CZ303875B6 - Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem - Google Patents

Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ303875B6
CZ303875B6 CZ20021846A CZ20021846A CZ303875B6 CZ 303875 B6 CZ303875 B6 CZ 303875B6 CZ 20021846 A CZ20021846 A CZ 20021846A CZ 20021846 A CZ20021846 A CZ 20021846A CZ 303875 B6 CZ303875 B6 CZ 303875B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
pyrrolo
pyrimidin
amino
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ20021846A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20021846A3 (cs
Inventor
Andrew Blumenkopf@Todd
Edward Flanagan@Mark
John Munchhof@Michael
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22618882&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ303875(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20021846A3 publication Critical patent/CZ20021846A3/cs
Publication of CZ303875B6 publication Critical patent/CZ303875B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina zejména 3-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-3-oxopropionitril, nebo jeho farmaceuticky vhodná sul a farmaceutická kompozice pro (a) lécení nebo prevenci poruch nebo stavu zvolených ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztrousené sklerosy, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch stítné zlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob nebo (b) inhibici protein kinas nebo Janusovy kinasy 3, JAK3, u savcu, vcetne cloveka, nebo její farmaceuticky vhodná sul a farmaceuticky vhodný nosic.

Description

Pyrrolo[2,3-d]pyriinidinová sloučenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká pyrrolo[2,3-d]pyrimidinových sloučenin, které jsou inhibitory protein kinas, jako enzymu Janusovy kinasy 3 (která je dále označována také jako JAK3), a jako takové, jsou užitečné jako imunosupresivní činidla při transplantaci orgánů, xenotransplantaci, lupus, roztroušené sklerose, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikacích, rakovině, asthmatu, atopické dermatitis, autoimunitních poruchách štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnově chorobě, Alzheimerově chorobě, leukémii a v případě jiných indikací, při nichž může být žádoucí potlačení imunity.
Vynález se dále týká způsobu použití takových sloučenin při výše uvedených indikacích u savců, zejména lidí, a farmaceutických kompozic, které jsou při těchto indikacích užitečné.
Dosavadní stav techniky
JAK3 patří do Janusovy rodiny protein kinas. Ačkoliv ostatní kinasy z této rodiny jsou exprimovány v podstatě všemi tkáněmi, JAK3 je exprimována pouze hematopoetickými buňkami. To je v souladu s jejich základní rolí při signalizaci prostřednictvím receptorů IL-2, 1L-4, IL-7, IL-9 aIL-15 nekovalentním spojením JAK3 s gamma řetězcem, který je těmto víceřetězcovým receptorům společný. Byly identifikovány XSCID populace pacientů s vážně sníženou hladinou proteinu JAK3 nebo genetickými defekty na společném gamma řetězci, což napovídá, že potlačení imunity by mělo být zapříčiněno zablokováním signalizace prostřednictvím dráhy JAK3. Studie na zvířatech svědčí o tom, že JAK3 hraje kritickou roli nejen při maturaci B a T lymfocytů, ale že je konstitutivně potřebný pro zachování funkce T buněk. Modulace imunitní aktivity prostřednictvím tohoto nového mechanismu se může ukázat jako užitečná při léčení chorob, na kterých se podílí proliferace T buněk, jako odmítnutí transplantátu a autoimunitních chorob.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího z methyl-[4-methyl-l-(propan-l-sulfonyl)piridin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminu;
methylesteru 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]pirimidin-lkarboxylové kyseliny;
3,3,3-trifluor-l-{4-methyl-3-[mthyI-(7-pyrrolo[2,3_d]pyrimidin—l-yl)amino]piperidin-l-yl}propan-1-onu;
dimethylamidu 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-lkarboxylové kyseliny;
ethylesteru ({4-methyl-3-[methyl-(7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-lkarbonyl}amino)octové kyseliny;
3-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-3-oxopropionitrilu;
- 1 CZ 303875 B6
3,3,3-trifluor-l-[4-methyl-3-[methyl-(5-methyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1 -yl} propan-1 -onu;
l-{4-methyl-3-[-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrÍmidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}but-3-yl-l-onu;
l-{3-[(5-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin^l-yl)methylamino]—4-methylpiperidin-l-yl}propan-l-onu;
l-{3-[(5-fluor-7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methyIamino]—4-methylpiperidin-l-yl}propan-l-onu
N-kyano-4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-N'-propylpiperidin1-karboxamidu a
N-kyano-4-N',N'-trimethyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4—yl)amino]piperidin1-karboxamidu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.
V přednostním provedení vynálezu je touto sloučeninou 3-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]pipcridin-l-yl}-3-oxopropionitril nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
Dále je předmětem vynálezu také farmaceutická kompozice pro (a) léčení nebo prevenci poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztroušené sklerosy, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob nebo (b) inhibici protein kinas nebo Janusovy kinasy 3, JAK3, u savců, včetně člověka, která obsahuje účinné množství výše uvedené pyrrolo [2,3-d]pyrimidinové sloučeniny nebo její farmaceuticky vhodné a farmaceuticky vhodný nosič.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu může také dále obsahovat účinné množství jednoho nebo více přídavných činidel, které modulují imunitní systém savců, nebo protizánětlivých činidel.
Předmětem vynálezu je dále také výše definovaná pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina nebo její farmaceuticky vhodná sůl pro použití pro a) inhibici protein kinas nebo Janusovy kinasy 3, JAK.3, u savců, včetně člověka nebo b) léčení nebo prevenci poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xeno—transplantace, lupus, roztroušené skly, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheumerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob u savců, včetně člověka. I podle tohoto aspektu vynálezu může být pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina nebo její farmaceuticky vhodná sůl použita v kombinaci s jedním nebo více přídavnými činidly, která modulují imunitní systém savců, nebo protizánětlivými činidly.
Konečně je předmětem vynálezu také použití výše definované pyrrolo[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny nebo její farmaceuticky vhodné soli, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více činidly modulujícími imunitní systém savců nebo protizánětlivými činidly pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci některé z výše uvedených poruch nebo pro inhibici protein kinas nebo Janusovy kinasy 3, JAK3, u savců, včetně člověka.
V dalším popisuje vynález objasňován v širším kontextu, než odpovídá rozsahu, kterýje skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen
-2CZ 303875 B6 aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
Sloučeniny podle vynálezu spadají do rozsahu sloučenin obecného vzorce I
(I) kde
R1 představuje skupinu vzorce
kde y představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R4 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, kde alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny jsou popřípadě substituovány deuteriem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkylfaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, kyanoskupinou nitroskupinou, alkenylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo R4 představuje cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, přičemž tato cykloalkylskupina je popřípadě substituována deuteriem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkylfaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, kyanoskupinou, kyanoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupinou, nitroalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 představuje heterocykloalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, přičemž heterocykloalkylové skupiny musí být substituovány jedním až pěti substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z karboxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, deuteria, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, acylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkoxy-CO-ΝΗ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupiny, kyanoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, halogenalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, trifluormethylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyacylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části,
-3 CZ 303875 B6 aminoacylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoacylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoacylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, (alkyl)2aminoacylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, skupiny vzorce R,5R16N-CO-O-, Ri5R,6N-CO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylS(O)m s 1 až 6 atomy uhlíku, R15R16NS(O)m, R15Rl6NS(O)m-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Rl5S(O)mR16N, R15S(O)mR16N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2 a R15 a R16 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce II
kde a představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;
b, c, e, f a g představuje každý nezávisle číslo 0 nebo 1;
d představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
X představuje skupinu S(O)n, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; kyslík, karbonylskupinu nebo skupinu vzorce -C(=N-kyano)-;
Y představuje skupinu S(O)n, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo karbonyskupinu; a
Z představuje karbonylskupinu, skupinu C(O)O-, C(O)NR- nebo S(O)„, kde n představuje číslo 0, 1, nebo 2;
R6, R7, R8, R9, R10 a R11 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku aalkylskupiny a s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované deuteriem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, kyanoskupinou, kyanoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupinou, nitroalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
R12 představuje karboxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, oxoskupinu, deuterium, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylamino-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylskupinuse 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až ž atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupinu, kyanoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, triflourmethylalkylskupinu s 1 až
-4CZ 303875 B6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyacylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, aminoacylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoacylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoacylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoacylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, (alkyl)2aminoacylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, skupinu vzorce R15RI6N-CO-O-, R15Rl6N-CO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, R15C(O)NH, R15NHC(O)NH, alkyl-S-{O)m s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-S(O)m-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2 a R15 a R16 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 a R3 představuje každý nezávisle vodík, deuterium, aminoskupinu, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až ž atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, přičemž alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, aminoskupiny, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 9 atomy uhlíku a aiylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo R2 a R3 každý nezávisle představuje cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupínu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (alkyl)2aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfmylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfínylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylamino-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž heteroarylové, heterocykloalkylové arylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkyl-CO-NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkoxy-CO-NHalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyCO-NH-alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, karboxyskupiny, karboxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzyloxykarbonylalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupiny, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxykarbonylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupiny, karboxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkyl-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyano-5CZ 303875 B6 skupiny, heterocykloalkylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, skupiny amino-CO-ΝΗ-, alkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2amino-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé zalkylových částí, arylamino-CO-NH- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylamino-CO-NH- s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylamino-CO-NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2aminoCO-NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylamino-CO-NH-alkyl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylaminoCO-NH-alkyl s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfonylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylsulfonylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylsulfonylaminoalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku a heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodných solí.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami. Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bazických sloučenin podle vynálezu se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, nitrátové, sulfátové, hydrogensulfátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, laktátové, citrátové, hydrogencitrátové, tartrátové, hydrogentartrátové, sukcinátové, maleátové, fumarátové, glykonátové, sacharátové, benzoátové, methansulfonátové, ethansulfonátové, benzensulfonátové, p-toluensulfonátové a pamoátové [tj. 1,1 ‘-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoátové)] soli.
Předmětem vynálezu jsou rovněž adiční soli sloučenin podle vynálezu s bázemi. Pro výrobu farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle vynálezu, které mají kyselou povahu, se používá bází, které s těmito sloučeninami tvoří netoxické soli. Jako neomezující příklady takových netoxických solí s bázemi je možno uvést soli odvozené od takových farmakologicky vhodných kationtů, jako jsou kationty alkalických kovů (například draslíku a sodíku) a kationty kovů alkalických zemin (například vápníku a hořčíku), amonné soli nebo vodorozpustné adiční soli s aminy, jako je Nmethylglukamin (meglumin), a nižší alkanolamoniové soli a jiné soli s farmaceuticky vhodnými organickými aminy.
