KR20220101666A - 질소산화물 공여 pde-5 및/또는 pde-6 억제제 화합물 - Google Patents

질소산화물 공여 pde-5 및/또는 pde-6 억제제 화합물 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 포스포디에스테라제 5(PDE-5) 및/또는 포스포디에스테라제 6(PDE-6) 억제제 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 벤젠술폰아미드기에 부착된 산화질소-함유 공여체 치환기를 포함하는 산화질소(NO) 공여 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제 화합물이다. 상기 화합물은 PDE-5 및 PDE-6을 억제하고/하거나 화합물의 공여체 치환기로부터 산화질소(NO)를 공여함으로써 구아닐레이트 사이클라제(sGC)를 자극함으로써 단백질 키나아제 G(PKG) 활성을 증가시키기 위한 이중 기능을 제공할 수 있다. 본 개시내용은 또한 PDE-5 및/또는 PDE-6을 억제하고 단백질 키나아제 G(PKG)의 활성을 증가시키기 위해 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 상기 화합물 및 조성물은 다양한 안질환의 치료를 포함하는 치료적 적용에서 용도를 발견한다. 예를 들어, 대상 화합물은 녹내장, 연령 관련 황반변성(AMD), 당뇨병성 망막병증(DR), 안구건조증, 백내장 또는 포도막염의 치료제로서 사용될 수 있다.

Description

질소산화물 공여 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 11월 11일에 출원된 한국 출원 번호 제10-2019-0143747호의 우선권을 주장하며, 이 출원의 전체 내용은 참조로 여기에 포함된다.
개요
시각은 눈을 통한 인지 감각을 말하며, 시각 정보를 전달하는 안구 구조와 과정은 매우 중요하다. 눈의 앞 표면은 결막과 각막으로 구성되어 있으며 안구를 둘러싸고 있는 공막에는 홍채, 모양체, 수정체, 유리체, 및 망막이 있다. 각막을 통해 들어온 빛은 수정체에 의해 굴절되어 유리체를 통과하여 망막에 상이 생성되고 시신경을 통해 뇌로 전달된다. 인간은 시각 정보가 눈에서 뇌로 전달되는 생리적 과정을 통해 사물을 인지한다. 노화는 안구의 다양한 퇴행성 변화를 일으킨다. 예를 들어, 황반변성 사례의 90%는 망막의 광수용체 위축을 유발하는 건성 연령 관련 황반변성(dry age-related macular degeneration)으로 보고된다. 눈의 대표적인 퇴행성 질환은 황반 변성, 녹내장 및 백내장을 포함한다. 또한, 컴퓨터 앞에서 보내는 시간의 증가와 스마트폰의 사용으로 안구건조증과 같은 안과 질환의 유병률이 지속적으로 증가하고 있다.
많은 질병은 침습적 눈 수술이나 치료를 위한 레이저 수술과 같은 매우 어려운 수술이 필요하다. 안질환은 한번 손상되면 회복이 어려울 수 있으며, 안구건조증에 대한 점안제를 제외하고 대부분의 안질환 치료제는 주사제 형태로 투여된다. 이러한 주사는 주사 부위 주위에 통증이나 과민 반응을 유발할 수 있으며, 투여 방법이 번거로워서 환자의 순응도가 낮다. 따라서 안질환의 치료를 위해서는 환자의 약물 투여 부담을 줄이고 순응도를 높이는 것이 바람직하다. 또한, 회복이 어려운 안질환의 증상 완화 및 치료를 위해서는 새로운 치료 표적을 발굴하는 것이 바람직하다.
요약
본 개시내용은 포스포디에스테라제 5(PDE-5) 및/또는 포스포디에스테라제 6(PDE-6) 억제제 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 벤젠술폰아미드기에 부착된 질소산화물 함유 공여체(nitrogen oxide-containing donor) 치환기를 포함하는 질소산화물(NO) 공여 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제 화합물이다. 상기 화합물은 PDE-5 및 PDE-6을 억제하여 단백질 키나아제 G(protein kinase G, PKG) 활성을 증가시키고/시키거나 화합물의 공여체 치환기로부터 질소산화물(NO)의 공여를 통해 구아닐레이트 사이클라제(sGC)를 자극하기 위한 이중 기능(dual functionality)을 제공할 수 있다. 본 개시내용은 또한 PDE-5 및/또는 PDE-6을 억제하고 단백질 키나아제 G(PKG)의 활성을 증가시키기 위해 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 상기 화합물 및 조성물은 다양한 안질환의 치료를 포함하는 치료적 적용에서 용도를 발견한다. 예를 들어, 대상 화합물은 녹내장, 연령 관련 황반변성(age-related macular degeneration, AMD), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy, DR), 안구건조증(xerophthalmia), 백내장 또는 포도막염의 치료제로서 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 상기 화합물의 합성 전구체가 제공된다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00001
여기서
X1 및 X2는 N 및 C로부터 독립적으로 선택되고, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이고;
R1은 -H, 또는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬이고;
R2는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬이고;
R3은 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시이고;
R4는 -H 또는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬이고, R5는 하나 이상의 R6으로 치환된 4원 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리이고,
또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리형으로 연결되어 하나 이상의 R6으로 치환된 4원 헤테로사이클을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 -O-NO2, -OH, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C10)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C10)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C5)헤테로사이클, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬-(C3-C5)헤테로사이클-, 임의로 치환된 (C3-C5)헤테로사이클-(C1-C5)알킬-, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬-Z1-(C1-C5)알킬-, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬-Z1-(C1-C5)알콕시-, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬-NR1-, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬-Z1-(C1-C5)알킬-NR1-, 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시-Z1-(C1-C5)알킬-NR1-, 치환된 (C1-C5)알킬-(C3-C5)헤테로사이클-(C1-C5)알킬-, 치환된 선형 링커, 및 치환된 분지형 링커로부터 선택되고, 여기서, Z1은 -CO2-, -O-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NH-이고, 각각의 R6의 치환기는 독립적으로 -O-NO2, -ONO, -OH, -NH2, -COOH, 할로겐, (C1-C3)알콕시, 및 (C1-C3)알킬로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 (IIIb)의 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체의 모든 변형이 본 개시내용에 포함되는 것으로 이해된다. 본 개시내용은 또한 화학식 (I)-(IIIb)의 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 동위원소 표지된 형태, 예를 들어 본원의 실시양태 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 것을 포함하는 화학식 (I)-(IIIb)의 화합물, 또는 그의 염(예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 것을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 여기서 하나 이상의 R6은 -O-NO2, -ONO, -OH, 또는 -NH2로 치환된다.
일부 실시양태에서, PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제 화합물은 NO-공여 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제 화합물이고, 적어도 하나의 R6은 -O-NO2로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R6은 -OH 또는 -NH2로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 -H이고, R5는 치환된 아제티딘이다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리형으로 연결되어 치환된 아제티딘을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00002
여기서
R7은 -H, R70, 및 R71-Z2-R72로부터 선택되고;
R70, R71 및 R72는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C10)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C10)알키닐, 및 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 임의의 치환기는 -OH, -NH2, 및 -O-NO2로부터 선택되고;
Z2는 -CO2-, -O-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NH-이다.
화학식 (II)의 일부 실시양태에서, Z2는 -CO2-, -OCO-, -O-, -CONH-, 또는 -NH-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00003
여기서
R9는 -O-NO2, -NR10R11, -OR12, R90, 및 R91-Z3-R92로부터 선택되고;
R90, R91 및 R92는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C10)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C10)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시, 및 임의로 치환된 (C3-C5)헤테로사이클-(C1-C5)알킬-, 및 임의로 치환된 (C1-C5)알킬-(C3-C5)헤테로사이클-(C1-C5)알킬-로부터 선택되고, 여기서 임의로 치환기는 -OH, -NH2, 및 -O-NO2로부터 선택되고;
Z3은 -CO2-, -O-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NH-이고;
R10, R11, 및 R12는 독립적으로 -H, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 또는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬-Z1-(C1-C5)알킬-이고, 여기서 임의의 치환기는 -OH, -NH2, 및 -O-NO2이고;
또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리형으로 연결되어 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 -OH, -O-NO2, -CH2OH, -CH2CH2OH 및 -CH2O-NO2로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 (III)의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 C이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 일부 실시양태에서, X1은 C이고, X2는 N이다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물), 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 PDE-5 및/또는 PDE-6을 포함하는 샘플을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물)의 유효량과 접촉하는 단계를 포함하는 PDE-5 및/또는 PDE-6의 억제를 통해 PKG 신호전달 경로를 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 및 다른 특징, 측면 및 이점은 하기 설명 및 첨부 도면과 관련하여 더 잘 이해될 것이며, 여기서
도 1은 안과용 용액을 점적한 후 다양한 시점에서 안압이 정상인 토끼에서 라타노프로스틴 부노드(latanoprostene bunod)(0.024%)를 사용한 안압(IOP) 강하 효과 연구의 결과를 나타낸다. 각 그룹의 실험 동물의 왼쪽 눈에는 눈당 50 μL의 비히클 용액이 투여되었고(대조군), 오른쪽 눈에는 동일한 부피의 시험 화합물 용액이 투여되었다(처리군).
도 2는 안과용 용액(왼쪽 눈에 대조군 용액 및 오른쪽 눈에 처리 용액)을 점적한 후 다양한 시점에서 안압이 정상인 토끼에서 라타노프로스트(latanoprost)(0.005%)를 사용한 안압 강하 효과의 연구 결과를 나타낸다.
도 3은 안과용 용액(왼쪽 눈에 대조군 용액 및 오른쪽 눈에 처리 용액)을 점적한 후 다양한 시점에서 토끼에서 실시예 화합물 18(10 mg/mL)을 사용한 IOP 강하 효과 연구의 결과를 나타낸다.
도 4는 안과용 용액(왼쪽 눈에 대조군 용액 및 오른쪽 눈에 처리 용액)을 점적한 후 다양한 시점에서 토끼에서 실시예 화합물 18(20mg/mL)을 사용한 IOP 강하 효과 연구의 시험군 4의 결과를 나타낸다.
PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제 화합물
상기 요약된 바와 같이, 본 개시내용은 PDE-5 및/또는 PDE-6을 억제하고 PKG 활성을 증가시키는데 사용하기 위한 벤젠술폰아미드 함유 화합물 및 조성물을 제공한다. 상기 화합물은 1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(
Figure pct00004
)의 바이사이클릭 코어 구조 또는 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(
Figure pct00005
)의 융합된 바이사이클릭 코어 구조와 같은 융합된 헤테로아릴에 연결된 벤젠술폰아미드기를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제 화합물에서, 1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 코어를 함유하는 화합물은 코어 구조의 5번 위치에서 치환된 벤젠술폰아미드기로 치환될 수 있고, 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 코어를 함유하는 화합물은 코어 구조의 2-위치에서 치환된 벤젠술폰아미드기로 치환될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 다양한 실시양태에서, 벤젠술폰아미드기는 임의로 질소에서 추가로 치환될 수 있다. 본원에 기술된 1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온의 융합된 바이사이클릭 코어에 부착된 이러한 치환된 벤젠술폰아미드기를 갖는 화합물은 바람직한 생물학적 활성(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같음)을 가질 수 있고 다양한 치료 적용에서 용도를 찾을 수 있다. 벤젠술폰아미드기는 예를 들어 아제티딘 헤테로사이클 고리 및/또는 짧은 선형 사슬 (예를 들어, 알킬 또는 알콕시-알킬 사슬) 중 하나 이상을 포함하는 치환기로 (예를 들어, 질소에서) 추가로 치환될 수 있다.
PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제 화합물은 NO-공여 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제 화합물을 제공하기 위해 -O-NO2 치환기를 추가로 포함할 수 있다. 본 개시내용의 측면은 구아닐레이트 사이클라제(sGC)를 자극할 수 있고(예를 들어, 질소산화물(NO) 공여를 통해) PDE-5 및 /또는 PDE-6를 억제할 수 있는 NO-공여 및 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제의 이중 작용 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중 작용 화합물은 PKG 신호전달 경로의 활성화에서 바람직한 상승 효과를 제공한다. -O-NO2 치환기를 포함하는 화합물은 질소산화물(nitrogen oxide)(NO, 산화질소(nitric oxide)라고도 함)를 제공하고 -OH기를 남길 수 있다. 생성된 -OH 치환된 화합물은 또한 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제 활성을 제공할 수 있다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00006
여기서
X1 및 X2는 N 및 C로부터 독립적으로 선택되고, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이고;
R1은 -H, 또는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬이고;
R2는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬이고;
R3은 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시이고;
R4는 -H 또는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬이고, R5는 하나 이상의 R6으로 치환된 4원 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리이고,
또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리형으로 연결되어 하나 이상의 R6으로 치환된 4원 헤테로사이클을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 -OH, -O-NO2, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C10) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C10)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C5)헤테로사이클, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬-(C3-C5)헤테로사이클-, 임의로 치환된 (C3-C5)헤테로사이클-(C1-C5)알킬-, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬-Z1-(C1-C5)알킬-, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬-Z1-(C1-C5)알콕시-, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬-NR1-, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬-Z1-(C1-C5)알킬-NR1-, 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시-Z1-(C1-C5)알킬-NR1-, 치환된 (C1-C5)알킬-(C3-C5)헤테로사이클-(C1-C5)알킬-, 치환된 선형 링커, 및 치환된 분지형 링커로부터 선택되고, 여기서, Z1은 -CO2-, -O-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NH-이고, 각각의 R6의 치환기는 독립적으로 -O-NO2, -ONO, -OH, -NH2, -COOH, 할로겐, (C1-C3)알콕시, 및 (C1-C3)알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제 화합물은 NO-공여 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제 화합물이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R6은 -O-NO2로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R6은 -O-NO2, -O-NO, -OH 또는 -NH2로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R6은 -OH 또는 -NH2로 치환된다.
화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R1은 (C1-C5)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이다.
화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R2는 n-프로필이다.
화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R3은 에톡시이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물이다:
Figure pct00007
.
화학식 (I) 내지 (Ia)의 일부 실시양태에서, R5는 치환된 아제티딘이다. 일부 실시양태에서, R5는 치환된 아제티딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R5는 N-치환된 아제티딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C10)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C10)알키닐, 또는 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시)로 치환된 아제티딘이다. 화학식 (I) 내지 (Ia)의 일부 실시양태에서, R4는 -H이다. 화학식 (I)-(Ia)의 일부 실시양태에서, R4는 (C1-C3)알킬이다.
일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 C이다.
일부 실시양태에서, X1은 C이고, X2는 N이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물이다:
Figure pct00008
여기서
R7은 -H, R70, 및 R71-Z2-R72로부터 선택되고;
R70, R71 및 R72는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C10)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C10)알키닐, 및 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 임의의 치환기는 -OH, -NH2, 및 -O-NO2로부터 선택되고;
Z2는 -CO2-, -O-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NH-이다.
화학식 (I) 내지 (II)의 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 C이다.
화학식 (I) 내지 (II)의 일부 실시양태에서, X1은 C이고, X2는 N이다.
화학식 (II)의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIa)의 화합물이다:
Figure pct00009
.
화학식 (IIa)의 일부 실시양태에서, R7은 R70이다. 일부 실시양태에서, R70은 치환된 (C1-C5)알킬(예를 들어, 치환된 (C2-C5)알킬)이다.
화학식 (IIa)의 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00010
이고, 여기서 R8은 -H 또는 -NO2이고, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 실시양태에서, R8은 -H이다. 일부 실시양태에서, R8은 -NO2이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다.
화학식 (IIa)의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00011
.
화학식 (II)의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIb)의 화합물이다:
Figure pct00012
.
화학식 (IIb)의 일부 실시양태에서, R7은 R70이다. 일부 실시양태에서, R70은 치환된 (C1-C5)알킬(예를 들어, 치환된 (C2-C5)알킬)이다.
화학식 (IIb)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00013
이고, R8은 -H 또는 -NO2이고, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 실시양태에서, R8은 -H이다. 일부 실시양태에서, R8은 -NO2이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다.
화학식 (IIb)의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00014
.
화학식 (I) 내지 (Ia)의 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리형으로 연결되어 치환된 아제티딘을 형성한다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 고리형으로 연결되어 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C10)으로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C10)알키닐, 또는 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시로 치환된(예를 들어, 3-위치에서) 아제티딘을 제공한다.
화학식 (I) 내지 (Ia)의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물이다:
Figure pct00015
여기서
R9는 -O-NO2, -N R10R11, -OR12, R90, 및 R91-Z3-R92로부터 선택되고;
R90, R91 및 R92는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C10)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C10)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C5)헤테로사이클-(C1-C5)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C5)알킬-(C3-C5)헤테로사이클-(C1-C5)알킬로부터 선택되고, 여기서, 임의의 치환기는 -OH, -NH2, 및 -O-NO2로부터 선택되고;
Z3은 -CO2-, -O-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NH-이고;
R10, R11, 및 R12는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 또는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬-Z1-(C1-C5)알킬이고, 여기서 임의의 치환기는 -OH, -NH2, 및 -O-NO2로부터 선택되고;
또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리형으로 연결되어 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 -OH, -O-NO2, - CH2OH, -CH2CH2OH, 및 -CH2-O-NO2로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Z3은 -CO2-, -O-, -OCO-, -CONH-, 또는 -NH-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa)의 화합물이다:
Figure pct00016
.
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIb)의 화합물이다:
Figure pct00017
.
화학식 (IIIa) 내지 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는
a)
Figure pct00018
;
b)
Figure pct00019
;
c)
Figure pct00020
; 또는
d)
Figure pct00021
이고;
여기서
R11은 -H 또는 메틸이고;
R13, R14, R15, R16 및 R17은 -OH, -NH2, 및 -O-NO2로부터 독립적으로 선택되고; n 및 m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (IIIa) 내지 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는
Figure pct00022
이다. 일부 실시양태에서, R13은 -OH 또는 -O-NO2이다. 일부 실시양태에서, R13은 -NH2이다. 일부 실시양태에서, n은 0 내지 4, 예를 들어 0 내지 3이다. 화학식 (IIIa) 내지 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는
Figure pct00023
이다.
화학식 (IIIa) 내지 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는 하기 중에서 선택되는
Figure pct00024
이다:
Figure pct00025
.
화학식 (IIIa)의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00026
.
화학식 (IIIa)의 일부 실시양태에서, R9는
Figure pct00027
이고, R13은 -OH 또는 -O-NO2이고, n은 0 내지 4, 예를 들어 0 내지 3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 하기 구조를 갖거나, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00028
.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 하기 구조를 갖거나, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00029
.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 하기 구조를 갖거나, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00030
.
화학식 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는
Figure pct00031
이고, R13은 -OH 또는 -O-NO2이고, n은 0 내지 4이고, 예를 들어 0 내지 3이다.
화학식 (IIIa) 내지 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는
Figure pct00032
이다. 일부 실시양태에서, R14는 -OH 또는 -O-NO2이다. 일부 실시양태에서, n은 1 내지 5, 예를 들어 1 내지 4이다.
화학식 (IIIa) 내지 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는 하기로부터 선택되는
Figure pct00033
이다:
Figure pct00034
.
화학식 (IIIa)의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00035
.
화학식 (IIIa) 내지 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는
Figure pct00036
이다. 일부 실시양태에서, R15는 -OH 또는 -O-NO2이다. 일부 실시양태에서, n은 1 내지 5, 예를 들어 1 내지 4이다. 일부 실시양태에서, R11은 -H이다. 일부 실시양태에서, R11은 메틸이다.
화학식 (IIIa) 내지 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는 하기로부터 선택되는
Figure pct00037
이다:
Figure pct00038
.
화학식 (IIIa)의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00039
.
화학식 (IIIa) 내지 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는
Figure pct00040
이다. 일부 실시양태에서, R16 및 R17은 독립적으로 -OH 또는 -O-NO2이다. 일부 실시양태에서, n 및 m은 독립적으로 2 내지 5, 예컨대 2 내지 4이다. 일부 실시양태에서, R16 및 R17은 각각 -OH 또는 -O-NO2이다. 일부 실시양태에서, n 및 m은 각각 2 내지 5, 예를 들어 2 내지 4이다.
화학식 (IIIa) 내지 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는 하기로부터 선택되는
Figure pct00041
이다:
Figure pct00042
.
화학식 (IIIa)의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00043
.
화학식 (IIIa) 내지 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는
a)
Figure pct00044
;
b)
Figure pct00045
; 또는
c)
Figure pct00046
이고;
여기서
R11은 -H 또는 메틸이고;
R18은 -OH, -NH2, 및 -O-NO2로부터 선택되고;
R19 및 R20은 독립적으로 -OH, -NH2, -O-NO2, 및
Figure pct00047
로부터 선택되고;
n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된다.
화학식 (IIIa) 내지 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는
Figure pct00048
이다. 일부 실시양태에서, R18은 -OH 및 -O-NO2로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, n은 0 내지 2 예컨대 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, m은 0 내지 3, 예컨대 0 내지 2, 예를 들어 0, 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 0 내지 2이고, m은 0 내지 3, 예컨대 0 내지 2이다.
화학식 (IIIa) 내지 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는 하기로부터 선택되는
Figure pct00049
이다:
Figure pct00050
.
화학식 (IIIa)의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00051
.
화학식 (IIIa) 내지 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는
Figure pct00052
이다. 일부 실시양태에서, R19는 -OH, -O-NO2 및
Figure pct00053
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, n은 0 내지 4, 예컨대 1 내지 3이다. 일부 실시양태에서, m은 0 내지 4, 예컨대 1 내지 4이다. 일부 실시양태에서, n은 0 내지 4이고 m은 0 내지 4이다.
화학식 (IIIa) 내지 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는 하기로부터 선택되는
Figure pct00054
이다:
Figure pct00055
.
화학식 (IIIa)의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00056
.
화학식 (IIIa) 내지 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는
Figure pct00057
이다. 일부 실시양태에서, R20은 -OH, -O-NO2, 및
Figure pct00058
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, n은 2 내지 6, 예컨대 2 내지 4이다. 일부 실시양태에서, m은 0 내지 5, 예컨대 1 내지 4이다. 일부 실시양태에서, n은 2 내지 4이고 m은 0 내지 5이다. 일부 실시양태에서, R11은 -H이다. 일부 실시양태에서, R11은 메틸이다.
화학식 (IIIa) 내지 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는 하기로부터 선택되는
Figure pct00059
이다:
Figure pct00060
.
화학식 (IIIa)의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00061
. 화학식 (IIIa) 내지 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
이고;
여기서
R11은 -H 또는 메틸이고;
R13 및 R15는 독립적으로 -OH, -NH2, 및 -O-NO2로부터 선택되고;
n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다.
화학식 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는 하기로부터 선택되는
Figure pct00064
이다:
Figure pct00065
.
화학식 (IIIb)의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00066
.
화학식 (IIIb)의 일부 실시양태에서, R9는 하기로부터 선택되는
Figure pct00067
이다:
Figure pct00068
.
