CN114426540B - 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用 - Google Patents
吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114426540B CN114426540B CN202111259067.3A CN202111259067A CN114426540B CN 114426540 B CN114426540 B CN 114426540B CN 202111259067 A CN202111259067 A CN 202111259067A CN 114426540 B CN114426540 B CN 114426540B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- limited
- cycloalkyl
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title abstract description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- FWWWNZZFKMCNTO-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,8-dione Chemical compound C1=CNC(=O)C2=CC(=O)C=CN21 FWWWNZZFKMCNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 8
- -1 C 1-6 alkyl Chemical class 0.000 description 65
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 59
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 51
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 41
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 41
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 29
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 19
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 18
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 9
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004749 OS(O)2 Inorganic materials 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950004159 bictegravir Drugs 0.000 description 3
- SOLUWJRYJLAZCX-LYOVBCGYSA-N bictegravir Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]2CC[C@@H](C2)N1C(=O)C1=C(C2=O)O)N1C=C2C(=O)NCC1=C(F)C=C(F)C=C1F SOLUWJRYJLAZCX-LYOVBCGYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MWVKLRSIDOXBSE-UHFFFAOYSA-N 5-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3-(6-pyrrolidin-1-yl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C2=CN(N=C2)C2CCNCC2)C=C1C(OC1=C2)=NC1=CC=C2N1CCCC1 MWVKLRSIDOXBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 125000003627 8 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O Chemical compound C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000652482 Homo sapiens TBC1 domain family member 8 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100030302 TBC1 domain family member 8 Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxyamino)-1-oxo-5-(3-phenoxyphenyl)pentan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound ONC(=O)C(P(O)(O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1F QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Substances CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LLIANSAISVOLHR-GBCQHVBFSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxidanylidene-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoic acid Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21.N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 LLIANSAISVOLHR-GBCQHVBFSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADPYWGCSWCTSPC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1C(C)=CC=CC(N)=C1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1C(C)=CC=CC(N)=C1)=O ADPYWGCSWCTSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010811 Ultra-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- BEXZJJQVPWJPOA-VOTSOKGWSA-N [(e)-hept-2-enyl] 6-methyl-4-(4-nitrophenyl)-2-oxo-3,4-dihydro-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCCC\C=C\COC(=O)C1=C(C)NC(=O)NC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BEXZJJQVPWJPOA-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBFBENHWPRGUMU-UHFFFAOYSA-N chembl398496 Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2N=C3C=CC(O)=CC3=NC=2)CC1 YBFBENHWPRGUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- MFSHZGFPADYOTO-UHFFFAOYSA-N chloromethyl methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCCl MFSHZGFPADYOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- MGPSIDGTLFKDEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC(C)=O MGPSIDGTLFKDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFEZBDVRVGQKOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]hexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCNCC(=O)OCC KFEZBDVRVGQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-BJUDXGSMSA-N iodoethane Chemical class [11CH3]CI HVTICUPFWKNHNG-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N iodomethane Chemical class I[11CH3] INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- QGBPKJFJAVDUNC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-3-oxobutanoate Chemical compound COCC(=O)CC(=O)OC QGBPKJFJAVDUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000035892 strand transfer Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本公开中提供一种吡啶并[1,2‑a]吡嗪‑1,8‑二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用。具体而言,本公开提供式I所示化合物,
