TW201619159A - 吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文說明吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，彼等作為詹納斯氏激酶(Janus Kinase，JAK)抑制劑之用途，含彼等之藥學組成物、及彼等之醫療用途。

Description

吡咯并〔2,3-d〕嘧啶衍生物
本發明提供藥學活性之吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及類似物。此些化合物可用於抑制Janus激酶(JAK)。本發明亦關於包含該化合物的組成物、其製備方法及治療或預防經JAK媒介之病症的方法。
蛋白激酶為可催化蛋白質中特定殘基之磷酸化的酵素家族，大體分類成酪胺酸及絲胺酸/蘇胺酸激酶。由於生長因子或細胞激素之突變、過度表現、或不適當調節、異常調節或去調節，以及生產過剩或生產不足所致之不適當激酶活性已涉及許多疾病，包括(但不限定於)癌症、心血管疾病、過敏、氣喘及其他呼吸疾病、自體免疫疾病、炎性疾病、骨病、代謝失調、及神經學及神經退化性失調諸如阿滋海默氏症。不適當之激酶活性誘發各種涉及上述及相關疾病之與細胞生長、細胞分化、活存、凋亡、有絲分裂發生、細胞周期控制、及細胞運動性有關的生物學細胞反應。
故，蛋白激酶已以重要之酵素類別方式出現以作為用於醫療干預的標靶。尤其，細胞蛋白酪胺酸激酶之JAK家族(JAK1、JAK2、JAK3、及Tyk2)在細胞激素信號傳遞中扮演重要角色(Kisseleva et al.,Gene,2002,285,1；Yamaoka et al.Genome Biology 2004,5,253))。結合至其受體後，細胞激素將JAK活化，其接著使細胞激素受體磷酸化，藉以產生供信號傳遞分子尤其信號轉導及轉錄活化因子(STAT)家族用之停泊位點，最終導致基因表現。有許多細胞激素已知可將JAK家族活化。這些細胞激素包括IFN家族(IFN-α、IFN-β、IFN-ω、限制素(Limitin)、IFN-γ、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22)、gp 130家族(IL-6、IL-11、OSM、LIF、CNTF、NNT-1/BSF-3、G-CSF、CT-1、瘦體素(Leptin)、IL-12、IL-23)、gamma C家族(IL-2、IL-7、TSLP、IL-9、IL-15、IL-21、IL-4、IL-13)、IL-3家族(IL-3、IL-5、GM-CSF)、單鏈家族(EPO、GH、PRL、TPO)、受體酪胺酸激酶(EGF、PDGF、CSF-1、HGF)、及G蛋白偶合受體(AT1)。
仍需要新穎化合物，其可有效地且選擇性地抑制特定JAK酵素，且相對於JAK2之下，尤其可抑制JAK1。JAK1為由JAK1、JAK2、JAK3及TYK2所組成之蛋白激酶Janus家族的一成員。JAK1於所有組織中以各種程度表現。許多細胞激素受體經由下列組合中之JAK激酶配對而傳遞信號：JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/TYK2或JAK2/JAK2。JAK1為此情況下最廣泛被配 對之JAK激酶且為藉γ-常見(IL-2Rγ)細胞激素受體、IL-6受體家族、第I、II及III型家族受體及IL-10家族受體而傳遞信號所需。動物研究已顯示，JAK1為免疫系統之發展、功能及恆定狀態所需。免疫活性經由JAK1激酶活性之抑制而調節之作用可證實有用於治療各種免疫失調(Murray,P.J.J.Immunol.,178,2623-2629(2007)；Kisseleva,T.,et al.,Gene,285,1-24(2002)；O'Shea,J.J.,et al.、Cell,109,(suppl.)S121-S131(2002))，同時避免JAK2依賴性紅血球生成素(EPO)及血小板生成素(TPO)之信號傳遞(Neubauer H.,et al.,Cell,93(3),397-409(1998)；Parganas E.,et al.、Cell,93(3),385-95(1998))。
本發明提供具有下列結構之式I化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中R選自氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈全氟烷基、芳基、及烷基芳基；X選自--NH--及--CRaRb--，其中(a)Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、 (芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜環基)C1-C6直鏈或支鏈烷基，其中該烷基、芳基、雜芳基及環烷基可隨意地經一或多個Rc取代，或者(b)Ra與Rb一起形成包含--(CRcRd) j --之鏈，其中Rc及Rd獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、CF3、羥基、烷氧基、--CONH2、--NHCO(C1-C6烷基)、--CONH(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧羰基，或SO2CH3；Y為-A-R1，其中A為鍵、--NH--、--(CH2)k--或-(CD2)k--且R1為C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、或--NRaRb、或為含有共四至十一個原子且具有一至四個雜原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構，該雜原子獨立地選自由以下所組成之群組：氧、氮、及硫，且其中該烷基、環烷基、芳基、或單環或雙環結構進一步隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：氘、鹵基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、(C1-C6直鏈或支鏈烷氧基)-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、CN、羥基、CF3、--ORe、--CO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CO(C3-C6環烷基)、--NReRf、如上所定義之含有共四至十一個原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構、及--S(O)2Re且其中該烷基、烷氧基、及環烷基可隨意地經 一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、鹵基、CN、羥基、--ORe、CONH2、及SO2CH3，其中(a)Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、雜芳基、雜環基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜環基)C1-C6直鏈或支鏈烷基，其中該烷基、芳基、雜芳基及環烷基可隨意地經一或多個Rc取代；(b)Ra及Rb一起形成包含--(CRcRd) j --之鏈，其中Rc及Rd獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(烷基)、--CONH(烷基)、烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何烷基、環烷基或烷氧基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；(c)Ra及Rb一起形成包含四至六個原子且具有一或二個雜原子之鏈，該雜原子獨立地選自氮、氧及硫，其中任何碳原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基- (C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基、或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子及任何氮原子取代，如化學上可允許，可隨意地經C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、-C(O)C1-C6直鏈或支鏈烷基、-CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6烷氧羰基、CONH2、或--S(O)2Re取代，其中任何該烷基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；或者，(d)Ra及Rb一起形成5至10員雙環烷基環，其中該環之任何原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵 素原子取代；其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6烷氧基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、C1-C6直鏈或支鏈鹵烷基、及CONH2；且，j為2、3、4或5；且k為0、1、2、3、或4。
另一方面，本發明亦提供：藥學組成物，其包含藥學上可接受之載體及式I化合物；治療病症或失調包括肌炎、脈管炎、天疱瘡、克隆氏症、狼瘡、腎炎、牛皮癬、多發性硬化、重度憂鬱症、過敏、氣喘、修格蘭氏症(Sjogren’s disease)、乾眼症候群、移植排斥、癌症、炎性腸病、敗血性休克、心肺功能障礙、急性呼吸疾病、或惡病質之方法，其係藉將醫療有效量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之對象；治療病症或失調包括異位性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、硬皮症、狼瘡、搔癢症、其他搔癢病症、過敏性反應包括哺乳動物之過敏性皮膚炎、馬之過敏性疾病包括叮咬過度敏感症、夏季濕疹、馬之奇癢症(sweet itch)、馬喘症、炎性氣道疾病、再發性氣道阻塞、、氣道高反應性、及慢性阻塞性肺病之方法，其係藉將醫療有效量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之哺乳動物；及， 製備本發明化合物之方法。
化學及醫學文獻之評論揭露許多JAK抑制劑。雖然這些化合物已於許多炎性病症中展現活性，但文獻並未於中樞神經系統疾病中顯現相同活性。此活性之缺乏直接地與JAK抑制劑難以跨越血腦障壁有關。所選出之式I化合物可橫跨血腦障壁且因此可用於治療一些神經學疾病及病症諸如癲癇、失智症等等。
本發明將由下列僅供例示之說明而更明瞭。本發明係關於吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物類。尤其，本發明係關於可作為JAK抑制劑且尤其JAK1抑制劑的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物。雖然本發明並未如此限制，但對本發明各方面的理解將可經由下列之說明而獲得。
術語“烷基”，單獨地或組合地，意指式CnH2n+1之非環、飽和烴基，其可為直鏈或支鏈。此基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基及己基。除非另有特定，否則烷基包含1至6個碳原子。烷基及各種其他含烴部分之碳原子含量係以該部分中標出低和高數目之碳原子的字首表示，亦即字首Ci-Cj意指整數"i"至整數"j"個(內含)碳原子部分。故例如，C1-C6烷基意指具一至六個碳原子(內含)之烷基。術語”鹵烷基”意指如上所述之烷基部分，其中一或多個氫原子被鹵素原子(如下所定義)替代。
本文所用之術語“(C1-C6)烷氧基"意指如上所定義之(C1-C6)烷基，經由氧原子連接至母分子部分。實例包括 (但不限定於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、及己氧基。術語“鹵烷氧基”意指剛才上述之烷氧基部分，其中一或多個氫原子被鹵素原子替代。
本文所用之術語“羥基”意指OH基團。術語“雜環基”意指含有五至十個環原子之飽和或部分飽和(亦即非芳族)雜環，其中一或多個，較佳地一、二或三個環原子為選自N、O及S之雜原子，其餘的為碳，且其可經由環氮原子或環碳原子連接。同樣地，當經取代時，該取代基可位在環氮原子(如果該取代基經由碳原子連結)或環碳原子(所有情況)上。具體實例包括環氧乙烷基、吖坃、氧雜環丁烷基、四氫吖唉基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基及二氮雜環庚三烯基。
術語“芳基”意指含有六至十個環碳原子之芳族單環或雙環烴，其可經由一個環碳原子連接。同樣地，當經取代時，該取代基可位在環碳原子上。同樣地，當經取代時，該取代基可位在環碳原子上。具體實例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、三甲苯基、及萘基。芳基取代基之實例包括烷基、羥基、鹵基、腈、烷氧基、三氟甲基、甲醯胺基、SO2Me、苄基、及經取代苄基。
術語“雜芳基”意指具有五至十個環原子之單價芳族單環或雙環雜環，其中一或多個，較佳地一、二或二個環原 子為選自N、O及S之雜原子，其餘的為碳，且其可經由環碳原子或具有適當價之環氮原子連接。同樣地，當經取代時，該取代基可位在環碳原子(所有情況)或具有適當價之環氮原子(如果該取代基經由碳原子連結)上。具體實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。術語“環烷基”意指式CnH2n-1之單環、飽和烴基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及環庚基。除非另有指定，否則環烷基包含3至8個碳原子。
術語“鹵基”及“鹵素”意指氟化物(F)、氯化物(Cl)、溴化物(Br)或碘化物(I)。
術語“哺乳動物”意指人類、家畜或陪伴動物。
術語“陪伴動物(companion animal)”或“陪伴動物(companion animals)”意指保持為寵物之動物或家庭動物。陪伴動物之實例包括狗、貓、及齧齒類包括倉鼠、天竺鼠、沙鼠等等、兔、雪貂及鳥類。
術語“家畜”意指飼養或養育於農業環境中以製成產品諸如食品或纖維或者供勞力用之動物。一些實施例中，家畜適於被哺乳動物例如人類所消耗。家畜動物之實例包括牛、山羊、馬、豬、綿羊包括羔羊、及兔，以及鳥類諸如雞、鴨及火雞。
術語“治療(treating)”或“治療(treatment)”意指與疾病、失調或病症有關之症狀的減輕，或停止這些症狀之進 一步進展或惡化。依患者之疾病及病症而定，本文所用之術語“治療(treatment)”可包括治癒性、緩和性及預防性治療之一或多者。治療亦可包括將本發明之藥學配方與其他療法組合地投予。
術語“醫療有效”意指藥劑預防或改善失調嚴重性同時避免典型地與替代療法有關之不利副作用的能力。詞組“醫療有效”應理解為等同於詞組“有效於治療、預防、或減輕”，此二者均意在定出每一種藥劑用於組合療法中以達到改善癌症、心血管疾病、或疼痛及炎症之嚴重度及每一藥劑本身治療期間之發生頻率的目標，同時避免典型地與替代療法有關之不良副作用之量。
“藥學上可接受”意指適於哺乳動物、陪伴動物或家畜動物使用。
術語“神經學”意指中樞神經系統。神經學病症之治療意指衝擊中樞神經系統(“CNS”)之病症、疾病、病痛之治療。此疾病可衝擊周邊以及中樞神經系統之組織。
如果取代基被述及為"獨立地選"自基團，則每一取代基係彼此獨立地選擇。因此每一取代基可與其他取代基相同或不同。
本發明係關於新穎化合物，其為可用於治療與JAK1之調節異常有關的疾病及病症之選擇性JAK1調節劑。本發明進一步提供包含此JAK1調節劑之藥學組成物以及治 療及/或預防此疾病及病症之方法。因此，本發明提供具有下列結構之式I化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中R選自氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈全氟烷基、芳基、及烷基芳基；X選自--NH--及--CRaRb--，其中(a)Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、(芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜環基)C1-C6直鏈或支鏈烷基，其中該烷基、芳基、雜芳基及環烷基可隨意地經一或多個Rc取代，或者(b)Ra與Rb一起形成包含-(CRcRd) j -之鏈，其中Rc及Rd獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、CF3、羥基、烷氧基、--CONH2、--NHCO(C1-C6烷基)、--CONH(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧羰基，或SO2CH3；Y為-A-R1，其中A為鍵、--NH--、--(CH2)k--或-(CD2)k--且R1為C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、 芳基、或--NRaRb、或為含有共四至十一個原子且具有一至四個雜原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構，該雜原子獨立地選自由以下所組成之群組：氧、氮、及硫，且其中該烷基、環烷基、芳基、或單環或雙環結構進一步隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：氘、鹵基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、(C1-C6直鏈或支鏈烷氧基)-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、CN、羥基、CF3、--ORe、--CO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CO(C3-C6環烷基)、--NReRf、如上所定義之含有共四至十一個原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構、及--S(O)2Re且其中該烷基、烷氧基、及環烷基可隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、鹵基、CN、羥基、--ORe、CONH2、及SO2CH3，其中(a)Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、雜芳基、雜環基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜環基)C1-C6直鏈或支鏈烷基，其中該烷基、芳基、雜芳基及環烷基可隨意地經一或多個Rc取代；(b)Ra及Rb一起形成包含--(CRcRd) j --之鏈，其中Rc及Rd獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環 烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(烷基)、--CONH(烷基)、烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何烷基、環烷基或烷氧基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；(c)Ra及Rb一起形成包含四至六個原子且具有一或二個雜原子之鏈，該雜原子獨立地選自氮、氧及硫，其中任何碳原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基、或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子及任何氮原子取代，如化學上可允許，可隨意地經C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、-C(O)C1-C6直鏈或支鏈烷基、-CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6烷氧羰基、CONH2、或--S(O)2Re取代，其中 任何該烷基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；或者，(d)Ra及Rb一起形成5至10員雙環烷基環，其中該環之任何原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6烷氧基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、C1-C6直鏈或支鏈鹵烷基、及CONH2；且，j為2、3、4或5；且k為0、1、2、3、或4。
一實施例中，本發明提供具有下列結構之化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中Y為-A-R1，其中A為鍵、--NH--、--(CH2)k--或-(CD2)k--且R1為C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、或--NRaRb、或為含有共四至十一個原子且具有一至四個雜原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構，該雜原子獨立地選自由以下所組成之群組：氧、氮、及硫，且其中該烷基、環烷基、芳基、或單環或雙環結構進一步隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：氘、鹵基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、(C1-C6直鏈或支鏈烷氧基)-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、CN、羥基、CF3、--ORe、--CO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CO(C3-C6環烷基)、--NReRf、如上所定義之含有共四至十一個原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構、及--S(O)2Re且其中該烷基、烷氧基、及環烷基可隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、鹵基、CN、羥基、--ORe、CONH2、及SO2CH3，其中(a)Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、雜芳基、雜環基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜環基)C1-C6直鏈或支鏈烷基，其中該烷 基、芳基、雜芳基及環烷基可隨意地經一或多個Rc取代；(b)Ra及Rb一起形成包含--(CRcRd) j --之鏈，其中Rc及Rd獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(烷基)、--CONH(烷基)、烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何烷基、環烷基或烷氧基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；(c)Ra及Rb一起形成包含四至六個原子且具有一或二個雜原子之鏈，該雜原子獨立地選自氮、氧及硫，其中任何碳原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基、或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子及任何氮原子取代，如化學上可允許，可隨意地經C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支 鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、-C(O)C1-C6直鏈或支鏈烷基、-CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6烷氧羰基、CONH2、或--S(O)2Re取代，其中任何該烷基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；或者，(d)Ra及Rb一起形成5至10員雙環烷基環，其中該環之任何原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6烷氧基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、C1-C6直鏈或支鏈鹵烷基、及CONH2；且，j為2、3、4或5；且k為1、2、3、或4。
另一實施例中，本發明提供式I化合物，其中A為鍵且R1為C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、或- -NRaRb、或為含有共四至十一個原子且具有一至四個雜原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構，該雜原子獨立地選自由以下所組成之群組：氧、氮、及硫，且其中該烷基、環烷基、芳基、或單環或雙環結構進一步隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：氘、鹵基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、(C1-C6直鏈或支鏈烷氧基)-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、CN、羥基、CF3、--ORe、--CO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CO(C3-C6環烷基)、--NReRf、如上所定義之含有共四至十一個原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構、及--S(O)2Re且其中該烷基、烷氧基、及環烷基可隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、鹵基、CN、羥基、--ORe、CONH2、及SO2CH3，其中(a)Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)-O-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)-、C3-C6環烷基、芳基、(芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、雜芳基、雜環基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜環基)C1-C6直鏈或支鏈烷基，其中該烷基、芳基、雜芳基及環烷基可隨意地經一或多個Rc取代；或者(b)Ra及Rb一起形成包含--(CRcRd) j --之鏈，其中Rc及Rd獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6 直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(烷基)、--CONH(烷基)、烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何烷基、環烷基或烷氧基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；或者(c)Ra及Rb一起形成包含四至六個原子且具有一或二個雜原子之鏈，該雜原子獨立地選自氮、氧及硫，其中任何碳原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基、或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子及任何氮原子取代，如化學上可允許，可隨意地經C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、-C(O)C1-C6直鏈或支鏈烷基、-CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6烷氧羰基、CONH2、或--S(O)2Re取代，其中任何該烷基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；或者， (d)Ra及Rb一起形成5至10員雙環烷基環，其中該環之任何原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6烷氧基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、C1-C6直鏈或支鏈鹵烷基、及CONH2；且，j為2、3、4或5，或其藥學上可接受之鹽。
另一實施例中，本發明提供具有下列結構之式I化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中(a)Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、雜芳基、雜環基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜環基)C1-C6直鏈或支鏈烷基，其中該烷基、芳基、雜芳基及環烷基可隨意地經一或多個Rc取代；(b)Ra及Rb一起形成包含--(CRcRd) j --之鏈，其中Rc及Rd獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)-O-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)-、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(烷基)、--CONH(烷基)、烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何烷基、環烷基或烷氧基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；(c)Ra及Rb一起形成包含四至六個原子且具有一或二個雜原子之鏈，該雜原子獨立地選自氮、氧及硫，其中任何碳原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳 基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基、或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子及任何氮原子取代，如化學上可允許，可隨意地經C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、-C(O)C1-C6直鏈或支鏈烷基、-CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6烷氧羰基、CONH2、或--S(O)2Re取代，其中任何該烷基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；或者，(d)Ra及Rb一起形成5至10員雙環烷基環，其中該環之任何原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代； 其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6烷氧基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、C1-C6直鏈或支鏈鹵烷基、及CONH2；且，j為2、3、4或5。
另一實施例中，本發明提供具有下列結構之化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中R1為C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、或--NRaRb、或為含有共四至十一個原子且具有一至四個雜原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構，該雜原子獨立地選自由以下所組成之群組：氧、氮、及硫，其中該烷基、環烷基、芳基、或單環或雙環結構進一步隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：氘、鹵基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、CN、羥基、CF3、--ORe、--CO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CO(C3-C6環烷基)、--NReRf、如上所定義之含有共四至十一個原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構、及--S(O)2Re，且 其中該烷基、烷氧基、及環烷基可隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、鹵基、CN、羥基、--ORe、CONH2、及SO2CH3，其中(a)Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、雜芳基、雜環基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜環基)C1-C6直鏈或支鏈烷基，其中該烷基、芳基、雜芳基及環烷基可隨意地經一或多個Rc取代；(b)Ra及Rb一起形成包含--(CRcRd) j --之鏈，其中Rc及Rd獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(烷基)、--CONH(烷基)、烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何烷基、環烷基或烷氧基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；(c)Ra及Rb一起形成包含四至六個原子且具有一或二個雜原子之鏈，該雜原子獨立地選自氮、氧及硫，其中任何碳原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取 代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基、或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子及任何氮原子取代，如化學上可允許，可隨意地經C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、-C(O)C1-C6直鏈或支鏈烷基、-CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6烷氧羰基、CONH2、或--S(O)2Re取代，其中任何該烷基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；或者，(d)Ra及Rb一起形成5至10員雙環烷基環，其中該環之任何原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支 鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6烷氧基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、C1-C6直鏈或支鏈鹵烷基、及CONH2；且，j為2、3、4或5。
一實施例中，本發明提供具有下列結構之式I化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中R1為C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、或--NRaRb、或為含有共四至十一個原子且具有一至四個雜原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構，該雜原子獨立地選自由以下所組成之群組：氧、氮、及硫，其中該烷基、環烷基、芳基、或單環或雙環結構進一步隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：氘、鹵基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或 支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、CN、羥基、CF3、--ORe、--CO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CO(C3-C6環烷基)、--NReRf、如上所定義之含有共四至十一個原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構、及--S(O)2Re，且其中該烷基、烷氧基、及環烷基可隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、鹵基、CN、羥基、--ORe、CONH2、及SO2CH3，其中(a)Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、雜芳基、雜環基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜環基)C1-C6直鏈或支鏈烷基，其中該烷基、芳基、雜芳基及環烷基可隨意地經一或多個Rc取代；(b)Ra及Rb一起形成包含--(CRcRd) j --之鏈，其中Rc及Rd獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(烷基)、--CONH(烷基)、烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何烷基、環烷基或烷氧基部分可隨意地 經一或多個鹵素原子取代；(c)Ra及Rb一起形成包含四至六個原子且具有一或二個雜原子之鏈，該雜原子獨立地選自氮、氧及硫，其中任何碳原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基、或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子及任何氮原子取代，如化學上可允許，可隨意地經C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、-C(O)C1-C6直鏈或支鏈烷基、-CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6烷氧羰基、CONH2、或--S(O)2Re取代，其中任何該烷基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；或者，(d)Ra及Rb一起形成5至10員雙環烷基環，其中該環之任何原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧 基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6烷氧基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、C1-C6直鏈或支鏈鹵烷基、及CONH2；且，J為2、3、4或5；且，k為0或1。
另一實施例中，本發明提供具有下列結構之式I化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中(a)Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、雜芳基、雜環 基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜環基)C1-C6直鏈或支鏈烷基，其中該烷基、芳基、雜芳基及環烷基可隨意地經一或多個Rc取代；(b)Ra及Rb一起形成包含--(CRcRd) j --之鏈，其中Rc及Rd獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(烷基)、--CONH(烷基)、烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何烷基、環烷基或烷氧基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；(c)Ra及Rb一起形成包含四至六個原子且具有一或二個雜原子之鏈，該雜原子獨立地選自氮、氧及硫，其中任何碳原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基、或環烷基部分可隨意地經一或多個 鹵素原子及任何氮原子取代，如化學上可允許，可隨意地經C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、-C(O)C1-C6直鏈或支鏈烷基、-CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6烷氧羰基、CONH2、或--S(O)2Re取代，其中任何該烷基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；或者，(d)Ra及Rb一起形成5至10員雙環烷基環，其中該環之任何原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6烷氧基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、C1-C6直鏈或支鏈鹵烷基、及CONH2；且，j為2、3、4或5。
某些其他實施例中，本發明提供如上之化合物，其中 Ra及Rb一起形成包含四至六個原子且具有一或二個雜原子之鏈，該雜原子獨立地選自氮、氧及硫，其中任何碳原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基、或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子及任何氮原子取代，如化學上可允許，可隨意地經C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、-C(O)C1-C6直鏈或支鏈烷基、-CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6烷氧羰基、CONH2、或--S(O)2Re取代，其中任何該烷基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6烷氧基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、CF3、及CONH2；且，j為2、3、4或5。
另一實施例中，本發明提供選自由以下所組成之群組 的化合物：4-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}吡啶-2-磺醯胺；2,2,2-三氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}乙烷磺醯胺；N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-丙烷-1-磺醯胺；2-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環丁基}丙烷-1-磺醯胺；順-3-(氰甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；反-3-(氰甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；1-[3-(氰甲基)氧雜環丁烷-3-基]-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-1-氧雜環丁烷-3-基甲烷-磺醯胺；順-3-(氰甲基)-3-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；反-3-(氰甲基)-3-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；4-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}吡啶-2-磺醯胺；3-(1-羥基-1-甲基乙基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}苯磺醯胺；1-環丙基-N-{反-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；N-{(1S,3R)-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環戊基}丙烷-1-磺醯胺；1-(3,3-二氟環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；3,3-二氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷-磺醯胺；1-環丙基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷-磺醯胺；1-環丙基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}四氫吖唉-3-磺醯胺；N-(環丙基甲基)-N'-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}磺醯二胺；(R)-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}吡咯啶-1-磺醯胺；(S)-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}吡咯啶-1-磺醯胺；2-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-磺醯胺；N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-磺醯胺；3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺 基]-環丁基}四氫吖唉-1-磺醯胺；N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-磺醯胺；N-(2-氰乙基)-N-甲基-N'-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}磺醯二胺；(1S,5S)-1-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-3-氮雜雙環-[3.1.0]己烷-3-磺醯胺；(1R,5R)-1-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-3-氮雜雙環-[3.1.0]己烷-3-磺醯胺；3-氰基-N-{反-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}吡咯啶-1-磺醯胺；N-(順-3-{[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-甲基)磺醯基]-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇；(3R)-1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]吡咯啶-3-羧腈；(3S)-1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]吡咯啶-3-羧腈；N-{順-3-[(丁磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(反-3-((丙磺醯基)甲基)環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-環丙基乙基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲 基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[(3,3-二氟環丁基)甲基]磺醯基}-甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；(1R,3R)-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環戊烷-羧腈；(1S,3S)-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環戊烷-羧腈；N-甲基-N-[順-3-({[1-(丙-2-基)吡咯啶-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-氯-4-氟苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；2-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]吡啶-4-羧腈；2-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-1,3-噻唑-5-磺醯胺；N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-2,1,3-苯並噁二唑-4-磺醯胺；1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-甲烷磺醯胺；(1S,2S)-反-2-(氰甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丙烷磺醯胺；(1R,2R)-反-2-(氰甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丙烷磺醯胺；3-氰基-3-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶- 4-基)胺基]環丁基}四氫吖唉-1-磺醯胺；順-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環戊烷磺醯胺；反-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環戊烷-磺醯胺；1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)-磺醯基]四氫吖唉-3-羧腈；順-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-環丁烷磺醯胺；反-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷-磺醯胺；順-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環丁烷羧腈；反-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環丁烷羧腈；N-甲基-N-[順-3-({[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；3-甲基-1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-3-羧腈；(1R,5R)-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)-磺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧腈；順-3-(二氟甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷-磺醯胺； 反-3-(二氟甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；順-1-(3-氰基-1-甲基環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；反-1-(3-氰基-1-甲基環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環丁基}-甲烷磺醯胺；N-[順-3-({[3-(二氟甲基)四氫吖唉-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；順-3-氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；反-3-氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷-磺醯胺；3-(2,2-二氟乙基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-四氫吖唉-1-磺醯胺；順-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環丁烷羧腈；反-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環丁烷羧腈；N-((1S,3S)-3-(((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-((1S,3S)-3-(((1-(3-甲氧基環丁基)四氫吖唉-3-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-((1S,3S)-3-(((3,3,3-三氟丙基)磺醯基)甲基)環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-甲基-N-[順-3-({[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環戊烷羧腈；N-{順-3-[(苄基磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-氯四氫吖唉-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；1-甲基-3-{[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]甲基}環丁烷羧腈；N-[順-3-({[3-(二氟甲基)環丁基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；2-甲基-1-{3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-1-基}丙-1-酮；環丙基{3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-1-基}甲酮；1-{3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-1-基}乙酮；N-[順-3-({[1-(環丙基甲基)四氫吖唉-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-甲基-N-(順-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；1-{4-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]哌嗪-1-基}乙酮；環丙基{4-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]哌嗪-1-基}甲酮；N-[順-3-({[1-(2,2-二氟乙基)四氫吖唉-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(1-環丙基四氫吖唉-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；(1R,3R)-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環戊烷羧腈；N-甲基-N-{順-3-[(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(3-甲基四氫吖唉-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-甲氧基-3-甲基四氫吖唉-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；3-甲基-1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-3-醇；N-(順-3-{[(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-氟四氫吖唉-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-甲基-N-[順-3-({[1-(2,2,2-三氟乙基)四氫吖唉-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；(1R,3S)-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環戊烷羧腈；N-(順-3-{[(1-環丁基四氫吖唉-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(戊-3-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-甲氧基丙基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(環己基甲基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-氟丙基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(3-甲基丁基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-乙基丁基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(四氫呋喃-3-基甲基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-(順-3-{[(2-環戊基乙基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(2-甲基丁基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[1-(順-3-甲氧基環丁基)四氫吖唉-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[({3-[(二氟甲氧基)甲基]四氫吖唉-1-基}磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；N-[順-3-({[3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[6-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4-氟哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4-甲氧基哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-N-(吡啶-4-基甲基)甲烷磺醯胺；N-[順-3-({[(3R,4R)-3-氟-4-甲氧基吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[(2R,5R)-2,5-二甲基嗎啉-4-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-N-(四氫呋喃-2-基甲基)甲烷磺醯胺；N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-N-(四氫呋喃-3-基)甲烷磺醯胺；N-甲基-N-{順-3-[(嗎啉-4-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-9-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-N-(吡嗪-2-基甲基)甲烷磺醯胺；N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-N-(戊-2-基)甲烷磺醯胺；N-丁基-N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷-磺醯胺； N-甲基-N-{順-3-[(2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-N-(吡啶-3-基甲基)甲烷磺醯胺；N-[順-3-({[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；N-[順-3-({[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(3-甲基哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-乙基-N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；N-[順-3-({[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-甲基-N-(順-3-{[(2-甲基哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[(3-外)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(哌啶-1-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-氟吡咯啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-環丁基-N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；2,5-脫水-1,3,4-三去氧-3-{甲基[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]胺基}-L-蘇-戊五醇；N-[順-3-({[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-甲氧基哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-(順-3-{[(2-乙基嗎啉-4-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)甲烷磺醯胺；N-[順-3-({[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺；N-[順-3-({[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[1-(反-3-甲氧基環丁基)四氫吖唉-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[3-(二氟甲氧基)四氫吖唉-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(4,4,4-三氟丁基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(3,3,3-三氟丙基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[3-(2,2-二氟乙基)四氫吖唉-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；及， N-(順-3-{[(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；或任何上列化合物之藥學上可接受之鹽。
