TW202200583A - 治療或抑制急性骨髓性白血病復發之化合物 - Google Patents

治療或抑制急性骨髓性白血病復發之化合物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於用於治療急性骨髓性白血病或抑制急性骨髓性白血病之復發，及用於抑制白血病幹細胞之生長及/或殺死白血病幹細胞的化合物。

Description

治療或抑制急性骨髓性白血病復發之化合物
急性骨髓性白血病(此後亦稱為「AML」)為通常出現於成人中之預後不佳的惡性血液病，且預測其5年存活率為20%。在一些情況下，有可能經由AML治療使AML細胞之數目暫時減少至低於偵測極限之水平。此情形稱為「完全緩解」。然而，即使達成完全緩解AML亦經常復發，且對於許多患者，復發性AML導致死亡。因此，迫切需要研發用於AML之更持久治療。
習知化學治療劑將實現AML之暫時性緩解的同時，AML之復發已為關注的問題。特定言之，在復發情況下之極低存活率已為關注的嚴重問題。需要治療AML及其他血液癌之新途徑。
本發明提供抑制白血病幹細胞生長及/或治療急性骨髓性白血病或抑制急性骨髓性白血病之復發的化合物。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物：
Figure 02_image003
其中 各Q、Y及Z獨立地選自N及C，且X為N或C-Ra ； 其限制條件為Q、X、Y及Z中之至少一者為N，及 各虛線鍵獨立地為單鍵或雙鍵從而其形成的雙環為雜芳基； R1 係選自烷基、烯基、炔基、胺基、醯胺基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基； 抑或 a)  W為N，R2 不存在，且A1 及A2 各自為CH2 ； b)  W為C，R2 係選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、醯氧基及胺基，且A1 及A2 各自獨立地選自CH2 及O；或 c)  W為C，及R1 與R2 一起形成=CH2 -醯胺基、環烷基及雜環基，且A1 及A2 各自獨立地選自CH2 及O； Ra 係選自H、鹵基、CN及烷基； R9 係選自H、鹵基、烷基、烷氧基、羥基、醯氧基及胺基； R10 為H或烷氧基； R11 為芳氧基、雜芳氧基、芳烷基、烷氧羰基、脲基或-C(O)-芳基；及 R12 係選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基及醯氧基； 其限制條件為該式(I)化合物不為
Figure 02_image005
；及 若W為C，R2 、R9 及R12 各自為氫，且R11 為未經取代之苯氧基，則 R1 不為-NHCH2 OH、-NHCH2 COOH、-NHCH2 CONH2 、-NHCH2 CH2 NH2 、-NH(CH2 )2 N(Me)2 、-NHCH2 -吡啶基、-NHCO-吡啶基、-C(O)OEt、-NH-四氫哌喃、-NH(CH2 )3 咪唑基、-NHCH2 吡咯啶基、-NH吡咯啶酮基、
Figure 02_image007
Figure 02_image009
， 其中R13 係選自H、乙基、異丙基、三級丁基、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH及-CH2 CH2 OCH3 ；及 若W為N，R9 及R12 各自為氫，且R11 為未經取代之苯氧基，則R1 不為哌啶基。
本發明進一步係關於共同抑制細胞中之HCK及BCL-2之方法，其包含使細胞與本文所揭示化合物及BCL-2抑制劑接觸。
本發明進一步係關於殺死具有FLT3-ITD突變之細胞的方法，且包含使細胞與本文所揭示化合物及BCL-2抑制劑接觸。
本發明進一步係關於治療急性骨髓性白血病之方法，其包含向個體聯合投與本文所揭示化合物及BCL-2抑制劑。
定義
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有熟習本發明所屬技術者通常理解之含義。以下參考文獻為一般技術者提供本發明中所用術語中之多者的一般定義：Singleton等人, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (第2版1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker編, 1988)；The Glossary of Genetics, 第5版, R. Rieger等人(編), Springer Verlag (1991)；及Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。如本文所用，除非另外規定，否則以下術語具有下文歸屬於其之含義。
在本發明中，「包含」、「含有」及「具有」及其類似術語可具有美國專利法中歸屬於其之含義且可意謂「包括」及其類似術語；「基本上由……組成」亦具有美國專利法中歸屬於其之含義且該術語為開放性的，允許存在超過所述內容，只要所述內容之基本或新穎特徵不會因存在超過所述內容而改變即可，但排除先前技術實施例。
除非明確陳述或為自上下文顯而易見，否則如本文所用，術語「或」應理解為包括性的。除非明確陳述或自上下文顯而易見，否則如本文所用，術語「一(a/an)」及「該」應理解為單數或複數。
術語「醯基」為此項技術中公認的且係指由通式烴基C(O)-、較佳烷基C(O)-表示之基團。
術語「醯胺基」為此項技術中公認的且係指經醯基取代之胺基，且可由例如式烴基C(O)NH-表示。
術語「醯氧基」為此項技術中公認的且係指由通式烴基C(O)O-，較佳地烷基C(O)O-表示之基團。
術語「烷氧基」係指連接有氧的烷基，較佳地低碳數烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、三級丁氧基及其類似基團。
術語「烷氧烷基」係指經烷氧基取代之烷基且可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用，術語「烯基」係指含有至少一個雙鍵之脂族基且意欲包括「未經取代之烯基」與「經取代之烯基」兩者，後者係指烯基之一或多個碳上的氫經取代之基置換的烯基部分。此類取代基可出現於一或多個包括或不包括於一或多個雙鍵中之碳上。此外，此類取代基包括如下文所論述之關於烷基所涵蓋之所有取代基，除非穩定性不允許。舉例而言，涵蓋烯基經一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代。
「烷基」或「烷」為完全飽和之直鏈或分支鏈非芳族烴。通常，除非另外定義，否則直鏈或分支鏈烷基具有1至約20個碳原子，較佳1至約10個碳原子。直鏈及分支鏈烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基、戊基及辛基。C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基亦稱為「低碳數烷基」。
此外，如整個說明書、實例及申請專利範圍中所用之術語「烷基」(或「低碳數烷基」)意欲包括「未經取代之烷基」與「經取代之烷基」，後者係指烴主鏈之一或多個碳上的氫經取代之基置換的烷基部分。若未另外規定，則此類取代基可包括例如鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如硫酯、硫乙酸根或硫甲酸根)、烷氧基、磷醯基、磷酸根、膦酸根、亞膦酸根、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。熟習此項技術者應理解烴鏈上經取代之部分本身在適當時可經取代之。舉例而言，經取代之烷基之取代基可包括胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基(包括膦酸根及亞膦酸根)、磺醯基(包括硫酸根、磺醯胺基、胺磺醯基及磺酸根)及矽烷基之經取代之及未經取代之形式，以及醚、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸根及酯)、-CF3 、-CN及類似基團。下文描述例示性經取代之烷基。環烷基可進一步經烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、胺基烷基、經羰基取代之烷基、-CF3 、-CN及類似基團取代。
術語「Cx - y 」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分結合使用時意欲包括鏈中含有x至y個碳的基團。舉例而言，術語「Cx - y 烷基」係指鏈中含有x至y個碳的經取代之或未經取代之飽和烴基，包括直鏈烷基及分支鏈烷基，包括鹵烷基，諸如三氟甲基及2,2,2-三氟乙基等。C0 烷基在基團位於末端位置時係指氫，若位於內部則指鍵。術語「C2 - y 烯基」及「C2 - y 炔基」係指經取代之或未經取代之不飽和脂族基，其長度及可能之取代與上述烷基類似，但分別含有至少一個雙鍵或參鍵。
如本文所用，術語「烷胺基」係指經至少一個烷基取代之胺基。
如本文所用，術語「烷硫基」係指經烷基取代之硫醇基且可由通式烷基S-表示。
如本文所用，術語「炔基」係指含有至少一個參鍵之脂族基且意欲包括「未經取代之炔基」與「經取代之炔基」兩者，後者係指炔基之一或多個碳上的氫經取代之基置換的炔基部分。此類取代基可出現於一或多個包括或不包括於一或多個參鍵中之碳上。此外，此類取代基包括如上文所論述之對於烷基所涵蓋之所有取代基，除非穩定性不允許。舉例而言，涵蓋炔基經一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代。
如本文所用，術語「醯胺」係指基團
Figure 02_image011
其中各R10 獨立地表示氫或烴基，或兩個R10 與其所連接之N原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。
術語「胺」及「胺基」為此項技術中公認的且係指未經取代之及經取代之胺及其鹽，例如可由下式表示之部分
Figure 02_image013
其中各R10 獨立地表示氫或烴基，或兩個R10 與其所連接之N原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。如本文所用，術語「胺基烷基」係指經胺基取代之烷基。
如本文所用，術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基。
如本文所用，術語「芳基」包括經取代之或未經取代之單環芳族基，其中環之各原子為碳。較佳地，環為5員至7員環，更佳為6員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環狀環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個相鄰環所共用，其中環中之至少一個為芳族的，例如其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺及其類似基團。
術語「胺基甲酸酯」為此項技術中公認的且係指基團
Figure 02_image015
其中R9 及R10 獨立地表示氫或諸如烷基之烴基，或R9 及R10 與一或多個插入原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。
如本文所用，術語「碳環」係指飽和或不飽和環，其中環之各原子為碳。術語碳環包括芳族碳環與非芳族碳環兩者。非芳族碳環包括環烷烴環，其中所有碳原子均為飽和的；與環烯烴環，其含有至少一個雙鍵。
術語「碳環」包括5員至7員單環及8員至12員雙環。雙環碳環之各環可選自飽和、不飽和及芳族環。碳環包括雙環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或更多個原子。術語「稠合碳環」係指雙環碳環，其中各環與另一環共用兩個相鄰原子。稠合碳環之各環可選自飽和、不飽和及芳族環。在一例示性實施例中，芳族環(例如苯基)可與飽和或不飽和環(例如環己烷、環戊烷或環己烯)稠合。飽和、不飽和及芳族雙環之任何組合在價數准許時包括於碳環之定義中。例示性「碳環」包括環戊烷、環己烷、雙環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛-3-烯、萘及金剛烷。例示性稠合碳環包括十氫萘、萘、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚及雙環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」可在能夠具有氫原子之任一或多個位置處經取代之。
「環烷基」為完全飽和之環烴。「環烷基」包括單環及雙環。除非另外定義，否則通常，單環環烷基具有3至約10個碳原子，更通常3至8個碳原子。雙環環烷基之第二環可選自飽和、不飽和及芳族環。環烷基包括雙環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或更多個原子。術語「稠合環烷基」係指雙環環烷基，其中各環與另一環共用兩個相鄰原子。稠合雙環環烷基之第二個環可選自飽和、不飽和及芳族環。「環烯基」為含有一或多個雙鍵之環烴。
如本文所用，術語「碳環基烷基」係指經碳環基取代之烷基。
術語「碳酸根」為此項技術中公認的且係指基團-OCO2 -R10 ，其中R10 表示烴基。
如本文所用，術語「羧基」係指由式-CO2 H表示之基團。
如本文所用，術語「酯」係指基團-C(O)OR10 ，其中R10 表示烴基。
如本文所用，術語「醚」係指經氧鍵聯於另一烴基之烴基。因此，烴基之醚取代基可為烴基-O-。醚可為對稱或不對稱的。醚之實例包括(但不限於)雜環-O-雜環及芳基-O-雜環。醚包括「烷氧烷基」，其可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用，術語「鹵基」及「鹵素」意謂鹵素且包括氯、氟、溴及碘。
如本文所用，術語「雜芳烷基(hetaralkyl/heteroaralkyl)」係指經雜芳基取代之烷基。
如本文所用，術語「雜烷基」係指具有碳原子及至少一個雜原子之飽和或不飽和鏈，其中不存在相鄰之兩個雜原子。
術語「雜芳基（heteroaryl/hetaryl）」包括經取代之或未經取代之芳族單環結構，較佳5至7員環，更佳5至6員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一至四個雜原子，更佳一或兩個雜原子。術語「雜芳基」亦包括具有兩個或更多個環狀環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個相鄰環所共用，其中環中之至少一者為雜芳環，例如，其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、㗁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤及嘧啶以及類似基團。
如本文所用，術語「雜原子」意謂除碳或氫之外的任何元素的原子。較佳雜原子為氮、氧及硫。
術語「雜環基」、「雜環(heterocycle/heterocyclic)」係指經取代之或未經取代之非芳族環結構，較佳3員至10員環，更佳3員至7員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一至四個雜原子，更佳一或兩個雜原子。術語「雜環基」及「雜環」亦包括具有兩個或更多個環狀環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個相鄰環所共用，其中環中之至少一者為雜環的，例如，其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括例如哌啶、哌𠯤、吡咯啶、𠰌啉、內酯、內醯胺及類似基團。
如本文所用，術語「雜環基烷基」係指經雜環基團取代之烷基。
如本文所用，術語「烴基」係指經由碳原子鍵結之基團，該基團不具有=O或=S取代基且通常具有至少一個碳-氫鍵及主要為碳之主鏈，但可視情況包括雜原子。因此，出於本申請案之目的，認為如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基及三氟甲基之基團視為烴基，但諸如乙醯基(其在鍵聯之碳上具有=O取代基)及乙氧基(經氧而非碳鍵聯)之取代基不為烴基。烴基包括(但不限於)芳基、雜芳基、碳環、雜環基、烷基、烯基、炔基及其組合。
如本文所用，術語「羥烷基」係指經羥基取代之烷基。
術語「低碳」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分結合使用時，意欲包括取代基中存在十個或更少，較佳六個或更少非氫原子之基團。「低碳數烷基」(例如)係指含有十個或更少，較佳六個或更少碳原子的烷基。在某些實施例中，本文所定義之醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別為低碳數醯基、低碳數醯氧基、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基或低碳數烷氧基，不管其單獨出現或與其他取代基組合出現，諸如在所述羥烷基及芳烷基中(在此情況下，例如當計數烷基取代基中的碳原子時不計數芳基內之原子)。
術語「多環基(polycyclyl)」及「多環(polycycle/polycyclic)」係指兩個或更多個環(例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中兩個或更多個原子為兩個相鄰環所共用，例如該等環為「稠環」。多環之各環可經取代之或未經取代之。在某些實施例中，多環之各環在環中含有3至10個，較佳5至7個原子。
術語「矽烷基」係指連接有三個烴基部分之矽部分。
術語「經取代之」係指部分中主鏈之一或多個碳上之氫經取代之基置換。應理解，「取代」或「經……取代」包括以下隱含限制條件：此類取代係根據經取代之原子及取代基之准許價數，且取代產生穩定化合物，例如該穩定化合物不自發地經歷諸如藉由重排、環化、消除等進行之轉化。如本文所用，術語「經取代之」預期包括有機化合物之所有可准許取代基。在一廣泛態樣中，准許的取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及非分支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於適當有機化合物，可准許的取代基可為一或多個且相同或不同的。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文所述之符合雜原子價數之有機化合物的任何准許取代基。取代基可包括本文中所述之任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如硫酯、硫乙酸根或硫甲酸根)、烷氧基、磷醯基、磷酸根、膦酸根、亞膦酸根、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷硫基、硫酸鹽、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。熟習此項技術者應理解，取代基本身在適當時可經取代之。除非特別陳述為「未經取代之」，否則在本文中提及化學部分應理解為包括經取代之變體。舉例而言，提及「芳基」基團或部分隱含地包括經取代之及未經取代之變體兩者。
術語「硫酸根」為此項技術中公認的且係指基團-OSO3 H或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「磺醯胺」為此項技術中公認的且係指由以下通式表示之基團
Figure 02_image017
其中R9 及R10 獨立地表示氫或諸如烷基之烴基，或R9 及R10 與一或多個插入原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。
術語「亞碸」為此項技術中公認的且係指基團-S(O)-R10 ，其中R10 表示烴基。
術語「磺酸根」為此項技術中公認的且係指基團SO3 H或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「碸」為此項技術中公認的且係指基團-S(O)2 -R10 ，其中R10 表示烴基。
如本文所用，術語「硫烷基」係指經硫醇基取代之烷基。
如本文所用，術語「硫酯」係指基團-C(O)SR10 或-SC(O)R10 ，其中R10 表示烴基。
如本文所用，術語「硫醚」等於醚，其中氧經硫置換。
術語「脲」為此項技術中公認的且可由以下通式表示：
Figure 02_image019
其中R9 及R10 獨立地表示氫或諸如烷基之烴基，或任一R9 出現時與R10 及一或多個插入原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。
術語「保護基」係指當連接至分子中之反應性官能基時遮蔽、降低或預防該官能基之反應性的一組原子。通常，在合成過程期間可視需要選擇性移除保護基。保護基之實例可見於Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry , 第3版, 1999, John Wiley & Sons, NY及Harrison等人,Compendium of Synthetic Organic Methods , 第1-8卷, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY。代表性氮保護基包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲氧羰基(「CBZ」)、三級丁氧羰基(「Boc」)、三甲基矽烷基(「TMS」)、2-三甲基矽烷基-乙磺醯基(「TES」)、三苯甲基以及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆氧基羰基(「NVOC」)及其類似基團。代表性羥基保護基包括(但不限於)羥基醯化(酯化)或烷基化之基團，諸如苯甲基及三苯甲基醚以及烷基醚、四氫哌喃基醚、三烷基矽烷基醚(例如TMS或TIPS基團)、二醇醚，諸如乙二醇及丙二醇衍生物及烯丙基醚。
在某些實施例中，本發明化合物可為外消旋的。在某些實施例中，本發明化合物可增濃一種對映異構體。舉例而言，本發明化合物可具有大於約30% ee、約40% ee、約50% ee、約60% ee、約70% ee、約80% ee、約90% ee或甚至約95%或更大ee。在某些實施例中，本發明之化合物可具有超過一個立構中心。在某些此類實施例中，本發明化合物可增濃一或多種非對映異構體。舉例而言，本發明化合物可具有大於約30% de、約40% de、約50% de、約60% de、約70% de、約80% de、約90% de或甚至約95%或更大de。
在某些實施例中，可增濃治療製劑以主要提供化合物(例如式(I))之一種對映異構體。對映異構性增濃混合物可包含例如至少約60莫耳%或更佳至少約75莫耳%、約90莫耳%、約95莫耳%或甚至約99莫耳%之一種對映異構體。在某些實施例中，增濃一種對映異構體之化合物實質上不含其他對映異構體，其中實質上不含意謂與例如組合物或化合物混合物中之其他對映異構體之量相比，所討論之物質佔少於約10%、或少於約5%、或少於約4%、或少於約3%、或少於約2%、或少於約1%。舉例而言，若組合物或化合物混合物含有約98公克第一對映異構體及約2公克第二對映異構體，則稱其含有約98莫耳%第一對映異構體及僅約2%第二對映異構體。
在某些實施例中，可以增濃治療製劑以主要提供化合物(例如式(I))之一種非對映異構體。非對映異構性增濃混合物可包含例如至少約60莫耳%，或更佳至少約75莫耳%、約90莫耳%、約95莫耳%或甚至約99莫耳%之一種非對映異構體。
術語預期投與之「個體」包括(但不限於)人類(亦即任何年齡組之男性或女性，例如小兒個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成年個體(例如年輕人、中年人或老年人))及/或其他靈長類動物(例如食蟹獼猴、恆河猴)；哺乳動物，包括商業上相關之哺乳動物，諸如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或狗；及/或禽類，包括商業上相關之禽類，諸如雞、鴨、鵝、鵪鶉及/或火雞。較佳個體為人類。
如本文所用，「預防」病症或病狀之治療劑係指在統計學樣品中，相對於未經治療之對照樣品，降低病症或病狀在經治療之樣品中的發生率，或相對於未經治療之對照樣品，延緩病症或病狀之一或多種症狀之發作或降低其嚴重度的化合物。
術語「治療」包括預防性及/或治療性治療。術語「預防性或治療性」治療為此項技術中公認的且包括向個體投與所揭示之組合物中之一或多者。若在不希望的病狀之臨床表現(例如個體之疾病或其他不希望的病況)之前投與，則治療為預防性的(亦即其保護個體以免罹患不希望的病狀)，而若在不希望的病狀之表現之後投與，則治療為治療性的(亦即意欲減輕、改善或穩定現有的不希望的病狀或其副作用)。
術語「前藥」意欲涵蓋在生理條件下轉化成本發明之治療活性劑(例如式(I)化合物)的化合物。製備前藥之通用方法應包括一或多種在生理條件下水解而產生所需分子的所選部分。在其他實施例中，前藥藉由個體之酶活性轉化。舉例而言，酯或碳酸酯(例如醇或羧酸之酯或碳酸酯)為本發明之較佳前藥。在某些實施例中，以上表示之調配物中式(I)化合物中之一些或全部可由相應適合前藥替換，例如，其中母化合物中的羥基呈現為酯或碳酸酯或羧酸。
如本文所用，術語「有效量」係指足以達成所需生物作用之量。如本文所用，「治療有效量」係指足以達成所需治療作用之量。舉例而言，治療有效量可指足以改善癌症之至少一種病徵或症狀的量。
對治療方法的「反應」可尤其包括負性症狀之減少或改善、疾病或其症狀之進展減慢、有益症狀或臨床結果增加、副作用減少、疾病穩定、疾病部分或完全治癒。概述
在某些實施例中，本文提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image021
其中 各Q、Y及Z獨立地選自N及C，且X為N或C-Ra ； 其限制條件為Q、X、Y及Z中之至少一者為N，及 各虛線鍵獨立地為單鍵或雙鍵從而其形成的雙環為雜芳基； R1 係選自烷基、烯基、炔基、胺基、醯胺基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基； 抑或 a)  W為N，R2 不存在，且A1 及A2 各自為CH2 ； b)  W為C，R2 係選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、醯氧基及胺基，且A1 及A2 各自獨立地選自CH2 及O；或 c)  W為C，及R1 與R2 一起形成=CH2 -醯胺基、環烷基及雜環基，且A1 及A2 各自獨立地選自CH2 及O； Ra 係選自H、鹵基、CN及烷基； R9 係選自H、鹵基、烷基、烷氧基、羥基、醯氧基及胺基； R10 為H或烷氧基； R11 為芳氧基、雜芳氧基、芳烷基、烷氧羰基、脲基或-C(O)-芳基；及 R12 係選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基及醯氧基； 其限制條件為該式(I)化合物不為
Figure 02_image023
；及 若W為C，R2 、R9 及R12 各自為氫，且R11 為未經取代之苯氧基，則 R1 不為-NHCH2 OH、-NHCH2 COOH、-NHCH2 CONH2 、-NHCH2 CH2 NH2 、-NH(CH2 )2 N(Me)2 、-NHCH2 -吡啶基、-NHCO-吡啶基、-C(O)OEt、-NH-四氫哌喃、-NHCH2 吡咯啶基、-NH(CH2 )3 咪唑基、-NH吡咯啶酮基、
Figure 02_image007
Figure 02_image009
， 其中R13 係選自H、乙基、異丙基、三級丁基、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH及-CH2 CH2 OCH3 ；及 若W為N，R9 及R12 各自為氫，且R11 為未經取代之苯氧基，則R1 不為哌啶基。
在某些實施例中，化合物具有以下結構：
Figure 02_image027
，其中R2 為H。
在其他實施例中，化合物具有以下結構：
Figure 02_image029
其中R2 為H。
在其他實施例中，化合物具有以下結構：
Figure 02_image031
其中R2 為H。
在其他實施例中，化合物具有以下結構：
Figure 02_image033
其中R2 為H。
在一些實施例中，Q、X、Y及Z中之至少兩者為N。在一些此類實施例中，Q、X、Y或Z至少三者為N。在一些此類實施例中，Q、X、Y及Z全部為N。
在一些實施例中，至少Q為N。
在一些實施例中，至少X為N。在一些此類實施例中，至少X及Z為N。
在一些實施例中，至少Y為N。在一些此類實施例中，至少X及Y為N。
在一些實施例中，至少Z為N。
在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image035
，V為N或CH；T為N或CH；R3 為烷基；及R4 為H或烷基。
在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image037
，V為N或CH；T為N或CH；R3 為烷基；及R4 為H或烷基。
在一些實施例中，Q為C，X為C-Ra ，Ra 為H，Y為N及Z為C；Q為C，X為C-Ra ，Ra 為鹵基，Y為N及Z為C；Q為C，X為N，Y為C及Z為N；Q為C，X為N，Y為N及Z為C；Q為N，X為C-Ra ，Ra 為H，Y為C及Z為C；Q為C，X為C-Ra ，Ra 為H，Y為C及Z為N；或Q為C，X為C-Ra ，Ra 為H，Y為N及Z為C。
在一些實施例中，Q為C，X為N，Y為C及Z為N；Q為C，X為C-Ra ，Ra 為H，Y為N及Z為C；或Q為C，X為N，Y為N及Z為C。
在一些實施例中，A1 及A2 均為CH2 。在其他實施例中，A1 及A2 均為O。
在一些實施例中，W為N且R2 不存在。在其他實施例中，W為C。
在一些實施例中，R2 係選自H、羥基及胺基。
在一些實施例中，R1 係選自烷基、胺基、環烷基、雜環基、雜環基烷基及雜芳基。在某些較佳實施例中，R1 為6員雜環基，較佳地包含2個氮環原子。在尤其較佳實施例中，R1 為1,4-哌𠯤基環。
在某些此類實施例中，R1 係選自
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
；其中V為N或CH；T為N且R4 '存在抑或T為C；J係選自磺醯基、C(H)磺醯胺基及＞P(=O)-烷基；R3 係選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、醯氧基、胺基、醯胺基、環烷基、雜環基、羧基及烷氧羰基；R3 '為H或烷基，或R3 及R3 '與其所連接之碳原子一起形成環烷基；R4 係選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、醯氧基、胺基及醯胺基；R4 '為H或烷基；R5 為H或烷基；R6 及R6 '各自為H；R6 及R6 '與其所連接之碳原子一起形成酮基；R7 為H或烷基；及R8 為H、羥基、醯氧基或胺基。
在一些此類實施例中，R1 為
Figure 02_image045
。在一些此類實施例中，V為N。在其他此類實施例中，V為CH。
在一些此類實施例中，T為N。在其他此類實施例中，T為C。
在某些實施例中，W為C，R2 為H，V為CH，及T為N。在其他實施例中，W為C，R2 為H，V為N及T為C。在其他實施例中，W為C，R2 為H，V為N，及T為N。在又另外其他實施例中，W為N，R2 不存在，V為CH，及T為N。
在一些實施例中，R3 係選自H、烷基、胺基、環烷基、雜環基、羧基及烷氧羰基。在某些此類實施例中，R3 為H。在其他此類實施例中，R3 為烷基。在一些此類實施例中，R3 為甲基。
在一些實施例中，各R4 獨立地選自H、烷基、胺基及醯胺基。在某些此類實施例中，R4 為H。在其他此類實施例中，R4 為烷基。在一些此類實施例中，R4 為甲基。
在一些實施例中，R5 為H。
在某些實施例中，R9 係選自鹵基、烷基、烷氧基、羥基、醯氧基及胺基，較佳地烷基或鹵基，最佳地鹵基。在某些最佳實施例中，R9 為F。
在一些實施例中，R12 為H或鹵基。
在一些實施例中，R11 係選自醯胺基、
Figure 02_image047
及
Figure 02_image049
；其中B係選自-O-、CH2 、CHOH、NH、N(C1 - 6 烷基)及羰基；K1 及K2 獨立地選自N及CR13 ；D係選自-CH2 -C(O)-、-NH-C(O)-、N(C1 - 6 烷基)-C(O)及-CH2 S(O)2 -；R13 係選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、醯氧基、烷氧羰基、胺基、醯胺基及烷氧羰基；R14 係選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、醯氧基、烷氧羰基、胺基、醯胺基及烷氧羰基；R15 係選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、醯氧基、烷氧羰基、胺基、醯胺基及烷氧羰基；及R16 係選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、醯氧基、胺基、醯胺基及烷氧羰基。
在一些實施例中，B為-O-。
在一些實施例中，K1 為CR13 。在一些此類實施例中，R13 係選自H、鹵基、CN及烷基。在某些此類實施例中，R13 為H或F。
在一些實施例中，R14 為H或烷基。
在一些實施例中，R15 為H或鹵基。
在一些實施例中，D為-NHC(O)-。
在一些實施例中，R16 為H或烷基。
在一些實施例中，R11 為
Figure 02_image051
；其中B為O；K1 及K2 各自為CH；R14 為H；及R15 為H。在其他實施例中，R11 為
Figure 02_image053
；其中K1 及K2 各自為N；及R14 及R15 各自為H。在其他實施例中，R11 為
Figure 02_image055
；其中D為NH；及R16 為烷基。
在某些較佳實施例中，式(I)化合物係選自
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
。在一些此類較佳實施例中，式(I)化合物係選自
Figure 02_image063
Figure 02_image065
。
舉例而言，式(I)化合物可為
Figure 02_image067
。
替代地，式(I)化合物可為
Figure 02_image069
。
替代地，式(I)化合物可為
Figure 02_image071
。
類似地，式(I)化合物可為
Figure 02_image073
。
在某些實施例中，本文提供一種共同抑制細胞中之HCK及BCL-2的方法，其包含使細胞與式(I)化合物及BCL-2抑制劑接觸。在某些較佳實施例中，化合物為HCK抑制劑。在一些此類實施例中，HCK抑制劑為雙重HCK/FLT3-ITD抑制劑。在某些實施例中，方法進一步包含使細胞與FLT3-ITD抑制劑接觸。
在某些實施例中，本文提供一種殺死具有FLT3-ITD突變之細胞的方法，其包含使細胞與式(I)化合物及BCL-2抑制劑接觸。在某些較佳實施例中，化合物為HCK抑制劑。在一些此類實施例中，HCK抑制劑為雙重HCK/FLT3-ITD抑制劑。在某些實施例中，方法進一步包含使細胞與FLT3-ITD抑制劑接觸。
在某些實施例中，本文提供一種治療急性骨髓性白血病的方法，其包含向個體聯合投與式(I)化合物及BCL-2抑制劑。在一些此類實施例中，個體患有FLT3-ITD+急性骨髓性白血病。在某些此類實施例中，個體患有惡性紅血球生成及/或非惡性多譜系紅血球生成，其特徵在於細胞在選自以下之基因中具有一或多個突變：DNMT3A、IDH2、IDH1、NPM1、TET2、CEBPA、ASXL1、EZH2、SETBP1、SMC3、KIT、NRAS及WT1。在一些此類實施例中，式(I)化合物為HCK抑制劑。在某些此類實施例中，方法進一步包含聯合投與FLT3-ITD抑制劑。在其他此類實施例中，HCK抑制劑為雙重HCK/FLT3-ITD抑制劑。
在某些實施例中，HCK抑制劑、FLT3-ITD抑制劑及BCL-2抑制劑以單獨的單位劑型同時或依序投與。在其他實施例中，方法包含投與單個單位劑型，該單個單位劑型包含HCK抑制劑、BCL-2抑制劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在一些此類實施例中，單個單位劑型進一步包含FLT3-ITD抑制劑，或其中HCK抑制劑為雙重HCK/FLT3-ITD抑制劑。
在某些實施例中，FLT3-ITD抑制劑係選自AC220、索拉非尼(sorafenib)、PKC412、CEP-701、UNC2025、MLN518、KW-2449及AMG-925、舒尼替尼(sunitinib)、SU5614、AC2206、克諾拉尼(crenolanib)及PLX3397。在一些此類實施例中，BCL-2抑制劑係選自AT-101、TW-37、TM-1206、棉子酚酸、棉子醇酸、阿樸棉子酚、阿樸棉子酚酮、A385358、ABT-737、ABT-263、ABT-199、WEHI-539、BXI-61、BXI-72、奧巴克拉(obatoclax)、JY-1-106及SAHB肽。在一些此類實施例中，BCL-2抑制劑係選自棉子酚、奧巴克拉、ABT-737、ABT-199及ABT-263。在一些此類實施例中，BCL-2抑制劑為ABT-199。在一些此類實施例中，HCK抑制劑為(1)及BCL-2抑制劑為ABT-199。在其他此類實施例中，HCK抑制劑為(2)及BCL-2抑制劑為ABT-199。在其他此類實施例中，HCK抑制劑為(3)及BCL-2抑制劑為ABT-199。在其他此類實施例中，HCK抑制劑為(4)及BCL-2抑制劑為ABT-199。在其他此類實施例中，FLT3-ITD抑制劑為AC220及BCL-2抑制劑為ABT-199。在其他實施例中，FLT3-ITD抑制劑為SU5614及BCL-2抑制劑為ABT-737。在一些此類實施例中，HCK抑制劑及/或FLT3-ITD抑制劑及/或BCL-2抑制劑各自以醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些此類實施例中，HCK抑制劑及/或FLT3-ITD抑制劑及/或BCL-2抑制劑各自以醫藥學上可接受之組合物形式存在。組合物及鹽
在一些實施例中，所揭示化合物可呈醫藥學上可接受之組合物形式。本文揭示包含如本文所述之FLT3-ITD抑制劑及/或HCK抑制劑及/或BCL-2抑制劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明之組合物的醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂、諸如人類血清白蛋白之血清蛋白；諸如磷酸鹽之緩衝物質；甘胺酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，諸如魚精蛋白硫酸鹽；磷酸氫二鈉；磷酸氫鉀；氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚環氧丙烷-嵌段聚合物；聚乙二醇及羊毛脂。其他醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括水、生理鹽水及二甲亞碸以及其他疏水性或親水性溶劑。
可用於醫藥組合物中之適合水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)、藉由在分散劑之情況下維持所需粒徑及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、潤滑劑及/或抗氧化劑。可藉由包括各種抗菌及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物來確保預防微生物對本文所述化合物的作用。亦可需要在組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。
製備此等調配物或組合物之方法包括將本文所述化合物與載劑及視情況選用之一或多種附屬成分結合之步驟。一般而言，藉由使如本文所揭示之化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地結合且必要時接著使產物成形來製備調配物。