Description
技术领域
本公开属于医药领域,涉及吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用。
背景技术
人类免疫缺陷性病毒感染((HIV)是全世界的主要公共卫生问题。虽然靶向逆转录酶和蛋白酶的药物广泛使用并已显示一定有效性,特别是当组合应用时如鸡尾酒疗法,但是毒性和抗性株的发展限制了它们的有用性(Richman,D.D.Nature,(2001)410:995-1001)。因此,需要开发新的HIV抑制剂。
另外,已知HIV病毒在感染的受试者中会发生突变(Tang et al.,Drugs,(2012)72(9)e1-e25),这也导致患者的HIV感染治疗策略复杂,而且HIV感染患者可能因患有其他病症而需要接受其他药物治疗,药物的相互作用会导致抗逆转录病毒治疗的评价标准失效。因此,需要开发更为有效的、降低药物相互作用的抗逆转录病毒的方法。
PCT/2020/087774公开了HIV整合酶抑制剂,所述化合物用于治疗HIV病毒感染,此PCT公布内容以引用方式结合到本文中。
前药是给予患者时在体内重新生成各个母体分子的新化学实体,前药策略或方法可用以明显地增强药物的性质或克服药物成药缺陷。各种形式的前药策略为本领域技术人员熟知,同时现有技术中存在无数用于调节母体药物理化性质、药理或药代动力学性质的前药策略,且母体药物可供修饰的位点多,为此提供具有期望性质的前药存在很多不确定因素。
发明内容
本公开提供了式I所示化合物,
或其可药用的盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、氘代物,
其中,R1或R2各自独立地选自氢、氘、卤素(如氟、氯、溴)、烷基(如C1-6烷基,包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、环烷基(如C3-12环烷基,包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环烷基(如3至12元杂环烷基,包括但不限于氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯基、四氢呋喃基),所述烷基、环烷基或杂环基任选被一个或多个选自烷基、环烷基(如C3-12环烷基,包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环烷基(如3至12元杂环烷基,包括但不限于氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯基、四氢呋喃基)、烷氧基(如C1-6烷氧基,包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、芳基(如C6-12芳基,包括但不限于苯基或萘基)、杂芳基(如5-12元杂芳基,包括但不限于吡啶基或吡咯基)、硝基、腈基、羟基、卤素所取代,或者,R1或R2与其相邻碳原子一起形成3元至12元碳环、杂环,优选3元至8元碳环、杂环,所述碳环或杂环任选被选自烷基(如C1-6烷基,包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、卤素(如氟、氯、溴)、羟基、氨基、氧基、硝基、氰基、烷氧基(如C1-6烷氧基,包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、环烷基(如C3-12环烷基,包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环烷基(如3至12元杂环烷基,包括但不限于氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯基、四氢呋喃基)、芳基(如C6-12芳基,包括但不限于苯基或萘基)、杂芳基(如5-12元杂芳基,包括但不限于吡啶基或吡咯基)中的一个或多个取代基所取代;
R3选自氢、氘、卤素(如氟、氯、溴)、烷基(如C1-6烷基,包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基),所述烷基任选被一个或多个环烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基、卤素所取代;
R4选自氢、氘、卤素(如氟、氯、溴)、羟基、烷基(如C1-6烷基,包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、烷氧基(如C1-6烷氧基,包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、环烷基(如C3-12环烷基,包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环烷基(如3至12元杂环烷基,包括但不限于氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯基、四氢呋喃基)、芳基(如C6-12芳基,包括但不限于苯基或萘基)、杂芳基(如5-12元杂芳基,包括但不限于吡啶基或吡咯基),所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自烷基(如C1-6烷基,包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、烷氧基(如C1-6烷氧基,包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、环烷基(如C3-12环烷基,包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环烷基(如3至12元杂环烷基,包括但不限于氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯基、四氢呋喃基)、烷氧基(如C1-6烷氧基,包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、烯基、炔基、芳基(如C6-12芳基,包括但不限于苯基或萘基)、杂芳基(如5-12元杂芳基,包括但不限于吡啶基或吡咯基)、硝基、腈基、羟基或卤素所取代;
R5或R6独立地选自氢、氘、卤素(如氟、氯、溴)、羟基、烷基(如C1-6烷基,包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、烷氧基(如C1-6烷氧基,包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、环烷基(如C3-12环烷基,包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环烷基(如3至12元杂环烷基,包括但不限于氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯基、四氢呋喃基)、芳基(如C6-12芳基,包括但不限于苯基或萘基)、杂芳基(如5-12元杂芳基,包括但不限于吡啶基或吡咯基),所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基或卤素所取代;或者,R5或R6与其相邻碳原子一起形成5元至12元碳环、杂环、芳环或杂芳环,优选6元至8元碳环、杂环、芳环或杂芳环,所述碳环、杂环、芳环或杂芳环任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;
R7选自氢、氘、卤素(如氟、氯、溴)、羟基、硝基、腈基、烷基(如C1-6烷基,包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、烷氧基(如C1-6烷氧基,包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、环烷基(如C3-12环烷基,包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环烷基(如3至12元杂环烷基,包括但不限于氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯基、四氢呋喃基)、芳基(如C6-12芳基,包括但不限于苯基或萘基)、杂芳基(如5-12元杂芳基,包括但不限于吡啶基或吡咯基),所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氘、硝基、腈基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、氧基、芳基或杂芳基所取代;
R8选自氢、氘、卤素(如氟、氯、溴)、羟基、烷基(如C1-6烷基,包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、烷氧基(如C1-6烷氧基,包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、环烷基(如C3-12环烷基,包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环烷基(如3至12元杂环烷基,包括但不限于氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯基、四氢呋喃基)、芳基(如C6-12芳基,包括但不限于苯基或萘基)、杂芳基(如5-12元杂芳基,包括但不限于吡啶基或吡咯基),所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、环烷基、羟基、芳基、杂芳基、硝基、腈基所取代;
R9选自C1-6烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、-C(O)R10、-S(O)2OH、-S(O)2O-Q+、-PO(OH)2、-PO(OH)O-Q+、-PO(O-)22Q+或-PO(O-)2W2+,所述C1-6烷基被选自-C(O)R10、-OC(O)R10、-S(O)2OH、-OS(O)2OH、-S(O)2O-Q+、-OS(O)2O-Q+、-PO(OH)2、-OPO(OH)2、-PO(OH)O-Q+、-OPO(OH)O-Q+、-PO(O-)22Q+、-OPO(O-)22Q+、-OPO(O-)2W2+或-PO(O-)2W2+所取代;Q+为药学上可接受的单价阳离子(如Na+、K+);W2+为药学上可接受的二价阳离子(如Ca2+、Mg2+);