其他實施例中，本發明提供選自由以下所組成之群組的化合物：1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；順-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；反-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；順-3-(二氟甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；反-3-(二氟甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；1-(順-3-氰基-1-甲基環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；1-(反-3-氰基-1-甲基環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；反-3-氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；順-3-氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環 丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-3-羧腈；3-甲基-1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-3-羧腈；及3-氰基-3-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}四氫吖唉-1-磺醯胺；或，其藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供藥學或獸醫學組成物，其包含式I化合物、或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載體。
本發明亦提供治療個體之與JAK且尤其JAK1的調節異常有關之失調或病症的方法，其包含將醫療有效量之具有式I結構之化合物或其藥學上可接受之鹽投予該個體。某些實施例中，藉該方法治療之該失調及病症選自類風濕性關節炎、肌炎、脈管炎、天疱瘡、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、阿滋海默氏症、狼瘡、腎炎、牛皮癬、異位性皮膚炎、自體免疫甲狀腺失調、多發性硬化、重度憂鬱症、過敏、氣喘、修格蘭氏症(Sjogren’s disease)、乾眼症候群、器官移植排斥、異種移植、第I型糖尿病及糖尿病併發症、癌症、白血病、成人型T細胞白血病、活化B細胞樣瀰漫性B細胞淋巴瘤、炎性腸病、敗血性休克、心肺功能障礙、慢性阻塞性肺病、急性呼吸疾病、惡病質、急性骨髓性白血病、T細胞急性淋巴母細胞白血病、多發性骨髓瘤、胰臟癌、腦腫瘤、膠質細胞瘤包括星形細胞瘤、寡樹突膠質細胞瘤、及膠質母細胞瘤、急性CNS創傷包括創傷性腦損傷、腦炎、中風、及脊髓損傷、癲癇、癲癇發 作、與神經退化包括阿滋海默氏症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症、額顳葉型失智症、及與神經精神失調包括思覺失調症、躁鬱症、難治型憂鬱症、創傷後壓力失調、焦慮症及自體抗體媒介性腦病變有關之慢性神經炎症，其包含將有效量之包含式I化合物之組成物投予個體之步驟。
因為上述式I化合物具有橫跨血腦障壁之能力，因此將可用於治療一些神經學病症。這些包括(但不限定於)：血管或感染性腦部炎症諸如腦性瘧疾、腦膿瘍、腦脈管炎、巨細胞動脈炎/顳動脈炎及蜘蛛網腦膜炎；神經退化性疾病諸如匹克氏症(Pick's Disease)、癲癇、中風；血眼障壁疾病諸如葡萄膜炎、難治型葡萄膜炎、及老年性黃斑部病變；免疫媒介性、感染性(或疫苗誘導性)、或伴腫瘤性腦炎病症包括免疫媒介性腦脊髓炎、半腫瘤性症候群伴隨神經學表現(例如腦脊髓炎、邊緣葉腦炎、腦幹腦炎)、羅氏腦炎(Rasmussen's encephalitis)、HTLV-1相關性脊髓病變、橫貫性脊髓炎、慢性脫髓鞘多發性神經炎(CIDP)(AKA，格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome))、急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)；及，HIV/AIDS相關性(病毒傳播及炎症抑制)包括HIV相關性失智症、HIV相關性認知失調(HAND)HIV抑制，獨立地或與抗病毒治療如HAART組合地。
該方法之操作中，式I化合物較佳地選自：1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；順-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；反-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；順-3-(二氟甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；反-3-(二氟甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；1-(順-3-氰基-1-甲基環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；1-(反-3-氰基-1-甲基環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；反-3-氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；順-3-氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-3-羧腈；3-甲基-1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-3-羧腈；及3-氰基-3-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}四氫吖唉-1-磺醯胺；或，其藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供治療或預防選自下列之失調或病症之方法：異位性皮膚炎、濕疹、硬皮症、搔癢症、其他搔癢病症、過敏性反應包括哺乳動物之過敏性皮膚炎、馬之過敏性疾病包括叮咬過度敏感症、夏季濕疹、馬之奇癢症(sweet itch)、馬喘症、炎性氣道疾病、再發性氣道阻塞、及氣道高反應性，其係藉將醫療有效量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療或預防需求之哺乳動物。
該方法之操作中，式I化合物較佳地選自：1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；順-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；反-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；順-3-(二氟甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；反-3-(二氟甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；1-(順-3-氰基-1-甲基環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；1-(反-3-氰基-1-甲基環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；反-3-氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺； 順-3-氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-3-羧腈；3-甲基-1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-3-羧腈；及3-氰基-3-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}四氫吖唉-1-磺醯胺；或其藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供治療或預防選自下列之失調或病症之方法：急性骨髓性白血病、T細胞急性淋巴母細胞白血病、多發性骨髓瘤、胰臟癌、腦腫瘤、膠質細胞瘤包括星形細胞瘤、寡樹突膠質細胞瘤、及膠質母細胞瘤、急性CNS創傷包括創傷性腦損傷、腦炎、中風、及脊髓損傷、癲癇、癲癇發作、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症、額顳葉型失智症、及神經精神失調包括思覺失調症、躁鬱症、憂鬱症、難治型憂鬱症、創傷後壓力失調、焦慮症及自體抗體媒介性腦病變，其包含將有效量之包含式I化合物或其藥學上可接受之鹽的組成物投予個體之步驟，該式I化合物具有下列結構： 其中R1為氫或C1-C4烷基，其中該烷基進一步隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、CF3、及C3-C6環烷基；R2及R3各自獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、芳基、雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜環基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜環基、(C1-C6直鏈或支鏈烷氧基)羰基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)胺基-羰基胺基、或(C1-C6直鏈或支鏈烷基)胺基羰基；R4選自氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈全氟烷基、芳基、及烷基芳基；X選自--NH--及--CRaRb--，其中(a)Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、(芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈 烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜環基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、或(b)Ra及Rb一起形成包含--(CRcRd) j --之鏈，其中Rc及Rd獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、CF3、羥基、CONH2、或SO2CH3；Y為-A-R5，其中A為鍵、--(CH2)k--或--(CD2)k--且R5為C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、或--NRa’Rb’、或為含有共四至十一個原子且具有一至四個雜原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構，該雜原子獨立地選自由以下所組成之群組：氧、氮、及硫，其中該烷基、C3-C6環烷基、芳基、或單環或雙環結構進一步隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：氘、鹵基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、CN、羥基、CF3、--ORe、--NReRf、--S(O)pRe及C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、CONH2、及SO2CH3，其中(a)Ra’及Rb’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、或(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個Rc’取代，或(b)Ra’及Rb’一起形成包含--(CRc’Rd’) j --之鏈，其中Rc’及Rd’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基) 雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)pRe；其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、CF3、及CONH2；j為2、3、4或5；k為1、2、3、或4；p為0、1或2。用於本方法中之化合物已連同其製備方法揭示於優先權申請案U.S.Serial No.61/767,947中，其內容乃整體併入本文中以供參考。
某些實施例中，本發明提供上述之方法，其中該化合物為具有下列結構之式IA化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中Y為-A-R5，其中A為鍵、--(CH2)k--或--(CD2)k--且R5為C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、或--NRa’Rb’、或為含有共四至十一個原子且具有一至四個雜原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構，該雜原子獨立地選自由以下所組成之群組：氧、氮、及硫，其中該烷基、C3-C6環烷基、芳基、或單環或雙環結構進一步隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：氘、鹵基、C1-C6直鏈或支鏈烷 基、CN、羥基、CF3、--ORe、--NReRf、--S(O)pRe及C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、CONH2、及SO2CH3，其中(a)Ra’及Rb’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、或(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個Rc’取代，或(b)Ra’及Rb’一起形成包含--(CRc’Rd’) j --之鏈，其中Rc’及Rd’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)pRe；其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、CF3、及CONH2；j為2、3、4或5；k為1、2、3、或4；且，p為0、1或2。特別實施例中，本發明提供使用化合物之上述方法，該化合物其中A為鍵且R5為C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基或芳基。其他特別實施例中，本發明提供使用化合物之上述方法，該化合物其中A為鍵或--(CH2)k--，且R5為C3-C6環烷基，其中該C3-C6環烷基進一步隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、及CN，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基 取代：鹵基、CN、羥基、CONH2、及SO2CH3；其中k為1、2、或3。
某些實施例中，本發明提供上述之方法，其中該化合物為具有下列結構之式IB化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中(a)Ra’及Rb’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、或(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個Rc取代；(b)Ra’及Rb’一起形成包含--(CRc’Rd’) j --之鏈，其中Rc’及Rd’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)pRe；其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、CF3、及CONH2；或者，(c)Ra’及Rb’一起形成含有共五至十一個原子且具有一至四個雜原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環 結構，該雜原子獨立地選自由以下所組成之群組：氧、氮、及硫，其中該單環或雙環結構進一步隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：氘、鹵基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、CN、羥基、CF3、--NRa’Rb’、--ORe、--S(O)pRe及C3-C6環烷基；j為2、3、4或5；及，p為0、1或2。
某些實施例中，本發明提供上述之方法，其中該化合物為具有下列結構之式IC化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中(a)Ra’及Rb’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、或(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個Rc取代；(b)Ra’及Rb’一起形成包含--(CRc’Rd’) j --之鏈，其中Rc’及Rd’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)pRe；其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、或C3-C6環烷基，其中 該烷基及環烷基可隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、CF3、及CONH2；或者，(c)Ra’及Rb’一起形成含有共五至十一個原子且具有一至四個雜原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構，該雜原子獨立地選自由以下所組成之群組：氧、氮、及硫，其中該單環或雙環結構進一步隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：氘、鹵基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、CN、羥基、CF3、--NRa’Rb’、--ORe、--S(O)pRe及C3-C6環烷基；j為2、3、4或5；且，p為0、1或2。
某些其他實施例中，本發明提供上述之方法，其中該化合物為具有下列結構之式ID化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中Y為-AR5，其中A為鍵或--(CH2)k--、且R5為C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、或為含有共四至十一個原子且具有一至四個雜原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構，該雜原子獨立地選自由以下所組成之群組：氧、氮、及硫，其中該烷基、C3-C6環烷基、芳基、或單環或雙環結構進一步隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取 代：氘、鹵基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、CN、羥基、CF3、--NRa’Rb’、--ORe、--S(O)pRe及C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、CONH2、及SO2CH3，其中(a)Ra’及Rb’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、(芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜環基)C1-C6直鏈或支鏈烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個Rc’取代，或(b)Ra’及Rb’一起形成包含--(CRc’Rd’) j --之鏈，其中Rc’及Rd’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)pRe；其中Re及Rf，其中獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、CF3、及CONH2；j為2、3、4或5；k為1、2、或3；及，p為0、1或2。
本發明尤其提供後者之方法，其中該化合物為2-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-1,3-噻唑-5-磺醯胺、N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-丙烷-1-磺醯胺、反-3-(氰基-甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺、1-(3,3-二氟環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺、N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-1-(氧雜環丁烷-3-基)甲烷磺醯胺、(3R)-1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]吡咯啶-3-羧腈3,3-二氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷-磺醯胺、(1S,5S)-1-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-磺醯胺、1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺、順-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺、反-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺、順-3-(二氟甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺、反-3-(二氟甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷-磺醯胺、1-(順-3-氰基-1-甲基環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺、1-(反-3-氰基-1-甲基環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷-磺醯胺、反-3-氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺、順-3-氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺、1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-3-羧腈、3-甲基-1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-3-羧腈、及3-氰基-3-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}四氫吖唉-1-磺醯胺；或其藥學上可接受之鹽。
本發明之進一步實施例係關於以下列式IE所涵蓋之化合物的亞屬： 或其藥學上可接受之鹽，其中R1以C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、或--NRaRb表示，其中該烷基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵基、鹵烷基、或鹵烷氧基部分所取代；Ra及Rb一起形成包含--(CRcRd) j --之鏈，其中Rc及Rd獨立地以氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)-O-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)-、-(C1-C6直鏈或支鏈烷氧基)-O-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)-、C3-C6環烷基、鹵基、CN、羥基表示，其中任何烷基、環烷基或烷氧基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；k以整數0或1表示；且，j以整數3、4、或5表示。進一步實施例中，式IE中所述之鹵素原子可為一或多個氟 原子。
式IE化合物已被發現具有橫跨血腦障壁之能力，故可用於治療一些神經學病症。此些病症包括中風、癲癇、帕金森氏症、阿滋海默氏症、額顳葉型失智症(FTD)、多發性硬化、及匹克氏症(Pick's Disease)。
本發明之進一步實施例係關於下列式IE所涵蓋之化合物的亞屬或其藥學上可接受之鹽，選自由以下所組成之群組：N-((1S,3S)-3-(((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-((1S,3S)-3-((((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-((1S,3S)-3-(((3-(二氟甲氧基)四氫吖唉-1-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-((1S,3S)-3-(((3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基)磺醯基)甲基)環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-((1S,3S)-3-(((3,3-二氟四氫吖唉-1-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；及，N-甲基-N-((1S,3S)-3-(((3,3,3-三氟丙基)磺醯基)甲基)環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
本發明亦涵蓋選自由以下所組成之群組的化合物：N-(順-3-{[(2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-倷啶-6(5H)-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(2,7,7-三甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡 唑并[4,3-c]吡啶-5-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[(5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(1-甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(1,3-二甲基-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(5-甲氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4,4-二氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[(3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3,3-二氟環丁基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-甲基-N-{順-3-[({[順-4-(三氟甲基)環己基]甲基}磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[({[反-4-(三氟甲基)環己基]甲基}磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；4-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]丁-2-醇；N-[順-3-({[6-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[(4,4-二氟環己基)甲基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[反-4-(甲氧基甲基)環己基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2,3-二甲基吡啶-4-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(5-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(5-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；4-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]丁-1-醇； N-甲基-N-[順-3-({[(3S)-3-(甲基磺醯基)吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(4-甲基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[4-(二氟甲基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-甲氧基-4-甲基嘧啶-5-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[(2S)-2-甲基丁基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[(1-甲基環丁基)甲基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4,4-二氟丁基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[(2R)-2-甲基丁基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(1,1-二氧代硫代(dioxidothio)嗎啉-4-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4,6-二甲基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；1-甲基-5-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]吡啶-2(1H)-酮； N-甲基-N-(順-3-{[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；1,6-二甲基-5-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]吡啶-2(1H)-酮；1,4-二甲基-5-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]吡啶-2(1H)-酮；1-甲基-4-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]哌嗪-2-酮；N-甲基-N-[順-3-({[4-(1,3-噁唑-5-基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[4-(1,3-噁唑-2-基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(1-甲氧基-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4-氟丁基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[(3R)-3-(二氟甲氧基)吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[({4-[(1R)-1-甲氧基乙基]哌啶-1-基}磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[({4-[(1S)-1-甲氧基乙基]哌啶-1-基}磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-{順-3-[({4-[(二氟甲氧基)甲基]哌啶-1-基}磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[4-(氟甲基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[4-(1-甲氧基乙基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3,3-二氟丙基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(1,1-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3,3-二氟丁基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；(3R,6S,9S,15S,20aS)-9-丁基-3-(環己基甲基)-6-(4-氟苄基)-11-甲基-15-(3-苯基丙氧基)十四氫吡咯并[1,2-a][1,4,7,10,13]五氮雜環十八炔-1,4,7,10,16(11H)-異戊烯炔；N-甲基-N-(順-3-{[(2-甲基-2H-吲唑-5-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(1-甲基-1H-吲唑-7-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-甲基-N-[順-3-({[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-乙氧基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(5-氟吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-乙氧基吡啶-4-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-乙氧基苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-氯-4-乙氧基苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(苯基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[4-(1-甲氧基乙基)苯基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(5-氯吡啶-2-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-甲基-N-(順-3-{[(2-甲苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[(異喹啉-5-基磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-氟苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(喹啉-5-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4-乙氧基苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-氯-5-甲氧基苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-甲基-N-(順-3-{[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(吡啶-4-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(喹啉-3-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[3-(丙-2-基氧基)苯基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4-甲氧基苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-甲氧基嘧啶-5-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-甲基-N-(順-3-{[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-氯苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(6-乙氧基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(吡啶-3-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2,5-二甲苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[(呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4-氯-2-氟苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-氟-4-甲氧基苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(喹啉-8-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[3-(甲氧基甲基)苯基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4-氟苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；及， N-(順-3-{[(3-氟苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，或其藥學上可接受之鹽。本發明進一步提供治療神經學病症之方法，其包含將有效量之任何這些化合物或其藥學上可接受之鹽投予有此治療需求之患者。該神經學病症可選自由以下所組成之群組：中風、癲癇、帕金森氏症、阿滋海默氏症、額顳葉型失智症、多發性硬化、及匹克氏症(Pick's Disease)。
具有相同分子式但其原子之鍵結特性或順序或其原子於空間之配置不同的化合物稱為"異構物"。其原子於空間之配置不同的異構物稱為”立體異構物”。熟諳此藝者將理解，式I化合物可以順-及反-非手性非鏡像異構物形式存在。
包括在已述化合物範圍內者為本文所述化合物(單獨地以及任何混合物)之所有異構物(例如順-、反-、或非鏡像異構物)。所有這些形式，包括鏡像異構物，非鏡像異構物、順式、反式、同邊、對邊、溶劑化物(包括水合物)、互變異構物、及其混合物均包括在已述之化合物中。立體異構物混合物例如非鏡像異構物混合物可以已知方式藉適當之分離方法分離成其相應之異構物。非鏡像異構物例如可藉由分段結晶法、層析法、溶劑分佈法及類似之步驟分離成其個別之非鏡像異構物。此分離可發生在起始化合物的一個階段或發生於式I、IA、IB、IC、ID或IE化合物本身。鏡像異構物經由非鏡像異構物鹽之形成而分離，例如藉以鏡像異構物-純手性酸以形成鹽、或藉由層 析法例如藉HPLC使用帶有手性配體之層析基質而分離。
在用於治療哺乳類失調之醫療用途方面，本發明化合物或其藥學組成物可經口、非經腸部、局部、直腸部、透黏膜、或腸部投予。非經腸部投予包括直接注射以產生全身效應或直接注射至受影響區域。局部投予包括藉由局部施用以治療可輕易到達的皮膚或器官例如眼或耳。亦包括透皮遞送以產生全身效應。直腸部投予包括坐藥形式。較佳之投予方式為經口及非經腸部。
式I化合物之藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼鹽。適當之酸加成鹽係由可形成無毒性鹽之酸形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴莫酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及辛那酸鹽。
適當之鹼鹽係由可形成無毒性鹽之鹼形成。實例包括鋁、精胺酸、苄星、鈣、膽鹼、二乙胺、二醇胺、甘胺 酸、離胺酸、鎂、甲葡胺、乙醇胺、鉀、鈉、胺基丁三醇及鋅鹽。
酸及鹼之半鹽亦可形成，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。欲回顧適當之鹽，請參見Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection、and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH,2002)。
式I化合物之藥學上可接受之鹽可分別地藉下列三種方法之一或多種製得：(i)藉將式I、IA、IB、IC、ID、或IE化合物與期望之酸或鹼反應；(ii)藉由式I化合物之適當先質中移除酸-或鹼-不穩定保護基或藉將適當環狀先質例如內酯或內醯胺使用期望之酸或鹼進行開環；或(iii)藉與適當酸或鹼反應或藉由適當離子交換管柱以將式I化合物之一種鹽轉化成另一者。所有之三種反應典型地均於溶液中進行。所得之鹽可沈澱出再藉過濾法收集或者可藉將溶劑蒸發而復收。所得鹽之離子化程度有所不同，可由完全離子化至幾乎非離子化。
本發明之藥學組成物可藉技藝中詳知之方法，例如藉由慣用混合法、溶解法、粒化法、製糖錠法、細磨法、乳化法、包膠囊法、截留法、凍乾法或噴霧乾燥法製造。
根據本發明使用之藥學組成物可以慣用之方式使用一或多種藥學上可接受之包含賦形劑及輔劑之載體調配，該載體可促進活性化合物加工成可為藥學上使用之製劑。適當之配方係依所選擇之投予路徑而定。藥學上可接受之賦形劑及載體通常為熟諳此藝者已知，故包括於本發明中。 此賦形劑及載體乃述於例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)中。本發明之配方可設計成短效型、速釋型、長效型、及緩釋型。故，藥學配方亦可調配以供控釋或供慢釋。
適於本發明使用之藥學組成物包括組成物，其中含有足量活性成分以達所欲之目的，亦即控制或治療失調或疾病。更尤其，醫療有效量意指化合物有效以預防、減輕或改善疾病之症狀/現象或延長所治療個體之活存率的量。
藥學組成物及其單位劑型中之活性組份(其為本發明化合物)的量可依投予方式、特定化合物之效力及期望濃度而廣泛地變化或調整。醫療有效量之決定充分地在熟諳此藝者之能力範圍內。通常，活性組份之量介於組成物之0.01重量%至99重量%範圍間。
通常，活性組份劑量之醫療有效量範圍會在約0.01至約100毫克/公斤體重/天、較佳地約0.1至約10毫克/公斤體重/天、更佳地約0.3至3毫克/公斤體重/天、甚至更佳地約0.3至1.5毫克/公斤體重/天。應該理解的是，劑量可依每一個體之需求及待治療失調或疾病之嚴重性而變化。
期望之劑量可便利地為單一劑量呈現或以分劑量於適當之間隔時間投予，例如每日投予二、三、四或更多次之亞劑量。亞劑量本身可進一步(例如)分成一些不連續的寬鬆間隔地投予；諸如由吹藥器中多次吸入或藉施予複數滴液至眼部。
又，應該理解的是，投予之初始劑量可增加至超越上述上限值以求快速地達到期望的血漿濃度。另一方面，初始劑量可小於最適值且每日劑量可在治療期間依特定情況而逐漸地增加。如有需要，每日劑量亦可分成多重投予劑量，例如每日二至四次。
本發明化合物係關於可作為Janus激酶抑制劑(JAK-i)之吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物。彼等可作為與治療或預防選自以下失調或病症有關之醫療劑：類風濕性關節炎、肌炎、脈管炎、天疱瘡、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、阿茲海默氏症、狼瘡、腎炎、牛皮癬、異位性皮膚炎、自體免疫甲狀腺失調、多發性硬化、重度憂鬱症、過敏、氣喘、修格蘭氏症(Sjogren’s disease)、乾眼症候群、器官移植排斥、異種移植、第I型糖尿病及糖尿病併發症、癌症、白血病、T細胞急性淋巴母細胞白血病、成人型T細胞白血病、活化B細胞樣瀰漫性B細胞淋巴瘤、炎性腸病、敗血性休克、心肺功能障礙、慢性阻塞性肺病、急性呼吸疾病、惡病質、及其他期望獲得免疫抑制/免疫調節之適應症，其包含將有效量之本發明化合物投予個體之步驟。
有實質地需要安全且有效之藥劑以控制人類及動物之與JAK有關之失調諸如異位性皮膚炎。治療動物異位性皮膚炎之市場現在主要以皮質類固醇為主，皮質類固醇導致動物尤其是陪伴動物諸如狗之令人苦惱且不期望之副作用。抗組織胺亦使用，但效果不佳。犬之環孢靈素配方(ATOPICATM)現正在市場銷售以用於異位性皮膚炎，但昻 貴且藥效發揮慢。此外，ATOPICATM有胃腸耐受性的問題。本發明化合物為JAK抑制劑，其具有選擇性地對抗JAK1的效力。這些化合物預期可提供類固醇使用之替代法且提供解除異位性皮膚炎中所持續或者於移除過敏原或病原體諸如跳蚤過敏性皮膚炎中之跳蚤後緩慢復原的慢性搔癢症及發炎。
本發明化合物可以藥學上可接受之形式單獨地或與一或多種可調節哺乳動物免疫系統之額外藥劑或與抗炎劑組合地投予。這些藥劑可包括但不限定於環孢靈素A(例如SandimmuneTM或NeoralTM、雷帕黴素(rapamycin)、FK-506(tacrolimus)、來氟米特(leflunomide)、脫氧精胍菌素(deoxyspergualin)、徽酚酸酯(mycophenolate)(例如CellceptTM、咪唑硫嘌呤(azathioprine)(例如ImuranTM)、達克珠單抗(daclizumab)(例如ZenapaxTM)、OKT3(例如OrthocoloneTM)、AtGam、阿斯匹靈、乙醯胺酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、批羅昔康(piroxicam)、及抗炎類固醇(例如潑尼松龍(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone))。這些藥劑可作為同一劑型或個別劑型之一部分地經由相同或不同投予路徑、及根據熟諳此藝者已知之標準藥學操作進行相同或不同之投予計劃表投予。
本發明亦提供如上所定義之任何用途、方法或組成物，其中式I化合物或其藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之藥學上可接受之溶劑化物乃與其他藥理學上活性化 合物，尤其是下列一種已功能定義之類別或特定化合物組合使用。這些藥劑可作為同一劑型或個別劑型之一部分地經由相同或不同投予路徑、及根據熟諳此藝者已知之標準藥學操作進行相同或不同之投予計劃表投予。
用於與式I化合物或其藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之藥學上可接受之溶劑化物組合醫療，尤其治療呼吸疾病之適當藥劑包括：5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；白三烯拮抗劑(LTRA)諸如LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、CysLT1或CysLT2之拮抗劑例如孟魯司特(montelukast)或扎魯司特(zafirlukast)；組織胺受體拮抗劑諸如組織胺第1型受體拮抗劑或組織胺第2型受體拮抗劑，例如氯雷他定(loratidine)、非索非那定(fexofenadine)、地氯雷他定(desloratidine)、左旋西替利嗪(levocetirizine)、麥沙吡啉(methapyrilene)或西替利嗪(cetirizine)；α1-腎上腺素受體激動劑或α2-腎上腺素受體激動劑，例如苯腎上腺素(phenylephrine)、美速胺(methoxamine)、羥甲唑啉(oxymetazoline)或甲基去甲腎上腺素(methylnorephrine)；蕈毒鹼M3受體拮抗劑，例如噻托溴胺(tiotropium)或異丙托溴胺(ipratropium)；雙重蕈毒鹼M3受體拮抗劑/β2激動劑；PDE抑制劑諸如PDE3抑制劑、PDE4抑制劑或PDE5抑制劑，例如茶鹼(theophylline)、西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他地拉非(tadalafil)、異丁司特(ibudilast)、西洛司特(Cilomilast)或羅氟司特(roflumilast)；色甘酸鈉 (sodium cromoglycate)或奈多羅米鈉(sodium nedocromil)；環氧合酶(COX)抑制劑諸如非選擇性抑制劑(例如阿斯匹靈或布洛芬(ibuprofen))或選擇性抑制劑(例如塞來考昔(Celecoxib)或伐地考昔(valdecoxib))；糖皮質類固醇，例如氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、地塞米松(dexamethasone)、潑尼松龍(prednisolone)、布地奈德(budesonide)、環索奈德(Ciclesonide)或倍氯米松(倍beclamethasone)；抗炎單株抗體，例如英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、他尼珠單抗(tanezumab)、雷尼珠單抗(ranibizumab)、貝伐單抗(bevacizumab)或美泊利單抗(mepolizumab)；β2激動劑，例如沙美特羅(salmeterol)、舒喘靈(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、非諾特羅(fenoterol)或福莫特羅(formoterol)，尤其是長效型β2激動劑；整合素拮抗劑，例如那他珠單抗(natalizumab)；黏附分子抑制劑諸如VLA-4拮抗劑；激肽B1或B2受體拮抗劑；免疫抑制劑諸如IgE路徑抑制劑(例如歐馬珠單抗(omalizumab))或環孢靈素；基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑諸如MMP-9或MMP-12之抑制劑；速激肽NK1、NK2或NK3受體拮抗劑；蛋白酶抑制劑諸如彈性蛋白酶、凝乳酶(Chymase)或組織蛋白酶G(catheopsin G)之抑制劑；腺苷A2a受體激動劑；腺苷A2b受體拮抗劑；尿激酶抑制劑；多巴胺受體激動劑(例如羅吡尼羅(ropinirole))，尤其是多巴胺D2受體激動劑(例如溴麥角環肽(bromocriptine))；NFκB路徑調節 劑諸如IKK抑制劑；其他細胞激素信號傳遞路徑調節劑諸如JAK激酶、syk激酶、p38激酶、SPHK-1激酶、Rho激酶、EGF-R或MK-2之抑制劑；黏液溶解劑、黏液促動劑或鎮咳劑；抗生素；抗病毒劑；疫苗；化學激素；上皮鈉通道(ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道(ENaC)抑制劑；核苷酸受體激動劑諸如P2Y2激動劑；凝血噁烷抑制劑(thromboxane抑制劑)；菸鹼酸；5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑，例如齊留通(Zileuton)；黏附因子諸如VLAM、ICAM或ELAM；CRTH2受體(DP2)拮抗劑；前列腺素D2受體(DP1)拮抗劑；造血前列腺素D2合成酶(HPGDS抑制劑；干擾素-β；可溶性人類TNF受體，例如伊那西普(Etanercept)；HDAC抑制劑；磷酸肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)抑制劑；磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制劑；CXCR-1或CXCR-2受體拮抗劑；IRAK-4抑制劑；及，TLR-4或TLR-9抑制劑，包括特別命名化合物之藥學上可接受之鹽及該特別命名化合物及鹽之藥學上可接受之溶劑化物。
如上所述，式I化合物可用於治療一些神經學病症。彼等可以單一療法形式使用以治療這些病症，或者彼等可與其他常規用於神經學病症之藥學活性劑組合。此些藥學劑之實例包括(非限制)：(i)乙醯膽鹼酯酶抑制劑諸如多奈派齊氫氯酸鹽(donepezil hydrochloride)(ARICEPT、MEMAC)；或腺嘌呤核苷A2A受體拮抗劑諸如Preladenant(SCH 420814)或SCH 412348； (ii)類澱粉蛋白-ß(或其片段)，諸如Aß1-15軛合至泛HLA DR-結合表位(PADRE)及ACC-001(Elan/Wyeth)；(iii)抗類澱粉蛋白-ß(或其片段)之抗體，諸如巴匹珠馬(bapineuzumab，亦稱為AAB-001)及AAB-002(Wyeth/Elan)；(iv)類澱粉蛋白降低或抑制劑(包括可降低類澱粉蛋白之製造、累積及纖維化者)諸如初乳素及bisnorcymserine(亦稱為BNC)；(v)α-腎上腺素激導性受體激動劑諸如克羅尼啶(clonidine)(CATAPRES)；(vi)β-腎上腺素激導性受體阻斷劑(β阻斷劑)諸如卡替洛爾(carteolol)；(vii)抗膽鹼激導劑諸如安米替林(amitriptyline)(ELAVIL、ENDEP)；(viii)抗驚厥劑諸如卡馬西平(carbamazepine)(TEGRETOL、CARBATROL)；(ix)抗精神病劑諸如魯拉西酮(lurasidone，亦稱為SM-13496；Dainippon Sumitomo)；(x)鈣通道阻斷劑諸如尼伐他平(nilvadipine)(ESCOR、NIVADIL)；(xi)兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑諸如托卡朋(tolcapone)(TASMAR)；(xii)中樞神經系統刺激劑諸如咖啡因；(xiii)皮質類固醇諸如潑尼松(prednisone)(STERAPRED、 DELTASONE)；(xiv)多巴胺受體激動劑諸如變嗎啡鹼(apomorphine)(APOKYN)；(xv)多巴胺受體拮抗劑諸如丁苯喹嗪(tetrabenazine)(NITOMAN、XENAZINE、多巴胺D2拮抗劑諸如Quetiapine)；(xvi)多巴胺再吸收抑制劑諸如氨苯甲異喹馬來酸鹽(nomifensine maleate)(MERITAL)；(xvii)γ-胺基丁酸(GABA)受體激動劑諸如貝可芬(baclofen)(LIORESAL、KEMSTRO)；(xviii)組織胺3(H3)拮抗劑諸如賽普芬(ciproxifan)；(xix)免疫調節劑諸如格拉替雷乙酸鹽(glatiramer acetate，亦稱為共聚物-1；COPAXONE)；(xx)免疫抑制劑諸如胺甲蝶呤(methotrexate)(TREXALL、RHEUMATREX)；(xxi)干擾素，包括干擾素β-1a(AVONEX，REBIF)及干擾素β-1b(BETASERON，BETAFERON)；(xxii)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，單獨地或與多巴脫羧酶抑制劑(例如碳多巴(carbidopa)(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)組合地；(xxiii)N-甲基-D-天冬胺酸鹽(NMDA)受體拮抗劑諸如二甲金剛胺(memantine)(NAMENDA、AXURA、EBIXA)；(xxiv)單胺氧化酶(MAO)抑制劑諸如司來吉蘭(selegiline)(EMSAM)； (xxv)蕈毒鹼受體(尤其M1亞型)激動劑諸如氯化貝膽鹼(bethanechol chloride)(DUVOID、URECHOLINE)；(xxvi)神經保護藥諸如2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-酮肟；(xxvii)菸鹼受體激動劑諸如三色素蛙素(epibatidine)；(xxviii)降腎上腺素再吸收抑制劑諸如阿托莫西汀(atomoxetine)(STRATTERA)；(xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如PDE9抑制劑諸如BAY 73-6691(Bayer AG)及PDE 10(例如PDE10A)抑制劑諸如罌粟鹼(papaverine)；(xxx)其他PDE抑制劑包括(a)PDE1抑制劑(例如長春西汀(vinpocetine))，(b)PDE2抑制劑(例如赤-9-(2-羥基3-壬基)腺嘌呤(EHNA))，(c)PDE4抑制劑(例如洛利普蘭(rolipram))，及(d)PDE5抑制劑(例如西地那非(sildenafil)(VIAGRA、REVATIO))；(xxxi)喹啉諸如奎寧(包括其氫氯酸鹽、二氫氯酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽及葡萄糖酸鹽)；(xxxii)β-分泌酶抑制劑諸如WY-25105；(xxxiii)γ-分泌酶抑制劑諸如LY-411575(Lilly)；(xxxiv)血清素(5-羥基色胺)1A(5-HT1A)受體拮抗劑諸如螺環哌啶酮(spiperone)；(xxxv)血清素(5-羥基色胺)4(5-HT4)受體激動劑諸如PRX-03140(Epix)；(xxxvi)血清素(5-羥基色胺)6(5-HT6)受體拮抗劑諸 如米安色林(mianserin)(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)；(xxxvii)血清素(5-HT)再吸收抑制劑諸如阿拉丙酯(alaproclate)、西酞普蘭(citalopram)(CELEXA、CIPRAMIL)；(xxxviii)營養因子諸如神經生長因子(NGF)、鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神經營養素-3(NT-3)、心肌營養素-1，腦衍生性神經營養因子(BDNF)、神經胚活素(neublastin)、鎳紋蛋白(meteorin)、及膠質細胞衍生性神經營養因子(GDNF)、及可刺激營養因子製造的藥劑諸如丙戊托菲林(propentofylline)；因此，本發明提供治療或預防與個體諸如人類或非人類之哺乳動物之JAK有關之疾病、病症或失調的方法，其包含將有效量之一或多種本文所述之化合物投予該個體。可予治療之適當個體包括家養或野生動物、陪伴動物諸如狗、貓、馬等等；家畜包括母牛及其他反芻動物、豬、家禽、兔等等；靈長類例如猴諸如恆河猴及Cynomolgus(亦稱為食蟹或長尾)猴、狨猴、檉柳猴、黑猩猩、獼猴等等；及齧齒類諸如大鼠、小鼠、沙鼠、天竺鼠等等。一實施例中，化合物係以藥學上可接受之形式、隨意地於藥學上可接受之載體中投予。
選擇性地目標針對JAK路徑或JAK激酶調節作用尤其針對JAK1之被預期具有療效的病症包括關節炎、氣喘、自體免疫疾病、癌症或腫瘤、糖尿病、某些眼部疾 病、失調或病症、炎症、腸部炎症、過敏或病症、神經退化性疾病、牛皮癬、及移植排斥。可因JAK1之選擇性抑制而得利之病症係更詳細地討論於下。
因此，式I、IA、IB、IC、ID或IE化合物或其藥學上可接受之鹽、及其藥學組成物可用於治療各種病症或疾病諸如下列者：關節炎，包括類風濕性關節炎、幼年型關節炎、及牛皮癬性關節炎；自體免疫疾病或失調，包括被指定為單一器官或單一細胞型自體免疫失調者，例如橋本氏甲狀腺炎、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血之自體免疫性萎縮性胃炎、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性睪丸炎、古帕司捷氏症(Goodpasture's disease)、自體免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症肌無力、葛瑞夫茲氏症(Graves' disease)、原發性膽汁性肝硬化、慢性侵襲性肝炎、潰瘍性結腸炎及膜性腎小球病變，被指定為涉及全身性自體免疫失調者，例如全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、修格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、雷德氏症候群(Reiter's syndrome)、多肌炎/皮肌炎、全身性硬化、結節性多動脈炎、多發性硬化及大水泡性天疱瘡樣病，及其他自體免疫疾病，其可以O細胞(體液)為基底或以T細胞為基底，包括耳蝸前庭症候群(Cogan's syndrome)、僵直性脊椎炎、韋格納肉芽腫(Wegener's granulomatosis)、自體免疫性禿頭症、第I型或糼年發病型糖尿病、或甲狀腺炎； 癌症及腫瘤，包括消化/胃腸道癌症、結腸癌、肝癌、皮膚癌包括肥大細胞瘤及鱗狀細胞癌、乳及乳腺癌、卵巢癌、攝護腺癌、淋巴瘤、白血病包括急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病、腎癌、肺癌、肌癌、骨癌、膀胱癌、腦癌、黑色素瘤包括口腔及轉移性黑色素瘤、卡波西氏瘤、骨髓瘤包括多發性骨髓瘤、骨髓增生失調、增生性糖尿病視網膜病變、或血管生成相關性失調包括實質固態瘤；糖尿病，包括第I型糖尿病或糖尿病併發症；眼部疾病、失調或病症包括眼部之自體免疫疾病、角膜結膜炎、春季節膜炎、葡萄膜炎包括與貝西氏症(Behcet's disease)有關之葡萄膜炎及水晶體誘導性葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼天疱瘡、莫倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、鞏膜炎、葛瑞夫茲氏眼病變(Grave's ophthalmopathy)、伏格特-小柳-原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、乾燥性角膜結膜炎(乾眼症)、小水疱、虹膜睫狀體炎、類肉瘤病、內分泌眼病變、交感性眼炎、過敏性結膜炎、或眼新生血管形成；腸部炎症、過敏或病症包括克隆氏症及/或潰瘍性結腸炎、炎性腸病、乳糜瀉、直腸炎、嗜伊紅性腸胃炎、或肥大細胞增多症；神經退化性疾病包括運動神經元疾病、阿滋海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性側索硬化症、亨丁頓氏症 (Huntington's disease)、腦缺血、或因創傷性損傷、敲擊、麩胺酸神經毒性或缺氧所致之神經退化性疾病；中風之缺血/再灌注損傷、心肌缺血、腎缺血、心臟病發作、心臟肥大、動脈粥狀硬化及動脈硬化、器官缺氧、或血小板凝集；皮膚疾病、病症或失調包括異位性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、硬皮病、搔癢症或其他搔癢病症；過敏反應包括哺乳動物之過敏性皮膚炎(包括馬之過敏性疾病諸如叮咬過度敏感症)、夏季濕疹、馬之奇癢症(sweet itch)、馬喘症、炎性氣道疾病、再發性氣道阻塞、氣道高反應性、或慢性阻塞性肺病；氣喘及其他氣道阻塞性疾病，包括慢性或頑固型氣喘、遲發性氣喘、支氣管炎、支氣管性氣喘、過敏性氣喘、內因性氣喘、外因性氣喘、或粉塵氣喘；移植排斥，包括胰島移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主病、器官及細胞移植排斥諸如骨髓、軟骨、眼角膜、心臟、椎間盤、胰島、腎、肢、肝、肺、肌肉、肌母細胞、神經、胰臟、皮膚、小腸、或氣管、或異種器官移植；且另一實施例提供選擇性地抑制JAK1酵素之方法，其包括將該JAK酵素與非醫療量或醫療有效量之一或多種本發明教示之化合物接觸。此方法可於體內或體外發生。體外接觸可包括篩選分析法以測定一或多種化合物於不同量或濃度下對抗所選定酵素之效力。與醫療有效量之一或 多種化合物之體內接觸可包括發生接觸之動物體內之已述疾病、失調或病症之治療或器官移植排斥之預防。一或多種化合物對JAK酵素及/或宿主動物之效應亦可予測定或評量。測定JAK活性之方法包括述於實例中者以及揭示於WO99/65908、WO 99/65909、WO01/42246、WO02/00661、WO02/096909、WO2004/046112及WO2007/012953中者。
化學合成
下列反應圖及書寫之一般說明係提供有關於本發明化合物製備之一般細節。
式I化合物(其中p為2、X為NH、Y為AR5、且A為鍵)可根據反應圖1製得。
熟諳此藝者顯見地，敏感官能基(PG)在本發明化合物合成期間可能需要予以保護及脫保護。保護及脫保護可藉慣用方法，如同於(例如)“Protective Groups in Organic Synthesis”by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons Inc.(1999)及其中之參考資料中所述之方法達成。故反應圖1、步驟1中，將式II化合物，其中Q1為鹵素，以保護劑處理以得式III化合物，其中PG1 為芳基磺醯基保護基諸如苯磺醯基、或較佳地為對甲苯磺醯基(“tosyl”)。保護基可將式II化合物與芳基磺醯氯，較佳地甲苯磺醯氯，於鹼諸如水性氫氧化鈉溶液及有機溶劑諸如丙酮之存在下反應而建置。反應典型地於0℃至約50℃，較佳地於約23℃(室溫)進行。另外，鹼諸如氫化鈉及三級丁醇鉀可予使用，同時使用適當之溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃。某些式II化合物於文獻中已知且已藉上述方法製得。例如式II化合物，其中Q1為Cl且R2及R3為氫之合成已於先前例如於WO 2007 012953中報告。
