MX2011001259A - Derivados de piperidina como inhibidores jak3. - Google Patents

Derivados de piperidina como inhibidores jak3.

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V Satish Kumar
Pravin L Kotian
Yarlagadda S Babu
Pooram Chand
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Biocryst Pharm Inc
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Abstract

La invención proporciona un compuesto de la fórmula (I): en donde R1, y W tienen cualquiera de los valores definidos en la solicitud; o una de sus sales. Los compuestos y sus sales tienen propiedades terapéuticas benéficas (por ejemplo, propiedades inmunosupresoras).

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA COMO INHIBIDORES JAK3 Antecedentes de la Invención Como se explicó por Elizabeth Kudlacz et al. {American Journal de Transplantation, 2004, 4, 51-57) , la cinasa 3 Janus (JAK3) es una proteína tirosina cinasa citoplásmica asociada con la cadena gama común (ye) , que es un componente integral de varios receptores de citocina.
Mientras son efectivos en la prevención del rechazo al trasplante, los inmunosupresores comúnmente utilizados, tales como inhibidores de calcinerio, poseen un número de toxicidades limitantes de la dosis significativo, por lo tanto provocando la búsqueda de agentes con nuevos mecanismos de acción. La inhibición de JAK3 representa una estrategia atractiva para la inmunosupresión con base en su distribución tisular limitada, la falta de activación constitutiva y la evidencia de su papel en la función celular inmunitaria. JAK-3 es un objetivo viable para la inmunosupresión y el rechazo al trasplante. Los inhibidores específicos Jak-3 también pueden ser útiles para el tratamiento de malignidades hematológicas y otras malignidades que involucran la activación Jak patológica.
Actualmente, existe la necesidad de compuestos, composiciones y métodos que sean útiles para tratar Ref. 217489 enfermedades y afecciones asociadas con la activación Jak patológica .
Breve Descripción de la Invención En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de la fórmula I en donde : Ri es H, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclo, heteroarilo, arilo, en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil ) alquilo , o heterociclo de Ri puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5) Ra, y en donde cualquier heteroarilo o arilo, de Ri puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 Ó 5) Rc; o Ri es -C (Rg) (Rh) -C (Rk) (Rm) -CN; Cada grupo Ra se selecciona independientemente de halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclo, Rb, OH, CN, ORb, -0-arilo, -O-heterociclo , -O-heteroarilo, -0C(0)Rb, -0C(0)NHRb, oxo, SH, SRb, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S(0)Rb, -S(0)arilo, -S (O) heteroarilo, -S(0)20H, -S(0)2Rb, -S (0) 2arilo; -S (0) 2heteroarilo, -S(0)2NH2, -S(0)2NHRb, -S(0)2NRbRb, -NH2, -NHRb, -NRbRb, -NHCORb, -NHCOarilo -NHCOheteroarilo, -NHC02Rb, -NHCONH2, -NHCONHRb( -NHS(0)2Rb, -NHS (0) 2arilo , -NHS(0)2NH2, N02, =NORb, CHO, -C(0)Rb, -C(0)OH, -C(0)ORb, -C(0)NH2, -C(0)NHRb, -C(0)NRbRb, -C (O) heterociclo , -C (O) heteroarilo y -C(0)C(0)Rb y en donde cualquier arilo, heteroarilo, o heterociclo de Ra puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 6 5) grupos Recada R es independientemente alquilo inferior o cicloalquilo inferior en donde el alquilo inferior o cicloalquilo inferior pueden estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos seleccionados de halógeno, CN, OH, -0-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -C (0) H-alquilo inferior, -C (0) N (alquilo inferior) , heterociclo y heteroarilo cuyo heterociclo puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) alquilo inferior; cada Rc es independientemente halógeno, arilo, Rd, OH, CN, 0R4, -Oarilo, -0C(0)Rd, -0C(0)NHRa, SH, SRd, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S(0)Rd, -S(0)arilo, -S (O) heteroarilo, -S(0)20H, -S(0)2Rd, -S(0)2arilo, -S (O) 2heteroarilo , -S(0)2NHRd, -S(0)2NRdRd, -NH2, -NHRd, -NRdRd, -NHCORd, -NHCOarilo, -NHCOheteroarilo, -NHC02Rd, -NHC0NH2, -NHC0NHR , -NHS (O) 2Rd/ -NHS (0) 2arilo, -NHS(0)2NH2, N02, CHO, -C(0)Rd, -C(0)0H, -C(0)0Rd, -C(0)NH2, -C(0)NHRd, -C ( 0) NRdRd , amino -C (0) cíclico, -C(0)C(0)Rd, heterociclo o heteroarilo en donde cualquier arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5) grupos Rejeada Rd es independientemente alquilo inferior o cicloalquilo inferior en donde el alquilo inferior o el cicloalquilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos seleccionados de halógeno, CN, OH, -O-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -C (0) NH-alquilo inferior, -C (0) N (alquilo inferior)2, heterociclo y heteroarilo cuyo heterociclo puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) alquilo inferior; cada Re es independientemente halógeno, arilo, Rf, OH, CN, 0Rf, -Oarilo, -0C(0)Rf, -OC (O) NHRf , oxo, SH, SRf, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S(0)Rf, -S(0)arilo, -S (0) heteroarilo, -S(0)20H, -S(0)2Rf, -S(0)2arilo, -S (O) 2heteroarilo, -S(0)2NHR6 -S(0)2NRfRf, -NH2, -NHRf, -NRfRf, -NHC0R6 -NHCOarilo, -NHCOheteroarilo, -NHC02Rf, -NHC0NH2, -NHCONHRf, -NHS(0)2Rf, -NHS (0) 2arilo, -NHS(0)2NH2, N02, CH0, -C(0)Rf, -C(0)0H, -C(0)0Rf, -C(0)NH2, -C(0)NHRf, -C(0)NRfRd, amino -C (0) cíclico, -C (0) C (0) Rd, heterociclo o heteroarilo; cada Rf es independientemente alquilo inferior o cicloalquilo inferior en donde el alquilo inferior o cicloalquilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos seleccionados de halógeno, CN, OH, -0-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -C (O) H-alquilo inferior, -C (0) N (alquilo inferior)2, heterociclo y heteroarilo cuyo heterociclo puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) alquilo inferior; Rg y Rh tomados juntos son -CH2-0-CH2- ; Rk y Rm son cada uno H, o tomados juntos con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro-carbocíclico de C3-C6; y se selecciona de: ? o una de sus sales.
En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o afección asociada con la activación Jak patológica en un mamífero, que comprende administrar un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al mamífero.
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para utilizarse en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad o afección asociada con la activación Jak patológica (por ejemplo, cáncer) .
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para utilizarse en terapia médica (por ejemplo, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la activación Jak patológica) , así como el use de a compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la activación Jak patológica en un mamífero, tal como un humano.
En una modalidad, la invención proporciona procedimientos e intermediarios descritos en la presente (por ejemplo, los ilustrados en los Esquemas de Reacción 1-7 y en los Ejemplos siguientes) que son útiles para preparar compuestos de la fórmula I o sus sales.
Descripción Detallada de la Invención El término "alquilo" como se utiliza en la presente se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono que son grupos monovalentes rectos o ramificados.
El término "alquilo inferior" como se utiliza en la presente se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que son grupos monovalentes rectos o ramificados. Este término se ejemplifica a través de grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, n-pentilo, neopentilo, y n-hexilo, y similar .
El término "halógeno" como se utiliza en la presente se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "cicloalquilo" como se utiliza en la presente se refiere a un sistema anular hidrocarbonado cíclico saturado o parcialmente insaturado, tales como los que contienen de 1 a 3 anillos y de 3 a 8 carbonos por anillo en donde los cicloalquilos con múltiples anillos puede haberse fusionado y los espiro enlaces entre sí pero no enlaces combinados. Por consiguiente, el cicloalquilo no incluye hidrocarburos cíclicos combinados como se define a continuación. Los grupos ilustrativos incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclobutenilo, ciclohexenilo, ciclooctadienilo, decahidronaftaleno y espiro [4.5] decano .
El término "cicloalquilo inferior" como se utiliza en la presente se refiere a un cicloalquilo que contiene un anillo y 3-6 átomos de carbono. Los grupos ilustrativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo .
El término "arilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo cíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) en donde los anillos condensados pueden aromáticos, saturados o parcialmente saturados siempre que al menos uno de los anillos condensados sea aromático. Los anillos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, indanil naftilo, 1 , 2 -dihidronaft ilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo .
El término "heteroarilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. Los átomos heteroátomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en sus formas oxidadas. Tales grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo aromático con por lo menos un heteroátomo (por ejemplo, piridilo, pirimidinilo o furilo) , o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) , en donde todos los anillos condensados pueden o no pueden ser aromáticos y/o contener un heteroátomo siempre que por lo menos uno de los anillos condensados sea aromático con por lo menos un heteroátomo. Los grupos heteroarilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, indolilo, quinoxalilo, quinazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolino y similar.
El término "heterociclo" o "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. Los átomos heteroátomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en su forma oxidada. Tales grupos de heterociclo incluyen un solo anillo saturado o parcialmente insaturado con por lo menos un heteroátomo (por ejemplo, azetidinilo o piperidinilo) . Los grupos heterociclo también incluyen múltiples anillos condensados en donde los anillos condensados pueden ser arilo, cicloalquilo o heterociclo pero no heteroarilo siempre que por lo menos uno de los anillos condensados sea un heterociclo (es decir, anillo saturado o parcialmente insaturado con por lo menos un heteroátomo) . Los heterociclos no incluyen hidrocaburos cíclicos aza-combinados como se define a continuación. Los heterociclos pueden incluir aziridinilo, azetidinilo, pirrolizinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrooxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolilo , 1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolilo, benzoxazinilo y dihidrooxazolilo.
El término "amino cíclico" como se utiliza en la presente es un subgrupo de heterocicloalquilos y se refiere a un anillo no aromático, individual, saturado o parcialmente insaturado, monovalente de 3 miembros a 8 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno, y que puede tener uno o más heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, oxígeno y azufre en donde los átomos de nitrógeno azufre pueden oxidarse. Se excluyen los hidrocarburos cíclicos aza-combinados . Los aminocíclicos incluyen pero no se limitan valores tales como aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, morfolino, tiomorfolino, y piperazino.
Se apreciará por los expertos en la técnica que los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir en y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas . Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismos. Se entiende que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica, o sus mezclas, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas en la presente, y es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, a través de resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, a través de síntesis de materiales de partida ópticamente activos, a través de síntesis quiral, o a través de separación cromatográf ica utilizando una fase estacionaria quiral.
En los casos en donde los compuestos son suficientemente básicos o ácidos, una sal de un compuesto de la fórmula I puede ser útil como un intermediario para aislar o purificar un compuesto de la fórmula I. Adicionalmente , la administración de un compuesto de la fórmula I como una sal de ácido o base farmacéuticamente aceptable puede ser apropiada. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido orgánicas formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metansulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato, y Oí-glicerofosfato . Las sales inorgánicas adecuadas también pueden formarse, incluyendo sales de clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo mediante la reacción de un compuesto lo suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado que proporciona un anión fisiológicamente aceptable. Las sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metal alcanino térreo (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxílicos también pueden hacerse.
Un compuesto específico de la formula I es: o una de sus sales.
Otro compuesto específico de la fórmula I es o una de sus sales.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I no es : En una modalidad específica la invención proporciona un compuesto de la fórmula I que es un compuesto de la fórmula la: la en donde : Rn y Rp tomados juntos son oxo (=0) o -CH2-0-CH2- Rs y Rt son cada uno H, o tomados juntos con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro-carbocíclico de C3-C6; y W tiene cualquiera de los valores definidos en la reivindicación 1; o una de sus sales.
En una modalidad específica la invención proporciona un compuesto de la fórmula I que es un compuesto de la fórmula Ib: Ib en donde W se selecciona de: o una de sus sales.
En una modalidad específica de la invención se selecciona de: En una modalidad específica de la invención, W no En una modalidad específica de la invención Rn y Rp tomados juntos son oxo (=0) .
En una modalidad específica de la invención Rn y Rp tomados juntos son -CH2-0-CH2- En una modalidad específica de la invención Rs y Rt son cada uno H.
En una modalidad específica de la invención Rs y Rt tomados juntos con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro-carbocíclico de C3-C6.
En una modalidad específica de la invención Rs y Rt tomados juntos con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro-carbocíclico de C3.
En una modalidad específica de la invención se selecciona de: En una modalidad específica de la invención W se selecciona de: 25 o una de sus sales.
En una modalidad específica la invención proporciona el compuesto 28 o una de sus sales .
En una modalidad específica la invención proporciona el compuesto: o una de sus sales .
En una modalidad específica de la invención compuesto de la fórmula I es a compuesto de la fórmula Ic : En una modalidad específica de la invención Rx es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclo, heteroarilo, arilo, en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, o heterociclo de Ri puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5) Ra, y en donde cualquier heteroarilo o arilo, de Ri puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 , 3 , 4 ó 5) Rc; o Rx es -C(Rg) (Rh)-C(Rk) (Rm)-CN.
En una modalidad específica de la invención Rx es cicloalquilo, (cicloalquil ) alquilo , heterociclo, heteroarilo, arilo, en donde cualquier cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, o heterociclo de Ri puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5) Ra, y en donde cualquier heteroarilo o arilo, de Ri puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5) Rc; o Rx es -C(Rg) (Rh) - C(Rk) (RJ -CN.
En una modalidad específica de la invención Rz es heterociclo, que está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5) Ra.
En una modalidad específica de la invención Ri es -C(Rg) (Rh) -C(Rk) (Rm) -CN.
Los procedimientos para preparar compuestos de la fórmula I son provistos como modalidades adicionales de la invención y se ilustran en los Esquemas de Reacción 1, 2, y 3.
Esquema de Reacción 1 102 Fórmula I w 20 X = Cl, Br, I u O-activado (por ejemplo, OTs, OMs) Un método general para preparar compuestos de la fórmula I se muestra en el Esquema de Reacción 2. La reacción del compuesto correspondiente (20) con piperidina 102 (o una sal de 102; por ejemplo, HCl) cajo condiciones adecuadas para desplazar el grupo saliente X para proveer los compuestos de la fórmula I (22) .
Esquema de Reacción 2 X = Cl , Br, I u O-activado (por ejemplo, OTs, OMs) Por ejemplo, la reacción de un compuesto (20) con piperidina 21 (o una sal de 21; por ejemplo HCl) bajo condiciones adecuadas para desplazar el grupo saliente X (por ejemplo, Cl , Br, I u oxígeno activado) proporciona el compuesto de la fórmula I (22) .
Los compuestos heteroarilo adicionales descritos por la estructura 20 pueden prepararse mediante procedimientos de literatura (J. Org. Chem. 1959, 24, 793; J. ed. Chem. 2008, 51, 3649; US2007082901 ; Justus Liebigs Annalen der Chemie 1962, 657, 141; Nucleosides & Nucleotides 1994, 13(8), 1739; J. Chem. Soc . Chem. Commun. 1993, 840; Liebigs Ann Chem. 1993, 367; J. Med. Chem. 1998, 41, 4021; J. Am. Chem. Soc . 1956, 78, 2418; J. Heterocycl . Chem. 1974, 199; Tetrahedron, 1970, 26, 3357; Ger. Offen. Patente DE 2349504, 1973; J. Ara Chem. Soc. 2006, 128, 15372; y Tetrahedron Lett. 2007, 48, 5261). Cuando el compuesto contiene un grupo hidroxilo el grupo hidroxilo puede convertirse en un cloro, bromo o yodo o un hidroxilo activado (por ejemplo, OTosilo, OMesilo) de acuerdo con procedimientos de literatura conocidos.
Esquema de Reacción 3 X = Cli Br, I u O-activado (por ejemplo, OTs, OMs) Pg = grupo protector (por ejemplo, bencilo) La reacción de un compuesto heteroarilo (20) con piperidina protegida (o una de sus sales) bajo condiciones adecuadas para desplazar el grupo saliente X del compuesto heteroarilo proporciona el intermediario de piperidina protegido 103, que puede desprotegerse para proporcionar la piperidina libre correspondiente 104, que puede dejarse reaccionar con un compuesto de la fórmula ¾- (en donde X es un saliente adecuados) para proveer el compuesto de la fórmula I.
Los procedimientos para preparar compuestos heteroarilo intermediarios que son útiles para preparar compuestos de la fórmula I se muestran en los Esquemas de Reacción 4 y 5.
Esquema de Reacción 4 Esquema de Reacción 5 -diazoacetonitrilo NaHS HCI ? OH malonomtrilo gas NH3 Los procesos adicionales para preparar los compuestos de la fórmula I son provistos como modalidades adicionales de la invención y se ilustran en los Esquemas de Reacción 6 y 7.
Esquema de Reacción 6 Un compuesto de la fórmula 106 puede prepararse de acuerdo con el procedimiento reportado por Marques y otros, Helvética Chimica Acta, 85(12), 4485-4517 (2002).
