BRPI0613876A2

BRPI0613876A2 - derivados de pirrolo [2,3-d] pirimidina; seus intermediários e sìntese

Info

Publication number: BRPI0613876A2
Application number: BRPI0613876-4A
Authority: BR
Inventors: Sally Gut-Ruggeri; Joel Michael Hawkins; Teresa Margaret Makowski; Jennifer Lea Rutherford; Frank John Urban
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-07-17
Publication date: 2011-02-15
Also published as: TW200745119A; JP2007039455A; CN101233138A; US8309716B2; WO2007012953A3; ZA200800284B; RU2384583C2; NZ565363A; PT1913000E; TWI319402B; AR056004A1; PL1913000T3; KR100987870B1; CA2614907C; AU2006273762A1; US20110288297A1; US20120259115A1; ATE540952T1; DK1913000T3; ES2377771T3

Abstract

DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-D] PIRIMIDINA; SEUS INTERMEDIáRIOS E SìNTESE A presente invenção se refere a métodos e intermediários úteis para a síntese de compostos de pirrolo[2,3- djjpirimidina. Mais especificamente são divulgados métodos sintéticos inéditos e intermediários para a síntese de 3- (3R,4R)-4-metil-V7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-arnino}- piperidin-1-il)-3-oxo-propionitrila e de seu sal citrato correspondente.

Description

"DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA; SEUS IN-TERMEDIÁRIOS E SÍNTESE"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a métodos de síntesede compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina e a intermediáriosúteis na sua síntese.

FUNDAMENTOS

Os compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina são ini-bidores potentes de proteína quinases tais como a enzima Ja-nus Quinase 3 (JAK 3) e são, portanto, úteis para o trata-mento de uma ampla variedade de distúrbios imunológicos.Tais distúrbios incluem, sem limitação, lúpus, esclerosemúltipla, artrite reumatóide, psoríase, diabetes do tipo 1 ecomplicações de diabetes, câncer, asma, dermatite atópica,distúrbios autoimunes da tireóide, colite ulcerosa, doençade Crohn, doença de Alzheimer e leucemia, os compostos sãotambém úteis no tratamento e prevenção de rejeição crônicaou aguda de transplantes de órgãos (aloenxertos e xenoenxertos).

Os compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina específi-cos, seus métodos de uso e sua síntese e intermediários jáforam anteriormente descritos na patente U.S.. No. 6.827.754,WO 02096909, WO 03048162 e no pedido publicado US2004/0102627A1 cedidas em comum ao cessionário da presenteinvenção, sendo todas elas integralmente incorporadas aopresente documento a título de referência. A patente U.S.No. 6.627.754 descreve o composto 3-{4-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino}-piperidin-l-il)-3-oxo-propionitrila e seu sal citrato correspondente como inibido-res úteis de proteína quinases (tais como a enzima JAK 3) e,por isso, são úteis para terapia como agentes imunossupres-sores para transplantes de órgãos, xenotransplantes, lúpus.esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríase, diabetesdo tipo 1 e complicações de diabetes, câncer dermatite ató-pica, distúrbios autoimunes da tireóide, colite ulcerosa,doença de Crohn, doença de Alzheimer, leucemia e outras in-dicações em que seria desejável uma supressão imune. 0 pedi-do publicado US 2004/0102627A1 descreve a síntese de um in-termediário, sal cloridrato de eis-(l-benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-amina, que é útil na síntese de 3-{(3R,4R)-4-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino}-piperidin-l-il)-3-oxo-propionitrila e de seu sal citratocorrespondente.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Sínteses anteriores de compostos de pirrolo piri-midina descritos acima e especificamente 3-{(3R,4R)-4-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino}-piperidin-l-il)-3-oxo-propionitrila todas sofreram de baixos rendimentos etempos de reação lentos para o acoplamento de 4-cloro pirro-lo pirimidina com nucleófilos, especificamente com (3R, 4R)-(l-benzil-4-metil-piperidino-3-il)-metilamina e seus sais.

Foi descoberto com surpresa que a introdução de um grupo a-tivador removível no núcleo pirrolo pirimidina com um grupoabandonador na posição 4 aumenta nitidamente os rendimentose melhora os tempos de reação para reações com nucleófilos,especificamente (3R, 4R)-(l-benzil-4-metil-piperidino-3-il) -metilamina e seus sais. A síntese de um intermediário chaveútil na implementação de um aspecto da seqüência sintéticajá citada, 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, já foidescrita (Saxena, S.K., et al., J. Med. Chem., 31,1501,1988;26,5% de rendimento relatado; WO 04021979; 41% de rendimentorelatado). No entanto, a síntese descrita na literatura pro-duziu rendimento baixos do produto desejado. Foi agora des-coberto com surpresa que por controle cuidadoso das quanti-dades de oxicloreto fosforoso e da base trialquil amina usa-dos para reagir com o material de partida, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-2,4 diol, pode-se obter rendimentos significa-tivamente maiores do produto desejado.

Tentativas anteriores de hidrogenação assimétricade sais de piridínio sem auxiliares quirais ligados (Glori-us, F., et al., Angew. Chem. Int. Ed., 43, 2859, 2004 e re-ferências citadas ali; veja também Legault, C. Y., et al.,J. Am. Chem. Soe. 127, 8966, 2005; ambos integralmente in-corporados ao presente documento a título de referência) ti-picamente resultaram na formação de piperidina, mas com ex-cessos enantioméricos (ee's) precários. Foi descoberto comsurpresa que a hidrogenação assimétrica de sais N-benzil pi-ridínio ou N-benzil substituído piridínio adequadamentesubstituídos ou N-benzil tetraidropiridinas ou N-benzilsubstituído tetraidropiridinas adequadamente substituídascom determinados catalisadores de hidrogenação assimétricaproduz derivados de piperidina enantiomericamente enriqueci-dos úteis na síntese dos compostos de pirrolo pirimidinadescritos acima e especificamente de 3-{(3R,4R)-4-metil-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-amino}-piperidin-l-il)-3-oxo-propionitrila.

Conforme proposto e descrito em linhas amplas nopresente documento, em um aspecto a presente invenção se re-fere a métodos de preparação de um composto da Fórmula IVa.

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compreendendo a etapa de:

acoplamento de um composto ativado de pirrolo pirimidina daFórmula IIa

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em que L1 é um grupo abandonador, de preferência cloro, bro-mo, iodo, ou flúor, sendo o mais preferível cloro, e X1 é umgrupo ativador, de preferência cloro, bromo, iodo, flúor,CO2R' , COCO2R' ; SO2Ar, e COAr em que Ar é um grupo aromáticoC3-C12, incluindo opcionalmente de 1 a 6 heteroátomos sele-cionados de 0, NR' e S opcionalmente substituídos com 1 a 3grupos selecionados de alquila Ci-C6, halogênio, nitro, eciano; sendo R' selecionado do grupo que consiste em alquilaCi-C6 e benzila; sendo o mais preferível que X1 seja cloro;com uma amina da Fórmula IIIa, ou um sal seu;

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em que R1 é hidrogênio ou alquila Ci-C6; a é um número intei-ro de 0 a 4; R2 é hidrogênio ou alquila Ci-C6; e P é um grupoprotetor de nitrogênio, de preferência benzila; na presençade uma base, de preferência uma base alcalina ou de trial-quil amina base, mais de preferência carbonato de potássioou carbonato de sódio, sendo o mais preferível carbonato depotássio, obtendo-se um produto acoplado da Fórmula IVa.

Em uma outra modalidade, a etapa acima compreendeainda a etapa de: remoção do grupo ativador, de preferênciacloro, e do grupo protetor de nitrogênio, de preferênciabenzila, a partir de um composto da Fórmula IVa<formula>formula see original document page 7</formula>

em seqüência, em qualquer ordem, ou em um único reator, ob-tendo-se um composto da Fórmula V

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Em uma outra modalidade a remoção do grupo ativa-dor quando o grupo ativador é cloro e do grupo protetorquando o grupo protetor é instável a hidrogenólise, de pre-ferência benzila ou benzila substituído, é efetuado em umúnico reator na presença de hidrogênio ou de uma fonte dehidrogênio e de um catalisador, de preferência hidróxi depaládio, paládio sobre carbono e platina sobre carbono, sen-do o mais preferível hidróxido de paládio.Em uma outra modalidade a amina da Fórmula IIIa ouum sal seu é IIIb ou IIIc racêmica ou mistura enantiomerica-mente enriquecida sua.

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Em uma outra modalidade a amina da Fórmula IIIa ouum sal seu é IIId ou IIIe ou uma mistura racêmica ou enanti-omericamente enriquecida sua.

<formula>formula see original document page 8</formula>

Em uma outra modalidade a amina da Fórmula IIIa ouum sal seu tem a Fórmula IIId que tem a configuração 3R,4R.

<formula>formula see original document page 8</formula>Em uma outra modalidade o sal de amina da FórmulaIIId que tem a configuração 3R,4R tem a Fórmula IIIf.

<formula>formula see original document page 8</formula>

Em uma outra modalidade P nas Fórmulas Illb-f é ogrupo protetor instável a hidrogenólise, de preferência ben-zila ou benzila substituído.

Em uma outra modalidade o composto da Fórmula IVatem a Fórmula IVb

<formula>formula see original document page 8</formula>

Em uma outra modalidade a remoção do grupo ativa-dor de cloro e do grupo protetor N-benzila de um composto daFórmula IVb é efetuada em um único reator na presença de hi-drogênio ou de uma fonte de hidrogênio, e de um catalisadorde hidrogenação, de preferência hidróxido de paládio, palá-dio sobre carbono ou platina sobre carbono, sendo o maispreferível hidróxido de paládio, obtendo-se um composto daFórmula Va.