R10选自烷基(如C1-20烷基)、烷氧基(如C1-20烷氧基)、氨基、烯基、羧基、环烷基(如C3-12环烷基,包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环烷基(如3至12元杂环烷基,包括但不限于氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯基、四氢呋喃基)、芳基(如C6-12芳基,包括但不限于苯基或萘基)、杂芳基(如5-12元杂芳基,包括但不限于吡啶基或吡咯基)和羧酸盐,其中所述烷基、烷氧、烯基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基各自任选被选自卤素、羟基、氨基、烷基(如C1-6烷基,包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、烷氧基(如C1-6烷氧基,包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、羧基和羧酸盐中的一个或多个取代基所取代;n为0、1、2、3或4;o为0、1或2。
在一些实施方案中,式I所示的化合物中R5、R6选自氢;R7为被1至4个卤素取代的苯基。
在一些实施方案中,式I所示的化合物中R4为氢。
在一些实施方案中,式I所示的化合物中R7为被2个卤素取代的苯基,优选2,4-二氟苯基,2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基,3,4-二氟苯基、2-氟-4-氯苯基或3,5-二氟苯基。
在一些实施方案中,式I所示的化合物中R8选自氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基,优选甲基或乙基。
在一些实施方案中,式I所示的化合物中R1、R2、R3选自氢。
在另一些实施方案中,式I所示的化合物中R9选自-(亚烷基)oC(O)-烷基、-(亚烷基)oOC(O)-烷基、-(亚烷基)oC(O)-烷氧基、-(亚烷基)oOC(O)-烷氧基、-(亚烷基)oC(O)-NH-烷基、-(亚烷基)oOC(O)-NH-烷基、-(亚烷基)oC(O)-N(烷基)2、-(亚烷基)oOC(O)-N(烷基)2、-(亚烷基)oC(O)-杂环烷基、-(亚烷基)oOC(O)-杂环烷基、-(亚烷基)oC(O)-杂芳基、-(亚烷基)oOC(O)-杂芳基、-(亚烷基)oC(O)-亚烷基-COOH、-(亚烷基)oOC(O)-亚烷基-COOH、-(亚烷基)oC(O)-亚烯基-COOH、-(亚烷基)oOC(O)-亚烯基-COOH、-(亚烷基)oC(O)-COOH、-(亚烷基)oOC(O)-COOH、-(亚烷基)oS(O)2OH、-(亚烷基)oOS(O)2OH、-(亚烷基)oOC(O)-亚烷基-NH2和-(亚烷基)oC(O)-亚烷基-NH2,其中所述烷基、烷氧基、亚烷基、亚烯基、杂环烷基和杂芳基各自任选被一个或多个羟基、卤素、烷基所取代,n为0或1。
在另一些实施方案中,式I所示的化合物中R9选自-C(O)-C1-20烷基、-CH(CH3)OC(O)-C1-20烷基、-C(O)-C1-20烷氧基、-CH(CH3)OC(O)-C1-20烷氧基、-CH2OC(O)-N(C1-6烷基)2、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-C1-6亚烷基-COOH、-C(O)-C2-6亚烯基-COOH、-C(O)-COOH、-S(O)2OH和-C(O)-C1-6亚烷基-NH2,其中所述烷基、烷氧基、亚烷基和亚烯基各自任选被一个或多个羟基所取代。
在一些实施方案中,式I所示的化合物中R9选自-C(O)C5H11、-C(O)C13H27、-C(O)C17H35、-C(O)OCH3、-CH2OC(O)OCH3、-CH2OC(O)OCH(CH3)2、-CH(CH3)OC(O)OCH3、-CH(CH3)OC(O)OCH2CH3、-C(O)CH(OH)CH3、-CH2OC(O)CH(OH)CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)C(CH3)3、-CH2OC(O)OC(CH3)3、-CH2OC(O)CH(CH3)2、-CH(CH3)OC(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-CH2OC(O)OCH2CH3、-CH(CH3)OC(O)OCH2CH3、-C(O)CH2COOH、-CH2OC(O)CH2COOH、-CH(CH3)OC(O)CH2COOH、-C(O)CH2CH2COOH、-CH2OC(O)CH2CH2COOH、-CH(CH3)OC(O)CH2CH2COOH、-C(O)CH(OH)CH2COOH、-CH2OC(O)CH(OH)CH2COOH、-CH(CH3)OC(O)CH(OH)CH2COOH、-C(O)CH2CH(OH)COOH、-CH2OC(O)CH2CH(OH)COOH、-C(O)CH(OH)CH(OH)COOH、-CH2OC(O)CH(OH)CH(OH)COOH、-C(O)-CH=CH-COOH、-CH2OC(O)-CH=CH-COOH、-C(O)-COOH、-CH2OC(O)-COOH、-S(O)2OH、-CH2OS(O)2OH、-C(O)N(CH3)2、
在另一些实施方案中,式I所示的化合物中R9选自-C(O)C5H11、-C(O)C13H27、-C(O)C17H35、-CH2OC(O)OCH3、-CH(CH3)OC(O)OCH2CH3、-CH2OC(O)OCH(CH3)2、-CH2OC(O)OC(CH3)3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)N(CH3)2、
另一方面,本公开所述式I所示化合物为
其中,R9如前所定义。
在另一些实施方案中,式II所示的化合物中R9选自-C(O)C5H11、-C(O)C13H27、-C(O)C17H35、-C(O)OCH3、-CH2OC(O)OCH3、-CH2OC(O)OCH(CH3)2、-CH(CH3)OC(O)OCH3、-CH(CH3)OC(O)OCH2CH3、-C(O)CH(OH)CH3、-CH2OC(O)CH(OH)CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)C(CH3)3、-CH2OC(O)OC(CH3)3、-CH2OC(O)CH(CH3)2、-CH(CH3)OC(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-CH2OC(O)OCH2CH3、-CH(CH3)OC(O)OCH2CH3、-C(O)CH2COOH、-CH2OC(O)CH2COOH、-CH(CH3)OC(O)CH2COOH、-C(O)CH2CH2COOH、-CH2OC(O)CH2CH2COOH、-CH(CH3)OC(O)CH2CH2COOH、-C(O)CH(OH)CH2COOH、-CH2OC(O)CH(OH)CH2COOH、-CH(CH3)OC(O)CH(OH)CH2COOH、-C(O)CH2CH(OH)COOH、-CH2OC(O)CH2CH(OH)COOH、-C(O)CH(OH)CH(OH)COOH、-CH2OC(O)CH(OH)CH(OH)COOH、-C(O)-CH=CH-COOH、-CH2OC(O)-CH=CH-COOH、-C(O)-COOH、-CH2OC(O)-COOH、-S(O)2OH、-CH2OS(O)2OH、-C(O)N(CH3)2、
在一些实施方案中,式II所示的化合物中R9选自-C(O)C5H11、-C(O)C13H27、-C(O)C17H35、-CH2OC(O)OCH3、-CH(CH3)OC(O)OCH2CH3、-CH2OC(O)OCH(CH3)2、-CH2OC(O)OC(CH3)3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)N(CH3)2、
另一方面,本公开所述式I所示化合物为
其中,R9如前所定义。
式I所示典型化合物,包括但不限于:
或其可药用的盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、氘代物。
在一些实施方案中,式I所示化合物选自:
本公开还提供一种制备式I化合物的方法,该方法包括:式IA化合物转化为式I化合物的步骤,
其中,R1~R9、n如权利要求1中所定义。
在一些实施方案中,式IA化合物转化为式I化合物步骤在碱性条件进行,所述碱选自有机碱或无机碱。所述有机碱选自但不限于三乙胺、吡啶或N,N-二甲基吡啶。所述无机碱选自但不限于碳酸钾、碳酸铯或氢化钠。
在一些实施方案中,式I所示化合物在碳酸铯条件下转化为式IA所示化合物。
另一方面,本公开制备式I化合物的方法,该方法包括:式I所示化合物与式IB所示化合物在碱性条件下反应以形成式IA所示化合物,
其中,X为离去基团,所述离去基团选自卤素、-OTs、-OMS。
本公开中还提供了一种药物组合物,包括至少一种治疗有效量的前述式I或II所示化合物或其可药用的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面,本公开中还提供了一种治疗患有感染或处于患有感染风险中患者的HIV感染的方法,其通过向所述患者施用治疗有效量的前述式I或II所示化合物或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体,或前述的药物组合物。
本公开中还涉及上述方案中所述化合物或其可药用的盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、氘代物,或前述的药物组合物在制备治疗患有感染或处于患有感染风险中患者的HIV感染的药物中的用途。
另一方面,本公开中所述化合物可药用盐选自无机盐或有机盐,本公开所述化合物与酸如三氟乙酸反应成相应盐,所述酸选自但不限于乙酸、盐酸、水杨酸、苹果酸、抗坏血酸、磷酸、柠檬酸、苯甲酸或富马酸。
术语解释:
“可药用载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐,这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性,且具有应有的生物活性。
“烷基”指饱和的脂族烃基团,包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至12个碳原子的烷基,更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基,及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的,当被取代时,取代基可以在任何可使用的连接点上被取代,优选一个或多个以下基团,独立地选自芳基、杂芳基、卤素所取代。“烯基”包括具有2至12个碳原子的支链和直链烯烃或含有脂族烃基团的烯烃。例如“C2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的实例包括但不限于,乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。