Pod pojmem „alkyl“ se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo kombinovaným.
Pod pojmem „alkoxy“ se v tomto textu rozumí skupina vzorce O-alkyl, kde „alkyl“ má výše uvedený význam.
Pod pojmem „halogen“ se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom nebojod.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat dvojné vazby. V případě, že takové vazby jsou přítomny, se sloučeniny podle vynálezu vyskytují v cis a trans konfiguraci nebo ve formě směsí příslušných izomerů.
Alkylskupiny a alkenylskupiny, jakož i alkylové části jiných skupin (například alkoxyskupiny) mohou mít řetězec lineární nebo rozvětvený a mohou také být cyklické (například cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- nebo cykloheptylskupina) nebo mohou být lineární nebo rozvětvené a obsahovat cyklickou část. Pokud není uvedeno jinak, pod pojmem „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom a jod.
-6CZ 303875 B6
Jako heterocykloalkylskupiny je možno uvést pyrrolidinyl-, tetrahydrofuryl-, dihydrofuryltetrahydropyranyl-, pyranyl-, thiopyranyl-, aziridinyl-, oxiranyl-, methylendioxyl-, chromenyl, isoxazolidinyl-, l,3-oxazolidin-3-yl-, isothioazolidinyl-, 1,3-thiazolidin-3-yl-, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-l-yl-, piperidinyl-, thiomorfolinyl-, l,2-tetrahydrothiazin-2-yl-,
1.3- tetrahydrothiazin-3-yl-, tetrahydrothiadiazinyl-, morfolinyl-, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl-,
1.3- tetrahydrodiazin-l-yl-, tetrahydroazepinyl-, piperazinyl-, chromanylskupinu atd. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že heterocykloalkylové kruhy se 2 až 9 atomy uhlíku budou vázány prostřednictvím uhlíku nebo sp3 hybridizovaného dusíkového heteroatomu.
Pod pojmem „heteroaryl se 2 až 9 atomy uhlíku“ se v tomto textu rozumí furyl-, thienyl-, thiazolyl-, pyrazolyl-, isothiazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, pyrrolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, imidazolyl-, 1,3,5-oxadiazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,2,3-oxadiazolyl-, 1,3,5-thiadiazolyl1.2.3- thiadiazolyl-, 1,2,4-thiadiazolyl-, pyridyl-, pyrimidyl, pyrazinyl-, pyridazinyl-, 1,2,4—triazinyl-, 1,2,3-triazinyl-, 1,3,5-triazinyl-, pyrazolo[3,4-b]pyridyl, cinolinyl-, pteridinyl-, purinyl-, 6,7-dihydro-5H-[l]pyridinyl, benzo[b]thiofenyl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, benzoxazolyl-, benzothiazolyl-, benzisothiazolyl-, benzisoxazolyl-, benzimidazolyl-, thianaftenyl-, isothianaftenyl, benzofuryl-, isobenzofuryl-, isoindolyl-, indolyl-, indolizinylindazolyl-, isochinolyl-, chinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl-, chinazolinyl-, benzoxazinylskupina atd. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že heterocykloalkylové kruhy budou vázány prostřednictvím uhlíku nebo sp3 hybridizovaného dusíkového heteroatomu.
Pod pojmem „aryl se 6 až 10 atomy uhlíku“ se v tomto textu rozumí fenylskupina nebo naftylskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat ve farmaceuticky vhodné formě samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více přídavnými činidly, které modulují imunitní systém savců, nebo protizánětlivými činidly. Jako neomezující příklady takových činidel je možno uvést cyklosporin A (například Sandimmune(R) nebo Neoral(R), rapamycin, FK-506 (takrolimus), leflunomid, deoxysporgualin, mykofenolát (například Cellcept<R)), azathioprin (například Imuran(R), daklizumab (například Zenapax(R)), OKT3 (například Orthoclone(R)), AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproxen, piroxikam a protizánětlivé steroidy (například prednisolon nebo dexamethason). Tato činidla lze podávat jako součást stejných nebo oddělených dávkovačích forem, stejným nebo odlišným způsobem a podle stejného nebo odlišného schématu podávání, v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Do rozsahu vynálezu spadají všechny konformační izomery (například cis a trans izomery). Sloučeniny podle vynálezu obsahují centra asymetrie, a vyskytují se tedy v různých enantiomemích a diastereomemích formách. Do rozsahu vynálezu spadá použití všech optických izomerů a stereoizomerů sloučenin podle vynálezu a jejich směsí a všechny farmaceutické kompozice na jejich bázi. Z tohoto hlediska do rozsahu vynálezu spadají jak E, tak Z konfigurace. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou vyskytovat ve formě tautomerů. Do rozsahu vynálezu spadá použití všech takových tautomerů i jejich směsí.
Farmaceutické kompozice mohou také obsahovat proléčiva sloučenin podle vynálezu. Na proléčiva je možno převést sloučenin podle vynálezu, které obsahují volné aminoskupiny, amidoskupiny, hydroxyskupiny nebo skupiny karboxylové kyseliny. Kproléčivům se řadí sloučeniny podle vynálezu, kjejichž volné aminoskupině, hydroxyskupině nebo skupině karboxylové kyseliny je kovalentně prostřednictvím peptidové vazby připojen zbytek aminokyseliny nebo polypeptidový řetězec dvou nebo více (například dvou, tří nebo čtyř) zbytků aminokyselin. Jako zbytky aminokyselin je možno uvést zbytky 20 přirozených aminokyselin, které se obvykle označují třípísmennými symboly, a také zbytky 4-hydroxyprolinu, hydroxylysinu, demosinu, isodemosinu, 3-methylhistidinu, norvalinu, beta-alaninu, gamma-aminomáselné kyseliny, citrulinu, homocysteinu, homoserinu, omitrinu a methioninsulfonu. Jako proléčiva je rovněž možno uvést sloučeninu podle vynálezu, v nichž jsou k výše uvedeným substituentům prostřednictvím
-7CZ 303875 B6 karbonylového uhlíku postranního řetězce proléčiva připojeny karbonátové, karbamátové a alkylesterové skupiny.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
V následujících reakčních schématech je ilustrována příprava sloučenin podle vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, mají obecné symboly R2, R3, R4 a R5, kterých se používá v těchto schémat a navazující diskuzi, výše uvedený význam.
Preparatívní postup A
-8CZ 303875 B6
Preparativní postup B
-9CZ 303875 B6
Schéma 1
- 10CZ 303875 B6
Schéma 2
- 11 CZ 303875 B6
Při reakci 1 preparativního postupu A se 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXI, kde R představuje vodík nebo chránící skupiny, jako benzensulfonylskupinu nebo benzylskupinu, převede na 4-chlor-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce XX, kde Y představuje chlor, brom nebo jod, tak, že se sloučenina obecného vzorce XXI nechá reagovat s N-chlorsukcinimidem, N-bromsukcinimidem nebo N-jodsukcinimidem. Reakční směs se v chloroformu zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny. Alternativně se při reakci 1 preparativního postupu A 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin obecného vzorce XXI, kde R představuje vodík, převede na odpovídající 4-chlor-5-nitropyrrolo[2,3-d]pyrimidin obecného vzorce XX, kde Y představuje nitroskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce XXI nechá reagovat s kyselinou dusičnou v kyselině sírové při teplotě od asi -10 do asi 10 °C, přednostně při asi 0 °C, po dobu asi 5 minut až asi 15 minut, přednostně po dobu 10 minut. Sloučenina obecného vzorce XXI, kdy Y představuje nitroskupinu, se převede na odpovídající 4-chlor-5-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin obecného vzorce XX, kde Y představuje aminoskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce XXI nechá reagovat za různých podmínek známých odborníkům v tomto oboru, jak je hydrogenolýza za přítomnosti palladia nebo chlorid cíničitý a kyselina chlorovodíková.
Při reakci 2 preparativního postupu A se 4-chlor-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXI, kde R představuje vodík, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIX, kde R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce XX nechá reagovat s butyllithiem při teplotě asi -78 °C a takto vzniklý dianiontový meziprodukt se nechá reagovat s alkylhalogenidem nebo benzylhalogenidem při teplotě od asi -78 °C do teploty místnosti, přednostně při teplotě místnosti. Alternativně se takto vzniklý dianion nechá reagovat s molekulárním kyslíkem za vzniku odpovídající 4-chlor5-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce XIX, kde R2 představuje
- 12CZ 303875 B6 hydroxyskupinu. Sloučenina obecného vzorce XX, kdy Y představuje brom nebo jod a R představuje benzensulfonátovou skupinu, se převede na sloučeninu obecného vzorce XIX, kde R2 představuje arylskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo vinylskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce XX nechá reagovat s n-butyllithiem při teplotě asi -78 °C a poté se při teplotě asi -78 °C přidá chlorid zinečnatý. Odpovídající získaný organozinečnatý meziprodukt se poté nechá reagovat s aryljodidem nebo vinyljodidem za přítomnosti katalytického množství palladia. Reakční směs se asi 1 hodinu až asi 3 hodiny, přednostně asi 1 hodinu, míchá při teplotě od asi 50 do asi 80 °C, přednostně při asi 70 °C.
Při reakci 3 preparativního postupu A se sloučenina obecného vzorce XIX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI tak, že se sloučenina obecného vzorce XIX nechá reagovat s n-butyllithiem, diisopropylamidem lithným nebo hydridem sodným při teplotě asi -78 °C za přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu. Získaný aniontový meziprodukt se dále nechá reagovat se (a) alkylhalogenidem nebo benzylhalogenidem při teplotě od asi -78 °C do teploty místnosti, přednostně při -78 °C, když R3 představuje alkylskupinu nebo benzylskupinu; (b) s aldehydem nebo ketonem při teplotě od asi -78 °C do teploty místnosti, přednostně při -78 °C, když R3 představuje alkoxyskupinu; a (c) chloridem zinečnatým při teplotě od asi -78 °C do teploty místnosti, přednostně při -78 °C, a odpovídající vzniklý organozinečnatý meziprodukt se poté nechá reagovat s aryljodidem nebo vinyljodidem za přítomnosti katalytického množství palladia. Výsledná reakční směs se po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny, míchá při teplotě asi 50 až asi 80 °C, přednostně při asi 70 °C. Alternativně se takto vzniklý anion nechá reagovat s molekulárním kyslíkem za vzniku odpovídající 4-chlor-6-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce XVI, kde R3 představuje hydroxyskupinu.