화학식 (IIIb)의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00069
.
본원에 기재된 화합물 및 표 1에 나타낸 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체의 모든 변형이 본 개시내용에 포함되는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1의 화합물 중 하나의 구조로 표시된다. 본 개시내용은 표 1 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 동위원소 표지된 형태를 포괄하는 것으로 의도된다.
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
동위원소로 표지된 유사체
본 개시내용은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자(“동위원소”)로 대체된다는 점을 제외하고는 본원에 기재된 화합물과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 개시내용의 화합물은 또한 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 본원에 기재된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 2H(“D”), 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 를 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 중수소로 대체된 하나 이상의 H 원자를 가질 수 있다.
일반적으로, 수소 또는 H와 같은 특정 원소에 대한 언급 또는 서술은 해당 원소의 모든 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, R기(group)가 수소 또는 H를 포함하는 것으로 정의되면 중수소 및 삼중수소도 포함된다. 따라서 삼중수소, 14C, 32P 및 35S와 같은 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 본 기술의 범위 내에 있다. 이러한 표지를 본 기술의 화합물에 삽입하기 위한 절차는 본원의 개시내용에 기초하여 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 동위원소 농축 원자(isotopically enriched atom)의 존재만 상이한 화합물을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-농축 탄소(enriched carbon)로 대체되는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 개시내용의 범위 내에 있다.
일부 실시양태에서, 3H 및 14C로 표지된 것과 같은 특정 동위원소 표지된 화합물은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용할 수 있다. 삼중수소(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소와 같은 대사 안정성이 더 높아져 특정 치료 이점을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소-표지된 시약을 동위원소-표지된 시약으로 대체함으로써 본원에 개시된 것과 유사한 절차, 예를 들어 실시예 섹션에 따라 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 개시된 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물 또는 그의 염의 중수소화 유사체이다. 화학식 (I) 내지 (IIIb)의 화합물의 중수소화 유사체는 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 치환된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 중수소화 유사체는 중수소화 R1, R2, R3, R4, R5, 또는 R6 기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물이다.
중수소 치환 화합물은 Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; 및 Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32와 같은 다양한 방법을 사용하여 합성된다.
중수소화 출발 물질은 쉽게 입수할 수 있으며 중수소 함유 화합물의 합성을 제공하기 위해 본원에 기술된 합성 방법에 적용된다. 많은 수의 중수소 함유 시약 및 빌딩 블록이 Aldrich Chemical Co.와 같은 화학 공급업체에서 상업적으로 이용 가능하다.
플루오르화 유사체
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 개시된 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물 또는 그의 염의 플루오르화 유사체이다. 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 플루오르화 유사체는 하나 이상의 수소 원자 또는 치환기가 플루오르 원자로 치환된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 플루오르화된 유사체는 플루오르화된 R1, R2, R3, R4, R5, 또는 R6 기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물이다. 화학식 (I)의 화합물의 플루오르화 유사체의 일부 실시양태에서, 지방족 또는 방향족 CH 결합의 수소 원자는 플루오르 원자로 대체된다. 화학식 (I)의 화합물의 플루오르화 유사체의 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴의 하나 이상의 수소가 불소 원자로 대체된다. 화학식 (I)의 화합물의 플루오르화 유사체의 일부 실시양태에서, 히드록실 치환기(-OH) 또는 아미노 치환기(-NH2)는 플루오르 원자로 대체된다. 화합물의 플루오르화 유사체의 일부 실시양태에서, 화합물은 -F, -CF3, -CF2CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, 및 -OCF2CF3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함한다.
이성질체
본원에 사용된 용어 “화합물”은 도시된 구조의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심, 기하학적 중심(예를 들어, 이중 결합), 또는 둘 모두를 가질 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는 한, 모든 키랄, 부분입체 이성질체, 라세미 형태 및 구조의 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는다. 절대 입체화학이 명시적으로 표시되지 않는 경우, 각각의 키랄 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열 또는 이들의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물은 서술로부터 명백한 바와 같이 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 농축되거나(enriched) 분리된(resolved) 광학 이성질체를 포함한다. R-거울상 이성질체 및 S-거울상 이성질체의 라세미 혼합물, 및 R- 및 S-거울상 이성질체뿐만 아니라 개별 광학 이성질체를 포함하는 거울상-농축 입체 이성질체 혼합물은 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 파트너가 실질적으로 없도록 단리 또는 합성될 수 으며, 이러한 입체 이성질체는 모두 본 기술의 범위 내에 있다.
비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 광학 활성(optically active) 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 라세미 형태의 분리(resolution), 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 또는 키랄 보조제의 사용과 같은 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
탄소-탄소 이중 결합 주위에 치환기의 배열 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리 주위에 치환기의 배열로부터 생성되는 기하 이성질체가 또한 본 개시내용의 화합물에 존재할 수 있다. 올레핀의 기하 이성질체, C=N 이중 결합, 또는 다른 유형의 이중 결합이 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 개시내용에 포함된다. 구체적으로, 본 개시내용의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 또한 존재할 수 있고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변 이성질체 형태는 단일 결합과 인접한 이중 결합의 교환 및 수반되는 양성자의 이동으로 인해 발생한다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 프로토트로픽 호변이성질체를 포함한다. 프로토트로픽 호변 이성질체의 예에는 케톤 - 에놀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 엔아민 - 이민 쌍 및 양성자가 복소환 시스템의 두 개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환형(annular form), 예컨대 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸이 있다. 호변 이성질체 형태는 평형 상태에 있거나 적절한 치환에 의해 한 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
염 및 기타 형태
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 염 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공된다.
본질적으로 염기성인 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 데 사용할 수 있는 산은 무독성 산부가염, 즉 클로라이드, 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(TFA), 및 포름산염을 포함하나 이에 제한되지 않는 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염이다.
아민 작용기 또는 질소 함유 헤테로아릴기를 함유하는 화합물은 본질적으로 염기성일 수 있고 다양한 무기 및 유기 산과 반응하여 상응하는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 무기산에는 염산 및 관련 무기산이 포함된다. 이러한 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 유기산에는 포름산 및 관련 유기산이 포함된다. 따라서 이러한 약학적으로 허용가능한 염은 클로라이드 및 관련 염을 포함한다.
염의 다른 예는 N+, NH4 + 및 NW4 +(여기서 W는 C1-C8 알킬기일 수 있음), 및 기타 유사한 것과 같은 적합한 양이온과 배합된 본 개시내용의 화합물의 음이온을 포함한다. 치료 용도를 위해, 본 개시내용의 화합물의 염은 약학적으로 허용될 수 있다. 그러나, 약학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염은 또한 예를 들어 약학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다.
본질적으로 산성인 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염을 포함한다.
염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 화합물은 또한 다양한 아미노산과 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 산성 및 염기성 기 둘 다를 함유할 수 있고; 예를 들어, 하나의 아미노 및 하나의 카르복실산기를 함유할 수 있다. 이러한 경우, 화합물은 산부가염, 양쪽성 이온 또는 염기염으로 존재할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 이들 화합물의 결정질, 분말 및 무정형 형태, 예를 들어 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화 다형체(무수화물 포함), 배좌상 다형체(conformational polymorph) 및 무정형을 포함하는 약학적으로 허용가능한 염, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하는 다양한 형태로 존재할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 용매화물, 특히 수화물로서 존재할 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 이러한 모든 용매화물 및 수화물이 의도된다. 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물의 제조 동안 수화물이 형성될 수 있거나, 화합물의 흡습성 특성으로 인해 시간이 지남에 따라 수화물이 형성될 수 있다. 본 기술의 화합물은 무엇보다도 디메틸포름아미드(DMF), 에테르 및 알코올 용매화물 등을 포함하는 유기 용매화물로도 존재할 수 있다. 임의의 특정 용매화물의 확인 및 제조는 합성 유기 또는 의약 화학 분야의 일반 기술자의 기술 범위 내에 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물의 용매 성분이 물일 때 수화물 형태로 존재한다.
전구약물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전구약물 형태로 존재한다. 대상 화합물의 임의의 편리한 전구약물 형태는 예를 들어 Rautio et al. (“Prodrugs: design and clinical applications”, Nature Reviews Drug Discovery 7, 255-270 (February 2008))에 의해 기술된 전략 및 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 합성
본 개시내용의 화합물은 당업계에 공지된 표준 방법에 따라 합성될 수 있다[예를 들어 Morrison and Boyd in “Organic Chemistry”, 6판, Prentice Hall (1992) 참조]. 본 개시내용의 일부 화합물 및/또는 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 표준 절차를 사용하여 당업자에 의해 용이하게 입수가능할 수 있다. 본 개시내용의 일부 화합물은 본 명세서에 기재된 반응식, 실시예 또는 중간체를 사용하여 합성될 수 있다. 화합물, 중간체 또는 이의 변이체의 합성이 완전히 기술되지 않은 경우, 당업자는 제시된 화합물 또는 중간체 또는 변이체를 제조하기 위해 본원에 기술된 반응으로부터 반응 시간, 시약의 당량 수 및/또는 온도가 변형될 수 있고, 상이한 후처리 및/또는 정제 기술이 이러한 화합물, 중간체 또는 변이체를 제조하는 데 필요하거나 바람직할 수 있음을 인식할 수 있다.
합성된 화합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 핵 자기 공명(NMR) 분광법 및/또는 질량 분광법에 의해 적절한 구조에 대해 검증될 수 있다.
조성물
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 이러한 화합물 및 적어도 하나의 부형제(예를 들어, 약학적으로 허용가능한 부형제)를 포함하는 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 조성물은 PDE-5 및/또는 PDE-6의 억제제 화합물, 또는 NO-공여 및 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 PDE-5 및/또는 PDE-6의 억제가 바람직한 다양한 치료 적용에서 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 약학적 조성물에서의 용도를 찾을 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약학적 조성물로서 제제화될 수 있다.
제2 측면에 따르면, 본 개시내용은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. “약학적으로 허용가능한 부형제”라는 문구는 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물 이외의 임의의 성분(예를 들어, 활성 화합물을 현탁시키거나 용해할 수 있는 비히클, 또는 임의의 다른 편리한 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 첨가제)을 나타내며, 환자에게 실질적으로 비독성 및 비염증성인 특성을 갖는다. 부형제는 예를 들어 부착 방지제, 항산화제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료(색소), 연화제, 유화제, 충전제(희석제), 필름 형성제 또는 코팅제, 향료, 방향제, 활택제(흐름 향상제), 윤활제, 보존제, 인쇄 잉크, 흡착제, 분산제 또는 분산제, 감미제, 및 수화수(waters of hydration)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물을 치료적 유효량으로 포함한다.
약학적 조성물은 임의의 편리한 방법에 따라 제형화될 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 시럽제, 에멀젼 및 마이크로에멀젼과 같은 경구 투여를 위한 다양한 형태 또는 점안제, 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여용 제제와 같은 비경구 투여를 위한 형태로 제조될 수 있다. 일 예에서, 약학적 조성물은 점안제의 형태로 눈을 통해 투여될 수 있다. 일 예에서, 약학적 조성물은 점안제 조성물과 같은 안과용 조성물(ophthalmic composition)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 경구 전달을 위해 제제화된다. 상기 약학 조성물이 경구 투여용 형태로 제조되는 경우, 사용될 수 있는 첨가제 또는 담체로서는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산염, 활석, 계면활성제, 현탁제, 유화제 및 희석제 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 주사제로 제조하는 경우에 사용할 수 있는 첨가제 또는 담체의 예로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사당(pseudosugar) 용액, 알코올, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌 글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르, 글리세리드, 계면활성제, 현탁제 및 유화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에 대한 비경구 투여를 위해 제제화된다. 일부 비경구 실시양태에서, 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 일부 비경구 실시양태에서, 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 피하 투여를 위해 제제화된다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 안과 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 국소 투여용으로 제제화된다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 생리학적으로 적합한 안과용 비히클을 포함하는 안과용 조성물을 제공한다.
안과용 조성물의 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 수용액이다. 일부 실시양태에서, 안과용 조성물은 점안제 조성물이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 점안제 조성물에는 히알루론산, 카르복시메틸셀룰로오스 등의 음이온성 고분자 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 점안제에서 보습 및 윤활 역할을 하는 기타 물질이 포함될 수 있다. 이들 물질 이외에 약학적으로 허용가능한 담체도 포함될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 담체의 예는 등장제, 완충제, 안정화제, pH 조절제 및 용매를 포함한다. 등장제는 점안제의 장성(tonicity)을 조절하는 역할을 하며 일반적인 선택은 염화나트륨 또는 염화칼륨일 수 있다. 완충제는 점안제의 산도 또는 알칼리도를 조절하는 기능을 수행한다. 점안제 제조에 일반적으로 사용되는 완충제는 아미노카프로산(aminocaproic acid), 이염기성 인산나트륨 및 일염기성 인산나트륨을 포함한다. 안정제는 점안제를 안정화시키는 기능을 수행하며, 일반적으로 사용될 수 있는 안정제는 에데트산이나트륨(disodium edetate) 및/또는 과붕산나트륨(sodium perborate)을 포함한다. pH 조절제는 점안제 조성물의 pH를 조절하며, 그 예로는 염산 및/또는 수산화나트륨를 포함한다. 용매로는 멸균증류수 또는 주사용 멸균수를 사용할 수 있다. 점안제 조성물은 액체, 겔 또는 연고의 형태일 수 있다. 일 예에 따른 점안제 조성물은 액체 형태일 수 있다. 점안제 조성물은 필요에 따라 보존제 및 항균제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 안과용 조성물은 안과 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 안과용 조성물은 국소 투여용으로 제제화된다.
단백질 키나아제 G(PKG)의 활성을 증가시키는 방법
본 개시내용의 측면은 i) PDE-5 및 PDE-6을 억제하여 단백질 키나아제 G(PKG)의 활성을 증가시키고, ii) 화합물의 산화질소(NO) 공여체 치환기로부터 산화질소(NO) 공여를 통해 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)를 활성화함으로써 이중 기능을 나타내는 화합물과 접촉함으로써 생물학적 시스템 또는 샘플에서 PKG의 활성을 증가시키거나 활성화시키는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 NO 공여체 치환기를 포함하고 PDE-5 및 PDE-6 둘 다를 동시에 억제하는 cGMP-의존성 PKG 활성화제이다.
특정 실시양태에서, 생물학적 시스템 또는 샘플은 시험관내(in vitro)이다. 또 다른 실시양태에서, 생물학적 시스템 또는 샘플은 생체내(in vivo)이다. 어떤 경우에는 샘플이 세포 샘플이다.
또한 NO 공여 치환기가 없고 PDE-5 및/또는 PDE-6의 강력한 억제 활성을 나타내는 화합물을 사용하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 PDE-5 및 PDE-6 둘 다를 동시에 억제함으로써 바람직한 활성을 나타낸다.
“단백질 키나아제(Protein kinase G, PKG)”는 cGMP에 의해 활성화되는 세린/트레오닌 특이적 단백질이며, cGMP 의존성 단백질 키나아제라고도 한다. 세포의 cGMP는 구아닐레이트 사이클라제(GC)에 의해 합성되고, 포스포디에스테라제(PDE)에 의해 분해된다. 또한 인체의 기관에는 11가지 유형의 PDE가 존재하며 cAMP에 특이적인 포스포디에스테라제 2, 3, 4가 있으며 cGMP에 특이적으로 작용하는 포스포디에스테라제 5와 6이 보고되고 있다.
가용성 구아닐레이트 사이클라제(soluble guanylate cyclase, sGC)는 산화질소(NO)에 대한 수용체이고 NO 공여 조성물에 의해 활성화되어 고리형 구아노신 모노포스페이트(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)를 증가시킬 수 있으며, 이는 차례로 단백질 키나아제 G(PKG)의 활성을 증가시킨다. 산화질소는 생리학적 전달물질로서 건강한 눈의 안압 조절에 핵심적인 역할을 하며 혈관 이완 특성을 가지고 있다. 산화질소(NO)는 질소가 산화된 화합물을 의미한다. 산화질소는 기본적으로 자유 라디칼이며, 화학 구조 내에 짝을 이루지 않은 전자(·NO의 점으로 표시됨)를 포함한다. 산화질소는 혈압, 신경 전달, 및 면역 과정의 항상성 유지에 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 산화질소는 구아닐레이트 사이클라제(GC)를 증가시킬 수 있다. 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)는 세포질에서 발견되는 산화질소(NO)에 대한 수용체이다. 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)는 산화질소(NO) 공여체 약물에 의해 활성화되어 cGMP를 증가시키고, 이에 따라 단백질 키나아제 G(PKG)의 활성을 증가시킨다. 또한, 산화질소는 혈관 이완 특성을 가지고 있어 심혈관 질환 치료제로 사용되며, 건강한 눈에서 안압을 조절하는 역할을 하는 생리학적 신호 전달 물질이다.
포스포디에스테라제 5(PDE-5) 및 포스포디에스테라제 6(PDE-6)은 포스포디에스테라제이며 45 내지 48%의 상동 염기서열을 가지고 있다. PDE-6은 다른 포스포디에스테라제와 달리 망막의 원추세포에 많이 분포하며 시각 신호를 전달하는 핵심 역할을 한다. PDE-5 및/또는 PDE-6의 억제는 cGMP의 분해를 억제하고 구아닐레이트 사이클라제(GC) 효소를 활성화하여, cGMP의 농도 증가와 함께 PKG의 활성을 증가시킬 수 있다. PKG의 활성을 증가시키면 생물학적으로 중요한 수많은 표적의 인산화, 평활근의 이완 및 혈액 흐름의 증가를 유발할 수 있다.
본 개시내용은 강력한 PDE-5 및 PDE-6 억제 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 화합물은 다양한 분석법을 사용하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 실험 섹션에서 실시예 5의 표 3은 PDE-5A1 및 PDE-6C의 시험관내(in vitro) 억제 분석에서 화합물 실데나필 및 바르데나필과 비교하여 예시적인 화합물에 대한 IC50 값을 보여준다. 실데나필은 PDE-5에 비해 PDE-6 선택성이 낮다.
본 개시내용의 측면은 본원에 기재된 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제 화합물을 사용하여 PDE-5 및/또는 PDE-6을 억제하는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 생물학적 시스템을 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제 화합물(예를 들어, 표 1의 것 중 어느 하나에 따른 구조를 갖는 또는 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염)과 접촉시킴으로써 생물학적 시스템에서 PDE-5 및/또는 PDE-6을 억제하는 방법을 포함할 수 있다. 생물학적 시스템은 세포, 조직, 기관, 체액, 유기체, 비포유동물 대상체 및 포유동물 대상체(예를 들어, 인간)을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, PDE-5 및/또는 PDE-6을 억제하는 방법은 PDE-5 및/또는 PDE-6을 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플을 PDE-5 및/또는 PDE-6을 억제하기 위한 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물의 유효량과 접촉하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 생물학적 시스템 또는 샘플은 시험관내(in vitro)이다. 또 다른 실시양태에서, 생물학적 시스템 또는 샘플은 생체내(in vivo)이다.
PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제는 예를 들어 실시예 5에 기재된 PDE-5 및/또는 PDE-6 효소 억제 분석에 의해 평가된 바와 같이 샘플에서 PDE-5 및/또는 PDE-6의 효소 활성을 억제할 수 있다. 이러한 방법에 따른 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제는 1000nM 미만, 예를 들어 200nM 이하, 또는 20nM 이하의 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제에 대한 IC50 값(예를 들어, 실시예 12의 분석에서 평가된 바와 같음)을 가질 수 있다. 생물학적 시스템은 대상체(예를 들어, 인간 대상체)를 포함할 수 있다.
방법의 일부 실시양태에서, PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)는 이중 기능을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 이중 기능은 PDE-5 및/또는 PDE-6을 억제하고 산화질소(NO) 공여체로서 작용하는 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 PDE-5 및/또는 PDE-6 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 경우에, 대상체에서 억제된 PDE-5 및/또는 PDE-6 활성의 백분율은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도, 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 적어도 99.9%일 수 있다. 일부 경우에, PDE-5 및/또는 PDE-6 활성의 이러한 억제 수준 및/또는 최대 억제는 투여 후 약 1시간 내지 투여 후 약 3시간, 투여 후 약 2시간 내지 약 4시간, 투여 후 약 3시간 내지 투여 후 약 10시간, 투여 후 약 5시간 내지 투여 후 약 20시간, 또는 투여 후 약 12시간 내지 투여 후 약 24시간까지 달성될 수 있다. PDE-5 및/또는 PDE-6 활성의 억제는 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 8주, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년의 기간 동안 계속될 수 있다. 일부 경우에는 이러한 억제 수준이 매일 투여를 통해 달성될 수 있다. 이러한 일일 투여는 적어도 2일 동안, 적어도 3일 동안, 적어도 4일 동안, 적어도 5일 동안, 적어도 6일 동안, 적어도 7일 동안, 적어도 2주 동안, 적어도 3주 동안, 적어도 4주 동안, 적어도 2개월 동안, 적어도 4개월 동안, 적어도 6개월 동안, 적어도 1년 동안, 또는 적어도 5년 동안의 투여를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 이러한 대상체의 평생 동안 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 투여받을 수 있다.
일 예에 따른 화합물은 PDE-5 및 PDE-6을 균일하고 동시에 억제할 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 IC50 값을 기준으로 PDE 5에 대한 활성에 비해 상당한 정도의 PDE-6 효소 억제 활성, 예를 들어 PDE-6이 PDE 5와 비교하여 0.4 내지 3.0배 범위에서 억제되는 상대 억제 활성을 나타낸다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 PDE-5와 비교하여 0.5배 내지 4.0배에서 PDE-6을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, PDE-6의 억제는 본원에 기재된 화합물에 의한 PDE-5와 비교하여 0.4배 내지 3.0배일 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 PDE-5와 비교하여 PDE-6을 0.5배 내지 4.0배 억제할 수 있다. 일부 경우에, PDE-5와 비교하여 PDE-6에서 높은 상대 억제 활성을 나타내는 화합물이 안질환 치료에 사용된다. PDE 6은 다른 포스포디에스테라제와 달리 망막의 원추세포에 많이 분포되어 있어 안질환과 관련될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 단백질 키나아제 G(PKG) 또는 PKG-관련 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 일부 경우에, 대상체에서 조절된 PKG 또는 PKG 관련 활성의 백분율은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도, 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 적어도 99.9%일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 PKG 또는 PKG-관련 생물학적 활성의 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제 및/또는 조절을 평가하기 위한 분석에 사용될 수 있다. 일부 분석에는 진단 분석이 포함될 수 있다. 일부 경우에는 화합물이 약물 발견 방법에 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 다른 화합물에 의한 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제를 평가하기 위한 본 개시내용의 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제 화합물의 사용을 포함한다. 이러한 방법은 PDE-5 및/또는 PDE-6 억제 화합물을 하나 이상의 검출 가능한 표지(예를 들어, 형광 염료)와 접합하고 다른 화합물 존재 하에 PDE-5 및/또는 PDE-6 해리(검출 가능한 표지 검출을 통해)를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 검출 가능한 표지는 형광 화합물을 포함할 수 있다.