“一价基团”是指一个化合物从“形式上”消除一个单价的原子或基团。“亚基”则是指化合物从“形式上”消除两个单价或一个双价形成的原子或原子团。示例“烷基”是指由烷烃分子中去除1个氢原子后余下的部分,包括1至20个碳原子的直链和支链一价基团。含有1至6个碳原子的烷基,非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的,当被取代时,取代基可以在任何可使用的连接点上被取代,优选一个或多个以下基团,独立地选自芳基、杂芳基、卤素所取代。
“亚烷基(-CH2-)”则表示烷烃分子中去除2个氢原子后余下的部分,包括1至20个碳原子的直链和支链亚基团。含有1至6个碳原子的亚烷基,非限制性实施例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(如-CH2CH2-或-CH(CH3)-)、亚丙基(如-CH2CH2CH2-或-CH(CH2CH3)-)、亚丁基(如-CH2CH2CH2CH2-)。亚烷基可以是取代的或未取代的,当被取代时,取代基可以在任何可使用的连接点上被取代,优选一个或多个以下基团,独立地选自芳基、杂芳基、卤素所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基,环烷基环包含3至20个碳原子,优选包含3至12个碳原子,更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等;多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为环烷基,非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环烷基(Heterocycloalkyl)”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基,其包含3至20个环原子,其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子,但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分,其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子,其中1~4个是杂原子;更优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“杂环基”非限制性实例包括:
等等。
所述杂环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为杂环基,其非限制性实例包括:
等。
杂环烷基可以是任选取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团,优选6至12元,例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为芳基环,其非限制性实例包括:
芳基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基,优选苯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系,其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选6至12元,更优选5元或6元。例如。其非限制性实例包括:咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪,等等。
所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环,其非限制性实例包括:
杂芳基可以是任选取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基),其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括:甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环”指构成环的原子除碳原子外还有其他原子,其包括杂环烷基和杂芳环。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”指=O取代基。
术语“硫代”指=S取代基。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基),其中烷基、环烷基如上所定义。术语“羧酸盐”指-C(O)O-Q+,其中Q+为药学上可接受的单价正离子(例如金属离子或铵根离子等)。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
术语“药学上可接受的单价阳离子”(Q+)包括(例如N(Ry)4,其中Ry为H或C1-C4烷基)、碱金属离子(例如钾、钠及锂离子)、二环己胺离子及N-甲基D-还原葡糖胺离子。
术语“药学上可接受的二价阳离子”(W2+)包括碱土金属离子,例如钙及镁离子,以及二价铝离子。还包括氨基酸阳离子,例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的单价或二价离子。药学上可接受的二价阳离子(W2+)可以被两个药学上可接受的单价阳离子(Q+)替换。
“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生,该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取代的C1-C6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在,该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子,优选最多5个,更优选1~3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻,取代基仅处在它们的可能的化学位置,本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如,具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物,以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
虽然为简便起见将全部上述结构式画成某些异构体形式,但是本发明可以包括所有的异构体,如互变异构体、旋转异构体、几何异构体、非对映异构体、外消旋体和对映异构体。
互变异构体是有机化合物的结构异构体,通过被称为互变异构化的化学反应容易相互转化。这种反应常导致氢原子或质子的形式迁移,伴随着单键和邻近的双键的转换。一些常见的互变异构对为:酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
本发明中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本发明的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。“立体异构体”指通过相同的键键合但具有不同的三维结构的相同原子组成的化合物,其不可互换。本公开中预期各种立体异构体及其混合物,并且包括“对映异构体”,其指其分子彼此为不能重叠的镜像的两种立体异构体。
本发明所述化合物的化学结构中,键表示未指定构型,即如果化学结构中存在手性异构体,键/>可以为/>或者同时包含/>两种构型。
本公开所述化合物或其可药用盐、或其异构体的任何同位素标记的衍生物都被本公开所覆盖。能够被同位素标记的原子包括但不限于氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘等。它们可分别被同位素同位素2H(D)、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I等代替。除另有说明,当一个位置被特别地指定为氘(D)时,该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015%)至少1000倍的丰度的氘(即,至少10%的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质,或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成,氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开中,但这些实施例并非限制本公开中的范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂,为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪,测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6),氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。
HPLC的测定使用Waters ACQUITY ultra high performance LC、Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷伦Agilent 1200LC高压液相色谱仪(ACQUITY UPLC BEH C18 1.7UM 2.1X50MM色谱柱、Ultimate XB-C18 3.0*150mm色谱柱或Xtimate C18 2.1*30mm色谱柱)。
MS的测定用Waters SQD2质谱仪,以正/负离子模式扫描,质量扫描范围为100~1200。
手性HPLC分析测定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mmI.D.,3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.,5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um色谱柱;
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板,薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm~0.2mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm~0.5mm。
快速柱纯化系统使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
