММ5 2, н,, Ра/С МІМ5
Е Е є 11ба 120а 1206
Е Р Е Е о Е о Е
Ко вої о вої - ниЙшйЕААЇ з н Н
М хх о Е Е " сх о Е Е о он о он 120-1 120-2
Синтез 7,8-дифтор-1-метил-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|Ч|азепін-1-олу (120а):
До розчину 7,8-дифтор-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|Ч|азепін-1-ону (110а, 0,102 г, 0,371 ммоль) у ЕСО (1 мл) та ТГФ (2 мл) при -78 "С додавали З М розчин МемоВг у ТГФ (0,25 мл, 0,741 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвил., потім нагрівали до к.т. Реакційну суміш гасили насиченим сольовим розчином та екстрагували ЕАс. Органічну фазу сушили над Ма»5О5, фільтрували, концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-100 96 ЕІОАс/гептан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (120а). МС (т/2) 291,96 (М-АНІ».
Синтез 7,8-дифтор-1-метил-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|дЧ|азепін-1-аміну (12065):
До розчину 7,8-дифтор-1-метил-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|Ч|азепін- 1- олу (120а, 0,11 г, 0,38 ммоль) та азидотриметилсилану (0,13 мл, 0,953 ммоль) у СНСіз (5 мл) при 0"С додавали діетилефірат трифториду бору (0,24 мл, 1,91 ммоль). Реакційну суміш
Зо залишали нагріватися до кт та перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-100 96 Е(ОАс/гептан) з одержанням 1- азидо-7,8-дифтор-1-метил-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|Ч|азепіну. МС (т/лг) 315,88 (МАНІ.
До розчину 1-азидо-7,8-дифтор-1-метил-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н- бензо|Ч|азепіну (0,084 г, 0,266 ммоль) у ЕН (5 мл) додавали 10 95 Ра/с (0,056 г, 0,053 ммоль).
Підводили водневий балон та барботували газоподібний водень у реакційну суміш впродовж 5 хвил. Вхідну голку прибирали та реакційну суміш залишали перемішуватися у атмосфері водню.
Через З год. реакційну суміш фільтрували через целіт та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1205), яку використовували далі без додаткового очищення. МС (т/2) 290,91 МАНІ».
Синтез (135)-та (13К)-10,11-дифтор-4-гідрокси-13-метил-З3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифтор- бензил)-3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13-метанобензої|9|піридо(/1,2-а|П1,4|діазонін-2-карбоксаміду (120-1 та 120-2):
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 110-1 та 110-2 з використанням 7,8-дифтор-1-метил-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|Ч|азепін-1- аміну (1200) замість 7,8-дифтор-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|Ч|азепін-1- аміну (1105). Хіральне розділення проводили з використанням препаративної НФХ (ІВ, 35 95
Меон) до зняття захисту.
Сполука 120-1, пік 1: МС (т/г2) 520,20 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,39 (ї, У - 5,8
Гц, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 7,37 (да, 9 - 11,7, 8,3 Гц, 1Н), 7,31 (ад, У - 12,2, 8,0 Гу, 1Н), 7,26 - 7,14 (т, 2Н), 4,60 (9, У - 5,68 Гц, 2Н), 4,28 (0, У - 15,3 Гц, 1Н), 4,21 (9, У - 12,6, 5,4 Гц, 1Н), 3,92 (й, У - 15,4
Гц, 1Н), 3,61 (9, У - 14,4, 13,2, 7,0 Гц, 1Нн), 3,40 (аа, у - 12,6, 7,0 Гц, 1Н), 2,67 (аа, У - 15,3, 5,3
Гц, 1Н), 1,98 (5, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-адв) б -109,35 (даа, У - 15,5, 9,4, 6,2 Гц), -112,52 (ї,
У - 7,3 Гц), -139,13 (ада, У - 23,7, 11,7, 8,0 Гу), -139,67 (дда, У - 21,6,12,1, 8,2 Гу).
Сполука 120-2, пік 2: МС (т/2) 520,17 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,39 (І, 9 - 5,8
Гц, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 7,37 (да, 9 - 11,7, 8,3 Гц, 1Н), 7,31 (ад, У - 12,3, 8,1 Гц, 1Н), 7,26 - 7,17 (т, 2Н), 4,60 (9,9 - 5,7 Гц, 2Н), 4,28 (0, У - 15,3 Гц, 1Н), 4,21 (9, У - 12,6, 5,3 Гу, 1Н), 3,92 (8, 9 - 15,4
Гц, 1Н), 3,61 (19, у - 14,0, 7,2 Гц, 1Н), 3,40 (да, 9 - 12,7, 7,0 Гц, 1Н), 2,87 (да, У - 15,2, 5,2 Гц, 1Н), 1,98 (5, ЗН). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, ДМСО-дв) б -109,35 (Н, У - 9,4, 6,3 Гц), -112,52(,9-7,2 Гу), - 139,13 (даа, 9 - 23,5, 11,6, 7,9 Гц), -139,67 (4аа, 9 - 23,7, 12,1, 8,3 Гц).
Приклад 118: Одержання (75)-5-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (121):
К о Е А о Е р с М тФОК г с М
М сх н М ж н
О є ро топусп О в Е о о. Вп о он 1л1а 121 (75)-12-(бензилокси)-5-фтор-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (121а) отримували аналогічно 113а-2 з використанням (75)-12-(бензилокси)-1,5,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо (|1,2-а|/1 4|діазонін-10-карбоксаміду (10За) замість (35,75)-12- (бензилокси)-5-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а|(/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (8460).
Зазначену у заголовку сполуку (121) отримували подібним чином зі сполукою 113,
Зо використовуючи (75)-12-(бензилокси)-5-фтор-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо (1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксамід (121а) замість (35,75)-12- (бензилокси)-5,5-дифтор-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|/1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (11За-1). М5 (т/2): 438,20 (МАНІ. "Н
ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-адз) б 10,30 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 6,86 (ї, У - 8,5 Гц, 2Н), 5,44 (а, - 24,6 Гу, 1Н), 4,88-4,77 (т, 1Н), 4,72-4,55 (т, 2Н), 4,36-4,24 (т, 1Н), 3,97 (й, 9У - 14,4 Гц, 1Н), 3,76 (9, У - 14,3 Гц, 1Н), 3,65 (й, У - 17,3 Гц, 1Н), 3,35 - 3,13 (т, 1Н), 2,83 - 2,73 (т, 1Н).
Приклад 119: Одержання (135)-11-бром-4-гідрокси-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13-метанобензо|9д|Іпіридо(1,2-а111,4|діазонін-2-карбоксаміду та (138)-11- бром-4-гідрокси-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13- метанобензої9|піридо|1,2-а|1,4діазонін-2-карбоксаміду (122-1 та 122-2):
х МБО НМ
Ве. в". 1. НВг, АСОН в з СО 1. мавн, ТО 1. мам. СО 2. Вос,О, ЕМ чн, з 2. МБСІ, ЕМ ММ 2 Рв, ММ тане 122а 122 122с
Е Е Е Е нм а, о Е . о Е
В. хх со --сосо Сосо. гне ос Е Е " о о Е Е 122а о он о он 122-1 122-2
Синтез 8-бром-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|Ч|азепін-1-ону (122а):
Зазначену у заголовку сполуку синтезували аналогічно сполуці 110а з використанням 2-(4- бромфеніл)етан-1-аміну замість 2-(3,4-дифторфеніл)етан-1-аміну. МС (т/2) 318,2 (МАНІ.
Синтез 8-бром-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|Ч|азепін-1-ілметан- сульфонату (1226):
До перемішуваної суспензії 8-бром-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|дЧ|азепін- 1-ону (122а, 14,0 г, 44,0 ммоль) у МеонН (50 мл) додавали Мавна (3,3 г, 88,0 ммоль) та нагрівали при 80 "С впродовж 1 год. Суміш охолоджували до кт, гасили водою (200 мл) та екстрагували
ЕЮАс (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над
Маг5О., фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (1:11 петролейний ефір/ЕІЮАс) з одержанням 8-бром-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5- тетрагідро-1Н-бензо|дЧ|азепін-1-олу. МС (т/7) 302,0 (М-ААН-НгОЇ".
До перемішуваної суспензії 8-бром-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|дЧ|азепін- 1-олу (13,0 г, 406 ммоль) у ДХМ (100 мл) додавали ЕМ (12,3 г, 122 ммоль) та метансульфонілхлорид (9,3 г, 81,2 ммоль) при к.т. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Суміш промивали сольовим розчином (100 мл х 5), сушили над
Маг5О», фільтрували та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1226), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (т/л) 302,0 |М--Н-
М5ОНЕ.
Синтез 8-бром-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|Ч|азепін-1-аміну (122с):
До перемішуваної суспензії 8-бром-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|дЧ|азепін- 1-ілметансульфонату (12260, 17,0 г, 42,7 ммоль) у ДМФА (50 мл) додавали МаМз (5,3 г, 81,2 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при 80 "С впродовж ночі.
Суміш розбавляли ЕІОАс (200 мл), промивали сольовим розчином (200 мл х 3), сушили над
Маг5О»., фільтрували та концентрували з одержанням 1-азидо-8-бром-3-(метилсульфоніл)- 2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|дЧ|азепіну, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (т/л) 317,2 |М-АН-М2|".
Зо До перемішуваної суспензії 1-азидо-8-бром-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н- бензо|ЧІазепіну (17,0 г, 49,2 ммоль) у ТГФ (50 млунго (10 мл) додавали РРІзз (21,3 г, 812 ммоль) при к.т. Суміш перемішували при 60 "С впродовж ночі. Суміш концентрували досуха та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (100 95 ЕІОАСс, потім 10:1 ДХМ/МЕеОН) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1220). МС (т/2) 319,0 (МАНІ.
Синтез 8-бром-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|дЧ|азепін-1-аміну дигідрохлориду (1224):
Суміш 8-бром-3-(метилсульфоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|д|азепін-1-аміну (122с, 8,0 г, 25,1 ммоль) у 33 мас. 95 НВг/АсОнН (50 мл) перемішували при 75 "С впродовж 48 год. Суміш концентрували досуха та залишок підлужували за допомогою 7 М МНз/Меон до рн 27. Суміш фільтрували та промивали Меон (200 мл). Фільтрат концентрували та розчиняли у ДХМ (100 мл). Додавали ЕМ (23,7 г, 235 ммоль) та ВосгО (30,6 г, 141 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Суміш промивали 1 н. НСІ (100 мл) та сольовим розчином (100 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем (10:1 петролейний ефір/ЕгАс) З одержанням трет-бутил-8-бром-1-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1,2,4,5- тетрагідро-ЗН-бензо|Ч|азепін-З-карбоксилату. МС (т/з2) 441,2 МАНІ.
Суміш трет-бутил-8-бром-1-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1,2,4,5-тетрагідро-ЗН- бензо|Ч|азепін-З-карбоксилату (12,0 г, 27,2 ммоль), 4 М НСІ у Меон (50 мл, 200 ммоль) та
Меон (100 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Суміш концентрували для видалення розчиннику та додавали ЕАс (200 мл). Тверду речовину фільтрували та сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки, яку переносили далі без додаткового очищення. МС (т/2) 241,2 МАНІ.
Синтез (135)- та (13К)-11-бром-4-гідрокси-3,5-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-3,5,8,13- тетрагідро-7Н-6,13-метанобензої|9|піридо|/1,2-а|П1 4|діазонін-2-карбоксаміду (122-1 та 122-2):
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 63-1 та 63-2 з використанням 8-бром-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|Ч|азепін-ії-аміну дигідрохлориду (1224) замість 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|Ч|азепін-1-аміну дигідроброміду (631). Хіральне розділення проводили з використанням 5ЕС (ІВ, 45 95 Меон, що містить 0,1 95 діетиламіну) перед зняттям захисту.
Сполука 122-1, пік 1: МС (т/7) 548,09 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,37 (9 - 5,7
Гу, 1Н), 9,07 (5, 1Н), 7,47 (да, - 8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,39(а4,9 21 Гу, 1Н), 7,29 - 7,15 (т, ЗН), 5,98 (5, 1Н), 4,61 (дй, у - 14,5, 5,7 Гц, 2Н), 4,43 (ай, У - 15,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,28 (Ід, У - 12,6, 5,6 Гц, 1Н), 3,99 (й, у - 15,2 Гц, 1Н), 3,58 - 3,56 (т, 1Н), 3,41 (да, 9 - 12,8, 7,3 Гу, 1Н), 2,86 (аа, У - 15,4, 5,4
Гц, 1Н). "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -109,23 (ада, У - 15,1, 954, 6,2 Гц), -112,531,9 - 7,4 Гц).
Сполука 122-2, пік 2: МС (т/г2) 548,09 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,37 (Її, у - 5,7
Гу, 1Н), 9,07 (5, 1Н), 7,47 (да, - 8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,39(а4,9 21 Гу, 1Н), 7,31 - 7,12 (т, ЗН), 5,98 (5, 1Н), 4,61 (дй, у - 14,5, 5,7 Гц, 2Н), 4,43 (ай, У - 15,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,28 (Ід, У - 12,5, 5,5 Гц, 1Н), 3,99 (а, у - 15,1 Гц, 1Н), 3,59 - 3,57 (т, 1Н), 3,44 - 3,38 (т, 1Н), 2,86 (ай, У - 15,3, 5,4 Гц, 1). г
ЯМР (376 МГц, ДМС О-ав) 6 -109,23 (Ц, У - 9,4, 6,4 Гу), -112,53 (І, У - 7,5 Гу).
Приклад 120: Одержання (7К)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-6-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо- 1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду та (75)-М-(З-хлор- 2,4-дифторбензил)-6-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,7,11-тетрагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (123-1 та 123-2): щі о Е Г Н о Е г Н о Е сі 1. нФХ - сі и сі (точ и ОМ 2. ТФОК, толуол (т им Сочя им о Е о Е о 0 о он о он дл пк! 4231 пк2 123-2 12-(Бензилокси)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-6б-фтор-1,11-діоксо-1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (117р0-2, 35 мг) розділяли на його окремі
Зо енантіомери за допомогою препаративної хроматографії НФХ на колонці ІВ з використанням метанолу у якості співрозчиннику. Відділені енантіомери окремо розчиняли у 1 мл толуолу та 1 мл ТФОК та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Після концентрування очищення кожної сполуки за допомогою ОФ-ВЕРХ при елююванні АСМ/водою (0,1 95 ТФОК) забезпечувало одержання зазначених у заголовку сполук.
Сполука 123-1, з піку 1: МС (т/72) 454,11 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,32 (Її, 9 - 6,0 Гу, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,41 (19, 9 - 8,5, 6,2 Гц, 1Н), 7,30 (Ід, У - 8,8, 1,7 Гц, 1Н), 5,63 (5, 1Н), 5,69 - 5,55 (т, 1Н), 4,61 (а,9У - 6,0 Гц, 2Н), 4,22 (4,9 -12,2,6,7 Гц, 1Н), 4,11 (а, 9 - 14,9 Гу, 1Н), 3,93 (аа, У - 15,0, 8,4 Гу, 1Н), 3,38 - 3,21 (т, 1Н), 2,88 - 2,80 (т, 1Н), 2,23 (ада, У - 16,3,10,0, 6,7 Гц, 1Н).
Сполука 123-2, з піку 2: МС (т/2) 454,11 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,32 (Її, 9 - 6,0 Гу, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,41 (а, 9 - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 7,30 (Ід, У - 8,8, 1,7 Гу, 1Н), 5,63 (5, 1Н), 5,69 - 5,55 (т, 1Н), 4,61 (а,9У -6,1 Гц, 2Н), 4,22 (4,9 -12,2,6,7 Гц, 1Н), 4,11 (а, У - 14,9 Гц, 1Н), 3,93 (аа, У - 15,0, 8,4 Гц, 1Н), 3,33 (аа, У - 13,1, 8,2 Гц, 1Н), 2,94 - 2,76 (т, ОН), 2,23 (ада, 9 - 16,2, 9,8, 6,5 Гц, 1Н).
Приклад 121: Одержання (75)-12-гідрокси-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4|)діазонін-1 о-карбоксаміду (124):
вип ав реагент Теббе дз Б воароши нива
О Б Е ОО ЕЕ Е
ОО ОВп о ОВп 10За 124а соку рас М М тю ЧСС
ЕЮН, ЕЮоАс о ЕЕ Е о он 124
Синтез (75)-12-(бензилокси)-5-метилен-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (124а):
Реагент Теббе (0,5 М у толуолі, 1,9 мл) додавали до розчину (75)-12-(бензилокси)-1,5,11- триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|1,4|діазонін- 10-карбоксаміду (10За, 166 мг, 0,316 ммоль) у ТГФ (4 мл) при 0 "С та перемішували впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водою, розбавляли ЕОАс та промивали насиченим водним розчином Мансоз. Органічний шар концентрували та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (124а). МС (т/г2) 524,21 М.-АНІ».
Синтез (75)-12-гідрокси-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (124): 10 95 Ра/С (10 мг) додавали до розчину (75)-12-(бензилокси)-5-метилен-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (22 мг) У ЕЮН (5 мл) та ЕІЮАс (5 мл). До реакції приєднували Нео балон та реакційну суміш перемішували при кт впродовж 2 годин до фільтрації через целіт. Фільтрат концентрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи за допомогою 10-60 956 ацетонітрилу (0,1 о ТФОК) у воді (0,1 96 ТФОК) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (124). МС (т/л2) 436,24 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-аз) б 10,37 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 6,87 (І, у - 8,5 Гу, 2Н), 4,73 - 4,47 (т, 2Н), 4,35 (да, У - 13,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,85 (й, У - 14,6 Гц, 1Н), 3,67 (й, 9 - 14,4
Гц, 1Н), 3,11 - 2,91 (т, 1Н), 2,45 (ай, У - 15,6, 9,1 Гц, 1Н), 2,11 - 1,95 (т, 1Н), 1,77 (т, 2Н), 1,58 - 1,37 (т, 1Н), 1,26, 9 - 14,6 Гу, 1Н), 0,94 (ай, У - 11,3, 6,6 Гц, ЗН).
Приклад 122: (75)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,3,4,6-тетрафторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксамід (125): , о Е
С ! г й М
Н
Со то о Е Е о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 51 з використанням (2,3,4,6- тетрафторфеніл)метанаміну замість (З-хлор-2,4-дифторфеніл)-метанаміну. МС (т/2) 4402
Зо ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,48 (І, 0) - 5,9 Гу, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,76 - 7,42 (т, 1Н), 4,75(аа4,9 -6,0,2,9 Гц, 1Н), 4,60 (а, 9 - 5,9 Гц, 2Н), 4,13 (01, 9) - 13,1, 7,68 Гу, 1Н), 3,97 - 3,81 (т, 1Н), 3,67 (ад, У - 14,7, 1,9 Гу, 1Н), 3,07 (ада, у - 13,2, 6,8, 3,6 Гц, 1Н), 2,16 - 1,47 (т, 5Н), 1,14 (д,
У ж 11,9 Гу, 1Н).
Приклад 123: (75)-М-(3З-хлор-2-фторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (126):
; о Е
С ! І г Же М
Н
С о о о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 51 з використанням (З-хлор- 2-фторфеніл)метанаміну замість (3-хлор-2,4-дифторфеніл)-метанаміну. МС (т/7:) 418,85 ІМІ.'Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,53 - 10,36 (т, 1Н), 8,72 - 8,39 (т, 1Н), 7,66 - 7,06 (т, ЗН), 4,77 (в, 1н),4,63(4,9-61 Гц, 2Н), 4,14 (а, - 15,0, 7,7 Гу, 1Н), 3,89 (а, у) - 14,5 Гу, 1Нн), 3,68 (аа, У - 14,6, 1,9 Гц, 1Н), 3,08 (дай, У - 12,0, 6,8, 3,6 Гу, 1Н), 2,08 - 1,59 (т, 5Н), 1,19 -1,00 (т, 1Н).
Приклад 124: Синтез (65)-9-хлор-1-гідрокси-2,14-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-2,7,12,14- тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо|Цпіридо|(1,2-а|/1,4)діазонін-З-карбоксаміду та (6К)-9-хлор-1- гідрокси-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,7,12,14-тетрагідро-бН-6,13- метанобензо|піридо|1,2-а|П1,4Ідіазонін-3-карбоксаміду (127-1 та 127-2): о ВоснМ
МН
М Мамз, МОН МН о чу с к ж
СІ СІ сі 127а-1 127а-2 127Ь5 сі сі , о Е о Е т сою ОС и Е МИТО Е о он о оон 127-1 127-2
Синтез 7-хлор-1,2,4,5-тетрагідро-ЗН-бензо|с|азепін-З-ону та 7-хлор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н- бензо|Ч|азепін-2-ону (127а-1 та 127а-2):
У розчин б-хлор-3,4-дигідронафталін-2 (1Н)-ону (2 г, 11,1 ммоль) у М5ОН (10 мл) додавали азид натрію (828 мг, 12,7 ммоль) трьома порціями впродовж 15 хвилин на льодяній сольовій бані. Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 15 хвилин, а потім при кт впродовж З год. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МанНсоз при 0 "С доти, поки суміш не ставала злегка основною. Реакційну суміш потім екстрагували ЕІОАс, органічну фазу розділяли, сушили над Мод5О5, фільтрували, концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-10095 ЕОАс/гексан та потім 0-20 95 ДХМ/МеонН. Зазначені у заголовку сполуки (127а-1 та 127а-2) розділяли після декількох хроматографій.
Сполука 127а-1: "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 6 7,234, -21 Гц, 1Н), 7,18 (а, У) - 7,5 Гц, 1Н), 7,08(4,9-8,0 Гц, 1Н), 6,27 (5, 1Н), 4,37 (5, 2Н), 3,18 - 3,01 (т, 2Н), 2,84 (Ї, У - 6,6 Гц, 2Н).
Сполука 127а-2: "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,21 - 7,13 (т, 2Н), 710(а,9 -8,0 Гу, 1Н), 5,84 (5, 1Н), 3,84 (5, 2Н), 3,66 - 3,57 (т, 2Н), 3,17 - 3,09 (т, 2Н).
Зо Синтез трет-бутил-(7-хлор-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|сІ|азепін-4-іл)укарбамату (1275):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 434 з використанням 7-хлор- 1,2,4,5-тетрагідро-ЗН-бензо|с|Іазепін-З3-ону (127а-1) замість б-фтор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н- бензо|бр|азепін-2-ону та оксиду платини (ІМ) замість Ра/с.
Синтез (65)- та (6К)-9-хлор-1-гідрокси-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,7,12,14- тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо|Цпіридо|1,2-а|/1,4)діазонін-3-карбоксаміду (127-1 та 127-2):
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 40-1 та 40-2 з використанням трет-бутил-(7-хлор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с|Іазепін-4-ілукарбамату (1270) замість трет-бутил-((15,68)-2-азабіцикло|4.2.1|нонан-4-іл)укарбамату (406).
Сполука 127-1, з піку 1: МС (т/2) 504,22 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,36 (ї, у - 5,8 Гц, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,44 - 7,14 (т, 5Н), 5,49 (а, У - 16,6 Гц, 1Н), 4,99 (а, 9 - 7,6, 2,3 Гц, 1Н),
4,59 (0,9 - 5,2 Гц, 2Н), 4,46 (а, У - 16,7 Гц, 1Н), 3,79 (а, у - 14,6 Гу, 1Н), 3,58 (аа, у - 14,9, 2,8 Гц, 1Н), 3,40 (а, У - 7,6 Гц, 2Н), 2,94 - 2,85 (т, 1Н).
Сполука 127-2, з піку 2: МС (т/2) 504,14 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,36 (ї, у - 5,8 Гц, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,37 (ай, У - 68,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,31 (а, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 7,28 - 7,16 (т, ЗН), 5,49 (0,9 - 16,6 Гц, 1Н), 5,03 - 4,94 (т, 1Н), 4,59 (а, 9У - 5,8 Гц, 2Н), 4,46 (а, У - 16,7 Гц, 1Н), 3,79 (а, у - 14,6 Гц, 1Н), 3,58 (да, У - 14,8, 2,8 Гц, 2Н), 3,40 (5, 1Н), 2,98 - 2,82 (т, 1Н).
Приклад 125: Одержання (65)-9-хлор-М-(2,4-дифторбензил)-1-гідрокси-2,14-діоксо-2,7,12,14- тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо|Цпіридо|(1,2-а|/1,4)діазонін-З-карбоксаміду та (6К)-9-хлор-М- (2,4-дифторбензил)-1-гідрокси-2,14-діоксо-2,7,12,14-тетрагідро-6Н-6,1 3- метанобензо|піридо|1,2-а|П1,4Ідіазонін-3-карбоксаміду (128-1 та 128-2): сі сі о Е і т о Е ох
Як о мл М
М
Ж о Е М У о Е о он о он 128-1 128-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 127-1 та 127-2 з використанням метил-3-(бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2- карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н- піран-2-карбоксилату.
Сполука 128-1, з піку 1: МС (т/2) 486,13 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,33 (ї, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 7,48 - 7,19 (т, 5Н), 7,08 (4, У - 8,5, 2,6 Гц, 1Н), 5,50 (й, У - 16,6 Гц, 1Н), 5,02 (а, - 8,5 Гц, 1Н), 4,57 (а, 9 - 5,9 Гц, 2Н), 4,47 (а, 9 - 16,7 Гц, 1Н), 3,680 (а, У - 14,6 Гц, 1Н), 3,59 (ад, У - 14,8, 2,7 Гц, 1Н), 3,43 (5, 2Н), 2,90 (да, У - 14,9 Гц, 7,5 Гц, 1Н).
Сполука 128-2, з піку 2: МС (т/7) 486,27 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,33 (ї, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 7,50 - 7,20 (т, 5Н), 7,08 (4, У - 8,6, 2,5 Гц, 1Н), 5,50 (а, У - 16,6 Гц, 1Н), 5,01 (5, 1Н), 4,57 (й, У - 5,9 Гц, 2Н), 4,47 (й, 9 - 16,7 Гу, 1Н), 3,80 (а, У - 14,6 Гу, 1Н), 3,59 (ад, у - 14,7, 2,6 Гц, 1Н), 3,42 (й, У - 7,5 Гц, 2Н), 2,90 (ай, У - 14,9, 7,6 Гу, 1Н).
Приклад 126: Одержання (75)-12-гідрокси-1".11"-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- тА и -гексагідроспіроЇциклопропан-1,3'-(2,7|метанопіридої/1,2-а|П1 4|діазонін(|-10'- карбоксаміду (129): 7 1. ОРРА, МЕЇз, ЕВИОН : "МЕ, Є МН
Кон 2. НОЇ, діоксан Ж Неї 129а
МНВос каталізатор ВоснМ
МНВос А Граббса 7 7 . 7 - яр - ПАІНа у о У това, Мавн(ОАс)» Я 2 покоління М--Св» шт пот Ж "сь е З о 3. СІСООВ толуол, 80 7С зо 12965 129с 129а
1. На, РІС - Й а Ї ев ОСИ, А НСТ з.мансої, ОС М и жо Е ОК Е
СНО о оВп О ОВп
Мео зу ЕЕ 129е-1 129е-2 о ОВп й
Н о Е тФОК Сея й: в - и и Е / Н о Е ОО ОВп
Х у» в 129е-3
Мои зо Е о он 129
Синтез 1-вінілциклопропан-1-аміну гідрохлориду (129а):
Розчин 1-вінілциклопропанкарбонової кислоти (974,0 мг, 8,687 ммоль) та триетиламіну (1,25 5 мл, 8,968 ммоль) у трет-бутанолі (40 мл) перемішували при кімнатній температурі, при цьому додавали дифенілфосфорилазид (2,1 мл, 9,744 ммоль). Після додавання реакційну суміш перемішували у бані з температурою 87 "С впродовж 18 год. Реакційну суміш концентрували та залишок розчиняли у етилацетаті (50 мл), після чого розчин промивали насиченим бікарбонатом натрію (50 мл) та водою (50 мл). Водні фракції екстрагували етилацетатом (30 мл), а органічні фракції об'єднували, сушили над Мд5О54 та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-30 95 етилацетатом у гексані з одержанням трет-бутил-(1-вініл-дциклопропілукарбамату. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 5,43 (ай, У - 17,0, 10,4 Гц, 1Н), 5,16 - 4,85 (т, ЗН), 1,45 (5, 9Н), 1,08 (5, 2Н), 0,91 (5, 2Н).
Розчин трет-бутил-М-(1-вінілциклопропіл)карбамату (1,2 г, 6,573 ммоль) та 4 М НСЇІ у діоксані (16,5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 годин та потім повністю концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (129а), яку переносили далі без додаткового очищення.
Синтез трет-бутил-(5)-(1-гідроксипент-4-ен-2-ілукарбамату (1295):
Розчин (5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пент-4-енової кислоти (6,0 г, 26,2 ммоль) у тетрагідрофурані (90 мл) перемішували при 0 "С, оскільки краплинами додавали 1 М алюмогідрид літію (34,1 мл). Через 30 хвил. реакційну суміш розбавляли етиловим ефіром (150 мл) та інтенсивно перемішували при 0 "С, при цьому краплинами послідовно додавали воду (1,3 мл), 15 95 гідроксид натрію (1,3 мл) та воду (3,9 мл). Через 30 хвил. до суміші додавали безводний сульфат натрію та фільтрували через целіт через 2 хвил. Фільтрат концентрували та отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0- 100 95 етилацетатом у гексані, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1290). МС (т/г) 201,83 (МАНІ.
Синтез бензил-(5)-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пент-4-ен-1-ілу1-вінілциклопропіл)- карбамату (1296):
Зо Розчин трет-бутил-(5)-(1-гідроксипент-4-ен-2-іл)укарбамату (1290, 1,5 г, 6,195 ммоль) у дихлорметані (80 мл) перемішували при 0 "С у бані, при цьому додавали перйодинан Десса-
Мартіна (3,9 г, 9,094 ммоль). Через 10 хвил. реакційну суміш нагрівали до кт та перемішували впродовж 1,5 год. Додавали додатковий перйодинан Десса-Мартіна (750 мг, 1,768 ммоль) та отриманий розчин перемішували при кт впродовж 1 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та додавали насичений бікарбонат натрію (100 мл). Після розділення двох фракцій водну фракцію екстрагували дихлорметаном (100 мл). Органічні фракції промивали 10 95 розчином тіосульфату натрію (100 мл) та сольовим розчином (70 мл), об'єднували, сушили над Мод5ЗОх та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-50 95 етилацетатом у гексані, з одержанням трет-бутил-(5)-(1-оксопент-4-ен-2- ілукарбамату.
Суспензію трет-бутил-(5)-(1-оксопент-4-ен-2-ілукарбамату (1,2 г, 6,254 ммоль) та 1- вінілдиклопропанаміну гідрохлориду (129а, 6,574 ммоль) у тетрагідрофурані (38 мл) перемішували при кімнатній температурі, при цьому додавали триетиламін (1,75 мл, 12,56 ммоль) та триацетоксиборгідрид натрію (2,0 г, 9,424 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кт впродовж 19 год. Реакційну суміш концентрували, видаляючи більшу частину тетрагідрофурану, розбавляли насиченим бікарбонатом натрію (100 мл) та екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Екстракти промивали сольовим розчином, та органічні фракції об'єднували, сушили над Мд5О5 та концентрували з одержанням трет-бутил-(5)-(1-(1- вінілциклопропіл)аміно)пент-4-ен-2-ілукарбамату.
Суміш трет-бутил-(5)-(1-((1-вінілдиклопропіл)аміно)пент-4-ен-2-ілукарбамату та карбонату калію (1,0 г, 16,38 ммоль) у 1,4-діоксані (40 мл) та воді (40 мл) перемішували при 0 "С, при цьому додавали бензилхлорформіат (1,3 мл, 8,852 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0 С впродовж 2 год. та потім при кт впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли насиченим хлоридом амонію (100 мл) та продукт екстрагували етилацетатом (100 мл х 2). Екстракти об'єднували, сушили над Ма5О»5, концентрували та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-30 9о етилацетатом у гексані, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (129с). МС (т/2) 400,80 (М.АНІ..
Синтез / бензил-(5)-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-азаспіро(2.б|нон-8-ен-4-карбоксилату (12948):
Зазначену у заголовку сполуку синтезували аналогічно сполуці б5с, використовуючи бензил- (5)-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пент-4-ен-1-іл31-вініл-диклопропіл)укарбамат (129с) замість бензилаліл-((Е)-1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-вінілциклопропіл)уметил)карбамату (656). МС (т/2) 395,19 |МаАНІ. Бензил-(5)-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-азаспіро(2.6|нон-8-ен-4- карбоксилат (1294) додатково очищали за допомогою препаративної хроматографії НФХ на колонці з ІО-Бит з використанням 30 95 ІРА-МН»з у якості співрозчиннику.
Синтез (75)-12-(бензилокси)-1",11"-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1"45,6711" - гексагідроспіроЇциклопропан-1,3'-(2,7|метанопіридої|1,2-а|/1,4|діазонін|-10'-карбоксаміду, (35,7 5)- 12-(бензилокси)-3-етил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду та (38,75)-12-(бензилокси)-3-етил-1,11-діоксо-
М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|/1 4|діазонін-10- карбоксаміду (1296-1, 129е-2 та 129-336):
Суміш бензил-(5)-6-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-азаспіро (2.6|нон-8-ен-4-карбоксилату (1294, 107,5 мг, 288,62 мкмоль) та 10 95 паладію на вугіллі (12,2 мг) у етилацетаті (4 мл) та
Зо етанолі (2 мл) перемішували у атмосфері Не. Через 1 год. реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували.
Залишок розчиняли у 4 н. НСІ у 1,4-діоксані (4 мл) та перемішували при кт впродовж 1 години, після чого реакційну суміш концентрували.
Зазначений вище залишок, метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,б6-трифтор- бензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилат (129,1 мг, 288,58 мкмоль) та бікарбонат натрію (96,2 мг, 1,145 ммоль) у воді (1,2 мл) та метанолі (б мл) перемішували при 50 "С. Через 22 год. реакційну суміш нагрівали при 60 "С впродовж б год. Реакційну суміш концентрували, видаляючи більшу частину розчиннику, залишок розчиняли у етилацетаті (25 мл) та сольовому розчині (25 мл) та відділяли. Водну фракцію екстрагували етилацетатом (25 мл), а органічні фракції промивали сольовим розчином, об'єднували, сушили над Мд5О4 та концентрували.
Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі 1їби С18 110А, АХІ/; 250 х 212 мм), елююючи 30-90 95 ацетонітрилом у воді (0,1 96 ТФОК) з одержанням зазначених у заголовку сполук, де стереохімія зображена довільно. Сполука 1296-1: МС (т/:) 538,14 (МАНІ;
Сполука 129е-2: МС (т/з2) 540,16 МАНІ"; Сполука 129е-3: МС (т/з2) 540,17 (МАНІ.
Синтез (75)-12-гідрокси-1".11"-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-145,6711- гексагідроспіроЇциклопропан-1,3'-(2,7|метанопіридої|1,2-а|/1,4|діазонін|-10'-карбоксаміду (129): (75)-12-(бензилокси)-1",11"-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1456711- гексагідроспіроЇциклопропан-1,3'-(2,7|метанопіридої|1,2-а|/1,4|діазонін|-10'і--карбоксамід (1296-1, 56,5 мг, 105 мкмоль) розчиняли у ТФОК (2 мл) та перемішували при кт впродовж 2 год.
Реакційну суміш концентрували та залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, сСетіпі 10и С18 110А, АХІ/; 250 х 21,2 мм), елююючи 10-65 95 ацетонітрилом у воді (0,1 96 ТФОК) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 448,21 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-сіз) б 10,34 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 6,91 - 6,76 (т, 2Н), 4,58 (т, ЗН), 3,83 - 3,67 (т, 2Н), 2,53 (0, У - 15,9, 8,0 Гц, 1Н), 2,17 - 2,05 (т, 1Н), 1,85 - 1,51 (т, 4Н), 1,42 (ада, о - 14,2,6,4,2,2 Гу, 1Н), 0,99 (дай, 9 - 9,7, 6,8, 5,6 Гц, 1Н), 0,72 (даада, 9 - 10,5, 6,5, 5,0, 1,2 Гц, 1Н), 0,50 (ада, 9 - 9,7, 6,9, 5,0 Гц, 1Н). "Є ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-дз) б -77,36, -111,24 (ааа, У - 15,0, 9,2,6,2 Гц), -113,93(1, 9 - 7,1 Гц).
Приклад 127: Синтез (З3К,75)-3-етил-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду та (35,75)-3- 60 етил-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-
метанопіридо|1,2-а|(/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (130-1 та 130-2):
Н о к ; Н о Е
Се во бе во у А Н
М
-У й о Е Е М с о Е Е о он о он 130-1 130-2 5 Зазначені у заголовку сполуки синтезували аналогічно сполуці 129, використовуючи (ЗНА,75)- 12-(бензилокси)-3-етил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридо (|1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксамід або (35,75)-12-(бензилокси)-3-етил-1,11-діоксо-
М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо І1,2-аІ11,4|діазонін-10- карбоксамід (1296-2 або 129е6-3) замість (75)-12-(бензилокси)-1",11'-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1245,6711'-гексагідроспіроЇциклопропан-1,3-(2,7|метанопіридої|1,2-а|(1,4- діазонін|-10'-карбоксаміду (1296-1).
Сполука 130-1: МС (т/л:) 450,23 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а з) б 10,43 (5, 1Н), 8,37 (в, 1Н), 6,91 - 6,76 (т, 2Н), 4,59 (а, У - 5,68 Гц, 2Н), 4,53 (а, У - 3,68 Гц, 1Н), 4,25 (Н, 9 - 10,9, 6,0 Гц, 1Н), 3,64 (аї, у - 14,8, 2,7 Гц, 1Н), 3,52 (да, У - 14,7, 1,68 Гц, 1Н), 2,18 - 2,01 (т, 2Н), 1,88 - 1,73 (т, 1Н), 1,67 (аа, У - 15,3, 7,7, 4,0 Гц, 1Н), 1,62 - 1,45 (т, 2Н), 1,40 (аї, 9 - 14,5, 11,3 Гц, 1Н), 1,19 - 1,04 (т, 1Н), 0,96 (ї, У - 7,3 Гц, ЗН). РЕ ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-сіз) б -77,34, - 111,27 (ада, 9 - 15,3, 9,3, 6,3 Гц), -113,921,9 7,1 Гц).