Esquema de Reacción 7 En una modalidad la invención proporciona un nuevo proceso o compuesto intermediario ilustrado en cualquiera de los Esquemas de Reacción 1-7.
En otra modalidad la invención proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula I o una de sus sales que comprende: a. reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula 20: X I w 20 en donde X es un grupo saliente adecuado con un compuesto correspondiente de la fórmula 102 : 102 para proveer el compuesto de la fórmula I o una sus sales; o b. reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula 104 : 104 con un compuesto correspondiente de la fórmula Rx - X, en donde X es un grupo saliente adecuado, para proveer el compuesto de la fórmula I .
En una modalidad, la invención proporciona un método para preparar una sal del compuesto de la fórmula I, que comprende reaccionar el compuesto de la fórmula I con un ácido bajo condiciones adecuadas para proveer la sal.
En una modalidad, la invención proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, que comprende combinar el compuesto de la fórmula I, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con el diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para proveer la composición farmacéutica.
Los compuestos de la fórmula I pueden formularse como composiciones farmacéuticas y administrarse a un hospedero mamífero, tal como un paciente humano, en una variedad de formas adaptadas a la ruta de administración seleccionada, es decir, oral o parenteralmente , a través de ruta intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea.
De esta forma, los compuestos de la presente pueden sistémicamente administrarse, por ejemplo, oralmente, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un portador comestible asimilable. Se pueden envolver en cápsulas de gelatina de coraza dura o suave, pueden comprimirse en tabletas, o pueden incorporarse directamente con el alimento de la dieta del paciente. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y utilizarse en la forma de tabletas que se ingieren, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones deberán contener por lo menos 0.1% del compuesto activo. El porcentaje de composiciones y preparaciones puede por supuesto, variar y puede convenientemente estar entre aproximadamente 2 y aproximadamente 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad del compuesto, activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se puede obtener un nivel de dosis efectivo.
Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similar; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartame o un agente saborizante tal como hierbabuena, aceite de gualteria, o saborizante de cereza puede agregarse. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido, tal como un aceite vegetal o polietilenglicol . Varios otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos o por el contrario modificar la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas pueden recubrirse con gelatina, cera, lata o azúcar y similar. Un jarabe o elíxir puede comprender el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil y propil parabenes como conservantes, un colorante y un saborizante tal como sabor de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria deberá ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades utilizadas. Además el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
El compuesto activo también puede administrarse intravenosamente o intraperitonealmente a través de infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales pueden prepararse en agua, opcionalmente mezclarse con un agente tensioactivo no tóxico. Las dispersiones también pueden preparase en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de éstos y en aceite. Bajo condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos .
Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que se adapta para la preparación extemporánea de las soluciones o dispersiones inyectables o infundibles, opcionalmente encapsulas en liposoraas. En todos los casos, las formas de dosificación finales deberán ser estériles, fluidas y estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un solvente o un medio de dispersión líquida, que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol , propilenglicoles líquidos y similares) , aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos, y sus mezclas adecuadas. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, a través de la formación de liposomas, a través del mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones o a través del uso de agentes tensioactivos . La prevención de la acción de los microorganismos puede obtenerse a través de varios agentes antibacterianos y antifúngicos , por ejemplo parabenes, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, timerosal y similar. En muchos casos, se prefiere incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, reguladores de pH o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede obtener a través del uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan a través de la incorporación del compuesto activo en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido por esterilización por filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son secado por vacío y técnicas de secado por congelamiento, que producen un polvo de un ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones filtradas estériles previamente.
Para administración tópica, los compuestos de la presente pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando está líquido. Sin embargo, generalmente será deseable administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un portador dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.
Los portadores sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina , sílice, alúmina y similar. Los portadores líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol , en donde los compuestos de la presente pueden disolverse o dispersarse a niveles efectivos, opcionalmente con la ayuda de agentes tensioactivos no tóxicos. Los adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales pueden agregarse para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse de almohadillas absorbentes, utilizadas para impregnar vendajes y otros apositos, o rociarse sobre el área afectada utilizando aspersores de tipo bomba o en aerosol .
Los aglutinantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, materiales de celulosa modificada o minerales modificados también pueden utilizarse con portadores líquidos para formar pastas dispersables , geles, ungüentos, jabones y similares, para la aplicación directamente sobre la piel del usuario .
Los ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que pueden utilizarse para distribuir los compuestos de la fórmula en la piel son conocidos en la técnica; por ejemplo, ver, Jacquet et al. (Patente de E. U. A. No. 4,608,392) , Geria (Patente de E. U. A. No. 4,992,478) , Smith et al. (Patente de E. U. A. No. 4,559,157) y Wortzman (Patente de E. U. A. No. 4, 820, 508) .
Las dosificaciones útiles de los compuestos de la fórmula I pueden determinarse mediante la comparación de su actividad in Vitro, y la actividad in vivo en modelos de animales. Los métodos para la extrapolación de las dosificaciones efectivas en ratones, y otros animales, a humanos son conocidas en la técnica, por ejemplo, ver la Patente de E. U. A. No. 4,938,949.
La cantidad del compuesto, o una sal activa o uno de sus derivados, requerido para el uso del tratamiento variará no solamente con la sal particular selecciona sino también con la ruta de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y la condición del paciente y será finalmente a discreción del médico o clínico que atiende.
En general, sin embargo, una dosis adecuada estará en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por día, tal como de 3 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día, preferiblemente en el intervalo de 6 a 90 mg/kg/día, más preferiblemente en el intervalo de 15 a 60 mg/kg/día.
El compuesto convencionalmente se formula en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, conteniendo de 5 a 1000 mg , convenientemente de 10 a 750 mg, más convenientemente, de 50 a 500 mg del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención formulada en tal forma de dosificación unitaria .
La dosis deseada puede convenientemente presentarse en una sola dosis o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. La sub-dosis misma además puede dividirse, por ejemplo, en un número de administraciones relajadamente separadas discretas; tales como inhalaciones múltiples de un insuflador a través de la aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.
Los compuestos de la invención también administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, otros agentes que son útiles para inmunosupres ion . Por consiguiente, en una modalidad la invención también proporciona una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, por lo menos otro agente terapéutico, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona un kit que comprende un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, por lo menos otro agente terapéutico, material de empaque o instrucciones para administrar el compuesto de la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable y el otro agente o agentes terapéuticos a un animal para suprimir una respuesta inmunitaria en el animal.
La habilidad de un compuesto de la invención para unirse a Jak-3 puede determinarse utilizando modelos farmacológicos que son bien conocidos en la técnica, o utilizando una prueba A descrita a cont inuac ión .
Prueba A Se determinaron las constantes de unión (Kd) contra cinasa JAK3 (dominio catalítico JH1) . Los ensayos se llevaron a cabo como se describe en Fabián et al. (2005) Nature Biotechnology , vol . 23, p.329 y en Karaman et al. (2008) Nature Biotechnology, vol. 26, p.127. Los KdS se determinaron utilizando curvas de respuesta de dosis de 11 puntos que se llevaron por duplicado. Típicamente, el Kd observado para los compuestos representativos de la fórmula I fueron menores de 10 uM.
La habilidad de un compuesto de la invención para proporcionar un efecto inmunomodulador también puede determinarse utilizando modelos farmacológicos que son bien conocidos en la técnica. La habilidad de un compuesto de la invención para proporcionar un efecto ant i - cáncer í geno también puede determinarse utilizando modelos farmacológicos que son bien conocidos en la técnica.
Ahora se ilustrará la invención a través de los siguientes ejemplos no limitantes. 3, HCI ?? Ejemplo 1: 3 - ( (3R, 4R) -4-metil-3- (metil (pirrólo [1, 2 -f] [1,2,4] triazin-4 -il) mino) piperidin-l-il) -3 -oxopropani rilo 1 A una suspensión agitada de ácido ciano acético (5 g, 58.78 mmoles) y N-hidrosuccinimida (6.76 g, 58.78 mmoles) en diclorometano (100 mi) se agregó diciclohexil carbodiimida (12.12 g, 58.78 mmoles) a 0°C. La reacción se agitó 18 hrs a 20°C. El sólido separado se filtró y el filtrado se concentró para dar 2-cianoacetato de 2 , 5-dioxopirrolidin-l-ilo 19 crudo (6.5 g, crudo) . Esto se utilizó como tal en el siguiente paso. A una solución de N-metil-N- ( (3R, 4R) -4 -metilpiperidin-3-il)pirrolo [1, 2-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-4 -amina 18 (0.1 g, 0.40 mmoles) en metanol (5 mi) se agregó 2-cianoacetato de 2,5-dioxopirrolidin-l-ilo 19 (0.2 g) a 20°C y se agitó a la misma temperatura por 18 h. Se agregó 2-cianoacetato de 2,5-dioxopirroligin-l-ilo 19 (0.2 g) y se agitó por 4 hora más. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el metanol y el residuo obtenido se suspendió en diclorometano (20 mi) y filtró. El filtrado se lavó bicarbonato de sodio saturado (5 mi) , agua (15 mi) , salmuera (5 mi) , secó, filtró y concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1) en hexanos (0 a 50%)) para proveer 3 - ( ( 3R, 4R) -4 -metil - 3 -(metil (pirrólo [1, 2-f] [1 , 2 , 4] triazin-4 - il ) amino) piperidin- 1-il) -3-oxopropanitrilo puro (1) (67 mg, 53.6%) como un sólido incoloro. H NMR (300 MHz, DMSO) d 7.82 (d, J= 4.4, IH) , 7.72 (dd, J= 1.5, 2.6, IH) , 6.93 (s, IH) , 6.68 (dd, J= 2.7, 4.6, IH) , 4.90 (s, IH) , 4.19-4.02 (m, 2H) , 4.00-3.89 (m, IH) , 3.85-3.59 (m, 2H) , 3.38 (dd, J= 6.8, 18.0, 4H) , 2.40 (d, J= 6.8, IH) , 1.89-1.65 (m, IH) , 1.65-1.49 (m, IH) , 1.03 (d, J= 7.2, 3H) ; MS (ES+) : 313.1 (M+1) , 335.1 (M+23) . HPLC (Zorbax SBC3 , 3.0 x 150 mm, 5 pm, con un cartucho de defensa de 2.1 x 12.5 mm, ZGC SBC3. Fase móvil: 0.1 M de acetato de amonio/ Acetonitrilo) Tr = 16.125, (100 %) .
Preparación del compuesto intermediario 18 a. A una solución agitada de ter-butóxido de potasio (64.85 g, 577.95 mmoles) en tetrahidrofurano (160 mi) se agregó dimetil carbonate (36.41 g, 404.56 mmoles) manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. A esta mezcla se agregó una solución de 3 -amino-4 -metilpiridina (25 g, 231.18 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 30°C. La mezcla de reacción viscosa se diluyó con tetrahidrofurano (250 mi) y se agitó por 18 h. La reacción se extinguió con agua (200 mi) , la capa orgánica se separó y lavó con salmuera (100 mi) . Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (200 mi) ; lavaron con agua (100 mi) y salmuera (50 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, secaron y concentraron al vacío. El residuo crudo obtenido se recristalizó a partir de diclorometano (100 mi) y hexanos (400 mi) para dar 4-metilpiridin-3-ilcarbamato de metilo puro 4 (34.8 g, 90.5%) como un sólido de color crema. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.11 (s, 1H, D20 intercambiable) , 8.49 (s, 1H) , 8.22 (d, J= 4.9, 1H) , 7.23 (d, J = 4.9, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) ; MS (ES+) : 167.2 (M +1) .189.2 (M+23) . Análisis: Calculado para C8Hi0N2O2: C, 57.82; H, 6.06; N, 16.85 Encontrado: C, 57.70; H, 6.12; N, 16.79. b. Una solución de 4-metilpiridin-3-ilcarbamato de metilo 4 (34 g, 204.60 mmoles) en ácido acético (400 mi) se desgaseó por 2 h haciendo burbujear con gas nitrógeno. A la solución se agregó Rodio sobre carbono (5%, 50% húmedo, 5 g) y se hidrogenó (10.545 kg/cm2 (150 psi) , Hidrógeno) a 100°C (temperatura de camisa externa) por 72 h. La mezcla de reacción filtró a través de celite y concentró al vacío. El residuo obtenido se azeotropó con tolueno para proveer 4-metilpiperidin-3-ilcarbamato de metilo crudo 5 como una sal de acetato (57 g) . XH NMR (300 MHz , DMSO) d 6.87 (d, J= 9.0, 1H, D20 intercambiable), 3.53 (m, 4H, 1H D20 intercambiable) , 2.86-2.78 (m, 1H) , 2.74 (dd, J= 3.4, 13.0, 1H) , 2.59 (dd, J= 2.7, 12.8, 1H) , 2.42 (dt, J= 7.9, 21.3, 2H) , 1.78-1.60 (m, 1H) , 1.34-1.19 (m, 2H) , 0.78 (d, J= 6.8, 3H) ; MS (ES+) : 173.3 (M+1) . c. A una solución agitada de 4 -metilpiperidin-3 -ilcarbamato de metilo 5 (56.17 g, 326.59 inmoles) y ácido acético (20 mi) en tolueno (500 mi) se agregó benzaldehído (51.98 g, 489.89 mmoles) a 20°C. La reacción se agitó a la misma temperatura por 2.5 h. La imina obtenida se agregó a una solución agitada de triacetoxiborohidruro de sodio (103.82 g, 489.89 mmoles) en tolueno (300 mi) a 20°C. La reacción se agitó 18 h a la misma temperatura y el pH se ajustó a entre 7.0 y 7.5 hidróxido de sodio acuoso (2N) . La capa acuosa se separó y extrajo con tolueno (2 x 200 mi) . Las capas de tolueno se combinaron, se agregó HCl concentrado (70 mi) y calentó a 80°C por alrededor de 2 h. La solución se concentró a sequedad y el residuo obtenido se trituró con tolueno. El sólido obtenido se recolectó por filtración y secó para dar clorhidrato de l-bencil-4-metilpiperidin-3-ilcarbamato de metilo 6 (36.5 g, 60% de 4) como un sólido cristalino incoloro.