Při reakci 1 preparativního postupu B se 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXII způsobem popsaným výše pro reakci 3 preparativního postupu A.
Při reakci 2 preparativního postupu B se sloučenina obecného vzorce XXII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI způsobem popsaným výše pro reakci 1 a 2 preparativního postupu A.
Při reakci 1 postupu podle schématu 1 se 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XVII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI, kde R představuje benzensulfonylskupinu nebo benzylskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce XVIII nechá reagovat s benzensulfonylchloridem, benzylchloridem nebo benzylbromidem za přítomnosti báze, jako hybridu sodného nebo uhličitanu draselného, a polárního rozpouštědla, jako dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu. Reakční směs se asi 1 hodinu až asi 3 hodiny, přednostně asi 2 hodiny, míchá při teplotě od asi 0 do asi 70 °C, přednostně při asi 30 °C.
Při reakci 2 postupu podle schématu 1 se 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XVI přednostně na odpovídající 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce XV tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI podrobí kopulační reakci s aminem obecného vzorce HNR4R5. Reakce se provádí v alkoholickém rozpouštědle, jako terc-butanolu, methanolu nebo ethanolu, nebo jiných vysokovroucích organických rozpouštědlech, jako dimethylformamidu, triethylaminu, 1,4-dioxinu nebo 1,2-dichlorethanu, při teplotě od asi 60 do asi 120 °C, přednostně při asi 80 °C. Typická reakční doba je asi 2 hodiny až asi 48 hodin, přednostně asi 16 hodin. Když R5 představuje heterocykloalkylskupinu obsahující dusík, každý atom dusíku musí být chráněn chránící skupinou, jako benzylskupinou. Skupina chránící R5 se odstraňuje za podmínek, které jsou vhodné pro konkrétně použitou chránící skupinu a které nemají vliv na skupinu chránící R na pyrrolo[2,3-d]pyrimidinovém kruhu. Odstranění skupiny chránící R5 se v případě benzylskupiny provádí v alkoholickém rozpouštědle, jako ethanolu, za přítomnosti vodíku a katalyzátoru, jako hydroxidu palladnatého na uhlíku. Vzniklá dusíkatá heterocykloalkyl- 13CZ 303875 B6 skupina R5 se může dále nechat reagovat s různými elektrofily obecného vzorce II. Za účelem vytvoření močoviny se elektrofily obecného vzorce II, jako isokyanáty, karbamáty a karbamoylchloridy, nechají reagovat s dusíkem heteroalkylskupiny R5 v rozpouštědle, jako acetonitrilu nebo dimethylformamidu, za přítomnosti báze, jako uhličitanu sodného nebo draselného, při teplotě od asi 20 do asi 100 °C po dobu asi 24 až asi 72 hodin. Za účelem vytvoření amidu nebo sulfonamidu se elektrofily obecného vzorce II, jako acylchloridy a sulfonylchloridy, nechají reagovat s dusíkem heteroalkylskupiny R5 v rozpouštědle, jako methylenchloridu za přítomnosti báze, jako pyridinu, při teplotě okolí po dobu asi 12 až asi 24 hodin. Amid lze také získat tak, že se s heteroalkylskupinou nechá reagovat karboxylová kyselina za přítomnosti karbodiimidu, jako l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, v rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě okolí po dobu 12 až 24 hodin. Za účelem vytvoření alkylu se elektrofily obecného vzorce II, jako α,β-nenasycené amidy, kyseliny, nitrily, estery a α-halogenidy, nechají reagovat s dusíkem heteroalkylskupiny R5 v rozpouštědle, jako methanolu, při teplotě okolí podobu asi 12 až asi 18 hodin. Alkyl je rovněž možno získat reakcí aldehydu s heteroalkylskupinou za přítomnosti redukčního činidla, jako kyanoborhydridu, v rozpouštědle, jako methanolu, prováděnou při teplotě okolí po dobu asi 12 až asi 18 hodin.
Při reakci 3 postupu podle schématu 1 se odstraní chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce XV, kde R představuje benzensulfonylskupinu, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I tak, že se sloučenina obecného vzorce XV nechá reagovat s alkalickou bází, jako hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným, v alkoholickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu, nebo směsných rozpouštědlech, jako směsi alkoholu a tetrahydrofuranu nebo směsi alkoholu a vody. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 15 minut až asi 1 hodiny, přednostně po dobu 30 minut. Odstraňování chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XV, kde R představuje benzylskupinu, se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce XV nechá reagovat se sodíkem nebo amoniakem při teplotě asi -78 °C po dobu asi 15 minut až asi 1 hodiny.
Při reakci 1 postupu podle schématu 2 se 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XX převede na odpovídající 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce XXIV způsobem popsaným výše pro reakci 2 postupu podle schématu 1.
Při reakci 2 postupu podle schématu 2 se 4-amino-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXIV, kde R představuje benzensulfonátovou skupinu a Z představuje brom nebo jod, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIII tak, že se sloučenina obecného vzorce XXIV nechá reagovat se (a) arylboronovou kyselinou, když R2 představuje arylskupinu, v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo dioxanu za přítomnosti katalytického množství palladia (0) při teplotě od asi 50 do asi 100 °C, přednostně při asi 70 °C, po dobu asi 2 až asi 48 hodin, přednostně po dobu asi 12 hodin; (b) alkyny, když R2 představuje alkynylskupinu, za přítomnosti katalytického množství jodidu měďného a palladia(O) a polárního rozpouštědla, jako dimethylformamidu, při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 5 hodin, přednostně po dobu asi 3 hodin; a (c) alkeny nebo styreny, když R2 představuje vinylskupinu nebo styrenylskupinu, za přítomnosti katalytického množství palladia v dimethylformamidu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od asi 80 do asi 100 °C, přednostně při asi 100 °C, po dobu asi 2 až asi 48 hodin, přednostně po dobu asi 48 hodin.
Při reakci 3 postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce XXIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XV způsobem popsaným výše pro reakci 3 preparativního postupu A.
Při reakci 1 postupu podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce XVII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I způsobem popsaným výše pro reakci 2 postupu podle schématu 1.
-14CZ 303875 B6
Sloučeniny podle vynálezu, které mají bazickou povahu, jsou schopné tvořit řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoliv takové soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi izolovat nejprve ve formě, která není farmaceuticky vhodná, tuto formu jednoduše převést zpět na volnou bázi reakcí s alkalickým činidlem, a volnou bázi převést na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno připravují tak, že se sloučenina ve formě volné báze nechá reagovat s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo vhodném organickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu. Pevnou sůl lze poté jednoduše získat opatrným odpařením rozpouštědla. Požadovanou sůl s kyselinou je rovněž možno vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přidáním vhodné minerální nebo organické kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit sole s bázemi obsahujícími různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí lze uvést soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, a zejména soli sodné a draselné. Všechny tyto soli se připravují obvyklými způsoby. Při jejich přípravě se jako reagentů používá chemických bází, které s kyselými sloučeninami podle vynálezu tvoří netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku atd. Tyto soli lze získat jednoduše tak, že se odpovídající kyselá sloučenina nechá reagovat s vodným roztokem obsahujícím požadovaný farmakologicky vhodný kationt a výsledný roztok se poté odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně je možno je připravit tak, že se spolu smísí alkoholické roztoky kyselých sloučenin a požadovaného alkoxidu alkalického kovu a výsledný roztok se výše popsaným způsobem odpaří do sucha. V obou případech se používá stechiometrických množství reakčních činidel z důvodů zajištění úplnosti reakce a dosažení maximálních výtěžků požadovaného konečného produktu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno formulovat obvyklými způsoby za použití jednoho nebo více farmaceutických nosičů. Účinné sloučeniny podle vynálezu je tedy možno zpracovávat na formy pro perorální, bukální, intranazální, parenterální, (například intravenosní, intramuskulámí nebo subkutánní) nebo rektální podávání nebo na formy vhodné pro podávání inhalací nebo insuflací. Také je lze zpracovávat na formy s prodlouženým uvolňováním.
Farmaceutické kompozice pro perorální podávání mohou mít například formu tablet nebo tobolek, které se připravují obvyklými způsoby za použití farmaceuticky vhodných excipientů, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa); plniva (například laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo fosforečnan vápenatý); lubrikanty (například stearan hořečnatý, mastek nebo silika); rozvolňovadla (například bramborový škrob nebo sodná sůl škrobového glykolátu); nebo smáčedla (například natriumlaurylsulfát). Tablety lze obalovat způsoby dobře známými v tomto oboru. Kapalné přípravky pro perorální podávání mohou mít například formou roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo formu suchého produktu určeného pro rekonstituci kapalného přípravku před aplikací za použití vody nebo jiného vhodného vehikula. Kapalné přípravky je možno připravovat obvyklými způsoby za použití farmaceuticky vhodných přídavných látek, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, methylceluulosa nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgační činidla (například lecithin nebo klovatina; nevodná vehikula (například mandlový olej, olejové estery nebo ethanol) a konzervační činidla (například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyseliny sorbová).
Kompozice pro bukální podávání mohou mít formu tablet nebo pastilek připravovaných obvyklými způsoby.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na kompozice pro parenterální podávání pomocí injekcí, včetně použití obvyklých katetrizačních technik, nebo infusí. Kompozice pro injekční podávání mohou mít podobu jednotkových dávkovačích forem, například v ampulích
-15CZ 303875 B6 nebo vícedávkových kontejnerech a mohou obsahovat konzervační činidla. Kompozice mohou být formulovány jako suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných vehikulích a mohou obsahovat formulační činidla, jako suspenzní, stabilizační nebo disperzní činidla. Účinná složka může alternativně být v suché formě, která slouží pro rekonstituci před aplikací za použití vhodného vehikula, například sterilní apyrogenní vody.