正向柱层析一般使用烟台黄海硅胶100~200目、200~300目或300~400目硅胶为载体,或者使用常州三泰预填预填超纯正相硅胶柱(40-63μm,60,12g,,25g,40g,80g或其他规格)。
反相柱层析一般使用常州三泰预填超纯C18硅胶柱(20-45μm,40g,80g,120g,220g或其他规格)。
高压柱纯化系统使用Waters AutoP,配合使用Waters XBridge BEH C18 OBDPrep Column,5μm,19mm X 150mm或者Atlantis T3OBD Prep Column,/>5μm,19mmX 150mm。
手性制备柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。
本公开中的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成,或可购买自上海泰坦科技,ABCR GmbH&Co.KG,Acros Organics,Aldrich Chemical Company,韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明,反应能够均在氩气或氮气氛围下进行。
氩气或氮气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空,充入氢气,反复操作3次。
实施例中无特殊说明,溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明,反应的温度为室温,为20℃~30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)。
实施例1
(((3S,7S)-10-((2,4-二氟苯甲基)氨基甲酰)-3-甲基-1,11-二羰基-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]重氮基壬英-12-基)氧代)甲基甲基碳酸酯1
第一步
2-甲基 5-甲基 3-甲氧基-4-羰基-4H-吡喃-2,5-二羧酸酯1d
将4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(17.71mL,136.85mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(18.32mL,136.85mmol)的混合物在85℃加热搅拌,将草酸二甲酯(32.32g,273.70mmol)加入反应液中,搅拌至反应完全,降至室温,将含量30%的甲醇钠甲醇溶液(52.1542mL,273.7082mmol)加入到反应液中,继续搅拌反应2-4h,用50ml醋酸淬灭反应,经C18反相色谱柱纯化得到标题化合物1d(15.8g,产率48%)。
MS(ESI)m/z 265.3[M+Na]+
第二步
6-[(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基]己酸乙酯1g
将5-氧己酸乙酯(3g,18.96mmol)溶于10mL甲醇中,再依次加入2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(2.65g,18.96mmol),三乙胺(2.64mL,18.96mmol)和氰基硼氢化钠(2.38g,37.93mmol),室温搅拌至基本反应完全,用20ml饱和碳酸氢钠淬灭反应,浓缩混合溶液,加入二氯甲烷(20mL×2),饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得到标题化合物1g(4g),直接用于下一步。
MS(ESI)m/z 246.2[M+H]+
第三步
5-((叔-丁氧基羰基)(2-乙氧基-2-羰基乙基)氨基)己酸乙酯1h
将化合物1g(4g,16.30mmol)溶于20mL二氯甲烷中,并依次加入二碳酸二叔丁酯(4.19mL,19.57mmol)和三乙胺(6.80mL,48.92mmol),室温下反应至基本反应完全,加水淬灭反应,分液,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得到标题化合物1h(6g),直接用于下一步。
MS(ESI)m/z 368.3[M+H]+
第四步
1-(叔-丁基)-4-乙基-7-甲基-3-羰基吖庚环-1,4-二羧酸酯1i
1-(叔-丁基)-2-乙基-7-甲基-3-羰基吖庚环-1,2-二羧酸酯1j
将化合物1h(4g,11.5797mmol)溶于10mL甲苯中,将叔丁醇钠(1.78g,18.53mmol)加入到反应,反应液在110℃反应至基本反应完全,浓缩直接得到粗品标题化合物1i和化合物1j的混合物(6g),直接用于下一步。
MS(ESI)m/z 322.3[M+Na]+
第五步
叔-丁基-2-甲基-6-羰基吖庚环-1-羧酸酯1k
将化合物1i和化合物1j的混合粗品(6g)溶于10mL水和10mL四氢呋喃的混合溶液中,再加入氢氧化钠(2.40g,60.13mmol),反应在70℃下反应至基本反应完全。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得到粗品。粗品通过C18反应进行纯化,得到标题化合物1k(0.9g,四步总产率31%)。
MS(ESI)m/z 250.2[M+H]+
第六步
叔-丁基6-氨基-2-甲基吖庚环-1-羧酸酯1l
将化合物1k(0.9g,3.96mmol)溶于5毫升甲醇中,然后依次加入甲酸铵(2.50g,39.60mmol)和10%钯碳(0.18g),氮气保护下,搅拌加热50度反应2小时,过滤,浓缩得到粗品,粗品通过C18反相纯化,得到标题化合物1l(400mg,产率44.24%)。
MS(ESI)m/z 229.3[M+H]+
第七步
二甲基1-(1-(叔-丁氧基羰基)-7-甲基吖庚环-3-基)-3-甲氧基-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2,5-二羧酸酯1m
将化合物1l(424.25mg,1.75mmol)溶于5毫升乙醇中,再将化合物1d(400mg,1.75mmol)加入反应液中,在80℃反应至基本反应完全,减压浓缩得到粗品,经C18反相纯化,得到标题化合物1m(400mg,产率50.46%)。
MS(ESI)m/z 453.5[M+H]+
第八步
二甲基1-(1-(叔-丁氧基羰基)-7-甲基吖庚环-3-基)-3-甲氧基-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2,5-二羧酸酯1o
将化合物1m(400mg,0.88mmol)溶于5毫升二甲苯,然后依次加入醋酸(530.84mg,8.84mmol)和2,4-二氟苄胺(126.53mg,0.88mmol),反应加热回流反应至基本反应完全,减压浓缩得到粗品,粗品通过C18反相纯化,得到标题化合物1o(350mg,70.25%)。
MS(ESI)m/z 564.5[M+H]+
第九步
5-((2,4-二氟苯甲基)氨基甲酰)-3-甲氧基-1-(7-甲基吖庚环-3-基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸1p
将化合物1o(350mg,0.6210mmol)溶于10毫升甲醇中,依次加入氢氧化锂(52mg,1.2420mmol)和水(22mg,1.2420mmol),在70℃下反应至基本反应完全,浓缩得到粗品,再通过4摩尔/升的盐酸甲醇溶液(10mL)稀释,在室温下继续反应3小时。反应液通过浓缩得到化合物1p(370mg)。
MS(ESI)m/z 450.4[M+H]+
第十步
N-(2,4-二氟苯甲基)-12-甲氧基-3-甲基-1,11-二羰基-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]重氮基壬英-10-甲酰胺1q
将化合物1p(320mg,0.71mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL),依次加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(541.45mg,1.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.35mL,2.14mmol),在室温下反应至基本反应完全,反应液通过C18反相纯化,得到标题化合物1q(200mg,产率65.11%)。
MS(ESI)m/z 432.4[M+H]+
第十一步
(3S,7S)-N-(2,4-二氟苯甲基)-12-甲氧基-3-甲基-1,11-二羰基-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]重氮基壬英-10-甲酰胺1r
将化合物4m(60mg,0.138mmol)用超临界流体色谱在Chiralpak AD手性柱上进行拆分,得到标题化合物1r(19.4mg,32.33%,保留时间:2.238min)和对应异构体(3R,7R)-N-(2,4-二氟苯甲基)-12-甲氧基-3-甲基-1,11-二羰基-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]重氮基壬英-10-甲酰胺(23.3mg,产率38.83%,保留时间1.972min)。
色谱条件如下:
色谱柱:Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um
流动相:A:二氧化碳;B:乙醇(0.05%二乙胺)
比例(B%):5-40%
流速:4mL/min
时间:4min
第十二步
(3S,7S)-N-(2,4-二氟苯甲基)-12-羟基-3-甲基-1,11-二羰基-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]重氮基壬英-10-甲酰胺1s
将化合物1r(46mg,0.11mmol)溶于3毫升乙腈,再加入二溴化镁(39.25mg,0.21mmol),在50℃下反应至基本反应完全,浓缩得到粗品,再通过C18反相纯化,得到标题化合物1s(31mg,收率70%)
MS(ESI)m/z 418.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.39-10.46(m,1H)8.49(s,1H)7.36-7.45(m,1H)7.20-7.28(m,1H)7.02-7.11(m,1H)4.77(br s,1H)4.55(br d,J=5.77Hz,2H)4.42-4.50(m,1H)3.64-3.75(m,2H)1.97-2.07(m,2H)1.76-1.85(m,1H)1.57-1.67(m,1H)1.40-1.51(m,1H)1.18(d,J=6.53Hz,3H)0.97-1.01(m,1H).