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Em uma outra modalidade o composto da Fórmula Va éacilado com um agente de acilação da Fórmula VI

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que L é um grupo abandonador selecionado do grupo queconsiste em -OCOR3, OR3, halogênio, hidroxil succinimidila,sulfonatos tais como de tosila e mesila; em que R3 é alquilaC1-C6; L é, de preferência, -OCOR3, em que R3 é t-butila; op-cionalmente na presença de uma base, obtendo-se um compostoda Fórmula Ia.Os reagentes e condições de acoplamento adicionaispara a formação de amida entre derivados do ácido carboxíli-co ativados e não ativados e aminas que são adequadas para aetapa de acilação acima podem ser encontradas em Benz, GComprehensive Organic Synthesis, B. Trost Ed., Volume 6, Ca-pitulo 2,3, tabelas 1-7 que é integralmente incorporado aopresente documento a titulo de referência.

Em uma outra modalidade, faz—se reagir um compostoda Fórmula Ia com ácido citrico, obtendo-se o sal de ácidocitrico correspondente.

Uma outra modalidade da presente invenção é um mé-todo de preparação de um composto da Fórmula IVb

<formula>formula see original document page 11</formula>

compreendendo a etapa de acoplamento de um composto de pir-rolo pirimidina da Fórmula IIb

<formula>formula see original document page 11</formula>em que L1 é um grupo abandonador, de preferência cloro, io-do, bromo e flúor, sendo o mais preferível cloro, e X2 é umgrupo ativador, de preferência benzila, SO2Ar, CO2R", e CO-Ar; Ar é um grupo aromático C3—Ci2 opcionalmente incluindo de1 a 6 heteroátomos selecionados de 0, NR' e S, opcionalmentesubstituídos com 1 a 3 grupos selecionados de alquila Ci-C6,halogênio, nitro, e ciano; em que R' é escolhido do grupoque consiste em alquila Ci-C6 e benzila; X2 é, de preferên-cia, um grupo tosila (grupo p-tolueno sulfonila;

SO2C6H4CH3) ; com uma amina da Fórmula IIIa, ou um sal seu,em que R1 é alquila C1-C6; a é um número inteiro de 0 a 4; R2é hidrogênio ou alquila Ci-C6; e P é um grupo protetor denitrogênio, de preferência benzila; na presença de uma base,de preferência uma base alcalina ou de trialquilamina, sendomais preferível carbonato de potássio ou carbonato de sódio,sendo o mais preferível carbonato de potássio, obtendo-se umproduto acoplado da Fórmula IVb.

Em uma outra modalidade, quando X2 é um grupo to-sila, o grupo tosila e o grupo protetor de nitrogênio sãoremovidos de um composto da Fórmula IVb em seqüência, emqualquer ordem, ou em um único reator, obtendo-se um compos-to da Fórmula V<formula>formula see original document page 13</formula>

Em uma outra modalidade o grupo tosila é removidopor uma base alcalina em solução aquosa, de preferência so-lução aquosa de hidróxido de sódio.

Em uma outra modalidade a amina da Fórmula IIIa ouum sal seu é Fórmula IIIb ou IIIc ou uma mistura racêmica ouenantiomericamente enriquecida sua.

<formula>formula see original document page 13</formula>

Em uma outra modalidade a amina da Fórmula IIIa ouum sal seu é IIId ou IIIe ou misturas suas.

<formula>formula see original document page 13</formula>Em uma outra modalidade, a amina da Fórmula IIIaou um sal seu tem a Fórmula IIId que tem a configuração3R,4R.

<formula>formula see original document page 14</formula>

Em uma outra modalidade, o sal de amina da FórmulaIIId que tem a configuração 3R,4R tem a Fórmula IIIf.

<formula>formula see original document page 14</formula>

Em uma outra modalidade, P nas Fórmulas Illb-f éum grupo protetor instável a hidrogenólise, de preferênciabenzila. Em uma outra modalidade a Fórmula IVb tem a Fórmula IV

<formula>formula see original document page 14</formula>Em uma outra modalidade a remoção do grupo tosilae do grupo benzila da Fórmula IVc é efetuada por uma basealcalina em solução aquosa para remover o grupo tosila e porhidrogênio ou uma fonte de hidrogênio e um catalisador, depreferência hidróxido de paládio, paládio sobre carbono,platina sobre carbono, sendo o mais preferível hidróxido depaládio, opcionalmente na presença de um ácido, de preferên-cia ácido acético, para remover o grupo benzila, obtendo-seum composto da Fórmula Va

<formula>formula see original document page 15</formula>

A remoção do grupo tosila e do grupo benzila podemser efetuada em qualquer ordem. Em uma outra modalidade ain-da da presente invenção é proposto um método para a síntesede 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina compreendendo asetapas de:

a) fazer-se reagir 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-2,4-diol com oxicloreto de fósforo em um solvente aromáticopara formar uma primeira solução a uma primeira temperatura;

b) aumentar-se a primeira temperatura da primeirasolução até uma segunda temperatura;c) acrescentar-se a primeira solução à segundatemperatura uma base de amina terciária para formar uma se-gunda solução à segunda temperatura; e

d) aumentar-se a segunda temperatura da segundasolução até uma terceira temperatura durante um primeiro in-tervalo de tempo,

estando o oxicloreto de fósforo presente em entreaproximadamente 1,5 e aproximadamente 6 equivalente e a basede amina terciária está presente numa proporção entre apro-ximadamente 1,0 e aproximadamente 8,0 equivalentes; ambos emrelação ao 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-2,4-diol de partida.

É preferível que o oxicloreto fosforoso estejapresente numa proporção entre aproximadamente 2,0 e aproxi-madamente 3 equivalentes e a base amina terciária esteja

presente numa proporção entre aproximadamente 1,1 e aproxi-madamente 2 equivalentes. Sendo o mais preferível que o oxi-cloreto fosforoso esteja presente numa proporção de aproxi-madamente 3,0 equivalentes e a base amina terciária estejapresente numa proporção de aproximadamente 2,0 equivalentes.

Em uma outra modalidade, é proposto um método dese produzir piperidinas enantiomericamente enriquecidas daFórmula Xc;em que R1 é hidrogênio ou alquila Ci-C6; a é um número intei-ro de 0 a 4; R2 é hidrogênio ou alquila C1-C6; e R" é sele-cionado do grupo que consiste em hidrogênio, grupos alquilaC1-C6 e CF3; b é um número inteiro de 0 a 4; compreendendo aetapa de;

a) hidrogenação assimétrica de um sal de benzilpiridinio da Fórmula Xd

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em que X" é selecionado do grupo que consiste emcloro, bromo, flúor, iodo, triflato, tosilato ou -BF4, depreferência bromo, R'" é alquila Ci-C6; com um catalisadorde ródio, iridio ou rutênio, de preferência bis(1,5-ciclooctadieno)ródio (I) triflúor-metano-sulfonato e um Ii-gante quiral de fosfina, de preferência (R) -(-)-l-{ (S)-2-(difenil fosfino)ferrocenil]etil di-t-butilfosfina; (R) — ( —) —1—{(S)-2-(diciclohexil-fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butilfosfina, ou R)-(-)-l-{(S)-2-di-(p-trifluormetil-fenil)fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butilfosfina na presença de hi-drogênio ou de uma fonte de hidrogênio.

É preferível também quando o sal de benzil piridí-nio tem a Fórmula Xe<formula>formula see original document page 18</formula>

Também é preferido quando o sal de benzil piridi-nio tem a Fórmula Xf

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Em uma outra modalidade, é proposto um método dese produzir piperidinas enantiomericamente enriquecidas daFórmula Xg

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que R1 é hidrogênio ou alquila Ci-C6; R2 é al-quila Ci-C6; e R" é selecionado do grupo que consiste em hi-drogênio, grupos alquila Ci-C6 e CF3; b é um número inteirode 0 a 4; compreendendo a etapa de:a) hidrogenação assimétrica de uma tetraidropiri-dina da Fórmula Xh

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que R'" é alquila Ci-C6; com um catalisador deródio, iridio ou rutênio, de preferência triflúor-metano-sulfonato de bis(1,5-ciclooctadieno)ródio (I) e um ligantede fosfina quiral, de preferência (R) - (-)-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etil di-t-butilfosfina; (R) -(-)-1-[(S)-2-(diciclohexil-fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butilfosfina, ou(R) -(-)-1-[(S)-2-di-(p-triflúormetil-fenil) fosfi-no)ferrocenil]etil-di-t-butilfosfina na presença de hidrogê-nio ou de uma fonte de hidrogênio.

Também preferido é quando a tetraidropiridina tema Fórmula Xi

<formula>formula see original document page 19</formula>A presente invenção pode ser compreendida mais fa-cilmente fazendo-se referência à descrição detalhada abaixode modalidades exemplares da invenção e dos exemplos incluí-dos nela.

neste relatório e nas reivindicações que seguemfaz-se referência a uma série de termos que serão definidospara e os seguintes significados;

O termo "alquila" inclui radicais hidrocarbonetosC1-C20 monovalentes saturados que tem frações de cadeia reta,ramificada ou cíclicas ou suas combinações. Exemplos de taisgroups incluem, sem limitação, metila, etila, propila, iso-propila, butila, isobutila, t-butila, ciclopropila, ciclobu-tila, ciclopentila, e ciclohexila.