用於此類醫藥組合物之製劑為此項技術中熟知的。參見例如Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, 編, Handbook of Clinical Drug Data, 第十版, McGraw-Hill, 2002；Pratt及Taylor, 編, Principles of Drug Action, 第三版, Churchill Livingston, New York, 1990；Katzung, 編, Basic and Clinical Pharmacology, 第九版, McGraw Hill, 2003；Goodman及Gilman, 編, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第十版, McGraw Hill, 2001；Remington' Pharmaceutical Sciences, 第20版, Lippincott Williams & Wilkins., 2000；Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 第三十二版(The Pharmaceutical Press, London, 1999)；其均以全文引用的方式併入本文中。除非任何習知賦形劑介質與本文所提供之化合物不相容，諸如產生任何不合需要的生物作用或另外以不利方式與醫藥學上可接受之組合物的任何其他組分相互作用，否則預期使用賦形劑在本發明之範圍內。
本文提供醫藥學上可接受之鹽，其係指在合理醫學判斷範圍內適合用於與個體之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似反應且滿足合理的益處/風險比之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本文所提供之化合物的醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機酸及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(諸如乙酸、乙二酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate/besylate)、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。在一些實施例中，可衍生出鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乙二酸、乳酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似酸。
該等鹽可在所揭示之化合物的分離及純化期間原位製備，或分別地諸如藉由使化合物之游離鹼或游離酸分別與適合鹼或酸反應。衍生自適當鹼之醫藥學上可接受之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+ (C1 - 4 烷基)4 鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及類似金屬。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子。可衍生出鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及其類似物，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽亦可以(諸如)與水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及其類似物的各種溶劑合物之形式存在。亦可製備此類溶劑合物之混合物。此類溶劑合物之來源可來自結晶之溶劑，其為製備或結晶之溶劑中所固有的或外加於此類溶劑中的。
可藉由包括例如以下之多種投與途徑中之任一者向個體投與醫藥組合物(製劑)：經口(例如如呈水溶液或非水溶液或懸浮液形式之大劑量藥液、錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、大丸劑、散劑、顆粒、塗覆於舌部之糊劑)；經由口腔黏膜(例如舌下)吸收；皮下；經皮(例如呈塗覆於皮膚之貼片形式)；及局部(例如呈塗覆於皮膚之乳膏、軟膏或噴霧形式)。化合物亦可經調配用於吸入。在某些實施例中，化合物可簡單地溶解或懸浮於無菌水中。適當投與途徑及適用於其之組合物的細節可見於例如美國專利第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號及第4,172,896號以及其中所引用之專利中。
調配物可適宜地以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。可與載劑材料組合以產生單次劑型之活性成分的量將視所治療之宿主、特定投與模式而改變。可與載劑材料組合以產生單次劑型之活性成分的量一般將為產生治療作用之化合物之量。通常，以百分比計，此量將在約1%至約99%，較佳約5%至約70%，最佳約10%至約30%之活性成分的範圍內。
製備此等調配物或組合物之方法包括使活性化合物(諸如本發明化合物)與載劑及(視情況)一或多種附屬成分結合之步驟。一般而言，藉由使本發明化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地結合且必要時接著使產物成形來製備調配物。
適合於經口投與之本發明之調配物可呈膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基質，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)、凍乾物、散劑、顆粒劑形式，或呈水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式，或呈水包油或油包水液體乳劑形式，或呈酏劑或糖漿形式，或呈片劑(使用惰性基質，諸如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯膠)形式及/或呈口腔洗液及其類似形式，各含有預定量的作為活性成分之本發明化合物。組合物或化合物亦可以大丸劑、舐劑或糊劑之形式投與。
為了製備用於經口投與之固體劑型(膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑及其類似形式)，將活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)，及/或以下中任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如(例如)羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；(7)潤濕劑，諸如(例如)鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；(8)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10)複合劑，諸如改性及未經改性之環糊精；以及(11)著色劑。在膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及類似者之賦形劑的軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或成型來製造。可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑來製備壓縮錠劑。成型錠劑可藉由使經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物在適合機器中成型來製造。
醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、丸劑及顆粒劑)可視情況刻痕或使用包衣及外殼(諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知的其他包衣)製備。其亦可使用例如不同比例之羥丙基甲基纖維素(以提供所需釋放曲線)、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由例如經由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入呈臨用前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式的滅菌劑來滅菌。此等組合物亦可視情況含有乳濁劑且可為視情況以延遲方式僅僅或較佳在胃腸道某一部分中釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可在適當時與一或多種上述賦形劑一起呈微囊封形式。
適用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳劑、用於復原之凍乾物、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性成分之外，液體劑型可含有此項技術中通常使用之惰性稀釋劑，諸如(例如)水或其他溶劑；環糊精及其衍生物；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定言之棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇的脂肪酸酯以及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除了活性化合物以外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍膠以及其混合物。
用於局部或經皮投與之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除了活性化合物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除了活性化合物以外，粉末及噴霧劑亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
經皮貼片具有提供本發明化合物向身體之控制遞送的附加優勢。此類劑型可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中來製造。亦可使用吸收強化劑來增加化合物之透皮量。此類通量之速率可藉由提供速率控制膜或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
可用於本發明之醫藥組合物中的適合水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)、藉由在分散劑之情況下維持所需粒徑及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗菌及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物來確保預防微生物作用。亦可能需要在組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括延遲吸收之藥劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些情況下，為延長藥物之作用，需要減緩自皮下或肌肉內注射之藥物的吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體尺寸及結晶形式而定。替代地，非經腸投與之藥物形式之延遲吸收係藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現。
可注射積存形式係藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成本發明化合物之微囊封基質而製造。視藥物與聚合物之比及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。可注射積存調配物亦藉由將藥物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳劑中來製備。
為供本發明之方法使用，活性化合物可以本身或以含有(例如) 0.1%至99.5% (更佳地0.5%至90%)之活性成分以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物形式投與。
亦可藉由可再裝填或生物可降解裝置提供引入方法。近年來已研發及活體內測試用於藥物(包括蛋白生物藥劑)之控制遞送的各種緩慢釋放聚合裝置。包括生物可降解及不可降解聚合物之多種生物相容性聚合物(包括水凝膠)可用於形成在特定目標位點持續釋放化合物的植入物。
醫藥組合物中活性成分之實際劑量水平可變化從而獲得有效達成針對特定患者、組合物及投與模式之所需治療反應而對患者無毒性的活性成分之量。
所選劑量水平將視多種因素而定，包括所用特定化合物或化合物組合或其酯、鹽或醯胺之活性，投與途徑，投與時間，所用特定化合物之排泄速率，治療持續時間，與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料，所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、整體健康及先前病史，以及醫學技術中熟知之類似因素。
具有此項技術中之一般技術之醫師或獸醫可容易地確定及規定所需醫藥組合物之治療有效量。舉例而言，醫師或獸醫可以低於實現所希望的治療作用所需之水平開始醫藥組合物或化合物給藥，且逐漸增加劑量直至實現所希望的作用。「治療有效量」意謂足以引起所希望的治療作用之化合物濃度。一般理解，化合物之有效量將根據個體之體重、性別、年齡及病史而改變。影響有效量之其他因素可包括(但不限於)患者之病狀的嚴重度、所治療之病症、化合物之穩定性以及視需要與本發明化合物一起投與的另一類型之治療劑。可藉由多次投與藥劑來遞送較大總劑量。確定功效及劑量之方法為熟習此項技術者已知(Isselbacher等人 (1996) Harrison' Principles of Internal Medicine 第13版, 1814-1882，以引用的方式併入本文中)。
一般而言，本發明之組合物及方法中所使用之活性化合物之適合日劑量應為有效產生治療作用之最低劑量的化合物量。此類有效劑量一般應視上文所述之因素而定。
需要時，活性化合物之有效日劑量可視情況以單位劑型作為全天以適當時間間隔分開投與之一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個子劑量投與。在本發明之某些實施例中，活性化合物可每日投與兩次或三次。在較佳實施例中，將每日一次投與活性化合物。
接受此治療之患者為任何有需要之動物，一般包括靈長類動物(特定言之人類)；及其他哺乳動物，諸如馬、牛、豬、綿羊貓及狗；家禽；及寵物。
在某些實施例中，本發明化合物可單獨使用或與另一類型之治療劑聯合投與。如本文所用，片語「聯合投與」係指兩種或更多種不同治療化合物之任何投與形式，該投與形式使得先前投與的治療化合物在體內仍有效時投與第二化合物(例如兩種化合物在患者中同時有效，其可包括兩種化合物之協同效應)。舉例而言，不同治療化合物可在相同調配物或分開的調配物中同時或依序投與。在某些實施例中，不同治療化合物彼此可在一小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或一週內投與。因此，接受此類治療之個體可受益於不同治療化合物的組合作用。
在某些實施例中，本發明化合物與一或多種其他治療劑(例如一或多種其他化學治療劑)之聯合投與提供相對於本發明化合物或一或多種其他治療劑的各自單獨投與改良的功效。在某些此類實施例中，聯合投與提供累加作用，其中累加作用係指單獨投與本發明化合物及一或多種其他治療劑的各作用之總和。
在某些較佳實施例中，本發明化合物與類固醇抗炎藥聯合投與，諸如潑尼松龍(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、潑尼松(prednisone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、氟替卡松(fluticasone)或皮質醇(hydrocortisone)。在某些較佳實施例中，本發明化合物與地塞米松聯合投與。不希望受任何特定理論束縛，咸信類固醇抗炎藥在與本發明化合物組合使用時產生協同作用，如美國專利申請公開案第2018/0078567號中所描述，其在此以引用之方式全部併入本文中。本發明化合物之劑型及類固醇抗炎藥之劑型可由熟習此項技術者適當修改。在某些較佳實施例中，本發明化合物與細胞週期抑制劑聯合投與。適合於與本發明化合物一起使用之細胞週期抑制劑包括此項技術中已知的細胞週期抑制劑，包括(但不限於)Mills 等人, 「Recent Advances of Cell-Cycle Inhibitor Therapies for Pediatric Cancer」, Cancer Research (2017) doi: 10.158/0008-5472.CAN-17-2066中所描述之細胞週期抑制劑。適合於與本發明化合物一起使用之例示性細胞週期抑制劑包括(但不限於)帕柏西利(palbociclib)、利波西利(ribociclib)、阿貝西利(abemaciclib)、夫拉平度(flavopiridol)、AT9283、阿立塞替(Alisertib)及MK-1775。本發明化合物之劑型及細胞週期抑制劑之劑型可由熟習此項技術者適合地製備。
在某些較佳實施例中，本發明化合物與一或多種其他抗細胞凋亡劑聯合投與，諸如Mcl-1抑制劑及細胞凋亡蛋白抑制劑(inhibitor of apoptosis protein，IAP)拮抗劑。適合之Mcl-1抑制劑包括(但不限於)Chen等人, 「Mcl-1 Inhibitors: A Patent Review」, Expert Opinion on Therapeutic Patents (2016) doi: 10.1080/13543776.2017.1249848中所描述之Mcl-1抑制劑。此類化合物包括(但不限於)
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。
適合之IAP拮抗劑包括(但不限於)Hird等人, 「Small Molecule Inhibitor of Apoptosis Proteins Antagonists: a Patent Review」, Expert Opinion on Therapeutic Patents (2015) doi: 10.1517/13543776.2015.1041922中所描述之IAP拮抗劑，其以全文引用之方式併入本文中。此類化合物包括(但不限於)
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Figure 02_image089
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、AT-406/Debio 1143、GDC-0917/CUDC-427、LCL161及TL-32711。
潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯(butylated hydroxyanisole，BHA)、丁基化羥基甲苯(butylated hydroxytoluene，BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯(propyl gallate)、α-生育酚(alpha-tocopherol)及其類似物；以及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
由式(I)表示之化合物、其鹽或其前藥可抑制白血病幹細胞之生長或殺滅白血病幹細胞。因此，此類化合物、其鹽或其前藥可用於供治療急性骨髓性白血病或供抑制急性骨髓性白血病之復發用的醫藥組合物。
白血病幹細胞係指符合以下要求中之至少一者的細胞： 1：其為能夠選擇性且排他性地活體內顯現白血病之細胞； 2：其為能夠生成不能自發顯現白血病之白血病非幹細胞部分的細胞； 3：其為能夠活體內植入之細胞；及/或 4：其為能夠自體再生之細胞。
在某些實施例中，白血病幹細胞展示CD34+ CD38- 細胞作為表面抗原之特徵。在本說明書中，獲自患有急性骨髓性白血病之患者的白血病幹細胞亦稱為「人類AML CD34+ CD38- 細胞」。
當細胞能夠自體再生時，此類細胞能夠分裂成兩個細胞；亦即一個幹細胞及更多分化的前體細胞。已建立白血病幹細胞之概念且為此項技術中共同認可(D. Bonnet, J. E. Dick, Nat. Med., 3, 730 (1997)；T. Lapidot等人, Nature, 367, 645 (1994))。
在本說明書中，所有類型之白血病幹細胞均在「白血病幹細胞」之範圍內。術語「白血病幹細胞」較佳係指其中HCK基因表現量高之幹細胞，且更佳地係指急性骨髓性白血病細胞之幹細胞。
本發明中之目標白血病幹細胞一般來源於哺乳動物。哺乳動物之實例包括：實驗室動物，諸如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠及其他嚙齒動物以及兔；家畜，諸如豬、牛、山羊、馬、綿羊及水貂；伴侶動物，諸如狗及貓；及靈長類動物，諸如人類、猴、食蟹獼猴、恆河猴、狨猴、紅毛猩猩及黑猩猩。本發明中之目標白血病幹細胞較佳來源於靈長類動物(諸如人類)或嚙齒動物(諸如小鼠)。
根據本發明之用於殺死白血病幹細胞之醫藥組合物及用於治療急性骨髓性白血病或抑制急性骨髓性白血病的復發之醫藥組合物(下文「本發明之醫藥組合物」)具有殺死白血病幹細胞之作用。殺死白血病幹細胞之作用可根據抑制整個細胞群體中白血病幹細胞之生長的作用來確認。
因為白血病幹細胞被視為導致再發性白血病，故使用本發明之醫藥組合物可抑制及/或預防白血病之復發。具體言之，本發明之醫藥組合物亦可用於遏制白血病(較佳地用作抑制白血病之復發的藥劑)。白血病復發為在患者已經由治療達成白血病症狀之部分或完全緩解之後白血病細胞再次生長及白血病症狀重現或惡化的情形。在罹患白血病(或經歷白血病之復發)的風險下經由向哺乳動物投與本發明之醫藥組合物可抑制及/或預防罹患白血病(或白血病之復發)。
急性骨髓性白血病可藉由使用已知之用於癌症的化學治療劑完全緩解，諸如烷基化劑(例如環磷醯胺及異環磷醯胺)、抗代謝物(例如阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶及甲胺喋呤)、抗腫瘤抗生素(例如阿德力黴素(adriamycin)及絲裂黴素(mitomycin))、植物來源之抗癌劑(例如長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)及紫杉醇(Taxol))、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)或依託泊苷(etoposide)。然而，AML通常在已達到完全緩解之後復發，且對於許多患者再發性AML導致死亡。
經由向急性骨髓性白血病緩解之患者投與本發明之醫藥組合物可預防急性骨髓性白血病之復發。
由式(I)表示之化合物抑制HCK及/或FLT3，且可在具有FLT3/ITD突變之細胞中保留抑制劑活性。因此，含有本發明化合物、其鹽或其前藥之醫藥組合物可能適用於殺滅白血病幹細胞。含有本發明化合物、其鹽或其前藥之醫藥組合物亦可殺死具有FLT3/ITD突變之白血病幹細胞。因此，此類醫藥組合物可治療急性骨髓性白血病，包括由具有一或多種FLT3/ITD突變之白血病幹細胞所引起的急性骨髓性白血病。
除了由式(I)表示之化合物、其鹽或其前藥以外，本發明之醫藥組合物亦可進一步含有發揮對FLT3之抑制性作用的藥劑(例如)以加強對抗白血病幹細胞(包括具有Flt3/ITD突變之白血病幹細胞)之功效。
本發明中所使用之具有對FLT3之抑制性作用的藥劑之實例包括(但不限於)克諾拉尼、來他替尼(Lestaurtinib) (CEP-701/KT5555)、PKC412 (CGP41251)、坦度替尼(Tandutinib) (MLN518/CT53518)、舒尼替尼(SU11248)、索拉非尼(BA43-9006)、立尼法尼(Linifanib) (ABT-869)、多韋替尼(Dovitinib) (CHIR-258/TKI-258)、KW-2449、喹紮替尼(Quizartinib) (AC220)、多韋替尼二乳酸、卡博替尼(Cabozantinib) (XL-184)、R406、TG101209、阿姆替尼(Amuvatinib)及ENMD-2076。
根據需要可藉由偵測在突變位點處與正常類型之差異來偵測及評估FLT3中之ITD突變，藉由PCR、電泳、定序、用抗體偵測(例如西方墨點法或ELISA)或其他方式。可評估出與在白血病幹細胞中偵測到正常FLT3之個體相比，在白血病幹細胞中偵測到FLT3中之ITD突變的個體之藥理學功效增強。當藥理學功效評估為增強時，向個體投與本發明之醫藥組合物。因此，可達到急性骨髓性白血病之治療、抑制及/或預防其復發。投與
本發明之組合物可經口、非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內及皮內)、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。在一些實施例中，所提供化合物或組合物可靜脈內及/或腹膜內投與。在某些較佳實施例中，所揭示之方法包括經口或非經腸投與FLT3-ITD抑制劑、HCK抑制劑及BCL-2抑制劑中之任兩者或全部三者。
如本文所用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、眼內、玻璃體內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、腹膜內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，經口、皮下、腹膜內或靜脈內投與組合物。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何可接受之經口劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑之情況下，通常使用的載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用之稀釋劑包括乳糖及無水玉米澱粉。當需要將水性懸浮液用於經口使用時，使活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。在一些實施例中，所提供的經口調配物經調配用於立即釋放或持續/延遲釋放。在一些實施例中，組合物適合於頰內或舌下投與，包括錠劑、口含錠及片劑。本文所揭示化合物亦可呈微囊封形式。
可與載劑材料組合以產生呈單次劑型之組合物的本發明化合物之量將視所治療之個體及特定投與模式而改變。在某些實施例中，所提供組合物應經調配以使得可向接受此等組合物之個體投與約0.01至約100 mg/kg體重/天之化合物之間的劑量。在其他實施例中，劑量為約每4至120小時約0.5至約100 mg/kg體重或在約1 mg與約1000 mg/劑量之間，或根據特定藥物之要求。通常，本發明之醫藥組合物應每日投與約1次至約6次。
在一些實施例中，化合物經調配用於以大致5 mg/kg至大致10 mg/kg之劑量，較佳地以大致7.5 mg/kg之劑量經口投與。
亦應理解用於任何特定個體之具體劑量及治療方案將視多個因素而定，包括所用具體化合物之活性、年齡、體重、整體健康、性別、飲食、投與時間、排泄速率、藥物組合及治療醫師之判斷以及所治療之特定疾病的嚴重度。組合物中本發明化合物之量亦將視組合物中之特定化合物而定。
在個體之病狀改善時，若需要可投與維持劑量之本發明之化合物、組合物或組合。隨後，投與劑量或頻率或兩者可隨症狀而減少至在症狀已緩解至所希望水平時保持病狀改善的水平。然而，個體可在任何疾病症狀復發時要求長期間歇性治療。參考文獻之併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經特定且個別地指示以引用的方式併入一般。在有衝突的情況下，以本申請案(包括本文中之任何定義)為凖。實例
使用不超過常規實驗，熟習此項技術者將認識到或能夠確定本文中所述之特定程序、實施例、技術方案及實例之許多等效物。將此類等效物視為在本發明之範圍內且由隨附在此之申請專利範圍涵蓋。舉例而言，應理解用此項技術中公認的替代方案修改反應條件及使用不超過常規實驗在本申請案之範圍內。
提出以下實例以便為一般熟習此項技術者提供如何進行及使用本發明之方法的完整揭示內容及描述，且並不意欲限制本發明人視作其發明的範圍。
除非另外提及，否則用於本文所述之實驗的起始材料係獲自商業來源或已知程序且在無進一步改性之情況下使用。通用方法 化合物 通用方法
除非另外指示，否則所有溶劑及試劑均獲自商業來源且未經進一步純化即使用。NMR譜圖係在Bruker Neo 400M光譜儀上以400 MHz操作來獲得。化學位移以之指定溶劑中距四甲基矽烷共振之百萬分率(δ)形式報告。LC質譜用Agilent 1260-6125B單四極質譜儀使用Welch Biomate管柱(C18，2.7 um，4.6×50 mm)用溶劑A (含0.05% FA之ACN)與B (含0.05% FA之水)之混合物溶離使用梯度溶離來獲得。藉由DAD (254 nm及210 nm)進行偵測。藉由ESI進行離子化。使用Chemstation軟體分析譜圖。分析型HPLC係在Waters ARC系統上在含酸條件下在YMC Pack Pro管柱(C18 S-3 um，12 nm，150×2.0 mm)上用溶劑A (含0.05% FA之ACN)與B (含0.05% FA之水)的混合物溶離；或在含鹼條件下在Agilent Poroshell HPH C18管柱(2.7 um，2.1×150 mm)上用溶劑C (含0.1% NH4 OH之水)與D (含0.1% NH4 OH之ACN)的混合物溶離使用梯度溶離來執行。藉由DAD (254 nm及210 nm)進行偵測。製備型HPLC係在與單四極質譜儀聯合的Waters AutoP系統上使用Welch C18管柱(5 um，25×150 mm)用溶劑A與B之混合物溶離來執行。急驟層析係在Biotage Isolera Prime系統上使用Welch WelFlash急驟管柱(40-63 um)用如實驗程序中所指定的溶劑混合物溶離來進行。4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己酮
Figure 02_image097
4 - 氯 - 5 - 碘 - 7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶
在冰浴冷卻下將DEAD (170 mL，1.07 mol)逐滴添加至Ph3 P (285.1 g，1.07 mol)與THF (3.12 L)之攪拌混合物。在反應之後使混合物升溫至室溫。在60分鐘之時間段內逐滴添加4-二氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(100 g，0.36 mol)及1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(170 g，1.07 mol)於THF (1.2 L)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌3小時。TLC (EA:PE = 1:4)展示起始材料完全耗盡。在真空中蒸發溶劑。將EA (1.78 L)添加至殘餘物且藉由過濾收集固體。將固體用EA (300 mL)洗滌且在減壓下乾燥得到呈白色固體狀之標題化合物(139.8 g，92.7%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 419.0，實驗值[M+H]+ (ESI) = 420.0；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.64 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.70 - 4.80 (m, 1H), 3.88 - 3.95 (m, 4H), 2.08 - 2.17 (m, 2H), 1.88 - 1.96 (m, 2H), 1.70 - 1.84 (m, 4H)。4 - 二氯 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶
將4-二氯-5-碘-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(60 g，143 mmol)、(4-苯氧基苯基)
Figure 110109254-A0304-12-01
酸(boronic acid) (60 g，286 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (10 g，14.3 mmol)及Na2 CO3 (45 g，429 mmol)於(2.5 L)之二㗁烷-H2 O (10:1)中之反應混合物加熱至80℃且攪拌3小時。TLC (PE:EA = 4:1)展示起始材料完全耗盡。在真空中蒸發溶劑。將殘餘物用DCM (500 mL×2)萃取。經合併之有機層用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。將粗產物藉由急驟管柱層析(EA:PE = 1:4)來純化以得到呈褐色固體狀之標題化合物(42.0 g，66%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 461.1，實驗值[M+H]+ (ESI) = 462.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.66 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 - 7.56 (m, 2H), 7.41 - 7.45 (m, 2H), 7.03 - 7.21 (m, 5H), 4.78 - 4.87 (m, 1H), 3.89 - 3.96 (m, 4H), 2.12 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 2.02 (m, 2H), 1.74 - 1.88 (m, 4H)。5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
將4-二氯-5-(4-苯氧基苯基)-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(20.3 g，43.9 mmol)、NH4 OH (200 mL)及二㗁烷(200 mL)之反應混合物在120℃下在高壓反應器中攪拌48小時。過濾固體並乾燥以獲得呈白色固體狀之標題化合物(10 g，51.5%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 442.2，實驗值[M+H]+ (ESI) = 443.2。4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己酮
將5-(4-苯氧基苯基)-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(10 g，22.6 mmol)、HCl (6 N，160 mL)、丙酮(160 mL)及THF (36 mL)之反應混合物在40℃下攪拌2小時。在冰浴下冷卻，將NaOH (1 M，980 mL)添加至混合物直至pH 8為止。藉由過濾收集固體且在減壓下乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(7.6 g，84.4%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 398.2，實驗值[M+H]+ (ESI) = 399.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.17 (s, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 5H), 7.08 - 7.17 (m, 5H), 6.12 (br.s., 2H), 5.18 (s, 1H), 2.73 - 2.78 (m, 2H), 2.28 - 2.40 (m, 4H), 2.15 - 2.25 (m, 2H)。5 - 碘 - 7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image099
5 - 碘 - 7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
將4-氯-5-碘-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(13 g，31 mmol)、NH4 OH (200 mL)及二㗁烷(200 mL)之混合物在120℃下在高壓釜中攪拌48小時。TLC (MeOH:DCM = 1:20)展示起始材料完全耗盡。藉由過濾繼而在減壓下乾燥來收集呈白色固體之標題化合物(11.6 g，93%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 400.0，實驗值[M+H]+ (ESI+) =401.0。5 - 碘 - 7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
將5-碘-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(11.6 g，29 mmol)、6M HCl (160 mL)、丙酮(160 mL)及THF (38 mL)之混合物在40℃下攪拌2小時。TLC (EA:PE = 1:3)展示起始材料完全耗盡。將NaOH溶液(980 mL，1 mol/L)添加至混合物直至pH 8.0為止(在冰冷卻下)。藉由過濾繼而在減壓下乾燥來收集呈白色固體之標題化合物(7.6 g，73%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 356.0，實驗值[M+H]+ (ESI) =357.0；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.12 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.65 (br.s., 2H), 5.10 (s, 1H), 2.68 - 2.74 (m, 2H), 2.23 - 2.30 (m, 4H), 2.09 - 2.14 (m, 2H)。4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己酮
Figure 02_image101
4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己酮
4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己酮(300 mg，0.84 mmol)、2-(2-氟-4苯氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(344.0 mg，1.10 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (123.3 mg，0.17 mmol)及碳酸鈉(178.6 mg，1.65 mmol)於二㗁烷-水(11 mL，10:1)中之溶液在90℃下在氮氣下攪拌12小時。冷卻至室溫後，將混合物用矽藻土過濾且藉由急驟層析(DCM:MeOH = 20:1)濃縮純化以獲得棕色油狀物(400 mg，114.6%產率，約80%純度)。LCMS：經計算之精確質量= 416.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 417.0。4 -( 4 - 胺基 - 3 - 碘 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 環己酮