於反應圖1、步驟2中，將經保護之式III化合物與1-2當量式IV之胺於1-3當量鹼及質子溶劑中結合以得式V化合物。適當之鹼包括三乙胺、二異丙基乙胺、及碳酸鉀，而適當溶劑包括甲醇、乙醇、二異丙醇及水或其混合物。反應典型地於約23℃至約150℃，較佳地於約75℃進行。值得注意的是，式IV之胺含有二級胺基，其經保護基PG2保護，該PG2可於不導致PG1喪失的條件下移 除。適當之保護基PG2包括三級丁氧羰基(“Boc”)及(“Cbz”)，較佳地為苄氧羰基。
於反應圖1、步驟3中，將保護基PG2於不導致PG1喪失的條件下由式V化合物中移除以得式VI之一級胺(或其鹽)。當PG2為苄氧羰基時，該苄氧羰基保護基可藉氫解反應移除，其中係將式V化合物於氫化催化劑諸如氫氧化鈀之存在下、使用溶劑諸如甲醇、乙酸或較佳地乙醇、暴露至氫或氫轉移試劑諸如環己烯。另外，當PG2為苄氧羰基時，該苄氧羰基保護基可藉將式V化合物以溴化氫(約6當量)之乙酸溶液隨意地於適當溶劑諸如乙酸乙酯之存在下、於約-20℃至約40℃、較佳地低於25℃之溫度處理而移除。此後者之脫保護法在其中n為1，R2、R3及R4為氫，R1為甲基，PG1為甲苯磺醯基且PG2為苄氧羰基時較佳且提供式VI之胺為二氫溴酸鹽形式。當PG2為三級丁氧羰基時，該三級丁氧羰基保護基可藉以過量之酸諸如鹽酸或三氟乙酸於溶劑諸如二氯甲烷或1,4-二噁烷中處理而移除。
於反應圖1、步驟4中，將式VI之一級胺(或其鹽)藉以式VIII之活化磺酸衍生物(其中Q2為鹵素、O-烷基或O-芳基)於鹼之存在下處理而轉化成式VII之磺醯胺衍生物。最常見地，式VIII為磺醯氯衍生物，其中Q2為Cl。許多磺醯氯可由商業來源獲得。又，某些方法可用於製備磺醯氯，這些方法為熟諳此藝者已知且已述於論文諸如“Advanced Organic Chemistry”by J.March,John Wiley & Sons(1985)中，典型地，將式VI之胺以式VIII之磺醯氯衍生物(其中Q2為Cl)於至少一當量鹼諸如三乙胺或二異丙胺之存在下、於適當溶劑諸如二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈中處理。當使用胺之鹽形式時，則每一當量之酸使用另一當量之鹼以形成鹽。例如，使用二氫溴酸鹽，則使用額外二當量之鹼。反應可於約-20℃至約50℃進行，較佳地於約0℃開始反應，然後令其加溫至約23℃(室溫)。
最後，於反應圖1、步驟5中，將式VII之磺醯胺衍生物脫保護以得式1化合物，其中p為2、X為NH、Y為AR5且A為鍵。有兩種方法典型地使用，彼之選擇係由與分子上其他官能基之條件相容性來決定。第一種方法包括將式VII化合物暴露至過量(約4當量)之鹼諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉。反應於含有水及醇諸如甲醇或乙醇之溶劑混合液中進行。其亦可於水及四氫呋喃及隨意地醇諸如甲醇或乙醇之混合液中進行。反應可於約23℃至約100℃，典型地約60℃之溫度進行。第二方法(此方法在其中有氫氧化物敏感性官能基諸如腈存在於分子中的情況下較佳)包括將式VII化合物與過量之四丁基氟化銨(4-25當量)於溶劑諸如1,2-二甲氧基乙烷或較佳地四氫呋喃中反應。脫保護係於約0℃至約60℃、較佳地約23℃之溫度進行。
式II化合物(其中Q1為鹵素)為市售或於化學文獻中已知。例如4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，其中Q1為Cl且R2及R3均為氫，為輕易可得之市售化合物。
式IV化合物為化學文獻中已知或可藉熟諳此藝者詳 知之標準化學反應製得。
製備本發明化合物(其中p為2、X為NH、Y為AR5、A為鍵)之另一方法乃示於反應圖2中。
於反應圖2、步驟1中，將式IX化合物與式X之苄氧基胺基甲酸酯衍生物於鹼(1-5當量)之存在下結合以得式XI之苄氧基胺基甲酸酯衍生物。反應係於溶劑諸如水或醇諸如乙醇中，隨意地添加可互混之共溶劑諸如四氫呋喃進行。適當之鹼包括碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺及二異丙基乙胺。反應於約23℃至約100℃進行。當n為1，R2、R3及R4為氫，且R1為甲基時，較佳之條件係將反應於水中，使用碳酸鉀(3當量)作為鹼，將反應於約23℃開始，然後加熱至約95℃進行。
於反應圖2、步驟2中，將式XI之苄氧基胺基甲酸酯衍生物藉於氫化催化劑諸如氫氧化鈀之存在下暴露至氫或氫轉移試劑諸如環己烯予以脫保護。同時，於脫保護之條件下，將7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶環之2位置的氯原子以氫替代以得式XII之胺鹽酸鹽。反應係於溶劑諸如甲醇或 乙醇中、於約50℃至約80℃之溫度進行。當R2、R3及R4為氫，且R1為甲基時，較佳條件為將反應於乙醇中、於約78℃、使用氫氧化鈀作為催化劑、及使用環己烯(約20當量)作為氫轉移試劑進行。
最後，於反應圖2、步驟3中，將式XII之胺鹽酸鹽藉與式VIII之活化磺酸衍生物(其中Q2為鹵素、O-烷基或O-芳基)於至少二當量鹼之存在下反應而轉化成式I之磺醯胺，其中p為2，X為NH，Y為AR5，A為鍵。最常見地，VIII為磺醯氯衍生物，其中Q2為Cl。適當之鹼包括三乙胺、二異丙基乙胺及碳酸鉀。適當溶劑包括N,N-二甲基甲醯胺、及四氫呋喃與水之混合液。反應可於約-20℃至約50℃，較佳地約23℃之溫度進行。另外，將式XII之胺鹽酸鹽首先以2當量三甲基氯矽烷於約2-3當量鹼諸如雙(二甲基矽烷基)胺化鋰或雙(二甲基矽烷基)胺化鈉之存在下、於適當非質子性溶劑諸如四氫呋喃中處理。然後，約1小時後，將約1.2當量式VIII之磺醯氯(Q2為Cl)加入，加工處理後，得式I之磺醯胺，其中p為2、X為NH、Y為AR5,A為鍵。反應可於約-20℃至約50℃，較佳地於約23℃進行。
式IX化合物為市售或於化學文獻中已知。例如，2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其中R2及R3均為氫)為市售。其合成乃述於PCT國際公開號WO2007/012953中。
式I化合物(其中p為2、X為NH、且Y為NRaRb)可 根據反應圖3製得。
於反應圖3、步驟1中，將式VI之胺(或其鹽)(其中PG1為芳基磺醯基保護基諸如苯磺醯基、或較佳地甲苯磺醯基)轉化成式XIII之噁唑啶酮衍生物。首先，於約-40℃至10℃、較佳地約0℃之溫度將N-氯磺醯基異氰酸酯(1當量)溶液徐緩加至2-溴乙醇(1當量)溶液中。接著，0.5至2小時後，將式VI之胺(1當量)及鹼諸如三乙胺或二異丙基乙胺(約3當量，加上每一莫耳酸使用一當量以形成鹽)之溶液徐緩加入，再令反應於約10至24小時期間加溫至約23℃。反應之適當溶劑包括氯仿或者較佳地二氯甲烷。
於反應圖3、步驟2中，將式XIII之噁唑啶酮衍生物與1-3當量式HNRaRb，之胺於鹼(2-5當量)之存在下反應以得式XIV之磺醯二胺衍生物。適當鹼包括三乙胺及二異丙基乙胺。反應較佳地藉於壓力容器中、使用適當溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺或乙腈加熱至約90℃至約150℃進行。
於反應圖3、步驟3中，將式XIV化合物脫保護，移除芳基磺醯基保護基PG1以得式1之磺醯二胺衍生物，其中p為2、X為NH、且Y為NRaRb。反應可藉反應圖1、步驟5所述之兩種一般方法之一種進行。再度地，脫保護法之選擇係藉由與分子上其他官能基之條件相容性來決定。另外，式XIV之磺醯二胺可直接得自式VI之胺(或其鹽)。故，於反應圖3、步驟4中，將式VI之胺(或其鹽)以式Cl-SO2NRaRb之胺磺醯氯及鹼諸如三乙胺或二異丙基乙胺如同反應圖1、步驟4所述地處理。式Cl-SO2NRaRb之胺磺醯氯可依序地根據W.R.Bowman and R.J.Marmon in“Comprehensive Organic Functional Group Transformations,Volume 2”,Pergamon(1995)回顧之步驟，由式HNRaRb之胺中製得。
式I化合物(其中p為2、X為NH、且Y為NRaRb)亦可直接得自式XII之胺(或其鹽)。故於反應圖3、步驟5中，將式XII之胺(或其鹽)以式Cl-SO2NRaRb之胺磺醯氯及鹼諸如三乙胺或二異丙基乙胺如同反應圖1、步驟4所述地處理。式XII之胺係如同反應圖2所述地得到。式 XII之胺(或其鹽)可藉將芳基磺醯基保護基PG1由式VI化合物(參照反應圖1)中移除而得。脫保護可藉反應圖1、步驟5所述之兩種一般脫保護法之一種進行。脫保護法之選擇係藉由與分子上其他官能基之條件相容性來決定。
式I化合物(其中p為2、X為CH2、且Y為NRaRb)可根據反應圖4、反應圖4a、及反應圖4b製得。
於反應圖4、步驟1中，將式III化合物(參照反應圖1)與式XV之胺基醇於鹼及極性溶劑之存在下結合以得式XVI化合物。適當鹼包括三乙胺及二異丙基乙胺，而適當溶劑包括甲醇、二異丙醇及丙酮。反應典型地於約23℃至約70℃進行。較佳地，將催化量(約1莫耳%)之碘化鉀加至反應中。
於反應圖4、步驟2中，將式XVI化合物轉化成式XVII化合物，其中LG為脫離基諸如溴基、碘基、甲烷磺酸基或者較佳地對甲苯磺酸基。建置此脫離基之方法為熟諳此藝者詳知且已述於論文諸如“Advanced Organic Chemistry”by J.March,John Wiley & Sons(1985)中。在其中LG為對甲苯磺酸鹽之情況下，將式XVI化合物以對甲苯磺醯氯於鹼諸如三乙胺、二異丙基乙胺或N,N-二甲胺基吡啶之存在下、於非質子性溶劑諸如二氯甲烷或四氫呋喃中處理。反應於約-10℃至約40℃之溫度進行，較佳地於約0℃開始，再令反應加溫至約23℃。
於反應圖4、步驟3中，將式XVII化合物與硫代乙酸之鹽、較佳地硫代乙酸鉀結合以得式XVIII之硫酯衍生物。反應於極性溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶中、於約23℃至約80℃、較佳地於約55℃之溫度進行。
於反應圖4、步驟4中，將式XVIII之硫酯衍生物藉與過氧化氫水性溶液典型地30重量%反應而轉化成式XIX之磺酸衍生物。反應於酸性溶劑諸如甲酸或乙酸中、於約0℃至約40℃、較佳地於約23℃之溫度進行。
於反應圖4、步驟5中，將式XIX之磺酸衍生物轉化成式XX之磺醯氯衍生物。進行此官能基轉變之某些方法於文獻中已知。較佳方法為將式XIX化合物以過量(3-15當量)亞硫醯氯於催化量之N,N-二甲基甲醯胺之存在下、於非質子性溶劑諸如二氯甲烷或氯仿中處理。反應可於約 -20℃至約100℃進行，較佳地反應於約0℃開始，然後加溫至約75℃。
另外，於反應圖4、步驟6，式XVIII之硫酯衍生物可藉以氯化劑處理而直接轉化成式XX之磺醯氯衍生物。進行此官能基轉變之某些方法於文獻中已知。氯化劑包括氯氣及N-氯琥珀醯亞胺，且反應一般於酸諸如鹽酸或乙酸之存在下進行。混合水性溶劑系統經常使用，諸如水與二氯甲烷及水與乙腈。
於反應圖4、步驟7中，將式XX之磺醯氯衍生物與1-3當量式HNRaRb之胺結合以形成式XXI之磺醯胺衍生物。反應於至少一當量鹼諸如三乙胺或二異丙基乙胺之存在下、於約-20℃至約50℃之溫度進行，較佳地反應於約0℃開始，再令反應加溫至約23℃。反應於非質子性溶劑諸如四氫呋喃或二氯甲烷中進行。
最後於反應圖4、步驟8中，將芳基磺醯基保護基PG1移除以得式I化合物，其中p為2、X為CH2、且Y為NRaRb。反應可藉反應圖1、步驟5所述之兩種一般脫保護法之一種進行。脫保護法之選擇係藉由與分子上其他官能基之條件相容性來決定。式XV之胺基醇於化學文獻中已知或者可藉熟諳此藝者詳知之方法製得。
於反應圖4a、步驟1中，將式XX化合物與1-2當量鋅粉劑反應以得亞磺酸鋅中間體Iva(M=Zn)。此反應於適當溶劑諸如乙醇中、於約30℃至迴流、較佳地於70℃之溫度進行。另外，將式XX化合物與2或更多當量之亞硫酸氫鈉反應以得亞磺酸鈉中間體IVa(M=Na)。此反應於1-2當量適當鹼諸如碳酸氫鈉之存在下，使用水作為溶劑、或水與溶劑諸如丙酮或二噁烷之混合液、於約10℃至約60℃、較佳地約25℃之溫度進行。
於反應圖4a、步驟2中，將式IVa之亞磺酸鹽以2當量烷基鹵處理以得式IVb之碸。適當鹵化物包括氯基、溴基及碘基衍生物且反應於溶劑諸如二甲亞碸中、於約20℃至110℃進行(依鹵化物而定)。另外，中間體IVa可以2-5當量經適當取代之芳基或雜芳基衍生物處理。此衍生物之實例包括碘基、棚酸酯、棚酸、及BF3K鹽。反應於銅源諸如三氟甲烷磺酸銅(I)或乙酸銅(II)之存在下、含或不含適當二胺諸如N,N1二甲基乙二胺、於適 當鹼包括碳酸鉀或三乙胺之存在下進行。反應於溶劑諸如二甲亞碸單獨地、或與二噁烷混合之形式中、於約25℃至75℃、較佳地於60℃之溫度進行。
式I化合物(其中p為0、X為CH2、Y為AR5且A為鍵)係於反應圖4a步驟3中，藉由式XXV化合物移除磺醯基保護基PG1製得。反應可於反應圖1、步驟5所述之兩種一般脫保護法之一種進行。脫保護法之選擇係藉由與分子上其他官能基之條件相容性來決定。
如以上反應圖4b、步驟1所示，反應圖4之反應順序可予修飾。以步驟2之產物起始，式XVIIa化合物(其中LG可為適當脫離基諸如甲苯磺酸基)可與經適當取代之硫代乙酸酯衍生物於鹼諸如碳酸鉀、及極性溶劑諸如甲醇之存在下、邊加熱，典型地60-65℃加熱地反應，以得式XXIVb之硫醚。
於反應圖4b、步驟2中，將式式XXIVa之硫化物氧化以得式I之碸，其中p為2、X為CH2、Y為AR5且A為鍵。某些方法於文獻中已知且均包括氧化劑諸如間氯過苯甲酸、過氧化氫或過一硫酸氫鉀(Oxone®)之使用。較佳方法將將式XXIV化合物以2當量過一硫酸氫鉀(Oxone®) 於四氫呋喃、乙醇及水之溶劑混合液中、於約23℃之溫度處理。式XXIVb之硫化物亦可於較溫和條件下，例如使用1當量間氯苯甲酸於溶劑諸如二氯甲烷中、於約0℃氧化，以得式I之亞碸，其中p為1、X為CH2、Y為AR5且A為鍵。
要注意的是，一些情況下，硫化物XXIVb可隨意地於步驟1之後保留PG1且將需要脫保護步驟以得式I化合物。反應可於反應圖1、步驟5所述之兩種一般脫保護法之一種進行。脫保護法之選擇係藉由與分子上其他官能基之條件相容性來決定。
式I化合物(其中p為0、1、或2、X為CH2、Y為AR5且A為鍵)可根據反應圖5製得。
於反應圖5、步驟1中，將式XVII化合物(參照反應圖4)以1-2當量式R5SH之硫醇於1-2當量鹼之存在下處理以得式XXIII之硫化物。適當之鹼包括氫化鈉，雙(三甲基矽烷基)胺化鈉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)及較佳地1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。反應於溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮中、於約0℃至約50℃、較佳地於約23℃之溫度進行。
於反應圖5、步驟2中，將式XXIII化合物脫保護，移除芳基磺醯基保護基PG1以得式XXIV化合物。反應可於反應圖1、步驟5所述之兩種一般脫保護法之一種進行。脫保護法之選擇係藉由與分子上其他官能基之條件相 容性來決定。
於反應圖5、步驟3中，將式XXIV之硫化物氧化以得式I之碸，其中p為2、X為CH2、Y為AR5且A為鍵。某些方法於文獻中已知且均包括氧化劑諸如間氯過苯甲酸、過氧化氫或過一硫酸氫鉀(Oxone®)之使用。較佳方法將將式XXIV化合物以2當量過一硫酸氫鉀(Oxone®)於四氫呋喃、乙醇及水之溶劑混合液中、於約23℃之溫度處理。式XXIV之硫化物亦可於較溫和條件下，例如使用1當量間氯苯甲酸於溶劑諸如二氯甲烷中、於約0℃氧化，以得式I之亞碸，其中p為1、X為CH2、Y為AR5且A為鍵。
要注意的是反應圖5中之步驟2及3的順序可隨意地顛倒而使氧化步驟在脫保護步驟之前進行。
式I化合物(其中p為0、X為CH2、Y為AR5且A為鍵)係於反應圖5、步驟4中藉由式XXIII化合物中移除芳基磺醯基保護基PG1製得。反應可於反應圖1、步驟5所述之兩種一般脫保護法之一種進行。再次地，脫保護法之選擇係藉由與分子上其他官能基之條件相容性來決定。
於反應圖5、步驟5中，式XXIII化合物另由式XVIII之硫代乙酸酯衍生物中製得。首先，將式XVIII之硫代乙酸酯衍生物溶於溶劑諸如乙醇、甲醇、或水(或其混合液)中。將適當鹼諸如碳酸鉀或碳酸銫(約2當量)加入，再將氮成泡吹入溶液以移除氧。然後將式R5-LG之烷基化劑(其中LG為脫離基諸如溴基、碘基、甲烷磺酸基 或、對甲苯磺酸基)加入。反應於約-20℃至約30℃之溫度進行。較佳地，反應於約0℃開始，然後令其加溫至約23℃。
許多式R5SH之硫醇及式R5-LG之烷基化劑可由商業來源得到。而且，存在某些方法用於製備此些化合物，這些方法為塾諳此藝者詳知且已述於論文諸如“Advanced Organic Chemistry”by J.March,John Wiley & Sons(1985)中。
要注意的是，某些本發明化合物可在合成之後期階段藉官能基轉變作用而得，例如藉在進行反應圖1之步驟4或5、反應圖2之步驟3、反應圖3之步驟2、3或4、反應圖4之步驟7或8及反應圖5之步驟2、3、4或5之後進行R4或R5基之化學修飾而得。此些官能基之轉變可包括一步驟或多重步驟，例如將酯還原成醇、再氧化成醛、將有機鎂加入以形成二級醇、再氧化成酮，及最後，將有機鎂試劑加入以得三級醇。
於反應圖6、步驟1中，將式XVIIIa化合物(其中R5可為烷基、環烷基、或雜環烷基)與1當量2,2’-二苯並噻唑基二硫於1-2當量活化試劑諸如三苯膦之存在下反應。反應於適當溶劑諸如四氫呋喃中、於0℃至60℃，較佳地於室溫進行。
於反應圖6、步驟2中，將式XVIIIb之硫醚與2-3當量氧化劑諸如間氯過苯甲酸反應。反應於適當溶劑諸如二氯甲烷中、於室溫進行。
於反應圖6、步驟3中，將式XVIIIc化合物與1-2尚量適當鹼諸如甲醇鈉或還原劑諸如氫硼化鈉反應。反應於適當溶劑諸如甲醇中，較佳地於室溫進行。
於反應圖6、步驟4中，將1-2當量式XVIIId之粗製亞磺酸鹽與烷基鹵諸如XVII，於2-3當量鹼諸如碳酸鉀之存在下反應。適當鹵化物包括氯基、溴基、及碘基衍生 物且反應於溶劑諸如二甲亞碸中、於10℃至100℃、較佳地50℃之溫度進行。有關烷基鹵諸如XVII之保護基例如甲苯磺酸基可於完成磺醯化反應後接著就地移除以得最終化合物。
在執行本發明化合物之合成中，熟諳此藝者將理解，在加工之前必需將反應混合物採樣及分析以監測反應之進展並決定反應是否應繼續或是否已準備好等待加工以得期望產物。常見之分析反應混合物之方法包括薄層層析法(TLC)、液相層析法/質譜術(LCMS)、及核磁共振(NMR)。
熟諳此藝者亦理解，本發明化合物可以非鏡像異構物或幾何異構物(例如環烷環上之順式及反式取代)之混合物形式製得。這些異構物可藉標準層析技術諸如於矽膠上之正相層析法、逆相製備高壓液相層析法或超臨界流體層析法分離。熟諳此藝者亦理解，一些本發明化合物為手性，故可製成鏡像異構物之消旋或非消旋混合物。某些方法可利用且為熟諳鏡像異構物分離技藝者詳知。常規分離鏡像異構物之較佳方法為使用手性靜止相之超臨界流體層析法。
實驗章節
除另有註明之外，反應係於氮氣氛下進行。於矽膠上之層析法係使用250-400篩目之矽膠使用加壓之氮(~10-15psi)將溶劑傳動以通過管柱(“急驟層析法”)。當指定時，溶液及反應混合物係藉於真空下進行旋轉蒸發法進行濃 縮。
實例1：2,2,2-三氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}乙烷磺醯胺 步驟1：[順-3-(甲胺基)環丁基]胺基甲酸苄酯及[反-3-(甲胺基)環丁基]胺基甲酸苄酯
於0將℃將33%甲胺(1000毫升，9.13莫耳)之絕對乙醇溶液加至正於乙醇(1000毫升)中攪拌之(3-側氧基環丁基)胺基甲酸苄酯(WO2012/75381 A1及WO2012/09678 A1)(200克，0.913莫耳)及乙酸(88毫升)混合物中。將反應混合物於0℃攪拌1.5小時，然後於室溫攪拌2小時。於-70℃將氫硼化鋰(41克，2.05莫耳)分次加至反應混合物中。添加完成後，將反應混合物於-70℃攪拌1小時，然後令其於12小時期間加溫至室溫。以水(400毫升)令反應混合物之反應中止，再於真空下濃縮以移出乙醇。將水性層以濃鹽酸酸化至pH 2，以乙酸乙酯(2 x 1000毫升)清洗，以10%氫氧化鈉鹼化至pH 9-10，然後以二氯甲烷(3 x 1000毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(1000毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得淺棕色液狀之粗產物。將其溶於二氯甲烷(400毫升)中，再冷卻至0℃。將4M鹽酸之二噁烷溶液(300毫升)加至所得溶液中。將混合物於0℃攪拌30分鐘、然後於室溫攪拌12小時。將反應混合物過濾，再將餘留固狀物由甲醇及甲基三級丁基醚之混合液中再結晶，即得白色固狀之順式異構物(111.09克， 52%)。1H NMR：(400MHz,D2O)：δ 7.33-7.38(m,5H)；5.02(s,2H),3.83-3.87(m,1H),3.89-3.41(m,1H),2.66-2.70(m,2H),2.56(s,3H),2.03-2.05(m,2H).LC/MS(精確質量)C13H18N2O2之計算值；234.137，實測值(M+H+)；235.1。
反式異構物係使用超臨界流體層析法由母液中分離出來。
步驟2：{順-3-[(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)胺基]-環丁基}胺基甲酸苄酯
將[順-3-(甲胺基)環丁基]胺基甲酸苄酯(13.57克，50.2毫莫耳)其後將2,4-二氯-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶(9.0克，47.9毫莫耳)於室溫加至碳酸鉀(20.47克，148毫莫耳)之水(180毫升)溶液中。添加完成後，將反應混合物於95℃攪拌過夜。將混合物過濾以收集固狀物。將濾塊以水清洗，再於真空下乾燥，即得黃色固狀之標題化合物(16.5克，89.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.81(sm 1H),7.65(d,1H),7.38(m,5H),7.16(m,1H),6.67(d,1H),5.02(s,2H),4.81(m,1H),3.85(m,1H),3.25(s,3H),2.53(m,2H),2.25(m,2H).LC/MS(精確質量)C19H20ClN5O2之計算值；385.131，實測值(M+H+)；386.1。
步驟3：順-N-甲基-N-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基環丁烷- 1,3-二胺鹽酸鹽
將{順-3-[(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)-胺基]環丁基}胺基甲酸酯(13.0克，34.0毫莫耳)、Pd(OH)2(40.3克，40.8毫莫耳)及環己烯(72.5毫升，0.71莫耳)之乙醇(300毫升)混合液於迴流攪拌3小時。將反應混合物通過Celite®墊過濾，再將該墊以甲醇清洗。將濾液於真空下濃縮，即得白色固狀之標題化合物(4.8克，66%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.68(br,1H),8.11(s,1H),7.67(br,2H),7.17(d,1H),6.65(d,1H),5.08(m,1H),3.45(m,1H),3.26(s,3H),2.31(m,4H).LC/MS(精確質量)C11H15N5之計算值；217.133，實測值(M+H+)；218.1.
步驟4：2,2,2-三氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環丁基}乙烷磺醯胺
於室溫將雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M之四氫呋喃溶液)(0.9毫升，0.9毫莫耳)及氯三甲基矽烷(94毫克，0.88毫莫耳)加至順-N-甲基-N-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基環丁烷-1,3-二胺鹽酸鹽(100毫克，0.39毫莫耳)之四氫呋喃(0.8毫升)溶液中。將反應混合物攪拌45分鐘，然後將2,2,2-三氟乙烷磺醯氯(86毫克，0.47毫莫耳)徐緩加入。將混合物於室溫攪拌18小時，然後分配於二氯甲烷與水之間。將水性層以二氯甲烷萃取兩次，再將結合之有機層濃縮以得棕褐色固狀之粗製產物。將粗製材料藉於矽膠上以二氯甲烷及甲醇(93：7)之混合液洗提進行層析予以純 化，即得白色固狀之標題化合物(93毫克，65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.61(br.s.,1H),8.20(d,1H),8.08(s,1H),7.13(d,1H),6.60(d,1H),4.80-4.94(m,1H),4.34(q,2H),3.58-3.71(m,1H),3.23(s,3H),2.55-2.67(m,2H),2.17-2.30(m,2H).LC/MS(精確質量)C13H16F3N5O2S之計算值；363.098，實測值(M+H+)；363.9。
下列實例2-7化合物係以類似於實例1、步驟4所述之方法由順-N-甲基-N-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基環丁烷-1,3-二胺鹽酸鹽(實例1，步驟3)中，以指定之磺醯氯取代2,2,2-三氟乙烷磺醯氯製得。
實例2：N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-丙烷-1-磺醯胺
此化合物係使用1-丙烷磺醯氯製得。將粗製化合物藉於矽膠上以二氯甲烷及甲醇(93：7)之混合液洗提進行層析予以純化，即得棕褐色固狀之標題化合物(78%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.60(br s,1H),8.08(s,1H),7.46(d,1H),7.12(d,1H),6.61(d,1H),4.81-4.94(m,1H),3.47-3.62(m,1H),3.23(s,3H),2.87-2.96(m,2H),2.52-2.63(m,2H),2.14-2.27(m,2H)1.60-1.73(m,2H)0.96(t,3H).LC/MS(精確質量)C14H21N5O2S之計算值；323.142，實測值(M+H+)；324.1。
實例3：2-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環丁基}丙烷-1-磺醯胺
此化合物係使用2-甲基-1丙烷磺醯氯製得。將粗製化合物藉於矽膠上以二氯甲烷及甲醇(93：7)之混合液洗提進行層析予以純化，即得白色固狀之標題化合物(52%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.64(br s,1H),8.12(s,1H),7.51(d,1H),7.03-7.26(m,1H),6.65(d,1H),4.82-5.02(m,1H),3.52-3.70(m,1H),3.26(s,3H),2.87(d,2H),2.55-2.67(m,2H),2.18-2.30(m,2H),2.11(dt,1H),1.04(d,6H).LC/MS(精確質量)C15H23N5O2S之計算值；337.157，實測值(M+H+)；338.0。
實例4A及實例4B：順-及反-3-(氰甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺
這些化合物係使用順-及反-3-(氰甲基)環丁烷磺醯氯之混合物(~1：1)製得。將粗製之順式及反式異構物混合物藉於矽膠上以二氯甲烷及甲醇(100：0至10：1)梯度洗提進行層析予以純化，即得白色固狀之標題化合物之混合物(420毫克)(67%)。將順式及反式異構物藉超臨界流體層析法分離。
順式異構物4A：160毫克(21%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ 8.12(s,1H),7.13-7.12(d,1H),6.69-6.69(d,1H),4.92-4.89(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.76-3.67(m,1H),3.36(s,3H),2.79-2.73(m,2H),2.65-2.64(m,3H), 2.58-2.52(m,2H),2.32-2.19(m,4H).LC/MS(精確質量)C17H22N6O2S之計算值；374.152，實測值(M+H+)；375.3。
反式異構物4B：155毫克(20%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ 8.13(s,1H),7.13(d,1H),6.70(d,1H),4.94-4.89(m,1H),3.89-3.85(m,1H),3.72-3.69(m,1H),3.36(s,3H),2.85-2.62(m,7H),2.31-2.23(m,4H).LC/MS(精確質量)C17H22N6O2S之計算值；374.152，實測值(M+H+)；374.9。
順-及反-3-(氰甲基)環丁烷磺醯氯混合物係製備如下：
步驟1：[3-(苄氧基)亞環丁基]乙腈
於0℃將氰甲基膦酸二乙酯(1.21克，3.40毫莫耳)加至冷氫化鈉(125毫克，3.12毫莫耳)之四氫呋喃(12毫升)懸浮液中。將混合物於室溫攪拌1小時，其後將3-(苄氧基)環丁酮(500毫克，2.84毫莫耳)之四氫呋喃(8毫升)溶液加入。將混合物於室溫攪拌過夜，然後以水令反應中止。將混合物以乙酸乙酯(3 x 25毫升)萃取，再將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將殘留物於矽膠上以石油醇與乙酸乙酯(100：0至85：15)梯度洗提進行層析，即得黃色油狀之標題化合物(450毫克，80%)。
步驟2：[3-(苄氧基)環丁基]乙腈
將[3-(苄氧基)亞環丁基]乙腈(10.2克，51毫莫耳)及 10%鈀/碳(2.0克)之無水四氫呋喃混合液以氫加壓至50psi，再於室溫攪拌3天。然後將混合物過濾，再於真空下濃縮。將殘留物於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(100：0至80：20)梯度洗提進行層析，即得無色油狀之標題化合物(7克，70%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 7.36-7.28(m,5H),4.44-4.43(m,2H),4.30-4.09(m,1H),3.98-3.95(m,1H),2.64-2.45(m,4H),1.81-1.759(m,2H)。
步驟3：(3-羥基環丁基)乙腈
於0℃將碘三甲基矽烷(1.5克，7.50毫莫耳)逐滴加至[3-(苄氧基)環丁基]乙腈(1克，5.00毫莫耳)之乙腈(15毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌過夜。以三乙胺令混合物之反應中止，濃縮，然後藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(1：0至1：1)梯度洗提進行層析予以純化，即得黃色油狀之標題化合物(340毫克，62%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.55-4.15(m,1H),2.49-2.46(m,2H),2.25-2.21(m,2H),2.14-2.08(m,1H),1.79-1.72(m,2H)。
步驟4：4-甲基苯磺酸3-(氰甲基)環丁基酯
將4-二甲胺基吡啶(732毫克，6.0毫莫耳)加至(3-羥基環丁基)乙腈(333毫克，3.0毫莫耳)之無水二氯甲烷(25毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌5分鐘，然後將對甲苯磺醯氯(859毫克，4.5毫莫耳)加入。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將混合物以水(2 x 15毫升)清洗。將有機層 於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將殘留物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(10：0至7：3)梯度洗提進行層析予以純化，即得無色油狀之標題化合物(520毫克，65%產率)。
步驟5：硫代乙酸S-[3-(氰甲基)環丁基]酯
將4-甲基苯磺酸3-(氰甲基)環丁基酯(1.5克，5.7毫莫耳)及硫代乙酸鉀(1.29克，3.00毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(8毫升)混合液於80℃加熱過夜。將混合物以乙酸乙酯(15毫升)稀釋，以水(30毫升)及鹽水(2 x 30毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將殘留物藉製備薄層層析以石油醚及乙酸乙酯(3：1)之混合液洗提予以純化，即得無色油狀之標題化合物(750毫克，78%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.12-3.92(m,1H),2.86-2.77(m,2H),2.71-2.47(m,2H),2.42-2.37(m,2H),2.30-2.29(m,3H),1.97-1.90(m,1H)。
步驟6：3-(氰甲基)環丁烷磺醯氯
將N-氯琥珀醯亞胺(1.6克，12.0毫莫耳)之濃鹽酸(3毫升)及乙腈(12毫升)混合液於室溫攪拌10分鐘。於0℃將硫代乙酸S-[3-(氰甲基)環丁基]酯(507毫克，3.0毫莫耳)之乙腈(3毫升)液加入，再攪拌10分鐘。將混合物以水性碳酸氫鈉(50毫升)稀釋，再以甲基三級丁基醚(3 x 50毫升)萃取。將結合之乾燥有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製產物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯混合 液(100：0至50：50)洗提進行層析予以純化，即得黃色油狀之標題化合物(400毫克，69%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.45-4.40(m,1H),3.06-2.71(m,3H),2.61-2.49(m,4H)。
實例5：1-[3-(氰甲基)氧雜環丁烷-3-基]-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺
此化合物係由[3-(氰甲基)氧雜環丁烷-3-基]甲烷磺醯氯中製得。將粗製化合物使用製備薄層層析以乙酸乙酯洗提予以純化，即得白色固狀之標題化合物(32%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.13(s,1H),7.14-7.13(m,1H),6.71-6.70(m,1H),5.06-5.05(m,1H),4.85-4.81(m,2H),4.52-4.50(m,2H),3.77-3.75(m,1H),3.63(m,2H),3.39(s,3H),3.29-3.26(m,2H),2.85-2.78(m,2H),2.38-2.30(m,2H).LC/MS(精確質量)C17H22N6O3S之計算值；390.147，實測值(M+H+)；391.0。
[3-(氰甲基)氧雜環丁烷-3-基]甲烷磺醯氯 步驟1：4-甲基苯磺酸[3-(氰甲基)氧雜環丁烷-3-基]甲基酯
此化合物係遵循實例4步驟4之步驟以[3-(羥甲基)-3-氧雜環丁烷基]乙腈取代(3-羥基環丁基)乙腈製得。將粗製化合物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯混合液(1：0至1：1)洗提進行層析予以純化，即得白色固狀之標題化合物 (10%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 7.82-7.80(m,2H),7.41-7.39(m,2H),4.54-4.35(m,4H),4.31(s,2H),2.79(s,2H),2.45(s,3H)。
步驟2：硫代氰酸[3-(氰甲基)氧雜環丁烷-3-基]甲基酯
將4-甲基苯磺酸[3-(氰甲基)氧雜環丁烷-3-基]甲基酯(150毫克，0.53毫莫耳)及硫代氰酸鉀(104毫克，1.07毫莫耳)之溶液於乙醇(10毫升)中攪拌。將反應加熱至85℃，再攪拌16小時。將溶劑蒸發，即得白色固狀之粗製標題化合物。
步驟3：[3-(氰甲基)氧雜環丁烷-3-基]甲烷磺醯氯
於0℃將氯氣成泡吹過硫代氰酸[3-(氰甲基)氧雜環丁烷-3-基]甲基酯(0.53毫莫耳，粗製)之水(10毫升)溶液30分鐘。將反應混合物以甲基三級丁基醚(2 x 20毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得標題化合物(20毫克，18%)。
實例6：N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-1-氧雜環丁烷-3-基甲烷磺醯胺
此化合物係使用氧雜環丁烷-3-基甲烷磺醯氯製得。將粗製化合物藉於矽膠上以二氯甲烷及甲醇之混合液(85：15)洗提進行層析予以純化，即得白色固狀之標題化合物(23%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.13(m,1H), 7.13(d,J=4Hz,1H),6.70-6.69(m,J=4Hz,1H),4.93-4.91(m,1H),4.84-4.83(m,2H),4.63-4.59(m,2H),3.74-3.68(m,1H),3.58-3.56(m,1H),3.47-3.45(m,2H),3.37(s,3H),2.79-2.77(m,2H),2.32-2.29(m,2H).LC/MS(精確質量)C15H21N5O3S之計算值；351.136，實測值(M+H+)；352.1。
氧雜環丁烷-3-基甲烷磺醯氯 步驟1：硫代氰酸氧雜環丁烷-3-基甲基酯
此化合物係根據實例5、步驟2之步驟，以4-甲基苯磺酸氧雜環丁烷-3-基甲基酯(WO2012/117000A1)取代4-甲基苯磺酸[3-(氰甲基)氧雜環丁烷-3-基]甲基酯製備，即得白色固狀之粗製標題化合物(100%)。
步驟2：氧雜環丁烷-3-基甲烷磺醯氯
此化合物係遵循實例5步驟3之步驟，以硫代氰酸氧雜環丁烷-3-基甲基酯取代硫代氰酸[3-(氰甲基)氧雜環丁烷-3-基]甲基酯而以粗製形式製得(25%產率)。
實例7A及7B：順-及反-3-(氰甲基)-3-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺
這些化合物係使用順-及反-3-(氰甲基)-3-甲基環丁烷磺醯氯之混合物(~1：1)製得。將順式及反式異構物之粗製混合物藉於矽膠上以石油醚：乙酸乙酯(10：1至1：15)梯度 洗提進行層析予以純化，即得淡棕色固狀之標題化合物之混合物(70毫克)(28%)。然後將順式及反式異構物藉超臨界流體層析法(SFC)分離。
順式異構物(7A)：26毫克(10%)；SFC滯留時間=7.11分鐘；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.13(s,1H),7.13-7.13(d,1H),6.69(d,1H),4.93-4.86(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.37-3.33(m,3H),2.77-2.75(m,2H),2.68(s,2H),2.41-2.36(m,2H),2.26-2.21(m,2H),1.34(m,3H)。LC/MS(精確質量)C18H24N6O2S之計算值；388.168，實測值(M+H+)；389.1。
反式異構物(7B)24毫克(10%)；SFC滯留時間=11.35分鐘；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.13(s,1H),7.14(d,1H),6.69(d,1H),4.93-4.86(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.72-3.65(m,1H),3.36-3.31(m,3H),2.77-2.75(m,2H),2.71(s,2H),2.34-2.26(m,6H),1.33(m,3H).LC/MS(精確質量)C18H24N6O2S之計算值；388.168，實測值(M+H+)；389.0。
順-及反-3-(氰甲基)-3-甲基環丁烷磺醯氯之混合物係製備如下：
步驟1：1-甲基-3-亞甲基環丁烷羧腈
於-78℃將雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(450毫升，1M)逐滴加至3-亞甲基環丁烷羧腈(35.0克，373.0毫莫耳)之四氫呋喃(200毫升)溶液中。將溶液於-78℃攪拌1小時，再將碘甲烷(30毫升，448毫莫耳)加至反應中。1小時後， 將混合物加溫至室溫，再攪拌過夜。以水性氯化銨(380毫升)令反應混合物之反應中止，再以甲基三級丁基醚(3 x 400毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製產物藉於減壓下進行蒸餾法予以純化，即得清澈油狀之標題化合物(20克，50%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.90-4.89(m,2H),3.24-3.20(m,2H),2.67-2.62(m,2H),1.50(s,3H)。
步驟2：1-甲基-3-亞甲基環丁烷羧酸
將氫氧化鉀(25.6克，466.6毫莫耳)加至1-甲基-3-亞甲基環丁烷羧腈(10.0克，93.3毫莫耳)之水(50毫升)及乙醇(50毫升)溶液中。將反應混合物加熱至迴流，再攪拌過夜。將乙醇於減壓下移出，再將溶液冷卻至低於10℃，以濃鹽酸酸化至pH 1。將水性相以乙酸乙酯(3 x 150毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得標題化合物(9克，77%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 11.90(s,1H),4.88-4.85(m,2H),3.23-3.17(m,2H),2.53-2.41(m,2H),1.45(s,3H)。
步驟3：1-甲基-3-亞甲基環丁烷羧酸乙酯
於0℃將亞硫醯氯(11.0毫升，143毫莫耳)逐滴加至1-甲基-3-亞甲基環丁烷羧酸(6克，47.6毫莫耳)之二氯甲烷(30毫升)溶液中。將溶液於0℃攪拌1小時。將三滴N,N-二甲基甲醯胺加至溶液中。將溶液於0℃攪拌30分 鐘。將溶劑蒸發，再將二氯甲烷(20毫升)及乙醇(125毫升)加至殘留物中。將所得溶液於室溫攪拌16小時。將溶劑蒸發，再將水(20毫升)加至殘留物中。將水性層以二氯甲烷(4 x 20毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製產物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(20：1至10：1)梯度洗提進行層析予以純化，即得標題化合物(5克，68%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.85-4.83(m,2H),4.17-4.12(m,2H),3.18-3.12(m,2H),2.48-2.42(m,2H),1.41(s,3H),1.27-1.23(m,3H)。
步驟4：(1-甲基-3-亞甲基環丁基)甲醇
將1-甲基-3-亞甲基環丁烷羧酸乙酯(4.55克，29.5毫莫耳)、氫化鋁鋰(2.8克，72毫莫耳)之四氫呋喃(50毫升)混合液於室溫攪拌過夜。將Na2SO4．10H2O(3.7克，11.5毫莫耳)加至反應混合物中，再將所得混合物於室溫攪拌1小時。將固狀物藉過濾法移出，再將濾液於真空下濃縮。將殘留物以二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取。將結合之有機萃取物於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得無色油狀之標題化合物(2.6克，79%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.79-4.78(m,2H),3.48(s,2H),2.53-2.48(m,2H),2.36-2.27(m,2H),1.16(s,3H)。
步驟5：4-甲基苯磺酸(1-甲基-3-亞甲基環丁基)甲基酯
此化合物係遵循實例4、步驟4，以(1-甲基-3-亞甲基 環丁基)甲醇取代(3-羥基環丁基)乙腈製得。將粗製化合物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(20：1至4：1)梯度洗提進行層析予以純化，即得標題化合物(70%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 7.79(d,2H),7.34(d,2H),4.79-4.78(m,2H),3.90(s,2H),2.51-2.47(m,2H),2.44(s,3H),2.35-2.31(m,2H),1.15(s,3H)。
步驟6：(1-甲基-3-亞甲基環丁基)乙腈
將4-甲基苯磺酸(1-甲基-3-亞甲基環丁基)甲基酯(2.5克，9.4毫莫耳)、氰化鉀(1.3克，19毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(8毫升)之混合物於70℃攪拌過夜。將水(10毫升)及甲基三級丁基醚(20毫升)加至混合物中，再將有機層分離出。將水性相以甲基三級丁基醚(3 x 30毫升)萃取。將結合之有機層以水性飽和碳酸氫鈉溶液(15毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製產物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(10：1至5：1)梯度洗提進行層析予以純化，即得淡棕色油狀之標題化合物(1.1克，97%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.88-4.87(m,2H),2.62-2.54(m,2H),2.50(s,2H),1.33(s,3H)。
步驟7：(1-甲基-3-側氧基環丁基)乙腈
於-78℃將臭氧氣成泡吹入(1-甲基-3-亞甲基環丁基)乙腈(1.08克，8.91毫莫耳)之二氯甲烷(30毫升)溶液10分鐘。將溶液以氮氣吹洗後，於-78℃將二甲硫(10毫升) 逐滴加至溶液中。將溶液於-78℃攪拌30分鐘，再將溶劑於減壓下移出。將粗製產物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(20：1至8：1)梯度洗提進行層析予以純化，即得無色油狀之標題化合物(920毫克，84%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 3.11-3.06(m,2H),2.96-2.91(m,2H),2.69(s,2H),1.53(s,3H)。
步驟8：(3-羥基-1-甲基環丁基)乙腈
將氫硼化鈉(246毫克，6.5毫莫耳)加至(1-甲基-3-側氧基環丁基)乙腈(400毫克，3.25毫莫耳)之四氫呋喃(15毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌3小時。將丙酮(2毫升)加入，然後將溶劑蒸發。將水(10毫升)加至殘留物中，再將水性相以二氯甲烷(4 x 15毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製產物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(10：1至1：1)梯度洗提進行層析予以純化，即得無色油狀之標題化合物(300毫克，74%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.38-4.34(m,2H),2.46-2.27(m,4H),1.94-1.86(m,2H),1.33-1.12(m,3H)。
步驟9：4-甲基苯磺酸3-(氰甲基)-3-甲基環丁基酯
此化合物係遵循實例7、步驟5，以(3-羥基-1-甲基環丁基)乙腈取代(1-甲基-3-亞甲基環丁基)甲醇製得。將粗製化合物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(20：1至4：1)梯度洗提進行層析予以純化，即得標題化合物(36%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 7.77(d,2H),7.35(d,2H),4.89-4.81(m,1H),2.45(s,3H),2.43-2.34(m,3H),2.26-2.21(m,1H),2.15-2.11(m,2H),1.33(s,3H)。
步驟10：硫代乙酸S-[3-(氰甲基)-3-甲基環丁基]酯
此化合物係遵循實例4、步驟5，以4-甲基苯磺酸3-(氰甲基)-3-甲基環丁基酯取代4-甲基苯磺酸3-(氰甲基)環丁基酯製得，89%產率(粗製)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 3.12(s,1H),2.46-2.30(m,4H),2.19(s,2H),1.29(s,1H)1.26-1.24(m,1H),1.18-1.14(m,1H),1.13(s,3H)。
步驟11：3-(氰甲基)-3-甲基環丁烷磺醯氯
化合物係遵循實例4步驟6，以硫代乙酸S-[3-(氰甲基)-3-甲基環丁基]酯取代硫代乙酸S-[3-(氰甲基)-環丁基]酯製得。將粗製化合物於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(90：10至30：70)梯度洗提進行層析予以純化，即得黃色液狀之標題化合物(66%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.45-4.38(m,1H),2.67-2.55(m,4H),2.46-2.40(m,2H),1.42-1.40(m,3H)。
實例8：4-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環丁基}吡啶-2-磺醯胺 步驟1：2-(苄硫基)異菸鹼甲腈
將60%氫化鈉之礦油懸浮液(8.36克，210.0毫莫耳)懸浮於四氫呋喃(100毫升)中。然後將苄基硫醇(21.5克，173毫莫耳)之四氫呋喃(50毫升)溶液逐滴加入。濃稠漿液於添加期間形成。將4-氰基-2-氯吡啶(12.5克，90.2毫莫耳)加入，再將所得混合物於室溫攪拌3小時。以水小心令反應中止後，將混合物分配於水與乙醚之間。將乙醚層以飽和水性碳酸氫鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮。將庚烷加至殘留物中，伴隨著固狀物快速地形成。將固狀物藉過濾法收集，以庚烷清洗，再乾燥，即得灰白色固狀之標題化合物(33.02克，84%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 8.61(d,1H),7.25-7.46(m,6H),7.16-7.22(m,1H),4.47(s,2H).LC/MS(精確質量)C13H10N2S之計算值；226.056，實測值(M+H+)；227.1。
步驟2：4-氰基吡啶-2-磺醯氯
邊保持混合物的溫度低於3℃，邊將磺醯氯(22.5毫升，278毫莫耳)逐滴加至己機械攪拌之2-(苄硫基)異菸鹼甲腈(8.92克，39.4毫莫耳)之二氯甲烷(139毫升)及水(31毫升)混合液中。添加完成後，將混合物邊於冰浴中連續冷卻邊攪拌30分鐘。將水(50毫升)及冰(20克)之漿液加入。將水性相以二氯甲烷萃取兩次。將結合之萃取物於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮，即得粗製標題化合物。
步驟3：4-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基)胺基]環丁基}吡啶-2-磺醯胺
於室溫將4-氰基吡啶-2-磺醯氯(9.7克，47.9毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)溶汶加至順-N-甲基-N-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基環丁烷-1,3-二胺鹽酸鹽(8.0克，36.8毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(150毫克，0.03毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(90毫升)溶液中。將二異丙基乙胺(13毫升，77毫莫耳)加入，再將所得混合物於室溫攪拌2小時。將混合物以乙酸乙酯(200毫升)稀釋，再將水性飽和碳酸氫鈉溶液加入。將水加入以使沈澱之固狀物溶解。將水性相以乙酸乙酯萃取三次。將結合之有機萃取物以鹽水清洗四次，於無水硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮。將乙酸乙酯及己烷之1：1混合液加至殘留物中。將固狀物藉過濾法收集，然後溶於二氯甲烷及最小量之甲醇中。將所得溶液通過矽膠塞且以5%甲醇之二氯甲烷溶液洗提。將溶劑蒸發以得固狀物，將10%甲醇之二氯甲烷溶液加入。將混合物簡略攪拌，然後令其靜置過夜。將固狀物過濾，以二氯甲烷清洗，再乾燥，即得灰白色固狀之標題化合物(5.58克，39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(br.s.,1H),9.02(d,1H),8.52(d,1H),8.38(s,1H),8.17(dd,1H),8.07(s,1H),7.10-7.15(m,1H),6.59(dd,3.41Hz,1H),4.80-4.91(m,1H),3.58-3.71(m,1H),3.19(s,3H),2.25-2.36(m,2H),2.10(m,2H).LC/MS(精確質量)C17H17N7O2S之計算值；383.116，實測值(M+H+)；384.1。
實例9：3-(1-羥基-1-甲基乙基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}苯磺醯胺 步驟1：3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環丁基}胺基)-磺醯基]苯甲酸甲酯
於0℃將三乙胺(6.7毫升，49毫莫耳)分次加至順-N-甲基-N-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基環丁烷-1,3-二胺鹽酸鹽(1.8克，8.29毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(100毫升)懸浮液中。於0℃將3-(氯磺醯基)苯甲酸甲酯(2.3克，9.9毫莫耳)加入。將所得混合物於室溫攪拌3小時。將溶劑於真空下移出。將殘留物於矽膠上以甲醇之二氯甲烷液(3%至10%)梯度洗提進行層析，即得黃色固狀之標題化合物(1.6克，47%)。
步驟2：3-(羥甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}苯磺醯胺
於0℃將氫化鋁鋰(0.25克，6.7毫莫耳)加至3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}胺基)磺醯基]苯甲酸甲酯(800毫克，1.92毫莫耳)之四氫呋喃(120毫升)溶液中。將反應加溫至25℃，再攪拌3小時。以水(2毫升)令反應中止，再攪拌15分鐘。將反應混合物過濾。將濾塊於四氫呋喃(50毫升)中攪拌，且再度過濾。將結合之濾液濃縮至乾，即得黃色固狀之標題化合物(430毫克，58%)。
步驟3：3-甲醯基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環丁基}苯磺醯胺
將二氧化錳(0.89克，10.0毫莫耳)加至3-(羥甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}苯磺醯胺(400毫克，1.03毫莫耳)之氯仿(50毫升)及甲醇(5毫升)溶液中。將反應混合物於25℃攪拌過夜。將反應混合物過濾，再將濾塊以氯仿(3 x 25毫升)清洗。將結合之濾液濃縮。將殘留物於矽膠上以甲醇之二氯甲烷液(2%至8%)梯度洗提進行層析，即得油狀之標題化合物(240毫克，60%)。
步驟4：3-(1-羥基乙基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}苯磺醯胺
於0℃於氮下，將溴化甲鎂(1.8毫升，5.4毫莫耳)加至3-甲醯基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}苯磺醯胺(260毫克，0.68毫莫耳)之四氫呋喃(20毫升)溶液中。將反應於25℃攪拌過夜，然後以水性氯化銨(10毫升)令反應中止。將反應混合物以乙酸乙酯(3 x 25毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將殘留物藉製備高效能液相層析法予以純化，即得白色固狀之標題化合物(60毫克，22%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.6(s,1 H),8.08(s,1H),8.03(d,1H),7.86(s,1H),7.70(m,1H),7.55(m,2H),7.15(m,1H), 6.61(m,1H),5.44(m,1H),4.85(m,1H),3.56(m,1H),3.18(s,3H),2.18(m,2H),2.04(m,2H),1.32(d,3H).LC/MS(精確質量)C19H23N5O3S之計算值；401.152，實測值(M+H+)；402.2。
步驟5：3-乙醯基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環丁基}苯磺醯胺
將二氧化錳(190毫克，2.2毫莫耳)加至3-(1-羥基乙基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}苯磺醯胺(60毫克，0.15毫莫耳)之氯仿(30毫升)及甲醇(5毫升)溶液中。將反應混合物於45℃攪拌過夜。然後將反應混合物過濾，再將濾塊以氯仿(3 x 25毫升)清洗。將結合之濾液濃縮。將殘留物藉製備高效能液相層析法予以純化，即得白色固狀之標題化合物(15毫克，25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.58(s,1H),8.31(s,1H),8.21(m,2H),8.16(m,2H),7.76(m,1H),7.09(d,1H),6.56(s,1H),4.82(m,1H),3.54(m,1H),3.14(s,3H),2.81(m,3H),2.26(m,2H),1.98(m,2H).LC/MS(精確質量)C19H21N5O3S之計算值；399.136，實測值(M+H+)；400.1。
步驟6：3-(1-羥基-1-甲基乙基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}苯磺醯胺
於0℃於氮下，將溴化甲鎂(2.4毫升，7.2毫莫耳)加 至3-乙醯基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}苯磺醯胺(240毫克，0.58毫莫耳)之四氫呋喃(20毫升)溶液中。將反應於25℃攪拌2小時，再以水性氯化銨溶液(10毫升)令反應中止。將反應混合物以乙酸乙酯(3 x 25毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將殘留物藉製備高效能液相層析法予以純化，即得白色固狀之標題化合物(101毫克，42%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.6(s,1H),8.05(s,1H),7.97(m,2H),7.67(m,2H),7.52(m,1H),7.12(m,1H),6.57(m,1H),5.29(s,1H),4.85(m,1H),3.53(m,1H),3.15(s,3H),2.24(m,2H),1.98(m,2H),1.44(s,6H).LC/MS(精確質量)C20H25N5O3S之計算值；415.168，實測值(M+H+)；416.0。
實例10：1-環丙基-N-{反-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺
此化合物係由[反-3-(甲胺基)-環丁基]胺基甲酸苄酯(實例1，步驟1)作為起始材料，遵循類似於實例1步驟2及3所述之步驟合成，以得反-N-甲基-N-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基環丁烷-1,3-二胺鹽酸鹽。將碳酸鉀(76毫克，0.55毫莫耳)、水(5毫升)及環丙基甲烷磺醯氯(52毫克，0.33毫莫耳)加至所得鹽酸鹽(60毫克，0.28毫莫耳)之四氫呋喃(10毫升)液中。將混合物攪拌二小時，以二氯甲烷稀釋，以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮。將 粗製產物藉製備高效能液相層析法予以純化即得白色固狀之標題化合物(7毫克；8%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.14(s,1H),7.16(d,1H,),6.72(d,1H),5.44-5.40(m,1H),4.07-4.06(m,1H),3.41(s,3H),3.01-2.99(m,2H),2.81-2.74(m,2H),2.54-2.49(m,2H),1.15-1.13(m,1H),0.720-0.69(m,2H),0.42-0.41(m,2H).LC/MS(精確質量)C15H21N5O2S之計算值；335.142，實測值(M+H+)；336.1。
實例11：N-{(1S,3R)-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環戊基}丙烷-1-磺醯胺
此化合物係遵循實例10，以(1S,3R)-N-苄基-N'-甲基環戊烷-1,3-二胺取代[反-3-(甲胺基)-環丁基]胺基甲酸苄酯，以(1R,3S)-N-甲基-N-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基環戊烷-1,3-二胺鹽酸鹽取代反-N-甲基-N-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基環丁烷-1,3-二胺鹽酸鹽、及以丙烷-1-磺醯氯取代環丙基甲烷磺醯氯製備，即得灰白色固狀之標題化合物(11%)。將粗製化合物使用製備高效能液相層析法予以純化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.08(s,1H),7.08(s,1H),6.65(s,1H),5.27-5.23(m,1H),3.81-3.76(m,1H),3.31(s,3H),2.33-2.29(m,1H),2.13-2.04(m,1H),1.98-1.92(m,2H),1.82-1.75(m,4H),1.06(t,3H),0.42-0.41(m,2H)。LC/MS(精確質量)C15H23N5O2S之計算值；337.157，實測值(M+H+)；337.8。
(1S,3R)-N-苄基-N'-甲基環戊烷-1,3-二胺係製備如下：
步驟1：[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸苄酯
於室溫將三氟乙酸(15毫升，190毫莫耳)加至(1R,3S)-環戊烷-1,3-二基雙胺基甲酸苄酯三級丁酯(如WO2011/086053A1所述地製得)(5.02克，15.0毫莫耳)之二氯甲烷(75毫升)溶液中。將反應攪拌2小時，然後濃縮，即得淡棕色油狀之標題化合物(6.70克，粗製)。
步驟2：[(1R,3S)-3-(苄基胺基)環戊基]胺基甲酸苄酯
於室溫將三乙醯氧基氫硼化鈉(4.38克，20.0毫莫耳)加至[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸苄酯(5.23克，15.0毫莫耳)及苯甲醛(1.7毫升，16.0毫莫耳)之二氯甲烷(75毫升)溶液中。將混合物攪拌21小時，然後將水性1M氫氧化鈉溶液(75毫升)加入使溶液成鹼性。將水性層以二氯甲烷(2 x 25毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(50毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製材料於矽膠上以二氯甲烷及甲醇之混合液(100：0至88：12)洗提進行層析，即得黃色油狀之標題化合物(3.47克，71%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 7.35-7.31(m,5H),7.30-7.26(m,5H),5.07(s,2H),4.17-4.07(m,1H)3.76-3.68(m,2H),3.27-3.20(m,1H),2.02-1.51(m,6H).