第十三步
(((3S,7S)-10-((2,4-二氟苯甲基)氨基甲酰)-3-甲基-1,11-二羰基-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]重氮基壬英-12-基)氧代)甲基甲基碳酸酯1
将化合物1s(209mg,0.50mmol)悬浮于5mL乙腈中,加入氯甲基碳酸甲基酯(124mg,1.00mmol),碘化钾(16.6mg,0.1mmol)和碳酸铯(326mg,1mmol)。混合物在80℃加热搅拌反应至基本反应完全。冷却至室温,过滤除去残留的固体,将滤液减压浓缩,粗品经过反相纯化得标题化合物1c(124mg,产率49%)。
MS(ESI)m/z 506.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.37(t,J=6.0Hz,1H),8.64(s,1H),7.45-7.36(m,1H),7.28-7.21(m,1H),7.06(dt,J=1.6,8.4Hz,1H),5.85(d,J=6.8Hz,1H),5.61(d,J=6.8Hz,1H),4.76-4.71(m,1H),4.58-4.47(m,3H),3.70-3.57(m,5H),2.10(br d,J=15.2Hz,1H),2.06-1.96(m,1H),1.84-1.72(m,1H),1.64-1.54(m,1H),1.46-1.34(m,1H),1.14(d,J=6.8Hz,3H),1.02-0.88(m,1H)
参照实施例1第十三步合成得到化合物2-5,相关数据见表1。
/>
实施例6
(3S,7S)-10-((2,4-二氟苯甲基)氨基甲酰)-3-甲基-1,11-二羰基-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]重氮基壬英-12-基己酸酯6
第一步
将化合物1s(209mg,0.50mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.184mL,1.0mmol)溶解于5mL二氯甲烷中。将溶液冰浴冷却至0度,缓慢滴加己酰氯(134mg,1.0mmol)反应液0度下搅拌2小时。将反应液减压浓缩,粗品经过反相纯化得标题化合物6(121mg,产率47%)。
MS(ESI)m/z 515.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.26(t,J=6.0Hz,1H),8.71(s,1H),7.39(dt,J=7.2,8.8Hz,1H),7.27-7.19(m,1H),7.10-6.99(m,1H),4.77(br d,J=2.4Hz,1H),4.59-4.39(m,3H),3.69(br s,2H),2.56-2.51(m,1H),2.49-2.46(m,1H),2.12(br d,J=15.2Hz,1H),2.05-1.94(m,1H),1.88-1.72(m,1H),1.68-1.53(m,3H),1.49-1.26(m,5H),1.14(d,J=6.8Hz,3H),1.00-0.81(m,4H)
参照实施例2的合成步骤合成得到化合物7-13,相关数据见表2。
/>
/>
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开中,但这些实施例并非意味着限制本公开中的范围。
测试例1、Intergrase酶体外活性检测实验:基于时间分辨荧光的链转移实验(HTRF based strand transfer assay)
1、实验仪器及材料
仪器名称 | 设备厂家 | 型号 |
恒温恒温振荡器 | IMB | MB-1002A |
读板仪 | PerkinElmer | Envision |
将N端带有6个HIS-tag的HIV整合酶(IN F185K/C280S)蛋白用大肠杆菌BL21(DE3)表达系统表达。用基于镍柱的亲和层析的方法纯化得到,纯度为85%,浓度为3.85mg/ml的重组HIS-IN蛋白(南京金斯瑞生物科技有限公司)。分装后-80℃保存。
N155H突变体HIV整合酶(IN F185K/C280S/N155H)表达方法与野生型类似均有由南京金斯瑞生物科技有限公司生产,纯度为85%,浓度为1.95mg/ml。
实验所需脱氧核苷酸序列信息如下,由南京金斯瑞生物科技有限公司生产
序列(5'to3') | 碱基数 | 5'末端修饰 | 3'末端修饰 |
ATGTGGAAAATCTCTAGCA | 19 | CY5 | |
ACTGCTAGAGATTTTCCACAT | 21 | CY5 | |
ACAGGCCTAGCACGCGTCG | 19 | 生物素 | |
CGACGCGTGCTAGGCCTGT | 19 | 生物素 |
实验所需其它试剂信息如下
/>
2、实验步骤
将50μM Cy-5标记的(donor)两条序列互补的DNA序列以及生物素(biotin)标记的DNA(acceptor)互补序列分别加入退火溶液中(50mM Tris[pH 7.6],10mM MgCl2)加热至95℃20分钟,然后缓慢冷却至室温,使用前储存在-20℃。
待测化合物用DMSO溶解至10mM。用反应液(20mM Hepes[pH 7.5],7.5mM MgCl 2,1mM DTT,10%glycerol[w/v],0.1mg/ml bovine serum albumin[BSA],0.05% Brij-35,10μM ZnSO4,5mM NaCl)稀释至不同浓度。基于时间分辨荧光的链转移实验在384孔板中进行,将终浓度为50nM donor DNA和200nM 6HIS-IN以1:1体积比混合在反应液中,冰上孵育10分钟。将12.5μl酶和底物的混合液与同体积的待测浓度化合物同比例混合,冰上孵育10分钟后加入12.5μl的10nM acceptor DNA 37℃震荡混匀2个小时.反正终止后每孔加入25μl2nM LANCE Eu-W8044-labeled streptavidin的检测试剂。在室温孵育3个小时。时间分辨荧光信号使用Envision读板仪(PerkinElmer激发光波长330nm,发射光波长665/620nm,)测量每个孔中的荧光信号。化合物对酶活的抑制活性IC50值用四参数logit方法计算。下列公式中x代表化合物浓度的对数形式;F(x)代表效应值(该浓度条件下对酶活的抑制率):F(x)=((A-D)/(1+((x/C)^B)))+D。A,B,C和D为四个参数。用Primer premier 6.0将IC50值进一步计算为最佳拟合曲线中50%酶活抑制所需的化合物浓度。
本公开中化合物1s对HIV Intergrase酶体外活性通过以上的试验进行测定,测得的IC50值见表3。
化合物 | IC50(nM) |
多替拉韦 | 20.25 |
Bictegravir | 13.17 |
1s | 8.01 |
本公开中化合物1s对N155H突变型HIV Integrase酶体外活性通过以上的试验进行测定,测得的IC50值见表4。
表4
编号 | IC50(nM) |
多替拉韦 | 7.34 |
Bictegravir | 2.51 |
1s | 8.89 |
测试例2、抗HIV病毒及细胞毒性实验
1、实验仪器及材料
仪器名称 | 设备厂家 | 型号 |
微孔板读板仪 | PerkinElmer | 2105 |
CO2培养箱 | Thermo | 3111 |
二级生物安全柜 | Thermo | 1389 |
实验所需其它试剂信息如下
试剂 | 品牌 | 货号 |
Bovine Serum Albumin | sigma | B2064-50G |
Dimethyl sulfoxide | Sigma | C34557 |
CellTiter-Glo | Promega | G7570 |
96孔板 | corning | 3599 |
384孔板 | corning | 3573 |
2、实验步骤
将HIV-1IIIB和MT-4(NIH AIDS项目)细胞于37℃、5%CO2培养箱中共培养1小时。同时稀释受试化合物和参照化合物(AZT,sigma)用DMSO倍比稀释好后加入细胞培养板中。随后将感染细胞以每孔10,000个细胞的密度接种于细胞培养板中。细胞培养液中DMSO终浓度为0.5%。将细胞置于37℃、5%CO2培养箱中培养5天。细胞毒性测试和抗病毒实验平行进行,实验的细胞为未感染的MT-4细胞。细胞活力由CellTiter-Glo(Promega)测定。
化合物的抗病毒活性和细胞毒性分别由化合物对病毒引起的抑制率(%)和细胞活率(%)表示。计算公式如下:
抑制率(%)=(测试孔读值-病毒对照平均值)/(细胞对照平均值-病毒对照平均值)x 100
细胞活率(%)=(测试孔读值-培养液对照平均值)/(细胞对照平均值-培养液对照平均值)x 100