Figure 02_image103
3 - 碘 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
將NIS (1.99 kg，8.88 mol)分三份添加至3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.0 kg，7.4 mol)於DMF (6 L)中之混合物中。將反應物在80℃下攪拌整夜。將反應物冷卻至室溫且沈澱。將固體過濾且藉由EtOAc (12 L)洗滌。將固體過濾且在真空中乾燥以得到呈白色固體狀之產物(1.58 kg)。LCMS：經計算之精確質量= 260.9；實驗值[M+H]+ (ESI) = 262.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.18 (s, 1 H)。3 - 碘 - 1 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
向經冰浴冷卻之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(400 g，1.53 mol)於THF (5.5 L)中之懸浮液添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(480 g，3.06 mol)、PPh3 (600 g，2.3 mol)，繼而在4小時的時間段內逐滴添加DEAD (400 g，3 mol)。將反應物在室溫下攪拌1小時且藉由LCMS監測直至起始材料完全轉化為止。濃縮反應混合物。將粗產物藉由THF (400 mL)且隨後藉由EtOAc (4 L)洗滌以得到產物(380 g，62%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 401.0；實驗值[M+H]+ (ESI) = 401.9；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.19 (s, 1 H) 4.64 - 4.79 (m, 1 H) 3.85 - 3.96 (m, 4 H) 2.09 - 2.23 (m, 2 H) 1.66 - 1.90 (m, 6 H)。4 -( 4 - 胺基 - 3 - 碘 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 環己酮
向3-碘-1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(660 g，1.64 mol)於THF (1.2 L)及丙酮(6 L)中之懸浮液中添加6N HCl (6 L，36 mol)。將反應物在60℃下加熱1小時。將其用7.5N NaOH水溶液中和。過濾之後，收集固體產物(350 g)且未經進一步純化即使用。LCMS：經計算之精確質量= 357.0；實驗值[M+H]+ (ESI) = 357.8；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.23 (s, 1 H) 5.10 - 5.23 (m, 1 H) 2.61 - 2.76 (m, 2 H) 2.25 - 2.40 (m, 5 H) 2.14 - 2.23 (m, 2 H)。4 -( 4 - 胺基 - 3 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 環己 - 1 - 酮
Figure 02_image105
4 -( 4 - 胺基 - 3 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 環己 - 1 - 酮
向50 mL圓底燒瓶添加4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己酮(3 g，8.4 mmol)、2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(3.16 g，10.08 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (614 mg，0.84 mmol)、Na2 CO3 (3.6 g，33.5 mmol)、30 mL二㗁烷-水(9-1，20 mL)。將反應物在85℃下在N2 氛圍下攪拌整夜。將反應物冷卻至室溫，過濾且濃縮。將粗產物藉由急驟管柱層析(MeOH/DCM，0%-5%)來純化以獲得呈紅色固體狀之產物(2.5 g，71.3%產率)，其未經進一步純化即使用。LC-MS：經計算之精確質量：417.16；實驗值[M+H]+ (ESI) = 418.15。5 - 碘 - 7 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 及5 - 碘 - 7 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image107
將5-碘-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(6.3 g，17.7 mmol)、1-甲基哌𠯤(11.71 g，106.2 mmol)、AcOH (0.63 mL，10.62 mmol)篩於(50 mL) DCM中之混合物在室溫下攪拌16小時。將NaCNBH3 (2.21 g，35.4 mmol)添加至混合物。隨後將混合物在50℃下攪拌4小時。TLC (MeOH:DCM = 1:15)展示起始材料完全耗盡。在真空中蒸發溶劑。將殘餘物藉由DCM (250 mL×2)萃取。將經合併之有機層用水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(DCM:MeOH = 10:1)純化殘餘物以得到5-碘-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(4.3 g，55.3%產率)以及順式異構體。反式異構體之分析資料：LCMS：經計算之精確質量= 440.1，實驗值[M+H]+ (ESI) = 441.1；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.58 (br.s., 2H), 4.47 (s, 1H), 2.35 (br.s., 4H), 2.16 (s, 3H), 1.81 - 1.90 (m, 6H), 1.38 - 1.44 (m, 2H)。5 - 碘 - 7 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 7H - 吡唑并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 及5 - 碘 - 7 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 7H - 吡唑并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image109
5 - 碘 - 7 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 7H - 吡唑并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
將4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己酮(700 mg，1.96 mmol)、1-甲基哌𠯤(0.65 mL，11.76 mmol)、乙酸(0.1 mL，1.96 mmol)及分子篩(2.0 g)於1,2-二氯乙烷(40 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.2 g，11.76 mmol)且在室溫下繼續攪拌16小時。將水(150 mL)及二氯甲烷(150 mL)添加至反應混合物，進一步向其中添加碳酸氫鈉之飽和水溶液(120 mL)且分配混合物。有機層用鹽水(120 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥並藉由急驟層析(DCM:MeOH = 10:1)濃縮至純化以獲得呈白色固體狀之5-碘-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(530 mg，61.6%產率)以及相應順式異構體。反式異構體之分析資料：LCMS：經計算之精確質量= 440.1；實驗值[M+H]+ (ESI) =442.1。( S )- 三級丁基 - 4 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 - 碘 - 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 )- 2 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 甲酸酯 及( S )- 三級丁基 - 4 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 - 碘 - 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 )- 2 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 甲酸酯
Figure 02_image111
在室溫下在N2 氛圍下向化合物4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己酮(1 g，2.8 mmol)、2-甲基哌𠯤-1-甲酸(S)-三級丁酯(3.36 g，16.8 mmol)及AcOH (0.1 mL)於DCM (70 mL)中之溶液添加NaBH3 CN (1 g，16.8 mmol)。隨後將反應物在40℃下攪拌16小時。藉由DCM (150 mL)及水萃取反應物。將經合併之有機層用NH4 Cl水溶液(150 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(DCM:MeOH = 20:1)純化殘餘物以得到兩個標題化合物之混合物(2 g)，其未經進一步純化即使用。LCMS：經計算之精確質量= 540.17，實驗值[M+H]+ (ESI) = 541.1。5 - 碘 - 7 -(( 反式 )- 4 -(( S )- 3 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image113
向4-((反式)-4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸(S)-三級丁酯(1.0 g，1.85 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (10 mL)。在室溫下攪拌反應混合物0.5小時。蒸發混合物且用急驟管柱層析(MeOH/DCM，1%至10%梯度)純化以得到呈蒼白色固體狀之標題化合物(690 mg，85%產率)。( S )- 三級丁基 - 4 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 3 - 碘 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 環己基 )- 2 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 甲酸酯 及( S )- 三級丁基 - 4 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 3 - 碘 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 環己基 )- 2 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 甲酸酯
Figure 02_image115
將4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己酮(2.5 g，7 mmol)及(S)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4.2 g，21 mmol)於DCE (50 mL)中之混合物在55℃下在N2 氛圍下攪拌90 min。在將其冷卻至室溫之後，逐份添加NaBH(OAc)3 (2076 mg，9.8 mmol)，將混合物在55℃下在N2 氛圍下攪拌90 min，隨後冷卻至室溫且在室溫下攪拌整夜。經由TLC及LCMS監測反應直至起始材料完全耗盡為止。隨後將其過濾且濃縮以得到粗產物。將粗產物藉由急驟管柱層析(0-30% MeOH/DCM)來純化以獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.4 g，36%產率)。LCMS：經計算之精確質量=541.17；實驗值[M+H]+ (ESI) =541.82。5 - 碘 - 7 -(( 反式 )- 2 -( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 )- 1 , 3 - 二㗁烷 - 5 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 及5 - 碘 - 7 -(( 順式 )- 2 -( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 )- 1 , 3 - 二㗁烷 - 5 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image117
二苯甲酸 2 - 側氧基丙烷 - 1 , 3 - 二酯
向1,3-二羥基丙-2-酮(30 g，333 mmol)、DMAP (2.1 g，16.65 mmol)於吡啶(133 mL)中之經冰浴冷卻的攪拌溶液逐滴添加苯甲醯氯(85 mL，732 mmol)，隨後添加吡啶(120 mL)。添加之後，使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。在0℃下將混合物倒入HCl (6M，580 mL)中。將混合物過濾，用水(150 mL×2)洗滌。使殘餘物懸浮於MeOH (400 mL)中、過濾以得到呈白色固體狀之標題化合物(64.6 g，65%產率)。二苯甲酸 2 - 羥基丙 - 1 , 3 - 二酯
向二苯甲酸2-側氧基丙烷-1,3-二酯(15 g，50 mmol)於THF (150 mL)中之經冰浴冷卻的攪拌溶液逐份添加NaBH4 (2.3 g，60 mmol)。添加之後，將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將反應物藉由H4 Cl溶液淬滅且蒸發。將殘餘物用EA (200 mL)稀釋，用水(80 mL)及鹽水(80 mL)洗滌，乾燥並在真空中濃縮且用急驟管柱層析(EA/PE，0至20%梯度)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(9.02 g，60%產率)。二苯甲酸 2 -( 4 - 氯 - 5 - 碘 - 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 丙烷 - 1 , 3 - 二酯
向PPh3 (15.5 g，59.04 mmol)於THF (100 mL)中之經冰浴冷卻溶液添加DEAD (10.3 g，59.04 mmol)。將混合物在室溫下攪拌。向混合物添加二苯甲酸2-羥基丙-1,3-二酯(7.7 g，25.6 mmol)、4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5.5 g，19.68 mmol)於THF (60 mL)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌2小時。蒸發混合物。將殘餘物用EA (30 mL)稀釋，過濾並將濾液在真空中濃縮且用急驟管柱層析(EA/PE，0至40%梯度)純化以得到呈白色固體狀之所需產物(7.1 g，64%產率)。LC-MS：經計算之精確質量：561.0實驗值：[M+H]+ (ESI)= 561.9；1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm: 8.61 (s, 1H), 7.90 (m, 4H), 7.52 - 7.66 (m, 3H), 7.37 - 7.48 (m, 4H), 5.66 (m, 1H), 4.77 - 4.99 (m, 4H)。2 -( 4 - 胺基 - 5 - 碘 - 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 丙烷 - 1 , 3 - 二醇
將二苯甲酸2-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙烷-1,3-二酯(4.0 g，7.12 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之溶液及濃縮氨水溶液(50 mL)在壓力容器中在120℃下加熱18小時。將混合物冷卻至室溫且在真空中蒸餾出溶劑以得到黃色固體。使黃色固體懸浮於水(15 mL)中，過濾且用水(5 mL)洗滌以得到白色固體。使白色固體懸浮於MeOH (15 mL)中，過濾且用MeOH (5 mL)洗滌以得到白色固體(2.0 g，80%產率)。LC-MS：經計算之精確質量：334.0實驗值：[M+H]+ (ESI)= 334.5。5 - 碘 - 7 -(( 反式 )- 2 -( 哌啶 - 4 - 基 )- 1 , 3 - 二㗁烷 - 5 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 及5 - 碘 - 7 -(( 順式 )- 2 -( 哌啶 - 4 - 基 )- 1 , 3 - 二㗁烷 - 5 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
將2-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙烷-1,3-二醇(1.9 g，5.69 mmol)、4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯(15.8 g，73.93 mmol)、TsOH-H2 O (14.1 g，73.93 mmol)及Na2 SO4 (40.4 g，284.34 mmol)於甲苯(250 mL)中之溶液在110℃下攪拌18小時。冷卻至室溫後，添加Na2 CO3 溶液且攪拌15分鐘。將混合物濃縮。使固體懸浮於DCM/MeOH (v/v= 1:10，400 mL)中，過濾，蒸發及藉由急驟管柱層析(MeOH/DCM，0至10%梯度)來純化以得到黃色固體(880 mg，36%產率)。LC-MS：經計算之精確質量：429.1實驗值：[M+H]+ (ESI)= 429.6。5 - 碘 - 7 -(( 反式 )- 2 -( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 )- 1 , 3 - 二㗁烷 - 5 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 及5 - 碘 - 7 -(( 順式 )- 2 -( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 )- 1 , 3 - 二㗁烷 - 5 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
將5-碘-7-((2r,5r)-2-(哌啶-4-基)-1,3-二㗁烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(880 mg，2.05 mmol)、甲醛(369 mg，12.3 mmol)及乙酸(0.5 mL)於DCM/MeOH (v/v= 1:2，45 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將NaBH(OAc)3 (3.9 g，18.45 mmol)添加至混合物。在室溫下攪拌16小時之後，將水(100 mL)及DCM (400 mL)添加至混合物繼而添加NaHCO3 飽和溶液(200 mL)。將有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，蒸發且用急驟管柱層析(MeOH/DCM，0至10%梯度)純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物之混合物(460 mg，51%產率)。LC-MS：經計算之精確質量：443.1實驗值：[M+H]+ (ESI)= 443.6；1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.70 (br. s., 2H), 4.72 - 4.81 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.15 - 4.27 (m, 4H), 3.11 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.52 (m, 4H), 2.10-2.25 (m, 2H), 1.86 -1.96 (m, 2H), 1.55 -1.81 (m, 2H)。 實例17 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 及 實例27 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image119
將4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己酮(500 mg，1.25 mmol)、1-甲基哌𠯤(0.4 mL，3.76 mmol) 、乙酸(0.2 mL，1.88 mmol)及分子篩(1.0 g)於1,2-二氯乙烷(20 mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(398 mg，1.88 mmol)且在室溫下繼續攪拌16小時。將水(100 mL)及二氯甲烷(100 mL)添加至反應混合物，進一步向其中添加碳酸氫鈉之飽和水溶液(100 mL)且分配混合物。將有機層用鹽水(60 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥，且藉由急驟層析(DCM:MeOH = 10:1)濃縮至純化以獲得呈黃色固體狀之7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100 mg，16.5%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 482.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =483.3；1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm: 8.34 (s, 1H), 7.36 - 7.48 (m, 4H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.07 - 7.13 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 5.18 (br. s., 2H), 4.70 (tt, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.76 (br. s., 4H), 2.63 (br. s., 2H), 2.49 - 2.60 (m, 2H), 2.36 - 2.45 (m, 3H), 2.21 - 2.33 (m, 2H), 2.13 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.92 (m, 2H), 1.57 - 1.69 (m, 2H)。
7-((順式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(80 mg，13.2%)之資料LCMS：經計算之精確質量= 482.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =483.3；1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm: 8.29 - 8.40 (m, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.80 - 4.90 (m, 1H), 2.58 - 2.73 (m, 7H), 2.30 - 2.41 (m, 4H), 2.16-2.28 (m, 5H), 1.86 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 2H), 1.68 (t, J = 13.7 Hz, 2H)。
使用類似程序，可獲得以下化合物：
結構 名稱 LCMS及NMR
Figure 02_image121
 實例3    7-((反式)-4-(4-(三氘化甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 485.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =486.3；1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm: 8.32 (s, 1H), 7.34 - 7.50 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 4H), 6.98 (s, 1H), 5.13 (br. s., 2H), 4.68 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.91 (br. s., 7H), 2.62 (br. s., 1H), 2.19 - 2.29 (m, 2H), 2.15 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.99 - 2.07 (m, 1H), 1.79 - 1.93 (m, 2H), 1.63 (q, J = 11.3 Hz, 2H)。
Figure 02_image123
 實例4    7-((順式)-4-(4-(三氘化甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 485.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =486.3；1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm: 10.88 (br. s., 1H), 8.17 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 4H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.04 - 7.14 (m, 4H), 5.85 (br. s., 1H), 4.96 (br. s., 1H), 3.52-4.05 (m, 8H), 3.33 (br. s., 1H), 2.28 - 2.52 (m, 4H), 1.94 - 2.16 (m, 4H)。
Figure 02_image125
 實例5    7-((反式)-4-(4-d3-甲基-d8-哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 493.4；實驗值[M+H]+ (ESI) =494.4；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.14 (s, 1H), 7.30 - 7.54 (m, 5H), 6.97 - 7.24 (m, 5H), 5.98 (br. s., 1H), 4.57 (br. s., 1H), 3.18 (br. s., 1H), 1.89 - 2.17 (m, 6H), 1.57 (br. s., 2H)。   
Figure 02_image127
 實例6    7-((順式)-4-(4-d3-甲基-d8-哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 493.4；實驗值[M+H]+ (ESI) =494.4；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 - 7.22 (m, 5H), 5.93 (br. s., 2H), 4.71 (br. s., 1H), 2.03-2.20 (m, 4H), 1.59-1.75 (m, 4H)。
Figure 02_image129
 實例7    4-((反式)-4-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1,1-二甲基哌𠯤-1-鎓 LCMS：經計算之精確質量= 516.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 517.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.32 (s, 1 H) 7.44 - 7.56 (m, 3 H) 7.24 (t, J=7.38 Hz, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 6.99 - 7.06 (m, 1 H) 6.95 (d, J=8.88 Hz, 1 H) 4.73 (br. s.,1H) 3.49 - 3.61 (m, 3 H)3.17 (s, 6 H) 2.06 (br. s., 6 H) 1.60 (br. s., 2 H)。
Figure 02_image131
 實例8    4-((順式)-4-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1,1-二甲基哌𠯤-1-鎓 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.32 (br. s., 1H), 7.40 - 7.61 (m, 3H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J =8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.87 (br. s., 1H), 3.50 (br. s., 5H), 3.14 (br. s., 6H), 2.33 (br. s., 1H), 2.25 (br. s., 2H), 2.05 (br. s., 2H), 1.80 (br. s., 4H)。
Figure 02_image133
 實例9    1-((反式)-4-(4-乙基哌𠯤-1-基)環己基)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 515.28；實驗值[M+H]+ (ESI) = 516.29；1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 3H), 7.24 (t, 7.41 Hz, 1H), 7.18 (d, 7.6 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.74(s, 1H), 3.14(m, 6H), 2.09 (m, 7H), 1.59 - 1.72 (m, 5H), 0.97 (t, 7.5 Hz, 3H)。
Figure 02_image135
 實例10    2-(4-((反式)-4-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌𠯤-1-基)乙醇 LCMS：經計算之精確質量= 531.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 532.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.31 (s, 1 H) 7.56 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 2 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 2 H) 7.04 (dd, J=11.26, 2.38 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.51, 2.25 Hz, 1 H) 4.92 (br. s., 1 H) 3.72 (t, J=5.13 Hz, 2 H) 3.57 (br. s., 2 H) 3.17 (br. s., 3 H) 2.33 (br. s., 2 H) 1.98 - 2.11 (m, 2 H) 1.88 (br. s., 4 H)。
Figure 02_image137
 實例11    2-(4-((順式)-4-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌𠯤-1-基)乙醇 LCMS：經計算之精確質量= 531.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 532.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.25 - 8.31 (m, 1 H) 7.44 - 7.56 (m, 3 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.19 (dd, J=8.57, 1.06 Hz, 2 H) 7.03 (dd, J=11.19, 2.44 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=8.50, 2.25 Hz, 1 H) 4.75 (br. s., 1 H) 3.72 (t, J=4.88 Hz, 2 H) 3.58 (br. s., 2 H) 3.51 (br. s., 1 H) 3.15 (br. s., 4 H) 2.10 (d, J=7.00 Hz, 6H) 1.69 (br. s., 2 H)。   
Figure 02_image139
 實例12    7-((反式)-4-((R)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 482.28，實驗值[M+H]+ (ESI) = 483.2；1 H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.44 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 4H), 7.08 - 7.19 (m, 5H), 4.82 (s, 1H), 3.30 - 3.60 (m, 2H), 2.05 - 2.25 (m, 4H), 1.70 (br.s., 3H), 1.24 (s, 4H)。   
Figure 02_image141
 實例13    7-((順式)-4-((R)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 482.28，實驗值[M+H]+ (ESI) = 483.2；1 H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.49 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 4H), 7.10 - 7.20 (m, 5H), 4.71 (s, 1H), 3.58 - 3.66 (m, 4H), 2.01 - 2.18 (m, 5H), 1.80 (br.s., 3H), 1.28 (s, 3H)。   
Figure 02_image143
 實例14    1-((反式)-4-((R)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 LC-MS：經計算之精確質量：477；實驗值[M+H]+ (ESI) = 478；1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.30 (d, J = 107.8 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 9.4, 7.6, 1.3 Hz, 4H), 4.83 - 4.72 (m, 1H), 3.42 - 2.91 (m, 8H), 2.27 - 2.03 (m, 6H), 1.79 (s, 2H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。   
Figure 02_image145
 實例15    5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7-((反式)-4-((R)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 500.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 501.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.38 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.39 - 7.52 (m, 4 H) 7.23 (t, J=7.38 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.75 Hz, 2 H) 7.03 (dd, J=11.26, 2.38 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=8.44, 2.19 Hz, 1 H) 4.61 - 4.68 (m, 1 H) 3.79 (m,1 H) 3.42 - 3.49 (m, 3 H) 3.10 - 3.16 (m, 2 H) 2.09 (s, 3 H) 1.90 - 2.07 (m, 2 H) 1.68 (br. s., 2 H) 1.24 (d, J=6.13 Hz, 4 H)。
Figure 02_image147
 實例16    5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7-((順式)-4-((R)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 500.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 501.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.43 (br. s., 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 - 7.51 (m, 3H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz,1H), 6.93 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.82 (br. s., 1H), 3.41 (br. s., 2H), 2.04 - 2.17 (m, 7H), 1.76 (br. s., 4H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
