KR20210134738A - Jak 억제제 및 그 제조방법과 의약분야에서의 응용 - Google Patents

Jak 억제제 및 그 제조방법과 의약분야에서의 응용 Download PDF

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Abstract

본 출원은 JAK 억제제 및 그 제조방법과 의약분야에서의 응용에 관한 것이고, 의약화학분야에 속한다. 본 출원은 새로운 소분자 JAK 억제제를 제공하고, 상기 소분자 JAK 억제제는 일반식 II로 표시되는 구조를 가진다. 본 출원이 제공한 일반식 II로 표시되는 화합물은 JAK 관련 적응증의 예방 또는 치료중에서 더 좋은 약효와 안전성을 가진다.

Description

JAK 억제제 및 그 제조방법과 의약분야에서의 응용
본 출원은 중국특허청에 2019년 3월 14일 제출하고, 출원번호가 201910193017.6이며, 발명명칭이 “JAK 억제제 및 그 제조방법과 의약분야에서의 응용”인 중국특허 출원의 우선권을 주장하고, 그 전부 내용은 인용을 통하여 본 출원에 결합된다.
본 발명은 의약화학 분야에 속하고, 새로운 JAK 억제제 및 그 제조방법과 Janus 키네이스(JAK) 관련 질병 방면에서의 응용에 관한 것이다. 여기서, JAK 관련 질병은 염성 질병, 자가면역성 질병등을 포함한다.
단백질 키네이스(Protein kinases)는 단백질 인산화 반응을 촉진시키는 효소이다. 이는 아데노신 삼인산(ATP)의 γ-인산을 단백질 분자의 아미노산잔기, 이를테면 세린, 트레오닌, 티로신, 히스티딘등의 잔기에 전이시킬 수 있어, 단백질의 컨포메이션(conformation)과 활성을 개변시킨다. 단백질의 인산화는 다종 신호의 전도경로의 중요한 부분이고, 세포내 대부분 중요한 생명활동 과정은 모두 단백질 인산화와 떨어질 수 없다. 단백질 키네이스는 주요하게 세포내 신호변환 과정의 제어를 담당하는데, 각종 중요한 생물과정, 이를테면, 세포 성장, 생존과 분화, 기관형성과 형태발생, 신혈관형성, 조직 수복과 재생의 조절을 포함한다. 많은 질병은 단백질 키네이스 이상조절로 인한 세포내 응답이상과 관련이 있다.
Janus 키네이스(Janus kinase, JAK)는 세포내 비수용체형 티로신 키네이스이다. 인간 JAK 패밀리는 총 4개 구성원이 있고, 각각 JAK1, JAK2, JAK3과 비수용체 티로신 키네이스2(TYK2)이다. JAK1, JAK2, TYK2는 분포가 광범위하지만, JAK3는 골수와 림프계통중에만 분포되어 있다. JAK 패밀리 구성원의 분자량은 약120-140 kDa이고, 1000개보다 큰 아미노산잔기로 구성된다(Leonard, W., O’Shea, J.J., JAKS and STATS:Biological implications. Annu. Rev. Immunol. 1998, 16, 293-322.). 이들은 구조상 7개 JAK 동원 도메인(JAK homology domain, JH)이 있고, 여기서, C-말단과 가까운 JH1도메인은 키네이스구이고, JAK활성화가 필요한 특정 티로신을 함유하며, 이러한 티로신을 인산화한 후, JAK 단백질 컨포메이션이 변화를 발생하여, 하위 기질과 결합하는데 유리하다. JH2도메인은 “가짜” 키네이스구이고, JhH의 활성에 대하여 조절작용을 일으킨다. JH4-JH7는 하나의 Four in One 도메인을 조성하고, JAK와 세포인자수용체의 결합을 조절한다(Kisseleva, T., Bhattacharya, S., Braunstein, J., Schindler, C.W. Signaling through the JAK/STAT pathway, recent advances and future challenges. Gene. 2002, 285 (1-2), 1-24.).
신호변환자와 전사활성자(signal transducer and activator of transcription, STAT)는 일조의 표적유전자 조절제어구 DNA와 결합할 수 있는 세포질단백질이고, JAK의 하위 기질이다. STAT 단백질 패밀리는 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b 및 STAT6등 7개 구성원을 포함한다. JAK와 STAT간의 상호작용은 세포인자수용체 신호경로중에서 중요한 역할을 한다(O’Sullivan, L.A., Liongue, C., Lewis, R. S., Stephenson, S.E.M., Ward, A.C. Cytokine receptor signaling through the Jak Stat pathway in disease Mol. lmmunol, 2007, 44 {10): 2497-2506.). 세포인자가 그 표적세포상의 특이성 수용체와 결합한 후, 수용체의 서브유닛이 이중합 또는 다중합을 발생하고, 각 서브유닛상에 결합된 JAK가 서로 근접하여 인산화를 발생하며, 활성화된 JAK는 수용체 자체의 티로신잔기의 인산화를 촉진시켜, 상응한 STAT과 수용체 복합물이 결합된 “결합 부위”(docking site)를 형성한다. STAT는 그 SH2도메인을 통하여 수용체 분자상의 인산티로신잔기와 결합하고, JAK의 작용하에서 그 C-말단 티로신잔기의 인산화를 달성한다. 인산화후의 STAT는 상호작용하여 동/이원 이합체를 형성하고 세포핵중에 진입하여, 상응 유전자의 프로모터 구역과 결합하여, 유전자 전사와 발현을 조절한다. JAK-STAT 경로는 기타 신호 전도경로와 상호 영향줄 수 있고, 다종 면역과 조혈세포의 발육, 분화, 성숙, 사멸과 기능발현과정에 참여하고, 기체의 면역응답, 면역세포 분화발육 및 염증반응등에 대하여 중요한 영향이 있다. 많은 이상 면역응답, 이를테면 과민, 천식, (이체)이식거부, 류마티스 관절염, 근위축성 측색 경화증과 다발성 경화증등 자가면역성 질병, 골수증생 실조, 백혈병과 림프종등 혈액계통 악성종양의 조절은 모두 JAK-STAT 신호경로와 관련이 있다.
JAK는 1종의 매우 중요한 약물 타겟부위이고, JAK 억제제에 대하여 현재 일부 연구가 진행되어 있다(이를테면, Norman, P. Selective JAK inhibitors in development for rheumatoid arthritis. Expert Opin. lnvestig. Drugs, 2014, 23, 1067-1077). JAK 억제제는 류마티스 관절염, 진성 적혈구 증가증, 건선증, 원발성 혈소판 증가증과 골수 섬유화등 질병의 치료에 사용될 수 있다. 이를테면, Ruxolitinib은 JAK1과 JAK2의 선택적 억제제이고, 2011년에 미국 FDA로부터 출시 승인을 받았으며, 골수 섬유화의 치료에 사용된다. Baricitinib도 JAK1과 JAK2의 선택적 억제제이고(CN102026999 참고), 유럽EMA와 일본 후생노동성로부터 이미 중등도 내지 중도 류마티스 관절염의 치료에 사용되는 것을 승인 받았지만, 미국FDA로부터 일시적으로 출시신청을 거절당하였다. JAK1 선택적 억제제 Filgotinib(CN102482273 참고)와 Upadactinib (ABT-494, CN104370909 참고)등이 류마티스 관절염등 다항목의 적응증에 대한 임상III기 실험을 진행하고 있다. 토파시티닙(Tofacitinib)은 현재 유일하게 FDA로부터 미국시장에서 판매되는 것을 승인받은 류마티스 관절염의 치료에 사용되는 JAK1과 JAK3 선택적 억제제(Kremer,J.M.등 “The safety and efficacy of a JAK inhibitor in patients with active rheumatoid arthritis:Results of a double-blind, placebo-controlled phase Ila trial of three dosage levels of CP-690, 550 versus placebo. Arthritis & Rheumatology, 2009, 60(7), 1895-1905)이지만, 환자가 토파시티닙을 복용한 후, 일부 부작용, 이를테면 가능한 업중한 감염, 증가된 암과 심부전 위험을 발생한다(FDA는 엄중한 감염과 악성종양을 블랙테에 넣어 경고함).
상기 열거한 몇가지 JAK 억제제 이외에, 현재 관련 특허, 이를테면 WO2008109943, WO2011112662, WO2013091539, WO2014128591, WO2016027195등에서도 모두 JAK 억제제를 공개하였다.
비록 현재 일련의 JAK 억제제를 공개하였지만, 이러한 이미 출시되었거나 연구단계에 있는 JAK 억제제는 치료효과와 안전성 방면에 아직 개진 여지가 있어, 여전히 더 좋은 약효와 안전성을 가진 신형 JAK 억제제의 개발이 필요하다. 이를 통하여, 더 좋은 치료효과를 제공하고, 환자의 부작용을 감소한다.
본 발명은 새로운 소분자 JAK 억제제에 관한 것이고, 일반식II로 표시되는 화합물 또는 그 토토머(tautomer), 메소머(mesomer), 라세메이트(racemate), 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 다결정형물, 용매화물, 프로드러그(prodrug), 대사물, 동위원소 유도체 및 상기 화합물을 포함하는 약물조성물을 제공하며, JAK 관련 적응증을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
Figure pct00001
(II)
여기서, T는 -CN 또는 -CF3이고;
R0은 수소, 할로겐, 히드록시기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기 또는 C2-6알키닐기이고; R0은 진일보로 바람직하게 -H 또는 -C1-3알킬기이며;
R1은 C3-6사이클로알킬기, C3-7헤테로사이클로알킬기, C6-10아릴기, C1-9헤테로아릴기, C6-12축합비사이클로기, C5-12축합헤테로비사이클로기이고; 여기서, 상기의 C3-7헤테로사이클로알킬기, C1-9헤테로아릴기, C5-12축합헤테로비사이클로기상의 헤테로원자는 R2로 치환될 수 있고, C3-6사이클로알킬기, C3-7헤테로사이클로알킬기, C6-10아릴기, C1-9헤테로아릴기, C6-12축합비사이클로기, C5-12축합헤테로비사이클로기상의 수소원자는 R3 또는 -NHR2로 치환될 수 있고, 방향성을 가진 고리상의 수소원자는 R7로 치환될 수 있으며; R1은 진일보로 바람직하게
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
이며;
R2는 -C(O)R4, -C(O)OR4 , -C(O)NR5R6, -S(O)R4, -S(O)2R4, -S(O)NR5R6 또는 -S(O)2NR5R6이고; R2는 진일보로 바람직하게 -C(O)R4, -S(O)2R4 또는 -C(O)NR5R6이며;
R3은 -H, -C1-4알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, -C3-6사이클로알킬기, C3-7헤테로사이클로알킬기이고, 여기서, 상기의 -C1-4알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, -C3-6사이클로알킬기, C3-7헤테로사이클로알킬기는 -OH, -C1-3알킬기, -O-C1-4알킬기, -NH2, 할로겐, 페닐기 또는 시아노기로 치환될 수 있고; R3은 진일보로 바람직하게 H 또는 -C1-4알킬기 또는 -C3-6사이클로알킬기이고, 여기서, 상기의 -C1-4알킬기는 -OH, -C1-3알킬기, -O-C1-4알킬기, -NH2, 할로겐, 페닐기 또는 시아노기로 치환될 수 있고; R3은 진일보로 바람직하게 H 또는 -C1-4알킬기 또는 -C3-6사이클로알킬기이고; R3은 구체적으로 H, -CH2, -CH2CH3,
Figure pct00011
일수 있으며;
R4는 -C1-5알킬기, -C2-4알케닐기, -C2-5알키닐기, -C3-6사이클로알킬기, 4-6원 헤테로사이클로기, 5-10원 헤테로아릴기, 페닐기, -헤테로사이클로기-O-Re, -헤테로사이클로기-NH-Re -헤테로사이클로기-R4a-O-Re, -헤테로사이클로기-R4a-NH-Re이고, 여기서, 상기의 -C1-5알킬기는 -OH, -C1-3알킬기, -C5-6사이클로알킬기, 4-6원 헤테로사이클로기, 5-10원 헤테로아릴기, -O-C1-4알킬기, -NH2, 할로겐, CF3, 페닐기 또는 시아노기로 치환될 수 있고; R4는 진일보로 바람직하게 -C1-5알킬기, -C2-4알케닐기, -C2-5알키닐기, -C3-6사이클로알킬기, 4-6원 헤테로사이클로기, 5-10원 헤테로아릴기, 페닐기, -헤테로사이클로기-O-Re, -헤테로사이클로기-NH-Re, -헤테로사이클로기-R4a-O-Re, -헤테로사이클로기-R4a-NH-Re이고, 여기서, 상기의 -C1-5알킬기는 -OH, -C1-3알킬기, -O-C1-4알킬기, -NH2, 할로겐, CF3, 페닐기 또는 시아노기로 치환될 수 있고; R4는 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, -(CH2)n-CH2CN, -(CH2)n-CH2CF3, -CH(OH)-(CH2)nCH3,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
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,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
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Figure pct00017
,
Figure pct00018
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,
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,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
일 수 있으며;
R4a는 -C1-3알킬렌기이고; 여기서, 상기 R4의 사이클로알킬기, 헤테로사이클로기, 헤테로아릴기, 페닐기는 Re로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, 히드록시기, C1-6알킬기이고; R5는 진일보로 바람직하게 H 또는 -C1-3알킬기이고; R5는 구체적으로 H일 수 있으며;
R6은 -C1-4알킬기, -C2-4알케닐기, -C2-4알키닐기, -C3-6사이클로알킬기, 4-6원 헤테로사이클로기, 페닐기, -CHF2, -CH2CF2CF3이고, 여기서, 상기의 -C1-4알킬기는 -OH, -C1-3알킬기, -C3-6사이클로알킬기, 4-6원 헤테로사이클로기, 5-10원 헤테로아릴기, -O-C1-4알킬기, -NH2, 할로겐, CF3, 페닐기 또는 시아노기로 치환될 수 있고, 페닐기는 Re, Rg로 치환되거나 Re와 Rg로 치환될 수 있고, 4 내지 6원 헤테로사이클로기상의 수소원자는 Re로 치환될 수 있고 헤테로원자는 Rf로 치환될 수 있으며; R6은 진일보로 바람직하게 -C1-4알킬기, -C3-6사이클로알킬기, 4-6원 헤테로사이클로기, 페닐기, 4 내지 6원 헤테로사이클로기,
Figure pct00025
이고, 여기서, 상기의 페닐기는 Re, Rg로 치환되거나 Re와 Rg로 치환될 수 있고, 4 내지 6원 헤테로사이클로기상의 수소원자는 Re로 치환될 수 있고 헤테로원자는 Rf로 치환될 수 있으며, -C1-4알킬기는 -OH, -C1-3알킬기, -C3-6사이클로알킬기, 4-6원 헤테로사이클로기, 5-10원 헤테로아릴기, -O-C1-4알킬기, -NH2, 할로겐, CF3, 페닐기 또는 시아노기로 치환될 수 있고; R6은 진일보로 바람직하게 -(CH2)n-CH2CF3, -(CH2)n-CF2CF3, -(CH2)n-CH2CN, 4-6원 헤테로사이클로기, 페닐기, 4 내지 6원 헤테로사이클로기,
Figure pct00026
이고, 여기서, 상기의 페닐기는 Re, Rg로 치환되거나 Re와 Rg로 치환될 수 있고, 4 내지 6원 헤테로사이클로기상의 수소원자는 Re로 치환될 수 있고 헤테로원자는 Rf로 치환될 수 있으며; R6은 진일보로 바람직하게 -(CH2)n-CH2CF3, -(CH2)n-CF2CF3, -(CH2)n-CH2CN,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
이며;
Re와 Rg는 각각 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬기, 알콕시기, 3-6원 사이클로알킬기, -NRcRd, -(CH2)n NRcRd, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CN, C(O)OCH3이고, 상기의 -C1-4알킬기, 알콕시기 및 사이클로알킬기는 할로겐, -OH, -NH2, -C1-3알킬기, -O-C1-4알킬기, -CF3, 페닐기 또는 시아노기로 단일치환 또는 이중치환될 수 있고; Re와 Rg는 구체적으로 -F, -Cl, 메틸, 에틸, 프로필, -CH(CH3)-(CH2)nCH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2-(CH2)nCH3, -O-(CH2)nCH3, -O-(CH2)nCH2-O-CH3, -(CH2)nOCH3, -O-(CH2)n-CH2-C(CH3)2-OH, -O-(CH2)n-CH2-C(CH3)2-NH2, 3-6원 사이클로알킬기, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CHF2, -(CH2)n-CN, -C(O)-O-CH3일 수 있으며;
Rf는 -C1-4알킬기, 3-6원 사이클로알킬기이고, 상기의 -C1-4알킬기 및 사이클로알킬기는 할로겐, -OH, -NH2, -C1-3알킬기, -O-C1-4알킬기, CF3, 페닐기 또는 시아노기로 치환될 수 있고; Rf는 진일보로 바람직하게 -C1-4알킬기이고, 상기의 -C1-4알킬기는 할로겐, -OH로 치환될 수 있고; Rf는 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필일 수 있으며;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, -C1-3알킬기, -C1-4알킬렌기-OH, -C1-4알킬렌기-CF3, -C2-4알킬렌기-OCH3, 3-6원 사이클로알킬기, 4-6원 헤테로사이클로기이고; Rc와 Rd는 진일보로 바람직하게 수소, -C1-3알킬기, -C1-4알킬렌기-OH, -C2-4알킬렌기-OCH3이고; Rc와 Rd는 구체적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필일 수 있으며;
R7은 할로겐, -C1-4알킬기, 알콕시기, 3-6원 사이클로알킬기, -NRcRd, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CN, C(O)OCH3이고, 상기의 -C1-4알킬기, 알콕시기 및 사이클로알킬기는 할로겐, -OH, -NH2, -C1-3알킬기, -O-C1-4알킬기, CF3, 페닐기 또는 시아노기로 단일치환 또는 이중치환될 수 있고; R7은 진일보로 바람직하게 할로겐, -C1-4알킬기, 알콕시기, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CN이고; R7은 진일보로 바람직하게 -(CH2)n-OH, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CN이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 일반식II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 일반식II로 표시되는 화합물은 이하 방안을 통하여 제조한다.
방안 1:
Figure pct00035
방안 2:
Figure pct00036
여기서, Pg1은 지방아민 보호기이고, 구체적으로 tert-부톡시카르보닐(tert-butoxycarbonyl) 또는 벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl)이고, A1은
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
이고, R2-X는 R2의 활성형태이고, X는 염소, 브로민, 페녹시, p-니트로페녹시로부터 바람직하게 선택되고, 또는 R2-X는 R2의 이소시아네이트 형태이고; 염기1, 염기2, 염기3은 각각 독립적으로 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨으로 부터 선택된다.
본 발명에 따른 일반식II로 표시되는 화합물 및 그 약용 가능한 염에 있어서, 상기 화합물은 구체적으로 다음 화학물이다.
(시스)-4-({4-에틸-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노포밀)]피롤리딘-3-일}아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(시스)-4-({4-에틸-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노포밀)]피롤리딘-3-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(시스)-4-{[4-에틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로피오닐)피롤리딘-3-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(시스)-4-({4-메틸-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노포밀)]피롤리딘-3-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(시스)-4-{[4-메틸-1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(3aR,5R,6aS)-4-{[2-((2S)-2-히드록시프로피오닐)-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(3aR,5S,6aS)-4-({2-[(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(3aR,5S,6aS)-4-({2-[(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
4-{[3-(3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
4-{[3-(3,3,3-트리플루오로프로판술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
4-{[(3R,4R)-1-(2-시아노아세틸)-4-메틸피페리딘-3-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(시스)-4-{[3-(3,3,3-트리플루오로프로판술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(시스)-4-{[3-(3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(시스)-4-{[3-(프로판술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(시스)-4-{[3-(3,3,3-트리플루오로프로판술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(시스)-4-{[3-(4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(시스)-4-{[3-(4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(시스)-4-{[3-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(시스)-4-{[3-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
(3aR,5S,6aS)-4-({2-[(3-tert-부틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(3aR,5S,6aS)-4-({2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(3aR,5S,6aS)-4-{[2-((2S)-2-히드록시프로피오닐)-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
4-(메틸((3aR,5S,6aS)-2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)옥타히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(3aR,5S,6aS)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-사이클로프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
4-(메틸((3aR,5S,6aS)-2-((3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐)옥타히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
4-(((3aR,5S,6aS)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)옥타히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(시스)-1-(3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)사이클로부틸)-3-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아;
(3aR,5S,6aS)-4-({2-[(3-이소프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(3aR,5S,6aS)-4-({2-[(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(3aR,5S,6aS)-4-({2-[(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(3aR,5S,6aS)-4-({2-[(3-디메틸아미노-1,2,4-티아디아졸-5-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
4-((1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
4-((1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-메틸-아미노)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-포름아미드;
3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-메틸-아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-포름아미드;
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-히드록시-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
6-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-포름아미드;
(3S,4S)-4-({4-메틸-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노포밀)]피롤리딘-3-일}아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-(메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-히드록시메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-메톡시-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
(시스)-4-{[3-(프로판술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-에톡시-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(5-에톡시-1,2,4-옥사디아졸-3-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-사이클로프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
(3aR,5S,6aS)-5-((5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-(2-메톡시에톡시)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-(2-메톡시에톡시)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
5-((3aR,5S,6as)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)옥타히드로사이클로펜타[c]피롤-2-포름아미도)-1,2,4-티아디아졸-3-메틸카르복실레이트;
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-((디메틸아미노)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로클사이로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-((디메틸아미노)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-메톡시메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-메톡시메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
N-(-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸사이클로펜틸)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-술폰아미드;
N-(3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸사이클로펜틸)-4,4,4-트리플루오로부탄아미드;
N-(3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸사이클로펜틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드;
1-((3S,4R)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸사이클로펜틸)-3-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아;
4-((4-((((3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
트랜스-4-(메틸((1R,4R)-4-(((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
4-((트랜스-4-(((3-이소부톡시피페리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)(메틸)아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아세토니트릴;
4-((트랜스-4-(((트랜스-3-(히드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
4-(메틸-(트랜스-4-(((3-((메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
4-((트랜스-4-(((3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
4-((시스-(3-(((3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로펜틸)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
4-((시스-3-(((3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로펜틸)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(R)-7-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복사미드;
(시스)-3-이소프로필-4-(이미다졸[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
(시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-사이클로프로필-N-이소부틸피롤리딘-1-포름아미드;
(시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-이소프로필피롤리딘-1-포름아미드;
4-(((시스)-4-에틸-1-((3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
4-(((시스)-4-에틸-1-(4,4,4-트리플루오로부틸아실)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
4-((4-에틸-1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-이소부틸피롤리딘-1-포름아미드;
4-(((시스)-4-에틸-1-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-아미노카보닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
4-(((시스)-1-(3-시아노프로피오닐)-4-에틸피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-1-포름아미드;
3-((5-시아노-1-H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-피롤리딘-1-카르복사미드;
(시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-사이클로프로필-4-에틸피롤리딘-1-포름아미드;
(시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-(3-메틸부탄-2-일)피롤리딘-1-포름아미드;
(시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-네오펜틸-피롤리딘-1-포름아미드;
3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-에틸피롤리딘-1-포름아미드;
4-(((시스)-1-(2-시아노에틸)-4-에틸피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
(시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로프로필)-4-에틸피롤리딘-1-포름아미드;
7-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로이미다졸[1,2-a]피리딘-2-카르보니트릴;
(시스)-3-사이클로프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-포름아미드;
(시스)-3-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-포름아미드;
(시스)-3-에틸-N-(시아노메틸)-4-((5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-포름아미드.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 그 산부가염, 염기부가염을 포함한다.
적합한 산부가염은 무독염을 형성하는 산으로 형성되고, 실례는 염산염, 황산염/황산수소염, 질산염, 인산염/인산수소염/인산이수소염, 수소브로민산염, 수소요드산염, 초산염, 젖산염, 메탄술폰산, 구연산염, 말산염, 말레인산염, 푸마르산염, 주석산염, 살리실산염, 스테아르산염 및 그 유사염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
적합한 염기부가염은 무독염을 형성하는 염기로 형성되고, 이를테면 염기금속염, 알칼리토금속염으로서 혹은 암모늄염으로서, 실례는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 혹은 암모니아 또는 유기아민, 이를테면 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
적합한 염에 대한 개요는 Stahl, P. H. 및 Wermuth, C. G.의 “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd Revised Edition”(Wiley-VCH, 2011)을 참고하면 된다.
만약 식(II)화합물이 분자내에 산성과 염기성 관능기를 동시에 포함하면, 본 발명은 언급한 염 형태이외의 내염 또는 베타인(betaine,양성 이온)을 더 포함한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법은 본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자라면 이미 알고 있는 것으로서, 이를테면 이러한 화합물과 유기 또는 무기산 또는 염기를 용제 또는 분산제중에서 접촉시켜 얻을 수 있고, 혹은 기타 염과 음이온 교환 또는 양이온 교환을 진행하여 얻을 수 있다.
식(II)화합물은 결정체 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 또한, 식(II)화합물의 일부 결정체 형태는 다결정형 형태로 존재할 수 있고, 이는 본 발명의 범위내에 포함된다. 많은 통상적 분석기술을 사용하고, 이들의 특정화(characterization)에 따라 화합물의 다결정형을 구분할 수 있다. 상기 통상적 분석기술은 단결정 X-선 분말회절(XRPD)도, 적외선(IR) 스펙트럼, 라만 스펙트럼, 시차주사 열량측정법(DSC), 열중량분석(TGA)과 고체 핵자기 공명(ssNMR)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 호변이성(tautomerism) 형태도 포함한다. 호변이성 형태는 단결합과 인접 이중결합의 맞교환 및 수반되는 양성자 전이로 인해 발생된다. 호변이성 형태는 양성자 전이 토토머를 포함하고, 이들은 동일한 경험식과 총전하를 가진 이성질 양성자화 상태이다. 양성자 전이 토토머의 실례는 케톤-엔올 페어링(Pairing), 아미드-이미드산 페어링, 락탐-락팀 페어링, 엔아민-이민 페어링 및 그중 양성자가 헤테로사이클 체계의 두개 또는 다수개 위치를 차지할 수 있는 고리상 형태를 포함한다. 상기 고리상 형태은 이를테면 1H-와 3H-이미다졸, 1H-, 2H-와 4H-1, 2, 4트리아졸, 1H-와 2H-이소인돌 및 1H-와 2H-피라졸이다. 호변이성 형태은 합당한 치환을 통하여 평형에 처하거나 공간상에서 1종의 형태으로 고정될 수 있다.
본 발명은 또한 일반식II로 표시되는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약물조성물의 JAK를 억제하는 약물을 제조하는 중에서의 용도에 관한 것이고, 상기의 JAK는 바람직하게 JAK1, JAK2 또는 JAK3이다.
본 발명은 또한 일반식II로 표시되는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약물조성물의 JAK를 억제하는 약물을 제조하는 중에서의 용도에 관한 것이고, 여기서, 상기의 약물은 포유동물 면역계통을 조절하는 다른 1종 또는 다종의 시약, 항암제 또는 항염제를 임의로 선택하여 함유한다.
본 발명은 또한 일반식II로 표시되는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약물조성물이 JAK를 억제하는 약물을 제조하는 중에서의 용도에 관한 것이고, 여기서, 상기의 약물은 하기 장애 또는 질병을 치료 또는 예방하는데 사용된다: 면역계통의 질병, 이를테면 기관이식거부(예를 들면 이체이식거부와 이식물 항숙주 질병)를 포함하고, 자가면역성 질병, 이를테면 낭창, 다발성 경화, 류마티스 관절염, 청소년 관절염, 건선증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역성 갑상선 질병등을 포함하고, 피부병, 이를테면 건선, 발진, 특이성 피부염등을 포함하고, 알레르기성 질병, 이를테면 천식, 비염등을 포함하고, 바이러스성 질병, 이를테면 B형 간염, C형 간염, 수두-대상포진 바이러스등을 포함하고, I형 당뇨병과 당뇨병 합병증, 알츠하이머병, 안구건조증, 골수섬유화, 혈소판 증가증, 적혈구 증가증 또는 백혈병, 암, 이를테면 고형종양(예를 들면 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 흑색종등), 혈액암(예를 들면 림프종, 백혈병등), 피부암(예를 들면 피부T-세포림프종, 피부B-세포림프종)등을 포함한다.