步驟3：(1S,3R)-N-苄基-N'-甲基環戊烷-1,3-二胺
於室溫將氫化鋁鋰(1.02克，26.9毫莫耳)分次加至[(1R,3S)-3-(苄基胺基)環戊基]胺基甲酸苄酯(3.47克，10.7毫莫耳)之四氫呋喃(70毫升)溶液中。將反應加熱至迴流3.5小時。然後將混合物於冰浴中冷卻，再接續地以水(1.0毫升)、水性15%氫氧化鈉溶液(1.0毫升)及水(3.0毫升)令反應中止。將懸浮液以乙酸乙酯稀釋，再通過Celite過濾。將濾液濃縮，再將殘留物置於水性0.5M鹽酸溶液中。將混合物以乙醚(2 x 20毫升)清洗，再以氫氧化鈉使水性溶液成鹼性(pH~11)。將所得混合物以二氯甲烷(3 x 25毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製材料於矽膠上以二氯甲烷及甲醇之混合液(90：10)洗提進行層析，即得黃色油狀之標題化合物(204毫克，9%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 7.33-7.20(m,5H),3.74(s,2H),3.19-3.13(m,1H),3.08-3.02(m,1H)2.39(s,3H),2.09-2.03(m,1H),1.87-1.81(m,2H),1.67-1.54(m,2H),1.46-1.39(m,1H).LC/MS(精確質量)C13H20N2之計算值；204.163，實測值(M+H+)；205.1。
實例12：1-(3,3-二氟環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺 步驟1：[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]胺基甲酸苄酯
4-氯-7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(15克，48.7毫莫耳)及[順-3-(甲胺基)環丁基]胺基甲酸苄酯 (17.2克，63.5毫莫耳)與異丙醇(180毫升)及二異丙基乙胺(28毫升，161毫莫耳)混合。將所得漿液於75℃加熱6小時。將反應冷卻至室溫，過濾，以異丙醇(150毫升)清洗，再於烘箱中、於50℃乾燥，即得白色固狀之標題化合物(23.5克，95%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.38(s,1H),8.03(d,2H),7.45(d,1H),7.38-7.28(m,4H),7.26(s,1H),7.25(d,1H),6.61(d,1H),5.08(s,2H),4.96(d,1H),4.77(m,1H),3.88(m,1H),3.23(s,3H),2.71(m,2H),2.36(s,3H),2.18(m,2H)。
步驟2：順-N-甲基-N-{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}環丁烷-1,3-二胺二氫溴酸鹽
將[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]胺基甲酸苄酯(15.2克，30.1毫莫耳)懸浮於乙酸乙酯(45毫升)及乙酸(45毫升)中。邊保持溫度低於25℃邊將4M氫溴酸之乙酸溶液(45毫升，180毫莫耳)徐緩加至此漿液中。將所得漿液於室溫攪拌2小時。將固狀物藉過濾法收集，以乙酸乙酯(450毫升)清洗，再於40℃乾燥，即得白色固狀之標題化合物(16克；100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.31(s,1H),8.20(s,2H),7.97(d,2H),7.72(d,1H),7.44(d,2H),7.08(d,1H),4.93(m,1H),3.54(m,1H),3.30(s,3H),2.50(m,4H),2.35(s,3H).LC/MS(精確質量)C18H21N5O2S之計算值；371.142，實測值(M+H+)；372.1。
步驟3：({[(3,3-二氟環丁基)甲基]硫基}甲基)苯
將4-甲基苯磺酸(3,3-二氟環丁基)甲基酯(參見WO2010/032200A1)(4克，14.5毫莫耳)、亞胺基硫基胺基甲酸苄酯(3.53克，17.4毫莫耳)、氫氧化鈉溶液(1.45克，36.2毫莫耳，溶於16毫升水中)及N,N-二甲基甲醯胺(16毫升)之混合物於60℃攪拌16小時。將水(40毫升)及乙酸乙酯(150毫升)加入。將有機層以水(40毫升)清洗，分離，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將殘留物於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(100：0至95：5)梯度洗提進行層析，即得無色油狀之標題化合物(3.2克，81%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 7.34-7.24(m,5H),5.71(s,2H),2.71-2.61(m,2H),2.57-2.55(m,2H),2.30-2.14(m,3H)。
步驟4：(3,3-二氟環丁基)甲烷磺醯氯
此化合物係遵循實例8步驟2之步驟，以硫代乙酸S-[3-(氰甲基)-3-甲基環丁基]酯取代2-(苄硫基)異菸鹼甲腈製備，即得無色油狀之標題化合物(93%)。1H NMR(400MHz、CDCl3,)：δ 3.88-3.86(m,2H),3.03-2.94(m,3H),2.61-2.49(m,2H)。
步驟5：1-(3,3-二氟環丁基)-N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲烷磺醯胺
於0℃於15分鐘分鐘期間，將(3,3-二氟環丁基)甲烷磺醯氯(2.5克，12.19毫莫耳)之10毫升二氯甲烷溶液逐滴加至順-N-甲基-N-{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}環丁烷-1,3-二胺二氫溴酸鹽(3.25克，6.10毫莫耳)及三乙胺(3.08克，30.49毫莫耳)之二氯甲烷(150毫升)溶液中。將反應於室溫攪拌4小時。將水(50毫升)加入，再將有機層分離出。將水性層以二氯甲烷(2 x 150毫升)萃取，再將結合之有機層分離出，於硫酸鈉上乾燥。將粗製化合物藉於矽膠上以二氯甲烷及甲醇(100：0至90：10)梯度洗提進行層析予以純化，即得白色固狀之標題化合物(2.0克，61%)。LC/MS(精確質量)C23H27F2N5O4S2之計算值；539.147，實測值(M+H+)；540.1。
步驟6：1-(3,3-二氟環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺
將1-(3,3-二氟環丁基)-N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)-磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲烷磺醯胺(2克，3.71毫莫耳)及氫氧化鋰單水合物(780毫克，18.6毫莫耳)之乙醇(40毫升)及水(20毫升)溶液於60℃攪拌4小時。將乙醇蒸發，再將殘留之水性層以鹽酸中和至pH 7，再接續地以二氯甲烷(2 x 200毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮，再藉及製備高效能液相層析法予以純化，即得白色固狀之標題化合物(800毫克，56%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.15(s,1H), 8.13(s,1H),7.16-7.15(m,1H),6.73-6.62(m,1H),4.95-4.88(m,1H),3.73-3.71(m,1H),3.38(s,3H),3.28-3.26(m,2H),2.87-2.78(m,4H),2.63-2.61(m,1H),2.56-2.48(m,2H),2.35-2.28(m,2H).LC/MS(精確質量)C16H21F2N5O2S之計算值；385.138，實測值(M+H+)；386.1。
下列實例13-14化合物係由順-N-甲基-N-{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}環丁烷-1,3-二胺二氫溴酸鹽(實例12、步驟2)中，以類似於實例12、步驟5所述之方法，以指定之磺醯氯取代(3,3-二氟環丁基)甲烷磺醯氯及使用實例12、步驟6所闡述之脫保護法製得。
實例13：3,3-二氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺
此化合物係使用3,3-二氟環丁烷磺醯氯、使用PCT公開案案號WO2011/068881製得。將粗製化合物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(80：20至10：90)梯度洗提進行層析予以純化，即得灰白色固狀之標題化合物(2步驟得22%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.13(s,1H),7.13(d,1H),6.70(d,1H),4.86-4.81(m,1H),3.78-3.72(m,2H),3.35(s,3H),3.01-2.93(m,4H),2.78-2.76(m,2H),2.32-2.25(m,2H).LC/MS(精確質量)C15H19F2N5O2S之計算值；371.123，實測值(M+H+)；372.1。
實例14：1-環丙基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺
此化合物係使用環丙基甲烷磺醯氯以白色固狀物形式製得(2步驟得73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.64(br.s.,1H),8.11(s,1H),7.53(d,1H),7.12-7.19(m,1H),6.64(m,1H),4.84-4.97(m,1H),3.54-3.70(m,1H),3.26(s,3H),2.93(d,2H),2.55-2.66(m,2H),2.29-2.22(m,2H),0.96-1.09(m,1H),0.53-0.64(m,2H),0.29-0.39(m,2H).LC/MS(精確質量)C15H19F2N5O2S之計算值；335.142，實測值(M+H+)；336.0。
實例15：1-環丙基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}四氫吖唉-3-磺醯胺 步驟1：3-({[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]胺基}磺醯基)四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯
將順-N-甲基-N-{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}環丁烷-1,3-二胺二氫溴酸鹽(7.0克，18.8毫莫耳)藉於過量水性1N氫氧化鈉溶液中攪拌3分鐘，然後萃取至二氯甲烷中予以游離鹼化。將有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將殘留之游離鹼置於二氯甲烷(200毫升)中，冷卻至0℃，再以三乙胺(13毫升，94毫莫耳)及3-(氯磺醯基)四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯處理。令反應於室溫攪拌10分鐘。將粗製混合物以水及鹽水清洗，然後 於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得白色固狀之粗製產物。將固狀物使用二氯甲烷及乙醚之混合液予以結晶，即得白色固狀之標題化合物(9.61克，90%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.19(s,1H),7.92-8.01(m,2H),7.54(d,1H),7.35(d,2H),6.86(d,1H),4.76-4.65(m,1H),4.18(br.s.,2H),3.99-4.10(m,3H),3.66-3.78(m,1H),3.25(s,3H),2.64-2.78(m,2H),2.37(s,3H),2.10-2.25(m,2H),1.41(s,9H).LC/MS(精確質量)C26H34N6O6S2之計算值；590.198，實測值(M+H+)；591.45。
步驟2：N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]四氫吖唉-3-磺醯胺
於0℃將乙醯氯(0.20毫升，2.8毫莫耳)3-({[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]胺基}磺醯基)四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯(1.64克，2.78毫莫耳)之無水二氯甲烷(18毫升)及甲醇(7毫升)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌16小時。將白色沈澱物濾出，再置於飽和水性碳酸氫鈉溶液(20毫升)中。將所得溶液以二氯甲烷(3 x 20毫升)萃取，再將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得白色固狀之標題化合物(810毫克，60%)。LC/MS(精確質量)C21H26N6O4S2之計算值；490.146，實測值(M+H+)；491.0。
步驟3：1-環丙基-N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]四氫吖唉-3-磺醯胺
將N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]四氫吖唉-3-磺醯胺(810毫克，1.65毫莫耳)、甲醇(10毫升)、分子篩、及[(1-乙氧基環丙基)氧基](三甲基)矽烷(0.53毫升，2.64毫莫耳)於可密封式反應容器中結合。將容器以氮吹洗，再將乙酸(1.28毫升，8.26毫莫耳)加入。將容器密封，然後於80℃加熱2小時。將混合物冷卻至室溫後，將氰基氫硼化鈉(273毫克，4.13毫莫耳)加入。將容器再密封，再徐緩地加熱至40℃ 1.5小時。將粗製混合物於Celite床上過濾且邊以甲醇潤洗。將濾液濃縮，再將殘留物置於水性飽和碳酸氫鈉溶液中。將所得溶液以二氯甲烷(5 x 20毫升)萃取，再將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得白色固狀之標題化合物(576毫克，74%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.23(s,1H),7.95-8.05(m,2H),7.58(d,1H),7.39(d,2H),6.90(d,1H),4.69-4.83(m,1H),3.94-4.09(m,1H),3.65-3.75(m,3H),3.54-3.64(m,2H),3.29(s,3H),2.67-2.79(m,2H),2.41(s,3H),2.15-2.29(m,2H),2.02-2.15(m,1H),0.43-0.51(m,2H),0.29-0.39(m,2H).LC/MS(精確質量)C24H30N6O4S2之計算值；530.177，實測值(M+H+)；531.0。
步驟4：1-環丙基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶- 4-基)胺基]環丁基}四氫吖唉-3-磺醯胺
將碳酸銫(976毫克，3.0毫莫耳)之水(5毫升)溶液加至1-環丙基-N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]四氫吖唉-3-磺醯胺(530毫克，1.0毫莫耳)之乙醇(10毫升)溶液中。將反應混合物加熱至迴流16小時。將溶劑移出後，將餘留之材料置於水中，再以二氯甲烷及甲醇之混合液(96：4；3 x 10毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製固狀物由甲醇中結晶，即得白色固狀之標題化合物(225毫克，59%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.10(s,1H),7.09(d,1H),6.66(d,1H),4.88-4.80(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.73-3.65(m,3H),3.61-3.57(m,2H),3.32(s,3H),2.77-2.68(m,2H),2.28-2.19(m,2H),2.08-2.03(m,1H),0.46-0.41(m,2H),0.34-0.31(m,2H).LC/MS(精確質量)C17H24N6O2S之計算值；376.168，實測值(M+H+)；377.0。
實例16：N-(環丙基甲基)-N'-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}磺醯二胺 步驟1：N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-磺醯胺
於0℃將2-溴乙醇(1.43毫升，20.6毫莫耳)之二氯甲烷(80毫升)溶液逐滴加至氯磺醯異氰酸酯(1.76毫升， 20.6毫莫耳)之二氯甲烷(150毫升)溶液中。於0℃30分鐘後，將順-N-甲基-N-{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}環丁烷-1,3-二胺二氫溴酸鹽(11.0克，20.6毫莫耳)及三乙胺(10.42克，103.2毫莫耳)之無水二氯甲烷(80毫升)溶液逐滴加入，再令反應混合物加溫至室溫過夜。將反應溶液溶於二氯甲烷(1升)中，以水性1M鹽酸溶液(2 x 800毫升)及鹽水(500毫升)清洗。將溶液於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得白色固狀之標題化合物(8.5克，79%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.22(s,1H),8.00(d,2H),7.58(d,1H),7.38(d,2H),6.91(d,1H),4.88(m,1H),4.45-4.41(m,2H),4.06-4.02(m,2H),3.75(m,1H),3.29(s,3H),2.72-2.69(m,2H),2.40(s,3H)；2.30-3.27(m,2H)。LC/MS(精確質量)C21H24N6O6S2之計算值；520.120，實測值(M+H+)；521.4。
步驟2：N-(環丙基甲基)-N'-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]磺醯二胺
使用微波加熱法將N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-磺醯胺(150毫克，0.29毫莫耳)、環丙烷甲胺(51毫克，0.72毫莫耳)及三乙胺(116毫克，1.15毫莫耳)之乙腈(3毫升)溶液於100℃攪拌15分鐘。將反應混合物濃縮，即得黃色油狀之粗製標題化合物(146毫克，100%粗產率)。LC/MS(精確質量)C22H28N6O4S2之計算 值；504.161，實測值(M+H+)；505.2。
步驟3：N-(環丙基甲基)-N'-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}磺醯二胺
將N-(環丙基甲基)-N'-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]磺醯二胺(146毫克，0.29毫莫耳)、氫氧化鋰單水合物(48毫克，1.15毫莫耳)之乙醇(5毫升)及水(2.5毫升)溶液於100℃攪拌1小時。將反應混合物於真空下濃縮，再將粗製產物藉製備高效能液相層析法予以純化，即得白色固狀之標題化合物(14毫克，14%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.12(s,1H),7.13(d,1H),6.90(d,1H),4.90-4.86(m,1H),3.63-3.59(m,1H),3.37(s,3H),2.85-2.83(m,2H),2.78-2.71(m,2H),2.33-2.26(m,2H),1.05-1.03(m,1H),0.57-0.52(m,2H)；0.30-0.25(m,2H).LC/MS(精確質量)C15H22N6O2S之計算值；350.152，實測值(M+H+)；351.2。
下列實例17-18化合物係由N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-磺醯胺(實例16、步驟1)中，以類似於實例16、步驟2所述之方法，以指定之胺取代環丙烷甲胺，及使用實例16、步驟3所闡述之脫保護法製得。
實例17A及17B：(R)-及(S)-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}吡咯啶-1-磺醯胺
這些化合物係使用消旋吡咯啶-3-羧腈鹽酸鹽製得。將粗製消旋混合物藉高效能液相層析法予以純化，即得白色固狀物(60毫克，2步驟得52%)。將鏡像異構物藉超臨界流體層析法分離。
鏡像異構物A(17A)：24毫克(21%)：1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.13(s,1H),7.13(d,J=3.2Hz,1H),6.69(d,1 H,J=3.6Hz,1H),4.87-4.84(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.65-3.57(m,1H),3.53-3.50(m,2H),3.48-3.44(m,2H),3.405(s,3H),2.77-2.75(m,2H),2.42-2.20(m,4H).LC/MS(精確質量)C16H21N7O2S之計算值；375.148，實測值(M+H+)；376.1.Chiral HPLC滯留時間=5.97分鐘。
鏡像異構物B(17B)：25毫克(21%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.13(s,1H),7.13(d,J=3.2Hz,1H),6.69(d,1H,J=3.6Hz,1H),4.87-4.84(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.65-3.57(m,1H),3.53-3.50(m,2H),3.48-3.44(m,2H),3.405(s,3H),2.77-2.75(m,2H),2.42-2.20(m,4H).LC/MS(精確質量)C16H21N7O2S之計算值；375.148，實測值(M+H+)；376.1.Chiral HPLC滯留時間=5.16分鐘。
實例18：2-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-磺醯胺
此化合物係使用2-甲基-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑鹽酸鹽製得。將粗製化合物藉高效能液相層析法予以純化，即得灰白色固狀之標題化合物(2步驟得24%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.08(s,1H),7.38(s,1H),7.10(d,1H),6.66(d,1H),4.87-4.86(m,1H),4.42-4.41(m,4H),3.87(s,3H),3.71-3.67(m,1H),3.31(s,3H),2.68-2.61(m,2H),2.27-2.22(m,3H).LC/MS(精確質量)C17H22N8O2S之計算值；402.159，實測值(M+H+)；403.2及(M+Na)；425.1。
實例19：N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-磺醯胺 步驟1：N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-磺醯胺
將N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-磺醯胺(208毫克，0.40毫莫耳)、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷(50毫克，0.50毫莫耳)、三乙胺(220μL,1.58毫莫耳)之乙腈(15毫升)混合液於20毫升微波小管瓶中、於120℃加熱1小時。將過量之溶劑蒸發，再將所得油狀物置於二氯甲烷中。將溶液以水性氯化銨及鹽水清洗。將粗製材料於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得油狀物。將其於矽膠上以甲醇之二氯甲烷液(0：100至5：100)梯度洗提進行層 析，即得泡沫狀之標題化合物(82毫克，30%)。1H NMR(CDCl3)：δ 8.38(s,1H),8.04(d,2H),7.48(d,1H),7.28(d,2H),6.63(d,1H),4.78-4.69(m,1H),4.62(d,1H),4.47(d,1H),3.69-3.61(m,1H),3.58(d,3H),3.26-3.17(m,1H),3.24(s,3H),2.83-.275(m,2H),2.37(s,3H),2.18-2.11(m,2H),2.04(d,1H),1.18(t,1H).LC/MS(精確質量)C23H28N6O5S2之計算值；532.156，實測值(M+H+)；533。
步驟2：N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-磺醯胺
將N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-磺醯胺(229毫克，0.43毫莫耳)加至1M四丁基氟化銨之四氫呋喃(6.5毫升，6.4毫莫耳)溶液中。將反應於室溫攪拌10小時。將混合物濃縮，再將餘留材料於矽膠上以甲醇之乙酸乙酯混合液(1：9)洗提進行層析。將黃色油狀物分離出來，以乙酸乙酯及庚烷之混合液研磨以得黃色固狀物。將固狀物分配於乙酸乙酯與水之間。將水性層以乙酸乙酯萃取，再將結合之有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得灰白色固狀物。將其以乙醚然後異丙醇研磨，即得白色固狀之標題化合物(14毫克，9%)。1H NMR(CD3OD)δ 8.08(s,1H),7.09(d,1H),6.66(s,1H),4.90-4.81(m,1H),4.62(d,2H),3.86-8.84(m, 1H),3.66(t,1H),3.56-3.49(m,3H),3.33(s,3H),3.19-3.13(m,1H),2.75-2.70(m,2H),2.32-2.24(m,2H),2.05-2.03(d,1H).LC/MS(精確質量)C16H22N6O3S之計算值；378.147，實測值(M+H+)；379.5。
下列實例20-24化合物係由N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-磺醯胺(實例16、步驟1)中，以類似於實例16、步驟2所述之方法，以指定之胺取代環丙烷甲胺、及使用實例19、步驟2所闡述之脫保護法製得。
實例20：3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環丁基}四氫吖唉-1-磺醯胺
此化合物係使用四氫吖唉-3-羧腈製得。將粗製化合物藉高效能液相層析法予以純化，即得白色固狀之標題化合物(23% over 2步驟s).1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.10(s,1H),7.11(d,1H),6.68(d,1H),4.80(m,1H),4.02(m,2H),3.90(m,2H),3.58(m,2H),3.32(s,3H),2.72(m,2H),2.25(m,2H).LC/MS(精確質量)C15H19N7O2S之計算值；361.132，實測值(M+H+)；362.1。
實例21：N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-磺醯胺
此化合物係使用4-(1H-吡唑-3-基)哌啶製得。將粗製化合物藉於矽膠上以二氯甲烷及甲醇之混合液(9：1)洗提 進行層析予以純化。將分離出來之材料以乙醚然後乙酸乙酯研磨，即得白色固狀之標題化合物(2步驟得10%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)：δ 8.09(s,1H),7.48(s,1H),7.12-7.05(m,1H),6.71-6.60(m,1H),6.22-6.08(m,1H),4.92-4.73(m,1H),3.80-3.55(m,3H),3.41(s,3H),2.90-2.65(m,5H),2.38-2.19(m,2H),2.09-1.90(m,2H)及1.83-1.65(m,2H).LC/MS(精確質量)C19H26N8O2S之計算值；430.190，實測值(M+H+)；431.1。
實例22：N-(2-氰乙基)-N-甲基-N'-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}磺醯二胺
此化合物係使用3-甲胺基丙腈製得。將粗製化合物藉高效能液相層析法予以純化，即得標題化合物(2步驟得7%)。LC/MS(精確質量)C15H21N7O2S之計算值；363.148，實測值(M+H+)；364.0。
實例23及27：(1S,5S)-1-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-磺醯胺及(1R,5R)-1-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-磺醯胺
這些化合物係使用消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧腈製得。將粗製消旋化合物藉於矽膠上使用二氯甲烷及甲醇(30：1至5：1)梯度洗提進行層析予以純化成白色固狀物(92毫克，2步驟得21%)。將標題鏡像異構物藉超臨界流 體層析法分離。
鏡像異構物23：41毫克(9%)；SFC滯留時間=4.28分鐘；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.13(s,1H),7.13(d,1H),6.70(d,1H),4.61(s,1H),3.57-3.72(m,2H),3.43-3.51(m,3H),3.36(s,3H),2.70-2.77(m,2H),2.24-2.38(m,3H),1.41-1.48(m,1H),1.32(t,1H).LC/MS(精確質量)C17H21N7O2S之計算值；387.148，實測值(M+H+)；388.1。
鏡像異構物27：40毫克(9%)；SFC滯留時間=4.84分鐘1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.13(s,1H),7.13(d,1H),6.70(d,1H),4.61(s,1H),3.57-3.72(m,2H),3.43-3.51(m,3H),3.36(s,3H),2.70-2.77(m,2H),2.24-2.38(m,3H),1.41-1.48(m,1H),1.32(t,1H).LC/MS(精確質量)C17H21N7O2S之計算值；387.148，實測值(M+H+)；388.1。
消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧腈係製備如下。
步驟1：消旋rac-1-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯
將1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯並二噁茂-3(1H)-酮(6.5克，15.2毫莫耳)加至消旋1-(羥甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(Synlett 2009,921)(2.5克，11.7毫莫耳)之無水二氯甲烷(60毫升)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2小時。將混合物以二氯甲烷(60毫升)稀釋，以飽和水性亞硫酸鈉溶液、飽和碳酸氫鈉(30毫升)及 鹽水(50毫升)清洗。將有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得無色油狀之標題化合物(1.7克，68%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 9.01(d,1H),3.83(d,1H),3.68(t,1H),3.59(dd,1H),3.50-3.36(m,1H),2.25-2.09(m,1H),1.63(t,1H),1.43(s,9H),1.19-1.06(m,1H)。
步驟2：消旋1-[(羥基亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯
於室溫將碳酸鉀(3.89克，28.2毫莫耳)及羥胺鹽酸鹽(671毫克，9.7毫莫耳)加至消旋1-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(1.7克，8.05毫莫耳)之無水二氯甲烷(40毫升)溶液中，然後攪拌16小時。將混合物以乙酸乙酯(80毫升)稀釋，再以水(30毫升)及鹽水(30毫升)清洗。將有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將殘留物於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(0：100至83：17)梯度洗提進行層析，即得黃色油狀之標題化合物(1.6克，88%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 7.18(s,1H),3.74-3.55(m,3H),3.44-3.40(m,1H),1.74-1.72(m,1H),1.44(s,9H),1.10(t,1H),0.86-0.83(m,1H)。
步驟3：消旋1-氰基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯
將N-(三乙銨磺醯基)胺基甲酸甲酯(2.92克，12.3毫莫耳)加至消旋1-[(羥基亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烷-3-羧酸三級丁酯(925毫克，4.09毫莫耳)之無水四氫呋喃(100毫升)溶液中。將反應混合物加熱至迴流3小時。將溶劑蒸發後，將殘留物於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯混合液(5：1)洗提進行層析，即得無色油狀之標題化合物(570毫克，67%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 3.84(dd,1H),3.64(dd,1H),3.50(d,1H),3.46(dd,1H),2.21-2.12(m,1H),1.44(s,9H),0.96(t,1H)。
步驟4：消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧腈
將消旋1-氰基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯之三氟乙酸(1毫升)及二氯甲烷(10毫升)溶液於室溫攪拌1小時。將溶劑移出，即得棕色油狀之標題化合物(205毫克，100%)。
實例24： 消旋3-氰基-N-{反-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}吡咯啶-1-磺醯胺
此化合物係遵循實例10之步驟以3-氰基吡咯啶-1-磺醯氯取代環丙基甲烷磺醯氯合成。將粗製產物使用製備高效能液相層析法予以純化，即得灰白色固狀之標題化合物(5%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.13(s,1H),7.14(d,1H),6.67(d,1H),5.45-5.41(m,1H),4.00-3.64(m,1H),3.62-3.52(m,1H),3.51-3.47(m,2H),3.45-3.39(m,2H),3.369(s,3H),2.78-2.70(m,2H),2.53-2.47(m,2H)；2.39-2.36(m,1H)；2.27-2.24(m,1H).LC/MS(精確質量) C16H21N7O2S之計算值；375.148，實測值(M+H+)；375.9。
消旋3-氰基吡咯啶-1-磺醯氯
於-78℃將消旋吡咯啶-3-羧腈(53毫克，0.4毫莫耳)及三乙胺(101克，1毫莫耳)之無水二氯甲烷(1.0毫升)溶液逐滴加至已攪拌之磺醯氯(64.8毫克，0.48毫莫耳)之二氯甲烷(3.0毫升)溶液中。將反應於-78℃攪拌30分鐘，然後令其於1小時期間加溫至室溫。將反應溶液以水性1M鹽酸(5毫升)及鹽水(5毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得無色油狀之標題化合物(68毫克，粗製)。
實例25：N-(順-3-{[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 步驟1：順/反-3-[(三級丁氧羰基)胺基]環丁烷羧酸乙酯
於0℃將二碳酸二三級丁酯(15.8克，72.3毫莫耳)逐滴加至順-及反-3-胺基環丁烷羧酸乙酯鹽酸鹽(順/反=10：1)(WO2009/60278)(10克，55.7毫莫耳)及三乙胺(19.4毫升，139.1毫莫耳)之二氯甲烷(370毫升)溶液中。添加完成後，將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑於減壓下蒸發，再將所得殘留物於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(10：1至3：1)梯度洗提進行層析，即得白色固狀之標題混合物(19克，92%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.77(s,1H),4.13(q,3H),2.68-2.82(m,1H),2.60(d,2H), 1.99-2.17(m,2H),1.43(s,9H),1.25(t,3H)。
步驟2：順/反-[3-(甲胺基)環丁基]甲醇
將氫化鋁鋰(9.14克，240.4毫莫耳)懸浮於無水四氫呋喃(350毫升)中。將混合物冷卻至0℃，再將順/反3-[(三級丁氧羰基)胺基]環丁烷羧酸乙酯(順/反=10：1)(11.7克，48.1毫莫耳)之無水四氫呋喃(170毫升)溶液逐滴加入。添加完成後，將所得混合物加熱至迴流過夜。將其冷卻至室溫後，將反應以四氫呋喃(1.5升)稀釋，然後冷卻至0~5℃。將數小份之Na2SO4.10H2O加入直至氣體停止釋出為止。將混合物過濾以移出固狀物，將其以另外之四氫呋喃(500毫升)清洗。將濾液濃縮至乾，即得油狀之標題混合物(順/反=10：1)(10克，>100%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 3.58(d,J=3.8Hz,2H),3.06-3.17(m,1H),2.34-2.43(m,3H),2.32(s,3H),1.48-1.57(m,2H)。
步驟3：順/反-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲醇
將碘化鉀(173毫克)及三乙胺(13毫升，93.8毫莫耳)加至順/反-[3-(甲胺基)環丁基]甲醇(6.0克，52.1毫莫耳)之丙酮(250毫升)溶液中。然後將4-氯-7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(14.4克，46.9毫莫耳)加入，再將所得混合物加熱至迴流過夜。將溶劑於減壓下蒸發後，將殘留物以二氯甲烷(500毫升)稀釋。將溶液接續地以水 (300毫升)、2%水性檸檬酸(300毫升)及鹽水(300毫升)清洗，然後於硫酸鈉上乾燥。過濾後，將溶液過濾及濃縮，即得淡色固狀之標題混合物(15.3克，85%)。將一部份(5.0克)順/反-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-環丁基]甲醇混合物藉超臨界流體層析法使用Chiralpak-AD管柱予以分離：順式異構物，4.6克：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.20(s,1H),7.98(d,2H),7.53(d,1H),7.34(d,2H),6.83(d,2H),4.99-4.95(m,1H),3.56(d,J=5.6Hz,1H),3.24(s,3H),2.36(s,3H),2.34-2.28(m,2H),2.24-2.19(m,1H),2.11-2.03(m,2H).LC/MS(精確質量)C19H22N4O3S之計算值：386.14，實測值(M+H+)：387.3。
反式異構物，0.4克：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.20(s,1H),7.98(d,2H),7.55(d,1H),7.35(d,2H),6.84(d,2H),5.26-5.22(m,1H),3.69(d,1H),3.30(s,3H),2.46-2.41(m,3H),2.39(s,3H),2.19-2.14(m,2H).LC/MS(精確質量)C19H22N4O3S之計算值：386.14，實測值(M+H+)：387.3。
步驟4：4-甲基苯磺酸順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基酯
於0℃將對甲苯磺醯氯(14.8克，77.7毫莫耳)加至順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲醇(20克，51.8毫莫耳)及N,N-二甲 胺基吡啶(12.6克，103.6毫莫耳)之二氯甲烷(500毫升)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌16小時，然後以水(500毫升)清洗。將結合之水性清洗物以二氯甲烷(2 x 800毫升)萃取。將結合之有機層乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物於矽膠上以二氯甲烷及甲醇(100：0至95：5)梯度洗提進行層析，即得白色固狀之標題化合物(23克，82%)。LC/MS(精確質量)C26H28N4O5S2之計算值：540.150，實測值(M+H+)：541.3。
步驟5：硫代乙酸S-{[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基}酯
於室溫於5分鐘期間將4-甲基苯磺酸[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基酯(2.0克，3.70毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(6毫升)溶液逐滴加至硫代乙酸鉀(678毫克，5.93毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中。然後將混合物於50-55℃加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，再藉倒至水性飽和碳酸氫鈉溶液(60毫升)中令反應中止。將混合物以乙酸乙酯(3 x 30毫升)萃取，再將結合之有機層以水(3 x 30毫升)、鹽水(30毫升)清洗。於硫酸鈉上乾燥後，將溶液濃縮。將殘留物於矽膠上以二氯甲烷及甲醇(100：0至80：20)梯度洗提進行層析，即得黃色固狀之標題化合物(1.2克，73%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 8.39(s,1H),8.04(d,2H),7.45(d,1H),7.27(d,2H),6.63(d,1H),4.98-4.88 (m,1H)3.22(s,3H)3.02-3.00(m,2H)2.45-2.44(m,2H),2.47(m,3H)2.22(m,3H)2.21-2.24(m,1H)1.92-1.87(m,2H).LC/MS(精確質量)C21H24N4O3S2之計算值：444.129，實測值(M+H+)：445.1。
步驟6：[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲烷磺酸
於室溫將30%水性過氧化氫溶液(0.7毫升，6.92毫莫耳)加至硫代乙酸S-{[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基}酯(580毫克，1.31毫莫耳)之甲酸(10毫升)溶液中。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將反應倒至水性33%水性硫酸氫鈉溶液(1.12毫升)中，然後攪拌10分鐘。繼而將水性33%氫氧化鈉溶液(1.8毫升)加入以調整pH至5。將所得混合物於室溫攪拌1小時。將固狀物藉過濾法收集，以水(10毫升)清洗，再於約60℃真空乾燥，即得白色固狀之標題化合物(634毫克，粗製)。LC/MS(精確質量)C19H22N4O5S2之計算值；450.103，實測值(M+H+)；451.3。
步驟7：順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲烷磺醯氯
於0℃將亞硫醯氯(0.3毫升，3.33毫莫耳)於5分鐘期間逐滴加至順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲烷磺酸(150毫克， 0.33毫莫耳)之二氯甲烷(20毫升)溶液中。將二滴N,N-二甲基甲醯胺加至溶液中，然後於75℃加熱2小時。將混合物冷卻，再將溶劑蒸發。將殘留物以無水二氯甲烷(3 x 10毫升)清洗，即得黃色固狀之粗製標題化合物(170毫克)。LC/MS(精確質量)C19H21ClN4O4S2之計算值；468.069，實測值(M+H+)；469.2。
步驟8：N-(順-3-{[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
於0℃將順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲烷磺醯氯(150毫克，0.320毫莫耳)之四氫呋喃(10毫升)溶液逐滴加至4,4-二氟哌啶(77毫克，0.64毫莫耳)及三乙胺(97毫克，0.96毫莫耳)之四氫呋喃(20毫升)混合液中。令混合物加溫至室溫過夜。將溶劑蒸發，再將殘留物置於乙酸乙酯(80毫升)中。將溶液以鹽水(30毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得白色固狀之粗製標題化合物(134毫克)。LC/MS(精確質量)C24H29F2N5O4S2之計算值；553.651，實測值(M+H+)；554.3。
步驟9：N-(順-3-{[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(順-3-{[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)- N-甲基-7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(134毫克，0.24毫莫耳)及氫氧化鋰單水合物(51毫克，1.21毫莫耳)於乙醇(14毫升)及水(7毫升)之混合液中結合，然後於50℃加熱過夜。將反應於真空下濃縮，再以乙酸乙酯(100毫升)稀釋。將所得溶液以鹽水(30毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將殘留物使用製備薄層層析法以乙酸乙酯及甲醇之混合液(20：1)洗提進行層析，即得白色固狀之標題化合物(31毫克，32.3%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.13(s,1H),7.13(d,J=3.6,1H),6.70(d,J=3.6,1H),5.12(m,1H),3.49-3.47(m,4H),3.46(m,3H),3.33(m,2H),2.62-2.54(m,3H),2.25-2.20(m,1H),2.11-2.05(m,2H).LC/MS(精確質量)C17H23F2N5O2S之計算值；399.154，實測值(M+H+)；400.3。
實例26至29. 下列化合物係以順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲烷磺醯氯(實例25、步驟7)作為起始材料，根據實例25、步驟8(磺醯化反應)及步驟9(脫保護)之步驟，以適當之胺取代步驟8中之4,4-二氟哌啶製得。 實例26：1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-甲基)磺醯基]-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇
標題化合物(31毫克)係於磺醯化步驟中使用4-(三氟甲基)哌啶-4-醇製備及使用實例25、步驟9之方法脫保 護。將化合物使用製備薄層層析法以乙酸乙酯及甲醇之混合液(20：1)洗提進行層析。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.13(s,1H),7.13(d,J=3.6,1H),6.70(d,J=3.6,1H),5.10-5.08(m,1H),3.74-3.71(m,2H),3.36(m,3H),3.32-3.27(m,2H),3.19-3.13(m,2H),2.62-2.54(m,3H),2.25-2.21(m,2H),1.86-1.84(m,4H).LC/MS(精確質量)C18H24F3N5O3S之計算值；447.155，實測值(M+H+)；448.3。
實例28及29：(3R)及(3S)-1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]吡咯啶-3-羧腈
標題化合物(共330毫克)係於磺醯化步驟中使用以80：20(3R)-吡咯啶-3-羧腈與(3S)-吡咯啶-3-羧腈鏡像異構物之非消旋混合物形式富集之吡咯啶-3-羧腈製備及使用實例19、步驟2之方法脫保護。將化合物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(10：1至1：10)梯度洗提進行層析予以純化。LC/MS m/z=375.2(M+1).將鏡像異構物藉製備超臨界流體層析法分離：3R-鏡像異構物(28)：178毫克。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 8.31(s,1H),7.06(d,1H),6.58(d,1H),5.19-5.10(m,1H),3.77-3.75(m,1H),3.61-3.54(m,3H),3.33(s,3H),3.21-3.19(m,3H),2.69-2.66(m,3H),2.36-2.31(m,2H),2.14-2.11(m,2H).LC/MS(精確質量) C17H22N6O2S之計算值；374.15，實測值(M+H+)；375.2.Chiral HPLC滯留時間=2.65分鐘。
3S-鏡像異構物(29)：31毫克。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 8.31(s,1H),7.06(d,1H),6.58(d,1H),5.19-5.10(m,1H),3.77-3.75(m,1H),3.61-3.54(m,3H),3.33(s,3H),3.21-3.19(m,3H),2.69-2.66(m,3H),2.36-2.31(m,2H),2.14-2.11(m,2H).LC/MS(精確質量)C17H22N6O2S之計算值；374.15，實測值(M+H+)；375.2 Chiral HPLC滯留時間=2.53分鐘。
實例30：N-{順-3-[(丁磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 步驟1：N-{順-3-[(丁硫基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將實例25、步驟4之4-甲基苯磺酸順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基酯(23克，42.6毫莫耳)於N-甲基吡咯啶(100毫升)中攪拌。然後將1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯(12.8克，85.2毫莫耳)及1-丁硫醇(7.8克，85.2毫莫耳)加至反應混合物中。將反應於室溫攪拌16小時。將水(200毫升)及乙酸乙酯(500毫升)加入。將水性層以乙酸乙酯(2 x 500毫升)萃取，再將結合之有機層乾燥，再濃縮。將殘留物於矽膠上以二氯甲烷及甲醇(100：0至90：10)梯度洗提進行層析，即得標題化合物(11.8克，91%)。LC/MS(精確質 量)C16H24N4S之計算值；304.172，實測值(M+H+)；305.3。
步驟2：N-{順-3-[(丁磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將N-{順-3-[(丁硫基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(12克，39.5毫莫耳)溶於四氫呋喃(200毫升)、乙醇(200毫升)及水(200毫升)之混合液中。將過一硫酸氫鉀(48.6克，79.0毫莫耳)加入，再將反應於室溫攪拌1小時。然後將混合物過濾，將固狀物以四氫呋喃(40毫升)、乙醇(40毫升)及水(20毫升)之混合液清洗。將濾液以水性10%亞硫酸氫鈉溶液(200毫升)處理，再於室溫攪拌20分鐘。將飽和水性碳酸氫鈉溶液加入以調整pH至~7。將混合物以二氯甲烷(3 x 800毫升)萃取，再將結合之有機層乾燥及於真空下濃縮。將粗製殘留物於矽膠上以二氯甲烷及甲醇(100：0至95：5)梯度洗提進行層析，即得標題化合物(11.4克，86%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.13(s,1H),7.13-7.12(m,1H),6.70-6.69(m,1H),5.13-5.10(m,1H),3.42(s,3H),3.33(m,2H),3.11-3.07(m,2H),2.65-2.63(m,3H),2.29-2.25(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.55-1.50(m,2H),1.03-0.99(m,3H).LC/MS(精確質量)C16H24N4O2S之計算值；336.162，實測值(M+H+)；337.3。
實例31：N-甲基-N-(反-3-((丙磺醯基)甲基)環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
標題化合物係以4-甲基苯磺酸順及反-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基酯(順/反=10：1)(實例25、步驟4)作為起始材料，根據類似於實例30、步驟1及2之步驟，使用丙-1-硫醇取代步驟2中之丁-1-硫醇，以順及反式異構物之混合物形式製得(50毫克)。將順及反式異構物之混合物藉逆相高效能液相層析法以水及乙腈(95：5至5：95)梯度洗提予以純化。LC/MS(精確質量)C15H22N4O2S之計算值；322.15，實測值(M+H+)；323.2。
然後將順及反式異構物藉製備超臨界流體層析法分離。
反式異構物(31),12毫克：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.12(s,1H),7.13-7.12(m,1H),6.69-6.66(m,1H),5.45-5.41(m,1H),3.46-3.44(m,2H),3.36(s,3H),3.11-3.09(m,2H),2.88-2.86(m,1H),2.75-2.67(m,2H),2.40-2.38(m,2H),1.91-1.86(m,2H),1.12-1.10(m,3H).LC/MS(精確質量)C15H22N4O2S之計算值；322.15，實測值(M+H+)；323.2。