Figure 02_image149
 實例17    3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-((反式)-4-((R)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 LC-MS：經計算之精確質量：501.61；實驗值[M+H]+ (ESI) = 501.91；1 H NMR (400 MHz, DMSO - d6 ) δ ppm: 9.23 (br. s., 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.43 - 7.58 (m, 3 H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 2 H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.50 - 3.60 (m, 5 H), 3.24 (br. s., 2 H), 3.01 (br. s., 1 H), 2.09 - 2.23 (m, 5 H), 2.02 - 2.09 (m, 1 H), 1.72 - 1.85 (m, 2 H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3 H)。
Figure 02_image151
 實例18    3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-((順式)-4-((R)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.04 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.15 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 16.2 Hz, 3H), 2.08 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.87 (d, J = 33.4 Hz, 4H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
Figure 02_image153
 實例19    7-((反式)-4-((S)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 482.28，實驗值[M+H]+ (ESI) = 483.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.47 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 4H), 7.10 - 7.20 (m, 5H), 4.70 (s, 1H), 3.51 - 3.63 (m, 4H), 3.14 - .3.25 (m, 3H), 1.98 - 2.16 (m, 3H), 1.79 (br. s., 2H), 1.23 - 1.28 (m, 5H)。   
Figure 02_image155
 實例20    7-((順式)-4-((S)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 482.28；實驗值[M+H]+ (ESI) =482.79；1 H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.14 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.12 (m, 4H), 6.12 (br. s., 1H), 4.62 - 4.73 (m, 1H), 2.80 - 2.92 (m, 3H), 2.68 - 2.77 (m, 2H), 2.02 - 2.14 (m, 5H), 1.65 - 1.79 (m, 3H), 1.54 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。   
Figure 02_image157
 實例21    1-((反式)-4-((S)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺    LC-MS：經計算之精確質量：483.27；實驗值：[M+H]+ (ESI) = 484.31 H NMR (400 MHz, DMSO - d6 ) δ ppm: 8.24 (s, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 2 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H), 7.11 - 7.23 (m, 5 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 2.87 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 2.64 - 2.77(m, 4 H), 2.38 (br. s., 1 H), 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 1.96 - 2.07 (m, 4 H), 1.85 - 1.96 (m, 3 H), 1.49 (dd, J = 12.2, 4.2 Hz, 2 H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 3 H)
Figure 02_image159
 實例22    7-((反式)-4-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 496.3，實驗值[M+H]+ (ESI) = 497.3；1 H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.14 (s, 1H), 7.32 - 7.47 (m, 6H), 7.07 - 7.17 (m, 6H), 7.10 - 7.20 (m, 5H), 6.14 (br.s., 1H), 4.57 (br.s., 1H), 2.810 - 2.99 (br.s., 4H), 2.60 - 2.80 (m, 5H), 1.91 - 2.03 (m, 8H), 1.47 - 1.60 (m, 2H)。
Figure 02_image161
 實例23    7-((反式)-4-((S)-3,4-二甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量=496.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =496.83；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.13 (s, 1H), 7.38 - 7.49 (m, 5H), 7.13 - 7.19 (m, 1H), 7.05 - 7.13 (m, 4H), 6.11 (br. s., 1H), 4.55 (s, 2H), 2.73 (br. s., 3H), 2.33 (br. s.,2H), 2.16 (br. s., 4H), 1.85 - 2.03 (m, 8H), 1.45 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 0.93 - 1.00 (m, 3H)。   
Figure 02_image163
 實例24    7-((順式)-4-((R)-3,4-二甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量=496.65；實驗值[M+H]+ (ESI) =496.8；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.14 (s, 1H), 7.39 - 7.51 (m, 5H), 7.14 - 7.19 (m, 1H), 7.05 - 7.13 (m, 4H), 6.11 (br. s., 2H), 4.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.79 (br. s., 3H),2.40 (br. s., 2H), 2.25 (br. s., 3H), 2.09 (br. s., 1H), 1.85 - 2.02 (m, 7H), 1.47 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.02 (br. s., 3H)。
Figure 02_image165
 實例25    7-((反式)-4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LC-MS: 經計算之精確質量= 496.3，實驗值[M+H]+ (ESI) = 496.8；1 H NMR (甲醇-d4 ) δ ppm: 8.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.07 - 7.21 (m, 5H), 3.67 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.37 - 3.48 (m, 2H), 2.23 - 2.36 (m, 5H), 1.81 - 1.98 (m, 3H), 1.43 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.36 - 1.40 (m, 3H)。   
Figure 02_image167
 實例26    7-((順式)-4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LC-MS: 經計算之精確質量= 496.3，實驗值[M+H]+ (ESI) = 496.8；1 H NMR (甲醇-d4 ) δ ppm: 8.23 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.96 - 7.10 (m, 5H), 3.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.90 (br. s., 1H), 2.57 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 1.92 - 2.06 (m, 2H), 1.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.24 - 1.29 (m, 6H)。   
Figure 02_image169
 實例27    5-(4-苯氧基苯基)-7-((反式)-4-(3,3,4-三甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LC-MS: 經計算之精確質量= 510.3，實驗值[M+H]+ (ESI) = 511.1；1 H NMR (氯仿-d) δ: 8.21 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.33 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99 - 2.04 (m, 5H), 1.59 - 1.64 (m, 6H), 1.26 (br. s., 3H), 1.25 (br. s., 3H)。   
Figure 02_image171
 實例28    1-((反式)-4-(3,3-二甲基哌𠯤-1-基)環己基)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量=515.28；實驗值[M+H]+ (ESI) =516.25；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.87 (br. s., 1H), 8.33 (s, 1H), 7.43 - 7.59 (m, 3H), 7.16 - 7.30 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H),4.71 (br. s., 1H), 3.24 (br. s., 2H), 2.89 (br. s., 3H), 2.67 (br. s., 2H), 1.90 - 2.20 (m, 6H), 1.62 (br. s., 2H), 1.36 (br. s., 6H)。   
Figure 02_image173
 實例29    7-((反式)-4-((S)-3-乙基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LC-MS：經計算之精確質量：496.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 497.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.28 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 4H), 4.72 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.5 Hz, 5H), 3.39 (s, 2H), 3.28 (s, 4H), 3.03 (s, 1H), 2.22 - 1.94 (m, 7H), 1.82 (s, 3H), 1.74 - 1.58 (m, 3H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。   
Figure 02_image175
 實例30    7-((順式)-4-((S)-3-乙基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LC-MS：經計算之精確質量：496.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 497.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.11 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 4H), 4.85 (s, 1H), 3.40 (d, J = 54.1 Hz, 7H), 2.28 - 1.96 (m, 6H), 1.83 (s, 4H), 1.63 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。   
Figure 02_image177
 實例31    1-((反式)-4-((S)-3-乙基哌𠯤-1-基)環己基)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 515.28；實驗值[M+H]+ (ESI) = 516.27；1 H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.29 (s, 1H), 7.56 (t, 8.5 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.25 (t, 7.4 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.17(m, 6H), 2.09 (m, 7H), 2.33 (m, 3H), 2.09 (m, 3H), 1.89 (m, 4H), 1.56 - 1.65 (m, 2H), 0.94 (t, 7.5 Hz, 3H)   
Figure 02_image179
 實例32    1-((順式)-4-((S)-3-乙基哌𠯤-1-基)環己基)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 515.28；實驗值[M+H]+ (ESI) = 516.26；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.27 (s, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 3H), 7.24 (t, 7.41 Hz, 1H), 7.18 (d, 7.6 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.74(s, 1H), 3.14(m, 6H), 2.09 (m, 7H), 1.59 - 1.72 (m, 5H), 0.97 (t, 7.5 Hz, 3H)   
Figure 02_image181
 實例33    (4-((反式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-1-甲基哌𠯤-2-基)甲醇 LCMS：經計算之精確質量= 512.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =513.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.14 (s, 1H), 7.33 - 7.51 (m, 5H), 7.03 - 7.21 (m, 5H), 6.11 (br. s., 2H), 4.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.65 (m, 1H), 3.54 - 3.67 (m, 1H), 3.10 - 3.21 (m, 1H), 2.82 - 2.97 (m, 3H), 2.15 - 2.44 (m, 5H), 2.09 - 2.13 (m, 2H), 1.85 - 2.03 (m, 6H), 1.32 - 1.61 (m, 2H)。   
Figure 02_image183
 實例34    4-((反式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-1-甲基哌𠯤-2-甲酸 LCMS：經計算之精確質量= 526.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =527.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.13 (s, 1H), 7.38 - 7.52 (m, 5H), 7.09 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 5H), 4.72 (br. s., 1H), 4.11 (br. s., 1H), 1.93-2.01 (m, 4H), 1.45 - 1.63 (m, 14H)。   
Figure 02_image185
 實例35    7-((反式)-4-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 494.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =495.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.46 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38 - 7.54 (m, 4H), 7.02 - 7.25 (m, 5H), 4.63 - 4.78 (m, 1H), 3.27 - 3.75 (m, 8H), 2.16 - 2.29 (m, 2H), 1.95 - 2.15 (m, 4H), 1.75 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.14 (S, 2H), 0.99 (S, 2H)。   
Figure 02_image187
 實例36    7-((順式)-4-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 494.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =495.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.1, 8.8 Hz, 4H), 4.80 (s, 1H), 3.71 (s, 6H), 2.22 (s, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.79 (s, 4H), 0.97 (d, J = 45.7 Hz, 4H)
Figure 02_image189
 實例37    7-(4-(2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 494.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 494.9；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 9.52 (br. s., 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.49 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H) 7.18 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=9.31 Hz, 4 H) 4.89 - 4.93 (m, 1 H) 4.00 - 4.05 (m, 1 H) 3.81 - 3.89 (m, 2 H) 3.61 - 3.66 (m, 2 H) 3.50 - 3.56 (m, 2 H) 2.20 - 2.26 (m., 3 H) 2.01 - 2.06 (m, 8 H)   
Figure 02_image191
 實例38    7-((反式)-4-(4-胺基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 483.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 484.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10.31 (s, 1 H) 9.76 (s, 2 H) 8.48 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.49 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.44 (t, J=7.93 Hz, 2 H) 7.18 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 4 H) 4.62 - 4.75 (m, 1 H) 3.64 (d, J=10.68 Hz, 2 H) 3.39 (d, J=10.07 Hz, 2 H) 3.19 - 3.35 (m, 3 H) 3.01 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 2.23 (d, J=10.38 Hz, 2 H) 2.08 - 2.17 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 1.66 - 1.84 (m, 2 H)
Figure 02_image193
 實例39    7-((順式)-4-(4-胺基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 483.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 484.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 9.71 (s, 3H), 8.46 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 13.2, 8.2 Hz, 4H), 4.88 (s, 1H), 3.65 - 3.74 (m, 8H), 3.29 - 3.34 (m, 4H), 3.19 - 3.21 (m, 3H), 3.00 - 3.02 (m, 2H), 2.31 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 23.6 Hz, 6H)。
Figure 02_image195
 實例40    N-(4-((反式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)哌𠯤-1-基)乙醯胺 LCMS：經計算之精確質量= 525.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 526.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 9.85 (br. s., 1 H) 9.27 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.49 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.44 (t, J=7.93 Hz, 2 H) 7.18 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=9.00 Hz, 4 H) 4.63 - 4.76 (m, 1 H) 3.52 (d, J=10.68 Hz, 3 H) 3.30 (d, J=12.82 Hz, 2 H) 3.22 (br. s., 1 H) 3.04 - 3.19 (m, 4 H) 2.24 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 2.01 - 2.17 (m, 4 H) 1.98 (s, 1 H) 1.75 (s, 3 H)。
Figure 02_image197
 實例41    N-(4-((順式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)哌𠯤-1-基)乙醯胺 LCMS：經計算之精確質量= 525.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 526.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.46 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.39 - 7.46 (m, 3 H) 7.07 - 7.23 (m, 6 H) 6.99 (dd, J=13.28, 8.09 Hz, 1 H) 4.88 (br. s., 1 H) 3.65 (br. s., 5 H) 3.43 (br. s., 3 H) 3.17 (br. s., 4 H) 3.01 - 3.15 (m, 4 H) 2.39 (s, 1 H) 2.29 (br. s., 2 H) 2.03 (s, 2 H) 2.07 (s, 3 H) 1.87 - 2.00 (m, 4 H) 1.75 (s, 3 H)。
Figure 02_image199
 實例42    2-((反式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-6(2H)-酮 LCMS：經計算之精確質量=522.27；實驗值[M+H]+ (ESI) =523.07；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.14 (s, 1H), 7.39 - 7.49 (m, 5H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.14 (m, 4H), 4.56 (br. s., 1H), 3.76 - 3.82 (m, 1H), 3.71 (dd, J =12.5, 2.8 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 2H), 2.80 - 2.89 (m, 2H), 2.60 - 2.79 (m, 2H), 2.22 - 2.24 (m,1H), 2.18 - 2.21 (m, 1H), 2.14 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 2.11 (m, 1H), 1.98 (br. s., 1H), 1.91 - 1.95 (m, 2H), 1.88 (br. s., 1H), 1.49 - 1.56 (m, 2H)。
Figure 02_image201
 實例43    2-((順式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-6(2H)-酮 LCMS：經計算之精確質量= 522.64；實驗值[M+H]+ (ESI) =523.07；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm:  9.81 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.08 - 7.22 (m, 5H), 4.90 (br. s., 1H), 4.05(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.91 (br. s., 1H), 3.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.41 (br. s., 1H), 3.13 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.94 (br. s., 1H), 2.85(br. s., 1H), 2.25 - 2.41 (m, 4H), 2.18 - 2.25 (m, 1H), 1.92 - 2.13 (m, 6H), 1.57 - 1.69 (m, 1H)。
Figure 02_image203
 實例44    7-((反式)-4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 508.3，實驗值[M+H]+ (ESI) = 509.3；1 HNMR (400 MHz ,DMSO-d6) δ ppm: 8.51 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.35 - 7.57 (m, 5H), 7.05 - 7.26 (m, 6H), 4.66 - 4.77 (m, 1H), 3.72 (br. s., 3H), 3.57 (br. s., 4H), 2.94 - 3.24 (m, 2H), 2.19 (br. s., 3H), 1.93 - 2.16 (m, 7H), 1.79 (d, J = 11.6 Hz, 3H)。
Figure 02_image205
 實例45    7-((順式)-4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 508.3，實驗值[M+H]+ (ESI) = 509.3；1 HNMR (400 MHz ,DMSO-d6) δ ppm: 8.49 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 - 7.56 (m, 4H), 7.04 - 7.22 (m, 5H), 4.84 (br. s., 1H), 4.16 (br. s., 5H), 3.47 (br. s., 4H), 2.23 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.12 (br. s., 3H), 2.01 (br. s., 3H), 1.81 (br. s., 5H)。
Figure 02_image207
 實例46    7-((反式)-4-((S)-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 508.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 509.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10.41 (br. s., 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.36 - 7.56 (m, 6 H) 7.16 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 5 H) 6.10 - 6.14 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m., 1 H) 3.17 (m, 2 H) 1.78 - 2.08 (m, 11 H) 1.54 (m, 3 H)。   
Figure 02_image209
 實例47    7-((順式)-4-((S)-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.51 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 - 7.52 (m, 4H), 7.07 - 7.22 (m, 5H), 4.87 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 2H), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 2.14 (br. s.,2H), 2.02 (br. s., 2H), 1.89 (br. s., 3H)。   
Figure 02_image211
 實例48    7-((反式)-4-((R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 508.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 509.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.46 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.49 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.44 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 7.18 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 4.66 - 4.69 (m, 1 H) 3.58 - 3.62 (m, 2 H) 3.45 - 3.49 (m, 3 H) 3.10 - 3.14 (m, 4 H) 1.92 - 2.21 (m, 10 H) 1.71 - 1.74 (m, 3 H)。   
Figure 02_image213
 實例49    7-((順式)-4-((R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 508.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 509.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.15 (s, 1 H) 7.47 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.42 (t, J=7.93 Hz, 2 H) 7.16 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 4 H) 4.65 - 4.71(m, 1 H) 3.70 - 3.75 (m, 1 H) 3.50 - 3.56 (m, 1 H) 3.22 - 3.26 (m, 2 H) 3.17 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 3.02 - 3.08 (m, 2 H) 2.70 - 2.73 (m, 1 H) 2.65 (d, J=16.78 Hz, 1 H) 2.03 - 2.07 (m, 6 H) 1.95 - 1.99 (m, 2 H) 1.89 - 1.91 (m, 1 H) 1.68 - 1.70 (m, 2 H) 1.60 - 1.62 (m, 2 H)。
Figure 02_image215
 實例50    7-((反式)-4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LC-MS: 經計算之精確質量= 496.3，實驗值[M+H]+ (ESI) = 497.08；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.35 (s, 1H), 8.24 (br. s., 2H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 7.39 - 7.54 (m, 3H), 7.07 - 7.21 (m, 4H), 3.30 (br. s., 4H), 3.16 (br. s., 2H), 2.33 (br. s., 2H), 2.09 (br. s., 1H), 1.90 - 2.05 (m, 7H), 1.29 - 1.42 (m, 3H), 1.23 (br. s., 2H)。
Figure 02_image217
 實例51    7-((順式)-4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LC-MS: 經計算之精確質量= 496.3，實驗值[M+H]+ (ESI) = 497.08；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 9.78 (br. s., 1H), 8.37 (br. s., 2H), 8.29 (br. s., 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.38 - 7.52 (m, 3H), 7.06 - 7.22 (m, 4H), 3.52 (br. s., 1H), 3.45 (br. s., 1H), 3.34 (br. s., 2H), 3.17 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.14 - 2.31 (m, 2H), 1.87 - 2.14 (m, 7H), 1.76 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 2H), 1.33 (br. s., 1H), 1.23 (br. s., 2H)。   
Figure 02_image219