Сполука 130-2: МС (т/лг) 450,22 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а з) б 10,38 (5, 1Н), 8,34 (а, - 5,7 Гц, 1Н), 6,841, - 8,5 Гц, 2Н), 4,58 (а, У - 5,4 Гц, 2Н), 4,50 (5, 1Н), 3,85 (й, У - 14,7
Гу, ТН), 3,50 (ад, У - 14,8, 2,5 Гц, 1Н), 3,19 (4,9 -10,1 Гу, 1Н), 2,57 (й, У - 15,6, 7,6 Гц, 1Н), 2,48 -227 (т, 1Н), 1,83 - 1,70 (т, ЗН), 1,65 (Ід, У - 10,4, 6,9 Гц, 2Н), 1,48 (а, - 9,7 Гц, 1Н), 1,054, 3 т 7,2 Гц, ЗН). "Е ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-аз) б -77,25, -111,28 (ада, У - 15,0,9,3, 6,0 Гц), - 113,95 (д, У - 11,7, 9,5 Гц).
Приклад 128: Одержання (З3А,75)-3-(дифторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (191):
МН МН» 7 7 НС тввсумеь ше он сносі; Отв5 131а о 1. ОМР
НС
Мн» он -Зсоовп, косо» о Ан 2. 1431а, МаВН(ОАС)з
Дн Н2О-1,4-діоксан ди ОН 3. СІСООВП, К»СОз 4. каталізатор Граббса 2 покоління, 13165 толуол
МНС
- 1. Но, Ра/С т, о Й 1.4М НСІ ------- Ми М 2. ОМР тво Мео. ЗИ ЕЕ ОО ОВп 131с о ОВп 131а ; о Е , о Е ми М ми м
ССС -ее ОСС О я ОО Е Е я ОО Е Е
Е ОО ОВп Е о он 131є 131
Синтез (НВ)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)бут-3-ен-2-аміну (191а):
Суспензію (28)-2-амінобут-3-ен-1-олу гідрохлориду (1,0 г, 8,18 ммоль) та триетиламіну (3,5 мл, 25,11 ммоль) у дихлорметані (12 мл) перемішували при 0 "С, при цьому додавали трет- бутилдиметилсилілхлорид (1,35 г, 8,957 ммоль). Після додавання реакційну суміш перемішували при кт впродовж 23 год. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (30 мл) та промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (50 мл). Водну фракцію екстрагували дихлорметаном (2 х 30 мл), а об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Мд5О» та концентрували. Залишок розчиняли у етиловому ефірі, фільтрували та фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту, захищеного ТВ (1931а). МС (т/2) 202,01 МАНІ».
Синтез бензил-(5)-(1-гідроксипент-4-ен-2-іл/укарбамату (1318):
Розчин (25)-2-аміно-4-пентен-і1-олу (2,0 г, 14,53 ммоль) та карбонату калію (6,0 г, 43,63 ммоль) у воді (36 мл) та 1,4-діоксані (36 мл) перемішували при 0 "С, при цьому додавали бензилхлороформіат (2,6 мл, 17,52 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С впродовж 2 год. та потім при кт впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли насиченим бікарбонатом натрію (150 мл) та суміш екстрагували етилацетатом (150 мл х 2). Після того, як екстракти промивали водою (150 мл), органічні фракції об'єднували, сушили над Мд5ЗОх4 та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-70 956 етилацетатом у гексані, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1315). МС (т/г) 235,84 ІМ--НІ".
Синтез бензил-(35,7Н)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-7-((трет-бутилдиметилсиліл)- окси)метил)-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилату (131с):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 1294, використовуючи (Н)-1- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)бут-3-ен-2-амін (19т1а) замість 1-вінілциклопропанаміну гідрохлориду (129а) та бензил-(5)-(1-гідроксипент-4-ен-2-іл)укарбамату (1315) замість трет- бутил-(5)-(1-гідроксипент-4-ен-2-іл/укарбамату (1290). МС (т/лз) 525,01 ІМ.АНЕГ.
Синтез (ЗА8,75)-12-(бензилокси)-3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1,11-діоксо-М- (2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(|1,2-а|П1 4|діазонін-10- карбоксаміду (1319):
Суміш /бензил-(35,7Н)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-7-((трет-бутил-диметилсиліл)окси) метил)-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилату (131с, 262,8 мг, 500,8 мкмоль) та 1095 паладію на вугіллі (51,26 мг) у етанолі (10 мл) та ЕІОАс (5 мл) перемішували у атмосфері Нео впродовж 2 год. Реакційну суміш фільтрували та концентрували досуха.
Суміш зазначеного вище залишку, метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-(2,4,6-трифторбензил) карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату (224,5 мг, 501,83 мкмоль) та бікарбонату натрію (96,2 мг, 1,15 ммоль) у воді (1,2 мл) та метанолі (б мл) перемішували при 50 "С впродовж 22 год. з наступним перемішуванням при 60 "С впродовж б год. Реакційну суміш концентрували, видаляючи більшу частину розчиннику, залишок розчиняли у етилацетаті (25 мл) та воді (25 мл), після чого дві фракції розділяли. Після того, як водну фракцію екстрагували етилацетатом (25 мл), дві органічні фракції промивали сольовим розчином, об'єднували, сушили над МаоаЗО4 та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-9,5 96 метанолом у дихлорметані, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1314). МС (т/2) 656,23 |М.-АНІ".
Синтез (3Е,75)-12-(бензилокси)-3-(дифторметил)-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4діазонін-10-карбоксаміду (1316): (38,75)-12-(бензилокси)-3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а|П1 4Ідіазонін-10-карбоксамід (1314, 230,2 мг, 351,03 мкмоль) розчиняли у 4 н. НСІ у діоксані (З мл) на бані при 0 С та перемішували впродовж 30 хвил. Реакційну суміш концентрували та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-20 90 метанолом у дихлорметані з одержанням спирту зі знятим захистом. МС (т/2) 542,17 МАНІ".
Розчин (ЗА8,75)-12-(бензилокси)-3-(гідроксиметил)-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо/1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (76,9 мг, 142,01 мкмоль) у дихлорметані (10 мл) перемішували при кімнатній температурі, при цьому додавали перйодинан Десса-Мартіна (91,9 мг, 216,67 мкмоль). Через 30 хвил. при кімнатній температурі реакційну суміш охолоджували до 0 "С та додавали насичений бікарбонат натрію (10 мл), 10 95 розчин тіосульфату натрію (10 мл) та дихлорметан (10 мл), після чого дві фракції розділяли.
Після того, як водну фракцію екстрагували етилацетатом (10 мл х 2), органічні фракції об'єднували, сушили над Му950О4 та концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-8 9о метанолом у дихлорметані 60 З одержанням (З3К,75)-12-(бензилокси)-3-формил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-
1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду. МС (т/7) 540,14
ІМ-АНІ..
Розчин (З3А,75)-12-(бензилокси)-3-форміл-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбоксаміду (63,4 мг,118 мкмоль) у дихлорметані (2 мл) перемішували при 0 "С, при цьому додавали трифторид (діетиламіно)сірки (0,017 мл, 129 мкмоль). Через 30 хвил. реакційну суміш перемішували при кт впродовж 22 год.
Додавали насичений бікарбонат натрію (20 мл) та суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 20 мл). Об'єднані екстракти сушили над Мад5О»5, концентрували та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 000-890 метанолом у дихлорметані, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (131є). МС (т/2) 562,15 ІМ-ААНІЦ».
Синтез (З3А,75)-3-(дифторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (131): (38,75)-12-(бензилокси)-3-(дифторметил)-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбоксамід (131є) (66,3 мг, 118 мкмоль) розчиняли у трифтороцтовій кислоті (2 мл) та перемішували при кт. Через 1 год. реакційну суміш концентрували та залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі 10и С18 110А, АХІ/ 250 х 21,2 мм), елююючи 10-60 95 ацетонітрилом у воді (0,195 трифтороцтова кислота) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (131). МС (т/г2) 472,20
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а з) б 10,32 (5, 1Н), 8,39 (а, У - 2,9 Гц, 1Н), 6,94 - 6,75 (т, 2Н), 6,03 (9, У - 54,9, 3,5 Гц, 1Н), 4,65 (й, У - 15,0, 3,3 Гц, 1ТН), 4,59 (5, 2Н), 4,55 (5, 1Н), 3,83 (й, У - 14,8 Гу, 1Н), 3,72 (аа, У - 15,1, 1,7 Гц, 1Н), 2,16 (ада, 9 - 17,1, 12,3, 5,0 Гц, 2Н), 1,92 - 1,73 (т,
ЗН), 1,24 - 1,09 (т, 1Н). г ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-адз) б -77,36, -111,06 - -111,40 (т), - 113,75 - -11410 (т), -125,91 --127,10 (т), -128,45 (ада, У - 286,8, 55,2, 12,6 Гц).
Приклад 129: Одержання (4К,75)-4-фтор-12-гідрокси-4-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо/1,2-а1І(1,4|діазонін-10-карбоксаміду, (45,75)-4-фтор-12-гідрокси-4-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду та (75)-12-гідрокси-4-метил-1,11-діоксо-
М-(2,4,6-трифторбензил)-1,6,7,11-тетрагідро-З3Н-2,7-метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10- карбоксаміду (132-1, 132-2 та 132-3):
Зо . о Е . о Е я о є " же о Е " сх о Е " й миши Е
О 0 овВп ОО ОвВп Осо тва 13281 . о Е в о Е хз з то ху ср в ос Е Е " же о Е Е о он о он 132-1 132-2 я о Е с 7 то " хх о Е Е о ОН 323
Синтез (45,75)-12-(бензилокси)-4-гідрокси-4-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4)діазонін-1О-карбоксаміду та (4К,75)-12- (бензилокси)-4-гідрокси-4-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксаміду (132а-1 та 132а-2):
Зазначені у заголовку сполуки синтезували аналогічно сполукам 107а-ї1 та 107а-2 з використанням (75)-12-(бензилокси)-1,4,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбоксаміду (79Уа) замість (5К,75)-5,12- дигідрокси-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (103За).
Синтез (4,75)-4-фтор-12-гідрокси-4-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4Ідіазонін-1 0-карбоксаміду, (45,75)-4-фтор-
12-гідрокси-4-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду та (75)-12-гідрокси-4-метил-1,11-діоксо-М- (2,4,6-трифторбензил)-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|/1,4|діазонін-1 0- карбоксаміду (132-1, 132-2, 132-3):
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 115-1, 115-2 та 116-1 з використанням (45,75)-12-(бензилокси)-4-гідрокси-4-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду або (42,75)-12-(бензилокси)-4-гідрокси-4-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо/1,2-а|И1,4|діазонін-1О-карбоксаміду /-(132а-1 або 132а-2) замість (55,75)-12-(бензилокси)-5-гідрокси-5-метил-1,11-діоксо-М (2,4,6- трифторбензил)-1,4,6,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|(1,4-діазонін-10-карбоксаміду або (58,75)-12-(бензилокси)-5-гідрокси-5-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбоксаміду (107а-1 або 107а-2).
Сполука 132-1: МС (т/л) 454,22 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-а з) а 9,32 (в, 1Н), 8,40 (а, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 6,87 (І, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,68 (І, У - 8,5 Гц, 1Н), 4,93 - 4,69 (т, 2Н), 4,58 (ад,
У - 15,7, 14,9 Гц, 2Н), 4,42 (да, У - 14,8, 4,8 Гц, 1Н), 3,83 (да, 9 - 14,9, 10,8 Гу, 1Н), 3,64 (449, 9 - 14,9, 6,1 Гц, 1Н), 3,11 (а, 9 - 37,5, 15,2 Гц, 2Н), 2,11 (т, 2Н), 1,48 - 1,33 (т, ЗН).
Сполука 132-2: МС (т/з2) 454,22 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрилч-о з) а 8,44 (й, У - 12,1
Гц, 1Н), 6,96 - 6,82 (т, 1Н), 6,69 (І, У - 8,5 Гц, 1Н), 5,48 (5, 1Н), 4,83 (да, У - 15,2, 7,5 Гц, 2Н), 4,65 (а, У - 16,7 Гц, 2Н), 4,54 - 4,27 (т, ЗН), 3,91 (й, У - 14,9 Гц, 2Н), 3,74 (й, 9 - 14,5 Гц, 2Н), 3,51 - 3,23 (т, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 1,44 (ад, У - 22,1, 3,6 Гц, ЗН).
Сполука 132-3: МС (т/2) 434,22 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-а з) а 10,38 (а, у - 25,2 Гц, 1Н), 9,30 (5, 1Н), 8,39 (й, у - 11,5 Гц, 1Н), 6,87 (І, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,69 (І, у - 8,5 Гц, 1Н), 5,39 (5, 1Н), 5,15 (а, У - 34,3 Гу, 1Н), 4,96 - 4,69 (т, 2Н), 4,62 (5, 1Н), 4,43 (5, 1Н), 4,00 - 3,64 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 1,72 (5, ЗН).
Приклад 130: Одержання (75)-5-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (133): 7. о Е ., о Е / 2 тФОК го
Ме М Ме М
ССО ет ЧСС
О в Бо толуол ОО в Е о О. Ва о он 13За 133
Зо (75)-12-(бензилокси)-5-фтор-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4діазонін-10-карбоксамід (13За) отримували аналогічно сполуці 113За-2 з використанням (75)-12-(бензилокси)-1,5,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбоксаміду (10За) замість (35,75)-12- (бензилокси)-3-метил-1,5,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4діазонін-10-карбоксаміду.
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 113 з використанням (75)-12- (бензилокси)-5-фтор-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (13За) замість (35,75)-12-(бензилокси)-5,5- дифтор-З3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а111,4)діазонін-10-карбоксаміду (11За-1). М5 (т/лг2): 438,22 МАНІ". "Н ЯМР (400
МГЦ, ацетонітрил-одз) б 10,28 (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 6,86 (І, У - 8,5 Гц, 2Н), 5,46 (а, У - 22,3 Гц, 1Н), 5,04 (5, 1Н), 4,61 (й, - 4,9 Гц, 2Н), 4,46 (д, У - 10,3, 9,7 Гц, 1Н), 3,91 (в, 2Н), 3,42-3,31 (т, 1Н), 3,29-3,14 (т, 1Н), 2,60-2,40 (т, 1Н).
Приклад 131: Одержання // (75)-М-(2,4-дифторбензил)-7-етил-12-гідрокси-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-27-метанопіридої/1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду та (7К)-М-(2,4- дифторбензил)-7-етил-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-27-метанопіридої!1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (134-1 та 134-2):
о Е о Е о шо т то
М чі М о Р сх о Е о он о ОН 134-1 134-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 59-1 та 59-2 з використанням ЕЇМОВг замість МемоуВг та метил-3-(бензилокси)-5-(2,4-дифторбензил)- карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6- трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату. Стереоїзомери розділяли за допомогою хроматографії ЕС на колонці ІА із застосуванням метанолу у якості співрозчиннику.
Сполука 134-1: МС (т/л) 449,9 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,49 (5, 1Н), 8,5 (5, 1Н), 7,39 (в, 1Н), 6,83 (т, 2Н), 4,66 (т, 2Н), 4,48 (т, 1Н), 3,80 (т, 1Н), 3,39 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 2,35-0,680 (т, 11).
Сполука 134-2: МС (т/л) 449,9 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,48 (5, 1Н), 8,5 (5, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 6,83 (т, 2Н), 4,7 (т, 2Н), 4,62 (т, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 3,39 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 2,31-0,75 (т, 11Н).
Приклад 132: Одержання (125)-7-гідрокси-3-метил-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 6,8,12,13-тетрагідро-4Н-5,12-метаноїзоксазолої|4,5-Ппіридо/1,2-а|П1,4|діазонін-9-карбоксаміду та (55)-10-гідрокси-3-метил-9,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-4,9,11,13-тетрагідро-5ІН-5,12- метаноїзоксазоло|5,4-Ппіридо(1,2-а|П1,4|)діазонін-8-карбоксаміду (135-1 та 135-2): й - - (С уУсннсьх М Є «он ррао м" МС М. Мр; МНСЬ» ж "МНСЬ осв
А ДМФА Же 0-2 «2 2 2202 М М 135а ТЕА, ДХМ СЬ2: сь: 1355-1 1355-2 м-о М- щ-9 М- щ я ТМ5І ї А
ЧМНСЬ» я ""МНОБ2 - - - Мне СЯ Мне
М дхм М М
Сьг Ср Н Н 135с-1 135Бс-2 13547 13592 дю Е й о Е
ОМ мим М пит -633 М н о М ко н зо Е о Е о он о он пік 1 135-1 пік2 135-2
Синтез (2)-М-гідроксиацетімідоїлхлориду (135а):
До розчину оксиму ацетальдегіду (1,598 г, 27,1 ммоль) у ДМФА (50 мл), додавали МОЗ (3,61 г, 27,1 ммоль) при кімнатній температурі, потім реакційну суміш нагрівали до 50 "С та перемішували впродовж 2 годин. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (150 мл) та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мд5О».4 та видаляли розчинник з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (135а), яку використовували на наступній стадії реакції.
Синтез бензил-(75)-7-((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метил-За,4,6,7,8,ва-гексагідро-5Н-
ізоксазоло|4,5-с|азепін-о-карбоксилату та бензил-(55)-5-((бензилокси)карбоніл)аміно)-З-метил-
За,4,5,6,8,ва-гексагідро-7 Н-ізоксазоло|5,4-с|азепін-7-карбоксилату (135Б-1 та 1350-2):
До розчину бензил-(5)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-азепін-1- карбоксилату (1,22 г, 3,21 ммоль) та ТЕА (813 мг, 8,03 ммоль) у ДХМ (50 мл) додавали М- гідроксиацетімідоїлхлорид (135а) при кімнатній температурі. Після перемішування реакційної суміші впродовж 48 годин її екстрагували етилацетатом (150 мл), промивали сольовим розчином та сушили над Ма5зО:. Потім розчинник видаляли з одержанням зазначених у заголовку сполук (1350-1 та 135р-2) у вигляді суміші регіоїзомерів, які далі використовували без додаткового очищення. МС (т/2) 438,2 (М--НІ".
Синтез бензил-(5)-7-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метил-4,6,7,8-тетрагідро-5Н- ізоксазоло|4,5-с|азепін-о-карбоксилату та бензил-(5)-5-(бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метил- 4,5,6,8-тетрагідро-7 Н-ізоксазолої|5,4-с|азепін-7-карбоксилату (135с-1 та 135с-2):
До розчину неочищеної суміші бензил-(75)-7-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метил-За "А,6,7,8,ва-гексагідро-5Н-ізоксазолоїЇ4,5-с|Іазепін-5-карбоксилату та бензил-(55)-5- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-З3-метил-За,4,5,6,8,ва-гексагідро- 7Н-ізоксазоло|5,4-с|азепін-7- карбоксилату (135Б-1 та 135р-2, 890 мг) у ОСЕ (100 мл) додавали ОБО (462 мг, 2,03 ммоль).
Розчин нагрівали до кипіння із зворотним холодильником впродовж 4 годин. Реакційну суміш концентрували та залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем з одержанням зазначених у заголовку сполук (135с-1 та 135с-2) у вигляді суміші регіоіїізомерів. МС (пт/л) 436,1
ІМ-АНІ".
Синтез (5)-3З-метил-5,6,7,8-тетрагідро-4Н-ізоксазоло|4,5-с|іазепін-/-аміну та (5)-3-метил- 5,6,7,8-тетрагідро-4Н-ізоксазолої|5,4-с|азепін-5-аміну (1354-1 та 1354-2):
До розчину бензил-(5)-7-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метил-4,6,7,8-тетрагідро-5Н- ізоксазоло|4,5-с|азепін-о-карбоксилату та бензил-(5)-5-((бензилокси)-карбоніл)аміно)-3-метил- 4,5,6,8-тетрагідро-7 Н-ізоксазолої|5,4-с|азепін-7-карбоксилату (135с-1 та 135с-2, 354 мг) у ДХМ (10 мл) додавали ТМ5І (1 мл). Через 30 хвилин додавали НОСІ (1 н., 2 мл) та перемішували впродовж 30 хвилин. У результаті концентрування отримували зазначені у заголовку сполуки (1350-1 та 1350-2) у вигляді суміші регіоіїзомерів, які далі використовували без додаткового очищення. МС (т/л2) 167,95 |(М.-НІ".
Синтез (125)-7-гідрокси-3-метил-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,8,12,13-тетрагідро- 4Н-5,12-метаноізоксазоло|4,5-Ппіридо(1,2-а|П1 4|діазонін-У-карбоксаміду та (55)-10-гідрокси-3- метил-9,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-4,9,11,13-тетрагідро-5Н-5,12-метаноізоксазоло|5,4-
Тпіридої|1,2-а|(/1,4|діазонін-8-карбоксаміду (135-1 та 135-2):
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполуці 28 з використанням (5)-3- метил-5,6,7,8-тетрагідро-4Н-ізоксазолої|4,5-с|іазепін-7-аміну та (5)-3-метил-5,6,7,8-тетрагідро-4Н- ізоксазоло|5,4-с|азепін-5-аміну (1354-1 та 1354-2) замість 1,4-оксазепан-б-аміну та метил-3- (бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)-карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-5-(2,4-дифторбензил)-карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату та відділенням регіоїзомерів за допомогою нормальнофазової хроматографії, після чого видаляли захист ТФОК.
Сполука 135-1, з піку 1: МС (т/зг) 475,04 МАНІ. Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,27 (ї, У - 5,8 Гц, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 6,67 (І, У - 8,1 Гц, 2Н), 5,36 (аа, у - 16,5, 1,7 Гц, 1Н), 4,84 (а, - 9,3 Гц, 1Н), 4,67 (4,9 - 6,4 Гц, 2Н), 4,13 (й, У - 14,4 Гц, 1Н), 4,01 - 3,74 (т, 4Н), 3,05 (й, У - 18,3 Гц, 1Н), 2,25 (5, ЗН).
Сполука 135-2, з піку 2: МС (т/2) 475,05 МАНІ "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,33 (а, У -6,2 Гц, 1Н), 8,59 (5,1Н), 6,67 (9-81 Гц, 2Н), 5,70 (ад, -17,2 Гц, 1Н), 4,85 (5, 1Н),4,684,9 - 5,7 Гц, 2Н), 4,34 (а0,9 -17,2 Гц, 1Н), 4,13 (а, У - 14,3 Гц, 1Н), 3,76 (а, У - 14,3 Гу, 1Н), 3,34 (9, 9 - 14,8 Гц, 1Н), 2,69 (9, У - 17,0 Гц, 1Н), 2,20 (5, ЗН).
Приклад 133: Одержання (135)-10-хлор-4-гідрокси-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13-метанобензо|9д|Іпіридо(1,2-а111,4|діазонін-2-карбоксаміду та (13К)-10- хлор-4-гідрокси-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13- метанобензої9|піридо|1,2-а|1,4діазонін-2-карбоксаміду (136-1 та 136-2):
СІ сі і, о Й о Е
М хх ми Р " сх ОС Е Е о он о он 136-1 1362
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 127-1 та 127-2 з використанням 7-хлор-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-бензо|дЧ|азепін-2-ону замість б-хлор-3,4- дигідронафталін-2(1Н)-ону.
Сполука 136-1: МС (т/7) 504,20 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,38 (І, У - 5,8 Гу, 1Н), 10,23 (5, 1Н), 9,02 (5, 1Н), 7,50 - 7,31 (т, 2Н), 7,31 - 7,14 (т, 2Н), 6,02 (5, 1Н), 4,73 - 4,55 (т, 2Н), 4,45 (ад, У - 15,1, 2,7 Гц, 1Н), 4,29 (9, У - 12,6, 5,4 Гц, 1Н), 4,00 (а, У - 15,1 Гц, 1Н), 3,48 - 3,41 (т, 2Н), 2,88 (да, 9 - 15,4, 5,4 Гц, 1Н).
Сполука 136-2: МС (т/:) 504,21 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,38 (І, У - 5,7 Гу, 1Н), 10,22 (5, 1Н), 9,02 (5, 1Н), 7,46 - 7,30 (т, 2Н), 7,30 - 7,12 (т, 2Н), 6,02 (5, 1Н), 4,60 (а, 9 - 6,7
Гц, 2Н), 4,45 (аа, У - 15,1, 2,68 Гц, 1Н), 4,29 (9, У - 12,6, 5,4 Гц, 1Н), 4,00 (й, У - 15,1 Гц, 1Н), 3,60 (а, 9 - 8,0 Гц, 1Н), 3,45 (5, 2Н), 2,94 - 2,82 (т, 1Н).
Приклад 134: Одержання (45,75)-12-гідрокси-4-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4)діазонін-1О-карбоксаміду та (4К,75)-12- гідрокси-4-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (137-1 та 137-2):
Н о Е о Е «М. осв МНо - ч п С за о я, -73 У гм М я гм м м и витку вт сь: Н о он о он 137а 137-1 137-2
Синтез (35)-6-метилазепан-3-аміну (137А):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 124 з використанням бензил- (5)-3-«(бензилокси)карбоніл) аміно)-6-оксоазепан-1-карбоксилату замість (75)-12-(бензилокси)- 1,5,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо Г1,2- а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (10За) та РІ(ОН)2/С замість РО/С.
Синтез (45,75)-12-гідрокси-4-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (137-1 та 137-2):
Зазначені у заголовку сполуки синтезували аналогічно сполукам 40-1 та 40-2 з використанням (35)-6-метилазепан-3-аміну (137а) замість геІі-«18,45,68)-2-
Зо азабіцикло|4.2.1|нонан-4-аміну (407). Хіральне розділення проводили до зняття бензильного захисту.
Сполука 137-1: МС (т/) 436,25 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-а з) б 10,42 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 6,98 - 6,75 (т, 2Н), 4,71 - 4,48 (т, ЗН), 3,687 (ї, У - 14,6, 2,4 Гц, 1Н), 3,78 (аа, у - 13,2, 10,3 Гц, 1Н), 3,62 (аа, У - 14,7, 1,5 Гц, 1Н), 3,30 (да, У - 13,2, 7,1 Гц, 1Н), 2,23 - 2,04 (т, 2Н), 1,50 (а, У - 15,2, 4,1 Гу, 1Н), 1,20 (адаа, 9 - 15,6, 13,2, 10,5, 2,7 Гц, 1Н), 1,01 (а, У - 6,7 Гу, ЗН).
Сполука 137-2: МС (т/л:) 436,25 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а з) а 10,38 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 6,86 (й, 9 - 10,2 Гц, 2Н), 4,58 (й, У - 22,0 Гц, ЗН), 4,36 (й, У - 12,6 Гц, 2Н), 3,92 - 3,53 (т, 4Н), 2,65 (5, 2Н), 1,82 - 1,37 (т, ЗН), 0,99 (ад, У - 18,0, 6,4 Гц, ЗН).
Приклад 135: Одержання (135)-11-хлор-4-гідрокси-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13-метанобензо|9д|Іпіридо(1,2-а1(11,4|діазонін-2-карбоксаміду (138):
Вг
НьМм
ВГ. Н о Е Сцьо, МейМеЇІ
І -пролін мно -- мим пт 2НЇ М ко Нн
О в Е сі ОО ОВп 138а сі " Л | тФОоК п 7 ї взаронинвовосі
О ЕЕ Е М. зо Е
ОО ОВп ООН 1385 138
Синтез (135)-4-(бензилокси)-11-бром-3,5-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-3,5,8,13- тетрагідро-7Н-6,13-метанобензої|9|піридо|/1,2-а|П1 4|діазонін-2-карбоксаміду (13З8а):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 634 з використанням 8-бром- 2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|Ч|азепін-1-аміну дигідрохлориду (1224) замість 2,3,4,5-тетрагідро- 1Н-бензо|д|азепін-1-аміну дигідроброміду (631).
Синтез (135)-4-(бензилокси)-11-хлор-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13-тетрагідро- 7Н-6,13-метанобензої|д|піридо|(1,2-а|/1,4)діазонін-2-карбоксаміду (1385):
У пробірку для обробки мікрохвильовим випромінюванням, оснащену магнітною мішалкою, вносили (135)-4-(бензилокси)-11-бром-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13-тетрагідро- 7Н-6,13-метанобензо|д|піридо|!1,2-а|1,4Ідіазонін-2-карбоксамід (138а, 0,055 г, 0,086 ммоль),
Мем (0,0094 г, 0,086 ммоль), І -пролін (0,0020 г, 0,017 ммоль) та оксид міді (І) (0,0012 г, 0,0086 ммоль). Трубку герметизували, вакуумували та двічі засипали аргоном. Додавали етанол (1 мл) та суспензію нагрівали до 100 "С впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-100 95 Е(Ас/гептан) з одержанням нероздільної суміші (135)-4-(бензилокси)-11-бром-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13- тетрагідро-7Н-6,13-метанобензої|9|піридо|/1,2-а|П1 4|)діазонін-2-карбоксаміду та (135)-4- (бензилокси)-11-хлор-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13- метанобензої9|піридо/1,2-а|1,4діазонін-2-карбоксаміду (1З38а та 1380), яку використовували без додаткового очищення.
Синтез (135)-11-хлор-4-гідрокси-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13-тетрагідро-7 Н- 6,13-метанобензої9|піридо(/1,2-а|1,4|діазонін-2-карбоксаміду (138):
У колбу, яка містить нероздільну суміш (135)-4-(бензилокси)-11-бром-3,5-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13-метанобензо|9д|піридо|1,2-а|11,4|діазонін-2- карбоксаміду та (135)-4-(бензилокси)-11-хлор-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13- тетрагідро-7Н-6,13-метанобензої|9|піридо|/1,2-а|11 4|діазонін-2-карбоксаміду (138а та 13860, 0,0085 г, 0,014 ммоль), додавали 1:1 толуол/розчин ТФОК (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж З год. Реакційну суміш концентрували, розчиняли у Месм,
Зо фільтрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі тб С18 110А,
АХІ/; 250 х 21,2 мм), елююючи 5-100 95 ацетонітрилом у воді (0,1 96 ТФОК) впродовж 30 хвилин з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/7) 504,14 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-сав) б 10,37 (1, 9У - 5,7 Гц, 1Н), 9,07 (5, 1Н), 7,40 - 7,18 (т, 5Н), 5,98 (5, 1Н), 4,61 (да, у - 14,6, 5,7 Гц, 2Н), 4,44 (да, 9 - 15,2, 2,8 Гц, 1Н), 4,27 (Ід, У - 12,6, 5,5 Гц, 1Н), 4,00 (а, 9 - 151 Гу, 1Н), 3,62 - 3,50 (т, 2Н), 2,88 (ай, У - 15,4, 5,5 Гц, 1Н). "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -109,22 (й,
У - 9,6, 6,3 Гу), -112,531, 9 - 7,3 Гц).
Приклад 136: Одержання (6К)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-9,10-дифтор-1-гідрокси-2,14- діоксо-2,7,12,14-тетрагідро-6Н-6,13-метанобензої|піридої/1,2-а|И1,4|діазонін-З-карбоксаміду - та (65)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-9,10-дифтор-1-гідрокси-2,14-діоксо-2,7,12,14-тетрагідро-6Н- 6б,13-метанобензо|піридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-3-карбоксаміду (139-1 та 139-2):
е е ч СІ сі
Ко то Ко ТО
Н Н по Е " с о Р о он о ОВп 139-1 139-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 127-1 та 127-2 з використанням 6,7-дифтор-3,4-дигідронафталін-2(1Н)-ону замість б-хлор-3,4-дигідронафталін- 2(1Н)-ону та етил-3-бензилокси-5- |((З-хлор-2,4-дифторфеніл)метил-карбамоїл|-4-оксопіран-2- карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н- піран-2-карбоксилату. Хіральне розділення проводили з використанням препаративної НФХ (ІВ, 45 У5 Меон, що містить 0,1 95 діетиламіну).
Сполука 139-1: МС (т/2) 522,15 |МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,36 (1.9 -6,0 Гц, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,46 - 7,35 (т, 2Н), 7,35 - 7,22 (т, 2Н), 5,47 (й, У - 16,6 Гц, 1Н), 4,99 (Ід, У - 7,8, 2,3 Гц, 1Н), 4,61 (а, 9 - 6,0 Гц, 2Н), 4,44 (а, 9 - 16,7 Гу, 1Н), 3,80 (й, у - 14,7 Гц, 1Н), 3,62 (аа, 9 - 14,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,35 - 3,35 (т, 1Н), 2,87 (да, У - 151, 7,6 Гц, 1Н). "є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -115,99 - -116,39 (т), -118,35 (а, У - 8,0 Гц), -141,06 (ааа, У - 22,1, 11,2, 8,2 Гц), -141,91 (а, - 21,1, 9,6 Гц).
Сполука 139-2: МС (т/2) 522,13 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,36 (1,9 - 6,0 Гу, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,47 - 7,34 (т, 2Н), 7,34 - 7,22 (т, 2Н), 5,47 (й, У - 16,6 Гц, 1Н), 4,99 (Ід, У - 7,5, 2,2 Гц, 1Н), 4,61 (а, 9 - 6,0 Гц, 2Н), 4,44 (а, 9 - 16,7 Гу, 1Н), 3,80 (а, У - 14,6 Гц, 1Н), 3,62 (аа, 9 - 14,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,38 (да, У - 15,2, 7,3 Гц, 1Н), 2,86 (ай, У - 15,0, 7,6 Гц, 1Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц,
ДМСО-ав) б -116,19 (Ід, У - 7,4, 6,2, 2,3 Гц), -118,36 (а, У - 8,1 Гц), -141,05 (даа, У - 23,3, 11,7, 8,3
Гу), -141,90 (аї, У - 21,0, 9,9 Гц).
Приклад 137: Одержання (135)-10-хлор-М-(2,4-дифторбензил)-4-гідрокси-3,5-діоксо-3,5,8,13- тетрагідро-7Н-6,13-метанобензої|9|піридо|/1,2-а|П1 4|)діазонін-2-карбоксаміду та (13К)-10-хлор-М- (2,4-дифторбензил)-4-гідрокси-3,5-діоксо-3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13-метанобензої|д|піридо(1,2- а|1,4Здіазонін-2-карбоксаміду (140-1 та 140-2):
СІ сі і, о є о Е боваві СОС
М ХО М о й У о Е о он о он 140-1 140-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 136-1 та 136-2 з використанням метил-3-(бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-
Зо карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н- піран-2-карбоксилату.
Сполука 140-1: МС (т/;) 486,19 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,35 (І, У - 5,9 Гц, 1Н), 9,03 (5, 1Н), 7,46 (Ід, 9 - 8,7, 6,5 Гц, 1Н), 7,41 - 7,32 (т, 2Н), 7,32 - 7,22 (т, 2Н), 7,15 - 7,04 (т, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 4,66 - 4,51 (т, 2Н), 4,46 (да, У - 15,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,30 (9, 9 - 12,6, 5,4 Гу, 1Н), 4,02 (0, 9 - 15,0 Гц, 1Н), 3,62 (й, у - 13,3 Гц, 2Н), 2,89 (ад, У - 15,3, 5,4 Гц, 1Н).
Сполука 140-2: МС (т/:) 486,21 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,35 (Ї, У - 5,9 Гу, 1Н), 10,23 (5, 1Н), 9,03 (5, 1Н), 7,46 (19, 9 - 8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,42 - 7,33 (т, 1Н), 7,33 - 7,20 (т, 2Н), 7,13 - 7,02 (т, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 4,70 - 4,50 (т, 2Н), 4,46 (ад, У - 15,1, 2,7 Гу, 1Н), 4,30 (а, 9 - 12,7, 5,5 Гц, 1Н), 4,02 (й, У - 15,0 Гц, 1Н), 3,69 - 3,53 (т, 2Н), 2,89 (аа, у - 15,3, 5,4 Гц, 1Н).
Приклад 138: Одержання 12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-5- (трифторметил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а)(1,4,7|триазонін-1 0- карбоксаміду (141): о Е о Е т. СО, же ОО
М н Ммансоз Н ( уче в я Е Е мент Ск ХУ о Е Е
М о 0 воли о о
Н 3 де о о Е ЕС, о Е
МеМЗСЕз Он хх М толуол Мн ху М пає 7 КОЖ со тв АЙ о Е Е тФОК ОО Е Е о де о он 141
Синтез 12-(бензилокси)-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а)(1,4,7|гриазонін-10-карбоксаміду (141а):
До розчину 1,4-діазепан-б-аміну (82,2 мг, 0,714 ммоль) у Меон (3 мл) та НгО (0,5 мл) додавали бікарбонат натрію (135 мг, 1,61 ммоль) та метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6- трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилат (180 мг, 0,402 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували впродовж ночі при 50 "С, потім екстрагували етилацетатом (100 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Мд5О». та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (141а). МС (т/2) 513,126 МАНІ".
Синтез 12-(бензилокси)-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-5-(трифторметил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а)(1,4,7|гриазонін-10-карбоксаміду (1416):
До розчину 12-(бензилокси)-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а1(1,4,7|гриазонін-10-карбоксаміду (141а, 125 мг, 0,244 ммоль) у АСМ (5 мл) додавали трифторметилтіолат тетраметиламонію (70 мг, 0,399 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвил., потім додавали АдЕ (92,8 мг, 0,73 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 4 год. Після того, як реакційну суміш охолоджували до кт, реакційну суміш фільтрували через Целіт? та розчинник видаляли. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1416). МС (т/2) 581,1 (МАНІ.
Синтез 12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-5-(трифторметил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а|1,4,7|гриазонін-10-карбоксаміду (141):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 28 з використанням 12- (бензилокси)-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-5-(трифторметил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-
Зо 2,7-метанопіридо (1,2-а|(1,4,7)гриазонін-10-карбоксаміду (1410) замість (75)-12-(бензилокси)-М- (2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,3,4,6,7,11-гексагідро-2,7-метанопіридо|1,2- 9111,4,7оксадіазонін-10-карбоксаміду (28а). МС (т/:) 491,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,33 (4ї, 9 - 6,0, 3,9 Гц, 1Н), 8,61 (й, 9 - 1,8 Гц, 1Н), 7,18, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 4,78 (5, 1Н), 4,56 (ї,
У -4,5 Гц, 2Н), 4,32 (т, 1Н), 4,10 (й, 9 - 15,6 Гц, 1Н), 4,03 - 3,92 (т, 1Н), 3,85 (й, У - 14,7 Гц, 2Н), 3,59 (а, у - 15,5 Гц, 1Н), 3,55 - 3,42 (т, 1Н), 3,17 (да, У - 13,2, 6,2 Гц, 1Н).
Приклад 139: Одержання (35,55,75)-12-гідрокси-3,5-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду та (35,52,75)-12-гідрокси-3,5-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (142-1 та 142-2):
, о Е о Е
ССО ССС
Н Н
М хх М о Е Е хх о Е Е о он о он 14241 142-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували за способом, аналогічним способам одержання сполук 108-1 та 108-2, використовуючи бензил-(25,65)-6-(трет-бутокси-карбоніл)аміно)-2- метил-4-оксоазепан-1-карбоксилат замість бензил-(25,65)-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2- метил-3-оксоазепан-1-карбоксилату.