Účinné sloučeniny podle vynálezu lze také formulovat jako rektální kompozice, jako čípky nebo retenční střevní nálevy, které například obsahují obvyklé základy pro výrobu čípků, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Při intranazálním podávání nebo inhalační podávání se sloučenina podle vynálezu obvykle aplikuje ve formě roztoku nebo suspenze ze sprejové nádobky vybavené pumpičkou, kterou stlačuje pacient, nebo jako aerosolový sprej z tlakovky nebo rozmlžovače za použití obvyklých propelentů, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. Při přípravě tlakovek lze dávkovači jednotku vymezit pomocí ventilu pro dodávku odměřeného množství. Tlakovky nebo rozmlžovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Lze také připravovat tobolky nebo patrony (například ze želatiny) pro použití v inhalátorech nebo insuflátorech, které obsahují práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodného práškového základu, jako laktosy nebo škrobu.
Navrhovaná dávka účinných sloučenin podle vynálezu pro perorální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku při léčení stavů uvedených výše (například rheumatoidní arthritis) je 0,1 až 1000 mg účinné přísady na jednotkovou dávku, kterou lze podávat například jedenkrát až čtyřikrát za den.
Aerosolové formulace pro léčení výše uvedených stavů (například asthma) u průměrného dospělého člověka jsou přednostně nastaveny ta, aby každá uvolňovaná dávka nebo „výstřik“ aerosolu obsahoval 20 pg až 1000 pg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka při podávání ve formě aerosolu leží v rozmezí od 0,1 do 1000 mg. Aerosol lze podávat několikrát za den, například 2, 3, 4 nebo 8x, přičemž se vždy podává 1, 2 nebo 3 dávky.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat ve farmaceuticky vhodné formě buď samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více přídavnými činidly, které modulují imunitní systém savců, nebo protizánětlivými činidly. Jako neomezující příklady takových činidel lze uvést cyklosporin A (například Sandimmune(R) nebo Neoral(R)), rapamycin, FK-506 (takrolimus), leflunomid, deoxyspergualin, mykofenolát (například Cellcept(R)), azathioprin (například Imuran(R)), daklizumab (například Zepanax(R)), OKT3 (například Orthocolone(R)), AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproxen, piroxikam a protizánětlivé steroidy (například prednisolon nebo dexamethason). Tato činidla lze podávat jako součást stejných nebo oddělených dávkovačích forem, stejným nebo odlišným způsobem a podle stejného nebo odlišného schématu podávání v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
FK506 (takrolimus) se podává perorálně v dávkách 0,10 až 0,15mg/kg tělesné hmotnosti, každých 12 hodin, během prvních 48 hodin po operaci. Dávka se monitoruje měřením sérových hladin takrolimu v době, kdy jsou hladiny nejnižší.
Cyklosporin a (Sandimmune, perorální nebo intravenosní formulace, nebo Neoral<R), perorální roztok nebo tobolky) se podává perorálně v dávkách 5 mg/kg tělesné hmotnosti, každých 12 hodin během 48 hodin po operaci. Dávka se monitoruje měřením sérových hladin cyklosporinu A v době, kdy jsou hladiny nejnižší.
Účinná činidla lze formulovat na prostředky s trvalým uvolňováním za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru. Příklady takových formulací lze nalézt v US patentech 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119, 742 a 3 492 397.
-16CZ 303875 B6
Schopnost sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat Janusovu kinasu 3, tedy jejich účinnost při léčení poruch nebo stavů charakterizovaných Janusovou kinasou 3 lze doložit následujícími zkouškami in vitro.
Biologické zkoušky
Enzymatické stanovení JAK3 (JH1:GST)
Při JAK3 kinasovém stanovení se používá proteinu exprimovaného v buňkách SF9 infikovaných baculovirem (fúzní protein GST a katalytická doména lidské JAK3) purifikovaného afinitní chromatografií na glutathion-Sepharose. Substrátem pro reakci je poly-glutamová kyselinatyrosin (PGT, 4 : 1), Sigma kat. č. P0275. Substrátem, 100 pg/ml, se přes noc při 37 °C nechají potáhnout destičky Nunc Maxi Sorp. Ráno po potažení se destičky třikrát promyjí a do každé jamky obsahující 100 pg kinasového pufru (50mM HEPES, pH 7,3, 125mM chlorid sodný, 24mM chlorid hořečnatý + 0,2 μΜ ATP + lmM ortghovanidičnan sodný) se přidá JAK3, Reakce se provádí 30 minut při teplotě místnosti a destičky se ještě třikrát promyjí. Hladina fosforylovaného tyrosinu v dané jamce se kvantifikuje standardním stanovením ELISA za použití antifosfotyrosinové protilátky (ICN PY20 kat. č. 69-151-1).
Inhibice proliferace blastů T-buněk dependentních na lidském IL-2
Touto zkouškou se měří inhibiční účinek sloučenin na proliferaci IL-2 dependentních blastů T-buněk in vitro. Jelikož signalizace prostřednictvím receptorů IL-2 vyžaduje JAK3, buněčné aktivní inhibitory JAK3 by měly inhibovat proliferaci blastů T-buněk dependentních na IL-2.
Buňky pro tuto zkoušku se izolují z čerstvé lidské krve. Po separaci jednojademých buněk za použití systému Accuspin System-Histopaque-1077 (sigma č. A7054) se negativní selekcí za použití systému Lympho-Kwik T (One Lambda, lne. kat. č. LK-50T) izolují primární lidské T-buňky. T-buňky se pěstují při koncentraci 1 až 2 x 106/ml v Médiu (RPMI + 10% teplotě inaktivované fetální telecí sérum (Hyclone kat. č. A-lll-L) + 1% penicilin/streptomycin (Gibco)) a přídavkem 10 pg/ml PHA (Murex Diagnostics, kat. č. HA 16) se indukuje jejich proliferace. Po 3 dnech při 37 °C v atmosféře 5% oxidu uhličitého se buňky třikrát promyjí v Médiu, resuspendují na densitu 1 až 2 x 106 buněk/ml v Médiu obsahujícím 100 U/ml lidského rekombinantního IL-2 (R&D Systems, kat. č. 202-IL). Po 1 týdnu jsou buňky IL-2 dependentní a je možno je udržovat po dobu až tří týdnů, přičemž se dvakrát týdne doplňuje stejným objem Média + 100 U/ml IL-2.
Za účelem stanovení schopnost sloučenin inhibovat proliferaci T-buněk dependentních na IL-2 se IL-2 dependentní buňky třikrát promyjí, resuspendují v médiu a navzorkují (50 000 buněk/jamka/0,1 ml) za mikrotitrační destičky s 96 jamkami s plochým dnem (Falcon č. 353075). Zásobní ÍOmM roztok zkoušené sloučeniny v dimethylsulfoxidu se sériově dvojnásobně ředí a vždy tři vzorky roztoku o stejné koncentraci (začíná se 10μΜ) se přidají do jamek. Po jedné hodině se do každé zkušební jamky přidá 10 U/ml IL-2. (Destičky se poté 72 hodin inkubují při 37 °C v atmosféře 5% oxidu uhličitého, impulzují 3H-thymidinem (0,5 pCi/jamka). (NEN kat. č. NET-027A) a dalších 18 hodin inkubují. Destičky s kulturami se sklidí za použití sklízeče pro 96jamkové destičky. Za použití scintilačního čítače Packard Top Count se stanoví množství 3H-thymidinu začleněného do proliferujících buněk. Data se analyzují tak, že se % inhibice vynese do grafu proti koncentraci zkoušené sloučeniny. Z tohoto grafu se stanoví hodnota IC50 (μΜ).
V následujících příkladech je ilustrována příprava sloučenin podle vynálezu. Příklady mají výhradně ilustrativní charakter s rozsahem vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Uváděné teploty tání jsou nekorigované. NMR data jsou uvedena v dílech na milion dílů (δ) ajsou vztažena k zaklíčovánému signálu deaturia ze vzorku rozpouštědla (deuteriochloroformu,
-17CZ 303875 B6 pokud není uvedeno jinak). Reakčních činidel, která jsou dostupná na trhu, se používá bez dalšího přečištění. THF znamená tetrahydrofuran. DMF značná N,N-dimethylformamid. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (LRMS) byla zaznamenána na zařízení Hewlett Packard 5989(R) (chemická ionizace, amonium) nebo Fisons (nebo Micro Mass) (chemická ionizace za atmosférického tlaku, APCI), který využívá směsi acetonitrilu a vody v poměru 50 : 50 s 0,1 % kyseliny mravenčí jako ionizačního činidla. Pod pojmem „teplota místnosti“ nebo „teplota okolí“ se rozumí teplota 20 až 25 °C. Uvedené publikace jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin^l-yl)amíno]piperidin-l-yl}ethanon Způsob A l-(BenzyM-methylpiperidin-3-yl)methyl
K míchanému roztoku l-benzyM-methylpiperidin-3-onu (2,3 g, 11,5 mmol) připraveného způsobem popsaným v Iorio, M.A., a Damia, G„ Tetrahedron, 26, 5519 (1970), a Grieco et al., Journal of the American Chemical Society, 107, 1768 (1985) modifikovaného za použití 5% methanolu jako korozpouštědla) rozpuštěného ve 23 ml 2M methylaminu v tetrahydrofuranu se přidá 1,4 ml (23 mmol) kyseliny octové. Výsledná směs se 16 v uzavřené zkumavce 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá triacetoxynatriumborhydrid (4,9 g, 23 mmol). Vzniklá směs se v uzavřené zkumavce 24 hodin míchá při teplotě místnosti a rozloží přídavkem 1M hydroxidu sodného (50 ml). Reakční směs se extrahuje 3 x 80 ml etheru. Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem sodným a za vakua zkoncentrují do sucha. Získá se 1,7 g (69 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky LRMS: 219,1 (M+l).
Způsob B (l-Benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
Roztok 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (2,4 g, 15,9 mmol) připraveného způsobem popsaným v Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1960) vproduktu získaného způsobem A (1,7 g, 7,95 mmol) v ekvivalentech triethylaminu se v uzavřené zkumavce 3 dny zahřívá na 100 °C. Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití 3% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 1,3 g (50 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje. LRMS: 336,1 (M+l).
Způsob C
Methyl-(4-methylpiperidin-3-yl)-(7H-pynOlo[2,3-d)pyrimidin-4-yl)amin
K produktu získanému způsobem B (0,7 g, 2,19 mmol) rozpuštěnému v 15 ml ethanolu se přidá 1,5 m 2M kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se odplyní propláchnutím dusíkem a přidá se k ní 0,5 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku (50% voda) (Aldrich). Vzniklá směs se třepe v Parrově třepaném zařízení pod atmosférou vodíku za tlaku 343,5 kPa po dobu 2 dnů, přefiltruje přes celit a za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 0,48 g (90 %) titulní sloučeniny LRMS: 246,1 (M+l).