 實例52    7-((反式)-4-(4-胺基哌啶-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量=482.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =483.3；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.13 (s, 1H), 7.37 - 7.48 (m, 5H), 7.12 - 7.20 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 3.4 Hz, 4H), 6.09 (br. s., 1H), 4.54 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.81(d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.93 - 2.05 (m, 3H), 1.88 (t, J = 10.5 Hz, 4H), 1.74 (d, J =10.1 Hz, 2H), 1.43 - 1.55 (m, 2H), 1.26 - 1.34 (m, 2H)。   
Figure 02_image221
 實例53    7-((順式)-4-(4-胺基哌啶-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量=482.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =483.3；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.48 (br. s., 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16 (br. s., 2H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 - 7.21 (m, 1H),7.08 - 7.16 (m, 4H), 4.88 (br. s., 1H), 3.68 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.36 (br. s., 1H), 3.30 (br. s., 1H), 3.07 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.33 (br.s., 2H), 2.12 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.99 (br. s., 5H), 1.74 - 1.90 (m, 2H)。
Figure 02_image223
 實例54    7-((反式)-4-(3-胺基哌啶-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量=482.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 483.3；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.45 (s, 1H), 8.36 (br. s., 2H), 7.72 (s, 1H), 7.38 - 7.53 (m, 4H), 7.06 - 7.24 (m, 4H), 4.74 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 2H), 3.49 (br. s., 2H), 3.40 (br. s., 2H), 2.98 (br. s., 1H), 1.93 - 2.23 (m, 7H), 1.81 (br. s., 3H), 1.53 (d, J = 11.0 Hz, 1H)。   
Figure 02_image225
 實例55    7-((順式)-4-(3-胺基哌啶-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 482.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 483.3；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.43 (s, 1H), 8.31 (br. s., 2H), 7.63 (br. s., 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J =8.7 Hz, 4H), 4.89 (br. s., 1H), 3.67 (br. s., 9H), 2.87 (br. s., 2H), 2.33 (br. s., 2H), 1.90 - 2.13 (m, 7H), 1.50 (d, J = 12.5 Hz, 1H)。   
Figure 02_image227
 實例56    7-((反式)-4-((S)-3-胺基哌啶-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量=482.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =483.3；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.41 (br. s., 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (br. s., 2H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz,1H), 7.08 - 7.15 (m, 4H), 4.73 (br. s., 1H), 3.59 (br. s., 1H), 3.34 - 3.55 (m, 3H), 2.97 (br. s., 1H), 2.00 - 2.25 (m, 7H), 1.78 - 1.93 (m, 2H), 1.75 (br. s., 1H),1.52 (d, J = 13.1 Hz, 1H)。
Figure 02_image229
 實例57    7-((順式)-4-((S)-3-胺基哌啶-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量=482.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =483.3；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.14 - 7.19 (m, 1H), 7.04 - 7.13 (m, 4H), 6.10 (br. s., 1H),4.62 - 4.73 (m, 1H), 2.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.67 (br. s., 1H), 2.09 - 2.20 (m, 3H), 2.05 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.97 (br. s., 1H), 1.76(br. s., 1H), 1.65 - 1.73 (m, 4H), 1.46 - 1.60 (m, 3H), 0.99 - 1.09 (m, 1H)。
Figure 02_image231
 實例58    7-((順式)-4-((R)-3-胺基哌啶-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量=482.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =483.3；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.14 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 3H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9.0 Hz, 4H), 6.11 (br. s., 2H), 4.69 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 3.09 (br. s., 1H), 2.69 (br. s., 1H), 2.25 (br. s., 2H), 2.18 (br. s., 1H), 2.09 - 2.18 (m, 2H), 2.05 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 1.65 - 1.76 (m, 4H), 1.51 -1.61 (m, 3H), 1.35 (br. s., 1H)。   
Figure 02_image233
 實例59    7-((反式)-4-((R)-3-胺基哌啶-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量=482.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =483.3;；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.39 - 7.48 (m, 5H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 4H), 6.11 (br. s., 2H), 4.55 (t, J = 11.4 Hz, 1H),3.04 (br. s., 1H), 2.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 2.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.92 - 2.01 (m, 3H), 1.84 - 1.92 (m, 3H), 1.76 (br. s., 1H), 1.68 (br. s.,1H), 1.43 - 1.54 (m, 3H), 1.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H)。
Figure 02_image235
 實例60    7-((反式)-4-((R)-3-(甲胺基)哌啶-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 496.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 497.16；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.14 (s, 1H), 7.39 - 7.50 (m, 5H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 - 7.13 (m, 4H), 6.11 (br. s., 2H), 4.51 - 4.60 (m, 1H), 4.11 (br. s., 1H),2.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.66 - 2.70 (m, 1H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.94 - 2.09 (m, 4H), 1.89 (t, J = 13.3 Hz, 3H), 1.76 -1.81 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.37 - 1.48 (m, 2H)。
Figure 02_image237
 實例61    7-((順式)-4-((R)-3-(甲胺基)哌啶-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量=496.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =497.09；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.13 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 6.10 (br.s., 1H), 4.69 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.81 (br. s., 1H), 2.63 (br. s., 2H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (br. s., 1H), 1.97 - 2.17 (m, 6H), 1.65 - 1.78 (m, 4H), 1.45 - 1.61 (m,3H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H)。
Figure 02_image239
 實例62    7-((反式)-4-((R)-3-(二甲胺基)哌啶-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量=510.31；實驗值[M+H]+ (ESI) =511.3；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.13 (s, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 5H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 4H), 6.10 (br. s., 1H), 4.57 (br. s., 1H), 3.01 (br. s.,1H), 2.77 (br. s., 1H), 2.44 (br. s., 6H), 2.33 (br. s., 2H), 1.98 (br. s., 3H), 1.92 (d, J = 9.2 Hz, 5H), 1.70 - 1.78 (m, 1H), 1.57 (br. s., 2H), 1.46 (br. s., 1H), 1.32(d, J = 10.4 Hz, 1H)。
Figure 02_image241
 實例63    5-(4-苯氧基苯基)-7-((反式)-4-硫代(N-𠰌啉基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量=485.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 486.7；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.39 - 7.52 (m, 4 H) 7.19 (t, J=7.39 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.14 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 4.69 (t, J=11.82 Hz, 1 H) 3.75 (d, J=11.28 Hz, 2 H) 3.22 - 3.40 (m, 2H) 3.10 (t, J=13.03 Hz, 3 H) 2.91 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 2.18 (d, J=10.75 Hz, 2 H) 1.97 - 2.13 (m, 4 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H)。
Figure 02_image243
 實例64    5-(4-苯氧基苯基)-7-((順式)-4-硫代(N-𠰌啉基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量=485.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 486.7；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.54 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H) 7.19 (t, J=7.39 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.14 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 4.90 (br. s., 1 H) 3.77 - 3.85 (m, 3 H) 3.54 (br. s., 2 H) 3.27 (s, 2 H) 3.00 - 3.11 (m, 2 H) 2.88 - 2.98 (m, 2 H) 2.33 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 1.89 - 2.08 (m, 6 H)。
Figure 02_image245
 實例65    1,1-二氧化4-((反式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)硫代𠰌啉 LCMS：經計算之精確質量= 517.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 518.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.34 - 8.44 (m, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 1H), 7.39 - 7.53 (m, 5H), 7.06 - 7.22 (m, 5H), 4.74 (br. s., 1H), 4.17 - 4.26 (m, 2H), 3.91 (br. s.,1H), 3.84 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 3.40 - 3.51 (m, 3H), 3.19 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 2.13 (m, 8H)。
Figure 02_image247
 實例66    1,1-二氧化4-((順式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)硫代𠰌啉 LCMS：經計算之精確質量= 517.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 518.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.40 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.54 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.43 (t, J=7.72 Hz, 2 H) 7.18 (t, J=7.52 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 4.94 (s, 1 H) 4.21 (t, J=12.89 Hz, 3 H) 4.01 - 4.03 (m, 2 H) 3.83 (d, J=13.16 Hz, 4 H) 3.42 (t, J=13.50 Hz, 3 H) 3.16 (d, J=14.24 Hz, 2 H) 2.21 - 2.29 (m., 2 H) 2.00 - 2.14 (m, 6 H)。
Figure 02_image249
 實例67    4-氧化1-((反式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-4-甲基-1,4-氮磷雜環己烷 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.47 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 - 7.59 (m, 4H), 7.07 - 7.26 (m, 5H), 4.66 - 4.82 (m, 1H), 3.32- 3.82 (m, 5H), 2.00 - 2.37 (m, 10H), 1.72 - 1.93 (m, 2H), 1.56 - 1.70 (m, 3H)。   
Figure 02_image251
 實例68    4-氧化1-((順式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-4-甲基-1,4-氮磷雜環己烷 LCMS：經計算之精確質量= 515.2；實驗值[M+H]+ (ESI) =515.9；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.46 (s, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.03 - 7.27 (m, 5H), 4.93 (br. s., 1H), 3.49 - 3.68 (m, 5H), 2.25 - 2.35 (m, 6H), 1.81 - 2.23 (m, 6H), 1.52 - 1.54 (m, 3H)。   
Figure 02_image253
 實例69    1-((反式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)哌啶-4-磺醯胺 LCMS：經計算之精確質量=546.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 547.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.18 (br. s., 1 H) 8.77 (br. s., 1 H) 8.31 (br. s., 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 2 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.02 - 7.23 (m, 5 H) 4.84 (br. s., 1 H) 3.76 (d, J=11.82 Hz, 2 H) 3.06 (br. s., 3 H) 2.89 (d, J=4.57 Hz, 2 H) 2.34 (br. s., 1 H) 2.24 (d, J=12.09 Hz, 2 H) 2.12 (br. s., 2 H) 1.86 - 2.07 (m, 6 H)。   
Figure 02_image255
 實例70    1-((順式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)哌啶-4-磺醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.27 - 9.08 (m, 1H), 8.87 - 8.70 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.13 (ddd, J = 24.0, 16.9, 7.0 Hz, 5H), 4.85 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.89 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.17 (dd, J = 88.5, 47.8 Hz, 12H)。   
Figure 02_image257
 實例71    (3R,4S)-1-((反式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-4-(二甲胺基)吡咯啶-3-醇 LCMS：經計算之精確質量= 512.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 513.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.38 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.48 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.43 (t, J=7.79 Hz, 3 H) 7.18 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 4.61 - 4.63 (m, 1 H) 3.92 - 3.96 (m, 3 H) 3.28 - 3.31 (m, 2 H) 2.87 (s, 6 H) 2.21 - 2.24(m, 2 H) 2.06 - 2.09 (m, 2 H) 2.01 - 2.03 (m, 2 H) 1.61 - 1.83 (m, 2 H)。
Figure 02_image259
 實例72    (3R,4S)-1-((順式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-4-(二甲胺基)吡咯啶-3-醇 LCMS：經計算之精確質量=512.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 513.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.38 (s, 1 H) 7.58 (br. s., 1 H) 7.48 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 7.43 (t, J=7.72 Hz, 3 H) 7.18 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 4.81 - 4.86 (m, 1 H) 4.56 - 4.59 (m, 1 H) 2.86 (s, 6H) 2.21 - 2.23 (m, 2 H) 2.00 - 2.06 (m, 3 H) 1.85-1.89 (m, 3 H)。   
Figure 02_image261
 實例73     (3R,4R)-1-((反式)-4-(4-胺基-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-4-(二甲胺基)吡咯啶-3-醇 LCMS：經計算之精確質量= 530.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =531.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.44 (br. s., 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.36 - 7.53 (m, 3H), 7.23 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.12 - 3.96 (m, 5H), 2.89 (s, 6H), 2.18 - 2.32 (m, 2H), 1.93 - 2.14 (m, 5H), 1.69 (br. s., 2H)。
Figure 02_image263
 實例74     (3R,4R)-1-((順式)-4-(4-胺基-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-4-(二甲胺基)吡咯啶-3-醇 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.36 - 9.49 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.43 - 3.15 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.04 (dd, J = 75.7, 52.3 Hz, 8H)。
Figure 02_image265
 實例75    (3R,4S)-1-((反式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)吡咯啶-3,4-二醇 LCMS：經計算之精確質量=485.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 486.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10.16 (s., 1 H) 8.37 (s., 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.40 - 7.52 (m, 4 H) 7.19 (t, J=7.39 Hz, 1 H) 7.06 - 7.16 (m, 4 H) 5.59 (br. s., 2 H) 4.56 - 4.76 (m, 1 H) 4.25 (br. s., 2 H) 4.09 (br. s., 1 H) 3.57 (d, J=5.37 Hz, 2 H) 3.39 - 3.48 (m, 2 H) 3.13 - 3.29 (m, 3 H) 2.28 (br. s., 1 H) 2.21 (d, J=10.48 Hz, 2 H) 1.90 - 2.12 (m, 4 H) 1.59 - 1.78 (m, 2 H)。
Figure 02_image267
 實例76    (3R,4S)-1-((順式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)吡咯啶-3,4-二醇 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.84 (br. s., 1H), 8.37 (br. s., 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.40 - 7.57 (m, 4H), 7.09 - 7.20 (m, 4H), 5.59 (br. s., 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.85(br. s., 1H), 4.27 (br. s., 1H), 4.16 (br. s., 1H), 3.69 (br. s., 2H), 3.42 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.08 - 3.26 (m, 2H), 2.10 - 2.23 (m, 2H), 1.99 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H)。   
Figure 02_image269
 實例77    7-((反式)-4-(3-胺基氮雜環丁-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 454.3，實驗值[M+H]+ (ESI) = 454.8；1 HNMR (400MHz,DMSO-d6) δ ppm: 8.51 (br. s., 2H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.58 - 4.68 (m, 1H), 4.29 - 4.46 (m, 2H), 4.11 - 4.28 (m, 3H), 3.19 - 3.36 (m, 1H), 2.14 -2.22 (m, 2H), 1.91 - 2.12 (m, 4H), 1.37 - 1.51 (m, 2H)。   
Figure 02_image271
 實例78    7-((順式)-4-(3-胺基氮雜環丁-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 454.3，實驗值[M+H]+ (ESI) = 454.8；1 HNMR (400MHz,DMSO-d6) δ ppm: 8.50 (br. s., 2H), 8.46 (s, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.38 - 7.47 (m, 4H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 4.78 - 4.91 (m, 1H), 4.41 - 4.55 (m, 2H), 4.06 - 4.36 (m, 3H), 3.51 - 3.74 (m, 1H), 1.87 - 2.14 (m, 6H), 1.73 -1.86 (m, 2H)。
Figure 02_image273
 實例79    7-((反式)-4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 494.3，實驗值[M+H]+ (ESI) = 494.8；1 HNMR (400MHz,DMSO-d6) δ ppm: 10.87 (br. s., 1H), 10.04 (br. s., 1H), 8.43 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.58 - 4.69 (m, 1H), 4.26 - 4.49 (m, 6H), 4.17 - 4.26 (m, 1H), 4.06 - 4.17 (m, 1H), 3.18 - 3.29 (m, 1H), 2.02-2.16 (m, 4H), 1.87 - 2.03 (m, 2H), 1.33 - 1.48 (m, 2H)。   
Figure 02_image275
 實例80    7-((順式)-4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 494.3，實驗值[M+H]+ (ESI) = 494.8；1 HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.95 (br. s., 1H), 9.87 (br. s., 1H), 8.39 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 4H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.12 (m, 4H), 4.74 - 4.86 (m, 1H), 4.26 - 4.53 (m, 6H), 4.16 - 4.24 (m, 1H), 4.05 - 4.15 (m, 1H), 3.50 - 3.63 (m, 1H), 2.80 (br. s., 3H), 1.95 - 2.10 (m, 3H), 1.86 - 1.95 (m, 3H), 1.76 - 1.86 (m, 2H)。
Figure 02_image277
 實例81    7-((反式)-4-(3-胺基-1H-1,2,4-三唑-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LC-MS: 經計算之精確質量= 466.2，實驗值[M+H]+ (ESI) = 466.8；1 H NMR (氯仿-d) δ ppm: 10.47 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.79 (s, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 4H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.40 (m, 7H), 2.11 (br. s., 1H)。
Figure 02_image279
 實例82    7-((順式)-4-(3-胺基-1H-1,2,4-三唑-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LC-MS: 經計算之精確質量= 466.2，實驗值[M+H]+ (ESI) = 466.8；1 H NMR (氯仿-d) δ ppm: 10.72 (br. s., 1H), 8.20 (s, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 4H), 7.16 - 7.22 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.53 (br. s., 2H), 2.15 - 2.28 (m, 6H), 2.12 (br. s., 2H)。   
Figure 02_image281
 實例83    7-((反式)-4-(氮雜環丁-3-基胺基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 454.3，實驗值：[M+H]+ (ESI) = 454.9；1 HNMR (400MHz,DMSO-d6) δ ppm: 9.76 (br. s., 1H), 9.37 (br. s., 1H), 9.16 (br. s., 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.61 - 4.71 (m, 1H), 4.37 - 4.47 (m, 1H), 4.22 (br. s., 4H), 3.13 - 3.25 (m, 1H), 2.01 - 2.15 (m, 5H), 1.92 - 2.01 (m, 1H), 1.53 - 1.70 (m, 2H)。
Figure 02_image283
 實例84    7-((順式)-4-(氮雜環丁-3-基胺基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 454.3，實驗值：[M+H]+ (ESI) = 454.9；1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.82 (br. s., 1H), 9.34 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (br. s., 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.77 - 4.93 (m, 1H), 4.37 - 4.51 (m, 1H), 4.25 - 4.36 (m, 2H), 4.14 - 4.25 (m, 2H), 3.46 (br. s., 1H), 2.11 - 2.36 (m, 2H), 1.77 - 2.07 (m, 6H)。
Figure 02_image285
 實例85    3-((((反式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)胺基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮 LCMS：經計算之精確質量= 496.2；實驗值[M+H]+ (ESI) =497.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 11.78 (s, 1H), 11.73 (br. s., 1H), 9.40 (br. s., 1H), 8.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.52 (m, 4H), 7.04 - 7.26 (m, 5H), 4.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.17 (br. s., 2H), 3.25 (br. s., 1H), 2.27 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.89 - 2.15 (m, 4H), 1.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。
實例86 6 - 溴 - 7 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image287