본 발명은 진일보로 일반식II로 표시되는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약물조성물이 JAK를 억제하는 약물을 제조하는 중에서의 용도에 관한 것이고, 여기서, 상기의 약물은포유동물 면역계통을 조절하는 다른 1종 또는 다종의 시약, 항암제 또는 항염제를 임의로 선택하여 포함하고, 하기 장애 또는 질병을 치료 또는 예방하는데 사용된다: 면역계통의 질병, 이를테면 기관이식거부(예를 들면 이체이식거부와 이식물 항숙주 질병)를 포함하고, 자가면역성 질병, 이를테면 낭창, 다발성 경화, 류마티스 관절염, 청소년 관절염, 건선증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역성 갑상선 질병등을 포함하고, 피부병, 이를테면 건선, 발진, 특이성 피부염등을 포함하고, 알레르기성 질병, 이를테면 천식, 비염등을 포함하고, 바이러스성 질병, 이를테면 B형 간염, C형 간염, 수두-대상포진 바이러스등을 포함하고, I형 당뇨병과 당뇨병 합병증, 알츠하이머병, 안구건조증, 골수섬유화, 혈소판 증가증, 적혈구 증가증 또는 백혈병, 암, 이를테면 고형종양(예를 들면 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 흑색종등), 혈액암(예를 들면 림프종, 백혈병등), 피부암(예를 들면 피부T-세포림프종, 피부B-세포림프종)등을 포함한다.
본 발명은 진일보로 일반식II로 표시되는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약물조성물에 관한 것이고, 이는 JAK를 억제하는 약물이다. 상기의 JAK는 바람직하게 JAK1, JAK2 또는 JAK3이다.
본 발명은 진일보로 일반식II로 표시되는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약물조성물에 관한 것이고, 이는 진일보로 포유동물 면역계통을 조절하는 다른 1종 또는 다종의 시약, 항암제 또는 항염제와 연합응용한다.
본 발명은 진일보로 일반식II로 표시되는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약물조성물에 관한 것이고, 이는 하기 장애 또는 질병을 치료 또는 예방하는데 사용된다: 면역계통의 질병, 이를테면 기관이식거부(예를 들면 이체이식거부와 이식물 항숙주 질병)를 포함하고, 자가면역성 질병, 이를테면 낭창, 다발성 경화, 류마티스 관절염, 청소년 관절염, 건선증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역성 갑상선 질병등을 포함하고, 피부병, 이를테면 건선, 발진, 특이성 피부염등을 포함하고, 알레르기성 질병, 이를테면 천식, 비염등을 포함하고, 바이러스성 질병, 이를테면 B형 간염, C형 간염, 수두-대상포진 바이러스등을 포함하고, I형 당뇨병과 당뇨병 합병증, 알츠하이머병, 안구건조증, 골수섬유화, 혈소판 증가증, 적혈구 증가증 또는 백혈병, 암, 이를테면 고형종양(예를 들면 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 흑색종등), 혈액암(예를 들면 림프종, 백혈병등), 피부암(예를 들면 피부T-세포림프종, 피부B-세포림프종)등을 포함한다.
본 발명은 진일보로 일반식II로 표시되는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약물조성물에 관한 것이고, 이는 진일보로 포유동물 면역계통을 조절하는 다른 1종 또는 다종의 시약, 항암제 또는 항염제와 연합응용하고, 하기 장애 또는 질병을 치료 또는 예방하는데 사용된다: 면역계통의 질병, 이를테면 기관이식거부(예를 들면 이체이식거부와 이식물 항숙주 질병)를 포함하고, 자가면역성 질병, 이를테면 낭창, 다발성 경화, 류마티스 관절염, 청소년 관절염, 건선증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역성 갑상선 질병등을 포함하고, 피부병, 이를테면 건선, 발진, 특이성 피부염등을 포함하고, 알레르기성 질병, 이를테면 천식, 비염등을 포함하고, 바이러스성 질병, 이를테면 B형 간염, C형 간염, 수두-대상포진 바이러스등을 포함하고, I형 당뇨병과 당뇨병 합병증, 알츠하이머병, 안구건조증, 골수섬유화, 혈소판 증가증, 적혈구 증가증 또는 백혈병, 암, 이를테면 고형종양(예를 들면 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 흑색종등), 혈액암(예를 들면 림프종, 백혈병등), 피부암(예를 들면 피부T-세포림프종, 피부B-세포림프종)등을 포함한다.
바꿔 말하면, 본 발명은 JAK를 억제하는 방법에 관한 것이고, 이는 필요한 환자에게 치료 유효량의 일반식II로 표시되는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약물조성물을 투여하는 것을 포함한다. 진일보로 일반식II로 표시되는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약물조성물은포유동물 면역계통을 조절하는 다른 1종 또는 다종의 시약, 항암제 또는 항염제와 연합응용한다.
본 발명은 또한 면역계통 장애 또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이고, 이는 필요한 환자에게 치료 유효량의 일반식II로 표시되는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약물조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 상기의 면역계통 장애 또는 질병은 다음 장애 또는 질병으로부터 선택된다: 면역계통의 질병, 이를테면 기관이식거부(예를 들면 이체이식거부와 이식물 항숙주 질병)를 포함하고, 자가면역성 질병, 이를테면 낭창, 다발성 경화, 류마티스 관절염, 청소년 관절염, 건선증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역성 갑상선 질병등을 포함하고, 피부병, 이를테면 건선, 발진, 특이성 피부염등을 포함하고, 알레르기성 질병, 이를테면 천식, 비염등을 포함하고, 바이러스성 질병, 이를테면 B형 간염, C형 간염, 수두-대상포진 바이러스등을 포함하고, I형 당뇨병과 당뇨병 합병증, 알츠하이머병, 안구건조증, 골수섬유화, 혈소판 증가증, 적혈구 증가증 또는 백혈병, 암, 이를테면 고형종양(예를 들면 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 흑색종등), 혈액암(예를 들면 림프종, 백혈병등), 피부암(예를 들면 피부T-세포림프종, 피부B-세포림프종)등을 포함한다.
본 발명은 또한 면역계통 장애 또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이고, 이는 필요한 환자에게 치료 유효량의 일반식II로 표시되는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약물조성물 및포유동물 면역계통을 조절하는 다른 1종 또는 다종의 시약, 항암제 또는 항염제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기의 면역계통 장애 또는 질병은 다음 장애 또는 질병으로부터 선택된다: 면역계통의 질병, 이를테면 기관이식거부(예를 들면 이체이식거부와 이식물 항숙주 질병)를 포함하고, 자가면역성 질병, 이를테면 낭창, 다발성 경화, 류마티스 관절염, 청소년 관절염, 건선증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역성 갑상선 질병등을 포함하고, 피부병, 이를테면 건선, 발진, 특이성 피부염등을 포함하고, 알레르기성 질병, 이를테면 천식, 비염등을 포함하고, 바이러스성 질병, 이를테면 B형 간염, C형 간염, 수두-대상포진 바이러스등을 포함하고, I형 당뇨병과 당뇨병 합병증, 알츠하이머병, 안구건조증, 골수섬유화, 혈소판 증가증, 적혈구 증가증 또는 백혈병, 암, 이를테면 고형종양(예를 들면 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 흑색종등), 혈액암(예를 들면 림프종, 백혈병등), 피부암(예를 들면 피부T-세포림프종, 피부B-세포림프종)등을 포함한다.
본 발명의 조성물은 1종 또는 다종의 약용 가능한 캐리어(carrier)를 이용하여 통상적 방식에 따라 조제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성화합물은 경구복용, 구강함복투여, 비내, 장위외(이를테면 정맥내, 근육 또는 피하) 또는 직장약투의 제형 혹은 흡입 또는 취입을 통하여 투여하기 적합한 제형으로 조제할 수 있다. 본 발명의 화합물은 지속 방출하는 제형으로 조제할 수도 있다.
치료목적에 근거하여, 약물조성물을 각종 종류의 투여단위 제형으로 제조할 수 있다. 이를테면 정제, 알약, 분제, 액체, 현탁액, 유액, 과립제, 캡슐, 좌약과 주사약(용액 및 현탁액) 혹은 흡입 또는 취입을 통하여 투여하기 적합한 제형등이다.
정제 형태의 약물조성물을 성형하기 위하여, 본 분야에서 이미 알고 있고 광범위하게 사용되는 부형제를 사용할 수 있다. 이를테면 캐리어, 접착제, 붕해제, 붕해억제제, 흡착촉진제, 습윤제, 흡착제 및 윤활제이다. 상기 캐리어는 이를테면 젖당, 백설탕, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 고령토, 결정셀룰로오스와 규산등이고, 상기 접착제는 이를테면 물, 에탄올, 프로판올, 일반시럽, 포도당용액, 전분용액, 젤라틴용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스와 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈등이고, 상기 붕해제는 이를테면 건전분, 알긴산나트륨, 한천분말과 다시마분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리에틸렌솔비탄의 지방산에스테르, 도데실황산나트륨, 글리세린 모노스테아레이트, 전분과 젖당등이고, 상기 붕해억제제는 이를테면 백설탕, 글리세린 트리스테아레이트, 코코넛 오일과 수소화 오일이고, 상기 흡착촉진제는 이를테면 4급암모늄염기와 도데실황산나트륨등이고, 상기 습윤제는 이를테면 글리세린, 전분등이고, 상기 흡착제는 이를테면 전분, 젖당, 고령토, 벤토나이트, 콜로이드 규산등이고, 상기 윤활제는 이를테면 순수 활석, 스테아르산염, 붕산분말과 폴리에틸렌글리콜등이다. 또한 수요에 근거하여 통상적인 코팅재료를 선택사용하여 당의 정제, 젤라틴 코팅막 정제, 장의 정제, 코팅막 정제, 이층막 정제 및 다층 정제로 제조할 수 있다.
알약 형태의 약물조성물을 성형하기 위하여, 본 분야에서 이미 알고 있고 광범위하게 사용되는 부형제를 사용할 수 있다. 이를테면 캐리어, 접착제, 붕해제이다. 상기 캐리어는 이를테면 젖당, 전분, 코코넛 오일, 경화 식물유, 고령토와 활석분말등이고, 상기 접착제는 이를테면 아라비아 고무분말, 타라칸트검(tragacanth gum)분말, 젤라틴과 에탄올등이고, 상기 붕해제는 이를테면 한천과 다시마분말등이다.
좌약 형태의 약물조성물을 성형하기 위하여, 본 분야에서 이미 알고 있고 광범위하게 사용되는 부형제를 사용할 수 있다. 이를테면, 폴리에틸렌 글리콜, 코코넛 오일, 고급 알콜, 고급 알콜의 에스테르, 젤라틴과 반합성의 글리세리드등이다.
주사약 형태의 약물조성물을 제조하기 위하여, 용액 또는 현탁액을 소독한 후(적당한 양의 염화나트륨, 포도당 또는 글리세린등을 첨가하는 것이 가장 좋음), 혈액과 삼투압이 동일한 주사약으로 제조한다. 주사약을 제조할 시, 본 분야내의 일체 상용의 캐리어도 사용할 수 있다. 이를테면, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 에톡시화된 이소옥타데카놀, 폴리옥시화된 이소옥타데카놀과 폴리에틸렌솔비탄의 지방산에스테르등이다. 또한, 통상적인 용해제, 완충제와 진통제등을 첨가할 수 있다.
비내투여 또는 흡입을 통한 투여를 위하여, 본 발명의 활성화합물은 적절하게는 용액 또는 현탁액의 형태으로 압출 또는 흡인을 받아 펌프식 분무용기내로부터 방출되거나 분무제의 형태으로 가압용기 또는 스프레이내로 부터 방출된다. 방출은 1종의 적합한 프로펠란트를 이용하고, 이를테면 디클로로디플루오로메탄, 플루오로트리클로로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체이다. 가압된 에어로졸일 경우에, 투여량 단위는 방출을 계량하는 것을 제공하는 밸브를 통하여 확정할 수 있다. 가압용기 또는 스프레이는 활성화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기내에 사용되는 캡슐 또는 약통(이를테면 젤라틴으로 제조됨)은 본 발명의 화합물과 적합한 분말기질, 이를테면 젖당 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는 것으로 조제할 수 있다.
상반되는 서술이 없는 한, 명세서와 청구의 범위중에서 사용되는 용어는 아래의 의미를 가진다.
용어 “입체 이성질체”는 적어도 한개의 비대칭중심으로 형성된 이성질체를 나타낸다. 한개 또는 다수개(이를테면 한개, 두개 세개 또는 네개) 비대칭중심을 가진 화합물중에서, 이는 라세메이트, 라세메이트 혼합물, 메소머, 단일 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물과 단독 부분입체 이성질체를 형성할 수 있다. 특정 개별 분자는 기하 이성질체(시스/트랜스)로도 존재한다.
용어 “용매화물”은 통상적으로 용제분해 반응을 통하여 용제와 물리결합하는 화합물 형태를 가리킨다. 상기 물리결합은 수소결합을 포함한다. 통상적 용제는 물, 에탄올, 메탄올, 아세트산등을 포함한다. 식(II)화합물은 결정 형태로 제조될 수 있으며, 용매화물 형태(이를테면 수화형태)로 나타날 수 있다. 적합한 용매화물은 약제학적으로 허용 가능한 용매화물(이를테면 수화물) 을 포함하고, 화학계량 용매화물 및 비화학계량 용매화물을 더 포함한다. 어떤 경우에, 예를 들면 한개 또는 다수개 용제 분자가 결정고체의 격자(lattice)중에 들어갈 시, 용매화물은 해리될 수 있다. “용매화물”은 용액상 및 해리 가능한 용매화물을 포함한다. 대표성 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트등을 포함한다.
용어 “프로드러그”는 생리조건 하에서 효소, 위산등과 생체내에서 이를테면 각자가 효소촉매 하에서 진행하는 산화, 환원, 가수분해등 반응을 통하여 본 발명 화합물으로 전화된 유도체를 가리킨다.
용어 “대사물”은 세포 또는 유기체, 바람직하게는 인간중에서 본 발명의 임의 화합물으로부터 유래된 모든 분자를 가리킨다.
용어 “동위원소 유도체”는 화합물을 구성하는 한개 또는 다수개 원자에 비천연비례로 동위원소를 함유하는 상기 화합물을 가리킨다. 이를테면 듀테륨(2H 또는 D), 트리튬(3H 또는 T), 탄소－13(13C), 질소－15 (15N), 산소－18 (18O)등이다.
용어 “약물조성물”은 1종 또는 다종의 본 발명의 상기 화합물 또는 그 생리학/약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그와 기타 화학성분을 함유하는 혼합물, 기타 성분은 이를테면 생리학/약제학적으로 허용 가능한 캐리어와 부형제이다. 약물조성물의 목적은 생물체에 대한 투여를 촉진시키고, 활성성분의 흡수에 유리하여 생물활성을 발휘하는 것이다.
상기 캐리어는 약물학분야의 모든 주사투여과 비주사투여 경로에 사용될 수 있는 약물제제 이를테면 희석제, 습윤제, 필러(filler), 접착제, 습활제, 붕해제, 흡수촉진제, 계면활성제, 차단제, 흡착제, 현탁화제, 응집제, 항응집제, 유화제, 상용기질, 가용화제, 공용매제, 잠복성 용제, 방부제, 교미제(corrigent), 착색제, 항산화제, 완충제, 정균제, 등삼투압 조절제, pH조절제, 금속이온 착화제, 경화제, 증점제등을 포함한다.
이하, 실시예를 결합하여 본 발명을 진일보로 서술한다. 하지만, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 본 발명 실시예중에서 구체적 조건을 명시하지 않은 실험방법은 일반적으로 통상적 조건에 따르거나 원료 또는 상품 제조업체가 제의한 조건에 따른다. 구체적인 출처를 명시하지 않은 시약은 시장에서 구매한 통상적 시약이다.
본 발명중의 약칭은 이하 의미를 가진다.
Figure pct00043
Figure pct00044
화합물의 구조는 핵자기공명(NMR) 또는/및 질량 스펙트럼(MS)을 통하여 확정한다. NMR 화학변위(δ)는 10-6 (ppm)의 단위로 제공된다. 측정 용제는 디메틸술폭시드-d6(DMSO-d 6), 클로로포름-d(CDCl3), 메탄올-d4(CD3OD)이고, 내부표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
실시예
중간체 제조방법:
1, 4-클로로-1-페닐술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 I-1의 제조
Figure pct00045
Figure pct00046
제1 단계: 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-포름아미드 I-1b의 제조
반응 플라스크중에 화합물 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-포름산 I-1a(1.00 g, 5.10 mmol)와 DMF(10 mL)를 첨가하고, CDI(0.91 g, 5.61 mmol)를 첨가한다. 실온 조건하에서 1시간 동안 교반하고, 빙수욕 냉각한 후, 0℃의 조건하에서 NH3.H2O(1.12 mL)을 첨가하고, 실온 조건하에서 1시간 동안 체계를 교반한다. TLC로 반응종료를 모니터링하고, 체계를 물중에 부어넣어, 에틸아세테이트를 사용하여 세번 추출한다. 유기상을 합쳐, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축, 디클로로메탄/석유에테르=5ml/1ml 비팅(beating), 여과, 회전증발 농축기로 건조를 진행하여, 표제 화합물I-1b(0.6 g,3.08 mmol)을 얻는다. 수율은 60.3%이다. LCMS (ESI) m/z: 196 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6,δppm): 8.29 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.65-7.59 (m, 2 H), 7.21 (br s, 1 H), 6.57-6.56 (d, J = 3.2 Hz, 1 H).
제2 단계: 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 I-1c의 제조
반응 플라스크중에 화합물 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-포름아미드 I-1b(300 mg, 1.54 mmol), 트리에틸아민(6 mL)과 디클로로메탄(6 mL)을 첨가하고, 실온 조건하에서 트리플루오로아세트산 무수물(3 mL)을 적가하고, 실온 조건하에서 6시간 동안 체계를 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 체계를 빙수중에 부어넣어, 디클로로메탄을 사용하여 세번 추출한다. 유기상을 합쳐, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 저온농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, 디클로로메탄/메탄올=100:1-50:1)를 거쳐, 표제 화합물I-1c(200 mg,1.13 mmol)을 얻는다. 수율은 73.4%이다. LCMS (ESI) m/z: 178 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6,δppm): 12.69 (br s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.834-7.825 (d, J = 3.6 Hz, 1 H ), 6.72-6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1 H).
제3 단계: 4-클로로-1-페닐술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 I-1의 제조
반응 플라스크중에 DMF(5 mL)를 첨가한 후, 각각 화합물 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 I-1c(100 mg, 0.57 mmol), 트리에틸아민(114 mg, 1.13 mmol)과 벤젠술포닐클로라이드(150 mg, 0.85 mmol)를 첨가하고, 실온 조건하에서 밤을 지새우면서 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 반응 체계를 물중에 부어넣어, 에틸아세테이트를 사용하여 세번 추출한다. 유기상을 합친 후, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, 석유에테르/에틸아세테이트=20:1-5:1)를 거쳐, 표제 화합물I-1(120 mg, 0.38 mmol)을 얻는다. 수율은 67%이다. LCMS (ESI) m/z: 318 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6,δppm): 8.88 (s,1 H), 8.26-8.25 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.17-8.15 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.81-7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.69-7.65 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.07-7.06 (d, J = 4.0 Hz, 1 H).
최종산물 제조방법 실시예:
실시예1
(시스)-4-({4-에틸-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노포밀)]피롤리딘-3-일}아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H01의 제조
Figure pct00047
Figure pct00048
제1 단계: (시스)-2-에틸펜타노에이트 1b의 제조
반응 플라스크중에 화합물 에틸2-펜티노에이트1a(130 g, 1.03 mol)와 무수 테트라히드로퓨란(1.3 L)을 첨가한 후, 퀴놀린(13 mL)과 린들라(Lindlar) 촉매(13.0 g)를 첨가하고, 수소풍선 보호하에서, 체계를 5시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 규조토를 사용하여 체계를 여과하고, 여과액을 회전증발 농축기로 건조(10-15℃)하여, 크루드(crude) 산물을 얻는다. 그후, 컬럼 정제(석유에테르)를 거쳐, 표제 화합물1b(70 g, 0.55 mol) 를 얻는다. 수율은 53%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm): 6.21-6.16 (m, 1 H), 5.75-5.71 (m, 1 H), 4.19-4.14 (m, 2 H), 2.67-2.63 (m, 2 H), 1.30-1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.07-1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
제2 단계: (시스) -1-벤질-4-에틸-피롤리딘-3-에틸포르메이트 1c의 제조
반응 플라스크중에 디클로로메탄(1.4 L)을 첨가한 후, 각각 화합물 (시스)-2-에틸펜타노에이트1b(70.0 g, 0.54 mol) 와 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민(130 g, 0.54 mol)을 첨가하고, 0℃될 때까지 강온시키고, 천천히 트리플루오로아세트산(6.20 g, 0.054 mol)을 적가한 후, 빙수욕 조건하에서 2시간 동안 교반하고, TLC로 반응종료을 모니터링한다. 체계를 농축, 회전증발 농축기로 건조, 컬럼 정제(v/v, 석유에테르/에틸아세테이트=50:1-5:1)하여, 표제 화합물1c(70.0 g, 0.27 mol)를 얻는다. 수율은 49%이다. LCMS (ESI) m/z: 262 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm): 7.35-7.28 (m, 5 H), 4.16-4.10 (m, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 3.12-3.02 (m, 3 H), 2.70-2.64 (m, , 1 H), 2.40-2.35 (m, 1 H), 2.11-2.06 (t, J = 9.2 Hz, 1 H),1.49-1.43 (m, 1 H), 1.29-1.23 (m, 1 H), 1.28-1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.87-0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
제3 단계: (시스) -1-벤질-4-에틸-피롤리딘-3-포름산 1d의 제조
화합물 (시스) -1-벤질-4-에틸-피롤리딘-3-에틸포르메이트 1c(70.0 g, 0.27 mol)를 1,4-디옥산(700 mL)중에 용해시킨 후, 농염산(700 mL)을 첨가한다. 그후, 90℃ 조건하에서 16시간 동안 교반하고, LCMS로 반응종료을 모니터링한다. 빙수욕 조건하에서, 6 mol/L의 수산화나트륨 용액을 사용하여, 체계의 pH를 9가 되도록 조절한다. 그후, 에틸아세테이트를 사용하여 추출한다(700 mL x 2). 2 mol/L의 염산을 사용하여, 수상의 pH가 7이 되도록 조절한다. 그후, 회전증발 농축기로 건조하여 크루드 산물을 얻는다. 에탄올(200 mL)을 사용하여 크루드 산물을 비팅하고, 여과한 후, 여과액을 회전증발 농축기로 건조하여, 표제 화합물1d(35.0 g, 0.15 mol)를 얻는다. 수율은 56%이다. LCMS (ESI) m/z: 234 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm): 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.39-7.37 (m, 3 H), 4.43-4.34 (m, 2 H), 3.66-3.62 (m, 1 H), 3.49-3.42 (m, 2 H), 3.26-3.22 (m, 1 H), 3.02-2.97 (m, 1 H), 2.62-2.55 (m, 1 H), 1.63-1.56 (m , 1 H), 1.41-1.34 (m, 1 H), 0.94-0.90 (t, J = 7.2, 3 H).
제4 단계: (시스) -(1-벤질-4-에틸-피롤리딘-3-일)tert-부틸카바메이트 1e의 제조
화합물 (시스) -1-벤질-4-에틸-피롤리딘-3-포름산 1d(2.00 g, 8.58 mmol), 트리에틸아민(1.73 g, 17.2 mmol)과 디페닐아지도포스페이트(3.54 g, 12.9 mmol)를 tert-부탄올(20 mL)중에 첨가한 후, 질소 보호 및 실온 환경하에서 2시간 동안 교반한다. 그후, 90℃ 조건하에서 16시간 동안 반응시키고, TLC로 반응종료을 모니터링한다. 체계를 농축, 회전증발 농축기로 건조하고, 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출한다. 유기상에 대하여, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, 석유에테르/에틸아세테이트=50:1-10:1)를 거쳐, 표제 화합물1e(0.55 g, 1.81 mmol)을 얻는다. 수율은 20%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm): 7.33-7.23 (m, 5 H), 4.81-4.78 (m, 1 H), 4.23-4.21 (m, 1 H), 3.66-3.55 (m, 2 H), 2.82-2.78 (m, 1 H), 2.67-2.63 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.46-2.43 (m, 1 H), 2.32-2.29 (m, 1 H), 2.19-2.14 (m, 1 H), 1.48-1.43 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.28-1.18 (m, 1 H), 0.89-0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
제5 단계: (시스) -(4-에틸-피롤리딘-3-일)tert-부틸카바메이트 1f의 제조
수소화 플라스크중에 화합물 (시스) -(1-벤질-4-에틸-피롤리딘-3-일)tert-부틸카바메이트 1e (10.0 g, 32.9 mmol), 메탄올(100 mL)과 Pd/C(10.0 g)를 첨가하고, 50psi 수소 압력 및 실온 환경하에서, 6시간 동안 교반하고, TLC로 반응종료을 모니터링한다. 규조토를 사용하여 체계를 여과한 후, 여과액을 농축, 회전증발 농축기로 건조하여, 표제 화합물1f(6.00 g, 28.0 mmol)를 얻는다. 수율은 85%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δppm): 4.82 (br s, 1 H), 4.16 (br s, 1 H), 3.21-3.14 (m, 2 H), 2.80-2.77 (m, 1 H), 2.55-2.49 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.32-2.26 (m, 1 H), 2.05-2.01 (m, 1 H), 1.51-1.45 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.31-1.24 (m, 1 H), 0.95-0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
제6 단계: (시스)-{4-에틸-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노포밀]피롤리딘-3-일}tert-부틸카바메이트 1g의 제조
반응 플라스크중에 디클로로메탄(60 mL), 트리에틸아민(5.67 g, 56.1 mmol)과 트리플루오로에틸아민(2.78 g, 28.0 mmol)을 첨가한 후, 0℃ 조건하에서 트리포스겐(3.32 g, 11.2 mmol)을 첨가하고, 0℃를 유지하면서 2시간 동안 교반한다. 그후, 0℃ 조건하에서 화합물 (시스) -(4-에틸-피롤리딘-3-일)tert-부틸카바메이트 1f(6.00 g, 28.0 mmol)를 첨가하고, 천천히 실온으로 회복하면서 6시간 동안 교반하고, TLC로 반응종료을 모니터링한다. 체계를 물중에 부어넣어, 디클로로메탄을 사용하여 추출한다. 유기상에 대하여, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, 석유에테르/에틸아세테이트=30:1-2:1)를 거쳐, 표제 화합물1g(2.50 g, 7.37 mmol)를 얻는다. 수율은 26%이다. LCMS (ESI) m/z: 362 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6,δppm):7.11-7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.73-6.70 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.04 (br s, 1 H), 3.82-3.73 (m, 2 H), 3.41-3.36 (m, 2 H), 3.20-3.17 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.10-3.05 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.10 (br s, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 1.36-1.34 (m, 1 H), 1.30-1.23 (m, 1 H), 0.87-0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
제7 단계: (시스)-3-아미노-4-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-포름아미드 1h의 제조
0℃ 조건하에서 화합물 (시스)-{4-에틸-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노포밀]피롤리딘-3-일}tert-부틸카바메이트 1g(2.50 g, 7.37 mmol)를 염산메탄올(25 mL, 4.8 mol/L)중에 용해시킨 후, 실온 조건하에서 2시간 동안 교반하고, TLC로 반응종료을 모니터링한다. 체계를 농축한 후, 물을 첨가하고, 수산화나트륨 용액(2mol/L)을 사용하여 pH를 9가 되도록 조절한다. 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 무수황산나트륨을 사용하여 유기상을 건조시키고, 농축, 회전증발 농축기로 건조를 거쳐 표제 화합물1h(1.5 g, 6.20 mmol)을 얻는다. 수율은 85% 이다. LCMS (ESI) m/z: 240 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6,δppm):4.52 (br s, 1 H), 3.98-3.85 (m, 2 H), 3.55-3.50 (m, 3 H), 3.32-3.30 (m, 1 H), 3.15-3.10 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.12-2.07 (m, 1 H), 1.57-1.41 (m, 2 H), 1.25 (br s, 2 H), 1.00-0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
제8 단계: (시스)-3-[(5-시아노-1-페닐술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노]-4-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-포름아미드 1i의 제조
반응 플라스크중에 디옥산(12 mL)을 첨가한 후, 각각 화합물 4-클로로-1-페닐술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 I-1(240 mg, 0.76 mmol), (시스)-3-아미노-4-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-포름아미드 1h(199 mg, 0.83 mmol), 탄산세슘(740 mg, 2.27 mmol), Xantphos(175 mg, 0.30 mmol)와 Pd(OAc)2(33.9 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 100℃될 때까지 가열하고 6시간 동안 교반한 후, TLC로 반응종료을 모니터링한다. 체계를 실온될 때까지 강온시키고, 여과를 진행한다. 반응체계를 물중에 부어넣어, 디클로로메탄과 물을 사용하여 세번 추출한다. 유기상을 합쳐, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 크루드 산물을 얻는다. TLC 정제를 사용하여 표제 화합물 1i(100 mg, 0.19 mmol)를 얻는다. 수율은 25.4%이다. LCMS (ESI) m/z: 521 [M+H]+.