- 18CZ 303875 B6
Způsob D l-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}ethanon
K míchanému roztoku produktu získanému způsobem C (0,03 g, 0,114 mmol) v 5 ml směsi dichlormethanu a pyridinu v poměru 10:1 se přidá 0,018 g (0,228 mmol) acetylchloridu. Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi dichlormethan a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se znovu promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Zbytek se přečistí ío preparativní chromatografií na tenké vrstvě (PTLC) (silikagel, 4% methanol v dichlormethanu).
Získá se 0,005 mg (15 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. LRMS: 288,1 (M+l). Sloučeniny z příkladů 2 až 26 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1.
Příklad 2 [l-(2-aminoethansulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)amin [l-(2-Aminoethansulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methylamin. LRMS: 353
Příklad 3 (l-Ethansulfonyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (l-Ethansulfonyl-4-methylpiperidm-3-yl)methylamin. LRMS: 338.
Příklad 4 [ 1 -(Butan-1 -sulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin [l-(Butan-l-sulfonyI)-4-methylpiperidin-3-yl]methylamin. LRMS: 366
Příklad 5
Isobutylester 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin>-yl)amino]piperidin-lkarboxylové kyseliny
Isobutylester 4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-karboxylové kyseliny. LRMS: 346.
Příklad 6
N-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-sulfonyl}50 ethyl)propionamid
N-[2-(4-Methyl-3-methyliminopiperidin-l-sulfonyl)ethyl]propionamid. LRMS: 409
-19CZ 303875 B6
Příklad 7
Methylester (2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-lsulfonyl} ethyl)karbamové kyše I iny
Methylester [2_(4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-sulfonyl)ethyl]karbamové kyseliny. LRMS: 411.
Příklad 8
N-(2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-sulfonyl}ethyl)isobutyramid
N-[2-(4-methyl-3-rnethylaminopiperidin-l-sulfonyl)ethyl]isobutyramid. LRMS: 423
Příklad 9 (l-Methansulfonylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin^4-yl)amin (l-Methansulfonylpiperidin-3-yl)methylamin. LRMS: 310.
Příklad 10 (l-Ethansulfonylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidin-4-yl)amin (l-Ethansulfonylpiperidin-3-yl)methylamin. LRMS: 324.
Příklad 11
Methyl-[ 1-(propan-1-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin—4-yl)amin (l-Propylsulfonylpiperidin-3-yl)methylamin. LRMS: 338
Příklad 12 [l-(Butan-l-sulfonyl)piperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (l-Butylsulfonylpiperidin-3-yl)methylamin. LRMS: 352.
Příklad 13
2.2- Dimethyl-N-(2_{4-methyl-3-[methyl-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-sulfonyl}ethyl)propionamid
2.2- Dimethyl-N-[2-(4-niethyl-3-methylaminopiperidin-l-sulfonyl)ethyl]propionamid. LRMS: 437
-20CZ 303875 B6
Příklad 14
3-{4-Methyl-3-[methyl-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-3-oxopropionitril
3-(4-Methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropionitril. LRMS: 313.
Příklad 15 terc-Butylester (3-{4-methyl-3-[methyl-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin1 -y 1} -3-oxopropy l)karbamové kysel iny terc-Butylester [3-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]karbamové kyseliny. LRMS: 417.
Příklad 16
Methyl-[4-methyl-l-(propan-l-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)amin
Methyl-[4-methyl-l-(propan-l-sulfonyl)piperidin-l-yl]amm. LRMS: 352.
Příklad 17
3-Amin-l-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}propan-1-on
3-amino-l-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)propan-l-on. LRMS: 317.
Příklad 18
2-Methoxy-l-(4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrímidin-4-yl)amino]piperidin-lyl} ethanon
2-Methoxy-l-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)ethanon. LRMS: 318.
Příklad 19
2-Dimethylamino-l-(4-niethyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1 -y 1} ethanon
2-Dimethylamino-l-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)ethanon. LRMS: 331.
-21 CZ 303875 B6
Příklad 20 terc-Butylester (3-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidinl-yl}-3-oxopropyl)karbamové kyseliny terc-Butylester [3-{4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]karbamové kyseliny. LRMS: 417.
Příklad 21
3.3.3- Trifluor-l-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-lyl}propan-l-on
3.3.3- Trifluor-l-(4meethyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)propan-l-on.
Příklad 22
N-(2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin^4-yl)amino]piperidin-l-yl}-2-oxoethyl Jacetamid
N-[2-(4-Methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)-2-oxoethyl]acetamid. LRMS: 345.
Příklad 23
3-Ethoxy-l-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}propan-1-on
3-Ethoxy-l-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)propan-l-on. LRMS: 346.
Příklad 24
Methylamid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-lkarboxylové kyseliny
Methylamid 4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-karboxylové kyseliny. LRMS: 303
Příklad 25
Diethylamid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1karboxylové kyseliny
Diethylamid 4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-karboxylové kyseliny. LRMS 345.
-22CZ 303875 B6 : v 'l?:?'· '-·- ;-.τϊΤ'τττί'ίϊίίΓί'--·;;-?/i i:\r:iiifi(.L»iri!^íitfňTl'inW^nh^fe~^t':l^l|>tlMÍ)|iryfti0ÍirLMiK».O;Líl>3ÍÚ;j:jL'V;.· /·:
Příklad 26
Methyl-[4-methyl-l-(2-methylaminoethansulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
Methyl-[4-methyl-l-(2-methylaminoethansulfonyl)piperidin-3-yl]amin. LRMS: 367.

Claims (8)

1. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího z 15 methyl-[4-methyl-l-(propan-l-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminu;
methylesteru 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yI)amino]piperidin-l20 karboxylové kyseliny;
3.3.3- trifluor-l-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-lyl}propan-l-onu;
25 dimethylamidu 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-lkarboxylové kyseliny;
ethylesteru ({4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l karbonyl}amino)octové kyselin;
3-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin—yl}-3-oxopropionitrilu;
3.3.3- trifluor-l-[4-methyl-3-[methyl-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]35 piperidin-l-yl}propan-l-onu;
l-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidinl-yl}but-3-yn-lonu;
40 l-{3-[(5-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methylamino]-4-methylpiperidin-l-yl}propan-l-onu;
l-{3-[(5-fluor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methylamino]-4-methylpiperidin-l-yl}propan-1-onu;
N-kyano-4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-N‘-propylpiperidin1-karboxamidu a
N-kyano-4,N‘,N‘-trimethyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l50 karboxamidu, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.
-23CZ 303875 B6
2. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-{4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—í-yl)amino]piperidin-l-yl}-3-oxopropionitril nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
3. Farmaceutická kompozice pro (a) léčení nebo prevenci poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztroušené sklerosy, rheomatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob nebo (b) inhibici protein kinas nebo Janusovy kinasy 3, JAK3, u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství pyrrolo[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
4. Farmaceutická kompozice pro (a) léčení nebo prevenci poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztroušené sklerosy, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob nebo (b) inhibici protein kinas nebo Janusova kinasy 3, JAK3, u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství pyrrolo[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodné soli samotné, nebo v kombinaci s účinným množstvím jednoho nebo více přídavných činidel, které modulují imunitní systém savců, nebo protizánětlivých činidel, a farmaceuticky vhodný nosič.
5. Pyrrolo[2,3-d]pyriminová sloučenina podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodná sůl pro použití pro inhibici protein kinas nebo Janusovy kinasy 3, JAK.3, a savců, včetně člověka.
6. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodná sůl pro použití pro léčení nebo prevenci poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztroušené sklerosy, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob u savců, včetně člověka.
7. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodná sůl samotná nebo v kombinaci s jedním nebo více činidly modulujícími imunitní systém savců nebo protizánětlivými činidly pro použití pro inhibici protein kinas nebo Janusovy kinasy 3, JAK3, u savců, včetně člověka .
8. Použití pyrrolo[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodné soli, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více činidly modulujícími imunitní systém savců nebo protizánětlivými činidly pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztroušené sklerosy, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob u savců, včetně člověka.