在室溫下向7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(500 mg，10.4 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液逐份添加NBS (368.8 mg，2.07 mmol)。隨後，繼續攪拌混合物16小時。將混合物藉由急驟層析(DCM:MeOH = 15:1)濃縮至純化以獲得黃色固體(280 mg，48.3%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 560.2；實驗值[M+H]+ (ESI) =561.8；1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm: 8.23 (br. s., 1H), 7.33 - 7.45 (m, 4H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 4H), 5.48 (br. s., 2H), 4.61 (br. s., 1H), 3.12 - 3.35 (m, 6H), 2.81 - 3.08 (m, 2H), 2.75 -2.80 (m, 2H), 2.66 (br. s., 3H), 2.24 (br. s., 2H), 2.03 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.69 -1.77 (m, 2H)。 實例87 7 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 醇 及 實例88 7 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 醇
Figure 02_image289
在N2 氛圍下添加室溫下之4-氯-5-(4-苯氧基苯基)-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(885 mg，1.92 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液、KOH (215 mg，3.83 mmol)且在80℃下攪拌4小時。TLC (PE:EA = 4:1)展示起始材料完全耗盡。將反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水(50 mL)中且用EA (50 mL×2)萃取。將有機層用鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮以得到呈黃色固體狀之粗產物(623 mg，71%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS：經計算之精確質量= 457.20，實驗值[M+H]+ (ESI) = 458.24 -( 4 - 羥基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己酮
將4-甲氧基-5-(4-苯氧基苯基)-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (623 mg，1.36 mmol)於THF (3 mL)、丙酮(15 mL)及6M HCL (11 mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時。TLC (EA:PE = 1:2)展示起始材料完全耗盡。在冰浴中冷卻混合物。添加1M NaOH (80 mL，水溶液)直至pH 8為止。藉由過濾來收集淺棕色固體產物(465 mg，85.5%產率)且未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS：經計算之精確質量= 399.16，實驗值[M+H]+ (ESI) = 400.17 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 醇 及7 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 醇
在室溫下向化合物4-(4-羥基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己酮(100 mg，0.25 mmol)、1-甲基哌𠯤(200 mg，2.00 mmol)及ZnCl2 (102 mg，0.75 mmol於MeOH (20 mL)中之溶液添加NaBH3 CN (47 mg，0.75 mmol)及在N2 氛圍下添加AcOH (0.1 mL)。隨後將反應物在40℃下攪拌16小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由DCM (150 mL×2)及水萃取。將經合併之有機層用NH4 Cl之水溶液(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由Prep-TLC且隨後藉由Prep-HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體狀之7-((順式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇(10 mg，8.3%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 483.26，實驗值[M+H]+ (ESI) = 484.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.94 (dd,J = 17.1, 5.5 Hz, 3H), 7.41 (dd,J = 14.4, 5.9 Hz, 3H), 7.14 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 7.9, 6.6 Hz, 4H), 4.64 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.27 (d,J = 17.6 Hz, 2H), 2.03 (dd,J = 23.5, 9.1 Hz, 4H), 1.71 (s, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 5H)。7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇之資料：1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 7H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 7H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 4.83 (s, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.12 (d, J = 23.4 Hz, 7H), 1.69 (s, 2H), 1.23 (s, 5H)。 實例891 -( 4 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 ) 哌 𠯤 - 1 - 基 )- 2 - 甲基丙 - 2 - 醇
Figure 02_image291
5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -(( 反式 )- 4 -( 哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
向4-((反式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(170 mg，0.3 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。濃縮反應混合物以得到產物(50 mg，35%產率)。LCMS：經計算之精確質量=568.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 569.21 -( 4 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 ) 哌 𠯤 - 1 - 基 )- 2 - 甲基丙 - 2 - 醇
將5-(4-苯氧基苯基)-7-((反式)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100 mg，0.21 mmol)、2,2-二甲基環氧乙烷(30 mg，0.43 mmol)及Cs2 CO3 (208 mg，0.64 mmol)於DMF (8 mL)中之反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加NaBH3 CN (47 mg，0.75 mol)。將其在100℃下攪拌整夜。冷卻至室溫後，添加DCM (20 mL)，將混合物用水(20 mL×2)洗滌。收集有機層並濃縮。將殘餘物藉由Prep-TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化以得到所希望的產物(6 mg，5%產率)。LCMS：經計算之精確質量=540.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 540.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10.46 (br. s., 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.38 - 7.50 (m, 6 H) 7.16 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 7.10 (dd, J=8.07, 6.07 Hz, 6 H) 6.15 (s, 1 H) 4.58 - 4.61 (m, 1 H) 4.21 - 4.26 (m, 1 H) 3.01 - 3.09 (m, 4 H) 2.57 - 2.71 (m, 2 H) 2.20 - 2.36 (m, 4 H) 1.88 - 2.08 (m, 4 H) 1.75 - 1.82 (m, 2 H) 1.10 (s, 6 H)。 實例90 1 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 ) 哌 𠯤 - 2 - 酮 及 實例91 1 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 ) 哌 𠯤 - 2 - 酮
Figure 02_image293
三級丁基 ( 三級丁氧基羰基 )( 7 -( 4 - 側氧基環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 胺基甲酸酯
向4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己-1-酮(2 g，5.01 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加Et3 N (1.5 g，15.06 mmol)及(Boc)2 O (2.2 g，10 mmol)。將混合物在室溫下攪拌整夜。添加DMAP (122 mg，1 mmol)、Et3 N (1.5 g，15.06 mmol)及(Boc)2 O (2.2 g, 10 mmol)，將混合物回流3小時。經由TLC及LCMS監測反應直至起始材料完全耗盡為止。隨後將其濃縮且用飽和NaHCO3 洗滌，且用DCM萃取，濃縮有機層獲得粗產物。將粗產物藉由急驟管柱層析(0-0.5% MeOH/DCM)來純化以獲得呈黃色固體狀之產物(1.5 g，50%產率)。LCMS：經計算之精確質量=598.69；實驗值[M+H]+ (ESI) =599.11三級丁基 ( 三級丁氧基羰基 )( 7 -( 4 -(( 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 胺基甲酸酯
向(三級丁氧基羰基)(7-(4-側氧基環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1250 mg，2.088 mmol)及(2-胺乙基)胺基甲酸三級丁酯(2007 mg，12.52 mmol)於DCE (15 mL)中之溶液在50℃下在N2 氛圍下攪拌2小時。在將其冷卻至室溫之後，逐份添加NaBH(OAc)3 (2655 mg，12.527 mmol)，將混合物在室溫下在N2 氛圍下攪拌整夜。經由TLC及LCMS監測反應直至起始材料完全耗盡為止。隨後將其過濾且濃縮，將粗產物藉由急驟管柱層析(2-3% MeOH/DCM)來純化獲得呈白色固體狀之產物(1 g，64.5%產率)。LCMS：經計算之精確質量=742.41；實驗值[M+H]+ (ESI) =742.92。三級丁基 ( 三級丁氧基羰基 )( 7 -( 4 -( N -( 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )- 2 - 氯乙醯胺基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 胺基甲酸酯
在0℃下向(三級丁氧基羰基)(7-(4-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，0.67 mmol)於DCM (5 ml)中之溶液中逐滴添加於DCM (0.5 mL)中之Et3 N (430 mg，2.05 mmol)及2-氯乙醯氯(98.82 mg，0.875 mmol)。將混合物升溫至室溫持續2小時。經由LCMS監測反應直至起始材料完全耗盡為止。將反應物用冰/水淬滅，用DCM (20 mL×2)萃取。隨後將其濃縮以獲得粗產物。將粗產物藉由急驟管柱層析(1-1.5% MeOH/DCM)來純化以獲得呈無色固體狀之產物(175 mg，31.7%產率)。LCMS：經計算之精確質量=818.38；實驗值[M+H]+ (ESI) =818.9三級丁基 ( 三級丁基 ) 4 -( 4 -( 4 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 )- 3 - 側氧基哌 𠯤 - 1 - 甲酸酯
在0℃下向(三級丁氧基羰基)(7-(4-(N-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)-2-氯乙醯胺基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(175 mg，0.214 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加(33 mg，於油中60%，0.854 mmol)，隨後升溫至室溫持續2小時。經由TLC及LCMS監測反應直至起始材料完全耗盡為止。將反應物用冰/水淬滅，用DCM (50 mL×5)萃取，濃縮有機層以獲得呈黃色固體狀之產物(150 mg，89.5%產率)。LCMS：經計算之精確質量=782.4；實驗值[M+H]+ (ESI) =682.62。1 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 ) 哌 𠯤 - 2 - 酮 及1 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 ) 哌 𠯤 - 2 - 酮
向(三級丁基)4-(4-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.19 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時。經由TLC及LCMS監測反應直至起始材料完全耗盡為止。濃縮且添加20 mL 7.0 N NH3 /MeOH，將混合物在室溫下攪拌15 min。濃縮且prep-TLC以獲得呈黃色固體狀之1-((反式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)哌𠯤-2-酮(45 mg，48.6%產率)。LCMS：經計算之精確質量=482.24；實驗值[M+H]+ (ESI) =482.8；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.14 (s, 1H), 7.38 - 7.52 (m, 5H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.12 (m, 4H), 6.03 - 6.24 (m, 1H), 4.62 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.41 -4.51 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.21 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.99 (br. s., 2H), 1.72 - 1.86 (m, 2H), 1.66 (d, J = 10.7Hz, 2H)
1-((順式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)哌𠯤-2-酮(300 mg，48.6%產率)之資料。LCMS：經計算之精確質量=482.24；實驗值[M+H]+ (ESI) =482.79；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.14 (s, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 3H), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.06 - 7.20 (m, 5H), 6.12 (br. s., 1H), 4.80 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.40 (m,1H), 3.23 - 3.28 (m, 4H), 2.89 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.95 - 2.04 (m, 2H), 1.80 - 1.91 (m, 2H), 1.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H)。 實例92 7 -( 3 - 胺基 - 1 , 5 - 二氧雜螺 [ 5 . 5 ] 十一烷 - 9 - 基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image295
( 9 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 1 , 5 - 二氧雜螺 [ 5 . 5 ] 十一烷 - 3 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己酮(400 mg，1 mmol)於10 mL甲苯中之溶液中添加(1,3-二羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(191 mg，1 mmol)、TsOH (12 mg，0.06 mmol)及分子篩。將反應混合物加熱至150℃且在微波照射下反應2小時。在減壓下移除溶劑。將粗產物藉由急驟管柱層析(EA 100%)來純化以得到呈白色固體狀之產物(160 mg，28%產率)。LC-MS：經計算之精確質量= 571.3，實驗值[M+H]+ (ESI) = 572.127 -( 3 - 胺基 - 1 , 5 - 二氧雜螺 [ 5 . 5 ] 十一烷 - 9 - 基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
在-78℃下向(9-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1,5-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-基)胺基甲酸三級丁酯(260 mg，0.45 mmol)於20 mL DCM中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(72 mg，0.675 mmol)及TMSOTf (130 mg，0.585 mmol)。將乾冰/丙酮浴由冰水浴替換，攪拌反應混合物2小時，隨後添加NaHCO3 (20 mL水溶液)且用EA (20 mL×3)萃取。合併有機層且經Na2 SO4 乾燥。在濃縮之後，將粗產物藉由Prep-TLC (DCM:CH3 OH = 10:1)純化以得到呈白色固體狀之產物(19 mg，8.6%產率)。LC-MS：經計算之精確質量= 471.2，實驗值[M+H]+ (ESI) = 472.11；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.14 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.11 (m, 4H), 4.60 - 4.73 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 11.7, 3.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.68 (m, 2H), 2.96 (br. s., 1H), 2.45 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.92 - 2.03 (m, 3H), 1.86 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.54 (ddt, J = 17.3, 13.6, 3.7 Hz, 2H) 實例93 8 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 3 -( 吡啶 - 4 - 基 )- 1 , 3 - 二氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸烷 - 2 , 4 - 二酮
Figure 02_image297
8 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 1 , 3 - 二氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸烷 - 2 , 4 - 二酮
向4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己-1-酮(5 g，12.6 mmol)於EtOH (50 mL)及水(50 mL)中之溶液中添加NaCN (926 mg，18.9 mmol)及(NH4 )2 CO3 (3.63 g，37.8 mmol)。將混合物在80℃下攪拌整夜。隨後冷卻至室溫且濃縮以移除EtOH，過濾且用水(10 mL)洗滌，將固體乾燥並得到產物(4.5 g，76%產率)。LCMS：經計算之精確質量=468.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 469.28 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 3 -( 吡啶 - 4 - 基 )- 1 , 3 - 二氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸烷 - 2 , 4 - 二酮
向8-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(230 mg，0.5 mmol)及吡啶-4-基
Figure 110109254-A0304-12-01
酸(95 mg，0.75 mmol)於15 mL DCE中之溶液中添加Cu(OAc)2 (97 mg，0.5 mmol)及Et3 N (0.15 mL，1 mmol)。將反應物在O2 氛圍下在室溫下攪拌整夜。將反應物經由矽藻土過濾且將固體用10 mL MeOH洗滌。濃縮濾液且藉由Prep-TLC (DCM:CH3 OH = 10:1)純化以得到70 mg粗產物，粗產物藉由Prep-HPLC進一步純化以得到呈白色固體狀之產物(11 mg 4%產率)。LC-MS：經計算之精確質量= 545.2，實驗值[M+H]+ (ESI) = 545.8；1 H NMR (甲醇-d4 ) δ ppm: 8.78 (br. s., 2H), 8.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 6.96 - 7.12 (m, 6H), 1.97 - 2.25 (m, 9H), 1.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H)。 實例94 2 -( 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 亞環己基 ) 乙醯胺 及 實例95 2 -( 1 - 胺基 - 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 ) 乙酸甲酯 及 實例96 2 -( 1 - 胺基 - 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 ) 乙醯胺
Figure 02_image299
2 -( 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 亞環己基 ) 乙酸乙酯
將4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己酮(1.5 g，3.76 mmol)及2-(三苯基亞膦基)乙酸乙酯(1.3 g，3.76 mmol)於甲苯(100 mL)中反應混合物在110℃下攪拌整夜。將反應混合物冷卻且濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(DCM:EtOAc = 1:1)來純化以得到產物(900 mg，51%產率)。 LCMS：經計算之精確質量= 468.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 468.62 -( 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 亞環己基 ) 乙醯胺 及2 -( 1 - 胺基 - 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 ) 乙酸甲酯 及2 -( 1 - 胺基 - 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 ) 乙醯胺
使2-(4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)亞環己基)乙酸乙酯(350 mg，0.75 mmol)於NH3 -MeOH (14 mL)中之溶液在微波反應器中在100℃下反應48小時。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物。將殘餘物藉由管柱層析(DCM:MeOH = 10:1)純化以得到三種產物：2-(4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)亞環己基)乙醯胺(2 mg，0.6%產率)。LCMS：經計算之精確質量=439.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 439.6；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.13 (s, 1 H) 7.47 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.38 - 7.45 (m, 3 H) 7.32 (br. s., 1 H) 7.16 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 4 H) 6.85 (br. s., 1 H) 5.50 - 5.60 (m, 1 H) 4.83 (br. s., 1 H) 2.80 (s, 2 H) 2.45 (br. s., 1 H) 2.33 (br. s., 1 H) 2.24 (br. s., 1 H) 2.15 (d, J=14.65 Hz, 2 H) 1.89 - 2.06 (m, 2 H) 1.81 (br. s., 1 H)。2 -( 1 - 胺基 - 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 ) 乙酸酯 (2 mg，0.6%產率)。LCMS：經計算之精確質量=471.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 471.6；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.13 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.48 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.42 (t, J=7.93 Hz, 2 H) 7.16 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 6.14 (br. s., 1 H) 4.61 (br. s., 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.01 (s, 2 H) 1.95 - 2.14 (m, 4 H) 1.72 - 1.92 (m, 4 H)。2 -( 1 - 胺基 - 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 ) 乙醯胺 (2 mg，6%產率)。LCMS：經計算之精確質量=456.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 456.8；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.13 (s, 1 H) 7.95 (s, 2 H) 7.99 (s, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.24 Hz, 3 H) 7.42 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.03 - 7.15 (m, 4 H) 6.16 (br. s., 1 H) 4.62 (br. s., 1 H) 2.89 (s, 1 H) 2.70 - 2.80 (m, 2 H) 1.75 - 2.05 (m, 7 H)。 實例97 2 -( 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 亞環己基 )- N - 甲基乙醯胺 及 實例98 2 -( 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 1 -( 甲胺基 ) 環己基 )- N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image301
使2-(4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)亞環己基)乙酸乙酯(40 mg，0.085 mmol)及甲胺(40%於水中，0.5 mL)於MeOH (2 mL)中之溶液在微波反應器中在100℃下反應2小時。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物。將殘餘物藉由管柱層析(DCM:MeOH = 10:1)純化以得到兩種產物：2-(4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)亞環己基)-N-甲基乙醯胺(3 mg，7.8%產率)。LCMS：經計算之精確質量=453.2；實驗值[M+H]+ (ESI) =453.8；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.13 (s, 1 H) 7.79 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 3 H) 7.37 - 7.44 (m, 3 H) 7.16 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 7.09 (dd, J=8.09, 4.43 Hz, 5 H) 7.01 (br. s., 1 H) 5.55 (br. s., 1 H) 4.81 (br. s., 1 H) 2.81 (s, 2 H) 2.56 - 2.61 (m, 3 H) 2.44 (br. s., 2 H) 2.22 (br. s., 1 H) 2.04 - 2.18 (m, 2 H) 1.89 - 2.04 (m, 3 H)；及2-(4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(甲胺基)環己基)-N-甲基乙醯胺(3 mg，7.2%產率)。LCMS：經計算之精確質量=484.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 484.8；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.50 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.49 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.42 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.03 - 7.21 (m, 5 H) 4.63 (br. s., 1 H) 2.85 (br. s., 2 H) 2.68 (d, J=4.27 Hz, 3H) 2.60 (s, 3 H) 1.90 (s, 2 H) 1.94 (s, 3 H) 1.81 (br. s., 2 H) 1.75 (s, 1 H)。 實例996 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 螺 [ 2 . 5 ] 辛烷 - 1 - 甲酸乙酯
Figure 02_image303
6 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 螺 [ 2 . 5 ] 辛烷 - 1 - 甲酸乙酯
當添加2-(4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)亞環己基)乙酸乙酯(100 mg，0.21 mmol)時將碘化三甲基氧化鋶(92 mg，0.42 mmol)及t-BuOK (47 mg，0.42 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。將反應混合物攪拌整夜。隨後將其用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將殘餘物藉由Prep-TLC (DCM:MeOH = 20:1)純化以得到產物(10 mg，4.9%產率)。LCMS：經計算之精確質量=482.2；實驗值[M+H]+ (ESI) =483.1；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d6 ) δ ppm: 8.30 (s, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 4 H) 2.15 - 2.19 (m, 3H) 1.95- 1.99 (m, 3H) 1.57 -1.60 (m, 2H) 1.33 (s, 3 H) 1.10 -1.31 (m, 3H)。 實例1004 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 1 -(( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 甲基 ) 環己醇
Figure 02_image305
5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -( 1 - 氧雜螺 [ 2 . 5 ] 辛 - 6 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
當添加2-(4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)亞環己基)乙酸乙酯(200 mg，0.50 mmol)時將碘化三甲基氧化鋶(220 mg，1.00 mmol)及t-BuOK (110 mg，1.00 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物攪拌整夜。將反應物用冰水淬滅，用DCM萃取，乾燥並濃縮以得到粗產物(250 mg)，其未經進一步純化即使用。LCMS：經計算之精確質量=412.1；實驗值[M+H]+ (ESI) =412.84 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 1 -(( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 甲基 ) 環己醇
將5-(4-苯氧基苯基)-7-(1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(50 mg，0.12 mmol)及1-甲基哌𠯤(50 mg，0.50 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液在70℃下加熱5小時。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物。藉由急驟管柱層析(DCM:MeOH = 10:1)純化殘餘物以得到產物(20 mg，歷經兩個步驟39%產率)。LCMS：經計算之精確質量=512.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 512.8；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d6 ) δ ppm: 8.13 (s, 1 H) 7.48 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.09 (d, J=8.55 Hz, 4 H) 6.12 (br. s., 1 H) 4.53 (t, J=12.21 Hz, 1 H) 4.11 (s, 1 H) 2.54 (br. s., 3 H) 2.35 (br. s., 4 H) 2.26 (s, 3 H) 2.08 - 2.20 (m, 5 H) 1.63 - 1.79 (m, 4 H) 1.49 - 1.63 (m, 2 H)。 實例1011 -(( 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己醇
Figure 02_image307
1 -(( 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己醇