XH NMR (300 Hz, CDC13) d 12.31 (s, 1H, D20 intercambiable) , 7.62 - 7.52 (m, 3H) , 7.48 - 7.42 (m, 2H) , 4.33 - 4.14 (m, 2H) , 4.06 (d, J= 12.9, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.52 (d, J= 10.8, 1H) , 3.31 (d, J= 11.5, 1H) , 2.91 - 2.60 (m, 2H) , 2.28 (d, J= 13.6, 1H) , 1.83 (s, 1H) , 1.66 (d, J= 15.1, 1H) , 0.97 (d, J = 6.5, 3H) ; MS (ES+) : 263.2 (M+1) . d. A una suspensión agitada de clorhidrato de 1-bencil-4-metilpiperidin-3-ilcarbamato 6 (35 g, 117 mmoles) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó una solución de hidruro de litio-aluminio (6.7 g, 175.70 mmoles) en tetrahidrofurano (175 mi) a -15°C. La mezcla de reacción se llevó a reflujo por 2 h y enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se extinguió cuidadosamente mediante la adición de agua y la sal inorgánica obtenida se filtró y lavó con tetrahidrofurano (100 mi) . El filtrado se concentró al vacío y al residuo obtenido se agregó isopropanol (500 mi) y HCl concentrado (50 mi) . La mezcla se calentó a 80°C por 1.5 h, enfrió a temperatura ambiente y concentró al vacío. El sólido obtenido se trituró con isopropanol y recolectó por filtración y secó al vacío para dar diclorhidrato de cis-l-bencil-N, 4-dimetilpiperidin- 3 -amina 7 (29.5 g, 86.4%) como un sólido cristalino incoloro. H NMR (300 MHz, CH3CN+D20) d 7.52 (s, 5H) , 4.51 - 4.23 (ra, 2H) , 3.62 (d, J= 11.4, 2H) , 3.18 (d, J= 27.3, 3H) , 2.70 (s, 3H) , 2.51 (s, 1H) , 2.03 - 1.98 (m, 1H) , 1-85 (d, J= 15.2, 1H) , 1.07 (d, J= 7.2, 3H) ; MS (ES+) : 219.3 (M+1) . e. A una solución diclorhidrato de cis-l-bencil-N, 4-dimetilpiperidin-3-amina 7 (29 g, 99.57 mmoles) en agua (48.5 mi) se agregó hidróxido de sodio acuoso (2N, 100.56 mi, 201.13 mmoles) . La lechada se disolvió por la adición de isopropanol (130.51 mi) y metanol (33.52 mi) . A la solución se agregó ácido Di-p-toluil-L-tartárico 8 (19.22 g, 49.78 mmoles) y calentó a a reflujo hasta que se hizo homogéneo, enfrió a 20°C y agitó a la misma temperatura por 16 h. El sólido separado se recolectó por filtración y secó al vacío para dar bis [ (l-bencil-4-metilpiperidin-3-il) -metilamina] di-p-toluil-L-tartarato 9 (16.9 g, 20.6%) como un sólido cristalino incoloro. 2H NMR (300 MHz, CD30D) d 8.05 (d, J= 8.2, 2H) , 7.38 - 7.22 (m, 7H) , 5.85 (s, 1H) , 4.88 (s, 3H) , 3.63 (d, J= 12.8, 1H) , 3.41 (d, J= 12.8, 1H) , 3.09 (s, 1H) , 2.98 - 2.80 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.22 (dd, J= 9.0, 16.2, 2H) , 1.91 (d, J= 4.2, 1H) , 1.66 - 1.45 (m, 2H) , 1.02 (d, J= 7.1, 3H) ; MS (ES+) : 219.3 (M+1) . Análisis: Calculado para C4aH62N408 (H20) i2s C, 68.18; H, 7.68; N, 6.62 Encontrado: C, 67.92; H, 7.46; N, 6.44. f. A una solución agitada de ter-butil hidracincarboxilato 11 (50 g, 412.37 mmoles) y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano 10 (54.5 g, 412.37 mmoles) en dioxano (300 mi) se agregó ácido clorhídrico acuoso (5 mi, 2N) . La reacción se estableció utilizando un aparato dean-stark y calentó a 90°C por 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C, neutralizó con bicarbonato de sodio saturado (18 mi) y filtró para eliminar los inorgánicos. El filtrado se concentró al vacío y trituró con éter. El sólido obtenido se recolectó por filtración para proveer en el secado 1H-pirrol-l-ilcarbamato de ter-butilo 12 (43 g, 57.2%) como un sólido amarillo-café. 1H NMR (300 MHz , CD30D) d 6.62 (t, J = 2.3, 2H) , 6.02 (t, J= 2.3, 2H) , 1.48 (s, 9H) ; MS (ES+) : 181.1 (M"1) . HPLC (Zorbax SBC3 , 3.0 x 150 mm, 5 µ??, con un cartucho de defensa de 2.1 x 12.5 mm, ZGC SBC3. Fase móvil: 0.1 M acetato de amonio/Acetonitrilo) Tr = 18.44, (100%) . Análisis: Calculado para CgH^^C^ : C, 59.32; H, 7.74; N, 15.37 Encontrado: C, 59.32; H, 7.65; N, 15.02. g. A una solución agitada de lH-pirrol-1-ilcarbamato de ter-butilo 12 (40 g, 219.52 mmoles) , en acetonitrilo (350 mi) se agregó isocianato de clorosulfonilo (32.62 g, 230.50 mmoles) lentamente a 0°C y la agitación continuó a 0°C por 30 min. A la solución se agregó N,N-dimetil formamida (40 mi) por debajo de 5°C y la agitación continuó a 0°C por 1 hr. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo triturado (1 L) y acetato de etilo (1 L) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (500 mi) , salmuera (250 mi) , secó y concentró al vacío para proveer el producto crudo (43 g) . El crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexano 0-50%) para dar 2-ciano-lH-pirrol-l-ilcarbamate de ter-butilo puro 13 (30 g, 66%) como un sólido incoloro. ¾ NMR (300 MHz, DMSO) d 10.80 (s, 1H, D20 intercambiable) , 7.23 (dd, J = 1.7, 2.9, 1H) , 6.94 (dd, J= 1.7, 4.3, 1H) , 6.20 (dd, J= 2.9, 4.3, 1H) , 1.45 (s, 9H) . HPLC (Zorbax SBC3 , 3.0 x 150 mm, 5 ym, con un cartucho de defensa de 2.1 x 12.5 mm, ZGC SBC3. Fase móvil: 0.1 M acetato de amonio/Acetonitrilo) Tr = 16.216, (98.14 %) . Análisis: Calculado para C10H13N3O2 : C, 57.95; H, 6.32; N, 20.27 Encontrado: C, 58.02; H, 6.45; N, 20.18. h. A una solución agitada de 2-ciano-lH-pirrol-l-ilcarbamato de ter-butilo 13 (5 g, 24.12 mmoles) en alcohol etílico (100 mi) se agregó solución de hidróxido de sodio acuosa concentrada (50 mi) a 20°C seguido por peróxido ácido (7.4 mi, 72.38 mmoles, 30% en agua) lentamente a 20°C y se agitó a la misma temperatura por 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y diluyó con acetato de etilo (150 mi) , lavó con agua (2 x 50 mi) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 mi) . Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua (100 mi) , salmuera (50 mi) , secaron, filtraron, y concentraron al vacío. El residuo obtenido se cristalizó de éter diisopropílico y hexano para dar 2-carbamoil-lH-pirrol-l-ilcarbamato de ter-butilo 14 (4.0 g, 73.6%) como un sólido incoloro. K NMR (300 MHz , DMSO) d 9.89 (s, 1H, D20 intercambiable) , 7.31 (d, J= 38.5, 1H) , 6.84 (dd, J= 1.9, 2.8, 2H, 1H es D20 intercambiable) , 6.76 (dd, J= 1.9, 4.2, 1H) , 5.97 (dd, J= 2.8, 4.2, 1H) , 1.40 (s, 9H) . HPLC (Zorbax SBC3 , 3.0 x 150 mm, 5 µp?, con un cartucho de defensa de 2.1 x 12.5 mm, ZGC SBC3. Fase móvil: 0.1 M acetato de amonio/ Acetonitrilo) Tr = 12.817, (97.6861 %) . Análisis: Calculado araCioH15N303 : C, 53.32; H, 6.71; N, 18.65 Encontrado: C, 53.40; H, 6.74; N, 18.55. i. A una solución de 2-carbamoil-lH-pirrol-l-ilcarbamato ter-butilo 14 (2g, 8.87 mmoles) en diclorometano (15 mi) se agregó ácido trifluoroacético (15 mi) a 20°C y se agitó por 30 min. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para eliminar el exceso de ácido trifluoroacético y diluyó con diclorometano. Se agregó trietilortoformiato (30 mi) al residuo y se calentó a 79°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y trituró con hexanos, el sólido obtenido se recolectó por filtración secó al vacío para dar pirrólo [1, 2-f ] [1, 2 , 4] triazin-4-ol crudo 15 (1.1 g, 91%) como un sólido café oscuro. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 11.63 (s, 1H, D20 intercambiable) , 7.83 (d, J= 4.0, 1H) , 7.59 (dd, J= 1.7, 2.6, 1H) , 6.89 (dd, J= 1.6, 4.3, 1H) , 6.54 (dd, J= 2.7, 4.3, 1H) ; MS (ES+) : 136.2 (M + 1) . HPLC (SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 pm, con ZGC BC3 , 2.1 x 12.5 mm cartucho de defensa. Fase móvil: 0.1 M acetato de amonio/ Acetonitrilo) Tr = 12.817, (95.9 %) . j. La solución agitada de pirrólo [1,2-f] [1, 2 , ] triazin-4-ol 15 (1 g, 7.40 mmoles) , cloruro de benciltrietilamonio (3.29 g, 14.80 mmoles) , y N,N-dimetilanilina (1.35 g, 11.10 mmoles) en acetonitrilo (25 mi) se calentó a 80°C y a esta temperatura se agregó oxicloruro de fósforo (6.88 g, 44.40 mmoles) y agitó a 80°C por 16 h. La reacción se concentró para eliminar el acetonitrilo y el oxicloruro de fósforo. La reacción se extinguió por la adición agua helada (20 mi) . Se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi) . Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con ácido clorhídrico (1 N, 30 mi) , agua (50 mi) , bicarbonato de sodio saturado (1 x 20 mi) , agua (50 mi) , salmuera (20 mi) secaron y concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea [gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos (0 a 5%)] para proveer 4-cloropirrolo [1 , 2 - f] [1 , 2 , 4 ] triazina pura 16 (0.7 g, 61.6 %) como un aceite incoloro, que se solidificó en reposo en el refrigerador. a? NMR (300 MHz, DMSO) d 8.44 (s, 1H) , 8.27 (dd, J= 1.5, 2.5, 1H) , 7.12 (qd, J= 2.0, 4.6, 2H) . k. A una suspensión agitada de bis [ (l-bencil-4-metilpiperidin-3-il) -metilamina] di-p-toluil-L-tartarato 9 (0.61 g, 0.74 mmoles), 4-chloropirrolo [1, 2-f] [1, 2 , 4] triazina 16 (0.227 g, 1.482 mmoles) y carbonato de potasio (0.61 g, 4.44 mmoles) en agua (5 mi) se agitaron a 100°C por 4 días. La mezcla de reacción enfrió a 20°C y diluyó con agua (10 mi) y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de hidróxido de sodio (1 N, 10 mi), agua (10 mi), y salmuera (10 mi), secaron y concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar N-( (3R, 4R) -l-bencil-4-metilpiperidin-3-il) -N-metilpirrolo [1,2-f ] [1, 2 , 4] triazin-4-amina pura 17 (0.35 g, 72.1%) como un jarabe pegajoso. XH NMR (300 MHz, DMSO) d 7.77 (s, 1H) , 7.68 (dd, J= 1.5, 2.6, 1H) , 7.32 (d, J= 4.3, 4H) , 7.24 (dt, J= 4.4, 8.9, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.65 (dd, J= 2.7, 4.6, 1H) , 5.20 (s, 1H) , 3.49 (d, J= 2.0, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 2.82 (dd, J= 5.7, 11.6, 1H) , 2.67 (s, 1H) , 2.55 (d, J= 9.6, 1H) , 2.27 (s, 1H) , 2.13 (s, 1H) , 1.65 (d, J= 7.6, 2H) , 0.91 (d, J= 7.0, 3H) . MS (ES+) : 336.2 (M + 1) . HPLC (método BCX-5101, Zorbax SBC3 , 3.0 x 150 mm, 5 pm, con un cartucho de defensa de 2.1 x 12.5 mm, ZGC SBC3. Fase móvil: 0.1 M acetato de amonio/Acetonitrilo) Tr = 20.32, (96.7%) . 1. A una solución de N- ( ( 3R, 4R) - 1 -bencil -4 -metilpiperidin-3-il) -N-metilpirrolo [1, 2-f] [1 , 2 , 4] triazin-4-amina 17 (0.323, 0.964 mmoles) en etanol (10 mi) se agregó ácido clorhídrico acuoso (2N, 1 mi) e hidróxido de paladio (0.25 g, 20% en peso, bases en seco) . La suspensión se hidrogenó en un agitador par a 3.515 kg/cm2 (50 psi) por 48 hrs . La mezcla de reacción se diluyó con metanol (50 mi) y filtró a través de una almohadilla de celite y concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea [gel de sílice, eluyendo con CMA 80 en cloroformo (0 a 25%)] para proveer N- metil-N- ( (3R, 4R) -4 -met ilpiperidin-3-il)pirrolo [1, 2-f] [1, 2, 4] triazin-4-amina pura 18 (0.21 g, 68.6%) como un jarabe espeso amarillo claro. 1H NMR (300 MHz , DMSO) d 7.80 (s, 1H) , 7.68 (dd, J= 1.5, 2.6, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.66 (dd, J= 2.7, 4.5, 1H) , 4.91 (s, 1H) , 3.47 (s, 3H) , 3.33 (s, 1H) , 3.14 (dd, J = 8.5, 12.1, 1H) , 2.81 (ddd, J= 3.6, 11.0, 12.7, 2H) , 2.62 (dt, J= 4.5, 12.3, 1H) , 2.31 (s, 1H) , 1.70 (s, 1H) , 1.53 - 1.42 (m, 1H) , 0.99 (d, J= 7.2, 3H) ; MS (ES"") : 246.2 ( + 1) .
El compuesto 7 puede prepararse como se describe en Organic Process Research y Development 2005, 9, 51-56. El compuesto 13 puede prepararse como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO2007/064931.
Ejemplo 2: 3- ( (3R, 4R) -3- (furo [3 , 2-d] pirimidin-4-il (me il) amino) -4-metilpiperidin-l-il) -3 -oxopropanitrilo (24) una solución de 4-cloro-furo [3 , 2-d] pirimidina (0.1 g, 0.64 mmoles) en dioxano (2 mi) se agregó clorhidrato de 3- ( (3R,4R) -4-metil-3- (metilamino) piperidin-l-il) -3-oxopropanitrilo 21 (0.149 g, 0.64 mmoles) en agua (1 mi) y bicarbonato de sodio (54 mg, 0.64 mmoles) en agua (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 100°C por 1 h. Después de la dilución con con agua, se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, y lavaron con agua (20 mi) , salmuera (10 mi) , secaron (MgS04) , filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó po cromatografía de columna (gel de sílice 12 g, eluyendo con 0-50% de CMA 80 en cloroformo) para proveer el compuesto deseado 24 como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz , DMSO) (350°K) d 8.34 (s, 1H) , 8.16 (d, J= 2.2, 1H) , 6.92 (d, J= 2.1, 1H) , 4.87 (dd, J= 12.0, 6.9 Hz , 1H) , 4.09 - 3.89 (m, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 2.37 (s, 1H) , 1.85-1.58 (m, 2H) , 1.01 (d, J= 7.1 Hz , 3H) . ; MS (ES+) 314.1 (100%: M+1) , 336.1 (30%, M+23) .
Preparación del compuesto intermediario 21 a. A una solución de bis [ (l-bencil-4-metilpiperidin-3-il) -metilamina] di-p-toluil-L-tartrato 9 (16.46 g, 40 mmoles) en dioxano/agua (2:1) (100 mi) se agregó 2N NaOH (32 mi, 64 mmoles)) y anhídrido boc (9.82 g, 44 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y concentró al vacío para eliminar el dioxano. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mi) y extrajo dos veces con acetato de etilo (150 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera (100 mi) , secaron sobre gS04 y filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 240 g eluyendo con acetato de etilo en hexanos 0-40%) para proveer (3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il (metil) carbamato de ter-butilo (10.45 g, 82%) como aceite incoloro. XH NMR (300 MHz , DIVISO) d 7.47-7.18 (m, 5H) , 4.03 (d, J= 7.1 Hz , 1H) , 3.42 (q, J= 13.1 Hz, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 2.66 (m, 2H) , 2.36 (m, 1H) , 2.12 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) , 1.51 (m, 2H) , 1.37 (s, 9H) , 0.86 (d, J= 7.0 Hz, 3H) ; MS (ES+) : 319.2 (100%, M+1) . Análisis: Calculado para Ci9H3o 202 · 0.25 H20 : C, 70.66; H, 9.52; N, 8.67 Encontrado: C, 70.72; H, 9.43; N, 8.65. b. A una solución de (3R, 4R) -l-bencil-4-met ilpiperidin-3 - il (metil ) carbamato de ter-butilo (10 g, 31.4 mmoles) en etanol (200 mi) se agregó Pd/C (10% sobre carbón, 1.5 g) e hidrogenó en el Agitador Parr a 4.218 kg/cm2 (60 psi) por 72 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un almohadilla de Celite y el filtrado se concentró al vacío para proveer ( (3R, 4R) -4-metilpiperidin-3-il) carbamato de ter-butilo (6.17 g, 87%) como un aceite incoloro. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 3.89 (s, 1H) , 3.44 (q, J= 7.0 Hz, 1H) , 3.00-2.85 (m, 4H) , 2.72 (dd, J= 4.1 Hz , 12.2, 2H) , 2.53 (d, J= 15.0 Hz, 1H) , 2.03 (m, 1H) , 1.51 (m, 1H) , 1.39 (s, 9H) , 1.06 (t, J= 7.0 Hz, 1H) , 0.90 (d, J= 7.2 Hz , 3H) ; MS (ES+) : 229.2 (100%, M+1) . c. A una solución de ( (3R, 4R) -4-metilpiperidin-3-il) carbamato de ter-butilo (5.64 g, 24.7 mmoles) en cloruro de metileno (150 mi) enfriada a 0°C se agregó ácido cianoacético (3.4 g, 40 mmoles) , EDCI (7.67 g, 40 mmoles), y trietilamina (5.6 mi, 40 mmoles) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción lavó con agua (150 mi) , salmuera (100 mi) , secó sobre MgS04, y concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice 150 g, eluyendo con vaporización instantánea con acetato de etilo en hexanos 0-50%) para dar (3R, 4R) -1- (2-cianoacetil) 4-metilpiperidin-3-il (metil) carbamato de ter-butilo (3.6 g, 50%) como un sólido blanco. ?? NMR (300 MHz, DMSO) d 4.16 - 4.01 (m, 2H) , 4.00 - 3.85 (m, 1H) , 3.71 (dd, J = 6.9, 13.3, 1H) , 3.66 - 3.38 (m, 2H) , 3.25 (d, J= 4.4, 1H) , 2.75 (d, J= 7.2, 3H) , 2.10 (s, 1H) , 1.69 - 1.44 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 0.93 (d, J= 7.1, 3H) ; MS (ES+) : 613.3 (100%, 2M+Na) . d. A una solución de (3R, 4R) -1- (2-cianoacetil) 4-metilpiperidin- 3 - il (metil ) carbamato de ter-butilo (2.66 g, 9 mmoles) en THF (22.5 mi) se agregó 4M HCl en dioxano (22.5 mi, 9 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido obtenido se recolectó por filtración lavó con éter y secó al vacío para dar clorhidrato de 3- ( (3R,4R) -4-metil-3- (metilamino) iperidin-l-il) -3-oxopropanitrilo 21 (1.95g, 94%) como un sólido blanco. H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.64-8.23 (m, 2H, intercambiable), 4.31 (dd, J= 3.0, 10.8 Hz, 1H) , 4.03 (m, 2H) , 3.55 (m, 1H) , 3.25 (m, 1H) , 3.16 (m, 2H) , 2.63 (d, J= 8.0 Hz, 3H) , 2.14 (m, 1H) , 1.57 (m, 2H) , 1.04 (d, J= 7.8 Hz, 3H) ; MS (ES+) : 196.3 (100%, M+1) .