順式異構物，36毫克：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.12(s,1H),7.13-7.12(m,1H),6.70-6.69(m,1H),5.10-5.20(m,1H),3.36(s,3H),3.33-3.32(m,2H),3.08-3.04(m,2H),2.64-2.61(m,3H),2.24-2.22(m,2H),1.90- 1.84(m,2H),1.13-1.09(m,3H).LC/MS(精確質量)C15H22N4O2S之計算值；322.15，實測值(M+H+)；323.2。
實例32：N-(順-3-{[(2-環丙基乙基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 步驟1：N-(順-3-{[(2-環丙基乙基)巰基]甲基}環丁基)-N-甲基-7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
於0℃將氮成泡吹入實例25、步驟5硫代乙酸S-{[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基}酯(190毫克，0.43毫莫耳)及碳酸鉀(129毫克，0.94毫莫耳)之甲醇(10毫升)混合液2分鐘。然後將4-甲基苯磺酸2-環丙基乙基酯159毫克，1.53毫莫耳)加入，再將溶液於室溫攪拌6小時。將二氯甲烷(30毫升)及水(20毫升)加入，再將水性層以二氯甲烷(2 x 20毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製產物藉製備薄層層析法乙酸乙酯-石油醚(1：2)洗提予以純化，即得白色固狀之標題化合物(62毫克，31%)。LC/MS(精確質量)C24H30N4O2S2之計算值；470.18，實測值(M+H+)；471.1。
步驟2：N-(順-3-{[(2-環丙基乙基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將N-(順-3-{[(2-環丙基乙基)巰基]-甲基}環丁基)-N-甲基-7-[(4-甲苯基)-磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (24毫克，0.051毫莫耳)及過一硫酸氫鉀(49毫克，0.079毫莫耳)之四氫呋喃(1.2毫升)、水(0.6毫升)及乙醇(1.2毫升)混合液於室溫攪拌20分鐘。將水性亞硫酸氫鈉其後二氯甲烷(20毫升)加入。將水性層以二氯甲烷(2 x 20毫升)萃取，再將結合之有機層以鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。粗製材料係直接用於下一步驟中。LC/MS(精確質量)C24H30N4O4S2之計算值；502.17，實測值(M+H+)；503.3。
步驟3：N-(順-3-{[(2-環丙基乙基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將N-(順-3-{[(2-環丙基乙基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(49毫克，0.097毫莫耳)及氫氧化鋰(30毫克，1.3毫莫耳)之水(5毫升)及乙醇(10毫升)混合液於50℃攪拌2小時。然後將二氯甲烷(20毫升)加入，再將水性層以二氯甲烷萃取。將結合之有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製產物藉逆相高效能液相層析法使用水及乙腈(95：5至5：95)梯度洗提予以純化，即得白色固狀之標題化合物(14毫克，40%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.12(s,1H),7.13(d,2H),6.70(d,2H),5.12-5.09(m,1H),3.34(s,3H),3.34-3.33(m,2H),3.20-3.17(m,2H),2.64-2.61(m,3H),2.26-2.22(m,2H),1.75-1.69(m,2H),0.89-0.86(m,2H),0.56-0.52(m,2H),0.18-0.17(m,2H).LC/MS (精確質量)C17H24N4O2S之計算值；348.16，實測值(M+H+)；349.1。
實例33：N-[順-3-({[(3,3-二氟環丁基)甲基]磺醯基}-甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 步驟1：N-[順-3-({[(3,3-二氟環丁基)甲基]巰基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
於0℃將氮成泡吹入實例25、步驟5硫代乙酸S-{[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基}酯(250毫克，0.56毫莫耳)及碳酸鉀(194毫克，1.41毫莫耳)之甲醇(100毫升)混合液兩分鐘，其後將4-甲基苯磺酸(3,3-二氟環丁基)甲基酯(如WO2004/032834所述地製備)(310毫克，1.12毫莫耳)加入。將混合物於室溫攪拌6小時，過濾，再濃縮，即得白色固狀之標題化合物(270毫克，粗製)。LC/MS(精確質量)C17H22F2N4S之計算值；352.15，實測值(M+H+)；353.2。
步驟2：N-[順-3-({[(3,3-二氟環丁基)甲基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將N-[順-3-({[(3,3-二氟環丁基)甲基]巰基}-甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(45毫克，0.13毫莫耳)及過一硫酸氫鉀(157毫克，0.26毫莫耳)之四氫呋喃(20毫升)、水(10毫升)及乙醇(20毫升)混合液於室溫攪拌 20分鐘。將水性亞硫酸氫鈉其後二氯甲烷(20毫升)加入。將水性層以二氯甲烷(2 x 20毫升)萃取，再將結合之有機層以鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製材料藉逆相高效能液相層析法使用水-乙腈(95：5至5：95)梯度洗提予以純化，即得白色固狀之標題化合物(34毫克，39%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.29(s,1H),7.42(d,1H),7.03(d,1H),4.86(m,1H),3.51(s,3H),3.39-3.33(m,4H),2.84(m,1H),2.76-2.71(m,4H),2.53(m,2H),2.37-2.34(m,2H).LC/MS(精確質量)C17H22F2N4O2S之計算值；384.14，實測值(M+H+)；385.1。
實例34A及34B：(1R,3R)及(1S,3S)-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環戊烷羧腈
(1R,3R)及(1S,3S)-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-甲基)磺醯基]環戊烷-羧腈之標題化合物混合物係由實例25、步驟5之硫代乙酸S-{[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基}酯中，根據實例30、步驟1及2之步驟製得。
將標題化合物(180毫克)藉製備超臨界流體層析法使用Chiralpak AS管柱分離：(1R,3R)鏡像異構物34A：60毫克，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.12(s,1H),7.13-7.12(d,1H),6.70- 6.69(d,1H),5.17-5.11(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.41-3.36(m,5H),3.15-3.11(m,1H),2.63-2.53(m,4H),2.37-2.13(m,6H),2.03-1.91(m,1H).LC/MS(精確質量)C17H22F2N4O2S之計算值；373.16，實測值(M+H+)；374.1
(1S,3S)鏡像異構物34B：27毫克，LC/MS(精確質量)C17H22F2N4O2S之計算值；373.16，實測值(M+H+)；374.1。
用於步驟-1之中間體4-甲基苯磺酸3-氰基環戊基酯-甲基苯係製備如下：
4-甲基苯磺酸3-氰基環戊基酯
將4-甲基苯-1-磺醯氯(6.9克，36毫莫耳)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(100毫克)加至化合物3-羥基環戊烷-羧腈(J.Org.Chem. 2007,72,7423)(2克，18毫莫耳)及三乙胺(5.5克，54毫莫耳)之二氯甲烷(100毫升)溶液中。將反應於室溫攪拌15小時，然後藉加入飽和水性碳酸氫鈉溶液(20毫升)令混合物之反應中止。將混合物以二氯甲烷(4 x 50毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥，再濃縮。將殘留物於矽膠上藉以石油醚及乙酸乙酯混合液(1：1)洗提進行層析，即得黃色油狀之標題化合物(0.5克，11%產率)。LC/MS(精確質量)C13H15NO3S之計算值；265.08，實測值(M+23)；287.9。
實例35：消旋N-甲基-N-[順-3-({[1-(丙-2-基)吡咯啶-3- 基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 步驟1：3-({[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基}巰基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯
將得自實例25、步驟4之4-甲基苯磺酸順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基酯(2克，3.7毫莫耳)於N-甲基吡咯啶(40毫升)中攪拌。然後將1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯(1.13克，7.4毫莫耳)及3-巰基-吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.13克，5.6毫莫耳)加至反應混合物中。將反應於室溫攪拌16小時。將水(200毫升)及乙酸乙酯(500毫升)加入。將水性層以乙酸乙酯(2 x 500毫升)萃取，再將結合之有機層乾燥及於真空下濃縮，即得白色固狀之標題化合物(2.6克，118%)。LC/MS(精確質量)C28H37N5O4S2之計算值；571.23，實測值(M+H+)：572.1。
步驟2：N-甲基-7-[(4-甲苯基)磺醯基]-N-{順-3-[(吡咯啶-3-基巰基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將3M鹽酸之甲醇溶液(40毫升)加至3-({[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基}巰基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2.6克，4.5毫莫耳)之甲醇(15毫升)溶液中。將所得溶液於室溫攪拌1小時。將溶液濃縮以得粗製產物，將其藉於矽膠上以二氯甲烷及甲醇(100：0至85：15)梯度洗提進行層析予以純化， 即得無色油狀之標題化合物(1.7克，52%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.21(s,1H),7.99(d,2H),7.56(d,1H),7.37(d,2H),6.88(d,1H),4.95-4.87(m,1H),3.29(s,1H),3.27(s,3H),3.21-3.17(m,1H),3.04-3.96(m,1H),2.92-29(m,1H),2.72-2.01(m,3H),2.50-2.43(m,2H),2.39(s,3H),2.29-2.15(m,2H),2.03-2.01(m,2H),1.98-1.65(m,1H).LC/MS(精確質量)C23H29N5O2S2之計算值；471.18，實測值(M+23)：494。
步驟3：N-甲基-7-[(4-甲苯基)磺醯基]-N-[順-3-({[1-(丙-2-基)吡咯啶-3-基]巰基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將丙酮(174毫克，3毫莫耳)、4Å分子篩(40毫克)及氰基氫硼化鈉(189毫克，3毫莫耳)加至N-甲基-7-[(4-甲苯基)磺醯基]-N-{順-3-[(吡咯啶-3-基巰基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(472毫克，1毫莫耳)之二氯甲烷(50毫升)溶液中。將所得溶液於室溫攪拌1小時，然後以二氯甲烷(70毫升)及水(70毫升)稀釋。將水性層以二氯甲烷(2 x 50毫升)萃取，再將結合之有機層以鹽水(100毫升)清洗。將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得無色油狀之標題化合物(500毫克，97%產率)。LC/MS(精確質量)C26H35N5O2S2之計算值；513.22，實測值(M+H+)；514.1。
步驟4：N-甲基-7-[(4-甲苯基)磺醯基]-N-[順-3-({[1-(丙-2-基)吡咯啶-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將N-甲基-7-[(4-甲苯基)磺醯基]-N-[順-3-({[1-(丙-2-基)吡咯啶-3-基]巰基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(500毫克，1.0毫莫耳)及過一硫酸氫鉀(1.23克，2.0毫莫耳)之四氫呋喃(20毫升)、水(10毫升)、及乙醇(20毫升)混合液於室溫攪拌30分鐘。將反應溶液以乙酸乙酯(100毫升)及水(50毫升)稀釋。將水性層以乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取，再將結合之有機層以鹽水(100毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得無色油狀之標題化合物(420毫克，90%)。LC/MS(精確質量)C26H35N5O4S2之計算值；545.21，實測值(M+H+)：546.3。
步驟5：N-甲基-N-[順-3-({[1-(丙-2-基)吡咯啶-3-基]磺醯基}甲基)-環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將N-甲基-7-[(4-甲苯基)磺醯基]-N-[順-3-({[1-(丙-2-基)吡咯啶-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(330毫克，0.6毫莫耳)及氫氧化鋰(126毫克，3毫莫耳)之水(5毫升)及乙醇(10毫升)混合液於50℃攪拌2小時。然後將混合物濃縮，再將殘留物置於乙酸乙酯中。將有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製產物藉逆相高效能液相層析法使用水及乙腈(95：5至5：95)梯度洗提予以純化，即得白色固狀之標題化合物(89毫 克，38%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 8.32(s,1H),7.07(d,1H),6.57(d,1H),5.13(m,1H),3.57(m,1H),3.33(s,3H)3.05-3.22(m,3H),2.92(m,1H),2.78-2.87(m,1H),2.58-2.77(m,4H),2.50(m,1H),2.19-2.34(m,2H),2.06-2.19(m,2H),1.12(d,6H).LC/MS(精確質量)C19H29N5O2S之計算值；391.20，實測值(M+H+)；392.3。
實例36：N-(順-3-{[(3-氯-4-氟苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 步驟1：N-(順-3-{[(3-氯-4-氟苯基)巰基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將50%水性氫氧化鈉(44毫克，0.55毫莫耳)及乙醇(1.5毫升)加至3-氯-4-氟硫酚(93毫克，0.55毫莫耳)之四氫呋喃(1.5毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌1小時。將得自實例25、步驟4之4-甲基苯磺酸順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基酯(200毫克，0.37毫莫耳)之四氫呋喃(1.5毫升)溶液加至反應混合物中。將結合之混合物於40℃加熱過夜。將反應濃縮，再藉矽膠管柱以庚烷及乙酸乙酯(90：10至0：100)梯度洗提予以純化，即得標題化合物(69毫克，49.6%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 8.18(s,1H),7.39(dd,1H),7.28(s,1H),7.03-7.08(m,1H),7.00(d,1H),6.52(d,1H),4.97-5.07(m,1H),3.35(m,2H),3.23(s,3H),2.89(s,1H),2.43-2.52(m,2H),2.19-2.30(m, 2H)。
步驟2：N-(順-3-{[(3-氯-4-氟苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
3-氯過氧苯甲酸(107毫克)加至N-(順-3-{[(3-氯-4-氟苯基)巰基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(75毫克，0.2毫莫耳)之二氯甲烷(10毫升)溶液中。將反應於室溫攪拌過夜，然後濃縮。將粗製殘留物於矽膠上以二氯甲烷及2M氨之甲醇液(80：20)梯度洗提進行層析，即得標題化合物(48毫克，59.2%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.31(s,1H),8.02(m,1H),7.81-7.83(m,1H)7.37-7.27(m,1H),7.09(d,1H),6.65(s,1H),5.18-5.10(m,1H),4.15-4.09(m,1H),3.32(m,5H),2.59-2.54(m,2H),2.44-2.42(m,2H).LC/MS(精確質量)C18H18ClFN4O2S之計算值；408.08，實測值(M+H+)；409。
實例37：2-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]吡啶-4-羧腈 步驟1：2-({[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基}巰基)吡啶-4-羧腈
將1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯(24.6克，161毫莫耳)及2-巰基-異菸鹼甲腈(16.1克，118毫莫耳)加至甲烷磺酸[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶- 4-基}胺基)環丁基]-甲基酯(50克，110毫莫耳)之N-甲基吡咯啶(250毫升)溶液中。將反應於50℃加熱過夜。將額外之2-巰基異菸鹼甲腈(8.1克，59毫莫耳)加入以驅動反應完成。將混合物冷卻至約0℃，然後藉將水逐滴加入令反應中止。將固狀物藉過濾法收集，以水清洗，再於真空下於50℃乾燥，即得亮黃色固狀之標題化合物(45.8克，82.8%)。LC/MS(精確質量)C25H24N6O2S2之計算值；504.14，實測值(M+H+)；505.1。
步驟2：2-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)巰基]吡啶-4-羧腈
將1M四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(269毫升)加至2-({[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基}巰基)吡啶-4-羧腈(45.3克，89.8毫莫耳)之四氫呋喃(180毫升)溶液中。將反應混合物加熱至迴流6小時，然後冷卻至室溫。將水於45分鐘期間逐滴加入。將固狀物藉過濾法收集，再以20%四氫呋喃(33毫升)及水(97毫升)之混合液清洗。將濕塊於真空下、於50℃乾燥，即得棕褐色固狀之標題化合物(25克，79%)。LC/MS(精確質量)C18H18N6S2之計算值；350.13，實測值(M+H+)；351.1。
步驟3：2-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]吡啶-4-羧腈
於0℃將過一硫酸氫鉀(236.8克，385.2毫莫耳)徐緩加至2-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-甲基)巰基]吡啶-4-羧腈(22.5克，64.2毫莫耳)之甲醇(337毫升)及水(56毫升)混合液中。將反應於3℃攪拌20小時。使用10%水性硫酸氫鈉溶液(40毫升)令反應中止。再將所得漿液於室溫攪拌2小時。將水性10%碳酸鉀溶液加入直至pH為4至5為止。將材料過濾，再以水潤洗。將濕濾塊於真空下、於40℃乾燥，即得灰白色固狀物。將此材料置於四氫呋喃(50毫升)中，再加熱至迴流3小時。將混合物冷卻至室溫，再過濾以收集固狀物，將其於真空下、於40℃乾燥，即得淡棕褐色粉狀之標題化合物(17.3克，70.46%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 11.97(s,1H),8.95(d,1H),8.33-8.28(m,2H),7.81(d,1H)7.1(d,1H),6.54(d,1H),5.13-5.08(m,1H),3.63(m,2H),3.30(s,3H),2.54-2.48(m,3H),2.09-2.07(m,2H).LC/MS(精確質量)C18H18N6O2S2之計算值；382.12，實測值(M+H+)；383.1。
實例38：2-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-1,3-噻唑-5-磺醯胺 步驟1：2-甲基-N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-1,3-噻唑-5-磺醯胺
將三乙胺(62.0克，0.613莫耳)加至順-N-甲基-N-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基環丁烷-1,3-二胺鹽酸鹽(22.2克， 0.102莫耳)之二氯甲烷(250毫升)溶液中。將2-甲基噻唑-5-磺醯氯(28.0克，0.142莫耳)之二氯甲烷(250毫升)液於30分鐘期間、於室溫加至反應混合物中。1.5小時後，將溶劑於減壓下移出，再將所得固狀物溶於4：1乙酸乙酯：二氯甲烷(400毫升)中。將溶液通過40克矽膠塞過濾，同時以乙酸乙酯(800毫升)及二氯甲烷(100毫升)潤洗。將濾液中之溶劑於減壓下移出以得固狀物(59克)。將固狀物使用矽膠管柱層析法以1：1二氯甲烷：乙酸乙酯至純乙酸乙酯洗提予以純化，即得標題化合物(44.4克，81%)；m/z(CI)533[M+H]+。
步驟2：2-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-1,3-噻唑-5-磺醯胺
將氫氧化鋰(12.1克，0.505莫耳)之水(290毫升)液加至2-甲基-N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-1,3-噻唑-5-磺醯胺(43.8克，82.2毫莫耳)之異丙醇(435毫升)液中，再將混合物加熱至60℃過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物邊以水(145毫升)潤洗地過濾。使用6M水性鹽酸將濾液之pH調整至6-7。將反應漿液於減壓下濃縮。將水(370毫升)加入，再將混合物冷卻至0℃。藉過濾法收集solved，以冷水(150毫升)清洗，然後於60℃真空乾燥過夜，即得標題化合物(25.0克，80%)；1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.66-11.71(1H),8.44-8.47(1H),8.11-8.08(2H),7.16-7.17 (1H),6.63-6.65(1H),4.86-4.94(1H),3.58-3.68(1H),3.22(3H),2.74(3H),2.40-2.46(2H),2.10-2.18(2H).m/z(CI)379[M+H]+。
實例39：N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-2,1,3-苯並噁二唑-4-磺醯胺 步驟1：[順-3-(甲胺基)環丁基胺基甲酸苄酯及[反-3-(甲胺基)-環丁基]胺基甲酸苄酯
於0℃將33%甲胺(1000毫升，9.13莫耳)之絕對乙醇溶液加至於乙醇(1000毫升)中攪拌(3-側氧基環丁基)胺基甲酸苄酯(WO2012/75381及WO2012/09678)(200克，0.913莫耳)及乙酸(88毫升)之混合液中。將反應混合物於0℃攪拌1.5小時，然後於室溫攪拌2小時。於-70℃將氫硼化鋰41克，2.05莫耳)分次加至反應混合物中。添加完成後，將反應混合物於-70℃攪拌1小時，然後令其於12小時期間加溫至室溫。以水(400毫升)令反應混合物之反應中止，再於真空下濃縮以移出乙醇。將水性層以濃鹽酸酸化至pH 2，以乙酸乙酯(2 x 1000毫升)清洗，以10%氫氧化鈉鹼化至pH 9-10，然後以二氯甲烷(3 x 1000毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(1000毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得淺棕色液狀之粗製產物。將其溶於二氯甲烷(400毫升)中，再冷卻至0℃。將4M鹽酸之二噁烷溶液(300毫升)加至所得溶液中。將混合物於0℃攪拌30分鐘，然後於室溫攪拌12小時。將反應 混合物過濾，再將餘留之固狀物由甲醇及甲基三級丁基醚之混合液中再結晶，即得白色固狀之順式異構物(111.09克，52%)。1H NMR：(400MHz,D2O)：δ 7.33-7.38(m,5H)；5.02(s,2H),3.83-3.87(m,1H),3.89-3.41(m,1H),2.66-2.70(m,2H),2.56(s,3H),2.03-2.05(m,2H).LC/MS(精確質量)C13H18N2O2之計算值；234.137，實測值(M+H+)；235.1。
使用超臨界流體層析法將反式異構物由母液中分離出來。
步驟2：{順-3-[(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)胺基]-環丁基}胺基甲酸苄酯
於室溫將[順-3-(甲胺基)環丁基]胺基甲酸苄酯(13.57克，50.2毫莫耳)其後2,4-二氯-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶(9.0克，47.9毫莫耳)加至碳酸鉀(20.47克，148毫莫耳)之水(180毫升)溶液中。添加完成後，將反應混合物於95℃攪拌過夜。將混合物過濾以收集固狀物。將濾塊以水清洗，再於真空下乾燥，即得黃色固狀之標題化合物(16.5克，89.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.81(s,1H),7.65(d,1H),7.38(m,5H),7.16(m,1H),6.67(d,1H),5.02(s,2H),4.81(m,1H),3.85(m,1H),3.25(s,3H),2.53(m,2H),2.25(m,2H).LC/MS(精確質量)C19H20ClN5O2之計算值；385.131，實測值(M+H+)；386.1。
步驟3：順-N-甲基-N-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基環丁烷-1,3-二胺鹽酸鹽
將{順-3-[(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)-胺基]環丁基}胺基甲酸酯(13.0克，34.0毫莫耳)、Pd(OH)2(40.3克，40.8毫莫耳)及環己烯(72.5毫升，0.71莫耳)之乙醇(300毫升)混合液於迴流攪拌3小時。將反應混合物通過CeliteTM墊過濾，再將墊以甲醇清洗。將濾液於真空下濃縮，即得白色固狀之標題化合物(4.8克，66%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.68(br,1H),8.11(s,1H),7.67(br,2H),7.17(d,1H),6.65(d,1H),5.08(m,1H),3.45(m,1H),3.26(s,3H),2.31(m,4H).LC/MS(精確質量)C11H15N5之計算值；217.133，實測值(M+H+)；218.1。
步驟4：N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-2,1,3-苯並噁二唑-4-磺醯胺
於室溫將雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M之四氫呋喃溶液)(1.4毫升，1.375毫莫耳)及氯三甲基矽烷(108毫克，1.01毫莫耳)加至順-N-甲基-N-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基環丁烷-1,3-二胺鹽酸鹽(141毫克，0.5毫莫耳)之四氫呋喃(5.0毫升)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌1小時，然後將2,1,3-苯並噁二唑-4-磺醯氯(109毫克，0.5毫莫耳)徐緩加入。將混合物於室溫攪拌4小時，然後分配於二氯甲烷與水性氯化銨之間。將水性層以二氯甲烷萃取兩次， 再將結合之有機層濃縮，即得棕褐色固狀之粗製產物。將粗製材料藉於矽膠上以二氯甲烷及甲醇之混合液(95：5)洗提進行層析予以純化，即得橙色固狀之標題化合物(130毫克，65%)。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4)：δ 8.15(d,1H),8.08(s,1H),7.72(m,1H),7.10-7.09(m,2H),6.62(m,1H),3.84(m,1H),3.26(s,4H),2.55-2.47(m,2H),2.17-2.30(m,2H)；LC/MS(精確質量)C17H17N7O3S之計算值；399.43，實測值(M+H+)；400.9。
下列實例40-45化合物係由順-N-甲基-N-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基環丁烷-1,3-二胺鹽酸鹽(實例39，步驟3)中，以類似於實例39、步驟4所述之方法，以指定之磺醯氯取代2,1,3-苯並噁二唑-4-磺醯氯製得。
實例40：1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-甲烷磺醯胺
此化合物係使用(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲烷磺醯氯製得。將粗製化合物藉於矽膠上以二氯甲烷及甲醇之混合液(90：10)洗提進行層析予以純化，即得白色固狀之標題化合物(48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.65(br.s.,1H),8.12(s,1H),7.62(d,1H),7.07-7.28(m,1H),6.66(dd,1H),4.82-5.05(m,1H),4.59(d,2H),4.20(d,2H),3.55-3.71(m,1H),3.41(s,2H),3.27(s,3H),2.56-2.70(m,2H),2.15-2.34(m,2H),1.53(s,3H)；LC/MS(精確質量)C16H23N5O3S之計算值；365.46，實測值(M+H+)；366.2。
實例41A(1S,2S)及41B(1R,2R)：消旋反-2-(氰甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丙烷磺醯胺(順),(反)
這些化合物係使用消旋反-2-(氰甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4 yl)胺基]環丁基}環丙烷磺醯胺之(~1：1)混合物製得。將消旋反式異構物之粗製混合物藉於矽膠上以乙酸乙酯及甲醇(90：10)梯度洗提進行層析予以純化，即得白色固狀之標題化合物混合物(215毫克)(58%)。然後將反式異構物藉超臨界流體層析法(SFC)使用(Chiral Pak IC，21 x 250毫米管柱，65/35 CO2/甲醇(含0.2%異丙胺)，65毫升/分鐘)管柱條件進行手性分離。反式異構物之絕對立體化學係任意指派。
(1S,2S)-2-(氰甲基)-N-((1s,3R)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)環丙烷-1-磺醯胺
將首先洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物；峰1，反式異構物：35毫克(9.5%)；SFC滯留時間=4.99分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.6(br,s,1H),8.08(s,1H),7.59(d,1H),7.13(dd,1H),6.62(dd,1H),4.93-4.89(m,1H),3.63-3.60(m,1H),3.33(s,3H),2.51-2.72(m,4H),2.16-2.34(m,2H),1.55-1.72(m,1H),1.10-1.21(m,2H),1.02(dt,1H)；LC/MS(精確質量)C16H20N6O2S之計算值；360.44，實測值(M+H)；361.1。
(1R,2R)-2-(氰甲基)-N-((1s,3S)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)環丙烷-1-磺醯胺
將第二洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物；峰2，反式異構物：32毫克(8.7%)；SFC滯留時間=5.38分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.6(br,s,1H),8.08(s,1H),7.59(d,1H),7.13(dd,1H),6.62(dd,1H),4.93-4.89(m,1H),3.60-3.63(m,1H),3.33(s,3H),2.51-2.72(m,4H),2.16-2.34(m,2H),1.55-1.72(m,1H),1.10-1.21(m,2H),1.02(dt,1H)；LC/MS(精確質量)C16H20N6O2S之計算值；360.44，實測值(M+H)；361.1。
消旋反-2-(氰甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環丁基}環丙烷磺醯胺之混合物係製備如下：
步驟1：[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]胺基甲酸苄酯
將4-氯-7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(15克，48.7毫莫耳)及[順-3-(甲胺基)環丁基]胺基甲酸苄酯(17.2克，63.5毫莫耳)與異丙醇(180毫升)及二異丙基乙胺(28毫升，161毫莫耳)混合。將所得漿液於75℃加熱6小時。將反應冷卻至室溫，過濾，以異丙醇(150毫升)清洗，再於烘箱於50℃乾燥，即得白色固狀之標題化合物(23.5克，95%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.38(s,1H),8.03(d,2H),7.45(d,1H),7.38-7.28(m,4H), 7.26(s,1H),7.25(d,1H),6.61(d,1H),5.08(s,2H),4.96(d,1H),4.77(m,1H),3.88(m,1H),3.23(s,3H),2.71(m,2H),2.36(s,3H),2.18(m,2H)。
步驟2：順-N-甲基-N-{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}環丁烷-1,3-二胺二氫溴酸鹽
將[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]胺基甲酸苄酯(15.2克，30.1毫莫耳)懸浮於乙酸乙酯(45毫升)及乙酸(45毫升)中。邊保持溫度低於25℃邊將4M氫溴酸之乙酸溶液(45毫升，180毫莫耳)徐緩加至此漿液中。將所得漿液於室溫攪拌2小時。將固狀物藉過濾法收集，以乙酸乙酯(450毫升)清洗，再於40℃乾燥，即得白色固狀之標題化合物(16g；100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.31(s,1H),8.20(s,2H),7.97(d,2H),7.72(d,1H),7.44(d,2H),7.08(d,1H),4.93(m,1H),3.54(m,1H),3.30(s,3H),2.50(m,4H),2.35(s,3H)；LC/MS(精確質量)C18H21N5O2S之計算值；371.142，實測值(M+H+)；372.1。
步驟3：丁-3烯-1-磺酸鈉
將亞硫酸鈉(11.2克，89毫莫耳)加至4-溴丁-1-烯(10克，74毫莫耳)之水(70毫升)懸浮液中。將反應混合物於90℃加熱16小時，然後於減壓下濃縮，即得定量產率之期望化合物。1H NMR(400MHz,D2O)δ 5.80-5.87(m, 1H),4.94-5.13(m,2H),2.78-3.03(m,2H),2.32-2.48(m,2H)。
步驟4：丁-3-烯-1-磺醯氯
於0℃將草醯氯(18毫升，200毫莫耳)以逐滴方式加至含丁-3-烯-1-磺酸鈉(3克，22.2毫莫耳)之燒瓶中，其後將N,N-二甲基甲醯胺(150μL)加入。將反應於室溫攪拌2小時，再於減壓下濃縮。將殘留物以乙醚稀釋，再過濾，將有機層以水、鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得油狀之標題化合物(0.45克，13%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 5.80-5.85(m,1H),5.0-5.2(m,2H),2.90-3.03(m,2H),2.42-2.58(m,2H)。
步驟5：丁-3-烯-1-磺酸乙酯
於0℃將三乙胺(5.69毫升，40毫莫耳)加至丁-3-烯-1-磺醯氯(6.2克，40毫莫耳)之乙醇(70毫升)溶液中。將反應於室溫攪拌2小時，然後於減壓下濃縮。將殘留物以乙酸乙酯稀釋，將有機層以水、鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得油狀之標題化合物(6.58克,71%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 5.82(m,1H),5.01-5.21(m,2H),4.19-4.41(q,2H),3.08-3.24(m,2H),2.46-2.70(m,2H),1.34-1.46(t,3H)。
步驟6：2-(環氧乙烷-2-基)乙烷-1-磺酸乙酯
於室溫將間氯過苯甲酸(6.76克，30.1毫莫耳)加至丁-3-烯-1-磺酸乙酯(4.5克，27.4毫莫耳)之二氯甲烷(46毫升)溶液中。將反應攪拌整個週末，再以水性硫代硫酸鈉令反應中止。將有機層萃取，以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮。將粗製化合物藉於矽膠上以庚烷及乙酸乙酯(0-50%)梯度洗提進行層析予以純化，即得油狀之標題化合物(3.1克，63%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 4.32(q,2H),3.24(t,2H),2.99-3.13(m,1H),2.78-2.90(m,1H),2.57(dd,1H),2.20-2.39(m,1H),1.79-2.03(m,1H),1.42(t,3H)。
步驟7：2-(羥甲基)環丙烷-1-磺酸乙酯
於-30℃至-40℃間將1M六甲基二矽氮烷鋰之甲苯溶液(15.3毫升，15.3毫莫耳)加至2-(環氧乙烷-2-基)乙烷-1-磺酸乙酯(2.3克，12.76毫莫耳)之四氫呋喃(40毫升)溶液中。令反應混合物於-30℃及-40℃攪拌2小時，然後於30分鐘期間加溫至-10℃。以水性稀1M鹽酸(25毫升)令反應中止直至pH=2-3。將反應以乙酸乙酯稀釋，萃取，以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製化合物藉於矽膠上以庚烷及乙酸乙酯(0-70%)梯度洗提進行層析予以純化，即得油狀之標題化合物(1.45克，63%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 4.33(q,2H),3.81(dd,1H),3.58(dd,1H),2.39-2.53(m,1H),1.84-2.00(m,1H),1.33-1.48(m,4H),1.06-1.20(m,1H)。
步驟8：2-(氰甲基)環丙烷-1-磺酸乙酯
於0℃將偶氮二羧酸二異丙酯(0.157克，0.77毫莫耳)加至已攪拌之三苯膦(0.3克，1.16毫莫耳)之四氫呋喃(3.0毫升)懸浮液中。攪拌15分鐘後，將2-(羥甲基)環丙烷-1-磺酸乙酯(0.14克，0.77毫莫耳)之四氫呋喃(3毫升)溶液逐滴加入，再將反應攪拌20分鐘。將丙酮氰醇(0.1克，1.16毫莫耳)逐滴加入，再將反應逐漸地加溫至室溫過夜。將反應混合物於減壓下濃縮。將粗製化合物藉於矽膠上以庚烷及乙酸乙酯(0-70%)梯度洗提進行層析予以純化，即得油狀之標題化合物(0.035克，24%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 4.33(q,2H),3.79(dd,1H),3.52(dd,1H),2.38-2.52(m,1H),1.81-1.97(m,1H),1.33-1.48(m,4H),1.05-1.18(m,1H)。
步驟9：2-(氰甲基)環丙烷-1-磺酸鈉
將碘化鈉(0.52克，3.47毫莫耳)加至2-(氰甲基)環丙烷-1-磺酸乙酯(0.65克，3.44毫莫耳)之丙酮(5毫升)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌過夜。將殘留物以二氯甲烷其後戊烷及乙醚研磨。將固狀物於高度真空下乾燥，即得白色固狀之標題化合物(0.6克，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 3.79(dd,1H),3.52(dd,1H),2.38-2.52(m,1H),1.81-1.97(m,1H),1.33-1.48(m,1H),1.05-1.18(m,1H)。
步驟10：2-(氰甲基)環丙烷-1-磺醯氯
於0℃將草醯氯(6.5克，50毫莫耳)其後2滴N,N’-二甲基甲醯胺加至2-(氰甲基)環丙烷-1-磺酸鈉(0.6克，3..17毫莫耳)混合物中。將反應混合物加溫至室溫，再攪拌1小時。將反應以二氯甲烷及水稀釋，將有機層萃取，以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾再濃縮，即得油狀標題化合物(0.56克，98.3%)，其係直接用於下一步驟中。
步驟11：2-(氰甲基)-N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]環丙烷磺醯胺
於0℃於15分鐘期間將2-(氰甲基)環丙烷-1-磺醯氯(0.25克，1.39毫莫耳)之2毫升二氯甲烷溶液逐滴加至順-N-甲基-N-{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}環丁烷-1,3-二胺(0.517克，1.39毫莫耳)及N’N-二乙基異丙胺(0.27克，2.09毫莫耳)之二氯甲烷(5毫升)溶液中。將反應於室溫攪拌4小時。將水(50毫升)加入，再將有機層分離出。將水性層以二氯甲烷(2 x 150毫升)萃取，再將結合之有機層分離出，於硫酸鈉上乾燥。將粗製化合物藉於矽膠上以庚烷及乙酸乙酯(0-100%)梯度洗提進行層析予以純化，即得黃色固狀之標題化合物(0.716克，74%)；LC/MS(精確質量)C23H26N6O4S2之計算值；514.15，實測值(M+H+)；515.1。
步驟12：消旋-反-2-(氰甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丙烷磺醯胺
將1M四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(5.1毫升，5.1毫莫耳)加至2-(氰甲基)-N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]環丙烷磺醯胺(0.525克，1.02毫莫耳)之四氫呋喃(10毫升)溶液中。將反應於50℃加熱5小時。將反應混合物濃縮，再以乙酸乙酯稀釋。將有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮。將粗製化合物藉於矽膠上以乙酸乙酯及甲醇(0-20%)梯度洗提進行層析予以純化，即得黃色固狀之標題化合物(0.216克，58%)。LC/MS(精確質量)C16H20N6O2S之計算值；360.44，實測值(M+H+)；361.1。
實例42：3-氰基-3-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}四氫吖唉-1-磺醯胺 步驟1：N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-磺醯胺
於0℃將2-溴乙醇(1.43毫升，20.6毫莫耳)之二氯甲烷(80毫升)溶液逐滴加至氯磺醯異氰酸酯(1.76毫升，20.6毫莫耳)之二氯甲烷(150毫升)溶液中。於0℃30分鐘後，將順-N-甲基-N-{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}環丁烷-1,3-二胺二氫溴酸鹽(11.0克， 20.6毫莫耳)及三乙胺(10.42克，103.2毫莫耳)之無水二氯甲烷(80毫升)溶液逐滴加入，再令反應混合物加溫至室溫過夜。將反應溶液溶於二氯甲烷(1升)中，以水性1M鹽酸溶液(2 x 800毫升)及鹽水(500毫升)清洗。將溶液於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得白色固狀之標題化合物(8.5克，79%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.22(s,1H),8.00(d,2H),7.58(d,1H),7.38(d,2H),6.91(d,1H),4.88(m,1H),4.45-4.41(m,2H),4.06-4.02(m,2H),3.75(m,1H),3.29(s,3H),2.72-2.69(m,2H),2.40(s,3H)；2.30-3.27(m,2H).LC/MS(精確質量)C21H24N6O6S2之計算值；520.120，實測值(M+H+)；521.4。
步驟2：N-(環丙基甲基)-N'-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]磺醯二胺
將N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-環丁基]-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-磺醯胺(2.87克，5.53毫莫耳)、3-甲基四氫吖唉-3-羧腈鹽酸鹽(1.09克，8.27毫莫耳)及三乙胺(1.674克，16.6毫莫耳)之乙腈(35毫升)溶液使用微波加熱法於120℃攪拌60分鐘。將反應混合物濃縮，以乙酸乙酯萃取，以水清洗；將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾，再濃縮。將殘留物藉矽膠層析法使用石油醚及乙酸乙酯(45：55)梯度洗提予以純化，即得白色固狀之標題化合物(1.66克，56%)。LC/MS(精確質量)C23H27N7O4S2之計算值；529.63，實測值 (M+H+)；530.3。
步驟3：N-(環丙基甲基)-N'-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-磺醯二胺
將1M四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(2.45克，9.42毫莫耳)加至N-(環丙基甲基)-N'-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]磺醯二胺(1.66克，3.14毫莫耳)之四氫呋喃(40毫升)溶液中。將反應混合物於50℃加熱6小時，然後冷卻至室溫。將反應於減壓下濃縮，再以乙酸乙酯(100毫升)稀釋。將所得溶液以鹽水(30毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將殘留物使用製備逆相高效能液相層析法使用水及乙腈(90：10至10：90)梯度洗提予以純化，即得白色固狀之標題化合物(0.5克，43%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 8.12(s,1H),7.14-7.13(d,1H),6.70-6.69(d,1H),4.93-4.90(m,1H),4.13-4.11(m,2H),3.78-3.74(m,2H),3.72-3.66(m,1H),3.37(s,3H),2.80-2.74(m,2H),2.36-2.29(m,2H)1.68(s,3H)；LC/MS(精確質量)C16H21N7O2S之計算值；375.45，實測值(M+H+)；376.1。
實例43A、43B、43C、及43D：順-及反-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-環戊烷磺醯胺 順式非鏡像異構物 反式非鏡像異構物
這些化合物係使用順-及反-3-氰基環戊烷-1-磺醯氯之(~1：1)混合物製得。將順式及反式異構物之粗製混合物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(10：1至1：15)梯度洗提進行層析予以純化，即得淡棕色固狀之標題化合物之混合物(1920毫克)(25.5%)。然後將順式及反式異構物藉超臨界流體層析法(SFC)使用(OD-H 20 x 250毫米管柱，30%丙醇，60毫升/分鐘)管柱條件進行手性分離。順式及反式異構物之絕對立體化學係任意地指派。
(1S,3S)-3-氰基-N-((1s,3R)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)環戊烷-1-磺醯胺
將首先洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物；峰1，反式異構物：326毫克(17%)；SFC滯留時間=7.79分鐘；1H NMR(400MHz、CH3OH-d4)：δ 8.12(s,1H),7.13-7.12(d,1H),6.70-6.69(d,1H),4.91-4.88(m,1H),3.80-3.70(m,2H),3.36(s,3H),3.20-3.10(m,1H),2.79-2.76(m,2H),2.52-2.45(m,1H),2.35-2.29(m,5H)2.18-2.05(m,1H),2.03-1.95(m,1H)；LC/MS(精確質量)C17H22N6O2S之計算值；374.46，實測值(M+H+)；375.1。
(1R,3S)-3-氰基-N-((1s,3S)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)環戊烷-1-磺醯胺
將第二洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物； 峰2(PF-06652734)，順式異構物：300毫克(15.6%)；SFC滯留時間=8.12分鐘；1H NMR(400MHz、CH3OH-d4)：δ 8.10(s,1H),7.10(d,1H),6.66(d,1H),4.83-4.87(m,1H),3.67-3.78(m,1H),3.63(dd,1H),3.36(s,3H),2.96-3.08(m,1H),2.69-2.80(m,2H),2.47-2.59(m,1H),2.11-2.33(m,5H),2.01-2.09(m,2H)；LC/MS(精確質量)C17H22N6O2S之計算值；374.46，實測值(M+H+)；375.2。
(1S,3R)-3-氰基-N-((1s,3R)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)環戊烷-1-磺醯胺
將第三洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物；峰3(PF-06652735)，順式異構物：222毫克(11.5%)；SFC滯留時間=8.33分鐘；1H NMR(400MHz、CH3OH-d4)：δ 8.10(s,1H),7.10(d,1H),6.66(d,1H),4.83-4.87(m,1H),3.67-3.78(m,1H),3.63(dd,1H),3.36(s,3H),2.96-3.08(m,1H),2.69-2.80(m,2H),2.47-2.59(m,1H),2.11-2.33(m,5H),2.01-2.09(m,2H)；LC/MS(精確質量)C17H22N6O2S之計算值；374.46，實測值(M+H+)；375.2。
(1R,3R)-3-氰基-N-((1S,3S)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)環戊烷-1-磺醯胺
將第四洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物；峰4(PF-06609710)，反式異構物：230毫克(12%)；SFC滯留時間=9.19分鐘；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.127(s,1H),7.13-7.12(d,1H),6.70-6.69(d,1H),4.90-4.85(m,1H),3.78-3.71(m,2H),3.36(s,3H)3.17-3.13(m,1H),2.81-2.74(m,2H),2.51-2.46(m,1H),2.35-2.31(m,5H)2.29-2.11(m,1H),2.03-1.90(m,1H)；LC/MS(精確質量)C17H22N6O2S之計算值；374.46，實測值(M+H+)；375.2。
順-及反-3-氰基環戊烷-1-磺醯氯之混合物係製備如下：
步驟1：3-側氧基環戊烷-1-羧腈
將環戊-2-烯-1-酮(50克，610毫莫耳)之甲醇(60毫升)溶液逐滴加至三乙胺鹽酸鹽(117.4克，854毫莫耳)、氰化鉀(35.9克，630毫莫耳)之水(150毫升)及甲醇(150毫升)混合液之溶液中。將混合物於室溫攪拌過夜。將有機溶劑濃縮，再將餘留之水性相以二氯甲烷(3 x 500毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥，再將粗製產物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(1：1)梯度洗提進行層析予以純化，即得黃色油狀之標題化合物(35克，53%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 3.25-3.15(m,1H),2.62-2.52(m,2H),2.52-2.40(m,2H),2.40-2.20(m,2H)。