제9 단계: (시스)-4-({4-에틸-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노포밀)]피롤리딘-3-일}아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H01의 제조
반응 플라스크중에 메탄올(1 mL)을 첨가한 후, 각각 화합물 (시스)-3-[(5-시아노-1-페닐술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노]-4-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-포름아미드 1i(40.0 mg, 0.074 mmol)와 수산화나트륨 용액(0.15 mL, 0.15 mmol, 1 mol/L)을 첨가하고, 실온 조건하에서 반응체계를 12시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 에틸아세테이트와 물을 사용하여 반응체계를 세번 추출한다. 유기상을 합쳐, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 크루드 산물을 얻는다. TLC 정제를 사용하여 표제 화합물 H01(26 mg, 0.063 mmol)를 얻는다. 수율은 83.3%이다. LCMS (ESI) m/z: 381 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 3.6, 2.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.80 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 9.1 Hz, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예2
(시스)-4-({4-에틸-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노포밀)]피롤리딘-3-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H02의 제조
Figure pct00049
Figure pct00050
제1 단계: (시스) -(4-에틸-피롤리딘-3-일)tert-부틸카바메이트 2a의 제조
반응 플라스크중에 화합물1e(3.5 g, 11.5 mmol)와 메탄올(50 mL)을 첨가한 후, Pd/C(300 mg)를 첨가하고, 수소풍선 보호하에서, 체계를 5시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 규조토를 사용하여 체계를 여과하고, 여과액을 회전증발 농축기로 건조(10-15℃)하여, 크루드 산물을 얻는다. 그후, 컬럼 정제(석유에테르)를 거쳐, 표제 화합물2a(2.1 g, 9.8 mmol) 를 얻는다. 수율은 85.2%이다. LCMS (ESI) m/z: 215 [M+H]+.
제2 단계: (시스) -(1-벤질옥시카르보닐-4-에틸-피롤리딘-3-일)tert-부틸카바메이트 2b의 제조
반응 플라스크중에 화합물2a(2.1 g, 9.8 mmol)와 디클로로메탄(30 mL)을 첨가한 후, 트리에틸아민(2.0 g, 19.6 mmol)과 벤질클로로포르메이트(2.5g, 14.7mmol)를 첨가하고, 실온 조건하에서, 체계를 2시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 디클로로메탄과 물을 사용하여 추출한다. 유기상에 대하여, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, 석유에테르/에틸아세테이트=4:1-2:1)를 거쳐, 표제 화합물2b(820 mg, 2.48 mmol)를 얻는다. 수율은 25.3%이다. LCMS (ESI) m/z: 371 [M+Na]+.
제3 단계: (시스) -(1-벤질옥시카르보닐-4-에틸-피롤리딘-3-일)-메틸-tert-부틸카바메이트 2c의 제조
반응 플라스크중에 화합물2b(0.2 g, 0.57 mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)를 첨가한 후, 수산화나트륨(46 mg, 1.15 mmol, 60%)을 첨가한다. 실온 조건하에서, 10min동안 교반한 후, 요드메탄(121 mg, 0.86mmol)을 첨가하고, 실온 조건하에서 체계를 2시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출한다. 유기상에 대하여, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 표제 화합물2c(200 mg, 0.55 mmol)를 얻는다. 크루드 수율은 96.5%이다. LCMS (ESI) m/z: 363 [M+H]+.
제4 단계: (시스) -(1-벤질옥시카르보닐-4-에틸-피롤리딘-3-일)-메틸-암모니아 2d의 제조
반응 플라스크중에 화합물2c(0.2 g, 0.55 mmol)와 디클로로메탄(5 mL)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하고, 실온 조건하에서, 30min 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 농축하고, 디클로로메탄을 추가한 후, 계속하여 농축한다. 이러한 절차를 세번 반복하여 표제 화합물2d의 트리플루오로아세트산염(160 mg, 0.45 mmol)을 얻는다. 크루드 수율은 81.8%이다. LCMS (ESI) m/z: 263 [M+H]+.
제5 단계: (시스)-3-[(5-시아노-1-페닐술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-메틸-아미노]-4-에틸-피롤리딘-1-벤질포르메이트 2e의 제조
반응 플라스크중에 화합물2d(160 mg, 0.45 mmol)와 N-메틸피롤리돈(2 mL)을 첨가한 후, 중간체I-1(143 mg, 0.45 mmol)와 N-이소프로필디에틸아민(116 mg, 0.90 mmol)을 첨가하고, 170 oC 조건하에서 1h동안 마이크로파 반응을 진행한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출한다. 유기상에 대하여, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, 석유에테르/에틸아세테이트=4:1-2:1)를 거쳐, 표제 화합물2e(50 mg, 0.092 mmol)를 얻는다. 수율은 20.4%이다. LCMS (ESI) m/z: 544 [M+H]+.
제6 단계: (시스)-3-[(5-시아노-1-페닐술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-메틸-아미노]-4-에틸-피롤리딘 2f의 제조
반응 플라스크중에 화합물2e(50 mg, 0.092 mmol)와 메탄올(10 mL)을 첨가한 후, Pd/C(30 mg)를 첨가하고, 수소풍선 보호하에서, 체계를 5시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 규조토를 사용하여 체계를 여과하고, 여과액을 회전증발 농축기로 건조(10-15℃)하여 표제 화합물2f(36 mg, 0.088 mmol) 를 얻는다. 수율은 95.7%이다. LCMS (ESI) m/z: 410 [M+H]+.
제7 단계: (시스)-3-[(5-시아노-1-페닐술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-메틸-아미노]-4-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-포름아미드 2g의 제조
반응 플라스크중에 디클로로메탄(60 mL), 트리에틸아민(18 mg, 0.176 mmol)과 트리플루오로에틸아민(9 mg, 0.088 mmol)을 첨가한 후, 0℃ 조건하에서 트리포스겐(10 mg, 0.035 mmol)을 첨가하고, 0℃를 유지하면서 2시간 동안 교반한다. 그후, 0℃ 조건하에서 화합물 2f(36 mg, 0.088 mmol)를 첨가하고, 천천히 실온으로 회복하면서 6시간 동안 교반하고, TLC로 반응종료을 모니터링한다. 체계를 물중에 부어넣어, 디클로로메탄을 사용하여 추출한다. 유기상에 대하여, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 판 크로마토그래피를 거쳐, 표제 화합물2g(10 mg, 0.019 mmol)를 얻는다. 수율은 21.6%이다. LCMS (ESI) m/z: 535 [M+H]+.
제8 단계: (시스)-4-({4-에틸-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노포밀)]피롤리딘-3-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H02의 제조
반응 플라스크중에 메탄올(1 mL)을 첨가한 후, 각각 화합물2g(10.0 mg, 0.019 mmol)와 수산화나트륨 용액(0.15 mL, 0.15 mmol, 1 mol/L)을 첨가하고, 실온 조건하에서 반응체계를 12시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 에틸아세테이트와 물을 사용하여 반응체계를 세번 추출한다. 유기상을 합쳐, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 크루드 산물을 얻는다. TLC 정제를 사용하여 표제 화합물 H02(6 mg, 0.015 mmol)를 얻는다. 수율은 78.9%이다. LCMS (ESI) m/z: 395 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.61 - 6.56 (m, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 3.84-3.57 (m, 5H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.42-2.32(m, 1H), 1.55 - 1.34 (m, 2H), 0.71 (t,J= 8.0 Hz, 3H).
실시예3
(시스)-4-{[4-에틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로피오닐)피롤리딘-3-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H03의 제조
Figure pct00051
Figure pct00052
제1 단계: (시스)-1-페닐술포닐-4-{[4-에틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로피오닐)피롤리딘-3-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 3a의 제조
반응 플라스크중에 화합물 2f(100 mg, 0.24 mol)와 디클로로메탄(30 mL)을 첨가한 후, 트리에틸아민(24 mg, 0.24 mmol)과 3,3,3-트리플루오로프로피오닐클로라이드(35 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 실온 조건하에서, 체계를 2시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 디클로로메탄과 물을 사용하여 추출한다. 유기상에 대하여, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, 석유에테르/에틸아세테이트=4:1-2:1)를 거쳐, 표제 화합물 3a(40 mg, 0.077 mmol)를 얻는다. 수율은 32.1%이다. LCMS (ESI) m/z: 520 [M+H]+.
제2 단계: (시스)-4-{[4-에틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로피오닐)피롤리딘-3-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H03의 제조
반응 플라스크중에 메탄올(1 mL)을 첨가한 후, 각각 화합물3a(40.0 mg, 0.077 mmol)와 수산화나트륨 용액(0.15 mL, 0.15 mmol, 1 mol/L)을 첨가하고, 실온 조건하에서 반응체계를 12시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 에틸아세테이트와 물을 사용하여 반응체계를 세번 추출한다. 유기상을 합쳐, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 크루드 산물을 얻는다. TLC 정제를 사용하여 표제 화합물 H03(20 mg, 0.053 mmol)를 얻는다. 수율은 68.8%이다. LCMS (ESI) m/z: 380 [M+H]+.
실시예4
(시스)-4-({4-메틸-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노포밀)]피롤리딘-3-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H04의 제조
Figure pct00053
Figure pct00054
실시예2와 동일한 제조방법을 채용하여, 에틸2-부티노에이트4a를 원료로 하여, 화합물H04를 얻을 수 있다. LCMS (ESI) m/z: 381 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 3H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.68 - 2.49 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예5
(시스)-4-{[4-메틸-1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴H05의 제조
Figure pct00055
Figure pct00056
제1 단계: (시스)-1-페닐술포닐-4-{[4-메틸-1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 5a의 제조
반응 플라스크중에 화합물 4k(95 mg, 0.24 mol)와 디클로로메탄(30 mL)을 첨가한 후, 트리에틸아민(24 mg, 0.24 mmol), 시아노아세트산(20 mg, 0.24 mmol)과 HATU(91 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 실온 조건하에서, 체계를 2시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 디클로로메탄과 물을 사용하여 추출한다. 유기상에 대하여, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, 석유에테르/에틸아세테이트=4:1-2:1)를 거쳐, 표제 화합물 5a(50 mg, 0.11 mmol)를 얻는다. 수율은 43.8%이다. LCMS (ESI) m/z: 463 [M+H]+.
제2 단계: (시스)-4-{[4-메틸-1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H05의 제조
반응 플라스크중에 메탄올(1 mL)을 첨가한 후, 각각 화합물5a(50.0 mg, 0.11 mmol)와 수산화나트륨 용액(0.15 mL, 0.15 mmol, 1 mol/L)을 첨가하고, 실온 조건하에서 반응체계를 12시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 에틸아세테이트와 물을 사용하여 반응체계를 세번 추출한다. 유기상을 합쳐, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 크루드 산물을 얻는다. TLC 정제를 사용하여 표제 화합물 H05(30 mg, 0.093 mmol)를 얻는다. 수율은 84.5%이다. LCMS (ESI) m/z: 323 [M+H]+.
실시예6
(3aR,5R,6aS)-4-{[2-((2S)-2-히드록시프로피오닐)-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H06의 제조
Figure pct00057
Figure pct00058
제1 단계: N-(2-Boc-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-메틸아민 6b의 제조
화합물6a(200mg, 0.84mmol)를 5mL의 메탄올중에 용해시키고, 2mL 37%의 메틸아민-에탄올 용액과 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(532mg, 2.5mmol)을 첨가하고, 4h동안 반응시킨다. 10 ml의 포화 염화암모늄 용액을 적가하여, 퀀칭 반응을 진행하고, 에틸아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기상을 합치고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 농축하여 표제 화합물6b(108mg, 0.45mmol)을 얻는다. 수율은 53.6% 이다. LCMS (ESI) m/z: 241 [M+H]+.
제2 단계: 1-페닐술포닐-4-[(2-Boc--헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-메틸-아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 6c의 제조
반응 플라스크중에 화합물6b(108 mg, 0.45 mmol)와 N-메틸피롤리돈(2 mL)을 첨가한 후, 중간체I-1(143 mg, 0.45 mmol)와 N-이소프로필디에틸아민(116 mg, 0.90 mmol)을 첨가하고, 170 oC 조건하에서 1h동안 마이크로파 반응을 진행한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출한다. 유기상에 대하여, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, 석유에테르/에틸아세테이트=4:1-2:1)를 거쳐, 표제 화합물6c(50 mg, 0.096 mmol)를 얻는다. 수율은 21.3%이다. LCMS (ESI) m/z: 522 [M+H]+.
제3 단계: 4-[(헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-메틸-아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 6d의 제조
반응 플라스크중에 화합물6c(50 mg, 0.096 mmol)와 디클로로메탄(5 mL)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하고, 실온 조건하에서, 30min 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 농축하고, 디클로로메탄을 추가한 후, 계속하여 농축한다. 이러한 절차를 세번 반복하여 표제 화합물6d의 트리플루오로아세트산염(40 mg, 0.077 mmol)을 얻는다. 크루드 수율은 80.2%이다. LCMS (ESI) m/z: 422 [M+H]+.
제4 단계: 1-페닐술포닐-4-{[2-((2S)-2-히드록시프로피오닐)-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 6e의 제조
반응 플라스크중에 화합물 6e(40 mg, 0.077 mol)와 디클로로메탄(30 mL)을 첨가한 후, 트리에틸아민(8 mg, 0.077 mmol), L-젖산나트륨(9 mg, 0.077 mmol)과 HATU(29 mg, 0.077 mmol)를 첨가하고, 실온 조건하에서, 체계를 2시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 디클로로메탄과 물을 사용하여 추출한다. 유기상에 대하여, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, 석유에테르/에틸아세테이트=4:1-2:1)를 거쳐, 표제 화합물6e(30 mg, 0.061 mmol)를 얻는다. 수율은 79.2%이다. LCMS (ESI) m/z: 494 [M+H]+.
제5 단계: 4-{[2-((2S)-2-히드록시프로피오닐)-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H06의 제조
반응 플라스크중에 메탄올(1 mL)을 첨가한 후, 각각 화합물6e(30 mg, 0.061 mmol)와 수산화나트륨 용액(0.15 mL, 0.15 mmol, 1 mol/L)을 첨가하고, 실온 조건하에서 반응체계를 12시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 에틸아세테이트와 물을 사용하여 반응체계를 세번 추출한다. 유기상을 합쳐, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 크루드 산물을 얻는다. TLC 정제를 사용하여 표제 화합물 H06(15 mg, 0.042 mmol)를 얻는다. 수율은 68.9%이다. LCMS (ESI) m/z: 354 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 6.9, 3.0 Hz, 1H), 4.30 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.61 - 3.57 (m, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.44 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 3H).
실시예7
(3aR,5S,6aS)-4-({2-[(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H07의 제조
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
제1 단계: tert-부틸(3aR,5R,6aS)-5-히드록시헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 7a의 제조
반응 플라스크중에 화합물6a(2.0 g, 8.89 mmol)와 메탄올(50 mL)을 첨가하고, 빙욕 조건하에서, 천천히 NaBH4(338mg, 8.89mmol)를 첨가한 후, 실온 조건하에서, 체계를 1h동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 체계를 가수하여 퀀칭하고, 실리카겔을 첨가한 후 교반하고, 저온농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물7a(2.0 g, 8.81 mmol)를 얻는다. 수율은 99.1%이다.
MS m/z (ESI): 228 [M+H]+.
제2 단계: tert-부틸(3aR,5R,6aS)-5-((메틸술포닐)옥소)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 7b의 제조
반응 플라스크중에 화합물7a(2.0 g, 8.81 mmol), DIPEA(2.3 g, 17.62mmol)와 DCM(20 mL)을 첨가한 후, 메탄술폰산 무수물(1.8g, 10.57mmol)을 첨가한다. 실온 조건하에서 4h동안 체계를 반응시키고, 반응을 종료한 후, 체계를 물중에 부어넣어, 에틸아세테이트를 사용하여 세번 추출한다. 유기상을 합쳐, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 저온농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물7b(2.0g, 6.56 mmol)를 얻는다. 수율은 74.5%이다.
MS m/z (ESI): 306 [M+H]+.
제3 단계: tert-부틸(3aR,5S,6aS)-5-(메틸아미노)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 7c의 제조
반응 플라스크중에 화합물7b(1.0 g, 3.28 mmol), 메탄올아민 용액(10 mL)과 메탄올(20 mL)을 첨가하고, 이를 밀봉용기중에 넣는다. 80℃ 조건하에서, 체계를 8h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 저온농축을 진행한다. 그후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 7c(700 mg, 2.92 mmol)를 얻는다. 수율은 89.0%이다.
제4 단계: tert-부틸(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 7d의 제조
반응 플라스크중에 화합물7c(380 mg, 1.58 mmol), DIPEA(408 mg, 3.16mmol), Int-1(500mg, 1.58mmol)과 NMP(5 mL)를 첨가하고, 체계를 150℃ 조건하에서 1h동안 마이크로파 반응을 진행하도록 한다. 반응을 종료시킨 후, 체계를 물중에 부어넣어, 에틸아세테이트를 사용하여 세번 추출한다. 유기상을 합쳐, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 저온농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물7d(300 mg, 0.58 mmol)를 얻는다. 수율은 36.7%이다.
MS m/z (ESI): 522 [M+H]+.
제5 단계: 4-(메틸((3aR,5S,6aS)-옥타히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)아미노)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴7e의 제조
반응 플라스크중에 화합물7d(300 mg, 0.58 mmol), TFA(2mL)와 DCM(5 mL)을 첨가하고, 실온 조건하에서 체계를 1h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 직접 농축하여, 화합물 7e(200 mg, 0.48 mmol)를 얻는다. 수율은 82.3%이다.
MS m/z (ESI): 422 [M+H]+.
제6 단계: 페닐(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)카바메이트 7h의 제조
반응 플라스크중에 화합물 7f (1.2 g, 7.63 mmol), 화합물 7g(1.0 g, 7.63mmol)와 THF(20 mL)를 첨가한 후, 천천히 트리에틸아민(1.5g, 15.26mmol)을 적가한다. 실온 조건하에서 체계를 1h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 직접 농축을 진행한다. 그후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 7h(90 mg, 0.36 mmol)를 얻는다. 수율은 4.7%이다.
MS m/z (ESI): 252 [M+H]+.
제7 단계: (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 7i의 제조
반응 플라스크중에 화합물7e(50 mg, 0.12 mmol), 화합물7h(30 mg, 0.12 mmol), DIPEA(31mg, 0.24mmol)와 THF(10 mL)를 첨가한다. 60℃의 온도 조건하에서 체계를 2h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 직접 농축을 진행한다. 그후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 7i(60 mg, 0.10 mmol)를 얻는다. 수율은 83.3%이다.
MS m/z (ESI): 579 [M+H]+.
제8 단계: (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H7의 제조
반응 플라스크중에 화합물7i(60 mg, 0.10 mmol), 2M 수산화나트륨 용액(2mL)과 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 실온 조건하에서 체계를 1시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 희염산을 사용하여 pH값을 8-10으로 조절하고, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 H7(25 mg, 0.057 mmol)을 얻는다. 수율은 57.0%이다.
MS m/z (ESI): 439 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 11.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.17 - 3.15 (m, 2H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H).
실시예08
(3aR,5S,6aS)-4-({2-[(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H08의 제조
Figure pct00062
실시예7과 동일한 제조방법을 채용하여, 3-에틸-5-아미노-1,2,4-티아디아졸을 원료로 하여, 화합물H08을 얻을 수 있다. LCMS (ESI) m/z: 437 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.89 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.64 - 6.58 (m, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.69 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예09
4-{[3-(3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H09의 제조
Figure pct00063
Figure pct00064
(1) tert-부틸(3-((4-메톡시벤질)아미노)사이클로부틸)카바메이트 9b의 합성
반응 플라스크중에 화합물 tert-부틸(3-옥소사이클로부틸)카바메이트 9a(1 g, 5.4 mmol), p-메톡시벤질아민(0.74 g, 5.4 mmol)과 시아노수소화붕소나트륨(0.68 g, 10.8 mmol) 및 50 mL의 메탄올을 첨가하고, 실온 조건하에서 교반하여 4시간 동안 반응시킨 후, 농축하여, 크루드 산물을 얻는다. 크루드 산물에 대하여 컬럼 크로마토그래피 정제(DCM:MeOH=10:1)를 사용하여, 백색고체인 화합물9b tert-부틸(3-((4-메톡시벤질)아미노)사이클로부틸)카바메이트(1.3 g)를 얻는다. 수율은 77%이다.MS m/z (ESI): 307 [M+H]+
(2) tert-(부틸(3-((질소-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐아미노)사이클로부틸)카바메이트 9c의 합성
Tert-부틸(3-((4-메톡시벤질)아미노)사이클로부틸)카바메이트 9b(250 mg, 0.81 mmol)와 DIPEA(313 mg, 2.43 mmol)을 DCM중에 용해시키고, 실온 조건하에서 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐클로라이드(200 mg, 0.81 mmol)를 적가한다. 적가 종료후, 실온 조건하에서 상기 혼합물을 4시간 동안 계속 교반하고, 가수하여 퀀칭하고, DCM을 사용하여 추출한다. 유기상을 합친 후, 포화염화나트륨을 사용하여 세척하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과, 농축을 진행한다. 크루드 산물에 대하여 컬럼 크로마토그래피 정제(PE：EA=3:1)를 사용하여 200 mg의 무색유상물인 화합물 9c tert-(부틸(3-((질소-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐아미노)사이클로부틸)카바메이트를 얻는다. 수율은 48%이다.
MS m/z (ESI): 515 [M+H]+
(3) tert-(부틸(3-((질소-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐아미노)사이클로부틸)(메틸)카바메이트 9d의 합성
수산화나트륨(7.4 mg, 0.42 mmol)을 tert-(부틸(3-((질소-(4-메톡시)벤질)-3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐아미노)사이클로부틸)카바메이트 9c(110 mg, 0.21 mmol)의 THF용액중에 첨가하고, 실온 조건하에서 1시간 동안 교반한 후, 요드메탄(60 mg, 0.42 mmol)을 적가한다. 실온 조건하에서 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한다. 가수하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기상을 합친 후, 포화염화나트륨을 사용하여 세척하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과, 농축을 진행하여 무색유상물인 크루드 산물 tert-(부틸(3-((질소-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐아미노)사이클로부틸)(메틸)카바메이트 9d(100 mg)를 얻는다. 크루드 산물은 직접 다음 단계 반응에 사용된다.
MS m/z (ESI): 551 [M+Na]
(4) N-(3-(메틸아미노)사이클로부틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드 9e의 합성
tert-(부틸(3-((질소-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐아미노)사이클로부틸)(메틸)카바메이트 9d (100 mg, 0.19 mmol)를 2 mL의 THF중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2 mL)를 첨가한 후, 실온 조건하에서 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 농축한 후, 다시 DCM중에 용해시키고, 포화탄산수소나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, 포화염화나트륨을 사용하여 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시키며, 여과, 농축을 거쳐, 크루드 산물 N-(3-(메틸아미노)사이클로부틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드 9e(50 mg)를 얻는다. 이는 직접 다음 단계 반응에 사용된다.
MS m/z (ESI): 309 [M+H]+
(5) N-(3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)사이클로부틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드 H09의 합성
N-(3-(메틸아미노)사이클로부틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드 9e(50 mg, 0.16 mmol), 4-클로로-1-페닐술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴I-1(50 mg, 0.16 mmol)와 DIPEA(62 mg, 0.48 mmol)를 NMP중에 용해시키고, 상기 혼합물을 170oC 조건하에서 2시간 동안 마이크로파 반응을 진행하도록 한다. 냉각한 후, 가수하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기상을 합친 후, 포화염화나트륨을 사용하여 세척하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과, 농축을 진행하여 크루드 산물을 얻는다. 크루드 산물에 대하여 컬럼 크로마토그래피 정제(DCM:MeOH=10:1)를 사용하여, N-(3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)사이클로부틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드 H09(9.7 mg)를 얻는다. 수율은 13.5%이다.
MS m/z (ESI): 450 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.12 - 8.08 (m, 3H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.27 (tt, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.53 (dtd, J = 9.8, 7.1, 2.9 Hz, 2H), 2.07 (qd, J = 9.0, 2.8 Hz, 2H).
실시예10
4-{[3-(3,3,3-트리플루오로프로판술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H10의 제조
Figure pct00065
실시예9와 동일한 제조방법을 채용하여, 3,3,3-트리플루오로프로판술포닐클로라이드를 원료로 하여, 화합물H10을 얻을 수 있다. LCMS (ESI) m/z: 388 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.7, 2.0 Hz, 1H), 4.24 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 3.55 (h, J = 8.6 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 7.2, 3.8 Hz, 2H), 2.64 (dt, J = 10.8, 7.5 Hz, 4H), 2.25 (dt, J = 11.0, 8.6 Hz, 2H).
실시예11
4-{[(3R,4R)-1-(2-시아노아세틸)-4-메틸피페리딘-3-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H11의 제조
Figure pct00066
Figure pct00067
제1 단계: 1-페닐술포닐-4-[((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸-아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 11b의 제조
반응 플라스크중에 화합물 11a(293 mg, 1.35 mmol)와 N-메틸피롤리돈(2 mL)을 첨가한 후, 중간체I-1(429 mg, 1.35 mmol)와 N-이소프로필디에틸아민(348 mg, 2.70 mmol)을 첨가하고, 170 oC 조건하에서 1h동안 마이크로파 반응을 진행한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출한다. 유기상에 대하여, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, 석유에테르/에틸아세테이트=4:1-2:1)를 거쳐, 표제 화합물11b(150 mg, 0.30 mmol)를 얻는다. 수율은 22.2%이다. LCMS (ESI) m/z: 500 [M+H]+.
제2 단계: 1-페닐술포닐-4-[((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸-아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 11c의 제조
반응 플라스크중에 화합물11b(150 mg, 0.30 mmol)와 메탄올(10 mL)을 첨가한 후, Pd/C(30 mg)를 첨가하고, 수소풍선 보호하에서, 체계를 5시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 규조토를 사용하여 체계를 여과하고, 여과액을 회전증발 농축기로 건조(10-15℃)하여 표제 화합물11c(100 mg, 0.24 mmol) 를 얻는다. 수율은 80.0%이다. LCMS (ESI) m/z: 410 [M+H]+.
제3 단계: 1-페닐술포닐-4-{[(3R,4R) -1-(2-시아노아세틸) -4-메틸피페리딘-3-일] 메틸-아미노} 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 11d의 제조
반응 플라스크중에 화합물 11c(100 mg, 0.24 mol)와 디클로로메탄(30 mL)을 첨가한 후, 트리에틸아민(24 mg, 0.24 mmol), 시아노아세트산(20 mg, 0.24 mmol)과 HATU(91 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 실온 조건하에서, 체계를 2시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 디클로로메탄과 물을 사용하여 추출한다. 유기상에 대하여, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, 석유에테르/에틸아세테이트=4:1-2:1)를 거쳐, 표제 화합물11d(50 mg, 0.11 mmol)를 얻는다. 수율은 43.8%이다. LCMS (ESI) m/z: 477 [M+H]+.
제4 단계: 4-{[(3R,4R)-1-(2-시아노아세틸)-4-메틸피페리딘-3-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H11의 제조
반응 플라스크중에 메탄올(1 mL)을 첨가한 후, 각각 화합물11d(50.0 mg, 0.11 mmol)와 수산화나트륨 용액(0.15 mL, 0.15 mmol, 1 mol/L)을 첨가하고, 실온 조건하에서 반응체계를 12시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 에틸아세테이트와 물을 사용하여 반응체계를 세번 추출한다. 유기상을 합쳐, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 농축을 진행한 후, 크루드 산물을 얻는다. TLC 정제를 사용하여 표제 화합물 H11(30 mg, 0.089 mmol)을 얻는다. 수율은 80.9%이다. LCMS (ESI) m/z: 337 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.67 (s, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.19 (s, 2H), 0.97 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예12
(시스)-4-{[3-(3,3,3-트리플루오로프로판술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H12의 제조
Figure pct00068
Figure pct00069
제1 단계: tert-부틸(3-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(아미노)사이클로부틸)카바메이트 12b의 합성
(시스)tert-부틸(3-아미노사이클로부틸)카바메이트 12a(200 mg, 1.07 mmol), 4-클로로-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴I-1(340 mg, 1.07 mmol)와 DIPEA(414 mg, 3.21 mmol)을 NMP중에 용해시키고, 100oC 조건하에서 상기 혼합물을 2시간 동안 반응시킨다. 냉각한 후, 가수하여 퀀칭하고, 회갈색 고체가 석출된다. 여과, 건조를 거쳐 화합물 tert-부틸(3-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(아미노)사이클로부틸)카바메이트 12b(400 mg)를 얻는다. 수율은 80%이다.
MS m/z (ESI): 468 [M+H]+
제2 단계: 4-((3-아미노사이클로부틸)아미노)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 12c의 합성
tert-부틸(3-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로부틸) -1-카바메이트 12b (400 mg, 0.85 mmol)를 2 mL의 THF중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2 mL)를 첨가한 후, 실온 조건하에서 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 농축한 후, DCM중에 용해시키고, 포화탄산수소나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, 포화염화나트륨을 사용하여 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시키며, 여과, 농축을 거쳐, 크루드 산물 4-((3-아미노사이클로부틸)아미노)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 12c(250 mg)을 얻는다. 이는 직접 다음 단계 반응에 사용된다. 수율은 80%이다.