Preparación del compuesto intermediario 23. ácido PyBOP NHdCI e. A una solución de ácido 3-furoico 96 (54.4 g, 485 mmoles) , trietilamina (105 mi, 753 mmoles) , ter-butanol (25.2 mi, 786 mmoles) en tolueno (800 mi) se agregó por goteo a temperatura ambiente por un período de 45 difenil fosforil azida (157.8 mi, 732 mmoles). La solución resultante se calentó a reflujo por 6 h y a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua (1000 mi) y extrajo dos veces con acetato de etilo (1000 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua (800 mi), salmuera (800 mi), decoloraron con carbón activado, secaron, filtraron y concentraron al vacío para proveer un semisólido de color café. El semisólido se cristalizó de diclorometano (300 mi) y hexanos (600 mi) para proveer furan-3 -ilcarbamato de ter-butilo 97 (61.5 g, 78%). NMR (300 MHz, CDC13) d 7.71 (s, 1H) , 7.30 - 7.24 (m, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 1.75 -1.32 (s, 9H) . f. A una solución de furan-3 -ilcarbamato de ter-butilo 97 (5.49 g, 30 mmoles) en THF (60 mi) enfriada a -40°C se agregó n-butil litio (1.6 M, 45 mi, 72 mmoles) por goteo. La reacción se agitó a -40 °C por 4 h y extinguió en C02 seco (100 mi) en éter (300 mi) . La mezcla de reacción se vertió en agua (300 mi) con agitación y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se lavó con éter (100 mi) . La capa combinada se extrajo con agua (2 x 100 mi) . Las capas acuosas se combinaron ácidas con HC1 concentrado y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 200 mi) . Las capas de acetato de etilo se combinaron, secaron, filtraron y concentraron al vacío para proveer un sólido amarillo (5.48 g) . El sólido amarillo se trituró con hexanos y el sólido obtenido se recolectó por filtración -para proveer ácido 3- (ter-butoxicarbonilamino) furan-2-carboxílico 98 (3.6 g, 53%) como un sólido amarillo claro. XH NMR (300 MHz , DMSO) d 13.23 (s, 1H) , 8.35 - 8.23 (m, 1H) , 7.77 (t, J= 10.0, 1H) , 7.07 (s, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 9H) . g. A una solución de ácido 2-(ter-butoxicarbonilamino) furan-3 -carboxílico 98 (1.0 g, 4.4 mmoles) , en DMF (15 mi) se agregó DIPEA (3.8 g, 22 mmoles) , PyBOP (2.75 g, 5.28 mmoles) y cloruro de amonio (0.47 g, 8.8 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La reacción se vertió en 0.4 M HCl acuoso (70 mi) y extrajo con diclorometano (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 mi), salmuera (40 mi), secaron, filtraron y concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 20 g, eluyendo con 0 a 100% acetato de etilo en hexano) produciendo 2-carbamoilfuran-3-ilcarbamato de ter-butilo 99 (0.75 g, 75%) como un sólido blanco: MP 140-143°C. *H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.85 (s, 1H) , 7.85 - 7.45 (m, 3H) , 7.04 (s, 1H) , 1.57 - 1.39 (m, 9H) . h. A una solución de 2-carbamoilfuran-3-ilcarbamato de ter-butilo 99 (2.47 g, 10.87 mmoles) en diclorometano (20 mi) se agregó ácido trifluoroacét ico (20 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se suspendió en ortoformiato de trietilo (40 mi) y se llevó reflujo a 80°C por 5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el sólido blanco obtenido se trituró con éter (250 mi) y recolectó por filtración para proveer furo [3 , 2 -d] pirimidin-4 ( 3H) -ona 100 (1.547 g, 100%) como un sólido que se seca al vacío. H NMR (300 MHz, DMSO) d 12.87-12.25 (m, 1H) , 8.23 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.00 (d, J= 2.1 Hz, 1H) . i. A una solución de la furo [3 , 2 -d] pirimidin-4(3H)-ona anterior 100 (1.547 g, 11.37 mmoles) , cloruro benciltriet il de amonio (5.18 g, 22.73 mmoles) y dimetil anilina ( 2.16 mi, 17.06 mmoles) en acetonitrilo (40 mi) a 80°C se agregó oxicloruro de fósforo (6.6 mi) y se agitó a 80°C por 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y extinguió con agua helada y se agitó por 0.5 h. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con 1N de HC1 (150 mi) , solución de NaHC03 saturada (150 mi) , salmuera (150 mi) , secó sobre MgS04 , filtró y concentró al vacío para proveer el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, eluyendo con 0-100% [9:1] acetato de et i lo/metanol en hexanos) para proveer 23 (0.836 g, 50%) como un sólido blanquecino; pf 122.5°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.92 (s, 1H) , 8.68 (d, J= 2.3 Hz, 1H) , 7.40 (d, J= 2.3 Hz, 1H) . d] pirimidin-4-il) (metil) amino) -4-metilpiperidin-l-il) -3-oxopropanitrilo (27) A una suspensión agitada de ácido ciano acético (5 g, 58.78 mmoles) y N-hidrosuccinimida (6.76 g, 58.78 mmoles) en diclorometano (100 mi) se agregó diciclohexil carbodiimida (12.12 g, 58.78 mmoles) a 0°C. La reacción se agitó 18 hrs a 20°C. El sólido separado se filtró y el filtrado se concentró para dar 2-cianoacetato de 2 , 5-dioxopirrolidin-l-ilo crudo (19) (6.5 g, crudo) . Este se utilizó como tal en el siguiente paso .
A una solución de N-metil-N- ( (3R, 4R) -4-metilpiperidin-3-il) -6 , 7-dihidrofuro [3 , 2 -d] i imidin-4 -amina (26) (0.089 g, 0.35 mmoles) en metanol (5 mi) se agregó a temperatura ambiente 2-cianoacetato de 2 , 5-dioxopirroligin-l-ilo (0.32 g) y se agitó por 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el metanol y el residuo obtenido se suspendió en acetato de etilo (20 mi) y filtró. El filtrado se lavó con agua (20 mi) , salmuera (20 mi) , secó y concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea [gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo y metanol (9:1) en hexanos 0 a 50%] para dar 3- ( (3R, 4R) -3- ( (6 , 7-dihidrofuro [3 , 2-d] pirimidin-4-il) (metil) amino) -4-metilpiperidin-l-il) -3-oxopropanitrilo (27) (46 mg, 41.7%) como un sólido incoloro. 1HNMR (300 MHz, DMSO) d 8.13 (s, 1H) , 4.63 - 4.46 (m, 3H) , 3.79 - 3.68 (m, 2H) , 3.50 - 3.21 (m, 5H) , 3.09 (2s, 3H) , 2.31 - 2.18 (m, 1H) , 1.76 - 1.65 (m, 1H) , 1.63 - 1.49 (m, 2H) , 0.97 (2d, J= 5.6, 3H) ; IR (KBr) : 2254 cm"1; MS (ES+) : 316.1 (M + 1), 338.1 (M+23) .
Preparación del compuesto intermediario (26) a. A una suspensión agitada de bis [ (l-bencil-4-metilpiperidin-3-il) -metilamina] di-p-toluil-L-tartarato (9) (0.88 g, 1.06 mmoles) , 4-clorofuro [3 , 2-d] pirimidina (23) (0.33 g, 2.13 mmoles) y carbonato de potasio (0.945 g, 6.84 mmoles) en agua (10 mi) se calentó a 100°C por 20 h. La mezcla de reacción se enfrió y diluyó con agua (10 mi) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . La capa orgánica se combinó, lavó con solución de carbonato ácido de sodio acuosa (10 mi) , agua (10 mi) , y salmuera (10 mi) , secó y concentró al vacío. El residuo crudo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar N- ( (3R, 4R) - l-bencil-4 -met ilpiperidin-3 - il) -N-metilfuro [3 , 2-d] pirimidin-4 -amina (25) (0.35 g, 72.1%) como un aceite. XH MR (300 MHz , CDC13) d 8.41 (s, 1H) , 7.68 (d, J= 2.2, 1H) , 7.35 - 7.22 (m, 5H) , 6.80 (d, J= 2.2, 1H) , 5.05 (t, J= 24.2, 1H) , 3.61 (s, 3H) , 3.56 - 3.43 (m, 2H) , 2.88 (dd, J= 5.2, 11.7, 1H) , 2.80 - 2.68 (m, 1H) , 2.60 (dd, J=4.1, 11.7, 1H) , 2.35 -2.24 (m, 1H) , 2.20-2.07 (m, 1H) , 1.83 - 1.62 (m, 2H) , 0.93 (d, J= 7.0, 3H) ; MS (ES+) : 337.2 (M + 1) ; Análisis: Calculado para C20H24N4O · 0.25 H20: C, 70.45; H, 7.23; N, 16.43; Encontrado: C, 70.08; H, 7.23; N, 15.46. b. A una solución de N- ( (3R,4R) -1 -bencil-4 -metilpiperidin-3-il) -N-metilfuro [3 , 2-d] pirimidin-4 -amina (25) (0.3 g, 0.89 mmoles) en etanol (10 mi) se agregó ácido clorhídrico acuoso (2 N, 1 mi) e hidróxido de paladio (0.25 g, 20% en peso, bases en seco) . La suspensión se hidrogenó en un agitador parr a 3.515 kg/cm2 (50 psi) por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (50 mi) , filtró a través de una almohadilla de celite para eliminar el catalizador y el filtrado se concentró al vacío. El residuo crudo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, eluyendo con C A 80 en cloroformo 0 a 25%) para dar N-metil-N- ( (3R, 4R) -4-metilpiperidin-3-il) -6,7-dihidrofuro [3 , 2-d] pirimidin-4 -amina (26) (0.180 g, 81.2%) como un jarabe amarillo pálido. 1HNMR (300 MHZ5 DMSO) d 8.20 -8.01 (m, 1H) , 4.59-4.41 (m, 3H) , 3.20 (s, 3H) , 3.14 - 3.01 (m, 3H, D20 intercambiable, 1H) , 2.85 - 2.70 (m, 2H) , 2.62 -2.52 (m, 1H) , 2.14 (td, J= 5.7, 11.8, 2H) , 1.61 (ddt, J= 4.4, 9.1, 13.5, 1H) , 1.43 (dtd, J= 3.4, 5.7, 9.1, 1H) , 0.92 (d,J = 7.2, 3H) ; MS (ES+) : 249.2 (M + 1). 31 32 21 Ejemplo 4: 3 - ( (3R, 4R) -3 - (Imidazo [1, 2 - [1,2,4] triazin- -il (metil) amino) -4 -metilpiperidin-l-il) -3 -oxopropanitrilo (34) 34 A una solución de 4-cloroimidazo [1, 2-f [1,2,4] triazina (33) (0.23 mg, 1 mmoles) y 3 - ( ( 3R, 4R) -4 -metil-3- (metilamino) iperidin-l-il) -3 -oxopropanitrilo (21) (0.15 g, 1 mmoles) en dioxano agua (3:8 mi) se agregó NaHC03 (0.084 g, 1 mmoles) . La mezcla se calentó en un microondas a 100°C por 30 min y concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice 12 g, eluyendo con 0-20% de CMA-80 en cloroformo) para proveer 3 - ( (3R, 4R) -3 - ( Imidazo [1 , 2 - f] [1 , 2 , 4 ] triazin-4 -il (metil) amino) -4 -metilpiperidin-l-il) -3 -oxopropanitrilo (34) (0.05 g, 16%) como un sólido blanquecino; pf 72.0°C. ¾ NMR (300 MHz, DMSO) d 8.11 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 6.45-5.73 (m, 1H) , 4.08 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.40 (s, 3H) , 2.47-2.34 (m, 1H) , 1.89-1.50 (m, 2H) , 1.01 (s, 3H) ,- MS 314.1 (100%, M+l, ES+) .
Preparación del compuesto intermediario (33) a. A una solución de lH-imidazol-2-carboxilato de etilo (Aldrich, 3.0 g, 21.40 mmoles) en DMF anhidra (10 mi) a -10°C se agregó por goteo hexametildisilazano de litio (1.10 mi, 1 M de solución en THF, 1.1 mmoles) . Después la mezcla se agitó por 10 min, se agregó difenilfosfinil) hidroxilamina (6.49 g, 27.83 mmoles) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con agua hasta que se formó una solución transparente y concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se extrajo con acetato de etilo (5 x 100) .Los extractos orgánicos se combinaron y concentraron al vacío para proveer l-amino-lH-imidazol-2-carboxilato de etilo (31) (3.1 g, 94%) como un aceite de color café. Este fue lo suficientemente puro para utilizarse en el siguiente paso. b. A mixture del l-amino-lH-imidazol-2-carboxilato de etilo anterior (31) (3.1 g) y acetato de formamidina (11.16 g, 107.2 mmoles) en etanol se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, diluyó con agua (75 mi) y extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mi) . Las capas de acetato de etilo se combinaron y concentraron al vacío para proveer imidazo[l,2-f] [1 , 2 , ] triazin-4-ol (32) (2 g, 68.7%) como un sólido blanco. Esto fue lo suficientemente puro para utilizarse en el siguiente paso. 1HNMR (300 MHZ5 DMSO) d 12.34 (S, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.00 (d, J= 1.1, 1H) , 7.52 (d, J= 1.1, 1H) . c. A una solución agitada de imidazo [1,2-f] [1 , 2 , 4] triazin-4-ol (32) (0.5 g, 3.67 mmoles) en oxicloruro de fósforo (15 mi) se calentó a reflujo por 16 h. La reacción se concentró para eliminar el oxi cloruro de fósforo, se extinguió por la adición ice agua (20 mi) y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Los extractos de acetato de etilo se combinaron y lavaron con bicarbonato de sodio saturado (20 mi), agua (20 mi); salmuera (20 mi) secaron y concentraron al vacío. El residuo crudo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos 0 a 5 %) para proveer 4 -cloroimidazo [ 1 , 2 - f] [1 , 2 , 4 ] triazina (33) (0.34 g, 60%) como un sólido de color café. 1HNMR (300 MHz, DMSO) d 8.81 (s, 1H) , 8.65 (d, J= 1.1, 1H) , 8.08 (d, J= 1.0, 1H) . 44 45 Ejemplo 5: 3- ( (3R, 4R) -3- ( [1, 2 , 4] Triazolo [1, 5-o] irimidin-7 -il (metil) amino) -4-metilpiperidin-l-il) -3 - oxopropanitrilo (45) A una solución agitada de 7-cloro- [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piriraidina (44) (0.2 g, 1.29 mmoles) en dioxano (5 mi) se agregó 3- ( (3R, 4R) -4-metil-3- (metilamino) piperidin-l-il) -3-oxopropanitrilo (21) (0.299 g, 1.23 mmoles), carbonato ácido de sodio (0.108 g, 1.29 mmoles) y agua (5 mi) . La mezcla de reacción se sometió a irradiación de microondas (100°C, Energía Max, Energía 75 w) por 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice 24 g, eluyendo con CMA 80 en cloroformo 0 a 100%) . El producto obtenido se volvió a purificar por cromatografía de vaporización instantánea [gel de sílice 12 g, eluyendo con acetato de etilo y metanol (9:1) en hexanos 0 a 100%] para dar 3- ( (3R, 4R) -3- ( [1,2, 4] Triazolo [1, 5-f] ] pirimidin- 7 - il (metil) amino) -4-metilpiperidin-l-il) -3-oxopropanitrilo (45) (25 mg, 6.18%) como un sólido incoloro. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.85 (d, J= 7.8, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 6.87 - 6.75 (m, 1H) , 4.61 (s, 1H) , 4.21 - 4.02 (m, 2H) , 3.91 (dd, J= 13.7, 22.8, 1H) , 3.84 - 3.53 (m, 2H) , 3.41 (d, J= 5.0, 1H) , 3.06 (2S, 3H) , 2.30 (d, J= 19.2, 1H) , 1.84 (d, J= 6.4, 1H) , 1.57 (d, J= 8.8, 1H) , 0.99 (2d, J= 7.0, 3H) ; MS (ES+) : 314.1 (M + 1) , 336.1 ( +23) , (ES") : 312.0 (M -1) .