步驟2：3-羥基環戊烷-1-羧腈
將3-側氧基環戊烷-1-羧腈(20克，183毫莫耳)之甲醇(150毫升)溶液於0℃冷卻，再以氫硼化鈉(7克，183毫莫耳)分成小部分地處理。然後將混合物加溫至室溫；將 反應攪拌數小時，再使用2當量乙酸令反應中止。將有機溶劑濃縮，再將水性相使用飽和水性碳酸氫鈉稀釋。將混合物使用乙酸乙酯萃取；將有機層結合，再於硫酸鎂上乾燥。將粗製產物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(1：1)梯度洗提進行層析予以純化，即得黃色油狀之標題化合物(18克，88%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.48-4.35(m,1H),3.10-2.72(m,1H),2.65-2.45(br,1H),2.30-1.65(m,6H)。
步驟3：4-甲基苯磺酸3-氰基環戊基酯
將4-二甲胺基吡啶(500毫克，4.1毫莫耳)及三乙胺(34毫升，243毫莫耳)加至3-羥基環戊烷-1-羧腈(18克，162毫莫耳)之無水二氯甲烷(200毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌5分鐘，然後將對甲苯磺醯氯(46.3克，243毫莫耳)加入。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將混合物以飽和水性碳酸氫鈉清洗。將二氯甲烷層萃取，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮。將殘留物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(9：1至2：3)梯度洗提進行層析予以純化，即得無色油狀之標題化合物(20克，46.5%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 7.78-7.76(d,2H),7.35-7.33(d,2H),4.98(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.43(s,3H),2.31-2.34(m,1H),2.10-2.03(m,4H),1.84-1.70(m,1H)。
步驟4：硫代乙酸S-(3-氰基環戊基)酯
將4-甲基苯磺酸3-氰基環戊基酯(20克，75毫莫耳)及硫代乙酸鉀(12.9克，113毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(180毫升)混合液於60℃加熱5小時。將混合物以甲基三級丁基醚(3 x 400毫升)稀釋，以水(50毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮，即得黃色油狀之標題化合物(18克，>100%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 3.93-3.86(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.45-2.41(m,1H),2.37-2.22(m,4H),2.10-1.90(m,2H),1.70-1.60(m,1H)。
步驟5：3-氰基環戊烷-1-磺醯氯
將N-氯琥珀醯亞胺(40.3克，300.2毫莫耳)之濃鹽酸(82毫升)及乙腈(409毫升)混合液於室溫攪拌15分鐘。於0℃將硫代乙酸S-(3-氰基環戊基)酯(12克，75.5毫莫耳)之乙腈(82毫升)溶液逐滴加入，再攪拌1小時。將混合物以水性碳酸氫鈉(50毫升)稀釋，再以甲基三級丁基醚(3 x 300毫升)萃取。將結合之有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製產物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯混合液(100：0至80：20)洗提進行層析予以純化，即得黃色油狀之標題化合物(8.2克，60%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.38-4.25(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.75-2.62(m,1H),2.58-2.00(m,5H)。
實例44：1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)-磺醯基]四氫吖唉-3-羧腈 步驟1：順/反-3-[(三級丁氧羰基)胺基]環丁烷羧酸乙酯
於0℃將二碳酸二三級丁酯(15.8克，72.3毫莫耳)逐滴加至順-及反-3-胺基環丁烷羧酸乙酯鹽酸鹽混合物(順/反=10：1)(WO 2009 60278 A1)(10克，55.7毫莫耳)及三乙胺(19.4毫升，139.1毫莫耳)之二氯甲烷(370毫升)溶液中。添加完成後，將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑於減壓下蒸發，再將所得殘留物於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(10：1至3：1)梯度洗提進行層析，即得白色固狀之標題混合物(19克，92%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.77(s,1H),4.13(q,3H),2.68-2.82(m,1H),2.60(d,2H),1.99-2.17(m,2H),1.43(s,9H),1.25(t,3H)。
步驟2：順/反-[3-(甲胺基)環丁基]甲醇
將氫化鋁鋰(9.14克，240.4毫莫耳)懸浮於無水四氫呋喃(350毫升)中。將混合物冷卻至0℃，再將順/反3-[(三級丁氧羰基)胺基]環丁烷羧酸乙酯(順/反=10：1)(11.7克，48.1毫莫耳)之無水四氫呋喃(170毫升)溶液逐滴加入。添加完成後，將所得混合物加熱至迴流過夜。將其冷卻至室溫後，將反應以四氫呋喃(1.5升)稀釋，然後冷卻至0~5℃。將數小份之Na2SO4.10H2O加入直至氣體停止釋出為止。將混合物過濾以移出固狀物，將其以另外之四氫呋喃(500毫升)清洗。將濾液濃縮至乾，即得油狀之標題混合物(順/反=10：1)(10克，>100%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)d 3.52(d,2H)3.15(t,1H)2.29-2.44(m, 5H)2.06-2.29(m,1H)1.43-1.69(m,2H)。
步驟3：順/反-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-甲醇
將碘化鉀(173毫克)及三乙胺(13毫升，93.8毫莫耳)加至順/反-[3-(甲胺基)環丁基]甲醇(6.0克，52.1毫莫耳)之丙酮(250毫升)溶液中。然後將4-氯-7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(14.4克，46.9毫莫耳)加入，再將所得混合物加熱至迴流過夜。將溶劑於減壓下蒸發後，將殘留物以二氯甲烷(500毫升)稀釋。將溶液接續以水(300毫升)、2%水性濘濛酸(300毫升)及鹽水(300毫升)清洗，然後於硫酸鈉上乾燥。過濾後，將溶液過濾及濃縮，即得淡色固狀之標題混合物(15.3克，85%)。將一部份(5.0克)之順/反-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲醇混合物藉超臨界流體層析法使用Chiralpak-AD管柱予以分離：順式異構物，4.6克：1H NMR(400MHz、CH3OH-d4)：δ 8.20(s,1H),7.98(d,2H),7.53(d,1H),7.34(d,2H),6.83(d,2H),4.99-4.95(m,1H),3.56(d,1H),3.24(s,3H),2.36(s,3H),2.34-2.28(m,2H),2.24-2.19(m,1H),2.11-2.03(m,2H).LC/MS(精確質量)C19H22N4O3S之計算值：386.14，實測值(M+H+)：387.3。
反式異構物，0.4克：1H NMR(400MHz、CH3OH-d4)：δ 8.20(s,1H),7.98(d,2H),7.55(d,1H),7.35(d, 2H),6.84(d,2H),5.26-5.22(m,1H),3.69(d,1H),3.30(s,3H),2.46-2.41(m,3H),2.39(s,3H),2.19-2.14(m,2H).LC/MS(精確質量)C19H22N4O3S之計算值：386.14，實測值(M+H+)：387.3。
步驟4：4-甲基苯磺酸順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-甲基酯
於0℃將對甲苯磺醯氯(14.8克，77.7毫莫耳)加至順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲醇(20克，51.8毫莫耳)及N,N-二甲胺基吡啶(12.6克，103.6毫莫耳)之二氯甲烷(500毫升)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌16小時，然後以水(500毫升)清洗。將結合之水性清洗物以二氯甲烷(2 x 800毫升)萃取。將結合之有機層乾燥，過濾，再於真空下濃縮。將殘留物於矽膠上以二氯甲烷及甲醇(100：0至95：5)梯度洗提進行層析，即得白色固狀之標題化合物(23克，82%)。LC/MS(精確質量)C26H28N4O5S2之計算值：540.150，實測值(M+H+)：541.3。
步驟5：硫代乙酸S-{[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-甲基}酯
於室溫將4-甲基苯磺酸[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-環丁基]甲基酯(2.0克，3.70毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(6毫升)溶液於 5分鐘期間逐滴加至硫代乙酸鉀(678毫克，5.93毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中。然後將混合物於50-55℃加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，再藉倒至水性飽和碳酸氫鈉溶液(60毫升)中令反應中止。將混合物以乙酸乙酯(3 x 30毫升)萃取，再將結合之有機層以水(3 x 30毫升)、鹽水(30毫升)清洗。於硫酸鈉上乾燥後，將溶液濃縮。將殘留物於矽膠上以二氯甲烷及甲醇(100：0至80：20)進行層析，即得黃色固狀之標題化合物(1.2克，73%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 8.39(s,1H),8.04(d,2H),7.45(d,1H),7.27(d,2H),6.63(d,1H),4.98-4.88(m,1H)3.22(s,3H)3.02-3.00(m,2H)2.45-2.44(m,2H),2.47(m,3H)2.22(m,3H)2.21-2.24(m,1H)1.92-1.87(m,2H)；LC/MS(精確質量)C21H24N4O3S2之計算值：444.129，實測值(M+H+)：445.1。
步驟6：[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲烷磺酸
於室溫將30%水性過氧化氫溶液(0.7毫升，6.92毫莫耳)加至硫代乙酸S-{[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基}酯(580毫克，1.31毫莫耳)之甲酸(10毫升)溶液中。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將反應倒至水性33%水性硫酸氫鈉溶液(1.12毫升)中，然後攪拌10分鐘。然後將水性33%氫氧化鈉溶液(1.8毫升)加入以調整pH至5。將所得混合物於 室溫攪拌1小時。將固狀物藉過濾法收集，以水(10毫升)清洗，再於約60℃真空乾燥，即得白色固狀之標題化合物(634毫克，粗製)。LC/MS(精確質量)C19H22N4O5S2之計算值：450.103，實測值(M+H+)；451.3。
步驟7：順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-甲烷磺醯氯
於0℃將亞硫醯氯(0.3毫升，3.33毫莫耳)於5分鐘期間逐滴加至順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲烷磺酸(150毫克，0.33毫莫耳)之二氯甲烷(20毫升)溶液中。將兩滴N,N-二甲基甲醯胺加至溶液中，然後將其於75℃加熱2小時。將混合物冷卻，再將溶劑蒸發。將殘留物以無水二氯甲烷(3 x 10毫升)清洗，即得黃色固狀之粗製標題化合物(170毫克)；LC/MS(精確質量)C19H21ClN4O4S2之計算值；468.069，實測值(M+H+)；469.2。
步驟8：1-({[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-甲基}磺醯基)四氫吖唉-3-羧腈
於0℃將順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-環丁基]甲烷磺醯氯(20毫克，0.164毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液逐滴加至四氫吖唉-3-羧腈2,2,2-三氟乙酸鹽(20毫克，0.246毫莫耳)及N,N- 二異丙基乙胺(79毫克，0.528毫莫耳)之四氫呋喃(20毫升)混合液中。令混合物加溫至室溫，再攪拌4小時。將溶液以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得白色固狀之粗製標題化合物(10毫克，11%)。LC/MS(精確質量)C23H26N6O4S2之計算值；514.62，實測值(M+H+)；515.1。
步驟9：1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-3-羧腈
將1M四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(78毫克，0.3毫莫耳)加至1-({[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-甲基}磺醯基)四氫吖唉-3-羧腈(30毫克，0.58毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)液中。將反應混合物於50℃加熱4小時，然後冷卻至室溫。將反應於真空下濃縮，再以乙酸乙酯(100毫升)稀釋。將所得溶液以鹽水(30毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將殘留物使用製備薄層層析法以乙酸乙酯及甲醇之混合液(20：1)洗提進行層析，即得白色固狀之標題化合物(11毫克，52.6%)。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4)：δ 8.12(s,1H),7.13-7.12(d,1H),6.70-6.69(d,1H),5.13-5.08(m,2H),4.88-4.81(m,1H),4.26-4.22(m,2H),4.14-4.10(m,2H),3.74-3.68(m,1H),3.36-3.32(s,3H),2.64-2.53(m,3H),2.25-2.17(m,2H)；LC/MS(精確質量)C16H20N6O2S之計算值；360.44，實測值(M+H+)；361.1。
實例45(順式)及46(反式) ：順-及反-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-環丁烷磺醯胺
此化合物係使用順及反-3-氰基環丁烷-1-磺醯氯之(~1：1)混合物製得。將順及反式異構物之粗製混合物藉於矽膠上以二氯甲烷及甲醇(10：0至10：1)梯度洗提進行層析予以純化，即得白色固狀之標題化合物混合物(1.1克)(61%)。然後將順式及反式異構物藉超臨界流體層析法(SFC)進行手性分離。
順-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺
將首先洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物；峰1，順式異構物：337毫克(33%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.61(br.s.,1H),8.08(s,1H),7.66(d,1H),7.13(dd,1H),6.62(dd,1H),4.86(s,1H),3.84(t,1H),3.57(d,1H),3.26-3.41(m,2H),3.22(s,3H),2.41-2.70(m,6H),2.09-2.23(m,1H)；LC/MS(精確質量)C16H20N6O2S之計算值；360.44，實測值(M+H+)；361.2。
反-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺
將第二洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物；峰2，反式異構物：361毫克(36%)；1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ 11.60(br.s.,1H),8.08(s,1H),7.68(d,1H),7.12(dd,1H),6.61(dd,1H),4.70-4.99(m,1H),3.81-3.95(m,1H),3.51-3.63(m,2H),3.36-3.51(m,2H),3.22(s,3H),2.59-2.77(m,2H),2.50-2.59(m,2H),2.09-2.24(m,2H)；LC/MS(精確質量)C16H20N6O2S之計算值；360.44，實測值(M+H+)；361.2。
順-及反-3-氰基環丁烷-1-磺醯氯之混合物係製備如下：
步驟1：3-側氧基環丁烷-1-羧腈
於-78℃將臭氧氣成泡吹入3-亞甲基環丁烷1-羧腈(5克，53.73毫莫耳)之二氯甲烷(225毫升)溶液10分鐘直至溶液轉為藍色為止。然後將溶液以氮氣吹洗直至藍色消失為止，再於-78℃逐滴加入二甲硫(1.5毫升)令反應中止。所得溶液係直接用於下一步驟中。
步驟2：3-羥基環丁烷-1-羧腈
於室溫將氫硼化鈉(4.44克，116.84毫莫耳)加至3-側氧基環丁烷-1-羧腈之甲醇(150毫升)溶液中。將反應混合物攪拌過夜，再使用飽和水性氯化銨(100毫升)令反應中止。使用旋轉蒸發器將有機層移出，再將水性相以二氯甲烷(2 x 100毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得油狀之標題化合物(6.5克，100%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.25-4.17(m,1H),2.67-2.78(m,2H),2.50-2.61(m,1H),2.24-2.38(m,2H)。
步驟4：4-甲基苯磺酸3-(氰甲基)-3-甲基環丁基酯
將4-二甲胺基吡啶(1.50克，12.22毫莫耳)及三乙胺(20毫升，140毫莫耳)加至3-羥基環丁烷-1-羧腈(6.5克，67毫莫耳)之無水二氯甲烷(125毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌5分鐘，然後將對甲苯磺醯氯(19.62克，102.91毫莫耳)加入。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將混合物以飽和水性碳酸氫鈉清洗。將二氯甲烷層萃取，以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮。將殘留物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(0-50%)梯度洗提進行層析予以純化，即得黃色固狀之標題化合物(9.5克，65.7%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 7.71(d,2H),7.296(d,2H),4.56-4.77(m,1H),2.54-2.67(m,3H),2.43-2.52(m,2H),2.4(s,3H)。
步驟5：硫代乙酸S-(3-氰基環丁基)酯
將4-甲基苯磺酸3-(氰甲基)-3-甲基環丁基酯(9.39克，37.4毫莫耳)及硫代乙酸鉀(8.60克，75.49毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(125毫升)混合液於80℃加熱2小時，然後倒至水(200毫升)中。將混合物以甲基三級丁基醚(2 x 150毫升)稀釋，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得黃色油狀之標題化合物(3.52克，61%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.22(m,1H),2.99-3.34(m,1H),2.82-2.92(m,2H),2.40-2.49(m,2H),2.26-2.32(s,3H)。
步驟5：3-氰基環丁烷-1-磺醯氯
將N-氯琥珀醯亞胺(7.98克，60毫莫耳)之濃鹽酸(15毫升)及乙腈(60毫升)混合液於室溫攪拌30分鐘。於0℃將硫代乙酸S-(3-氰基環丁基)酯(2.33克，15毫莫耳)之乙腈(15毫升)溶液逐滴加入，再攪拌30分鐘。將混合物以飽和水性碳酸氫鈉(200毫升)稀釋，再以甲基三級丁基醚(3 x 200毫升)萃取。將結合之有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製產物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯混合液(1：0至1：1)洗提進行層析予以純化，即得白色固狀之標題化合物(2.22克，83%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.53-4.47(m,1H),3.52-3.45(m,1H),3.14-3.06(m,2H),3.03-2.95(m,2H)。
實例47(順式)及50(反式)：順-及反-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)-磺醯基]環丁烷羧腈
這些化合物係使用順-及反-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環丁烷羧腈之(~1：1)混合物製得。將順式及反式異構物之粗製混合物藉逆相高效能液相層析法使用水及乙腈(95：5至5：95)梯度洗提予以純化，即得淡棕色固狀之標題化合物混合物(80毫克，45.5%)。然後將順式及反式異構物藉超臨界流體層析法(SFC)使用(AD-3 4.6 x 50毫米管柱，60%乙醇，3毫 升/分鐘)管柱條件進行手性分離。
順-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環丁烷-羧腈
將首先洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物；峰1順式異構物：17.3毫克(21%)；SFC滯留時間=0.992分鐘；1H NMR(400MHz、CH3OH-d4)：δ 8.12(s,1H),7.13(d,1H),6.69(d,1H),5.12(m,1H),4.02(m,1H),3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.27(m,2H),2.77(m,3H),2.58(m,3H),2.21(m,2H)；LC/MS(精確質量)C17H21N5O2S之計算值；359.452，實測值(M+H+)；360.1。
反-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環丁烷-羧腈
將第二洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物；峰2反式異構物：17.3毫克(21%)；SFC滯留時間=2.007分鐘.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.6(s,1H),8.11(s,1H),7.15(d,1H),6.63(d,1H),5.13(m,1H),4.07(m,1H),3.51(m,1H),3.46(m,1H),3.44(m,1H),3.26(s,3H),2.75(m,4H),2.40(m,3H),2.12(m,2H)；LC/MS(精確質量)C17H21N5O2S之計算值；359.452，實測值(M+H+)；360.1。
順-及反-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)-磺醯基]環丁烷羧腈之混合物係製備如 下：
步驟1：3-巰基環丁烷-1-羧腈
將碳酸鉀(4.45克，32.3毫莫耳)加至實例42、步驟5之硫代乙酸5S-(3-氰基環丁基)酯(2.0克，12.9毫莫耳)之甲醇(40毫升)溶液中，再將反應混合物於50℃攪拌2小時。然後將反應冷卻至室溫，再將2N水性鹽酸加入直至pH<4為止。將所得溶液以三級丁基甲基醚(3 x 25毫升)萃取，然後將結合之有機層以水(2 x 20毫升)及鹽水(40毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再將過量溶劑移出以得黃色油狀之粗製產物。將粗製產物藉矽膠層析法使用石油醚及乙酸乙酯(100：0至90：10)梯度洗提予以純化，即得無色油狀之標題化合物(650毫克，44.6%)。
步驟2：3-({[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-甲基}巰基)環丁烷羧腈
將得自實例47、步驟4之4-甲基苯磺酸順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基酯(400毫克，0.741毫莫耳)於N-甲基吡咯啶(5毫升)中攪拌。然後將1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯(225毫克，1.482毫莫耳)及3-巰基環丁烷-1-羧腈(167毫克，1.482毫莫耳)加至反應混合物中。將反應於室溫攪拌16小時。將水(200毫升)及乙酸乙酯(500毫升)加入。將水性層以乙酸乙酯(2 x 500毫升)萃取，再將結合之有機層乾燥，再濃縮。將殘留物於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯 (100：0至50：50)梯度洗提進行層析，即得標題化合物(340毫克，95%)。LC/MS(精確質量)C24H27N5O2S2之計算值；481.63，實測值(M+H+)；482.3。
步驟3：3-({[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-甲基}磺醯基)環丁烷羧腈
於0℃將3-({[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基}-巰基)環丁烷羧腈(340毫克，0.706毫莫耳)溶於四氫呋喃(8毫升)、乙醇(8毫升)及水(4毫升)之混合液中。將過一硫酸氫鉀(3.04克，4.94毫莫耳)加入，再於0℃將反應於1小時期間分成數份地。將反應加溫至室溫，然後將混合物過濾，同時將固狀物以四氫呋喃(8毫升)、乙醇(8毫升)及(4毫升)之混合液清洗，將濾液以水性10%亞硫酸氫鈉溶液(20毫升)處理，再於室溫攪拌20分鐘。將飽和水性碳酸氫鈉溶液加入以調整pH至~7。將混合物以二氯甲烷(3 x 30毫升)萃取，再將結合之有機層乾燥及於真空下濃縮。將粗製殘留物於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(100：0至10：90)梯度洗提進行層析，即得固狀之標題化合物(250毫克，69%)。LC/MS(精確質量)C24H27N5O4S2之計算值；513.63，實測值(M+H+)；514.0。
步驟4：順及反-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)-磺醯基]環丁烷羧腈
將1M四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(636毫克，13.8毫莫耳)加至3-({[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-環丁基]甲基}磺醯基)環丁烷羧腈(250毫克，2.76毫莫耳)之四氫呋喃(4毫升)溶液中。將反應混合物於50℃加熱6小時，然後冷卻至室溫。將反應於真空下濃縮，再以乙酸乙酯(50毫升)稀釋。將所得溶液以鹽水(30毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將殘留物使用製備逆相高效能液相層析法使用水及乙腈(90：10至10：90)梯度洗提予以純化，即得白色固狀之標題化合物(80毫克，45%)。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4)：δ 8.13(s,1H),7.13(d,1H),6.69(d,1H),5.11(m,1H),4.07(m,1H),3.49(m,1H),3.47(m,1H),3.36(s,3H),2.92(m,2H),2.82(m,2H),2.62(m,3H),2.26(m,2H)；LC/MS(精確質量)C17H21N5O2S之計算值；359.452，實測值(M+H+)；360.2。
實例48 ：N-甲基-N-[順-3-({[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 步驟1：N-甲基-N-[順-3-({[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]巰基}甲基)環丁基]-7-[(4-甲苯基)-磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
於0℃將氮成泡吹入硫代乙酸S-{[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)-磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基}酯(實例47、步驟5；539毫克，1.21毫莫耳)及 碳酸鉀(209毫克，1.51毫莫耳)之甲醇(30毫升)混合液兩分鐘，其後將3-(溴甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(100毫克，0.60毫莫耳)加入。將混合物逐漸加溫及於室溫攪拌6小時。將反應濃縮，再以乙酸乙酯(200毫升)稀釋，以水、鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮，即得白色固狀之標題化合物(170毫克，粗製)。LC/MS(精確質量)C24H30N4O3S2之計算值；486.65，實測值(M+H+)；487.1。
步驟2：N-甲基-N-[順-3-({[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]磺醯基}甲基)環丁基]-7-[(4-甲苯基)-磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
於0℃於1小時期間將過一硫酸氫鉀(645毫克，1.049毫莫耳)分次加至N-甲基-N-[順-3-({[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]巰基}甲基)環丁基]-7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(170毫克，0.35毫莫耳)之四氫呋喃(20毫升)、水(10毫升)及乙醇(20毫升)溶液中。將混合物加溫至室溫30分鐘。然後將水性亞硫酸氫鈉其後二氯甲烷(20毫升)加入。將水性層以乙酸乙酯(2 x 20毫升)萃取，再將結合之有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得白色固狀之標題化合物(152毫克，粗製)。LC/MS(精確質量)C24H30N4O5S2之計算值；518.65，實測值(M+H+)；519.2。
步驟3：N-甲基-N-[順-3-({[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲 基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將N-甲基-N-[順-3-({[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]磺醯基}甲基)環丁基]-7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(152毫克，0.293毫莫耳)及氫氧化鋰(62毫克，1.47毫莫耳)之水(10毫升)及乙醇(20毫升)混合液於50℃攪拌2小時。然後將混合物濃縮，再將殘留物置於乙酸乙酯中。將有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製產物藉逆相高效能液相層析法使用水及乙腈(95：5至5：95)梯度洗提予以純化，即得白色固狀之標題化合物(17.6毫克，16%)。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4)：δ 8.13(s,1H),7.13-7.12(d,1H),6.70-6.69(d,1H),5.16-5.13(m,1H),4.77-4.76(m,2H),4.40-4.39(m,2H),3.56(s,2H),3.36(m,3H),3.31(m,2H),2.65-2.62(m,2H),2.26-2.23(m,2H),1.67(s,3H)；LC/MS(精確質量)C17H24N4O3S之計算值；364.48，實測值(M+H+)；365.1。
實例49、51、及55；下列化合物係以順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲烷磺醯氯作為起始材料，根據實例44、步驟8(磺醯化反應)及步驟9(脫保護)之步驟，以適當之胺取代步驟8中之四氫吖唉-3-羧腈2,2,2-三氟乙酸鹽製得。 實例49： 3-甲基-1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-3-羧腈
標題化合物(68毫克)係於磺醯化步驟使用3-甲基四氫吖唉-3-羧腈製備且使用實例44、步驟9之方法脫保護。將化合物使用製備薄層層析法以乙酸乙酯(100%)洗提予以純化。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4)：δ 8.12(s,1H),7.13-7.13(d,1H),6.70-6.69(d,1H),5.06-5.17(m,1H),4.27-4.25(d,2H),3.92-3.90(d,2H),3.36(s,3H),3.33(s,2H),2.61-2.58(m,3H),2.23-2.21(m,1H),1.695(s,3H).LC/MS(精確質量)C17H22N6O2S之計算值；374.467，實測值(M+H+)；375.1。
實例51：(1R,5R)-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)-磺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧腈
標題化合物(120毫克)係於磺醯化步驟使用(1R,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧腈2,2,2-三氟乙酸鹽且使用實例44、步驟9之方法脫保護。將殘留物於矽膠上以二氯甲烷及乙酸乙酯(100：0至95：5)梯度洗提進行層析。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4)：δ 8.107(s,1H),7.15(s,1H),6.63(s,1H),5.14(m,1H),3.69-3.67(d,1H),3.58-3.56(d,1H)3.50(m,1H)3.45(m,1H)3.33(m,1H)3.26(s,3H)2.44(m,2H)2.42-2.38(m,3H)2.11-2.09(m,1H)1.51-1.48(m,1H)1.11-1.09(m,1H)；LC/MS(精確質量)C18H22N6O2S之計算值；386.47，實測值(M+H+)；387.0。
(1R,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧腈2,2,2-三氟乙 酸鹽係製備如下：
步驟1：消旋-rac-1-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯
將1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯並二噁茂-3(1H)-酮(6.5克，15.2毫莫耳)加至消旋1-(羥甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(Synlett 2009,921)(2.5克，11.7毫莫耳)之無水二氯甲烷(60毫升)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2小時。將混合物以二氯甲烷(60毫升)稀釋，以飽和水性亞硫酸鈉溶液、飽和碳酸氫鈉(30毫升)及鹽水(50毫升)清洗。將有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得無色油狀之標題化合物(1.7克，68%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 9.01(d,1H),3.83(d,1H),3.68(t,1H),3.59(dd,1H),3.50-3.36(m,1H),2.25-2.09(m,1H),1.63(t,1H),1.43(s,9H),1.19-1.06(m,1H)。
步驟2：消旋-1-[(羥基亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯
於室溫將碳酸鉀(3.89克，28.2毫莫耳)及羥胺鹽酸鹽(671毫克，9.7毫莫耳)加至消旋1-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(1.7克，8.05毫莫耳)之無水二氯甲烷(40毫升)溶液中，然後攪拌16小時。將混合物以乙酸乙酯(80毫升)稀釋，再以水(30毫升)及鹽水(30毫升)清洗。將有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將殘留物於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(0：100至83：17)梯度洗提進 行層析，即得黃色油狀之標題化合物(1.6克，88%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 7.18(s,1H),3.74-3.55(m,3H),3.44-3.40(m,1H),1.74-1.72(m,1H),1.44(s,9H),1.10(t,1H),0.86-0.83(m,1H)。
步驟3：消旋-1-氰基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯
將N-(三乙銨磺醯基)胺基甲酸甲酯(2.92克，12.3毫莫耳)加至消旋1-[(羥基亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(925毫克，4.09毫莫耳)之無水四氫呋喃(100毫升)溶液中。將反應混合物加熱至迴流3小時。將溶劑蒸發後，將殘留物於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯混合液(5：1)洗提進行層析，即得無色油狀之標題化合物(570毫克，67%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 3.84(dd,1H),3.64(dd,1H),3.50(d,1H),3.46(dd,1H),2.21-2.12(m,1H),1.44(s,9H),0.96(t,1H)。
將消旋混合物(1克)藉超臨界流體層析法(SFC)使用(Chiral Pak AD-H,21 x 250毫米管柱，20%乙醇(0.05%甲酸),20毫升/分鐘)管柱條件進行手性分離。
(1R,5R)-1-氰基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯
將首先洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物；峰1(PF-06689475),450毫克(45%)；SFC滯留時間=3.674分鐘；1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 3.84(dd, 1H),3.64(dd,1H),3.50(d,1H),3.46(dd,1H),2.21-2.12(m,2H),1.44(s,9H),0.96(t,1H)。
(1S,5S)-1-氰基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯
將第二洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物；峰2(PF-06689473)，420毫克(42%)；SFC滯留時間=5.118分鐘；1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 3.84(dd,1H),3.64(dd,1H),3.50(d,1H),3.46(dd,1H),2.21-2.12(m,2H),1.44(s,9H),0.96(t,1H)。
步驟4：(1R,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧腈2,2,2-三氟乙酸鹽
於0℃將二氯甲烷(1毫升)及三氟乙酸(1毫升)之1：1混合液逐滴加至(1R,5R)-1-氰基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(150毫克，0.725毫莫耳)之二氯甲烷(3毫升)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌3小時。將混合物濃縮，再以二氯甲烷(2 x 10毫升)清洗，即得黃色油狀之標題化合物(120毫克，>100%)。
實例52(順式)及53(反式) ：順-及反-3-(二氟甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環丁基}環丁烷磺醯胺
這些化合物係使用順-及反-3-(二氟甲基)環丁烷-1-磺醯氯之(~1：1)混合物製備。將順式及反式異構物之粗製混 合物藉逆相層析法予以純化，以得白色固狀之標題化合物混合物(0.26克，15.82%)。然後將順式及反式異構物藉超臨界流體層析法(SFC)使用(OD-H 30 x 250毫米管柱，5微米，32%乙醇，60毫升/分鐘)管柱條件進行手性分離。
反-3-(二氟甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷-磺醯胺
將首先洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物；峰1，反式異構物：160.5毫克(46.4%)；SFC滯留時間=8.28分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.72(br.s.,1H),8.10(s,1H),7.65(d,1H),7.15(dd,1H),6.64(dd,1H),6.4-6.04(d,1H),4.81-4.94(m,1H),3.77(t,1H),3.51-3.64(m,1H),3.25(s,3H),2.65-2.80(m,1H),2.52-2.63(m,2H),2.15-2.45(m,6H)；LC/MS(精確質量)C16H21F2N5O2S之計算值；385.44，實測值(M+H+)；386.1。
順-3-(二氟甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷-磺醯胺
將第二洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物；峰2，順式異構物：157.8毫克(45.6%)；SFC滯留時間=8.68分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.62(br.s.,1H),8.10(s,1H),7.54(d,1H),7.15(dd,1H),6.64(dd,1H),6.04(d,1H),4.81-4.94(m,1H),3.77(t,1H),3.51- 3.64(m,1H),3.25(s,3H),2.65-2.80(m,1H),2.52-2.63(m,2H),2.15-2.33(m,6H)；LC/MS(精確質量)C16H21F2N5O2S之計算值；385.44，實測值(M+H+)；386.1。
步驟1：3-側氧基環丁烷-1-羧酸乙酯
將側氧基環丁烷-1-羧酸(99.52克，0.90莫耳)及原乙酸三乙酯(285克，1.76莫耳)之甲苯(2升)混合液迴流過夜。將甲苯於減壓下移出；將殘留物分配於乙酸乙酯與水之間。將水性層以乙酸乙酯(2 x 500毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(500毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮成棕色油狀物。在下一步驟之前不必進行純化。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 4.21(q,2H),3.34-3.47(m,2H),3.15-3.34(m,3H),1.12-1.36(t,3H)。
步驟2：3-羥基環丁烷-1-羧酸乙酯
於0℃於1小時期間將氫硼化鈉(220克，5789毫莫耳)分次加至3-側氧基環丁烷-1-羧酸乙酯(1010克，7235毫莫耳)之乙醇(12升)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2小時。將反應冷卻回0℃，再使用1N水性鹽酸(2升)令反應中止，其導致白色沈澱物。將混合物過濾，再將濾液蒸發至乾。將殘留物分配於乙酸乙酯(10升)與水(5升)之間，將有機層移出，再將水性相以乙酸乙酯(2 x 5升)再度萃取。將結合之有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再 濃縮，即得無色油狀之標題化合物及(710克，70%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 3.98-4.23(q,3H),2.46-2.64(m,3H),2.05-2.23(m,2H),1.14-1.30(t,3H)。
步驟3：3-(甲苯磺醯氧基)環丁烷-1-羧酸乙酯
此化合物係遵循實例42、步驟4且以3-羥基環丁烷-1-羧腈取代3-羥基環丁烷-1-羧酸乙酯製得。將粗製化合物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(0-20%)梯度洗提進行層析予以純化，即得油狀之標題化合物(88.3%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.78(m,2H),7.34(m,2H),4.73(m,1H),3.98-4.23(q,2H),2.54-2.68(m,1H),2.28-2.54(m,7H),1.14-1.33(m,3H)。
步驟4：4-甲基苯磺酸3-(羥甲基)環丁基酯
於0℃將氫化鋁鋰(783.3毫克，20.61毫莫耳)分次加至3-(甲苯磺醯氧基)環丁烷-1-羧酸乙酯(3.03克，10.31毫莫耳)之四氫呋喃(250毫升)溶液中。將反應混合物於0℃攪拌2小時。將固態硫酸鈉十水合物加入，將反應過濾，再濃縮，即得無色油狀之標題化合物(1.94克，74.62%)。此材料係直接用於下一步驟中。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.76(d,2H),7.32(d,2H),4.69(t,1H),3.46-3.63(m,2H),2.43(s,3H),2.16-2.33(m,2H),1.77-2.07(m,3H)。
步驟5：4-甲基苯磺酸3-甲醯基環丁基酯
於0℃將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinates，4.31克，10.07毫莫耳)加至4-甲基苯甲酸3-(羥甲基)環丁基酯(1.94克，7.76毫莫耳)之二氯甲烷(200毫升)混合液中。將反應混合物於室溫攪拌過夜。將反應以飽和水性碳酸氫鈉稀釋，將有機層萃取，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製化合物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(0-50%)梯度洗提進行層析予以純化，即得無色油狀之標題化合物(1.76克，92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.55(d,1H),7.79(d,2H),7.49(d,2H),4.83(t,1H),2.63-2.90(m,1H),2.43(s,3H),2.26-2.37(m,2H),2.11-2.26(m,2H)。
步驟6：4-甲基苯磺酸3-(二氟甲基)環丁基酯
於-30℃將二乙胺基三氟化硫(1.12克，6.96毫莫耳)逐滴加至4-甲基苯磺酸3-甲醯基環丁基酯(883.4毫克，3.48毫莫耳)之二氯甲烷(150毫升)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物倒至二氯甲烷(50毫升)及飽和水性碳酸氫銨(50毫升)之混合液中。將水性層以二氯甲烷(2 x 100毫升)萃取，將結合之有機層以鹽水(50毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮，即得黃色油狀之標題化合物(820.2毫克，85.76%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.75-7.86(m,2H),7.35(d,2H),5.56-5.85(dd,1H),4.70-4.91(m,1H),2.45(s,3H),2.14-2.41(m,5H)。
步驟7：硫代乙酸S-(3-(二氟甲基)環丁基)酯
此化合物係遵循實例42、步驟5，且以4-甲基苯磺酸3-(氰甲基)-3-甲基環丁基酯取代4-甲基苯磺酸3-(二氟甲基)環丁基酯製得。將粗製化合物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(0-25%)梯度洗提進行層析予以純化，即得黃色油狀之標題化合物(92%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 5.73(d,1H),4.12(q,1H),2.49-2.82(m,3H),2.27-2.31(m,3H),2.06-2.23(m,2H)。
步驟8：3-(二氟甲基)環丁烷-1-磺醯氯
此化合物係遵循實例42、步驟6，且以硫代乙酸S-(3-氰基環丁基)酯取代硫代乙酸S-(3-(二氟甲基)環丁基)酯。將粗製化合物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(0-50%)梯度洗提進行層析予以純化，即得黃色油狀之標題化合物(100%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 5.59-6.16(m,1H),4.21-4.55(m,1H),2.73-3.06(m,3H),2.55-2.72(m,2H)。
實例54A(反式)及54B(順式)：順-及反-1-(3-氰基-1-甲基環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺
這些化合物係使用順-及反-(3-氰基-1-甲基環丁基)甲烷磺醯氯之(~1：1)混合物製得。將川鉽及反式異構物之粗製混合物藉於矽膠上以二氯甲烷及甲醇(0-7%)梯度洗提進 行層析予以純化，即得白色固狀之標題化合物混合物(0.13克)(16.7%)。然後將順式及反式異構物藉超臨界流體層析法(SFC)使用(Chiral Pak AD,30 x 250毫米管柱，5微米，55%乙醇，50毫升/分鐘)管柱條件進行手性分離。
1-(反-3-氰基-1-甲基環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-甲烷磺醯胺
將首先洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物；峰1，反式異構物：7.0毫克(5.3%)；SFC滯留時間=3.75分鐘；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.12(s,1H),7.14-7.13(m,1H),6.71-6.69(m,1H),4.85-4.84(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.36(m,4H),3.25(s,2H),2.79-2.70(m,4H),2.32-2.29(m,2H),2.21-2.17(m,2H),1.54(s,3H)；LC/MS(精確質量)C18H24N6O2S之計算值；388.49，實測值(M+H+)；389.0。
1-(順-3-氰基-1-甲基環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-甲烷磺醯胺
將第二洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物；峰2，順式異構物：18.8毫克(14.5%)；SFC滯留時間=4.84分鐘；1H NMR(400MHz、CH3OH-d 4)δ 8.12(s,1H),7.14-7.13(m,1H),6.71-6.67(m,1H),4.84(m,1H),3.77-3.75(m,1H),3.38(m,4H),3.25(s,2H),2.81-2.77(m,2H),2.56-2.53(m,2H),2.35-2.27(m,4H),1.46(s, 3H)；LC/MS(精確質量)C18H24N6O2S之計算值；388.49，實測值(M+H+)；389.1。
順-及反-(3-氰基-1-甲基環丁基)甲烷磺醯氯之混合物係製備如下：
步驟1：1-甲基-3-亞甲基環丁烷羧腈
於-78℃將雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(450毫升，1M)逐滴加至3-亞甲基環丁烷羧腈(35.0克，373.0毫莫耳)之四氫呋喃(200毫升)溶液中。將溶液於-78℃攪拌1小時，再將碘甲烷(30毫升，448毫莫耳)加至反應中。1小時後，將混合物加溫至室溫，再攪拌過夜。以水性氯化銨(380毫升)令反應混合物之反應中止，再以甲基三級丁基醚(3 x 400毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製產物藉於減壓下進行蒸餾予以純化，即得清澈油狀之標題化合物(20克，50%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.90-4.89(m,2H),3.24-3.20(m,2H),2.67-2.62(m,2H),1.50(s,3H)。
步驟2：1-甲基-3-亞甲基環丁烷羧酸