O termo "alcóxi" inclui grupos O-alquila em quealquila é conforme definido acima. Exemplos incluem, sem li-mitação, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobu-tóxi, t-butóxi, ciclopropóxi, ciclobutóxi, e ciclopentóxi.

O termo "halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro,bromo, ou iodo.

O termo "alquenila" inclui radicais hidrocarbone-tos monovalentes de cadeia reta, ramificada ou cíclicos con-tendo um ou mais ligações duplas. Exemplos incluem, sem li-mitação, etenila, propenila, butenila, isobutenila, ciclo-pentenila e ciclohexenila.

O termo "alquinila" inclui radicais hidrocarbone-tos monovalentes de cadeia reta ou ramificada contendo umaou mais ligações triplas. Exemplos incluem, sem limitação,etinila, propinila, e butinila.O termo "acila" se refere a uma fração -C(O)-.

O termo "grupo protetor de nitrogênio" ou "grupoprotetor de amino" conforme usado no presente documento serácompreendido pelos versados na técnica como incluindo osmencionados em "Protective Groups in Organic Synthesis" 2a.Edição, T.W. Greene e P.G.M. Wutz, Wiley Interscience (1991)especialmente aqueles relacionados nas páginas 218-222 da-quela referência, sendo o conteúdo deste documento integral-mente incorporado ao presente documento a titulo de referên-cia. Exemplos de grupos protetores adequados incluem, semlimitação, benzila, carbo-benzilóxi, t-butóxi carbonila(BOC) 9-fluorenil-metilenóxi carbonila e alilóxi-carbonila.

O termo "grupo abandonador" conforme usado no pre-sente documento representa um grupo que pode ser deslocadopor nucleófilos. Exemplos de grupos abandonadores incluem,sem limitação, halogênio, mesilóxi, tosilóxi, e residuos deanidridos de ácidos carbônicos tais como t-butóxi-carbonilóxi.

O termo "grupo ativador" se refere a qualquer gru-po nas frações pirrolo pirimidina da presente invenção queaumentam a sua reatividade em relação a reações do tipo adi-ção eliminação com nucleófilos. Grupos ativadores são tipi-camente grupos que extraem elétrons tais como halogênios,por exemplo, cloro, sulfonatos, tosilatos, mesilatos, porexemplo, e semelhantes, ésteres, carbonatos, carbamatos, ederivados acila. São também incluídos derivados de benzila.

O termo "ácidos" significa ácidos inorgânicos eorgânicos. Os ácidos inorgânicos incluem, sem limitação, á-cidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, ní-trico e sulfúrico. Os ácidos orgânicos incluem, sem limita-ção, ácidos tartárico, acético, metano-sulfônico, triflúor-acético, cítrico, maléico, lático, fumárico, benzóico, suc-cínico, metano-sulfônico, oxálico e p-tolueno-sulfônico.

0 termo "bases" significa bases inorgânicas e or-gânicas. As bases inorgânicas incluem, sem limitação, carbo-nato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de lítio,hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de lí-tio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto delítio, hidreto de potássio, hidreto de sódio, carbonato áci-do de lítio, carbonato ácido de sódio e carbonato ácido depotássio. As bases orgânicas incluem sem limitação, alcóxi-dos metálicos, complexos de metal-alquila, piridina, alquilaminas, dialquilaminas e trialquilaminas. Exemplos de al-quil, dialquil e trialquil aminas incluem, sem limitação,metil amina, dimetil amina, trietil amina e diisopropil etilamina. Também incluídas são aminas cíclicas tais como DBU.

Exemplos de alcóxidos metálicos incluem, sem limitação, me-tóxido de sódio, metóxido de potássio, t-butóxido de sódio,t-butóxido de potássio e etóxido de sódio, complexos de al-quil-metal incluem, sem limitação, reagentes de alquil lítiotais como n-butil lítio, sec-butil-lítio e t-butil-lítio.

Também incluída nesta definição são os Reagentes de Grignardtais como brometo de fenil magnésio e brometo de etil magnésio.

Os ácidos que são usados para prepara os sais deadição de ácido farmacologicamente aceitáveis do compostocitado acima da Fórmula Ia que formam sais de adição de áci-do não tóxicos, sais contendo ânions farmacologicamente a-ceitáveis, tais como os sais cloridrato, bromidrato, iodi-drato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido,acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartarato, bitar-tarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato,benzoato, metano-sulfonato, etano—sulfonato, benzeno—sulfonato, p-tolueno-sulfonate e pamoato, [isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)].

O termo amina terciária se refere a trialquil ami-nas C1-C8. Os exemplos incluem, sem limitação, trietil ami-na, diisopropiletil amina e trimetil amina. Também incluídanesta definição é piridina.

O termo "aproximadamente" conforme usado no pre-sente documento significa mais ou menos 10% para cada umadas unidades numéricas.

O termo "excesso enantiomérico" (ee) conforme usa-do no presente documento significa o excesso de um dos doisenantiômeros em relação ao outro, geralmente na forma de umaporcentagem. Portanto, um excesso enantiomérico de 90% cor-responde à presença de 95% de um enantiômero e de 5% do ou-tro em uma mistura em questão.

O termo "enantiomericamente enriquecido" significaque um enantiômero está presente em excesso em relação aooutro. Isto significa que um enantiômero representa uma pro-porção superior a 50% da mistura. Também incluída nesta de-finição são enantiômeros individuais (isto é, 100% ee)O termo benzila substituído se refere a um grupobenzila substituído no anel fenila por um ou mais grupos se-lecionados de alquila Ci-C6, -CF3, OMe, NO2 e CN.

O termo "psi" se refere a libras por polegada qua-drada.

O termo arila C3-Ci2 opcionalmente substituído comde 1 a 6 heteroátomos inclui, sem limitação, fenila, nafti-la, piridila, quinolinila, benzofuranila, benzotiofeno, in-dol e semelhantes.

O termo "fonte de hidrogênio" se refere a qualquerfonte de hidrogênio que pode ser gerado in situ. No caso dehidrogenação de transferência de fase, ácido fórmico, e seussais como formiato de amônio, formiatos de metais alcalinose semelhantes podem ser usados como fontes de hidrogênio.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os esquemas de reação abaixo ilustram a preparaçãodos compostos da presente invenção. A não ser que seja indi-cado em contrário, todos so grupos R, grupos L, X1, X2 e Pnos esquemas de reação e a discussão que segue são conformedefinido acima.Esquema I

<formula>formula see original document page 25</formula>

Pode-se fazer reagir uma 3-aminopiridina adequada-mente substituída da Fórmula VII com um carbonato de dial-quila ou cloroformiato de alquila para se obter VIII. VIIIpode então ser reduzido na presença de hidrogênio de prefe-rência sob uma atmosfera de hidrogênio pressurizado, de pre-ferência entre aproximadamente 70 psi (482,63 kPa) e aproxi-madamente 80 psi (551,58 kpa), e 5% de ródio sobre carbono oródio sobre alumina na presença de um ácido, de preferênciaácido acético, a uma temperatura elevada de aproximadamente50°C a aproximadamente 150°C, de preferência a 70-80°C, ob-tendo-se os cis-piperidinil carbamatos IXa e b. 0 nitrogêniode piperidinila pode então ser protegido fazendo-se reagirIXa e b com um reagente protetor adequado, obtendo-se Xa eb. (veja "Protective Groups in Organic Synthesis" 2a. Edi-ção, T. W. Greene e P.G.M. Wutzf Wiley Interscience (1991),por exemplo). Pode-se fazer reagir um reagente tal como P-Lfpor exemplo, em que P é o grupo protetor e L é um grupo a-bandonador, na presença de uma base tal como carbonato depotássio ou carbonato de sódio, com o nitrogênio de piperi-dinila de IXa e b, obtendo-se eis piperidinil carbamato Xa eb com N protegido. Alternativamente, pode-se fazer reagir oaldeido PCHO em que P é o grupo protetor, em condições dehidrogenação com o nitrogênio de piperidila. As condições dereação podem ser determinadas pelos versados na técnica de-pendendo do grupo protetor empregado. 0 grupo carbamato deXa e b pode então ser reduzido empregando-se um agente redu-tor adequado, hidreto de alumínio lítio, por exemplo, em umsolvente etéreo tal como THF, a uma temperatura reduzida en-tre aproximadamente -78°C e aproximadamente 70°C, tipicamen-te 70°C, obtendo-se IIIb e c (em que R2 é metila) . Alterna-tivamente o grupo carbamato de Xa e b pode ser clivado porhidrólise e pode-se então fazer a amina livre resultante re-agir com diversos agentes alquilantes, R2-L, por exemplo, emque L é um grupo abandonador, em um solvente polar apróticotal como dimetil formamida (DMF), opcionalmente na presençade uma base tel como uma base trialquilamina, obtendo-se osintermediários IIIb e cAlternativamente ou um sal de benzil piridinio ouum sal de benzil substituído piridinio da Fórmula VIIIa emque X" é cloro, bromo, flúor, iodo, triflato, tosilato ou -BF4, de preferência bromo; e em que R" é selecionado inde-pendentemente para cada posição capaz de substituição de hi-drogênio, grupos alquila Ci-C6 ou CF3 ou um derivado de te-traidropiridina convenientemente substituído em que R" éconforme definido acima, pode ser submetido a condições dehidrogenação assimétrica tais como com um catalisador de ró-dio, irídio ou rutênio e um ligante de fosfina quiral, in-cluindo ligantes de monofosfina e bisfosfina. Exemplos deligantes de fosfina quiral podem ser encontrados em Chem Rev2003, 103, 3029 integralmente incorporado ao presente docu-mento a título de referência. Os catalisadores preferidossão os formados a partir de triflúor-metano-sulfonato debis(1,5-ciclooctadieno)ródio (I) e um ligante quiral do tipoJosiphos. Estes ligantes preferidos podem ser obtidos no co-mércio de Solvias (Basiléia, Suíça) . Os reagentes e as con-dições preferidos para se produzir a transformação são tri-flúor-metano-sulfonato de bis(1,5-ciclooctadieno)ródio (I) e(R) -(-)-l-{ (S)-2-(difenil, diciclohexil ou di-(p-triflúormetil-fenil) fosfino)ferrocenil]etil di-t-butilfosfinas na presença de uma atmosfera de hidrogêniopressurizado, de preferência entre aproximadamente 50 e a-proximadamente 200 psi (344,74 e 1378,95 kpa), em um solven-te, de preferência uma mistura de THF etanol, a uma tempera-tura elevada, de preferência entre aproximadamente 50°C eaproximadamente 70°C; resultando na piperidina enantiomeri-camente enriquecida Xa (50-70% ee de Xa em relação a Xb, porexemplo). A Xa enriquecida deste modo produzida pode sercontinuada e subseqüentemente usada na etapa de resoluçãoquiral abaixo ou pode ser usada para acoplar diretamente àpirrolo pirimidina ativada depois da formação de IIb e c(isto é, a formação de IIb enriquecido enantiomericamente).