치료 적응증
본 개시내용의 측면은 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 관심 치료 적응증을 치료하는 방법을 포함한다. “치료 적응증”이라는 용어는 일부 형태의 치료 또는 기타 치료적 개입(예: PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제 투여)에 의해 완화, 안정화, 개선, 치유 또는 달리 다루어질 수 있는 모든 증상, 상태, 장애 또는 질병을 의미한다. PDE-5 및/또는 PDE-6 및/또는 PKG 생물학적 활성 및/또는 기능장애와 관련된 치료 적응증은 본 명세서에서 “PDE-5 및/또는 PDE-6 관련 적응증”으로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본원에 개시된 화합물 및/또는 조성물 (예를 들어, PDE-5 및/또는 PDE-6 억제제 화합물)을 투여함으로써 PDE-5 및/또는 PDE-6-관련 증상을 치료하는 것을 포함할 수 있다.
“치료하다”, “치료”, 및 기타 유사한 것의 용어는 병리학적 과정의 경감 또는 완화를 의미한다. 본 개시내용의 맥락에서, 하기 본원에 인용된 임의의 다른 상태와 관련된 한, “치료하다”, “치료”, 및 기타 유사한 것의 용어는 그러한 상태와 관련된 적어도 하나의 증상을 경감시키거나 완화시키거나, 또는 그러한 상태의 진행 또는 예상되는 진행을 늦추거나 역전시키는 것을 의미한다.
안질환
본 개시내용은 치료제로서 대상 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물을 사용하여 대상체에서 안질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시예에 따른 본 발명의 화합물 및 조성물은 PDE 5를 억제함과 동시에 망막에서 고도로 발현되는 PDE 6을 억제하여 안질환에 대한 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 한 실시예에 따른 화합물 및 조성물은 PDE 5 및 PDE 6을 억제하는 것 외에 산화질소(NO) 공여 치환기를 포함하여 산화질소(NO) 수용체 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)를 활성화시켜 cGMP를 증가시키고, 이어서 단백질 키나아제(PKG)의 활성을 증가시켜 안질환에 탁월한 치료효과를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 조성물은 다양한 농도로 투여될 때 시험 대상체의 안압(IOP)을 낮추는 데 효과적이다. 실시예 8은 정상 안압 토끼 모델에서 대조군 화합물과 비교하여 예시적인 화합물 18을 사용한 안압(IOP) 저하 연구를 설명하며, 이는 본 개시내용의 화합물이 안압(IOP)을 낮추는 데 효과적임을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 조성물은 그의 투여 후 시험 대상체의 IOP를 상당히 낮출 수 있다.
상기 화합물 및 약학적 조성물을 이용한 예방 또는 치료의 대상이 되는 안질환은 눈관련된 질환으로, 녹내장, 연령 관련 황반변성(AMD), 당뇨병성 망막병증(DR), 안구건조증(xerophthalmia), 백내장, 포도막염, 허혈성 망막병증, 시신경병증, 당뇨병성 황반부종(DME), 노인성 백내장, 결막염, 스티븐슨-존슨 증후군(Stephensen-Johnson Syndrome), 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome), 건성안 증후군(dry eye syndrome), 외상 및 눈으로 인한 눈의 외상 수술(눈 수술은 녹내장 수술, 백내장 수술, 망막 수술, 라식 수술 및 라섹 수술을 포함하여 안구 절개를 포함하는 모든 수술을 말한다) 등의 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 관심있는 안질환은 노령, 당뇨병, 염증 또는 암 등을 수반하는 질병 또는 상태, 망막 색소 상피의 산화 스트레스, 저산소증에 의해 유발되는 손상, 및 안구 혈류 감소 또는 증가와 관련된 질병일 수 있다. 일 예에서, 안질환은 녹내장, 연령 관련 황반변성(AMD), 당뇨병성 망막병증(DR), 안구건조증, 백내장 또는 포도막염일 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
“녹내장”은 안압 조절이 되지 않아 발생하는 대표적인 안질환으로, 적절한 치료를 받지 않으면 시신경이 손상되어 시력을 상실하고 영구적인 시력을 잃게 된다. 홍채 각막각에 가해지는 압력의 유무에 따라 녹내장은 원발성 개방각 녹내장 또는 폐쇄각 녹내장으로 분류된다. 안구 내 정상 안압의 범위는 10 내지 21 mmHg로 보고되고 있지만, 실제로는 21 mmHg 미만의 안압에서도 녹내장이 진행되어 시신경 손상을 일으킨다. 눈에 영양분을 공급하는 투명한 액체를 수성이라고 하며, 모양체에서 생성되어 그물망을 통해 배출된다. 그물망을 통과하는 경로가 영향을 받으면 안압이 상승하여 녹내장이 발생한다.
“연령 관련 황반변성(Age-related macular degeneration, AMD)”는 노화가 진행됨에 따라 물체의 상이 형성되는 눈의 일부인 황반이 퇴화되어 시력 저하를 유발하는 질환이다. 연령 관련 황반변성은 비삼출성 AMD(건성) 및 삼출성 또는 신생혈관성 AMD(습성)로 분류된다. 비삼출성 AMD는 광수용체의 노화로 인한 망막색소상피의 기능적 이상으로 발생한다. 망막색소상피의 기능이상은 부르크막(Bruch's Membrane)의 투과성을 변화시켜 망막에 갈색지방잔류물이 축적되어 드루젠(Drusen)을 형성하여 맥락막에서 망막으로의 영양공급을 방해하고 혈관성장인자의 분비를 유발하여 맥락막에 새로운 비정상적인 혈관을 형성한다.
“당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy, DR)”은 망막의 모세혈관이 손상될 때 발생하는 당뇨병의 합병증이다. 당뇨병성 망막병증의 주요 범주는 비증식성 당뇨병성 망막병증과 증식성 당뇨병성 망막병증이다. 비증식성 당뇨병성 망막병증은 망막의 중심에 있는 황반에 출혈과 부종이 나타나며 방치하면 증식형으로 변한다. 증식성 당뇨병성 망막병증은 새로운 비정상 혈관의 생성을 포함하고 출혈을 일으켜 유리체에 혈액을 채우고 시력을 저하시킨다. 유리체에서 섬유조직이 자라 망막박리 등을 일으켜 결국 시력을 완전히 상실하게 된다.
“안구건조증(Xerophthalmia)”은 눈물의 부족이나 과도한 증발로 인한 불균형으로 인해 눈물막에 이상이 생겨 발생하는 질환이다. 안구건조증은 눈물의 부족이나 눈물의 과도한 증발로 인한 눈물막의 불안정성으로 인해 이물감이나 자극 등을 수반하는 증후군이다. 보다 구체적으로 안구건조증은 눈물 분비가 감소된 경우, 안구 및 눈의 보조 기관의 질환, 즉 눈꺼풀의 기형, 염증 또는 피부 질환을 동반하는 스티븐슨-존슨 증후군 또는, 유사천포창(pemphigoid), 및 전신 질환을 동반하는 비타민 A 결핍증 및 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome)의 경우를 포함한다. 또한 눈꺼풀 사이에 노출되어 있는 안구 표면이 손상되어 자극감, 이물감, 건조감을 유발하는 경우도 포함되며, 각막 손상이 심할 경우 안구 표면에 염증이 발생하는 경우도 있다. 병변이 진행됨에 따라 눈이 충혈된 것처럼 보일 수 있다. 합병증의 경우 경미한 시력 장애 후 각막 궤양, 각막 천공 및 이차 세균 감염이 발생할 수 있다. 각막 흉터 및 혈관 신생이 발생하면 시력 손상이 심각해진다.
“개인” 및 “대상체”라는 용어는 상호교환적으로 사용되며 질병의 치료가 필요한 대상체를 지칭한다. 보다 구체적으로, 언급되는 것은 인간 또는 비인간 영장류, 마우스, 개, 고양이, 말, 소, 토끼, 쥐 또는 기타 포유동물이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 안질환을 앓고 있거나 그 위험이 있는 대상체를 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 안질환과 관련된 기저 질환 또는 상태를 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 대상체의 눈에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 약학적 조성물 (예를 들어, 안과용 조성물)의 치료적 유효량을 대상체의 눈에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 조성물은 점안제 조성물이다.
일 실시예에 따른 점안제 조성물의 권장 투여량 및 투여 빈도는 1회 투여당 1방울 내지 3방울, 1일 5회 내지 6회 투여할 수 있으며, 증상에 따라 적절히 조절될 수 있다. 특정 환자에 대한 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 투여 간격, 투여 횟수 및 질병의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
일부 실시양태에서, 안과용 조성물의 투여 후 대상체에서 안질환의 하나 이상의 증상이 감소되거나 완화된다.
일부 실시양태에서, 안과용 조성물은 매일 또는 필요에 따라 눈에 국소적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 안과용 조성물은 1일 1회 눈에 국소적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 안과용 용액은 1일 2회 이상 눈에 국소적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 안과용 조성물은 용액이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상 화합물 또는 조성물의 경구 투여를 포함한다. 투여량은 목적에 따라 개인 또는 환자의 예방 또는 치료에 유효한 양으로 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 경구 투여의 경우, 체중 1kg당 활성제 0.01mg 내지 1000mg, 보다 구체적으로 0.1mg 내지 300mg이 투여되도록 화합물을 투여할 수 있고, 비경구 투여의 경우 0.01mg 내지 100mg, 보다 구체적으로 체중 1kg당 활성 성분 0.1mg 내지 50mg의 활성 성분이 투여되도록 투여될 수 있다. 용량은 한 번에 또는 여러 번 투여될 수 있다. 특정 개인 또는 환자에 대한 투여량은 체중, 연령, 성별, 건강, 식이, 투여 간격, 투여 방법 및 질병의 중증도 등 다양한 관련 인자에 따라 결정되어야 하며, 전문가에 의해 적절히 증감할 수 있다. 상기 언급된 투여량은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 관련 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 의사 또는 수의사는 약학적 조성물에 대한 유효한 요구 용량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 목표 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 낮은 수준에서 시작하여 의도된 효과가 달성될 때까지 약학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
본 개시내용의 화합물 및 조성물은 단독으로, 본 개시내용의 또 다른 실시예에 따른 화합물과 조합하여, 또는 적어도 하나의 다른 치료제, 예를 들어 다른 안질환 치료제, 항생제, 항염증제, 및 항균제와 같은 기타 약학적 활성 성분과 동시, 개별 또는 순차적 동시 투여로 투여될 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 여기에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
여기에 제공된 정의는 상호 배타적이지 않은 것으로 이해된다. 따라서 일부 화학적 모이어티는 하나 이상의 용어 정의에 포함될 수 있다.
기호 “
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”는 단일 또는 이중 결합인 공유 결합을 나타낸다.
알킬, 알케닐, 또는 알키닐과 같은 화학적 모이어티와 함께 사용될 때 용어 “C x -C y ”는 사슬에 x개 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 “C1-C6 알킬”은 1개 내지 6개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬기를 포함하는 치환 또는 비치환 포화 탄화수소기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 “(Cx-Cy)알킬렌”은 알킬렌 쇄에 x개 내지 y개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬렌 쇄를 지칭한다. 예를 들어, “(Cx-Cy)알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌 중에서 선택될 수 있으며, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다.
용어 “알킬”은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 알킬은 1개 내지 20개의 탄소 원자((C1-C20)알킬), 1개 내지 10개의 탄소 원자((C1-C10)알킬), 1개 내지 8개의 탄소 원자((C1-C8)알킬) , 1개 내지 6개의 탄소 원자((C1-C6)알킬), 1개 내지 5개의 탄소 원자((C1-C5)알킬), 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자((C1-C5)알킬)를 갖는다. 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 및 3-메틸 펜틸이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 탄소수를 갖는 알킬 잔기를 명명하는 경우, 그 탄소수를 갖는 모든 기하 이성질체가 포함될 수 있다. 예를 들어, “부틸”은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함할 수 있고, “프로필”은 n-프로필 및 이소프로필을 포함할 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬 사슬은 본원에 기재된 치환기와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
용어 “알콕시”는 산소 원자에 부착된 비분지형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다(알킬-O-). 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 알콕시는 1개 내지 20개의 탄소 원자((C1-C20)알콕시), 1개 내지 10개의 탄소 원자((C1-C10)알콕시), 1개 내지 8개의 탄소 원자((C1-C8)알콕시), 1개 내지 6개의 탄소 원자((C1-C6)알콕시), 1개 내지 5개의 탄소 원자((C1-C5)알콕시) 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자((C1-C5)알콕시)를 갖는다. 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 부톡시가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 특정한 수의 탄소를 갖는 알콕시 잔기를 명명하는 경우, 이소프로폭시, 이소부톡시 및 t-부톡시와 같이 그 탄소수를 갖는 모든 기하 이성질체가 포함될 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알콕시 사슬은 본원에 기재된 치환기와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
용어 “알킬렌”은 분자의 나머지 부분을 라디칼기에 결합하고, 탄소와 수소만으로 구성되고 불포화를 함유하지 않으며 바람직하게는 1개 내지 20개의 탄소 원자 ((C1-C20)알킬렌), 1개 내지 10개의 탄소 원자((C1-C10)알킬렌), 1개 내지 6개의 탄소 원자((C1-C6)알킬렌), 또는 1개 내지 5개의 탄소 원자((C1-C5)알킬렌)를 갖는 직선형 2가 탄화수소 사슬을 말한다. 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 및 기타 유사한 것이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 부분과 라디칼기에 대한 알킬렌 사슬의 부착 지점은 각각 말단 탄소를 통해 이루어진다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 본원에 기재된 치환기와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 2-메틸프로필렌(-CH2-CH(CH3)-CH2-), 헥실렌(-(CH2)6-), 및 기타 유사한 것을 포함한다.
용어 “알케닐”은 직쇄, 분지쇄 및 고리형 알케닐기를 포함하는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐기는 2-10개의 탄소 원자를 갖는다(C2-10알케닐). 또 다른 실시양태에서, 알케닐기는 사슬에 2-4개의 탄소 원자를 갖는다(C2-4알케닐). 예시적인 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 사이클로헥실-부테닐 및 데세닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 알킬알케닐은 본원에서 정의된 바와 같은 알케닐기에 결합된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 알케닐기는 치환되지 않거나 이용가능한 탄소 원자를 통해 알킬에 대해 위에서 정의된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다
용어 “알키닐”은 2개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 3개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개, 바람직하게는 1개 내지 2개의 아세틸렌계(C≡C-) 불포화 부위를 갖는 직쇄 또는 분지형 1가 히드로카르빌기(hydrocarbyl groups)를 지칭한다. 이러한 알키닐기의 예는 아세틸레닐(C≡CH) 및 프로파길(CH2C≡CH)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 “아릴”은 하나 이상의 탄화수소 방향족 고리를 갖는 모노사이클릭기 또는 폴리사이클릭기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 탄화수소 방향족 고리의 모든 고리 원자는 탄소이다. 아릴은 단일 방향족 고리(예를 들어, 페닐) 및 다중 융합 방향족 고리(예를 들어, 나프틸, 안트릴)를 갖는 기를 포함할 수 있다. 아릴은 하나 이상의 비방향족 탄화수소 고리에 융합된 하나 이상의 방향족 탄화수소 고리를 갖는 기(예를 들어, 플루오레닐; 2,3-디히드로-1H-인덴; 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌)를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 아릴은 비방향족 고리에 융합된 방향족 탄화수소 고리를 갖는 기를 포함하고, 여기서 비방향족 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 아릴은 비방향족 고리에 융합된 페닐 고리를 갖는 기를 포함하고, 여기서 비방향족 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자(예를 들어, 크로만; 티오크로만; 2,3-디히드로벤조푸란; 인돌린)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 아릴은 6개 내지 14개의 탄소 원자((C6-C14)아릴), 또는 6개 내지 10개의 탄소 원자((C6-C10)아릴)를 갖는다. 아릴이 융합 고리를 포함하는 경우, 아릴은 원자가가 허용하는 융합 고리의 임의의 원자를 통해 본원에 기재된 화학식의 하나 이상의 치환기 또는 모이어티에 결합될 수 있다.
용어 “사이클로알킬”은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 탄화수소를 의미한다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 20개의 탄소 원자((C3-C20)사이클로알킬), 3개 내지 8개의 탄소 원자((C3-C8)사이클로알킬), 3개 내지 6개의 탄소 원자((C3-C6)사이클로알킬), 또는 3개 내지 5개의 탄소 원자((C3-C5)사이클로알킬)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 융합, 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 단일 또는 다중 고리 고리를 갖는 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 적합한 사이클로알킬기의 예는 아다만틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 옥타히드로펜타레닐, 옥타히드로-1H-인덴, 데카히드로나프탈렌, 큐베인(cubane), 바이사이클로[3.1.0]헥산 및 바이사이클로[1.1.1]펜탄, 및 기타 유사한 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 “카보사이클(carbocycle)”은 고리 시스템의 각 원자가 탄소인 포화, 불포화 또는 방향족 고리 시스템을 의미한다. 카보사이클은 3원 내지 10원의 모노사이클릭 고리(monocyclic ring), 6원 내지 12원의 바이사이클릭 고리(bicyclic ring), 및 6원 내지 12원의 가교 고리(bridged ring)를 포함한다. 바이사이클릭 카보사이클((bicyclic carbocycle)의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들어, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 바이사이클릭 카보사이클은 원자가가 허용하는 한 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 고리의 임의의 조합을 포함한다. 바이사이클릭 카보사이클은 4-5 융합 고리 시스템, 5-5 융합 고리 시스템, 5-6 융합 고리 시스템, 6-6 융합 고리 시스템, 5-7 융합 고리 시스템, 6-7 융합 고리 시스템, 5-8 융합 고리 시스템 및 6-8 융합 고리 시스템과 같은 고리 크기의 임의의 조합을 포함한다. 예시적인 카보사이클은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 아다만틸, 페닐, 인다닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 “헤테로사이클”은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 N, O, Si, P, B 및 S 원자를 포함한다. 헤테로사이클은 3원 내지 10원 모노사이클릭 고리, 6원 내지 12원 바이사이클릭 고리, 및 6원 내지 12원 가교 고리를 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 한 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 고리의 임의의 조합을 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들어, 피리딜은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 모르폴린, 피페리딘 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 4-5 융합 고리 시스템, 5-5 융합 고리 시스템, 5-6 융합 고리 시스템, 6-6 융합 고리 시스템, 5-7 융합 고리 시스템, 6-7 융합 고리 시스템, 5-8 융합 고리 시스템, 및 6-8 융합 고리 시스템과 같은 고리 크기의 임의의 조합을 포함한다.
용어 “헤테로아릴”은 고리 내에 4개 내지 10개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자로부터의 방향족기를 지칭한다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리(즉, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리(즉, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있으며, 여기서 축합 고리는 방향족이거나 아닐 수 있고/있거나 부착점이 방향족 헤테로아릴기의 원자를 통하는 경우 헤테로원자를 함유할 수 있다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)는 임의로 산화되어 N 옥사이드(N→O), 술피닐 또는 술포닐 모이어티를 제공한다. 바람직한 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴, 예컨대 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐 및 푸라닐을 포함한다.
용어 “헤테로알킬”은 하나 이상의 탄소 원자 및 임의의 부착된 수소 원자가 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자기로 대체된 알킬 치환기를 지칭한다. 예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자는 동일하거나 상이한 헤테로원자 치환기로 독립적으로 대체될 수 있다.
용어 “치환된”은 화합물의 하나 이상의 탄소 또는 치환가능한 헤테로원자, 예를 들어 NH 또는 NH2 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. “치환” 또는 “~로 치환된”은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 암시적 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 안정한 화합물에는 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자발적으로 변형되지 않는 화합물이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 치환은 예를 들어 단일 탄소에 있는 두 개의 수소 원자를 옥소, 이미노 또는 티옥소 기로 치환하는 것과 같이 동일한 탄소 원자에서 2개의 수소 원자를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. 용어 “치환된”은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 측면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지형 및 비분지형, 탄소고리 및 헤테로고리, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다.
적절한 경우 치환기 자체가 치환될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. “치환되지 않은”으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원에서 화학적 모이어티에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, “헤테로아릴” 기 또는 모이어티에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한 치환 및 비치환 변이체 둘 다를 암시적으로 포함한다.
화합물 특징을 언급할 때, “임의로 치환된”이라는 문구는 “치환되거나 치환된”이라는 문구와 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 비수소 치환기가 주어진 원자 또는 기(group)에 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있고, 따라서, 설명은 비수소 치환기가 존재하는 구조 및 비수소 치환기가 존재하지 않는 구조를 포함한다. 예를 들어, “임의로 치환된 알킬”은 본원에 정의된 “알킬” 및 “치환된 알킬” 둘 다를 포함한다. 당업자는 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여 이러한 기가 입체적으로 비실용적이고, 합성적으로 실현가능하지 않고/않거나 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되지 않는다는 것을 이해할 것이다.
“임의로 치환된”이 사용되는 경우, 다음 용어의 임의의 부분이 치환될 수 있다는 것이 또한 당업자에 의해 이해될 것이다.
용어 “링커(linker)”, “연결(linkage)” 및 “연결기(linking group)”는 상호교환가능하게 사용되며 2개 이상의 치환기를 공유적으로 연결하는 연결 모이어티를 지칭한다. 연결 모이어티는 링커가 선형, 분지형, 고리형 또는 단일 원자일 수 있는 2개의 기를 연결할 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 2가(divalent)이다. 일부 실시양태에서, 링커는 분지형 링커이다. 일부 실시양태에서, 연결 모이어티에 의해 공유 연결된 2개 이상의 치환기는 임의로 치환된 알킬기 또는 알콕시기이다. 일부 실시양태에서, 링커는 -CO2-, -O-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, 및 -NH-로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록시, 옥소(=O), 티옥소(=S), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 이미노(=NH), 옥시모(=N-OH), 히드라지노(=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -RbN(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임)를 포함할 수 있다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬을 포함하고, 이들 중 임의의 것은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 이미노, 옥시모, 히드라진, -RbORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임)로 임의로 치환되고; 각각의 Ra, Rb, 및 Rc는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 원자가가 허용하는 경우 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 이미노, 옥시모, 히드라진, - RbORa, -Rb-OC(O)-Ra, - Rb-OC(O)-ORa, - Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra , -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임) -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임)로 임의로 치환될 수 있다.
용어 “이성질체”는 동일한 수 및 유형의 원자, 기(group) 또는 구성요소를 포함하지만 구조적 배열 및 원자의 연결성이 상이한 둘 이상의 화합물을 지칭한다.
용어 “호변이성질체(tautomer)”는 하나의 이성질체 형태에서 다른 이성질체 형태로 쉽게 전환되고 평형 상태로 존재하는 둘 이상의 구조적 이성질체 중 하나를 지칭한다.