Сполука 142-1: МС (т/:) 450,25 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-оа 4) 6 8,47 (5, 1Н), 6,92 (Її,
У - 8,5 Гц, 2Н), 4,94 (а, У - 2,5 Гц, 1Н), 4,68 (5, ЗН), 3,81 (й, У - 17,2 Гц, 2Н), 2,04 (й, У - 14,2 Гу, 1Н), 1,97 - 1,84 (т, 1Н), 1,75 (5, 1Н), 1,55 (дай, 9 - 20,7, 10,0 Гц, 2Н), 1,27 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,96 (а, У - 5,68 Гц, ЗН).
Сполука 142-2: МС (т/л) 450,24 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанолч-о 4) б 8,47 (5, 1Н), 6,92 (5, 2Н), 4,81 (5, 2Н), 4,68 (5, 2Н), 3,94 (5, 1Н), 3,64 (5, 1Н), 2,41 (5, 1Н), 2,19 (5, 1Н), 1,70(4,9-5,0
Гц, 2Н), 1,41 (5, 1Н), 1,35 (а, У - 6,9 Гц, ЗН), 0,94 (а, У - 6,0 Гц, ЗН).
Приклад 140: Одержання (6К)-М-(З-хлор-2-фторбензил)-9,10-дифтор-1-гідрокси-2,14-діоксо- 2,7,12,14-тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо|Чпіридо|1,2-а|П,4|)діазонін-3-карбоксаміду та (65)-М- (З-хлор-2-фторбензил)-9,10-дифтор-1-гідрокси-2,14-діоксо-2,7,12,14-тетрагідро-6Н-6,13- метанобензо|піридо|1,2-а|П1,4Ідіазонін-3-карбоксаміду (143-1 та 143-2):
РЕ Е
Е Н о є є Н о Е
Ку у у мб се М М" М
Н Н
М сх о М х о о он о он 143.1 143-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 139-1 та 139-2 з використанням метил-3-(бензилокси)-5-((3-хлор-2-фторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2- карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)-карбамоїл)-4Н- піран-2-карбоксилату. Хіральне розділення проводили з використанням препаративної НФХ (ІВ, 50 956 ЕОН, що містить 0,1 96 ТФОК).
Сполука 143-1: МС (т/7) 504,16 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,37 (1,9 -6,0 Гц, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 7,50 (94,9 - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,41 (аа, 9 - 11,7, 8,2 Гц, 1), 7,37 - 7,24 (т, 2Н), 7,20 (9,9 - 7,9, 1,0 Гц, 1Н), 5,47 (й, У - 16,6 Гц, 1Н), 5,00 (4,9 - 7,9, 2,2 Гц, 1Н), 4,72 - 4,56 (т, 2Н), 4,44 (й, 7 - 16,7 Гц, 1Н), 3,680 (а, У - 14,6 Гц, 1Н), 3,62 (ай, У - 14,8, 2,68 Гц, 1Н), 3,40 (а, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 2,87 (да, У - 15,0, 7,7 Гц, 1Н). "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -121,991,9 -6,9 Гу), - 141,06 (ааа, 9 - 22,2, 11,1, 8,3 Гц), -141,90 (91, У - 21,2, 10,1 Гу).
Сполука 143-2: МС (т/7) 504,14 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,37 (1,9 - 6,0 Гу, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 7,50 (94,9 - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,41 (аа, 9 - 11,7, 8,2 Гц, 1Н), 7,38 - 7,23 (т, 2Н), 7,20 (49,9 - 7,9, 1,1 Гу, 1Н), 5,47 (а, У - 16,6 Гц, 1Н), 5,00 (4,9 -8,3, 4,1 Гц, 1Н), 4,63 (4,9 -6,0
Гц, 2Н), 4,44 (й, У - 16,7 Гц, 1Н), 3,80 (а, У - 14,6 Гц, 1Н), 3,62 (аа, У - 14,7, 2,8 Гц, 1Н), 3,36 (й, У - 7,6 Гц, 1Н), 2,87 (да, У - 151, 7,6 Гц, 1Н). "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -121,9944,9 - 71 Гу), -141,06 (даа, У - 23,0, 11,6, 8,1 Гу), -141,91 (аї, 9 - 20,8, 9,68 Гц).
Приклад 141: Одержання (35,75)-4-фтор-12-гідрокси-3,4-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду та (35,75)-12-гідрокси-3,4-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а|(/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (144-1 та 144-2):
«М. «МН Мансоз т І Ї
Вос 1. РДОНИУИС о -5Ш2ВЗШНктт7 о ХУ г
М 2. ТФОК, ДХМ м СО М. сво Е сь: «ОО. лю 144а Тов О БЕ Е о ОВп п 1445 я о є Й о Е
З С а о ї пи м
Мои и о Е М. их н дн ОО є Е 144-1 7744
Синтез (25,65)-6-аміно-2-метилазепан-3-ону (144а):
До розчину бензил-(25,65)-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-метил-3-оксоазепан- 1- 5 карбоксилату (130 мг) у етанолі (20 мл) та етилацетаті (20 мл) додавали 10 95 РА(ОН)»/ С (40 мг). Суміш вакуумували декілька разів та вводили Н5г з балону. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, фільтрували через Целітб та концентрували з одержанням трет-бутил-((35,75)-7-метил-б6-оксоазепан-3-ілукарбамату, який далі використовували без додаткового очищення.
ТФОК (1 мл) додавали до трет-бутил-((35,75)-7-метил-6-оксоазепан-3-ілукарбамату у ДХМ (3 мл). Реакційну суміш перемішували при кт. впродовж 2 годин. Реакційну суміш концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (144а), яку потім використовували без додаткового очищення.
Синтез (35,75)-12-(бензилокси)-3-метил-1,4,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4діазонін-10-карбоксаміду (1445):
Мансо:з (320 мг, 5,2 ммоль) додавали до розчину метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-(2,4,6- трифторбензил) карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату (72 мг, 0,52 ммоль) та (25,65)-6-аміно-2- метилазепан-3-ону (144а) у метанолі (20 мл) та реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували, розбавляли етилацетатом та промивали насиченим хлоридом амонію. Органічний шар концентрували та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1445) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 540,09 МАНІ.
Синтез (35,75)-4-фтор-12-гідрокси-3,4-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо/1,2-а|И1,4)діазонін-1О-карбоксаміду та (35,75)-12- гідрокси-3,4-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (144-1 та 144-2):
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 132-1, 132-2 та 132-3 з використанням (35,75)-12-(бензилокси)-3-метил-1,4,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо/1,2-а|И1,4)діазонін-10-карбоксаміду (144Б) замість
Зо (75)-12-(бензилокси)-1,4,11-триоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (79Уа) та виділенням сполуки 144-1 у вигляді суміші стереоізомерів.
Сполука 144-1: МС (т/;) 468,21 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,40 (І, - 5,8 Гц, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 7,30 - 7,17 (т, 2Н), 4,81 (5, 1Н), 4,64 - 4,39 (т, ЗН), 3,78 - 3,58 (т, ЗН), 2,17 (й, у -15,8 Гц, 1Н), 2,02 - 1,84 (т, 2Н), 1,55 (аї, У - 32,2, 14,0 Гц, 2Н), 1,37 (а, У - 22,4 Гц, ЗН), 1,28 (ад, 9 - 7,0, 2,0 Гц, ЗН).
Сполука 144-2: МС (т/2) 448,21 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а з) б 10,40 (а, у - 21,2 Гу, 1Н), 8,39 (й, 9 - 7,7 Гу, 1Н), 6,95 - 6,79 (т, 2Н), 5,35 - 4,93 (т, 2Н), 4,69 - 4,48 (т, 2Н), 3,89 - 3,60 (т, 2Н), 3,38 (ай, У - 14,6, 1,6 Гц, 1Н), 2,91 (аї, 9 - 17,5, 8,5 Гц, 1Н), 2,47 - 2,27 (т, 2Н),2,21- 2,07 (т, 1Н), 1,93 - 1,85 (т, 1Н), 1,73 (а, У - 2,4 Гц, 1Н), 1,39 (аа, у - 10,2, 6,9 Гц, ЗН).
Приклад 142: Одержання (65)-10-фтор-1-гідрокси-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 2,7,12,14-тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо|Чпіридо|(1,2-а|П,4|)діазонін-3-карбоксаміду (145):
о о Е , о Е со ВосгО, ТЕА, ОМАР Сов сож у ОО ві
МНа ---- - - МНВос - Не М с
Е М 2. маон, меон, НО 7 М Ов Е о он 145а 145
Синтез //(5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(2-ціано-4-фторфеніл)упропанової кислоти (145а):
Розчин метил-(5)-2-аміно-3-(2-ціано-4-фторфеніл)упропаноату (1 г, 4,5 ммоль), ди-трет- бутилдикарбонату (1,47 г, 6,75 ммоль), триметиламіну (1,Р9 мл, 13,5 ммоль) у ТГФ (10 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 дня. До суміші додавали ДХМ (10 мл) та реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Потім до суміші додавали ДМАП (100 мг, 0,82 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 днів.
Реакційну суміш розбавляли ДХМ, промивали насич. МаНСоОз та екстрагували ДХМ. Органічну фазу відділяли, сушили над Мо95О»54, фільтрували, концентрували та очищали залишок за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи ЕАс/гексаном (0-100 965), з одержанням метил-(5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(2-ціано-4-фторфеніл)пропаноату.
Суміш метил-(5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(2-ціано-4-фторфеніл)-пропаноату (1,15 г, 3,57 ммоль) у 2 н. Маон (3,5 мл, 7,0 ммоль) та Мен (10 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Реакційну суміш концентрували та залишок розчиняли у ДХМ та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю 0-100 95
ЕОАс/гексан, а потім 0-20 96 МеОНн/ДХМ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (145а).
Синтез (65)-10-фтор-1-гідрокси-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,7,12,14-тетрагідро- бН-6,13-метанобензо|піридо(1,2-а|П1,4|)діазонін-3-карбоксаміду (145):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 70 з використанням (5)-2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(2-ціано-4-фторфеніл)пропанової кислоти (145а) замість (5)-2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(2-ціанофеніл)упропанової кислоти. МС (т/:) 488,17 (МАНІ. 'Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 10,37 (І, У - 5,68 Гц, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 7,29 - 712 (т, 4Н), 7,06 (49, 9 - 8,4, 2,8 Гц, 1Н), 5,52 (а, У - 16,7 Гу, 1Н), 4,98 (Ід, 9 - 7,7, 2,4 Гц, 1Н), 4,58 (а, У - 5,9 Гц, 2Н), 4,46 (а, У - 16,8 Гц, 1Н), 3,79 (й, У - 14,6 Гу, 1Н), 3,58 (ай, У - 14,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,37 (5, 2Н), 2,83 (449, У -15,0,7,7 Гц, 1Н).
Приклад 143: Одержання /(65)-М-(2,4-дифторбензил)-10-фтор-1-гідрокси-2,14-діоксо- 2,7,12,14-тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо|Чпіридо|(1,2-а|П,4|)діазонін-3-карбоксаміду (146):
Зо о Е
Е т, у г Же М
Н
М Ж о Е о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 145 з використанням метил-
З-(бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-
З-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату. МС (т/л) 470,19 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,33 (Її, 9 - 5,9 Гц, 1Н), 10,26 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 7,42 (19, 9 - 8,6, 6,6 Гц, 1Н), 7,30 - 7,15 (т, 2Н), 7,07 (Н, у - 8,4, 3,5 Гц, 2Н), 5,53 (й, У - 16,7 Гц, 1Н), 5,004, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 4,57 (а, 9У - 5,9 Гц, 2Н), 4,47 (а, У - 16,9 Гц, 1Н), 3,80 (й, У - 14,6 Гц, 1Н), 3,58 (ай, У - 14,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,41 (ад, У - 151, 7,4 Гц, 1Н), 3,31 (5, 1Н), 2,84 (да, У - 15,0, 7,7 Гц, 1Н).
Приклад 144: Одержання (135)-11-фтор-4-гідрокси-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13-метанобензо|9д|Іпіридо(1,2-а1(11,4|діазонін-2-карбоксаміду (147):
Вг ЗпВиз
РФЦ(РРА
Я, о Е (вет Н о Е со, 7 Со
СО Е Е Мои Е
О ОВп О /ОВп 138а 147а
Е Е
ЗеїіесігІйог ах о Е л, о Е
АДОТІ тФоК
С Я С Я
О /ОВп о он 147ь 147
Синтез (135)-4-(бензилокси)-3,5-діоксо-11-(трибутилестаніл)-М-(2,4,6-трифторбензил)- 3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13-метанобензо|9д|Іпіридо(1,2-а1(11,4|діазонін-2-карбоксаміду (147а):
До суспензії /(135)-4-(бензилокси)-11-бром-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13- тетрагідро-7Н-6,13-метанобензо|д|піридо|/1,2-а|П1 4|)діазонін-2-карбоксаміду (1З38а, 0,030 г, 0,047 ммоль) та РА(РРз)« (0,0027 г, 0,0024 ммоль) у толуолі (0,5 мл) у атмосфері Аг (г) у герметичній пробірці для обробки мікрохвильовим випромінюванням додавали гексабутилдиолово (0,054 г, 0,094 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 100"С впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-20 96 ЕЮАс/гептан, потім 100 96 ЕОАс) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (147а). МС (т/2) 848,10 (МАНГ.
Синтез (135)-4-(бензилокси)-11-фтор-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13- тетрагідро-7Н-6,13-метанобензої|9|піридо|/1,2-а|П1 4|)діазонін-2-карбоксаміду (1475):
До розчину (135)-4-(бензилокси)-3,5-діоксо-11-(трибутилестаніл)-М-(2,4,6-трифторбензил)- 3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13-метанобензо|9д|Іпіридо(1,2-а111,4|діазонін-2-карбоксаміду (147а, 0,026 г, 0,031 ммоль) у ацетоні (1 мл) при кімнатній температурі додавали трифлат срібла (0,016 г, 0,062 ммоль) та зеїесібішог (0,013 г, 0,037 ммоль) Через 20 хвил. реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-70 96 Е(Ас/гептан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1470). МС (пт/г) 578,15 |МАНІ".
Синтез (135)-11-фтор-4-гідрокси-3,5-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-3,5,8,13-тетрагідро-7 Н- 6,13-метанобензої9|піридо(/1,2-а|1,4|діазонін-2-карбоксаміду (147):
У колбу, яка містить (135)-4-(бензилокси)-11-фтор-3,5-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)- 3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13-метанобензо|9д|Іпіридо(1,2-а111,4|діазонін-2-карбоксамід (147р, 0,013 г, 0,022 ммоль) додавали розчин толуолу// ФОК 11 (4 мл). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 4 год. Реакційну суміш концентрували, розчиняли у Месм, фільтрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі тн С18 110А, АХІ/; 250 х 21,2 мм), елююючи 5-100 9о ацетонітрилом (0,1 96 ТФОК) у воді (0,1 96 ТФОК) впродовж 30 хвилин з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (147). МС (т/2) 488,16 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-сав) б 10,37 (І, У - 5,9 Гц, 1Н), 9,05 (5, 1Н), 7,32 (аа, у - 8,6, 6,1 Гц, 1Н), 7,25:х4,9 -83 Гу, 2Н), 7,14 да, - 8,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,03 (да, У - 10,3, 2,8 Гц, 1Н), 6,01 (а, 9 - 20,4 Гц, 1Н), 468 - 4,54 (т, 2Н), 4,46 (да, У - 15,2, 2,68 Гц, 1Н), 4,37 - 4,19 (т, 1Н), 4,00 (а, У - 15,0 Гц, 1Н), 3,62 - 3,48 (т, 1Н), 3,45 (5, 1Н), 2,89 (ай, У - 15,3, 5,4 Гц, 1Н). "г ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -109,25 (аа, 9 - 11,7, 6,3, 2,5 Гу), -112,53 (1, 9) - 7,7 Гу), -115,54 (д, У - 8,4, 7,9 Гц).
Приклад 145: Одержання (35,75)-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (148): «МНОСЬ: МН» Н о Е
ОО Ст ДОС
МС Мн М. из Е "2тФОоК о он 148а 148
Синтез (35,75)-7-метил-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-3-аміну "2ТФОК (148а):
Розчин бензил-(35,75)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-7-метил-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- азепін-1-карбоксилату (0,200 г, 0,507 ммоль) у ТФОК (5 мл) нагрівали до 100 "С у герметично закритому флаконі впродовж 2 год. Розчин концентрували з одержанням (35,75)-7-метил- 2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-азепін-3-аміну "2ТФОК, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (п/2) 126,95 |МАНІ».
Синтез (35,75)-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,6,7,11-тетрагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (148):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 28 з використанням (35,7 5)- 7-метил-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-3З-аміну "- 2ТФОК (148а) замість 1,4-оксазепан-б-аміну та метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)-карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-5-(2,4-дифтор-бензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2- карбоксилату. МС (т/2) 434,23 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,38 (Її, 9 - 5,8 Гц, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,28 - 7,11 (т, 2Н), 5,59 - 5,38 (т, 2Н), 5,33 - 5,16 (т, 1Н), 4,9541,9 - 71 Гу, 1Н), 4,56 (а, 7 - 5,68 Гц, 2Н), 3,78 (ай, У - 14,4, 2,7 Гу, 1Н), 3,61 (а, У - 14,1 Гц, 1Н), 2,89 (ї, 9 - 17,3, 8,5 Гц, 1Н), 2,29 - 2,15 (т, 1Н), 1,26 (й, У - 7,2 Гц, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -109,28 (К,
У -9,3,6,2 Гц), -112,5541,9 - 7,3 Гу).
Приклад 146: Одержання (35,75)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо- 1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (149):
Н о Е / Мм'ос М
Н
М хх о Е о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 148 з використанням метил-
З-(бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-
З-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату. МС (т/л) 416,24 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,36 (Її, 9У - 5,9 Гу, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,40 (ід, 9 - 8,6, 6,6 Гц, 1Н), 7,24 (ааа, 9 - 10,5, 9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,06 (даа, 9 - 10,7, 8,2, 2,5 Гц, 1Н), 5,52 (ад, У -10,3, 7,6, 2,7 Гц, 1Н), 5,46 (а, у - 11,6, 2,2 Гц, 1Н), 5,31 - 5,20 (т, 1Н), 5,02 - 4,92 (т, 1Н), 4,55 (а, у - 5,8 Гц, 2Н), 3,79 (аа, У - 14,4, 2,68 Гц, 1Н), 3,63 (й, У - 14,2 Гц, 1Н), 2,90 (а, У - 17,3, 8,5 Гц,
Зо 1Н), 2,30 - 2,16 (т, 1Н), 1,26 (ад, 9 - 7,2 Гц, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -112,38 (р, 9 - 7,8 Гу), -114,98 (д, У - 8,4 Гу).
Приклад 147: Одержання (Іа5,481т1а5)-7-гідрокси-4-метил-б6,8-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1а,2,3,4,6,8-гексагідро-1Н-5,11а-метаноциклопропа||піридо|1,2-а|/1,4|діазонін- 9-карбоксаміду (150):
ВоснМм о МНВо5 ре о Е р - кя|я-- ру ШНВН: ж а Мою т ( | Мо то : о-- І М-С007 щ Маодв, ОМЕ М і н ху Зк т КО сх о Е Е 7 о он 15ба 1506 150
Синтез бензил-(1Н8,4НА,75)-1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-метил-3-азабіцикло(|5.1.Ф|окт-5- ен-3-карбоксилату (150а):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 6б5с з використанням (К)-бут-
З-ен-2-аміну замість аліламіну та бензилхлороформіату та карбонату калію для захисту Сб; замість ди-трет-бутилдикарбонату та триметиламіну для захисту Вос. МС (т/2) 372,77 МАНІ".
Синтез бензил-(1Н8,4НА,7В)-1-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-метил-3-азабіцикло(|5.1.Ф|октан-
З-карбоксилату (15065):
Суміш бензил-(18,4Н8,75)-1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-метил-3-азабіцикло(|5.1.Ф|окт-5- ен-3-карбоксилату (150а, 171,6 мг, 0,461 ммоль), п-толуолсульфонгідразиду (646,6 мг, 3,47 ммоль) та ацетату натрію (569,1 мг, 6,94 ммоль) у 1,2-диметоксиетані (7,5 мл) та води (0,75 мл) перемішували при 95"С впродовж 17 год. Додавали додаткову кількість /п-
толуолсульфонгідразиду (646,1 мг, 3,47 ммоль), ацетат натрію (569,5 мг, 6,94 ммоль), 1,2- диметоксиетан (7,5 мл) та воду (0,75 мл), після чого отриману суміш перемішували із зворотним холодильником у бані з температурою 95 "С впродовж 5 год. Реакційну суміш концентрували, видаляючи більшу частину ДМЕ, залишок розчиняли у воді (30 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Екстракти промивали водою (30 мл), сушили над Мд5О4 та концентрували. Неочищений залишок двічі піддавали впливу тих же умов 3 п- толуолсульфонгідразидом (1746 мг, 9,38 ммоль), ацетатом натрію (1548 мг, 18,9 ммоль), 1,2- диметоксиетаном (20 мл) та водою (2 мл), а потім екстрагували, як описано вище. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 5-30 956 етилацетатом у гексані, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1505). МС (т/г) 374,83 М-А-НІ".
Синтез (1а5 ,48,11а5)-7-гідрокси-4-метил-6,8-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1а,2,3,4,6,8- гексагідро-1Н-5,11а-метаноциклопропа|й|піридо/1,2-а|1,4діазонін-9-карбоксаміду (150):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 65-2 з використанням бензил- (18,48,78)-1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-метил-3-азабіциклої|5.1.0|октан-З-карбоксилату (1505) замість бензил-(15,78)-1-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-3-азабіцикло|5.1.0|окт-5-ен-3- карбоксилату (654-2). МС (т/лг) 448,19 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГу, ацетонітрил-о з) б 10,27 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 6,89 - 6,76 (т, 2Н), 4,63 - 4,51 (т, ЗН), 4,08 (ай, У - 15,0, 1,4 Гу, 1Н), 3,42 (дда, 9 - 11,2,7,1,2,6 Гц, 1Н), 3,16 (а, У - 14,9 Гц, 1Н), 2,39 - 2,28 (т, 1Н), 2,28 -2,16 (т, 1Н), 1,91 - 1,81 (т, 1), 1,79 - 1,71 (т, 1Н), 1,69 (ай, 9 - 7,1 Гц, ЗН), 1,38 - 1,20 (т, ЗН). "Е ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-сіз) б -77,36, -111,13(Н,9-9,0,6,2 Гц), -113,89 1,9 - 7,0 Гу).
Приклад 148: Одержання (З3Н,65,7Н)- та (ЗА,6А,75)-12-гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо-М- (2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а|П1 4|діазонін-10- карбоксаміду (151-1 та 151-2): сСь2НнМ Ср2НМ
МНС МНС 7 пе
І . т В " гру дрдевьи. лин т дн Од о Е ой -, 157а 1515-1 1515-2 (оч о Й (те о Е ми ТМ з - КС ССО. х о Е Е х сх о Е Е о он о он о 151-1 151-2
Синтез бензил-рац-(25,38)-1-гідрокси-3-метилпент-4-ен-2-іл/укарбамату (1514):
Рацемічний розчин (25,3Н8)-2-(бензилоксикарбоніламіно)-3-метилпент-4-енової кислоти (2,0 г, 7,0 ммоль) та 4-метилморфоліну (1 мл, 9,20 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл)
Зо перемішували на льодяній сольовій бані, при цьому додавали ізобутилхлорформіат (1,2 мл, 9,10 ммоль) краплинами. Через 30 хвил. реакційну суміш фільтрували та тверді речовини промивали тетрагідрофураном (10 мл).
Фільтрат перемішували у льодяній сольовій бані та краплинами додавали розчин боргідриду натрію у воді (4 мл). Реакційну суміш додатково розбавляли водою (16 мл) та отриману реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином хлориду амонію (50 мл) та водою (50 мл), після чого продукт екстрагували етилацетатом (100 мл х 2). Екстракти промивали сольовим розчином (100 мл), а органічні фракції об'єднували, сушили над Мод95О54 та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі елююючи 15-55595 етилацетатом у гексані, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (151а). МС (т/2) 249,81 ІМ-АНІ».
Синтез бензил-(3Н,45,78) та (35,48,7Н)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-4,7-диметил- 2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-азепін-1-карбоксилату (1516-1 та 1516-2):
Суміш зазначених у заголовку сполук отримували аналогічно сполуці 1294 з використанням бензил-рац-(25,38)-1-гідрокси-3-метилпент-4-ен-2-ілукарбамату (151а) замість трет-бутил-(5)- (1-гідроксипент-4-ен-2-ілукарбамату (1295) та (К)-бут-3-ен-2-аміну замість 1- вінілдмиклопропанаміну; гідрохлориду (129а). Два діастереомери розділяли за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-30 95 етилацетатом у гексані з одержанням зазначених у заголовку сполук у вигляді відділених стереоізомерів. Сполука 151р-1: МС (т/лг) 409,00 МАНІ; Сполука 151р0-2: МС (т/г2) 409,03 МАНІ».
Синтез (ЗА,65,78)- та (ЗА,68,75)-12-гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (151-1 та 151-2):
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 65-1 та 65-2 з використанням бензил-(3Н8,45,7 2)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4, 7-диметил-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилату або (35,48,78)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4,7- диметил-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-і-карбоксилату (1510-1 або 151р-2) замість бензил- (18,75)-1-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-3-азабіцикло(|5.1.0|окт-5-ен-3-карбоксилату або (15,78)- 1-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-3-азабіциклої|5.1.Ф|окт-5-ен-3-карбоксилату (654-1 або 65а-2).
Сполука 151-1: МС (т/:) 450,23,19 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-дз) б 10,35 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 6,92 - 6,75 (т, 2Н), 4,59 (а, У - 5,6 Гц, 2Н), 4,50 (ар, у - 10,3, 6,8 Гц, 1Н), 4,18 (а, - 3,0 Гц, 1Н), 3,65 - 3,48 (т, 2Н), 2,18 (9, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 1,85 (41, У - 14,4, 7,0 Гц, 1Н), 1,63 - 1,46 (т, 2Н), 1,98 - 1,26 (т, 1Н), 1,22 (а, У - 6,7 Гц, ЗН), 1,12 (а, 9 - 7,4 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-сз) б -77,34, -111,13(Н,9 -9,4, 6,3 Гц), -113,84 1,9 - 7,2 Гу).
Сполука 151-2: МС (т/з2) 450,23,19 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-дз) б 10,35 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 6,92 - 6,75 (т, 2Н), 4,59 (а, У - 5,6 Гц, 2Н), 4,50 (ар, у - 10,3, 6,8 Гц, 1Н), 4,18 (а, - 3,0 Гц, 1Н), 3,65 - 3,48 (т, 2Н), 2,18 (а, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 1,85 (аї, У - 14,4, 7,0 Гц, 1Н), 1,63 - 1,46 (т, 2Н), 1,98 - 1,26 (т, 1Н), 1,22 (а, У - 6,7 Гц, ЗН), 1,12 (а, 9 - 7,4 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-сіз) б -7 7,34, -111,13(Н,9-9,4, 6,3 Гц), -113,84 1,9 - 7,2 Гу).
Приклад 149: Одержання (75)-М-(2-хлор-4-фтор-бензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (152): ; о СІ сс
Н у; А о Е о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 51 з використанням (2-хлор- 4-фторфеніл)метанаміну замість (3-хлор-2,4-дифторфеніл)-метанаміну. МС (м/з) 420,21 ІМ.АНІ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 10,48 (І, 9 - 6,0 Гу, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,48 (да, 9 - 8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,42 (да, - 8,6,6,2 Гц, 1Н), 7,22 (Ід, У - 8,5, 2,6 Гц, 1Н), 4,79 - 4,76 (т, 1Н), 4,584, -6,0 Гц, 2Н), 4,14 (й, 9 - 13,2, 7,68 Гц, 1Н), 3,95 - 3,84 (т, 1Н), 3,68 (да, У - 14,6, 1,9 Гц, 1Н), 3,08 (ада, 9 - 13,1, 6,8, 3,6 Гц, 1Н), 2,09 - 1,95 (т, 1Н), 1,93 - 1,74 (т, ЗН), 1,71 -1,59 (т, 1Н), 1,15(4,9 -12,0
Гц, 1ТН).
Приклад 150: Одержання (75)-М-(2,4-дихлорбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (153): , о СІ сс
Н
М К о СІ о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 51 з використанням (2,4- дихлорфеніл)метанаміну замість (3-хлор-2,4-дифторфеніл)-метанаміну. МС (т/г2) 436,18 (М.АНІ..
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 10,50, -6,0 Гц, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,654, -21 Гц, 1Н), 7,43 (аа, У - 8,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,37 (а, - 8,3 Гц, 1Н), 4,78 (5, 1Н), 4,59 (4,9 -6,0 Гц, 2Н), 4,15 (4,9 - 15,0, 7,7 Гц, 1Н), 3,89 (й, у - 14,4 Гц, 2Н), 3,14 - 3,01 (т, 1Н), 2,07 - 1,95 (т, 1Н), 1,91 -1,77 (т,
ЗН), 1,71 - 1,60 (т, 1Н), 1,22 -1,09 (т, 1Н).
Приклад 151: Одержання (35,75)-4-фтор-12-гідрокси-З-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|/1,4)діазонін-10-карбоксаміду та
(35,75)-4,4-дифтор-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбоксаміду (154-1 та 154-2): о Е ; о й , Е т с Зі у ре
М
" сх о Е Е х о Р Р о он о он 154-1 154-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 118-2 та 113 з використанням (35,75)-12-(бензилокси)-3-метил-1,4,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (1445) замість (35,75)-12-(бензилокси)-3-метил-1,5,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|/1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду.
Сполука 154-1: МС (т/2) 452,22 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-о з) б 8,41 (й, У - 4,5
Гу, 1Н), 6,97 - 6,77 (т, 2Н), 5,45 (5, 1Н), 5,38 - 5,23 (т, 1Н), 4,81 (а, 7 - 9,5 Гц, 1Н), 4,62 (а9,9 - 5,8 Гц, 1Н), 3,89 (ад, У - 14,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,73 (9, 9 - 14,5 Гц, 1Н), 2,93 (4, У - 18,0, 8,6 Гц, 2Н), 2,11 (5, 2Н), 1,44 (да, У - 7,1, 1,7 Гц, ЗН).
Сполука 154-2: МС (т/2) 472,25 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-дз) б 10,31 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 6,98 - 6,680 (т, 2Н), 4,93 - 4,79 (т, 1Н), 4,62 (а, 9У - 5,6 Гц, ЗН), 3,80 - 3,57 (т, 4Н), 2,38-2,23 (т, 1Н), 2,23 - 2,02 (т, ЗН), 1,38 (ай, 9 - 7,0, 2,0 Гц, ЗН).
Приклад 152: Одержання (75)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,6,7,11- гексагідро-2, 7-метанопіридої1,2-41(11,4,7|тіадіазонін-10-карбоксаміду та (7В)-12-гідрокси-1,11- діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,6,7,11-гексагідро-2, 7-метанопіридо|1,2-41(11,4,7|тіадіазонін- 10-карбоксаміду (155-1 та 155-2): о Е о Е 5 и в : м" се М м" М ( ре - І зх і 7 (с. г
М о Є Є " -х о Е Е " о он о он 155-1 155-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполуці 70 з використанням трет- бутил-(1,4-тиазепан-б-іл)укарбамату замість трет-бутил-(5)-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензої|сС|азепін- 4-ілукарбамату (70с) та виділяли у вигляді суміші стереоізомерів. Стереоіїзомери розділяли після зняття бензильного захисту (хроматографія 5ЕС на ІВ 4,6х100 мм 5 мкм, елююючи 45 95
ЕЮН-ТФОК, швидкість потоку З мл/хвил., 100 бар, 40 С, 5 мкл). МС (т/лг) 4401 (МАНЕ.
Зо Сполука 155-1: "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б 10,45 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 6,79 - 6,62 (т, 2Н), 4,77 - 4,55 (т, 4Н), 4,08 (да, У - 14,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,78 (а, У - 14,6 Гц, 1Н), 3,37 - 3,11 (т,
ЗН), 2,50 (ада, У - 14,5, 8,1, 5,7 Гц, 2Н).
Сполука 155-2: "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,45 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 6,79 - 6,62 (т, 2Н), 4,77 - 4,55 (т, 4Н), 4,08 (да, У - 14,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,78 (й, 9 - 14,6 Гц, 1Н), 3,37 - 3,11 (т,
ЗН), 2,50 (ада, У - 14,5, 8,1, 5,7 Гц, 2Н).
Приклад 153: Одержання (75)-12-гідрокси-7-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (156): ; о Е
Сх Тх М
Н
М хх о Е Е о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 148, використовуючи трет- бутил-(35)-3-(бензилоксикарбоніламіно)-3-метил-4,7-дигідро-2Н-азепін-і-карбоксилат замість бензил-(35,75)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-7-метил-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-1- карбоксилату. МС (т/2) 434,20 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,41 (І, У - 5,68 Гц, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 7,21 (ада, У - 11,7, 8,7, 3,1 Гц, 2Н), 5,73 - 5,57 (т, 2Н), 4,94 - 4,82 (т, 1Н), 4,57 (0, У - 5,8 Гц, 2Н), 3,80 - 3,66 (т, 2Н), 3,58 (й, у - 14,3 Гц, 1Н), 2,59 - 2,52 (т, 1Н), 2,43 (й, У - 16,3 Гц, 1Н), 1,67 (5, ЗН).
Приклад 154: Одержання (35,65,7К)-6-фтор-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (157): «Ср нм 7 нмобх Мн» : 1. РОС, ІВЧООН, бензол. МОХ А 2095 РІ(ОН)гІС. МОХ,
К ов 2. мавна, ЕЮН С. он СУ 157а 1575 он о о Е / о Е мансоз в а ОМР гом им
О СЕ Ж. Н м. Ак. Н 7 О г Е
О ОВп З 1574
Е
: Е 5 о Я г о Е - С лек КОСОЮ
М ж толуол
Ов Е Ми Е Е о о о он
З 157
Синтез бензил-(З3В,75)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-гідрокси-7-метил-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилату (157а):
До розчину бензил-(35,75)-3-(бензилоксикарбоніламіно)-7-метил-2,3,4,7-тетрагідроазепін-1- карбоксилату (1,06 г, 2,68 ммоль) у бензолі (28 мл) при кімнатній температурі додавали целіт (1,058 г). До перемішуваної суміші додавали дихромат піридинію (4,036 г, 10,7 ммоль) з наступним додаванням трет-бутилгідропероксиду (1,03 мл, 10,7 ммоль). Отриману суміш перемішували при кт впродовж ночі. Реакційну суміш потім фільтрували через шар целіту, осад на фільтрі промивали ЕІЮАс та фільтрат змішували з 1 н. тіосульфатом натрію та інтенсивно перемішували впродовж 1 години. Шари розділяли та органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, змішували з силікагелем, концентрували до сухого стану та очищали за допомогою нормальнофазової хроматографії (24 г силікагелю, 0-70 95 ЕОАс/гексани, сухе завантаження) з одержанням бензил-(ЗНА,75)-3- ((бензилокси)-карбоніл)аміно)-7-метил-4-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилату. МС (т/2) 408,86 (М--НІ".
Бензил-(ЗА,75)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-7-метил-4-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін- 1-карбоксилат розчиняли у ЕН (10,0 мл) при 0 "С. Додавали боргідрид натрію (97,7 мг, 2,58
Зо ммоль) та суміш видаляли з охолоджуючої бані та перемішували при кт впродовж 1 год.
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та краплинами гасили насиченим розчином хлориду амонію. Потім суміш концентрували для видалення ЕН, розділяли між ЕАс (50,0 мл) та водою (20,0 мл), та органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (157а). МС (т/2) 410,89 (М.ААНІ».
Синтез (ЗК,75)-3-аміно-7-метилазепан-4-олу (15765):
Бензил-(ЗА,75)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-гідрокси-7-метил-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- азепін-1-карбоксилат (157а, 500 мг, 1,22 ммоль) розчиняли у ЕН (10,0 мл) при кімнатній температурі та додавали 2095 РаЯ(ОН)»/С (50 95 мас. води, 90,0 мг). Отриману суміш тричі дегазували та промивали азотом, потім тричі дегазували та промивали воднем, після чого гідрували у атмосфері балону з воднем впродовж ночі. Реакцію фільтрували через целіт, осад на фільтрі промивали ЕН та фільтрат концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1575), яку переносили далі без додаткового очищення. МС (т/2) 145,07 (М.--НІ".
Синтез (35,6К,7К)-12-(бензилокси)-6-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4діазонін-10-карбоксаміду (157с): (З38,75)-3-аміно-7-метилазепан-4-ол (1570, 156 мг, 1,08 ммоль) та метил-3-бензилокси-4- оксо-5-(2,4,6-трифторфеніл)метилкарбамоїл|піран-2-карбоксилат (484 мг, 1,08 ммоль) обробляли сумішшю Меон (10,0 мл) та води (2,0 мл) при кімнатній температурі. Додавали бікарбонат натрію (182 мг, 2,16 ммоль) та отриману суміш нагрівали при 507"С впродовж ночі. Потім реакційну суміш концентрували та отриманий залишок розділяли між ЕІОАс (50 мл) та насиченим бікарбонатом натрію (20 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (15 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок повторно розчиняли у МеОнН (10 мл) та обробляли 5 М ГіОН у воді (1 мл) при 50 "С впродовж 1 години.
Реакційну суміш концентрували, повторно розчиняли у Е(ОАс, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, фільтрат змішували з силікагелем, концентрували досуха та очищали за допомогою нормальнофазової хроматографії (силікагель 12 г, 0-100 96 Е(ОАс/гексани, потім 0-10 96 МЕеЕОН/Е(ОАсС) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (157с). МС (т/2) 542,15 МАНІ...
Синтез (35,72К)-12-(бензилокси)-3-метил-1,6,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4діазонін-10-карбоксаміду (1574): (35,68,78)-12-(бензилокси)-6-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4)діазонін-1О-карбоксамід (157с, 121 мг,
Зо 0,223 ммоль) розчиняли у ДХМ (3,0 мл) при 0 "С. Додавали ОМР (142 мг, 0,335 ммоль) та реакційну суміш видаляли з охолоджуючої бани та залишали перемішуватися при кт впродовж 1 години. Реакційну суміш гасили сумішшю 1:1 тіосульфату натрію (5 мл) та нас. Мансоз (5 мл) та енергійно перемішували при кт впродовж 20 хвил. Суміш розбавляли ЕІЮАс (20 мл), шари розділяли та органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. У результаті очищення за допомогою нормальнофазової хроматографії (12 г силікагелю, 0-100 96 Е(Ас/гексани, потім 0-10 960 МЕОН/ЕІЮАс) отримували зазначену у заголовку сполуку (1574). МС (т/2) 540,11 (МАНІ.