应用GraphPad Prism软件(Version 5)计算化合物的EC50和CC50值。EC50和CC50值用四参数logit方法.下列公式中x代表化合物浓度的对数形式;F(x)代表效应值(抑制率或细胞活率):F(x)=((A-D)/(1+((x/C)^B))+D。A,B,C和D为四个参数。不同的浓度对应不同的抑制率,做出一条反曲线,从曲线上算出待测化合物的EC50和CC50(Primer premier 6.0)。
本公开中化合物在MT4细胞中的抗病毒活性和细胞毒性通过以上的试验进行测定,测得的IC50值见表5。
表5
编号 | EC50(nM) | CC50(uM) |
多替拉韦 | 0.881 | 7.45 |
Bictegravir | 0.343 | 1.36 |
1s | 0.843 | 11.79 |
测试例3、体外血浆稳定性实验
1.目的
测定受试物对在人和大鼠血浆中稳定性。
2.材料
种属 | 品系 | 性别 | 供应商 |
人 | N/A | 混合 | BioreclamationIVT |
大鼠 | Sprague Dawley | 混合 | BioreclamationIVT |
血浆保存于-80℃冰箱。
3.试验设计
3.1化合物工作液的制备
将受试物制备成10mM的DMSO储备液。通过混合3μL 10mM储备液和147μL乙腈稀释得到200μM药物溶液。
3.2试验方法
将2.5μL 200μM受试物工作液加入497.5μL预孵育过的血浆中,受试物浓度为1μM,最终的有机溶剂含量为0.5%。试验样品进行双平行制备。反应于60rpm、37℃水浴中进行孵育。分别在0、15、30、60、120、240和420分钟取50μL样品,用300μL含内标乙腈(1μM甲苯磺丁脲)进行反应终止。所有样品涡旋10分钟,之后于3220g离心30分钟进行蛋白沉淀。取250μL上清到新的板子,再将新板子于3220g离心20分钟。转移150μL上清液到进样板,加入150μL纯水混匀,用于UPLC-MS/MS分析。
4.数据分析
所得样品由离子色谱图定量,根据待测化合物或阳性对照的峰面积来计算残余率。斜率k使用Microsoft Excel由剩余率的自然对数值对孵育时间的线性回归测定。
体外半衰期(in vitro t1/2)由斜率计算:in vitro t1/2=-(0.693/k)
测得的血浆半衰期见表6。
表6本公开化合物血浆半衰期
化合物编号 | 大鼠血浆半衰期(分钟) | 人血浆半衰期(分钟) |
3 | 1.34 | 79.04 |
5 | N/A | 1166 |
9 | 2.74 | N/A |
10 | ∞ | N/A |
11 | 50513 | N/A |
12 | 1.79 | N/A |
13 | 1.67 | N/A |
注:N/A未检测
测试例4、本公开化合物的药代动力学测试
1、摘要
以大鼠为受试动物,应用LC/MS/MS法测定了大鼠静脉注射以及灌胃给予本公开化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为,评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
化合物1s、化合物3、化合物6和化合物7。
2.2试验动物
每组健康6-8周雄性SD大鼠3只。
2.3药物配制
静脉注射给药:称取一定量药物,加10%体积的N,N-二甲基乙酰胺、33%体积的三甘醇和57%体积的生理盐水配制成1mg/mL的无色澄清透明液体;
灌胃给药:称取一定量药物,加0.5%质量的羟丙甲纤维素、0.1%体积的吐温80和99.6%体积的生理盐水配制成1mg/mL的白色悬浊液。
2.4给药
SD大鼠禁食过夜后,静脉注射灌胃给药,给药剂量为1mg/kg。或者灌胃给药,化合物1s给药剂量为5mg/kg,实施例3给药剂量为6.39mg/kg,实施例6给药剂量为6.2mg/kg,实施例7给药剂量为7.5mg/kg。
3.操作
大鼠静脉注射给药本公开化合物,给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24小时由颈静脉采血0.2mL,置于含EDTA-K2的试管中,4℃、4000转/分钟离心5分钟分离血浆,于-75℃保存。
或者大鼠灌胃给药本公开化合物,给药后0.25、0.5、1、2、4、8、24小时由颈静脉采血0.2mL,置于含EDTA-K2的试管中,4℃、3500转/分钟离心10分钟分离血浆,于-75℃保存。
测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的化合物1s含量:取给药后各时刻的大鼠血浆30μL,加入内标地塞米松的乙腈溶液200μL(50ng/mL),涡旋混合30秒,4℃、4700转/分钟离心15分钟,血浆样品取上清液加水稀释三倍,取2.0μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
本公开中化合物的药代动力学参数如下:
注:生物利用度是以化合物1s量计。
Claims (3)
1.化合物,其为
或其可药用盐。
2.一种药物组合物,包括至少一种治疗有效量的如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
3.权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的药物组合物在制备治疗患有感染或处于患有感染风险中患者的HIV感染的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011180962 | 2020-10-29 | ||
CN2020111809621 | 2020-10-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114426540A CN114426540A (zh) | 2022-05-03 |
CN114426540B true CN114426540B (zh) | 2024-04-26 |
Family
ID=81310714
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111259067.3A Active CN114426540B (zh) | 2020-10-29 | 2021-10-28 | 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114426540B (zh) |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005087766A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa | Hiv integrase inhibitors |
CN101212903A (zh) * | 2005-04-28 | 2008-07-02 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 具有hiv整合酶抑制活性的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物 |
CN101346376A (zh) * | 2005-10-27 | 2009-01-14 | 盐野义制药株式会社 | 具有hiv整合酶抑制活性的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物 |
CN101360752A (zh) * | 2005-11-17 | 2009-02-04 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | Hiv整合酶抑制剂 |
WO2010011814A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
WO2010068253A1 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates |
WO2014100323A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
WO2014200880A1 (en) * | 2013-06-13 | 2014-12-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors |
WO2016094198A1 (en) * | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors |
WO2016161382A1 (en) * | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