“입체 이성질체(stereoisomer)”는 동일한 결합으로 결합된 동일한 원자로 구성되지만 서로 다른 3차원 구조를 갖는 화합물을 의미하며, 이는 상호 교환이 불가능하다. 본 발명은 다양한 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하며, 분자가 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 2개의 입체 이성질체를 지칭하는 “거울상 이성질체(enantiomer)”를 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 개별 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 비대칭 또는 입체 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성적으로, 또는 라세미 혼합물의 제조에 이어 당업자에게 널리 공지된 분리(resolution) 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분리 방법은 (1) 거울상 이성질체 혼합물을 키랄 보조제에 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 생성된 부분입체 이성질체 혼합물의 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 분리, (2) 광학 활성 분리제(optically active resolving agent)를 사용한 염 형성, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 컬럼에서 광학 거울상 이성질체(optical enantiomer) 혼합물의 직접 분리, 또는 (4) 입체선택성 화학 또는 효소 시약을 사용한 동역학 분리(kinetic resolution)에 의해 예시된다. 라세미 혼합물은 또한 키랄상 기체 크로마토그래피 또는 키랄 용매에서 화합물을 결정화하는 것과 같은 잘 알려진 방법에 의해 각각의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 단일 반응물이 새로운 입체중심의 생성 동안 또는 기존의 입체중심의 변형 동안 입체이성질체의 불균등한 혼합물을 형성하는 화학적 또는 효소적 반응인 입체선택적 합성이 당업계에 잘 알려져 있다. 입체선택적 합성은 거울상- 및 부분입체 선택적 변환을 모두 포함한다. 예를 들어 Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009 참조.
기호 =는 본 명세서에 기재된 바와 같은 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 “Z” 또는 “E” 배열로 지정되며, 여기서 “Z” 및 “E”라는 용어는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 나타내는 구조는 “E” 및 “Z” 이성질체를 모두 포함한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 선택적으로 “시스” 또는 “트랜스”로 지칭될 수 있으며, 여기서 “시스”는 이중 결합의 동일한 쪽에 있는 치환기를 나타내고 “트랜스”는 이중 결합의 반대쪽에 있는 치환기를 나타낸다. 카보사이클릭 고리 주위의 치환기 배열은 또한 “시스” 또는 “트랜스”로 지정할 수 있다.”시스”라는 용어는 고리 평면의 동일한 측면에 있는 치환기를 나타내고 용어 “트랜스”는 고리 평면의 반대 측면에 있는 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리 평면의 동일한 면과 반대 면 모두에 배치된 화합물의 혼합물은 “시스/트랜스”로 지정된다.”
요소를 설명하는 맥락에서 “하나의(a)”, “하나의(an)” 및 “그(the)”와 같은 단수 관사 및 유사한 지시어는 본 명세서에 달리 표시되거나 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 여기에서 값의 범위에 대한 언급은 여기에 달리 표시되지 않는 한 범위의 상한 및 하한을 포함하여 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 참조하는 약식 방법으로서 역할을 할 뿐이며, 각각의 개별 값은 본원에서 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 통합된다. 여기에 설명된 모든 방법은 여기에 달리 표시되지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 여기에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 언어(즉, “~와 같은”)의 사용은 단지 실시예를 더 잘 설명하기 위한 것이며 달리 언급되지 않는 한 청구범위의 범위를 제한하지 않는다.
일부 실시양태에서, 용어 “약”의 사용이 정량적 값 앞에 있는 경우, 본 개시내용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 특정 정량적 값 자체도 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 “약”은 달리 표시되거나 추론되지 않는 한 공칭 값(nominal value)으로부터 ±10% 변동을 지칭한다. 조성물 내의 성분 또는 물질의 양에 대한 백분율이 제공되는 경우, 백분율은 문맥에서 달리 언급되거나 이해되지 않는 한 중량을 기준으로 한 백분율로 이해되어야 한다.
분자량이 제공되고 절대값이 아닌 경우, 예를 들어, 분자량은 문맥에서 달리 언급되거나 이해되지 않는 한 평균 분자량으로 이해되어야 한다.
특정 동작을 수행하기 위한 단계의 순서 또는 순서는 본 개시내용이 작동 가능한 상태로 유지되는 한 중요하지 않음을 이해해야 한다. 또한 두 개 이상의 단계 또는 작업을 동시에 수행할 수 있다.
두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시(“-”) 기호는 치환기에 대한 결합 또는 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, -NH2는 질소 원자를 통해 부착된다.
용어 “약학적으로 허용가능한 염”은 대상체에 투여하기에 허용되는 염을 지칭한다. 반대 이온을 갖는 그러한 염은 주어진 투여 요법에 대해 허용가능한 포유동물 안전성을 가질 것으로 이해된다. 이러한 염은 또한 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산으로부터 유도될 수 있고, 유기 및 무기 반대 이온을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 중성 형태는 화합물을 염기 또는 산과 접촉시키고 생성된 염을 단리함으로써 상응하는 염 형태로 전환될 수 있다.
용어 “약학적으로 허용가능한 부형제”, “약학적으로 허용가능한 희석제”, “약학적으로 허용가능한 담체” 및 “약학적으로 허용가능한 보조제(adjuvant)”는 상호교환적으로 사용되며, 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 동물용 및 인체용 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 담체 및 보조제를 포함한다. “약학적으로 허용가능한 부형제”라는 어구는 하나 이상의 부형제, 희석제, 담체 및/또는 보조제를 모두 포함한다.
용어 “약학적 조성물”은 포유동물, 특히 인간과 같은 대상체에 투여하기에 적합한 조성물을 포함하는 것을 의미한다. 일반적으로 “약학적 조성물”은 무균이고 바람직하게는 대상체 내에서 바람직하지 않은 반응을 유발할 수 있는 오염물이 없다(즉, 약학 조성물의 화합물(들)은 약학적 등급임). 약학적 조성물은 경구, 볼점막(buccal), 직장, 비경구, 복강내, 피내(intradermal), 기관내(intratracheal), 근육내, 피하, 및 기타 유사한 것을 비롯한 다수의 상이한 투여 경로를 통해 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 투여하도록 설계될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본문은 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법의 다양한 실시양태를 지칭한다. 설명된 다양한 실시예는 다양한 예시적인 예를 제공하기 위한 것이며 대안적인 종의 설명으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 여기에 제공된 다양한 실시예의 설명은 중복되는 범위를 가질 수 있다는 점에 유의해야 한다. 여기에서 논의된 실시예들은 단지 예시적인 것이며 본 기술의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용을 예시하기 위해 제공되며 본 기술의 범위를 제한하는 것으로 어떤 식으로든 해석되어서는 안 된다. 기능적으로 동등한 모든 방법은 본 기술의 범위 내에 있다. 여기에 기술된 것 외에도 본 기술의 다양한 변형은 전술한 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 변형은 첨부된 청구항의 범위에 속한다.
달리 명시되지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도이다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만 일부 실험 오류 및 편차는 허용되어야 한다.
약어가 정의되지 않은 경우 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
일반적인 합성 방법
최종 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분석(HPLC/MS) 분석에 의해 확인되었으며 순도 >90중량%인 것으로 결정되었다. 1H 및 13C 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 CDCl3(잔여 내부 표준 CHCl3 = δ 7.26), 디메틸 술폭사이드(DMSO)-d6(잔여 내부 표준 CD3SOCD2H = δ 2.50), 메탄올-d4(잔여 내부 표준 CD2HOD = δ 3.20), 또는 아세톤-d6(잔여 내부 표준 CD3COCD2H = δ 2.05)에 기록되었다. 보고된 화학적 이동(δ)은 백만분율(ppm)로 표시되고 커플링 상수(J)는 헤르츠(Hz)로 표시된다. 스핀 다중도는 s = 단일선, bs = 넓은 단일선, bm = 넓은 다중선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, p =오중선, dd = 이중선의 이중선, ddd = 이중선의 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, td = 이중선의 삼중선, tt = 삼중선의 삼중선, m = 다중선으로 보고된다.
HPLC-MS 분석은 구배 용출(gradient elution)로 수행되었다. 순상과 역상 모두에서 실리카겔 컬럼을 사용하여 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)를 수행했다.
실시예 1 - 치환된 아제티딘-연결된 디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물의 제조
일반 스킴 1
Figure pct00079
화합물 1의 합성
Figure pct00080
MeCN(15 mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드 (350 mg ,851.84 umol) 및 아제티딘-3-올 염산염(139.98 mg, 1.28 mmol)의 용액에 K2CO3(353.19 mg, 2.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC(Prep-HPLC)로 정제하여 화합물 1, 5-(2-에톡시-5-((3-히드록시아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (350 mg, 91.81% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.23(s, 1H), 7.92-7.88(m, 2H), 7.41(d, 1H), 5.77(d, 1H), 4.31-4.20(m, 3H), 4.16(s, 3H), 3.90-3.86(m, 2H), 3.38-3.35(m, 2H), 2.78(t, 2H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.34(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS: (m/z) = 448.3 (M+1, ESI+); HRMS: 448.1652.
화합물 2의 합성
Figure pct00081
1 단계:
tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(300 mg, 1.60 mmol)의 혼합물을 EA(3M, 5 mL) 중 3M HCl에 용해시키고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 아제티딘-3-일메탄올 염산염(195 mg, 98.48% 수율)을 무색 오일로 얻었다. MS: m/z = 88.13(M+1, ESI+).
2 단계:
MeCN(10mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드(432.22 mg, 1.05mmol) 및 아제티딘-3-일메탄올 염산염(195mg, 1.58mmol)의 용액에 K2CO3(436.15mg, 3.16mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 2, 5-(2-에톡시-5-((3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(125 mg, 25.75% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.23(s, 1H), 7.93-7.89(m, 2H), 7.40(d, 1H), 4.68(t, 1H), 4.22(m, 2H), 4.16(s, 3H), 3.72(t, 2H), 3.47-3.44(m, 2H), 3.31-3.28(m, 3H), 2.79(t, 2H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.34(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 462.3(M+1, ESI+); HRMS: 462.1805.
화합물 3의 합성
Figure pct00082
1 단계:
DCM(30mL) 중 tert-부틸 3-(2-히드록시에틸)아제티딘-1-카르복실레이트(2.0g, 9.94mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산(TFA)(5.67g, 49.69mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시켜 2-(아제티딘-3-일)에탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(2.0g, 93.98% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 102.4(M+1, ESI+).
2 단계:
MeCN(15mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드(600.00 mg, 1.46mmol) 및 2-(아제티딘-3-일)에탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(375.29mg, 1.75mmol)의 용액에 K2CO3(605.46mg, 4.38mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 3, 5-(2-에톡시-5-((3-(2-히드록시에틸)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(380 mg, 54.72% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.25(s, 1H), 7.92-7.88(m, 2H), 7.40(d, 1H), 4.37(bs, 1H), 4.24(q, 2H), 4.16(s, 3H), 3.80(t, 2H), 3.38-3.34(m, 2H), 3.29-3.26(m, 2H), 2.78(t, 2H), 2.49-2.46(m, 1H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.43(q, 2H), 1.35(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 476.2(M+1, ESI+); HRMS: 476.1963.
화합물 4의 합성
Figure pct00083
1 단계:
디클로로메탄(DCM)(10mL) 중 tert-부틸 3-(3-히드록시프로필)아제티딘-1-카르복실레이트(382mg, 1.70mmol)의 용액에 TFA(2.17g, 19.04mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시켜 3-(아제티딘-3-일)프로판-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(218 mg, 조질(crude))을 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 116.1(M+1, ESI+).
2 단계:
MeCN(15mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드(500 mg, 1.22mmol) 및 3-(아제티딘-3-일)프로판-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(140mg, 1.83mmol)의 용액에 K2CO3(505mg, 3.65mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 4, 5-(2-에톡시-5-((3-(3-히드록시프로필)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(450 mg, 75.5% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.13(bs, 1H), 7.92-7.89(m, 2H), 7.40(d, 1H), 4.23(q, 2H), 4.16(s, 3H), 3.79(t, 2H), 3.32-3.27(m, 4H), 2.78(t, 2H), 2.41-2.34(m, 1H), 1.77-1.69(m, 2H), 1.36-1.19(m, 7H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 490.3(M+1, ESI+); HRMS: 490.2120.
화합물 5의 합성
Figure pct00084
1 단계:
MeCN(10mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드(492 mg, 1.20mmol) 및 tert-부틸(아제티딘-3-일메틸)카바메이트(186mg, 999umol)의 용액에 K2CO3(414mg, 3.00mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 tert-부틸 ((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)메틸)카바메이트(400 mg, 71.44% 수율)를 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 561.2(M+1, ESI+).
2 단계:
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 ((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)메틸)카바메이트(400 mg, 713 umol)의 혼합물에 TFA(411 mg, 3.61 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 5-(5-((3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(207 mg, 63.00% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.92-7.89(m, 2H), 7.41-7.39(d, 1H), 5.62(bs, 2H), 4.22(q, 2H), 4.16(s, 3H), 3.72(t, 2H), 3.45-3.42(m, 2H), 2.78(t, 2H), 2.50-2.49(m, 2H), 2.39-2.34(m, 1H), 1.77-1.69(m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 462.1(M+1, ESI+); HRMS: 461.1965.
화합물 9의 합성
Figure pct00085
1 단계:
DCM(50mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(4.00g, 23.37mmol) 및 2-아미노에탄-1-올(1.86g, 30.38mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3 (7.43 g, 35.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-((2-히드록시에틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트(4.00g, 79% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 217.2(M+1, ESI+).
2 단계:
DCM(20mL) 중 tert-부틸 3-((2-히드록시에틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트(4.00g, 18.49mmol)의 용액에 TFA(21.09g, 184.95mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 2-(아제티딘-3-일아미노)에탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(2.15g, 조질)을 무색 오일로 얻었다. MS: m/z = 117.3(M+1, ESI+).
3 단계:
MeCN(20mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드(700 mg, 1.70mmol) 및 2-(아제티딘-3-일아미노)에탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(836mg, 7.20mmol)의 용액에 K2CO3(2.35g, 17.04mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 9, 5-(2-에톡시-5-((3-((2-히드록시에틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(500 mg, 59% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.21(bs, 1H), 7.93-7.89(m, 2H), 7.40(d, 1H), 4.44(bs, 1H), 4.22(q, 2H), 4.16(s, 3H), 3.83-3.82(m, 2H), 3.40-3.32(m, 6H), 2.78(t, 2H), 2.39(t, 2H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 491.1(M+1, ESI+); HRMS: 491.2072.
화합물 10의 합성
Figure pct00086
1 단계:
DCM(40mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(2.5g, 14.60mmol) 및 3-아미노프로판-1-올(1.10g, 14.60mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3 (4.64 g, 21.91 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200mL)에 붓고 DCM(50mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-((3-히드록시프로필)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트(3.0 g, 89.20% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 231.2(M+1, ESI+). 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ 4.23-4.04(m, 2H), 3.90-3.76(m, 2H), 3.67-3.62(m, 2H), 3.32-3.28(m, 1H), 2.89-2.81(m, 2H), 1.84-1.76(m, 2H), 1.44(s, 9H).
2 단계:
DCM(20mL) 중 tert-부틸 3-((3-히드록시프로필)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트(3.0g, 13.03mmol)의 용액에 TFA(7.43g, 65.13mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시켜 3-(아제티딘-3-일아미노)프로판-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(2.8g, 88.38% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 131.2(M+1, ESI+).
3 단계:
MeCN(15mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드(500 mg, 1.22mmol) 및 3-(아제티딘-3-일아미노)프로판-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(355mg, 1.46mmol)의 용액에 K2CO3(505mg, 3.65mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 10, 5-(2-에톡시-5-((3-((3-히드록시프로필)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (300 mg, 48.86% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.22(bs, 1H), 7.93-7.88(m, 2H), 7.40(d, 1H), 4.34(bs, 1H), 4.24(q, 2H), 4.16(s, 3H), 3.83-3.80(m, 2H), 3.41-3.34(m, 5H), 2.78(t, 2H), 2.34(t, 2H), 2.05(bs, 1H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.43-1.38(m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 505.3(M+1, ESI+); HRMS: 505.2228.
화합물 11의 합성
Figure pct00087
1 단계:
DCM(20mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(2.0g, 11.68mmol) 및 4-아미노부탄-1-올(1.25g, 14.02mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(3.71g, 17.52mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200mL)에 붓고 DCM(50mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-((4-히드록시부틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.3 g, 80.58% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 245.3(M+1, ESI+).
2 단계:
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 3-((4-히드록시부틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트(2.3 g, 9.41 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시켜 4-(아제티딘-3-일아미노)부탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(1.3g, 95.76% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 145.3(M+1, ESI+).
3 단계:
테트라히드로푸란(THF)(10mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드(500 mg, 1.22mmol) 및 4-(아제티딘-3-일아미노)부탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(351mg, 2.43mmol)의 용액에 TEA(369mg, 3.65mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 11, 5-(2-에톡시-5-((3-((4-히드록시부틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(550 mg, 87.15% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.92-7.88(m, 2H), 7.39(d, 1H), 4.23(q, 2H), 4.16(s, 3H), 3.81-3.80(m, 2H), 3.41-3.31(m, 5H), 2.77(t, 2H), 2.29-2.26(m, 2H), 2.05(bs, 1H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.36-1.28(m, 7H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 519.3(M+1, ESI+); HRMS: 519.2383.
화합물 12의 합성
Figure pct00088
1 단계:
DCM (20 mL) 중 2-(메틸아미노)에탄-1-올 히드로클로라이드 (830 mg, 11.05 mmol) 및 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (2.08 g, 12.16 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(3.51g, 16.58mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200mL)에 붓고 DCM(50mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트(2 g, 78.74% 수율)를 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 231.3(M+1, ESI+).
2 단계:
DCM(40mL) 중 tert-부틸 3-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트(2g, 8.68mmol)의 용액에 TFA(9.90g, 86.84mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시켜 2-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)에탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(1g, 88.45% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 131.3(M+1, ESI+).
3 단계:
MeCN(6 mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드 (316 mg, 768 umol) 및 2-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)에탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(100 mg, 768 umol)의 용액에 K2CO3(318 mg, 2.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 5-(2-에톡시-5-((3-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(85 mg, 22.38% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.96(bs, 1H), 7.94-7.90(m, 2H), 7.40(d, 1H), 4.42(bs, 1H), 4.24-4.20(m, 2H), 4.17(s, 3H), 3.75(t, 2H), 3.49(t, 2H), 3.35-3.34(m, 2H), 3.25-3.21(m, 1H), 2.78(t, 2H), 2.20(t, 2H), 1.95(s, 3H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 505.4(M+1, ESI+); HRMS: 505.2229.
화합물 13의 합성
Figure pct00089
1 단계:
DCM(50mL) 중 3-(메틸아미노)프로판-1-올(2g, 22.44mmol) 및 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(3.84g, 22.44mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(4.76g, 22.44mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200mL)에 붓고 DCM(50mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (5 g, 91.20% 수율)를 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 245.3(M+1, ESI+).
2 단계:
DCM(50mL) 중 tert-부틸 3-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트(5g, 20.46mmol)의 용액에 TFA(2.32g, 20.46mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시켜 3-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)프로판-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 2 g, 67.77% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 145.3(M+1, ESI+).
3 단계:
MeCN(20mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드(712mg, 1.73mmol) 및 3-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)프로판-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(500mg, 3.47mmol)의 용액에 K2CO3(958mg, 6.93mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 13, 5-(2-에톡시-5-((3-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(110 mg, 12.24% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.25(s, 1H), 7.95-7.90(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.37(bs, 1H), 4.24(q, 2H), 4.17(s, 3H), 3.77(t, 2H), 3.48(t, 2H), 3.31-3.28(m, 2H), 3.14-3.10(m, 1H), 2.78(t, 2H), 2.11(t, 2H), 1.88(s, 3H), 1.77-1.72(m, 2H), 1.44-1.34(m, 5H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 519.3(M+1, ESI+); HRMS: 519.2381.
화합물 14의 합성
Figure pct00090
1 단계:
DCM (20 mL) 중 4-(메틸아미노)부탄-1-올 히드로클로라이드 (400 mg, 3.88 mmol) 및 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (664 mg, 3.88 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(1.23g, 5.82mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200mL)에 붓고 DCM(50mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-((4-히드록시부틸)(메틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트(700 mg, 69.88% 수율)를 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 259.2(M+1, ESI+).
2 단계:
DCM(40mL) 중 tert-부틸 3-((4-히드록시부틸)(메틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트(500mg, 1.94mmol)의 용액에 TFA(2.21g, 19.35mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시켜 4-(아제티딘-3-일 (메틸)아미노)부탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(260 mg, 84.90% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 159.2(M+1, ESI+).
3 단계:
THF(6 mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드(300 mg, 730 umol) 및 4-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)부탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(116 mg, 730 umol)의 용액에 TEA(369 mg, 3.65 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 14, 5-(2-에톡시-5-((3-((4-히드록시부틸)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(135 mg, 34.71% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.24(s, 1H), 7.97-7.92(m, 2H), 7.42(d, 1H), 4.44(bs, 1H), 4.25(q, 2H), 4.17(s, 3H), 3.91-3.90(m, 5H), 3.38-3.35(m, 3H), 2.81-2.77(m, 4H), 2.41-2.40(m, 2H), 1.78-1.72(m, 2H), 1.49-1.48(m, 2H), 1.37-1.34(m, 5H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 533.3(M+1, ESI+); HRMS: 533.2539.
화합물 15의 합성
Figure pct00091
DCM(10 mL) 중 화합물 1, 5-(2-에톡시-5-((3-히드록시아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(180 mg, 402 umol)의 용액에 HNO3(117 mg, 1.21 mmol) 및 Ac2O(213 mg, 2.01 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 15, 1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일 니트레이트 (75 mg, 37.8% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.27(s, 1H), 7.97-7.94(m, 2H), 7.42-7.40(m, 1H), 5.43-5.37(m, 1H), 4.24(q, 2H), 4.17-4,13(m, 5H), 3.91-3.88(m, 2H), 2.77(t, 2H), 1.76-1.69(m, 2H), 1.34(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 493.1(M+1, ESI+); HRMS: 493.1503.
화합물 16의 합성
Figure pct00092
DCM(10 mL) 중 화합물 2, 5-(2-에톡시-5-((3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(461 mg, 999 umol)의 용액에 HNO3(189 mg, 3 mmol) 및 Ac2O(318 mg, 3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물은 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 16, (1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)메틸 니트레이트 (220 mg, 43.31% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.16(bs, 1H), 7.94-7.91(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.50(d, 2H), 4.24(q, 2H), 4.16(s, 3H), 3.82(t, 2H), 3.61-3.57(m, 2H), 2.81-2.76(m, 3H), 1.76-1.71(m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.93(t, 3H) 3H); MS: m/z = 507.1(M+1, ESI+); HRMS: 507.1659.