Синтез (35,65,7К)-12-(бензилокси)-6-фтор-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4діазонін-10-карбоксаміду (1576):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 534-1, використовуючи (35,78)-12-(бензилокси)-3-метил-1,6,11-триоксо-М-(2,4,б-трифтор-бензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбоксамід (1574) замість бензил-(5)-3- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-оксоазепан-1-карбоксилату (53Б-1).
Синтез (35,65,7К)-6-фтор-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4діазонін-10-карбоксаміду (157):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 147 з використанням (35,65,78)-12-(бензилокси)-6-фтор-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|1,4)діазонін-10-карбоксаміду (1574) замість (135)-4- (бензилокси)-11-фтор-3,5-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-3,5,8,13-тетрагідро-7Н-6,13- метанобензо|9|піридо|1,2-а)І11,4Ідіазонін-2-карбоксаміду (1475). МС (т/) 454,22 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,53 (5, 1Н), 10,44 (1, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 7,30 - 7,15 (т, 2Н), 5,22 (ад, у - 50,8, 7,7 Гц, 1Н), 4,62 - 4,51 (т, ЗН), 4,38 - 4,23 (т, 2Н), 4,01 (аа, У - 12,9, 11,1 Гц, 1Н), 2,А1- 2,30 (т, 1Н), 2,30 - 1,97 (т, ЗН), 1,24 (4,9 -6,9 Гц, ЗН).
Приклад 155: Одержання /(35,4К,75)-4-фтор-12-гідрокси-3-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (158):
; о Е
Ен. 2 г Ех М
Н
М с о Е Е о он ,
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 157, використовуючи (35,7 5)- 12-(бензилокси)-3-метил-1,4,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридо (|1,2-а|П,4|діазонін-10-карбоксамід (1446) замість (35,7К)-12-(бензилокси)-3- метил-1,6,11-триоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (1574). МС (т/л) 454,25 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-й з) 6 8,43 (5, 1Н), 6,98 - 6,80 (т, 2Н), 5,02 (аада, У - 48,7, 6,8, 4,7 Гц, 2Н), 4,79 - 4,53 (т, ЗН), 3,70 (у 2,7 Гц, 2Н), 2,28 - 2,14 (т,23ЗН), 1,49 (дааа, О - 35,6, 16,3, 13,5, 3,0 Гу, 2Н), 1,37 (аа, у - 1,1,22 Гц, ЗН).
Приклад 156: Одержання (6К)-9,10-дифтор-1-гідрокси-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 2,7,12,14-тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо|Чпіридо|(1,2-а|П,4|)діазонін-3-карбоксаміду (159):
Е
Е
Е ЛЯ Й м" М
Н
М К о Е Е о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 127-2 з використанням 6,7- дифтор-3,4-дигідронафталін-2(1Н)-ону замість б-хлор-3,4-дигідронафталін-2(1Н)-ону. Хіральне розділення з використанням препаративної хіральної ВЕРХ (ІН, 60:40 гексан/ЕЮАс) забезпечувало одержання зазначеної у заголовку сполуки (159) після зняття захисту з речовини другого піку елюювання. МС (т/л2) 506,15 (М-АНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,35 (ї, 9 - 5,8
Гц, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,40 (да, У - 11,7, 8,1 Гц, 1Н), 7,34 - 7,14 (т, ЗН), 5,46 (а, У - 16,6 Гц, 1Н), 4,98 (й, 9 - 7,4,2,2 Гц, 1Н), 4,58 (а, У - 5,68 Гц, 2Н), 4,43 (й, У - 16,7 Гц, 1Н), 3,79 (а, У - 14,6 Гц, 1Н), 3,61 (да, У - 14,9, 2,8 Гц, 1Н), 3,37 (ай, У - 15,2, 7,3 Гц, 1Н), 2,86 (ай, У - 15,1, 7,6 Гц, 1). г
ЯМР (376 МГц, ДМСО-дв) б -109,26 (Н, У - 9,4, 6,3 Гу), -112,591,9 7,2 Гу), -141,08 (аа, У - 20,7,11,6, 8,2 Гу), -141,92 (а, У - 20,8, 10,0 Гц).
Приклад 157: (75)-М-(2,3-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксамід (160): , о Е а, г я хх М
Н у; ХУ о о он ,
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 51 з використанням (2,3- дифторфеніл)метанаміну замість (3-хлор-2,4-дифторфеніл)-метанаміну. МС (т/г2) 404,2 ІМ.АНГ.
І"Н ЯМР (400 МГц, метанолч-оа 4) 6 8,50 (5, 1Н), 7,27 - 7,09 (т, ЗН), 4,72 (т, ЗН), 4,34 (1, У) - 13,3, 8,0 Гу, 1Н), 3,99 (а, У - 14,6 Гу, 1Н), 3,74 (а, У - 14,4 Гу, 1Н), 3,21 (ада, у) - 13,4, 7,1, 3,0 Гц, 1Н), 2,09 (т, ЗН), 1,96 - 1,74 (т, 2Н), 1,33 (д, У - 11,9 Гц, 1Н).
Приклад 158: (75)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,3,4-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (161): ; о Е т, Е г хх М
Н
М с о Е о он
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 51 з використанням (2,3,4- трифторфеніл)метанаміну замість (З3-хлор-2,4-дифторфеніл)-метанаміну. МС (т/27) 4222
ІМАНІГ Н ЯМР (400 МГц, метанол-о 4) б 8,49 (5, 1Н), 7,22(4,9-6,2 Гц, 1Н), 7,17 - 7,06 (т, 1Н), 4,69 (т, ЗН), 4,34 (а, у - 13,4, 8,1 Гц, 1Н), 3,99 (й, У - 14,6 Гу, 1Н), 3,74 (да, ) - 14,8, 1,9 Гц, 1Н), 3,28 - 3,14 (т, 1Н), 2,09 (т, ЗН), 1,86 (т, 2Н), 1,32 (ад, у - 12,3 Гц, 1Н).
Приклад 159: Одержання (75)-М-(2,4-дифторбензил)-7-(фторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду та (7К)-М-(2,4- дифторбензил)-7-(фторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (162-1 та 162-2): о. но но о Е ду мавна п НС у діоксані 7 з ССО мансоз
Н --- 22 23535
ОО. и кк
МВос МВос МН т о Е Е о ОВп 162а 1625
Кк Кк но о Е о Е о Е 5 х ха
Сеосит нехХ ССО х ССО
ЩІ о Е о Е
М Ж 2.Оеохойцог
Ті і 5 0.162041 5 о. 1629-2
У 162с РИ РА
РА
Е Кк о Е о Е тФОК х х по Об СС
М. яки Е М. ьо н Е о он о он 162-1 162-2
Синтез трет-бутил-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-«гідроксиметил)азепан-1-карбоксилату (16г2а):
МавнНа. (0,0955 г, 2,52 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-3-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)-3-формилазепан-1-карбоксилату (0,56 г, 1,68 ммоль) у МеОнН (6 мл) при 0 "С. Розчин суміші перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, розбавляли
ЕЮАс (20 мл) та промивали МансСоз (15 мл), НгО та сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Мд5О5 та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1бг2а) без додаткового очищення. МС (т/2) 367,2 |М--Маї".
Синтез (З-аміноазепан-3-іл)метанолу (16265): 4 М НС у діоксані (0,84 мл, 3,36 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-3-(гідроксиметил)азепан-1-карбоксилату (16бг2а, 0,579 г, 1,68 ммоль) у
ДХМ (5 мл) при к.т. Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год., розчинник видаляли під
Зо вакуумом та зазначену у заголовку сполуку (1620) отримували у вигляді солі НСІ. МС (т/2) 145,3
ІМ-АНІ".
Синтез 12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-7-(гідроксиметил)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (162с): (3-Аміноазепан-3-іл)уметанол;НСІ (1620, 28,5 мг, 0,112 ммоль) та МансСоОз (0,075 г, 0,894 ммоль) додавали до розчину метил-3-(бензилокси)-5-(2,4-дифторбензил)-карбамоїл)-4-оксо- 4Н-піран-2-карбоксилату (0,05 г, 0,112 ммоль) у Мен (1 мл) та НО (0,1 мл). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 24 год., потім при 45 "С впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕІЮАс (10 мл), промивали НО (10 мл) та сушили над Мд5О»5. Розчинник видаляли та залишок очищали за допомогою колонки з діоксидом кремнію з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (162с). МС (т/2) 5241 МАНІ.
Синтез (75)- та (7К)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-7-(фторметил)-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4І)діазонін-10-карбоксаміду (162а8-1 та 162а- 2): 12-(Бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-7-(гідроксиметил)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|/1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (162с) розділяли на його окремі енантіомери за допомогою препаративної хроматографії на колонці ІА з використанням метанолу у якості співрозчиннику. Окремі енантіомери (0,05 г, 0,09 ммоль) розчиняли у ДХМ при
О0 Сб у атмосфері Мо та додавали ЮОеохо-Пиог (0,245 г, 1,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 4 днів, потім гасили додаванням краплинами насиченого водного МансСоОз при 0 "С, перемішуючи впродовж 1 год. Органічну фазу відділяли та сушили над М9505, концентрували та залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем з одержанням зазначених у заголовку сполук (162а8-1 та 1624-2). МС (т/2) 526,2 (МАНІ.
Синтез (75)- та (7К)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-7-(фторметил)-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (162-1 та 162-2):
До (75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-7-(фторметил)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбоксаміду або (7К)-12-(бензилокси)-М- (2,4-дифторбензил)-7-(фторметил)-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (1624-11 або 162а-2, 0,03 г, 0,055 ммоль) у толуолі (1 мл) додавали ТФОК (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж ночі. Суміш концентрували, та отриману неочищену речовину очищали за допомогою преп. ВЕРХ з одержанням зазначених у заголовку сполук (162-1 та 162-2). МС (т/2) 436,2 (МАНІ.
Сполука 162-1: "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,64 (5, 1Н), 7,42 (4,9 - 8,0, 7,6 Гц, 1Н), 6,94 (4,4 - 9,7 Гц, 2Н), 5,19 (й, У - 11,6 Гц, 1Н), 5,07 (й, У - 11,6 Гц, 1Н), 4,91 (а, У - 11,6 Гц, 1Н), 4,78 (а,9 - 11,6 Гу, 1Н), 4,63 (5, 2Н), 4,49 - 4,26 (т, 1Н), 3,98 (й, У - 14,7 Гц, 1Н), 3,78 (а, У - 14,7 Гц, 1Н), 3,24 - 3,07 (т, 1Н), 2,24 - 1,41 (т, 6Н).
Зо Сполука 162-2: "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,64 (5, 1Н), 7,42 (4,9 - 8,0, 7,6 Гц, 1Н), 6,94 (4,4 - 9,7 Гц, 2Н), 5,19 (й, У - 11,6 Гц, 1Н), 5,07 (й, У - 11,6 Гц, 1Н), 4,91 (а, У - 11,6 Гу, 1Н), 4,78 (а, 9 - 11,6 Гу, 1Н), 4,63 (5, 2Н), 4,38(т, 1Н), 3,98 (а, У - 14,7 Гц, 1Н), 3,78 (а, У - 14,7 Гц, 1Н),
З17(т, 1Н), 2,01 - 1,6(т, 6Н).
Приклад 160: Одержання (75)-М-(2,4,6-трифторбензил)-7-(фторметил)-12-гідрокси-1,11- діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо І1,2-а|/1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду та (7К)-М- (2,4,6-трифторбензил)-7-(фторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (163-1 та 163-2):
Е Е
(їх о Е о Е
Н н
М о Е Е М с о є є о он о он 163-1 163-2
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно сполукам 162-1 та 162-2 з використанням метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-(2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2- карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2- карбоксилату. МС (т/2) 454,1 МАНІ.
Сполука 163-1: "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ає) б 8,64 (5, 2Н), 6,91 (Ї, У - 8,5 Гц, 4Н), 5,21 (й, У - 11,5 Гц, 1Н), 5,09 (й, У - 11,5 Гу, 1Н), 4,69 (5, 4Н), 4,40 (аї, У - 13,4, 6,7 Гц, 2Н), 4,00 (а, О - 14,6
Гц, 2Н), 3,80 (а, У - 14,6 Гц, 2Н), 3,31 (5, 4Н), 3,20 (аа, У - 13,2, 6,5 Гц, 2Н), 2,08 - 1,77 (т, 7Н), 1,54 (9, У - 17,4, 16,8, 9,5 Гц, 2Н).
Сполука 163-2: "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,64 (5, 2Н), 6,91 (ай, 9 - 9,0, 7,9 Гц, ЗН), 521 (а, 9 - 11,4 Гу, 1Н), 5,09 (й, У - 11,4 Гц, 1Н), 4,69 (5, 4Н), 4,40 (аї, У - 13,4, 6,6 Гц, 2Н), 4,00 (а, У - 14,5 Гц, 2Н), 3,81 (й, У - 14,5 Гц, 2Н), 3,20 (да, У - 13,2, 6,4 Гц, 2Н), 3,08 (5, ОН), 2,09 - 1,79
(т, 6Н), 1,61 - 1,46 (т, 2Н).
Приклад 161: Одержання (ЗК,75)-3-(фторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (164): ; о Е й о Е " МО М " Мо М твзо-4 Мито Е но-и Ми о Е
О ОВп О ОВп 131а 164а о Е Я о є ек ДОС, ЕКС
ОАЗТ Н толуол. р М хо
Е М и Е О є Е
О /ОВп о он 164ь 164 (155108)-6-бензилокси-10-(гідроксиметил)-5,8-діоксо-М- (2,4,6-трифтор-феніл)метилі|-2,9- діазатрициклої7.4.1.02,7|гтетрадека-3,6б-дієн-4-карбоксамід (164а) отримували з (ЗНА,75)-12- (бензилокси)-3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (1314, 40,6 мг, 61,9 мкмоль), як описано на першій стадії синтезу (ЗК,75)-12-(бензилокси)-3-(дифторметил)- 1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а)(1,4- діазонін-10-карбоксаміду (1316).
Розчин (15,10К)-6-бензилокси-10-(гідроксиметил)-5,8-діоксо-М-(2,4,б-трифторфеніл)метилі|- 2,9-діазатрициклої7.4.1.02,7|гетрадека-3,б-дієн-4-карбоксаміду (16б4а, 61,9 мкмоль) у дихлорметані (2 мл) перемішували при 0 "С, при цьому додавали (діетиламіно)сірки трифторид (СА5Т, 2 краплі). Через 30 хвилин реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Через «18 год. реакційну суміш перемішували при 0 "С та додавали насичений бікарбонат натрію (5 мл) та продукт екстрагували дихлорметаном (2 х 10 мл). Об'єднані екстракти сушили (МаЗОх4) та концентрували з одержанням неочищеного (ЗК,75)-12-(бензилокси)-3-(фторметил)-1,11- діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|П,4|діазонін- 10-карбоксаміду (1645). МС (т/2) 544,20 М.-АНІ".
Неочищений /(З3К,75)-12-(бензилокси)-3-(фторметил)-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4)діазонін-10-карбоксамід (1645) розчиняли у толуолі (1 мл) та трифтороцтовій кислоті (1 мл). Потім отриманий розчин перемішували при кт. впродовж 1 год. та концентрували, залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (колонка, Сетіпі 10и С18 110А, АХІ/; 250 х 21,2 мм), елююючи 10-70 95 ацетонітрилом у воді (0,1 96 трифтороцтова кислота) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (164). МС
Зо (т/2х) 454,17 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-сіз) б 10,35 (й, 9 - 6,5 Гц, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 6,84 (І, У - 8,5 Гц, 2Н), 4,73 - 4,51 (т, 5Н), 4,51 - 4,41 (т, 1Н), 3,77 (9, У - 14,9, 2,7 Гц, 1Н), 3,65 (ад, У - 15,0, 1,8 Гу, 1Н), 2,17 - 2,08 (т, 1Н), 2,05 (ай, У - 14,6, 7,2 Гц, 1Н), 1,92 - 1,70 (т, 2Н), 1,55 (а, У - 14,4, 11,5 Гц, 1Н), 1,24 - 1,09 (т, 1Н).
Приклад 162: Одержання (ЗК,75)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(фторметил)-12-гідрокси-1,11- діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксаміду (165):
с С
Ж " М хх М о тн нива 111 їс ко о о о Е тв5о о Е и 2умансоз о М о ОВп о Мео. Н 165а тв5о о Е 131с О ОВп , о Е уаннсї рол М 2)Меохопйцог р М Ж 3) ТтФОК о Е о он 165
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно (ЗК,75)-3-(фторметил)-12-гідрокси- 1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2- а|П1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (164) З використанням бензил-(35,7 Н)-3- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-7-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- азепін-1-карбоксилату (131с) та метил-3-(бензилокси)-5-(2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо- 4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-5-(2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4- оксо-4Н-піран-2-карбоксилату.
МС (т/г) 436,19 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а з) б 10,37 (9,9. -6,7 Гц, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 7,41 (4,9 -8,8,6,5 Гц, 1Н), 7,01 - 6,85 (т, 2Н), 4,73 - 4,61 (т, 1Н), 4,58 (т, 4Н), 4,52 - 4,41 (т, 1Н), 3,78 (9, У - 15,0, 2,7 Гц, 1Н), 3,66 (аа, У - 15,0, 1,68 Гц, 1Н), 2,12 (ад, У - 15,5, 2,3 Гц, 1Н), 2,05 (ад, У - 14,6, 7,3 Гц, 1Н), 1,92 - 1,69 (т, 2Н), 1,56 (41, У - 14,6, 11,6 Гц, 1Н), 1,25 - 1,09 (т, 1Н).
Приклад 163: (75)-М-(4-фторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксамід (166):
Мм' о он Е 2
Се НАТИ, ОІРЕА Се 7 Фе
М с ---3: о потім М Сх о Е у 5 ПСІ р о он
За 166
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним (75)-М-(З-хлор-2,4- дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метано-піридо|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (51), за виключенням використання (4-фторфеніл)метанаміну замість (3-хлор-2,4-дифторфеніл)метанаміну. МС (т/2) 386,2 |МАНІГ. "НН ЯМР (400 МГц, метанол- дл) б 8,46 (5, 1Н), 7,39 - 7,22 (т, 2Н), 7,09 - 6,94 (т, 2Н), 4,69 (0,9 - 3,2 Гу, 1Н), 4,34 (ді, У) - 13,4, 8,2 Гц, 1Н), 3,98 (9, у) - 14,8 Гц, 1Н), 3,74 (аа, У - 14,7, 1,9 Гц, 1Н), 3,66 (І, У - 7,0 Гц, 2Н), 3,21 (ааа, У - 13,3, 7,1, 3,0 Гц, 1Н), 2,91 (1, 9 - 7,0 Гц, 2Н), 2,19 - 1,98 (т, 2Н), 1,95 - 1,73 (т, 2Н), 1,32 (а, У - 12,3 Гц, 1Н).
Приклад 164: (75)-М-бензил-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксамід (167):
Зо ех он 2
Се НАТИ, ОІРЕА Се 75 що
М с - 6 6щ--- о потім М ХХ о
СІ
9 9 о он
За 167
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним (75)-М-(3-хлор-2,4- дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої!1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду(51), за виключенням використання бензиламіну замість (З-хлор- 2,4-дифторфеніл)метанаміну. МС (т/г2) 368,2 (М-А-НІ".
Приклад 165: Одержання /(75)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-7-метил-1,11-діоксо- 1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (168):
Стадія 2 Ге! Е оз М о сх Н т о Е
Стадія 1 о о
МНС Мне мансо
Х Х З с тФОК с МеОН - вода
М
Вос МН в». 168а 112е-1 . о Е п 7 Стадія З мм о Е
М щі Н ТФОКк-толуол / -
М ах о Е 168 о он
Стадія 1. Синтез (5)-3-метил-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-3-аміну (168а):
Трет-бутил-(5)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метил-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-азепін-1- карбоксилат (1126-1) (1000 мг, 2,77 моль) розчиняли у ТФОК (2 мл) при кімнатній температурі.
Отриману реакційну суміш нагрівали у герметизуючій пробірці при 1007"С впродовж 2 годин.
Отриману реакційну суміш концентрували досуха. Потім отримували продукт у вигляді солі
ТФОК, яку безпосередньо використовували на наступній стадії. МС (т/2) 127,18 (МАНІ.
Стадія 2. Синтез (75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-7-метил-1,11-діоксо-1,6,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксаміду (1685):
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним (75)-12-(бензилокси)-
М-(2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,3,4,6,7,11-гексагідро-2,7-метано-піридої|1,2- 9111,4,7оксадіазонін-10-карбоксаміду (28а), за виключенням використання біс-солі ТФОК та (5)-
З-метил-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-3-аміну (16в8а) замість 1,4-оксазепан-б-аміну. МС (т/г) 506,20 (МАНІ.
Стадія 3. Синтез /(75)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-7-метил-1,11-діоксо-1,6,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксаміду (168):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно (75)-М-(2,4-дифтор-бензил)-12- гідрокси-1,11-діоксо-1,3,4,6,7,11-гексагідро-2,7-метанопіридої/1,2-4111,4, Яоксадіазонін-10-
Зо карбоксаміду (28) з використанням (75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-7-метил-1,11- діоксо-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а1(/1,4|діазонін-1 О-карбоксаміду (16856) замість (75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,3,4,6,7,11-гексагідро-2,7-
метанопіридої1,2-41(1,4,7|оксадіазонін-10-карбоксаміду (28а). МС (т/7) 416,18 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- да) б 8,57 (5, 1Н), 7,45 (14, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 7,06 - 6,87 (т, 2Н), 5,82 - 5,60 (т, 1Н), 5,18 - 4,99 (т, 1Н), 4,65 (5, 2Н), 4,00 - 3,63 (т, 4Н), 2,76 - 2,45 (т, 2Н), 1,79 (в, ЗН).
Приклад 166: Одержання /(75)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (169):
Х й о Е
Я ф-- СО «-- ж Ак
НО сс, о й о он 109а-2 169
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно (7К)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (84) з використанням трет-бутил-(5)-3-(2,2,2-трихлор-ацетамідо)-2,3,6,7-тетрагідро-1 Н-азепін-1- карбоксилату (109а-2) та метил-3-(бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н- піран-2-карбоксилату замість трет-бутил-(Н)-3-(2,2,2-трихлорацетамідо)-2,3,6,7-тетрагідро-1 Н- азепін-1-карбоксилату (109а-1) та метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6- трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату. МС (т/2) 402,34 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, дмМсо-аб) б 10,36 (ї, у - 5,9 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 7,42 (Ід, - 8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,25 (ада, 9 - 10,5, 9,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,07 (а, 9 - 8,6, 2,6, 1,1 Гц, 1Н), 5,80 (дааа, 9 - 10,6, 91, 4,0, 1,5 Гц, 1Н), 5,60 (А, 9 - 11,6, 2,7 Гц, 1Н), 5,36 (5, 1Н), 4,56 (й, 9 - 5,9 Гц, 2Н), 4,21 (Ід, 7 - 12,2, 6,6 Гц, 1Н), 4,09 (ад, У - 14,9, 2,6 Гц, 1Н), 3,81 (а, 9) - 15,0, 1,9 Гц, 1Н), 3,31 (да, У - 12,9, 8,4 Гц, 1Н), 2,94 - (т, 2Н), 2,30 (аа, 9 - 15,7, 9,1, 6,5 Гц, 1Н).
Приклад 167: Одержання (65,75)-12-гідрокси-б-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4|)діазонін-1 о-карбоксаміду (170): п о --- ук о т рко о ог рко о о дубо Хусо дуго т " сх о є Е " х о І є Е " сх о є є
Се то " се о є Е о о
Синтез / бензил-(5)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-метиленазепан-І-карбоксилату -' та бензил-(5)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-4-метил-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилату (17ба-г2):
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним бензил-3- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-етил-4-фторазепан-1-карбоксилату (1050-2) у Прикладі 102, за виключенням використання бензил-(3А,45)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-гідрокси-4- метилазепан-1-карбоксилату замість бензил-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-етил-4- гідроксиазепан-1-карбоксилату (105а). МС (т/7) 395,12 МАНІ.
Синтез (35)-4-метилазепан-3-аміну (1 7О0а-3):
Бензил-(5)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-метиленазепан-1-карбоксилат (1 70а-2, 150 мг, 0,38 ммоль) розчиняли у 20 мл абсолютного етанолу та барботували у атмосфері аргону.
Додавали гідроксид паладію на вуглеці (53,4 мг, 0,076 ммоль, 2095 мас. Ра) та суміш барботували у атмосфері водню (1 атм., балон). Суміш енергійно перемішували впродовж ночі та барботували у атмосфері аргону. Її фільтрували через шар Целіту?. Цей шар ЦелітуФ промивали абсолютним етанолом та фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (ітп/7) 128,23 МАНІ".
Синтез (65,75)-12-(бензилокси)-6-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо (|1,2-а|П1 4|діазонін-10-карбоксаміду (170а-5) та (6К,75)-12- (бензилокси)-6-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (1 7Оа-6):
Сполуки (75)-12-(бензилокси)-6-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбоксамід (170а-4) отримували за способом, аналогічним /(75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,3,4,6,7,11- гексагідро-2, 7-метанопіридої1,2-4111,4,7|оксадіазонін-10-карбоксаміду (28а) у Прикладі 25, використовуючи (35)-4-метилазепан-З-амін (170а-3) та метил-З3-бензилокси-4-оксо-5-(2,4,6- трифторфеніл)метилкарбамоїл|піран-2-карбоксилат замість 1,4-оксазепан-б-аміну та метил-3- (бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату. М5 (т/г2): 526,21 ІМАНЕІ..
Суміш розділяли за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням (65,75)-12- (бензилокси)-6-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (170а-5). М5 (т/2): 526,13 та (6Е,75)-12- (бензилокси)-6-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (170а-6). М5 (т/2): 526,25 Стереоцентр на положенні метилу був призначений довільно.
Синтез (65,75)-12-гідрокси-6-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (170):
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним (75)-М-(2,4- дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,3,4,6,7,11-гексагідро-2,7-метанопіридо(|1,2- 9111,4,7оксадіазонін-10-карбоксаміду (28) з використанням (65,75)-12-(бензилокси)-6-метил- 1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метано-піридо|(1,2- а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (170а-5) замість (75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)- 1,11-діоксо-1,3,4,6,7,11-гексагідро-2,7-метанопіридої1,2-41(11,4,7оксадіазонін-10-карбоксаміду
(28а). МС (т/7) 436,23 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 10,42 (І, 9 - 5,68 Гу, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 7,28-7,15 (т, 2Н), 4,64-4,49 (т, 2Н), 4,36 (д, У - 2,5 Гц, 1Н), 4,13 (да, 9 - 13,1, 6,7 Гц, 1Н), 3,60 (аа, У - 14,9, 2,2 Гу, 1Н), 3,74 (да, 9 - 14,8, 2,1 Гц, 1Н), 3,03 (а, У - 12,7, 5,9 Гц, 1Н), 1,90 (а,
У - 81 Гц, 1Н), 1,90-1,74 (т, 1Н), 1,72-1,57 (т, 2Н), 1,39-1,26 (т, 1Н), 1,12 (а, У - 7,2 Гц, ЗН).
Приклад 168: Синтез (75)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (171): ; о 3-3 СС -- - ж -- / о ж ВосМ и па м ко о -4 мн, " СС, о о 109а-2 17а 171Ь
Я о Е ; о Е пт -- ,пш«-Ф - Н М Я
М К --- --лолд о Е о Е о он о о. 171 171с
Сполуку 171а отримували за способом, аналогічним трет-бутил-(Н)-3-аміно-2,3,6,7- тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилату (1096р-1), використовуючи трет-бутил-(5)-3-(2,2,2- трихлорацетамідо)-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилат (109а-2) замість трет-бутил-(Н)- 3-(2,2,2-трихлорацетамідо)-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилату (109а-1). М5 (ті/л): 15. 213,183 ІМАНЕГ.
Синтез (75)-12-(бензилокси)-1,11-діоксо-1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої!1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбонової кислоти (1716):
Отримували аналогічно 11-(бензилокси)-1,10-діоксо-1,3,4,5,6,10-гексагідро-2,6- етанопіридої|1,2-а|/1,4|діазоцин-9-карбоновій кислоті (23с) з використанням трет-бутил-(5)-3- аміно-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилату (171а) замість трет-бутил-4-аміноазепан-1- карбоксилату. М5 (т/2): 367,100 (МАНІ.
Синтез /(75)-12-(бензилокси)-М-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-1,11-діоксо-1,4,7,11-тетрагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (171с): (75)-12-(бензилокси)-1,11-діоксо-1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а|П1,4|діазонін- 10-карбонову кислоту (1715) (75 мг, 0,205 ммоль) розчиняли у ДМФА (2,0 мл) при кімнатній температурі, додавали (З3-хлор-2,4-дифторфеніл)метанамін (72,7 мг, 0,41 ммоль), потім НАТО (117 мг, 0,307 ммоль) та М,М-діїззопропілетиламін (212 мг, 1,64 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕОАСс, промивали водою, насиченим хлоридом амонію, сольовим розчином, сушили над сульфатом
Зо натрію, фільтрували та концентрували з одержанням світлого жовтуватого масла, яке використовують безпосередньо на наступній стадії без очищення. РХМСО-ЙИЕР-- (т/з2): розрах. НУ для С27Нг2СіІР2МзО», теор.: 525,13; знайдено: 526,09
Синтез (75)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7- метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (171): (15)-6-бензилокси-М-|(З-хлор-2,4-дифторфеніл)метилі|д-5,8-діоксо-2,9- діазатрициклої7.4.1.02,7|тетрадека-3,6,12-триен-4-карбоксамід з попередньої стадії обробляли сумішшю толуолу (1,0 мл) та ТФОК (1,0 мл) при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували, повторно розчиняли у ДМФА, фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової препаративної ВЕРХ. РХМСО-ИЕР я (т/2): розрах. Н" для СгоНівСІР2МзОх, теор.: 435,08; знайдено: 435,99. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,41 (1,9 - 6,0 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 7,40 (а, - 8,4,6,2 Гц, 1Н), 7,30 (4,9 - 8,7, 1,7 Гу, 1Н), 5,88 - 5,71 (т, 1Н), 5,60 (да9, у - 11,7, 2,7 Гу, 1ТН), 5,36 (5, 1Н), 4,61 (а, 9 - 6,0 Гц, 2Н), 4,21 (Ід, У - 12,2, 6,6 Гц, 1Н), 4,10 (да, 9 - 14,9, 2,5 Гц, 1Н), 3,81 (4, У - 15,4, 1,9 Гц, 2Н), 3,31 (аа, У - 12,9, 8,4 Гц, 1Н), 2,92 - 2,78 (т, 1Н), 2,30 (ааа, 9 - 15,7, 9,0, 6,5 Гц, 1Н).
Приклад 169-1: Одержання (б6Е,75)-М-(2,4-дифторбензил)-6-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (172-1):
Стадія 1 Стадія 2 ( о т й о Е (оч с М мавн, о Оеохо-РіІцог
САД ши УС ви о Е Ммеон М. и и о Е дхм
З У
16а-2 172-а
Е Стадія З (ох о є ТФОК-толуол г Н о Е хх - с«Н«НА Х НЯ С о Е М Ж 0 о о Е о он
З 172-56 172-1
Стадія 1: Синтез (65,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-6-гідрокси-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (172-1а): (15)-6-бензилокси-М-(2,4-дифторфеніл)метил)-5,8,13-триоксо-2,9- діазатрициклої7.4.1.02,7|гтетрадека-3,б-дієн-4-карбоксамід (1ба-2) (60,0 мг, 0,118 ммоль) у безводному Меон (3,0 мл) обробляли боргідридом натрію (8,95 мг, 0,236 ммоль) при 0" впродовж 10 хвил. Реакцію гасили краплинами насиченим розчином хлориду амонію, екстрагували ЕІОАсС, органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням продукту. М5 (т/2): 510,18 (МАНІ.
Стадія (2: синтез (6Е,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-6-фтор-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (172-160): (65,75)-12-(Бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-6-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|/1,2-а|П1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (172-1а) (50,0 мг, 0,098 ммоль) у ДХМ (5,0 мл) охолоджували до 0 "С та обробляли Юеохо-Рійог (86,8 мг, 0,393 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури при таїнні льоду впродовж ночі.
Реакційну суміш охолоджували назад до 0 "С та гасили насиченим розчином бікарбонату натрію. Екстрагували ЕОАс, органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, використовували безпосередньо на
Зо наступній стадії. МС (т/2) 512,24 МАНІ.
Стадія 3: Синтез (6К,75)-М-(2,4-дифторбензил)-6-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (1 72-1): (68,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-6-фтор-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксамід (172-156) (50 мг, 0,098 ммоль) обробляли сумішшю ТФОК (0,3 мл) та толуолу (0,3 мл) при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували, повторно розчиняли у ДМФА, фільтрували та очищали за допомогою системи для ВЕРХ сіїЇзоп (Септіпі, 5 - 100 95 АСМ/Н2гО -- 0,1 96 ТФОК) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки після ліофілізації. МС (т/2) 422,27 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,33, -6,0 Гц, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 7,41 (Ід, У - 8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,25 (ааа, У - 10,6, 9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,13 - 6,98 (т, 1Н), 5,12 -4,89 (т, 2Н), 4,56 (9,9 -6,0 Гу, 2Н), 4,13 (4, У - 13,0, 8,0 Гу, 1), 3,92 - 3,84 (т, 2Н), 3,13 (даа, У - 13,1, 7,1, 2,9 Гц, 1Н), 2,09 (аа, 9 - 34,8, 19,6, 17,3, 7,8 Гц, 2Н), 1,84 - 1,69 (т, 1Н), 1,40 (4, У - 40,8, 13,6 Гц, 1Н).
Приклад 169-2: Одержання /(7К)-М-(2,4-дифторбензил)-6-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (172-2): о Стадія 1 Стадія 2
Ї о Е он о Е 7 мавн т Оеохо-РіІчог
ССО, рого и.
М хх - 5 -Я М Н о Е меон Сх о Е дхМ о ; о по 16ба-1 172-2-а
Е Стадія З Е (7 о е ТФОК-толуол (с Е
З - :52-- 7 зов сек.
М сх Н о Е М ж оо о Е о оон 172-2-6 172-2
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно (6К,75)-М-(2,4-дифтор-бензил)-6- фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-З3ІН-2,7-метанопіридої!1,2-а|П1,4|діазонін-1 0- карбоксаміду (172-1), за виключенням застосування (1К)-6-бензилокси-М-((2,4- дифторфеніл)метил)-5,8,13-триоксо-2,9-діазатрициклої|7.4.1.02,7|тетрадека-3,6б-дієн-4- карбоксаміду (16ба-1) замість (1К)-6-бензилокси-М- (2,4-дифторфеніл)метилі-5,8,13-триоксо-2,9- діазатрициклої7.4.1.02,7|тетрадека-3,6-дієн-4-карбоксаміду (1ба-2). МС (т/7) 422,10 МАНІ. 'Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,61 (5, 1Н), 10,33 (Її, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 7,41 ца, у - 8,7, 6,6 Гу, 1Нн), 7,25 (ааа, о - 10,5, 9,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,12 - 7,02 (т, 1Н), 5,30 - 4,84 (т, 2Н), 4,56 (0, - 5,9 Гц, 2Н), 4,13 (аї, у - 15,6, 7,9 Гц, 1Н), 3,90 (й, У - 14,9 Гц, 1Н), 3,82 (да, У - 15,0, 2,0 Гц, 1Н), 15. З (дай, - 15,2, 7,1, 2,8 Гц, 1Н), 2,20 - 1,96 (т, 2Н), 1,75 (9,9 - 15,2 Гц, 1Н), 1,40 (ааа, У - 41,0, 15,8, 11,2 Гц, 1Н).
Приклад 170: Одержання /(75)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-7-метил-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4діазонін-10-карбоксаміду (173): о Е / мое М
М що Н о Е о Е Е пс, м" М о о ОН Н
М хх о
З, о он 1686 (75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-7-метил-1,11-діоксо-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (50 мг, 0,1 ммоль) розчиняли у ЕЮН (5 мл).
Додавали Ра/С (10 95) (5 мг). Застосовували гідрогеноліз за допомогою водневого балону.
Реакція була закінчена через З години. Потім реакційну суміш фільтрували через шар целіту.
Фільтрат концентрували та очищали за допомогою сїіїбзоп НРІ С (Сетіпі, 5 - 100 95 АСМ/НгО 0,1 96 ТФОК) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки після ліофілізації. МС (пт/г2) 418,29
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,59 (5, 1Н), 7,45 (й, У - 8,5,6,4 Гц, 1Н), 7,05 - 6,84 (т, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 4,39 (аї, У - 13,4, 6,7 Гц, 1Н), 3,92 - 3,51 (т, 2Н), 3,18 (аї, У - 13,1,6,4 Гу, 1),
2,08 (аа, 9 - 15,4, 10,3, 2,4 Гц, 1Н), 2,00 - 1,84 (т, 4Н), 1,73 (5, ЗН), 1,62 -1,37 (т, 1Н).
Приклад 171: Синтез (35,68,75)-12-гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1 4|діазонін-10-карбоксаміду (174):
Стадія 1
М Сон дО ЕОСІ, ОМАР н сь оно ТЯ А лот -коо сь ох
СНЬСІ», 0 с, 174а
Стадія 2 ї 2,2 екв. І ОА Нм сн С 1,2 екв.. 2пСіІо
Є зуп-(5)- рр о 1745
Стадія 1. Синтез (Е)-бут-2-ен-1-іл-(бензилокси)карбоніл)гліцинату (1 74а):
До розчину ((бензилокси)карбоніл)гліцину (120,0 г, 574 ммоль, 1,0 екв.) у ДХМ (1200 мл) додавали (Е)-бут-2-ен-1-ол (49,7 г, 689 ммоль, 1,2 екв.) та ОМАР (14,1 г, 115 ммоль, 0,2 екв.).
Суміш охолоджували до 0 "С та частинами додавали ЕОС.НСЇІ (164,9 г, 860 ммоль, 1,5 екв.).
Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 год. ВЕРХ показала завершення.
Додавали воду (1200 мл) та розділяли фази. Органічну фазу промивали водою (500 млхг).