將氫氧化鉀(25.6克，466.6毫莫耳)加至1-甲基-3-亞甲基環丁烷羧腈(10.0克，93.3毫莫耳)之水(50毫升)及乙醇(50毫升)溶液中。將反應混合物加熱至迴流，再攪拌過夜。將乙醇於減壓下移出，再將溶液冷卻至低於10℃，以濃鹽酸酸化至pH 1。將水性相以乙酸乙酯(3 x 150毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得標 題化合物(9克，771%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 11.90(s,1H),4.88-4.85(m,2H),3.23-3.17(m,2H),2.53-2.41(m,2H),1.45(s,3H)。
步驟3：1-甲基-3-亞甲基環丁烷羧酸乙酯
於0℃將亞硫醯氯(11.0毫升，143毫莫耳)逐滴加至1-甲基-3-亞甲基環丁烷羧酸(6克，47.6毫莫耳)之二氯甲烷(30毫升)溶液中。將溶液於0℃攪拌1小時。將三滴N,N-二甲基甲醯胺加至溶液中。將溶液於0℃攪拌30分鐘。將溶劑蒸發，再將二氯甲烷(20毫升)及乙醇(125毫升)加至殘留物中。將所得溶液於室溫攪拌16小時。將溶劑蒸發，再將水(20毫升)加至殘留物中。將水性層以二氯甲烷(4 x 20毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製產物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(20：1至10：1)梯度洗提進行層析予以純化，即得標題化合物(5克，68%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.85-4.83(m,2H),4.17-4.12(m,2H),3.18-3.12(m,2H),2.48-2.42(m,2H),1.41(s,3H),1.27-1.23(t,3H)。
步驟4：1-甲基-3-側氧基環丁烷-1-羧酸乙酯
於-78℃將臭氧成泡吹入1-甲基-3-亞甲基環丁烷-1-羧酸乙酯(7.7克，50毫莫耳)之二氯甲烷(150毫升)溶液10分鐘直至溶液轉為藍色為止。將溶液以氮氣吹洗後，於-78℃將二甲硫(10毫升)逐滴加至溶液中。將溶液於-78℃攪拌 30分鐘，再將溶劑於減壓下移出。將粗製產物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(7：1)梯度洗提進行層析予以純化，即得油狀之標題化合物(5.4克，69%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.24-4.20(q,2H),3.61-3.54(m,2H),2.92-2.86(m,2H),1.57(s,3H),1.29-1.27(t,3H)。
步驟5：3-羥基-1-甲基環丁烷-1-羧酸乙酯
將氫硼化鈉(3.65克，96毫莫耳)分成數小份地加至已冷卻至-20℃之1-甲基-3-側氧基環丁烷-1-羧酸乙酯(10克，64毫莫耳)之四氫呋喃(15毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌4小時。將反應加溫至室溫，然後以丙酮(2毫升)令反應中止。將溶劑蒸發。將水(10毫升)加至殘留物中，再將水性相以二氯甲烷(4 x 15毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製產物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(6：1)梯度洗提進行層析予以純化，即得無色油狀之標題化合物(6.2克，60%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.41-4.37(m,1H),4.15-4.13(m,2H),2.83-2.77(m,1H),2.34-2.23(m,2H),1.90-1.83(m,1H),1.40-1.35(s,3H),1.25-1.23(m,3H)。
步驟6：1-甲基-3-((甲基磺醯基)氧基)環丁烷-1-羧酸乙酯
於0℃將4-二甲胺基吡啶(0.6克，6毫莫耳)加至3-羥基-1-甲基環丁烷-1-羧酸乙酯(0.53克，3毫莫耳)之無水二氯甲烷(100毫升)溶液中。將甲烷磺醯氯(0.5克，4.5毫 莫耳)之二氯甲烷(20毫升)溶液逐滴加入。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將混合物以水稀釋，將二氯甲烷萃取，以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮，即得油狀之標題化合物(0.59克，83%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 5.12-5.04(m,1H),4.2-4.15(q,2H),3.01(s,3H),2.99-2.91(m,1H),2.75-2.75(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.28-2.25(m,1H),1.157(s,3H),1.30(t,3H)。
步驟7：3-氰基-1-甲基環丁烷-1-羧酸乙酯
將碳酸鉀(1.64克，6毫莫耳)及氰化鉀(0.58克，10毫莫耳)加至1-甲基-3-((甲基磺醯基)氧基)環丁烷-1-羧酸乙酯(1.56克，5毫莫耳)之無水N’N-二甲基甲醯胺(20毫升)溶液中。將溶液於120℃加熱2天。將混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮，即得油狀之標題化合物(0.3克，27%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 4.21-4.17(q,2H),3.13-3.09(m,1H),2.86-2.81(m,2H),2.28-2.22(m,2H),1.57(s,3H),1.30-1.24(t,3H)。
步驟8：3-(羥甲基)-3-甲基環丁烷-1-羧腈
將氫硼化鋰(0.44克，20毫莫耳)加至3-氰基-1-甲基環丁烷-1-羧酸乙酯(1.67克，10毫莫耳)之四氫呋喃(20毫升)溶液中。將混合物於40℃加熱及攪拌2天。以飽和水性氯化銨令反應混合物之反應中止；將水性相以乙酸乙酯 (2 x 200毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥，再濃縮。將粗製產物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(1：1)梯度洗提進行層析予以純化，即得無色油狀之標題化合物(0.9克，72%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ 3.46-3.46(m,2H),3.12-3.06(m,1H),2.44-2.38(m,2H),2.37-2.356(m,2H),1.16-1.07(s,3H)。
步驟9：4-甲基苯磺酸(3-氰基-1-甲基環丁基)甲基酯
此化合物係遵循實例42、步驟4且以3-羥基環丁烷-1-羧腈取代3-(羥甲基)-3-甲基環丁烷-1-羧腈製得。將粗製化合物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(0-20%)梯度洗提進行層析予以純化，即得油狀之標題化合物(88.3%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.82-7.78(m,2H),7.38-7.36(m,2H),3.85(s,2H),3.11-3.00(m,1H),2.46(s,3H),2.38-2.15(m,2H),2.10-2.07(m,2H),1.18(s,3H)。
步驟10：硫代乙酸S-((3-氰基-1-甲基環丁基)甲基)酯
此化合物係遵循實例42、步驟5且以4-甲基苯磺酸3-(氰甲基)-3-甲基環丁基酯取代4-甲基苯磺酸(3-氰基-1-甲基環丁基)甲基酯製得。將粗製化合物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(0-25%)梯度洗提進行層析予以純化，即得黃色油狀之標題化合物(92%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 5.73(d,1H),4.12(m,1H),2.49-2.82(m,3H),2.27-2.31(m,3H),2.06-2.23(m,2H)。
步驟8：(3-氰基-1-甲基環丁基)甲烷磺醯氯
此化合物係遵循實例42、步驟6且以硫代乙酸S-(3-氰基環丁基)酯取代硫代乙酸S-((3-氰基-1-甲基環丁基)甲基)酯製得。將粗製化合物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(6：1)梯度洗提進行層析予以純化，即得黃色油狀之標題化合物(46%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 3.98(s,2H),3.24-3.17(m,1H),2.73-2.57(m,2H),2.42-2.37(m,2H),1.540(s,3H)。
實例55：N-[順-3-({[3-(二氟甲基)四氫吖唉-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
標題化合物(101毫克)係於磺醯化步驟中使用3-(二氟甲基)四氫吖唉鹽酸鹽製備及使用實例47、步驟9之方法脫保護。將殘留物藉逆相製備層析以以水及乙腈(90：10至70：30)梯度洗提進行層析。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4)：δ 8.15(s,1H),7.18-7.17(d,1H),6.75-6.74(d,1H),6.27-5.98(m,1H),5.09-5.05(m,1H),4.10-4.05(m,2H),3.99-3.95(m,1H),3.38(s,3H),3.30(m,2H),3.14-3.09(m,1H),2.63-2.57(m,3H),2.27-2.22(m,2H)；LC/MS(精確質量)C16H21F2N5O2S之計算值；385.437，實測值(M+H+)；386.9。
實例56(反式)及57(順式)：順-及反-3-氟-N-{順-3-[甲基 (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺(反式)，(順式)
這些化合物係使用順-及反-3-氟環丁烷-1-磺醯氯之(~1：1)混合物製得。將順式及反式異構物之粗製混合物藉於矽膠上以二氯甲烷及甲醇(100：0至90：10)梯度洗提進行層析予以純化，即得白色固狀之標題化合物混合物(45毫克)(25%)。然後將順式及反式異構物藉超臨界流體層析法(SFC)使用(Chiral Pak AS，30 x 250毫米管柱，20微米，25%乙醇(0.05%濃氨)，80毫升/分鐘)管柱條件進行手性分離。
反-3-氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺
將首先洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物；峰1，反式異構物：5.9毫克(16.9%)；SFC滯留時間=4.01分鐘；1H NMR(400MHz、CH3OH-d 4)δ 8.12(s,1H),7.14(d,1H),6.45(d,1H),5.43-5.21(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.52-3.3(m,1H),3.36(m,3H),2.79-2.90(m,7H),2.32-2.29(m,2H)；LC/MS(精確質量)C15H20FN5O2S之計算值；353.42，實測值(M+H)；354.1。
順-3-氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺
將第二洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物； 峰2，順式異構物：4.3毫克(12.3%)；SFC滯留時間=4.3分鐘；1H NMR(400MHz、CH3OH-d 4)δ 8.22(s,1H),7.21(d,1H),6.65(d,1H),4.54-5.05(m,2H),3.45-3.55(m,1H),3.36(m,4H),2.65-2.80(m,4H),2.42-2.62(m,2H),2.52-2.72(m,2H)；LC/MS(精確質量)C15H20FN5O2S之計算值；353.42，實測值(M+H)；354.1。
順-及反-3-氟環丁烷-1-磺醯氯之混合物係製備如下： 步驟1：3-(苄氧基)環丁-1-醇
此化合物係遵循實例42、步驟3及以3-羥基環丁烷-1-羧腈取代3-(苄氧基)環丁-1-酮製得。將粗製化合物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(100：0至60：40)梯度洗提進行層析予以純化，即得黃色油狀之標題化合物(3.75克，74%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.32-7.38(m,5H),4.42(s,2H),3.88-3.62(m,1H),3.72-3.62(m,1H),2.75-2.65(m,2H),1.98-1.75(m,2H),1.62(d,1H)。
步驟2：((3-氟環丁氧基)甲基)苯
此化合物係遵循實例43、步驟6及以4-甲基苯磺酸3-甲醯基環丁基酯取代3-(苄氧基)環丁-1-醇製得。將粗製化合物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(100：0至80：20)梯度洗提進行層析予以純化，即得黃色油狀之標題化合物(0.87克，23%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.45-7.35(m,5H),5.42-5.22(m,1H),4.43(s,2H),4.34-4.25(m, 1H),2.55-2.25(m,4H)。
步驟3：3-氟環丁-1-醇
將((3-氟環丁氧基)甲基)苯(0.87克，4.83毫莫耳)及10%鈀/碳(0.4克)之甲醇(40毫升)混合液以氫加壓至50psi，再於室溫攪拌2天。然後將混合物於CeliteTM上過濾，再於真空下濃縮，以得黃色油狀之起始材料與標題化合物之1：1比值的混合物(0.3克，23%)。粗製反應混合物係直接用於下一步驟中。
步驟4：4-甲基苯磺酸3-氟環丁基酯
此化合物係遵循實例42、步驟4且以3-羥基環丁烷-1-羧腈取代3-氟環丁-1-醇製得。將粗製化合物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(0-20%)梯度洗提進行層析予以純化，即得油狀之標題化合物(88.3%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.72-7.65(d,2H),7.38-7.36(d,2H),5.35-5.25(m,0.5H),5.2-5.1(m,0.5H),5.1-5.0(m,1H),2.63-2.42(m,4H),2.36(s,3H)。
步驟5：硫代乙酸S-(3-氟環丁基)酯
此化合物係遵循實例42、步驟5且以4-甲基苯磺酸3-(氰甲基)-3-甲基環丁基酯取代4-甲基苯磺酸3-氟環丁基酯製得。將粗製化合物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(8：1)梯度洗提進行層析予以純化，即得黃色油狀之標題化 合物(100%)。
步驟8：3-氟環丁烷-1-磺醯氯
此化合物係遵循實例42、步驟6且以硫代乙酸S-(3-氰基環丁基)酯取代硫代乙酸S-(3-氟環丁基)酯製得。將粗製化合物藉於矽膠上以石油醚及乙酸乙酯(100：0至80：20)梯度洗提進行層析予以純化，即得無色油狀之標題化合物(100%)。
實例58：3-(2,2-二氟乙基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-四氫吖唉-1-磺醯胺
下列實例52化合物係由N-[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-磺醯胺(實例51，步驟1)中，以類似於實例51、步驟2所述之方法，以環丙烷甲胺取代3-(2,2-二氟乙基)四氫吖唉及使用實例51、步驟3闡述之脫保護法製得。將粗製化合物藉高效能液相層析法予以純化，即得灰白色固狀之標題化合物(32毫克，26%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 8.11(s,1H),7.28(s,1H),6.42(d,1H),5.75-6.25(dd,1H),4.87-4.86(m,1H),3.87-4.0(m,2H),3.62-3.75(m,3H),3.31(s,3H),2.45-2.74(m,3H),2.23-2.31(m,2H),2.02-2.21(m,2H)；LC/MS(精確質量)C16H22F2N6O2S之計算值；400.452，實測值(M+H+)；401.1。
實例59A(反式)及59B(順式)：順-及反-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)-磺醯基]環丁烷羧腈
標題化合物(40毫克)係以實例47、步驟5之硫代乙酸S-{[順-3-(甲基{7-[(4-甲苯基)-磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基}酯作為起始材料，根據實例53、步驟1及2之步驟，以適當3-(溴甲基)-3-甲基氧雜環丁烷取代步驟1之4-甲基苯磺酸(3-氰基環丁基)甲基酯製得。將化合物使用製備薄層層析法以二氯甲烷及甲醇(10：1)洗提予以純化，即得白色固狀之標題化合物。然後將順式及反式異構物藉超臨界流體層析法(SFC)使用(AD-3,20 x 250毫米管柱，55%乙醇，80毫升/分鐘)管柱條件進行手性分離。
反-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環丁烷羧腈
將首先洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物；峰1反式異構物：5.7毫克(14.3%)；SFC滯留時間=1.728分鐘；1H NMR(400MHz、CH3OH-d4)：δ 8.12(s,1H),7.13-7.12(d,1H),6.70-6.69(d,1H),5.14-5.10(m,1H),3.36(s,3H),3.23-3.14(m,6H),2.64-2.55(m,4H),2.48-2.41(m,2H),2.26-2.22(m,2H)；LC/MS(精確質量)C18H23N5O2s之計算值；373.479，實測值(M+H+)； 374.1。
順-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環丁烷-羧腈
將第二洗提出之異構物分離出來，即得標題化合物；峰2順式異構物：14.4毫克(36%)；SFC滯留時間=2.248分鐘；1H NMR(400MHz、CH3OH-d4)：δ 8.12(s,1H),7.13-7.12(d,1H),6.70-6.68(d,1H),5.16-5.07(m,1H),3.35(s,3H),3.29-3.21(m,5H),3.00-2.91(m,1H),2.70-2.57(m,4H),2.35-2.30(m,2H),2.30-2.21(m,2H)；LC/MS(精確質量)C18H23N5O2S之計算值；373.479，實測值(M+H+)；374.1。
實例120：N-((1S,3S)-3-(((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 步驟1：N-((1S,3S)-3-(((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將4-(甲氧基甲基)哌啶(413毫克，3.2毫莫耳)及三乙胺(647毫克，6.40毫莫耳)加至已冷卻至5℃之實例25、步驟7之((1S,3S)-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)甲烷磺醯氯(1克，2.132毫莫耳)之二氯甲烷溶液中。將所得白色懸浮液於5℃攪拌3小時，此時LCMS證實起始材料被耗盡且觀察到期望之產物 峰。將黃色懸浮液以水(80毫升)稀釋，再以二氯甲烷(80毫升x 3)萃取。將結合之有機層以鹽水清洗(100毫升x 1)，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮。將粗製材料於矽膠上(0-70%乙酸乙酯/石油醚)純化，即得白色固狀之標題材料(600毫克，50%產率)。LCMS m/z 562.0[M+H]+。
步驟2：N-((1S,3S)-3-(((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)磺醯基)甲基)環丁烷-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
於28℃將碳酸鉀(443毫克，3.20毫莫耳)加至N-((1S,3S)-3-(((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(600毫克，1.07毫莫耳)之甲醇(60毫升)溶液中。將白色懸浮液於50℃攪拌3小時，此時TLC認為反應完全。將白色懸浮液濃縮，再以水(100毫升)稀釋。將混合物以二氯甲烷(200毫升x 2)萃取，以鹽水(100毫升x 1)清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮。將粗製產物於乙酸乙酯(15毫升)中攪拌2小時，此時產物由溶液中結晶出。將結晶過濾及乾燥，即得白色固狀之標題化合物(380毫克，87%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.61(bs,1H),8.10(s,1H),7.14(m,1H),8.62(m,1H),5.07-5.15(m,1H),3.60(d,J=12.6Hz,2H),3.18-3.25(m,10H),2.73-2.78(m,2H),2.33-2.40(m,3H),2.07-2.15(m,2H),1.63-1.74(m,3H),1.12-1.23(m,2H)；LCMS m/z 408[M+H]+。
實例140：N-((1S,3S)-3-(((1-(3-甲氧基環丁基)四氫吖唉-3-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 步驟1：3-((((1S,3S)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)甲基)硫基)四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯
於0℃、於氮氣氛下將碳酸鉀(6.52克，47.2毫莫耳)、3-(乙醯硫基)四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯(4.36克，18.9毫莫耳)加至實例25、步驟4之4-甲基苯磺酸順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基酯(8.5克，15.72毫莫耳)之甲醇(100毫升)溶液中30分鐘。將混合物於15℃攪拌1小時。然後將混合物於60℃、於氮氣氛下迴流16小時，此時LCMS顯示起始材料已被耗盡。將反應濃縮，以二氯甲烷(60毫升)稀釋，然後以水(10毫升x 3)清洗，於硫酸鈉上乾燥。將溶液濃縮以得粗製產物，將其以乙酸乙酯(20毫升)清洗，即得紅色固狀之標題化合物(2600毫克，41%)。粗製材料係用於下一步驟中而不必進一步純化。粗製反應LCMS m/z 404[M+H]+。
步驟2：3-((((1S,3S)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)甲基)磺醯基)四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯
於0℃將過一硫酸氫鉀(oxone，5940毫克，9.66毫莫耳)分次加至3-((((1S,3S)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)甲基)硫基)四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯 (2600毫克，6.443毫莫耳)之3：1乙醇之水混合液(120毫升)之溶液中10分鐘。將所得混合物於15℃攪拌3小時，其後LCMS顯示起始材料已被耗盡。於0℃以亞硫酸鈉令混合物之反應中止，然後過濾，再濃縮。將溶液以二氯甲烷(30毫升x 1)稀釋，以水(30毫升x 2)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得白色固狀之標題化合物(2800毫克，粗製)，其係用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS m/z 436.0[M+H]+。
步驟3：3-((((1S,3S)-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)甲基)磺醯基)四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯
於0℃將甲苯磺醯氯(1840毫克，9.64毫莫耳)分次加至3-((((1S,3S)-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)甲基)磺醯基)四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯(2800毫克，粗製)及4-二甲胺基吡啶(1840毫克，9.64毫莫耳)之二氯甲烷(200毫升)溶液中。將反應混合物於20℃攪拌24小時，其後LC-MS顯示起始材料被耗盡。以水(60毫升)令反應中止，然後以二氯甲烷(30毫升x3)萃取。將有機層以鹽水(100毫升x 1)清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮。將粗製材料於矽膠上藉以0-70%梯度之乙酸乙酯及石油醚洗提進行層析，即得白色固狀之標題化合物(3克，經由兩步驟得78.9%)。粗製反應LCMS m/z 612[M+Na]+。
步驟4：N-((1S,3S)-3-((四氫吖唉-3-基磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將鹽酸/二噁烷(10毫升)加至化合物3-((((1S,3S)-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)甲基)磺醯基)四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯(2800毫克，4.748毫莫耳)之二噁烷(10毫升)溶液中。將所得混合物於15℃攪拌2小時，其後TLC顯示反應完成。然後將混合物濃縮，以得產物，將其與另一批結合，再以二氯甲烷(50毫升)清洗，即得白色固狀之標題化合物(2900毫克，100%)。粗製產物係用於下一步驟中而不必純化。LCMS m/ z 490.0[M+H]+。
步驟5：N-((1S,3S)-3-(((1-(3-甲氧基環丁基)四氫吖唉-3-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將乙酸(2毫升)及3-甲氧基環丁-1-酮(164毫克，1.63毫莫耳)加至N-((1S,3S)-3-((四氫吖唉-3-基磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(200毫克，0.408毫莫耳)之甲醇(20毫升)溶液中。將所得溶液於30℃攪拌10分鐘，其後將氰基氫硼化鈉(154毫克，2.45毫莫耳)加入。將此混合物於30℃攪拌16小時，此時其變為無色。LC-MS顯示起始材料已耗盡且偵測出主峰之期望產物(MH+ 574)。將溶液與另一批結合，再 藉水性碳酸鉀(20毫升)鹼化，以二氯甲烷(50毫升x 2)萃取。將結合之有機層以鹽水清洗(100毫升x 1)，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮，即得無色油狀之標題化合物(350毫克)。粗製材料係用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS m/z 574.0[M+H]+。
步驟6：N-((1S,3S)-3-(((1-(3-甲氧基環丁基)四氫吖唉-3-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將氫氧化鈉(122毫克，3.05毫莫耳)之水(2毫升)溶液加至N-((1S,3S)-3-(((1-(3-甲氧基環丁基)四氫吖唉-3-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(350毫克，0.610毫莫耳)之四氫呋喃(4毫升)及乙醇(4毫升)混合液中。將反應於60℃攪拌2小時，此時LC-MS顯示起始材料已耗盡且偵測出主峰之期望產物(MH+ 420)。於25℃將黃色溶液以水性鹽酸(2毫升，2N)稀釋，再濃縮以得粗製產物，將其藉製備薄層層析法予以純化，以得固狀產物(50毫克)。將順式及反式異構物藉超臨界流體層析法(管柱：AD(300毫米*30毫米，10微米)流動相：45%(0.1%氨/水)之乙醇液)予以分離，即得黃色固狀之標題化合物(5.73毫克，兩步驟得3.3%)，其以第二峰形式洗提出。反式之立體化學藉由NOE證實且譜數據如下。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ：10.35(b,1H),8.32(s,1H),7.08(m,1H),6.58(m,1H),5.14(quint, J=8.0Hz,1H),4.01(quint,J=6.5Hz,1H),3.86(quint,J=7.53Hz,1H),3.61(t,J=8.03Hz,2H),3.46(t,J=7.5Hz,2H),3.33(s,3H),3.15-3.22(m,4H),3.11(d,J=7.0Hz,2H),2.53-2.74(m,3H),1.95-2.16(m,6H)；LCMS m/z 420.6[M+H]+。
實例152： N-甲基-N-((1S,3S)-3-(((3,3,3-三氟丙基)磺醯基)甲基)環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 步驟1：((1S,3S)-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)甲烷亞磺酸鋅
於相等之三批中，將實例25、步驟7之((1S,3S)-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)甲烷磺醯氯(1克，2.13毫莫耳)及鋅粉劑(209毫克，3.2毫莫耳)之無水乙醇(15毫升)混合液於75℃攪拌1小時，此時LCMS顯示反應完成。將此三批結合，過濾，再濃縮。於18℃將粗製產物於乙酸乙酯(30毫升)中攪拌16小時。將混合物過濾，再將濾塊乾燥。將所得濾塊溶於乙腈(10毫升)及水(20毫升)中，將洗提液蒸發以移出有機溶劑。將殘留之水性溶液凍乾，即得黃色固狀之標題化合物(2.5克，89.9%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ：8.39(s,2H),8.05(d,J=8.5Hz,4H),7.46(d,J=4.0Hz,2H),7.28(m,4H),6.63(d,J=4.0Hz,2H),4.92(quint,J=7.53Hz,2H),3.23(s,6H),3.01(d,J=7.0Hz,4H),2.35-2.45(m,16H),2.18-2.27(m,2H),1.89(q,J=9.5Hz, 4H)；LCMS m/z 434.0[M+H]+。
步驟2：N-甲基-7-甲苯磺醯基-N-((1S,3S)-3-(((3,3,3-三氟丙基)磺醯基)甲基)環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將1,1,1-三氟-3-碘丙烷(129毫克，0.575毫莫耳)及碳酸鉀(95.4毫克，0.690毫莫耳)加至((1S,3S)-3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)-甲烷亞磺酸鋅(100毫克，0.230毫莫耳)之二甲亞碸(8毫升)溶液中。將溶液於50℃攪拌2小時，此時LCMS顯示反應完成。將混合物以水(30毫升)稀釋，以乙酸乙酯(30毫升x 2)萃取。將結合之有機層以鹽水(50毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮。將粗製產物藉矽膠層析法(乙酸乙酯：石油醇=2：1)予以純化，即得無色油狀之標題化合物(45毫克，37%)。LCMS m/z 531.1[M+H]+。
步驟3：N-甲基-N-((1S,3S)-3-(((3,3,3-三氟丙基)磺醯基)甲基)環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將氫氧化鈉(45.1毫克，1.13毫莫耳)之水(2毫升)溶液加至N-甲基-7-甲苯磺醯基-N-((1S,3S)-3-(((3,3,3-三氟丙基)磺醯基)甲基)環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(45毫克，0.085毫莫耳)之四氫呋喃(4毫升)及乙醇(4毫升)混合液中。將反應於60℃攪拌2小時，此時LCMS顯示反應完成。於25℃以水性鹽酸(1毫升，2N)令反應混合物之反應中止，再濃縮。將粗製產物藉製備HPLC(管柱： Phenomenex Gemini C18 250*21.2毫米*8微米流動相：由27%乙腈之水液(氨(pH 10))至47%乙腈之水液(氨(pH 10)))予以純化，即得白色固狀之標題化合物(5毫克，15.7%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ：9.73(m,1H),8.31(s,1H),7.07(m,1H),6.58(d,J=3.0Hz,1H),5.16(quint,J=8.53Hz,1H),3.34(s,3H),3.24(d,J=7.0Hz,2H),3.16-3.20(m,2H),2.76-2.61(m,5H),2.16(q,J=9.0Hz,2H)；LCMS m/z 377.0[M+H]+。
下表列出本發明化合物之一些額外實例(實例60-153)，彼等係使用本文所述之方法、起始材料或中間體、及製劑製得。
下列表1中之化合物係以順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲烷磺醯氯(實例25、步驟7)作為起始材料，根據實例25、步驟8(磺醯胺形成)及實例25、步驟9(脫保護)之步驟，於步驟8中以適當之胺取代製得。
1.用於分析HPLC之條件。管柱：Xtimate C18 5 x 30毫米，3微米；流動相：0.0375%三氟乙酸之水液(v/v)；流動相B；0.0187%三氟乙酸之乙腈液(v/v)；梯度：1.0分鐘內由99.0%水/1.0%乙腈線性至95%水/5%乙腈，然後5分鐘內由95.0%水/5.0%乙腈線性至0%水 /100%乙腈，保持於0%水/100%乙腈至8分鐘；流速：1.2毫升/分鐘。
2.用於分析HPLC之條件。管柱：Xbridge C18 2.1 x 50毫米，5微米；流動相A：0.0375%三氟乙酸之水液；流動相B：0.01875%三氟乙酸之乙腈液；4分鐘內梯度由99%水/1%乙腈至100%乙腈；流速=0.8毫升/分鐘。
3.用於分析HPLC之條件。管柱Xbridge C18 2.1 x 50毫米，5微米；流動相A：0.05%氫氧化銨之水液；流動相B：100%乙腈；3.40分鐘內梯度由95%水/5%乙腈至100%乙腈；保持於100%乙腈0.8分鐘；流速0.8毫升/分鐘。
4.用於分析HPLC之條件。管柱：Waters XBridge C18，4.6 x 50毫米，5微米；流動相A：0.03%氫氧化銨之水液；流動相B：0.03%氫氧化銨之乙腈液；梯度：4.0分鐘內由95%水/5.0%乙腈線性至5%水/95%乙腈，保持於5%水/95%乙腈至5.0分鐘；流速：2毫升/分鐘。
5.用於分析HPLC之條件。管柱：Waters XBridge C18，4.6 x 50毫米，5微米；流動相A：0.03%氫氧化銨之水液；流動相B：0.03%氫氧化銨之乙腈液；梯度：4.0分鐘內由95%水/5.0%乙腈線性至5%水/95%乙腈，保持於5%水/95%乙腈至5.0分鐘；流速：2毫升/分鐘。
下列表2中之化合物係以4-甲基苯磺酸順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲基酯(實例25，步驟4)作為起始材料，根據實例 140步驟1(以硫代乙酸酯試劑進行甲苯磺酸酯置換)及實例33、步驟2(氧化反應)之步驟，於步驟1中以適當硫代乙酸酯取代製得。
某些情況下，化合物進一步地被精製，諸如於實例140、步驟5中使用適當之親電子劑。
1.用於分析HPLC之條件管柱：Xtimate C18 5 x 30毫米，3微米；流動相：0.0375%三氟乙酸之水液(v/v)；流動相B；0.0187%三氟乙酸之乙腈液(v/v)；梯度：1.0分鐘內由99.0%水/1.0%乙腈線性至95%水/5%乙腈，然後於5分鐘內由95.0%水/5.0%乙腈線性至0%水/100%乙腈，保持於0%水/100%乙腈至8分鐘；流速：1.2毫升/分鐘。
下列表3中之化合物係以順-[3-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]甲烷磺醯氯(實例25，步驟7)作為起始材料，根據實例152，步驟1(亞磺酸鈉之形成)及步驟2(烷基化反應)之步驟，於步驟2中以適當之親電子劑取代製得。
1.用於分析HPLC之條件管柱：Waters Atlantis dC18 4.6 x 50,5微米；流動相A：0.05%三氟乙酸之水液(v/v)；流動相B：三氟乙酸之乙腈液(v/v)；梯度：4.0分鐘內由95.0%水/5.0%乙腈線性至5%水/95%乙腈，保持於5%水/95%乙腈5分鐘。流速：2毫升/分鐘。
2.用於分析HPLC之條件。管柱：Waters XBridge C18，4.6 x 50毫米，5微米；流動相A：0.03%氫氧化銨之水液；流動相B：0.03%氫氧化銨之乙腈液；梯度：4.0分鐘內由95%水/5.0%乙腈線性至5%水/95%乙腈，保持於5%水/95%乙腈至5.0分鐘；流速：2毫升/分鐘。
實例239：順-N-((1S,3S)-3-(((3,3-二氟環丁基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 步驟1：2-((3,3-二氟環丁基)硫基)苯並[d]噻唑
於20℃將三苯膦(747毫克，2.85毫莫耳，1.4當量)加至2,2’-二苯並噻唑基二硫(677毫克，2.04毫莫耳)及3,3-二氟環丁醇(220毫克，2.04毫莫耳，1當量)之四氫呋喃(5毫升)懸浮液中。30分鐘內，所得黃色溶液進行之LCMS分析顯示反應完成。將反應以二氯甲烷(25毫升)稀 釋，再以1N水性氫氧化鈉(2 x 10毫升)清洗。將結合之水性相以二氯甲烷(1 x 15毫升)萃取，再將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮，以得灰白色固狀之粗製產物，將其經由二氧化矽層析法(乙酸乙酯、庚烷5-30%梯度)予以純化，即得白色固狀之期望材料(421毫克，80%產率，60%純度)，其係現狀地用於下一步驟中。粗製1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.85-7.94(m,1H),7.75-7.83(m,1H),7.45(ddd,J=1.37,7.24,8.22Hz,1H),7.29-7.38(m,1H),4.16-4.32(m,1H),3.19-3.38(m,2H),2.69-2.87(m,2H)。
步驟2：2-((3,3-二氟環丁基)磺醯基)苯並[d]噻唑
將間氯過苯甲酸(mCPBA，550毫克，2.45毫莫耳，2.5當量)一次地加至2-((3,3-二氟環丁基)磺醯基)苯並[d]噻唑(421毫克，0.98毫莫耳，以60%純度為基準)之二氯甲烷(20毫升)溶液中。將所得反應攪拌12小時直至藉LCMS測知起始材料被耗盡為止。將混合物以10毫升二氯甲烷稀釋，再以飽和碳酸鈉(3x 10毫升)清洗。將有機層分離出，再將水性相以二氯甲烷(1 x 10毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾，然後吸附於矽藻土(celite)上，再經由管柱層析法(ISCO SiO2，10-30%乙酸乙酯/己烷)予以純化以得粗製白色固狀物。經由管柱層析法(10-25%乙酸乙酯/己烷)額外純化，即得白色固狀之2-((3,3-二氟環丁基)硫基)苯並[d]噻唑(186毫克，65%)。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.23(dd,J=1.37,7.61Hz,1H),8.05(dd,J=1.40,7.60Hz,1H),7.61-7.70(m,2H),4.13-4.23(m,1H),3.26-3.40(m,2H),2.93-3.06(m,2H)。
步驟3：亞磺酸鈉之製備
將甲醇鈉(NaOMe，0.5M溶液，1.54毫升，0.771毫莫耳，1.2當量)加至2-((3,3-二氟環丁基)硫基)苯並[d]噻唑(186毫克，0.643毫莫耳)之甲醇溶液中，再將所得溶液於室溫攪拌20分鐘，此時TLC顯示起始材料被耗盡。將反應濃縮，然後以庚烷(40毫升)漿化。將白色固狀物過濾，再於真空下乾燥，即得粗製固狀之期望化合物，其係現狀地用於下一步驟中。粗製1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.52-2.66(m,2H),2.32-2.44(m,1H),2.18-2.31(m,2H)。
步驟4：順-N-((1S,3S)-3-(((3,3-二氟環丁基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將二甲亞碸(1毫升)加至含N-((1S,3S)-3-(碘甲基)環丁基)-N-甲基-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(111毫克，0.212毫莫耳，1當量)、粗製亞磺酸鹽(75毫克，0.423毫莫耳，2.0當量)及碳酸鉀(146毫克，1.06毫莫耳，5當量)之2打蘭小管瓶中。將所得混合物於50℃攪拌2小時，此時藉LCMS判斷反應完成。將甲醇(0.5毫升)加入，再將反應於50℃攪拌另30分鐘，此時LCMS 顯示主峰關聯到脫保護之產物。將反應濃縮，再分配於水(10毫升)與二氯甲烷(25毫升)之間。將水性相以二氯甲烷(1 x 25毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，再濃縮成清澈油狀物。將所得粗製材料經由逆相HPLC予以純化。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 13.83(br.s.,1H)8.23(s,1H)7.17(dd,J=3.51,2.34Hz,1H)6.65(dd,J=3.51,1.95Hz,1H)5.12-5.30(m,1H)3.51-3.62(m,1H)3.46(s,3H)3.06-3.23(m,2H)3.14(d,J=11.71Hz,2H)2.87-3.00(m,2H)2.60-2.84(m,3H)2.15-2.26(m,2H).LCMS m/z 371[M+H]+。
1.用於分析HPLC之條件。管柱：Xtimate C18 5 x 30毫米，3微米；流動相：1分鐘內由1.0%乙腈之水液(0.1%三氟乙酸)至5%乙腈之水液(0.1%三氟乙酸)；然後5分鐘內由5.0%乙腈之水液(0.1%三氟乙酸至100%乙腈 (0.1%三氟乙酸)；保持於100%乙腈(0.1%三氟乙酸)2分鐘；於8.01分回到1.0%乙腈之水液(0.1%三氟乙酸)，且保持兩分鐘。流速：1.2毫升/分鐘。
2.用於分析HPLC之條件。管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50毫米，5微米；流動相A：0.05%三氟乙酸之水液(v/v)；流動相B：0.05%三氟乙酸之乙腈液(v/v)；4.0分鐘內由95.0%水/5.0%乙腈線性至5%水/95%乙腈，保持於5%水/95%乙腈至5.0分鐘。流速：2毫升/分鐘。
3.用於分析HPLC之條件。：Waters Atlantis dC18 4.6x50毫米，5微米；流動相A：0.05%三氟乙酸之水液(v/v)；流動相B：0.05%三氟乙酸之乙腈液(v/v)；梯度：4.0分鐘內由95.0%水/5.0%乙腈線性至5%水/95%乙腈，保持於5%水/95%乙腈至5.0分鐘。流速：2毫升/分鐘。
生物學評估 於1mM ATP之JAK Caliper酵素分析法
將測試品溶於二甲亞碸(DMSO)中成為30mM之儲備濃度。於二甲亞碸中產生11點之半對數稀釋系列，且最高濃度為600μM。測試化合物盤亦含有陽性對照組孔，該陽性對照組含有已知抑制劑以定義100%抑制作用，及含有陰性對照組孔，該陰性對照組含有二甲亞碸以定義無抑制作用。將化合物盤稀釋1至60以得最高之最終分析化合物濃度為10μM及2%二甲亞碸濃度。
將測試品及分析對照組加至384孔式盤中。反應混合 物含有20mM HEPES,pH 7.4、10mM氯化鎂、0.01%牛血清白蛋白(BSA)、0.0005% Tween 20、1mM ATP及1μM肽基質。JAK1及TYK2分析法含有1μM IRStide肽(5FAM-KKSRGDYMTMQID)，而JAK2及JAK3分析法含有1μM JAKtide肽(FITC-KGGEEEEYFELVKK)。分析法係藉加入20nM JAK1、1nM JAK2、1nM JAK3或1nM TYK2酵素開始，再於室溫培育三小時(JAK1)、60分鐘(JAK2)、75分鐘(JAK3)或135分鐘(TYK2)。每一新穎酵素製劑之酵素濃度及培育時間予以最適化且隨著時間稍加改良以確保有20%-30%磷酸化反應。以最終濃度10mM EDTA、0.1%塗覆試劑及100mM HEPES,pH=7.4使分析法停止。將分析盤置於Caliper Life Science Lab Chip 3000(LC3000)儀器上，再使用適當分離條件將每一孔採樣以測量未磷酸化及已磷酸化之肽。
HWB INF α誘導性STAT3磷酸化反應分析法
將測試品於100%二甲亞碸中製成30mM儲備溶液，然後稀釋成5mM。於二甲亞碸中產生10點之2.5倍稀釋系列，最高濃度為5mM。藉加入4微升上述測試品溶液至96微升PBS中進行進一步稀釋，最高濃度為200μM。
將每孔90微升HWB加至96孔式聚丙烯盤(VWR 82007-292)中，其後將5微升以上所製之測試品溶液加入以得10μM之最高濃度。將盤混合，再於37℃培育45分鐘。將5微升人類IFNα(Universal Type I IFN,R&D Systems #11200-2；最終濃度為5000單位/毫升)或D-PBS(未受刺激之對照組)加至每一孔中，混合，再於37℃培育15分鐘。藉將溶解/固定緩衝液[BD Phosflow 5x Lyse/Fix Buffer(BD #558049)]以1000微升/孔之量加至所有孔中以令反應中止，再於37℃培育20分鐘；以FACS緩衝液[D-PBS(Invitrogen cat# 14190)含0.1%BSA及0.1%疊氮化鈉]清洗後，將400微升冰冷90%甲醇/水加至每一孔中，再於冰上培育30分鐘。再一次地以冷FACS緩衝液清洗，再將所有樣品最終地再懸浮於250微升/孔之有期望Alexa Fluor 647共軛抗-phospho-STAT3(pY705)抗體(BD #557815)以1：125稀釋度稀釋之FACS緩衝液中。於4度培育過夜後，將所有樣品轉移至96孔式聚丙烯U形盤(Falcon #353077)中，再以流速細胞儀檢查。下列實例於HWB IFNa分析法中具有介於19至297nM間之IC50值； 1-3、4B、5、6、7B、8、12-15、17A、17B、19-23、25、26、28-30、32、33、34B、37-40、41B、42、43B、43C、43D、44-46、48-53、54A、54B、55-58、59A、及59B。
犬之體外T細胞增殖分析法
T細胞活化作用在各種炎性及自體免疫失調以及氣喘、過敏及搔癢症中扮演關鍵角色。既然T細胞活化作用部分地可藉由細胞激素經由JAK-STAT路徑傳遞信號而觸發，故JAK抑制劑可有效地對抗此些涉及反常T細胞活化作用之疾病。
方法：由29隻小獵犬及23隻混種狗中收集犬全血於肝素鈉管中。將全血(20微升)塗佈至含180微升培養基之96孔式盤(Costar 3598)中，該培養基(RPMI 1640,Gibco #21870-076，含1%熱滅活之胎牛血清，Gibco #10082-39,292微克/毫升L-麩醯胺，Gibco #250030-081，100u/毫升青黴素及100微克/毫升鏈黴素，Gibco #15140-122)含有載劑對照組或測試化合物(0.001至10μM)、伴刀豆球蛋白A(ConA；1微克/毫升，Sigma C5275)、及犬介白素-2(IL-2；50奈克/毫升，R&D Systems 1815-CL/CF)。含全血、具載劑對照組且無ConA或IL-2之培養基的孔用於作為背景對照組。將盤於37℃培育48小時。將氚化之胸苷，0.4微居里/孔(Perkin Elmer,Net027A-005MC)加入另20小時。將盤冷凍然後解凍，清洗，再使用Brandel MLR-96 細胞收集器及預濕過濾氈墊(Wallac 1205-401,Perkin Elmer)過濾。將濾器於60℃乾燥一小時(Precision 16EG對流烘箱)且連同10毫升閃爍液(Wallac1205-440,Perkin Elmer)置入濾器樣品袋(Wallac 1205-411,Perkin Elmer)中。將密封之濾器於於LKB Wallac 1205Betaplate液體閃爍計數器上計數。數據經由Gterm Betaplate程式v1.1收集，再轉換成抑制率，使用下式計算：
數據係使用GraphPad Prism 4.0經由圖表顯現抑制率，而IC50曲線使用點對點分析進行擬合。
實例38於此分析法中之IC50為48.5nM。此數據顯示本發明化合物有效於抑制T細胞增殖(其係JAK異常調節所致之疾病中的關鍵特徵)。
小鼠之神經藥物動力學研究
將測試物質經由皮下投予C57/BL6小鼠之下背區域。小鼠重量介於0.020至0.035公斤之間。於投藥後之1或4個時點收集血液、腦及腦脊髓液(CSF)。在收集樣品之前，先將動物以異氟烷(isoflurane)麻醉。經由心臟穿刺收集血液，由腦部大池收集CSF及在斬首後收集腦。將血液離心以分離出血漿，再將血漿轉移至乾淨的小管瓶。將腦以鹽水潤洗，且於轉移至收集小管瓶之前將其吸乾。當研究僅收集一個時點之樣品時，乃在投藥後1小時收集。 當研究收集四個時點之樣品時，則在投藥後0.5、1、2及4小時收集。
使用LC-MS-MS分析法分析樣品之藥物。藥物動力學(PK)分析法僅有在4個時點之研究進行以測量Cmax、Tmax、半生期(T1/2)、曲線下面積0-Tlast)(AUC0-Tlast)及外推之曲線下面積(AUC Extrap)。藉由比較腦之AUC Extrap除以血漿之AUC Extrap進行數據之分析。將腦及血漿之游離部分均併入以得游離腦與游離血漿比值(Cb,u/Cp,u)。這些比值得以使我們評估小鼠腦損傷之程度。僅有一個時間點之研究方面，則以1小時之藥物暴露值所產生的Cb,u/Cp,u來評估損傷(非AUC Extrap比)。

Claims (18)