화합물 17의 합성
Figure pct00093
DCM(8 mL) 중 화합물 3, 5-(2-에톡시-5-((3-(2-히드록시에틸)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(210 mg, 442 umol)의 용액에 HNO3(83 mg, 1.32 mmol) 및 Ac2O(140 mg, 1.32 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 17, 2-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)에틸 니트레이트(110 mg, 47.85% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.24(s, 1H), 7.92-7.89(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.42-4.39(m, 2H), 4.22(q, 2H), 4.16(s, 3H), 3.81(t, 2H), 3.40(t, 2H), 2.77(t, 2H), 2.61-2.54(m, 1H), 1.76-1.72(m, 4H), 1.34(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 521.4(M+1, ESI+); HRMS: 521.1815.
화합물 18의 합성
Figure pct00094
DCM(10mL) 중 화합물 4, 5-(2-에톡시-5-((3-(3-히드록시프로필)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(260mg, 531umol)의 용액에 HNO3(154mg, 1.59mmol) 및 Ac2O(102mg, 1.59mmol)를 첨가하여 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 18, 3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)프로필 니트레이트(80 mg, 28% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.23(s, 1H), 7.93-7.89(m, 2H), 7.40(d, 1H), 4.42(t, 2H), 4.22(q, 2H), 4.16(s, 3H), 3.79(t, 2H), 3.36-3.32(m, 2H), 2.77(t, 2H), 2.44-2.37(m, 1H), 1.79-1.69(m, 2H), 1.54-1.47(m, 2H), 1.41-1.33(m, 5H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 535.3(M+1, ESI+); HRMS: 535.1972.
화합물 21의 합성
Figure pct00095
DCM(10mL) 중 5-(2-에톡시-5-((3-((2-히드록시에틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(250mg, 509umol)의 용액에 HNO3(142mg, 1.53mmol) 및 Ac2O(156mg, 1.53mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 21, 2-((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)아미노)에틸 니트레이트(80 mg, 28% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.21(bs, 1H), 7.94-7.90(m, 2H), 7.40(d, 1H), 4.47-4.45(m, 2H), 4.26-4.21(m, 2H), 4.17(s, 3H), 3.84-3.82(m, 2H), 3.45-3.43(m, 3H), 3.33(bs, 1H), 2.80-2.71(m, 4H), 1.77-1.72(m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 536.2(M+1, ESI+); HRMS: 536.1923.
화합물 22의 합성
Figure pct00096
DCM(8 mL) 중 5-(2-에톡시-5-((3-((3-히드록시프로필)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(180 mg, 357 umol)의 용액에 HNO3(104 mg, 1.07 mmol) 및 Ac2O(113 mg, 1.07 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 22, 3-((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)아미노)프로필 니트레이트(53 mg, 27.03% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.27(bs, 1H), 7.99-7.95(m, 2H), 7.45(d, 1H), 4.53(t, 2H), 4.29(q, 2H), 4.22(s, 3H), 3.88-3.86(m, 2H), 3.47-3.42(m, 3H), 2.83(t, 2H), 2.46-2.43(m, 3H), 1.82-1.71(m, 4H), 1.40(t, 3H), 0.99(t, 3H); MS: m/z = 550.3(M+1, ESI+); HRMS: 550.2081.
화합물 23의 합성
Figure pct00097
DCM(10 mL) 중 5-(2-에톡시-5-((3-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(400 mg, 817 umol)의 용액에 HNO3(257 mg, 4.09 mmol) 및 Ac2O(433 mg, 4.09 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 23, 2-((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)(메틸)아미노)에틸 니트레이트(35 mg, 8.01% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.44(bs, 1H), 7.96-7.91(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.48-4.46(m, 2H), 4.24-4.21(m, 2H), 4.17(s, 3H), 3.79-3.76(m, 2H), 3.53-3.49(m, 2H), 3.33-3.28(m, 2H), 2.78(t, 2H), 2.51-2.50(m, 1H), 2.00(s, 3H), 1.77-1.72(m, 2H), 1.36(t, 3H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 550.3(M+1, ESI+); HRMS: 550.2076.
화합물 24의 합성
Figure pct00098
DCM(20 mL) 중 5-(2-에톡시-5-((3-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(400 mg, 771 umol)의 용액에 HNO3(583 mg, 9.26 mmol) 및 Ac2O(236 mg, 2.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 24, 3-((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)(메틸)아미노)프로필 니트레이트(100 mg, 23% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.24(bs, 1H), 7.97(d, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 4.40(t, 2H), 4.24(q, 2H), 4.17(t, 3H), 3.80(t, 2H), 3.47(t, 2H), 3.17-3.14(m, 1H), 2.78(t, 2H), 2.51(t, 2H), 1.91(s, 3H), 1.78-1.65(m, 4H), 1.36(t, 3H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 564.3(M+1, ESI+); HRMS: 564.2233
화합물 25의 합성
Figure pct00099
1 단계:
DMF(20mL) 중 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(1.13g, 6.53mmol)의 용액에 NaH(203.65mg, 8.49mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 2-(벤질옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트(2g, 6.53mmol)를 첨가하고 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 NH4Cl(50mL)로 ??칭(quenching)하고, EA(50mLx3)로 추출하고, 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트(1.3 g, 64.79% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 330.2(M+23, ESI+).
2 단계:
MeOH(20 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트(1.3 g, 4.23 mmol)의 용액에 Pd/C(300 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2하에서 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 여과하고 증발시켜 tert-부틸 3-(2-히드록시에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 76.18% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 218.2(M+23, ESI+). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 4.65(t, 1H), 4.24(tt, 1H), 4.03-3.93(m, 2H), 3.65(dd, 2H), 3.48(q, 2H), 3.36(dd, 2H), 1.37(s, 9H).
3 단계:
DCM(10mL) 중 tert-부틸 3-(2-히드록시에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트(700mg, 3.22mmol)의 용액에 TFA(1.84g, 16.11mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시켜 2-(아제티딘-3-일옥시)에탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(650mg, 87.65% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS: m/z= 118.3(M+1, ESI+).
4 단계:
MeCN(20mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드(572.62 mg, 1.39mmol) 및 2-(아제티딘-3-일옥시)에탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(400mg, 1.74mmol)의 용액에 K2CO3(720.57mg, 5.21mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시키고 분취-HPLC로 정제하여 화합물 25, 5-(2-에톡시-5-((3-(2-히드록시에톡시)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(500 mg, 58.41% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.14(bs, 1H), 7.92-7.87(m, 2H), 7.39(d, 1H), 4.24-4.16(m, 6H), 3.92(t, 2H), 3.50-3.47(m, 2H), 3.41-3.38(m, 2H), 3.31-3.29(m, 2H), 2.77(t, 2H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.34(t, 3H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 492.3(M+1, ESI+); HRMS: 492.1913.
화합물 26의 합성
Figure pct00100
1 단계:
DMF(20mL) 중 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(703mg, 4.06mmol)의 용액에 NaH(243.42mg, 6.09mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-(벤질옥시)프로필 4-메틸벤젠술포네이트(1.3g, 4.06mmol)를 첨가하고 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 NH4Cl(50mL)로 ??칭하고, EA(50mL x 3)로 추출하고, 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-(3-(벤질옥시)프로폭시)아제티딘-1-카르복실레이트(0.9g, 69.01% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 322.2(M+1, ESI+).
2 단계:
MeOH(20 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(벤질옥시)프로폭시)아제티딘-1-카르복실레이트(900 mg, 2.80 mmol)의 용액에 Pd/C(400 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2하에서 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 여과하고 증발시켜 tert-부틸 3-(3-히드록시프로폭시)아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 77.20% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 272.1(M+41, ESI+).
3 단계:
DCM(10mL) 중 tert-부틸 3-(3-히드록시프로폭시)아제티딘-1-카르복실레이트(500mg, 2.16mmol)의 용액에 TFA(2.46g, 21.62mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시켜 3-(아제티딘-3-일옥시)프로판-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(240mg, 84.64% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS: m/z= 132.3(M+1, ESI+).
4 단계:
MeCN(20mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드(500 mg, 1.22mmol) 및 3-(아제티딘-3-일옥시)프로판-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(240mg, 1.83mmol)의 용액에 K2CO3(2.52g, 18.25mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시키고 분취-HPLC로 정제하여 화합물 26, 5-(2-에톡시-5-((3-(3-히드록시프로폭시)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(400 mg, 65.01% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.88(m, 2H), 7.39(d, 1H), 4.24-4.08(m, 6H), 3.95-3.91(m, 2H), 3.48-3.45, (m, 2H), 3.31-3.27(m, 4H), 2.79-2.73(m, 2H), 1.76-1.71(m, 2H), 1.53-1.50(m, 2H), 1.35-1.32(m, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 506.1(M+1, ESI+); HRMS: 506.2071.
화합물 27의 합성
Figure pct00101
1 단계:
DMF(20mL) 중 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(800mg, 4.62mmol)의 용액에 NaH(276mg, 6.91mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-(벤질옥시)부틸 4-메틸벤젠술포네이트(1.54g, 4.60mmol)를 첨가하고 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 NH4Cl(50mL)로 ??칭하고, EA(50mL x 3)로 추출하고, 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-(4-(벤질옥시)부톡시)아제티딘-1-카르복실레이트(1.1g, 71.21% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 358.1(M+23, ESI+).
2 단계:
MeOH(20mL) 중 tert-부틸 3-(4-(벤질옥시)부톡시)아제티딘-1-카르복실레이트(1.1g, 3.28mmol)의 용액에 Pd/C(400mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2하에서 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 여과하고 증발시켜 tert-부틸 3-(4-히드록시부톡시)아제티딘-1-카르복실레이트(800 mg, 91.16% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 268.2(M+23, ESI+).
3 단계:
DCM(20mL) 중 tert-부틸 3-(4-히드록시부톡시)아제티딘-1-카르복실레이트(800mg, 3.26mmol)의 용액에 TFA(3.72g, 32.61mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시켜 4-(아제티딘-3-일옥시)부탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(370mg, 78.14% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS: m/z= 146.1(M+1, ESI+).
4 단계:
MeCN(20mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드(500 mg, 1.22mmol) 및 4-(아제티딘-3-일옥시)부탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(265mg, 1.83mmol l)의 용액에 K2CO3(2.52g, 18.25mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시키고 분취-HPLC에 의해 정제하여 화합물 27, 5-(2-에톡시-5-((3-(4-히드록시부톡시)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(580 mg, 91.72% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.23(bs, 1H), 7.91-7.87(m, 2H), 7.39(d, 1H), 4.44(bs, 1H), 4.22(q, 2H), 4.17(s, 3H), 4.15-4.08(m, 1H), 3.93(t, 2H), 3.46-3.43(m, 2H), 3.31-3.28(m, 2H), 3.21(t, 2H), 2.76(t, 2H), 1.76-1.69(m, 2H), 1.40-1.26(m, 7H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 520.2(M+1, ESI+); HRMS: 520.2227.
화합물 28의 합성
Figure pct00102
1 단계:
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(380 mg, 2.05 mmol) 및 아제티딘-3-일메탄올 염산염(233 mg, 2.67 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(521 mg, 2.46mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-((3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(400 mg, 60% 수율)를 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 257.3(M+1, ESI+).
2 단계:
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 3-((3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(400 mg, 1.56 mmol)의 용액에 TFA(1.78 g, 15.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 (1-(아제티딘-3-일메틸)아제티딘-3-일)메탄올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(273 mg, 조질)을 무색 오일로 얻었다. MS: m/z = 157.4(M+1, ESI+).
3 단계:
MeCN(10mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드(600 mg, 1.46mmol) 및 (1-(아제티딘-3-일메틸)아제티딘-3-일)메탄올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(273mg, 1.75mmol)의 용액에 K2CO3(2.02g, 14.6mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 28, 5-(2-에톡시-5-((3-((3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(400 mg, 76% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.17(bs, 1H), 7.93-7.89(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.52(bs, 1H), 4.25(q, 2H), 4.17(s, 3H), 3.74(t, 2H), 3.38(d, 2H), 3.35-3.32(m, 2H), 3.05(t, 2H), 2.79(t, 2H), 2.71(t, 2H), 2.37 -2.32(m, 2H), 2.24(d, 2H), 1.77-1.72(m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 531.3(M+1, ESI+); HRMS: 531.2388.
화합물 29의 합성
Figure pct00103
1 단계:
DCM(10mL) 중 tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(350 mg, 1.89 mmol) 및 2-(아제티딘-3-일)탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(248mg, 2.46mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(480mg, 2.27mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-((3-(2-히드록시에틸)아제티딘-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(285 mg, 48% 수율)를 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 271.3(M+1, ESI+).
2 단계:
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 3-((3-(2-히드록시에틸)아제티딘-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(280 mg, 1.04 mmol)의 용액에 TFA(1.18 g, 10.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 2-(1-(아제티딘-3-일메틸)아제티딘-3-일)에탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(199 mg, 조질)을 무색 오일로 얻었다. MS: m/z = 171.4(M+1, ESI+).
3 단계:
MeCN(10mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드(400 mg, 974 umol) 및 2-(1-(아제티딘-3-일메틸)아제티딘-3-일)에탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(199mg, 1.17mmol)의 용액에 K2CO3(1.34g, 9.73mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 29, 5-(2-에톡시-5-((3-((3-(2-히드록시에틸)아제티딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(190 mg, 28% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.22(bs, 1H), 7.93-7.88(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.37(bs, 1H), 4.24(q, 2H), 4.17(s, 3H), 3.74(t, 2H), 3.36-3.32(m, 2H), 3.26(t, 2H), 3.18(t, 2H), 2.78(t, 2H), 2.57(t, 2H), 2.35 -2.22(m, 4H), 1.77-1.72(m, 2H), 1.54(q, 2H), 1.35(t, 3H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 545.4(M+1, ESI+); HRMS: 545.2544.
화합물 30의 합성
Figure pct00104
1 단계:
DCM(40mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(5.78g, 33.79mmol) 및 3,3'-아잔디일비스(프로판-1-올)(1.8g, 13.51mmol)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3(5.73g, 27.03mmo)를 상기 용액에 첨가하고 25℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-(비스(3-히드록시프로필)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (370 mg, 7.70% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 289.3(M+1, ESI+).
2 단계:
DCM(8 mL) 중 tert-부틸 3-(비스(3-히드록시프로필)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트(370 mg, 1.28 mmol)의 용액에 TFA(1.46 g, 12.83 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 3,3'-(아제티딘-3-일아잔디일)비스(프로판-1-올); 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(170 mg, 조질)을 무색 오일로 얻었다. MS: m/z = 189.3(M+1, ESI+).
3 단계:
MeCN(20mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드(550 mg, 1.34mmol) 및 3,3'-(아제티딘-3-일아잔디일)비스(프로판-1-올); 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(252mg, 1.34mmol)의 용액에 K2CO3(1.85g, 13.39mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 30, 5-(5-((3-(비스(3-히드록시프로필)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(400 mg, 53.11% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.21(bs, 1H), 7.93-7.90(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.36(bs, 2H), 4.26-4.21(m, 2H), 4.17(s, 3H), 3.80-3.76(m, 2H), 3.53-3.41(m, 3H), 3.29-3.26(m, 4H), 2.78(t, 2H), 2.25-2.21(m, 4H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.37-1.34(m, 7H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 563.2(M+1, ESI+); HRMS: 563.2649.
화합물 31의 합성
Figure pct00105
1 단계:
DCM(10mL) 중 벤질 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(2.5g, 12.18mmol) 및 아제티딘-3-올 히드로클로라이드(1.20g, 10.96mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(3.87g, 18.27mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 3-히드록시-[1,3'-비아제티딘]-1'-카르복실레이트(1.8 g, 56.33% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 263.2(M+1, ESI+). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30(m, 5H), 5.30(s, 1H), 5.09(s, 2H), 4.53-4.47(m, 1H), 4.11-4.04(m, 2H) 3.92-3.86(m, 2H), 3.79-3.59(m, 5H).
2 단계:
MeOH(30mL) 중 벤질 3-히드록시-[1,3'-비아제티딘] -1'-카르복실레이트(1.8g, 6.86mmol)의 용액에 Pd/C(500mg)를 첨가하고 H2하에서 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하고 농축하여 [1,3'-비아제티딘]-3-올(700 mg, 79.61% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 129.3(M+1, ESI+).
3 단계:
MeCN(15 mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드 (770 mg, 1.87 mmol) 및 [1,3'-비아제티딘]-3-올(300 mg, 2.34 mmol)을 K2CO3(970 mg, 7.02 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 31, 5-(2-에톡시-5-((3-히드록시-[1,3'-비아제티딘]-1'-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(480 mg, 40.80% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.25(bs, 1H), 7.92-7.88(m, 2H), 7.40(d, 1H), 5.32(bs, 1H), 4.25-4.20(m, 2H), 4.17(s, 3H), 4.10-4.07(m, 1H), 3.71(t, 2H), 3.49-3.46(m, 2H), 3.31-3.25(m, 3H), 2.77(t, 2H), 2.63-2.61(m, 2H), 1.77-1.72(m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 503.2(M+1, ESI+); HRMS: 503.2073.
화합물 32의 합성
Figure pct00106
1 단계:
DCM(30mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(1.5g, 8.76mmol) 및 아제티딘-3-일메탄올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(332mg, 3.81mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(1.86g, 8.76mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-(히드록시메틸)-[1,3'-비아제티딘]-1'-카르복실레이트(1.1 g, 51.81 % 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 243.3(M+1, ESI+). 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ 4.16-4.04(m, 3H), 3.96-3.86(m, 2H), 3.85-3.78(m, 2H), 3.74-3.62(m, 4H), 2.96-2.78(m, 1H), 1.43(s, 9H).
2 단계:
DCM(20mL) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)-[1,3'-비아제티딘]-1'-카르복실레이트(1.1g, 4.54mmol)의 용액에 TFA(2.59g, 22.70mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시켜 [1,3'-비아제티딘]-3-일메탄올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(950 mg, 82% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS: m/z= 143.3(M+1, ESI+).
3 단계:
MeCN(10mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드(500 mg, 1.22mmol) 및 [1,3'-비아제티딘]-3-일메탄올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(373mg, 1.46mmol)의 용액에 K2CO3(505mg, 3.65mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 32, 5-(2-에톡시-5-((3-(히드록시메틸)-[1,3'-비아제티딘]-1'-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(300 mg, 47.72% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.26(bs, 1H), 7.94-7.90(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.58(bs, 1H), 4.24(q, 2H), 4.17(s, 3H), 3.70(t, 2H), 3.51-3.47(m, 2H), 3.79-3.75(m, 2H), 3.28-3.25(m, 1H), 3.00(t, 2H), 2.78(t, 2H), 2.67(t, 2H), 2.35-2.32(m, 1H), 1.77-1.72(m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 517.4(M+1, ESI+); HRMS: 517.2230.
화합물 33의 합성
Figure pct00107
1 단계:
DCM(30mL) 중 벤질 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(1.5g, 7.31mmol) 및 2-(아제티딘-3-일)에탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(1.25g, 5.85mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(1.86g, 8.77mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 3-(2-히드록시에틸)-[1,3'-비아제티딘]-1'-카르복실레이트(1.0 g, 47.12 % 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 291.3(M+1, ESI+). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38-7.31(m, 5H), 5.09(s, 2H), 4.10-4.05(m, 2H), 3.92-3.89(m, 2H), 3.74-3.58(m, 7H), 2.84-2.75(m, 1H), 1.85-1.80(m, 2H).
2 단계:
MeOH(20 mL) 중 벤질 3-(2-히드록시에틸)-[1,3'-비아제티딘]-1'-카르복실레이트(1.0 g, 3.44 mmol)의 용액에 Pd/C(300 mg)를 첨가하고 H2하에서 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하고 농축하여 2-([1,3'-비아제티딘]-3-일)에탄-1-올(450 mg, 83.64% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 157.2(M+1, ESI+).
3 단계:
MeCN(15mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드(630 mg, 1.54mmol) 및 2-([1,3'-비아제티딘]-3-일)에탄-1-올(300mg, 1.92mmol)의 용액에 K2CO3(796mg, 5.76mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 33, 5-(2-에톡시-5-((3-(2-히드록시에틸)-[1,3'-비아제티딘]-1'-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(410 mg, 40.24% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.28(bs, 1H), 7.95-7.89(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.39(bs, 1H), 4.24(q, 2H), 4.17(s, 3H), 3.70(t, 2H), 3.47-3.44(m, 2H), 3.28-3.24(m, 3H), 3.06(t, 2H), 2.78(t, 2H), 2.49-2.46(m, 2H), 2.32-2.27(m, 1H), 1.77-1.70(m, 2H), 1.52-1.47(m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 531.2(M+1, ESI+); HRMS: 531.2387.
화합물 34의 합성
Figure pct00108
DCM(10 mL) 중 화합물 25, 5-(2-에톡시-5-((3-(2-히드록시에톡시)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(250 mg, 508 umol)의 용액에 HNO3(141 mg, 1.52 mmol) 및 Ac2O(161 mg, 1.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 34, 2-((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)옥시)에틸 니트레이트(120 mg, 43.98% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.24(bs, 1H), 7.92-7.87(m, 2H), 7.40(d, 1H), 4.59-4.56(m, 2H), 4.24-4.19(m, 3H), 4.17(s, 3H), 3.95-3.92(m, 2H), 3.62-3.60(m, 2H), 3.54-3.50(m, 2H), 2.78(t, 2H), 1.79-1.70(m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 537.1(M+1, ESI+); HRMS: 537.1766.
화합물 35의 합성
Figure pct00109
DCM(20mL) 중 화합물 26, 5-(2-에톡시-5-((3-(3-히드록시프로폭시)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(200mg, 407umol)의 용액에 HNO3(77mg, 1.22mmol) 및 Ac2O(125mg, 1.22mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 35, 3-((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소- 3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)옥시)프로필 니트레이트 (140 mg, 62.5% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.02(bs, 1H), 7.94-7.90(m, 2H), 7.40(d, 1H), 4.45(t, 2H), 4.24(q, 2H), 4.16(s, 3H), 4.14-4.12(m, 1H), 3.96-3.93(m, 2H), 3.51-3.47(m, 2H), 3.34-3.32(m, 2H), 2.78(t, 2H), 1.84-1.70(m, 4H), 1.35(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 551.3(M+1, ESI+); HRMS: 551.1920.
화합물 36의 합성
Figure pct00110
DCM(20mL) 중 화합물 27, 5-(2-에톡시-5-((3-(4-히드록시부톡시)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(400mg, 791umol)의 용액에 HNO3(150mg, 2.37mmol) 및 Ac2O(242mg, 2.37mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 36, 4-((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)옥시)부틸 니트레이트(220 mg, 39.4% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.95(bs, 1H), 7.94-7.89(m, 2H), 7.40(d, 1H), 4.44(t, 2H), 4.23(q, 2H), 4.16(s, 3H), 4.14-4.11(m, 1H), 3.96-3.93(m, 2H), 3.49-3.46(m, 2H), 3.26(t, 2H), 2.77(t, 2H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.59-1.54(m, 2H), 1.49-1.44(m, 2H), 1.34(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 565.1(M+1, ESI+); HRMS: 565.2078.