MS m/z (ESI): 368 [M+H]+
제3 단계: N-(3-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로부틸)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰아미드 12d의 합성
4-((3-아미노사이클로부틸)아미노)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 12c(100 mg, 0.27 mmol)와 DIPEA( 104 mg, 0.81 mmol)를 DCM중에 용해시키고, 실온 조건하에서 3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰클로라이드(80 mg, 0.4 mmol)를 천천히 적가한다. 적가 종료후, 실온 조건하에서 상기 혼합물을 2시간 동안 계속 교반하고, 가수하여 퀀칭하며, DCM을 사용하여 추출한다. 유기상을 합친 후, 포화염화나트륨을 사용하여 세척하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과, 농축하여, 크루드 산물 화합물(4) N-(3-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로부틸)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰아미드 12d(100 mg)를 얻는다. 이는 직접 다음 단계 반응에 사용된다.
MS m/z (ESI): 528 [M+H]+
제4 단계: N-(3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로부틸)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰아미드 H12의 합성
N-(3-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로부틸)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰아미드 12d(100 mg, 0.19 mmol)을 메탄올(4 mL)중에 용해시키고, 2 mL의 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 실온 조건하에서 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 유기상을 합친 후, 포화염화나트륨을 사용하여 세척하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과, 농축하여 크루드 산물을 얻는다. 크루드 산물에 대하여 컬럼 크로마토그래피 정제(DCM:MeOH=10:1)를 사용하여, 36 mg의 백색고체인 N-(3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로부틸)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰아미드 H12를 얻는다. 수율은 48%이다.
MS m/z (ESI): 388 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 3.7, 1.9 Hz, 1H), 4.19 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.59 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.77 (tt, J = 8.8, 4.7 Hz, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.14 (dt, J = 11.0, 8.4 Hz, 2H).
실시예13
(시스) -4-{[3-(3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H13의 제조
Figure pct00070
실시예12와 동일한 제조방법을 채용하여, 3-트리플루오로메틸벤젠술포닐클로라이드를 원료로 하여, 화합물H13을 얻을 수 있다. LCMS (ESI) m/z: 436 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.16 - 8.10 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.14 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 3.64 (tt, J = 8.9, 7.3 Hz, 1H), 2.69 (dddd, J = 9.2, 7.2, 4.6, 2.9 Hz, 2H), 1.94 (qd, J = 8.9, 2.9 Hz, 2H).
실시예14
(시스)-4-{[3-(프로판술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H14의 제조
Figure pct00071
실시예9와 동일한 제조방법을 채용하여, 프로판술포닐클로라이드를 원료로 하여, 화합물H14을 얻을 수 있다. LCMS (ESI) m/z: 348 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.24 (qd, J = 9.0, 2.8 Hz, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예15
(시스)-4-{[3-(3,3,3-트리플루오로프로판술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H15의 제조
Figure pct00072
실시예9와 동일한 제조방법을 채용하여, 3,3,3-트리플루오로프로판술포닐클로라이드를 원료로 하여, 화합물H15를 얻을 수 있다.
LCMS (ESI) m/z: 402 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.7, 2.0 Hz, 1H), 4.24 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 3.55 (h, J = 8.6 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 7.2, 3.8 Hz, 2H), 2.64 (dt, J = 10.8, 7.5 Hz, 4H), 2.25 (dt, J = 11.0, 8.6 Hz, 2H).
실시예16
(시스) -4-{[3-(4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H16의 제조
Figure pct00073
실시예9와 동일한 제조방법을 채용하여, 4-트리플루오로메틸벤젠술포닐클로라이드를 원료로 하여, 화합물H16을 얻을 수 있다. LCMS (ESI) m/z: 450 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 2.77 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.73 (dtd, J = 9.9, 7.2, 3.0 Hz, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 2H).
실시예17
(시스) -4-{[3-(4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H17의 제조
Figure pct00074
실시예12와 동일한 제조방법을 채용하여, 4-트리플루오로메틸벤젠술포닐클로라이드를 원료로 하여, 화합물H17을 얻을 수 있다. LCMS (ESI) m/z: 436 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.09 - 7.97 (m, 3H), 7.88 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.63 (tt, J = 9.0, 7.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 1.96 (qd, J = 8.9, 2.9 Hz, 2H).
실시예18
(시스)-4-{[3-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H18의 제조
Figure pct00075
실시예9와 동일한 제조방법을 채용하여, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-술포닐클로라이드를 원료로 하여, 화합물H18을 얻을 수 있다. LCMS (ESI) m/z: 424 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 3.7, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3.6, 1.9 Hz, 1H), 4.14 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 2H).
실시예19
(시스)-4-{[3-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H19의 제조
Figure pct00076
실시예12와 동일한 제조방법을 채용하여, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-술포닐클로라이드를 원료로 하여, 화합물H19을 얻을 수 있다. LCMS (ESI) m/z: 410 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.18 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 6.7, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 2.67 (dtd, J = 10.0, 7.3, 3.0 Hz, 2H), 1.97 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, 2H).
실시예20
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H20의 제조
Figure pct00077
Figure pct00078
제1 단계: tert-부틸(3aR,5S,6aS)-5-(벤질아미노)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 20b의 제조
반응 플라스크중에 화합물 7b(500 mg, 1.6 mmol), 화합물 20a(0.5mL, 4.9 mmol)를 첨가하고, 무용제 조건하에서 80oC될 때까지 가열하고 반응시킨다. TLC로 반응종료을 모니터링한 후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 20b(400 mg, 1.3 mmol)를 얻는다. 수율은 77.2%이다.
MS m/z (ESI): 317 [M+H]+.
제2 단계: tert-부틸(3aR,5S,6aS)-5-아미노헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 20c의 제조
반응 플라스크중에 화합물 20b(350 mg, 1.1 mmol), 암모늄포르메이트(1.4g, 22.1 mmol), Pd/C(0.7 g)을 에탄올 용제(15mL)중에 용해시키고, 80oC의 조건하에서 반응시킨다. TLC로 반응종료을 모니터링한 후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 20c(150 mg, 0.66 mmol)를 얻는다. 수율은 59.9%이다.
MS m/z (ESI): 227 [M+H]+.
제3 단계: tert-부틸(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 20d의 제조
반응 플라스크중에 화합물20c(150 mg, 0.66 mmol), DIPEA(1.1 mL, 6.6mmol), I-1(421 mg, 1.3mmol)과 NMP(5 mL)를 첨가하고, 체계를 140℃ 조건하에서 1.5h동안 회류반응을 진행하도록 한다. 반응을 종료시킨 후, 체계를 물중에 부어넣어, 에틸아세테이트를 사용하여 세번 추출한다. 유기상을 합쳐, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 저온농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, PE/THF=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물20d(80 mg, 0.16 mmol)를 얻는다. 수율은 23.8%이다.
MS m/z (ESI): 508 [M+H]+.
제4 단계: 4-(((3aR,5S,6aS)-옥타히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)아미노)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴20e의 제조
반응 플라스크중에 화합물20d(80 mg, 0.16 mmol), TFA(0.1mL)와 DCM(5 mL)을 첨가하고, 실온 조건하에서 체계를 1h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 직접 농축하여, 화합물 20e(110 mg, 0.27 mmol)를 얻는다.
MS m/z (ESI): 408 [M+H]+.
제5 단계: (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 20f의 제조
반응 플라스크중에 화합물20e(110 mg, 0.27 mmol), 화합물7h(68 mg, 0.27 mmol), DIPEA(3.0mL)와 THF(5 mL)를 첨가한다. 60℃의 온도 조건하에서 체계를 2h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 직접 농축을 진행한다. 그후, 컬럼 정제(v/v, PE/THF=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 20f(40 mg, 0.07 mmol)를 얻는다. 수율은 26.2%이다.
MS m/z (ESI): 566 [M+H]+.
제6 단계: (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H20의 제조
반응 플라스크중에 화합물20f(40 mg, 0.07 mmol), 2M 수산화나트륨 용액(2mL)과 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 실온 조건하에서 체계를 1시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 희염산을 사용하여 pH값을 8-10으로 조절하고, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 H20(12 mg, 0.03 mmol)을 얻는다. 수율은 39.9%이다.
MS m/z (ESI): 425 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 11.58 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.88 - 6.70 (m, 2H), 4.75 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 3.31 - 3.35 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.99 (d, J = 7.8 Hz, 4H).
실시예21
(3aR,5S,6aS)-4-({2-[(3-tert-부틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H21의 제조
Figure pct00079
실시예7과 동일한 제조방법을 채용하여, 3-tert-부틸-5-아미노-1,2,4-티아디아졸을 원료로 하여, 화합물H21을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 465 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 3.6, 2.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.7, 2.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
실시예22
(3aR,5S,6aS)-4-({2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H22의 제조
Figure pct00080
실시예7와 동일한 제조방법을 채용하여, 2,2,2-트리플루오로에틸아민을 원료로 하여, 화합물H22를 얻을 수 있다. LCMS (ESI) m/z: 407 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 6.63 - 6.58 (m, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H).
실시예23
(3aR,5S,6aS)-4-{[2-((2S)-2-히드록시프로피오닐)-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H23의 제조
Figure pct00081
실시예6과 동일한 제조방법을 채용하여, 7e를 원료로 하여, 화합물H23을 얻을 수 있다. LCMS (ESI) m/z: 354 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.80 - 3.48 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.91 - 2.67 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.17 - 1.03 (m, 3H).
실시예24
4-(메틸((3aR,5S,6aS)-2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)옥타히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H24의 제조
Figure pct00082
Figure pct00083
제1 단계: 4-(메틸((3aR,5S,6aS)-2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-옥타히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)아미노)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 24b의 제조
반응 플라스크중에 화합물7e(50 mg, 0.12 mmol), 화합물24a(30 mg, 0.12 mmol), DIPEA(31mg, 0.24mmol)와 DCM(10 mL)을 첨가한다. 실온 조건하에서 체계를 2h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 직접 농축을 진행한다. 그후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 24b(60 mg, 0.095 mmol)를 얻는다. 수율은 79.5%이다.
MS m/z (ESI): 630 [M+H]+.
제2 단계: 4-(메틸((3aR,5S,6aS)-2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)옥타히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H24의 제조
반응 플라스크중에 화합물24b(60 mg, 0.095 mmol), 2M 수산화나트륨 용액(2mL)과 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 실온 조건하에서 체계를 1시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 희염산을 사용하여 pH값을 8-10으로 조절하고, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 H24(25 mg, 0.051 mmol)을 얻는다. 수율은 53.8%이다.
MS m/z (ESI): 490 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H).
실시예25
(3aR,5S,6aS)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H25의 제조
Figure pct00084
Figure pct00085
제1 단계: (3aR,5S,6aS)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 25b의 제조
반응 플라스크중에 화합물7e(50 mg, 0.12 mmol), 화합물25a(27 mg, 0.12 mmol), DIPEA(31mg, 0.24mmol)와 DCM(10 mL)을 첨가한다. 실온 조건하에서 체계를 2h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 직접 농축을 진행한다. 그후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 24b(50 mg, 0.078 mmol)를 얻는다. 수율은 64.8%이다.
MS m/z (ESI): 643 [M+H]+.
제2 단계: (3aR,5S,6aS)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H25의 제조
반응 플라스크중에 화합물25b(50 mg, 0.078 mmol), 2M 수산화나트륨 용액(2mL)과 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 실온 조건하에서 체계를 1시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 희염산을 사용하여 pH값을 8-10으로 조절하고, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 H25(20 mg, 0.040 mmol)을 얻는다. 수율은 51.1%이다.
MS m/z (ESI): 503 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H).
실시예26
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-사이클로프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H26의 제조
Figure pct00086
실시예7과 동일한 제조방법을 채용하여, 3-사이클로프로필-5-아미노-1,2,4-티아디아졸을 원료로 하여, 화합물H26을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 449 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.00 - 0.85 (m, 4H).
실시예27
4-(메틸((3aR,5S,6aS)-2-((3,3,3-(트리플루오로프로필)술포닐)옥타히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H27의 제조
Figure pct00087
실시예24와 동일한 제조방법을 채용하여, 3,3,3-트리플루오로프로판술포닐클로라이드를 원료로 하여, 화합물H27을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 442 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H).
실시예28
4-(((3aR,5S,6aS)-2-((3-(플루오로페닐)술포닐)옥타히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H28의 제조
Figure pct00088
실시예24와 동일한 제조방법을 채용하여, 3-플루오로벤젠술포닐클로라이드를 원료로 하여, 화합물H28을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 440 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H).
실시예29
(시스)-1-(3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)사이클로부틸)-3-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 H29의 합성
Figure pct00089
Figure pct00090
제1 단계: tert-부틸(3-(메틸아미노)사이클로부틸)카바메이트 29a 의 합성
tert-부틸(3-옥소사이클로부틸)카바메이트 9a(1 g, 5.4 mmol)와 메틸아민염산염(0.55 g, 8.1 mmol)을 아세트산중에 용해시킨 후, 수소화붕소나트륨(0.4 g,10.8 mmol)을 첨가한다. 실온 조건하에서 상기 혼합물을 밤을 지새우면서 교반한 후, 가수하여 퀀칭하고, 포화탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 중화시키고, DCM을 사용하여 5번 추출한다. 유기상을 합친 후, 포화염화나트륨을 사용하여 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과, 농축을 진행한다. 크루드 산물에 대하여 컬럼 크로마토그래피 정제(DCM：MeOH=8:1)를 사용하여 tert-부틸(3-옥소사이클로부틸)카바메이트 29a(400 mg)를 얻는다. 수율은 37%이다.
MS m/z (ESI): 201 [M+H]+
제2 단계: tert-부틸(3-(메틸아미노)사이클로부틸)카바메이트 29b의 합성
tert-부틸(3-옥소사이클로부틸)카바메이트 29a(300 mg, 1.5 mmol), 4-클로로-1-페닐술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 I-1(475 mg, 1.5 mmol)과 DIPEA(580 mg, 4.5 mmol)를 NMP중에 용해시키고, 상기 혼합물을 170oC 조건하에서 2시간 동안 교반한다. 냉각한 후, 가수하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기상을 합친 후, 포화염화나트륨을 사용하여 세척하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과, 농축을 진행하여 크루드 산물을 얻는다. 크루드 산물에 대하여 컬럼 크로마토그래피 정제(PE：EA=1:1)를 사용하여, 오렌지색 고체인 tert-부틸(3-(메틸아미노)사이클로부틸)카바메이트 29b(400 mg)를 얻는다. 수율은 55%이다.
MS m/z (ESI): 482 [M+H]+
제3 단계:：((3-아미노사이클로부틸)(메틸)아미노)-1-(페닐술포닐)()-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 29c의 합성
Tert-부틸(3-(메틸아미노)사이클로부틸)카바메이트 29b(400 mg, 0.83 mmol)를 2 mL의 DCM중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2 mL)를 첨가한 후, 실온 조건하에서 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 농축한 후, DCM중에 용해시키고, 포화탄산수소나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, 포화염화나트륨을 사용하여 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시키며, 여과, 농축을 거쳐, 크루드 산물 4-((3-아미노사이클로부틸)(메틸)아미노)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 29c(200 mg)을 얻는다. 이는 직접 다음 단계 반응에 사용된다.
MS m/z (ESI): 382 [M+H]+
제4 단계: 1-(3-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)사이클로부틸)-3-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 29d의 합성
4-((3-아미노사이클로부틸)(메틸)아미노)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 29c(150 mg, 0.39 mmol), 페닐(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)카바메이트 7h(100 mg, 0.39 mol)와 DIPEA(150 mg, 1.17 mmol)를 THF중에 용해시키고, 상기 혼합물을 60℃ 조건하에서 1시간 동안 교반한다. 농축한 후, 크루드 산물에 대하여 컬럼 크로마토그래피 정제(DCM：MeOH=20:1)를 사용하여 (2)1-(3-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)사이클로부틸)-3-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 29d(100 mg)를 얻는다. 수율은 47%이다.
MS m/z (ESI): 539(M+H)+
제5 단계: 1-(3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)사이클로부틸)-3-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 H29의 합성
1-(3-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)사이클로부틸)-3-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 29d(100 mg, 0.18 mmol)를 메탄올(4 mL)중에 용해시키고, 2 mL의 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 실온 조건하에서 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 유기상을 합친 후, 포화염화나트륨을 사용하여 세척하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과, 농축하여 크루드 산물을 얻는다. 크루드 산물에 대하여, 크루드 산물에 대하여 컬럼 크로마토그래피 정제(DCM:MeOH=10:1)를 사용하여, 1-(3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)사이클로부틸)-3-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 H29(15 mg)를 얻는다. 수율은 21%이다.
MS m/z (ESI): 399(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.28 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.32 (dt, J = 11.9, 9.1 Hz, 2H).
실시예30
(3aR,5S,6aS)-4-({2-[(3-이소프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H30의 제조
Figure pct00091
실시예7과 동일한 제조방법을 채용하여, 3-이소프로필-5-아미노-1,2,4-티아디아졸을 원료로 하여, 화합물H30을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 566 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 3.7, 2.0 Hz, 1H), 4.70(m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.31(m, 2H),3.16 (s, 3H), 2.98 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.83 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 2H), 1.21(d, 6H).
실시예31
(3aR,5S,6aS)-4-({2-[(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H31의 제조
Figure pct00092
실시예7과 동일한 제조방법을 채용하여, 1-에틸-3-아미노-1H-1,2,4-트리아졸을 원료로 하여, 화합물H31을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 420 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예32
(3aR,5S,6aS)-4-({2-[(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H32의 제조
Figure pct00093
실시예7과 동일한 제조방법을 채용하여, 3-사이클로프로필-5-아미노-1,2,4-옥사디아졸을 원료로 하여, 화합물H32를 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 433 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.02 - 0.86 (m, 2H), 0.85 - 0.72 (m, 2H).
실시예33
(3aR,5S,6aS)-4-({2-[(3-디메틸아미노-1,2,4-티아디아졸-5-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H33의 제조
Figure pct00094
실시예7과 동일한 제조방법을 채용하여, 3-(N,N-디메틸아미노)-5-아미노-1,2,4-티아디아졸을 원료로 하여, 화합물H33을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 452 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H).
실시예34
4-((1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H34의 합성
Figure pct00095
Figure pct00096
제1 단계: tert-부틸(4-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 34b의 합성
4-클로로-1-페닐술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 I-1(500mg, 1.6mmol, 1.0eq)와 tert-부틸4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 34a(0.96g, 4.8mmol, 3.0eq)를 NMP(5ml)중에 투입하고, DIPEA(0.53ml, 3.2mmol, 2.0eq)를 첨가한 후, 100oC 조건하에서 1h동안 마이크로파 반응을 진행한다. 실온될 때까지 냉각하고, 물(20ml)을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트(50ml)를 사용하여 추출한다. brine(10ml)을 사용하여 유기층을 세척하고, 농축, falsh 컬럼 정제(PE~PE/EA=2：1)를 거쳐, 백색고체 34b(750mg)를 얻는다.
MS m/z (ESI): 482 [M+1]+
제2 단계: 1-(페닐술포닐)-4-(피페리딘-4-일아미노)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 34c의 합성
화합물 34b(750mg, 1.6mmol, 1.0eq)를 2N HCl/EA(30ml)중에 투입하고, 실온 조건하에서 밤을 지새우면서 반응시키고, 여과, 진공건조를 거쳐, 백색고체 34c(600mg)를 얻는다.
MS m/z (ESI): 382 [M+1]+
제3 단계: 1-(페닐술포닐)-4-((1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 34d의 합성
화합물 34c(100mg, 0.26mmol, 1.0eq)와 TEA(53mg, 0.52mmol, 2.0eq)를 무수DCM(10ml)중에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에서, 3-트리플루오로메틸벤젠술포닐클로라이드(64mg, 0.26mmol, 1.0eq) DCM용액(5ml)을 적가한 후, 실온 조건하에서 1h동안 반응시킨다. 물(10ml)을 첨가하여 퀀칭하고, 분층한 후, 유기층에 대하여, 무수황산나트륨 건조, 농축, flash 컬럼 정제를 거쳐, 백색고체 34d(160mg)를 얻는다.
MS m/z (ESI): 590 [M+1]+
제4 단계: 4-((1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H34의 합성
화합물 34d(160mg, 0.27mmol, 1.0eq)를 메탄올(3ml)과 THF(3ml)의 혼합용제중에 용해시키고, 2N NaOH(0.7ml, 1.4mmol, 5.0eq)를 첨가하고, 실온 조건하에서 2h동안 반응시킨다. 반응액을 직접 교반하고, flash 컬럼 정제(DCM~DCM/MeOH=20：1)를 거쳐 백색고체 H34(56mg)를 얻는다.
MS m/z (ESI): 450 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 3.5, 2.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.75 (qd, J = 12.2, 4.0 Hz, 2H).
실시예35
4-((1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-메틸-아미노)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H35의 합성
Figure pct00097
실시예34와 동일한 제조방법을 채용하여, tert-부틸4-(메틸아미노)-피페리딘-1-카르복실레이트를 원료로 하여, 화합물H35를 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 464 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (q, J = 8.0 Hz, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.55 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 44.8, 11.8 Hz, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.45 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.03 (q, J = 11.1 Hz, 3H), 1.85 (d, J = 12.3 Hz, 2H).
실시예36
3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-포름아미드 H36의 합성
Figure pct00098
Figure pct00099
제1 단계: tert-부틸(3-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 36b
4-클로로-1-페닐술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 I-1(350mg, 1.1mmol, 1.0eq)와 tert-부틸-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 36a(0.20g, 1.1mmol, 1.0eq)를 NMP(5ml)중에 투입하고, DIPEA(0.28ml, 2.2mmol, 2.0eq)를 첨가한 후, 100oC 조건하에서 5h동안 반응시킨다. 실온될 때까지 냉각하고, 물(20ml)을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트(50ml)를 사용하여 추출한다. brine(10ml)을 사용하여 유기층을 세척하고, 농축, falsh 컬럼 정제(PE~PE/EA=1：1)를 거쳐, 백색고체 36b(330mg)를 얻는다.
MS m/z (ESI): 468 [M+1]+
제2 단계: 1-(페닐술포닐)-4-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 36c의 합성
화합물 36b(150mg, 0.32mmol, 1.0eq)를 2N HCl/EA(10ml)중에 투입하고, 실온 조건하에서 밤을 지새우면서 반응시키고, 여과, 진공건조를 거쳐, 백색고체 36c(120mg)를 얻는다.
MS m/z (ESI): 368 [M+1]+
제3 단계: 3-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-포름아미드 36d
트리에틸아민(63mg, 0.64mmol, 2.0eq)을 무수THF(10ml)중에 용해시키고, CDI(0.10g, 0.64mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 실온 조건하에서 4h동안 반응시킨다. 화합물 36c(120mg, 0.32mmol, 1.0eq)와 TEA(97mg, 0.96mmol, 3.0eq)을 무수THF(5ml)중에 용해시키고, 상기 용액을 한번에 상기 반응액중에 전이시킨 후, 2h동안 회류반응을 진행한다. 감압하고, 용제를 증발 건조시키고, 에틸아세테이트(30ml)를 첨가한다. 물(10ml)과 brine(10ml)으로 차례로 세척한 후, 무수황산나트륨 건조, 농축, flash 컬럼 정제(DCM~DCM/MeOH=20：1)를 거쳐, 백색고체 36d(150mg)를 얻는다.
MS m/z (ESI): 493 [M+1]+
제4 단계: 3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-포름아미드 H36
화합물 36d(150mg, 0.30mmol, 1.0eq)를 MeOH/THF(5ml/5ml)의 혼합용제중에 용해시키고, 2N NaOH(0.8ml, 1.5mmol, 5.0eq)을 첨가하고, 실온 조건하에서 4h동안 반응시킨다. 농축, flash 컬럼 정제(DCM~DCM/MeOH=10：1)를 거쳐 백색고체 H36(40mg)을 얻는다.
MS m/z (ESI): 353 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 10.7, 6.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.36 (m, 3H), 2.30 - 2.05 (m, 2H).
실시예37
3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-메틸-아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-포름아미드 H37의 합성
Figure pct00100
제1 단계: tert-부틸(-3-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)(아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 37a
화합물 36b(150mg, 0.32mmol, 1.0eq)와 탄산세슘(0.21g, 0.64mmol, 2.0eq)을 DMF(10ml)중에 투입하고, CH3I(108mg, 0.76mmol, 2.5eq)을 적가한 후, 실온 조건하에서 밤을 지새우면서 반응시킨다. 물(50ml)을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트(30ml×2)를 사용하여 추출한다. 유기층을 합치고, brine(25ml×3) 세척, 농축, flash 컬럼 정제(DCM~DCM/MeOH=50：1)를 거쳐, 백색 포말상 고체37a(120mg)를 얻는다.
MS m/z (ESI): 482 [M+1]+
제2 단계: 4-(메틸(피롤리딘- 3-일)아미노)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 37b의 합성
화합물 37a(120mg, 0.25mmol, 1.0eq)를 2N HCl/EA(20ml)중에 투입하고, 실온 조건하에서 밤을 지새우면서 반응시키고, 여과, 진공건조를 거쳐, 백색고체 37b(90mg)를 얻는다.
MS m/z (ESI): 382 [M+1]+
제3 단계: 3-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-포름아미드 37c
트리에틸아민(50mg, 0.50mmol, 2.0eq)을 무수THF(10ml)중에 용해시키고, CDI(81g, 0.50mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 실온 조건하에서 4h동안 반응시킨다. 화합물 37b(90mg, 0.25mmol, 1.0eq)와 TEA(76mg, 0.75mmol, 3.0eq)을 무수THF(5ml)중에 용해시키고, 상기 용액을 한번에 상기 반응액중에 전이시킨 후, 2h동안 회류반응을 진행한다. 감압하고, 용제를 증발하여 건조시키고, 에틸아세테이트(30ml)를 첨가한다. 물(10ml)과 brine(10ml)으로 차례로 세척한 후, 무수황산나트륨 건조, 농축, flash 컬럼 정제(DCM~DCM/MeOH=50：1)를 거쳐, 백색고체 37c(110mg)를 얻는다.
MS m/z (ESI): 507 [M+1]+
제4 단계: 3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-포름아미드 H37
화합물 37c(110mg, 0.22mmol, 1.0eq)를 MeOH/THF(5ml/5ml)의 혼합용제중에 용해시키고, 2N NaOH(0.6ml, 1.1mmol, 5.0eq)을 첨가하고, 실온 조건하에서 4h동안 반응시킨다. 농축, flash 컬럼 정제(DCM~DCM/MeOH=15：1)를 거쳐 백색고체 H37(47mg)을 얻는다.
MS m/z (ESI): 367 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 3.7, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.40 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.19 (m, 2H).
실시예38
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-히드록시-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H38
Figure pct00101
Figure pct00102
반응 플라스크중에 화합물 H07(100 mg, 0.23 mmol)과 HBr/AcOH용액(5mL)을 첨가하고, 80 oC 조건하에서 1h동안 교반하고, 체계를 물중에 부어넣어 약염기성으로 중화시킨다. 에틸아세테이트를 사용하여 세번 추출한다. 유기상을 합쳐, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 저온농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물H38(10 mg, 0.024 mmol)을 얻는다. 수율은 10.4%이다.
MS m/z (ESI): 425 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (brs, 1H), 11.91 (s, 1H), 9.19 (brs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.64 - 6.56 (m, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 3.78 - 3.56 (m, 2H), 3.16 (s, 5H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H).
실시예39
6-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-포름아미드 H39의 합성
Figure pct00103
Figure pct00104
제1 단계: 3-벤질6-(tert-부틸)3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3,6-디카르복실레이트 39b
반응 플라스크중에 화합물 39a(300 mg, 1.5 mmol)와 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하고, 트리에틸아민(303 mg, 3 mmol)과 벤질클로로포르메이트(306 mg, 1.8 mmol)를 차례로 첨가한다. 상온 조건하에서 반응액을 2시간 동안 교반하고, 물을 사용하여 반응액을 세척한다. 유기상을 건조, 회전거조시킨 후, 실리카겔을 첨가하여 교반한다. 저온농축한 후, 컬럼 정제를 거쳐 화합물 39b(470 mg, 1.4mmol)을 얻는다. 수율은 94%이다.
MS m/z (ESI): 355[M+23]+
제2 단계: 벤질3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-카르복실레이트 39c
반응 플라스크중에 화합물 39b(470 mg, 1.4 mmol)을 첨가하고, 디클로로메탄(5 mL)중에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가한다. 실온 조건하에서 반응액을 2시간 동안 교반한 후, 농축, 회전증발 농축기로 건조시켜, 화합물 39c(328 mg, 1.4 mmol)을 얻는다. 수율은 100%이다.