CZ20021846A 1999-12-10 2000-11-23 Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem CZ303875B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17017999P 1999-12-10 1999-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021846A3 CZ20021846A3 (cs) 2003-06-18
CZ303875B6 true CZ303875B6 (cs) 2013-06-05

Family

ID=22618882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021846A CZ303875B6 (cs) 1999-12-10 2000-11-23 Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem

Country Status (53)

Country Link
US (7) US6627754B2 (cs)
EP (2) EP1235830B1 (cs)
JP (1) JP4078074B2 (cs)
KR (1) KR100477818B1 (cs)
CN (1) CN1195755C (cs)
AP (1) AP1905A (cs)
AR (1) AR026534A1 (cs)
AT (2) ATE380031T1 (cs)
AU (1) AU777911B2 (cs)
BG (1) BG65821B1 (cs)
BR (1) BRPI0016263B8 (cs)
CA (1) CA2393640C (cs)
CO (1) CO5271665A1 (cs)
CR (1) CR6655A (cs)
CU (1) CU23220A3 (cs)
CY (1) CY1108850T1 (cs)
CZ (1) CZ303875B6 (cs)
DE (2) DE60007552T2 (cs)
DK (2) DK1382339T3 (cs)
DZ (1) DZ3248A1 (cs)
EA (1) EA006227B1 (cs)
EC (1) ECSP003819A (cs)
EE (1) EE05351B1 (cs)
EG (1) EG24399A (cs)
ES (2) ES2208433T3 (cs)
GE (1) GEP20053479B (cs)
GT (1) GT200000208A (cs)
HN (1) HN2000000265A (cs)
HR (1) HRP20020509B1 (cs)
HU (1) HU229671B1 (cs)
IL (2) IL149616A0 (cs)
IS (1) IS2173B (cs)
MA (1) MA26851A1 (cs)
MX (1) MXPA02005675A (cs)
MY (1) MY130760A (cs)
NO (1) NO323378B1 (cs)
NZ (2) NZ528905A (cs)
OA (1) OA12118A (cs)
PA (1) PA8507301A1 (cs)
PE (1) PE20011096A1 (cs)
PL (1) PL218519B1 (cs)
PT (2) PT1382339E (cs)
RS (1) RS51574B (cs)
SI (1) SI1235830T1 (cs)
SK (1) SK287188B6 (cs)
SV (1) SV2002000236A (cs)
TN (1) TNSN00239A1 (cs)
TR (2) TR200201498T2 (cs)
TW (2) TWI248935B (cs)
UA (1) UA72290C2 (cs)
UY (1) UY26477A1 (cs)
WO (1) WO2001042246A2 (cs)
ZA (1) ZA200204535B (cs)

Families Citing this family (275)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
AU3951899A (en) * 1998-06-19 2000-01-05 Pfizer Products Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds
EP1235830B1 (en) 1999-12-10 2004-01-02 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS PROTEIN KINASES INHIBITORS
ITMI992711A1 (it) * 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
DK1686130T3 (da) * 2000-06-26 2009-04-06 Pfizer Prod Inc Pyrrolo-[2,3-d]-pyrimidinforbindelser som immunsuppressive midler
US7301023B2 (en) * 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115393D0 (en) * 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AP2003002929A0 (en) 2001-06-23 2003-12-31 Aventis Pharma Inc Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
GB0121033D0 (en) * 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
GT200200234A (es) * 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE451104T1 (de) 2002-07-29 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
BR0316470A (pt) 2002-11-21 2005-10-11 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-amino-piperadina e métodos de preparação
KR20050086784A (ko) 2002-11-26 2005-08-30 화이자 프로덕츠 인크. 이식 거부반응의 치료 방법
NZ543741A (en) 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
BRPI0413018B8 (pt) 2003-07-30 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, e, uso de um composto
CA2545192A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
US20050137679A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-23 Pfizer Inc Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
SG133602A1 (en) * 2003-12-17 2007-07-30 Pfizer Prod Inc Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
WO2005063251A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-14 Pfizer Products Inc. Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
US20070281907A1 (en) * 2003-12-22 2007-12-06 Watkins William J Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates
US20050187389A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-25 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
HUP0400891A2 (en) * 2004-04-29 2006-04-28 Janos Szolcsanyi 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for the production of the compounds
JP2007536310A (ja) * 2004-05-03 2007-12-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｓ１ｐ受容体アゴニストおよびｊａｋ３キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤
JP2008505088A (ja) * 2004-06-29 2008-02-21 アムゲン インコーポレイティッド ＡＣＫ１およびＬＣＫ活性を調節するピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
KR20070085433A (ko) * 2004-11-24 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
RU2434871C2 (ru) * 2005-02-03 2011-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирролопиримидины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназы
WO2006091450A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 Lexicon Genetics Incorporated 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
ATE492545T1 (de) 2005-05-13 2011-01-15 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als proteinkinase-hemmer
KR101312225B1 (ko) 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
JP5071374B2 (ja) 2005-07-14 2012-11-14 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
US8232394B2 (en) 2005-07-29 2012-07-31 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis
JP5119154B2 (ja) 2005-09-22 2013-01-16 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼの四環系阻害剤
KR101329112B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
LT2426129T (lt) 2005-12-13 2017-02-10 Incyte Holdings Corporation Heteroarilu pakeisti pirolo[2,3-b]piridinai ir pirolo[2,3-b]pirimidinai kaip janus kinazės inhibitoriai
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
WO2007117494A1 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2008029237A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Pfizer Products Inc. Combination therapies for rheumatoid arthritis
US20080161320A1 (en) * 2006-09-11 2008-07-03 Xiong Cai Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
KR20090077914A (ko) * 2006-09-11 2009-07-16 쿠리스 인코퍼레이션 항증식제로서의 다작용성 소분자
EP1900729A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
TW200900061A (en) 2007-01-12 2009-01-01 Astellas Pharma Inc Condensed pyridine compound
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR101549876B1 (ko) 2007-06-13 2015-09-03 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
CA2691914C (en) 2007-07-11 2012-06-26 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
WO2009055674A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine alkynyl compounds and methods of making and using same
UA104849C2 (uk) 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
NZ587271A (en) 2008-02-06 2012-03-30 Novartis Ag Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines containing a 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl core and use thereof as tyrosine kinase inhibitors
JP5711537B2 (ja) 2008-02-15 2015-05-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピリミジン−２−アミン化合物およびｊａｋキナーゼの阻害剤としてのその使用
HRP20161390T1 (hr) 2008-03-11 2016-12-02 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina i ciklobutana kao inhibitori jak
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8258144B2 (en) 2008-04-22 2012-09-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP2011518836A (ja) 2008-04-24 2011-06-30 インサイト・コーポレイション 大環状化合物およびそれらのキナーゼ阻害剤としての使用
MX2011001259A (es) * 2008-08-01 2011-03-15 Biocryst Pharm Inc Derivados de piperidina como inhibidores jak3.
KR101335843B1 (ko) 2008-08-20 2013-12-02 조에티스 엘엘씨 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems
ES2545541T3 (es) 2008-10-31 2015-09-11 Genentech, Inc. Compuestos de pirazolopirimidina inhibidores de JAK y métodos
DE102008063597A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Schaeffler Technologies Gmbh & Co. Kg Dichtungsanordnung mit Dichtlippenschutz
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
US8765727B2 (en) 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2010093808A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
EP2419423A1 (en) 2009-04-14 2012-02-22 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
EP2421867B1 (en) * 2009-04-20 2015-09-02 Auspex Pharmaceuticals, Llc Piperidine inhibitors of janus kinase 3
DK2432472T3 (da) 2009-05-22 2019-11-18 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octan- eller heptan-nitril som jak-inhibitorer
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
UA110324C2 (en) * 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
TW201105674A (en) 2009-07-08 2011-02-16 Leo Pharma As Novel JAK receptor and protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
TWI466885B (zh) * 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011029807A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
CN105541847B (zh) 2009-10-09 2019-08-16 因西特控股公司 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物
PH12012500583A1 (en) 2009-10-15 2012-10-22 Pfizer Pyrrolo[2,3-d] pyrimidine compounds
TW201125867A (en) 2009-10-20 2011-08-01 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors
EP2513114B1 (en) 2009-12-18 2014-04-02 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
CA2781578A1 (en) * 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
CN102822177A (zh) 2010-02-05 2012-12-12 美国辉瑞有限公司 吡咯并[2,3-d]嘧啶脲化合物
PL3050882T3 (pl) 2010-03-10 2018-08-31 Incyte Holdings Corporation Piperydyn-4-ylowe pochodne azetydyny jako inhibitory JAK1
MX2012012328A (es) 2010-04-30 2013-05-06 Cellzome Ltd Compuestos pirazol como inhibidores de jak.
SI2574168T1 (sl) 2010-05-21 2016-07-29 Incyte Holdings Corporation Topična formulacija zaviralca jak
WO2011149827A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CN101851241B (zh) * 2010-07-02 2012-05-23 西安交通大学 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和其用途
US9040545B2 (en) 2010-08-20 2015-05-26 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors
EP2975027A1 (en) 2010-11-01 2016-01-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
US8933085B2 (en) 2010-11-19 2015-01-13 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
RU2013136906A (ru) * 2011-01-07 2015-02-20 Лео Фарма А/С Новые производные сульфамидпиперазина в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы и их фармацевтическое применение
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
JP6277121B2 (ja) 2011-03-22 2018-02-07 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド 置換された縮合三環式化合物、その組成物および医学的応用
WO2012135338A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Ratiopharm Gmbh Processes for preparing tofacitinib salts
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
RU2013144975A (ru) * 2011-04-08 2015-05-20 Пфайзер Инк. Кристаллические и некристаллические формы тофацитиниба и фармацевтическая композиция, содержащая тофацитиниб, и усилитель проникновения
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
ES2560611T3 (es) 2011-06-20 2016-02-22 Incyte Holdings Corporation Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK
US20140179664A1 (en) 2011-07-28 2014-06-26 Cellzome Limited Heterocyclyl Pyrimidine Analogues As JAK Inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
CN105001226B (zh) 2011-08-12 2017-09-08 日产化学工业株式会社 三环杂环化合物和jak抑制剂
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
GB2494173A (en) * 2011-09-01 2013-03-06 Vectair Systems Ltd Dispensing apparatus
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
RU2014115476A (ru) 2011-09-20 2015-10-27 Целльзом Лимитед Производные пиразоло[4, 3-с]птридина в качестве ингибиторов киназ
AU2012340555B2 (en) 2011-11-23 2016-10-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
EP2788000B1 (en) * 2011-12-06 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2791141B1 (en) 2011-12-15 2017-02-08 ratiopharm GmbH Tofacitinib mono-tartrate salt