Misturas de eis e trans 3 amino piperidinas (IIIa)R1 substituídas podem ser sintetizadas a partir de piperi-din-3-onas com N protegido adequadamente substituídas, pre-paradas pelos métodos de Iorio, M.A. e Damia, G.; Tetrahe-dron, Vol. 26: p.55-59 (1970) e Grieco, et al., Journal ofthe American Chemical Society, Vol. 107: p.1768 (1985). Asduas referências são integralmente incorporados ao presentedocumento a título de referência, modificadas usando-se me-tanol 5% como co-solvente, por reação com R2-NH2 ácido acé-tico, e triacetóxi-boridreto de sódio de acordo com o proce-dimento descrito no Exemplo do pedido publicado US2004/0053947 que é integralmente incorporado ao presente do-cumento a título de referência. As piperidinas da FórmulaIIIa podem ser usadas em qualquer um dos acoplamentos subse-qüentes com pirrolo pirimidinas ativadas para produzir pro-dutos acoplados em forma de misturas de todos os diastereoi-sômeros possíveis.Esquema II

<formula>formula see original document page 29</formula>

As Cis 3-amino piperidinas N-protegidas IIIb e cpodem ser então acopladas com a pirrolo pirimidina ativadada Fórmula IIa na presença de uma base tal como carbonato depotássio ou de sódio em um solvente polar ou mistura de sol-ventes polares tais como água ou água e acetonitrila ou DMSO(dimetilsulfóxido), a uma temperatura elevada, entre aproxi-madamente 50°C e aproximadamente 150°C, de preferência a100°C, obtendo-se o produto acoplado IVa.

Esquema III

<formula>formula see original document page 29</formula>

Alternativamente IIIb e c podem ser primeiro re-solvidas com um enantiômero do ácido di-p-toluoil tartárico,de preferência o enantiômero L, ou por outros ácidos quiraise fazer o sal de amina diastereoisômero único resultante re-agir diretamente, ou formando primeiro o único enantiômeroamina livre a partir do sal de amina por reação com uma baseem solução aquosa tal como hidróxido de sódio em solução a-quosa, com a pirrolo pirimidina ativada IIa na presença deuma base em um solvente ou mistura de solventes polares taiscomo água ou água e acetonitrila ou DMSO, a uma temperaturaelevada entre aproximadamente 50°C e aproximadamente 150°C,de preferência 100°C, obtendo-se IVa como um único enantiô-mero. (Para métodos de resolução alternativos veja Jacques,J., et al., "Enantiomers, Racemates e Resolutions", Wiley,Nova York, 1981; integralmente incorporado ao presente docu-mento a titulo de referência)

Esquema IV

<formula>formula see original document page 30</formula>

O composto IVa ou em forma de um único enantiômeroou em forma de uma mistura de enantiômeros é então submetidoa condições de desproteção apropriadas para o grupo protetorde nitrogênio especifico empregado. Tipicamente estas condi-ções de desproteção também removerão o grupo ativador paraformar um composto da Fórmula V. Quando P for um grupo ins-tável a hidrogenólise, por exemplo, e X1 for cloro, o grupoprotetor o grupo ativador podem ser removidos por hidrogênioou por uma fonte de hidrogênio na presença de um catalisa-dor. É preferível que as condições que podem sejam emprega-das sejam hidrogênio pressurizado, tipicamente 50 psi(344,74 kpa), e um catalisador de hidrogenação tal comoPd(OH)2, em um solvente polar tal como água opcionalmente napresença de um ácido tal como ácido acético ou HCl. Alterna-tivamente ou o grupo protetor ou o grupo ativador pode serremovido primeiro usando-se um conjunto de condições, remo-vendo-se em seguida grupo restante em um segundo conjunto decondições.

Esquema V

O nitrogênio de piperidina do composto da FórmulaV pode ser acilado usando-se um agente de acilação da Fórmu-la VII e L é um grupo abandonador, opcionalmente na presençade uma base tais como uma base trialquilamina em um solventepolar prótico ou aprótico tal como cloreto de metileno, ob-tendo-se um composto da Fórmula VII. 0 composto da FórmulaVII pode ser convertido em um sal farmaceuticamente aceitá-vel pela ação de um ácido orgânico tal como cítrico, clorí-dri co e semelhantes, opcionalmente, o sal farmaceuticamenteaceitável do composto da Fórmula VII pode ser recristalizadoa partir de um solvente orgânico ou de misturas de solventesorgânicos.

Esquema VI

<formula>formula see original document page 32</formula>

Alternativamente uma pirrolo pirimidina ativada daFórmula IIb pode ser acoplado à eis 3-amino-piperidina IIIbe c N-protegida, produzida de acordo com os métodos descri-tos no Esquema 1, na presença de uma base em um solvente po-lar ou mistura de solventes polares tal como água ou água eacetonitrila a uma temperatura elevada entre aproximadamente500C e aproximadamente 150°C, de preferência a 100°C, obten-do-se o produto acoplado IVb em forma de um mistura de enan-tiômeros.

Esquema VII

<formula>formula see original document page 32</formula>Alternativamente IIIb & c, produzidos de acordocom os métodos descritos no Esquema 1, podem ser resolvidosprimeiro com um enantiômero do ácido di-p-toluoil tartárico,de preferência o enantiômero L ou por outros ácidos quiraisusando-se técnicas de resolução padrão, isto é, cristaliza-ção de um único sal diastereoisômero e faz-se reagir o salde amina único diastereoisômero resultante diretamente, ouformando primeiro o enantiômero único amina livre por reaçãocom base em solução aquosa, tal como solução aquosa de hi-dróxido de sódio, com a pirrolo pirimidina ativada IIb, napresença de uma base tal como carbonato de sódio ou carbona-to de potássio, em um solvente polar ou mistura de solventespolares tais como água ou água e metanol a uma temperaturaelevada entre aproximadamente 50°C e aproximadamente 150°C,de preferência a 100°C, obtendo-se IVb como um único enanti-ômero. (Para métodos de resolução alternativos veja Jacq.ues,J, et al., "Enantiomers, Racemates e Resolutions, Wiley, No-va York, 1981; integralmente incorporado ao presente docu-mento a titulo de referência).

Esquema VIII

<formula>formula see original document page 33</formula>O produto acoplado IVb é então submetido a condi-ções de desproteção adequadas para o grupo protetor de ni-trogênio e condições especificas para se remover grupo ati-vador de tosila. Quando o grupo protetor é um grupo instávela hidrogenólise, podem ser empregadas condições de hidroge-nação tais como hidrogênio pressurizado a 10-100 psi (68,95a 689,5 kpa), e um catalisador de hidrogenação tal comoPd (OH)2 em um solvente polar ou mistura de solventes polarestal como uma mistura de álcool isopropilico e água opcional-mente na presença de um ácido, tal como ácido acético ouclorídrico, para remover o grupo protetor de nitrogênio, eem seguida de uma base alcalina, por exemplo, tal como umasolução aquosa de hidróxido de sódio para remover o grupoativador quando o grupo ativador for tosila, obtendo-se umcomposto da Fórmula V. Quando tanto o grupo ativador como ogrupo protetor são instáveis a hidrogenólise, ambos podemser removidos por condições de hidrogenação em um único rea-tor. Alternativamente ou o grupo protetor ou o grupo ativa-dor pode ser removido primeiro, usando-se um conjunto decondições, removendo-se em seguida o grupo restante em umsegundo conjunto de condições.

Pode se fazer ainda reagir o composto da Fórmula Vdeste modo produzido conforme já descrito.

EXPERIMENTAL

Exemplo 1

Preparação de (3R, 4R)-(l-benzil-4-metil-piperidino-3-il)-metilamina enriquecida por hidrogenação as-simétrica .Etapa A. Preparação de brometo de l-benzil-3-metóxi-carbonilamino-4-metil-piridínio

Acrescentou-se a um frasco de 500 mL limpo, seco,purgado com nitrogênio éster metilico do ácido (4-metil-piridin-3-il)-carbâmico (25,0 g, 150 mmol), tolueno (250 mL)e brometo de benzila (28,3 g, 165 mmol) . A reação foi aque-cida até IlO0C durante pelo menos 20 horas. Depois de se terresfriado até uma temperatura de 20-25°C, a reação foi fil-trada e os sólidos resultantes lavados com tolueno (100 mL).