MS m/z (ESI): 233 [M+H]+
제3 단계: 벤질6-(5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-카르복실레이트 39d
반응 플라스크중에 화합물I-1(200 mg, 0.63 mmol), 화합물39c(146 mg, 0.63 mmol), DIPEA(162 mg, 1.26mmol)와 NMP(5 mL)를 첨가한다. 170 oC 조건하에서 체계를 2h동안 마이크로파 반응을 진행하도록 한다. 반응을 종료시킨 후, 체계를 물중에 부어넣어, 에틸아세테이트를 사용하여 세번 추출한다. 유기상을 합쳐, 물세척, 포화식염수 세척, 무수황산나트륨 건조, 저온농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물39d(200 mg, 0.39 mmol)를 얻는다. 수율은 62%이다.
MS m/z (ESI): 514 [M+H]+.
제4 단계: 4-(3,6-디아자비사이클로[3.2.0]hept-6-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 39e
반응 플라스크중에 화합물 1e(180 mg, 0.35 mmol)와 40%의 브로민화수소산-초산용액(3 mL)을 첨가하고, 실온 조건하에서 반응액을 20분 동안 교반한 후, 농축, 회전증발 농축기로 건조시켜, 화합물 39e(133 mg, 0.35 mmol)를 얻는다. 수율은 100%이다.
MS m/z (ESI): 380 [M+H]+.
제5 단계: 6-(5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-포름아미드 39f
반응 플라스크중에 화합물39e(133 mg, 0.35 mmol), N-(3,3,3-트리플루오로에틸)벤질카바메이트(77 mg, 0.35 mmol), DIPEA(90 mg, 0.70 mmol)와 THF(10 mL)를 첨가한다. 60℃의 온도 조건하에서 체계를 2h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 직접 농축을 진행한다. 그후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 39f(130 mg, 0.26 mmol)를 얻는다. 수율은 74%이다.
MS m/z (ESI): 505 [M+H]+.
제6 단계: 6-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-포름아미드 H39
반응 플라스크중에 화합물39f(130 mg, 0.26 mmol), 2M 수산화나트륨 용액(2mL)과 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 실온 조건하에서 체계를 1시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 희염산을 사용하여 pH값을 8-10으로 조절하고, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 H39(10 mg, 0.027 mmol)을 얻는다. 수율은 11%이다.
MS m/z (ESI): 365 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.63 (m, 3H), 3.19 (ddd, J = 23.2, 11.9, 5.5 Hz, 2H), 1.96 (q, J = 7.1, 6.7 Hz, 1H).
실시예40
(3S,4S)-4-({4-메틸-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노포밀)]피롤리딘-3-일}-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H40의 제조
Figure pct00105
실시예1과 동일한 제조방법을 채용하여, (3S,4S)-(4-메틸-피롤리딘-3-일)tert-부틸카바메이트를 원료로 하여, 화합물H40을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 367 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.28 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.80 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.87 (dq, J = 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 9.4, 6.3, 2.8 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 2.61 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예41
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-메틸아미노-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H41의 제조
Figure pct00106
Figure pct00107
제1 단계: 페닐(3-((4-메톡시페닐)(메틸)아미노) -1,2,4-티아디아졸-5-일)카바메이트 41b
반응 플라스크중에 화합물 41a(267 mg, 1.71 mmol), 화합물 92a(388 mg, 1.55 mmol)와 DCM(20 mL)을 첨가하고, 빙욕 조건하에서 천천히 트리에틸아민(313mg, 3.10 mmol)을 적가한다. 상기 온도 조건하에서 체계를 2h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 물을 첨가하고, DCM추출, 건조, 농축, 컬럼 크로마토그래피 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 41b(450 mg, 1.22 mmol)를 얻는다. 수율은 78.7%이다.
MS m/z (ESI): 371 [M+H]+.
제2 단계: (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-((4-메톡시 페닐)(메틸)아미노) -1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 41c
반응 플라스크중에 화합물7e(50 mg, 0.12 mmol), 화합물41b(44 mg, 0.12 mmol), DIPEA(31mg, 0.24mmol)와 THF(10 mL)를 첨가한다. 60℃ 온도 조건하에서 체계를 2h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 직접 농축을 진행한다. 그후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 41c(56 mg, 0.08 mmol)를 얻는다. 수율은 66.7%이다.
MS m/z (ESI): 698 [M+H]+.
제3 단계: (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-(메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 41d
반응 플라스크중에 화합물41c(56 mg, 0.08 mmol), TFA(2mL)와 DCM(10 mL)을 첨가한다. 실온 조건하에서 체계를 0.5h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 직접 농축을 진행한다. 그후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 41d(40 mg, 0.07 mmol)를 얻는다. 수율은 86.7%이다.
MS m/z (ESI): 578 [M+H]+.
제4 단계: (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-(메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H41
반응 플라스크중에 화합물41d(40 mg, 0.07 mmol), 2M 수산화나트륨 용액(2mL)과 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 실온 조건하에서 체계를 1시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 희염산을 사용하여 pH값을 8-10으로 조절하고, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 H41(10 mg, 0.023 mmol)을 얻는다. 수율은 32.90%이다.
MS m/z (ESI): 438 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 6.65 - 6.59 (m, 1H), 6.56 - 6.44 (m, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H).
실시예42
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-히드록시메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H42
Figure pct00108
Figure pct00109
제1 단계: 5-아미도-1,2,4-티아디아졸-3메틸카르복실레이트 42b
반응 플라스크중에 화합물42a(1.0 g, 9.79 mmol), 이소티오시안산칼륨(1.0 g, 10.3mmol)과 메탄올(20 mL)을 첨가하고, -5℃될 때까지 냉각시킨다. 그후, 천천히 메톡사이드나트륨(1.0 g, 18.5mmol)을 첨가한다. -5℃ 조건하에서 체계를 3h동안 반응시킨 후, 천천히 실온될 때까지 승온시킨다. 반응을 종료시킨 후, 직접 농축을 진행한다. 그후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-10:1)를 거쳐, 화합물 42b(300 mg, 1.88mmol)를 얻는다. 수율은 19.3%이다.
MS m/z (ESI): 160.1 [M+H]+.
제2 단계: 5-((페녹시포밀)아미도)-1,2,4-티아디아졸-3메틸카르복실레이트 42c
반응 플라스크중에 화합물 42b(200 mg, 1.26 mmol), 화합물 7f(300 mg, 1.92 mmol)와 디클로로메탄(10 mL)을 첨가한 후, 천천히 트리에틸아민(300 mg, 2.96 mmol)을 적가한다. 실온 조건하에서 체계를 1h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 직접 농축을 진행한다. 그후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-20:1)를 거쳐, 화합물 42c(130 mg, 0.465 mmol)를 얻는다. 수율은 36.9%이다.
MS m/z (ESI): 280.1 [M+H]+.
제3 단계: 5-((3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2-포름아미도)-1,2,4-티아디아졸-3-메틸카르복실레이트 42d
반응 플라스크중에 화합물 42c(100 mg, 0.358 mmol), 화합물 7e(80 mg, 0.184 mmol), DIPEA(100mg, 0.774 mmol)와 THF(10 mL)를 첨가한다. 60℃의 온도 조건하에서 체계를 2h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 직접 농축을 진행한다. 그후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-10:1)를 거쳐, 화합물 42d(100 mg, 0.161 mmol)를 얻는다. 수율은 87.5%이다.
MS m/z (ESI): 607.4 [M+H]+.
제4 단계: (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-히드록시메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 42e
반응 플라스크중에 화합물42d(90 mg, 0.145 mmol), 수소화붕소나트륨(200 mg, 5.29 mmol)과 메탄올(10 mL)을 첨가한다. 실온 조건하에서 체계를 2h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 직접 농축을 진행한다. 그후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-5:1)를 거쳐, 화합물 42e(60 mg, 0.101 mmol)를 얻는다. 수율은 62.7%이다.
MS m/z (ESI): 579.3 [M+H]+.
제5 단계: (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-히드록시메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H42
반응 플라스크중에 화합물42e(60 mg, 0.101 mmol), 2M 수산화나트륨 용액(2mL)과 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 실온 조건하에서 체계를 1시간 동안 교반한다. 반응을 종료시킨 후, 희염산을 사용하여 pH값을 8-10으로 조절하고, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-5:1)를 거쳐, 화합물 H42(25 mg, 0.057 mmol)을 얻는다. 수율은 56.4%이다.
MS m/z (ESI): 439.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 11.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.63 - 6.59 (m, 1H), 5.51 - 5.22 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H).
실시예43
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-메톡시-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H43
Figure pct00110
실시예7과 동일한 제조방법을 채용하여, 3-메톡시-5-아미노-1H-1,2,4-옥사디아졸을 원료로 하여, 화합물H43을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 423 [M+H]+.
실시예44
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H44
Figure pct00111
실시예7과 동일한 제조방법을 채용하여, 3-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-5-아미노-1H-1,2,4-티아디아졸을 원료로 하여, 화합물H44를 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 496 [M+H]+.
실시예45
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H45
Figure pct00112
실시예7과 동일한 제조방법을 채용하여, 3-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-5-아미노-1H-1,2,4-티아디아졸을 원료로 하여, 화합물H45를 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 497 [M+H]+.
실시예46
(시스)-4-{[3-(프로판술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H46의 제조
Figure pct00113
실시예12와 동일한 제조방법을 채용하여, 프로판술포닐클로라이드를 원료로 하여, 화합물H46을 얻을 수 있다. LCMS (ESI) m/z: 334 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.52 (h, J = 8.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.75 (dtd, J = 9.8, 7.2, 2.9 Hz, 2H), 2.12 (qd, J = 8.8, 2.9 Hz, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예47
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-에톡시-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H47
Figure pct00114
실시예7과 동일한 제조방법을 채용하여, 3-에톡시-5-아미노-1H-1,2,4-옥사디아졸을 원료로 하여, 화합물H47을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 437 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.31 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.7, 1.9 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.85 (dd, J = 13.3, 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예48
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(5-에톡시-1,2,4-옥사디아졸-3-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H48
Figure pct00115
실시예7과 동일한 제조방법을 채용하여, 5-에톡시-3-아미노-1H-1,2,4-옥사디아졸을 원료로 하여, 화합물H48을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 437 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.93 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 3.6, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.83 - 4.63 (m, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.96 (h, J = 3.4 Hz, 2H), 2.17 (dt, J = 12.7, 8.2 Hz, 2H), 1.91 (ddd, J = 13.5, 7.2, 2.0 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예49
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-사이클로프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H49
Figure pct00116
실시예20과 동일한 제조방법을 채용하여, 3-사이클로프로필-5-아미노-1H-1,2,4-티아디아졸을 원료로 하여, 화합물H49를 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 435 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.74 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.99-1.87(m, 4H), 0.95-0.86 (m, 4H).
실시예50
(3aR,5S,6aS)-5-((5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H50의 제조
Figure pct00117
Figure pct00118
제1 단계: 4-클로로-1-(페닐술포닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 50b
반응 플라스크중에 화합물 50a(1.0g, 4.55 mmol), TEA(919 mg, 9.10 mmol)와 DMF(10 mL)을 첨가하고, 빙욕 조건하에서 천천히 벤젠술포닐클로라이드(800 mg, 4.55 mmol)를 적가한다. 상기 온도 조건하에서 체계를 2h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 물을 첨가하고, EA추출, 건조, 농축, 컬럼 크로마토그래피 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 50b(1.4g, 3.89 mmol)를 얻는다. 수율은 85.5%이다.
MS m/z (ESI): 361 [M+H]+.
tert-부틸(3aR,5S,6aS)-5-((1-(페닐술포닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-tert-부틸카르복실레이트 50c
반응 플라스크중에 화합물 50b(200mg, 0.56 mmol), 화합물 20c(127 mg, 0.56 mmol), DIPEA(144 mg, 1.12mmol)와 NMP(10 mL)를 첨가한다. 160℃의 온도 조건하에서 체계를 1.5h동안 마이크로파 반응을 진행하도록 한다. 반응을 종료시킨 후, 직접 농축을 진행한다. 그후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 50c(80 mg, 0.15 mmol)를 얻는다. 수율은 26.8%이다.
MS m/z (ESI): 551 [M+H]+.
제3 단계: N-((3aR,5S,6AS)-옥타히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1-(페닐술포닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 50d
반응 플라스크중에 화합물50c(80 mg, 0.15 mmol), TFA(2mL)와 DCM(10 mL)을 첨가한다. 실온 조건하에서 체계를 0.5h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 직접 농축을 진행한다. 그후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 50d(60 mg, 0.13 mmol)를 얻는다. 수율은 86.7%이다.
MS m/z (ESI): 451 [M+H]+.
제4 단계: (3aR,5S,6aS)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-((1-(페닐술포닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,13-b]피리딘-4-일)아미노)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 50e
반응 플라스크중에 화합물 50d(60 mg, 0.13 mmol), 화합물 7h(30 mg, 0.12 mmol), DIPEA(31mg, 0.24mmol)와 THF(10 mL)를 첨가한다. 60℃의 온도 조건하에서 체계를 2h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 직접 농축을 진행한다. 그후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 50e(40 mg, 0.07 mmol)를 얻는다. 수율은 53.8%이다.
MS m/z (ESI): 608 [M+H]+.
제5 단계: (3aR,5S,6aS)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-((5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘피페리딘-4-일)아미노)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H50
반응 플라스크중에 화합물102f(40 mg, 0.07 mmol), 2M 수산화나트륨 용액(2mL)과 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 실온 조건하에서 체계를 1시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 희염산을 사용하여 pH값을 8-10으로 조절하고, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 H50(20 mg, 0.04 mmol)을 얻는다. 수율은 57.10%이다.
MS m/z (ESI): 468 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 11.56 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 4H).
실시예51
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-(2-메톡시에톡시)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H51
Figure pct00119
실시예7과 동일한 제조방법을 채용하여, 3-(2-메톡시에톡시)-5-아미노-1,2,4-티아디아졸을 원료로 하여, 화합물H51을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 483 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 3.71 - 3.52 (m, 4H), 3.35-3.27(m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H).
실시예52
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-(2-메톡시에톡시)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H52
Figure pct00120
실시예20과 동일한 제조방법을 채용하여, 3-(2-메톡시에톡시)-5-아미노-1,2,4-티아디아졸을 원료로 하여, 화합물H52를 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 469 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.74 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 4H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 4H).
실시예53
5-((3aR,5S,6as)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)옥타히드로사이클로펜타[c]피롤-2-포름아미도)-1,2,4-티아디아졸-3-메틸카르복실레이트 H53
Figure pct00121
Figure pct00122
실시예7과 동일한 제조방법을 채용하여, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-메틸카르복실레이트를 원료로 하여, 화합물H53을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 467(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.03 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 3.7, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 3.7, 2.0 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.40-3.30(m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.90-2.75(m, 2H), 2.12 (dt, J = 12.8, 8.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H).
실시예54
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1h-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-((디메틸아미노)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H54
Figure pct00123
Figure pct00124
제1 단계: (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-(히드록시메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 54a
화합물 53e(400 mg, 0.66 mmol)을 THF(20 mL)중에 분산시키고, 수소화붕소나트륨(376 mg, 9.9 mmol)을 나누어 첨가한다. 실온 조건하에서 상기 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 농축한다. 크루드 산물에 대하여, 컬럼 크로마토그래피 정제(DCM：MeOH=15:1)를 진행하여, 갈색고체인 화합물 54a(250 mg)를 얻는다. 수율은 65%이다.
제2 단계: (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-포밀-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 54b
화합물 54a(200 mg, 0.34 mmol), Dess-Martin (293 mg, 0.68 mmol)을 DCM(14 mL)중에 분산시킨다. 실온 조건하에서 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 반응액에 대하여 포화 NaHCO3용액을 사용하여 세척하고, Na2SO3용액을 사용하여 세척한 후, 유기상을 건조시키고, 농축한다. 크루드 산물54b는 직접 다음 단계 반응에 사용된다.
제3 단계: (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1h-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-((디메틸아미노)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1h)-포름아미드 54c
화합물 54b (100 mg, 0.17 mmol)와 디메틸아민의 염산염(28 mg, 0.34 mmol)을 THF(10 mL)중에 분산시킨다. 실온 조건하에서 초산수소화붕소나트륨(72 mg, 0.34 mmol)을 나누어 첨가한다. 실온 조건하에서 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축한다. 크루드 산물에 대하여, 컬럼 크로마토그래피 정제(DCM:MeOH=10:1)를 거쳐 백색고체 54c(30 mg)를 얻는다. 수율은 29%이다.
제4 단계: (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-((디메틸아미노)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H54
54c(30 mg, 0.05 mmol)를 메탄올(5 mL)중에 용해시키고, 탄산칼륨(34 mg, 0.25 mmol)을 첨가한다. 실온 조건하에서 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 여과한다. 여과액을 농축한 후, 크루드 산물에 대하여 컬럼 크로마토그래피 정제를 거쳐 백색고체인 H54(3.5 mg)를 얻는다. 수율은 15%이다.
MS m/z (ESI): 466(M+H)+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.73 (dd, J = 11.1, 8.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.27 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.00 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 3H).
실시예55
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1h-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-((디메틸아미노)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H55
Figure pct00125
실시예54과 동일한 제조방법을 채용하여, 20e를 원료로 하여, 화합물H55를 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 452(M+H)+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4)δ 8.03 (s, 1H), 7.13 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.90-4.75(m, 1H), 3.75 (dd, J = 11.0, 8.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.20-2.06 (m, 4H).
실시예56
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-메톡시메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H56
Figure pct00126
실시예7과 동일한 제조방법을 채용하여, 3-(메톡시메틸)-5-아미노-1,2,4-티아디아졸을 원료로 하여, 화합물H56을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 453(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 3.6, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.37(m, 2H), 3.28(s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.12 (dt, J = 13.4, 8.4 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 2H).
실시예57
(3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-메톡시메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 H57
Figure pct00127
실시예20과 동일한 제조방법을 채용하여, 3-(메톡시메틸)-5-아미노-1,2,4-티아디아졸을 원료로 하여, 화합물H57을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 439(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.28 (s, 3H),2.92-2.85 (m, 2H), 1.99-1.92(m, 4H).
실시예58
N-(-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸사이클로펜틸)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-술폰아미드 H58
Figure pct00128
Figure pct00129
제1 단계: 벤질사이클로펜타-3-엔-1-일카바메이트 58b
화합물 58a(5 g, 41.6 mmol)와 트리에틸아민(12.6 g, 124.8 mmol)을 DCM중에 용해시키고, 빙욕 조건하에서 천천히 CBZ-Cl( 7.8 g, 45.8 mmol)를 첨가한다. 실온 조건하에서 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 가수하여 퀀칭한다. DCM을 사용하여 추출하고, 유기상을 물로 세척한 후, 건조, 농축한다. 크루드 산물에 대하여 컬럼 크로마토그래피 정제(PE:EA=3:1, DCM：MeOH=10:1)를 거쳐 백색고체인 화합물 58b(4 g)를 얻는다. 수율은 44%이다.
MS m/z (ESI): 218(M+H)+
제2 단계: 벤질(6-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)카바메이트 58c
화합물 58b(2 g, 9.2 mmol)를 DCM(60 mL)중에 용해시키고, 실온 조건하에서 m-CPBA(2.3 g, 13.8 mmol)을 나누어 첨가한다. 실온 조건하에서 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 여과한다. 여과액에 대하여 포화탄산수소나트륨 용액을 사용하여 세척하고, 티오황산나트륨 용액을 사용하여 세척한다. 유기상을 분리하고, 수상에 대하여 DCM을 사용하여 추출한다. 유기상을 합쳐, 건조, 농축한다. 크루드 산물58c는 직접 다음 단계 반응에 사용된다.
제3 단계: 벤질((3R,4R)-3-에틸-4-히드록시사이클로펜틸)카바메이트 58d
화합물 58c(2 g, 8.5 mmol)와 CuBr-DMS(17 mg, 0.085 mmol)를 무수THF중에 용해시키고, -60oC 및 질소 보호 환경하에서 에틸브로민화마그네슘(21 ml, 42.5 mmol)을 천천히 적가한다. 반응온도를 -50oC보다 낮게 유지하면서 2시간 동안 교반한다. 냉각된 반응혼합물을 포하염화암모늄 용액중에 첨가하여 퀀칭한다. EA를 사용하여 추출하고, 유기상을 물로 세척한 후, 건조, 농축한다. 크루드 산물에 대하여 컬럼 크로마토그래피 정제(PE:EA=2:1)를 사용하여 담황색고체 58d(1.9 g)를 얻는다. 수율은 84%이다.
제4 단계: 벤질((3S,4R) -3-(1,3-디옥소이소인돌리논-2-일) -4-에틸사이클로펜틸)카바메이트 58e
화합물 58d (1.9 g , 7.2 mmol), 프탈이미드(1.27 g, 8.6 mmol)과 트리페닐포스핀(2.25 g, 8.6 mmol)을 무수THF중에 용해시키고, 빙욕 조건하에서 천천히DIAD(1.7 g, 8.6 mmol)를 첨가한다. 그후, 실온될 때까지 승온시키고, 4시간 동안 계속 교반하고, 물을 첨가하여 퀀칭한다. EA를 사용하여 추출하고, 유기상을 물로 세척한 후, 건조, 농축한다. 크루드 산물에 대하여 컬럼 크로마토그래피 정제(PE:EA=1:1)를 사용하여 백색고체인 화합물 58e(2.8 g)를 얻는다. 수율은 98%이다.
제5 단계: 벤질((3S,4R)-3-아미노-4-에틸사이클로펜틸)카바메이트 58f
화합물 58e(3 g, 7.6 mmol)를 에탄올중에 용해시키고, 히드라진 수화물(2.4 g, 76 mmol)을 첨가한다. 회류 조건하에서 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 냉각, 여과한다. 여과액을 농축한 후, 크루드 산물에 대하여 컬럼 크로마토그래피 정제(DCM:MeOH=10:1)를 사용하여 무색유상물인 58f(1 g)를 얻는다. 수율은 50%이다.
제6 단계: 벤질((3S,4R)-3-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸사이클로펜틸) 카바메이트 58g
58f(1 g, 2.8 mmol)와 I-1(0.96 g, 3 mmol)을 NMP중에 용해시키고, DIPEA(1.5 g, 11.4 mmol)를 첨가한다. 75oC 조건하에서 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 냉각한 후, 물중에 부어넣는다. EA를 사용하여 추출하고, 유기상을 물로 세번 세척한 후, 건조, 농축한다. 크루드 산물에 대하여 컬럼 크로마토그래피 정제(PE:EA=1:1)를 사용하여 담황색고체인 58g(1.2 g)를 얻는다. 수율은 73%이다.
제7 단계: 4-(((1S,2R)-4-아미노-2-에틸사이클로펜틸)아미노)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 58h
화합물 58g(1.2 g, 2.2 mmol)을 Hbr의 아세트산 용액중에 용해시키고, 실온 조건하에서 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축한다. 크루드 산물 58h는 직접 다음 단계 반응에 사용된다.
제8 단계: N-((3S,4R)-3-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸사이클로펜틸)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-술폰아미드 58i
58h(100 mg, 0.24 mmol)과 트리에틸아민(72 mg, 0.72 mmol)을 THF중에 용해시키고, 천천히 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-술포닐클로라이드(64 mg, 0.29 mmol)를 첨가한다. 실온 조건하에서 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물을 첨가하여 퀀칭하고, EA를 사용하여 추출한다. 유기상을 물로 세척한 후, 건조, 농축한다. 크루드 산물에 대하여 컬럼 크로마토그래피 정제를 사용하여 담황색고체 58i(40 mg)를 얻는다. 수율은 28%이다.
제9 단계: N-((3S,4R)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸사이클로펜틸)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-술폰아미드 H58
58i(40 mg, 0.06 mmol)와 탄산칼륨(41 mg, 0.3 mmol)을 메탄올중에 용해시키고, 실온 조건하에서 1시간 동안 교반한 후, 여과한다. 여과액을 농축하고, 크루드 산물에 대하여 컬럼 크로마토그래피 정제(DCM：MeOH=10:1)를 사용하여 담황색고체 H58(18.3 mg)을 얻는다. 수율은 67%이다.
MS m/z (ESI): 452(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 6.7, 0.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.67 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 2.10 -1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.32 - 1.14 (m, 1H), 1.10-1.02 (m, 1H), 0.63 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예59
N-(3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸사이클로펜틸)-4,4,4-트리플루오로부탄아미드 H59
Figure pct00130
실시예58와 동일한 제조방법을 채용하여, 4,4,4-트리플루오로부티릴클로라이드를 원료로 하여, 화합물H59를 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 394(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 2.48-2.30 (m, 4H), 2.16 (dt, J = 13.8, 7.3 Hz, 2H), 1.86 (ddt, J = 38.3, 15.4, 7.0 Hz, 2H), 1.67 (dq, J = 12.1, 6.9, 5.5 Hz, 1H), 1.37 (dt, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예60
N-(3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸사이클로펜틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드 H60
Figure pct00131
실시예58와 동일한 제조방법을 채용하여, 3-트리플루오로메틸벤젠술포닐클로라이드를 원료로 하여, 화합물H60을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 478(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 3H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 3.6, 1.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.12 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 1.99 (dt, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 0.65 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예61
1-((3S,4R)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸사이클로펜틸)-3-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아 H61
Figure pct00132
실시예58과 동일한 제조방법을 채용하여, 7h를 원료로 하여, 화합물H61를 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 427(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 3.7, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.78 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.22 (dt, J = 13.9, 7.2 Hz, 2H), 1.99 (ddd, J = 13.0, 7.4, 4.6 Hz, 1H), 1.88 (dt, J = 13.3, 7.7 Hz, 1H), 1.74 (ddd, J = 12.6, 7.4, 4.4 Hz, 1H), 1.44 - 1.29 (m, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예62
4-((4-((((3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H62
Figure pct00133
Figure pct00134
제1 단계: (트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실)메탄올 62b
LiAlH4(1.0 M in THF, 5 ml)중에 화합물 62a(1.0 g, 4.36 mmol)를 나누어 첨가하고, 반응액을 75oC될 때까지 차츰차츰 승온시키고, 이를 유지하면서 5시간 동안 교반한다. 반응액을 실온될 때까지 냉각시키고, 빙용 조건하에서 반응액중에 에틸아세테이트(200 ml)를 첨가하여, 반응액을 희석한다. 상기 반응액중에 NaOH(10%w,5 ml)를 적가하고, 여과한다. 에틸아세테이트(100 ml*2)를 사용하여 여과 케이크를 두번 세척한다. 유기상을 농축하고 건조시켜, 백색고체 화합물 62b 700 mg를 얻는다. 수율은 70%이다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.42 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.28 (tt, J = 10.8, 3.9 Hz, 1H), 1.97 (dt, J = 10.2, 2.4 Hz, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 4H), 1.44 (dddd, J = 11.4, 8.2, 5.8, 3.3 Hz, 1H), 1.08 - 0.94 (m, 4H).
제2 단계: 트랜스-4-(((4-(히드록시메틸)사이클로헥실)(메틸)아미노)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 62c
62b(310 mg, 2.1 mmol), Int-1(450 mg, 1.41 mmol), DIPEA (550 mg,5.2 mmol), DMF(5 ml)를 차례로 50 ml의 싱글 마우드 플라스크중에 첨가하고, 질소 보호하에서 90oC될 때까지 차츰차츰 승온시키고 5시간 동안 반응시킨다. TLC(PE/EA=3:1)는 원료가 소량으로 있고 반응이 불완전함을 나타내였다. 반응액을 실온될 때까지 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(100 ml)와 물(50 ml)을 반응액중에 첨가한다. 유기상을 포화염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과액을 회전증발 농축기로 건조시켜 황색유상물을 얻는다. 크루드 산물에 대하여 실리카겔 컬럼(PE/EA=10:1-1:1) 분리를 거쳐, 황색고체 화합물 62c 420 mg를 얻는다. 수율은 70%이다.
MS (ESI) m/z: 425.2 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (s, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.95 (d, J = 11.5 Hz, 4H), 1.74 (q, J = 11.4 Hz, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.15 (q, J = 11.6 Hz, 2H).
제3 단계: 트랜스-(4-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)사이클로헥실) -4-메틸톨루엔술포네이트 62d
실온 조건하에서 화합물 62c (420 mg,1.0 mmol), 트리에틸아민(150 mmol,1.5 mmol), 디클로로메탄(10 ml), TosCl(280 mg, 1.5 mmol)를 차례로 25 ml의 싱글 마우드 플라스크중에 첨가하고, 밤을 지새우면서 교반하고 반응시킨다. TLC(PE/EA=3:1) 점판은 원료의 반응이 완전함을 나타내였다. 반응액중에 에틸아세테이트(100 ml)와 물(50 ml)을 첨가한다. 유기상을 포화염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과액을 회전증발 농축기로 건조시켜 크루드 산물을 얻는다. 크루드 산물에 대하여 제조판(PE/EA=2:1) 분리를 거쳐, 백색고체 화합물 62d 500 mg를 얻는다. 수율은 86%이다.
MS (ESI) m/z: 396.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 (s, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 2H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.90 (t, J = 14.5 Hz, 4H), 1.67 (s, 3H), 1.17 - 1.05 (m, 2H).