PT2796460T (pt) 2011-12-21 2018-11-05 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Derivado pirrole de anel heteroarilo de seis membros, método de preparação do mesmo e suas utilizações médicas
WO2013092854A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
EP2903970A4 (en) 2012-10-08 2016-11-30 Portola Pharm Inc SUBSTITUTED PYRIMIDINYL KINASE INHIBITORS
CN102936251A (zh) * 2012-11-05 2013-02-20 上海毕得医药科技有限公司 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
US10166191B2 (en) 2012-11-15 2019-01-01 Incyte Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
EP2935216B1 (en) 2012-12-17 2018-06-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
CN103896826B (zh) * 2012-12-26 2016-08-03 上海朴颐化学科技有限公司 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法
JP6248948B2 (ja) 2013-02-08 2017-12-20 日産化学工業株式会社 ３環性ピロロピリジン化合物及びｊａｋ阻害剤
EA027879B1 (ru) 2013-02-22 2017-09-29 Пфайзер Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-РОДСТВЕННЫХ КИНАЗ (JAK)
EP2964650B1 (en) 2013-03-06 2018-12-05 Incyte Holdings Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor
JP6041823B2 (ja) * 2013-03-16 2016-12-14 ファイザー・インク トファシチニブの経口持続放出剤形
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
US20160122354A1 (en) * 2013-06-05 2016-05-05 Srinivasan Thirumalai Rajan PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS
CN116036089A (zh) 2013-08-07 2023-05-02 因赛特控股公司 Jak1抑制剂的持续释放剂型
CN103819474A (zh) * 2013-11-04 2014-05-28 湖南华腾制药有限公司 一种托法替尼的制备方法
WO2015078417A1 (zh) * 2013-11-29 2015-06-04 四川好医生药业集团有限公司 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途
MA39092B1 (fr) 2013-12-05 2018-09-28 Pfizer Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyle, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyle et pyrollo[2,3-d]pyridinyle acrylamides
PL2994454T3 (pl) 2013-12-09 2019-09-30 Unichem Laboratories Limited Ulepszony sposób wytwarzania (3R,4R)-(1-benzylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)metyloaminy
CA2881262A1 (en) 2014-02-06 2015-08-06 Prabhudas Bodhuri Solid forms of tofacitinib salts
ES2921874T3 (es) 2014-02-28 2022-09-01 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
SG11201608542YA (en) 2014-05-14 2016-11-29 Nissan Chemical Ind Ltd Tricyclic compound and jak inhibitor
PE20211782A1 (es) 2014-05-23 2021-09-08 Hoffmann La Roche Compuestos de 5-cloro-2-difluorometoxifenil pirazolopirimidina, composiciones y metodos de uso de los mismos
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
EP3180344B1 (en) 2014-08-12 2019-09-18 Pfizer Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
CN112430250A (zh) 2014-08-12 2021-03-02 莫纳什大学 定向淋巴的前药
KR101710127B1 (ko) * 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
EP3882258A1 (en) 2014-10-29 2021-09-22 BicycleRD Limited Bicyclic peptide ligands specific for mt1-mmp
WO2016138352A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN104761556B (zh) * 2015-03-21 2017-06-23 河北国龙制药有限公司 托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法，以及托法替布的质量监控方法
EP3078665A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 OLON S.p.A. Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate
EP3288943B1 (en) 2015-05-01 2022-09-28 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase
ES2822748T3 (es) * 2015-05-29 2021-05-04 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Inhibidor de cinasa Janus
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
KR101771219B1 (ko) 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
WO2017040757A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CA2997106C (en) 2015-09-08 2024-06-04 Monash University Lymph directing prodrugs
WO2017044720A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
WO2017070518A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
LT3380486T (lt) 2015-11-24 2020-05-11 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Jak inhibitoriaus junginio provaistai, skirti virškinimo trakto uždegiminės ligos gydymui
WO2017091681A1 (en) 2015-11-24 2017-06-01 Aclaris Therapeutics, Inc. Selective kinase inhibitors
CN106831779B (zh) * 2015-11-28 2019-07-19 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物
CN105348287A (zh) * 2015-11-30 2016-02-24 宁波立华制药有限公司 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺
US20190083609A1 (en) 2016-01-18 2019-03-21 Helmoltz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit And Umwelt (Gmbh) Tofacitinib as vaccination immune modulator
HRP20211220T1 (hr) 2016-03-09 2021-10-29 Raze Therapeutics Inc. Inhibitori 3-fosfoglicerat dehidrogenaze i njihova upotreba
ES2949357T3 (es) 2016-03-09 2023-09-28 Raze Therapeutics Inc Inhibidores de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y usos de los mismos
CN107513067A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 北京赛林泰医药技术有限公司 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物
EP3808748A1 (en) 2016-06-21 2021-04-21 X4 Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperidines as cxcr4-inhibitors
IL315777A (en) 2016-10-14 2024-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Tyk2 inhibitors and uses thereof
US10647713B2 (en) 2016-10-21 2020-05-12 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
EP3538091A4 (en) 2016-11-08 2020-06-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE MTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
EA039655B1 (ru) 2016-11-23 2022-02-22 Уси Форчун Фармасьютикал Ко., Лтд КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ И СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ 7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
CN108884100B (zh) * 2016-11-23 2021-04-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡咯并六元杂芳环类衍生物的制备方法及中间体
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
US11730819B2 (en) 2016-12-23 2023-08-22 Bicycletx Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
EP3565638B8 (en) 2017-01-06 2024-04-10 BicycleRD Limited Bicycle conjugate for treating cancer
AU2018230737B2 (en) 2017-03-08 2022-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
WO2018165250A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glucuronide prodrugs of tofacitinib
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
WO2018197893A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
KR20200010390A (ko) 2017-05-22 2020-01-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 치료 화합물 및 조성물, 및 이의 사용 방법
CA3063963A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors
CN110662755A (zh) 2017-05-23 2020-01-07 施万生物制药研发Ip有限责任公司 托法替尼的硫代氨基甲酸酯前药
WO2019002842A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS WITH DETECTABLE FRACTIONS AND USES THEREOF
ES2994013T3 (en) 2017-07-28 2025-01-15 Takeda Pharmaceuticals Co Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN118772242A (zh) 2017-08-04 2024-10-15 拜斯科技术开发有限公司 Cd137特异性的双环肽配体
EP3668550A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
US10759865B2 (en) 2017-08-22 2020-09-01 Eyal Levit Treatment of diabetes mellitus
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP3675838A4 (en) 2017-08-29 2021-04-21 PureTech LYT, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
EP3684365A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADATION AGENTS AND USES OF SUCH
CN107793418B (zh) * 2017-10-24 2020-08-04 扬子江药业集团有限公司 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
MX2020007797A (es) 2018-01-29 2020-09-18 Merck Patent Gmbh Inhibidores de la cinasa 2 de control general no desrepresible (gcn2) y usos de los mismos.
JP7229257B2 (ja) 2018-01-29 2023-02-28 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
AR114810A1 (es) 2018-01-30 2020-10-21 Incyte Corp Procesos e intermedios para elaborar un inhibidor de jak
CN111902429A (zh) 2018-02-23 2020-11-06 拜斯科技术开发有限公司 多聚体双环肽配体
EA202091742A1 (ru) 2018-02-27 2021-02-19 Артакс Биофарма Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ХРОМЕНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ TCR-Nck
MA52219B1 (fr) 2018-03-30 2024-06-28 Incyte Corporation Traitement de l'hidradénite suppurée à l'aide d'inhibiteurs de jak
DK3784666T3 (da) 2018-04-24 2022-06-20 Merck Patent Gmbh Antiproliferationsforbindelser og anvendelser deraf
US20220016250A1 (en) 2018-05-03 2022-01-20 Joel Schneider Peptide hydrogels for delivery of immunosuppressive drugs and uses thereof
EP3810096A1 (en) 2018-05-24 2021-04-28 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
MX2020013630A (es) 2018-06-15 2021-04-28 Anakuria Therapeutics Inc Analogos de rapamicina y usos de los mismos.
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
IL279489B1 (en) 2018-06-22 2025-06-01 Bicycletx Ltd Bicyclic peptide ligands specific for nectin-4, a drug conjugate comprising the peptide ligand and a pharmaceutical composition comprising the drug conjugate
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
CN108822112B (zh) * 2018-08-13 2019-12-20 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种托法替尼化合物的制备方法
CA3115088A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2020084305A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
WO2020112937A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
MX2021006154A (es) 2018-11-30 2021-08-24 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina 1 (irak) y usos de los mismos.
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
KR102131107B1 (ko) 2019-01-15 2020-07-07 주식회사 다산제약 3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법
EP3914357A4 (en) 2019-01-23 2022-10-12 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND THEIR USES
NL2022471B1 (en) 2019-01-29 2020-08-18 Vationpharma B V Solid state forms of oclacitinib
WO2020172714A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Samson Clinical Pty Ltd Treatment of autoimmune disease
CA3132109A1 (en) 2019-03-13 2020-09-17 Intas Pharmaceuticals Ltd. Process for preparation of tofacitinib and pharmaceutically acceptable salt thereof
CN113993585B (zh) * 2019-03-27 2024-10-01 英矽智能科技知识产权有限公司 双环jak抑制剂及其用途
CA3135569A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
SG11202110829YA (en) 2019-04-05 2021-10-28 Kymera Therapeutics Inc Stat degraders and uses thereof
EP3927689B1 (en) 2019-04-05 2024-01-24 Yuhan Corporation Processes for preparing (3r,4r)-1-benzyl-n,4-dimethylpiperidin-3-amine or a salt thereof and processes for preparing tofacitinib using the same
WO2020232247A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
WO2020243423A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN113939514B (zh) 2019-06-05 2022-12-27 广州嘉越医药科技有限公司 吡咯并嘧啶类化合物及其应用
TWI862640B (zh) 2019-07-30 2024-11-21 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
EP4021451A1 (en) 2019-08-29 2022-07-06 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
WO2021050992A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 Vincere Biosciences, Inc. Usp30 inhibitors and uses thereof
JP2022547719A (ja) 2019-09-13 2022-11-15 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用
WO2021094953A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Pfizer Inc. 1-(((2s,3s,4s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms
TW202131926A (zh) * 2019-11-22 2021-09-01 美商英塞特公司 包含alk2抑制劑及jak2抑制劑的組合療法
US11819476B2 (en) 2019-12-05 2023-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and uses thereof
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
BR112022011651A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
MX2022007841A (es) 2019-12-23 2022-07-19 Kymera Therapeutics Inc Degradadores del regulador dependiente de actina asociado a la matriz relacionado con el complejo switch/sacarosa no fermentable de la subfamilia a de la cromatina (smarca)y usos de los mismos.