Preparación del compuesto intermediario (44) a. A una solución agitada de 1H- 1 , 2 , 4 - triazol - 5 -amina (40) ( 17 g, 202.18 mmoles) en piridina ( 100 mi) se agregó 2 , 3 -dibromopropanoato de etilo (41) (52.5 g, 202.18 mmoles) y calentó a reflujo por 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y diluyó con agua (150 mi) . El sólido obtenido se recolectó por filtración para dar en el secado al vacío 3-(lH-l,2,4-triazol - 5 - ilamino) acrilato de etilo (42) (5 g, 27.4%) como un sólido de color crema. 1HNMR (300 MHz, DMSO) d 8.20 (dd, J= 1.1, 13.3, 1H) , 7.63 (dd, J= 3.1, 15.1, 1H) , 7.43 - 7.23 (m, 2H, D20 intercambiable) , 6.07 (t, J= 13.3, 1H) , 4.25 - 4.08 (m, 2H) , 1.24 (t, J= 7.1, 3H) ; MS (ES+) : 183.2 (M + 1) . b. A una solución agitada de 3-(lH-l,2,4-triazol-5-ilamino) acrilato de etilo (42) (2.98 g, 16.35 mmoles) en metanol (45 mi) se agregó metóxido de sodio (14 mi, 65.4 mmoles, 25% de solución en metanol) y se agitó a temperatura ambiente por 18 h. El sólido obtenido se recolectó por filtración para dar en el secado al vacío [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] pirimidin- 7 -ol (43) (1.9 g, 85.4%) como un sólido blanco. 1HNMR (300 MHz, DMSO) d 8.13(d, J= 6.0, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 5.77 (d, J= 7.4, 1H) ; MS (ES") : 135.0 (M -II) . c . Una solución de [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin- 7 -ol (43) (1 g, 7.34 mmoles) en oxicloruro de fósforo (22.53 g, 146.93 mmoles) se calentó a reflujo por 6 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en cloroformo (50 mi) y lavó con agua fría (50 mi) . La capa acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua (100 mi) , salmuera (50 mi) , secaron y concentraron al vacío para dar 7 -cloro- [1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5 -a] pirimidina (44) (0.3 g 26.4%) como un sólido incoloro. ?? NMR (300 MHz, DMSO) d 9.48 (d, J= 7.1, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 7.53 (d, J= 7.1, 1H) .
Ejemplo 6: 3 - ( (3R, 4R) - 3 - ( (7 -Cloroimidazo [1, 2 -a] pirimidin-5-il) (metil) amino) -4-metilpiperidin-l-il) -3- oxopropanitrilo (47) 47 A una solución agitada de 5 , 7 -dicloroimidazo [1 , 2 -a] irimidina (46) (0.082 g, 0.43 mmoles) en dioxano (2 mi) se agregó 3- ( (3R, 4R) -4-metil-3- (metilamino)piperidin-l-il) -3-oxopropanitrilo (21) (0.10 g, 0.43 mmoles), carbonato ácido de sodio (0.036 g, 0.43 mmoles) y agua (2mL) . La mezcla se sometió a irradiación de microondas (100°C, Energía Max, Energía 50w) por 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice 12 g, eluyendo con CMA-80 en cloroformo 0 a 100%) . El producto obtenido se volvió a purificar por cromatografía de vaporización instantánea [gel de sílice 12 g, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1) en hexanos (0 a 100%)] para dar 3- ( (3R, 4R) -3- ( (7-Cloroimidazo [1, 2-OÍ] pirimidin-5-il) (metil) amino) -4-metilpiperidin-l-il) -3-oxopropanitrilo (47) (14 mg, 9.38%) como un sólido incoloro. XHNMR (300 MHz, DMSO, 380K) d 7.68 (d, J= 1.6, 1H) , 7.61 (d, J= 1.6, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 3.93 (d, J= 5.1, 2H) , 3.88 - 3.79 (m, 2H) , 3.65 (dd, J= 8.3, 13.7, 1H) , 3.46 (d, J= 35.6, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 2.32 (d, J= 6.9, 1H) , 1.80 - 1.58 (m, 2H) , 1.03 (d, J= 7.0, 3H) ; MS (ES+) : 347.1 (M + 1), 369.0 (M+23) .
El compuesto 46 está comercialmente disponible de Toronto Research Chemicals, o puede prepararse como se describe por, Revankar, Ganapathi R. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1975, 7S(12); o G. R. Revankar y R. K. Robins, Ann. KY. Acad. Sci., 1975, 255, 166.
Ejemplo 7: 3 - ( (3R, 4R) -4 -Metil-3 - (metil (tiazolo [5 , 4 -d] irimidin-7 -il) amino) piperidin- 1-il) -3 -oxopropanitrilo (51) 51 Una mezcla de 7-clorotiazolo [5, 4-d] irimidina (50) (0.171 g, 1.0 mmoles) 3- ( (3R, 4R) -4-metil-3- (metilamino) piperidin-l-il) -3 -oxopropanitrilo (21) (0.255 g, 1.1 mmoles) y DIPEA (0.7 mi, 4 mmoles) en n-butanol (2 mi) se calentó en un microondas a 125°C por 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío y purificó por cromatografía de vaporización instantánea [gel de sílice 12 g, eluyendo con 0-100% acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos] para proveer 3- ( (3R, 4R) -4-Metil-3- (metil (tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-il) amino) piperidin-l-il) -3 -oxopropanitrilo (51) (0.11 g, 33%) como un sólido de color marrón. ^NMR (300 MHz , DMSO) d 9.23 (d, J= 1.4, 1H) , 8.45 (d, J= 3.1, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 4.19 - 4.03 (m, 3H) , 4.01 - 3.90 (m, 1H) , 3.88 - 3.66 (m, 2H) , 3.42 (dd, J= 4.6, 15.7, 3H) , 2.41 (d, J= 6.5, 1H) , 1.86 - 1.52 (m, 2H) , 1.03 (2d's, J= 7.2, 3H) ; MS 364.5 (100%, M+Cl; ES") ; HPLC [Zorbax SBC3 , 3.0 x 150 mm, 5 µp?, con un cartucho de defensa de 2.1 x 12.5 mm, ZGC SBC3 , Regulador de pH "A" =(98% de 0.1 M de Acetato de Amonio en 2% de acetonitrilo) Regulador de pH "B" =100% de Acetonitrilo , Absorbencia UV; Tr = 15.984 (97.87%)] ; Análisis: Calculado para Ci5Hi8N6OS · 0.25 H20 : C, 53.79; H, 5.57; N, 25.09; S, 9.57; Encontrado: C, 53.73; H, 5.63; N, 24.86; S, 9.72.
Preparación del compuesto intermediario (50) a. A una solución agitada de 5-amino-4,6-dicloropirimidina (48) (5 gm, 30.5 mmoles) en DMSO (40 mi) se agregó sulfuro de sodio (4.8 gm, 36.9 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente por 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40ml) y acidificó con HC1 concentrado (1 mi) . El sólido obtenido se recolectó por filtración lavó con agua y secó al vacío para proveer 5-amino-6-cloropirimidina-4-tiol (49) (4.09 gm, 83.13%) como un sólido de color café, que fue lo suficientemente puro para utilizarse en el siguiente paso. b. Una solución de 5-amino-6-cloropirimidina-4-tiol (49) (4 gm, 24.75 mmoles) en trietilortoformiato se calentó a reflujo por 1 h. La mezcla de reacción se concentró a 60% del volumen original y se enfrió en un refrigerador. El sólido obtenido se recolectó por filtración y secó al vacío para proveer 7-clorotiazolo [5 , 4-d] pirimidina (50) (2.8 g, 66.04 %) como un sólido marrón. ? NMR (300MHz CDC13) : d 99.22 (s, 1H) , 8.97 (s, 1H) . agua Ejemplo 8: 3- ( (3R, 4R) -4-Metil-3- (metil (5-metil-[1,2,4] tiazolo [1, 5-a] irimidin-7 -il) amino) piperidin-1- il) -3 -oxopropanitrilo (56) 56 A una solución de 7-cloro-5-metil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] pirimidina (55) (0.145 g, 0.865 mmoles) en dioxano (2 mi) se agregó clorhidrato de 3 - ( (3R, 4R) -4 -metil-3- (metilamino) piperidin-l-il) -3 -oxopropanitrilo (21) (0.2 g, 0.86 mmoles) , carbonato de potasio (0.119 g, 0.86 mmoles) , agua (5 mi) y calentó con agitación a 100°C por 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua (20 mi), salmuera (10 mi) , secaron y concentraron al vacío. El residuo crudo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice 12 g, eluyendo con 0-50% de CMA 80 en cloroformo) para dar (56) que se recristalizó de acetato de etilo para proveer 3- ( (3R, R) -4-Metil-3- (metil (5-metil- [1,2,4] triazolo[l,5-a] pirimidin-7- il ) amino) piperidin-l-il ) -3 -oxopropanitrilo (56) (18 mg, 6.35%) como un sólido blanco,-pf 119.3 °C. 1HN R (300 MHz, DMSO) d 8.37 (2s, 1H) , 6.43 (2s, 1H) , 5.26 - 5.04 (m, 1H) , 4.22 - 4.02 (m, 2H) , 3.93 - 3.72 (m, 2H) , 3.67 - 3.40 (m, 1H) , 3.30 - 3.14 (m, 1H) , 3.11 (2s, 3H) , 2.47 (2s, 3H) , 2.40 - 2.27 (m, 1H) , 1.79 - 1.48 (m, 2H) , 1.05 (2d, J= 7.2, 3H) ; MS (ES+) 328.2 (100%: M+1) ; HPLC [ (Zorbax SBC3 , 3.0 x 150 mm, 5 µt?, con un cartucho de defensa de 2.1 x 12.5 mm, ZGC SBC3 , Regulador de pH "A" =(98% de 0.1 M Acetato de Amonio en 2% acetonitrilo) "B" Regulador de pH=100% Acetonitrilo, Absorbencia UV; Tr - 26.69, (99.51 %) ; Análisis: Calculado para Ci6H2iN70 · 0.25 H20: C, 57.90; H, 6.52; N, 29.54; Encontrado: C, 57.95; H, 6.48; N, 29.29.
Preparación del compuesto intermediario (55) a. Una solución de etilacetoacetato (53) (23.21 g, 178.40 mmoles) y 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-5 -amina (52) (15 g, 178.40) en ácido acético (90 mi) se calentó a reflujo por 18 h. La mezcla de reacción enfrió a temperatura ambiente y diluyó con agua (100 mi) . El sólido obtenido se recolectó por filtración y secó al vacío para dar 5-metil- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-ol (54) (12.5g, 46.6%) como un sólido incoloro. 1HNMR (300 MHz, DMSO) d 13.21 (s, 1H, D20 intercambiable) , 8.16 (d, J= 20.0, 1H) , 5.82 (t, J= 10.0, 1H) , 2.42 - 2.21 (m, 3H) ; MS (ES4) , 173.1 (M+Na) , (ES") : 185.0 (M+Cl) ; Análisis: Calculado para C6H6N40 : C, 47.99; H, 4.02; N, 37.31; Encontrado: C, 47.62; H, 3.80; N, 37.11 b. Una solución de 5 -metil- [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] irimidin-7-ol (54) (2 g, 13.32 mmoles) en oxicloruro de fósforo (8.23 g, 53.64 mmoles) se calentó a reflujo por 1.5 h. La mezcla de reacción enfrió a temperatura ambiente y concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se extinguió por la adición ice agua y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua (2 x 50 mi) , salmuera (50 mi) , secaron y concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea [gel de sílice 12 g, eluyendo con acetato de etilo y metanol (9:1) en hexanos 0 a 50%] para dar 7-cloro-5 -metil - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a]pirimidina (55) (900 mg, 40.0%) como un sólido amarillo claro. 1HNMR (300 MHz, DMSO) d 8.76 - 8.61 (m, 1H) , 7.64 (d, J= 14.6, 1H) , 2.63 (s, 3H) ; MS (ES4), 169.2 (M+l) , 191.1 (M+Na) ; Análisis: Calculado para C6H5C1N4 : C, 42.74; H, 2.98; N, 33.23; Encontrado: C, 42.83; H, 2.91; N, 33.25.
Ejemplo 9: 3 - ( (3R, 4R) -4-metil-3- (metil ( tieno [2 , 3 -d] pirimidin- -il) amino)piperidin-l-il) -3 -oxopropanitrilo (58) 58 A una solución de 4-clorotieno [2 , 3-d] irimidina (57) (0.1 g, 0.58 mmoles) en dioxano (2 mi) se agregó clorhidrato de 3 - ( (3R, 4R) -4 -metil-3 - (metilamino) iperidin- 1-il) -3-oxopropanitrilo (21) (0.135 g, 0.58 mmoles) , carbonato ácido de sodio (0.049 g, 0.58 mmoles) y agua (2.5 mi) . La mezcla de reacción calentó en un microondas por 1 h (100°C, Poder máximo activado, Energía 50 w) . La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 12 g, eluyendo con 0-50% de CMA 80 en cloroformo) para dar 3- ( (3R, 4R) -4 -metil-3- (metil (tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-il) amino) piperidin-l-il) -3-oxopropanitrilo (58) (0.017 g, 8.95%) como un sólido blanco; pf 74.3°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO, 350K) d 8.34 (s, 1H) , 7.62 (d,J= 6.2, 1H) , 7.51 (d, J= 6.2, 1H) , 4.95 (dd, J= 5.9, 12.0, 1H) , 4.07 - 3.91 (m, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.42 (s, 1H) , 1.79 (s, 1H) , 1.64 (s, 1H) , 1.03 (d,J= 7.1, 3H) ; MS (ES") 330.1 (100%: +1) .
El compuesto 57 está comercialmente disponible de Maybridge, o puede prepararse como se describe por, Hwang, i- Jun, et al., Archives of Pharmacol Research. 2001, 24(4) , 270-275; Hesse, Stephanie, et al., Tetrahedron Letters, 2007, 48(30) , 5261-5264; o Robba, Max, et al., Comptes Rendus des Seances de I'Academie des Sciences, Serie C: Sciences Chimiques, 1967, 264(2), 207-9. 76 77 Ejemplo 10: 3 - ( (3R, 4R) -3 - ( (2 -amino-7H-pirrolo [2 , 3¦ d] pirimidin-4- il) (metil) amino) -4 -metilpiperidin- 1-il) -3 -oxopropanitrilo (77) A una solución agitada de la sal de ácido trifluoroacético N-metil-N- ( (3R, 4R) -4-metilpiperidin-3-il) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -amina (76) (0.82 g, 1.498 mmoles) en dimetilformamida (10 mi) se agregó ácido cianoacético (0.15 g, 1.79 mmoles), diisopropiletil amina (0.968 g, 7.49 mmoles) y enfrió a 0°C. A esta mezcla (hexafluorofosfato de 2- (7-Aza-lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio) (HATU, 0.399 g, 1.051 mmoles) se agregó y se agitó a 20°C por 18 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua (10 mi) , y concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice 12 g, eluyendo con CMA 80 en cloroformo de 0 a 100%,), seguido por otra cromatografía de columna [gel de sílice 12 g, eluyendo con a (9:1) acetato de etilo y metanol en hexanos 0 al00%] para dar 3- ( (3R, 4R) -3- ( (2-amino-7H-pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) (metil) amino) -4 -metilpiperidin-l-il) -3-oxopropanitrilo (77) (165 mg, 33.6%) como un sólido blanquecino. 1HNMR (300 MHz, DMSO) d 10.60 (s, 1H) , 6.69 (d, J= 3.4, 1H) , 6.31 (d, J= 3.5, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 4.85 - 4.78 (m, 1H) , 4.03 - 3.89 (m, 2H) , 3.85 - 3.65 (m, 2H) , 3.50 -3.38 (m, 2H) , 3.19 (s, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 1H) , 1.83 - 1.70 (m, 1H) , 1.67 - 1.54 (m, 1H) , 1.00 (d, J= 7.1, 3H) ; MS (ES+) : 328.1 (M + 1), 350.1 (M+23); HPLC [Zorbax SBC3 , 3.0 x 150 mm, 5 ym, con un cartucho de defensa de 2.1 x 12.5 mm, ZGC SBC3 , Regulador de pH "A" =(98% de 0.1 M Acetato de Amonio en 2% de acetonitrilo) Regulador de pH "B" = 100% Acetonitrilo, Absorbencia UV; Tr = 15.58 (97.32%)] .