제4 단계: 트랜스-((4-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)사이클로헥실)메틸)에틸메르캅탄산에스테르62e
화합물 62d(500 mg, 0.86 mmol), 티오아세트산칼륨(200 mg,1.73 mmol), DMF(5 ml)를 차례로 50 ml의 싱글 마우드 플라스크중에 첨가하고, 반응액을 60oC될 때까지 차츰차츰 승온시키고 2시간 동안 교반한다. TLC(PE/EA=3:1)는 원료의 반응이 완전함을 나타내였다. 반응액중에 에틸아세테이트(100 ml)와 물(50 ml)을 첨가한다. 유기상을 포화염화나트륨 용액으로 한번 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과액을 농축하여 백색고체 화합물 62e 350 mg를 얻는다. 수율은 84%이다.
LCMS (ESI-MS) m/z: 483.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.94 (t, J = 16.3 Hz, 4H), 1.68 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.16 (q, J = 12.1 Hz, 2H).
제5 단계: 트랜스-(4-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)사이클로헥실)메탄술폰산 62f
빙욕 조건하에서 화합물 62e(250 mg,0.51 mmol)를 포름산(3.0 ml)중에 용해시키고, 상기 반응액중에 과산화수소 용액(30%aq,0.5 ml)을 적가한다. 실온 조건을 유지하고, 반응액을 밤을 지새우면서 교반하고 반응시킨다. LCMS는 소량의 원료가 남아 있음을 나타내였다. 빙욕 조건하에서, 반응액중에 포화 아황산나트륨 용액(20 ml)을 천천히 적가하고, 퀀칭반응을 진행하도록 한다. 전분 KI 시험지로 검측한 결과 과산화수소는 완전히 퀀칭되었다. 반응액중에 (디클로로메탄:메탄올=10:1, 50ml*4)을 첨가하고, 유기상을 농축, 건조시켜 크루드 산물을 얻는다. 크루드 산물에 대하여 실리카겔 컬럼 분리(디클로로메탄:메탄올=20:1-8:1) 를 거쳐, 백색고체 화합물 62f 200 mg를 얻는다. 수율은 80%이다.
MS (ESI) m/z: 489.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 6.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.28 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.72 (q, J = 6.3 Hz, 5H), 1.07 - 0.94 (m, 2H).
제6 단계: 트랜스-(4-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)사이클로헥실)메탄술포닐클로라이드 62g
화합물 62f (200 mg,0.4 mmol)을 디클로로메탄(30 ml)중에 분산시키고, 염화술폭시드(1.0 ml, 13.4 mmol)를 상기 반응액중에 첨가한 후, 한 방울의 DMF를 적가한다. 반응액을 질소 보호하에서 2시간 동안 회류반응을 진행하도록 한다. LCMS는 기본상 반응이 완전함을 나타내였다. 반응액에 대하여, 정제를 거치지 않고 직접 빙욕 조건하에서 포화탄산수소나트륨 용액을 사용하여 PH를 8로 조절하여 62g의 크루드 산물을 얻는다. 이는 직접 다음 단계 반응에 사용된다.
LCMS (ESI-MS) m/z: 507.2 (M+H+)
제7 단계: 트랜스-4-((4-((((3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)(메틸)아미노)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-니트릴 62h
빙욕 조건하에서, 화합물 Int-2 (202.2mg, 2.0 mmol) 의 THF용액중에 Et3N(303.3 mg, 3.0mmol)을 첨가한 후, 62g (0.4 mmol)을 적가한다. 빙욕을 유지하면서 반응액을 1h동안 반응시킨다. LCMS는 원료 반응이 완전함을 나타내였다. 반응액중에 디클로로메탄(50 ml)과 물(20 ml)을 첨가한다. 유기상을 건조시킨 후, 농축하여, 황색 화합물 62h 100 mg를 얻는다. 수율은 44%이다.
LCMS (ESI-MS) m/z: 572.3 (M+H+)
제8 단계: 4-((트랜스-4-((((3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H62
화합물 62h(100 mg, 0.2 mmol)를 메탄올(3 ml)중에 용해시키고, NaOH(200uL, 0.6mmol, 4 M in water)를 첨가한다. 실온을 유지하면서 반응액을 2시간 동안 교반한다. TLC (DCM/MeOH=15:1) 실리카겔 제조판 분리를 거쳐, 백색고체 화합물 H62 21 mg를 얻는다. 수율은 24%이다.
MS (ESI) m/z: 432.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 3.6, 2.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.93 (q, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), δ 3.34 (dd, J = 10.0, 7.6 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 5H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 3H), 1.88 - 1.68 (m, 8H), 1.24 (s, 3H).
실시예63
트랜스-4-(메틸((1R,4R)-4-(((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H63
Figure pct00135
실시예62과 동일한 제조방법을 채용하여, N-메틸피페라진을 원료로 하여, 화합물H63을 얻을 수 있다.
MS (ESI) m/z: 431.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 3.6, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.20 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 5H), 1.39 - 1.24 (m, 2H).
실시예64
트랜스-4-((4-(((3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H64
Figure pct00136
실시예62와 동일한 제조방법을 채용하여, 3-(2-메톡시에톡시)피페리딘을 원료로 하여, 화합물H64를 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 490 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.57-3.16 (m, 13H), 3.10-2.85 (m, 4H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 6H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 2H).
실시예65
4-((트랜스-4-(((3-이소부톡시피페리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)(메틸)아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아세토니트릴 H65
Figure pct00137
실시예62와 동일한 제조방법을 채용하여, 3-(2-메틸프로폭시)피페리딘을 원료로 하여, 화합물H65를 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 488 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.88 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 4H), 2.99 - 2.80 (m, 4H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 6H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 2H), 0.82 (s, 6H).
실시예66
4-((트랜스-4-(((트랜스-3-(히드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H66
Figure pct00138
실시예62와 동일한 제조방법을 채용하여, 트랜스-3-(히드록시메틸)-4-메틸피롤리딘을 원료로 하여, 화합물H66을 얻을 수 있다.
MS (ESI) m/z: 446 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 3.6, 2.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 9.9, 8.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 9.6, 8.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 6H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예67
4-(메틸-(트랜스-4-(((3-((메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H67
Figure pct00139
Figure pct00140
제1 단계: 4-(메틸-(트랜스-4-(((3-((N-Boc-메틸아미노)메틸)피롤리디닐-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)아미노)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-니트릴 67a
빙욕 조건하에서, 화합물 3-((N-Boc-메틸아미노)메틸)피롤리딘(214.2mg, 1.0 mmol) 의 THF용액중에 DIEA(387.9 mg, 3.0mmol)을 첨가한 후, 62a(0.4 mmol)를 적가한다. 실온될 때까지 자연적으로 승온시키고, 밤을 지새우면서 반응시킨다. LCMS는 원료 반응이 완전함을 나타내였다. 반응액중에 디클로로메탄(50 ml)과 물(20 ml)을 첨가한다. 유기상을 건조시킨 후, 농축하여, 황색 화합물 67a 200 mg를 얻는다. 수율은 73%이다.
MS (ESI) m/z: 685.4 (M+H+)
제2 단계: 4-(메틸-(트랜스-4-(((3-((메틸아미노)메틸)피롤리디닐-1-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)아미노)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-니트릴 67b
화합물 67a(200 mg, 0.3 mmol)를 디클로로메탄(3 ml)중에 용해시키고, TFA(100uL, 1.2mmo)를 첨가한다. 실온을 유지하면서 반응액을 1시간 동안 교반한다. 직접 농축하여, 화합물67b 크루드 산물 150 mg을 얻고, 직접 다음 단계 반응을 진행한다. 수율은 86%이다.
제3 단계: 4-(메틸(트랜스-4-(((3-((메틸아미노)메틸)메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)아미노))-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H67
화합물 67b(150 mg, 0.2 mmol)를 메탄올(3 ml)중에 용해시키고, NaOH(200uL, 0.6mmol, 4 M in water)를 첨가한다. 실온을 유지하면서 반응액을 2시간 동안 교반한다. TLC (DCM/MeOH=15:1) 실리카겔 제조판 분리를 거쳐, 백색고체 화합물 H67 30 mg를 얻는다. 수율은 34%이다.
MS (ESI) m/z: 445.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.89 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.02 - 3.79 (m, 1H), 3.35 - 3.16 (m, 7H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 2.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 5H), 1.56 (dq, J = 12.4, 8.1 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 13.3 Hz, 3H).
실시예68
4-((트랜스-4-(((3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H68
Figure pct00141
실시예62와 동일한 제조방법을 채용하여, 3-(메톡시메틸)피롤리딘을 원료로 하여, 화합물H68을 얻을 수 있다.
MS (ESI-MS) m/z: 446 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.51-3.10 (m, 12H), 2.93 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.11 - 1.71 (m, 6H), 1.57 (dd, J = 12.8, 7.5 Hz, 1H), 1.32-1.20 (m, 3H).
실시예69
4-((트랜스-4-(((3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H69
Figure pct00142
실시예62와 동일한 제조방법을 채용하여, 3-(히드록시메틸)피롤리딘을 원료로 하여, 화합물H69를 얻을 수 있다.
MS (ESI) m/z: 432 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.93 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 3.6, 2.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 3.7, 2.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 10.1, 4.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.21 (m, 8H), 3.08 - 2.91 (m, 3H), 2.32 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.88 (dddd, J = 24.3, 10.4, 7.5, 2.8 Hz, 5H), 1.63 (dt, J = 12.4, 7.7 Hz, 1H), 1.46 - 1.09 (m, 3H).
실시예70
4-((시스-(3-(((3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로펜틸)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H70
Figure pct00143
실시예64와 동일한 제조방법을 채용하여, 시스-3-(메틸아미노)-사이클로펜틸-메탄올을 원료로 하여, 화합물H70을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 476 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 1H), 3.58 -3.15 (m, 15H), 2.99 - 2.82 (m, 2H) , 2.30 - 2.10 (m, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 4H), 1.76 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.33 (m, 3H).
실시예71
4-((시스-3-(((3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로펜틸)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H71
Figure pct00144
실시예70과 동일한 제조방법을 채용하여, 3-(히드록시메틸)피롤리딘을 원료로 하여, 화합물H71을 얻을 수 있다.
MS (ESI) m/z: 418
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.57 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.17 (m, 10H), 2.97 (dd, J = 9.8, 6.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 3H), 1.98 - 1.78 (m, 3H), 1.74 - 1.44 (m, 3H).
실시예72
(R)-7-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복사미드 H72
Figure pct00145
실시예2과 동일한 제조방법을 채용하여, (R)-(5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)tert-부틸카바메이트를 원료로 하여, 화합물H72를 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 379 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 3.6, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 4H), 3.63 (dd, J = 10.9, 2.9 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 0.87 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 0.77 (dd, J = 9.7, 5.5 Hz, 1H), 0.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
실시예73
(시스)-3-이소프로필-4-(이미다졸[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸) 피롤리딘-1-카르복사미드 H73
Figure pct00146
Figure pct00147
제1 단계: 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-3-벤질카르복실레이트 73b
73a(17 g, 83.6 mmol)를 120 mL의 디클로로메탄중에 용해시키고, 빙욕 조건하에서 m-CPBA(29.4g, 167.2 mmol)를 나누어 첨가한 후, 실온 조건하에서 밤을 지새우면서 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 여과하여, 여과액을 수집한다. 여과액중에 아황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 반시간 동안 교반한 후, EA로 추출하고, PE : EA = 10：1 컬럼 크로마토그래피 분리를 거쳐 73b 10g를 얻는다. 수율은 56%이다.
MS (ESI) m/z: 242 (M+Na+).
제2 단계: (트랜스) -3-이소프로필-4-히드록시피롤리딘-1-벤질카르복실레이트 73c
73b(2.19g, 10.0 mmol)를 20 mL의 무수THF중에 용해시키고, CuBr(150 mg, 1.0 mmol)을 첨가한다. 수소치환을 3번 진행한 후, 에틸아세테이트 드라이 빙욕하에서 사이클로프로필브로민화마그네슘 (30 mL, 90 mmol, 3 M in THF)을 적가한다. 실온될 때까지 자연적으로 승온시키고, 밤을 지새우면서 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 염화암모늄 수용액을 첨가하고 퀀칭한다. EA로 추출하고, PE : EA = 3：1 컬럼 크로마토그래피 분리를 거쳐 73c 1.6g를 얻는다. 수율은 60%이다.
MS (ESI) m/z: 264 (M+H+).
제3 단계: (시스) -3-이소프로필-4-(1,3-디옥소이소인돌-2-일)피롤리딘-1-벤질카르복실레이트 73d
화합물 73c(1.6g, 6.08mmol)를 10 mL의 무수 테트라히드로퓨란중에 용해시키고, PPh3 (1.91g, 7.3 mmol)과 프탈이미드(1.07g, 7.3 mmol)를 첨가한다. 질소치환을 세번 진행한 후, 빙욕 조건하에서 DIAD(1.91g, 7.3mmol)를 적가한다. 실온될 때까지 자연적으로 승온시키고, 밤을 지새우면서 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 물을 첨가하고, EA로 추출한다. 유기상을 수집한 후, PE:EA = 3:1 컬럼 크로마토그래피 분리를 거쳐 73d 3.0g 크루드 산물을 얻는다.
MS (ESI-MS) m/z: 393 (M+H+).
제4 단계: (시스) -3-아미노-4-이소프로필피롤리딘-1-벤질카르복실레이트 73e
73d(3 g, 크루드 산물)을 10 mL의 에탄올중에 용해시키고, 히드라진 수화물(979.2 mg, 30.6 mmol)을 첨가한 후, 80oC될 때까지 가열하고 2시간 동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 포화 NaCl 수용액을 첨가한다. DCM으로 추출하고, 유기상을 수집한 후, DCM : MeOH = 95:5 컬럼 크로마토그래피 분리를 거쳐 73e 1.2g를 얻는다.
MS (ESI) m/z: 263 (M+H+).
제5 단계: (시스)-3-이소프로필-4-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-벤질포르메이트 73f
73e(496 g, 1.89mmol)를 5 mL의 NMP중에 용해시키고, Int-1(300mg, 0.94mmol)과 DIEA(364 mg , 2.82 mmol)를 첨가한 후, 130oC될 때까지 가열하고 3시간 동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 물을 첨가하여 NMP를 세척하고, DCM으로 추출한 후, DCM：MeOH = 98 : 2 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 73f 100 mg 크루드 산물을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 544 (M+H+).
제6 단계: 4-(((시스)-4-이소프로필피롤리딘-3-일)아미노)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 73g
73f(100mg, 크루드 산물)를 5 mL의 디클로로메탄중에 용해시키고, 브로민화수소의 아세트산 용액(1 ml)을 첨가한 후, 실온 조건하에서 교반하고 2시간 동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 실리카겔을 첨가하여 교반하고, 컬럼 크로마토그래피 DCM : MeOH = 10：1를 거쳐 73g 50 mg 유상물을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 410 (M+H+).
제7 단계: (시스)-3-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-포름아미드 73h
73g(50 mg, 0.12mmol)를 THF중에 용해시키고, 페닐(2,2,2-트리플루오로에틸1)카바메이트(50mg,0.122mmol)와 탄산칼륨(25 mg,0.18mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 회류반응을 진행하도록 한다. 반응을 종료시킨 후, 직접 다음 단계에 사용된다.
MS (ESI) m/z: 535 (M+H+)
제8 단계: (시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-포름아미드 H73
73h(50 mg, 0.09mmol)를 2 mL의 메탄올중에 용해시키고, 2N 수산화나트륨(2 mL)을 첨가한 후, 실온 조건하에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, EA를 사용하여 추출한다. 유기상을 회전증발 농축기로 건조, 농축한 후, TLC(DCM：MeOH=15:1)을 거쳐 H73(20 mg)을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 395 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.10 (s, 1H), 7.23 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 5H), 3.42 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.30 (d, J = 23.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예74
(시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-사이클로프로필-N-이소부틸피롤리딘-1-포름아미드 H74
Figure pct00148
Figure pct00149
실시예73과 동일한 제조방법을 채용하여, 사이클로프로필염화마그네슘을 원료로 하여, 화합물H74를 얻을 수 있다.
MS (ESI) m/z: 393 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 6.6, 6.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 3H), 1.80 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 0.81 (tq, J = 9.5, 5.1, 4.6 Hz, 1H), 0.38 (ddt, J = 22.2, 8.3, 4.2 Hz, 2H), 0.18 - 0.04 (m, 2H).
실시예75
(시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-이소프로필피롤리딘-1-포름아미드 H75
Figure pct00150
Figure pct00151
제1 단계: (시스)-N-벤질옥시카르보닐-4-에틸피롤리딘-3-아미노 75a
2b(184 mg, 0.53 mmol)를 5 mL의 디클로로메탄중에 용해시키고, 2 mL의 TFA를 첨가한다. 그후, 실온 조건하에서 반시간 동안 교반하고, 반응을 종료시킨다. 용제를 회전증발 농축기로 건조시켜 75a 크루드 산물을 얻는다. 이는 직접 다음 단계에 사용된다.
MS (ESI) m/z: 249 (M+H+).
제2 단계: (시스)-3-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸피롤리딘-1-벤질포르메이트 75b
75a(0.53 mmol)를 5 mL의 NMP중에 용해시키고, I-1(168 mg, 0.53 mmol)을 첨가한다. 그후, 100℃ 조건하에서 2시간 동안 교반하고, LCMS로 반응을 모니터링한다. 반응을 종료시킨 후, DCM/H2O로 분층하고, DCM층을 수집한다. 건조, 여과, TLC 제조 분리를 진행한 후, PE/EA = 4/1 전개를 진행한다. 백색고체인 목표 화합물 75b(175 mg)를 얻는다. 두 단계 수율은 63%이다.
MS (ESI) m/z: 530 (M+H+).
제3 단계: (시스)-4-((4-에틸피롤리딘-3-일)-아미노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 75c
화합물 75b(175 mg, 0.33 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄중에 용해시키고, 5 mL의 HBr(in acetic acid)를 첨가한다. 그후, 실온 조건하에서 반시간 동안 교반하고, 반응을 종료시킨다. 용제를 회전증발 농축기로 건조시키고, 아세토니트릴-물을 첨가하여 동결건조시켜 75c를 얻는다. 이는 직접 다음 단계에 사용된다.
MS (ESI) m/z: 396 (M+H+).
제4 단계: (시스)-4-((4-에틸피롤리딘-3-일)-아미노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 75d
75c(80 mg)를 5 mL의 1,4-Dioxane중에 용해시키고, 이소프로필이소시아네이트 (20 mg)와 0.5 mL의 DIPEA를 첨가한 후, 100℃ 조건하에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 용제를 회전증발 농축기로 건조시키고, TLC 제조 분리, DCM/MeOH = 20/1 전개를 진행하여, 무색 교상물인 목표 화합물 75d(60 mg)를 얻는다. 수율은 62%이다.
LCMS (ESI-MS) m/z: 481.3 (M+H+).
제5 단계(시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-이소프로필피롤리딘-1-포름아미드 H75
75d(60 mg, 0.125 mmol)를 5 mL의 메탄올중에 용해시키고, 2 mL의 수산화나트륨 용액을 첨가한 후, 실온 조건하에서 1시간 동안 교반한다. 반응을 종료시킨 후, 디클로로메탄과 물이 분층된다. 디클로로메탄을 건조시킨 후, 용제를 회전증발 농축기로 건조시키고, 제조 분리를 진행하여, 백색고체인 목표 화합물H75(38 mg)를 얻는다. 수율은 62%이다.
MS (ESI) m/z: 341(M+H+).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 11.82 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 6.49 - 6.51 (m, 1H), 5.80 - 5.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.79 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 3H), 3.22 - 3.27 (t, J = 10 Hz, 1H), 2.32 - 2.37 (m, 1H), 1.44 - 1.50 (m, 1H), 1.30 - 1.38 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.80 - 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예76
4-(((시스)-4-에틸-1-((3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H76
Figure pct00152
실시예75와 동일한 제조방법을 채용하여, 3,3,3-트리플루오로프로판술포닐클로라이드를 원료로 하여, 화합물H76을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 416 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 6.65 - 6.59 (m, 1H), 6.56 - 6.44 (m, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 3.67 -3.23 (m, 6H), 2.72 -2.60 (m, 2H), 2.51-2.37 (m, 1H), 1.60 - 1.22 (m, 2H), 0.88 - 0.78 (t, 3H).
실시예77
4-(((시스)-4-에틸-1-(4,4,4-트리플루오로부틸아실)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H77
Figure pct00153
Figure pct00154
1 단계: 4-(((시스)-4-에틸-1-(4,4,4-트리플루오로부틸아실)피롤리딘-3-일)아미노)-1(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아세토니트릴 77a
반응 플라스크중에 화합물 75c(100 mg, 0.25 mmol), 화합물 4,4,4-트리플루오로부티르산(36 mg, 0.25 mmol), EDCI(48mg, 0.25mmol), HOBT(34mg, 0.25mmol), DIPEA(65mg, 0.50mmol)와 DCM(20 mL)을 첨가한다. 실온 조건하에서 체계를 2h동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 직접 농축을 진행한다. 그후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 77a (100 mg, 0.19 mmol)를 얻는다. 수율은 76.0%이다.
MS m/z (ESI): 520 [M+H]+.
제2 단계: 4-(((시스)-4-에틸-1-(4,4,4-트리플루오로부틸아실)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아세토니트릴 H77
반응 플라스크중에 화합물 75a(100 mg, 0.19 mmol), 2M 수산화나트륨 용액(2mL)과 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 실온 조건하에서 체계를 1시간 동안 교반한다. TLC로 반응종료을 모니터링하고, 희염산을 사용하여 pH값을 8-10으로 조절하고, 농축을 진행한 후, 컬럼 정제(v/v, DCM/MeOH=100:1-50:1)를 거쳐, 화합물 H77(50 mg, 0.13 mmol)을 얻는다. 수율은 68.4%이다.
MS m/z (ESI): 380 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.83 (d, J = 26.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 74.5, 8.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.76 (m, 1H), 3.92 -3.38 (m, 4H), 2.64 - 2.30 (m, 5H), 1.58 - 1.25 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예78
4-((4-에틸-1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H78
Figure pct00155
실시예77와 동일한 제조방법을 채용하여, 2-시아노아세트산을 원료로 하여, 화합물H78을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 323 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 - 11.79 (m, 1H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 6.66 - 6.50 (m, 1H), 4.94 - 4.77 (m, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.49 - 3.30 (m, 2H), 2.49 - 2.31 (m, 1H), 1.64 - 1.23 (m, 2H), 0.90 - 0.76 (m, 3H).
실시예79
(시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-이소부틸피롤리딘-1-포름아미드 H79
Figure pct00156
실시예75와 동일한 제조방법을 채용하여, 이소부틸이소시아네이트를 원료로 하여, 화합물H79를 얻을 수 있다.
LCMS (ESI-MS) m/z: 502.1 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 3.5, 2.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 6.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.44 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 10.3, 7.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 1H), 1.72 - 1.40 (m, 2H), 1.40 - 1.18 (m, 1H), 0.91 -0.75 (m, 9H).
실시예80
4-(((시스)-4-에틸-1-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-아미노카보닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H80
Figure pct00157
실시예75와 동일한 제조방법을 채용하여, 7h를 원료로 하여, 화합물H80를 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 413 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 1H), 4.99 - 4.82 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.30 (m, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 1.62 - 1.26 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예81
4-(((시스)-1-(3-시아노프로피오닐)-4-에틸피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H81
Figure pct00158
실시예77와 동일한 제조방법을 채용하여, 3-시아노프로피온산을 원료로 하여, 화합물H81을 얻을 수 있다.
MS m/z (ESI): 337 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.25 (qd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (ddt, J = 15.9, 4.6, 2.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 48.2, 9.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 3.75 - 3.51 (m, 3H), 2.75 - 2.25 (m, 4H), 1.59 - 1.27 (m, 2H), 0.84 (ddt, J = 17.6, 10.2, 7.4 Hz, 3H).
실시예82
3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-1-포름아미드 H82
Figure pct00159
실시예75와 동일한 제조방법을 채용하여, 사이클로프로필메틸이소시아네이트를 원료로 하여, 화합물H82를 얻을 수 있다.
MS (ESI) m/z: 353 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.23 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 6.47 - 6.92 (m, 2H), 6.22 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.83 - 4.37 (m, 1H), 3.85 - 3.39 (m, 3H), 3.27 - 3.13 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 1.61 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.26 (m, 1H), 1.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 0.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 0.41 - 0.24 (m, 2H), 0.21 - 0.04 (m, 2H).
실시예83
3-((5-시아노-1-H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-피롤리딘-1-카르복사미드 H83
Figure pct00160
Figure pct00161
제1 단계: 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필페닐카바메이트 83b
빙욕 조건하에서, 페닐클로로포르메이트(1.5g, 9.6mmol)를 차츰차츰 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민(1g, 6.7mmol)과 트리에틸아민(2g, 20mmol)의 DCM(20 mL)중에 적가하고, 실온 조건하에서 1시간 동안 교반한 후, 농축, DCM:MeOH = 20:1 컬럼 크로마토그래피 분리를 거쳐 83b 1.3 g를 얻는다. 수율은 72.0%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
제2 단계: 3-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-피롤리딘-1-카르복사미드 83c
75c(200 mg, 0.51 mmol)를 10 mL의 THF중에 용해시키고, 83b(1.4 g, 1.49 mmol)와 DIEA (300 mg, 2.33 mmol)를 첨가한 후, 60oC될 때까지 가열하고 4시간 동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 농축, TLC 제조 분리를 진행하여, 83c 120 mg를 얻는다. 수율은 41.6%이다.
MS (ESI) m/z: 571 (M+H) +.
제3 단계: 3-((5-시아노-1-H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-피롤리딘-1-포름아미드 H83
83c(120 mg, 0.21 mmol)를 5 mL의 에탄올중에 용해시키고, NaOH(2 mL, 6 M in water)를 첨가한 후, 실온 조건하에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 물(30 mL)을 첨가하여 희석한다. DCM(10 mL*3)로 추출하고, 여과, 농축, TLC 제조 분리를 진행하여, H83 35 mg을 얻는다. 수율은 38.7%이다.
MS (ESI) m/z: 431 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.83 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.5, 2.4 Hz, 1H), 6.55 - 6.77 (m, 3H), 4.42 - 4.85 (m, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 10.9, 5.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 2.92 - 3.42 (m, 2H), 2.27 - 2.43 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.21 - 1.46 (m, 1H), 0.84 (dt, J = 20.1, 7.4 Hz, 3H).
실시예84
(시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-사이클로프로필-4-에틸피롤리딘-1-포름아미드 H84
Figure pct00162
실시예83과 동일한 제조방법을 채용하여, 사이클로프로필아민을 원료로 하여, 화합물H84를 얻을 수 있다.
LCMS (ESI-MS) m/z: 339.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.23 (q, J = 3.1 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 13.1, 3.6, 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.78 (dtd, J = 8.8, 5.7, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H), 2.40 - 2.19 (m, 1H), 1.61 - 1.41 (m, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 0.83 (dt, J = 20.5, 7.4 Hz, 3H), 0.48 (dt, J = 6.7, 3.3 Hz, 2H), 0.38 - 0.30 (m, 2H).
실시예85
(시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-(3-메틸부탄-2-일)피롤리딘-1-포름아미드 H85
Figure pct00163
실시예83과 동일한 제조방법을 채용하여, 3-메틸부탄-2-일아민을 원료로 하여, 화합물H85를 얻을 수 있다.
LCMS (ESI-MS) m/z: 369 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 3.5, 2.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.77 (m, 1H), 6.49 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.58 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.95 (ddd, J = 21.9, 10.3, 8.6 Hz, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 3H), 0.90 - 0.73 (m, 9H).
실시예86
(시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-네오펜틸-피롤리딘-1-포름아미드 H86
Figure pct00164
실시예83와 동일한 제조방법을 채용하여, 네오펜틸아민을 원료로 하여, 화합물H86을 얻을 수 있다.
LCMS (ESI-MS) m/z: 369.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 10.9, 9.6, 5.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.40 - 1.26 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.77 (s, 9H).
실시예87
3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-에틸피롤리딘-1-포름아미드 H87
Figure pct00165
실시예83과 동일한 제조방법을 채용하여, 2,2-디플루오로에틸아민을 원료로 하여, 화합물H87을 얻을 수 있다.
LCMS (ESI-MS) m/z: 363.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.24 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.71 (m, 1H), 6.70 - 6.45 (m, 2H), 6.25 - 5.53 (m, 1H), 4.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.52 - 3.73 (m, 1H), 3.62 (ddd, J = 9.8, 6.6, 3.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 14.3, 11.4, 6.6 Hz, 2H), 3.10 (ddd, J = 85.1, 10.3, 7.5 Hz, 1H), 2.35 (ddt, J = 22.3, 14.6, 7.5 Hz, 1H), 1.63 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 0.84 (dt, J = 20.8, 7.4 Hz, 3H).