US20210268115A1 (en) 2020-02-05 2021-09-02 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of neurosteroids
AU2021230289A1 (en) 2020-03-03 2022-09-29 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
IL296451A (en) 2020-03-19 2022-11-01 Kymera Therapeutics Inc Mdm2 degraders and uses thereof
AU2021248720A1 (en) 2020-04-04 2022-11-03 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
US11766438B2 (en) 2020-04-24 2023-09-26 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration
WO2021247897A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
BR112022025381A2 (pt) 2020-06-11 2023-01-24 Provention Bio Inc Métodos e composições para prevenir diabetes tipo 1
KR102673131B1 (ko) * 2020-07-28 2024-06-10 아주대학교산학협력단 신규한 톨-유사 수용체 3/7/9 억제 소분자 화합물
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
WO2022087634A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Nimbus Clotho, Inc. Ctps1 inhibitors and uses thereof
KR20220058839A (ko) 2020-10-30 2022-05-10 주식회사 디네이쳐 중대가리풀 유래의 추출물을 포함하는 항염, 자가면역 질환 및 비알코올성 지방간 질환 예방 및 치료용 조성물
CA3200814A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Alfredo C. Castro Tead inhibitors and uses thereof
WO2022147465A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
MX2023009060A (es) 2021-02-02 2023-09-29 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
WO2022174253A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
EP4291197A4 (en) 2021-02-15 2024-12-25 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
US12171768B2 (en) 2021-02-15 2024-12-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and uses thereof
US11926625B2 (en) 2021-03-05 2024-03-12 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
WO2022213062A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
AU2022258968A1 (en) 2021-04-16 2023-10-19 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
AR125798A1 (es) 2021-05-07 2023-08-16 Kymera Therapeutics Inc Degradadores cdk2 y usos de los mismos
US20240285633A1 (en) 2021-06-04 2024-08-29 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions
JP2024534127A (ja) 2021-08-25 2024-09-18 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
JP2024532276A (ja) 2021-08-25 2024-09-05 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
EP4422635A1 (en) 2021-10-29 2024-09-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and synthesis thereof
EP4180042A1 (en) 2021-11-15 2023-05-17 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising micronized tofacitinib
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
KR20240144266A (ko) 2022-01-31 2024-10-02 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2024042218A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions without functional coating
US20250059164A1 (en) 2023-06-23 2025-02-20 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0795556A1 (en) * 1996-02-29 1997-09-17 PHARMACIA &amp; UPJOHN S.p.A. 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosin kinase inhibitors
WO1999065908A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
GB915303A (en) 1958-03-13 1963-01-09 Wellcome Found Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the manufacture thereof
BE640616A (cs) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
JPS59112984A (ja) 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US4725599A (en) 1986-09-08 1988-02-16 Pfizer Inc. Heterocyclic ring fused pyrimidine-4 (3H)-ones as anticoccidial agents
FR2619111B1 (fr) 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
NO169490C (no) 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
JP2983254B2 (ja) 1989-06-14 1999-11-29 武田薬品工業株式会社 ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5461156A (en) 1993-03-31 1995-10-24 Eli Lilly And Company Stereocontrolled synthesis of cis-bicyclic compounds
JPH0710877A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
ATE159257T1 (de) 1994-05-03 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer wirkung
JPH07330732A (ja) 1994-06-10 1995-12-19 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体
US5559128A (en) 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
EP0831829B1 (en) 1995-06-07 2003-08-20 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
JP4010563B2 (ja) 1995-07-05 2007-11-21 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌・殺カビ性のピリミジノン類
CZ1598A3 (cs) 1995-07-06 1998-04-15 Novartis Ag Pyrrolopyrimidiny a způsoby jejich přípravy
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
EP0802914B1 (en) 1995-11-14 2001-06-06 PHARMACIA &amp; UPJOHN S.p.A. Aryl- and heteroaryl- purine and pyridopyrimidine derivatives
US6140317A (en) 1996-01-23 2000-10-31 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
WO1997049706A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Novartis Ag SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ES2297864T3 (es) 1996-08-23 2008-05-01 Novartis Ag Pirrolopirimidinas sustituidas y procesos para su preparacion.
US6413971B1 (en) 1996-11-27 2002-07-02 Pfizer Inc Fused bicyclic pyrimidine derivatives
EP0942732B1 (en) 1996-12-02 2004-11-17 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Use of nk-1 receptor antagonists for treating movement disorders
CA2271157A1 (en) 1997-02-05 1998-08-06 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
WO1998043087A1 (en) 1997-03-24 1998-10-01 Pharmacia & Upjohn Company Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding
CA2291734A1 (en) 1997-06-27 1999-01-07 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
US6310063B1 (en) 1998-04-02 2001-10-30 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo [3,2-E]pyridine and pyrollo [2,3-b]pyrimidine derivatives: modulators of CRF1 receptors
HUP0102793A3 (en) 1998-05-28 2002-07-29 Parker Hughes Inst St Paul Quinazolines for treating brain tumor and medicaments containing them
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
WO2000000202A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
ATE292121T1 (de) 1998-08-21 2005-04-15 Parker Hughes Inst Chinazolinderivate
ID29028A (id) 1998-09-18 2001-07-26 Basf Ag Pirolopirimidina sebagai penghambat protein kinase
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
EP1235830B1 (en) 1999-12-10 2004-01-02 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS PROTEIN KINASES INHIBITORS
CA2401870A1 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic .beta.-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-.alpha.
MY145722A (en) 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
DK1686130T3 (da) 2000-06-26 2009-04-06 Pfizer Prod Inc Pyrrolo-[2,3-d]-pyrimidinforbindelser som immunsuppressive midler
US6992082B2 (en) 2001-01-19 2006-01-31 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
DE10143568C2 (de) * 2001-09-05 2003-07-03 Degussa Verfahren zur Behandlung von Aminosilanverfärbungen
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
KR20040006555A (ko) 2002-07-12 2004-01-24 삼성전자주식회사 액정 표시 장치
US20050288503A1 (en) 2002-09-06 2005-12-29 Adams Jerry L Novel compounds
BR0316470A (pt) 2002-11-21 2005-10-11 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-amino-piperadina e métodos de preparação
KR20050086784A (ko) 2002-11-26 2005-08-30 화이자 프로덕츠 인크. 이식 거부반응의 치료 방법
SG133602A1 (en) 2003-12-17 2007-07-30 Pfizer Prod Inc Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
JP2008505088A (ja) 2004-06-29 2008-02-21 アムゲン インコーポレイティッド ＡＣＫ１およびＬＣＫ活性を調節するピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
TWM358618U (en) 2008-12-26 2009-06-11 Rock Tone Entpr Co Ltd Combination structure of mop holder and cleaning body

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0795556A1 (en) * 1996-02-29 1997-09-17 PHARMACIA &amp; UPJOHN S.p.A. 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosin kinase inhibitors
WO1999065908A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Peter M. Traxler:"4-(Phenylamino)pyrrolopyrimidines", J.Med.Chem.,7.6.1996, 39 (12), str. 2285-2292 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ518884A (en) 2004-02-27
DK1382339T3 (da) 2008-01-28
ES2295495T3 (es) 2008-04-16
HUP0203503A3 (en) 2004-12-28
MA26851A1 (fr) 2004-12-20
PA8507301A1 (es) 2002-02-21
CN1409712A (zh) 2003-04-09
CN1195755C (zh) 2005-04-06
DK1235830T3 (da) 2004-03-29
WO2001042246A2 (en) 2001-06-14
EA006227B1 (ru) 2005-10-27
EE05351B1 (et) 2010-10-15
HN2000000265A (es) 2001-04-11
US7601727B2 (en) 2009-10-13
IS2173B (is) 2006-11-15
IL149616A0 (en) 2002-11-10
PT1235830E (pt) 2004-04-30
MY130760A (en) 2007-07-31
EG24399A (en) 2009-04-29
TR200201498T2 (tr) 2003-01-21
US20050288313A1 (en) 2005-12-29
BRPI0016263B8 (pt) 2021-05-25
AR026534A1 (es) 2003-02-12
EP1382339B1 (en) 2007-12-05
IS6383A (is) 2002-05-14
HRP20020509B1 (en) 2005-06-30
DZ3248A1 (fr) 2001-06-14
CR6655A (es) 2003-11-07
WO2001042246A3 (en) 2001-11-22
YU41302A (sh) 2005-03-15
EP1235830A2 (en) 2002-09-04
IL149616A (en) 2010-02-17
EP1235830B1 (en) 2004-01-02
GT200000208A (es) 2002-06-01
ATE380031T1 (de) 2007-12-15
US6627754B2 (en) 2003-09-30
US7265221B2 (en) 2007-09-04
AU1295001A (en) 2001-06-18
DE60037345D1 (de) 2008-01-17
TWI264305B (en) 2006-10-21
NO323378B1 (no) 2007-04-16
USRE41783E1 (en) 2010-09-28
DE60007552T2 (de) 2004-09-23
US20010053782A1 (en) 2001-12-20
KR20020061637A (ko) 2002-07-24
TWI248935B (en) 2006-02-11
UY26477A1 (es) 2001-06-29
HU229671B1 (en) 2014-04-28
BG65821B1 (bg) 2010-01-29
CA2393640A1 (en) 2001-06-14
BRPI0016263B1 (pt) 2016-07-26
MXPA02005675A (es) 2002-09-02
ES2208433T3 (es) 2004-06-16
HK1051195A1 (en) 2003-07-25
EE200200304A (et) 2003-06-16
AU777911B2 (en) 2004-11-04
ECSP003819A (es) 2001-06-11
CU23220A3 (es) 2007-07-20
GEP20053479B (en) 2005-03-25
EA200200506A1 (ru) 2002-12-26
CO5271665A1 (es) 2003-04-30
CA2393640C (en) 2006-09-05
US20040053947A1 (en) 2004-03-18
OA12118A (en) 2006-05-04
US6956041B2 (en) 2005-10-18
US20070292430A1 (en) 2007-12-20
TR200400105T4 (tr) 2004-02-23
US20100035903A1 (en) 2010-02-11
HUP0203503A2 (hu) 2003-02-28
SK7562002A3 (en) 2003-08-05
CZ20021846A3 (cs) 2003-06-18
UA72290C2 (uk) 2005-02-15
PL355907A1 (en) 2004-05-31
ZA200204535B (en) 2003-09-29
EP1382339A1 (en) 2004-01-21
BG106855A (bg) 2002-12-29
CY1108850T1 (el) 2014-07-02
RS51574B (sr) 2011-08-31
JP2003516405A (ja) 2003-05-13
US7842699B2 (en) 2010-11-30
SK287188B6 (sk) 2010-02-08
BR0016263A (pt) 2002-08-13
US7091208B2 (en) 2006-08-15
PL218519B1 (pl) 2014-12-31
TW200427453A (en) 2004-12-16
PT1382339E (pt) 2008-02-06
TNSN00239A1 (fr) 2005-11-10
KR100477818B1 (ko) 2005-03-22
NO20022738D0 (no) 2002-06-07
DE60037345T2 (de) 2008-11-13
JP4078074B2 (ja) 2008-04-23
DE60007552D1 (de) 2004-02-05
NZ528905A (en) 2005-03-24
SV2002000236A (es) 2002-06-07
US20060241131A1 (en) 2006-10-26
NO20022738L (no) 2002-06-07
AP2002002543A0 (en) 2002-06-30
HRP20020509A2 (en) 2004-08-31
PE20011096A1 (es) 2001-10-25
ATE257157T1 (de) 2004-01-15
SI1235830T1 (en) 2004-06-30
AP1905A (en) 2008-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303875B6 (cs) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
AU784297C (en) Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds as immunosuppressive agents
SK14652003A3 (sk) Spôsob optického rozlíšenia (1-benzyl-4-metylpiperidín-3-yl)- metylamínu a jeho použitie a prípravu derivátov pyrol[2,3-d]pyrimidínu, a ich použitie ako inhibítorov proteínkináz
AU2003276591A1 (en) Method of treatment of transplant rejection
WO2005051393A1 (en) Method of treatment of atherosclerosis
KR20060096153A (ko) 이식 거부 치료용 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20201123