Preparación del compuesto intermediario (76) a. A una mezcla de 2 , 4-diamino-6-hidroxipirimidina (50.0 g, 400 mmoles) y acetato de sodio (65.0 g, 792 mmoles) en agua (750 mi) calentado a 65°C se agregó una solución acuosa de cloroacetaldehído (55 mi, 432 mmoles, 50% en agua) . La mezcla de reacción calentó a 65°C por 2 h y enfrió a temperatura ambiente. El filtrado se decantó y concentró al vacío a 65% del volumen original y enfrió en refrigerador durante la noche. El sólido obtenido se recolectó por filtración lavó con agua y secó al vacío para proveer 2-amino-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-ol (73) (52 g, contaminado con 15% de NaOAc como se ve de la NMR por el pico de acetato) . ? NMR (300 MHz , DMSO) d 10.96 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) , 6.61 (dd, J= 2.3, 3.4, 1H) , 6.18 (dd, J= 2.2, 3.4, 1H) , 6.05 (s, 2H) . b. A una solución de 2-amino-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-ol (73) (5.0 gm, 33.3 mmoles del paso anterior contaminado con acetato de sodio 15%), dimetilanilina (4.22 mi, 41.0 mmoles) y benciltrietilcloruro de amonio (15.2 g, 66.6 mmoles) en acetonitrilo (25 mi) se agregó a temperatura ambiente POCl3 (18.6 mi, 200 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 h y enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el pH se ajusto a 5-6 utilizando solución de NH40H concentrada acuosa. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mi) y el sólido obtenido se recolectó por filtración secó al vacío para proveer 4-cloro-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-2 -amina (74) , que fue lo suficientemente pura para tomarse en el siguiente paso. H NMR (300 MHz , DMSO) d 11.46 (s, 1H) , 7.09 (d, J= 3.6, 1H) , 6.49 (S, 2H) , 6.25 (d, J= 3.6, 1H) . c. Una mezcla de 4-cloro-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-2-amina (74) (0.253 g, 1.5 mmoles) bis[(l-bencil -4-metilpiperidin- 3 -il ) -me ilamina] di-p-toluil-L-tartarato (9) (0.74 g, 0.9 mmoles) y K2C03 (0.73 g, 5.25 mmoles) en dioxano/agua (1:1, 10 mi) se calentó a reflujo por 60 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea [gel de sílice, 24 g, eluyendo con 0-100% acetato de etilo/metanol (9:1) en hexano] para proveer N4- ( (3R,4R) -l-bencil-4-metilpiperidin-3-il) -N4-metil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidina-2 , 4-diamina (75) (0.071 g, 14%) como un sólido de color marrón. 1HNMR (300 MHz, DMSO) d 10.68 (2s, 1H) , 7.31 (d, J= 4.4, 3H) , 7.22 (dt, J= 7.4, 14.6, 2H) , 6.67 (dd, J= 4.7, 7.1, 1H) , 6.39 (2s, 1H) , 5.37 (s, 2H) , 5.01 (s, 1H) , 3.56 - 3.37 (m, 4H) , 2.73 (t, J= 9.0, 1H) , 2.60 (s, 1H) , 2.27 (s, 1H) , 2.09 (s, 1H) , 1.69 (s, 1H) , 1.60 (s, 1H) , 0.88 (t, J= 7.3, 3H) ; MS(ES+) 351.2 (M+l) . d. A una solución de N4- ( (3R, 4R) -l-bencil-4-metilpiperidin-3-il) -N4-metil-7H-pirrolo [2 , 3- d] pirimidina-2,4-diamina (75) (0.525 g, 1.5 mmoles) en metanol (20 ml) se agregó ácido trifluoroacético (0.512g, 4.49 mmoles) y hidróxido de paladio (0.55 g, 20% en peso, bases en seco) . La suspensión se hidrogeno en un agitador Parr a 3.515 kg/cm2 (50 psi) por 3.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (50 ml) y filtró a través de Celite para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró al vacío para proveer la sal de ácido trifluoroacético de N-metil-N- ( (3R, 4R) -4 -metilpiperidin-3 - il )- 7H-pirrolo [2 , 3 -pirimidin-4 -amina (76) . MS (ES+) : 261.1 (M + 1) .
Ejemplo 11: 3 - ( ( 3R, 4R) -3 - ( (2 -Fluoro-7H-pirrolo [2 , 3 d]pirimidin-4-il) (metil) amino) -4-metilpiperidin-l-il) -3-oxopropannitrilo (79) Una mezcla de 4 - Cloro - 2 - f luoro - 7H -pirrólo [2 , 3 -d] pirimidina (78) (0.117 g, 0.68 mmoles) 3- ( (3R,4R) -4-metil-3- (metilamino)piperidin-l-il) - 3 -oxopropanitrilo (21) (0.189 g, 0.82 mmoles) y D I PEA (0.475 ml, 2.72 mmoles) en n-butanol (2 ml) se calentó en un microondas a 125°C por 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y purificó por cromatografía de vaporización instantánea [gel de sílice 24 g, eluyendo con 0-100% acetato de et ilo/metanol (9:1) en hexanos] para proveer 3-( (3R,4R) -3- ( (2-Fluoro-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) (me t i 1 ) amino ) - 4 -me t i lpiper idin- 1 - i 1 ) - 3 -oxopropani t r i lo (79) (0.02 g, 9%) como un sólido blanquecino. 1HNMR (300 MHz , DMSO) d 11.80 (s, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 4.70 (s, 1 H) , 4.12 (d, J= 5.9, 2H) , 3.96 - 3.59 (m, 2H) , 3.38 (d, J= 11.0, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 2.39 (s, 1H) , 1.82 (s, 1H) , 1.59 (s, 1H) , 1.01 (d, J= 7.1, 3 H) ; 19FNMR (300 MHz, DMSO) d -54.03 ; HPLC [Zorbax SBC3 , 3.0 x 150 mm , 5 µp?, con un cartucho de defensa de 2.1 x 12.5 mm, ZGC SBC3 , Regulador de pH "A" = (98% de 0.1 M Acetato de Amonio en 2% ac e t on i t r i 1 o ) Regulador de pH "B" =100% Acetonit ri lo , Absorbencia UV ; Tr = 16.10 (98.29%) ] .
Preparación del compuesto intermediario (78) a. A una solución de 4 - c loro- 7H - p i r rolo [ 2 , 3 -d] pirimidin- 2 - amina (74) (0.464 g, 2.75 mmoles) en HF en piridina (10 ml , 70% HF en 30% piridina) en una botella de Teflón enfriada a -60°C se agregó por goteo t-butil nitrito (0.98 mi, 8.25 mmoles) . La reacción se dejó calentar a -40°C sobre un período de 2-h y diluyó con cloroformo (100 mi) . La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente sobre una solución de agua helada conteniendo K2C03 (3 g) . La mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica separada, se lavó con salmuera (25 mi) , secó, filtró y concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 24 g, eluyendo con 0-100% acetato de etilo en hexano) para roveer 4-Cloro-2-fluoro-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina (78) (0.25 g, 53%) como un sólido blanquecino; pf 180.0°C; X K NMR (300 MHz , DMSO) d 12.72 (s, 1H) , 7.68 (d, J= 3.6, 1H) , 6.67 (d, J= 3.6, 1H) ; 19F NMR (300 MHz, DMSO) d -54.77. MS : Análisis: Calculado para C6H3C1FN3: C, 42.01; H, 1.76; N , 24.49; Cl , 20.67; Encontrado: C, 42.23; H, 1.70; N, 24.58; Cl, 20.40.
Ejemplo 12: 1- ( (3R, 4R) -4-Metil-3- (metil (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) amino) iperidin-1-carbonil) ciclopropancarbonitrilo (89) 58 A una solución agitada de N-metil -N- ( ( 3R, 4R) -4 -metilpiperidin-3-il) -7H-pirrolo [2, 3 -d] pirimidin-4 -amina (87) (0.129 g, 0.52 mmoles) en Dimetilformamida (1 mi) se agregó ácido 1-cianociclopropancarboxílico (88) (0.089 g, 1.051 mmoles) , diisopropiletilamina (0.27 g, 2.10 mmoles) y enfrió a -10°C. A esta mezcla se agregó hexafluorofosfato (2- (7-Aza-lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3 -tetrametiluronio) (HATU, 0.399 g, 1.051 mmoles) y se agitó a 10°C por 1.5 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua (10 mi) , extrajo con una mezcla (9:1) de acetato de etilo y metanol (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua (2 x 15 mi), salmuera (10 mi), secaron y concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice 12 g, eluyendo con CMA 80 en cloroformo de 0 a 100%) para dar 1 - ( ( 3R, 4R) -4 -Metil-3- (metil (7H-pirrólo [2,3- (i] pirimidin-4-il ) amino) piperidin- 1 -carbonil ) ciclopropancarbonitrilo ( 89 ) (100 mg, 56.82%) como un sólido color marrón claro. ""????^ (300 MHz, DMSO) d 11.66 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.18 - 7.09 (m, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 4.94 (s, 1H) , 4.37 - 3.63 (m, 4H) , 3.33 (s, 3H) , 2.47 - 2.35 (m, 1H) , 1.93 - 1.79 (m, 1H) , 1.84 - 1.45 (m, 5H) , 1.04 (d, J = 7.1, 3H) ; MS (ES+) : 339.1 (M + 1); HPLC [Zorbax SBC3 , 3.0 x 150 mm, 5 µ??, con un cartucho de defensa de 2.1 x 12.5 mm, ZGC SBC3 , Regulador de pH "A" =(98% de 0.1 M Acetato de Amonio en 2% acetonitrilo) Regulador de pH "B" =100% Acetonitrilo , Absorbencia UV; Tr = 16.65 (97.71%)]; Análisis: Calculado para C18H22N60 · 0.25 H20 : C, 63.04; H, 6.61; N, 24.50; Encontrado: C, 63.40; H, 6.54; N, 24.28.
Preparación del compuesto intermediario (87) a. Una mezcla de etil cianoacetato 81 (227.97 g, 2015.52 mmoles) , bromo acetaldehído dietil éter (80) (80 g, 405.94 mmoles) , carbonato de potasio (55.99 g, 405.13 mmoles) y yoduro de sodio (4 g, 26.67 mmoles) se llevó a reflujo por 20 h (la evolución de C02 se observó durante la reacción) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo por 4 h más después de la evolución de C02 ha cesado. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con agua (400 mi) y dietil éter (400 mi) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con dietil éter (250 mi) . Las capas de éter se combinaron, lavaron con agua (2 x 100 mi) , salmuera (200 mi) , secaron, filtraron y concentraron al vacío. El producto obtenido se destiló al vacío para proveer etil-2 -ciano-4 , 4 -dietoxibutanoato (82) (47.5 g, 51.0%) como un aceite incoloro; P.E. : 103°C/l mm Hg. XH NMR (300 MHz, D SO) d 4.61 (t, J= 5.7, 1H) , 4.24 - 4.08 (m, 3H) , 3.67 - 3.54 (m, 2H) , 3.53 - 3.40 (m, 2H) , 2.12 (t, J= 6.0, 2H) , 1.23 (t, J= 7.1, 3H) , 1.11 (td, J= 4.9, 7.0, 6H) ; IR (neto) : 3482, 2980, 2901, 2361, 2252, 1749, 1446, 1374, 1262, 1218, 1128, 1062 y 857 cm"1; MS (ES") : 263.6 (M + 35); Análisis: Calculado para CnHi9NO4.0.25 H20: C, 56.51; H, 8.40; N, 5.99; Encontrado: C, 56.71; H, 8.16; ?,· 5.96. b. A una solución recién preparada de etóxido de sodio [etanol (250 mi) y metal sódico (9.02 g, 392.55 mmoles)] se agregó 2-ciano-4 , -dietoxibutanoato de etilo (82) (45 g, 196.27 mmoles) y tiourea (14.94 g, 196.27 mmoles) en etanol (200 mi) . La mezcla de reacción calentó con agitación a reflujo por 3.5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con agua (100 mi) y concentró al vacío para eliminar el etanol. El residuo obtenido se disolvió en agua (100 mi) y neutralizó a un pH 7 utilizando ácido clorhídrico acuoso diluido (3N) manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. El sólido obtenido se recolectó por filtración para dar en el secado al vacío 6-amino-5- (2 , 2 -dietoxiet il ) -2 -mercaptopirimidin-4 -ol (83) (30.6 g, 60.19%) como un sólido amarillo pálido. XH NMR (300 Hz, DMSO) d 11.75 (s, 1H, D20 intercambiable) , 11.44 (s, 1H, D20 intercambiable), 6.07 (s, 2H, D20 intercambiable), 4.50 (t, J= 5.6, 1H) , 3.59 (dq, J= 7.0, 9.5, 2H) , 3.40 (dq, J= 7.0, 9.6, 2H) , 2.44 (d, J = 5.6, 2H) , 1.07 (t, J= 7.0, 6H) ; IR (KBr) : 3226, 2973, 2909, 1624, 1569, 1474, 1376, 1287, 1213, 1114, 1049, 993, 892, 822, 789 y 763 cm"1; MS (ES+1) 260.1 (M+l) , 282.1 (M+23) , (ES ) : 258.3 (M -1) ; HPLC [(Columna: Zorbax SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 µt?, con a ZGC SBC3 , 2.1 x 12.5 mm cartucho de defensa. Fase móvil: 0.1 M Acetato de Amonio/Acetonitrilo) Tr= 11.408 min (99.64%]) ; Análisis: Calculado para Ci0H17N3O3S : C, 46.45; H, 6.72; N, 16.06; Encontrado: C, 46.31; H, 6.60; N, 16.20. c. A una lechada de 6-amino-5- (2 , 2 -dietoxietil ) -2-mercaptopirimidin-4-ol (83) (29 g, 111.96 mmoles) y Ni Raney (87 g) en agua (1000 mi) se agregó hidróxido de amonio acuoso concentrado (90 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción calentó a reflujo por 1 h y filtró a través de celite para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró a 770 mi y neutralizó con ácido clorhídrico concentrado (13 mi) . La reacción se agitó 16 h y el sólido obtenido se recolectó por filtración para dar en el secado al vacío 7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-ol (84) (12.6 g, 83.3%) como un sólido incoloro. H NMR (300 MHz, DMSO) d 11.85 (s, 1H, D20 intercambiable), 11.77 (s, 1H, D20 intercambiable), 7.82 (s, 1H) , 7.08 - 6.98 (m, 1H) , 6.43 (dd, J= 2.1, 3.3, 1H) ; MS (ES+1) 136.2 (M+l) , 158.2 (M+23) ; HPLC [Columna: Zorbax SBC3 , 3.0 x 150 mm, 5 pm, con a ZGC SBC3 , 2.1 x 12.5 mm cartucho de defensa. Fase móvil: 0.1 M Acetato de Amonio/Acetonitrilo) Tr = 5.214 min (100%)] ; Análisis: Calculado para C6HsN30 : C, 53.33; H, 3.72; N, 31.09; Encontrado: C, 52.97; H, 3.66; N, 30.77. d. Una suspensión de 7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -ol (84) (5 g, 37.00 mmoles) en oxicloruro de fósforo (50 mi) se calentó a reflujo con agitación por 1.5 h. La mezcla de reacción se enfrió y concentró al vacío para eliminar el oxicloruro de fósforo por 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con dietil éter (2 x 500 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua (2 x 200 mi) ; salmuera (100 mi) secaron y concentraron al vacío. El residuo se trituró con hexanos, y el sólido obtenido se recolectó por filtración para dar en el secado al vacío 4-cloro-7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidina (85) (2.467 g, 43.4%) como un sólido cristalino blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12.58 (s, 1H, D20 intercambiable), 8.60 (s, 1H) , 7.70 (d, J= 3.5, 1H) , 6.61 (d, J= 3.5, 1H) ; HPLC [Columna: Zorbax SBC3 , 3.0 x 150 rara, 5 µ??, con un cartucho de defensa de 2.1 x 12.5 mm, ZGC SBC3. Fase móvil: 0.1 M Acetato de Amonio/Acetonitrilo) Tr = 12.76 min. (97.97 %) . e. Una suspensión agitada de bis [ (l-bencil-4-metilpiperidin-3-il) -metilamina] di-p-toluil-L-tartarato (9) (0.685 g, 0.83 mmoles) , 4 -cloro- 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidina (85) (0.24 g, 1.60 mmoles) y carbonato de potasio (0.66 g, 4.80 mmoles) en agua (5 mi) se calentó a 100°C por 108 h. La mezcla de reacción enfrió a temperatura ambiente, diluyó con agua (10 mi) , Tolueno (100 mi) y filtró. La capa de tolueno se lavó con 1 N de solución de hidróxido de sodio acuosa (2 x 20 mi) , agua (2 x 20 mi) , salmuera (20 mi) , secó, filtró y concentró al vacío. El residuo crudo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea [gel de sílice 12 g, eluyendo con acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos de 0 a 100%] para dar N- ( (3R,4R) -l-Bencil-4-metilpiperidin-3- il) -N-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -amina (86) (0.237 g, 44.1%) como un sólido blanquecino. ?? NMR (300 MHz, DMSO) d 11.59 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.35 - 7.19 (m, 5H) , 7.12 - 7.08 (m, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 5.10 (s, 1H) , 3.57 - 3.43 (m, 5H) , 2.78 (dd, J= 6.3, 11.5, 1H) , 2.68 - 2.53 (m, 2H) , 2.35 - 2.24 (m, 1H) , 2.19 - 2.04 (m, 1H) , 1.66 (d, J= 23.6, 2H) , 0.89 (d, J= 7.0, 3H) ; MS (ES+) : 336.2 (M + 1) . f. A una solución de N- ( (3R,4R) -l-bencil-4-metilpiperidin-3- il) -N-metil -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -amina (86) (0.16 g, 0.47 mmoles) en metanol (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.108g, 0.95 mmoles) e hidróxido de paladio (0.16 g, 20% en peso) . La suspensión se hidrogenó en un agitador Parr a 3.515 kg/cm2 (50 psi) por 5.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (50 mi), filtró a través de una almohadilla de Celite para eliminar el catalizador y el filtrado se concentró al vacío. El residuo crudo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, eluyendo con 0-25% de CMA 80 en cloroformo) para proveer N-Metil-N- ( (3R,4R) -4 -metilpiperidin- 3 - il ) -7H-pirrolo [2 , 3 -pirimidin-4-amina (87) (0.45 g, 39%) como un sólido incoloro; pf 158. °C. 2H NMR (300 MHz , DMSO) d 11.59 (s, 1H, D20 intercambiable) , 8.08 (d, J= 5.6 Hz , 1H) , 7.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H) , 6.54 (d, J= 3.0 Hz , 1H) , 4.79 (s, 1H) , 3.32 (s, 4H, CH3, NH, D20, intercambiable) , 3.13 (dd, J= 9.1, 12.0 Hz, 1H) , 2.88-2.71 (m, 2H) , 2.63 (dt, J= 4.2, 12.4 Hz, 1H) , 2.37-2.26 (m, 1H) , 1.74 (ddd, J= 4.4, 9.5, 14.5 Hz, 1H) , 1.54-1.42 (m, 1H) , 0.98 (d, J= 7.2 Hz , 3H) ; MS (ES+) : 246.1 ( + 1); Análisis: Calculado para Ci3H19N5 : C, 63.64; H, 7.80; N, 28.54; Encontrado: C, 63.95; H, 7.83; N, 28.20.