실시예88
4-(((시스)-1-(2-시아노에틸)-4-에틸피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H88
Figure pct00166
Figure pct00167
제1 단계: 4-(((시스)-1-(2-시아노에틸)-4-에틸피롤리딘-3-일)아미노)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 88a
화합물 75c(110mg, 0.28mmol, 1.0eq), 아크릴로니트릴(45mg, 0.84mmol, 3.0eq), DIPEA(0.11g, 0.84mmol, 3.0eq)를 무수 MeOH(10ml)중에 투입하고, 실온 조건하에서 2h동안 반응시킨다. 농축, flash 컬럼 정제를 진행하여 무색유상물 88a( 99mg)를 얻는다.
MS m/z (ESI): 449 [M+1]+
제2 단계: 4-(((시스)-1-(2-시아노에틸)-4-에틸피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 H88
화합물 88a (99mg, 0.22mmol, 1.0eq)를 메탄올(4ml)과 THF(4ml)의 혼합용제중에 용해시키고, 2N NaOH(0.55ml, 1.1mmol, 5.0eq)를 첨가하고, 실온 조건하에서 2h동안 반응시킨다. 반응액을 직접 교반하고, flash 컬럼 정제(DCM~DCM/MeOH=15：1)를 거쳐 백색고체 H88(36mg)을 얻는다.
MS m/z (ESI): 309 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.78 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 3.5, 2.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.67 (m, 4H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.28 (p, J = 7.9, 7.5 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예89
(시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로프로필)-4-에틸피롤리딘-1-포름아미드 H89
Figure pct00168
실시예83과 동일한 제조방법을 채용하여, 2,2-디플루오로프로필아민을 원료로 하여, 화합물H89를 얻을 수 있다.
LCMS (ESI-MS) m/z: 377.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 6.58 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 4.84 (dq, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 3.66-3.32 (m, 6H), 2.40 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.53 (m, 4H), 1.38 (ddd, J = 13.8, 8.7, 7.1 Hz, 1H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예90
7-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로이미다졸[1,2-a]피리딘-2-카르보니트릴 H90
Figure pct00169
Figure pct00170
제1 단계: 7-((5-시아노-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로이미다졸[1,2-a]피리딘-2-니트릴 90b
화합물 90a(290mg, 1.8mmol, 1.0eq)와 화합물 I-1(0.57g, 1.8mmol, 1.0eq)를 NMP(5ml)중에 용해시키고, DIPEA(1.2g, 9.0mmol, 5.0eq)를 첨가한다. 110oC 조건하에서 4h동안 반응시키고, 에틸아세테이트(30ml)를 첨가하여 희석한다. Brine(20ml×4)을 사용하여 세척하고, 농축, flash 컬럼 정제(DCM~DCM/MeOH=10：1)를 거쳐, 황색고체 90b(20mg)를 얻는다.
MS m/z (ESI): 444 [M+H]+
제2 단계: 7-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로이미다졸[1,2-a]피리딘-2-카르보니트릴 H90
화합물 90b(20mg, 0.05mmol, 1.0eq)를 메탄올(5ml)과 THF(5ml)의 혼합용제중에 용해시키고, 2N NaOH(0.13ml, 0.25mmol, 5.0eq)를 첨가하고, 실온 조건하에서 1h동안 반응시킨다. 감압하고, 증발 건조시킨 후, 제조판 정제(DCM~DCM/MeOH=15：1)를 거쳐 백색고체 H90(5mg)을 얻는다.
MS m/z (ESI): 304 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.05 (d, J = 22.6 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.23 - 4.02 (m, 2H), 3.23-2.98 (m, 2H), 2.34 - 2.01 (m, 2H).
실시예91
(시스)-3-사이클로프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-포름아미드 H91
Figure pct00171
Figure pct00172
제1 단계: (시스)-3-사이클로프로필-4-((1-(페닐술포닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-벤질포르메이트 91a
74c(546.6 mg, 2.1 mmol)를 3 mL의 1,4-Dioxane중에 용해시키고, 1-페닐술포닐-4-클로로-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(500 mg, 1.4 mmol)과 Cs2CO3(1.3 g, 4.2 mmol) 및 X-PhOS (162 mg, 0.28 mmol)을 첨가한다. 질소치환을 세번 진행한 후,초산팔라듐(62.9 mg, 0.28 mmol)을 첨가한다. 가열하고, 3시간 동안 회류반응을 진행하도록 한다. 반응을 종료시킨 후, 물을 첨가하고, EA로 추출한다. 유기상을 수집한 후, PE:EA = 5:1 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 9153f 460 mg을 얻는다. 수율은 56%이다.
LCMS (ESI-MS) m/z: 585.3 (M+H+).
제2 단계: N-((시스)-4-사이클로프로필피롤리딘-3-일)-1-(페닐술포닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 91b
91a (460 mg, 0.8 mmol)를 2 mL의 디클로로메탄중에 용해시키고, HBr(1 mL)을 첨가한 후, 실온 조건하에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 농축하고, 직접 동결 건조시켜, 91b 크루드 산물 300 mg을 얻는다. 수율은 83%이다.
LCMS (ESI-MS) m/z: 451.2 (M+H+).
제3 단계: (시스)-3-사이클로프로필-4-((1-(페닐술포닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복사미드 91c
91b(300 mg, 0.6 mmol)을 5 mL의 THF중에 용해시키고, Int-2(263 mg, 1.2 mmol) 및 Na2CO3 (191 mg, 1.8 mmol)을 첨가한 후, 70oC될 때까지 가열하고 3시간 동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 농축, TLC 제조 분리를 진행하여, 91c 150 mg를 얻는다. 수율은 43%이다.
LCMS (ESI-MS) m/z: 576.3 (M+H+).
제4 단계: (시스)-3-사이클로프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-포름아미드 H91
91c(150 mg, 0.26 mmol)를 2 mL의 메탄올중에 용해시키고, NaOH(1 mL, 1.5 mmol, 4 M in water)를 첨가한 후, 실온 조건하에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응을 종료시킨 후, 물을 첨가한다. DCM으로 추출하고, 농축, TLC 제조 분리를 진행하여, H91 23 mg을 얻는다. 수율은 20%이다.
LCMS (ESI-MS) m/z: 436.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.63 (m, 3H), 3.54 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 1.85 (s, 1H), 0.79 (dt, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 0.48 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 2H), 0.28 - 0.01 (m, 2H).
실시예92
(시스)-3-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-포름아미드 H92
Figure pct00173
실시예91과 동일한 제조방법을 채용하여, 에틸브로민화마그네슘을 원료로 하여, 화합물H92를 얻을 수 있다.
LCMS (ESI-MS) m/z: 481.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 3.7, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.79 - 3.56 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 3.07 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예93
(시스)-3-에틸-N-(시아노메틸)-4-((5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-포름아미드 H93
Figure pct00174
실시예92와 동일한 제조방법을 채용하여, N-(시아노메틸)페닐카바메이트를 원료로 하여, 화합물H93을 얻을 수 있다.
LCMS (ESI-MS) m/z: 481.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 3.7, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.7, 1.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.95 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.44 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.43 - 2.40 (m, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
생물학 실험 실시예:
실시예1, 본 발명 화합물의 JAK에 대한 억제 테스트
1. 실험목적
이하 방법을 통하여 체외 JAK1-3 키네이스 활성의 억제 테스트를 진행한다.
1.1 키트와 검측 액체
각각 JAK1 LANCE® Ultra 시험, JAK2 LANCE® Ultra 시험, JAK3 LANCE® Ultra 시험 방법을 사용하여 테스트를 진행한다. 상기 키트는 모두 PERKINELMER로 부터 제공된다.
JAK1 LANCE®Ultra 시험효소 반응체계는 2 nM JAK1 (Yingjie, PV4775), 50 nM ULight TM-JAK-1 펩타이드(기질, PERKINELMER, TRF0121-M)와 38 uM ATP(Sigma, A7699)를 포함한다. JAK2 LANCE® Ultra 시험효소 반응체계는 0.03 nM JAK2 (Yingjie, PV4288), 50 nM ULight TM-JAK-1 펩타이드(기질, PERKINELMER, TRF0121-M)와 12 μM ATP(Sigma, A7699)를 포함한다. JAK3 LANCE® Ultra 시험효소 반응체계는 0.08 nM JAK3 (Yingjie, PV4080), 50 nM ULight TM-JAK-1 펩타이드(기질, PERKINELMER, TRF0121-M)와 4 μM ATP(Sigma, A7699)를 포함한다.
효소 촉매 반응 완충액은 50 mM 4-히드록시에틸피페라진에탄술폰산(pH7.5) (Yingjie, 15630130), 10 mM 염화마그네슘 (Sigma, 63020), 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산(Yingjie, 1842C505), 2mM 디티오트레이톨(Sigma, 43815), 0.01% BRIJ-35(Sigma, B4184)이다. JAK1, JAK2, JAK3, ATP, 기질은 모두 완충액을 사용하여 용해 희석한다.
검측액은 2 nM Eu-W1024 항인산티로신(PERKINELMER, AD0069)이다. 정지액은 10 mM 에틸렌디아민테트라아세트산(Yingjie, 1842C505)이다.
1.2 화합물의 제조
테스트 화합물 H01-H93을 각각 디메틸술폭시드중에 용해시키고, 0.017nM으로 부터 1μM까지 화합물을 세배 희석하여 총 11개 농도 기울기(Concentration gradient)를 형성한다.
1.3 실험과정
384웰 플레이트중에 각각 2.5μl의 8배 농도의 화합물 용액, 5μl의 4배 농도의 JAK1 또는 JAK2 또는 JAK3 용액을 첨가하고, 실온 조건하에서 10분동안 반응시킨다. 2.5Μl의 8배 농도의 ULight TM-JAK-1 펩타이드/ATP 용액을 첨가하고, 실온 조건하에서 90분동안 반응시킨다. 최후에, 5μl의 4배 농도의 에틸렌디아민테트라아세트산 정지액과 5μl의 4배 농도의 Eu-W1024 항인산티로신 검측액을 첨가하고, 계속하여 60분동안 부화시킨 후, Envision Multi-mode plate reader(PE, 2105-0010)중에서 발광값을 읽어낸다.
1.4 실험결과
공식: 억제율 백분비=(최대값-전환값)/(최대값-최소값)×100을 통하여, 매개 화합물의 상이한 농도의 억제율을 계산한다. 그중에서, 최대값은 웰 플레이트중에 디메틸술폭시드를 첨가한 대조값이고, 최소값은 블랭크가 얻은 값이며, 전환값은 매개 화합물 웰이 얻은 값이다. Excel중의 XLFit 피팅 도구를 통하여, 피팅을 진행하고, 상응한 화합물의 IC50을 얻는다.
2. 실험결과 및 결론
본 발명의 화합물이 JAK1-3에 대한 활성 억제의 IC50은 아래 표를 참고하면 된다. 데이터로 부터 알 수 있다시피, 본 발명의 화합물은 JAK1-3에 대하여 상이한 억제작용을 가지고 있다. JAK2 및 JAK3과 비교할 시, 본 발명의 화합물은 JAK1에 대하여 더 좋은 억제활성을 나타내고, JAK 패밀리에 대하여 비교적 좋은 선택성을 나타낸다. 이는 본 발명의 화합물이 타겟 특이성이 좋고, 약효가 강하고, 동일한 패밀리 기타 타겟이 유발한 불량반응이 적다는 것을 설명한다.
표1 본 발명의 화합물이 JAK1-3에 대한 활성 억제의 IC50
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
실시예2, 본 발명 화합물의 세포증식에 대한 억제 테스트
1. 실험목적과 방법
이하 방법을 통하여, 본 발명의 화합물의 Blast T 세포와 TF-1 세포(American type culture collection) 증식에 대한 억제 테스트를 진행한다.
1.1 화합물의 배치
테스트 화합물 H01, H02, H03, H07, H08, H09, H11, H12, H14, H15, H18, H19, H22, H25, H26, H29, H30, H33, H34, H39, H40, H41, H43, H44, H50, H58, H62, H70, H85, H92를 디메틸술폭시드중에 요해시켜,농도는0.0006-10μM이고,4배 희석한다.
1.2 IL-2로 자극한 Blast T 세포 증식 실험
배양기는 RPMI 1640 배양기(Grantisland 생물회사 TM-11875093), 10% 소태아혈청(Ospina, 0986180), 55μM 2-메르캅토에탄올, 1% 페니실린-스트렙토마이신(Grantisland 생물회사, 1902422)을 포함한다. NuncTM Edge 2.0 96-웰 플랫 플레이트(Cat. No. 167425)
건강한 인간원(건강한 인간의 혈액을 취함)의 PBMC 세포를 분리하고, EasySep™ 인간 CD4 T 세포 분리 키트(Stemcell, 19052)를 사용하여, CD4+T 세포를 분리한다. 10μg/ml 폴리히드록시지방산에스테르를 첨가하여 자극시켜서 밀도가 2x106/mL인 세포를 얻고, 계속하여 3일동안 배양한다. 인산염 완충액을 사용하여 3번 세척하고, IL-2(100 u/ml)을 첨가하여 1주일 동안 자극시킨다. 배양기를 사용하여 세포를 부유시키고, 5x104 세포/웰의 밀도로 96웰 플레이트에 접종한다. 상기 제조한 0.0006-10μM이고 4배 체적으로 희석하여 얻은 상이한 농도의 테스트대상 화합물 또는 디메틸술폭시드를 첨가하여 1시간 동안 부화시킨다. 20U/ml의 IL-2(50μl/웰, 대조웰은 첨가하지 않음)을 첨가하여 79시간 동안 부화시키고, Celltiter Glo® 시약 (Promega, G7571)을 첨가하여 5분동안 균일하게 혼합하고, 실온 조건하에서 30분동안 부화시킨다. SpectraMax L(Molecular Device)상에서 발광값을 읽어낸다. 공식: 억제율=1-(수치-최소값)/(최대값-최소값)에 근거하여 매개 농도의 억제율을 계산한다. 여기서, 수치는 매개 웰의 발광값이고, 최대값은 디메틸술폭시드 대조웰의 수치이고, 최소값은 IL-2를 첨가하지 않고 자극하지 않은 수치이다. 그후, Excel중의 XLFit 피팅 도구를 통하여, 피팅을 진행하고, 상응한 화합물의 IC50을 얻는다.
1.3 TF-1 세포 증식 실험
배양기는 RPMI 1640 배양기(Grantisland 생물회사 TM-11875093), 10% 소태아혈청(Ospina, 0986180), 1% 페니실린-스트렙토마이신(Grantisland 생물회사, 1902422)을 포함한다.
2ng/mL 인간과립세포 대식세포 콜로니 자극인자를 함유하는 배양기를 사용하여, TF-1 세포를 배양하고, 밀도가 4.0x105 cells/mL에 도달한후, 2ng/mL 인간과립세포 대식세포 콜로니 자극인자를 함유하지 않은 배양기를 사용하여, 24시간 동안 굶주린다. 세포를 1000r/min으로 5분동안 원심분리시킨 후, 2ng/mL 인간과립세포 대식세포 콜로니 자극인자를 함유하는 배양기를 사용하여, 세포를 부유시키고, 5000개 세포/웰의 밀도로 96웰 플레이트에 접종한다. 상기 1.1중에서 제조한 상이한 농도의 테스트대상 화합물 또는 디메틸술폭시드를 첨가하여 72시간 동안 부화시킨다. Celltiter Glo® 시약 (Promega, G7571)을 첨가하고, enzyme-labeled instrument(Molecular)상에서 발광값을 읽어낸다. 공식: 억제율=1-(수치-최소값)/(최대값-최소값)에 근거하여 매개 농도의 억제율을 계산한다. 여기서, 수치는 매개 웰의 발광값이고, 최대값은 디메틸술폭시드 대조웰의 수치이고, 최소값은 IL-2를 첨가하지 않고 자극하지 않은 수치이다. 그후, Excel중의 XLFit 피팅 도구를 통하여, 피팅을 진행하고, 상응한 화합물의 IC50을 얻는다.
2. 실험결과 및 결론
본 발명의 화합물의 Blast T 세포와 TF-1 세포의 증식에 대한 억제의 IC50은 아래 표에 나타난 바와 같다. 데이터로 부터 알 수 있다시피, 본 발명 화합물의 T 세포 증식에 대한 IC50값은 13-50 nM이고, TF-1 세포 증식에 대한 IC50값은 70-2500 nM이다. 이로 부터 알 수 있다시피, 본 발명 화합물이 T 세포에 대하여 비교적 좋은 증식억제 작용을 가지고 있고, TF-1 세포에 대한 증식억제 작용이 비교적 약하다. 이는 본 발명 화합물이 JAK1에 대한 활성이 비교적 강하고 JAK2에 대한 활성이 비교적 약하며, 비교적 좋은 선택성을 가지고 있다는 것을 설명한다. 동물 약효가 더 좋고, 불량반응이 더 적다.
표2 본 발명 화합물의 T 세포와 TF-1 세포의 증식에 대한 억제의 IC50
Figure pct00179
Figure pct00180
실시예3, 본 발명 화합물의 마우스 발부종에 대한 약효학 테스트
1. 요약
8주령이고, 체중이 22-24g인 웅성 ICR 마우스(B&K Universal Group Limited)를 실험동물로 하고, H01, H07, H11, H12, H14, H15, H22, H25, H29, H30, H33, H39, H44 화합물을 intragastrical 투여한 후, 마우스 발부종에 대한 억제효과를 측정한다. 본 발명 화합물의 항염약효학 특징에 대하여 토론한다.
2. 실험방안
2.1 실험용 화합물
H01, H07, H11, H12, H14, H15, H22, H25, H29, H30, H33, H39, H44 화합물.
2.2 화합물의 배치
일정 양의 화합물을 취하고, 4% Tween 80/0.5% 히드록시프로필셀룰로오스 용액중에 용해시킨다. 마우스 intragastrical 체적은 10 ml/kg이다.
2.3 조작
아래 표의 조제량에 따라, 마우스에 대하여 10 mg/kg H01, H07, H11, H12, H14, H15, H22, H25, H29, H30, H33, H39, H44 화합물 및 양성약 인도메타신(금강석 시약 유한회사, 중국)을 intragastrical 투여한다. 반시간 후, 발바닥에 20μL 1%(W/V) 카라지난을 피하주사한다. 몰딩전 및 몰딩후의 상이한 시간(0.5시간, 1시간, 2시간)에, 각각 족지부종의기를 통하여 발체적을 측정한다. 공식: 발부종율=(투여후의 발체적-기초발체적)/기초발체적×100에 근거하여, 화합물의 발체적에 대한 억제효과를 계산한다. 기초발체적은 투여전의 발체적을 표시한다.
3. 실험결과 및 결론
아래 표의 데이터로 부터 알 수 있다시피, 10mg/kg의 본 발명 화합물은 카라지난으로 인한 마우스 발부종율을 완화시킬 수 있고, 특히, 투여 후 1-2시간내 말이다. 이는 본 발명 화합물이 일정한 항급성염증 효과를 가지고 있고, 발부종 억제율이 인도메타신보다 우수하다는 것을 설명한다.
표3 본 발명 화합물의 마우스 발부종에 대한 약효
Figure pct00181
실시예4, 본 발명 화합물의 래트 발부종에 대한 효과 테스트
1. 요약
6-7주령이고, 체중이 160-180 g인 웅성 Sprague―Dawley(SD) 래트(B&K Universal Group Limited)를 실험동물로 하고, H13화합물, H14화합물, H09화합물, H11화합물, H12화합물을 intragastrical 투여한 후, 래트 발부종에 대한 효과를 측정한다. 본 발명 화합물의 항염약효학 특징에 대하여 토론한다.
2. 실험방안
2.1 실험용 화합물
H01, H07, H11, H12, H14, H15, H22, H25, H29, H30, H33, H39, H44 화합물.
2.2 화합물의 제조
일정 양의 화합물을 취하고, 4% Tween 80/0.5% 히드록시프로필셀룰로오스 용액중에 용해시킨다.
2.3 조작
아래 표의 조제량에 따라, 래트에 대하여 H01, H07, H11, H12, H14, H15, H22, H25, H29, H30, H33, H39, H44 화합물 및 양성약 인도메타신(금강석 시약 유한회사, 중국)을 intragastrical 투여한다. 반시간 후, 발바닥에 0.1ml의 0.03%(W/V) 콘카나발린을 피하주사한다. 몰딩전 및 몰딩후의 1시간, 2시간, 4시간, 6시간에, 각각 족지부종의기를 통하여 발체적을 측정한다. 이하 공식에 근거하여, 화합물의 효과를 계산한다. 발부종율=(투여후의 발체적-기초발체적)/기초발체적×100. 기초발체적은 투여전의 발체적을 표시한다.
3. 실험결과 및 결론
아래 표의 데이터로 부터 알 수 있다시피, 10mg/kg의 본 발명 화합물은 콘카나발린으로 인한 래트 발부종을 완화시킬 수 있다. 이는 본 발명 화합물이 일정한 항급성염증 효과를 가지고 있고, 부분 화합물의 4시간후의 항급성염증 약효가 인도메타신보다 우수하다는 것을 표명한다.
표4 본 발명 화합물의 래트 발부종에 대한 약효
Figure pct00182
실시예5, 본 발명 화합물의 래트(ret) 류마티스 관절염에 대한 억제 테스트
1. 요약
5-6주령이고, 실험시 체중이 160g인 Lewis 웅성 래트(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)를 실험동물로 하고, H07, H12, H14, H25, H30, H39, H44 화합물을 장기투여한 후, 래트 류마티스 관절염에 대한 효과를 측정한다. 본 발명 화합물의 항염약효학 특징에 대하여 토론한다.
2. 실험방안
2.1 실험용 화합물
H07화합물, H12화합물, H14화합물, H25화합물, H30화합물, H39화합물, H44화합물.
2.2 화합물의 제조
일정 양의 화합물을 취하고, 4% Tween 80/0.5% 히드록시프로필셀룰로오스 용액중에 용해시킨다. 래트 intragastrical 체적은 10 ml/kg이다.
2.3 조작
II형 콜라겐을 0.1M 에탄중에 용해시키고, 4°C 냉장고에서 밤을 지새운다. 콜라겐의 농도는 4 mg/mL이다. 실험 주사전에, 콜라겐 용액중에 동등 체적의 불완전 Freund Adjuvant(Sigma, 미국)를 첨가하고, 고속 호모지네이트 머신(30000r)을 사용하여 콜라겐을 유화시키고, 콜라겐 유제(emulsion)을 제조한다. 이 과정은 빙상에서 조작한다.
제1일과 제7일에, 두번 걸쳐서 래트에 대하여 콜라겐 유제 몰딩(몰딩전의 1일이 제0일이다)을 면역주사한다. 상기 제조한 콜라겐 유제를 사용하여, 꼬리끝 부위 피내에 0.1ml 싱글 포인트 주사하고, 등부위 피내에 더블 포인트 주사하며, 매 포인트에 0.2ml 주사한다. 몰딩후 제10일-14일에, 동물에 대하여 임상 평점과 발체적 테스트를 진행한다. 몰딩에 성공(임상평점 평≥3점/동물)한 동물을 임의로 각 투여그룹에 분배한다. 매조 동물은 10마리이고, 10 mg/kg의 조제량으로 매일 2번 상기 화합물 또는 용매를 intragastrical 투여하고, 메토트렉세이트(2mg/kg, Sigma, 미국)를 3일에 한번 intragastrical 투여한다. 제27일될 때까지 투여한다. 실험기간에 매주 2번 평점하고, 발체적은 2번 측량하고, 체중은 2번 측량한다.
병변의 상이한 정도(빨갛게 부음, 관절변형)에 근거하여, 0-4점의 표준에 따라 평점하고, 매개 지체의 최고 평점은 4점이고, 매마리 동물 최고 평점은 16점이다. 평점표준은 아래와 같다: 0, 빨갛게 부음 현상이 없다; 1, 중족(부골) 또는 발목관절이 경미하게 빨갛게 부었다; 2, 발목관절부터 중족(부골)까지 경미하게 빨갛게 부었다; 3, 발목관절부터 척골관절까지 중등정도되게 빨갛게 부었다; 4, 발가락 또는 손가락부터 발목관절 또는 손목관절까지 엄중하게 빨갛게 부었다.
3. 실험결과 및 결론
하기 표의 데이터로 부터 알 수 있다시피, 10 mg/kg 조제량의 본 발명 화합물을 1주일 intragastrical 투여하면, 래트 관절염 임상평점을 경감시킬 수 있고, 족지부종 체적을 경감시킬 수 있으며, 2주 투여후 동물은 정상적으로 움직일수 있고, 관절염의 진전을 현저히 완화시킬 수 있으며, 임상 일선용 약 메토트렉세이트보다 우수하다.
표5 본 발명 화합물의 류마티스 관절염 모델에 대한 평점효과
Figure pct00183
실시예6, 본 발명 화합물의 약물대사동력학 테스트
1. 요약
7-8주령이고, 체중이 180-220g인 웅성 Sprague―Dawley(SD) 래트를 실험동물로 하고, LC/MS/MS 방법을 응용하여, H01, H07, H11, H12, H14, H15, H22, H25, H29, H30, H33, H39, H44를 intragastrical 투여한 후의 상이한 시간의 혈장중의 약물농도를 측정한다. 본 발명 화합물의 래트 체내의 약물대사 동력학 행위를 연구하고, 그 약물동력학 특징을 평가한다.
2. 실험방안
2.1 실험용 화합물
H01, H07, H11, H12, H14, H15, H22, H25, H29, H30, H33, H39, H44.
2.2 화합물의 배치
일정 양의 화합물을 취하고, 50% PEG400/물중에 용해시켜 균일한 용액을 제조한다.
2.3 조작
5mg/kg의 조제량으로 래트에 대하여 상기 화합물을 intragastrical 투여한다. 투여전과 투여후 0.083, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 24.0시간에 안광으로 부터 0.2ml 채혈하고, 이를 EGTA-2K을 함유한 항응고 튜브중에 넣는다. 4℃ 조건하에서 6000r/min으로 혈장을 10분동안 원심분리시키고, -80℃ 조건하에서 보존한다.
50 μL의 상기 상이한 시각의 혈장을 취하고, 150μL의 내부표준 톨부타마이드(Sigma, 미국)을 함유한 아세토니트릴 용액을 첨가하여 혼합한 후, 5분동안 흔든다. 12000r로 5분동안 원심분리시킨 후, 100μL의 상청액을 취하고, 200μL의 물과 혼합한 후 분석한다.
2.4 액체 크로마토그래피 조건과 분석 소프트웨어
액체 크로마토그래피 시스템은 LC-20AD UFLC 고효율 액체 크로마토그래피 시스템이다. 질량 스펙트럼 시스템은 AB Sciex API4000 triple quadrupole MS-ESI(응용생물 시스템회사, 캐나다)이다. HPLC-MS를 제어하고 정량분석을 위한 소프트웨어는 Anna Rust 1.6(응용생물 시스템회사, 캐나다)이고, 약물동력학 파라메터는 WinNonlin(version 5.2, Pharsight, Mountain View, 캐나다) non-compartmental 모델을 채용하여 분석을 진행한다.
2.5 표준과 컨트롤 용액의 준비
테스트대상 화합물을 디메틸술폭시드중에 용해시켜, 농도가 1 mg/mL인 저장액을 제조한다. 50% 아세토니트릴을 사용하여 희석하여 일련의 표준 작업용액(농도는 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01 μg/mL이다)과 일련의 표준 컨트롤 용액(8, 0.5, 0.03 μg/mL)을 얻는다. 5 μL의 표준용액과 45 μL의 블랭크 혈장 기질을 균일하게 혼합하여, 표준곡선의 각 농도의 표준용액(1000, 500, 200, 100, 10, 5, 2, 1 ng/mL)과 컨트롤 표준용액(혈장 샘플800, 50, 3 ng/mL)을 얻는다.
내부표준 톨부타마이드 고체분말을 디메틸술폭시드중에 용해시켜, 1 mg/mL의 저장액을 제조한다. 100 % 아세토니트릴을 사용하여 저장액을 희석하여, 200 ng/mL의 용액을 얻고, 이를 단백질 침전제로 한다.
3. 실험결과
표6 본 발명 화합물의 약물대사동력학 파라메터 결과
Figure pct00184
상기 표 데이터로 부터 알 수 있다시피, 본 발명 화합물은 약물대사 흡수가 비교적 좋은 약물동력학 특징이 있다.
실시예7, 화합물의 hERG 칼륨경로 전류에 대한 억제효과 테스트
1. 요약
전기생리 수동 패치 클램프를 응용하여, H07, H12, H14, H25, H30, H39, H44 화합물의 hERG 칼륨경로에 대한 작용을 측정하고, 본 발명 화합물의 초보적인 심장안전성을 연구한다.
2. 실험방안
2.1 화합물의 제조
테스트 화합물을 디메틸술폭시드중에 용해시키고, 10, 3.3, 1.1, 0.37mM의 모액(mother liquor)을 제조한다. 그후, 세포외액을 사용하여 2급희석을 진행한다. 최종 테스트 용액농도는 30, 10, 3.3, 1.1, 0.37 μM이다.