將5-(4-苯氧基苯基)-7-(1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(40 mg，0.10 mmol)、1H-咪唑(27 mg，0.40 mmol)及K2 CO3 (50 mg, 0.40 mmol )於DMF (5 mL)中之溶液在100℃下加熱18小時。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中，用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由Prep-TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化以得到產物(10 mg，20.8%產率)。LCMS：經計算之精確質量=480.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 480.8；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d6 ) δ ppm: 8.05 (s, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 4 H) 7.32 (s, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 2 H) 7.01 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.04 (d, J=8.54 Hz, 3 H) 6.89 (s, 1 H) 4.5 (s, 3 H) 3.94(s, 2 H) 1.87 - 2.07 (m, 3 H) 1.73 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 1.60 (t, J=12.05 Hz, 2 H) 1.50 (d, J=12.51 Hz, 3 H)。 實例1021 -(( 1H - 四唑 - 1 - 基 ) 甲基 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己醇
Figure 02_image309
1 -(( 1H - 四唑 - 1 - 基 ) 甲基 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己醇
將5-(4-苯氧基苯基)-7-(1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(50 mg，0.12 mmol)、1H-四唑(34 mg，0.48 mmol)及K2 CO3 (66 mg，0.48 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液在100℃下加熱4小時。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中，用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由Prep-TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化以得到產物(3 mg，5%產率)。LCMS：經計算之精確質量=482.2；實驗值[M+H]+ (ESI) =482.8；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm: 9.07 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.37 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.28 (t, J=7.93 Hz, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.04 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 6.99 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 4.58 (t, J=12.66 Hz, 1 H) 4.45 (s, 2 H) 1.99 - 2.14 (m, 3 H) 1.92 (s, 1 H) 1.84 (s, 2 H) 1.67 - 1.83 (m, 4 H) 1.58 (d, J=13.12 Hz, 3 H)。 實例103 3 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 )- 1 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image311
3 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 )- 1 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 向500 mL圓底燒瓶添加3-碘-1-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(25 g，56.6 mmol)、2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(21.35 g，67.9 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (4.14 g，5.6 mmol)、Na2 CO3 (24 g，226.5 mmol)二㗁烷-水(9-1，300 mL)。將反應物在85℃下攪拌整夜。將其冷卻至室溫，過濾及濃縮，將粗產物藉由急驟管柱層析(MeOH/DCM，0至15%梯度)來純化以獲得呈白色固體狀之產物(15 g)，產物藉由Prep-HPLC (乙腈-水梯度，含0.1% TFA)進一步純化。在冷凍乾燥之後，獲得呈白色粉末狀之產物(10.3 g，41.2%產率)。LC-MS：經計算之精確質量：501.27；實驗值[M+H]+ (ESI) = 502.32；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.32 (s, 1 H), 7.54 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 7.03 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1 H), 3.51 (br. s., 4 H), 3.18 (br. s., 5 H), 2.82 (s, 3 H), 1.98 - 2.24 (m, 6 H), 1.69 (d, J = 6.6 Hz, 2 H)
使用類似程序，可製備以下化合物：
結構 名稱 LCMS/NMR
Figure 02_image313
 實例104    7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-五氘化苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 487.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =488.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.13 (s, 1H), 7.44 - 7.52 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.05 - 7.15 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 6.09 (br. s., 2H), 4.55 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.68 (m, 4H), 2.31 - 2.48 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 1.80 - 2.04 (m, 6H), 1.37 - 1.58 (m, 2H)。   
Figure 02_image315
 實例105    5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 500.27；實驗值[M+H]+ (ESI) = 500.90；1 H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.27 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 2.55 - 3.18 (m, 9H), 1.84 - 2.34 (m, 8H), 1.25 (s, 3H)。
Figure 02_image317
 實例106    5-(2-氯-4-苯氧基苯基)-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 516.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 517.9；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.40 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.41 - 7.51 (m, 4 H) 7.20 - 7.26 (m, 2 H) 7.17 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.05 (dd, J=8.53, 2.48 Hz, 1 H) 4.62 - 4.67 (m,1 H) 3.70 - 3.75 (m, 1 H) 3.40 - 3.45 (m, 2 H) 3.27 - 3.29 (m, 1 H) 2.97 (s, 1 H) 2.77 (br. s., 3 H) 2.06 (d, J=7.39 Hz, 4 H) 1.98 (d, J=12.63 Hz, 2H) 1.59 - 1.64 (m, 2 H)。
Figure 02_image319
 實例107    3-(2,6-二氟-4-苯氧基苯基)-1-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 LC-MS：經計算之精確質量：519.3實驗值：[M+H]+ (ESI)= 520.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.58 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.14 (dd, J = 20.5, 9.7 Hz, 4H), 1.26 (s, 1H)。
Figure 02_image321
 實例108    5-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LC-MS：經計算之精確質量：500.1實驗值：[M+H]+ (ESI)= 501.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.58 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.14 (dd, J = 20.5, 9.7 Hz, 4H), 1.26 (s, 1H)。
Figure 02_image323
 實例109    5-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LC-MS：經計算之精確質量：518.3實驗值：[M+H]+ (ESI)= 519.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 4H), 7.07-7.14(m, 3H), 627 (m, 2H), 4.60-4.54(m, 1H), 2.90-2.70 (m, 9H), 2.47 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 6H), 1.57 - 1.43 (m, 2H)。
Figure 02_image325
 實例110    5-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7-((反式)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二㗁烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 513.29；實驗值[M+H]+ (ESI) = 514.13；1 H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.24 (s, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (t, 7.3 Hz 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.67 (m, 10H), 2.03 (m, 6H), 1.52 (s, 2H)。
Figure 02_image327
 實例111    7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-(對甲苯氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 496.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =497.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.45 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 - 7.30 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 - 7.16 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.63 - 4.77 (m, 1H), 3.39 - 3.68 (m, 7H), 2.95 - 3.24 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.93 - 2.22 (m, 6H), 1.67 (d, J = 9.4 Hz, 2H)。
Figure 02_image329
 實例112    2-(4-(4-胺基-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯氧基)苯甲腈 LCMS：經計算之精確質量=507.27；實驗值[M+H]+ (ESI) =508.1；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.45 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.35 (m, 3H), 7.14 (d, J =8.5 Hz, 1H), 4.69 (br. s., 1H), 3.58 - 3.62 (m, 7H), 3.04 (br. s., 2H), 2.80 (s, 3H), 2.05 - 2.14 (m, 4H), 2.03 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.76 (dt, J = 6.2, 3.2 Hz, 1H),1.67 (d, J = 10.8 Hz, 2H)。
Figure 02_image331
 實例113    (4-(4-胺基-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)(苯基)甲酮 LC-MS：經計算之精確質量= 494.3，實驗值[M+H]+ (ESI) = 494.8；1 H NMR (甲醇-d4 ) δ ppm: 8.40 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 - 7.89 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.67 - 7.74 (m, 3H), 7.55 - 7.62 (m, 2H), 3.59 (br. s., 8H), 2.98 (s, 3H), 2.25 - 2.39 (m, 4H), 2.10 - 2.25 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.87 (d, J = 10.7 Hz, 2H)。
Figure 02_image333
 實例114    (4-(4-胺基-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)(苯基)甲醇 LCMS：經計算之精確質量=496.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =496.8；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d6 ) δ ppm: 8.05 (s, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 4 H) 7.19 - 7.27 (m, 3 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 4.53 (t, J=11.90 Hz, 2 H) 3.31 (s, 3 H)2.65 (br. s., 6 H) 2.60 (br. s., 1 H) 2.04 (br. s., 4 H) 1.81 - 1.97 (m, 3 H) 1.57 (d, J=10.38 Hz, 3 H)。
Figure 02_image335
 實例115    5-(4-苯甲基苯基)-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 480.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =481.0；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.48 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35 - 7.46 (m, 4H), 7.32 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 3H), 7.22 (td, J = 6.2, 2.7 Hz, 1H), 4.70 (br. s.,1H), 4.02 (s, 2H), 3.68 (br. s., 2H), 3.57 (s, 1H), 3.27 - 3.54 (m, 4H), 3.21 (br. s., 2H), 2.86 (br. s., 3H), 2.06 - 2.20 (m, 4H), 2.02 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.73 (d,J = 7.8 Hz, 2H)。
Figure 02_image337
 實例116    7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-(嗒𠯤-3-基氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LC-MS：經計算之精確質量= 484.3，實驗值[M+H]+ (ESI) = 484.8；1 H NMR (甲醇-d4 ) δ 8.96 - 9.03 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (td, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.93 (s, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.14 - 2.28 (m, 5H), 2.11 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.05 (q, J = 6.4 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 14.0 Hz, 1H)。
Figure 02_image339
 實例117    1-(4-(4-胺基-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-乙基異㗁唑-3-基)脲 LCMS：經計算之精確質量=543.1；實驗值[M+H]+ (ESI) =544.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.52 (s, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.55 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.33 - 7.45 (m, 3 H) 6.56 (s, 1 H) 6.04 (br. s., 2 H) 4.55 (br. s., 1 H) 2.65 - 2.81 (m, 4 H) 2.24 - 2.42 (m, 6 H) 2.16 (s, 3 H) 1.86 - 2.04 (m, 7 H) 1.40 - 1.53 (m, 3 H) 1.14 - 1.28 (m, 3 H)。
Figure 02_image341
 實例118    1-(4-(4-胺基-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(3-乙基異㗁唑-5-基)脲 LCMS：經計算之精確質量= 543.31；實驗值[M+H]+ (ESI) = 544.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.33 (s, 1 H) 9.22 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.61 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 6.01 (s, 1 H) 4.65 (br. s., 1 H) 1.93 - 2.09 (m, 7 H) 1.60 (br. s., 2 H) 1.24 (br. s., 3 H) 1.12 - 1.20 (m, 3 H)。
Figure 02_image343
 實例119    1-(4-(4-胺基-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-異丙基異㗁唑-3-基)脲 LCMS：經計算之精確質量= 557.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =557.8；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 9.67 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.01 - 3.24 (m, 8H), 2.67 - 2.98 (m., 3H), 1.99 - 2.21 (m., 7H), 1.52 - 1.69 (m., 2H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
Figure 02_image345
 實例120    1-(4-(4-胺基-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-(三級丁基)異㗁唑-3-基)脲 LCMS：經計算之精確質量= 571.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 571.7；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.50 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.64 (m, J=8.54 Hz, 2 H) 7.44 (m, J=8.85 Hz, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 4.67 - 4.82 (m, 1 H) 3.84 (s. 4 H) 3.45 (d, J=11.60 Hz, 4 H) 2.95 (s, 3 H) 2.25 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 2.01 - 2.20 (m, 4 H) 1.82 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 1.31 (s, 9 H)。
Figure 02_image347
 實例121    1-(4-(4-胺基-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-(三級丁基)異㗁唑-3-基)脲 LCMS：經計算之精確質量= 571.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =572.9；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 9.61 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.53 - 7.70 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 4.67 (br. s., 1H), 2.50 - 3.17 (m, 11H), 1.82 - 2.17 (m, 7H), 1.46 - 1.68 (m, 7H), 1.30 (s, 9H)。
Figure 02_image349
 實例122    1-(4-(4-胺基-7-((順式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-(三級丁基)異㗁唑-3-基)脲 LCMS：經計算之精確質量= 571.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =572.9；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 9.59 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.52 - 7.70 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 4.71 - 4.86 (m, 1H), 3.17 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.28 - 2.50 (m, 5H), 2.16 - 2.25 (m, 7H), 2.06 - 2.14 (m, 2H), 1.61 - 1.73 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)。
Figure 02_image351
 實例123    1-(4-(4-胺基-1-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧苯基)-3-(5-(三級丁基)異㗁唑-3-基)脲 LCMS：經計算之精確質量= 602.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 603.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10.14 (s, 1 H) 8.84 (br. s., 1 H) 8.22 - 8.36 (m, 2 H) 7.17 - 7.32 (m, 2 H) 6.49 (s, 1 H) 4.71 - 4.76 (m, 1 H) 3.95 (s, 1 H) 3.48 - 3.53 (m, 3 H) 3.01 - 3.07 (m, 2 H) 2.79 (s, 3 H) 1.98 - 2.22 (m, 6 H) 1.69 (s, 2 H) 1.30 (s, 9 H)。
Figure 02_image353
 實例124    2-(4-(4-胺基-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-N-(5-(三級丁基)異㗁唑-3-基)乙醯胺 LC-MS：經計算之精確質量= 570.3實驗值[M+H]+ (ESI) = 571.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.2 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 5H), 3.40 - 2.82 (m, 4H), 2.80(s, 3H), 2.20- 2.03 (m, 6H),1.60-1.67 (m, 2H), 1.29 (m, 9H)。
Figure 02_image355
 實例125    7-((反式)-4-((S)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-五氘化苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 487.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =488.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.93 (br. s., 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.20 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.42 (br. s., 2H), 4.60 (br. s., 1H), 2.71 - 3.29 (m, 7H), 1.82 - 2.12 (m, 6H), 1.42 - 1.69 (m, 2H), 1.15 - 1.37 (m, 4H)。
Figure 02_image357
 實例126    5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7-((反式)-4-((S)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 500.27；實驗值[M+H]+ (ESI) = 500.90；1 H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.40 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 - 7.06 (m, 1H), 6.94 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.83 - 3.24 (m, 8H), 1.94 - 2.14(m, 6H), 1.67 (s, 2H), 1.25 (d, J = 5Hz, 3H)。
Figure 02_image359
 實例127    3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-((反式)-4-((S)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 501.60；實驗值[M+H]+ (ESI) =502.2；1 H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9.29 - 9.53 (m, 1H), 8.96 - 9.16 (m, 1H), 8.30 - 8.36 (m, 1H), 7.45 - 7.59 (m, 3H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 10.2, 4.6 Hz, 1H), 3.60 (br. s., 3H), 3.52 (br. s., 1H), 3.36 (br. s., 1H), 3.25 (br. s., 1H), 3.12 (br. s., 1H), 2.97 (br. s., 1H), 2.05 - 2.22 (m, 5H), 1.76 (br. s., 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
Figure 02_image361
 實例128    3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-((順式)-4-((S)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 501.60；實驗值[M+H]+ (ESI) =502.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 9.39 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5,0.9 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 3.57 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 3.48 (br. s., 1H), 3.22 (br. s., 2H), 3.00(br. s., 1H), 2.85 (br. s., 1H), 2.34 (br. s., 2H), 2.09 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.95 (br. s., 4H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
Figure 02_image363
 實例129    1-(4-(4-胺基-7-((反式)-4-((S)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-(三級丁基)異㗁唑-3-基)脲 LCMS：經計算之精確質量= 571.34，實驗值[M+H]+ (ESI) = 572.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 9.70 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.41 - 7.69 (m, 5H), 6.51 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.40 - 3.60 (m, 4H), 2.07 (br.s., 5H), 1.60 - 1.70 (br.s., 3H), 1.31 (s, 11H)。
Figure 02_image365
 實例130    1-(4-(4-胺基-7-((順式)-4-((S)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-(三級丁基)異㗁唑-3-基)脲 LCMS：經計算之精確質量= 571.34，實驗值[M+H]+ (ESI) = 572.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 9.77 (m, 1H), 9.23 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.42 - 7.63 (m, 5H), 6.52 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.12 - 3.42 (m, 5H), 2.11 (br.s., 4H), 1.76 (br.s., 3H), 1.31 (s, 10H)。   
Figure 02_image367
 實例131    5-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7-((反式)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二㗁烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 515.25；實驗值[M+H]+ (ESI) = 515.82；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 9.17 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.20 (m, 5H), 3.81 (s, 4H), 2.91 (m, 3H), 2.73 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.91 (t, J = 17.6 Hz, 4H), 1.49 - 1.61 (m, 2H)。
Figure 02_image369
 實例133    5-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7-((順式)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二㗁烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 515.25；實驗值[M+H]+ (ESI) = 515.82；1 H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9.19 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.60 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.23 - 4.25 (m, 4H), 3.45 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.76 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 1.90 (m, 3H), 1.56 (d, J = 10.7 Hz, 2H)。
Figure 02_image371
4 - 氯 - 5 -( 3 - 甲氧基 - 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶
將4-氯-5-碘-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(800 mg，1.9 mmol)、2-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(1.3 g，3.98 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (140 mg，0.19 mmol)及Na2 CO3 (600 mg, 5.7 mmol)於二㗁烷-H2 O (50 mL - 5 mL)中之混合物在80℃下在惰性氛圍下加熱3小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物濃縮且藉由急驟管柱層析(EA/PE，0至33%梯度)來純化以得到呈棕色固體狀之產物(350 mg，37%產率)。5 -( 3 - 甲氧基 - 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