Сушили над Маг5О0.5, концентрували з одержанням неочищеного залишку, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (евлюювали за допомогою ПЕ: ЕА : 5: 1) з одержанням сполуки 174а (140 г, 93 95, містить ЕІОАс) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,36-7,28 (т, 5Н), 5,86-5,77 (т, 1Н), 5,62-5,55 (т, 1Н), 5,44 (5,1 Н), 5,13 (в, 2Н), 4,73(а,9 -6,8 Гц, 2Н), 3,98 (9, 9 - 5,6 Гц, 2Н), 1,74 (а, У - 6,4 Гц, ЗН).
Синтез син-(5)-2-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метилпент-4-енової кислоти (1775):
До розчину діїзопропіламіну (161,4 г, 1,60 моль, 3,0 екв.) у ТГФ (1500 мл) при -20"7С додавали п-Виї і (2,4 М, 552 мл, 1,32 моль, 2,5 екв.) краплинами у атмосфері Ме2. Суміш перемішували при -20 "С впродовж 30 хвил. Потім охолоджували до -78 "С та краплинами додавали розчин (Е)-бут-2-ен-1-іл-(бензилокси)карбоніл)гліцинату (174а) (140,0 г, 0,53 моль, 1,0 екв.) у ТГФ (382 мл) при -78 "С. Суміш перемішували впродовж 30 хвил. при -78 "С. 7пСі» (1
М у ТГФ, 600 мл, 0,60 моль, 1,13 екв.) додавали краплинами при -78 "С. Суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 3-4 годин. Корегували рН до значень рН - 4 - 5 за допомогою 1 н. НСІ при 0"С. Екстрагували МТБЕ (750 млх2). Більшу частину ТГФ видаляли під вакуумом. Органічні речовини промивали 2 н. Маон (500 млх2). Водну фазу доводили до рН - 4-5 за допомогою 1 н. НСІ при 0 "С. Екстрагували МТБЕ (750 млхг2). Сушили
Зо над Маг25О05, концентрували з одержанням неочищеного продукту (70 г), який очищали за допомогою колонки з силікагелем (елюювали за допомогою ПЕ: ЕА - 1: 1) з одержанням сполуки 174р. Перекристалізація з СО (160 мл) та гексану (320 мл) дозволила одержати сполуку 174рБ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 12,64 (Бг, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,36 - 7,31 (т, 5Н), 5,82 - 5,72 (т, 1Н), 5,07 - 4,99 (т, 4Н), 4,05 -4,01 (т, 1Н), 2,64 (1,7 - 6,68 Гц, 1н), 0,99са,9-6,8 Гу,
ЗН). М5 (т/2): 26410 (МАНІ.
МН | МН 1) Перйодинан Десса-Мартіна дб ОН 1) СІСООЇВи, МММ он - («М У 2) мавн, й 2) МаВН(ОАС)з, МЕЇз о зуп-(х) 174 Ки зуп-(5)- 41745 й е с
З) СІСООВ п, КСО»
МНС МНОБІ Каталізатор СЬгНМ СЬ:НМ т Граббса т
Я я а 2 покоління фо
І " М-Сь» " М-С627 М-С62 сь: /х хх хх ж / 174а-1 174а-2 174е6-1 174е6-2 о Е оз М о сх н - О в Е оо
Ссь2НМ н о е ; мансо» Й и ух в
Нн
М-сЬ не; 7 МИСОК Е о о 17464 Меон-вода 1744-1 о Е
Но, РО/С А
М" ї
МИ Е о он 174
Синтез син-(ж)-бензил-(1-гідрокси-3-метилпент-4-ен-2-іл)укарбамату (174с):
Розчин син-(ж)-2-(бензилоксикарбоніламіно)-3-метилпент-4-енової кислоти (1775) (2000,1 мг, 7,60 ммоль) та 4-метилморфоліну (1 мл, 9,20 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) перемішували на льодяній сольовій бані, при цьому додавали ізобутилхлорформіат (1,2 мл, 9,10 ммоль) краплинами. Через 30 хвилин реакційну суміш фільтрували та тверді речовини промивали тетрагідрофураном (10 мл). Фільтрат перемішували у бані з льодом та сіллю, при цьому краплинами додавали розчин боргідриду натрію (441 мг, 11,7 ммоль) у воді (4 мл). Реакційну суміш додатково розбавляли водою (16 мл) та отриману реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли насиченим хлоридом амонію (50 мл) та водою (50 мл), після чого проводили екстракцію етилацетатом (100 мл х 2). Після того, як екстракти промивали сольовим розчином (1 х 100 мл), органічні фракції об'єднували, сушили (Мд5О») та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 15-55 9о етилацетат у гексані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 174с. МС (м/з) 249,81 (МАНІ.
Синтез суміші бензил-(25,38)-2-(бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метилпент-4-ен-1-іл)-((5)- бут-3-ен-2-ілукарбамату (174а-1) та бензил-(2А,35)-2-(бензилокси)карбоніл)аміно)-3- метилпент-4-ен-1-іл)((5)-бут-3-ен-2-ілукарбамату (174а-2):
Розчин син-(ж)-бензил-(1-гідрокси-3-метилпент-4-ен-2-ілукарбамату (174с) (806,3 мг, 3,23 ммоль) у дихлорметані (37 мл) перемішували при 0 "С у бані, при цьому додавали перйодинан
Десса-Мартіна (1785,6 мг, 4,21 ммоль). Через 10 хвил. реакційну суміш перемішували при к.т.
Через 1,5 год. додавали додаткову кількість перйодинану Десса-Мартіна (3,45,7 мг, 0,815 ммоль) при кімнатній температурі та перемішували отриманий розчин при кімнатній температурі впродовж 1 год. Реакційну суміш перемішували при 0 "С та додавали насичений бікарбонат натрію (100 мл). Після того, як суміш переносили у розділювальну лійку, додавали 10 95 розчин тіосульфату натрію (1 х 100 мл) та етилацетат (100 мл) та дві фракції розділяли. Після того, як нижню водну фракцію екстрагували етилацетатом (100 мл х 1), дві отримані органічні фракції промивали сольовим розчином (70 мл х 1), об'єднували, сушили (Мд5ЗО»54) та концентрували.
Суспензію залишку та (25)-бут-3-ен-2-аміну гідрохлориду (385,6 мг, 3,58 ммоль) у тетрагідрофурані (21 мл) перемішували при кімнатній температурі, при цьому додавали триетиламін (0,5 мл, 3,59 ммоль) та триацетоксиборгідрид натрію (1156,7 мг, 5,46 ммоль).
Отриману реакційну суміш перемішували при кт впродовж 22 год. Реакційну суміш концентрували, видаляючи більшу частину тетрагідрофурану, та розбавляли водою (100 мл), після чого продукт екстрагували етилацетатом (100 мл х 2). Після того, як екстракти промивали водою (х 1), органічні фракції об'єднували, сушили (Мда5О4) та концентрували з одержанням неочищеного аміну.
Суміш неочищеного аміну та карбонату калію (500,0 мг, 3,62 ммоль) у 1,4-діоксані (15 мл) та воді (15 мл) перемішували при 0 "С, при цьому додавали бензилхлорформіат (0,525 мл, 3,57 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0 "С впродовж «1 год. та потім при кт впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли водою (100 мл) та продукт екстрагували етилацетатом (100 мл х 2). Після того, як екстракти промивали водою (150 мл х 1), об'єднували, сушили (Мад5О»5) та концентрували, залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-30 9о етилацетат у гексані з одержанням зазначених у заголовку сполук 174а-1 та 17449-2 у вигляді суміші: МС (т/7) 437,26 ІМ.-АНІ".
Синтез бензил-(35,4Н,75) та (38,45,75)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4,7-диметил- 2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-азепін-1-карбоксилату (1746-1 та 174е-2):
Розчин діастереомерної суміші реагенту (174а4-1 та 174а4-2, 984,5 мг, 2,26 ммоль) та каталізатору Граббса 2-го покоління (131,7 мг, 155 мкмоль) у толуолі (600 мл) продували газом аргону впродовж 15 хвил. Отриманий розчин перемішували при 80 "С на бані впродовж З год.
Реакційну суміш концентрували та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 5-40 96 етилацетатом у гексані з одержанням зазначених у заголовку сполук 1746-1 та 174е-2, відповідно. Сполука 1746-1: МС (т/2) 409,20 МАНІ. Сполука 174е6-2:
МС (т/2) 409,05 (М-АНІ".
Синтез (35,62,75)-12-(бензилокси)-3,6-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (1741-1):
Бензил-(35,48,75)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-4,7-диметил-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- азепін-1-карбоксилат (1 746-1) (238,8 мг, 0,585 ммоль) розчиняли у ТФОК (5 мл) та нагрівали до 100 С у герметично закритому флаконі впродовж 2 год. Реакційну суміш концентрували та випарювали разом з толуолом один раз. Половину залишку змішували з метил-3-(бензилокси)- 4-оксо-5-(2,4,6-трифторбензил) карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилатом (128,1 мг, 0,286 ммоль) та бікарбонатом натрію (138 мг, 1,64 ммоль) перед додаванням метанолу (5 мл) та води (5 мл).
Отриману суміш нагрівали при 50 "С. Через 2,5 год. додавали додатковий метанол (10 мл) та дихлорметан (15 мл) та отриману суспензію перемішували у бані з температурою 50 "С. Через 22 год. реакційну суміш концентрували для видалення більшої частини органічних розчинників та залишок розчиняли у дихлорметані (25 мл) та воді (25 мл). Після розділення двох фракцій водну фракцію екстрагували дихлорметаном (25 мл х 1) та об'єднані два органічних екстракти сушили (Мо950О54) та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-30 до метанолом у дихлорметані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 7: МС (т/л2) 538,16 (МАНІ.
Синтез (35,6Е,75)-12-гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (174):
У колбу, яка містить (35,6Е,75)-12-(бензилокси)-3,6-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо П1,2-а111,4|діазонін-10-карбоксамід (15,1 мг, 28,1 мкмоль) та 10 95 Ра у С (4,8 мг), додавали етанол (3 мл) та отриману суміш перемішували у атмосфері Не впродовж 1 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту та фільтрат концентрували. Залишок розчиняли у ДМФА, фільтрували через мембранний фільтр та фільтрат вводили у колонку препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі бит С18 110А, колонка ІС 100 х 30 мм), елююючи 10-70 906 ацетонітрилу (0,1 о ТФОК) у воді (0,1 96 ТФОК) впродовж 25 хвил. Фракцію, яка містить продукт, сублімували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 174: МС (т/7) 450,23 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-а з) б 10,39 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 6,92 - 6,74 (т, 2Н), 4,59 (а, - 5,5 Гц, 2Н), 4,50 (ар, 7У-10,2,6,7 Гу, 1Н), 4,17 (4,
У -2,0 Гц, 1Н), 3,57 (й, 9У - 1,9 Гц, 2Н), 2,18 (р, у - 3,8 Гц, 1Н), 1,85 (а, У - 14,4, 7,1 Гц, 1Н), 1,61 - 1,45 (т, 2Н), 1,31 (ада, у - 15,2, 11,2, 3,4 Гц, 1Н), 1,21 (а, У - 6,7 Гц, ЗН), 1,12 (й, 9 - 7,3 Гц, ЗН).
Приклад 172: Синтез (35,6К,75)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо- 60 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4|)діазонін-1 О-карбоксаміду (175):
о Е ї. що
Н
АИСО ' о о Н о Е , ОС сь2нМ н
Я М Ж
; о Е Е
МНеО,
М-свя.їд 7770707. о о хх 175а 174е-1
Но. РОС
Н о Е
Н
М ХУ о Е о он 175
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно сполуці 1741-14, за виключенням використання метил-3-(бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2- 5 карбоксилату замість використання метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-(2,4,6- трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату. МС (т/з) 432,24 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-с з) б 10,43 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,43 (4,94) - 9,1, 8,5 Гц, 1Н), 7,04 - 6,87 (т, 2Н), 4,60 (а, у - 5,3 Гц, 2Н), 4,57 - 4,45 (т, 1Н), 4,21 (5, 1Н), 3,60 (а, У - 1,9 Гц, 2Н), 2,22 (ї, У - 7,8, 3,9 Гу, 1Н), 1,88 (а, 9 - 14,5, 7,1 Гу, 1Н), 1,67 - 1,46 (т, 2Н), 1,35 (дай, У - 15,4, 11,5, 3,1 Гу, 1Н), 1,25 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 1,16 (й, 9 - 7,3 Гц, ЗН).
Приклад 173: (35,6К,75)-12-гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,6,7,11-тетрагідро-З3Н-2,7-метанопіридої1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (176):
Н о Е Н о Е / СЕ,сОоОН й
М" М з мо М
Н - - -ф5-- Н
М У М хх о Е Е о Е Е о о о он
З 1741 176
До розчину (35,6К,75)-12-(бензилокси)-3,6-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо (1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (1741-1) (7, 142 мг, 26,4 мкмоль) у толуолі (0,5 мл) додавали 2,2,2-трифтороцтову кислоту (1 мл) при кімнатній температурі та отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі. Через 2 год. реакційну суміш концентрували та залишок розчиняли у ДМФА, фільтрували через мембранний фільтр. Фільтрат вводили у колонку для препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі бит С18 110А, колонка ІС 100 х 30 мм), елююючи 10-70 906 ацетонітрилу (0,1 90 ТФОК) у воді (0,1 96 ТФОК)
впродовж 25 хвил. Фракцію, яка містить продукт, сублімували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 176: МС (т/л) 448,19 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-сдз) б 10,31 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 6,84 (ї, У - 8,5 Гц, 2Н), 5,45 - 5,31 (т, 2Н), 5,28 (й, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 4,59 (4,9 - 5,2
Гц, 2Н), 4,26 - 4,12 (т, 1Н), 3,89 (ад, 9 - 14,3, 2,8 Гц, 1Н), 3,54 (й, У - 14,2 Гц, 1Н), 2,75 - 2,57 (т, 1Н), 1,30 (а, У - 7,1 Гц, ЗН), 1,18 (а, У - 7,1 Гц, ЗН).
Приклад 174: Синтез (35,6К,75)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо- 1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (177):
Н о Е Н о Е / ооо сЕ,сооН Ї ооо.
Н - -- - ь- Н
М Ж М ХХ о Е о Е о о о он
З, 175а ЩО
До розчину /(15,105,13К)-6-бензилокси-М-(2,4-дифторфеніл)метил|-10,13-диметил-5,8- діоксо-2,9-діазатрициклої7.4.1.02,7|гетрадека-3,6,11-триєн-4-карбоксаміду (175а, 13,1 мг, 25 мкмоль) у толуолі (0,5 мл) додавали 2,2,2-трифтороцтову кислоту (1 мл) при кімнатній температурі та отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год.
Реакційну суміш концентрували та залишок розчиняли у ДМФА, фільтрували через мембранний фільтр до того, як фільтрат вводили на препаративну ВЕРХ (колонка, Сетіпі бит С18 110А, колонка РХ 100 х 30 мм), елююючи 10-70 95 ацетонітрилу (0,1 96 ТФОК) у воді (0,1 96 ТФОК) впродовж 25 хвил.) та ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 177. МС (т/2) 430,22 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГу, ацетонітрил-аз) б 10,32 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 7,41 (д, У - 8,1 Гу, 1Н), 7,03 - 6,85 (т, 2Н), 5,47 - 5,32 (т, 2Н), 5,32 - 5,23 (т, 1Н), 4,58 (й, 9 - 5,0 Гу, 2Н), 4,22 (ад, У - 5,68, 2,7 Гу, 1Н), 3,89 (да, 9 - 14,3, 2,8 Гц, 1Н), 3,55 (й, У - 14,2 Гу, 1Н), 2,68 (5, 1Н), 1,30 (а, У - 71 Гц, ЗН), 1,19 (а, У - 7,1 Гц, ЗН).
Приклад 175: Одержання (75)-4-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4|)діазонін-1 о-карбоксаміду (178): сь: ни Мн, , о й
Он ж ОСЬ От. ою
М РООН/С У ЩІ ж Зсбр: , МН М хх
ЕЮН,Н, о Е Е
Е Е о он 5з3за-1 536-1 181
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно (48,75)-М-(2,4-дифтор-бензил)-4- фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-З3ІН-2,7-метанопіридої!1,2-а|П1,4|діазонін-1 0-
Зо карбоксаміду -/ та (45,75)-М-(2,4-дифторбензил)-4-фтор-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду 53-1 з використанням метил-
З-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-5-(2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату. Мо (т/2) 440,30 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 8,51 (5, 1Н), 6,91 (І, У - 8,4 Гц, 2Н), 5,23 (ї,
У -6,2 ГЦ, 1), 5,114, - 6,3 Гу, 1Н), 4,69 (5, ЗН), 4,05 (й, 9 - 14,8 Гц, 1Н), 3,76 (а, у - 14,6 Гу, 1Н), 3,49 (аа, У - 21,7, 15,2 Гу, 1Н), 2,46 (І, У - 14,7 Гц, 1Н), 2,29 - 2,20 (т, 1Н), 2,04 (ай, 7 - 15,3
Гц, 1Н), 1,53 (аа, У - 31,1, 16,5 Гц, 1Н).
Приклад 176: Одержання (65,7К)-6-фтор-12-гідрокси-б-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (179):
Е
Її о Е
ЯМИ хх М
Н
М ХУ о Е Е о он 179
Отримували аналогічно (65,7К)-М-(2,4-дифторбензил)-6-фтор-12-гідрокси-б-метил-1,11- діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо (|1,2-а|11,4|діазонін-10-карбоксаміду (60-1) у
Прикладі Б7а із застосуванням метил-3-бензилокси-4-оксо-5-|(2,4,6- трифторфеніл)метилкарбамоїл|піран-2-карбоксилату замість метил-3-бензилокси-5-(2,4- дифторфеніл)метилкарбамоїл|-4-оксопіран-2-карбоксилату. МС (т/л) 45410 (МАНІ. "НЯМР (400
МГц, ДМСО-46) б 10,64 (5, 1Н), 10,35, 9 - 5,68 Гц, 1Н), 8,41 (й, 9 -1,9 Гц, 1Н), 7,214, - 8,6 Гц, 2Н), 4,80 (5, 1Н), 4,57 (а, У - 5,7 Гц, 2Н), 4,18 (а, У - 13,3, 8,4 Гц, 1Н), 3,94 (даа, У - 15,5, 6,3, 3,0
Гц, 1ТН), 3,74 (а, У - 15,5 Гц, ЗН), 3,10 (аа, у - 13,0, 7,3 Гц, 1Н), 1,90 (д, У - 7,7 Гц, 1Н), 1,80 (Ід, 9 - 13,4, 7,6 Гц, 2Н), 1,62 (й, У - 23,68 Гц, ЗН), 1,45 - 1,32 (т, 1Н).
Приклад 177: (З3Е,75)-3-(фторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксамід (180):
МН МН
7 "НО твесумеь 7 " он сносі отв 18б0а мн, 1)ОМР т -СісоовВп, КСО, МНСЬх 2) 180а, МаВН(ОАС)У дн ІОН Н2О-1,4-діоксан ди ОН 3) СІСООВп, КоСО»з 1805 о Е
С. поро Е оо
Каталізатор
МНСЬх Граббса МНСв
У 2 покоління т Но Ра/С Ммансоз путем толуол, 80 "С Кк М -Сь» пиття тв5о 180с тв5О 18ба , о Е , о Е с З ві 4 н НС с Б о твво-4 Ми Е но-и Мито Е
ОО ОВп ОО ОВп 180е 1806 , о Е , о Е 2 тФоК 2 зн КО тя НОЮ
Е Ми о є Е Толуол. Р М из Е
ОО /ОВп о он 1809 180
Синтез (НВ)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)бут-3-ен-2-аміну (1 80а):
Суспензію (28)-2-амінобут-3-ен-1-олу гідрохлориду (1010,4 мг, 8,176 ммоль) та триетиламіну (3,5 мл, 25,11 ммоль) у дихлорметані (12 мл) перемішували при 0 "С на бані, при цьому додавали трет-бутилдиметилсилілхлорид (1,35 г, 8,957 ммоль). Після додавання реакційну суміш перемішували при к.т. Через 23 год. реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (30 мл) та промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (50 мл). Після того, як водну фракцію екстрагували дихлорметаном (2 х 30 мл), органічні фракції промивали сольовим розчином (30 мл х 1), об'єднували, сушили (М95О5) та концентрували. Отриману суміш розчиняли у етиловому ефірі, фільтрували, та фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту, захищеного ТВ5: МС (т/г2) 202,01 МАНІ".
Синтез бензил-(5)-(1-гідроксипент-4-ен-2-іл/укарбамату (1808):
Розчин (25)-2-аміно-4-пентен-ії-олу (2000 мг, 14,5 ммоль), карбонату калію (6030 мг, 43,6 ммоль) у воді (36 мл) та 1,4-діоксану (36 мл) перемішували на бані при 0 "С, при цьому додавали бензилхлорформіат (2,6 мл, 17,52 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С впродовж 2 год. та потім при кт впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли насиченим бікарбонатом натрію (150 мл) та продукт екстрагували етилацетатом (150 мл х 2). Після того, як екстракти промивали водою (1 х 150 мл), органічні фракції об'єднували, сушили (Мод5О»54) та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-70 95 етилацетату у гексані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 235,84 |М--НІ".
Синтез бензил-((5)-2-«((бензилокси)карбоніл)аміно)пент-4-ен-1-іл)((В)-1-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)бут-3-ен-2-ілукарбамату (180с):
Зазначену у заголовку сполуку синтезували аналогічним способом, як і суміш бензил- (25,38)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-З-метилпент-4-ен-1-іл)((5)-бут-3-ен-2-ілукарбамату (1740-1) та бензил-(28,35)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метилпент-4-ен-1-іл)((5)-бут-3-ен- 2-ілукарбамату (174а4-2), за виключенням використання (8)-1-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)бут-3-ен-2-аміну (18ба) та бензил-(5)-(1-гідроксипент-4-ен-2- ілукарбамату (1805) замість син-(ж)-бензил-М-(1-(гідроксиметил)-2-метил-3-енікарбамату (174с) та (25)-бут-3-ен-2-аміну гідрохлориду, відповідно. МС (т/л) 553,10 (МАНІ.
Синтез бензил-(35,7Н)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-7-((трет-бутилдиметилсиліл)- окси)метил)-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилату (1809):
Зазначену у заголовку сполуку синтезували за способом, аналогічним бензил-(35,48,75) та (38,45,75)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-4,7-диметил-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-азепін- 1-
Зо карбоксилату (1746-1 та 1746-2) за виключенням використання бензил-((5)-2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)пент-4-ен-1-іл)((В)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси) -бут-3-ен-2- ілукарбамату (180с) замість суміші бензил-(25,38)-2-(«(бензилокси)карбоніл)-аміно)-3- метилпент-4-ен-1-іл)((5)-бут-3-ен-2-ілукарбамату (174а-1) та бензил-(2А,35)-2- (бензилокси)карбоніл)аміно)-З-метилпент-4-ен-1-іл)((5)-бут-З-ен-2-іл)укарбамату (174а-2). МС (т/2) 525,01 МАНІ».
Синтез (ЗА8,75)-12-(бензилокси)-3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1,11-діоксо-М- (2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а|П1 4|діазонін-10- карбоксаміду (1806):
Суміш /бензил-(35,7Н)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-7-((трет-бутил-диметилсиліл)окси) метил)-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилату (1804) (719,7 мг, 1,37 ммоль) та 1095 паладію на вугіллі (140,9 мг) у етанолі (27 мл) та ЕЮАс (13,5 мл) перемішували у атмосфері
Не. Через З год. реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали етанолом та фільтрат концентрували з одержанням діаміну: МС (т/2) 259,24 МАНІ".
Третину зазначеного вище залишку змішували з метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-(2,4,6- трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилатом (205,3 мг, 0,459 ммоль) та бікарбонатом натрію (90,2 мг, 1,07 ммоль), після чого додавали метанол (5 мл) та воду (1 мл). Отриману суміш нагрівали при 50 "С впродовж 22 год. та при 60 "С впродовж 24 год. Реакційну суміш концентрували, видаляючи більшу частину розчиннику, залишок розчиняли у етилацетаті (25 мл) та воді (25 мл), та розділяли дві фракції. Після того, як водну фракцію екстрагували етилацетатом (25 мл х 1), дві органічні фракції промивали сольовим розчином (х 1), об'єднували, сушили (Мо95О4) та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-15905 метанолом у дихлорметані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки: МС (т/2) 656,63 М--НІ".
Синтез (3К,75)-12-(бензилокси)-3-(гідроксиметил)-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4діазонін-10-карбоксаміду (1805): (ЗА,75)-12-(бензилокси)-3-(((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксамід (41,0 мг, 62,5 мкмоль) розчиняли у 4 н. НОСІ у діоксані (З мл) на бані при 0 "С та перемішували при 0 "С впродовж 30 хвил. Реакційну суміш концентрували та залишок випарювали разом з бо толуолом (х 1). Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі,
елююючи 0-25 9о метанолом у дихлорметані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки: МС (т/2) 542,15 |М.ААНІ».
Синтез (ЗК,75)-3-(фторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (1809):
Розчин (3К,75)-12-(бензилокси)-3-(гідроксиметил)-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо (|1,2-а|И1 4|діазонін-10-карбоксаміду (1801, 30,5 мг, 56,3 мкмоль) у дихлорметані (2 мл) перемішували при 0"С, при цьому додавали (діетиламіно)сірки трифторид (САТ, 0,01 мл, 75,7 мкмоль). Через 30 хвил. реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Через «-18 год. додавали додаткову кількість (діеєтиламіно)сірки трифториду (ОАБ5Т, 0,01 мл, 75,7 мкмоль) при кт та перемішували при кт впродовж б год. Після цього реакційну суміш перемішували при 0 "С, додавали насичений бікарбонат натрію (15 мл), та продукт екстрагували етилацетатом (2 х 15 мл). Об'єднані екстракти сушили (Мд5О5) та концентрували. МС (т/2) 544,15 ІМ.ААНІЦ».
Синтез (ЗЕ,75)-3-(фторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбоксаміду (180):
Неочищений залишок з попереднього етапу розчиняли у толуолі (1 мл) та ТФОК (1 мл) та перемішували при кт впродовж 2 год. Реакційну суміш концентрували та залишок розчиняли у
ДМФА (1 мл), після чого фільтрували. Фільтрат очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі бит С18 110А, колонка С 100 х 30 мм), елююючи градієнтом 10-70 95 ацетонітрил (0,195 ТФОК) у воді (0,195 ТФОК) впродовж 20 хвил.). Очищену фракцію ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки: МС (т/2) 454,17 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-а з) б 10,35 (а, У - 6,5 Гу, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 6,84 (І, У - 8,5 Гц, 2Н), 4,73 - 4,51 (т, 5Н), 4,51 - 4,41 (т, 1Н), 3,77 (дї, У - 14,9, 2,7 Гц, 1Н), 3,65 (ап, У - 15,0, 1,68 Гу, 1Н), 2,17 - 2,08 (т, 1Н), 2,05 (ай, У - 14,6, 7,2 Гц, 1Н), 1,92 - 1,70 (т, 2Н), 1,55 (аї, У - 14,4, 11,5 Гц, 1Н), 1,24 -1,09 (т, 1Н).
Приклад 178: Синтез (ЗК,75)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(фторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4|)діазонін-1 о-карбоксаміду (181):
МНоБІ
І , о Е я сх М
М- пт, Н с Ср: ще - о Е о он
Мвзо 181 180а
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним (ЗЕ,75)-3- (фторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридо (1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (180) з використанням метил-3-(бензилокси)- 5-(2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)- 4-оксо-5-(2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату. МС (т/:) 436,19 (МАНІ. 'Н
ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-оа з) б 10,37 (4,9 -6,7 Гц, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 7,41 (а, - 8,68,6,5 Гу, 1Н), 7,01 - 6,85 (т, 2Н), 4,73 - 4,61 (т, 1Н), 4,58 (т, 4Н), 4,52 - 4,41 (т, 1Н), 3,78 (41, 9 - 15,0, 2,7 Гц, 1Н), 3,66 (аа, У - 15,0, 1,68 Гц, 1Н), 2,12 (9, У - 15,5, 2,3 Гц, 1Н), 2,05 (да, У - 14,6, 7,3 Гц, 1Н), 1,92 - 1,69 (т, 2Н), 1,56 (й, 9 - 14,6, 11,6 Гц, 1Н), 1,25 -1,09 (т, 1Н).
Приклад 179: Одержання // (75)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4|)діазонін-1 о-карбоксаміду (182):
1) ОСІ, ОМАР, ОІРЕА т п Р , о Е у и о Е мо и о о 2. ПС! 8 ОН
За 182
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним (75)-М-(3-хлор-2,4- дифторбензил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої!1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (51), за виключенням того, що замість НАТО використовували
ЕОСІ, замість ТЕА використовували ОМАР та ОІРЕА, та замість (З-хлор-2,4- дифторфеніл)метанаміну використовували (2,4,6-трифтор-3-метокси-феніл)метанамін. МС (т/2) 452,28 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,47 (5, 1Н), 6,96 (ї, У - 10,0 Гц, 1Н), 4,68 (5, 2Н), 4,33 (0, У - 14,9, 8,2 Гц, 1Н), 3,97 (5, 1Н), 3,94 (5, ЗН), 3,74 (й, 9У - 12,5 Гц, 1Н), 3,26 - 3,15 (т, 1Н), 2,31 - 1,66 (т, 6Н), 1,33 (І, У - 13,0 Гц, 1Н).
Приклад 180: Синтез (35,65,75)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо- 1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (183):
ОН 1)1,05 екв. н-Вші, ТВОМ5СІ он Оксалілхлорид, о 2) 1,2 екв. -45 "С, 2 год ОМ5О, ЕвМ, ДХМ т іде у З твомв СЯ ЕВ од твоме 183а 1835 о он (5)-Ме-СВ5 реагент, ВНа-ТГФ Вос-СІу-ОН, ЕОСІ, ОМАР воснм.. - - ЖЖ- - - Я - Я - я - ШВОМ -ШВНЦИШБВИ т тв
ОМ
183с лтвза З
Ж
ВоснМ ІГОА 2пСІ. МНВос
Не, 595 Ра-СаСоОз Ж -78 до к.т., 12 год. тв5. ї ОН - "7твом5 т о 183е 1836
МНВОос 1)Перйодинан Десса-Мартіна -осоова ММ, Ман МММ Шо 2) МаВН(ОАСс)з, МЕЗ
МНЬ НС зи 1839 3) СІСООВп, К.СОз
МНС
МНВос ль Каталізатор Граббса
Я 1) 4896 НВЕ;Х Тр 2 покоління
Месрг 2) СІСООВп, мансо )/Х й Толуол, 80 "С 183п ХА ' З / 1831 ! о Е оз с ли и о Е о 0 .
СБ:2НМ їн о Е пп, Се» тФОК мансоз ТФОК - толуол лисого хх 06066020 птн М зо є Е о он 183) 183
Синтез 1-(трет-бутилдиметилсиліл)бут-2-ин-1-олу (18За):
До розчину бут-2-ин-1-олу (125 г, 1,78 моль, 1,0 екв.) у ТГФ (2270 мл) додавали п-Виї і (2,5 М у гексані, 892 мл, 2,23 моль, 1,25 екв.) при -78 "С краплинами у атмосфері аргону. Суміш перемішували впродовж 30 хвил. при 0 "С у атмосфері аргону. До суміші додавали розчин ТВ5-
СІ (335,9 г, 2,23 моль, 1,25 екв.) у ТГФ (454 мл) при -78 "С краплинами. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 16 год. додавали п-Виї і (998 мл, 2,5 М у гексані, 2,5 моль, 1,4 екв.) та реакційну суміш перемішували при -45 "С впродовж З год. Потім реакцію гасили додаванням АсСОН (856 г) у ТГФ (2,5 л) при -78 "С та потім додавали воду (3,4 л). Суміш нагрівали до кімнатної температури та екстрагували МТБЕ (4 лх3). Органічну фазу промивали насиченим водн. МанНСОз (2,2 лх4), сольовим розчином (2,2 л), сушили над Ма»5О4 та концентрували під вакуумом з одержанням неочищеної сполуки 183а, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 4,18 (д, У - 2,8
Гц, 1 Н), 1,88 (а, У - 2,4 Гц, З Н), 0,98 (5, 9Н), 0,10 (5, З Н), 0,07 (5, З Н).
Синтез 1-(трет-бутилдиметилсиліл)бут-2-ин-1-ону (18360):
До перемішуваного розчину оксалілхлориду (275,4 г, 2,17 моль, 2,0 екв.) у дихлорметані (4000 мл) додавали диметилсульфоксид (339,0 г, 4,34 моль, 4,0 екв.) краплинами при -78 "С у атмосфері М». Реакційну суміш перемішували впродовж 0,5 год. перед повільним додаванням 1- (трет-бутилдиметилсиліл)бут-2-ин-1-олу (183а) (200,0 г, 1,08 моль, 1,0 екв., неочищений) у дихлорметані (1000 мл). Суміш перемішували впродовж ще 1 год. до додавання триетиламіну (548,9 г, 5,42 моль, 5,0 екв.). Цю реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж 1 год.
ВЕРХ показала завершення. Насичений водний розчин МНАСІ (12,0 л) додавали нижче 0 "С та нагрівали до кімнатної температури. Органічну фазу розділяли та водну фазу екстрагували
ДХМ (4 л х 2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (5 л). Сушили за допомогою Маг250»4 та концентрували з одержанням неочищеного залишку (200 г, неочищений), який очищали за допомогою колонки з силікагелем (елюювали за допомогою ПЕ: ЕА - 50 :1) з одержанням продукту. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 2,10 (5, ЗН), 0,97 (5, 9Н), 0,23 (5, 6Н). МС (ті/л) 183,20 (МАНІ.
Зо Синтез (5)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)бут-2-ин-1-олу (183с):
Комплекс боран-тетрагідрофуран (1 М у ТГФ, 867 мл, 0,867 моль, 5,0 екв.) додавали у реагент (5)-Ме-СВ5 (1 М у РиМе, 347 мл, 0,347 моль, 2,0 екв.) краплинами при -78 "С у атмосфері Аг (г). Суміш перемішували впродовж 30 хвилин при -78 "С у атмосфері Аг (г).
Краплинами додавали розчин 1-(трет-бутилдиметилсиліл)бут-2-ин-1-ону (1835) (50 г, ОММЕ, 64 95, 0,175 моль, 1,0 екв.) у ТГФ (900 мл). Суміш перемішували впродовж 30 хвил. при -787С у атмосфері аргону. Додавали метанол (850 мл) та розчин залишали перемішуватися впродовж додаткових 30 хвил. при -78 "С. Розбавляли МТБЕ (2 л) та залишали нагріватися до кімнатної температури. Суміш промивали насиченим МанНсоз (2 лхг), сольовим розчином (2 л), сушили над Маг2505 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем (елюювали за допомогою ПЕ: ЕА - 50 :1) з одержанням продукту. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 418 (94,9 - 2,68 Гц, 1 Н), 1,88 (а, У - 2,4 Гц, З Н), 0,98 (5, 9Н), 0,10 (5, З Н), 0,08 (5, З Н).
Синтез (5)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)бут-2-ин-1-іл(трет-бутоксикарбоніл)гліцинату (1839):
До розчину (5)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)бут-2-ин-1-олу (183с) (31,0 г, 0,168 моль, 1,0 екв.) у сухому ДХМ (626 мл) додавали М-Вос-гліцин (87,8 г, 0,504 моль, 3,0 екв.), 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)-карбодіїміду гідрохлорид (54,4 г, 0,284 моль, 1,7 екв.) та ДМАП (1,02 г, 8,35 ммоль, 0,05 екв.) при 0"С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 2 год. Потім концентрували під вакуумом та розбавляли МТБЕ (300 мл) та насиченим водним розчином
МансСоз (300 мл). Відділялли та промивали насиченим водн. МанСОз (500 мл) та сольовим розчином (500 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг50О54, концентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту (75 г), який очищали за допомогою колонки з силікагелем (елюювали за допомогою ПЕ: ЕА - 10 :1) з одержанням продукту. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 5,29-5,27 (т, 1Н), 5,02 (Біг, 1Н), 3,94-3,91 (т, 2Н), 1,85 (9, У - 2,4 Гц, З Н), 1,45 (5, 9Н), 0,94 (5, 9Н), 0,10 (5, ЗН), 0,08 (5, ЗН). МС (т/2) 364,20 (М--Ма|".
Синтез (5,2)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)бут-2-ен-1-іл-(трет-бутоксикарбоніл)-гліцинату (1836):
До розчину /(5)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)бут-2-ин-1-іл-(трет-бутоксикарбоніл)гліцинату (18394) (38 г, 0,11 моль) у ЕОАс (286 мл) додавали каталізатор Ліндлара (Ра/5 9о мас. на СасСо», 23,5 г), суміш перемішували при кімнатній температурі під Не (1 атм.) впродовж ночі. Суспензію фільтрували на прокладці целіту та промивали ДХМ. Розчинники видаляли під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонки з силікагелем (елююючи ПЕ: ЕА - 10: 1) з одержанням продукту. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 5,67 (а, у - 10,4
Гу, 1 Н), 5,57-5,53 (т, 1Н), 5,45-5,39 (т, 1 Н), 5,02 (рів, 1Н), 3,90 (0, У - 4,6 Гц, 2Н), 1,72 (ад, у - 6,6, 1,2 Гц, ЗН), 1,46 (5, 9Н), 0,94 (5, 9Н), 0,06 (5, ЗН), 0,00 (5, ЗН).
Синтез (25,35,Е)-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)-З-метилпент- 4-енової кислоти (1831):
До розчину діїзопропіламіну (46,3 г, 0,45 моль, 4,5 екв.) у ТГФ (700 мл) додавали п-Виг і (2,4
Зо М, 170 мл, 0,40 моль, 4,0 екв.) краплинами при -20 "С у атмосфері М». Суміш перемішували при -20"С впродовж 30 хвил. Охолоджували суміш до -78"С. Розчин (5,2)-1-(трет- бутилдиметилсиліл)бут-2-ен-1-іл-(трет-бутоксикарбоніл)-гліцинату (183є) (35 г, 0,10 моль, 1,0 екв.) у ТГФ (175 мл) додавали краплинами при -78 "С. 7пСїі» (1 М у ТГФ, 122 мл, 0,12 моль, 1,13 екв.) додавали краплинами при -78 "С. Суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. ВЕРХ показала завершення. Корегували рН до значень рН - 4 - 5 за допомогою 1 н. НСІ при 0 "С. Екстрагували МТБЕ (200 млх2). Органічні фази промивали сольовим розчином (200 мл), сушили над Ма»5О»2, концентрували з одержанням неочищеного продукту (25 г), який очищали за допомогою колонки з силікагелем (елюювали за допомогою
ПЕ:ЕА :- 10:1) з одержанням продукту. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 5,87 (аа, У - 18,4, 6,8 Гц, 1Н), 5,77 (а, 9) - 18,4 Гу, 1Н), 4,89 (й, У - 8,4 Гц, 1Н), 4,27-4,23 (т, 1Н), 2,81-2,77 (т, 1Н), 1,45 (5, 9Н), 1,12 (а, - 6,68 Гц, ЗН), 0,85 (5, 9Н), 0,01 (5, 6Н). МС (т/лг) 344,20 (МАНІ.