화합물 37의 합성
Figure pct00111
DCM(10 mL) 중 화합물 28, 5-(2-에톡시-5-((3-((3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(300 mg, 565 umol)의 용액에 HNO3(164 mg, 1.70 mmol) 및 Ac2O(173 mg, 1.70 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 37, (1-((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소)-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)메틸)아제티딘-3-일)메틸 니트레이트(80 mg, 28% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.24(bs, 1H), 7.92-7.87(m, 2H), 7.40(d, 1H), 4.56(d, 2H), 4.24(q, 2H), 4.16(s, 3H), 3.74(t, 2H), 3.36-3.33(m, 2H), 3.15(t, 2H), 2.83-2.75(m, 4H), 2.65-2.59(m, 1H), 2.40-2.32(m, 1H), 2.29-2.27(m, 2H), 1.79-1.69(m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 576.5(M+1, ESI+); HRMS: 576.2238.
화합물 38의 합성
Figure pct00112
DCM(10mL) 중 화합물 30, 5-(5-((3-(비스(3-히드록시프로필)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(200mg, 355umol)의 용액에 HNO3(224mg, 3.55mmol) 및 Ac2O(363mg, 3.55mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제하여 화합물 38, ((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)아잔디일)비스(프로판-3,1-디일)디니트레이트(150 mg, 64.66% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.23(bs, 1H), 7.97(d, 1H), 7.92(dd, 2H), 7.40(d, 1H), 4.40-4.37(m, 4H), 4.25-4.20(m, 2H), 4.16(s, 3H), 3.82-3.80(m, 2H), 3.49-3.46(m, 3H), 2.77(t, 2H), 2.30-2.26(m, 4H), 1.77-1.62(m, 6H), 1.36(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 653.3(M+1, ESI+); HRMS: 653.2347.
화합물 39의 합성
Figure pct00113
DCM(10 mL) 중 화합물 31, 5-(2-에톡시-5-((3-히드록시-[1,3'-비아제티딘]-1'-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(310 mg, 617 umol)의 용액에 HNO3(117 mg, 1.85 mmol) 및 Ac2O(196 mg, 1.85 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 39, 1'-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)-[1,3'-비아제티딘]-3-일 니트레이트(76 mg, 22.50% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.25(bs, 1H), 7.94-7.90(m, 2H), 7.41(d, 1H), 5.29-5.27(m, 1H), 4.25-4.20(m, 2H), 4.17(s, 3H), 3.75-3.72(m, 2H), 3.51-3.36(m, 5H), 3.07-3.04(m, 2H), 2.78(t, 2H), 1.77-1.72(m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 548.2(M+1, ESI+); HRMS: 548.1923.
화합물 40의 합성
Figure pct00114
DCM(8 mL) 중 화합물 32, 5-(2-에톡시-5-((3-(히드록시메틸)-[1,3'-비아제티딘]-1'-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(200 mg, 387 umol)의 용액에 HNO3(73 mg, 1.16 mmol) 및 Ac2O(123 mg, 1.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 40, (1'-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)-[1,3'-비아제티딘]-3-일)메틸 니트레이트(55 mg, 25.30% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.28(bs, 1H), 7.93-7.90(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.55(d, 2H), 4.25-4.17(m, 5H), 3.71(t, 2H), 3.51-3.48(m, 2H), 3.31-3.28(m, 1H), 3.08(t, 2H), 2.79-2.73(m, 4H), 2.65-2.60(m, 1H) 1.77-1.69(m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.95-0.91(m, 3H); MS: m/z = 562.2(M+1, ESI+); HRMS: 562.2081.
화합물 65의 합성
Figure pct00115
1 단계:
MeCN(150mL) 중 6-브로모헥산산(4g, 20.51mmol)의 용액에 AgNO3(13.93g, 82.03mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-(니트로옥시)헥산산(2.8 g, 77.07% 수율)을 담황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 178.1(M+1, ESI+)
2 단계:
DCM(15 mL) 중 화합물 4, 5-(2-에톡시-5-((3-(3-히드록시프로필)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(200 mg, 408.51 umol) 및 6-(니트로옥시)헥산산(109 mg, 613 umol)의 용액에 DCC(101 mg, 490 umol) 및 DMAP(50 mg, 409 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 유기층을 염수(100mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 65, 3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)프로필 6-(니트로옥시)헥사노에이트(120 mg, 45.28% 수율)를 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 649.3(M+1, ESI+). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.24(bs, 1H), 7.93-7.89(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.47(t, 2H), 4.24(q, 2H), 4.16(s, 3H), 3.90(t, 2H), 3.80(t, 2H), 3.34-3.31(m, 1H), 2.77(t, 2H), 2.42-2.35(m, 1H), 2.23(t, 2H), 1.79-1.69(m, 2H), 1.65-1.57(m, 2H), 1.52-1.47(m, 2H), 1.45-1.23(m, 10H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 649.3(M+1, ESI+); HRMS: 649.2654.
화합물 66의 합성
Figure pct00116
1 단계:
MeCN(30mL) 중 5-브로모펜탄산(3g, 16.57mmol)의 용액에 AgNO3(4.22g, 24.86mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(니트로옥시)펜탄산(2.6g, 96.18% 수율)을 담황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 164.1(M+1, ESI+).
2 단계:
DCM(20mL) 중 화합물 3, 5-(2-에톡시-5-((3-((2-히드록시에틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(1.1g, 2.24mmol) 및 5-(니트로옥시)펜탄산(549mg, 3.36mmol)의 용액에 DCC(555 mg, 2.69 mmol) 및 DMAP(274 mg, 2.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 유기층을 염수(100mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 66, 2-((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로)[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)아미노)에틸 5-(니트로옥시)펜타노에이트(187 mg, 13.07% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.21(bs, 1H), 7.94-7.89(m, 2H), 7.40(d, 1H), 4.48(t, 2H), 4.24(q, 2H), 4.16(s, 3H), 3.92(t, 2H), 3.84-3.82(m, 2H), 3.41-3.38(m, 3H), 2.78(t, 2H), 2.57(t, 2H), 2.31(t, 2H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.66-1.53(m, 4H), 1.35(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 636.3(M+1, ESI+); HRMS: 636.2451.
화합물 67의 합성
Figure pct00117
DCM(20 mL) 중 화합물 12, 5-(2-에톡시-5-((3-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(250 mg, 495.44 umol) 및 6-(니트로옥시)헥산산(132 mg, 743 umol)의 용액에 DCC(123 mg, 595 umol) 및 DMAP(61 mg, 495 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 유기층을 염수(100mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 67, 2-((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)(메틸)아미노)에틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트(120 mg, 36.49% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.25(bs, 1H), 7.96-7.91(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.46(t, 2H), 4.23(q, 2H), 4.17(s, 3H), 3.96(t, 2H), 3.78(t, 2H), 3.49(t, 2H), 3.28-3.24(m, 1H), 2.78(t, 2H), 2.40-2.37(m, 2H), 2.22(t, 2H), 1.98(s, 3H), 1.78-1.72(m, 2H), 1.64-1.57(m, 2H), 1.52-1.44(m, 2H), 1.36(t, 3H), 1.32-1.23(m, 2H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 664.3(M+1, ESI+); HRMS: 664.2762.
화합물 68의 합성
Figure pct00118
1 단계:
MeCN(70mL) 중 헵트-6-엔산(1g, 7.80mmol) 및 AgNO3(3.98g, 23.41mmol)의 용액에 I2(1.98g, 7.80mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 EA(30mL)에 용해시키고, 염수(20mLx3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 6,7-비스(니트로옥시)헵탄산(1.75g, 88.94% 수율)을 담황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 253.1(M+1, ESI+)
2 단계:
DCM(20 mL) 중 화합물 4, 5-(2-에톡시-5-((3-(3-히드록시프로필)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(400 mg, 817.02 umol) 및 6,7-비스(니트로옥시)헵탄산(309 mg, 1.23 mmol)의 용액에 DCC(202 mg, 980 umol) 및 DMAP(100 mg, 817 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 유기층을 염수(100mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 68, 3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)프로필 6,7-비스(니트로옥시)헵타노에이트(170 mg, 28.75% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.24(bs, 1H), 7.94-7.89(m, 2H), 7.41(d, 1H), 5.39-5.37(m, 1H), 4.90(dd, 1H), 4.68(dd, 1H), 4.23(q, 2H), 4.17(s, 3H), 3.90(t, 2H), 3.80(t, 2H), 3.35-3.32(m, 2H), 2.78(t, 2H), 2.41-2.37(m, 1H), 2.25(t, 2H), 1.77-1.65(m, 4H), 1.53-1.49(m, 2H), 1.46-1.30(m, 9H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 724.2(M+1, ESI+); HRMS: 724.2604.
화합물 69의 합성
Figure pct00119
DCM(20 mL) 중 화합물 3, 5-(2-에톡시-5-((3-((2-히드록시에틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6 -디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(1 g, 2.04 mmol) 및 6,7-비스(니트로옥시) 헵탄산(515 mg, 2.04 mmol)의 용액에 DCC(421mg, 2.04mmol) 및 DMAP(249mg, 2.04mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 유기층을 염수(100mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 69, 2-((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로)[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)아미노)에틸 6,7-비스(니트로옥시) 헵타노에이트(580 mg, 39.19% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.21(bs, 1H), 7.93-7.88(m, 2H), 7.40(d, 1H), 5.39-5.36(m, 1H), 4.91(dd, 1H), 4.67(dd, 1H), 4.23(q, 2H), 4.16(s, 3H), 3.91(t, 2H), 3.84-3.81(m, 2H), 3.41-3.38(m, 3H), 2.78(t, 2H), 2.57-2.55(m, 2H), 2.26(t, 2H), 1.77-1.65(m, 4H), 1.53-1.46(m, 2H), 1.38-1.23(m, 5H), 0.93(t 3H); MS: m/z = 725.3(M+1, ESI+); HRMS: 725.2557.
화합물 70의 합성
Figure pct00120
DCM(20 mL) 중 화합물 12, 5-(2-에톡시-5-((3-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(400 mg, 793 umol) 및 6,7-비스(니트로옥시) 헵탄산(300 mg, 1.19 mmol)의 용액에 DCC(196 mg, 951 umol) 및 DMAP(97 mg, 793 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 DCM(20mL x3)으로 추출하였다. 유기층을 염수(100mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 70, 2-((1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)(메틸)아미노)에틸 6,7-비스(니트로옥시)헵타노에이트(200 mg, 34.15% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.24(bs, 1H), 7.95-7.90(m, 2H), 7.40(d, 1H), 5.39-5.36(m, 1H), 4.90(dd, 1H), 4.67(dd, 1H), 4.23(q, 2H), 4.16(s, 3H), 3.96(t, 2H), 3.77(t, 2H), 3.49(t, 2H), 3.27-3.24(m, 1H), 2.78(t, 2H), 2.38(t, 2H), 2.24(t, 2H), 1.97(s, 3H), 1.77-1.64(m, 4H), 1.50-1.44(m, 2H), 1.37-1.31(m, 5H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 739.2(M+1, ESI+); HRMS: 739.2718.
화합물 71의 합성
Figure pct00121
DCM(20 mL) 중 화합물 4, 5-(2-에톡시-5-((3-(3-히드록시프로필)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(300 mg, 613 umol) 및 5-(니트로옥시)펜탄산(200 mg, 1.23 mmol)의 용액에 DCC(152 mg, 735 umol) 및 DMAP(75 mg, 613 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 유기층을 염수(100mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 71, 3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)프로필 5-(니트로옥시)펜타노에이트(200 mg, 34.15% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.24(bs, 1H), 7.94-7.89(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.48(t, 2H), 4.23(q, 2H), 4.17(s, 3H), 3.91(t, 2H), 3.80(t, 2H), 3.35-3.31(m, 1H), 2.78(t, 2H), 2.41-2.27(m, 3H), 1.77-1.67(m, 2H), 1.63-1.52(m, 5H), 1.42-1.30(m, 7H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 635.3(M+1, ESI+); HRMS: 635.2491.
화합물 72의 합성
Figure pct00122
1 단계:
MeCN(80mL) 중 메틸 4-브로모부타노에이트(1.7g, 9.39mmol)의 용액에 AgNO3(3.19g, 18.78mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 메틸 4-(니트로옥시)부타노에이트(1.25g, 81.60% 수율)를 담황색 오일로 얻었다.
2 단계:
MeOH(10mL) 및 H2O(5mL) 중 메틸 4-(니트로옥시)부타노에이트(1.25g, 7.66mmol)의 용액에 LiOH(966mg, 23mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 2N HCl을 가하여 pH를 5~6으로 조절하고 과량의 용매를 감압하에 제거하여 4-(니트로옥시)부탄산(800 mg, 조질)을 담황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 150.1(M+1, ESI+).
3 단계:
DCM(15 mL) 중 화합물 4, 5-(2-에톡시-5-((3-(3-히드록시프로필)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(200 mg, 409 umol) 및 4-(니트로옥시) 부탄산(91 mg, 613 umol)의 용액에 DCC(101 mg, 490 umol) 및 DMAP(50 mg, 409 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 유기층을 염수(100mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 72, 3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)프로필 4-(니트로옥시)부타노에이트(110 mg, 43.38% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.25(bs, 1H), 7.95-7.90(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.50(t, 2H), 4.24(q, 2H), 4.17(s, 3H), 3.93(t, 2H), 3.81(t, 2H), 3.36-3.32(m, 2H), 2.78(t, 2H), 2.39-2.35(m, 3H), 1.92-1.87(m, 2H), 1.77-1.72(m, 2H), 1.43-1.33(m, 7H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 621.1(M+1, ESI+); HRMS: 621.2341.
화합물 73의 합성
Figure pct00123
1 단계:
DCM(20 mL) 중 화합물 4, 5-(2-에톡시-5-((3-(3-히드록시프로필)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(1 g, 2.04 mmol) 및 펜트-4-엔산(245 mg, 2.45 mmol)의 용액에 DCC(506 mg, 2.45 mmol) 및 DMAP(250mg, 2.04mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 유기층을 염수(100mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)프로필 펜트-4-에노에이트(1.1g, 60.2% 순도)를 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 572.3(M+1, ESI+)
2 단계:
MeCN(40mL) 중 3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)프로필 펜트-4-에노에이트(1.1g, 1.92mmol) 및 AgNO3(1.96g, 11.52mmol)의 용액에 I2(488mg, 1.92mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 73, 3-(1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일) 페닐)술포닐)아제티딘-3-일)프로필 4,5-비스(니트로옥시)펜타노에이트(107 mg, 7.99% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.25(bs, 1H), 7.92-7.89(m, 2H), 7.41(d, 1H), 5.45-5.43(m, 1H), 4.92(dd, 1H), 4.70(dd, 1H), 4.23(q, 2H), 4.16(s, 3H), 3.92(t, 2H), 3.80(t, 2H), 3.35-3.32(m, 2H), 2.77(t, 2H), 2.47-2.37(m, 3H), 2.00-1.89(m, 2H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.43-1.33(m, 7H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 696.2(M+1, ESI+); HRMS: 696.2291.
실시예 2 - 치환된 아미노-아제티딘-연결된 디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물의 제조
일반 스킴 2
Figure pct00124
화합물 6의 합성
Figure pct00125
1 단계:
MeCN(100mL) 중 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐클로라이드(4.29g, 10.45mmol) 및 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트(2g, 11.61mmol)의 용액에 K2CO3(4.81g, 34.84mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200mL)에 붓고, EA(50mLx3)로 추출하고, 염수(50mLx3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술폰아미도)아제티딘-1-카르복실레이트(5 g, 78.77% 수율)를 백색 고체로 얻었따. MS: m/z = 547.6(M+1, ESI+).
2 단계:
DCM(100mL) 중 tert-부틸 3-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일))페닐)술폰아미도)아제티딘-1-카르복실레이트(5g, 9.15mmol)의 혼합물에 TFA(10.43g, 91.47mmol)를 첨가하고 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 화합물 74; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, N-(아제티딘-3-일)-4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(4g, 97.94% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 447.5(M+1, ESI+).
3 단계:
THF(10mL) 중 화합물 74; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, N-(아제티딘-3-일)-4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(500mg, 1.12mmol) 및 2-브로모에탄-1-올(420mg, 3.36mmol)의 용액에 TEA(567mg, 5.60mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고, EA(20mLx3)로 추출하고, 염수(30mLx3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 6, 4-에톡시-N-(1-(2-히드록시에틸)아제티딘-3-일)-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 -5-일)벤젠술폰아미드(95 mg, 17.29% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.20(bs, 1H), 8.22-8.20(m, 1H), 7.93-7.86(m, 2H), 7.32(d, 1H), 4.41(bs, 1H), 4.22-4.16(m, 5H), 3.77-3.76(m, 1H), 3.43-3.40(m, 2H), 3.28-3.27(m, 2H), 2.80-2.77(m, 4H), 2.43-2.41 (m, 2H), 1.79-1.72(m, 2H), 1.33(t, 3H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 491.5(M+1, ESI+); HRMS: 491.2072.
화합물 7의 합성
Figure pct00126
THF(10mL) 중 화합물 74; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, N-(아제티딘-3-일)-4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(500mg, 1.12mmol) 및 3-브로모프로판-1-올(467mg, 3.36mmol)의 용액에 TEA(567mg, 5.60mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고, EA(20mLx3)로 추출하고, 염수(30mLx3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 7,4-에톡시-N-(1-(3-히드록시프로필)아제티딘-3-일)-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드(200 mg, 35.4% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.20(bs, 1H), 8.16(bs, 1H), 7.94-7.86(m, 2H), 7.32(d, 1H), 4.38(bs, 1H), 4.22-4.17(m, 5H), 3.73-3.72(m, 1H), 3.34-3.32(m, 4H), 2.78(t, 2H), 2.63-2.60(m, 2H), 2.33-2.30(m, 2H) 1.78-1.72(m, 2H), 1.36-1.32(m, 5H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 506.6(M+1, ESI+); HRMS: 505.2228.
화합물 8의 합성
Figure pct00127
THF(10 mL) 중 화합물 74; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, N-(아제티딘-3-일)-4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(500 mg, 1.12 mmol) 및 4-브로모부탄-1-올(514 mg, 3.36 mmol)의 용액에 TEA(567 mg, 5.60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고, EA(20mLx3)로 추출하고, 염수(30mLx3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 8, 4-에톡시-N-(1-(4-히드록시부틸)아제티딘-3-일)-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드(53 mg, 9.13% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.20(bs, 1H), 8.16(bs, 1H), 7.94(d, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 4.38(bs, 1H), 4.22-4.17(m, 5H), 3.73-3.71(m, 1H), 3.34-3.31(m, 4H), 2.78(t, 2H), 2.73-2.65(m, 2H), 2.33-2.30(m, 2H), 1.78-1.72(m, 2H), 1.36-1.32(m, 5H), 1.25-1.20(m, 2H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 519.6(M+1, ESI+); HRMS: 519.2385.
화합물 19의 합성
Figure pct00128
DCM(6 mL) 중 화합물 6, 4-에톡시-N-(1-(2-히드록시에틸)아제티딘-3-일)-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드(300 mg, 611 umol)의 용액에 HNO3(193 mg, 3.06 mmol) 및 Ac2O(324 mg, 3.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 19, 2-(3-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술폰아미도)아제티딘-1-일)에틸 니트레이트(22 mg, 6.54% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.04(bs, 1H), 7.93(bs, 1H), 7.93(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 4.41-4.39(m, 2H), 4.21-4.16(m, 5H), 3.77-3.73(m, 1H), 3.39(t, 2H), 2.80-2.73(m, 4H), 2.63-2.61(m, 2H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.33(t, 3H), 0.94(t, 3H); MS: m/z = 536.5(M+1, ESI+); HRMS: 536.1919.
화합물 20의 합성
Figure pct00129
DCM(10 mL) 중 화합물 7, 4-에톡시-N-(1-(3-히드록시프로필)아제티딘-3-일)-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드(245 mg, 486 umol)의 용액에 HNO3(153 mg, 2.43 mmol) 및 Ac2O(248 mg, 2.43 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 20, 3-(3-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)술폰아미도)아제티딘-1-일)프로필 니트레이트(40 mg, 14.7% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.21(bs, 1H), 8.19-8.17(m, 1H), 7.93-7.85(m, 2H), 7.32(d, 1H), 4.46(t, 2H), 4.21-4.16(m, 5H), 3.77-3.72(m, 1H), 3.34-3.32(m, 2H), 2.78(t, 2H), 2.63-2.61(m, 2H), 2.35-2.33(m, 2H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.60-1.57(m, 2H), 1.33(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 550.6(M+1, ESI+); HRMS: 550.2083.
실시예 3 - 치환된 아제티딘-연결된 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 화합물의 제조
일반 스킴 3
Figure pct00130
화합물 41의 합성
Figure pct00131
MeCN(40 mL) 중 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술포닐 클로라이드(500 mg, 1.22 umol) 및 아제티딘-3-올 염산염(200 mg, 1.83 mmol)의 용액에 K2CO3(589 mg, 4.26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 41, 2-(2-에톡시-5-((3-히드록시아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(400 mg, 73.45% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.73(bs, 1H), 7.95-7.90(m, 2H), 7.42(d, 1H), 5.79(bd, 1H), 4.31-4.28(m, 1H), 4.24(q, 2H), 3.91-3.87(m, 2H), 3.39-3.35(m, 2H), 2.83(t, 2H), 2.48(s, 3H), 1.76-1.71(m, 2H), 1.34(t, 3H), 0.92(t, 3H); MS: m/z = 448.3(M+1, ESI+); HRMS: 448.1650.
화합물 42의 합성
Figure pct00132
MeCN(10 mL) 중 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술포닐 클로라이드(656 mg, 1.60 mmol) 및 아제티딘-3-일메탄올 염산염(139 mg, 1.60 mmol)의 용액에 K2CO3(662 mg, 4.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 42, 2-(2-에톡시-5-((3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(320 mg, 43.46% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.57(bs, 1H), 7.95-7.91(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.69(bs, 1H), 4.23(q, 2H), 3.73(t, 2H), 3.48-3.44(m, 2H), 3.31-3.29(m, 2H), 2.83(t, 2H), 2.48(s, 3H), 1.78-1.69(m, 2H), 1.34(t, 3H), 0.92(t, 3H); MS: m/z = 462.3(M+1, ESI+); HRMS: 462.1805.