Ejemplo 13: 2- (3- ( (3R, 4R) -4-Metil-3- (metil (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-l-il) oxetan-3 -il) acetonitrilo (93) 93 A una solución agitada de N-metil-N- ( (3R, 4R) -4-metilpiperidin-3-il) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -amina (87) (0.1 g, 0.407 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó 2- (oxetan-3-iliden) acetonitrilo (92) (0.038, 0.407 mmoles) y 1 , 4 -Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0.062 g, 0.407 mmoles) a 20°C. La mezcla de reacción calentó a reflujo por 18 h, enfrió a temperatura ambiente y extinguió con agua (5 mi) . La mezcla de reacción extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua (2 x 20 mi) , salmuera (2 x 20 mi) , secaron, filtraron y concentraron al vacío. El residuo crudo obtenido se purificó dos veces por cromatografía de vaporización instantánea [gel de sílice 12 g, eluyendo con etil CMA 80 en cloroformo de 0 a 20%, una segunda vez eluyendo con acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos de 0 a 100%] para dar 2- (3- ( (3R, 4R) -4-Metil-3- (metil (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) amino) piperidin- 1-il) oxetan-3-il) acetonitrilo (93) (0.004 g, 2.88%) como un sólido blanquecino. LH NMR (300 MHz, MeOD) d 8.08 (s, 1H) , 7.09 (d, J= 3.6, 1H) , 6.66 (d, J= 3.6, 1H) , 5.15 (d, J= 3.9, 1H) , 4.65 (t, J= 6.2, 2H) , 4.50 (dd, J= 6.4, 10.3, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 3.00 (s, 2H) , 2.91 (dd, J= 6.0, 11.3, 1H) , 2.71 (dd, J= 3.7, 11.3, 2H) , 2.48 - 2.35 (m, 1H) , 2.23 (s, 1H) , 1.92 -1.68 (m, 2H) , 0.99 (d, J= 7.1, 3H) ; MS (ES+) : 341.1 (M+l), 363.1 (M+23) . HPLC [Zorbax SBC3 , 3.0 x 150 mm, 5 µp?, con un cartucho de defensa de 2.1 x 12.5 mm, ZGC SBC3 , Regulador de pH "A" =(98% de 0.1 M Acetato de Amonio en 2% acetonitrilo) Regulador de pH "B" =100% Acetonitrilo, Absorbencia UV; Tr = 16.75 (100%) ] .
Preparación del compuesto intermediario (92) a. A una lechada de hidruro de sodio (4.12 g, 102.83 mmoles) en DME (120 mi) a 0-5°C se agregó dietilcianometil fosfonato (91) (16.2 ml , 99.8 mmoles) a una velocidad manteniendo la temperatura de reacción a 5°C. La mezcla heterogénea se hizo homogénea después de agitación por 30 minutos a 0-5°C. A esta mezcla se agregó, una solución de oxetan-3-ona (90) (10.1 g, 83.2 mmoles) en DME (20 ml) por goteo a 5°C y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con agua (250 ml) y extrajo con acetato de etilo (200 ml , 100 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, y lavaron con salmuera (200 ml) , secaron sobre MgS04) filtraron y el filtrado se concentró al vacío a sequedad para proveer 2-(Oxetan-3-iliden) acetonitrilo (92) (8.0 g, 60%) como un aceite, que se solidifica en reposo. ?? NMR (300 Hz, DMS0-6) : d 5.43-5.35 (m, 2 H) , 5.35-5.23 (m, 3H) ; 13C NMR (300 MHz, DMSO) d 163.57, 114.17, 90.88, 78.66, 78.53. IR (KBr) 2219 cm"1; Análisis: Calculado para C5H5NO: C, 63.15; H, 5.30; N, 14.73; Encontrado: C, 63.00; H, 5.36; N, 14.44.
Ej em lo 14: 1- ( (3R,4R) -4-metil-3- (metil (pirrólo [1, 2 -f] [1,2,4] triazin-4 -il) amino) piperidin- 1-carbonil) ciclopropancarbonitrilo (95) A una solución de N-metil -N- ( ( 3R, 4R) -4 -metilpiperidin-3-il) irrólo [1, 2-f] [1 , 2 , 4] triazin-4 -amina (18) (0.20 g, 0.81 mmoles) en Dimetilformamida (5 mi) se agregó ácido 1-cianociclopropancarboxílico (88) (0.099 g, 0.89 mmoles), diisopropiletil amina (0.26 g, 2.03 mmoles) y enfrió a -10°C. A esta mezcla se agregó hexafluorofosfato (2- (7-Aza-lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio) (HATU, 0.34 g, 0.89 mmoles) y se agitó por debajo de 10°C por 1 h. La mezcla de reacción extinguió con agua (15 mi) y extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua (2 x 15 mi) , salmuera (10 mi) , secaron y concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice 12 g, eluyendo con CMA 80 en cloroformo de 0 a 100%) para dar 1- ( (3R, 4R) -4-metil-3- (metil (pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-4-il) amino) piperidin-1-carbonil ) ciclopropancarbonitrilo (95) (125 mg, 45.6%) como un sólido de color marrón claro; ¾ NMR (300 MHz, DMSO) 5 7.83 (s, 1H) , 7.72 (dd, J= 1.5, 2.6, 1H) , 6.95 (d, J= 3.9, 1H) , 6.68 (dd, J= 2.7, 4.6, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.03 - 3.70 (m, 4H) , 3.40 (s, 3H) , 2.49 - 2.38 (m, 1H) , 1.94 - 1.76 (m, 1H) , 1.75 - 1.59 (m, 3H) , 1.56 - 1.45 (m, 2H) , 1.07 (d, J= 7.2, 3H) ; MS (ES+) : 339.1 (M + 1); HPLC (Zorbax SBC3 , 3.0 x 150 mm, 5 µt?, con un cartucho de defensa de 2.1 x 12.5 mm, ZGC SBC3 , Regulador de pH "A" =(98% de 0.1 M Acetato de Amonio en 2% de acetonitrilo) Regulador de pH "B" =100% Acetonitrilo, Absorbencia UV; Tr: 17.207 (97.84%)); Análisis; Calculado para C18H22N60 · 0.5 H20: C, 62.22; H, 6.67; N, 24.19; Encontrado: C, 62.07; H, 6.85; N, 24.00.
Ejemplo 15: 2- (3- ( (3R, 4R) -4-metil- (metil (pirrólo [1,2-f] [1,2,4] triazin-4-il) amino) piperidin-1-il) oxetan-3 -il) acetonitrilo (101) A una solución de N-met i 1 -N- ( ( 3R , R) -4 -metilpiperidin-3-il) irrólo [1, 2-f] [1, 2 , 4] triazin-4-amina (18) (0.30 g, 1.22 mmoles) en THF (20 ral) se agregó 2 - ( oxetan- 3 - il iden) acetonitrilo (92) (0.127, 1.34 mmoles) , y diisopropiletil amina (0.43 mi, 2.44 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente por 48 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice 12 g, eluyendo con CMA 80 en cloroformo de 0 a 100%) para dar 2 - ( 3 - ( ( 3R , 4R) - 4 -me t i 1 -3 - (metil (pirrólo [1,2-f] [l,2,4]triazin-4-i 1 ) mino )piperidin-l-il) oxetan- 3 - i 1 ) acetoni t i lo (101) (10 mg, 3%) como un sólido blanquecino; 1 K N R (300 MHz , CDC13) d 7.81 (s, 1H) , 7.59 (dd, J= 1.5, 2.6, 1H) , 6.81 (d, J= 3.7, 1H) , 6.64 (dd, J= 2.7, 4.6, 1H) , 5.31 (s, 1H) , 4.65 (dd, J= 6.3, 15.8, 2H) , 4.42 (dd, J= 6.3, 25.7, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.91 - 2.82 (m, 3H) , 2.79 -2.69 (m, 2H) , 2.47 - 2.37 (m, 1H) , 2.27 - 2.12 (M , 1H) , 1.87 - 1.71 (m, 2H) , 1.00 (d, J= 7.0, 3H) ; IR (KBr) 2243 era"1; MS (ES ) : 375.0 (M + 35) ; HPLC [Método 5191 modificado, Zorbax SBC3 , 3.0 x 150 mm, 5 µt?, con a un cartucho de defensa ZGC SBC3 , de 2.1 x 12.5 mm, Regulador de pH "A" = (98% de 0.1 M de Acetato de Amonio en 2% de acetonitrilo) Regulador de pH "B" =100% Acetonitrilo, Absorbencia UV; Tr= 17.361 (95.62%)] .
Ejemplo 16; N- ( (3R, 4R) -1- (Furo [3 , 2 -d] irimidin-4-il) -4-metilpiperidin-3-il) -N-metilfuro [3 , 2 -d] pirimidin-4 -amina (28) . 28 A una solución de 4 -clorofuro [3 , 2 -d] irimidina (23) (0.233 g, 1.5 mmoles) en dioxano (2 mi) se agregó clorhidrato de 3- ( (3R,4R) -4-metil-3- (metilamino) iperidin- 1 -il ) -3-oxopropanitrilo (21) (0.349 g, 1.5 mmoles), bicarbonato de sodio (126 mg, 1.5 mmoles) y agua (5 mi) . La mezcla de reacción calentó con agitación a reflujo por 1 h, enfrió a temperatura ambiente, diluyó con agua (10 mi), y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua (20 mi) , salmuera (10 mi) , secaron y concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice 12 g, eluyendo con 0-50% de CMA 80 en cloroformo) para proveer N- (( 3R, 4R) -1- (Furo [3 , 2 -d] pirimidin-4 - il) -4 -metilpiperidin-3 - il) -N-metilfuro [3 , 2-d] pirimidin-4 -amina (28) (7 mg, 1.3%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMSO) d 8.33 (s, 2H) , 8.00 (d, J= 6.2, 2H) , 6.86 (s, 2H) , 5.18 (s, 1H) , 4.56 - 4,49 (m, 1H) , 4.44 - 4.29 (m, 2H) , 4.20 - 4. (s, 1H) , 3.42 (s( 3H) , 2.59 - 2.46 (m, 1H) , 2.04 - 1.94 (m, 1H) , 1.92 - 1.78 (S, 1H) , 1.16 (d, J= 7.0, 3H) . MS (ES+) 365.1 (100%: M+1) , 387 (50%, M+23) . La elución adicional dio 3- ( (3R, 4R) -3- (furo [3 , 2-d] pirimidin-4 -il (metil ) amino) -4-metilpiperidin-l-il) -3 -oxopropanitrilo (24) (34 mg, 7.23%) como un sólido blanco; pf 107.7°C. XH NMR (300 MHz, DMSO) (76.85°C(350°K) ) d 8.34 (s, 1H) , 8.16 (d, J= 2.2, 1H) , 6.92 (d, J= 2.1, 1H) , 4.87 (dd, J= 12.0, 6.9 Hz, 1H) , 4.09 - 3.89 (m, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 2.37 (s, 1H) , 1.85-1.58 (m, 2H) , 1.01 (d, J= 7.1 Hz, 3H) ; MS (ES") 3.4.1 (100%: M"1) , 336 (30%, M+23) .
Ejemplo 17; N-Metil-N- ( (3R, 4R) -4-metil-l- (pirrolo [1,2-f] [1,2,4] triazin-4-il) piperidin-3 -il) pirrólo [1,2-f] [1,2,4] triazin-4 -amina (30) .
Una mezcla de diclorhidrato de (3R,4R)-N,4-dimetilpiperidin-3-amina (29) (0.1 g, 0.49 mmoles) , 4-cloropirrolo [1 , 2-f] [1 , 2 , 4] triazina (16) (0.16g, 1.04 mmoles), carbonato ácido de sodio (0.093 g, 1.11 mmoles) en dioxano (2 mi) y agua (2 mi) se sometió a irradiación de microondas a 100°C, por 10 minutes. Se agregó 4 -cloropirrolo [1, 2-f] [1, 2 , 4] triazina (0.05 g, 0.32 mmoles) y carbonato ácido de sodio (0.05 g, 0.59 mmoles) adicional y continuó el calentamiento en microondas a 100°C por 50 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice 12 g, eluyendo con acetato de etilo en hexanos de 0 a 100%) para proveer N-Metil-N- ( (3i? , 4R) -4-metil-l- (pirrólo [1 ,2-f [l,2,4]triazin-4-il) piperidin- 3 - il ) pirrólo [1,2-f [1, 2 , ] triazin-4-amina (30) (0.12 g, 67.5%) como un sólido blanco; pf 103.4°C. ?? NMR (300 MHz , DMSO) d 7.87 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.72 (td, J= 1.4, 2.9, 2H) , 6.96 (dd, J= 1.3, 4.6, 2H) , 6.67 (td, J= 2.7, 4.5, 2H) , 5.11 (s, 1H) , 4.41 (dd, J= 3.8, 13.1, 1H) , 4.29 - 4.10 (m, 2H) , 4.02 - 3.88 (m, 1H) , 3.41 (s, 3H) , 1.87 (dd, J= 4.4, 8.9, 1H) , 1.81 - 1.64 (m, 2H) , 1.11 (d, J= 7.1, 3H) ; MS (ES+) 363.1 (100%: M+1XHPLC [(Zorbax SBC3 , 3.0 x 150 mm, 5 µp?, con un cartucho de defensa ZGC SBC3 , 2.1 x 12.5 mm, fase móvil: 0.1 M acetato de amonio/acetonitrilo) Tr = 19.482 min, (98.92%)] ; Análisis: Calculado para C19H22N8 · 0.25 H20: C, 62.19; H, 6.18; N, 30.53. Encontrado: C, 62.11; H, 6.01; N, 30.14.