Depois de ter secado a vácuo durante pelo menos 12 horas en-tre 40-50°C com uma ligeira sangria de nitrogênio brometo doéster metilico do ácido (l-benzil-4-metil-piridin-3-il)-carbâmico (48,6 g, 144 mmol) foi isolado com um rendimentode 96,1% (pureza acima de 95% por RMN).

A um reator de tamanho adequado acrescentaram-sebrometo de l-benzil-3-metóxi-carbonilamino-4-metil-piridínio(150 mg, 0,446 imoles), triflúor-metano-sulfonato debis(1,5-ciclooctadieno)ródio (I) (11 mg, 0,0223 mmoles dis-ponível de Strem Chemical Co. Newburyport, Massachusetts) e(R) -(-)-1-[(S)-2-(difenil-fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butilfosfina (32 mg, 0,033 mmoles - disponível de Solvias,Basiléia, Suíça). A fase sólida foi purgada com nitrogênio(5x a 90 psi (620,53 kpa)), acrescentando-se então THF semgás (2 mL) e etanol sem gás (1 mL) . A mistura foi purgadacom nitrogênio (5x a 90 psi (620,53 kpa)) em seguida com hi-drogênio (lx a 210 psi (1447, 9 kpa)). A mistura de reaçãofoi aquecida até 70°C sendo então pressurizada com hidrogê-nio até 200 psi (1378,95 kpa). Depois de 48 horas, a misturafoi resfriada até 30°C e purgada com nitrogênio (5x a 90 psi(620,53 kpa)). Uma alíquota foi removida para análise porGCMS.

Preparação de amostra: Dilui-se uma alíquota de100 yL da mistura de reação em 1 mL de MeOH. Acrescenta-se10 μΐ; de trietilamina. Mistura-se. Filtra-se fora os preci-pitados. Analisa-se sobre GCMS (coluna Ciclosil B, gradientede temperatura 140-240°C, 2 graus por minuto) análise porGCMS: 84% do produto eis 68% ee, 2% do produto trans, 4% doproduto secundário da desbenzilação, 3% de intermediário alceno)

Alternativamente, pode também ser usado HPLC qui-ral para a análise. A análise foi conduzida no sistema Agi-Ient 1100: condições de HPLC: coluna analítica Daicel Chi-ralcel OJ de 4,6 mm χ 250 mm, 5% de etanol/hexanos, fluxo de1 mL/min, 210 nm, duração de 20 minutos.

Exemplo 2

Preparação de éster metílico do ácidol-benzil-4-metil-l,2,5,6-tetraidro-piridin-3-il)-carbâmico

Acrescentou-se cloreto de benzila (2,1 mL, 18,3mmol) a uma paste de éster metílico do ácido (4-metil-piridin-3-il)-carbâmico (3,16 g, 19,0 mmol) em tolueno (15mL) a 80°C. Resultou uma mistura de reação homogênea depoisde 10 minutos, precipitando-se então os sólidos depois de 30minutos. A pasta foi agitada a 80°C durante 16 horas, sendoentão resfriada até a temperatura ambiente. Os sólidos foramfiltrados e lavados com tolueno. Depois de se ter secado, oproduto foi isolado em forma de um sólido cinzento (4,17 g,78%).

A uma mistura de reação de cloreto de l-benzil-3-metóxi-carbonilamino-4-metil-piridínio (4,0 g, 13,0 mmol) emEtOH (etanol) (20 mL) acrescentou-se boridreto de sódio(0,645 g, 17,0 mmol). Foi observado um desprendimento de gáse a reação era exotérmica. A mistura de reação foi agitada àtemperatura ambiente, durante 16 horas. A reação foi extintacom H2O (10 mL) , filtrada através de Celite e o chumaço deCelite foi lavado com EtOH (2 X 10 mL). 0 volume do solventefoi reduzido a vácuo. A mistura resultante foi basifiçadaaté um pH 9 com hidróxido de sódio a IN, sendo então extraí-da com MTBE (éter metil-t-butílico) (2 X 15 mL) . As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com H2O (10 mL), secadas(sulfato de sódio) e concentradas em um óleo amarelo (2,44g, 72%).

Exemplo 3

Preparação de (3R,4R)-(l-benzil-4-metil-piperidino-3-il)-metilamina enriquecida por meio de hidroge-nação assimétrica de éster metílico do ácido l-benzil-4-metil-1,2,5,6-tetraidro-piridin-3-il)-carbâmico

Acrescentou-se a um reator éster metílico do ácidol-benzil-4-metil-l,2,5,6-tetraidro-piridin-3-il)-carbâmico(150 mg, 0,577 mmoles), triflúor-metano-sulfonato debis(1,5-ciclooctadieno)ródio (I) (13 mg, 0,0288 mmoles -disponível de Strem Chemical Co. Newburyport, Massachusetts)e (R) -(-)-1-[(S)-2-(di-ciclohexil-fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butilfosfina (32 mg, 0,033 mmoles - disponível de Sol-vias, Basiléia, Suiça). Os sólidos foram purgados com nitro-gênio (5x a 90 psi (620,53 kpa)), acrescentando-se então THFcom o gás extraído (2 mL) e etanol com o gás extraído (1mL). A mistura foi purgada com nitrogênio (5x a 90 psi(620, 53 kpa)) e em seguida com hidrogênio (lx a 210 psi(1447, 9 kpa) (kPa) ). A mistura de reação foi aquecida até70°C, sendo então pressurizada com hidrogênio até 200 psi(1378,95 kpa). Depois de 48 horas, a mistura foi resfriadaaté 30°C e purgada com nitrogênio (5x a 90 psi (620, 53kpa)). Uma alíquota foi removida para análise por GCMS. Aná-lise por GCMS: 97% de produto eis 66% ee, 2% de produtotrans. A mesma análise por GCMS ou HPLC quiral, conformedescrito acima.

Exemplo 4

Síntese de 3-{ (3R,4R)-4-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino}-piperidin-l-il)-3-oxo-propionitrila.

Preparação de ácido bis-(3R,4R)-(l-benzil-4-metil-piperidino-3-il)-metilamina-di-p-toluoil-L-tartárico.

Carregou-se um frasco de 250 mL limpo, seco, pur-gado com nitrogênio com uma mistura racêmica de bis clori-drato de eis-(l-benzil-4-metil-piperidino-3-il)-metilamina(20,0 g, 68,7 mmol), ácido di-p-toluoil-L-tartárico (L-DPTT)(15,9 g, 41,2 mmol) e metanol (100 mL) . Acrescentou-se umasolução de hidróxido de sódio (5,5 g, 137,3 mmol em água(100 mL) ) à reação a uma taxa que mantivesse a temperaturaabaixo de 30°C. A reação foi aquecida a uma temperatura en-tre 70-80°C e mantida a esta temperatura durante pelo menos60 minutes. A reação foi resfriada até 5-15°C durante pelomenos 4 horas e mantida a esta temperatura durante pelo me-nos 12 horas. A fase sólida foi filtrada e lavada com umamistura a 1:1 de MeOH: água (60 mL) . 0 bolo úmido foi devol-vido ao frasco de 250 mL e carregaram-se metanol (100 mL) eágua (100 mL). A reação foi aquecida a uma temperatura entre70-80°C e mantida a esta temperatura durante pelo menos 120minutes. A reação foi resfriada até 5-15°C no decorrer depelo menos 4 horas e mantida a esta temperatura durante pelomenos 12 horas. A fase sólida foi filtrada e lavada com umamistura a 1:1 de MeOH:água (60 mL) . Tiraram-se amostras dobolo úmido para pureza (99,4% ee) para se assegurar de queuma nova redução a pasta não era necessária. Depois de seter secado a vácuo a 40-50°C durante pelo menos 24 horas comuma ligeira sangria de nitrogênio, o composto titulo (11,9g, 28,9 mmol) foi isolado com um rendimento de 42,1% (98,6%de excesso enantiomérico, 0,63% de isômero trans por GC (co-luna Ciclosil B de 30 m χ D.I. 0,25 mm; Temp de Entrada 250;taxa de fluxo de 2,0 mL/min; duração de 15 minutos; métodoisotérmico de 160°C.

Exemplo 5

Preparação de N-[(3R,4R)-l-benzil-4-metil-piperidin-3-il]-2-cloro-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Fórmula IVb):

Carregou-se um reator de 500 mL limpo, seco, pur-gado com nitrogênio com 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, preparada conforme será descrito abaixo, (20,0g, 0,106 mol), ácido bis-(3R,4R)-(l-benzil-4-metil-piperidino-3-il)-metilamino-p-toluoil-L-tartárico (20 g,0.106 mol), carbonato de potássio (44,6 g, 0,319 mol) e água(200 mL). 0 reator foi aquecido até 95-105°C durante um mí-nimo de 10 horas, sendo então resfriado até 20-30°C e manti-do a esta temperatura durante um mínimo de 3 horas. Os sóli-dos resultantes foram isolados por filtração, lavados comágua (60 mL) e secados a 50°C, obtendo-se 39,5 g (100%) docomposto título.