  1. 一種具有下列結構之式I化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中R選自氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈全氟烷基、芳基、及烷基芳基；X選自--NH--及--CRaRb--，其中(a)Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、(芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜環基)C1-C6直鏈或支鏈烷基，其中該烷基、芳基、雜芳基及環烷基可隨意地經一或多個Rc取代，或者(b)Ra與Rb一起形成包含-(CRcRd) j -之鏈，其中Rc及Rd獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、CF3，羥基、烷氧基、--CONH2,--NHCO(C1-C6烷基)，--CONH(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧羰基，或SO2CH3；Y為-A-R1，其中A為鍵、--NH--、--(CH2)k--或-(CD2)k--且R1為C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、 芳基、或--NRaRb、或為含有共四至十一個原子且具有一至四個雜原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構，該雜原子獨立地選自由以下所組成之群組：氧、氮、及硫，且其中該烷基、環烷基、芳基、或單環或雙環結構進一步隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：氘、鹵基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、(C1-C6直鏈或支鏈烷氧基)-O-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、CN、羥基、CF3、--ORe、--CO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CO(C3-C6環烷基)、如上所定義之含有共四至十一個原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構、--NReRf、及--S(O)2Re且其中該烷基、烷氧基、及環烷基可隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、鹵基、CN、羥基、--ORe、CONH2、及SO2CH3，其中(a)Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、C3-C6環烷基、芳基、(芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、雜芳基、雜環基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜環基)C1-C6直鏈或支鏈烷基，其中該烷基、芳基、雜芳基及環烷基可隨意地經一或多個Rc取代；或，(b)Ra及Rb一起形成包含--(CRcRd) j --之鏈，其中Rc及Rd獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、C3-C6環烷基、芳 基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(烷基)、--CONH(烷基)、烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何烷基、環烷基或烷氧基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；或，(c)Ra及Rb一起形成包含四至六個原子且具有一或二個雜原子之鏈，該雜原子獨立地選自氮、氧及硫，其中任何碳原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)--、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基、或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子及任何氮原子取代，如化學上可允許，可隨意地經C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C3-C6環烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、-C(O)C1-C6直鏈或支鏈烷基、-CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6烷氧羰基、CONH2、或--S(O)2Re取代，其中任何該烷基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；或者， (d)Ra及Rb一起形成5至10員雙環烷基環，其中該環之任何原子可隨意地經選自由以下所組成之群組的取代基取代：C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基-(C3-C6環烷基)、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、雜環基、鹵基、CN、羥基、CF3、--NHCO(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、--CONH(C1-C6直鏈或支鏈烷基)、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)2Re，其中任何該烷基、烷氧基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6烷氧基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、C1-C6直鏈或支鏈鹵烷基、及CONH2；且，j為2、3、4或5；且k為0、1、2、3、或4。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，選自由以下所組成之群組：2,2,2-三氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}乙烷磺醯胺；N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-丙烷-1-磺醯胺；2-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺 基]-環丁基}丙烷-1-磺醯胺；順-3-(氰甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；反-3-(氰甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；1-[3-(氰甲基)氧雜環丁烷-3-基]-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-1-氧雜環丁烷-3-基甲烷-磺醯胺；順-3-(氰甲基)-3-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；反-3-(氰甲基)-3-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；4-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}吡啶-2-磺醯胺；3-(1-羥基-1-甲基乙基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}苯磺醯胺；1-環丙基-N-{反-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；N-{(1S,3R)-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環戊基}丙烷-1-磺醯胺；1-(3,3-二氟環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；3,3-二氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基) 胺基]環丁基}環丁烷-磺醯胺；1-環丙基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷-磺醯胺；1-環丙基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}四氫吖唉-3-磺醯胺；N-(環丙基甲基)-N'-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}磺醯二胺；(R)-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}吡咯啶-1-磺醯胺；(S)-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}吡咯啶-1-磺醯胺；2-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-磺醯胺；N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-磺醯胺；3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環丁基}四氫吖唉-1-磺醯胺；N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-磺醯胺；N-(2-氰乙基)-N-甲基-N'-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}磺醯二胺；(1S,5S)-1-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-3-氮雜雙環-[3.1.0]己烷-3-磺醯胺；(1R,5R)-1-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基)胺基]環丁基}-3-氮雜雙環-[3.1.0]己烷-3-磺醯胺；3-氰基-N-{反-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}吡咯啶-1-磺醯胺；N-(順-3-{[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-甲基)磺醯基]-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇；(3R)-1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]吡咯啶-3-羧腈；(3S)-1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]吡咯啶-3-羧腈；N-{順-3-[(丁磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(反-3-((丙磺醯基)甲基)環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-環丙基乙基；)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[(3,3-二氟環丁基)甲基]磺醯基}-甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；(1R,3R)-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環戊烷-羧腈；(1S,3S)-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環戊烷-羧腈；N-甲基-N-[順-3-({[1-(丙-2-基)吡咯啶-3-基]磺醯基} 甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-氯-4-氟苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；2-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]吡啶-4-羧腈；2-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-1,3-噻唑-5-磺醯胺；N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-2,1,3-苯并噁二唑-4-磺醯胺；1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-甲烷磺醯胺；(1S,2S)-反-2-(氰甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丙烷磺醯胺；(1R,2R)-反-2-(氰甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丙烷磺醯胺；3-氰基-3-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}四氫吖唉-1-磺醯胺；順-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環戊烷磺醯胺；反-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環戊烷-磺醯胺；1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)-磺醯基]四氫吖唉-3-羧腈；順-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基) 胺基]環丁基}-環丁烷磺醯胺；反-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷-磺醯胺；順-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環丁烷羧腈；反-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環丁烷羧腈；N-甲基-N-[順-3-({[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；3-甲基-1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-3-羧腈；(1R,5R)-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)-磺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧腈；順-3-(二氟甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷-磺醯胺；反-3-(二氟甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；順-1-(3-氰基-1-甲基環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；反-1-(3-氰基-1-甲基環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環丁基}-甲烷磺醯胺；N-[順-3-({[3-(二氟甲基)四氫吖唉-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； 順-3-氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；反-3-氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷-磺醯胺；3-(2,2-二氟乙基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-四氫吖唉-1-磺醯胺；順-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環丁烷羧腈；反-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環丁烷羧腈；N-((1S,3S)-3-(((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-((1S,3S)-3-(((1-(3-甲氧基環丁基)四氫吖唉-3-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-((1S,3S)-3-(((3,3,3-三氟丙基)磺醯基)甲基)環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環戊烷羧腈； N-{順-3-[(苄基磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-氯四氫吖唉-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；1-甲基-3-{[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]甲基}環丁烷羧腈；N-[順-3-({[3-(二氟甲基)環丁基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；2-甲基-1-{3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-1-基}丙-1-酮；環丙基{3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-1-基}甲酮；1-{3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-1-基}乙酮；N-[順-3-({[1-(環丙基甲基)四氫吖唉-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；1-{4-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]哌嗪-1-基}乙酮；環丙基{4-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]哌嗪-1-基}甲酮；N-[順-3-({[1-(2,2-二氟乙基)四氫吖唉-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-(順-3-{[(1-環丙基四氫吖唉-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；(1R,3R)-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環戊烷羧腈；N-甲基-N-{順-3-[(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(3-甲基四氫吖唉-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-甲氧基-3-甲基四氫吖唉-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；3-甲基-1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-3-醇；N-(順-3-{[(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-氟四氫吖唉-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[1-(2,2,2-三氟乙基)四氫吖唉-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；(1R,3S)-3-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]環戊烷羧腈；N-(順-3-{[(1-環丁基四氫吖唉-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-甲基-N-{順-3-[(戊-3-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-甲氧基丙基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(環己基甲基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-氟丙基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(3-甲基丁基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-乙基丁基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(四氫呋喃-3-基甲基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-環戊基乙基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(2-甲基丁基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[1-(順-3-甲氧基環丁基)四氫吖唉-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[({3-[(二氟甲氧基)甲基]四氫吖唉-1-基}磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；N-[順-3-({[3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[6-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4-氟哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4-甲氧基哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-N-(吡啶-4-基甲基)甲烷磺醯胺；N-[順-3-({[(3R,4R)-3-氟-4-甲氧基吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[(3R)-3-甲氧基哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-[順-3-({[(2R,5R)-2,5-二甲基嗎啉-4-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-N-(四氫呋喃-2-基甲基)甲烷磺醯胺；N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-N-(四氫呋喃-3-基)甲烷磺醯胺；N-甲基-N-{順-3-[(嗎啉-4-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-9-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-N-(吡嗪-2-基甲基)甲烷磺醯胺；N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-N-(戊-2-基)甲烷磺醯胺；N-丁基-N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷-磺醯胺；N-甲基-N-{順-3-[(2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-N-(吡啶-3-基甲基)甲烷磺醯胺；N-[順-3-({[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-甲基-N-{順-3-[(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；N-[順-3-({[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(3-甲基哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-乙基-N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；N-[順-3-({[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(2-甲基哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[(3-外)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(哌啶-1-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁 基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-氟吡咯啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-環丁基-N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；2,5-脫水-1,3,4-三去氧-3-{甲基[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]胺基}-L-蘇-戊五醇；N-[順-3-({[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-甲氧基哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-乙基嗎啉-4-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)甲烷磺醯胺；N-[順-3-({[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-1-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺； N-[順-3-({[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[1-(反-3-甲氧基環丁基)四氫吖唉-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[3-(二氟甲氧基)四氫吖唉-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(4,4,4-三氟丁基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(3,3,3-三氟丙基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[3-(2,2-二氟乙基)四氫吖唉-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；及，N-(順-3-{[(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；或，其藥學上可接受之鹽。
  3. 一種包含申請專利範圍第1項化合物之組成物於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療或預防選自以下之失調或病症：類風濕性關節炎、肌炎、脈管炎、天疱瘡、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、阿滋海默氏症、狼瘡、腎炎、牛皮癬、異位性皮膚炎、自體免疫甲狀腺失調、多發性硬化、 重度憂鬱症、過敏、氣喘、修格蘭氏症(Sjogren’s disease)、乾眼症候群、器官移植排斥、異種移植、第I型糖尿病及糖尿病併發症、癌症、白血病、成人型T細胞白血病、活化B細胞樣瀰漫性B細胞淋巴瘤、炎性腸病、敗血性休克、心肺功能障礙、慢性阻塞性肺病、急性呼吸疾病、惡病質、急性骨髓性白血病、T細胞急性淋巴母細胞白血病、多發性骨髓瘤、胰臟癌、腦腫瘤、膠質細胞瘤包括星形細胞瘤、寡樹突膠質細胞瘤、及膠質母細胞瘤、急性CNS創傷包括創傷性腦損傷、腦炎、中風及脊髓損傷、癲癇、癲癇發作、與神經退化包括阿滋海默氏症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症、額顳葉型失智症、及與神經精神失調包括思覺失調症、躁鬱症、難治型憂鬱症、創傷後壓力失調、焦慮症及自體抗體媒介性腦病變有關之慢性神經炎症。
  4. 一種申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療或預防選自以下之失調或病症：異位性皮膚炎、濕疹、硬皮症、搔癢症、其他搔癢病症、過敏性反應包括哺乳動物之過敏性皮膚炎、馬之過敏性疾病包括叮咬過度敏感症、夏季濕疹、馬之奇癢症(sweet itch)、馬喘症、炎性氣道疾病、再發性氣道阻塞、及氣道高反應性。
  5. 一種包含具有下列結構之式I化合物， 或其藥學上可接受之鹽的組成物於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療或預防選自以下之失調或病症：急性骨髓性白血病、T細胞急性淋巴母細胞白血病、多發性骨髓瘤、胰臟癌、腦腫瘤、膠質細胞瘤包括星形細胞瘤、寡樹突膠質細胞瘤、及膠質母細胞瘤、急性CNS創傷包括創傷性腦損傷、腦炎、中風及脊髓損傷、癲癇、癲癇發作、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症、匹克氏症(Pick's Disease)額顳葉型失智症、及神經精神失調包括思覺失調症、躁鬱症、憂鬱症、難治型憂鬱症、創傷後壓力失調、焦慮症及自體抗體媒介性腦病變，其中R1為氫或C1-C4烷基，其中該烷基進一步隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、CF3、及C3-C6環烷基；R2及R3各自獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、芳基、雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜環基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(C1-C6直鏈或支鏈 烷基)芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜環基、(C1-C6直鏈或支鏈烷氧基)羰基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)胺基-羰基胺基、或(C1-C6直鏈或支鏈烷基)胺基羰基；R4選自氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈全氟烷基、芳基、及烷基芳基；X選自--NH--及--CRaRb--，其中(a)Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、(芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜環基)C1-C6直鏈或支鏈烷基，或者(b)Ra及Rb一起形成包含--(CRcRd) j --之鏈，其中Rc及Rd獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、CF3、羥基、CONH2、或SO2CH3；Y為-A-R5，其中A為鍵、--(CH2)k--或--(CD2)k--且R5為C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、或--NRa’Rb’，或為含有共四至十一個原子且具有一至四個雜原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構，該雜原子獨立地選自由以下所組成之群組：氧、氮、及硫，其中該烷基、C3-C6環烷基、芳基、或單環或雙環結構進一步隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：氘、鹵基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、CN、羥基、CF3、--ORe、--NReRf、--S(O)pRe及C3-C6環烷基，其中該 烷基及環烷基可隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、CONH2、及SO2CH3，其中(a)Ra’及Rb’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、或(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個Rc’取代，或者(b)Ra’及Rb’一起形成包含一(CRc’Rd’) j --之鏈，其中Rc’及Rd’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)pRe；其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、CF3、及CONH2；j為2、3、4或5；k為1、2、3、或4；p為0、1或2；且，n為1或2。
  6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該化合物為具有下列結構之式IA化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中Y為-A-R5，其中A為鍵、--(CH2)k--或--(CD2)k--且R5為C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、或--NRa’Rb’，或為含有共四至十一個原子且具有一至四個雜原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構，該雜原子獨立地選自由以下所組成之群組：氧、氮、及硫，其中該烷基、C3-C6環烷基、芳基、或單環或雙環結構進一步隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：氘、鹵基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、CN、羥基、CF3、--ORe、--NReRf、--S(O)pRe及C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、CONH2、及SO2CH3，其中(a)Ra’及Rb’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、或(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個Rc’取代，或(b)Ra’及Rb’一起形成包含--(CRc’Rd’) j --之鏈，其中Rc’及Rd’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)pRe；其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、CF3、及CONH2；j為2、3、4或5；k為1、2、3、或4；且， p為0、1或2。
  7. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該化合物為具有下列結構之式IB化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中(a)Ra’及Rb’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、或(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個Rc取代；(b)Ra’及Rb’一起形成包含--(CRc’Rd’) j --之鏈，其中Rc’及Rd’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)pRe；其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、CF3、及CONH2；或者，(c)Ra’及Rb’一起形成含有共五至十一個原子且具有 一至四個雜原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構，該雜原子獨立地選自由以下所組成之群組：氧、氮、及硫，其中該單環或雙環結構進一步隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：氘、鹵基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、CN、羥基、CF3、--NRa’Rb’、--ORe、--S(O)pRe及C3-C6環烷基；j為2、3、4或5；且，p為0、1或2。
  8. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該化合物為具有下列結構之式IC化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中(a)Ra’及Rb’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、或(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個Rc取代；(b)Ra’及Rb’一起形成包含--(CRc’Rd’) j --之鏈，其中Rc’及Rd’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或 支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)pRe；其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、CF3、及CONH2；或者，(c)Ra’及Rb’一起形成含有共五至十一個原子且具有一至四個雜原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構，該雜原子獨立地選自由以下所組成之群組：氧、氮、及硫，其中該單環或雙環結構進一步隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：氘、鹵基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、CN、羥基、CF3、--NRa’Rb’、--ORe、--S(O)pRe及C3-C6環烷基；j為2、3、4或5；且，p為0、1或2。
  9. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該化合物為具有下列結構之式ID化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中Y為-AR5，其中A為鍵或--(CH2)k--，且R5為C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、或為含有共四至 十一個原子且具有一至四個雜原子之不飽和、飽和或部分飽和單環或雙環結構，該雜原子獨立地選自由以下所組成之群組：氧、氮、及硫，其中該烷基、C3-C6環烷基、芳基、或單環或雙環結構進一步隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：氘、鹵基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、CN、羥基、CF3、--NRa’Rb’、--ORe、--S(O)pRe及C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、CONH2、及SO2CH3，其中(a)Ra’及Rb’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、(芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或支鏈烷基、(雜環基)C1-C6直鏈或支鏈烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個Rc’取代，或者(b)Ra’及Rb’一起形成包含--(CRc’Rd’) j --之鏈，其中Rc’及Rd’獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)芳基、雜芳基、(C1-C6直鏈或支鏈烷基)雜芳基、鹵基、CN、羥基、CF3、CONH2、--ORe、--NReRf、或--S(O)pRe；其中Re及Rf獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、或C3-C6環烷基，其中該烷基及環烷基可隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、CN、羥基、CF3、及CONH2；j為2、3、4或5；k為1、2、或3；且，p為0、1或2。
  10. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該化合物選 自由以下所組成之群組：1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；順-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；反-3-氰基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；順-3-(二氟甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；反-3-(二氟甲基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；1-(順-3-氰基-1-甲基環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；1-(反-3-氰基-1-甲基環丁基)-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲烷磺醯胺；反-3-氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；順-3-氟-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}環丁烷磺醯胺；1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-3-羧腈；3-甲基-1-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]四氫吖唉-3-羧腈；及，3-氰基-3-甲基-N-{順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶- 4-基)胺基]環丁基}四氫吖唉-1-磺醯胺，或其藥學上可接受之鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下列結構： 或其藥學上可接受之鹽，其中R1以C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、或--NRaRb表示，其中該烷基或環烷基部分可隨意地經一或多個鹵基、鹵烷基、或鹵烷氧基取代，Ra及Rb一起形成包含--(CRcRd) j --之鏈，其中Rc及Rd獨立地為氫、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)-O-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)-、-(C1-C6直鏈或支鏈烷氧基)-O-(C1-C6直鏈或支鏈烷基)-、C3-C6環烷基、鹵基、CN、羥基、CF3、C1-C6烷氧基，其中任何烷基、環烷基或烷氧基部分可隨意地經一或多個鹵素原子取代；k為0或1；且，j為3、4、或5。
  12. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療神經學病症。
  13. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中該病症 選自由以下所組成之群組：中風、癲癇、帕金森氏症、阿滋海默氏症、額顳葉型失智症、多發性硬化、及匹克氏症(Pick's Disease)。
  14. 一種化合物或其藥學上可接受之鹽，選自由以下所組成之群組：N-((1S,3S)-3-(((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-((1S,3S)-3-((((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-((1S,3S)-3-(((3-(二氟甲氧基)四氫吖唉-1-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-((1S,3S)-3-(((3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基)磺醯基)甲基)環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-((1S,3S)-3-(((3,3-二氟四氫吖唉-1-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；及，N-甲基-N-((1S,3S)-3-(((3,3,3-三氟丙基)磺醯基)甲基)環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
  15. 一種根據申請專利範圍第14項之化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該化合物選自由以下所組成之群組：N-((1S,3S)-3-(((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-((1S,3S)-3-((((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-((1S,3S)-3-(((3-(二氟甲氧基)四氫吖唉-1-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-((1S,3S)-3-(((3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基)磺醯基)甲基)環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-((1S,3S)-3-(((3,3-二氟四氫吖唉-1-基)磺醯基)甲基)環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；及，N-甲基-N-((1S,3S)-3-(((3,3,3-三氟丙基)磺醯基)甲基)環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，該醫藥用於治療神經學疾病。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，選自由以下所組成之群組：N-(順-3-{[(2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-倷啶-6(5H)-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(2,7,7-三甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[(5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(1-甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(1,3-二甲基-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-5-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(5-甲氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4,4-二氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[(3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3,3-二氟環丁基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[({[順-4-(三氟甲基)環己基]甲基}磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[({[反-4-(三氟甲基)環己基]甲基}磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；4-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]丁-2-醇；N-[順-3-({[6-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[(4,4-二氟環己基)甲基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-甲基-N-[順-3-({[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[反-4-(甲氧基甲基)環己基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2,3-二甲基吡啶-4-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(5-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(5-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；4-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]丁-1-醇；N-甲基-N-[順-3-({[(3S)-3-(甲基磺醯基)吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(4-甲基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[4-(二氟甲基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-甲氧基-4-甲基嘧啶-5-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-甲基-N-[順-3-({[(2S)-2-甲基丁基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[(1-甲基環丁基)甲基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4,4-二氟丁基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[(2R)-2-甲基丁基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(1,1-二氧代硫代(dioxidothio)嗎啉-4-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4,6-二甲基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；1-甲基-5-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]吡啶-2(1H)-酮；N-甲基-N-(順-3-{[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；1,6-二甲基-5-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]吡啶-2(1H)-酮；1,4-二甲基-5-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]吡啶-2(1H)-酮；1-甲基-4-[({順-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}甲基)磺醯基]哌嗪-2-酮；N-甲基-N-[順-3-({[4-(1,3-噁唑-5-基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-甲基-N-[順-3-({[4-(1,3-噁唑-2-基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(1-甲氧基-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4-氟丁基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[(3R)-3-(二氟甲氧基)吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[({4-[(1R)-1-甲氧基乙基]哌啶-1-基}磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[({4-[(1S)-1-甲氧基乙基]哌啶-1-基}磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[({4-[(二氟甲氧基)甲基]哌啶-1-基}磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[4-(氟甲基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[4-(1-甲氧基乙基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3,3-二氟丙基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(1,1-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-(順-3-{[(3,3-二氟丁基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；(3R,6S,9S,15S,20aS)-9-丁基-3-(環己基甲基)-6-(4-氟苄基)-11-甲基-15-(3-苯基丙氧基)十四氫吡咯并[1,2-a][1,4,7,10,13]五氮雜環十八炔-1,4,7,10,16(11H)-異戊烯炔；N-甲基-N-(順-3-{[(2-甲基-2H-吲唑-5-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(1-甲基-1H-吲唑-7-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-乙氧基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(5-氟吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-乙氧基吡啶-4-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-甲基-N-[順-3-({[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-乙氧基苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(3-氯-4-乙氧基苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(苯基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[4-(1-甲氧基乙基)苯基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(5-氯吡啶-2-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(2-甲苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[(異喹啉-5-基磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-[順-3-({[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； N-甲基-N-[順-3-({[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}甲基)環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-氟苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(喹啉-5-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4-乙氧基苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-氯-5-甲氧基苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-(順-3-{[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)磺醯基]甲基}環丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(吡啶-4-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(喹啉-3-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； 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N-(順-3-{[(2,5-二甲苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-{順-3-[(呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基磺醯基)甲基]環丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4-氯-2-氟苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(2-氟-4-甲氧基苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-甲基-N-{順-3-[(喹啉-8-基磺醯基)甲基]環丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[順-3-({[3-(甲氧基甲基)苯基]磺醯基}甲基)環丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(順-3-{[(4-氟苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；及，N-(順-3-{[(3-氟苯基)磺醯基]甲基}環丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，或其藥學上可接受之鹽。
  17. 一種根據申請專利範圍第16項之化合物或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於治療神經學病症。
  18. 根據申請專利範圍第17項之用途，其中該病症選自由以下所組成之群組：中風、癲癇、帕金森氏症、阿滋海默氏症、額顳葉型失智症、多發性硬化、及匹克氏症(Pick's Disease)。
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