Синтез трет-бутил-((25,35,Е)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)-1-гідрокси-3-метилпент-4-ен-2- ілукарбамату (1839):
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічно син-(ж)-бензил-(1-гідрокси-3- метилпент-4-ен-2-ілукарбамату (174с), за виключенням використання (25,35,Е)-2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)-3З-метилпент-4-енової кислоти (1831) замість син-(ж5)-2-(бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метилпент-4-енової кислоти (1745). МС (т/7) 330,20
ІМ-АНІ..
Синтез бензил-((25,35,Е)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)-3- метилпент-4-ен-1-іл)((5)-бут-3-ен-2-іл/укарбамату (183):
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним одержанню суміші бензил-(25,38)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метилпент-4-ен-1-іл)((5)-бут-3-ен-2- ілукарбамату (173а-1) та бензил-((28,35)-2-((бензилокси)карбоніл)-аміно)-3-метилпент-4-ен-1- іл)/(5)-бут-3-ен-2-ілукарбамату (173а4-2), за виключенням використання трет-бутил-((25,35,Е)-5- (трет-бутилдиметилсиліл)-1-гідрокси-3-метил-пент-4-ен-2-іл)укарбамату (1834) замість син-(5)- бензил-(1-гідрокси-3-метилпент-4-ен-2-ілукарбамату (173с). МС (т/г2) 517,52 (М.-НЕІ..
Синтез бензил-(25,35)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метилпент-4-ен-1-іл)((5)-бут-3-ен- 2-ілукарбамату (1831):
До розчину бензил-(25,35,Е)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)- бо З-метилпент-4-ен-1-іл)((5)-бут-3-ен-2-іл)укарбамату (183Н) (933,2 мг, 1,81 ммоль) у 1,4-діоксані
(15,5 мл) додавали 48 95 водн. НВЕ» (19 мл, 145 ммоль) та отриману суміш перемішували у бані з температурою 70 "С. Через 22 год. додавали додаткову кількість 48 95 водн. НВЕ» (19 мл, 145 ммоль) та отриману суміш перемішували при 70 "С впродовж додаткових 24 год. та охолоджували до к.т. Реакційну суміш переносили у велику колбу з використанням деякої кількості води та нейтралізували шляхом обережного додавання твердого бікарбонату натрію (23 г). До зазначеної реакційної суміші додавали бензилхлорформіат (0,7 мл, 4,77 ммоль) при 0 С та отриману суміш інтенсивно перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли великою кількістю води (100 мл) та продукт екстрагували етилацетатом (70 мл х 2). Після того, як екстракти промивали водою (50 мл х 1), об'єднували, сушили (Мд5О»5) та концентрували, залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі елююючи 0-40 95 етилацетатом у гексані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки: МС (т/2) 437,50 (М-АНГ.
Синтез бензил-(35,45,75)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4,7-диметил-2,3,4,7-тетрагідро- 1Н-азепін-1-карбоксилату (1831):
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним бензил-(35,48,75) та (38,45,75)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-4,7-диметил-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-азепін- 1- карбоксилату (1746-ї та 1746-2) за виключенням використання бензил-(25,35)-2- ((бензилокси)карбоніл) аміно)-3-метилпент-4-ен-1-іл)((5)-бут-3-ен-2-ілукарбамату (1831) замість суміші бензил-(25,38)-2-((бензилокси)карбоніл) аміно)-3-метилпент-4-ен-1-іл)(5)-бут-3-ен-2- ілукарбамату (1749-1) та бензил-(2НА,35)-2-((бензилокси)карбоніл) аміно)-3-метилпент-4-ен-1- іл)(5)-бут-3-ен-2-ілукарбамату (174а-2). МС (т/л) 409,20 (М.--НІ".
Синтез (35,65,75)-12-гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,6,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксаміду (183):
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно (35,6К,75)-12-гідрокси-3,6-диметил- 1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метано-піридо|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (приклад 176), за виключенням використання бензил-(35,45,75)- 3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4,7-диметил-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-азепін-1-карбоксилату (1831) у якості попередника діаміну замість бензил-(35,48,75)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4,7- диметил-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилату (1746-1). МС (т/2) 448,11 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-сіз) б 10,35 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 6,91 - 6,76 (т, 2Н), 5,50 - 5,37 (т, 2Н), 5,29ц(а,9 7,2 Гц, 1Н), 4,81 (4,9 - 9,1, 2,4 Гц, 1Н), 4,60 (й, У - 5,7 Гц, 2Н), 3,86 (аа, У - 14,4, 2,3
Гц, 1Н), 3,70 (да, У - 14,4, 2,3 Гц, 1Н), 3,26 - 3,12 (т, 1Н), 1,30 (а, 9 - 7,1 Гц, ЗН), 0,76 (а, 9 - 7,6
Гц, ЗН).
Приклад 181: Синтез (35,65,75)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо- 1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (184): о Е 7 и зо Е о 0 ат, тФОоК З Ммансоз ТФОК-толуол ме о Е т -- Ж Ми М
М-СЬ2 --:!:.:).)ЙЙМ2 :«КББ- 03- о
Ф; оо Е о он 183)
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним (35,65,75)-12- гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (приклад 183), за виключенням використання метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4-дифторбензил)-карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату замість метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату. МС (т/2) 430,10 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-сз) б 10,36 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,41 (Ід, у - 9,2, 8,8, 6,5 Гц, 1Н), 6,94 (адаа, 9 - 11,0, 7,2, 5,4, 2,9 Гц, 2Н), 5,49 - 5,37 (т, 2Н), 5,30 (4,9 - 7,2
Гц, 1), 4,83(,9У-91, 24 Гу, 1Н), 4,58 (й, 9 - 5,7 Гц, 2Н), 3,67 (ай, 9 - 14,4, 2,3 Гц, 1Н), 3,72 (ад, У - 14,4, 2,3 Гц, 1Н), 3,26 - 3,12 (т, 1Н), 1,31 (а, 9. - 7,2 Гц, ЗН), 0,77 (а, 9 - 7,6 Гц, ЗН). ЗЕ
ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-аз) б -7 7,34, -114,07 (дад, У - 15,6, 8,9, 6,9 Гц), -116,46 - -116,74 (т).
Приклад 182: Одержання (75)-10-(5-(2,4-дифторбензил)-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-12-гідрокси-
4,5,6,7-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої!1,2-а|(1,4|діазонін-1,11-діону (185):
Ї он Стадія 1 Ї М. ї Ж Стадія 2
СТУ я НМ о МНворС --- СТУ Но -8--
Е Е о 185а и, о
Сея жи тон
М. их зо
О о. зва , о н Е бут ї ра Стадія З Е у Стадія 4 со гОо м о - 2 "Мне М с 5 в Су о Е
Е Е о об 1855 185с 1854 -М 2
Стадія 5 5 Ло Р Стадія 6 7, ЩО Е тд то
М. жи зо М. г кх о оо Е о он Е 185е 185
Стадія 1: Синтез трет-бутил-2-(2-(2,4-дифторфеніл)ацетил)гідразин-1-карбоксилату (185а):
До суміші 2-(2,4-дифторфеніл)оцтової кислоти (1,62 г, 9,22 ммоль) та трет-бутилкарбазату (1,30 г, 9,8 ммоль) у ДМФА (15,0 мл) при кімнатній температурі додавали 1- гідроксибензотриазолгідрат (1,73 г, 11,1 ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід
НСІ (1,72 г, 11,1 ммоль). Суміш перемішували впродовж ночі. Потім реакційну суміш гасили насиченим розчином бікарбонату натрію. Після перемішування впродовж 10 хвил. осад збирали фільтруванням. Тверду речовину промивали водою, потім суміш 1:1 ефіру/гексану з наступним додаванням гексану з одержанням продукту (2,0 г). МС (т/2) 288,06 (М-АНГ.
Стадія 2: Синтез трет-бутил-2-(2-(2,4-дифторфеніл)етантіоїл)гідразин-1-карбоксилату (1855):
Трет-бутил-2-(2-(2,4-дифторфеніл)ацетил)гідразин-1-карбоксилат (185а) (2,0 г, 6,99 ммоль) суспендували у ТГФ (79 мл) при кімнатній температурі та обробляли реагентом Лоуссона (8,5 г, 21,0 ммоль). Отриману суміш нагрівали до 50 "С впродовж 18 годин. Реакційну суміш гасили насиченим бікарбонатом натрію, двічі екстрагували ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою
Сотрбійаєй (40 г силікагелю, 0-10095 ЕфОАс/гексани). Бажані фракції об'єднували та концентрували з одержанням легкого жовтуватого масла (400 мг). МС (т/2) 303,18 (М-ААНІ".
Стадія 3. Синтез 2-(2,4-дифторфеніл)етантіогідразиду (185с):
Трет-бутил-2-(2-(2,4-дифторфеніл)етантіоїл)гідразин-і-карбоксилат (1855) (400 мг, 1,32 ммоль) розчиняли у ДХМ (10,0 мл) та обробляли 4 н. НСІ у 1,4-діоксані (10,0 мл) при кімнатній температурі впродовж 30 хвил. Реакційну суміш концентрували, повторно розчиняли у ДМФА, фільтрували та очищали за допомогою системи для ВЕРХ сіїхоп (Сетіпі, 5 - 100 95 АСМ/НгО 0,195 ТФОК) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді солі ТФОК після ліофілізації. МС (пт/2) 203,09 М-А-НІ".
Стадія 4: Синтез (75)-М'-(2-(2,4-дифторфеніл)етантіоїл)-12-метокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-
Зо гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбогідразиду (1859):
До розчину /(15)-6-метокси-5,8-діоксо-2,9-діазатрициклої7.4.1.02,7|тетрадека-3,6-дієн-4- карбонової кислоти (З39А) (50,2 мг, 0,172 ммоль) у суміші ТГФф (1,72 мл) та ДМФА (0,3 мл) при 0"С додавали М-метилморфолін (69,4 мг, 0,87 ммоль) з наступним додаванням ізобутилхлорформіату (56,3 мг, 0,412 ммоль). Після перемішування при 0 "С впродовж 1 години додавали сіль 2-(2,4-дифторфеніл)етантіогідразиду ТФОК (185с) (65,2 мг, 0,206 ммоль) з наступним додаванням М-метилморфоліну (69,4 мг, 0,687 ммоль). Реакційну суміш видаляли з охолоджуючої ванни та перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Реакційну суміш потім розбавляли ЕОАс (20 мл), промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням продукту. Неочищену речовину очищали за допомогою ВЕРХ сіїзхоп (Сетіпі, 5 - 100 95 АСМ/НгО -0,1 96 ТФОК) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки після ліофілізації. МС (т/2) 477,13
ІМ-АНІ..
Стадія 5: Синтез (75)-10-(5-(2,4-дифторбензил)-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-12-метокси-4,5,6,7- тетрагідро-З3Н-2,7-метанопіридо(/1,2-а|(1,4|діазонін-1,11-діону (1856): (75)-М-(2-(2,4-дифторфеніл)етантиоил)-12-метокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН- 2,7-метанопіридої|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбогідразид (1854) (81 мг, 0,17 ммоль) нагрівали при 100 С у оцтовій кислоті (0,3 мл) впродовж 7 годин. Реакційну суміш охолоджували до кт, розбавляли ДМФА, фільтрували та очищали за допомогою системи для ВЕРХ сбіїЇзоп (Сетіпі, 5 - 10095 АСМ/НгО я 0,195 ТФОК) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки після ліофілізації. МС (пт/г2) 459,35 ІМ-ААНІ".
Стадія 6: Синтез (75)-10-(5-(2,4-дифторбензил)-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-12-гідрокси-4,5,6,7- тетрагідро-З3Н-2,7-метанопіридо!/1,2-а|(1,4|діазонін-1,11-діону (185): (75)-10-(5-(2,4-дифторбензил)-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-12-метокси-4,5,6,7-тетрагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|(1,4|)діазонін-1,11-діон (1854) (15,0 мг, 0,0327 ммоль) розчиняли у ДМФА (0,25 мл) та обробляли хлоридом літію (13,9 мг, 0,327 ммоль) при 100 "С впродовж 2 годин.
Реакційну суміш охолоджували до кт, розбавляли ДМФА, фільтрували та очищали за допомогою системи для ВЕРХ сбіїЇбоп (Сетіпі, 5 - 100 95 АСМ/НгО -- 0,1 956 ТФОК) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки після ліофілізації. МС (т/2) 445,35 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д4) б 8,87 (5, 1Н), 7,55 - 7,40 (т, 1Н), 7,09 - 6,90 (т, 2Н), 4,71-4,84 (т, 1Н), 4,51 (5, 2Н), 4,35 (аї, У - 13,4, 8,1 Гу, 1Н), 4,13 - 3,96 (т, 1Н), 3,84 - 3,67 (т, 1Н), 3,23 (даа, У - 135,2, 6,9, 2,6
Гц, 1Н), 2,27 - 2,02 (т, ЗН), 2,02 - 1,74 (т, 2Н), 1,35 (д, У - 11,3 Гц, 1Н).
Приклад 183: Синтез (35,65,75)-12-гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (186): о Е оз М
ССО т О в Е -
Сех тФОК Мансо» Но / Ра-С МИ Е -- - ж о он ов 183) 186
Зазначені у заголовку сполуки отримували аналогічно (35,6К,75)-12-гідрокси-3,6-диметил- 1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2- а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (174), за виключенням використання бензил-(35,45,75)-3-
Зо ((бензилокси)карбоніл)аміно)-4,7-диметил-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-і-карбоксилату (1831) замість бензил-(35,48,75)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-4,7-диметил-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- азепін-1-карбоксилату (174е-1). МС (т/:) 450,11 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-ай з) б 10,42 (5, 1Н), 8,29 (в, 1Н), 6,92 - 6,75 (т, 2Н), 4,71 - 4,46 (т, ЗН), 4,39 (41,9 -4,9, 2,2 Гц, 1Н), 3,69 (дп, У - 14,8, 2,9 Гц, 1Н), 3,61 (аа, 9 - 14,8, 1,68 Гц, 1Н), 2,13 - 1,98 (т, 2Н), 1,60 - 1,41 (т, 2Н),1,20 (а, - 6,7 Гц, ЗН), 0,96 (аї, У - 15,5, 11,9 Гц, 1Н), 0,86 (й, У - 7,0 Гц, ЗН).
Приклад 184: Синтез (35,65,75)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4|)діазонін-1 о-карбоксаміду (187): о Е ло и о Е о 0 І сь2НМ хоН о Я
М-сЬ мансо й
Ф; 7 ТФОК З Но /Ра-С М. и и Оу Е -- ж -- 5 -Я - - Б Б БГИГШ БЯюБ У, о он 183) 187
Зазначені у заголовку сполуки отримували за способом, аналогічним синтезу (35,65,75)-12- гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (приклад 186), за виключенням використання метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4-дифторбензил)-карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату замість
З-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату. МС (т/лг) 432,11 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГу, ацетонітрил-а з) б 10,43 (5, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 7,41 (а, у - 7,6 Гу, 1Н), 6,93 (й, У - 9,5 Гц, 2Н), 4,57 (5, ЗН), 4,40 (5, 1Н), 3,70 (й, 9 - 14,8 Гц, 1Н), 3,62 (й, У - 14,7 Гу, 1Н), 2,15 - 1,97 (т, 2Н), 1,61 - 1,40 (т, 2Н), 1,21 (4,9 -6,5 Гц, ЗН), 1,16 -0,91 (т, 1Н), 0,67 (0, - 6,9 Гц, ЗН).
Приклад 185: Одержання (ЗК,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(фторметил)- 1,11-діоксо-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (188): о Е
ССО. о -и о Е
МНСьх ОО ОВп
М й-сь2
У но Н / С о Е ПОеохо-РїІног / п о Е тФОК
Мо М ж сх осо. осо но о Е Р хи зо Е
О ОВп О ОВп 4885 188с , о Е / вн зи
Е М Ж н о Е о он 188
Синтез (2,65)-6-аміноазепан-2-іл)метанолу (188а):
До бензил-(35,7Н)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-7-((трет-бутилдиметил- силіл)окси)метил)-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилату (82 мг ,0,156 ммоль) додавали трифтороцтову кислоту (2 мл) та реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж З годин.
Реакційну суміш концентрували. Неочищену речовину використовували безпосередньо на наступній стадії. М5 (т/2): 143,10 (МАНІ.
Синтез (3Е,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(гідроксиметил)-1,11-діоксо- 1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (1886):
Додавали метанол (4 мл) до метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4-дифтор-бензил)- карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату (66 мг, 0,156 ммоль) та ((2К,65)-6-аміноазепан-2- іл)уметанолу (191а). При к.т. до реакційної суміші додавали МанНСОз (260 мг, 3,09 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж ночі, потім нагрівали до 50 "С впродовж 4 годин. Реакційну суміш концентрували, потім додавали етилацетат, промивали насиченим розчином хлориду амонію. Органічний шар концентрували та очищали за допомогою хроматографії з діоксидом кремнію з одержанням /(ЗК,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4- дифторбензил)-3-(гідроксиметил)-1,11-діоксо-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду. МС (т/лг) 522,2 |М.-НІ".
Синтез /(3К,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(фторметил)-1,11-діоксо-1,6,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (188с):
Беохо-Рісог (15 мг, 2 екв.) додавали до (З3К,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3- (гідроксиметил)-1,11-діоксо-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метано-піридої!1,2-а|/1,4|)діазонін-1 0- карбоксаміду (18 мг, 0,034 ммоль) при 0 "С, потім реакційну суміш витримували при к.т.
впродовж 4 годин. Реакційну суміш концентрували, потім додавали етилацетат, промивали насиченим розчином хлориду амонію. Органічний шар концентрували та очищали за допомогою хроматографії з діоксидом кремнію з одержанням /(ЗК,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4- дифторбензил)-3-(фторметил)-1,11-діоксо-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду. МС (т/лг) 524,2 (М.-НІ".
Синтез /(3К,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(фторметил)-1,11-діоксо-1,6,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксаміду (188): (38,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(фторметил)-1,11-діоксо-1,6,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксамід (188с) (8 мг, 0,015 ммоль) розчиняли у толуолі (1 мл) та потім додавали ТФОК (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували, очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи 10-60 95 ацетонітрилом (0,195 ТФОК) у воді (0,1 96 ТФОК).
Об'єднані фракції ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/7) 434,10
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а3) б 10,31 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,53 -7,31 (т, 1Н), 7,07- 6,90 (т, 2Н), 5,89-5,74 (т, 1Н), 5,58 (аї, 9) - 11,6, 2,5 Гу, 1Н), 5,46 (а, У - 23,1 Гц, 1Н), 4,73 (а, 9 - 5,4 Гц, 2Н), 4,61 (аа, 9 - 5,6, 3,1 Гу, 2Н), 3,98 (да, 9 - 14,4, 2,8 Гц, 1Н), 3,82 - 3,69 (т, 1Н), 2,99 (а, У - 17,5, 8,68 Гц, 2Н), 2,45 - 2,33 (т, 1Н).
Приклад 186: Одержання (ЗК,75)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(дифторметил)-12-гідрокси-1,11- діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(!1,2-а1(1,4|діазонін-10-карбоксаміду (189): 2 9 о Е / , о Е , о Е т ОМР 2 Ме М Оеохо-ЕІШог / 2 м» М
Дос, фс ук тт ДСО, но- и М и зо Е Но о овп Б 0 ва
ОО ОВп 1885 189а 1895 я о Е
ТФОК-топуол М СсСгОх ее БИЛИ жио Е
Е о он 189
Синтез (3Е,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3-форміл-1,11-діоксо-1,6,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксаміду (189а):
Додавали перйодинан Десса-Мартіна (73 мг, 1,2 екв.) до (ЗК,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4- дифторбензил)-3-(гідроксиметил)-1,11-діоксо-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої/1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (18960) (75 мг, 0,1444 ммоль) при 0 "С. Потім реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 годин.
Реакційну суміш концентрували, потім додавали етилацетат, промивали насиченим розчином
Зо хлориду амонію. Органічний шар концентрували та очищали за допомогою хроматографії з діоксидом кремнію (елююючи 5 95 Меон/дхХмМ) з одержанням (ЗК,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4- дифторбензил)-3-форміл-1,11-діоксо-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої!1,2- а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду. МС (т/лг) 520,2 (М.-НІ".
Синтез (ЗК,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(дифторметил)-1,11-діоксо-1,6,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксаміду (1895):
Додавали Оеохо-Ріног (126 мг, 4 екв.) до (ЗК,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3- форміл-1,11-діоксо-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|/1,4|діазонін-10-карбоксаміду (18942) у 1 мл розчину ДХМ при 0 "С. Реакційну суміш витримували при 0 "С впродовж однієї години. Реакційну суміш концентрували, потім додавали етилацетат, промивали насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар концентрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи за допомогою 10-60 до ацетонітрилу (0,1 96 ТФОК) у воді (0,1 Фо
ТФОК) з одержанням (ЗЕ,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(дифторметил)-1,11- діоксо-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|(1,4|діазонін-1О-карбоксаміду. МС /((т/л) 5421 МАНІ".
Синтез (ЗК,75)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(дифторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(1,2-а|1,4|діазонін-10-карбоксаміду (189): (38,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(дифторметил)-1,11-діоксо-1,6,7,11- тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|(1,4|діазонін-10-карбоксамід (1895) (8 мг, 0,015 ммоль) розчиняли у етанолі, додавали суміш етилацетату (10 мл) та 10 95 паладію на вугіллі (З мг).
Атмосферу водню створювали за допомогою балону. Через 2 години реакційну суміш фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували та очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ, елююючи 10-60 95 ацетонітрилом (0,1 95 ТФОК) у воді (0,1 95 ТФОК). Об'єднані фракції ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. МС (т/2) 454,10 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-аз) а 10,35 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,63 - 7,33 (т, 1Н), 6,97 (9, У - 9,6, 7,8, 3,5 Гц, 2Н), 6,06 (19, У - 55,0, 3,5 Гц, 1Н), 4,81 - 4,54 (т, ЗН), 3,94 - 3,68 (т, ЗН), 2,27 - 2,06 (т, 2Н), 1,91 - 1,64 (т, ЗН), 1,30 - 1,03 (т, 1Н).
Приклад 187: Одержання (65)-12-гідрокси-б-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо(/1,2-а|И1,4|)діазонін-1 о-карбоксаміду (190): о о «Ж
УК мА шини н : н Її
М й : он -0ВЗВК3-т- М ж Я йо шт. й лет 5
Ж тр д мал Ух г З /
М, ня У о е 554 5 лЛооссо. --- -- - д-щш--х мн еЕ М Сх, о ве Е /),/ й ; /,тЛ о он 1804
Синтез трет-бутил-((25,35)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)-3-метил-1-оксопент-4-ен-2- ілукарбамату (190а):
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним бензил-(1-оксопент-4- ен-2-іл)укарбамату (425) з використанням трет-бутил-((25,35)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)-1- гідрокси-3-метилпент-4-ен-2-іл)укарбамату (1839) замість бензил-(1-гідроксипент-4-ен-2- ілукарбамату (4г2а). М5 (т/2): 328,90 МАНІ.
Синтез бензилаліл((35)-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)-3- метилпент-4-ен-1-ілукарбамату (1906):
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним бензил-(1- (аліламіно)пент-4-ен-2-іл)укарбамату (42с) з використанням трет-бутил-(25,35)-5-(трет- бутилдиметилсиліл)-3-метил-1-оксопент-4-ен-2-ілукарбамату (193а) замість бензил-(1-оксопент- 4-ен-2-іл)укарбамату (425). М5 (т/2): 369,30 (М-АНІ".
Синтез (35)-М1-аліл-З-метилпент-4-ен-1 2-діаміну (1900):
До розчину бензилаліл((25,35)-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)-
З-метилпент-4-ен-1-ілукарбамату (1906) (1,23 г, 3,34 ммоль) у 20 мл 1,4-діоксану додавали тетрафторборну кислоту (4895 водний розчин, 21,8 мл, 167 ммоль) та отриману суміш перемішували у бані з температурою 70 "С впродовж ночі. Додавали додаткову кількість тетрафторборної кислоти (48 95 водний розчин, 21,8 мл, 167 ммоль та перемішували при 70 "С
Зо впродовж додаткових 24 годин та охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш переносили у колбу Ерленмейєра (500 мл), використовуючи небагато води та перемішували з додаванням твердого Мансо»з доти, поки реакційна суміш не перестала бути кислою. Отриману суміш використовували як таку на наступній стадії. М5 (пт/2): 155,20 (МАНІ.
Синтез бензил-аліл-((35)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метилпент-4-ен-1-ілукарбамату (19089):
До зазначеної вище реакційної суміші додавали бензилхлорформіат (2,45 мл, 16,7 ммоль) при 0"С та отриману суміш інтенсивно перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш фільтрували для видалення твердої речовини; фільтрат екстрагували ЕЮАбс. Після того, як екстракти промивали водою, об'єднували, сушили (М95054), концентрували, залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи Е(ОАс у гексані з одержанням зазначеного у заголовку продукту. М5 (т/г2): 423,20 (МАНІ.
Синтез (45)-4-метилазепан-3-аміну (190Е):
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним бензил-3-
((бензилокси)карбоніл)аміно)азепан-і-карбоксилату (426-1 та 426-2), за виключенням використання бензилаліл-((35)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метилпент-4-ен-1- ілукарбамату (19049) замість бензилаліл-(2-«((бензилокси)карбоніл)аміно)пент-4-ен-1- ілукарбамату (429). М5 (т/2): 128,23 ІМАНГ.
Синтез (65)-12-гідрокси-б-метил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-
ЗнН-2,7-метанопіридо|1,2-а|11,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (190):
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним М-(2,4-дифторбензил)-
Б-гідрокси-4,6-діоксо-1 Та,2,4,6,10,11,11а-октагідро-3,10-метано-циклопропа|Чпіридої|1,2- а|1,4Здіазонін-7-карбоксаміду (42-1), за виключенням використання (45)-4-метилазепан-3-аміну (190є) та метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-(2,4,6-трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2- карбоксилату замість сполуки 429-1 та метил-З-бензилокси-5-((2,4- дифторфеніл)метилкарбамоїл|-4-оксопіран-2-карбоксилату). МС (т/7) 436,10 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 10,42 (д, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,49 (5, 0,6 Н) 8,41 (5,0,4 Н), 7,21 (да, 24-92, 7,7
Гц, 2Н), 4,74 - 4,29 (т, ЗН), 4,13 (ад, У - 13,2, 7,4 Гц, 1Н), 3,90 (й, У - 2,9 Гц, 1Н), 3,85 - 3,65 (т, 1Н), 3,07 (ада, У - 39,9, 12,8, 6,5 Гц, 1Н), 2,12 -1,16 (т, 5Н), 0,98 (аа, У - 110,7, 7,0 Гц, ЗН).
Приклад 188: Одержання (6К)-9,10-дифтор-1-гідрокси-6-метил-2,14-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-2,7,12,14-тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо| Чпіридо|1,2-а|/1,4|діазонін-3- карбоксаміду та (65)-910-дифтор-1-гідрокси-6-метил-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 2,7,12,14-тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо|Чпіридо|1,2-а|П,4|)діазонін-З3-карбоксаміду (191-1 та 191-2):
Стадія 1 Стадія 2 Стадія З
ВНзеМе»5 он Ман, ВпВг Ви 00 СоСМ, ММР ---- --тш - т. ---з-
Е Ве Е Вг Е Вг 191а 1915
Ов Стадія 4 ОВ Стадія 5 ОВ Стадія 6 е мавну,, місі» Е ВосОо е Ра/С, Но меон ЕБВМ тф ---тштл -з- Мн ---з- МНВос ---
Е см Е 2 Е 191с 191а 191е
Стадія 7 Стадія 8 Стадія 9
МеО»с. ,СОМе он 2 2 МеОс. сом
М5СІ, ВМ сі Ма 6 2 НОЇ, юс
МНВос
Е Е МНВос Е МНВос 1916 1919 191п
Стадія 10 Стадія 11 Стадія 12
Меозо. ИСОоМе М, Меон сСОоМе ВИШ, Меї р сСозме / ПОНеНЬО
Е БОеС з пФ тгФ, но ---- о ---3- о -- ль -
Мне Е МН Е нн
Е 1941 191к 1911 /
Стадія 13 Стадія 14 Стадія 15 сон ОРРА, ЕВМ МНВос МНВос ТФОК е ЕВиОоН е ВНзеттФ в сНьсі
Е МН Е Мн Е Мн 191п 1911 191т
Стадія 16 КЕ о Е
МН» ЕБМ Е о е
Е. хо Н
Е МН МмеО,С ОО Е М ЩО Е
ОВп 1910 О оВп 0 чт91р
Стадія 17 К Е 1. Хіральне розділення є г о Е Е о е 2. ТФОК, РиИМе м М м» М
М ХУ й М с й
Те ШИ З Е Те ШИ З Е о он о он 191-1 191-2
Синтез (2-бром-4,5-дифторфеніл)метанолу (1914):
До розчину 2-бром-4,5-дифторбензойної кислоти (100 г, 421 ммоль) у ТГФ (500 мл) у атмосфері М» (г) додавали 10 М боран-метилсульфід (50,6 мл, 506 ммоль) впродовж 25 хвил.
Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж З год. та охолоджували до кт. 2 н. НСІ (300 мл) додавали краплинами впродовж 1 години та залишали для перемішування впродовж додаткової 1 години. Суміш екстрагували ЕОАс (Зх) та об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (1х). Органічну фазу сушили над Маг2505, фільтрували та концентрували з одержанням (2-бром-4,5-дифторфеніл)уметанолу, який використовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,38 (т, 2Н), 4,68 (5, 2Н).
Синтез 1-(бензилокси)метил)-2-бром-4,5-дифторбензолу (1915):
Розчин (2-бром-4,5-дифторфеніл)метанолу (123 г, 551 ммоль) у ТГФф (861 мл) поміщали під
Ма та охолоджували до 0 "С. Додавали 60 90 гідрид натрію (26,4 г, 661 ммоль) та реакційну суміш перемішували впродовж 1 години. Розчин бензилброміду (94,3 г, 551 ммоль) у ТГФф (65 мл) додавали краплинами та реакційну суміш нагрівали до кт. Через 16 год. реакційну суміш виливали у лід та екстрагували ЕТОАс (3х). Об'єднану органічну фазу промивали 10 95 лимонною кислотою (2х) та сольовим розчином (їх), сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували з одержанням /1-((бензилокси)метил)-2-бром-4,5-дифторбензолу, який використовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б 7,20 (т, 7Н), 4,47 (5, 2Н), 4,36 (5, 2Н).
Синтез 2-(бензилокси)метил)-4,5-дифторбензонітрилу (191с):
До розчину 1-(бензилокси)метил)-2-бром-4,5-дифторбензолу (100 г, 319 ммоль) у ММР (1 л) додавали СисСМ (85,8 г, 958 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 150 "С впродовж 21 год.
Після охолодження до кт додавали воду та суміш екстрагували ЕЇОАсС (Зх). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (їх), сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували з одержанням /2-(бензилокси)метил)-4,5-дифторбензонітрилу, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,45 (т. 7Н), 4,68 (й, у - 10,6 Гц, 4Н).
Синтез (2-(бензилокси)метил)-4,5-дифторфеніл)метанаміну (1919):
До суспензії 2-(бензилокси)метил)-4,5-дифторбензонітрилу (80,0 г, 308 ммоль) та
МіСі»-бНгО (73,4 г, 308 ммоль) у Меон (1,2 л) при 0 "С частинами додавали МавВна (35,0 г, 923 ммоль) впродовж 1 години. Реакційну суміш нагрівали до кт та перемішували впродовж 1 год.
Додавали 5 95 НСІ та суміш перемішували впродовж 1 год. МагСОз додавали для підлужування та суміш фільтрували. Фільтрат екстрагували ЕОАс (Зх) та об'єднану органічну фазу сушили над Ма»5О4 та концентрували З одержанням (2-(бензилокси)метил)-4,5- дифторфеніл)метанаміну, який використовували без додаткового очищення.
Синтез трет-бутил-(2-(бензилокси)метил)-4,5-дифторбензил)карбамату (1916):
До розчину (2-((бензилокси)метил)-4,5-дифторфеніл)метанаміну (77,4 г, 293 ммоль) у СНеСі» (542 мл) додавали триєтиламін (102,3 мл, 735 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та додавали ВосгО (128 г, 135,07 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кт та перемішували
Зо впродовж 5 год. Додавали воду та суміш екстрагували СНесСі» (Зх). Об'єднану органічну фазу сушили над Маг5О:4, фільтрували та концентрували з одержанням трет-бутил-(2- ((бензилокси)метил)-4,5-дифторбензил)-карбамату, який використовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 7,26 (т, 5Н), 7,08 (т, 2Н), 4,95 (5, 1Н), 4,48 (5, 2Н), 4,42 (5, 2Н), 4,18 (а, У - 6,0 Гц, 2Н), 1,35 (5, 9Н).
Синтез трет-бутил-(4,5-дифтор-2-(гідроксиметил)бензил)карбамату (19115):
До суміші трет-бутил-(2-(бензилокси)метил)-4,5-дифторбензил)карбамату (54,7 г, 151 ммоль) та 1095 Ра/С (5,47 г) додавали ТГФ (820 мл). Суспензію поміщали під тиск 35 фунтів/квадр. дюйм Не (г) та перемішували впродовж 16 годин. Додавали додаткову порцію
Ра/с (5,0 г) та реакційну суміш перемішували при тиску 35 фунтів/квадр. дюйм Не» (г) впродовж додаткових 36 годин. Реакційну суміш фільтрували та концентрували з одержанням трет-бутил- (4,5-дифтор-2-(гідроксиметил)бензил)-карбамату, який використовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,17 (т, 2Н), 5,10 (5, 1Н), 4,67 (й, У - 4,68 Гц, 2Н), 4,30 (а, У - 6,0 Гц, 2Н), 1,46 (5, 10,0).
Синтез трет-бутил-(2-(хлорметил)-4,5-дифторбензил)карбамату (1919):
До суспензії трет-бутил-(4,5-дифтор-2-(гідроксиметил)бензил)карбамату (35,2 г, 128 ммоль) у СНеСі2 (350 мл) додавали ЕМ (39,1 г, 386 ммоль) та метансульфонілхлорид (17,7 г, 154 ммоль). Після перемішування впродовж 1 год. реакційну суміш виливали у воду та екстрагували
СНесіг (3х). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Мао, фільтрували та концентрували З одержанням трет-бутил-(2-(хлорметил)-4,5- дифторбензил)карбамату, який використовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц,
СОС») б 7,18 (т, 2Н), 4,98 (5, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 4,37 (й, У - 6,0 Гц, 2Н), 1,47 (5, 9Н).
Синтез диметил-2-(2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-4,5-дифторбензил)малонату (191п):
До суспензії 6095 гідриду натрію (6,20 г, 155 ммоль) у ТГФ (750 мл) додавали диметилмалонат (20,5 г, 155 ммоль). При 0 "С додавали розчин трет-бутил-(2-(хлорметил)-4,5- дифторбензил)карбамату (37,7 г, 129 ммоль) у ТГФ (260 мл) та залишали перемішуватися впродовж 16 год. Додавали оцтову кислоту для підкислення до рН 5 та додавали воду. Суміш екстрагували ЕАс (Зх) та об'єднану органічну фазу промивали насиченим водним Мансоз.
Органічну фазу сушили над Маг50», фільтрували та концентрували з одержанням диметил-2- 60 (2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-4,5-дифторбензил)малонату, який використовували без додаткового очищення. МС (т/2) 288,0 (М-Вос--НІ".
Синтез диметил-2-(2-(амінометил)-4,5-дифторбензил)малонату гідрохлориду (1911):
До розчину диметил-2-(2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-4,5-дифторбензил)малонату (31,8 г, 82,0 ммоль) у ЕІЮАс (320 мл) краплинами додавали 4 М НСІ у ЕІЮАс (160 мл). Через З год. реакційну суміш концентрували з одержанням диметил-2-(2-(амінометил)-4,5- дифторбензил)малонату гідрохлориду, який використовували без додаткового очищення. "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,17 (да, У - 11,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,06 (да, 9 - 11,0, 8,0 Гц, 1Н), 4,00 (5, 2Н), 3,67 (І, У - 8,0 Гц, 1Н), 3,45 (5, 7Н), 3,04 (т, ЗН).
Синтез метил-7,8-дифтор-3-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо Іс|Іазепін-4-карбоксилату (1911):
До розчину диметил-2-(2-(амінометил)-4,5-дифторбензил)малонату гідрохлориду (23,9 г, 73,8 ммоль) у Меон (168 мл) додавали триетиламін (11,2 г, 111 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 5 год. та концентрували з одержанням метил-7,8-дифтор-3- оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с)азепін-4-карбоксилату, який використовували без додаткового очищення. МС (т/2) 256,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,03 (д, У - 10,8, 8,0
Гц, 1Н), 6,95 (ай, У - 10,4, 7,6 Гц, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 4,72 (да, У - 4,68 Гц, 1Н), 4,17 (да, У - 16,0, 6,0
Гц, 1Н), 3,99 (ай, У - 11,6, 4,4 Гц, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 3,40 (т, 1Н), 3,18 (аа, у - 5,2 Гц, 1Н).
Синтез метил-7,8-дифтор-4-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо ІсІазепін-4- карбоксилату (191К):
До розчину метил-7,8-дифтор-3-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с|Іазепін-4-карбоксилату (3,0 г, 11,8 ммоль) у ТГФ (36 мл) при -78 "С додавали 2,5 М п-Виї і у гексанах (4,7 мл, 11,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до к.т. впродовж 10 хвил., потім охолоджували до -78 70.
Додавали йодметан (0,73 мл, 11,8 ммоль) та реакційну суміш залишали нагріватися до кт впродовж ночі. Додавали насичений водний МНАСІ та суміш екстрагували ЕІОАс (2х). Об'єднану органічну фазу сушили над Маг50О», фільтрували, концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-100 96 ЕОАс/гептан) з одержанням метил-7,8-дифтор-4-метил-3- оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с)азепін-4-карбоксилату. МС (тп/2) 270,09 (МАНІ.