Anal. Calcd. para C20H24ClN5: C, 64, 94; H, 6,54, N,18,93. Encontrado: C, 64,78; H, 6,65; N, 18,83. 1H NMR (400MHz, d6-acetona) : δ 10,80 (bs, 1H) , 7,36(d, J=7,0 Hz, 2H) ,7,30(t, J=IrO Hz, 2H) , 7, 24-7,20(m,1H), 7,13(d, J=3,7 Hz,1H), 7,13 (d, J=3,7 Hz, 1H), 6,66(bs, 1H), 5,15(bs, 1H) ,3, 69 (bs, 3H) , 3,54 (ABq, J=13,3 Hz, 1H) , 3,50(ABq, J=13,3 Hz,1H) , 2,92(dd, J=12,0, 5,4 Hz, 1H) , 2, 88-2, 83(m,1H),2, 77(bs,1H), 2, 64-2, 59(m,1H), 2,29(bs,lH), 2,16(bs,lH),1, 75-1, 69 (m, 2H) , 0,94(d, J=6, 6 Hz, 3H) . 13C NMR (400 MHz, d6-DMSO, mistura de isômeros): δ 158,0, 152,5, 151,8, 138,3,129,1, 128,6, 128,1, 127,6, 126,8, 121,0, 102,3, 100,8,62, 5, 54, 6, 53, 1, 50, 8, 35, 3, 32, 0, 30, 9, 15, 3.

Exemplo 6

Preparação de metil-[(3R, 4R)-4-metil-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amina

Carregou-se um reator de hidrogenação de 500 mLlimpo, seco, purgado com nitrogênio com 20% em peso dePd (OH)2/C (hidróxido de paládio sobre carbono) (5,0 g, 50%hidratado), água (200 mL) , e N-((3R,4R)-l-benzil-4-metil-piperidin-3-il)-2-cloro-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (50,0 g, 0,135 mol). O reator foi purgado três vezesa 50 psi (344, 74 kpa) com nitrogênio e três vezes a 50 psi(344,74 kpa) com hidrogênio. Uma vez completa a purga, o re-ator foi aquecido até 70-75°C e pressurizado até 50 psi(344, 74 kpa) com hidrogênio por meio de uma introdução con-tinua. A absorção de hidrogênio foi monitorada até não sermais consumido hidrogênio durante um mínimo de 1 hora. O re-ator foi resfriado até 20-30°C e purgado três vezes a 50 psi(344,74 kpa) com nitrogênio. A mistura de reação foi filtra-da através de Celite hidratado e transferida a um reator de500 mL limpo, seco, purgado com nitrogênio para processamen-to subseqüente.

Exemplo 7

Preparação de 4-cloro-7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina:

Carregou-se um reator limpo, seco, purgado com ni-trogênio com acetona (87,5 mL), cloreto de p-tolueno-sulfonila (17,1 g, 0,09 mol) e 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (25,0 g, 0,16 mol). O reator foi resfriado atéuma temperatura entre -5,0 e 5,0°C e hidróxido de sódio(78,1 mL) a 2,5 M foi acrescentado a uma taxa que mantivessea temperatura abaixo de 5,0°C. O reator foi aquecido a umatemperatura entre. 20-30°C e agitado durante um mínimo de 5horas. Os sólidos resultantes foram isolados por filtração elavados com acetona/água (1:1,25 mL cada). Depois de ter se-cado durante um mínimo de 12 horas a vácuo a 40-50°C com umaligeira sangria de nitrogênio, isolaram-se 44,9 g (90,1%) docomposto título.P.f. 140,2-147, 7°C. Anal. Calcd. for Ci3HioCIN3O2S:C, 50,73; H, 3,28; N, 13,65. Encontrado: C, 50,50; Hf 3,06;N, 13,63. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ 8,79(s,lH), 8,09(d,J=4,2 Hz, 1H), 8,01(d, J=8,5 Hz, 2H), 7,43(d, J=8,5 Hz, 2H) ,6, 92 (d, J=4,2 Hz, 1H) , 2,32(s, 3H) . 13C NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 153,2, 152,7, 151,2, 147,2, 134,3, 131,0, 129,3,128,5, 119,9, 103,9, 21,8.

Exemplo 8

Preparação de [(3R, 4R)-l-benzil-4-metil-piperidin-3-il]-metil-[7-(4-metil-benzeno-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amina:

Carregou-se um reator limpo, seco, purgado com ni-trogênio com 4-cloro-7-(4-metil-benzeno-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (25,12 g, 0,082 mol), ácido bis-(3R, 4R)-(l-benzil-4-metil-piperidino-3-il)-metilamino-di-p-toluoil-L-tartárico (40,31 g, 0,041 mol), carbonato de po-tássio (34,2 g, 0,245 mol), e água (125,6 mL). A mistura foiaquecida até 95-105°C durante um minimo de 10 horas, sendoentão resfriada até 45-55°C. Carregou-se com acetonitrila(25 mL) e a pasta foi mantida a 45-55°C durante um minimo de1 hora. A mistura foi ainda mais resfriada até 20-30°C e a-gitada durante um minimo de 5 horas. Os sólidos resultantesforam isolados por filtração e lavados água (50 mL) . Depoisde terem secado, isolaram-se 32,8 g (82,1%) do composto título.

P.f. 181,7-184,4°C. Anal. Calcd. para C27H3iN5O2S:C, 66,231; H, 6,38; N, 14,3. Encontrado: C, 66,04; H, 6,47;N, 14,44. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,34(s,lH), 8,06(d,J=8 , 7 Hzf 2H), 7,43(d, J=4,2 Hz, 1H), 7,30-7,29(m,6Η), 7,25-7,21(m,1Η), 6, 67-6, 66(m, 1H) , 5,14(bs, 1H) , 3, 56-3, 44(m,5H), 2,82-2,78(m,1H), 2,73(bs,lH), 2,58-2,55(m,1H),2,38(s,3H), 2,31(bs,1H), 2,12(bs,lH), l,74(bs,lH), 1,69-1, 61 (m, 1H) , 0,90 (d, J=7,0 Hz, 3H) . 13C NMR (400 MHz, CDCl3):δ 158,2, 152,9, 152,1, 145,5, 138,7, 135,4, 129,9, 129,1,128,5, 128,4, 127,3 120,8, 106,6, 104,9, 63,7, 55,5(b),53, 0(b), 35,9 (b) , 32,8, 31,4, 21,7, 15,9(b).

Exemplo 9

Preparação de [(3R,4R)-l-benzil-4-metil-piperidin-3-i1]-metil-(7H-pirrolo[2,3-cl]pirimidin-4-il)-amina:

Carregou-se um reator limpo, purgado com nitrogê-nio solução de hidróxido de sódio a 50% (210 mL) e (1-benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-[7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (30,0 g,0,061 mol). A mistura foi aquecida até 95-105°C durante ummínimo de 5 horas, sendo então resfriada até 70-90°C e a-crescentou-se água (300 mL). A pasta foi resfriada até atemperatura ambiente durante um mínimo de 1,5 horas e manti-da à temperatura ambiente durante 1 hora. A fase sólida foiisolada por filtração e lavada com água (120,0 mL), obtendo-se 25,2 g do composto título, hidratado.

1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,05(s,lH),7,367,28(m,5H), 7,24-7,20(m,1H), 7,06(d, J=3,7 Hz, 1H),6, 62(d, J=3,7 Hz, 1H) , 5,08(bs,lH), 3, 58-3, 52(m,5H) ,2, 85 (dd, J=Il, 2, 7,0 Hz, 1H) , 268 (dd, J=Il, 2, 3,7 Hz, 1H) ,2, 65-2, 59(m,1H), 2, 45-2, 39(m,1H) , 2, 29-2,20(m,1H), 1,90-1,81 (m, 1H) , 1, 70-1, 63 (m, 1H) , 0,98(d, J=7,0 Hz, 3H) . 13C NMR(400 MHz, de-DMSO, mistura de isômeros) : δ 166, 8, 164, 4,158.6, 155,1, 138,4, 137,9, 137,8, 136,6, 135,5, 135,3,112.7, 110,0 72,4, 64,3(b), 62,4(b), 60,3(b), 44,5, 41,8,40,9, 30,5, 24,8.

Exemplo 10

Preparação de metil-[(3R, 4R)-4-metil-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina:

Carregou-se um reator de hidrogenação de 2 L lim-po, seco, purgado com nitrogênio com 20% em peso dePd (OH) 2/C (24,0 g, hidratado a 50%), água (160 mL) , isopro-panol (640 mL), (l-benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina (160,0 g, 0,48 mol), eácido acético (28,65 g, 0,48 mol). O reator foi purgado trêsvezes com nitrogênio a 50 psi (344, 74 kpa) e três vezes comhidrogênio a 50 psi (344, 74 kpa) . Uma vez completada a pur-ga, aqueceu-se o reator até 45-55°C e pressurizou-se até 50psi (344,74 kpa) com hidrogênio com uma alimentação conti-nua. A absorção de hidrogênio foi monitorada até não sermais consumido nenhum hidrogênio durante 1 hora. 0 reatorfoi resfriado até 20-30°C e purgado três vezes com nitrogê-nio a 50 psi (344,74 kpa). A mistura de reação foi filtradaatravés de Celite úmido e o filtrado foi levado a um reatorlimpo, seco, purgado com nitrogênio. Uma solução de hidróxi-do de sódio (39,33 g) em água (290 mL) foi introduzida e amistura foi agitada durante um mínimo de 1 hora, sendo entãoaquecida até 75-90°C. O isopropanol foi removido por desti-lação. A mistura de reação foi resfriada até 20-30°C e a-crescentou-se 2-metil-tetraidrofurano (1,6 L). A fase aquosafoi drenada e o 2-metil-tetraidrofurano foi deslocado comtolueno (1,6 L). Continuou-se com a destilação até o volumefinal ser de 800 mL. A pasta foi resfriada até 20-30°C emantida a esta temperatura durante um minimo de 7 horas. Ossólidos resultantes foram isolados por filtração e lavadoscom tolueno (480 mL). Depois de se secar a vácuo a uma tem-peratura de 40-500C durante um minimo de 24 horas com umaligeira sangria de nitrogênio, isolaram-se 102,3 g (87,3%)do composto titulo.