화합물 43의 합성
Figure pct00133
MeCN(20mL) 중 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술포닐 클로라이드(800 mg, 1.95 mmol) 및 2-(아제티딘-3-일)에탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(1.25g, 5.84mmol)의 용액에 K2CO3(807mg, 5.84mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 43, 2-(2-에톡시-5-((3-(2-히드록시에틸)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(425 mg, 45.90% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.43(bs, 1H), 7.94-7.91(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.37(bs, 1H), 4.23(q, 2H), 3.80(t, 2H), 3.38-3.35(m, 2H), 3.29-3.25(m, 2H), 2.82(t, 2H), 2.48(s, 3H), 1.77-1.68(m, 2H), 1.45-1.38(m, 2H), 1.34(t, 3H), 0.92(t, 3H); MS: m/z = 476.2(M+1, ESI+); HRMS: 476.1964.
화합물 44의 합성
Figure pct00134
MeCN(10mL) 중 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술포닐 클로라이드(600 mg, 1.46 mmol) 및 3-(아제티딘-3-일)프로판-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(202mg, 1.75mmol)의 용액에 K2CO3(2.02g, 14.60mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 44, 2-(2-에톡시-5-((3-(3-히드록시프로필)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(400 mg, 55% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.42(bs, 1H), 7.95-7.92(m, 2H), 7.42(d, 1H), 4.23(q, 2H), 3.80(t, 2H), 3.32-3.27(m, 4H), 2.83(t, 2H), 2.48(s, 3H), 2.39-2.36(m, 1H), 1.76-1.69(m, 2H), 1.36-1.21(m, 7H), 0.92(t, 3H); MS: m/z = 490.3(M+1, ESI+); HRMS: 490.2121.
화합물 45의 합성
Figure pct00135
1 단계:
MeCN(10 mL) 중 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술포닐 클로라이드(492 mg, 1.20 mmol) 및 tert-부틸(아제티딘-3-일메틸)카바메이트(186 mg, 999 umol)의 용액에 K2CO3(414 mg, 3.00 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 tert-부틸 ((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트(450 mg, 80.37% 수율)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 561.3(M+1, ESI+).
2 단계:
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 ((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4] 트리아진-2-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)메틸)카바메이트(450 mg, 713 umol)의 혼합물에 TFA(411 mg, 3.61 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 45, 2-(5-((3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)술포닐)-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(181 mg, 49.05% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.95-7.90(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.23(q, 2H), 4.08(bs, 2H), 3.73(t, 2H), 3.47-3.43(m, 2H), 2.83(t, 2H), 2.53-2.48(m, 5H), 2.40-2.33(m, 1H), 1.78-1.69(m, 2H), 1.34(t, 3H), 0.92(t, 3H); MS: m/z = 462.2(M+1, ESI+); HRMS: 461.1968.
화합물 49의 합성
Figure pct00136
MeCN(30mL) 중 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술포닐 클로라이드(1.00 g, 2.43 mmol) 및 2-(아제티딘-3-일아미노)에탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(1.13g, 9.74mmol)의 용액에 K2CO3(3.32g, 24.3mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 49, 2-(2-에톡시-5-((3-((2-히드록시에틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(600 mg, 50% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.74(bs, 1H), 7.95-7.93(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.46(bs, 1H), 4.24(q, 2H), 3.83-3.82(m, 2H), 3.41-3.40(m, 3H), 3.34-3.31(m, 3H), 2.83(t, 2H), 2.49(s, 3H), 2.440(t, 2H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.34(t, 3H), 0.92(t, 3H); MS: m/z = 491.1(M+1, ESI+); HRMS: 491.2074.
화합물 50의 합성
Figure pct00137
MeCN(15mL) 중 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술포닐 클로라이드(500 mg, 1.22 mmol) 및 3-(아제티딘-3-일아미노)프로판-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(355mg, 1.46mmol)의 용액에 K2CO3(505mg, 3.65mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 50, 2-(2-에톡시-5-((3-((3-히드록시프로필)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(310 mg, 50.48% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.74(bs, 1H), 7.95-7.92(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.24(q, 2H), 3.83(t, 2H), 3.44-3.35(m, 5H), 2.83(t, 2H), 2.49(s, 3H), 2.35(t, 2H), 1.76-1.71(m, 2H), 1.44-1.41(m, 2H), 1.34(s, 3H), 0.92(t, 3H); MS: m/z = 505.3(M+1, ESI+); HRMS: 505.2231.
화합물 51의 합성
Figure pct00138
MeCN(10mL) 중 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술포닐 클로라이드(500 mg, 1.22 mmol) 및 4-(아제티딘-3-일아미노)부탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(351mg, 2.43mmol)의 용액에 K2CO3(505mg, 3.65mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 51, 2-(2-에톡시-5-((3-((4-히드록시부틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(500 mg, 79.22% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.63(bs, 1H), 7.94-7.91(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.25-4.20(m, 2H), 3.82-3.80(m, 2H), 3.42-3.30(m, 6H), 2.82(t, 2H), 2.48(s, 3H), 2.29-2.25(m, 2H), 1.76-1.70(m, 2H), 1.35-1.28(m, 7H), 0.92(t, 3H); MS: m/z = 519.3(M+1, ESI+); HRMS: 519.2382.
화합물 52의 합성
Figure pct00139
MeCN(20mL) 중 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술포닐 클로라이드(945 mg, 2.30 mmol) 및 2-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)에탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(300mg, 2.30mmol)의 용액에 K2CO3(955mg, 6.91mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 52, 2-(2-에톡시-5-((3-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(158 mg, 13.61% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.73(bs, 1H), 7.96-7.93(m, 2H), 7.42(d, 1H), 4.39(bs, 1H), 4.24(q, 2H), 3.76(t, 2H), 3.50(t, 2H), 3.33-3.31(m, 2H), 3.25-3.22(m, 1H), 2.83(t, 2H), 2.49(s, 3H), 2.21(t, 2H), 1.95(s, 3H), 1.76-1.71(m, 2H), 1.34(t, 3H), 0.92(t, 3H); MS: m/z = 505.1(M+1, ESI+); HRMS: 505.2226.
화합물 53의 합성
Figure pct00140
MeCN(20mL) 중 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술포닐 클로라이드(712 mg, 1.73 mmol) 및 3-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)프로판-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(500mg, 3.47mmol)의 용액에 K2CO3(958mg, 6.93mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 53, 2-(2-에톡시-5-((3-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(63 mg, 7.01% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.73(bs, 1H), 7.97-7.94(m, 2H), 7.42(d, 1H), 4.34(bs, 1H), 4.24(q, 2H), 3.77(t, 2H), 3.49(t, 2H), 3.33-3.30(m, 2H), 3.15-3.11(m, 1H), 2.83(t, 2H), 2.49(s, 3H), 2.12(t, 2H), 1.89(s, 3H), 1.76-1.71(m, 2H), 1.44-1.39(m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.92(t, 3H); MS: m/z = 519.3(M+1, ESI+); HRMS: 519.2385.
화합물 54의 합성
Figure pct00141
THF(30mL) 중 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술포닐 클로라이드(300 mg, 730 umol) 및 4-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)부탄-1-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(116mg, 730umol)의 용액에 TEA(369mg, 3.65mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 54, 2-(2-에톡시-5-((3-((4-히드록시부틸)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(135 mg, 34.71% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.74(bs, 1H), 7.96-7.92(m, 2H), 7.42(d, 1H), 4.38(bs, 1H), 4.24(q, 2H), 3.78(t, 2H), 3.48-3.46(m, 2H), 3.32-3.31(m, 2H), 3.14-3.12(m, 1H), 2.83(t, 2H), 2.48(s, 3H), 2.04-2.02(m, 2H), 1.89-1.87(m, 3H), 1.78-1.69(m, 2H), 1.36-1.27(m, 7H), 0.92(t, 3H); MS: m/z = 533.3(M+1, ESI+); HRMS: 533.2544.
화합물 55의 합성
Figure pct00142
DCM(10mL) 중 화합물 41, 2-(2-에톡시-5-((3-히드록시아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2, 4]트리아진-4(3H)-온(250mg, 559umol)의 용액에 HNO3(162mg, 1.68mmol) 및 Ac2O(296mg, 2.79mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 55, 1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일 니트레이트(130 mg, 47.25% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.75(bs, 1H), 8.01-7.96(m, 2H), 7.42(d, 1H), 5.40-5.36(m, 1H), 4.24(q, 2H), 4.18-4.14(m, 2H), 3.92-3.88(dd, 2H), 2.82(t, 2H), 2.48(s, 3H), 1.76-1.68(m, 2H), 1.34(t, 3H), 0.92(t, 3H); MS: m/z = 493.1(M+1, ESI+); HRMS: 493.1501.
화합물 56의 합성
Figure pct00143
DCM(10mL) 중 화합물 42, 2-(2-에톡시-5-((3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(220mg, 477umol)의 용액에 HNO3(90mg, 1.43mmol) 및 Ac2O(152mg, 1.43mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 56, (1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)메틸 니트레이트(97 mg, 40.17% 수율)를 백색 고체로 얻었따. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.56(bs, 1H), 7.97-7.93(m, 2H), 7.42(d, 1H), 4.49(d, 2H), 4.24(q, 2H), 3.83(t, 2H), 3.61-3.58(m, 2H), 2.84-2.77(m, 3H), 2.48(s, 3H), 1.76-1.70(m, 2H), 1.34(t, 3H), 0.92(t, 3H); MS: m/z = 507.1(M+1, ESI+); HRMS: 507.1659.
화합물 57의 합성
Figure pct00144
DCM(8 mL) 중 화합물 43, 2-(2-에톡시-5-((3-(2-히드록시에틸)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(220 mg, 463 umol)의 용액에 HNO3(63 mg, 1.39 mmol) 및 Ac2O(147 mg, 1.39 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 57, 2-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)에틸 니트레이트(108 mg, 44.85% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.53(bs, 1H), 7.95-7.92(m, 2H), 7.42(d, 1H), 4.41(t, 2H), 4.24(q, 2H), 3.82(t, 2H), 3.43-3.39(m, 2H), 2.82(t, 2H), 2.48(s, 3H), 1.78-1.68(m, 4H), 1.34(t, 3H), 0.91(t, 3H); MS: m/z = 521.3(M+1, ESI+); HRMS: 521.1815.
화합물 58의 합성
Figure pct00145
DCM(10mL) 중 화합물 44, 2-(2-에톡시-5-((3-(3-히드록시프로필)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(260mg, 531umol)의 용액에, HNO3(154mg, 1.59mmol) 및 Ac2O(102mg, 1.59mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 58, 3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)프로필 니트레이트(80 mg, 28% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.41(bs, 1H), 7.95-7.92(m, 2H), 7.42(d, 1H), 4.42(t, 2H), 4.24(q, 2H), 3.80(t, 2H), 3.37-3.32(m, 2H), 2.82(t, 2H), 2.48(s, 3H), 2.44-2.36(m, 1H), 1.78-1.69(m, 2H), 1.54-1.47(m, 2H), 1.40-1.32(m, 5H), 0.92(t, 3H); MS: m/z = 535.3(M+1, ESI+); HRMS: 535.1972.
화합물 61의 합성
Figure pct00146
DCM(10 mL) 중 화합물 49, 2-(2-에톡시-5-((3-((2-히드록시에틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(200 mg, 408 umol)의 용액에 HNO3(77 mg, 1.22 mol) 및 Ac2O(124 mg, 1.22 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 61, 2-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)아미노)에틸 니트레이트(50 mg, 22% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.74(bs, 1H), 7.95-7.93(m, 2H), 7.42(d, 1H), 4.48-4.45(m, 2H), 4.24(q, 2H), 3.84-3.82(m, 2H), 3.46-3.44(m, 3H), 3.32-3.31(m, 1H), 2.85-2.82(m, 2H), 2.73-2.72 (m, 2H), 2.49(s, 3H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.36-1.33(m, 3H), 0.92(t, 3H); MS: m/z = 536.1(M+1, ESI+); HRMS: 536.1920.
화합물 62의 합성
Figure pct00147
DCM(8 mL) 중 화합물 50, 2-(2-에톡시-5-((3-((3-히드록시프로필)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(200 mg, 396 umol)의 용액에 HNO3(115 mg, 1.19 mol) 및 Ac2O(126 mg, 1.19 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 62, 3-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)아미노)프로필 니트레이트(95 mg, 43.61% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.79(bs, 1H), 8.00-7.95(m, 2H), 7.47-7.45(m, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.36-4.20 (m, 2H), 3.90-3.87(m, 2H), 3.49-3.43(m, 4H), 2.90-2.86(m, 2H), 2.55-2.42(m, 5H), 1.81-1.71(m, 4H), 1.41-1.36(m, 3H), 0.99-0.94(m, 3H); MS: m/z = 550.3(M+1, ESI+); HRMS: 550.2081.
화합물 63의 합성
Figure pct00148
DCM(6 mL) 중 화합물 52, 2-(2-에톡시-5-((3-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(300 mg, 596 umol)의 용액에 HNO3(188 mg, 2.98 mol) 및 Ac2O(316 mg, 2.98 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 63, 2-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)(메틸)아미노)에틸 니트레이트(40 mg, 12.12% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.74(bs, 1H), 7.97-7.94(m, 2H), 7.42(d, 1H), 4.49(t, 2H), 4.24(q, 2H), 3.78(t, 2H), 3.52(t, 2H), 3.34-3.29(m, 1H), 2.83(t, 2H), 2.54-2.51(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.00(s, 3H), 1.76-1.71(m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.92(t, 3H); MS: m/z = 550.2(M+1, ESI+); HRMS: 550.2075.
화합물 64의 합성
Figure pct00149
DCM(20mL) 중 화합물 53, 2-(2-에톡시-5-((3-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(300mg, 578umol)의 용액에 HNO3(109mg, 1.74mol) 및 Ac2O(177mg, 1.74 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 64, 3-((1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)(메틸)아미노)프로필 니트레이트(200mg, 61.34% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.74(bs, 1H), 7.93-7.91(m, 2H), 7.41(d, 1H), 4.41-4.38(m, 2H), 4.25-4.22(m, 2H), 3.81-3.78(m, 2H), 3.49-3.46(m, 2H), 3.17-3.14(m, 1H), 2.85-2.81(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.16-2.13(m, 2H), 1.91(s, 3H), 1.76-1.671(m, 4H), 1.35(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 564.0(M+1, ESI+); HRMS: 564.2233.
실시예 4 - 치환된 아미노-아제티딘-연결된 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 화합물의 제조
일반 스킴 4
Figure pct00150
화합물 46의 합성
Figure pct00151
1 단계:
MeCN(20 mL) 중 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술포닐 클로라이드(2 g, 4.87 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트(1.26 g, 7.30 mmol)의 용액에 K2CO3(2.02 g, 14.60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100°에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200mL)에 붓고, EA(50mL x 3)로 추출하고, 염수(50mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐) 술폰아미도)아제티딘-1-카르복실레이트(2.5g, 93.95% 수율)를 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 547.4(M+1, ESI+).
2 단계:
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 3-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술폰아미도)아제티딘-1-카르복실레이트(2.5 g, 4.57 mmol)의 혼합물에 TFA(5 mL)를 첨가하고 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 화합물 75; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, N-(아제티딘-3-일)-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일) 벤젠술폰아미드; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(1.9g, 93.04% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 447.1(M+1, ESI+).
3 단계:
THF(10mL) 중 화합물 75; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, N-(아제티딘-3-일)-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f] [1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(500mg, 1.12mmol) 및 2-브로모에탄-1-올(280mg, 2.24mmol)의 용액에 TEA(340mg, 3.36mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고, EA(20mL x 3)로 추출하고, 염수(30mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 46, 4-에톡시-N-(1-(2-히드록시에틸)아제티딘-3-일)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드(230 mg, 41.87% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.70(bs, 1H), 8.16(bs, 1H), 7.91-7.89(m, 2H), 7.34(d, 1H), 4.34(bs, 1H), 4.20(q, 2H), 3.76-3.73(m, 1H), 3.37-3.34(m, 2H), 3.38-3.24(m, 2H), 2.84(t, 2H), 2.70-2.66(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.36-2.34(m, 2H), 1.79-1.70(m, 2H), 1.33(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 491.2(M+1, ESI+); HRMS: 491.2073.
화합물 47의 합성
Figure pct00152
THF(10 mL) 중 화합물 75; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, N-(아제티딘-3-일)-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f] [1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(500 mg, 1.12 mmol) 및 3-브로모프로판-1-올(311 mg, 2.24 mmol)의 용액에 TEA(340 mg, 3.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고, EA(20mL x 3)로 추출하고, 염수(30mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 47, 4-에톡시-N-(1-(3-히드록시프로필)아제티딘-3-일)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로 이미다조[5,1-f] [1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드(270 mg, 47.78% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.71(bs, 1H), 8.15(bs, 1H), 7.91-7.89(m, 2H), 7.34(d, 1H), 4.34(bs, 1H), 4.20(q, 2H), 3.76-3.72(m, 1H), 3.35-3.30(m, 4H), 2.84(t, 2H), 2.58(t, 2H), 2.48(s, 3H), 2.30(t, 2H), 1.77-1.70(m, 2H), 1.34-1.31(m, 5H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 505.2(M+1, ESI+); HRMS: 505.2230
화합물 48의 합성
Figure pct00153
THF(10mL) 중 화합물 75; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, N-(아제티딘-3-일)-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f] [1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드; 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(800mg, 1.79mmol) 및 4-브로모부탄-1-올(549mg, 3.59mmol)의 용액에 TEA(544mg, 5.37mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고, EA(20mL x 3)로 추출하고, 염수(30mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 48, 4-에톡시-N-(1-(4-히드록시부틸)아제티딘-3-일)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드(420 mg, 45.20% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.71(bs, 1H), 8.15(bs, 1H), 7.91-7.89(m, 2H), 7.34(d, 1H), 4.34(bs, 1H), 4.22-4.17(m, 2H), 3.76-3.72(m, 1H), 3.35-3.30(m, 4H), 2.85-2.82(m, 2H), 2.60-2.56(m, 2H), 2.48(s, 3H) 2.32-2.29(m, 2H), 1.77-1.70(m, 2H), 1.34-1.18(m, 7H), 0.95-0.91(m, 3H); MS: m/z = 519.2(M+1, ESI+); HRMS: 519.2388.
화합물 59의 합성
Figure pct00154
DCM(10 mL) 중 화합물 46, 4-에톡시-N-(1-(2-히드록시에틸)아제티딘-3-일)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드(250 mg, 510 umol)의 용액에 HNO3(96 mg, 1.53 mmol) 및 Ac2O(162 mg, 1.53 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 59, 2-(3-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술폰아미도)아제티딘-1-일)에틸 니트레이트 (84 mg, 30.78% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.66(bs, 1H), 8.18(bs, 1H), 7.91-7.89(m, 2H), 7.34(d, 1H), 4.42-4.40(m, 2H), 4.22-4.17(m, 2H), 3.79-3.75(m, 1H), 3.42-3.34(m, 5H), 2.85-2.82(m, 2H), 2.77-2.74(m, 2H), 2.64-2.62(m, 2H), 1.77-1.70(m, 2H), 1.35-1.31(m, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 536.3(M+1, ESI+); HRMS: 536.1923.
화합물 60의 합성
Figure pct00155
DCM(10 mL) 중 화합물 47, 4-에톡시-N-(1-(3-히드록시프로필)아제티딘-3-일)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드(140 mg, 277 umol)의 용액에 HNO3(52 mg, 832 umol) 및 Ac2O(88 mg, 832 umol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50mL)에 붓고 DCM(20mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 60, 3-(3-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)술폰아미도)아제티딘-1-일)프로필 니트레이트(62 mg, 40.66% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.92-7.90(m, 2H), 7.34(d, 1H), 4.46(t, 2H), 4.20(q, 2H), 3.77-3.74(m, 1H), 3.38-3.34(m, 2H), 2.84(t, 2H), 2.63(t, 2H), 2.49(s, 3H), 2.35(t, 2H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.62-1.56(m, 2H), 1.33(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS: m/z = 550.2(M+1, ESI+); HRMS: 550.2081.
실시예 5 - 인간 PDE-5A1 및/또는 PDE-6C 억제 분석
본 실시예는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물에 의한 시험관내(in vitro) 인간 PDE-5A1 및/또는 PDE-6C의 억제를 보여준다.
재료
시트르산 실데나필(카탈로그 번호 LKT-S3313, Axxora, San Diego, CA), 바르데나필 염산염 삼수화물(카탈로그 번호 SML2103, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), PDE 분석 완충액(Assay Buffer)(카탈로그 번호 60393, BPS bioscience, San Diego, CA), PDE 결합제(Binding Agent)(카탈로그 번호 60390, BPS bioscience, San Diego, CA), 및 PDE 결합제 희석제(Binding Agent Diluent)(cGMP, 카탈로그 번호. 60392, BPS bioscience, San Diego, CA)를 분석에 사용했다. 시험물질은 일동제약㈜에서 공급받았다.
실험 프로토콜
본 실험에 사용된 효소와 기질은 표 2에 요약되어 있다.
Figure pct00156
화합물의 연속 희석은 1mM 및 0.1mM에서 가장 높은 농도로 100% DMSO에서 먼저 수행되었다. 각 중간 화합물 희석액(100% DMSO 내)은 10% DMSO용 분석 완충액으로 직접 10배 희석되고 희석액 5μL를 50μL 반응에 추가하여 DMSO의 최종 농도가 모든 반응에서 1%가 되도록 하였다.
효소 반응은 PDE 분석 완충액, 100 nM FAM-cGMP, PDE 효소(표 2), 및 시험 화합물을 함유하는 혼합물 50 μL에서 실온에서 60분 동안 수행하였다.
효소 반응 후, 각 반응에 100 μL의 결합 용액(결합제와 결합제 희석제를 1:100으로 희석)을 첨가하고 실온에서 60분 동안 반응을 수행하였다.
형광 강도는 Tecan Infinite M1000 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 여기(excitation) 485 nm 및 방출(emission) 528 nm에서 측정되었다.
데이터 분석
PDE 활성 분석은 각 농도에서 이중으로 수행되었다. Tecan Magellan6 소프트웨어를 사용하여 형광 강도를 형광 편광으로 변환한다. 각 데이터 세트에서 화합물이 없는 형광 편광(FPt)은 100% 활성으로 정의되었다. PDE 및 화합물이 없는 경우, 각 데이터 세트의 형광 편광(FPb) 값은 0% 활성으로 정의되었다. 화합물의 존재하에서의 백분율 활성은 식 1에 따라 계산되었다:
Figure pct00157
(식 1)
여기서 FP = 화합물 존재 시 형광 편광.
일련의 화합물 농도에 대한 % 활성 값은 하기 식 2로 생성된 S자형 용량-반응 곡선의 비선형 회귀 분석을 사용하여 플롯팅되었다:
Figure pct00158
(식 2)
여기서 Y = 백분율 활성, B = 최소 백분율 활성, T = 최대 백분율 활성, X = 화합물의 로그, 그리고 Hill Slope = 기울기 계수 또는 Hill 계수이다. IC50 값은 최대 활성 백분율의 절반을 유발하는 농도에 의해 결정되었다.