2.2 시약준비
세포외액: 130mM 염화나트륨, 4 mM 염화칼륨, 1.8 mM 염화칼슘, 1 mM 염화마그네슘, 10 mM 포도당, 10 mM 4-히드록시에틸피페라진에탄술폰산(pH 7.4)
세포내액: 130 mM 염화칼륨, 1 mM 염화마그네슘, 5 mM EGTA, 5 mM ATP와 10 mM 4-히드록시에틸피페라진에탄술폰산(pH7.2)
세포배양기 조성: Duchenne 배양액(Grantisland 생물회사, 11330032), 15 % 소태아혈청(Sigma, A15-101, 미국), 1% 페니실린-스트렙토마이신(Biowest, L0022-100).
2.3 전기생리 수동 패치 클램프 시스템 실험방안
Duchenne 배양액/15 % 소태아혈청/1% 페니실린-스트렙토마이신으로 조성된 배양기를 사용하여, hERG 칼륨 이온경로를 발현하는 HEK293 세포(뉴욕대학 의학원 Mohamed Boutjdir 박사실험실-PharmaCore Labs Co., Ltd.)를 37℃, 5%CO2 배양박스중에서 배양한다. 실험시, 세포를 도립형 현미경을 삽입한 플랫폼의 세포욕조중에 전이시키고, 세포외액을 관류시킨다. 5분동안 안정시켜 세포를 침전시킨 후, 실험을 시작한다. HEKA EPC-10 패치 클램프 증폭기와 PATCHMASTER 채집 시스템(
Figure pct00185
의기 회사, D-67466 Lambrcht, Pfalz, 독일)을 채용하여, 막 전류를 기록한다. 모든 실험은 모두 실온(22 -24°C) 조건하에서 완성된다. 실험중에 P-97 마이크로전극 풀러(Sart 의기 유한회사, Novato, 캐나다 94949)를 사용하여, 전극을 팽팽하게 당긴다. 전극 내경은 1-1.5 mm이고, 내액을 충만시킨 후의 입수저항은 2-4 MΩ이다.
실험은 전세포(whole cell) 기록 모드를 채용하여 진행하고, 하기의 전기생리 자극방안에 따라 전류값을 기록한다. 우선 막 전압을 -80 mV로 제어하고, 세포에 지속적으로 2초동안 공급한다. +20mV 전압으로 자극시키고, hERG 칼륨경로를 활성화시킨다. 그후, -50 mV될 때까지 재분극(repolarization)시키고, 5초동안 지속하여, 외향 테일전류(tail current)를 발생시킨다. 자극 빈도는 매 15초에 한번이다. 전류값은 테일전류의 피크값이다. 실험중에 전세포 기록 모드를 채용하여 경로전류를 기록한다. 우선 세포외액(대략 2 ml/min)을 관류시키고, 지속적으로 기록한다. 전류가 안정될 때까지 기다린다(5분 동안내에 전류감쇠(운행-감소)가 5 %보다 작음). 이때의 테일전류 피크값은 대조전류값이다. 그후, 테스트대상 약물을 함유한 세포외액을 관류시키고, 약물이 hERG 전류에 대한 억제작용이 안정된 상태에 도달할 때까지 지속적으로 기록한다. 이때의 테일전류 피크값은 투여후 전류값이다. 안정된 태세에 도달한 후, 만약 세포외액으로 관류 세척한 후에 hERG 전류가 회복되면, 계속하여 기타 농도의 약물을 관류시켜 테스트할 수 있다. 테스트대상 약물의 용액을 사용하여, 낮은 농도로 부터 높은 농도의 순서에 따라 관류를 진행하고 전류값을 기록한다. PATCHMASTER V2X60(
Figure pct00186
의기회사, D-67466 Lambrecht, Pfalz, 독일)을 사용하여 데이터수집을 진행한다. ORANGE 8.5(ORANGE 실험실회사, Northampton, 영국) 소프트웨어를 채용하여 분석과 통계를 진행한다.
3. 결과
본 발명 화합물의 hERG의 전류에 대한 억제의 IC50은 아래 표7에 나타난 바와 같다. 표중의 데이터로 부터 알 수 있다시피, 본 발명 화합물의 hERG의 전류에 대한 억제작용이 비교적 약하고, 안전성이 좋다.
표7 본 발명 화합물의 hERG의 전류에 대한 억제효과
Figure pct00187
실시예8, 본 발명 화합물의 급성독성 테스트
1. 요약
20-22g이고, 8주령의 ICR 마우스(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)을 실험동물로 하고, 실험동물은 암수가 반반이다. 실시예H07화합물, 실시예H12화합물, 실시예 H14화합물, 실시예H25화합물, 실시예H30화합물, 실시예H39화합물, 실시예H34화합물을 한번 경구투여하고, 연속하여 14일동안 관찰한다(cage 가장자리 상태 관찰, 매일의 체중 측량과 종점 병리학 검사를 포함).
2. 실험방안
2.1 실험용 화합물
실시예H07화합물, 실시예H12화합물, 실시예 H14화합물, 실시예H25화합물, 실시예H30화합물, 실시예H39화합물, 실시예H34화합물.
2.2 화합물의 제조
일정 양의 화합물을 취하고, 0.5% 히드록시프로필셀룰로오스중에 용해시켜, 균일한 용액을 제조한다.
2.3 조작
상하 방법을 채용하여, 마우스의 실시예 화합물을 일차 투여후의 급성독성을 관찰하고, 매개 조제량 조는 10마리 마우스이다. 투여 조제량은 100mg/kg, 300mg/kg, 1000mg/kg이고, 투여체적은 10ml/kg이다.
2.4 실험통계
매개 조제량 동물의 사망율에 근거하여, Bliss 소프트웨어를 사용하여 LD50을 계산한다.
2.5 실험결과
투여후 연속하여 14일동안 관찰하였다. 모든 투여그룹 동물은 모두 생존하였고, 체중은 정상적으로 증가하였으며, 이상표현은 없었다. 14일 관찰기간을 마친 후, 전부 동물을 안락사하였다. 그후, 육안 해부 검사를 진행하였다. 몸표면에는 선명한 이상이 보이지 않았고, 흉강, 복강, 골반강, 두개골강에는 육안으로 볼수 있는 병변이 보이지 않았다.
본 실험 조건하에서, 본 발명 화합물을 마우스에 경구투여한 후의 LD50>1000mg/kg이고, 안전성이 비교적 좋다.
이상의 서술은 본 발명의 비교적 좋은 실시예일 뿐이지, 본 발명을 제한해서는 안된다. 본 발명의 정신과 원칙내에서, 실행하는 어떠한 수정, 동등교체, 개선등은 모두 본 발명의 보호범위안에 포함되어야 할 것이다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식II로 표시되는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염, 다결정형물, 용매화물, 프로드러그, 대사물, 동위원소 유도체로서,
    Figure pct00188
    (II)
    여기서, T는 -CN 또는 -CF3이고;
    R0은 수소, 할로겐, 히드록시기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기 또는 C2-6알키닐기이고;
    R1은 C3-6사이클로알킬기, C3-7헤테로사이클로알킬기, C6-10아릴기, C1-9헤테로아릴기, C6-12축합비사이클로기, C5-12축합헤테로비사이클로기이고; 여기서, 상기의 C3-7헤테로사이클로알킬기, C1-9헤테로아릴기, C5-12축합헤테로비사이클로기상의 헤테로원자는 R2로 치환될 수 있고, C3-6사이클로알킬기, C3-7헤테로사이클로알킬기, C6-10아릴기, C1-9헤테로아릴기, C6-12축합비사이클로기, C5-12축합헤테로비사이클로기상의 수소원자는 R3 또는 -NHR2로 치환될 수 있고, 방향성을 가진 고리상의 수소원자는 R7로 치환될 수 있으며;
    R2는 -C(O)R4, -C(O)OR4 , -C(O)NR5R6, -S(O)R4, -S(O)2R4, -S(O)NR5R6 또는 -S(O)2NR5R6이고;
    R3은 -H, -C1-4알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, -C3-6사이클로알킬기, C3-7헤테로사이클로알킬기이고, 여기서, 상기의 -C1-4알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, -C3-6사이클로알킬기, C3-7헤테로사이클로알킬기는 -OH, -C1-3알킬기, -O-C1-4알킬기, -NH2, 할로겐, 페닐기 또는 시아노기로 치환될 수 있고;
    R4는 -C1-5알킬기, -C2-4알케닐기, -C2-5알키닐기, -C3-6사이클로알킬기, 4-6원 헤테로사이클로기, 5-10원 헤테로아릴기, 페닐기, -헤테로사이클로기-O-Re, -헤테로사이클로기-NH-Re -헤테로사이클로기-R4a-O-Re, -헤테로사이클로기-R4a-NH-Re이고, 여기서, 상기의 -C1-5알킬기는 -OH, -C1-3알킬기, -C5-6사이클로알킬기, 4-6원 헤테로사이클로기, 5-10원 헤테로아릴기, -O-C1-4알킬기, -NH2, 할로겐, CF3, 페닐기 또는 시아노기로 치환될 수 있고;
    R4a는 -C1-3알킬렌기이고; 여기서, 상기 R4의 사이클로알킬기, 헤테로사이클로기, 헤테로아릴기, 페닐기는 Re로 치환될 수 있고;
    R5는 수소, 할로겐, 히드록시기, C1-6알킬기이고;
    R6은 -C1-4알킬기, -C2-4알케닐기, -C2-4알키닐기, -C3-6사이클로알킬기, 4-6원 헤테로사이클로기, 페닐기, -CHF2, -CH2CF2CF3이고, 여기서, 상기의 -C1-4알킬기는 -OH, -C1-3알킬기, -C3-6사이클로알킬기, 4-6원 헤테로사이클로기, 5-10원 헤테로아릴기, -O-C1-4알킬기, -NH2, 할로겐, CF3, 페닐기 또는 시아노기로 치환될 수 있고, 페닐기는 Re, Rg로 치환되거나 Re와 Rg로 치환될 수 있고, 4 내지 6원 헤테로사이클로기상의 수소원자는 Re로 치환될 수 있고 헤테로원자는 Rf로 치환될 수 있으며;
    Re와 Rg는 각각 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬기, 알콕시기, 3-6원 사이클로알킬기, -NRcRd, -(CH2)n NRcRd, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CN, C(O)OCH3이고, 상기의 -C1-4알킬기, 알콕시기 및 사이클로알킬기는 할로겐, -OH, -NH2, -C1-3알킬기, -O-C1-4알킬기, CF3, 페닐기 또는 시아노기로 단일치환 또는 이중치환될 수 있고;
    Rf는 -C1-4알킬기, 3-6원 사이클로알킬기이고, 상기의 -C1-4알킬기 및 사이클로알킬기는 할로겐, -OH, -NH2, -C1-3알킬기, -O-C1-4알킬기, CF3, 페닐기 또는 시아노기로 치환될 수 있고;
    Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, -C1-3알킬기, -C1-4알킬렌기-OH, -C1-4알킬렌기-CF3, -C2-4알킬렌기-OCH3, 3-6원 사이클로알킬기, 4-6원 헤테로사이클로기이고;
    R7은 할로겐, -C1-4알킬기, 알콕시기, 3-6원 사이클로알킬기, -NRcRd, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CN, C(O)OCH3이고, 상기 -C1-4알킬기, 알콕시기 및 사이클로알킬기는 할로겐, -OH, -NH2, -C1-3알킬기, -O-C1-4알킬기, CF3, 페닐기 또는 시아노기로 단일치환 또는 이중치환될 수 있고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염, 다결정형물, 용매화물, 프로드러그, 대사물, 동위원소 유도체.
  2. 제1항에 있어서,
    R0은 -H 또는 -C1-3알킬기이고;
    R1은
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    ,
    Figure pct00191
    ,
    Figure pct00192
    ,
    Figure pct00193
    ,
    Figure pct00194
    ,
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    ,
    Figure pct00197
    이고;
    R2는 -C(O)R4, -S(O)2R4 또는 -C(O)NR5R6이고;
    R3은 H 또는 -C1-4알킬기 또는 -C3-6사이클로알킬기이고, 여기서, 상기의 -C1-4알킬기는 -OH, -C1-3알킬기, -O-C1-4알킬기, -NH2, 할로겐, 페닐기 또는 시아노기로 치환될 수 있고;
    R4는 -C1-5알킬기, -C2-4알케닐기, -C2-5알키닐기, -C3-6사이클로알킬기, 4-6원 헤테로사이클로기, 5-10원 헤테로아릴기, 페닐기, -헤테로사이클로기-O-Re, -헤테로사이클로기-NH-Re -헤테로사이클로기-R4a-O- Re, -헤테로사이클로기-R4a-NH- Re이고, 여기서, 상기의 -C1-5알킬기는 -OH, -C1-3알킬기, -O-C1-4알킬기, -NH2, 할로겐, CF3, 페닐기 또는 시아노기로 치환될 수 있고;
    R4a는 -C1-3알킬렌기이고; 여기서, 상기 R4의 사이클로알킬기, 헤테로사이클로기, 헤테로아릴기, 페닐기는 Re로 치환될 수 있고;
    R5는 H 또는 -C1-3알킬기이고;
    R6은 -C1-4알킬기, -C3-6사이클로알킬기, 4-6원 헤테로사이클로기, 페닐기, 4 내지 6원 헤테로사이클로기,
    Figure pct00198
    이고, 여기서, 상기의 페닐기는 Re 또는 Rg로 치환되거나 Re와 Rg로 치환될 수 있고, 4 내지 6원 헤테로사이클로기상의 수소원자는 Re로 치환되고 헤테로원자는 Rf로 치환될 수 있고, -C1-4알킬기는 -OH, -C1-3알킬기, -C3-6사이클로알킬기, 4-6원 헤테로사이클로기, 5-10원 헤테로아릴기, -O-C1-4알킬기, -NH2, 할로겐, CF3, 페닐기 또는 시아노기로 치환될 수 있으며;
    Re와 Rg는 각각 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬기, 알콕시기, 3-6원 사이클로알킬기, -NRcRd, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CN, C(O)OCH3이고, 상기의 -C1-4알킬기, 알콕시기 및 사이클로알킬기는 할로겐, -OH, -NH2, -C1-3알킬기, -O-C1-4알킬기, -CF3, 페닐기 또는 시아노기로 단일치환 또는 이중치환될 수 있고;
    Rf는 -C1-4알킬기, 3-6원 사이클로알킬기이고, 상기의 -C1-4알킬기 및 사이클로알킬기는 할로겐, -OH, -C1-3알킬기로 치환될 수 있고;
    Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, -C1-3알킬기, -C1-4알킬렌기-OH, -C1-4알킬렌기-CF3, -C2-4알킬렌기-OCH3, 3-6원 사이클로알킬기, 4-6원 헤테로사이클로기이고;
    R7은 할로겐, -C1-4알킬기, 알콕시기, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CN이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염, 다결정형물, 용매화물, 프로드러그, 대사물, 동위원소 유도체.
  3. 제1항에 있어서,
    R3은 H, -C1-4알킬기 또는 -C3-6사이클로알킬기이고;
    R6은 -(CH2)n-CH2CF3, -(CH2)n-CF2CF3, -(CH2)n-CH2CN, 4-6원 헤테로사이클로기, 페닐기, 4 내지 6원 헤테로사이클로기,
    Figure pct00199
    이고, 여기서, 상기의 페닐기는 Re 또는 Rg로 치환되거나 Re와 Rg로 치환될 수 있고, 4 내지 6원 헤테로사이클로기상의 수소원자는 Re로 치환되고 헤테로원자는 Rf로 치환될 수 있으며;
    R7은 -(CH2)n-OH, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CN이고;
    Rf는 -C1-4알킬기이고, 상기의 -C1-4알킬기는 할로겐, -OH로 치환될 수 있고;
    Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, -C1-3알킬기, -C1-4알킬렌기-OH, -C2-4알킬렌기-OCH3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염, 다결정형물, 용매화물, 프로드러그, 대사물, 동위원소 유도체.
  4. 제3항에 있어서,
    R3은 H, -CH2, -CH2CH3,
    Figure pct00200
    이고;
    R4는 메틸, 에틸, 프로필, -(CH2)n-CH2CN, -(CH2)n-CH2CF3, -CH(OH)-(CH2)nCH3,
    Figure pct00201
    ,
    Figure pct00202
    ,
    Figure pct00203
    ,
    Figure pct00204
    ,
    Figure pct00205
    ,
    Figure pct00206
    ,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    ,
    Figure pct00212
    ,
    Figure pct00213
    이고;
    R5는 H이고;
    R6은 -(CH2)n-CH2CF3, -(CH2)n-CF2CF3, -(CH2)n-CH2CN,
    Figure pct00214
    ,
    Figure pct00215
    ,
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    ,
    Figure pct00218
    ,
    Figure pct00219
    ,
    Figure pct00220
    ,
    Figure pct00221
    이고;
    Re와 Rg는 각각 독립적으로 -F, -Cl, 메틸, 에틸, 프로필, -CH(CH3)-(CH2)nCH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2-(CH2)nCH3, -O-(CH2)nCH3, -O-(CH2)nCH2-O-CH3, -(CH2)nOCH3, -O-(CH2)n-CH2-C(CH3)2-OH, -O-(CH2)n-CH2-C(CH3)2-NH2, 3-6원 사이클로알킬기, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CHF2, -(CH2)n-CN, -C(O)-O-CH3이고;
    Rf는 메틸, 에틸, 프로필이고;
    Rc와 Rd는 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필이고;
    n은 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염, 다결정형물, 용매화물, 프로드러그, 대사물, 동위원소 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 하나 항에 있어서,
    상기 화합물은
    (시스)-4-({4-에틸-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노포밀)]피롤리딘-3-일}아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (시스)-4-({4-에틸-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노포밀)]피롤리딘-3-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (시스)-4-{[4-에틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로피오닐)피롤리딘-3-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (시스)-4-({4-메틸-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노포밀)]피롤리딘-3-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (시스)-4-{[4-메틸-1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (3aR,5R,6aS)-4-{[2-((2S)-2-히드록시프로피오닐)-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (3aR,5S,6aS)-4-({2-[(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (3aR,5S,6aS)-4-({2-[(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    4-{[3-(3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    4-{[3-(3,3,3-트리플루오로프로판술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    4-{[(3R,4R)-1-(2-시아노아세틸)-4-메틸피페리딘-3-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (시스)-4-{[3-(3,3,3-트리플루오로프로판술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (시스)-4-{[3-(3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (시스)-4-{[3-(프로판술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (시스)-4-{[3-(3,3,3-트리플루오로프로판술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (시스)-4-{[3-(4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (시스)-4-{[3-(4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (시스)-4-{[3-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (시스)-4-{[3-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    (3aR,5S,6aS)-4-({2-[(3-tert-부틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (3aR,5S,6aS)-4-({2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (3aR,5S,6aS)-4-{[2-((2S)-2-히드록시프로피오닐)-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일]-메틸-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    4-(메틸((3aR,5S,6aS)-2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)옥타히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (3aR,5S,6aS)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-사이클로프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    4-(메틸((3aR,5S,6aS)-2-((3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐)옥타히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    4-(((3aR,5S,6aS)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)옥타히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (시스)-1-(3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)사이클로부틸)-3-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아;
    (3aR,5S,6aS)-4-({2-[(3-이소프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (3aR,5S,6aS)-4-({2-[(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (3aR,5S,6aS)-4-({2-[(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (3aR,5S,6aS)-4-({2-[(3-디메틸아미노-1,2,4-티아디아졸-5-일)-아미노포밀]-헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-5-일}-메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    4-((1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    4-((1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-메틸-아미노)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-포름아미드;
    3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-메틸-아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-포름아미드;
    (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-히드록시-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    6-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-포름아미드;
    (3S,4S)-4-({4-메틸-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노포밀)]피롤리딘-3-일}아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-(메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-히드록시메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-메톡시-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    (시스)-4-{[3-(프로판술폰아미도)-사이클로부틸-1-일]-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-에톡시-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(5-에톡시-1,2,4-옥사디아졸-3-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-사이클로프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    (3aR,5S,6aS)-5-((5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-(2-메톡시에톡시)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-(2-메톡시에톡시)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    5-((3aR,5S,6as)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)옥타히드로사이클로펜타[c]피롤-2-포름아미도)-1,2,4-티아디아졸-3-메틸카르복실레이트;
    (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1h-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-((디메틸아미노)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1h-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-((디메틸아미노)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-메톡시메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    (3aR,5S,6aS)-5-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(3-메톡시메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)헥사히드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드;
    N-(-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸사이클로펜틸)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-술폰아미드;
    N-(3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸사이클로펜틸)-4,4,4-트리플루오로부탄아미드;
    N-(3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸사이클로펜틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드;
    1-((3S,4R)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸사이클로펜틸)-3-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아;
    4-((4-((((3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    트랜스-4-(메틸((1R,4R)-4-(((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    4-((트랜스-4-(((3-이소부톡시피페리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)(메틸)아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아세토니트릴;
    4-((트랜스-4-(((트랜스-3-(히드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    4-(메틸-(트랜스-4-(((3-((메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    4-((트랜스-4-(((3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로헥실)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    4-((시스-(3-(((3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로펜틸)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    4-((시스-3-(((3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)술포닐)메틸)사이클로펜틸)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (R)-7-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복사미드;
    (시스)-3-이소프로필-4-(이미다졸[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-사이클로프로필-N-이소부틸피롤리딘-1-포름아미드;
    (시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-이소프로필피롤리딘-1-포름아미드;
    4-(((시스)-4-에틸-1-((3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    4-(((시스)-4-에틸-1-(4,4,4-트리플루오로부틸아실)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    4-((4-에틸-1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-이소부틸피롤리딘-1-포름아미드;
    4-(((시스)-4-에틸-1-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-아미노카보닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    4-(((시스)-1-(3-시아노프로피오닐)-4-에틸피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-1-포름아미드;
    3-((5-시아노-1-H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-피롤리딘-1-카르복사미드;
    (시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-사이클로프로필-4-에틸피롤리딘-1-포름아미드;
    (시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-(3-메틸부탄-2-일)피롤리딘-1-포름아미드;
    (시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-4-에틸-N-네오펜틸-피롤리딘-1-포름아미드;
    3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-에틸피롤리딘-1-포름아미드;
    4-(((시스)-1-(2-시아노에틸)-4-에틸피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    (시스)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로프로필)-4-에틸피롤리딘-1-포름아미드;
    7-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로이미다졸[1,2-a]피리딘-2-카르보니트릴;
    (시스)-3-사이클로프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-포름아미드;
    (시스)-3-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-포름아미드;
    (시스)-3-에틸-N-(시아노메틸)-4-((5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-포름아미드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염, 다결정형물, 용매화물, 프로드러그, 대사물, 동위원소 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 하나 항에 있어서,
    상기 약용 가능한 염은 산부가염, 염기부가염, 내염 또는 베타인이고, 상기 산부가염은 이를테면 염산염, 황산염, 황산수소염, 질산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 수소브로민산염, 수소요드산염, 초산염, 젖산염, 메탄술폰산염, 구연산염, 사과산염, 말레인산염, 푸마르산염, 주석산염, 살리실산염, 스테아르산염이고, 상기 염기부가염은 이를테면 염기금속염, 알칼리토금속염과 암모늄염이고, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모니아 또는 유기아민 이를테면 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염, 다결정형물, 용매화물, 프로드러그, 대사물, 동위원소 유도체.
  7. 상기 일반식II로 표시되는 화합물은 이하 방안 1과 방안 2를 통하여 제조하고,
    방안 1:
    Figure pct00222

    방안 2:
    Figure pct00223

    여기서, Pg1은 지방아민 보호기이고, 구체적으로 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이고, A1은
    Figure pct00224
    ,
    Figure pct00225
    ,
    Figure pct00226
    ,
    Figure pct00227
    ,
    Figure pct00228
    ,
    Figure pct00229
    이고, R2-X는 R2의 활성형태이고, X는 염소, 브로민, 페녹시, 니트로페녹시로부터 바람직하게 선택되고, 또는 R2-X는 R2의 이소시아네이트 형태이고; 염기1, 염기2, 염기3은 각각 독립적으로 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제6항중 어느 하나 항에 따른 일반식II로 표시되는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염, 다결정형물, 용매화물, 프로드러그, 대사물, 동위원소 유도체의 제조방법.
  8. 제1항 내지 제6항중 어느 하나 항에 따른 일반식II로 표시되는 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염, 다결정형물, 용매화물, 프로드러그, 대사물, 동위원소 유도체 및 임의로 선택한 1종 또는 다종의 의약상 허용가능한 캐리어와 부형제, 붕해제, 붕해억제제, 흡착촉진제, 습윤제, 흡착제 및 윤활제를 포함하고, 또 다른 1종 또는 다종의 포유동물 면역계통을 조절하는 시약, 항암제 또는 항염제를 임의로 선택하여 더 포함하고, 상기 캐리어는 이를테면 젖당, 백설탕, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 고령토, 결정셀룰로오스와 규산이고, 상기 부형제는 이를테면 접착제이고, 예를 들면 물, 에탄올, 프로판올, 일반시럽, 포도당용액, 전분용액, 젤라틴용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스와 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈이고, 상기 붕해제는 이를테면 건전분, 알긴산나트륨, 한천분말과 다시마분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리에틸렌솔비탄의 지방산에스테르, 도데실황산나트륨, 글리세린 모노스테아레이트, 전분과 젖당이고, 상기 붕해억제제는 이를테면 백설탕, 글리세린 트리스테아레이트, 코코넛 오일과 수소화 오일이고, 상기 흡착촉진제는 이를테면 4급암모늄염기와 도데실황산나트륨이고, 상기 습윤제는 이를테면 글리세린, 전분이고, 상기 흡착제는전분,젖당, 고령토, 벤토나이트, 콜로이드 규산이고, 상기 윤활제는 이를테면 순수 활석, 스테아르산염, 붕산분말과 폴리에틸렌글리콜인 것을 특징으로 하는 약물조성물.
  9. 제1항 내지 제6항중 어느 하나 항에 따른 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염, 다결정형물, 용매화물, 프로드러그, 대사물, 동위원소 유도체 또는 제8항에 따른 약물조성물이 JAK 매개 관련 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물을 제조하는 중에서의 용도.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 JAK 매개 관련 질병은 면역계통의 질병, 자가면역성 질병, 피부병, 알레르기성 질병, 바이러스성 질병, I형 당뇨병과 당뇨병 합병증, 알츠하이머병, 안구건조증, 골수섬유화, 혈소판 증가증, 적혈구 증가증 또는 백혈병, 암, 염증성 장질병, 골수증생 실조, 골수종양을 포함하고, 상기 면역계통의 질병은 이를테면 기관이식거부이고, 예를 들면 이체이식거부와 이식물 항숙주 질병이고, 상기 자가면역성 질병은 이를테면 낭창, 다발성 경화, 류마티스 관절염, 청소년 관절염, 건선증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역성 갑상선 질병이고, 상기 피부병은 이를테면 건선, 발진, 특이성 피부염이고, 상기 알레르기성 질병은 이를테면 과민, 천식, 비염이고, 상기 바이러스성 질병은 이를테면 B형 간염, C형 간염, 수두-대상포진 바이러스이고, 상기 암은 이를테면 고형종양이고, 예를 들면 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 흑색종, 혈액암(예를 들면 림프종, 백혈병), 피부암(예를 들면 피부T-세포림프종, 피부B-세포림프종)인 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 제1항 내지 제6항중 어느 하나 항에 따른 화합물 또는 그 토토머, 메소머, 라세메이트, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물 형태, 및 그 약용 가능한 염, 다결정형물, 용매화물, 프로드러그, 대사물, 동위원소 유도체를 피험자에게 시용하는 것을 포함하고, 임의적으로 다른 1종 또는 다종의 포유동물 면역계통을 조절하는 시약, 항암제 또는 항염제와 연합응용하는 것을 특징으로 하는 JAK 매개 관련 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 JAK 매개 관련 질병은 면역계통의 질병, 자가면역성 질병,피부병, 알레르기성 질병, 바이러스성 질병, I형 당뇨병과 당뇨병 합병증, 알츠하이머병, 안구건조증, 골수섬유화, 혈소판 증가증, 적혈구 증가증 또는 백혈병, 암, 염증성 장질병, 골수증생 실조, 골수종양을 포함하고, 상기 면역계통의 질병은 이를테면 기관이식거부이고, 예를 들면 이체이식거부와 이식물 항숙주 질병이고, 상기 자가면역성 질병은 이를테면 낭창, 다발성 경화, 류마티스 관절염, 청소년 관절염, 건선증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역성 갑상선 질병이고, 상기 피부병은 이를테면 건선, 발진, 특이성 피부염이고, 상기 알레르기성 질병은 이를테면 과민, 천식, 비염이고, 상기 바이러스성 질병은 이를테면 B형 간염, C형 간염, 수두-대상포진 바이러스이고, 상기 암은 이를테면 고형종양이고, 예를 들면 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 흑색종, 혈액암(예를 들면 림프종, 백혈병), 피부암(예를 들면 피부T-세포림프종, 피부B-세포림프종)인 것을 특징으로 하는 방법.
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