P.f. 158, 6-159, 8°C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ11,38(bs,1H), 8,30(s,1H), 7,05(d, J=3,5 Hz, 1H) , 6,54(d,J=3,5 Hz, 1H), 4,89-4,87(m,1H), 3,39(s,3H), 3,27(dd, J=12,0, 9,3 Hz, 1H) , 3,04 (dd, J= 12,0, 3,9 Hz, 1H) , 2,94(td,J= 12, 6, 3,1 Hz, 1H) , 2,84(dt, J=12,6, 4,3 Hz, 1H) , 2,51-2, 48(m,1H), 2,12(bs,2H), l,89(ddt, J=13,7, 10,6, 4 Hz, 1H) ,1, 62 (dq, J=13, 7, 4Hz, 1H) , 1,07 (d, J=I ,3 Hz, 3H) . 13C NMR(400 MHz, CDCl3): δ 157, 9, 152, 0, 151, 0, 120, 0, 103, 0,102,5, 56,3, 46,2, 42,4, 34,7, 33,4, 32,4, 14,3.

Exemplo 11

Preparação de 3-{(3R, 4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}-3-oxo-propionitrila

A um reator de 1,0 L limpo, seco, purgado com ni-trogênio carregou-se metil-(4-metil-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina (32,0 g, 0,130 mol), to-lueno (160 mL), ciano-acetato de etila (88,53 g, 0,783 mol)e trietil amina (26,4 g, 0,261 mol). A reação foi aquecidaaté IOO0C e mantida a esta temperatura durante 24 horas. Areação foi lavada com água (160 mL) . A fase orgânica foiconcentrada até um volume de 10 mL e acrescentou-se água (20mL). O tolueno residual foi removido por destilação e a mis-tura foi resfriada to temperatura ambiente. Acrescentou-seacetona (224 mL) e em seguida ácido citrico (27,57 g, 0,144mol) em água (76 mL). A pasta resultante foi agitada durante7 horas. Os sólidos foram isolados por filtração, lavadoscom acetona (96 mL), e secada a vácuo obtendo-se 42,85 g(65,3%) do composto titulo.

Exemplo 12

Preparação Alternativa de 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrila por meio de cloreto ácido.

Carregou-se um reator limpo, seco, purgado com ni-trogênio com ácido ciano acético (2,30 g, 27,0 mmol), clore-to de metileno (20 mL) , cloreto de oxalila (3,36 g, 26,5mmol) e DMF (1 gota) . Deixou-se a reação se agitar à tempe-ratura ambiente durante um mínimo de 40 minutes. A reaçãofoi então resfriada até uma temperatura de -15 a -IO0C emantida a esta temperatura. A um reator separado seco, pur-gado com nitrogênio acrescentou-se metil-(4-metil-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina (1,3 g, 5,3mmol), DMF (7 mL) e trietilamina (5,5 g, 54,0 mmol). A rea-ção foi agitada até ser obtida uma mistura homogênea. A mis-tura foi então lentamente acrescentada ao cloreto ácido man-tendo-se a temperatura abaixo de 5°C. Deixou-se a reação seagitar a uma temperatura de -10 a 5°C durante 30 minutes,aquecendo-se então até a temperatura ambiente, mantendo-seentão durante um mínimo de 1 hora. Acrescentou-se acetato deetila (30 mL) e lavou-se a solução com bicarbonato de sódiosaturado (2 χ 30 mL). A fase volátil foi removida por desti-lação e o resíduo foi dissolvido em acetona (27 mL), e água(5 mL). Acrescentou-se ácido cítrico (1,02 g, 5,3 mmol) e ossólidos resultantes foram agitados durante um mínimo de 12horas. A fase sólida foi filtrada e lavada com acetona (3mL) e água (5 mL) , sendo então secada a vácuo, obtendo-se2,0 g (74%) do composto título.

Exemplo 13

Preparação de sal citrato de 3-{(3R, 4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrila:

Carregou-se um reator de 500 mL limpo, seco, pur-gado com nitrogênio com metil-(4-metil-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina (25,0 g, 0,102 mol) ecloreto de metileno (250 mL). A mistura foi agitada à tempe-ratura ambiente durante um mínimo de 2,5 horas. Carregou-seum reator de 1 L limpo, seco, purgado com nitrogênio com á-cido ciano-acético (18,2 g, 0,214 mol), cloreto de metileno(375 mL), e trietil amina (30,1 mL, 0,214 mol). A misturafoi resfriada a -15,0-5,0°C durante uma hora, cloreto detrimetil-acetila (25,6 mL, 0,204 mol) foi acrescentado a umataxa que mantivesse a temperatura abaixo de 0°C. A reaçãofoi mantida a esta temperatura durante um mínimo de 2,5 ho-ras, sendo então acrescentada uma solução da amina a uma ta-xa que mantivesse a temperatura abaixo de 0°C. Depois de seagitar durante 1 hora, a mistura foi aquecida até a tempera-tura ambiente e acrescentou-se hidróxido de sódio a IM (125mL) . A fase orgânica foi lavada com água (125 mL) A soluçãode cloreto de metileno foi deslocada com acetona até se terobtido um volume de 500 mL e uma temperatura de 55-65°C. Á-gua (75 mL) foi acrescentada à mistura, mantendo-se a tempe-ratura a 55-65°C. Uma solução de citric acid (20,76 g, 0,107mol) em água (25,0) was charged e a mistura foi resfriado totemperatura ambiente. 0 reator foi agitado durante um mínimode 5 horas, sendo então os sólidos resultantes isolados porfiltração e lavados com acetona (2 χ 75 mL), que foram envi-ados ao filtro. 0 sal foi carregado em um reator de 1 L lim-po, seco, purgado com nitrogênio com etanol 2B (190 mL) eágua (190 mL) . A pasta foi aquecida até 75-85°C durante ummínimo de 4 horas. A mistura foi resfriada até 20-30°C e a-gitada durante outras 4 horas. A fase sólida foi isolada porfiltração e lavada com etanol a 2% (190 mL) . Depois de tersecado em um forno a vácuo a 50°C com uma ligeira sangria denitrogênio, isolaram-se 34,6 g (67,3%) do composto título.

1H NMR (500 MHz, d6-DMS0) : δ 8,14(s,lH), 7, 11 (d,J=3,6 Hz, 1H), 6,57(d, J=3,6 Hz, 1H), 4,96(q, J=6,0 Hz, 1H) ,4,00-3,90(m,2H), 3,80(m,2H), 3,51(m,lH), 3,32(s,3H),2,80 (Abq, J=I5, 6 Hz, 2H) , 2,71(Abq, J=15,6 Hz, 2H) , 2,52-2,50(m,1H), 2,45-2,41(m,1H), l,81(m,lH), 1,69-1,65(m,1H),1,04(d, J=6,9 Hz, 3H) .

Exemplo 15

Preparação de 2, 4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina:Um reator foi equipado com 7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidino-2,4-diol(10, Og, 66,2 mmol) e tolueno (30 mL)com agitação. Oxicloreto fosforoso (18,5 mL, 198,5 minol) foiacrescentado e o reator foi aquecido até 70°C. Acrescentou-se diisopropil etilamina (23,0 m, 132,3 mmol) no decorrer de2,5 horas para se controlar a exoterma. Depois de completadaa adição da base, o reator foi aquecido até 106°C e agitadoa esta temperatura durante 16 horas. A mistura foi resfriadaate 25°C e foi lentamente acrescentada a um frasco contendoágua (230 mL) e acetato de etila (120 mL) à temperatura am-biente, agitando-se então de um dia para o outro à tempera-tura ambiente. Depois da filtração através de Celite, as fa-ses foram separadas, a fase aquosa foi extraída com acetatode etila (3 χ 75 mL). As fases orgânicas foram combinadas elavadas com salmoura (100 mL). Darco KBB (1,24 g) foi acres-centado à fase orgânica, filtrando-se então através de Celi-te e secando-se sobre sulfato de sódio (10,0 g) . A soluçãofoi concentrada a vácuo, obtendo-se o composto título (ren-dimento de 52%).

Claims

1. Método de preparação de um composto da Fórmula IVa <formula>formula see original document page 50</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o aco-plamento de um composto de pirrolo pirimidina ativado daFórmula IIa <formula>formula see original document page 50</formula> em que L1 é um grupo abandonador e X1 é um grupoativador; com uma amina da Fórmula IIIa ou um sal seu; <formula>formula see original document page 50</formula>em que R1 é alquila C1-C6 ; a é um número inteirode 0 a 4; R2 é hidrogênio ou alquila Ci-C6 e P é um grupoprotetor de nitrogênio; na presença de uma base para produ-zir um produto acoplado da Fórmula IVa.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a remoção dogrupo ativador e do grupo protetor de nitrogênio de um com-posto da Fórmula IVa deste modo formado; em seqüência emqualquer ordem, para se obter em seguida um composto da Fór-mula V.<formula>formula see original document page 51</formula>

3. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo ativador X1 é sele-cionado do grupo que consiste em cloro, bromo, iodo, flúor,CO2R', COCO2R' , SO2Ar e COAr; sendo Ar um grupo aromático C3-C12 opcionalmente incluindo de 1 a 6 heteroátomos escolhidosdo grupo que consiste em 0, NR' e S e em que o grupo Ar éopcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dogrupo que consiste em alquila C1-C6, halogênio, nitro e cia—no, e sendo R' escolhido do grupo que consiste em alquilaC1-C6 e benzila.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo abandonador L1 é se-lecionado do grupo que consiste em cloro, bromo, iodo e flúor.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é cloro.