Синтез 7,8-дифтор-4-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|с|азепін-4-карбонової кислоти (1911):
У колбу, яка містить метил-7,8-дифтор-4-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензої|сС|азепін- 4-карбоксилат (1,19 г, 4,41 ммоль), додавали 1:1 ТГФ/вода (30 мл) та ГОН-НгО (0,56 г, 13,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж б год., підкисляли 1 М НС та екстрагували ЕОАс (2х). Об'єднану органічну фазу сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували з одержанням 7,8-дифтор-4-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо |с|азепін- 4-карбонової кислоти, яку використовували без додаткового очищення. МС (т/7) 256,02 ІМ--НІ".
Синтез трет-бутил-(7,8-дифтор-4-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензої|сС|азепін-4- ілукарбамату (191 т):
До о розчину /7,8-дифтор-4-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с)азепін-4-карбонової кислоти (1,06 г, 4,15 ммоль) у І-ВиОнН (25 мл) додавали триетиламін (1,04 мл, 7,48 ммоль) та
ОРРА (1,35 мл, 6,23 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 1 год., потім нагрівали до 90 7С впродовж 16 год. Після охолодження до к.т. додавали ЕАс та розчин промивали водою, 1 н. НСІ та насиченим водним МансСоз. Органічну фазу сушили над Маг5О54, фільтрували, концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-100 95
ЕТОАс/гептан) з одержанням трет-бутил-(7,8-дифтор-4-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н- бензо|сСІ|азепін-4-іл)укарбамату. МС (т/:) 326,88 ІМ.-НІ".
Синтез трет-бутил-(7,8-дифтор-4-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с|азепін-4-ілу-карбамату (191п):
До розчину трет-бутил-(7,8-дифтор-4-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|с|азепін-4- іл)укарбамату (0,286 г, 0,875 ммоль) у ТГФ (22 мл) при 0 "С додавали 1 М розчин боран-ТГФ (3,50 мл, 3,50 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до кт та перемішували впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та гасили МеОН. Через 5 хвил. суміш концентрували, розбавляли ЕОАс та промивали 1 М Маон. Водну фазу екстрагували ЕІОАс та об'єднану органічну фазу сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували з одержанням трет-бутил-(7,8-дифтор-4-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с|азепін-4-ілукарбамату, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (т/7) 312,97 (МАНІ.
Синтез 7,8-дифтор-4-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-бензо|с|азепін-4-аміну (1910):
До розчину трет-бутил-(7,8-дифтор-4-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с)азепін-4- ілукарбамату (0,096 г, 0,306 ммоль) у СНоСі» (2 мл) додавали ТФОК (0,70 мл, 9,18 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували впродовж З год. та концентрували з одержанням 7,8-дифтор-4-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сС|Іазепін-4-аміну, який бо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (т/2) 213,02 (МАНІ.
Синтез 1-(бензилокси)-9,10-дифтор-6-метил-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,7,12,14- тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо|Цпіридо|(1,2-а|/1,4|)діазонін-3-карбоксаміду (191р):
До розчину 7,8-дифтор-4-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с)азепін-4-аміну (0,065 г, 0,306 ммоль) та метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-(2,4,6-трифторбензил)-карбамоїл)-4Н-піран-2- карбоксилату (0,137 г, 0,306 ммоль) у 6:11 ТГФ/ЕЮН (3,5 мл) додавали триєтиламін (3,17 мл, 22,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 16 год. та концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (20-100 95 ЕюЮдАс/гептан) з одержанням 1-(бензилокси)-9,10-дифтор-6-метил-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 2,7,12,14-тетрагідро-6Н-6,13-метано-бензо|Цпіридо|/1,2-а|1 4|діазонін-3-карбоксаміду. МС (ту/л) 610,07 (МАНІ.
Синтез (6К)-9,10-дифтор-1-гідрокси-6-метил-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,7,12,14- тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо|Цпіридо|1,2-а|/1,4)діазонін-3-карбоксаміду (191-1) та (65)-9,10- дифтор-1-гідрокси-6-метил-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,7,12,14-тетрагідро-6Н-6,13- метанобензо|піридої|1,2-а|П1,4Ідіазонін-3-карбоксаміду (191-2): 1-(Бензилокси)-9,10-дифтор-б-метил-2,14-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-2,7,12,14- тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо|Цпіридо|1,2-а|1,4)діазонін-3-карбоксамід розділяли на його окремі енантіомери за допомогою препаративної НФХ на колонці 09-Н з використанням 25 95
ЕН у якості співрозчиннику з одержанням (6К)-1-(бензилокси)-9,10-дифтор-6б-метил-2,14- діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,7,12,14-тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо| піридо|1,2- а|1,4Ідіазонін-З-карбоксаміду у якості першого елюйованого піку та (65)-1-(бензилокси)-9,10- дифтор-6б-метил-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,7,12,14-тетрагідро-6Н-6,13- метанбензо|Цпіридо(1,2-а|П1,4|)діазонін-З3-карбоксаміду у якості другого елюйованого піку.
Відділені енантіомери розчиняли у 1:1 толуолі/тФОК (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 2 год. та концентрували. Залишок розчиняли у МесмМ та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі 10 С18 110А, АХІ/; 250 х 21,2 мм), елююючи 5-100 95 ацетонітрилом (0,195 ТФОК) у воді (0,196 ТФОК) впродовж 30 хвилин. Об'єднані фракції ліофілізували З одержанням (6К)-9,10-дифтор-1-гідрокси-6-метил-2,14-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-2,7,12,14-тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо| Чпіридої|1,2-а|/1,4|діазонін-3- карбоксаміду та (65)-910-дифтор-1-гідрокси-6-метил-2,14-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-
Зо 2,7,12,14-тетрагідро-6Н-6,13-метанобензо|Чпіридо|1,2-а|П,4|)діазонін-3-карбоксаміду. Пік 1: МС (т/2) 520,16 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,37 (І, У - 5,68 Гц, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 7,42 (аа,
У - 11,6, 81 Гц, 1Н), 7,31 (аа, 9 - 11,4, 8,1 Гу, 1Н), 7,21 (1, 9 - 8,6 Гц, 2Н), 5,52 (й, У - 16,7 Гц, 1Н), 4,65 - 4,51 (т, 2Н), 4,43 (а, У - 16,7 Гц, 1Н), 3,68 (9, 9 - 14,7 Гц, 1Н), 3,40 (а, 9 - 14,7 Гц, 1Н), 3,03 (5, 2Н), 1,60 (5, ЗН)."Е ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -109,34 (ада, 9 - 15,5, 9,3, 6,2 Гц), -1127 (9 - 7,3 Гу), -140,74 (дай, У - 23,0, 11,5, 8,2 Гу), -14,75 (ді, 9 - 20,8, 9,9 Гу). Пік 2: МС (ті/) 520,18 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,37 (Її, У - 5,68 Гц, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 7,42 (ай, 9 - 11,7, 8,1 Гц, 1Н), 7,31 (аа, у - 11,4, 8,1 Гц, 1Н), 7,21 (1, 9 - 8,6 Гц, 2Н), 5,52 (а, У - 16,8 Гц, 1Н), 4,67 - 4,49 (т, 2Н), 4,43 (а, У - 16,68 Гц, 1Н), 3,68 (а, 9У - 14,7 Гц, 1Н), 3,40 (а, У - 14,7 Гц, 1Н), 3,03 (5, 2Н), 1,60 (5, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -109,34 (Н, У - 9,2, 6,3 Гц), -112,57 (Ї, у - 7,2 Гц), -140,74 (а, У - 21,3, 9,9 Гц), -141,75 (41, 9 - 20,6, 9,9 Гц).
Приклад 189: Синтез (ЗЕ,бЕ,75)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(фторметил)-12-гідрокси-6-метил- 1,11-діоксо-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|П1,4|діазонін-10-карбоксаміду (192):
у 181а зуп МНОБ: ОМР твзо гурт Мавн(одс)з СІСООВп, КСО»з 174с
МНОБ2 МНОБІ:
Нор 7, МНеорх Каталізатор Граббса А що
У С 2 покоління
М - М Мо МесСья М О0-с у "СЬ: ту "Ср? толуол, 80 "С тво тво тво тво 1925-41 19265-2 192а-1 192а-2 о Е оз М
ЗО
- (є; Е о 0
МНС 3 Н о Е : СЕЗСООН мансо» Ї єм» о - фюЮ( У ння н
Хо И-сьх но М. ди и хо Е
ОО ОВп твБо 192с 1925-1 о Е у Н о Е
АТ / Н ТФОК-толуол / ме м я м Н
Е хх
Е М щ о Е о Е
ОО ОвВп о он 192а
Синтез бензил-(25,3Н8)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метилпент-4-ен-1-іл)((К)-1-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)бут-3-ен-2-ілукарбамату (192а-1) та бензил-(2НА,35)-2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-З-метилпент-4-ен-1-іл)у(К)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)-окси)бут-
З-ен-2-іл/укарбамату (192а-2):
Зазначені у заголовку сполуки синтезували аналогічно суміші бензил-((25,3Н8)-2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-З-метилпент-4-ен-1-іл)(5)-бут-3-ен-2-ілукарбамату (173а-1) та бензил-(2Н,35)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метилпент-4-ен-1-іл)((5)-бут-3-ен-2- ілукарбамату (1734-2), за виключенням використання (Н)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)бут-
З-ен-2-аміну (181а) замість (25)-бут-3-ен-2-аміну гідрохлориду. МС (іт/л) 567,30 МАНІ".
Синтез // бензил-(35,48,7Н8)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-7-((трет-бутилдиметил-силіл)- окси)метил)-4-метил-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилату (192Б-1) та бензил-(ЗА,45,78)- 3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-7-((трет-бутилдиметилсиліл)-окси)метил)-4-метил-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилату (1920р-2):
Зазначені у заголовку сполуки синтезували та розділяли аналогічно (35,48,75) та (38,45,75)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-4,7-диметил-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-азепін- 1- карбоксилату (1746-11 та 1746-2) за виключенням використання бензил-((25,38)-2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-З-метилпент-4-ен-1-ілу(К)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)-окси)бут-
З-ен-2-іл/укарбамату (192а-1) та бензил-((28,35)-2-((бензилокси)карбоніл)-аміно)-3-метилпент-4- ен-1-ілу(к)-1-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)бут-3-ен-2-ілукарбамату (192а-2) замість бензил- (25,38)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метилпент-4-ен-1-іл)((5)-бут-3-ен-2-ілукарбамату (1740-1) та бензил-(28,35)-2((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-метилпент-4-ен-1-іл)((5)-бут-3-ен- 2-ілукарбамату (174а-2). МС (т/2) 539,30 (МАНІ.
Синтез /(ЗК,бК,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(гідроксиметил)-6-метил-1,11- діоксо-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а1(/1,4|діазонін-1 О-карбоксаміду (192с):
Бензил-(35,48,7Н)-3-(бензилокси)карбоніл)аміно)-7-(трет-бутилдиметил-силіл)окси)метил)- 4-метил-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін-1-карбоксилат (1920-1) (285,3 мг, 0,530 ммоль) розчиняли у ТФОК (5 мл) та нагрівали до 100 "С у герметично закритому флаконі впродовж 2 год.
Реакційну суміш концентрували з одержанням чорного в'язкого сиропу, який один раз випарювали З толуолом. Суміш залишку, метил-3-(бензилокси)-5-((2,4- дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату та бікарбонату натрію (267,8 мг, 3,19 ммоль) у воді (З мл) та метанолі (6 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвил., при 50"С впродовж 19 год. та при 60"С впродовж 10 год. Реакційну суміш концентрували, видаляючи більшу частину метанолу, та отриману суміш розчиняли у дихлорметані (20 мл) та воді (ї20 мл). Після розділення двох фракцій водну фракцію екстрагували дихлорметаном (х 1). Органічні фракції об'єднували, сушили (Мо95О4) та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-20 95 метанолом у дихлорметані з одержанням 201,1 мг зазначеної у заголовку сполуки: МС (т/2) 536,11 ІМ-АНІ".
Синтез (ЗЕ,6К,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(фторметил)-6б-метил-1,11- діоксо-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|(/1,4|діазонін-1 О-карбоксаміду (1924):
Розчин /(ЗК,бЕ,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(гідроксиметил)-б-метил-1,11- діоксо-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридо (1,2-а|11,4)діазонін-10-карбоксаміду (192с) (201,1 мг, 376 мкмоль) у дихлорметані (6 мл) перемішували при 0 "С, при цьому додавали ОСАЗТ (0,15 мл, 1,14 ммоль). Через 30 хвилин реакційну суміш перемішували при кт впродовж 18 год. При перемішуванні реакційної суміші при 0 "С додавали насичений бікарбонат натрію (-30 мл) та продукт екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Два органічні екстракти об'єднували, сушили (М9505) та концентрували. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі з 0-100 95
ЕОАс/гептан дозволяє одержати продукт. МС (т/2) 538,20 (МАНІ.
Синтез (ЗН,6А,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(фторметил)-б-метил-1,11- діоксо-1,6,7,11-тетрагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а1(1,4|діазонін-1 О-карбоксаміду (192): (ЗА,68,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(фторметил)-6-метил-1,11-діоксо- 1,6,7,11-тетрагідро-З3Н-2,7-метанопіридої1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (1924) (101 мг, 0,19 ммоль) розчиняли у толуолі (1 мл) та ТФОК (2 мл) та перемішували при кт впродовж 2 год.
Після того, як реакційну суміш концентрували, залишок розчиняли у ДМФА та фільтрували.
Фільтрат очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (2 введення: колонка, сетіпі бит С18 110А, колонка І С 100 х 30 мм), елююючи градієнтом 20-45 95 ацетонітрил (0,1 96 ТФОК) у воді (0,195 ТФОК) впродовж 60 хвил.) Фракцію, яка містить продукт, сублімували з одержанням 12,8 мг (15,2 95) зазначеної у заголовку сполуки: МС (т/7) 448,13 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-с з) 6 10,26 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 7,41 (а, -9,2, 8,68, 6,5 Гц, 1Н), 7,04 - 6,84 (т, 2Н), 5,62 - 5,53 (т, 1Н), 5,50 (даа, 9 - 11,5, 2,4, 1,6 Гц, 1Н), 5,40 (й, 9 - 23,2 Гц, 1Н), 4,74 - 4,65 (т, 1Н), 4,65 - 4,50 (т, ЗН), 4,22 (ааа, У - 66, 3,1, 1,3 Гц, 1Н), 4,00 (ад, У - 14,5, 3,0 Гц, 1Н), 3,73 - 3,62 (т, 1Н), 2,73 (4,9 -6,8, 3,4 Гц, 1Н), 1,21 (а, У - 71 Гц, ЗН).
Приклад 190: Одержання (ЗК,бК,75)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(фторметил)-12-гідрокси-6- метил-1,11-діоксо-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої!1,2-а|/1,4|діазонін-10- карбоксаміду (193): г о Е Н о еЕ / РКОН, С
Н -- --- -х Н
М хо ЕЮН-ЕЮАс М -
Е о Е Р о Е о о о он
З 1924 193 (ЗА,68,75)-12-(бензилокси)-М-(2,4-дифторбензил)-3-(фторметил)-6-метил-1,11-діоксо- 1,6,7,11-тетрагідро-З3Н-2,7-метанопіридої1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксамід (1924) (101 мг, 0,188 ммоль) розчиняли у ЕН (3 мл) та етилацетаті (2 мл) та додавали 20 95 РаА(ОН)г/С (71 мг"), після чого проводили перемішування у атмосфері Нг впродовж 4 годин. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту та шар целіту промивали етилацетатом. Реакційну суміш концентрували досуха. Залишок розчиняли у ДМФА та очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (колонка, Сетіпі ит С18 1104А, колонка І С 100 х 30 мм), елююючи 15-65 95 ацетонітрил (0,190 ТФОК) у воді (0,195 ТФОК) впродовж 20 хвил. з одержанням ліофілізованої форми продукту. МС (т/2) 436,10 (МАНІ.
Приклад 191: Одержання 6-(фторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗІН-2,7-метанопіридо (І1,2-а|И1 4|діазонін-10-карбоксаміду, 6б-(фторметил)- 12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4діазонін-10-карбоксаміду, 6-(фторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М- (2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а|П1 4|діазонін-10- карбоксаміду та 6-(фторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо(!1,2-а|(11,4|діазонін-10-карбоксаміду та (194-1, 194-2, 194-3 та 194-4).
Стадія 1 Стадія 2 Стадія З о ЕЮ о БОС М, з ОБ / МН,ОАс/Мавнісм 9) ОО НавА
СУ ВЕз-Оє6, ЕЬО, о 4 Е М5, МеОН, Мне о 9С-к.т. впродовж ночі
М -30 9С-к.т., 2 год. М О/М, М
Вос Вос Вос 194а 1945 й : о Стадія 6
Стадія 5 ва 9 Стадія 4 Ею он НО НАТИ о М. с ОБ сьгОВи, Мао» се ПОН, МеОн/вода Мнсья 77 о, МнСЬ; (ЗГЗ(--2 Ж 2 (ЯВ- -З т -- - -»-
МН ТГФ/вода, 0 9С-к.т. М м 2 ОМ м О/М р ОМЕ
Н звдс 194а 194е о Стадія 7 Стадія 8 Стадія 9
М Ге! ,ло он ОН
Ж МНСЬХ АН МНСЬ: Мавн, МНСЬ: нь Не МН» м - ж РОС . 2 НС
ТНЕ ЕЮН
М М М МН
"Сь: сь: Сь: 1946 1949 194п1 194 о Е 2неї с . но он о М Стадія 10 о Е Стадія 11
МН ливо Е 2 4 Ммансоз Мох М Оеохогіног я Меон / вода М ко Н дхм --3 ОО є кинилииння
Мн о о 194і У 194)
Е о Е Кк К
М» М Стадія 12 Н о Е Н о Е
М щ н Моз М " МО М о є во0(0-Ш- Я - Як М Н М Н до Хіральне ха Е хизо є Е
НФХ-розділення о 0 о жо
З 19441-Р1 З 1944-р2 194к
Е
Кк у
Ї Н о Е ун о Е фе зи ЗМ Се зим
М ЩІ М. ик Н
ЗиЗО Е Ов Е о о о 0 194-1-Р3 194-1-РА
К Е
Н о Е Стадія 13-1 Н о Е
Ме о ТФОК- толуол М во
Мои о Е во008З8НЗН85- Ми во Е Е оо о он
З 194-1-Р1 19441 й Е зн о Е Стадія 13-2 Н о Е с - - -
О ЕЕ Е М хо Е оо о он
З 194-І-Р2 194-2
У А їн о Е твоко 13-3 Ї Н о Е
Мито во00ЗШ2-7 М. и Е оо о он
З 194-1-Р3 1943
Кк, К ї сн о Е тоока 13-4 т н о Е
С т ССО - - о Р МО Е оо о он
З 194-1-Р4 194-4
Стадія 1. Синтез 1-(трет-бутил)-4-етил-3-оксоазепан-1,4-дикарбоксилату (194а):
До розчину трет-бутил-3-оксопіперидин-1-карбоксилату (50,0 г, 251,0 ммоль, 1,0 екв.) у діетиловому ефірі (250 мл) при -30 "С краплинами додавали розчин ефіру трифториду бору (32,0 г, 326 ммоль, 1,3 екв.) у діетиловому ефірі (100 мл). Суміш перемішували при тій же температурі впродовж 10-15 хвил. Розчин сполуки 2 (37,3 г, 326,0 ммоль, 1,3 екв.) у діетиловому ефірі (130 мл) додавали краплинами при -30 "С. Суміш перемішували при тій же температурі впродовж додаткових 1,5 год. Після того, як реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, додавали етилацетат (250 мл) та органічну фазу промивали 3095 водним розчином карбонату калію (1 л) та сольовим розчином (300 мл). Органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію та випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту (70 г). Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат, від 1001 до 3:1) з одержанням сполуки (194а). М5 (т/2): 286,16 (МАНІ.
Стадія 2. Синтез 1-(трет-бутил)-4-етил-3-аміноазепан-1,4-дикарбоксилату (19460):
Реакційну суміш 1-(трет-бутил) 4-етил-3-оксоазепан-1,4-дикарбоксилату (194а) (18,2 г, 64,0 ммоль, 1,0 екв.), ацетату амонію (25,0 г, 319,0 ммоль, 5,0 екв.) та 4 А МС (27,3 г) у метанолі (180 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища у атмосфері азоту впродовж 1 год. Додавали ціаноборгідрид натрію (12,0 г, 191,4 ммоль, 3,0 екв.) та суміш перемішували впродовж ночі. Після повного вичерпання сполуки (194А) реакційну суміш фільтрували через шар целіту. Після фільтрації проводили концентрування при зниженому тиску. Залишок виливали у насичений водний розчин карбонату натрію. Суміш екстрагували етилацетатом та концентрували об'єднані органічні фази. Залишок доводили до рН 2 за допомогою 1 М НСІ (100 мл). Суміш двічі екстрагували діетиловим ефіром. Водну фазу доводили до рН 9 за допомогою 1 н. Маон та екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та концентрували з одержанням продукту (1945), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5 (тп/2): 287,19 ІМ-ААНІ".
Стадія 3. Синтез етил-3-аміноазепан-4-карбоксилату (194с):
До розчину 1-(трет-бутил)-4-етил-3-аміноазепан-1,4-дикарбоксилату (1945) (11,5 г, 402 ммоль, 1,0 екв.) у етилацетаті (30 мл) додавали НСІ/ЕА (3,0 М, 80 мл, 6,0 екв.) при 020.
Реакційну суміш перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш контролювали за допомогою
РХ-МС. Потім суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту (194с), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5 (т/2): 187,14
ІМ-АНІ..
Стадія 4. Синтез 1-бензил-4-етил-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)азепан-1,4-дикарбоксилату (2008):
До розчину неочищеної проміжної сполуки етил-3-аміноазепан-4-карбоксилату (194с) (11,8 г, 46,0 ммоль, 1,0 екв.) та карбонату натрію (241 г, 228,0 ммоль, 5,0 екв.) у ТГф/воді (2:1, 300 мл) при 0"С додавали М-(бензилоксикарбонілокси)сукцинімід (34,0 г, 137,0 ммоль, 3,0 екв.).
Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища впродовж ночі.
Реакційну суміш контролювали за допомогою РХ-МС. У суміш додавали етилацетат, та органічний шар розділяли, промивали сольовим розчином, сушили за допомогою сульфату натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки (1944). М5 (т/2): 455,21 МАНІ".
Стадія 5. Синтез 1-(бензилокси)карбоніл)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)азепан-4- карбонової кислоти (1946):
До розчину проміжної сполуки 1-бензил-4-етил-3-((бензилокси)-карбоніл)-аміно)азепан-1,4- дикарбоксилату (1944) (19,5 г, 42,9 ммоль, 1,0 екв.) у метанолі/воді (3:2, 500 мл) додавали гідрат гідроксиду літію (5,4 г, 129,0 ммоль, 3,0 екв.). Після завершення реакції реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. У залишок додавали 6 н. НСІ до досягнення рН розчину значення 1-2. Суміш екстрагували етилацетатом та об'єднану органічну суміш сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного продукту (20 г).
Неочищений продукт очищали за допомогою преп. ВЕРХ (С18, 0,1 95 ТФОК у МесСмМ-Нго) з одержанням продукту (194е). М5 (т/г2): 427,35 |М «НГ "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 12,19 (т,
Зо 1Н), 7,38-7,20 (т, ТОН), 5,10-4,86 (т, 4Н), 4,34-4,31 (т, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 3,61-3,57 (т, 2Н), 3,11- 3,05 (т, 2Н), 2,50 (т, 1Н), 2,41 (т, 1Н) та 1,88-1,46 (т, 4Н).
Стадія 6. Синтез бензил-3-(бензилокси)карбоніл)аміно)-4-(метокси(метил)карбамоїл)- азепан-1-карбоксилату (1945): 1-(Бензилокси)карбоніл)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)азепан-4-карбонову кислоту (1946) (1,1 г, 2,58 ммоль) та НАТИ (1,18 г, 3,10 ммоль) розчиняли у ДМФА (2 мл) та охолоджували до 0 С. Потім додавали ОІЕА (1,0 г, 7,70 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвил. Додавали М,О-диметилгідроксиламіну гідрохлорид (0,252 г, 2,58 ммоль).
Реакційну суміш залишали нагріватися до кт та перемішували впродовж З годин. Потім кінцеву реакційну суміш розділяли з етилацетатом та водою. Органічний шар відділяли, промивали 5 9о
ГДІСІ та насиченим сольовим розчином. Потім його сушили над МдЗОх та фільтрували. Фільтрат концентрували досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи
ЕКОАс та гептаном з одержанням продукту (1941). М5 (т/2): 470,20 (МАНІ.
Стадія 7. Синтез бензил-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-формілазепан-1-карбоксилату (1949):
Бензил-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-(метокси(метил)карбамоїл)азепан-1-карбоксилат (1941) (0,69 г, 1,47 ммоль) розчиняли у ТГФ (2 мл). Розчин охолоджували до 0 "С. Краплинами додавали ГАН (2М в ТГФ) (0,808 мл, 1,62 ммоль) та розчин витримували при 0 "С впродовж 1 години. Потім реакційну суміш повільно гасили МансоОз (насичений) (25 мл) при 0 "С. Солі випадали у осад через 10 хвил. Отриману суміш поступово нагрівали до кт впродовж 2 годин.
Неочищений продукт потім екстрагували ефіром (2х 10 мл), потім ЕІОАс (Зх 10 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Мо5зО. та фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту (1949), який використовували на наступній стадії. М5 (т/2): 411,11 (МАНІ.
Стадія 8. Синтез бензил-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-(гідроксиметил)азепан-1- карбоксилату (1941):
Бензил-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-формілазепан-і-карбоксилат (194 9) (0,367 г, 0,089 ммоль) розчиняли у МеоОН (5 мл). МаВвНа (17 мг, 0,067 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж ночі. Реакційну суміш потім гасили Мансоз (насич.) (10 мл) та неочищений продукт екстрагували ЕюАс (ЗХ 10 мл). Органічну фазу потім промивали сольовим бо розчином, сушили над Мо9504 та фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням спиртового продукту (1941), який використовували для наступної стадії. М5 (т/г2): 413,08 ІМ--НІ".
Стадія 9. Синтез (3З-аміноазепан-4-іл)уметанолу (1941):
Бензил-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-(«гідроксиметил)азепан-1-карбоксилат (194) (0,30 г, 0,073 ммоль) розчиняли у ЕН (5 мл) та додавали Ра/сС (10 95) (30 мг). У суміш вносили систему гідрогенолізу з перемішуванням при кт впродовж ночі. До реакційної суміші додавали
НСІ (4 М у діоксані) (5 мл). Потім реакційну суміш фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували досуха з одержанням солі діаміну НОСІ (194ї), яку використовували для наступній стадії. М5 (т/2): 145,00 (М--НІ".
Стадія 10. Синтез 12-(бензилокси)-6-(гідроксиметил)-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4діазонін-10-карбоксаміду (1941):
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним 12-(бензилокси)-7- метил-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо І1,2- а|1,4ЗІдіазонін-10-карбоксаміду (184), використовуючи (3З-аміноазепан-4-іл)уметанол (194Її) замість З-метилазепан-3-аміну (18с). М5 (т/2): 542,20 (МАНІ.
Стадія 11. Синтез 12-(бензилокси)-6-(фторметил)-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4діазонін-10-карбоксаміду (194К): 12-(Бензилокси)-6-(гідроксиметил)-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11- гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а|1,4|)діазонін-10-карбоксамід (194Ї) (50 мг, 0,092 ммоль) розчиняли у ДХМ (1 мл). Розчин охолоджували до 0 "С у атмосфері аргону. До зазначеного розчину додавали ЮОеохоРіног (0,245 г, 1,11 ммоль)у атмосфері аргону. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 40 годин. Реакційну суміш потім гасили
Мансо:з (нас.) (10 мл). Неочищений продукт піддавали екстракції ДХМ (10 мл). Потім органічну фазу розділяли та концентрували. Залишок очищали на колонці з силікагелем з 0-100 95
ЕОАс/гептан з одержанням продукту (194К). М5 (т/2): 544,18 МАНІ".
Стадія 12. Одержання 12-(бензилокси)-6-(фторметил)-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (194-І-Р1), 12- (бензилокси)-6-(фторметил)-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7- метанопіридої|1,2-а|1,4Ідіазонін-10-карбоксаміду (194-І-Р2), 12-(бензилокси)-6-(фторметил)- 1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-
Зо а|1,4Здіазонін-10-карбоксаміду (194-І-РЗ) та 12-(бензилокси)-6-(фторметил)-1,11-діоксо-М-(2,4,6- трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|(1,2-а|1,4|-діазонін-10-карбоксаміду (194-І-Р4):
Зазначені у заголовку сполуки відділяли від хіральної системи ЗЕС-ІА, елююючи 30 95 ІРА-
МН 3, з одержанням 194-І-Р1, 194-І-Р2, 194-І-РЗ та 194-І-Р4 у порядку зростання часу утримання кожного піку. М5 (т/2): 544,18 (МАНІ.
Стадія 13-1. Синтез 6-(фторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (194-1):
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним 6,12-дигідрокси-1,11- діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил) -1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|/1,4|діазонін- 10-карбоксаміду (11), за виключенням використання 12-(бензилокси)-6-(фторметил)-1,11-діоксо-
М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10- карбоксаміду (194-І-Р1) замість 12-(бензилокси)-6-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (ба). М5 (т/г): 454,21 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,45 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 6,89 - 6,38 (т, 2Н), 4,82 - 4,54 (т, ЗН), 4,54 - 4,24 (т, 2Н), 4,19 - 3,85 (т, 2Н), 3,56 (ай, У - 14,7, 1,7 Гц, 1Н), 3,24 (ад, 9 - 13,7, 8,0 Гц, 1Н), 2,41-2,22 (т, 2Н), 2,02 -1,77 (т, 1Н), 1,63 (аа, У - 15,4, 7,0 Гц, 1Н), 1,23 - 0,90 (т, 1Н).
Стадія 13-2. Синтез 6-(фторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (194-2):
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним 6,12-дигідрокси-1,11- діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил) -1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридої|1,2-а|/1,4|діазонін- 10-карбоксаміду (11), за виключенням використання 12-(бензилокси)-6-(фторметил)-1,11-діоксо-
М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10- карбоксаміду (194-І-Р2) замість 12-(бензилокси)-6-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (ба). М5 (т/г): 454,26 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,37 (5, 1Н), 8,50 (а, - 4,4 Гц, 1Н), 6,69 (І, У т 8,1 Гу, 2Н), 4,71-4,33 (т, 6Н), 4,05 - 3,84 (т, 1Н), 3,77 - 3,50 (т, 1Н), 3,03 (аа, У - 13,9, 8,9, 5,5 Гц, 1Н), 2,31 - 1,36 (т, 5Н).
Стадія 13-3. Синтез 6-(фторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 60 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (194-3):
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним 6,12-дигідрокси-1,11- діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|1И1,4|)діазонін- 10-карбоксаміду (11), за виключенням використання 12-(бензилокси)-6-(фторметил)-1,11-діоксо-
М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10- карбоксаміду (194-І-РЗ) замість 12-(бензилокси)-6-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (ба). М5 (т/г): 454,24 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,37 (5, 1Н), 8,50 (й, У - 4,4 Гц, 1Н), 6,69 (ї, У т 8,1 Гу, 2Н), 4,71-4,33 (т, 6Н), 4,05 - 3,84 (т, 1Н), 3,77 - 3,50 (т, 1Н), 3,03 (аа, У - 13,9, 8,9, 5,5 Гц, 1Н), 2,31 - 1,36 (т, 5Н).
Стадія 13-4. Синтез 6-(фторметил)-12-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (194-4):
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним 6,12-дигідрокси-1,11- діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метано-піридо(1,2-а|П1,4Ідіазонін- 10-карбоксаміду (11), за виключенням використання 12-(бензилокси)-6-(фторметил)-1,11-діоксо-
М-(2,4,6-трифторбензил)-1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10- карбоксаміду (194-І-Р4) замість 12-(бензилокси)-6-гідрокси-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,4,5,6,7,11-гексагідро-ЗН-2,7-метанопіридо|1,2-а|И1,4|діазонін-10-карбоксаміду (ба). МС (т/г):
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-4) б 10,45 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 6,89 - 6,38 (т, 2Н), 4,82 - 4,54 (т,
ЗН), 4,54 - 4 24 (т, 2Н), 4,19 - 3,85 (т, 2Н), 3,56 (да, 9 - 14,7, 1,7 Гц, 1Н), 3,24 (ад, У - 13,7, 8,0
Гу, 1Н), 2,41-2,22 (т, 2Н), 2,02 - 1,77 (т, 1Н), 1,63 (аа, У - 15,4, 7,0 Гц, 1Н), 1,23 - 0,90 (т, 1Н).
Приклад 192: (35,6К,7К)-12-гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифтор-бензил)- 1,3,4,6,7,11-гексагідро-2,7-метанопіридо(|1,2-41(1,4,7|оксадіазонін-10-карбоксамід (195):
А, 7 но ам о Ку о КУ 7 ОСОО(ВИ) ' 105 МеОН ' по. и "МНВос РР; Роз(оба)з 20. и "МНВос 2) Мерб -7О "МНВос о О ло5а О чеБЬ
Обом ух 1упон РРз, ОІДО 1) МНАОдс, мавнасм "М 2унсІ ВНЗ ТГФО 0 толуол 2) 2 --ітробензолсульфонілхлорид, піридин оду 195с ло. мне о т МНнВос т «МНВос с о 973 3 т М ж ,/0
М, 70 ЕІ го
З:о б От 195а4-1 195а-2 о Е оз М
КОС що ОО є Е о о т МНВос г о Е 97 РиЗН неї мансо»з ТФОК, толуол ку хх М рю 7 ША С
Ро о Е Е (у о он 195-1 1954-1 о Е ох М ев со - О ЕЕ Е о 0 т МНВос г о Е 973 РИН НСІ Мансо. ТФОК, толуол 7, они ую
УМ, 2о тк ко Н
ЕІ 9ео Є О ЕЕ Е (у о он 196 195а-2
Синтез метил-М-(трет-бутоксикарбоніл)-О-(2-метилаліл)-І -треонінату (195а):
Розчин І -Вос- Тпи-ОМе (703,2 мг, 3,01 ммоль) та трет-бутил-2-метилаліл-карбонату (1039 мг, 6,03 ммоль) у тетрагідрофурані (30 мл) дегазували шляхом поміщення під вакуум та повторного наповнення М»2 (3х). До цього розчину додавали 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен (335,3 мг, 0,605 ммоль) та тріс(дибензиліденацетон)-дипаладій(0) (278,3 мг, 0,304 ммоль) та знову дегазували, після чого нагрівали при 55 "С. Через 1,5 год. реакційну суміш охолоджували до кт та фільтрували з видаленням будь-якого нерозчинного матеріалу. Фільтрат концентрували та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-25 95 етилацетату у гексані з одержанням продукту. МС (т/2) 188,15 |МА-Н-СаНавг".
Синтез метил М-(трет-бутоксикарбоніл)-О-(2-оксопропіл)-І -треонінату (19560):
Розчин метил-М-(трет-бутоксикарбоніл)-О-(2-метилаліл)-І -треонінату (195а) (672,9 мг, 2,34 ммоль) у метанолі (30 мл) перемішували при -78 "С, при цьому суміш барботували озоном до появи синього кольору. Після появи синього кольору додавали Мег25 (10 мл) та реакційну суміш нагрівали до кт та перемішували впродовж З год. Отриманий розчин концентрували та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 20-80 95 етилацетатом у гексані з одержанням продукту. МС (т/2) 312,11 ІМ--Ма|".
Синтез метил М-(трет-бутоксикарбоніл)-О-(2-(2-нітрофеніл)усульфонамідо)пропіл)-І - треонінату (1950):
Розчин метил-М-(трет-бутоксикарбоніл)-О-(2-оксопропіл)-І -треонінату (1950) (638,6 мг, 2,21 ммоль) та ацетату амонію (1033,5 мг, 13,4 ммоль) у метанолі (3,3 мл) перемішували при кімнатній температурі, при цьому додавали ціаноборгідрид натрію (134,3 мг, 2,14 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 2 год. Після того, як реакційну суміш концентрували, залишок розчиняли у деякій кількості води (20 мл), підкисляли за допомогою 1 н. НСІ (71 мл) та потім розбавляли 5 95 Маг2СОз (20 мл) перед тим, як продукт екстрагували дихлорметаном (3 х 40 мл). Екстракти об'єднували, сушили (Мд5ЗО»54) та концентрували.
Залишок розчиняли у піридині (6,5 мл) та перемішували при кт при додаванні 2- нітробензолсульфонілхлориду (514,7 мг, 2,32 ммоль). Через 30 хвил. при к.т. реакційну суміш концентрували для видалення більшої частини надлишку піридину. Після того, як залишок розчиняли у етилацетаті (750 мл) та промивали 10 95 водним розчином лимонної кислоти, водну фракцію екстрагували етилацетатом (50 мл х 1). Органічні фракції об'єднували, сушили (М9505) та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 30-70 90 етилацетатою у гексані з одержанням метил-М-(трет- бутоксикарбоніл)-О-(2-(2-нітрофеніл)усульфонамідо)-пропіл)-І-треонінату (195с):. МС «(т/л)
498,06 (М--Ма|".
Синтез трет-бутил-((35,45,7 5)-4,7-диметил-1-((2-нітрофеніл)сульфоніл) азепан-3- ілукарбамату (1954-1) та трет-бутил-((35,45,78)-4,7-диметил-1-((2-нітрофеніл)- сульфоніл)азепан-3-ілукарбамату (195а4-2):
Розчин метил-М-(трет-бутоксикарбоніл)-О-(2-(2-нітрофеніл)усульфонамідо)-пропіл)-І - треонінату (195с) (407,9 мг, 0,858 ммоль) у метанолі (4,3 мл) та тетрагідрофурані (4,3 мл) перемішували при кімнатній температурі, при цьому додавали 1 н. гідроксид літію (4,3 мл).
Через 18 год. при к.т. реакційну суміш концентрували для видалення більшої частини органічного розчиннику та підкисляли за допомогою додавання 1 н. НСІ (4,3 мл), після чого продукт екстрагували етилацетатом (25 мл х 2). Після того, як екстракти промивали насиченим сольовим розчином (325 мл х 1), органічні фракції об'єднували, сушили (М9д5О4) та концентрували з одержанням неочищеної кислоти.