Preparación del compuesto intermediario (29) a. A una solución de di- ( (3R, 4R) -1-bencil-N, 4-dimetilpiperidin-3-amina) di -p- toluoil -L- tartarato (9) (20.0 g, 48 mmoles) en dioxano/agua (2:1, 120 mi) se agregó 3N de NaOH (25.6 mi, 76.8 mmoles)) y anhídrido boc (11.52 g, 52.8 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis TLC no ninguna reacción (el pH no fue básico) . A la mezcla de reacción se agregó 3N NaOH (16 mi, 48 mmoles) , anhídrido boc (10.5 g, 48 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el dioxano diluido con agua (50 mi) y extrajo dos veces con acetato de etilo (150 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera (100 mi), secaron sobre MgS04 y filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 240 g eluyendo con acetato de etilo en hexanos 0-40%) para proveer (3R,4R) -l-bencil-4 -metilpiperidin-3 -il (metil) carbamato de ter-butilo (59) (17.9 g, 82%) como un aceite incoloro, que se contaminó con anhídrido boc (A partir del análisis NMR) . Esto se utilizó como tal en el siguiente paso. XH NMR (300 MHz, DMSO) d 7.47-7.18 (m, 5H) , 4.03 (d, J= 7.1 Hz, 1H) , 3.42 (q, J.= 13.1 Hz, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 2.66 (m, 2H) , 2.36 (m, 1H) , 2.12 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) , 1.51 (m, 2H) , 1.37 (s, 9H) , 0.86 (d, J= 7.0 Hz, 3H) ; MS (ES+) : 319.2 (100%, M+1) . b. A una solución del (3R, 4R) -l-bencil-4-metilpiperidin-3 - il (metil) carbamato de ter-butilo anterior (59) (17.9 g) en etanol (200 mi) se agregó Pd/C (10% obre carbón, 1.5 g) y se hidrogenó en un Agitador Parr a 4.218 kg/cm2 (60 psi) por 72 h. La mezcla de reacción filtró a través de un almohadilla de Celite y el filtrado se concentró al vacío para proveer una mezcla de ((3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il) carbamato de ter-butil metilo (60) y 3- (ter-butoxicarbonil (metil) amino) -4-metilpiperidin-l-carboxilato de (3R, 4R) -ter-butilo (61) (12.18 g) como un aceite incoloro, que se utilizó como tal en el siguiente paso. La muestra analítica de ( (3R, 4R) -4-metilpiperidin-3-il) carbamato de ter-butil metilo se obtuvo por purificación de este aceite incoloro crudo por cromatografía de vaporización instantánea. XH NMR (300 MHz , D SO) d 3.89 (s, 1H) , 3.44 (q, J= 7.0 Hz, 1H) , 3.00-2.85 (m, 4H) , 2.72 (dd, J= 4.1, 12.2 Hz, 2H) , 2.53 (d, J= 15.0 Hz , 1H) , 2.03 (m, 1H) , 1.51 (m, 1H) , 1.39 (s, 9H) , 1.06 (t, J= 7.0 Hz, 1H) , 0.90 (d, J= 7.2 Hz, 3H) . MS (ES+) : 229.2 (100%, M+1) . c. A una solución conteniendo la mezcla de ( ( 3R, 4R) - 4 -met i lpiperidin- 3 - il ) carbamato de ter-butil metilo (60) y 3 -( ter-butoxicarboni 1 (met il ) amino) - 4 -met ilpiperidin- 1-carboxilato de (3R, 4R) -ter-butilo (61) del paso anterior (11.4 g, 50 mmoles) en cloruro de metileno (250 mi) enfrió a 0°C se agregó ácido cianoacético (6.8 g, 80 mmoles), EDCI (15.3 g, 80 mmoles), trietilamina (14 mi, 100 mmoles), HOBT (6.7 g, 50 mmoles) y DMAP (0.6 g, 5 mmoles) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción lavó con agua (2 x 100 mi) , secó sobre MgS04, y concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 400 g, eluyendo con acetato de etilo en hexanos 0-70%) para proveer 3- (ter-butoxicarbonil (metil) amino) -4-metilpiperidin-l-carboxilato de ( 3R, 4R) - ter-butilo (61) (4.2 g, 28%) como un aceite. H NMR (300 MHz, DMSO) d 3.91 (s, 1H) , 3.53 (s, 2H) , 3.39 (s, 1H) , 3.2-3.05 (m, 1H) , 2.77 (s, 3H) , 2.03 (s, 1H) , 1.49 (d, J= 4.7 Hz, 2H) , 1.39 (d, J= 1.1 Hz, 18H) , 0.91 (d, J= 7.1 Hz, 3H) . MS (ES+) : 679.32 (100%, 2M+Na) ; Análisis: Calculado para C^I^NzCU : C: 62.17; H : 9.82; N: 8.53; Encontrado: C: 61.79; H: 9.72; N: 8.73. La elución adicional dio ( 3R, 4R) - 1 - (2 - cianoacet il ) -4 -metilpiperidin-3 - il (metil) carbamato de ter-butilo (62) (6.58 g, 45%) como un sólido blanco; pf 118.3°C. XH NMR (300 MHz , DMSO) d 4.16-4.01 (m, 2H) , 4.00-3.85 (m, 1H) , 3.71 (dd, J= 6.9, 13.3 Hz, 1H) , 3.66-3.38 (m, 2H) , 3.25 (d, J= 4.4 Hz, 1H) , 2.75 (d, y= 7.2 Hz , 3H) , 2.10 (s, 1H) , 1.69-1.44 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 0.93 (d, J= 7.1 Hz , 3H) ; MS (ES+) : 613.3 (100%, 2M+Na) ; Análisis: Calculado para 15H25 3O3: C, 60.99; H, 8.53; N, 14.23; Encontrado: C, 61.12; H, 8.60; N, 14.04. d. A una solución de 3- (ter-butoxicarbonil (metil) amino) -4-metilpiperidine-l-carboxilato de (3R, 4R) -ter-butilo (61) (4.18 g, 12.73 mmoles) en THF (32 mi) se agregaron 4M de HCl en dioxano (64 mi, 254.6 mmoles) . La reacción se . agitó a temperatura ambiente durante la noche . El sólido obtenido se recolectó por filtración, lavó con éter y secó al vacío para dar Diclorhidrato de (3R,4R)-N,4-Dimetilpiperidin-3-amina (29) (2.49g, 97%) como un sólido blanco; pf 236.9°C. XH NMR (300 MHz, DMSO) d 9.56 (s, 3H) ( 9.17 (s, 1H) , 3.40 (d, J= 13.5 Hz, 2H) , 3.23 (s, 1H) , 3.04 (s, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 2.40 (s, 1H) , 1.87 (s, 1H) , 1.72 (s, 1H) , 1.06 (d, J= 7.1 Hz, 3H) . MS (ES+) : 129.3 (25%, M+1) ; Análisis: Calculado para C7H18C12N2 : C, 41.80; H, 9.02; N, 13.93; Cl, 35.25; Encontrado: C, 41.60; H, 9.07; N, 13.45; Cl , 35.68.
Ejemplo 18: N-Metil-N- ( (3R, 4R) -4-metilpiperidin-3 -il) -1H-pirrolo [3 , 2-c] iridin-4 -amina 72 A una solución de 4-cloro-3a, 7a-dihydro-lH-pirrolo [3 , 2 -c] piridina (71) ( W02003009852 , 0.1 g, 0.655 minóles) en dioxano (2 mi) se agregó clorhidrato de 3- ( (3R,4R) -4-metil-3- (met i lamino ) piper idin- 1 - i 1 ) -3-oxopropani t r i lo (21) (0.2 g, 0.86 mmoles) , carbonato de potasio (0.475 g, 3.44 mmoles) , agua (5 mi) y calentó con agitación a 100°C por 96 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua (20 mi) , salmuera (10 mi) , secaron y concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 12 g, eluyendo con 0-50% de CMA 80 en cloroformo) para dar N-Me t i 1 -N - ( ( 3R , 4 R) -4-metilpiperidin-3-il) -lH-pirrolo [3 , 2-c] piridin-4-amina (72) (65 mg , 40.6%) como un sólido de color marrón; pf 126.9°C. H NMR (300 MHz, DMSO) d 11.29 (s, 1H) , 7.68 (d, J= 5.7, 1H) , 7.32 - 7.14 (m, 1H) , 6.81 (dd, J= 0.8, 5.7, 1H) , 6.57 - 6.41 (m, 1H) , 3.66 ( dt , J= 6.9, 13.7, 2H) , 3.44 - 3.36 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 2.59 - 2.52 (m, 1H) , 2.00 - 1.86 (m, 1H) , 1.58 (tdd, J= 4.0, 9.2, 17.0, 3H) , 0.96 (d, J= 6.9, 3H) ; MS (ES+) 245.2 (100% : + 1) .
Ejemplo 19: Lo siguiente ilustra las formas de dosificación farmacéuticas representativas, que contienen un compuesto de la fórmula I ('Compuesto x' ) , para uso terapéutico o profiláctico en humanos. (i) Tableta 1 mg/tableta Compuesto X= 100.0 Lactosa 77.5 Povidona 15.0 Croscarmelosa de sodio 12.0 Celulosa microcristalina 92.5 Estearato de magnesio 3.0 300.0 ii) Tableta 2 mg/tableta Compuesto X= 20.0 Celulosa microcristalina 410.0 Almidón 50.0 Glicolato de Almidón Sódico 15.0 Estearato de magnesio 5^0 500.0 (iii) Cápsula mg/cápsula Compuesto X= 10.0 Dióxido de silicio coloidal 1.5 Lactosa 465.5 Almidón pregelatinizado 120.0 Estearato de magnesio 3.0 600.0 (iv) Inyección 1 (1 mg/ml) mg/ml Compuesto X= (forma de ácido libre) 1.0 Fosfato sódico dibásico 12.0 Fosfato sódico monobásico 0.7 Cloruro de sodio 4.5 1.0 N de solución de hidróxido de sodio (ajuste de pH a 7.0-7.5) c.s.
Agua para inyección c.s. ag 1 mi (v) Inyección 2 (10 mg/ml) mg/ml Compuesto X= (forma de ácido libre) 10.0 Fosfato sódico monobásico 0.3 Fosfato sódico dibásico 1.1 Polietilenglicol 400 200.0 01 N de solución de hidróxido de sodio (ajuste de pH de 7.0-7.5) c.s.
Agua para inyección c.s. ag 1 mi (vi) Aerosol mg/lata Compuesto X= 20.0 Acido oleico 10.0 Tricloromonofluorometano 5,000.0 Diclorodifluorometano 10,000.0 Diclorotetrafluoroetano 5,000.0 Las formulaciones anteriores pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Todas las publicaciones, patentes, y documentos de patente se incorporan por referencia en la presente, como sin embargo estuvieran individualmente incorporadas por referencia. La invención ha sido descrita con referencia a varias modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, debe entenderse que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones mientras aún permanecen dentro de espíritu y alcance de la invención.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1.- Un compuesto de la fórmula I : I caracterizado porque: Ri es H, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclo, heteroarilo, arilo, en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil ) alquilo, o heterociclo de Rx puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5) Ra, y en donde cualquier heteroarilo o arilo, de Ri puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5) Rc; o Rx es -C (Rg) (Rh) -C (Rk) (Rra) -CN; Cada grupo Ra se selecciona independientemente de halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclo, Rb, OH, CN, ORb, -0-arilo, -O-heterociclo, -O-heteroarilo, -OC(0)Rb, -OC(0)NHRb, oxo, SH, SRb, -S-arilo, -S-heteroarilo , -S(0)Rb, -S(0)arilo, -S (0) heteroarilo, -S(0)20H, -S(0)2Rb, -S (O) 2arilo; -S (0) 2heteroarilo, -S(0)2NH2, -S(0)2NHRb, -S(0)2NRbRb, -NH2 , -NHRb, -NRbRb, -NHCORb, -NHCOarilo -NHCOheteroarilo, -NHC02Rb/ -NHCONH2, -NHCONHRb( -NHS(0)2Rb, -NHS (0) 2arilo , -NHS(0)2NH2, N02, =NORb, CHO, -C(0)Rb, -C(0)0H, -C(0)ORb, -C(0)NH2, -C(0)NHRb, - C (0 ) NR b , -C (O) heterociclo , -C (0) heteroarilo y -C(0)C(0)Rb y en donde cualquier arilo, heteroarilo, o heterociclo de Ra puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5) grupos Recada Rb es independientemente alquilo inferior o cicloalquilo inferior en donde el alquilo inferior o cicloalquilo inferior pueden estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos seleccionados de halógeno, CN, OH, -0-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -C (0) H-alquilo inferior, -C (0) (alquilo inferior)2, heterociclo y heteroarilo cuyo heterociclo puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) alquilo inferior ; cada Rc es independientemente halógeno, arilo, Rd, OH, CN, 0R4, -Oarilo, -0C(0)Rd, -0C(0)NHRa, SH, SRd, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S(0)Rd, -S(0)arilo, -S (O) heteroarilo, -S(0)20H, -S(0)2Rd, -S(0)2arilo, -S (0) 2heteroarilo, -S(0)2NHRd, -S(0)2NRdRd, -NH2, -NHRd, -NRdRd, -NHC0Rd, -NHCOarilo, -NHCOheteroarilo, -NHC02Rd, -NHC0NH2, -NHC0NHRd, -NHS(0)2Rd, -NHS (0) 2arilo, -NHS(0)2NH2, N02, CHO, -C(0)Rd, -C(0)0H, -C(0)0Rd, -C(0)NH2, -C(0)NHRd, -C(0)NRdRd, amino -C (O) cíclico, -C(0)C(0)Rd, heterociclo o heteroarilo en donde cualquier arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5) grupos Re; cada Ra es independientemente alquilo inferior o cicloalquilo inferior en donde el alquilo inferior o el cicloalquilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos seleccionados de halógeno, CN, OH, -O-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -C (0) NH-alquilo inferior, -C (0) (alquilo inferior)2, heterociclo y heteroarilo cuyo heterociclo puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) alquilo inferior; cada Re es independientemente halógeno, arilo, Rf, OH, CN, 0Rf, -Oarilo, -0C(0)Rf, -0C(0)NHRf, oxo, SH, SRf, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S(0)Rf, -S(0) arilo, -S (0) heteroarilo , -S(0)20H, -S(0)2Rf, -S(0)2arilo, -S (O) 2heteroarilo, -S(0)2NHR6 -S(0)2NRfRf, -NH2, -NHRf, -NRfRf, -NHC0R6 -NHCOarilo, -NHCOheteroarilo, -NHC02Rf( -NHC0NH2 , -NHCONHRf , -NHS(0)2R£, -NHS (0) 2arilo, -NHS(0)2NH2, N02, CHO, -C(0)Rf, -C(0)0H, -C(0)0RE, -C(0)NH2, -C(0)NHRf, -C(0)NRfRd, amino -C (O) cíclico, -C(0)C(0)Rd, heterociclo o heteroarilo; cada Rf es independientemente alquilo inferior o cicloalquilo inferior en donde el alquilo inferior o cicloalquilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos seleccionados de halógeno, CN, OH, -0-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -C (O) H-alquilo inferior, -C (O) (alquilo inferior)2, heterociclo y heteroarilo cuyo heterociclo puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) alquilo inferior; Rg y Rh tomados juntos son -CH2-0-CH2-; Rk y Rm son cada uno H, o tomados juntos con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro-carbocíclico de C3-C6; y W se selecciona de : 115 o una de sus sales; siempre que el compuesto de la fórmula I no sea:
2. - El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de fórmula la: Ia en donde : Rn y Rp tomados juntos son oxo (=0) o -CH2-0-CH2- Rs y Rt son cada uno H, o tomados juntos con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro-carbocíclico de C3-C6 y W tiene cualquiera de los valores definidos en la reivindicación 1; o una de sus sales.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de la fórmula la es un compuesto de la fórmula Ib: Ib
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque W se selecciona de:
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Rn y RP tomados juntos son oxo (=0) .
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Rn y Rp tomados juntos son -CH2-0- CH2-.
7.. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Rs y Rt son cada uno H.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 y Rt tomados junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro-carbocíclico de C3-C6.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Rs y Rt tomados junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro-carbocíclico de C3.
10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque W se selecciona de: >
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 1 es un compuesto que tiene la estructura
12. - El compuesto de conformidad . con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I es un compuesto que tiene la estructura
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula, 121 o una de sus sales.
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula, una de sus sales
. - El compuest de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula : o una de sus sales.
16. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
17. - Un método para tratar una enfermedad o afección asociada con la activación Jak patológica en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de la fórmula I como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al mamífero.
18. - Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se utiliza en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad o afección asociada con la activación Jak patológica.
19. - Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables caracterizado porque se utiliza en terapia médica.
20. - El uso de a compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la activación Jak patológica en un mamífero.
21. - La reivindicación 17, 18, ó 20 caracterizada porque la enfermedad o afección asociada con la activación Jak patológica es cáncer.
22. - La reivindicación 17, 18, ó 20 caracterizada porque la enfermedad o afección asociada con la activación Jak patológica es una malignidad hematológica u otra malignidad .
23. - Un método para suprimir una respuesta inmunitaria en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al mamífero.
24. - Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se utiliza en la supresión profiláctica o terapéutica de una respuesta inmunitaria.
25. - El uso de a compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para suprimir una respuesta inmunitaria en un mamífero.
26.- Un método para preparar un compuesto de la fórmula I o una de sus sales de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 caracterizado porque comprende: X I w 20 a. reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula 20: en donde X es un grupo saliente adecuado con un compuesto correspondiente de la fórmula 102 : 102 para proveer el compuesto de la fórmula I o una sus sales; o b. reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula 104 : con un compuesto correspondiente de la fórmula X, en donde X es un grupo saliente adecuado, para proveer compuesto de la fórmula I .
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