6. Método, de acordo com a reivindicação 3>CARACTERIZADO pelo fato de que X1 é cloro.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a base é selecionada do grupoque consiste em uma base alcalina e uma base de trialquila-mina.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que a base é carbonato de potássio.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que P é um grupo protetor instá-vel a hidrogenólise.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de que P é benzila.

11. Método, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que X1 é cloro e P é benzila.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que a remoção do grupo ativadorcloro e do grupo protetor benzila é é produzida na presençade hidrogênio ou de uma fonte de hidrogênio e de um catali-sador.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador é escolhido dogrupo que consiste em hidróxido de paládio, paládio sobrecarbono e platina sobre carbono.

14. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a amina, ou seu sal da Fórmu-la IIIa é um composto da Fórmula IIIe ou um sal seu <formula>formula see original document page 53</formula>

15. Método, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que a amina da Fórmula IIIe é umsal de amina da Fórmula IIIf <formula>formula see original document page 53</formula>

16. Método, de acordo com a reivindicação 14 ou-15, CARACTERIZADO pelo fato de que P é benzila.

17. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que X1 é cloro.

18. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é daFórmula IVb <formula>formula see original document page 54</formula>

19. Método de preparação de um composto da Fórmula IVb <formula>formula see original document page 54</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o aco-plamento de um composto de pirrolo pirimidina ativado daFórmula IIb <formula>formula see original document page 54</formula> em que L1 é um grupo abandonador e X2 é um grupoativador; com uma amina da Fórmula IIIa ou um sal seu<formula>formula see original document page 55</formula>em que R1 é alquila Ci-Cg; a é um número itneiro de- 0 a 4; R2 é hidrogênio ou alquila Ci-Ce; e P é um grupo pro-tetor de nitrogênio; na presença de uma base.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a remoção dogrupo ativador e do grupo protetor de nitrogênio de um com-posto da Fórmula IVb em seqüência, em qualquer ordem, parase obter um composto da Fórmula V<formula>formula see original document page 55</formula>em que R1, R2 e a são definidos conforme acima.

21. Método, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que a base é selecionada do grupoque consiste em bases alcalinas e bases de trialquilamina.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADO pelo fato de que a base é carbonato de potássio.

23. Método, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é cloro.

24. Método, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que X2 é escolhido do grupo queconsiste em cloro, bromo, iodo, flúor, benzila, SO2Ar,CO2R', e COAr; em que Ar é um grupo aromático C3~Ci2 incluin-do opcionalmente 1 a 6 heteroátomos escolhidos do grupo queconsiste em 0, NR' e S, e em que o grupo Ar é opcionalmentesubstituído com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que con-siste em alquila Ci~C6, halogênio, nitro e ciano; e sendo R'alquila Ci-Cõ ou benzila.

25. Método, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo ativador X2 é um gru-po tosila e é removido por uma base alcalina.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25,CARACTERIZADO pelo fato de que a base alcalina é hidróxidode sódio.

27. Método, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que a amina da fórmula IIIa ou umsal seu tem a fórmula IIId ou um sal seu <formula>formula see original document page 56</formula>

28. Método, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que a amina da Fórmula IIId é umsal de amina da Fórmula III <formula>formula see original document page 54</formula>

29. Método, de acordo com a reivindicação 27 ou-28, CARACTERIZADO pelo fato de que P é benzila.

30. Método, de acordo com a reivindicação 20,po tosila e é removido por uma base alcalina e o grupo pro-tetor de nitrogênio P é um grupo benzila e é removido napresença de hidrogênio ou de uma fonte de hidrogênio, um ca-talisador, e opcionalmente na presença de um ácido para seobter um composto da Fórmula Va <formula>formula see original document page 57</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo ativador X2 é um gru-

31. Método, de acordo com a reivindicação 30,CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador é escolhido dogrupo que consiste em hidróxido de paládio, paládio sobrecarbono e platina sobre carbono.

32. Método, de acordo com a reivindicação 31,CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador é hidróxido depaládio.

33. Método, de acordo com a reivindicação 30,CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido é ácido acético.

34. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é dafórmula<formula>formula see original document page 58</formula>

35. Método para a síntese de 2,4-dicloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende as etapas de:a) fazer-se reagir 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-2,4-diol com oxicloreto de fósforo em um solvente aromáticopara formar uma primeira solução a uma primeira temperatura;b) aumentar-se a primeira temperatura da primeirasolução até uma segunda temperatura;c) acrescentar-se a primeira solução à segundatemperatura uma base de amina terciária para formar uma se-gunda solução à segunda temperatura; ed) aumentar-se a segunda temperatura da segundasolução até uma terceira temperatura durante um primeiro in-tervalo de tempo,estando o oxicloreto de fósforo presente em entreaproximadamente 1,5 e aproximadamente 6 equivalente e a basede amina terciária está presente numa proporção entre apro-ximadamente 1,0 e aproximadamente 8,0 equivalentes; ambos emrelação ao 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-2,4-diol de partida.

36. Método, de acordo com a reivindicação 35,CARACTERIZADO pelo fato de que o oxicloreto fosforoso estãopresente numa proporção entre aproximadamente 2,0 e aproxi-madamente 3,0 equivalentes, e a base amina terciária estápresente numa proporção entre aproximadamente 1,1 e aproxi-madamente 2,0 equivalentes.

37. Método, de acordo com a reivindicação 36,CARACTERIZADO pelo fato de que o oxicloreto fosforoso estápresente numa proporção de aproximadamente 3,0 equivalentese a base amina terciária está presente numa proporção de a-proximadamente 2,0 equivalentes.

38. Método de produção de piperidinas enantiomeri-camente enriquecidas da Fórmula Xc<formula>formula see original document page 60</formula> em que R1 é alquila Ci-Ce; a é um número inteiro de-0 a 4; R2 é hidrogênio ou alquila Ci-C6; e R" é selecionadoindependentemente do grupo que consiste em hidrogênio, gru-pos alquila Ci-C6 e CF3; b é um número inteiro de 0 a 4;CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapa dea) hidrogenação assimétrica de um sal de benzilpiridinio da Fórmula Xd <formula>formula see original document page 60</formula> em que X" é selecionado do grupo que consiste emcloro, bromo flúor, iodo, triflato, tosilato e -BF4, e R'" éalquila Ci-C6;com um catalisador de ródio, iridio ou rutêniô eum ligante de fosfina quiral na presença de hidrogênio ou deuma fonte de hidrogênio.

39. Método, de acordo com a reivindicação 38CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador de ródio é tri-flúor-metano-sulfonato de bis(1,5-ciclooctadieno)ródio (I).

40. Método, de acordo com a reivindicação 38,CARACTERIZADO pelo fato de que o ligante de fosfina quiral éselecionado do grupo que consiste em (R) -(-)-l-{(S)-2-(difenil fosfino)ferrocenil]etil di-t-butilfosfina, (R)-(-)--1-{(S)-2-(diciclohexil-fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butilfosfina, e R)-(-)-1-{ (S)-2-di-(p-trifluormetil-fenil)fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butilfosfina.

41. Método, de acordo com a reivindicação 40,CARACTERIZADO pelo fato de que o sal de benzil piridinio tema Fórmula Xe <formula>formula see original document page 61</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que o sal de benzil piridinio tema Fórmula Xfem que R1, R", X e b são definidos conforme acima.

42. Método, de acordo com a reivindicação 41,em que X", R" e b são definidos conforme acima.

43. Método, de acordo com a reivindicação 42,CARACTERIZADO pelo fato de que X" é bromo.

44. Método de se produzir piridinas enantiomerica-mente enriquecidas da Fórmula Xc<formula>formula see original document page 62</formula>em que R1 é alquila Ci-C6; R2 é hidrogênio ou al-quila Ci-C6; e R" é selecionado do grupo que consiste em hi-drogênio, grupos alquila Ci-C6 e CF3; b é um número inteirode 0 a 4;CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapadea) hidrogenação assimétrica de uma tetraidro piri-dina da Fórmula Xh<formula>formula see original document page 62</formula>em que R'" é alquila C1-C6;com um catalisador de ródio, iridio ou rutênio eum ligante de fosfina quiral na presença de hidrogênio ou deuma fonte de hidrogênio.

45. Método, de acordo com a reivindicação 44,CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador de ródio é tri-flúor-metano-sulfonato de bis(1,5-ciclooctadieno)ródio (I).

46. Método, de acordo com a reivindicação 44,CARACTERIZADO pelo fato de que o ligante de fosfina quiral éselecionado do grupo que consiste em (R) -(-)-1-{ (S)-2-(difenil-fosfino)ferrocenil]etil di-t-butilfosfina, (R)-(-)--l-{(S)-2-(diciclohexil-fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butilfosfina, e R)-(-)-1-{ (S)-2-di- (p-trifluormetil-fenil)fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butilfosfina

47. Método, de acordo com a reivindicação 44,CARACTERIZADO pelo fato de que a tetraidropiridina tem aFórmula XI <formula>formula see original document page 63</formula> em que R" e b são definidos conforme acima.