Неочищену кислоту у тетрагідрофурані (2 мл) перемішували при 0 "С при додаванні 1 М комплексу борантетрагідрофурану (1,1 мл). Через 5 хвил. реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. та додавали додатковий 1 М комплекс тетрагідрофурану з бораном (1 мл).
Через 1 год. при кімнатній температурі додавали додаткову кількість 1 М комплексу боран- тетрагідрофуран (1 мл) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. До реакційної суміші додавали воду (10 мл) для видалення надлишку борану, після чого додавали карбонат калію (1 г, 7,25 ммоль) та ди-трет-бутилдикарбонат (323 мг, 1,48 ммоль) при к-т. Отриману суміш перемішували впродовж 4 год. Реакційну суміш розбавляли 10 95 лимонною кислотою та продукт екстрагували етилацетатом (25 мл х 2). Після того, як екстракти промивали сольовим розчином (25 мл х 1), дві фракції об'єднували, сушили (МаЗО»4) та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 40 595-100 956 етилацетату з одержанням 207,1 мг (53,9 до) діастереомерної суміші: МС (т/2) 470,07 (ІМ--Ма)».
Розчин діастереомерної спиртової суміші (207,1 мг, 0,463 ммоль) та трифенілфосфіну (213,2 мг, 0,813 ммоль) у толуолі (93 мл, 5 мМ) перемішували при кімнатній температурі у вигляді розчину діїзопропілазодикарбоксилату (0,14 мл, 0,711 ммоль) у толуолі (0,9 мл) додавали впродовж 45 хвил. Після додавання отриманий розчин перемішували 1 год. при к.т. Реакційну
Зо суміш концентрували та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 10-100 9о етилацетату у гексані з одержанням двох діастереомерів окремо.
Сполука 1954-1: 68,5 мг (34,5 965): МС (т/2) 452,10 ІМ-Ма
Сполука 1954-22: 82,0 мг (41,3 95): МС (т/2) 452,05 |ІМ-Ма|"
Синтез (35,6К,7К)-12-гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,3,4,6,7,11- гексагідро-2, 7-метанопіридої1,2-4111,4,7|оксадіазонін-10-карбоксаміду (195-1):
Розчин трет-бутил-((35,45,75)-4,7-диметил-1-((2-нітрофеніл)сульфоніл) --азепан-3- іл)укарбамату (1954-1) (68,5 мг, 0,15 ммоль), карбонату цезію (104,5 мг, 0,321 ммоль) та бензолтіолу (43,1 мг, 0,391 ммоль)у ацетонітрилі (1 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 год. Отриманий розчин концентрували та залишок розчиняли у 4 н.
НОЇ у 1,4-діоксані (5 мл). Через 1 год. при к.т. розчин концентрували та випарювали один раз разом з толуолом.
Суміш зазначеного вище залишку, метил-3-(бензилокси)-4-оксо-5-((2,4,6- трифторбензил)карбамоїл)-4Н-піран-2-карбоксилату, 72,3 мг, 0,162 ммоль) та бікарбонату натрію (69,6 мг, 0,829 ммоль) у метанолі (8 мл) та воді (2 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж вихідних та при 50 "С впродовж 24 год. Реакційну суміш розбавляли водою (25 мл) та продукт екстрагували етилацетатом (720 мл х 2). Екстракти промивали сольовим розчином (20 мл х 1), об'єднували, сушили (Мо95О4) та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-15 956 метанолом у дихлорметані з одержанням продукту: МС (т/г2) 542,10 (МАНІ
До розчину цього продукту у толуолі (0,5 мл) додавали трифтороцтову кислоту (4 мл) при кт.
Після перемішування впродовж 2 год. при к.т. реакційну суміш концентрували та залишок розчиняли у ДМФА та фільтрували перед очищенням за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі ит С18 110А, колонка І С 100 х 30 мм), елююючи 15-70 Фо ацетонітрил (0,1 Фо
ТФОК) у воді (0,1 96 ТФОК) впродовж 20 хвил. Фракцію, яка містить продукт, сублімували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки: МС (т/2) 452,13 (МАН. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-ос з) б 10,30 (5, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 6,92 - 6,75 (т, 2Н), 4,60 (а, У - 5,5 Гц, 2Н), 4,27 (д, 9 - 1,9 Гц, 1Н), 4,03 - 3,94 (т, 2Н), 3,85 (ай, У - 11,3, 7,2 Гц, 1Н), 3,75(Нп,9 -6,8 Гц, 1Н), 3,64 (аа, У - 11,3, 7,2 Гц, 1Н), 3,48 (аа, 9 - 15,0, 2,3 Гц, 1Н), 1,64 (а, 9 - 6,9 Гц, ЗН), 1,11 (а, У - 6,5 Гц, ЗН). 196 ЯМР (376 МГЦ, ацетонітрил-сдз) б -77,37, -111,15(Н,-9,0,6,1 Гу), -113,86 (І, 9) - 7,2 Гу). 60 Приклад 193: Синтез (ЗК,бК,7К)-12-гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-
трифторбензил)-1,3,4,6,7,11-гексагідро-2,7-метанопіридої1,2-411,4,7|оксадіазонін-10- карбоксаміду (196):
Зазначену у заголовку сполуку синтезували за способом, аналогічним (35,6К,7К)-12- гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,6,7,11-гексагідро-2,7- метанопіридої1,2-4111,4,7|оксадіазонін-10-карбоксаміду (195), за виключенням використання трет-бутил-((35,45,7 8)-4,7-диметил-1-((2-нітрофеніл)-сульфоніл)азепан-3-ілукарбамату (1954-2) замість трет-бутил-((35,45,75)-4,7-диметил-1-(2-нітрофеніл)сульфоніл)азепан-3-ілукарбамату (1954-1): МС (т/г) 452,12 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-о з) б 10,37 (5, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 6,92 - 6,76 (т, 2Н), 4,74 (ар, у - 10,6, 6,8 Гц, 1Н), 4,59 (а, 9 - 5,6 Гц, 2Н), 4,30 (4,9 - 2,6 Гц, 1Н), 4,08 (аа, У - 12,9, 6,8 Гц, 1Н), 3,89 (да, 9 - 6,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,680 (ай, У - 15,3, 2,0 Гц, 1Н), 3, 74 (аа,
У - 15,3, 2,68 Гц, 1Н), 3,18 (аа, У - 12,9, 10,5 Гц, 1Н), 1,15:х4,9У-6,8 Гц, ЗН), 1,01 (а, -6,5 Гу,
ЗН). г ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-саз) б -77,36, -111,20 (дааа, У - 15,2,951,61 Гц), -113,88 (р, У - 7,6 Гу).
Приклад 194: Одержання (ЗЕ,6К,7Н)-М-(2,4-дифторбензил)-12-гідрокси-3,6-диметил-1,11- діоксо-1,3,4,6,7,11-гексагідро-2,7-метанопіридої/1,2-4111,4,7оксадіазонін-10-карбоксаміду (197): 0-х Н о Е (5 Ех М у н
КО М ж о Е о он
Зазначену у заголовку сполуку синтезували за способом, аналогічним (ЗК,бК,7К)-12- гідрокси-3,6-диметил-1,11-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,3,4,6,7,11-гексагідро-2,7- метанопіридої1,2-4111,4,7|оксадіазонін-10-карбоксаміду (196) з використанням /метил-3- (бензилокси)-5-((2,4-дифторбензил)карбамоїл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбоксилату: МС (т/) 434,16
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-а з) б 10,37 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,41 (4,9 - 9,2, 8,8, 6,4
Гц, 1Н), 7,01 - 6,85 (т, 2Н), 4,75 (ар, У - 10,5, 6,68 Гц, 1Н), 4,58 (а, 9 - 5,6 Гц, 2Н), 4,34 (д, У - 2,6
Гу, 1Н), 4,09 (ад, У - 12,9,6,8 Гц, 1Н), 3,90 (да, У - 6,4, 2,7 Гц, 1Н), 3,86 - 3,65 (т, 2Н), 3,19 (ад, - 12,9, 10,6 Гц, 1Н), 1,16 (й, 9 - 6,8 Гц, ЗН), 1,02 (й, 9 - 6,5 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-сіз) б -7 7,34, -114,05 (даа, У - 15,6, 8,8, 6,9 Гц), -116,43 - -116,70 (т).
Приклад 195: Аналіз противірусної та цитотоксичної активності на ВІЛ МТ-4
Аналіз противірусної дії для клітин МТ-4
Зо Сполуки тестували у високопродуктивному 384-лунковому форматі на їх здатність інгібувати реплікацію ВІЛ-1 (ПІВ) у клітинах МТ-4. Сполуки серійно розбавляли (1:3) у ДМСО на 384- лункових поліпропіленових планшетах та додатково 200-разово розбавляли у повному середовищі КРМІ (10 95 ЕВ5, 1 95 Р/5), використовуючи Віоїек Місго РІом/ та акустичний дозатор
Іарбсуїе ЕСНО. Кожен планшет містив до 8 досліджуваних сполук з негативним (без контролю лікарського засобу) та 5 НМ А/Т-позитивних контролів. Клітини МТ-4 попередньо інфікували 10 мкл або ЕРМІ (хибно-інфіковані), або свіжим розведенням 1:250 концентрованого вірусного стоку НІМ-1 ПВ. Інфіковані та неінфіковані клітини МТ-4 додатково розбавляли у повному середовищі КРМІ та додавали у кожен планшет за допомогою дозатору Місго Ріом/. Після 5 днів інкубування у зволоженому та термостатованому інкубаторі (37 "С) у аналітичні планшети додавали Сей Тйег біо (Рготеда) та зчитували покази хемілюмінесценції за допомогою зчитувача планшетів Епмізіоп. Значення ЕСвхо визначали як концентрацію сполуки, яка викликає зменшення сигналу люмінесценції на 50 95, та розраховували з використанням сигмоїдальної моделі доза-відповідь для побудови апроксимаційних кривих.
Аналіз цитотоксичності у клітинах МТ-4
Аналізи проводили, як зазначено вище, за виключенням того, що неінфіковані клітини МТ-4 додавали у кожну лунку, яка містить тестовану сполуку. Крім того, у останній ряд кожного аналітичного планшету додавали 10НМ пуроміцину для оцінки базового рівня цитотоксичності.
Приклад 196: Аналіз опосередкованої сироваткою зміни противірусної активності проти ВІЛ для клітин МТ-4, виконаний із застосуванням репортерної конструкції
Для кількісного визначення кількості зв'язування білку з людською сироваткою сполуки серійно розводили (1:3) у ДМСО та акустично переносили на 384-лункові аналітичні планшети за допомогою робота І арсуїе ЕСНО. Кожен планшет містив до 8 досліджуваних сполук,
включаючи негативний та позитивний контролі (ДМСО, 5 мкМ АТ, відповідно). Аналітичні планшети готували у двох повторах та тестували або з ССМ (середовище для культивування клітин), або з НБ/ССМ (середовище для культивування людської сироватки/клітин). Клітини МТ- 4 спочатку попередньо інфікували репортерним вірусом ргіаї КГис впродовж 2 год. при 37 " С, потім додатково розбавляли або до ССМ (середовище КРМІ, 1095 ЕВ5, 195 Р/5), або у
НБЗ/ССМ (середовище КРМІ, 10 95 ЕВ5, 50 905 Н5, 1 95 Р/5), а потім додавали у кожну чашку за допомогою дозатора Віоїек Місго Біом/. Після 72-годинної інкубації у зволоженому та термостатованому інкубаторі (37 "С), у всі аналітичні планшети додавали Кепійа сіо (Рготеда) та зчитували показники хемілюмінесценції за допомогою зчитувача планшетів Епмівіоп.
Значення ЕСво визначали як концентрацію сполуки, яка викликає зменшення сигналу люмінесценції на 50 95, та розраховували з використанням сигмоїдальної моделі доза-відповідь для побудови апроксимаційних кривих. Для визначення кількості зв'язування білку кратну зміну
ЕСво (або зміну ЕСзо) розраховували шляхом ділення ЕСво (НБ/ССМ) / ЕСво (ССМ).
Сполуки відповідно до даного опису демонструють противірусну активність у даному аналізі, як показано нижче у Таблиці 1. Відповідно сполуки згідно з варіантами реалізації, розкритими у даному описі, можуть бути придатні для застосування для лікування проліферації ВІЛ, лікування
СНІДУ або затримки появи симптомів СНІДу або АКС.
Таблиця 1
Кс для оцінки зміни противірусної активності о рац-ї | 39 | 547853 | Ні | но ЇЇ 772 | 34 | 547845 | нт | но ЇЇ 741 1 64 | 23305 | нт | нг ЇЇ г -«- 6 | 7199 | 25381 | нт Її нт Її 78 | 75 | 20756 | 04 17771 11111340 79 | 718 | 6606 | 033 | 7684 | щ-:(ХВ БОБ 11111172 | 550000 | нт Її нт Її 12. 41 | БОЮ | нт Її нт Її 13 | 13 | 1776 | нг Її нг її (с о 17ла | 75 | 12903 | нт ЇЇ но Її 18 | 14 | 29987 | нт | но ЇЇ « 721 | 214 | лобівб | нт Її нт Її 23 | 599 | п980 | нт нт її 9 Щ Ф «- 24 | 273 | 13791. | нг Її 9 (он Її ( 21 | 703 | 13564. | нт | ні Ф ЇЇ г -
Таблиця 1
Кс для оцінки зміни противірусної активності 727. | 100 | 109298 | нт | но ЇЇ 28 | 713,5 | »50000 | нт Її 77 нт Її 77777771 7729... | .7 | 50000 | нт Її нт Її 77771 | 69 | 1655 | нт | но ЇЇ 791 | 5100 | 50000 | нт Її нт її 77777777 32 | 5100 | 50000 | нт Її нт її 77777777 793 | 7 | 50000 | нт Її нт Її 777771 871 | 214 | л0516. | нт Її 77 нт Її 872 | Тї2 | 12932 | нт Її нт Її 382 | 093 | 2819 | нт | нт Її (( Ф « 452 | 302907| 889366 | нт | нг Ф /! 461 |901808| 9243332 | НТ | ні 48-11 5339968) хі38255| НТ ЇЇ нт Її 7777771 497 |364791|51574397| нт | но ЇЇ 502 | 324997| 322958 | НТ | ні її 9 щЩ з « 54 | 359773| 146126 | нт | но ЇЇ 55-11 5893998) 1302029 | НТ | ні /!
Таблиця 1
Кс для оцінки зміни противірусної активності 632 | 8449 | 14345 | нт | но ЇЇ 641 | 17511 | 147984 | ні | нг її 9 Щ Ф «о 68 | пебтб | 358246 | 02786 | 1173 | 4210 69 | 19526 | з6668,6. | 01991 | 10555 | 5301 76 | 79887 | 237142 | нт |! нт Її 777 852 | 58471 | 5493037| ні | но ЇЇ 86-11 |270189 | 53020847| нт | нг ! ( 87-11 | 6087 | БОЮ | нт ЇЇ 77 нт Її
Таблиця 1
Кс для оцінки зміни противірусної активності 872 | 17405 | »5БООЮ | нт Її 777 нт Її 777771 89 | 23821 | 5478828 | 06695 | 493871 | 6553 80-11 24091 | зав! нт Її нт Її 91 |232445| »БООЮ | нт Її 77 нт Її 777771 921 | 5354 | »5ОСЮ | нт Її нт Її 7777771 96 | 78014 | »50000 | 30937. | 85317 | 7077 щ( 87-11 | 28464 | б0бб22 | нт | нт Її 9872 | 6оБОЯ | 16260 | нт Її 77 нт Її 77777711 98 | 12675 | 142652 | 02843 | 19248 | 67703 89-11. | 15281 | 5222286 |. НТ! нт Її 892 | 3021 | 5234448| ні | 9 49-н її б «- 102 | 375089 | »5БООЮ | нт Її 77 нт Її 77777771 103-111 89698 | »5БООЮ | нт Її 777 нт Її 77777771 о 103-2| 92042 | »БОСЮ | нт Її 77 нт Її 77771 1042 | 353472 | 139661 | НТ | нг її 9 «о 7105 | 1899 | 222987 | нт | но ЇЇ 7106 | 23221 | 684495 | нт | но ЇЇ ( о 107-1 |754187 | 50000 | нт їн Її 77777771 о 107-2 | 721483 | »50О00О | нт Її нт Її 7777771 1-2 | 56851 | 994086 | Ні | щ ні ЇЇ г Ф «- 4152 | 25788 | 280678 | НТ | нт її ( 1162 | 16357 | 968088 | нт | ні 9 /!
Таблиця 1
Кс для оцінки зміни противірусної активності 124 | 27895 | 1543372 | НТ | нт її 77 126 | 47536 | 15442 | нт | ні |! ( о 127-2 | 39334 | 136947 | нт | ні ЇЇ о 128-2, | 73666 | »5ОСЮ | нт Її 77 нт Її 77777771 1302 17111111 нт 111 нт 1111 о 132-1 | 88316 | »50О000 | нт Її 77 нт Її 77777771 1322 | 2783 | 257243 | нт | ні ЇЇ о 132-3 | 21399 | галіЗ | нт Її нт Її 777777 133. Її... | 05333 | 16556 | -: 304 1341 | 32852 | 162414 | нт | он Її 7 1342 | Блог | 106408 | нт | нт її 9 Ф «- о 135-1 | 33583 | »5БОООЮ | нт Її 77 нт Її 77777771 о 135-2 | 47742 | »БОСЮ | нт Її 7 нт Її 13671 | 398746| 12419 | нт | но ЇЇ о 139-2 | 9М146 | »5БООЮ | нт Її 77 нт Її 7777771 о 140-1 |г240951| 1462066 | нт | нг її 9 Ф « о 143-2 |7127969| »5ОСОО | нт їн Її 777771 152 | 40469 | 120319 | нт | нт її ( '- 153 |297938| 561441 | нт | ні ! ( 15571 | ЗОБІ | 394807 | нт | но ЇЇ г « 1552 | 44293 | х412625|. НТ | он Її 7777
Таблиця 1
Кс для оцінки зміни противірусної активності 167 | 5231 | 18661 | нт Її 7 нт Її 170. .| 721 | 9863 | нт Її нт Її 182 | 4256 | 20352 | нт | но |! ( 1959 | нт нт нт їн її
Н/": не тестувалося
Дані у Таблиці 1 являють собою середнє за часом для кожного вимірювання, проведеного для кожної сполуки. Для деяких сполук було проведено численні вимірювання.
Усі патенти США, публікації заявок на патент США, заявки на патенти США, іноземні патенти, іноземні заявки на патент та непатентні публікації, згадані у даному описі, повністю включені до цього опису за допомогою посилання до того ступеня, у якому вони не суперечать цьому опису.
З вищевикладеного слід розуміти, що хоча у даному описі з метою ілюстрації були описані конкретні варіанти реалізації винаходу, допускаються різні модифікації винаходу без відступу від сутності та обсягу даного опису. Відповідно, цей опис не обмежений нічим, крім Формули винаходу, яка додається.

Claims (16)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, яка має формулу: о Е СІ ех М Н М ще о Е о он о Е Н М с о Е о он або о Е Н М с о Е Е о он або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, яка має формулу: о Е СІ ех М Н М ще о Е о он о Е мот М т М Н М с о Е 29 о он ,
о Е о Е Се ху М Се ху М Н | Н о Е о Е Е о он о он о Е Н М С о Е Е або о он , або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 1, яка має формулу: о Е СІ Н М К о Е о он , або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за п. 1, яка має формулу: о Е СІ ХМ» М Н М хх о Е о он або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за п. 1, яка має формулу: о Е Се 5 М Н М с о Е Е о он або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за п. 1, яка має формулу: о Е Се 7 М Н М с о Е Е о он або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука за п. 1, яка має формулу:
о Е Н М А о Е Е о он або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука за п. 1, яка має формулу: о Е Н М У о Е о он або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука за п. 1, яка має формулу: о Е Н М У о Е о он або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука за п. 1, яка має формулу: о Е Н М хх о Е о он , або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка додатково містить: (ї) один, два, три або чотири додаткові терапевтичні агенти; (і) один, два, три або чотири додаткові терапевтичні агенти, де додатковий терапевтичний агент або агенти являють собою агенти проти ВІЛ; (ії) один, два, три або чотири додаткові терапевтичні агенти, де додатковий терапевтичний агент або агенти являють собою інгібітори протеази ВІЛ, ненуклеозидні або ненуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітори капсиду ВІЛ, інгібітори одр41, інгібітори СХСНЯ4, інгібітори др120, інгібітори ССР, агенти, які реверсують латентність, інгібітори полімеризації капсиду, ОМАБ5 проти ВІЛ, агоністи ТІ К7, посилювачі фармакокінетики, інші лікарські засоби для лікування ВІЛ або їх комбінації; або (ім) один, два, три або чотири додаткові терапевтичні агенти, де додатковий терапевтичний агент або агенти являють собою абакавір, тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксил, М- ((5)-1-(3-(4-хлор-3--(метилсульфонамідо)-1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-індазол-7-іл)-6-(3З-метил-3- (метилсульфоніл)бут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((365,4ай)-5,5-дифтор- Зо З-«трифторметил)-3Б,4 4а,5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1- іл)яацетамід або їх фармацевтично прийнятну сіль.
13. Фармацевтична композиція за п. 11 або 12, яка відрізняється тим, що зазначена фармацевтична композиція призначена для перорального або парентерального введення.
14. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-10 для застосування при лікуванні інфекції ВІЛ у людини, що має зазначену інфекцію або має ризик набуття зазначеної інфекції, що включає введення зазначеній людині терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі.
15. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування за п. 14, яке додатково включає: () введення зазначеній людині терапевтично ефективної кількості одного, двох, трьох або чотирьох додаткових терапевтичних агентів; (і) введення зазначеній людині терапевтично ефективної кількості одного, двох, трьох або чотирьох додаткових терапевтичних агентів, де додатковий терапевтичний агент або агенти являють собою агенти проти ВІЛ; (ії) введення зазначеній людині терапевтично ефективної кількості одного, двох, трьох або чотирьох додаткових терапевтичних агентів, де додатковий терапевтичний агент або агенти являють собою інгібітори протеази ВІЛ, ненуклеозидні або ненуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітори капсиду ВІЛ, інгібітори др41, інгібітори СХСН4, інгібітори одр120, інгібітори ССН5, агенти, які реверсують латентність, інгібітори полімеризації капсиду, ОМАБ5 проти ВІЛ, агоністи ТІК, посилювачі фармакокінетики, інші лікарські засоби для лікування ВІЛ або їх комбінації; або (м) введення зазначеній людині терапевтично ефективної кількості одного, двох, трьох або чотирьох додаткових терапевтичних агентів, де додатковий терапевтичний агент або агенти являють собою абакавір, тенофовір алафенамід, тенофовір дизопроксил, М-((5)-1-(3-(4-хлор-3- (метилсульфонамідо)-1-(2,2,2-трифтор-етил)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-метил-3- (метилсульфоніл)бут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((365,4ай)-5,5-дифтор- З-«трифторметил)-3Б,4 4а,5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1- іл)яацетамід або їх фармацевтично прийнятну сіль.
16. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування за п. 14 або 15, де введення є пероральним, внутрішньовенним, підшкірним або внутрішньом'язовим. Зо
UAA202105473A 2019-03-22 2020-03-20 Місткові трициклічні карбамоїлпіридонові сполуки та їх фармацевтичне застосування UA127822C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962822703P 2019-03-22 2019-03-22
US201962948697P 2019-12-16 2019-12-16
PCT/US2020/023819 WO2020197991A1 (en) 2019-03-22 2020-03-20 Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127822C2 true UA127822C2 (uk) 2024-01-10

Family

ID=70293100

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202105473A UA127822C2 (uk) 2019-03-22 2020-03-20 Місткові трициклічні карбамоїлпіридонові сполуки та їх фармацевтичне застосування

Country Status (28)

Country Link
US (3) US11084832B2 (uk)
EP (2) EP4122537A1 (uk)
JP (2) JP7265647B2 (uk)
KR (1) KR20210142711A (uk)
CN (1) CN113874079A (uk)
AU (2) AU2020245350B2 (uk)
BR (1) BR112021018827A2 (uk)
CA (1) CA3128961A1 (uk)
CL (2) CL2021002444A1 (uk)
CO (1) CO2021012319A2 (uk)
CR (1) CR20210486A (uk)
DK (1) DK3938047T3 (uk)
DO (2) DOP2021000195A (uk)
ES (1) ES2927041T3 (uk)
HR (1) HRP20221074T1 (uk)
HU (1) HUE059677T2 (uk)
IL (1) IL286328A (uk)
LT (1) LT3938047T (uk)
MX (1) MX2021011394A (uk)
PE (1) PE20212074A1 (uk)
PL (1) PL3938047T3 (uk)
PT (1) PT3938047T (uk)
SG (1) SG11202109650XA (uk)
SI (1) SI3938047T1 (uk)
TW (2) TW202204356A (uk)
UA (1) UA127822C2 (uk)
WO (1) WO2020197991A1 (uk)
ZA (1) ZA202107015B (uk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020012185A (es) 2018-05-31 2021-01-29 Shionogi & Co Derivado policiclico de piridona.
WO2019230858A1 (ja) 2018-05-31 2019-12-05 塩野義製薬株式会社 多環性カルバモイルピリドン誘導体
KR20210033492A (ko) * 2018-07-16 2021-03-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 치료를 위한 캡시드 억제제
PL3938047T3 (pl) 2019-03-22 2022-11-07 Gilead Sciences, Inc. Zmostkowane tricykliczne związki karbamoilopirydonowe i ich zastosowanie farmaceutyczne
AU2021225809B2 (en) 2020-02-24 2023-08-24 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds for treating HIV infection
KR20230079137A (ko) * 2020-09-30 2023-06-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 가교된 트리사이클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 이의 용도
CN114426540B (zh) * 2020-10-29 2024-04-26 上海拓界生物医药科技有限公司 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用
TW202227445A (zh) * 2020-10-30 2022-07-16 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 抑制基因缺陷的ｈｉｖ病毒的用途
FI4196479T3 (fi) 2021-01-19 2024-01-17 Gilead Sciences Inc Substituoituja pyridotriatsiiniyhdisteitä ja niiden käyttöjä
EP4384178A1 (en) * 2021-08-11 2024-06-19 Merck Sharp & Dohme LLC Polycyclic cap-dependent endonuclease inhibitors for treating or preventing influenza
WO2023081637A1 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Enliven Therapeutics, Inc. Fused tetracyclic quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2
TW202342447A (zh) 2021-12-03 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 用於ｈｉｖ病毒感染之治療性化合物
CA3235937A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
US20230203071A1 (en) 2021-12-03 2023-06-29 Zhimin Du Therapeutic compounds for hiv virus infection
WO2023122781A2 (en) * 2021-12-23 2023-06-29 The Katholieke Universiteit Leuven Tetrahydrobenzoazepinones and related analogs for inhibiting yap/taz-tead
TW202400172A (zh) 2022-04-06 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2024006982A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4537885A (en) 1983-02-10 1985-08-27 Ciba Geigy Corporation Certain benzazocinone and benzazoninone derivatives
EP1628685B1 (en) 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
PL216369B1 (pl) 2004-07-27 2014-03-31 Gilead Sciences Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV
WO2006088173A1 (ja) * 2005-02-21 2006-08-24 Shionogi & Co., Ltd. Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
US7981879B2 (en) * 2005-03-31 2011-07-19 Instituto di Ricerchi di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. HIV integrase inhibitors
KR101504998B1 (ko) 2005-04-28 2015-03-23 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 Ｈｉｖ 통합효소 억제 활성을 가지는 다환식 카르바모일피리돈 유도체
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
JP2009503081A (ja) 2005-08-04 2009-01-29 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
KR20080064182A (ko) 2005-10-27 2008-07-08 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 Ｈｉｖ 인테그라아제 억제활성을 가지는 다환성카르바모일피리돈 유도체
AU2006306355A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
TW200811153A (en) 2006-06-23 2008-03-01 Japan Tobacco Inc 6-(heterocyclyl-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
US20100056516A1 (en) 2006-07-17 2010-03-04 Williams Peter D 1-hydroxy naphthyridine compounds as anti-hiv agents
CA2665538A1 (en) 2006-10-18 2008-04-24 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
EA019259B1 (ru) 2007-11-16 2014-02-28 Джилид Сайенсиз, Инк. Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
CN101918372B (zh) 2008-01-08 2014-03-26 默沙东公司 用于制备n-取代的羟基嘧啶酮羧酰胺类化合物的方法
US8129398B2 (en) * 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
WO2009154870A1 (en) 2008-05-05 2009-12-23 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
PL2247601T3 (pl) 2008-07-02 2013-09-30 Avexa Ltd Tiazopirymidynony i ich zastosowanie
WO2010011819A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP2660239B1 (en) 2008-07-25 2016-11-23 VIIV Healthcare Company Chemical compounds as synthetic intermediates
WO2010011815A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP2330902B1 (en) 2008-07-25 2012-11-14 GlaxoSmithKline LLC Chemical compounds
HUE020489T4 (hu) 2008-07-25 2016-01-28 Viiv Healthcare Co Dolutegravir elõvegyületek
WO2010011818A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2738814C (en) 2008-10-06 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv integrase inhibitors
UY32306A (es) 2008-12-09 2010-07-30 Gilead Sciences Inc Derivados de pteridinona y pirimidinodiazepinona y composiciones farmacéuticas que modulan en forma selectiva los receptores tipo toll, métodos y usos
SG171308A1 (en) 2008-12-11 2011-07-28 Shionogi & Co Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates
AU2010208470A1 (en) * 2009-01-28 2011-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged compounds as HIV integrase inhibitors
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
ES2671550T3 (es) 2009-06-15 2018-06-07 Shionogi & Co., Ltd. Derivado de carbamoilpiridona policíclica sustituida
WO2011011483A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
EP2470014A4 (en) 2009-08-26 2013-01-16 Merck Sharp & Dohme HIV integrase inhibitors
CN102574854B (zh) 2009-10-13 2014-04-16 伊兰科动物健康爱尔兰有限公司 大环整合酶抑制剂
CA3003988C (en) 2010-01-27 2020-01-07 Viiv Healthcare Company Combinations for use in the inhibition of hiv-1
SG183484A1 (en) 2010-02-26 2012-09-27 Japan Tobacco Inc 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv integrase inhibitor
EP2552923B1 (en) 2010-04-02 2014-03-26 Janssen R&D Ireland Macrocyclic integrase inhibitors
US9216995B2 (en) 2010-04-12 2015-12-22 Shionogi & Co., Ltd. Pyridone derivative having integrase inhibitory activity
US20130165489A1 (en) 2010-05-03 2013-06-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small Molecule Modulators of HIV-1 Capsid Stability and Methods Thereof
PE20130525A1 (es) 2010-07-02 2013-05-05 Gilead Sciences Inc Derivados de acido 2 quinolinil acetico como compuestos antivirales frente a vih
ES2634490T3 (es) 2010-07-02 2017-09-28 Gilead Sciences, Inc. Derivados de ácido napht-2-ylacetico para tratar el sida
ES2710609T3 (es) 2010-08-05 2019-04-26 Shionogi & Co Procedimiento de preparación de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la integrasa del HIV
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
AU2011320651A1 (en) 2010-10-29 2013-05-02 Merck Canada Inc. HIV integrase inhibitors
US8835411B2 (en) * 2010-12-10 2014-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
AU2012245187B2 (en) 2011-04-21 2016-06-30 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
AU2012278976B2 (en) 2011-07-06 2017-05-11 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
BR112014008896A2 (pt) 2011-10-12 2017-04-18 Shionogi & Co derivado de piridona policíclico tendo atividade inibidora de integrase
WO2013091096A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Condensed triclyclic compounds as inhibitors of hiv replication
CA2850881C (en) 2012-04-20 2021-02-16 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
AU2013280828B2 (en) 2012-06-25 2017-03-09 Sunpower Corporation Brace for solar module array
WO2014008636A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
WO2014014933A1 (en) 2012-07-20 2014-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv treatment with amido-substituted pyrimidinone derivatives
US8906929B2 (en) 2012-08-16 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
DE102012220513B4 (de) 2012-11-12 2023-02-16 Bayerische Motoren Werke Aktiengesellschaft Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines Druckgussteils
WO2014099586A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors
SG11201504857SA (en) * 2012-12-21 2015-07-30 Gilead Sciences Inc Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
US20140221380A1 (en) 2012-12-27 2014-08-07 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
RS56701B1 (sr) 2013-05-17 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Fuzionisana triciklična heterociklična jedinjenja kao inhibitori hiv integraze
EP3008044B1 (en) * 2013-06-13 2018-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
NO2865735T3 (uk) 2013-07-12 2018-07-21
HUE037347T2 (hu) 2013-07-12 2018-08-28 Gilead Sciences Inc Policiklusos karmaboilpiridon vegyületek és alkalmazásuk HIV fertõzések kezelésére
WO2015039348A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
KR101809392B1 (ko) 2013-09-27 2017-12-14 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Hiv 인테그라제 억제제로서 유용한 치환된 퀴놀리진 유도체
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
JPWO2016027879A1 (ja) 2014-08-22 2017-06-01 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体
AU2015306779B2 (en) 2014-08-27 2017-11-02 VIIV Healthcare UK (NO.5) Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives for use as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2016090545A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrate inhibitors
WO2016094198A1 (en) * 2014-12-09 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
EP3285582B1 (en) 2015-03-26 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphate-substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
SI3466490T1 (sl) * 2015-04-02 2020-12-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične spojine karbamoilpiridona in njihova farmacevtska uporaba
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
US10548910B2 (en) 2015-11-17 2020-02-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
EP3377065B1 (en) 2015-11-17 2022-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
US10544155B2 (en) 2015-12-15 2020-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
LT3390441T (lt) 2015-12-15 2021-11-10 Gilead Sciences, Inc. Žmogaus imunodeficito virusą neutralizuojantys antikūnai
WO2017113288A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
US11117904B2 (en) 2016-06-23 2021-09-14 Viiv Healthcare Company Compositions and methods for the delivery of therapeutics
CN110062627A (zh) 2016-12-02 2019-07-26 默沙东公司 可用作hiv整合酶抑制剂的三环杂环化合物
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
WO2018109786A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Cipla Limited Novel polymoprphs and salts of polycyclic carbamoyl pyridone derivatives
WO2018140368A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
EP3752144B1 (en) 2018-02-15 2022-12-28 Merck Sharp & Dohme LLC Tricyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
CA3101180A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
CN110526930B (zh) 2018-05-23 2022-06-03 莫云芬 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用
MX2020012185A (es) 2018-05-31 2021-01-29 Shionogi & Co Derivado policiclico de piridona.
WO2019230858A1 (ja) 2018-05-31 2019-12-05 塩野義製薬株式会社 多環性カルバモイルピリドン誘導体
EP3801543A4 (en) 2018-06-05 2022-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. HETEROCYCLIC TRICYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
WO2019244066A2 (en) 2018-06-19 2019-12-26 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN116375735A (zh) 2018-10-22 2023-07-04 内布拉斯加大学董事会 抗病毒前药及其纳米制剂
CN113382737A (zh) 2018-11-29 2021-09-10 内布拉斯加大学董事会 抗病毒前药及其纳米制剂
PL3938047T3 (pl) 2019-03-22 2022-11-07 Gilead Sciences, Inc. Zmostkowane tricykliczne związki karbamoilopirydonowe i ich zastosowanie farmaceutyczne
CN113795491A (zh) 2019-04-30 2021-12-14 上海拓界生物医药科技有限公司 桥环-3,4-二氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮化合物及其药物用途
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
WO2021093846A1 (zh) 2019-11-13 2021-05-20 上海拓界生物医药科技有限公司 新型四环杂环化合物及其药物用途
US20230058677A1 (en) 2019-11-28 2023-02-23 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridopyrazine derivative
WO2021107066A1 (ja) 2019-11-28 2021-06-03 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害剤及び抗ｈｉｖ薬を組み合わせることを特徴とするｈｉｖ感染症の予防及び治療用医薬
KR20230079137A (ko) * 2020-09-30 2023-06-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 가교된 트리사이클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 이의 용도
TW202227445A (zh) * 2020-10-30 2022-07-16 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 抑制基因缺陷的ｈｉｖ病毒的用途

Also Published As

Publication number Publication date
HUE059677T2 (hu) 2022-12-28
CL2021002444A1 (es) 2022-07-08
AU2023204700A1 (en) 2023-08-10
WO2020197991A1 (en) 2020-10-01
SG11202109650XA (en) 2021-10-28
DOP2021000195A (es) 2021-10-31
AU2020245350A1 (en) 2021-11-18
CR20210486A (es) 2021-12-07
US20200317689A1 (en) 2020-10-08
SI3938047T1 (sl) 2022-10-28
AU2020245350B2 (en) 2023-04-20
PL3938047T3 (pl) 2022-11-07
CA3128961A1 (en) 2020-10-01
IL286328A (en) 2021-10-31
TW202204356A (zh) 2022-02-01
LT3938047T (lt) 2022-10-10
MX2021011394A (es) 2021-10-13
CN113874079A (zh) 2021-12-31
PE20212074A1 (es) 2021-10-26
CL2022003688A1 (es) 2023-07-28
EP3938047B1 (en) 2022-06-22
BR112021018827A2 (pt) 2021-11-23
DK3938047T3 (da) 2022-09-05
US20230203061A1 (en) 2023-06-29
ES2927041T3 (es) 2022-11-03
KR20210142711A (ko) 2021-11-25
DOP2022000240A (es) 2022-11-30
CO2021012319A2 (es) 2021-10-20
PT3938047T (pt) 2022-10-03
TWI745900B (zh) 2021-11-11
US20230027019A1 (en) 2023-01-26
EP4122537A1 (en) 2023-01-25
US11548902B1 (en) 2023-01-10
JP2023033640A (ja) 2023-03-10
EP3938047A1 (en) 2022-01-19
HRP20221074T1 (hr) 2022-11-11
JP7265647B2 (ja) 2023-04-26
JP2022526895A (ja) 2022-05-27
ZA202107015B (en) 2024-04-24
US11084832B2 (en) 2021-08-10
TW202102499A (zh) 2021-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127822C2 (uk) Місткові трициклічні карбамоїлпіридонові сполуки та їх фармацевтичне застосування
JP6745308B2 (ja) 多環式カルバモイルピリドン化合物およびそれらの薬学的使用
TWI695003B (zh) 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
TWI766172B (zh) 抗hiv化合物
UA123298C2 (uk) Сполуки - інгібітори віл
JP2023533915A (ja) Ｈｉｖの治療のためのカプシド阻害剤
JP2023514635A (ja) Ｈｉｖ感染症を治療するための四環式化合物及びその使用
CA3202957A1 (en) Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof
KR20220145368A (ko) Hiv 감염을 치료하기 위한 사환식 화합물