결과
결과는 범위로 표시된 IC50 값과 함께 표 3에 표로 보여 진다.
Figure pct00159
Figure pct00160
실데나필과 바르데나필은 인간 PDE-5A1 및/또는 PDE-6C 분석에서 참조 화합물로 사용되었다.
실데나필의 화학 구조는 다음과 같다:
Figure pct00161
.
바르데나필의 화학 구조는 다음과 같다:
Figure pct00162
.
결론
시험된 화합물의 PDE-5A1 및/또는 PDE-6C 억제 활성은 실데나필 및 바르데나필과 비슷하고 일부 경우에는 더 우수했다.
실시예 6 - 인간 간 마이크로솜의 대사 안정성 분석
본 실시예는 인간 간 마이크로솜 샘플에서 선택된 화합물의 대사 안정성을 보여준다.
재료
시험 및 대조군 화합물 용액 둘 모두는 시험 또는 대조군 화합물을 함유하는 각각의 저장 용액(stock solution)(DMSO 중 10mM) 5μL 를 아세토니트릴(ACN) 495μL로 희석하여 100μM(99% ACN) 농도의 중간 용액을 제공함으로써 제조되었다.
β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산 사나트륨염(NADPH·4Na)은 BONTAC(카탈로그 번호 BT04)에서 구입했다. NADPH 작업 용액(working solution)(10 unit/mL)은 적절한 양의 NADPH 분말과 MgCl2 용액(10 mM)을 조합하여 반응 시스템에서 1 unit/mL의 최종 농도를 제공하여 제조하였다.
마이크로솜 작업 용액의 적절한 농도는 100mM 인산칼륨 완충액에서 제조되었다.
톨부타미드 200ng/mL 및 라베탈롤 200ng/mL (내부 표준)을 함유하는 차가운(4℃) 아세토니트릴 용액을 정지 용액으로 사용했다.
실험 프로토콜
간 마이크로솜 용액을 100mM 인산 완충액에서 0.56mg/mL로 희석하고, 이 용액 445μL를 미리 예열된(10분) “인큐베이션(incubation)” 플레이트 T60 및 NCF60으로 옮기고; “인큐베이션” 플레이트 T60 및 NCF60을 일정하게 진탕하면서 37℃에서 10분 동안 미리 예열했다.
간 마이크로솜 용액 54 μL을 블랭크 플레이트에 옮기고, NAPDH 보조인자 용액 6 μL과 ??칭 용액 180 μL을 동일한 블랭크 플레이트에 첨가하였다.
이어서, 화합물 작업 용액(100 μM 농도) 5 μL을 마이크로솜을 함유하는 “인큐베이션” 플레이트(T60 및 NCF60)에 첨가하고 완전히 3회 혼합했다. NCF60 플레이트의 경우, 완충용액 50μL를 첨가하고, 3회 완전히 혼합하고, 일정한 진탕 하에 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다.
T0(T=0분)에서의 “??칭(Quenching)” 플레이트에 ??칭 용액 180 μL 및 NAPDH 보조인자 용액 6 μL을 첨가하고 생성된 플레이트를 냉각하여 증발을 방지했다.
T60 플레이트에서 완전히 혼합한 후, 혼합물 54 μL을 즉시 0분 시점 동안 “??칭” 플레이트로 옮기고 인큐베이션 플레이트(T60)에 NAPDH 보조인자 용액 44 μL을 첨가했다. 이어서, 생성된 혼합물을 일정한 진탕 하에 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 5분, 10분, 20분, 30분 및 60분의 시점에서 ??칭 용액 180 μL을 “??칭” 플레이트에 첨가한 다음 T60 플레이트에서 “??칭” 플레이트로 혼합물 60μL(시점당)을 연속적으로 이동했다.
NCF60 플레이트의 경우, T=60분 시점에서 샘플 용액 60μL을 NCF60 인큐베이션 플레이트에서 ??칭 용액을 포함하는 “??칭” 플레이트로 옮겼다.
모든 샘플링 플레이트를 10분 동안 진탕한 다음 4℃에서 20분 동안 4,000rpm으로 원심분리한 다음 상등액 60μL를 180μL의 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 물에 옮기고 플레이트 진탕기(plate shaker)로 10분 동안 혼합했다. 이어서, 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC-MS)/질량 분석(MS) 분석 전에 각 생체분석 플레이트를 밀봉하고 10분 동안 진탕하였다.
결과
인간 간 마이크로솜에서 화합물 4, 10, 18 및 22에 대한 대사 안정성 분석 데이터가 표 4에 보여 진다.
Figure pct00163
결론
시험된 화합물의 인간 간 마이크로솜에서 관찰된 높은 제거율은 시험된 화합물의 표적외(off-target) 효과의 감소 및 PDE-5 및/또는 PDE-6 이외의 다른 표적에 대한 화합물의 효과 감소를 입증했다.
실시예 7 - 플라즈마 결합 분석
본 실시예는 선택된 화합물의 혈장 단백질 결합 분석의 절차 및 결과를 보여준다.
장비
본 실시예에서 사용된 투석 장치는 96-웰 평형 투석 플레이트(Cat #1006, HT Dialysis LLC, Gales Gerry, CT) 및 HTD 96 a/b 투석 멤브레인 스트립(Cat #1101, MWCO 12-14 kDa, HT 투석 LLC)이다. 투석 장치는 제조업체의 지침에 따라 조립되었다.
재료
투석 멤브레인 스트립을 실온의 초순수(ultra-pure water)에 약 1시간 동안 담가두었다. 2개의 멤브레인을 포함하는 각 멤브레인 스트립을 분리하고 약 20분 동안 20:80 에탄올/물(v/v)에 담근 후 사용할 준비를 하거나 최대 한달 동안 2-8℃에서 용액에 보관했다. 실험에 앞서 멤브레인을 헹구고 초순수에 20분간 담가두었다.
실험 당일에, 혈장을 차가운 수돗물에서 해동하고 3220rpm에서 5분 동안 원심분리하여 응고물을 제거했다. 생성된 혈장의 pH 값을 확인했다. pH 값이 7.0-8.0인 혈장만 사용할 수 있다.
시험 화합물과 대조군 화합물 모두를 DMSO에 용해시켜 10mM 저장 용액을 얻었다. 시험 및 대조 화합물의 작업 용액(400μM)은 저장 용액 10μ를 240μL의 DMSO로 저장 용액희석하여 제조했다. 시험 및 대조군 화합물의 로딩 매트릭스 용액(2μM)은 작업 용액 5μL을 995μL의 블랭크 매트릭스로 희석하여 제조했다.
투석 프로토콜
시험 화합물 또는 대조 화합물을 함유하는 로딩 매트릭스를 제조하기 위해 시험 화합물 작업 용액 또는 대조군 화합물 작업 용액의 분취량(aliquot)을 블랭크 매트릭스에 첨가하여 최종 시험 농도를 달성하였다. 최종 용액에서 유기 용매의 농도는 1% 이하(보통 0.5%)였다. 샘플은 사용하기 전에 완전히 혼합되었다.
회복 결정에 사용할 시간 0(T0) 샘플을 제조한다. 로딩 매트릭스 용액의 50 μL 분취량을 샘플 수집 플레이트에 3회 옮겼다. 샘플을 반대 블랭크 완충액과 즉시 일치시켜 각 웰에서 1:1의 매트릭스/투석 완충액(v/v) 최종 부피 100μL를 얻었다. 이러한 T0 샘플에 정지 용액 500 μL을 추가했다. 그런 다음 다른 투석 후(post-dialysis) 샘플과 함께 추가 프로세스가 있을 때까지 2-8℃에 보관했다.
투석 장치를 로딩하기 위해, 로딩 매트릭스 150 μL의 분취량을 각 투석 웰의 공여 측(donor side)에 3회 옮기고, 투석 완충액 150 μL을 웰의 수용 측(received side)에 로딩하였다. 투석은 4시간 동안 천천히(약 100rpm) 평가되는 진탕 플랫폼에서 5% CO2가 있는 37℃의 가습 인큐베이터에 배치되었다.
투석이 종료 시, 50 μL의 샘플 분취량을 투석 장치의 버퍼 측과 매트릭스 측 모두에서 취했다. 이 샘플을 새로운 96웰 플레이트(샘플 수집 플레이트)로 옮겼다. 각 샘플을 동일한 부피의 반대 블랭크 매트릭스(완충액 또는 매트릭스)와 혼합하여 각 웰에서 1:1 매트릭스/투석 버퍼(v/v)의 최종 부피 100μL에 도달했다. 모든 샘플은 내부 표준을 포함하는 정지 용액 150 μL을 추가하여 추가 처리되었다. 혼합물을 와동(vortexing)시키고 약 20분 동안 4000rpm에서 원심분리하였다. 그런 다음 LC-MS/MS 분석을 위해 모든 샘플의 100μL의 상등액을 제거했다.
단일 블랭크 샘플은 블랭크 매트릭스 50 μL를 96 웰 플레이트에 옮기고 블랭크 PBS 완충액 50 μL을 각 웰에 첨가하여 제조했다. 블랭크 혈장은 웰의 혈장 측에 사용된 혈장 종류와 일치해야 한다. 그런 다음 투석 샘플과 동일한 샘플 처리 방법에 따라 내부 표준을 포함하는 정지 용액 500μL를 추가하여 매트릭스 일치 샘플(matrix-matched sample)을 추가 처리했다.
결과
선택된 화합물의 인간 혈장 단백질 결합 분석 결과는 표 5에 보여 진다.
Figure pct00164
결론
시험된 화합물은 인간 혈장 단백질에 대해 중간 내지 높은 결합을 나타내었고 결과는 시험된 화합물이 국부적(localized) 방식으로 작용하고 국부적 적용 및 투여에 순응함을 입증하였다.
실시예 8 - 토끼 대상체에서 생체내 안압(IOP) 강하 효과
본 실시예는 정상 안압 토끼에서 상이한 농도의 라타노프로스틴 부노드(Latanoprostene bunod) 및 라타노프로스트(latanoprost)와 비교하여 화합물 18의 안압(Intraocular Pressure, IOP) 강하 효과의 절차 및 결과를 보여준다.
재료
40마리의 수컷 뉴질랜드 흰토끼를 그룹당 10마리씩 4그룹으로 나누었다. 그런 다음 동물을 체중을 기준으로 그룹에 무작위로 할당했다.
실험 절차
라타노프로스틴 부노드 안과용 용액(LBN, 0.024%)과 라타노프로스트 안과용 용액(0.005%)을 양성대조군으로 사용하였고, 그룹 1과 그룹 2의 시험동물의 오른쪽 눈에 동일한 부피로 1회 투여하였다.
화합물 18을 그룹 3(10mg/mL) 및 그룹 4(20mg/mL)의 시험동물의 오른쪽 눈에 눈당 50μL씩 1회 주입하였다.
각 그룹의 시험 동물의 모든 왼쪽 눈에는 비히클 용액을 눈당 50μL로 투여하였다.
안압(IOP)은 투여 전 1회 측정한 후 투여 후 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 10시간에 각 동물 그룹에 대해 1회 측정했다. 도 1 내지 도 4는 4개의 시험된 그룹 모두에 대한 IOP 저하 연구로부터의 결과를 나타낸다.
도 1은 안과용 용액(왼쪽 눈에 대조군 용액 및 오른쪽 눈에 처리 용액)을 점적한 후 다양한 시점에서 안압이 정상인 토끼에서 라타노프로스틴 부노드(0.024%)를 사용한 안압(IOP) 강하 효과 연구(평균 IOP +/-SEM)의 대조군 1의 결과를 나타낸다.
도 2는 안과용 용액(왼쪽 눈에 대조군 용액 및 오른쪽 눈에 처리 용액)을 점적한 후 다양한 시점에서 토끼에서 라타노프로스트(0.005%)를 사용한 안압(IOP) 강하 효과 연구(평균 IOP +/-SEM)의 대조군 2의 결과를 나타낸다.
도 3은 안과용 용액(왼쪽 눈에 대조군 용액 및 오른쪽 눈에 처리 용액)을 점적한 후 다양한 시점에서 토끼에서 화합물 18(10 mg/mL)을 사용한 안압(IOP) 강하 효과 연구(평균 IOP +/-SEM)의 시험군 3의 결과를 나타낸다.
도 4는 안과용 용액(왼쪽 눈에 대조군 용액 및 오른쪽 눈에 처리 용액)을 점적한 후 다양한 시점에서 토끼에서 화합물 18(20 mg/mL)을 사용한 안압(IOP) 강하 효과 연구(평균 IOP +/-SEM)의 시험군 4의 결과를 나타낸다.
결론
화합물 18은 10 mg/mL 및 20 mg/mL 용량 모두에서 투여 후 IOP를 유의하게 낮추는 것으로 입증되었다.
등가물 및 참조에 의한 통합
본 발명이 바람직한 실시예 및 다양한 대안적인 실시예를 참조하여 구체적으로 도시되고 설명되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 형태 및 세부사항의 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서의 본문 내에서 인용된 모든 참조, 발행된 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 여기에 포함된다.

Claims (63)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00165

    여기서
    X1 및 X2는 N 및 C로부터 독립적으로 선택되고, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이고;
    R1은 -H, 또는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬이고;
    R2는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬이고;
    R3은 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시이고;
    R4는 -H 또는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬이고, R5는 하나 이상의 R6으로 치환된 4원 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리이고,
    또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리형으로 연결되어 하나 이상의 R6으로 치환된 4원 헤테로사이클을 형성하고;
    각각의 R6은 독립적으로 -OH, -O-NO2, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C10)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C10)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C5)헤테로사이클, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬-(C3-C5)헤테로사이클-, 임의로 치환된 (C3-C5)헤테로사이클-(C1-C5)알킬-, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬-Z1-(C1-C5)알킬-, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬-Z1-(C1-C5)알콕시-, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬-NR1-, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬-Z1-(C1-C5)알킬-NR1-, 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시-Z1-(C1-C5)알킬-NR1-, 치환된 (C1-C5)알킬-(C3-C5)헤테로사이클-(C1-C5)알킬-, 치환된 선형 링커, 및 치환된 분지형 링커로부터 선택되고, 여기서, Z1은 -CO2-, -O-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NH-이고, 각 R6의 치환기는 독립적으로 -O-NO2, -ONO, -OH, -NH2, -COOH, 할로겐, (C1-C3)알콕시, 및 (C1-C3)알킬로부터 선택되고;
    여기서 적어도 하나의 R6은 -O-NO2, -ONO, -OH, 또는 -NH2로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 R6이 -O-NO2로 치환된 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 (C1-C5)알킬인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 n-프로필인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 에톡시인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (Ia)의 화합물인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00166
    .
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -H이고 R5가 치환된 아제티딘인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리형으로 연결되어 치환된 아제티딘인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 N이고 X2가 C인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 C이고 X2가 N인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체.
  12. 제8항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (II)의 화합물인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00167
    ,
    여기서 R7은 -H, R70, 및 R71-Z2-R72로부터 선택되고;
    R70, R71 및 R72는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C10)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C10)알키닐, 및 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 임의의 치환기는 -OH, -NH2, 및 -O-NO2로부터 선택되고;
    Z2는 -CO2-, -O-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NH-이다.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (IIa)의 화합물인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00168
    .
  14. 제13항에 있어서,
    R7은
    Figure pct00169
    이고;
    R8은 -H 또는 -NO2이고;
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체.
  15. 제14항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00170
    .
  16. 제12항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (IIb)의 화합물인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00171
    ,
    여기서
    R7은 -H, R70, 및 R71-Z2-R72로부터 선택되고;
    R70, R71 및 R72는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C10)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C10)알키닐, 및 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 임의의 치환기는 -OH, -NH2, 및 -O-NO2로부터 선택되고;
    Z2는 -CO2-, -O-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NH-이다.
  17. 제16항에 있어서,
    R7은
    Figure pct00172
    ;
    R8은 -H 또는 -NO2이고;
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체
  18. 제17항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00173
    .
  19. 제9항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (III)의 화합물인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00174

    여기서
    R9는 -O-NO2, -NR10R11, -OR12, R90, 및 R91-Z3-R92로부터 선택되고;
    R90, R91 및 R92는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C10)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C10)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C5)헤테로사이클-(C1-C5)알킬-, 및 임의로 치환된 (C1-C5)알킬-(C3-C5)헤테로사이클-(C1-C5)알킬-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 임의의 치환기는 -OH, -NH2, 및 -O-NO2로부터 선택되고;
    Z3은 -CO2-, -O-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NH-이고;
    R10, R11, 및 R12는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 또는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬-Z1-(C1-C5)알킬로부터 선택되고, 여기서 임의의 치환기는 -OH, -NH2, 및 -O-NO2부터 선택되고;
    또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리형으로 연결되어 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 -OH, -O-NO2, -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 -CH2ONO2로부터 선택된다.
  20. 제19항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (IIIa)의 화합물인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00175
    .
  21. 제20항에 있어서, R9는
    a)
    Figure pct00176
    ;
    b)
    Figure pct00177
    ;
    c)
    Figure pct00178
    ; 또는
    d)
    Figure pct00179
    이고;
    여기서
    R11은 H 또는 메틸이고;
    R13, R14, R15, R16 및 R17은 -OH, -NH2, 및 -O-NO2로부터 독립적으로 선택되고;
    n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체.
  22. 제21항에 있어서, R9가 하기로부터 선택되는
    Figure pct00180
    인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00181
    .
  23. 제22항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00182
    .
  24. 제21항에 있어서, R9가 하기로부터 선택되는
    Figure pct00183
    인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00184
    .
  25. 제24항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00185
    .
  26. 제21항에 있어서, R9가 하기로부터 선택되는
    Figure pct00186
    인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00187
    .
  27. 제26항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00188
    .
  28. 제21항에 있어서, R9가 하기로부터 선택되는
    Figure pct00189
    인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00190
    .
  29. 제28항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00191
    .
  30. 제20항에 있어서, R9가 하기로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    a)
    Figure pct00192
    ;
    b)
    Figure pct00193
    ; 또는
    c)
    Figure pct00194
    ;
    여기서
    R11은 -H 또는 -메틸이고;
    R18은 -OH, -NH2, 및 -O-NO2로부터 선택되고;
    R19 및 R20은 독립적으로 -OH, -NH2, -O-NO2, 및
    Figure pct00195
    로부터 선택되고;
    n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된다.
  31. 제30항에 있어서, R9가 하기로부터 선택되는
    Figure pct00196
    인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00197
    .
  32. 제31항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00198
    .
  33. 제30항에 있어서, R9가 하기로부터 선택되는
    Figure pct00199
    인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00200
    .
  34. 제33항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00201
    .
  35. 제30항에 있어서, R9가 하기로부터 선택되는
    Figure pct00202
    인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00203
    .
  36. 제35항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00204
    .
  37. 제19항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (IIIb)의 화합물인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00205
    ,
    여기서
    R9는 -O-NO2, -NR10R11, -OR12, R90, 및 R91-Z3-R92로부터 선택되고;
    R90, R91 및 R92는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C10)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C10)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시, 및 임의로 치환된 (C3-C5)헤테로사이클-(C1-C5)알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 임의의 치환기는 -OH, -NH2, 및 -O-NO2로부터 선택되고;
    Z3은 -CO2-, -O-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NH-이고;
    R10, R11, 및 R12는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 또는 임의로 치환된 (C1-C5)알킬-Z1-(C1-C5)알킬이고, 여기서 임의의 치환기는 -OH, -NH2, 및 -O-NO2로부터 선택되고;
    또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리형으로 연결되어 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 -OH, -O-NO2, -CH2OH, -CH2CH2OH 및 -CH2O-NO2로부터 선택된다.
  38. 제37항에 있어서, R9가
    Figure pct00206
    또는
    Figure pct00207
    인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체;
    여기서
    R11은 H 또는 메틸이고;
    R13 및 R15는 -OH, -NH2, 및 -O-NO2로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  39. 제38항에 있어서, R9가 하기로부터 선택되는
    Figure pct00208
    인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00209
    .
  40. 제39항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00210
    .
  41. 제37항에 있어서, R9가 하기로부터 선택되는
    Figure pct00211
    인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00212
    .
  42. 제41항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00213
    .
  43. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 표 1의 화합물 중 어느 하나인 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체.
  44. 하기를 포함하는 약학적 조성물:
    제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체; 및
    약학적으로 허용가능한 부형제.
  45. 하기를 포함하는 안과용 조성물:
    제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체의 치료적 유효량; 및 생리학적으로 적합한 안과용 비히클.
  46. 제45항에 있어서, 안과용 조성물이 점안제 조성물인 것인 조성물.
  47. PDE-5 및/또는 PDE-6의 억제를 통해 PKG 신호전달 경로를 조절하는데 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 화합물은 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체인 것인 화합물.
  48. PDE-5 및/또는 PDE-6의 억제를 통해 PKG 신호전달 경로를 조절하는데 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 여기서 약학적 조성물은 제44항 또는 제45항에 따른 것인 약학적 조성물.
  49. PDE-5 및/또는 PDE-6을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 PDE-5 및/또는 PDE-6을 포함하는 생물학적 시스템을 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 그의 입체이성질체의 유효량과 접촉하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 생물학적 시스템이 시험관내(in vitro) 샘플에 포함되는 것인 방법.
  51. 제49항에 있어서, 상기 생물학적 시스템이 생체내(in vivo)인 것인 방법.
  52. 제49항에 있어서, 상기 방법이 PKG를 활성화하는 것을 포함하는 방법.
  53. 안질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제45항에 따른 안과용 조성물의 치료적 유효량을 대상체의 눈에 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 안질환이 녹내장, 연령 관련 황반변성(age-related macular degeneration, AMD), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy, DR), 안구건조증(xerophthalmia), 백내장, 포도막염, 허혈성 망막병증, 시신경병증, 당뇨병성 황반 부종(diabetic macular edema, DME), 노인성 백내장, 결막염, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson Syndrome), 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome), 건성안 증후군(dry eye syndrome), 외상, 눈 수술로 인한 눈의 외상으로부터 선택되는 것인 방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 안질환이 녹내장인 방법.
  56. 제53항에 있어서, 상기 안질환이 AMD인 방법.
  57. 제53항에 있어서, 상기 안질환이 건성 AMD인 방법.
  58. 제55항 또는 제56항에 있어서, 녹내장 또는 AMD를 앓고 있는 대상체를 식별하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  59. 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 안과용 용액이 매일 또는 필요에 따라 눈에 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 안과용 용액이 1일 1회 눈에 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  61. 제59항에 있어서, 상기 안과용 용액이 1일 2회 이상 눈에 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  62. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체를 포함하는, 안질환 치료에 사용하기 위한 안과용 조성물.
  63. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 또는 입체이성질체를 포함하는 안과용 조성물의 안질환 치료용 의약 제조에서의 용도.


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