WO2020197991A1 (en) * | 2019-03-22 | 2020-10-01 | Gilead Sciences, Inc. | Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
CN113795491A (zh) * | 2019-04-30 | 2021-12-14 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 桥环-3,4-二氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮化合物及其药物用途 |
-
2021
- 2021-10-28 CN CN202111259067.3A patent/CN114426540B/zh active Active
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005087766A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa | Hiv integrase inhibitors |
CN101212903A (zh) * | 2005-04-28 | 2008-07-02 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 具有hiv整合酶抑制活性的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物 |
CN101346376A (zh) * | 2005-10-27 | 2009-01-14 | 盐野义制药株式会社 | 具有hiv整合酶抑制活性的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物 |
CN101360752A (zh) * | 2005-11-17 | 2009-02-04 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | Hiv整合酶抑制剂 |
WO2010011814A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
WO2010068253A1 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates |
WO2014100323A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
WO2014200880A1 (en) * | 2013-06-13 | 2014-12-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors |
WO2016094198A1 (en) * | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors |
WO2016161382A1 (en) * | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
WO2020197991A1 (en) * | 2019-03-22 | 2020-10-01 | Gilead Sciences, Inc. | Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
CN113795491A (zh) * | 2019-04-30 | 2021-12-14 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 桥环-3,4-二氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮化合物及其药物用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
徐鸣夏 主编.《药物化学》.中国医药科技出版社,1996,210-211. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114426540A (zh) | 2022-05-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2017330733A1 (en) | Pyrazolopyridine derivative having GLP-1 receptor agonist effect | |
JP7008064B2 (ja) | Fgfr4阻害剤としてのヘテロ環式化合物 | |
EP2607363B1 (en) | Fused ring compound for use as mineralocorticoid receptor antagonist | |
JP2018537482A (ja) | 抗癌薬として使用される複素環式化合物 | |
WO2020221294A1 (zh) | 桥环-3,4-二氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮化合物及其药物用途 | |
AU2010271270A1 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as Trk kinase inhibitors | |
CN102159578B (zh) | 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 | |
EP1515965B1 (de) | Phenylaminopyrimidine und ihre verwendung als rho-kinase inhibitoren | |
CA2984618C (en) | Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof | |
BR112019023918A2 (pt) | Inibidores de quinase e usos dos mesmos | |
TW202120510A (zh) | 新型四環雜環化合物及其藥物用途 | |
WO2023061095A1 (zh) | 14-氯-β-榄香烯一氧化氮供体型衍生物及其制备和应用 | |
ES2962961T3 (es) | Procedimiento de preparación de n-(5-((4-(4-(dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida haciendo reaccionar la amina correspondiente con un cloruro de 3-halo-propionilo | |
AU2013326850A1 (en) | Novel compounds, their preparation and their uses | |
CA3128435A1 (en) | Indolo heptamyl oxime analogue as parp inhibitor | |
CN114426540B (zh) | 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用 | |
US20120283274A1 (en) | Crystalline forms of substituted pyrazolopyrimidines | |
RU2753036C9 (ru) | Производное триптолида, способ его получения и применение | |
CN114929685B (zh) | 稠合吡啶环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
KR20220101666A (ko) | 질소산화물 공여 pde-5 및/또는 pde-6 억제제 화합물 | |
CN114621243B (zh) | 一种磺酰胺类衍生物及其用途 | |
ZA200300797B (en) | Derivatives of variolin B. | |
US20210284601A1 (en) | Environmentally-friendly hydroazidation of olefins | |
US9771325B2 (en) | Tricyclic compounds and preparation thereof | |
CN114957232B (zh) | 一种苯并二氢恶嗪类化合物及其制备方法和抗结核的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |