CZ303875B6 - Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem - Google Patents
Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303875B6 CZ303875B6 CZ20021846A CZ20021846A CZ303875B6 CZ 303875 B6 CZ303875 B6 CZ 303875B6 CZ 20021846 A CZ20021846 A CZ 20021846A CZ 20021846 A CZ20021846 A CZ 20021846A CZ 303875 B6 CZ303875 B6 CZ 303875B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- pyrrolo
- pyrimidin
- amino
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina zejména 3-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-3-oxopropionitril, nebo jeho farmaceuticky vhodná sul a farmaceutická kompozice pro (a) lécení nebo prevenci poruch nebo stavu zvolených ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztrousené sklerosy, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch stítné zlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob nebo (b) inhibici protein kinas nebo Janusovy kinasy 3, JAK3, u savcu, vcetne cloveka, nebo její farmaceuticky vhodná sul a farmaceuticky vhodný nosic.
Description
Pyrrolo[2,3-d]pyriinidinová sloučenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká pyrrolo[2,3-d]pyrimidinových sloučenin, které jsou inhibitory protein kinas, jako enzymu Janusovy kinasy 3 (která je dále označována také jako JAK3), a jako takové, jsou užitečné jako imunosupresivní činidla při transplantaci orgánů, xenotransplantaci, lupus, roztroušené sklerose, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikacích, rakovině, asthmatu, atopické dermatitis, autoimunitních poruchách štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnově chorobě, Alzheimerově chorobě, leukémii a v případě jiných indikací, při nichž může být žádoucí potlačení imunity.
Vynález se dále týká způsobu použití takových sloučenin při výše uvedených indikacích u savců, zejména lidí, a farmaceutických kompozic, které jsou při těchto indikacích užitečné.
Dosavadní stav techniky
JAK3 patří do Janusovy rodiny protein kinas. Ačkoliv ostatní kinasy z této rodiny jsou exprimovány v podstatě všemi tkáněmi, JAK3 je exprimována pouze hematopoetickými buňkami. To je v souladu s jejich základní rolí při signalizaci prostřednictvím receptorů IL-2, 1L-4, IL-7, IL-9 aIL-15 nekovalentním spojením JAK3 s gamma řetězcem, který je těmto víceřetězcovým receptorům společný. Byly identifikovány XSCID populace pacientů s vážně sníženou hladinou proteinu JAK3 nebo genetickými defekty na společném gamma řetězci, což napovídá, že potlačení imunity by mělo být zapříčiněno zablokováním signalizace prostřednictvím dráhy JAK3. Studie na zvířatech svědčí o tom, že JAK3 hraje kritickou roli nejen při maturaci B a T lymfocytů, ale že je konstitutivně potřebný pro zachování funkce T buněk. Modulace imunitní aktivity prostřednictvím tohoto nového mechanismu se může ukázat jako užitečná při léčení chorob, na kterých se podílí proliferace T buněk, jako odmítnutí transplantátu a autoimunitních chorob.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího z methyl-[4-methyl-l-(propan-l-sulfonyl)piridin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminu;
methylesteru 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]pirimidin-lkarboxylové kyseliny;
3,3,3-trifluor-l-{4-methyl-3-[mthyI-(7-pyrrolo[2,3_d]pyrimidin—l-yl)amino]piperidin-l-yl}propan-1-onu;
dimethylamidu 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-lkarboxylové kyseliny;
ethylesteru ({4-methyl-3-[methyl-(7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-lkarbonyl}amino)octové kyseliny;
3-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-3-oxopropionitrilu;
- 1 CZ 303875 B6
3,3,3-trifluor-l-[4-methyl-3-[methyl-(5-methyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1 -yl} propan-1 -onu;
l-{4-methyl-3-[-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrÍmidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}but-3-yl-l-onu;
l-{3-[(5-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin^l-yl)methylamino]—4-methylpiperidin-l-yl}propan-l-onu;
l-{3-[(5-fluor-7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methyIamino]—4-methylpiperidin-l-yl}propan-l-onu
N-kyano-4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-N'-propylpiperidin1-karboxamidu a
N-kyano-4-N',N'-trimethyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4—yl)amino]piperidin1-karboxamidu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.
V přednostním provedení vynálezu je touto sloučeninou 3-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]pipcridin-l-yl}-3-oxopropionitril nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
Dále je předmětem vynálezu také farmaceutická kompozice pro (a) léčení nebo prevenci poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztroušené sklerosy, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob nebo (b) inhibici protein kinas nebo Janusovy kinasy 3, JAK3, u savců, včetně člověka, která obsahuje účinné množství výše uvedené pyrrolo [2,3-d]pyrimidinové sloučeniny nebo její farmaceuticky vhodné a farmaceuticky vhodný nosič.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu může také dále obsahovat účinné množství jednoho nebo více přídavných činidel, které modulují imunitní systém savců, nebo protizánětlivých činidel.
Předmětem vynálezu je dále také výše definovaná pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina nebo její farmaceuticky vhodná sůl pro použití pro a) inhibici protein kinas nebo Janusovy kinasy 3, JAK.3, u savců, včetně člověka nebo b) léčení nebo prevenci poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xeno—transplantace, lupus, roztroušené skly, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheumerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob u savců, včetně člověka. I podle tohoto aspektu vynálezu může být pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina nebo její farmaceuticky vhodná sůl použita v kombinaci s jedním nebo více přídavnými činidly, která modulují imunitní systém savců, nebo protizánětlivými činidly.
Konečně je předmětem vynálezu také použití výše definované pyrrolo[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny nebo její farmaceuticky vhodné soli, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více činidly modulujícími imunitní systém savců nebo protizánětlivými činidly pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci některé z výše uvedených poruch nebo pro inhibici protein kinas nebo Janusovy kinasy 3, JAK3, u savců, včetně člověka.
V dalším popisuje vynález objasňován v širším kontextu, než odpovídá rozsahu, kterýje skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen
-2CZ 303875 B6 aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
Sloučeniny podle vynálezu spadají do rozsahu sloučenin obecného vzorce I
(I) kde
R1 představuje skupinu vzorce
kde y představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R4 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, kde alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny jsou popřípadě substituovány deuteriem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkylfaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, kyanoskupinou nitroskupinou, alkenylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo R4 představuje cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, přičemž tato cykloalkylskupina je popřípadě substituována deuteriem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkylfaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, kyanoskupinou, kyanoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupinou, nitroalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 představuje heterocykloalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, přičemž heterocykloalkylové skupiny musí být substituovány jedním až pěti substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z karboxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, deuteria, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, acylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkoxy-CO-ΝΗ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupiny, kyanoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, halogenalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, trifluormethylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyacylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části,
-3 CZ 303875 B6 aminoacylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoacylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoacylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, (alkyl)2aminoacylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, skupiny vzorce R,5R16N-CO-O-, Ri5R,6N-CO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylS(O)m s 1 až 6 atomy uhlíku, R15R16NS(O)m, R15Rl6NS(O)m-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Rl5S(O)mR16N, R15S(O)mR16N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2 a R15 a R16 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce II
kde a představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;
b, c, e, f a g představuje každý nezávisle číslo 0 nebo 1;
d představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
X představuje skupinu S(O)n, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; kyslík, karbonylskupinu nebo skupinu vzorce -C(=N-kyano)-;
Y představuje skupinu S(O)n, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo karbonyskupinu; a
Z představuje karbonylskupinu, skupinu C(O)O-, C(O)NR- nebo S(O)„, kde n představuje číslo 0, 1, nebo 2;
R6, R7, R8, R9, R10 a R11 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku aalkylskupiny a s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované deuteriem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, kyanoskupinou, kyanoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupinou, nitroalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
R12 představuje karboxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, oxoskupinu, deuterium, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylamino-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylskupinuse 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až ž atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupinu, kyanoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, triflourmethylalkylskupinu s 1 až
-4CZ 303875 B6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyacylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, aminoacylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoacylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoacylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoacylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, (alkyl)2aminoacylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, skupinu vzorce R15RI6N-CO-O-, R15Rl6N-CO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, R15C(O)NH, R15NHC(O)NH, alkyl-S-{O)m s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-S(O)m-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2 a R15 a R16 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 a R3 představuje každý nezávisle vodík, deuterium, aminoskupinu, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až ž atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, přičemž alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, aminoskupiny, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 9 atomy uhlíku a aiylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo R2 a R3 každý nezávisle představuje cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupínu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (alkyl)2aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfmylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfínylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylamino-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž heteroarylové, heterocykloalkylové arylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkyl-CO-NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkoxy-CO-NHalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyCO-NH-alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, karboxyskupiny, karboxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzyloxykarbonylalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupiny, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxykarbonylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupiny, karboxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkyl-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyano-5CZ 303875 B6 skupiny, heterocykloalkylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, skupiny amino-CO-ΝΗ-, alkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2amino-CO-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé zalkylových částí, arylamino-CO-NH- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylamino-CO-NH- s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylamino-CO-NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2aminoCO-NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylamino-CO-NH-alkyl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylaminoCO-NH-alkyl s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfonylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylsulfonylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylsulfonylaminoalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku a heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodných solí.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami. Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bazických sloučenin podle vynálezu se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, nitrátové, sulfátové, hydrogensulfátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, laktátové, citrátové, hydrogencitrátové, tartrátové, hydrogentartrátové, sukcinátové, maleátové, fumarátové, glykonátové, sacharátové, benzoátové, methansulfonátové, ethansulfonátové, benzensulfonátové, p-toluensulfonátové a pamoátové [tj. 1,1 ‘-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoátové)] soli.
Předmětem vynálezu jsou rovněž adiční soli sloučenin podle vynálezu s bázemi. Pro výrobu farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle vynálezu, které mají kyselou povahu, se používá bází, které s těmito sloučeninami tvoří netoxické soli. Jako neomezující příklady takových netoxických solí s bázemi je možno uvést soli odvozené od takových farmakologicky vhodných kationtů, jako jsou kationty alkalických kovů (například draslíku a sodíku) a kationty kovů alkalických zemin (například vápníku a hořčíku), amonné soli nebo vodorozpustné adiční soli s aminy, jako je Nmethylglukamin (meglumin), a nižší alkanolamoniové soli a jiné soli s farmaceuticky vhodnými organickými aminy.
Pod pojmem „alkyl“ se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo kombinovaným.
Pod pojmem „alkoxy“ se v tomto textu rozumí skupina vzorce O-alkyl, kde „alkyl“ má výše uvedený význam.
Pod pojmem „halogen“ se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom nebojod.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat dvojné vazby. V případě, že takové vazby jsou přítomny, se sloučeniny podle vynálezu vyskytují v cis a trans konfiguraci nebo ve formě směsí příslušných izomerů.
Alkylskupiny a alkenylskupiny, jakož i alkylové části jiných skupin (například alkoxyskupiny) mohou mít řetězec lineární nebo rozvětvený a mohou také být cyklické (například cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- nebo cykloheptylskupina) nebo mohou být lineární nebo rozvětvené a obsahovat cyklickou část. Pokud není uvedeno jinak, pod pojmem „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom a jod.
-6CZ 303875 B6
Jako heterocykloalkylskupiny je možno uvést pyrrolidinyl-, tetrahydrofuryl-, dihydrofuryltetrahydropyranyl-, pyranyl-, thiopyranyl-, aziridinyl-, oxiranyl-, methylendioxyl-, chromenyl, isoxazolidinyl-, l,3-oxazolidin-3-yl-, isothioazolidinyl-, 1,3-thiazolidin-3-yl-, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-l-yl-, piperidinyl-, thiomorfolinyl-, l,2-tetrahydrothiazin-2-yl-,
1.3- tetrahydrothiazin-3-yl-, tetrahydrothiadiazinyl-, morfolinyl-, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl-,
1.3- tetrahydrodiazin-l-yl-, tetrahydroazepinyl-, piperazinyl-, chromanylskupinu atd. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že heterocykloalkylové kruhy se 2 až 9 atomy uhlíku budou vázány prostřednictvím uhlíku nebo sp3 hybridizovaného dusíkového heteroatomu.
Pod pojmem „heteroaryl se 2 až 9 atomy uhlíku“ se v tomto textu rozumí furyl-, thienyl-, thiazolyl-, pyrazolyl-, isothiazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, pyrrolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, imidazolyl-, 1,3,5-oxadiazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,2,3-oxadiazolyl-, 1,3,5-thiadiazolyl1.2.3- thiadiazolyl-, 1,2,4-thiadiazolyl-, pyridyl-, pyrimidyl, pyrazinyl-, pyridazinyl-, 1,2,4—triazinyl-, 1,2,3-triazinyl-, 1,3,5-triazinyl-, pyrazolo[3,4-b]pyridyl, cinolinyl-, pteridinyl-, purinyl-, 6,7-dihydro-5H-[l]pyridinyl, benzo[b]thiofenyl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, benzoxazolyl-, benzothiazolyl-, benzisothiazolyl-, benzisoxazolyl-, benzimidazolyl-, thianaftenyl-, isothianaftenyl, benzofuryl-, isobenzofuryl-, isoindolyl-, indolyl-, indolizinylindazolyl-, isochinolyl-, chinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl-, chinazolinyl-, benzoxazinylskupina atd. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že heterocykloalkylové kruhy budou vázány prostřednictvím uhlíku nebo sp3 hybridizovaného dusíkového heteroatomu.
Pod pojmem „aryl se 6 až 10 atomy uhlíku“ se v tomto textu rozumí fenylskupina nebo naftylskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat ve farmaceuticky vhodné formě samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více přídavnými činidly, které modulují imunitní systém savců, nebo protizánětlivými činidly. Jako neomezující příklady takových činidel je možno uvést cyklosporin A (například Sandimmune(R) nebo Neoral(R), rapamycin, FK-506 (takrolimus), leflunomid, deoxysporgualin, mykofenolát (například Cellcept<R)), azathioprin (například Imuran(R), daklizumab (například Zenapax(R)), OKT3 (například Orthoclone(R)), AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproxen, piroxikam a protizánětlivé steroidy (například prednisolon nebo dexamethason). Tato činidla lze podávat jako součást stejných nebo oddělených dávkovačích forem, stejným nebo odlišným způsobem a podle stejného nebo odlišného schématu podávání, v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Do rozsahu vynálezu spadají všechny konformační izomery (například cis a trans izomery). Sloučeniny podle vynálezu obsahují centra asymetrie, a vyskytují se tedy v různých enantiomemích a diastereomemích formách. Do rozsahu vynálezu spadá použití všech optických izomerů a stereoizomerů sloučenin podle vynálezu a jejich směsí a všechny farmaceutické kompozice na jejich bázi. Z tohoto hlediska do rozsahu vynálezu spadají jak E, tak Z konfigurace. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou vyskytovat ve formě tautomerů. Do rozsahu vynálezu spadá použití všech takových tautomerů i jejich směsí.
Farmaceutické kompozice mohou také obsahovat proléčiva sloučenin podle vynálezu. Na proléčiva je možno převést sloučenin podle vynálezu, které obsahují volné aminoskupiny, amidoskupiny, hydroxyskupiny nebo skupiny karboxylové kyseliny. Kproléčivům se řadí sloučeniny podle vynálezu, kjejichž volné aminoskupině, hydroxyskupině nebo skupině karboxylové kyseliny je kovalentně prostřednictvím peptidové vazby připojen zbytek aminokyseliny nebo polypeptidový řetězec dvou nebo více (například dvou, tří nebo čtyř) zbytků aminokyselin. Jako zbytky aminokyselin je možno uvést zbytky 20 přirozených aminokyselin, které se obvykle označují třípísmennými symboly, a také zbytky 4-hydroxyprolinu, hydroxylysinu, demosinu, isodemosinu, 3-methylhistidinu, norvalinu, beta-alaninu, gamma-aminomáselné kyseliny, citrulinu, homocysteinu, homoserinu, omitrinu a methioninsulfonu. Jako proléčiva je rovněž možno uvést sloučeninu podle vynálezu, v nichž jsou k výše uvedeným substituentům prostřednictvím
-7CZ 303875 B6 karbonylového uhlíku postranního řetězce proléčiva připojeny karbonátové, karbamátové a alkylesterové skupiny.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
V následujících reakčních schématech je ilustrována příprava sloučenin podle vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, mají obecné symboly R2, R3, R4 a R5, kterých se používá v těchto schémat a navazující diskuzi, výše uvedený význam.
Preparatívní postup A
-8CZ 303875 B6
Preparativní postup B
-9CZ 303875 B6
Schéma 1
- 10CZ 303875 B6
Schéma 2
- 11 CZ 303875 B6
Při reakci 1 preparativního postupu A se 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXI, kde R představuje vodík nebo chránící skupiny, jako benzensulfonylskupinu nebo benzylskupinu, převede na 4-chlor-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce XX, kde Y představuje chlor, brom nebo jod, tak, že se sloučenina obecného vzorce XXI nechá reagovat s N-chlorsukcinimidem, N-bromsukcinimidem nebo N-jodsukcinimidem. Reakční směs se v chloroformu zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny. Alternativně se při reakci 1 preparativního postupu A 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin obecného vzorce XXI, kde R představuje vodík, převede na odpovídající 4-chlor-5-nitropyrrolo[2,3-d]pyrimidin obecného vzorce XX, kde Y představuje nitroskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce XXI nechá reagovat s kyselinou dusičnou v kyselině sírové při teplotě od asi -10 do asi 10 °C, přednostně při asi 0 °C, po dobu asi 5 minut až asi 15 minut, přednostně po dobu 10 minut. Sloučenina obecného vzorce XXI, kdy Y představuje nitroskupinu, se převede na odpovídající 4-chlor-5-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin obecného vzorce XX, kde Y představuje aminoskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce XXI nechá reagovat za různých podmínek známých odborníkům v tomto oboru, jak je hydrogenolýza za přítomnosti palladia nebo chlorid cíničitý a kyselina chlorovodíková.
Při reakci 2 preparativního postupu A se 4-chlor-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXI, kde R představuje vodík, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIX, kde R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce XX nechá reagovat s butyllithiem při teplotě asi -78 °C a takto vzniklý dianiontový meziprodukt se nechá reagovat s alkylhalogenidem nebo benzylhalogenidem při teplotě od asi -78 °C do teploty místnosti, přednostně při teplotě místnosti. Alternativně se takto vzniklý dianion nechá reagovat s molekulárním kyslíkem za vzniku odpovídající 4-chlor5-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce XIX, kde R2 představuje
- 12CZ 303875 B6 hydroxyskupinu. Sloučenina obecného vzorce XX, kdy Y představuje brom nebo jod a R představuje benzensulfonátovou skupinu, se převede na sloučeninu obecného vzorce XIX, kde R2 představuje arylskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo vinylskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce XX nechá reagovat s n-butyllithiem při teplotě asi -78 °C a poté se při teplotě asi -78 °C přidá chlorid zinečnatý. Odpovídající získaný organozinečnatý meziprodukt se poté nechá reagovat s aryljodidem nebo vinyljodidem za přítomnosti katalytického množství palladia. Reakční směs se asi 1 hodinu až asi 3 hodiny, přednostně asi 1 hodinu, míchá při teplotě od asi 50 do asi 80 °C, přednostně při asi 70 °C.
Při reakci 3 preparativního postupu A se sloučenina obecného vzorce XIX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI tak, že se sloučenina obecného vzorce XIX nechá reagovat s n-butyllithiem, diisopropylamidem lithným nebo hydridem sodným při teplotě asi -78 °C za přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu. Získaný aniontový meziprodukt se dále nechá reagovat se (a) alkylhalogenidem nebo benzylhalogenidem při teplotě od asi -78 °C do teploty místnosti, přednostně při -78 °C, když R3 představuje alkylskupinu nebo benzylskupinu; (b) s aldehydem nebo ketonem při teplotě od asi -78 °C do teploty místnosti, přednostně při -78 °C, když R3 představuje alkoxyskupinu; a (c) chloridem zinečnatým při teplotě od asi -78 °C do teploty místnosti, přednostně při -78 °C, a odpovídající vzniklý organozinečnatý meziprodukt se poté nechá reagovat s aryljodidem nebo vinyljodidem za přítomnosti katalytického množství palladia. Výsledná reakční směs se po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny, míchá při teplotě asi 50 až asi 80 °C, přednostně při asi 70 °C. Alternativně se takto vzniklý anion nechá reagovat s molekulárním kyslíkem za vzniku odpovídající 4-chlor-6-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce XVI, kde R3 představuje hydroxyskupinu.
Při reakci 1 preparativního postupu B se 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXII způsobem popsaným výše pro reakci 3 preparativního postupu A.
Při reakci 2 preparativního postupu B se sloučenina obecného vzorce XXII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI způsobem popsaným výše pro reakci 1 a 2 preparativního postupu A.
Při reakci 1 postupu podle schématu 1 se 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XVII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI, kde R představuje benzensulfonylskupinu nebo benzylskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce XVIII nechá reagovat s benzensulfonylchloridem, benzylchloridem nebo benzylbromidem za přítomnosti báze, jako hybridu sodného nebo uhličitanu draselného, a polárního rozpouštědla, jako dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu. Reakční směs se asi 1 hodinu až asi 3 hodiny, přednostně asi 2 hodiny, míchá při teplotě od asi 0 do asi 70 °C, přednostně při asi 30 °C.
Při reakci 2 postupu podle schématu 1 se 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XVI přednostně na odpovídající 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce XV tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI podrobí kopulační reakci s aminem obecného vzorce HNR4R5. Reakce se provádí v alkoholickém rozpouštědle, jako terc-butanolu, methanolu nebo ethanolu, nebo jiných vysokovroucích organických rozpouštědlech, jako dimethylformamidu, triethylaminu, 1,4-dioxinu nebo 1,2-dichlorethanu, při teplotě od asi 60 do asi 120 °C, přednostně při asi 80 °C. Typická reakční doba je asi 2 hodiny až asi 48 hodin, přednostně asi 16 hodin. Když R5 představuje heterocykloalkylskupinu obsahující dusík, každý atom dusíku musí být chráněn chránící skupinou, jako benzylskupinou. Skupina chránící R5 se odstraňuje za podmínek, které jsou vhodné pro konkrétně použitou chránící skupinu a které nemají vliv na skupinu chránící R na pyrrolo[2,3-d]pyrimidinovém kruhu. Odstranění skupiny chránící R5 se v případě benzylskupiny provádí v alkoholickém rozpouštědle, jako ethanolu, za přítomnosti vodíku a katalyzátoru, jako hydroxidu palladnatého na uhlíku. Vzniklá dusíkatá heterocykloalkyl- 13CZ 303875 B6 skupina R5 se může dále nechat reagovat s různými elektrofily obecného vzorce II. Za účelem vytvoření močoviny se elektrofily obecného vzorce II, jako isokyanáty, karbamáty a karbamoylchloridy, nechají reagovat s dusíkem heteroalkylskupiny R5 v rozpouštědle, jako acetonitrilu nebo dimethylformamidu, za přítomnosti báze, jako uhličitanu sodného nebo draselného, při teplotě od asi 20 do asi 100 °C po dobu asi 24 až asi 72 hodin. Za účelem vytvoření amidu nebo sulfonamidu se elektrofily obecného vzorce II, jako acylchloridy a sulfonylchloridy, nechají reagovat s dusíkem heteroalkylskupiny R5 v rozpouštědle, jako methylenchloridu za přítomnosti báze, jako pyridinu, při teplotě okolí po dobu asi 12 až asi 24 hodin. Amid lze také získat tak, že se s heteroalkylskupinou nechá reagovat karboxylová kyselina za přítomnosti karbodiimidu, jako l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, v rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě okolí po dobu 12 až 24 hodin. Za účelem vytvoření alkylu se elektrofily obecného vzorce II, jako α,β-nenasycené amidy, kyseliny, nitrily, estery a α-halogenidy, nechají reagovat s dusíkem heteroalkylskupiny R5 v rozpouštědle, jako methanolu, při teplotě okolí podobu asi 12 až asi 18 hodin. Alkyl je rovněž možno získat reakcí aldehydu s heteroalkylskupinou za přítomnosti redukčního činidla, jako kyanoborhydridu, v rozpouštědle, jako methanolu, prováděnou při teplotě okolí po dobu asi 12 až asi 18 hodin.
Při reakci 3 postupu podle schématu 1 se odstraní chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce XV, kde R představuje benzensulfonylskupinu, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I tak, že se sloučenina obecného vzorce XV nechá reagovat s alkalickou bází, jako hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným, v alkoholickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu, nebo směsných rozpouštědlech, jako směsi alkoholu a tetrahydrofuranu nebo směsi alkoholu a vody. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 15 minut až asi 1 hodiny, přednostně po dobu 30 minut. Odstraňování chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XV, kde R představuje benzylskupinu, se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce XV nechá reagovat se sodíkem nebo amoniakem při teplotě asi -78 °C po dobu asi 15 minut až asi 1 hodiny.
Při reakci 1 postupu podle schématu 2 se 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XX převede na odpovídající 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce XXIV způsobem popsaným výše pro reakci 2 postupu podle schématu 1.
Při reakci 2 postupu podle schématu 2 se 4-amino-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina obecného vzorce XXIV, kde R představuje benzensulfonátovou skupinu a Z představuje brom nebo jod, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIII tak, že se sloučenina obecného vzorce XXIV nechá reagovat se (a) arylboronovou kyselinou, když R2 představuje arylskupinu, v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo dioxanu za přítomnosti katalytického množství palladia (0) při teplotě od asi 50 do asi 100 °C, přednostně při asi 70 °C, po dobu asi 2 až asi 48 hodin, přednostně po dobu asi 12 hodin; (b) alkyny, když R2 představuje alkynylskupinu, za přítomnosti katalytického množství jodidu měďného a palladia(O) a polárního rozpouštědla, jako dimethylformamidu, při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 5 hodin, přednostně po dobu asi 3 hodin; a (c) alkeny nebo styreny, když R2 představuje vinylskupinu nebo styrenylskupinu, za přítomnosti katalytického množství palladia v dimethylformamidu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od asi 80 do asi 100 °C, přednostně při asi 100 °C, po dobu asi 2 až asi 48 hodin, přednostně po dobu asi 48 hodin.
Při reakci 3 postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce XXIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XV způsobem popsaným výše pro reakci 3 preparativního postupu A.
Při reakci 1 postupu podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce XVII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I způsobem popsaným výše pro reakci 2 postupu podle schématu 1.
-14CZ 303875 B6
Sloučeniny podle vynálezu, které mají bazickou povahu, jsou schopné tvořit řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoliv takové soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi izolovat nejprve ve formě, která není farmaceuticky vhodná, tuto formu jednoduše převést zpět na volnou bázi reakcí s alkalickým činidlem, a volnou bázi převést na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno připravují tak, že se sloučenina ve formě volné báze nechá reagovat s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo vhodném organickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu. Pevnou sůl lze poté jednoduše získat opatrným odpařením rozpouštědla. Požadovanou sůl s kyselinou je rovněž možno vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přidáním vhodné minerální nebo organické kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit sole s bázemi obsahujícími různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí lze uvést soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, a zejména soli sodné a draselné. Všechny tyto soli se připravují obvyklými způsoby. Při jejich přípravě se jako reagentů používá chemických bází, které s kyselými sloučeninami podle vynálezu tvoří netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku atd. Tyto soli lze získat jednoduše tak, že se odpovídající kyselá sloučenina nechá reagovat s vodným roztokem obsahujícím požadovaný farmakologicky vhodný kationt a výsledný roztok se poté odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně je možno je připravit tak, že se spolu smísí alkoholické roztoky kyselých sloučenin a požadovaného alkoxidu alkalického kovu a výsledný roztok se výše popsaným způsobem odpaří do sucha. V obou případech se používá stechiometrických množství reakčních činidel z důvodů zajištění úplnosti reakce a dosažení maximálních výtěžků požadovaného konečného produktu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno formulovat obvyklými způsoby za použití jednoho nebo více farmaceutických nosičů. Účinné sloučeniny podle vynálezu je tedy možno zpracovávat na formy pro perorální, bukální, intranazální, parenterální, (například intravenosní, intramuskulámí nebo subkutánní) nebo rektální podávání nebo na formy vhodné pro podávání inhalací nebo insuflací. Také je lze zpracovávat na formy s prodlouženým uvolňováním.
Farmaceutické kompozice pro perorální podávání mohou mít například formu tablet nebo tobolek, které se připravují obvyklými způsoby za použití farmaceuticky vhodných excipientů, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa); plniva (například laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo fosforečnan vápenatý); lubrikanty (například stearan hořečnatý, mastek nebo silika); rozvolňovadla (například bramborový škrob nebo sodná sůl škrobového glykolátu); nebo smáčedla (například natriumlaurylsulfát). Tablety lze obalovat způsoby dobře známými v tomto oboru. Kapalné přípravky pro perorální podávání mohou mít například formou roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo formu suchého produktu určeného pro rekonstituci kapalného přípravku před aplikací za použití vody nebo jiného vhodného vehikula. Kapalné přípravky je možno připravovat obvyklými způsoby za použití farmaceuticky vhodných přídavných látek, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, methylceluulosa nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgační činidla (například lecithin nebo klovatina; nevodná vehikula (například mandlový olej, olejové estery nebo ethanol) a konzervační činidla (například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyseliny sorbová).
Kompozice pro bukální podávání mohou mít formu tablet nebo pastilek připravovaných obvyklými způsoby.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na kompozice pro parenterální podávání pomocí injekcí, včetně použití obvyklých katetrizačních technik, nebo infusí. Kompozice pro injekční podávání mohou mít podobu jednotkových dávkovačích forem, například v ampulích
-15CZ 303875 B6 nebo vícedávkových kontejnerech a mohou obsahovat konzervační činidla. Kompozice mohou být formulovány jako suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných vehikulích a mohou obsahovat formulační činidla, jako suspenzní, stabilizační nebo disperzní činidla. Účinná složka může alternativně být v suché formě, která slouží pro rekonstituci před aplikací za použití vhodného vehikula, například sterilní apyrogenní vody.
Účinné sloučeniny podle vynálezu lze také formulovat jako rektální kompozice, jako čípky nebo retenční střevní nálevy, které například obsahují obvyklé základy pro výrobu čípků, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Při intranazálním podávání nebo inhalační podávání se sloučenina podle vynálezu obvykle aplikuje ve formě roztoku nebo suspenze ze sprejové nádobky vybavené pumpičkou, kterou stlačuje pacient, nebo jako aerosolový sprej z tlakovky nebo rozmlžovače za použití obvyklých propelentů, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. Při přípravě tlakovek lze dávkovači jednotku vymezit pomocí ventilu pro dodávku odměřeného množství. Tlakovky nebo rozmlžovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Lze také připravovat tobolky nebo patrony (například ze želatiny) pro použití v inhalátorech nebo insuflátorech, které obsahují práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodného práškového základu, jako laktosy nebo škrobu.
Navrhovaná dávka účinných sloučenin podle vynálezu pro perorální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku při léčení stavů uvedených výše (například rheumatoidní arthritis) je 0,1 až 1000 mg účinné přísady na jednotkovou dávku, kterou lze podávat například jedenkrát až čtyřikrát za den.
Aerosolové formulace pro léčení výše uvedených stavů (například asthma) u průměrného dospělého člověka jsou přednostně nastaveny ta, aby každá uvolňovaná dávka nebo „výstřik“ aerosolu obsahoval 20 pg až 1000 pg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka při podávání ve formě aerosolu leží v rozmezí od 0,1 do 1000 mg. Aerosol lze podávat několikrát za den, například 2, 3, 4 nebo 8x, přičemž se vždy podává 1, 2 nebo 3 dávky.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat ve farmaceuticky vhodné formě buď samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více přídavnými činidly, které modulují imunitní systém savců, nebo protizánětlivými činidly. Jako neomezující příklady takových činidel lze uvést cyklosporin A (například Sandimmune(R) nebo Neoral(R)), rapamycin, FK-506 (takrolimus), leflunomid, deoxyspergualin, mykofenolát (například Cellcept(R)), azathioprin (například Imuran(R)), daklizumab (například Zepanax(R)), OKT3 (například Orthocolone(R)), AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproxen, piroxikam a protizánětlivé steroidy (například prednisolon nebo dexamethason). Tato činidla lze podávat jako součást stejných nebo oddělených dávkovačích forem, stejným nebo odlišným způsobem a podle stejného nebo odlišného schématu podávání v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
FK506 (takrolimus) se podává perorálně v dávkách 0,10 až 0,15mg/kg tělesné hmotnosti, každých 12 hodin, během prvních 48 hodin po operaci. Dávka se monitoruje měřením sérových hladin takrolimu v době, kdy jsou hladiny nejnižší.
Cyklosporin a (Sandimmune, perorální nebo intravenosní formulace, nebo Neoral<R), perorální roztok nebo tobolky) se podává perorálně v dávkách 5 mg/kg tělesné hmotnosti, každých 12 hodin během 48 hodin po operaci. Dávka se monitoruje měřením sérových hladin cyklosporinu A v době, kdy jsou hladiny nejnižší.
Účinná činidla lze formulovat na prostředky s trvalým uvolňováním za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru. Příklady takových formulací lze nalézt v US patentech 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119, 742 a 3 492 397.
-16CZ 303875 B6
Schopnost sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat Janusovu kinasu 3, tedy jejich účinnost při léčení poruch nebo stavů charakterizovaných Janusovou kinasou 3 lze doložit následujícími zkouškami in vitro.
Biologické zkoušky
Enzymatické stanovení JAK3 (JH1:GST)
Při JAK3 kinasovém stanovení se používá proteinu exprimovaného v buňkách SF9 infikovaných baculovirem (fúzní protein GST a katalytická doména lidské JAK3) purifikovaného afinitní chromatografií na glutathion-Sepharose. Substrátem pro reakci je poly-glutamová kyselinatyrosin (PGT, 4 : 1), Sigma kat. č. P0275. Substrátem, 100 pg/ml, se přes noc při 37 °C nechají potáhnout destičky Nunc Maxi Sorp. Ráno po potažení se destičky třikrát promyjí a do každé jamky obsahující 100 pg kinasového pufru (50mM HEPES, pH 7,3, 125mM chlorid sodný, 24mM chlorid hořečnatý + 0,2 μΜ ATP + lmM ortghovanidičnan sodný) se přidá JAK3, Reakce se provádí 30 minut při teplotě místnosti a destičky se ještě třikrát promyjí. Hladina fosforylovaného tyrosinu v dané jamce se kvantifikuje standardním stanovením ELISA za použití antifosfotyrosinové protilátky (ICN PY20 kat. č. 69-151-1).
Inhibice proliferace blastů T-buněk dependentních na lidském IL-2
Touto zkouškou se měří inhibiční účinek sloučenin na proliferaci IL-2 dependentních blastů T-buněk in vitro. Jelikož signalizace prostřednictvím receptorů IL-2 vyžaduje JAK3, buněčné aktivní inhibitory JAK3 by měly inhibovat proliferaci blastů T-buněk dependentních na IL-2.
Buňky pro tuto zkoušku se izolují z čerstvé lidské krve. Po separaci jednojademých buněk za použití systému Accuspin System-Histopaque-1077 (sigma č. A7054) se negativní selekcí za použití systému Lympho-Kwik T (One Lambda, lne. kat. č. LK-50T) izolují primární lidské T-buňky. T-buňky se pěstují při koncentraci 1 až 2 x 106/ml v Médiu (RPMI + 10% teplotě inaktivované fetální telecí sérum (Hyclone kat. č. A-lll-L) + 1% penicilin/streptomycin (Gibco)) a přídavkem 10 pg/ml PHA (Murex Diagnostics, kat. č. HA 16) se indukuje jejich proliferace. Po 3 dnech při 37 °C v atmosféře 5% oxidu uhličitého se buňky třikrát promyjí v Médiu, resuspendují na densitu 1 až 2 x 106 buněk/ml v Médiu obsahujícím 100 U/ml lidského rekombinantního IL-2 (R&D Systems, kat. č. 202-IL). Po 1 týdnu jsou buňky IL-2 dependentní a je možno je udržovat po dobu až tří týdnů, přičemž se dvakrát týdne doplňuje stejným objem Média + 100 U/ml IL-2.
Za účelem stanovení schopnost sloučenin inhibovat proliferaci T-buněk dependentních na IL-2 se IL-2 dependentní buňky třikrát promyjí, resuspendují v médiu a navzorkují (50 000 buněk/jamka/0,1 ml) za mikrotitrační destičky s 96 jamkami s plochým dnem (Falcon č. 353075). Zásobní ÍOmM roztok zkoušené sloučeniny v dimethylsulfoxidu se sériově dvojnásobně ředí a vždy tři vzorky roztoku o stejné koncentraci (začíná se 10μΜ) se přidají do jamek. Po jedné hodině se do každé zkušební jamky přidá 10 U/ml IL-2. (Destičky se poté 72 hodin inkubují při 37 °C v atmosféře 5% oxidu uhličitého, impulzují 3H-thymidinem (0,5 pCi/jamka). (NEN kat. č. NET-027A) a dalších 18 hodin inkubují. Destičky s kulturami se sklidí za použití sklízeče pro 96jamkové destičky. Za použití scintilačního čítače Packard Top Count se stanoví množství 3H-thymidinu začleněného do proliferujících buněk. Data se analyzují tak, že se % inhibice vynese do grafu proti koncentraci zkoušené sloučeniny. Z tohoto grafu se stanoví hodnota IC50 (μΜ).
V následujících příkladech je ilustrována příprava sloučenin podle vynálezu. Příklady mají výhradně ilustrativní charakter s rozsahem vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Uváděné teploty tání jsou nekorigované. NMR data jsou uvedena v dílech na milion dílů (δ) ajsou vztažena k zaklíčovánému signálu deaturia ze vzorku rozpouštědla (deuteriochloroformu,
-17CZ 303875 B6 pokud není uvedeno jinak). Reakčních činidel, která jsou dostupná na trhu, se používá bez dalšího přečištění. THF znamená tetrahydrofuran. DMF značná N,N-dimethylformamid. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (LRMS) byla zaznamenána na zařízení Hewlett Packard 5989(R) (chemická ionizace, amonium) nebo Fisons (nebo Micro Mass) (chemická ionizace za atmosférického tlaku, APCI), který využívá směsi acetonitrilu a vody v poměru 50 : 50 s 0,1 % kyseliny mravenčí jako ionizačního činidla. Pod pojmem „teplota místnosti“ nebo „teplota okolí“ se rozumí teplota 20 až 25 °C. Uvedené publikace jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin^l-yl)amíno]piperidin-l-yl}ethanon Způsob A l-(BenzyM-methylpiperidin-3-yl)methyl
K míchanému roztoku l-benzyM-methylpiperidin-3-onu (2,3 g, 11,5 mmol) připraveného způsobem popsaným v Iorio, M.A., a Damia, G„ Tetrahedron, 26, 5519 (1970), a Grieco et al., Journal of the American Chemical Society, 107, 1768 (1985) modifikovaného za použití 5% methanolu jako korozpouštědla) rozpuštěného ve 23 ml 2M methylaminu v tetrahydrofuranu se přidá 1,4 ml (23 mmol) kyseliny octové. Výsledná směs se 16 v uzavřené zkumavce 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá triacetoxynatriumborhydrid (4,9 g, 23 mmol). Vzniklá směs se v uzavřené zkumavce 24 hodin míchá při teplotě místnosti a rozloží přídavkem 1M hydroxidu sodného (50 ml). Reakční směs se extrahuje 3 x 80 ml etheru. Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem sodným a za vakua zkoncentrují do sucha. Získá se 1,7 g (69 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky LRMS: 219,1 (M+l).
Způsob B (l-Benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
Roztok 4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (2,4 g, 15,9 mmol) připraveného způsobem popsaným v Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1960) vproduktu získaného způsobem A (1,7 g, 7,95 mmol) v ekvivalentech triethylaminu se v uzavřené zkumavce 3 dny zahřívá na 100 °C. Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití 3% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 1,3 g (50 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje. LRMS: 336,1 (M+l).
Způsob C
Methyl-(4-methylpiperidin-3-yl)-(7H-pynOlo[2,3-d)pyrimidin-4-yl)amin
K produktu získanému způsobem B (0,7 g, 2,19 mmol) rozpuštěnému v 15 ml ethanolu se přidá 1,5 m 2M kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se odplyní propláchnutím dusíkem a přidá se k ní 0,5 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku (50% voda) (Aldrich). Vzniklá směs se třepe v Parrově třepaném zařízení pod atmosférou vodíku za tlaku 343,5 kPa po dobu 2 dnů, přefiltruje přes celit a za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 0,48 g (90 %) titulní sloučeniny LRMS: 246,1 (M+l).
- 18CZ 303875 B6
Způsob D l-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}ethanon
K míchanému roztoku produktu získanému způsobem C (0,03 g, 0,114 mmol) v 5 ml směsi dichlormethanu a pyridinu v poměru 10:1 se přidá 0,018 g (0,228 mmol) acetylchloridu. Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi dichlormethan a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se znovu promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Zbytek se přečistí ío preparativní chromatografií na tenké vrstvě (PTLC) (silikagel, 4% methanol v dichlormethanu).
Získá se 0,005 mg (15 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. LRMS: 288,1 (M+l). Sloučeniny z příkladů 2 až 26 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1.
Příklad 2 [l-(2-aminoethansulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)amin [l-(2-Aminoethansulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methylamin. LRMS: 353
Příklad 3 (l-Ethansulfonyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (l-Ethansulfonyl-4-methylpiperidm-3-yl)methylamin. LRMS: 338.
Příklad 4 [ 1 -(Butan-1 -sulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin [l-(Butan-l-sulfonyI)-4-methylpiperidin-3-yl]methylamin. LRMS: 366
Příklad 5
Isobutylester 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin>-yl)amino]piperidin-lkarboxylové kyseliny
Isobutylester 4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-karboxylové kyseliny. LRMS: 346.
Příklad 6
N-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-sulfonyl}50 ethyl)propionamid
N-[2-(4-Methyl-3-methyliminopiperidin-l-sulfonyl)ethyl]propionamid. LRMS: 409
-19CZ 303875 B6
Příklad 7
Methylester (2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-lsulfonyl} ethyl)karbamové kyše I iny
Methylester [2_(4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-sulfonyl)ethyl]karbamové kyseliny. LRMS: 411.
Příklad 8
N-(2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-sulfonyl}ethyl)isobutyramid
N-[2-(4-methyl-3-rnethylaminopiperidin-l-sulfonyl)ethyl]isobutyramid. LRMS: 423
Příklad 9 (l-Methansulfonylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin^4-yl)amin (l-Methansulfonylpiperidin-3-yl)methylamin. LRMS: 310.
Příklad 10 (l-Ethansulfonylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidin-4-yl)amin (l-Ethansulfonylpiperidin-3-yl)methylamin. LRMS: 324.
Příklad 11
Methyl-[ 1-(propan-1-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin—4-yl)amin (l-Propylsulfonylpiperidin-3-yl)methylamin. LRMS: 338
Příklad 12 [l-(Butan-l-sulfonyl)piperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (l-Butylsulfonylpiperidin-3-yl)methylamin. LRMS: 352.
Příklad 13
2.2- Dimethyl-N-(2_{4-methyl-3-[methyl-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-sulfonyl}ethyl)propionamid
2.2- Dimethyl-N-[2-(4-niethyl-3-methylaminopiperidin-l-sulfonyl)ethyl]propionamid. LRMS: 437
-20CZ 303875 B6
Příklad 14
3-{4-Methyl-3-[methyl-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-3-oxopropionitril
3-(4-Methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropionitril. LRMS: 313.
Příklad 15 terc-Butylester (3-{4-methyl-3-[methyl-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin1 -y 1} -3-oxopropy l)karbamové kysel iny terc-Butylester [3-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]karbamové kyseliny. LRMS: 417.
Příklad 16
Methyl-[4-methyl-l-(propan-l-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)amin
Methyl-[4-methyl-l-(propan-l-sulfonyl)piperidin-l-yl]amm. LRMS: 352.
Příklad 17
3-Amin-l-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}propan-1-on
3-amino-l-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)propan-l-on. LRMS: 317.
Příklad 18
2-Methoxy-l-(4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrímidin-4-yl)amino]piperidin-lyl} ethanon
2-Methoxy-l-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)ethanon. LRMS: 318.
Příklad 19
2-Dimethylamino-l-(4-niethyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1 -y 1} ethanon
2-Dimethylamino-l-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)ethanon. LRMS: 331.
-21 CZ 303875 B6
Příklad 20 terc-Butylester (3-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidinl-yl}-3-oxopropyl)karbamové kyseliny terc-Butylester [3-{4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]karbamové kyseliny. LRMS: 417.
Příklad 21
3.3.3- Trifluor-l-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-lyl}propan-l-on
3.3.3- Trifluor-l-(4meethyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)propan-l-on.
Příklad 22
N-(2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin^4-yl)amino]piperidin-l-yl}-2-oxoethyl Jacetamid
N-[2-(4-Methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)-2-oxoethyl]acetamid. LRMS: 345.
Příklad 23
3-Ethoxy-l-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}propan-1-on
3-Ethoxy-l-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-yl)propan-l-on. LRMS: 346.
Příklad 24
Methylamid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-lkarboxylové kyseliny
Methylamid 4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-karboxylové kyseliny. LRMS: 303
Příklad 25
Diethylamid 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1karboxylové kyseliny
Diethylamid 4-methyl-3-methylaminopiperidin-l-karboxylové kyseliny. LRMS 345.
-22CZ 303875 B6 : v 'l?:?'· '-·- ;-.τϊΤ'τττί'ίϊίίΓί'--·;;-?/i i:\r:iiifi(.L»iri!^íitfňTl'inW^nh^fe~^t':l^l|>tlMÍ)|iryfti0ÍirLMiK».O;Líl>3ÍÚ;j:jL'V;.· /·:
Příklad 26
Methyl-[4-methyl-l-(2-methylaminoethansulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
Methyl-[4-methyl-l-(2-methylaminoethansulfonyl)piperidin-3-yl]amin. LRMS: 367.
Claims (8)
1. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího z 15 methyl-[4-methyl-l-(propan-l-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminu;
methylesteru 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yI)amino]piperidin-l20 karboxylové kyseliny;
3.3.3- trifluor-l-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-lyl}propan-l-onu;
25 dimethylamidu 4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-lkarboxylové kyseliny;
ethylesteru ({4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l karbonyl}amino)octové kyselin;
3-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin—yl}-3-oxopropionitrilu;
3.3.3- trifluor-l-[4-methyl-3-[methyl-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]35 piperidin-l-yl}propan-l-onu;
l-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidinl-yl}but-3-yn-lonu;
40 l-{3-[(5-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methylamino]-4-methylpiperidin-l-yl}propan-l-onu;
l-{3-[(5-fluor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methylamino]-4-methylpiperidin-l-yl}propan-1-onu;
N-kyano-4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-N‘-propylpiperidin1-karboxamidu a
N-kyano-4,N‘,N‘-trimethyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l50 karboxamidu, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.
-23CZ 303875 B6
2. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-{4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—í-yl)amino]piperidin-l-yl}-3-oxopropionitril nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
3. Farmaceutická kompozice pro (a) léčení nebo prevenci poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztroušené sklerosy, rheomatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob nebo (b) inhibici protein kinas nebo Janusovy kinasy 3, JAK3, u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství pyrrolo[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
4. Farmaceutická kompozice pro (a) léčení nebo prevenci poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztroušené sklerosy, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob nebo (b) inhibici protein kinas nebo Janusova kinasy 3, JAK3, u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství pyrrolo[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodné soli samotné, nebo v kombinaci s účinným množstvím jednoho nebo více přídavných činidel, které modulují imunitní systém savců, nebo protizánětlivých činidel, a farmaceuticky vhodný nosič.
5. Pyrrolo[2,3-d]pyriminová sloučenina podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodná sůl pro použití pro inhibici protein kinas nebo Janusovy kinasy 3, JAK.3, a savců, včetně člověka.
6. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodná sůl pro použití pro léčení nebo prevenci poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztroušené sklerosy, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob u savců, včetně člověka.
7. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloučenina podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodná sůl samotná nebo v kombinaci s jedním nebo více činidly modulujícími imunitní systém savců nebo protizánětlivými činidly pro použití pro inhibici protein kinas nebo Janusovy kinasy 3, JAK3, u savců, včetně člověka .
8. Použití pyrrolo[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodné soli, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více činidly modulujícími imunitní systém savců nebo protizánětlivými činidly pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z odmítnutí transplantovaného orgánu, xenotransplantace, lupus, roztroušené sklerosy, rheumatoidní arthritis, psoriasis, diabetes typu I a diabetických komplikací, rakoviny, asthma, atopické dermatitis, autoimunitních poruch štítné žlázy, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, Alzheimerovy choroby, leukémie a jiných autoimunitních chorob u savců, včetně člověka.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17017999P | 1999-12-10 | 1999-12-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021846A3 CZ20021846A3 (cs) | 2003-06-18 |
| CZ303875B6 true CZ303875B6 (cs) | 2013-06-05 |
Family
ID=22618882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021846A CZ303875B6 (cs) | 1999-12-10 | 2000-11-23 | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem |
Country Status (54)
Families Citing this family (253)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ID26698A (id) * | 1998-06-19 | 2001-02-01 | Pfizer Prod Inc | SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA |
| PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| DK1235830T3 (da) | 1999-12-10 | 2004-03-29 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer |
| ITMI992711A1 (it) * | 1999-12-27 | 2001-06-27 | Novartis Ag | Composti organici |
| EE200200711A (et) * | 2000-06-26 | 2004-06-15 | Pfizer Products Inc. | Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid |
| US7301023B2 (en) * | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| GB0115393D0 (en) * | 2001-06-23 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
| MXPA03011998A (es) | 2001-06-23 | 2005-07-01 | Aventis Pharma Inc | Pirrolopirimidinas como inhibidores de protein cinasa. |
| GB0121033D0 (en) * | 2001-08-30 | 2001-10-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GT200200234A (es) * | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| US7517886B2 (en) | 2002-07-29 | 2009-04-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| EP1388541A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-11 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors |
| KR100742012B1 (ko) * | 2002-11-21 | 2007-07-23 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법 |
| EP1572213A1 (en) | 2002-11-26 | 2005-09-14 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of transplant rejection |
| AP2501A (en) | 2003-05-30 | 2012-10-22 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives |
| CN102358738A (zh) | 2003-07-30 | 2012-02-22 | 里格尔药品股份有限公司 | 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途 |
| BRPI0416909A (pt) * | 2003-11-25 | 2007-01-16 | Pfizer Prod Inc | método de tratamento de aterosclerose |
| US20050137679A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | Pfizer Inc | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
| WO2005063251A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-07-14 | Pfizer Products Inc. | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
| CA2549485A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-07-07 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection |
| US20050153990A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Watkins William J. | Phosphonate substituted kinase inhibitors |
| BRPI0418031A (pt) * | 2003-12-22 | 2007-04-17 | Gilead Sciences Inc | inibidores de quinase fosfonato-substituìdos |
| US20050165029A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-28 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
| HUP0400891A2 (en) * | 2004-04-29 | 2006-04-28 | Janos Szolcsanyi | 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for the production of the compounds |
| JP2007536310A (ja) * | 2004-05-03 | 2007-12-13 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ｓ１ｐ受容体アゴニストおよびｊａｋ３キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤 |
| MXPA06015237A (es) * | 2004-06-29 | 2007-12-10 | Amgen Inc | Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck. |
| AU2005309019A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Novartis Ag | Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors |
| AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
| KR20070104641A (ko) * | 2005-02-03 | 2007-10-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘 |
| WO2006091450A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | Lexicon Genetics Incorporated | 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
| EP1891066B1 (en) | 2005-05-13 | 2010-12-22 | Irm, Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| WO2006133426A2 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| CN102127078A (zh) | 2005-07-14 | 2011-07-20 | 安斯泰来制药株式会社 | Janus激酶3的杂环类抑制剂 |
| KR20080026654A (ko) | 2005-07-14 | 2008-03-25 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제 |
| EP1913000B1 (en) | 2005-07-29 | 2012-01-11 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis |
| EP1926735A1 (en) | 2005-09-22 | 2008-06-04 | Incyte Corporation | Tetracyclic inhibitors of janus kinases |
| EP1948599A1 (en) | 2005-11-08 | 2008-07-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| MY162590A (en) | 2005-12-13 | 2017-06-30 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| CA2642229C (en) | 2006-02-24 | 2015-05-12 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| GB0605691D0 (en) * | 2006-03-21 | 2006-05-03 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| MX2008012860A (es) * | 2006-04-05 | 2009-01-07 | Vertex Pharma | Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas. |
| WO2008029237A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Pfizer Products Inc. | Combination therapies for rheumatoid arthritis |
| US20080161320A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-07-03 | Xiong Cai | Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety |
| KR20090077914A (ko) * | 2006-09-11 | 2009-07-16 | 쿠리스 인코퍼레이션 | 항증식제로서의 다작용성 소분자 |
| EP1900729A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-19 | Novartis AG | Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors |
| US8513270B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-08-20 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors |
| MX2009007426A (es) | 2007-01-12 | 2009-07-17 | Astellas Pharma Inc | Compuesto de piridina condensado. |
| EP3495369B1 (en) | 2007-06-13 | 2021-10-27 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
| CL2008001709A1 (es) * | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| KR20120115413A (ko) | 2007-07-11 | 2012-10-17 | 화이자 인코포레이티드 | 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법 |
| WO2009055674A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Targegen Inc. | Pyrrolopyrimidine alkynyl compounds and methods of making and using same |
| CA2704599C (en) | 2007-11-16 | 2015-05-12 | Incyte Corporation | 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors |
| CA2714177A1 (en) | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Novartis Ag | Pyrrolo [2,3-d] pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors |
| NZ587589A (en) | 2008-02-15 | 2012-10-26 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases |
| SI2288610T1 (sl) | 2008-03-11 | 2016-11-30 | Incyte Holdings Corporation | Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak |
| US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| NZ589315A (en) | 2008-04-16 | 2012-11-30 | Portola Pharm Inc | 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors |
| EP2271631B1 (en) | 2008-04-22 | 2018-07-04 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| CA2722326A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| KR20110050654A (ko) * | 2008-08-01 | 2011-05-16 | 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 | Ｊａｋ3 억제제로서의 피페리딘 유도체 |
| JP4884570B2 (ja) | 2008-08-20 | 2012-02-29 | ファイザー・インク | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 |
| US8385364B2 (en) * | 2008-09-24 | 2013-02-26 | Nec Laboratories America, Inc. | Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems |
| AU2009308675A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods |
| DE102008063597A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Schaeffler Technologies Gmbh & Co. Kg | Dichtungsanordnung mit Dichtlippenschutz |
| JOP20190230A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
| WO2010085597A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| WO2010093808A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Reaction Biology Corp. | Selective kinase inhibitors |
| EP2419423A1 (en) | 2009-04-14 | 2012-02-22 | Cellzome Limited | Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors |
| CA2759026C (en) | 2009-04-20 | 2019-01-15 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine inhibitors of janus kinase 3 |
| EA025520B1 (ru) | 2009-05-22 | 2017-01-30 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ |
| MX2011012262A (es) | 2009-05-22 | 2012-01-25 | Incyte Corp | 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak). |
| UA110324C2 (en) | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
| CA2767079A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Leo Pharma A/S | Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors |
| TWI466885B (zh) | 2009-07-31 | 2015-01-01 | Japan Tobacco Inc | 含氮螺環化合物及其醫藥用途 |
| TW201113285A (en) | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| CA2771675A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Cellzome Limited | Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors |
| PT2486041E (pt) | 2009-10-09 | 2013-11-14 | Incyte Corp | Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo |
| IN2012DN02577A (cs) | 2009-10-15 | 2015-08-28 | Pfizer | |
| MX2012004020A (es) | 2009-10-20 | 2012-05-08 | Cellzome Ltd | Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak. |
| JP5739446B2 (ja) | 2009-12-18 | 2015-06-24 | ファイザー・インク | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 |
| CN102712640A (zh) * | 2010-01-12 | 2012-10-03 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 三环杂环化合物、其组合物和应用方法 |
| JP2013518882A (ja) | 2010-02-05 | 2013-05-23 | ファイザー・インク | ＪＡＫ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン尿素化合物 |
| SI3354652T1 (sl) | 2010-03-10 | 2020-08-31 | Incyte Holdings Corporation | Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1 |
| SG184989A1 (en) | 2010-04-30 | 2012-11-29 | Cellzome Ltd | Pyrazole compounds as jak inhibitors |
| SG10201910912TA (en) | 2010-05-21 | 2020-01-30 | Incyte Corp | Topical Formulation for a JAK Inhibitor |
| WO2011149827A1 (en) * | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
| CN101851241B (zh) * | 2010-07-02 | 2012-05-23 | 西安交通大学 | 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和其用途 |
| WO2012022681A2 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors |
| EP2635557A2 (en) | 2010-11-01 | 2013-09-11 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as jak kinase modulators |
| US9034884B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
| BR112013012502A2 (pt) | 2010-11-19 | 2019-03-06 | Incyte Corporation | pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak |
| CN103298817A (zh) * | 2011-01-07 | 2013-09-11 | 利奥制药有限公司 | 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途 |
| WO2012112847A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Novartis Pharma Ag | mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
| AU2012232658B2 (en) | 2011-03-22 | 2016-06-09 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
| EP2691395B1 (en) | 2011-03-28 | 2017-08-30 | ratiopharm GmbH | Processes for preparing tofacitinib salts |
| US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
| CA2830463A1 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical composition comprising tofacitinib and a penetration enhancer |
| WO2012143320A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Cellzome Limited | (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors |
| MY165963A (en) | 2011-06-20 | 2018-05-18 | Incyte Holdings Corp | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
| KR20140047092A (ko) | 2011-07-28 | 2014-04-21 | 셀좀 리미티드 | Jak 억제제로서의 헤테로시클릴 피리미딘 유사체 |
| WO2013017479A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
| WO2013017480A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
| EP2741747A1 (en) | 2011-08-10 | 2014-06-18 | Novartis Pharma AG | JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY |
| RU2632870C2 (ru) | 2011-08-12 | 2017-10-11 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Трициклические гетероциклические соединения и ингибиторы jak |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| GB2494173A (en) * | 2011-09-01 | 2013-03-06 | Vectair Systems Ltd | Dispensing apparatus |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| WO2013041605A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors |
| IN2014CN04065A (cs) | 2011-11-23 | 2015-09-04 | Portola Pharm Inc | |
| US9089574B2 (en) | 2011-11-30 | 2015-07-28 | Emory University | Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
| US8993756B2 (en) * | 2011-12-06 | 2015-03-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors |
| EP3170827A1 (en) | 2011-12-15 | 2017-05-24 | ratiopharm GmbH | Tofacitinib mono-oxalate salt |
| PL2796460T3 (pl) | 2011-12-21 | 2018-12-31 | Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. | Sześcioczłonowa pirolowa heteroarylowa pochodna pierścieniowa, sposób jej otrzymywania i zastosowania medyczne |
| AU2012357038B2 (en) | 2011-12-23 | 2016-05-12 | Cellzome Limited | Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors |
| US20130310340A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating muscular degradation |
| US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
| WO2014058921A2 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors |
| CN102936251A (zh) * | 2012-11-05 | 2013-02-20 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法 |
| SG11201503695XA (en) | 2012-11-15 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
| EP2935216B1 (en) | 2012-12-17 | 2018-06-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof |
| CN103896826B (zh) * | 2012-12-26 | 2016-08-03 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法 |
| EP2955181B1 (en) | 2013-02-08 | 2019-10-30 | Nissan Chemical Corporation | Tricyclic pyrrolopyridine compound, and jak inhibitor |
| EP2958921B1 (en) | 2013-02-22 | 2017-09-20 | Pfizer Inc | Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus kinases (jak) |
| EA030705B1 (ru) | 2013-03-06 | 2018-09-28 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak |
| JP6041823B2 (ja) | 2013-03-16 | 2016-12-14 | ファイザー・インク | トファシチニブの経口持続放出剤形 |
| US20140343034A1 (en) * | 2013-04-25 | 2014-11-20 | Japan Tobacco Inc. | Skin barrier function improving agent |
| WO2014195978A2 (en) * | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Msn Laboratories Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS |
| ES2792549T3 (es) | 2013-08-07 | 2020-11-11 | Incyte Corp | Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1 |
| CN103819474A (zh) * | 2013-11-04 | 2014-05-28 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种托法替尼的制备方法 |
| WO2015078417A1 (zh) * | 2013-11-29 | 2015-06-04 | 四川好医生药业集团有限公司 | 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途 |
| SI3318565T1 (sl) | 2013-12-05 | 2021-07-30 | Pfizer Inc. | Pirolo(2,3-D)pirimidinil, pirolo(2,3-B)pirazinil in pirolo(2,3-D)piridinil akrilamidi |
| PT3539965T (pt) | 2013-12-09 | 2021-04-07 | Unichem Lab Ltd | Processo melhorado para a preparação de (3r,4r)-(1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamina |
| CA2881262A1 (en) | 2014-02-06 | 2015-08-06 | Prabhudas Bodhuri | Solid forms of tofacitinib salts |
| CA2940666C (en) | 2014-02-28 | 2022-08-23 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
| US9890165B2 (en) | 2014-05-14 | 2018-02-13 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Tricyclic compound and JAK inhibitor |
| WO2015177326A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors |
| WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
| US11311512B2 (en) | 2014-08-12 | 2022-04-26 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
| WO2016024185A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase |
| KR101710127B1 (ko) | 2014-08-29 | 2017-02-27 | 한화제약주식회사 | 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 |
| TWI788655B (zh) | 2015-02-27 | 2023-01-01 | 美商林伯士拉克許米公司 | 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途 |
| CN104761556B (zh) * | 2015-03-21 | 2017-06-23 | 河北国龙制药有限公司 | 托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法，以及托法替布的质量监控方法 |
| EP3078665A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-12 | OLON S.p.A. | Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate |
| EP3288943B1 (en) | 2015-05-01 | 2022-09-28 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase |
| DK3305788T3 (da) * | 2015-05-29 | 2020-09-28 | Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd | Janus-kinase-hæmmer |
| WO2017004134A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
| KR101771219B1 (ko) | 2015-08-21 | 2017-09-05 | 양지화학 주식회사 | 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도 |
| US10023571B2 (en) | 2015-09-02 | 2018-07-17 | Nimbus Lakshimi, Inc. | TYK2 inhibitors and uses thereof |
| AU2016318229A1 (en) | 2015-09-08 | 2018-03-29 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
| US10683308B2 (en) | 2015-09-11 | 2020-06-16 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs and uses thereof |
| JP6800968B2 (ja) | 2015-10-23 | 2020-12-16 | ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | セストリン−ｇａｔｏｒ２相互作用のモジュレーターおよびその使用 |
| US10045981B2 (en) | 2015-11-24 | 2018-08-14 | Jakpharm, Llc | Selective kinase inhibitors |
| LT3380486T (lt) | 2015-11-24 | 2020-05-11 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Jak inhibitoriaus junginio provaistai, skirti virškinimo trakto uždegiminės ligos gydymui |
| CN106831779B (zh) * | 2015-11-28 | 2019-07-19 | 南昌弘益药业有限公司 | 一类jak激酶抑制剂的新化合物 |
| CN105348287A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-02-24 | 宁波立华制药有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺 |
| US20190083609A1 (en) | 2016-01-18 | 2019-03-21 | Helmoltz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit And Umwelt (Gmbh) | Tofacitinib as vaccination immune modulator |
| PT3426243T (pt) | 2016-03-09 | 2021-08-19 | Raze Therapeutics Inc | Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos |
| US11014882B2 (en) | 2016-03-09 | 2021-05-25 | Raze Therapeutics, Inc. | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof |
| CN107513067A (zh) | 2016-06-16 | 2017-12-26 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物 |
| US10759796B2 (en) | 2016-06-21 | 2020-09-01 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | CXCR4 inhibitors and uses thereof |
| EP3526222B1 (en) | 2016-10-14 | 2022-08-17 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
| EP3528816A4 (en) | 2016-10-21 | 2020-04-08 | Nimbus Lakshmi, Inc. | TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF |
| WO2018089499A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF |
| KR102136958B1 (ko) * | 2016-11-23 | 2020-08-26 | 우시 포춘 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 결정형, 염형 및 그 제조방법 |
| EP3543241B8 (en) * | 2016-11-23 | 2022-10-12 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation method for and intermediate of pyrrolo six-membered heteroaromatic ring derivative |
| US11091451B2 (en) | 2016-12-05 | 2021-08-17 | Raze Therapeutics, Inc. | SHMT inhibitors and uses thereof |
| JP2020502238A (ja) | 2016-12-23 | 2020-01-23 | バイスクルアールディー・リミテッド | 新規連結構造を有するペプチド誘導体 |
| EP3565638B8 (en) | 2017-01-06 | 2024-04-10 | BicycleRD Limited | Bicycle conjugate for treating cancer |
| TWI783978B (zh) | 2017-03-08 | 2022-11-21 | 美商林伯士拉克許米公司 | Tyk2抑制劑、其用途及生產方法 |
| US10472366B2 (en) | 2017-03-08 | 2019-11-12 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Glucuronide prodrugs of tofacitinib |
| EP3375784A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-19 | Artax Biopharma Inc. | Aza-dihydro-acridone derivatives |
| EP3375778A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-19 | Artax Biopharma Inc. | Aryl-piperidine derivatives |
| WO2018191146A1 (en) | 2017-04-10 | 2018-10-18 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof |
| US10857196B2 (en) | 2017-04-27 | 2020-12-08 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands and uses thereof |
| CN110650959B (zh) | 2017-05-22 | 2023-04-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗化合物和组合物及其使用方法 |
| WO2018217699A1 (en) | 2017-05-23 | 2018-11-29 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Thiocarbamate prodrugs of tofacitinib |
| CA3063963A1 (en) | 2017-05-23 | 2018-11-29 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors |
| WO2019002842A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Bicyclerd Limited | BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS WITH DETECTABLE FRACTIONS AND USES THEREOF |
| JP7216705B2 (ja) | 2017-07-28 | 2023-02-02 | ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド | Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法 |
| WO2019034868A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Bicyclerd Limited | CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF |
| US10759865B2 (en) | 2017-08-22 | 2020-09-01 | Eyal Levit | Treatment of diabetes mellitus |
| US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
| EP4306524A2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-17 | PureTech LYT, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
| US11358948B2 (en) | 2017-09-22 | 2022-06-14 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
| IL307995A (en) | 2017-09-22 | 2023-12-01 | Kymera Therapeutics Inc | Protein compounds and their uses |
| CN107793418B (zh) * | 2017-10-24 | 2020-08-04 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法 |
| US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
| TWI825046B (zh) | 2017-12-19 | 2023-12-11 | 英商拜西可泰克斯有限公司 | Epha2特用之雙環胜肽配位基 |
| GB201721265D0 (en) | 2017-12-19 | 2018-01-31 | Bicyclerd Ltd | Bicyclic peptide ligands specific for EphA2 |
| US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
| MX2020006812A (es) | 2017-12-26 | 2020-11-06 | Kymera Therapeutics Inc | Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos. |
| EP3737666A4 (en) | 2018-01-12 | 2022-01-05 | Kymera Therapeutics, Inc. | PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF |
| US11512080B2 (en) | 2018-01-12 | 2022-11-29 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
| EP3746075A4 (en) | 2018-01-29 | 2021-09-08 | Merck Patent GmbH | GCN2 INHIBITORS AND THEIR USES |
| KR20200115620A (ko) | 2018-01-29 | 2020-10-07 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Gcn2 억제제 및 이의 용도 |
| PL3746429T3 (pl) | 2018-01-30 | 2022-06-20 | Incyte Corporation | Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu) |
| WO2019169001A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-06 | Artax Biopharma Inc. | Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction |
| WO2019191684A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Incyte Corporation | Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors |
| ES2919572T3 (es) | 2018-04-24 | 2022-07-27 | Merck Patent Gmbh | Compuestos antiproliferación y usos de los mismos |
| US20220016250A1 (en) | 2018-05-03 | 2022-01-20 | Joel Schneider | Peptide hydrogels for delivery of immunosuppressive drugs and uses thereof |
| EP3810096A1 (en) | 2018-05-24 | 2021-04-28 | Synthon B.V. | Controlled release tofacitinib compositions |
| JP7382353B2 (ja) | 2018-06-15 | 2023-11-16 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | ラパマイシン類似体およびその使用 |
| US11180531B2 (en) | 2018-06-22 | 2021-11-23 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4 |
| GB201810316D0 (en) | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Bicyclerd Ltd | Peptide ligands for binding to EphA2 |
| WO2020010177A1 (en) | 2018-07-06 | 2020-01-09 | Kymera Therapeutics, Inc. | Tricyclic crbn ligands and uses thereof |
| CN108822112B (zh) * | 2018-08-13 | 2019-12-20 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种托法替尼化合物的制备方法 |
| WO2020081508A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-04-23 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
| CN112955459A (zh) | 2018-10-23 | 2021-06-11 | 拜斯科技术开发有限公司 | 双环肽配体和其用途 |
| US11352350B2 (en) | 2018-11-30 | 2022-06-07 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAK degraders and uses thereof |
| AU2019389025A1 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | TYK2 inhibitors and uses thereof |
| BR112021011894A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-09-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Composição farmacêutica |
| KR102131107B1 (ko) | 2019-01-15 | 2020-07-07 | 주식회사 다산제약 | 3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법 |
| CN113348021A (zh) | 2019-01-23 | 2021-09-03 | 林伯士拉克许米公司 | Tyk2抑制剂和其用途 |
| US20220153743A1 (en) | 2019-03-13 | 2022-05-19 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Process for preparation of tofacitinib and pharmaceutically acceptable salt thereof |
| EP3946606A1 (en) | 2019-03-27 | 2022-02-09 | Insilico Medicine IP Limited | Bicyclic jak inhibitors and uses thereof |
| JP2022528887A (ja) | 2019-04-02 | 2022-06-16 | バイスクルテクス・リミテッド | バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用 |
| KR20220006139A (ko) | 2019-04-05 | 2022-01-14 | 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | Stat 분해제 및 이의 용도 |
| KR102503349B1 (ko) | 2019-05-14 | 2023-02-23 | 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 | 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물 |
| JP2022534425A (ja) | 2019-05-31 | 2022-07-29 | イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド | Ｔｅａｄ阻害剤およびその使用 |
| CN113939514B (zh) * | 2019-06-05 | 2022-12-27 | 广州嘉越医药科技有限公司 | 吡咯并嘧啶类化合物及其应用 |
| WO2021038014A1 (en) | 2019-08-29 | 2021-03-04 | Synthon B.V. | Controlled release tofacitinib compositions |
| AU2020345962A1 (en) | 2019-09-11 | 2022-03-31 | Vincere Biosciences, Inc. | USP30 inhibitors and uses thereof |
| JP2022547719A (ja) | 2019-09-13 | 2022-11-15 | ニンバス サターン， インコーポレイテッド | Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用 |
| IL292925A (en) | 2019-11-14 | 2022-07-01 | Pfizer | 1-(((4s,3s,2s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms |
| KR20220107213A (ko) * | 2019-11-22 | 2022-08-02 | 인사이트 코포레이션 | Alk2 억제제 및 jak2 억제제를 포함하는 병용 요법 |
| CN115209897A (zh) | 2019-12-05 | 2022-10-18 | 安纳库利亚治疗公司 | 雷帕霉素类似物及其用途 |
| US11591332B2 (en) | 2019-12-17 | 2023-02-28 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAK degraders and uses thereof |
| IL293917A (en) | 2019-12-17 | 2022-08-01 | Kymera Therapeutics Inc | Iraq joints and their uses |
| CA3162502A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Yi Zhang | Smarca degraders and uses thereof |
| TW202146393A (zh) | 2020-03-03 | 2021-12-16 | 美商皮克醫療公司 | Eif4e抑制劑及其用途 |
| EP4121043A1 (en) | 2020-03-19 | 2023-01-25 | Kymera Therapeutics, Inc. | Mdm2 degraders and uses thereof |
| CA3177852A1 (en) | 2020-04-04 | 2021-10-07 | Pfizer Inc. | Methods of treating coronavirus disease 2019 |
| US11766438B2 (en) | 2020-04-24 | 2023-09-26 | Slayback Pharma Llc | Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| TW202210483A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑之結晶型 |
| EP3944859A1 (en) | 2020-07-30 | 2022-02-02 | Assistance Publique Hôpitaux de Paris | Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors |
| WO2022092523A1 (ko) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | 주식회사 디네이쳐 | 중대가리풀 유래의 추출물을 포함하는 항염, 자가면역 질환 및 비알코올성 지방간 질환 예방 및 치료용 조성물 |
| EP4255895A1 (en) | 2020-12-02 | 2023-10-11 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
| US20230113202A1 (en) | 2021-02-02 | 2023-04-13 | Liminal Biosciences Limited | Gpr84 antagonists and uses thereof |
| TW202245789A (zh) | 2021-02-15 | 2022-12-01 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak4降解劑及其用途 |
| EP4301756A1 (en) | 2021-03-05 | 2024-01-10 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
| AU2022258968A1 (en) | 2021-04-16 | 2023-10-19 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
| EP4347028A1 (en) | 2021-06-04 | 2024-04-10 | Synthon B.V. | Prolonged release tofacitinib compositions |
| WO2023028235A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-03-02 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
| US20230134932A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-05-04 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
| EP4180042A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-17 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A film coated tablet comprising micronized tofacitinib |
| WO2023114984A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
| WO2023173057A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
| WO2023173053A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
| WO2024042218A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Synthon B.V. | Prolonged release tofacitinib compositions without functional coating |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0795556A1 (en) * | 1996-02-29 | 1997-09-17 | PHARMACIA & UPJOHN S.p.A. | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosin kinase inhibitors |
| WO1999065908A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Pfizer Products Inc. | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
Family Cites Families (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3037980A (en) * | 1955-08-18 | 1962-06-05 | Burroughs Wellcome Co | Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them |
| GB915303A (en) | 1958-03-13 | 1963-01-09 | Wellcome Found | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the manufacture thereof |
| BE640616A (cs) | 1962-12-19 | |||
| US3492397A (en) | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
| US4060598A (en) | 1967-06-28 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Tablets coated with aqueous resin dispersions |
| US3538214A (en) | 1969-04-22 | 1970-11-03 | Merck & Co Inc | Controlled release medicinal tablets |
| US4173626A (en) | 1978-12-11 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Sustained release indomethacin |
| JPS59112984A (ja) | 1982-12-21 | 1984-06-29 | Shionogi & Co Ltd | １，４−ベンゾジアゼピン誘導体 |
| NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
| US4725599A (en) | 1986-09-08 | 1988-02-16 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring fused pyrimidine-4 (3H)-ones as anticoccidial agents |
| FR2619111B1 (fr) | 1987-08-07 | 1991-01-11 | Synthelabo | Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| NO169490C (no) | 1988-03-24 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater |
| JP2983254B2 (ja) | 1989-06-14 | 1999-11-29 | 武田薬品工業株式会社 | ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体 |
| NZ239846A (en) | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| US5461156A (en) | 1993-03-31 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Stereocontrolled synthesis of cis-bicyclic compounds |
| JPH0710877A (ja) | 1993-06-24 | 1995-01-13 | Teijin Ltd | ４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン |
| US6136595A (en) | 1993-07-29 | 2000-10-24 | St. Jude Children's Research Hospital | Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction |
| US5389509A (en) | 1993-10-04 | 1995-02-14 | Eastman Kodak Company | Ultrathin high chloride tabular grain emulsions |
| IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| EP0682027B1 (de) | 1994-05-03 | 1997-10-15 | Novartis AG | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung |
| JPH07330732A (ja) | 1994-06-10 | 1995-12-19 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体 |
| US5559128A (en) | 1995-04-18 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | 3-substituted piperidines promote release of growth hormone |
| WO1996040142A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
| CN1105113C (zh) | 1995-07-05 | 2003-04-09 | 纳幕尔杜邦公司 | 杀真菌嘧啶酮 |
| SI9620103A (sl) | 1995-07-06 | 1998-10-31 | Novartis Ag | Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo |
| AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
| ES2159760T3 (es) | 1995-11-14 | 2001-10-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina. |
| AU1441497A (en) | 1996-01-23 | 1997-08-20 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
| CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
| AU1794697A (en) | 1996-03-06 | 1997-09-22 | Novartis Ag | 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines |
| AU3176297A (en) | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Novartis Ag | Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof |
| HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
| TR199900048T2 (xx) | 1996-07-13 | 1999-04-21 | Glaxo Group Limited | Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler |
| JP4242928B2 (ja) | 1996-08-23 | 2009-03-25 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 置換ピロロピリミジンおよびその製造方法 |
| BR9713552A (pt) | 1996-11-27 | 2000-01-25 | Pfizer | Derivados de pirimidina bicìclicos condensados |
| JP2001507678A (ja) | 1996-12-02 | 2001-06-12 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 運動障害の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用 |
| EP0964864B1 (en) | 1997-02-05 | 2008-04-09 | Warner-Lambert Company LLC | Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
| AU6568398A (en) | 1997-03-24 | 1998-10-20 | Pharmacia & Upjohn Company | Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding |
| JP2002506459A (ja) | 1997-06-27 | 2002-02-26 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 置換された３−（ベンジルアミノ）ピペリジン誘導体およびその治療薬としての使用 |
| JP2002510687A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ニューロゲン コーポレイション | アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ |
| AU4317399A (en) | 1998-05-28 | 1999-12-13 | Parker Hughes Institute | Quinazolines for treating brain tumor |
| PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| AU4851599A (en) | 1998-06-30 | 2000-01-17 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors |
| WO2000010981A1 (en) | 1998-08-21 | 2000-03-02 | Parker Hughes Institute | Quinazoline derivatives |
| EP1114053A1 (en) | 1998-09-18 | 2001-07-11 | Basf Aktiengesellschaft | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
| DK1235830T3 (da) * | 1999-12-10 | 2004-03-29 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer |
| AU2001250849A1 (en) | 2000-03-17 | 2001-10-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha |
| MY137020A (en) | 2000-04-27 | 2008-12-31 | Abbott Lab | Diazabicyclic central nervous system active agents |
| EE200200711A (et) | 2000-06-26 | 2004-06-15 | Pfizer Products Inc. | Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid |
| US6992082B2 (en) | 2001-01-19 | 2006-01-31 | Cytokinetics, Inc. | Phenothiazine kinesin inhibitors |
| US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| DE10143568C2 (de) * | 2001-09-05 | 2003-07-03 | Degussa | Verfahren zur Behandlung von Aminosilanverfärbungen |
| GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
| KR20040006555A (ko) * | 2002-07-12 | 2004-01-24 | 삼성전자주식회사 | 액정 표시 장치 |
| JP2006503826A (ja) | 2002-09-06 | 2006-02-02 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルおよびプリン−６−イル尿素化合物 |
| KR100742012B1 (ko) | 2002-11-21 | 2007-07-23 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법 |
| EP1572213A1 (en) | 2002-11-26 | 2005-09-14 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of transplant rejection |
| CA2549485A1 (en) | 2003-12-17 | 2005-07-07 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection |
| MXPA06015237A (es) | 2004-06-29 | 2007-12-10 | Amgen Inc | Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck. |
| TWM358618U (en) | 2008-12-26 | 2009-06-11 | Rock Tone Entpr Co Ltd | Combination structure of mop holder and cleaning body |
-
2000
- 2000-11-23 DK DK00974738T patent/DK1235830T3/da active
- 2000-11-23 CZ CZ20021846A patent/CZ303875B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 DZ DZ003248A patent/DZ3248A1/fr active
- 2000-11-23 NZ NZ528905A patent/NZ528905A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 AP APAP/P/2002/002543A patent/AP1905A/en active
- 2000-11-23 EA EA200200506A patent/EA006227B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 PL PL355907A patent/PL218519B1/pl unknown
- 2000-11-23 DK DK03024332T patent/DK1382339T3/da active
- 2000-11-23 BR BRPI0016263A patent/BRPI0016263B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 CA CA002393640A patent/CA2393640C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 AU AU12950/01A patent/AU777911B2/en active Active
- 2000-11-23 ES ES03024332T patent/ES2295495T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 IL IL14961600A patent/IL149616A0/xx unknown
- 2000-11-23 TR TR2002/01498T patent/TR200201498T2/xx unknown
- 2000-11-23 DE DE60037345T patent/DE60037345T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 EP EP00974738A patent/EP1235830B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 SI SI200030306T patent/SI1235830T1/xx unknown
- 2000-11-23 UA UA2002064708A patent/UA72290C2/uk unknown
- 2000-11-23 PT PT03024332T patent/PT1382339E/pt unknown
- 2000-11-23 RS YU41302A patent/RS51574B/sr unknown
- 2000-11-23 PT PT00974738T patent/PT1235830E/pt unknown
- 2000-11-23 KR KR10-2002-7007385A patent/KR100477818B1/ko active IP Right Review Request
- 2000-11-23 ES ES00974738T patent/ES2208433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 AT AT00974738T patent/ATE257157T1/de active
- 2000-11-23 MX MXPA02005675A patent/MXPA02005675A/es active IP Right Grant
- 2000-11-23 SK SK756-2002A patent/SK287188B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 DE DE60007552T patent/DE60007552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 JP JP2001543545A patent/JP4078074B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 TR TR2004/00105T patent/TR200400105T4/xx unknown
- 2000-11-23 NZ NZ518884A patent/NZ518884A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 AT AT03024332T patent/ATE380031T1/de active
- 2000-11-23 EE EEP200200304A patent/EE05351B1/xx unknown
- 2000-11-23 EP EP03024332A patent/EP1382339B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 WO PCT/IB2000/001742 patent/WO2001042246A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-23 OA OA1200200178A patent/OA12118A/en unknown
- 2000-11-23 CN CNB008169411A patent/CN1195755C/zh not_active Ceased
- 2000-11-23 HU HU0203503A patent/HU229671B1/hu unknown
- 2000-11-23 GE GE4828A patent/GEP20053479B/en unknown
- 2000-11-24 PA PA20008507301A patent/PA8507301A1/es unknown
- 2000-11-27 HN HN2000000265A patent/HN2000000265A/es unknown
- 2000-12-05 TW TW089125918A patent/TWI248935B/zh active
- 2000-12-05 TW TW093122313A patent/TWI264305B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 PE PE2000001307A patent/PE20011096A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 EG EG20001516A patent/EG24399A/xx active
- 2000-12-07 AR ARP000106506A patent/AR026534A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-07 CO CO00093680A patent/CO5271665A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-08 GT GT200000208A patent/GT200000208A/es unknown
- 2000-12-08 EC EC2000003819A patent/ECSP003819A/es unknown
- 2000-12-08 TN TNTNSN00239A patent/TNSN00239A1/fr unknown
- 2000-12-08 UY UY26477A patent/UY26477A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-12-08 US US09/732,669 patent/US6627754B2/en not_active Ceased
- 2000-12-08 SV SV2000000236A patent/SV2002000236A/es unknown
- 2000-12-08 MY MYPI20005795A patent/MY130760A/en unknown
-
2002
- 2002-05-13 IL IL149616A patent/IL149616A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-05-14 CU CU20020098A patent/CU23220A3/es unknown
- 2002-05-14 IS IS6383A patent/IS2173B/is unknown
- 2002-06-04 CR CR6655A patent/CR6655A/es unknown
- 2002-06-06 ZA ZA200204535A patent/ZA200204535B/en unknown
- 2002-06-07 NO NO20022738A patent/NO323378B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 MA MA26678A patent/MA26851A1/fr unknown
- 2002-06-10 HR HR20020509A patent/HRP20020509B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-20 BG BG106855A patent/BG65821B1/bg unknown
-
2003
- 2003-05-16 HK HK03103456A patent/HK1051195A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-08-13 US US10/640,227 patent/US6956041B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-08-24 US US11/211,217 patent/US7091208B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-06-23 US US11/474,233 patent/US7265221B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-07-27 US US11/829,217 patent/US7601727B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-02-18 CY CY20081100194T patent/CY1108850T1/el unknown
-
2009
- 2009-08-28 US US12/549,526 patent/US7842699B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-13 US US12/577,790 patent/USRE41783E1/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0795556A1 (en) * | 1996-02-29 | 1997-09-17 | PHARMACIA & UPJOHN S.p.A. | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosin kinase inhibitors |
| WO1999065908A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Pfizer Products Inc. | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Peter M. Traxler:"4-(Phenylamino)pyrrolopyrimidines", J.Med.Chem.,7.6.1996, 39 (12), str. 2285-2292 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ303875B6 (cs) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem | |
| AU784297C (en) | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds as immunosuppressive agents | |
| SK14652003A3 (sk) | Spôsob optického rozlíšenia (1-benzyl-4-metylpiperidín-3-yl)- metylamínu a jeho použitie a prípravu derivátov pyrol[2,3-d]pyrimidínu, a ich použitie ako inhibítorov proteínkináz | |
| AU2003276591A1 (en) | Method of treatment of transplant rejection | |
| WO2005051393A1 (en) | Method of treatment of atherosclerosis | |
| KR20060096153A (ko) | 이식 거부 치료용 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20201123 |