將4-氯-5-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(150 mg，0.30 mmol)及NH3 -H2 O (5 mL)於二㗁烷(5 mL)中之混合物在微波下在120℃下加熱16小時。在冷卻至室溫之後，將混合物濃縮，得到標題化合物(170 mg，100%產率)。LC-MS：經計算之精確質量：472.5；實驗值[M+H]+ (ESI) = 473.14 -( 4 - 胺基 - 5 -( 3 - 甲氧基 - 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己酮
向5-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(340 mg，0.6 mmol)於丙酮(20 mL)及THF (6 mL)中之懸浮液中添加6N HCl (3 mL，18 mmol)。將反應物在40℃下加熱3小時。用1 N NaOH溶液中和。用DCM萃取，經硫酸鈉乾燥，蒸發且用管柱層析(EA)純化以獲得呈淺黃色固體狀之所需產物(200 mg，78%產率)。4 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 3 - 甲氧基 - 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 )- 2 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 甲酸 ( S )- 三級丁酯
將4-(4-胺基-5-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己酮(40 mg，0.09 mol)、2-甲基哌𠯤-1-甲酸(S)-三級丁酯(37 mg，0.18 mol)及Ti(OiPr)4 (6滴)於DCM (10 mL)中之反應混合物在室溫下攪拌30 min。添加NaBH(OAc)3 (76 mg，0.36 mol)。將反應物在室溫下攪拌整夜，隨後將其用MeOH淬滅。隨後添加NaHCO3 水溶液及DCM。過濾之後，將濾液用DCM萃取。收集有機層並濃縮。將殘餘物藉由Prep-TLC (DCM:MeOH = 20:1)純化以得到產物(30 mg，54%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 612.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =613.2。 實例134 5 -( 3 - 甲氧基 - 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -(( 反式 )- 4 -(( S )- 3 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image373
向(S)-三級丁基-4-((反式)-4-(4-胺基-5-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯(30 mg，0.05 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液逐滴添加TFA (1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，隨後將其濃縮，殘餘物藉由Prep-HPLC純化以得到呈白色固體狀之產物(18 mg，70%產率)。LCMS：經計算之精確質量=512.2；實驗值[M+H]+ (ESI) =513.2；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.14 (s, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 1 H) 7.33 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 7.19 - 7.23 (m, 1 H) 7.10 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.01 - 7.08 (m, 2 H) 6.92 (d, J=8.47 Hz, 2 H) 6.22 (br. s., 1 H) 4.58 (t, J=11.79 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.20 (d, J=11.22 Hz, 1 H) 3.12 (br. s., 1 H) 2.85 - 3.00 (m, 3 H) 239 (br. s., 1 H) 2.25 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 1.98 - 2.05 (m, 2 H) 1.87 - 1.98 (m, 4 H) 1.44 - 1.58 (m, 2 H) 1.13 - 1.21 (m, 3 H) 實例135 ( 2S )- 三級丁基 - 4 -( 3 -( 4 - 胺基 - 3 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 環戊基 )- 2 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 甲酸酯
Figure 02_image375
3 -( 4 - 胺基 - 3 - 碘 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 環戊醇
向250 mL圓底燒瓶中添加3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2 g，7.64 mmol)、環戊烷-1,3-二醇(3.9 g，38.2 mmol)、三苯膦(6.0 g，22.9 mmol)、THF (50 mL)。攪拌混合物，在冰浴下向混合物逐滴添加DEAD (3.98 g，22.9 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌整夜。過濾混合物，將濾液在真空下濃縮。將殘餘物加載至矽膠管柱上且用DCM-MeOH (100:1-10:1)溶離以得到呈棕色固體狀之產物(400 mg，24%產率)。3 -( 4 - 胺基 - 3 - 碘 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 環戊酮
向100 mL圓底燒瓶中添加3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環戊醇(316 mg,0.92 mmol)、PCC (236 mg, 1.1 mmol)、DCM (10 mL)。將混合物攪拌整夜。過濾混合物，將濾液在真空下濃縮。將殘餘物加載至矽膠管柱上且用DCM-MeOH (100:1 -20:1)溶離以得到呈白色固體狀之產物(100 mg，31.8%產率)。3 -( 4 - 胺基 - 3 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 環戊酮
向100 mL圓底燒瓶中添加3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環戊酮(100 mg，0.291 mmol)、3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環戊酮(137 mg，0.437 mmol)、碳酸鈉(92.5 mg，0.87 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (42.6 mg，0.058 mmol，0.2當量)及二㗁烷-H2 O (10 mL-1 mL)。將所得混合物在85℃下攪拌整夜。過濾混合物，將濾液濃縮。將殘餘物加載至矽膠管柱上且用DCM/MeOH (50:1-20:1)溶離以得到產物(52 mg，44%產率)。( 2S )- 三級丁基 - 4 -( 3 -( 4 - 胺基 - 3 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 環戊基 )- 2 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 甲酸酯
向20 mL圓底燒瓶中添加3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環戊酮(52 mg，0.129 mmol)、1-甲基哌𠯤(25.8 mg，0.258 mmol)及DCE (3 mL)。將混合物在室溫下攪拌整夜。向混合物添加三乙醯氧基硼氫化鈉(41 mg，0.193 mmol)，隨後將混合物在RT下攪拌3小時。隨後將混合物用矽藻土過濾且濃縮。將殘餘物加載至矽膠管柱上且用DCM-MeOH (50:1-10:1)溶離，隨後藉由prep-HPLC純化以得到呈白色固體狀之產物(3.0 mg，4.7%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 487.25；實驗值[M+H]+ (ESI) = 488.20；1 H NMR (CDCl3 ) δ ppm: 8.32 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 5.29 - 5.43 (m, 1H), 3.13 - 3.39 (m, 8H), 2.75 (s, 3H), 2.08 - 2.56 (m, 7H)
Figure 02_image377
7 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 - 碘 - 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 )- 2 , 7 - 二氮雜螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 - 甲酸三級丁酯 及7 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 - 碘 - 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 )- 2 , 7 - 二氮雜螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 - 甲酸三級丁酯
將4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己酮(1.0 g，2.81 mmol)、2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(1.9 g，8.43 mmol)及乙酸(101 mg，1.68 mmol)於THF (50mL)中之反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加NaBH3 CN (529 mg，8.43 mol)。當將其用MeOH (10 mL)淬滅時將其在室溫下攪拌3小時。隨後添加NaHCO3 水溶液及DCM，且將其過濾。將濾液用DCM萃取。收集有機層並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析在二氧化矽(DCM:MeOH = 10:1)上純化以得到7-((反式)-4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(300 mg，18%產率)。LCMS：經計算之精確質量=566.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 567.0 及7-((順式)-4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(330 mg，21%產率)。LCMS：經計算之精確質量=566.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 567.0。 實例136 7 -(( 反式 )- 4 -( 2 , 7 - 二氮雜螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 2 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image379
7 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 )- 2 , 7 - 二氮雜螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 - 甲酸三級丁酯
將7-((反式)-4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(40 mg，0.071 mmol)、(4-苯氧基苯基)
Figure 110109254-A0304-12-01
酸(18 mg，0.085 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (15 mg，0.013 mol)及Na2 CO3 (15 mg, 0.14 mmol)於二㗁烷(6 mL)及H2 O(0.6 mL)中之混合物在85℃下在氬氣氛圍下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物濃縮且用DCM (500 mL×4)萃取。將有機層濃縮且藉由Prep-TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化以得到呈淺黃色固體狀之產物(10 mg，23%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 608.4；實驗值[M+H]+ (ESI) = 609.17 -(( 反式 )- 4 -( 2 , 7 - 二氮雜螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 2 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
向7-((反式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(20.0 mg，0.03 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮且藉由Prep-HPLC純化以得到呈白色固體狀之產物(3 mg，17%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 508.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 509.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 9.06 (br. s., 2 H) 8.25 (br. s., 1 H) 7.52 (br. s., 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 5 H) 7.23 (s, 2 H) 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 6 H) 6.98 (s, 1 H) 5.33 (t, J=4.63 Hz, 1 H) 4.58-4.63 (m, 1 H) 3.57-3.62 (m, 6 H) 2.77 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 2.63 - 2.69 (m, 1 H) 2.31 - 2.37 (m, 1 H) 2.26 (br. s., 1 H) 2.18 (br. s., 2 H) 1.89 - 2.15 (m, 13 H) 1.77 (br. s., 3 H) 1.41 - 1.51 (m, 2 H)。 實例137 7 -(( 順式 )- 4 -( 2 , 7 - 二氮雜螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 2 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image381
7 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 )- 2 , 7 - 二氮雜螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 - 甲酸三級丁酯
將7-((順式)-4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(450 mg，0.80 mmol)、(4-苯氧基苯基)
Figure 110109254-A0304-12-01
酸(204 mg，0.95 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (116 mg，0.16 mmol)及Na2 CO3 (169 mg，0.59 mmol)於二㗁烷(30 mL)及H2 O(3 mL)中之混合物在85℃下在氬氣氛圍下加熱2.5小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物濃縮且藉由管柱層析(DCM:MeOH = 20:1)純化以得到產物(20 mg，4%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 608.4；實驗值[M+H]+ (ESI) = 609.17 -(( 順式 )- 4 -( 2 , 7 - 二氮雜螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 2 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
向7-((順式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(20 mg，0.033 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮且藉由Prep-HPLC純化以得到呈白色固體狀之產物(2 mg，12%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 508.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 509.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.06 (br. s., 2H), 8.92 (br. s., 2H), 8.31 (br. s., 1H), 7.52 (br. s., 1H), 7.39 - 7.50 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 - 7.16 (m,3H), 4.84 (br. s., 1H), 3.79 (br. s., 2H), 3.29 (br. s., 5H), 2.34 (br. s., 2H), 2.25 (br. s., 2H), 2.05 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 1.94 (br. s., 3H)。
Figure 02_image383
1 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯
向1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1 g，7.14 mmol)於THF (10 mL)中之經冰浴冷卻懸浮液添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(2.26 g，14.3 mmol)、PPh3 (3.75 g，14.3 mmol)，繼而在20分鐘之時間段內逐滴添加DEAD (2.49 g，14.3 mmol)。將反應物在室溫下攪拌整夜。過濾混合物。在真空中濃縮濾液。將殘餘物用管柱層析(EA/PE，0至20%梯度)純化以獲得呈無色油狀物之所需產物(1.0 g，50%產率)。1 -( 4 - 側氧基環己基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯
向1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1 g，3.57 mmol)於丙酮(15 mL)中之懸浮液中添加6N HCl (15 mL，9 mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1 N NaOH水溶液中和。用EA (100 mL×2)萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，蒸發且用管柱層析(EA/PE，0至30%梯度)純化以獲得呈無色油狀物之所需產物(470 mg，56%產率)。1 -(( 反式 )- 4 - 羥基環己基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯 及1 -(( 順式 )- 4 - 羥基環己基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯
向1-(4-側氧基環己基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(470 mg，1.99 mmol)於MeOH (15 mL)中之攪拌混合物添加NaBH4 (91 mg，2.39 mmol)。在攪拌1小時之後，將混合物真空濃縮。將殘餘物用水(20 mL)稀釋，用DCM (20 mL)萃取。將有機層在真空中濃縮以得到呈無色油狀物之1-((反式)-4-羥基環己基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯與1-((順式)-4-羥基環己基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯之混合物(400 mg，84%產率)。1 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 3 - 碘 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 環己基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯 及1 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 3 - 碘 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 環己基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯
向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(240 mg，0.924 mmol)於THF (5 mL)中之經冰浴冷卻懸浮液添加1-((反式)-4-羥基環己基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯與1-((順式)-4-羥基環己基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯之混合物(220 mg，0.924 mmol)、PPh3 (363 mg，1.38 mmol)，繼而在5分鐘的時間段內逐滴添加DEAD (241 mg，1.38 mmol)。將反應物在室溫下攪拌整夜。過濾混合物。在真空中濃縮濾液。將殘餘物用管柱層析(MeOH/DCM，0至10%梯度)純化以獲得粗產物(540 mg)。將粗產物用Prep-HPLC純化以得到呈白色固體狀之1-((反式)-4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯與1-((順式)-4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯之混合物(160 mg，36%產率)。1 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 3 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 環己基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯 及1 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 3 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 環己基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯
將呈白色固體狀之1-((反式)-4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯與1-((順式)-4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(50 mg，0.104 mmol)、(4-苯氧基苯基)
Figure 110109254-A0304-12-01
酸(37 mg，0.125 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15 mg，0.0208 mmol)及Na2 CO3 (33 mg，0.312 mmol)於二㗁烷-H2 O(3 mL-0.3 mL)中之混合物在85℃下在惰性氛圍下加熱整夜。在冷卻至室溫之後，將反應混合物過濾且在真空中濃縮濾液並藉由Prep-HPLC純化以得到呈白色固體狀之1-((反式)-4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(20 mg，37%產率)LC-MS：經計算之精確質量：523.2實驗值：[M+H]+ (ESI)= 524.1及呈白色固體狀之1-((順式)-4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(6 mg，11%產率) LC-MS：經計算之精確質量：523.2實驗值：[M+H]+ (ESI)= 524.1。 實例138 ( 1 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 3 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 環己基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 甲醇
Figure 02_image385
向1-((反式)-4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(15 mg，0.0287 mmol)於THF (2 mL)中之經冰浴冷卻的攪拌混合物添加LAH (2 mg，0.0574 mmol)。用N2 吹掃混合物。在攪拌2小時之後，將LAH (10 mg，0.263 mmol)添加至混合物。藉由TLC監測，在起始材料完全消失之後，將混合物藉由H2 O (2 mL)淬滅，藉由DCM (5 mL)萃取。將有機層在真空中濃縮且用Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3 mg，21.7%產率) LC-MS：經計算之精確質量：481.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 482.1；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.58 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.14 (dd, J = 20.5, 9.7 Hz, 4H), 1.26 (s, 1H)。 實例139 N -( 4 -( 4 - 胺基 - 7 -( 4 -( 5 - 胺基 - 1 , 3 - 二㗁烷 - 2 - 基 ) 環己基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 5 - 基 ) 苯基 )- 3 - 苯基丙醯胺
Figure 02_image387
5 - 碘 - 7 -( 4 -( 甲氧基亞甲基 ) 環己基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
在0℃下持續30 min向氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(3451 mg，11.231 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加於THF (10 mL)中之三級丁醇鉀(1.26 g，11.2 mmol)。將4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己-1-酮(2.0 g，5.61 mmol)添加至混合物中且隨後在室溫下攪拌整夜。經由TLC及LCMS監測反應直至起始材料完全耗盡為止。隨後將其過濾。濃縮濾液以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析(0-3% MeOH/DCM純化粗產物)以獲得呈黃色固體狀之產物(1.9 g，88%產率)。LCMS：經計算之精確質量=384.04；實驗值[M+H]+ (ESI) =385.61；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.59 (br. s., 1H), 5.95 (s, 1H), 4.56 - 4.67 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.14 - 2.24 (m,1H), 2.00 - 2.11 (m, 1H), 1.89 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.68 - 1.79 (m, 3H)。4 -( 4 - 胺基 - 5 - 碘 - 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己烷 -1- 甲醛
在室溫下向5-碘-7-(4-(甲氧基亞甲基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1900 mg，4.945 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加6 N HCl (20 mL，120 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。隨後將其過濾，將濾液調節至pH = 10，隨後用EtOAc (30 mL×3)萃取。有機層用鹽水洗滌及用無水Na2 SO4 乾燥。隨後將其濃縮以得到呈黃色固體狀之粗產物(1.15 g，62.8%產率)。LCMS：經計算之精確質量=307.03；實驗值[M+H]+ (ESI) =307.6；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 9.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.57 (br. s., 1H), 2.37 (br. s., 1H), 2.08 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.89 - 2.01 (m, 4H), 1.41 (dd, J =12.7, 4.1 Hz, 2H)。( 2 -( 4 -( 4 - 胺基 - 5 - 碘 - 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 )- 1 , 3 - 二㗁烷 - 5 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己烷-1-甲醛(1.1 g，2.97 mmol)、(1,3-二羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(5.68 g，29.7 mmol)、對甲苯磺酸單水合物(5.65 g，29.7 mmol)、Na2 CO3 (8.43 mg，59.4 mmol)於氯仿(50 mL)中之溶液回流整夜。隨後將其冷卻至室溫且過濾，將固體用DCM (10 mL×3)洗滌，濃縮濾液，藉由急驟管柱層析(0.5-2.5% MeOH/DCM)純化粗產物以獲得呈白色固體狀之產物(350 mg，21.7%產率)。LCMS：經計算之精確質量=543.13；實驗值[M+H]+ (ESI) =543.7( 2 -( 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 -( 3 - 苯基丙醯胺基 ) 苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 )- 1 , 3 - 二㗁烷 - 5 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向50 mL圓底燒瓶添加(2-((反式)-4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-1,3-二㗁烷-5-基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.27 mmol)、3-苯基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)丙醯胺(193 mg，0.55 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (101 mg，0.13 mmol)、Na2 CO3 (143 mg, 0.82 mmol)、含10%水之1,4-二㗁烷(5 mL)。將混合物在80℃下攪拌整夜。經由TLC及LCMS監測反應直至起始材料完全耗盡為止。將混合物冷卻至室溫，過濾且濃縮濾液。將粗產物藉由急驟管柱層析(MeOH/DCM，5-25%)來純化以獲得呈黃色固體狀之粗產物(150 mg，80%產率)。LCMS：經計算之精確質量=640.34；實驗值[M+H]+ (ESI) =640.81。N -( 4 -( 4 - 胺基 - 7 -( 4 -( 5 - 胺基 - 1 , 3 - 二㗁烷 - 2 - 基 ) 環己基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 5 - 基 ) 苯基 )- 3 - 苯基丙醯胺
向(2-((反式)-4-(4-胺基-5-(4-(3-苯基丙醯胺基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-1,3-二㗁烷-5-基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.22 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)，將混合物在室溫下攪拌40 min。經由TLC及LCMS監測反應直至起始材料完全耗盡為止。隨後將其濃縮，將粗產物藉由急驟管柱層析(MeOH/DCM，1至5%)及Prep-HPLC (乙腈/水，0.1% TFA)來純化，冷凍乾燥獲得呈白色固體狀之標題化合物(55 mg，43%產率)。LCMS：經計算之精確質量=540.28；實驗值[M+H]+ (ESI) =540.79；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 10.10 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.19 (br. s., 3H), 7.70 - 7.77 (m, 3H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 4H), 7.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H),4.53 - 4.67 (m, 1H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.94 - 4.05 (m, 3H), 3.29 (br. s., 1H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 7.6 Hz, 4H),1.80 - 1.93 (m, 2H), 1.67 (br. s., 1H), 1.30 (d, J = 11.0 Hz, 2H)。9 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 3 - 氮雜螺 [ 5 . 5 ] 十一烷 - 3 - 甲酸苯甲酯
Figure 02_image389
9 - 側氧基 - 3 - 氮雜螺 [ 5 . 5 ] 十一烷 - 3 - 甲酸苯甲酯
將3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-酮鹽酸鹽(260 mg，1.28 mmol)及三乙胺(0.4 mL，3.19 mmol)於THF (40 mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘。隨後，將混合物冷卻至0℃，逐滴添加氯甲酸苯甲酯(0.4 mL，2.55 mmol)。在添加之後，將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應物用乙酸乙酯(120 mL)稀釋，用水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將粗產物藉由急驟層析(PE:EA = 3:1)純化以獲得呈黃色固體狀之產物(350 mg，91.1%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 301.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 302.1。9 - 羥基 - 3 - 氮雜螺 [ 5 . 5 ] 十一烷 - 3 - 甲酸苯甲酯
將維持在0℃下之9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸苯甲酯(350 mg，1.16 mmol)於甲醇(15 mL)中之經攪拌溶液用硼氫化鈉(66.3 mg，1.74 mmol)處理。在10分鐘之後，使反應混合物升溫至室溫且在此溫度下再攪拌1.5小時。隨後在減壓下移除溶劑且將所得殘餘物分配於水(50 mL)與二氯甲烷(50 mL)之間。將所分離水相用二氯甲烷(50 mL)萃取且隨後將經合併之有機溶離份用硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到呈無色油狀物之產物(400 mg，定量)。LCMS：經計算之精確質量= 303.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 304.1；1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm: 7.30 - 7.45 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.63 - 3.76 (m, 1H), 3.43 - 3.50 (m, 4H), 1.74 - 1.83 (m, 2H), 1.65 - 1.73 (m, 2H), 1.40 - 1.60 (m, 4H), 1.35 - 1.40 (m, 2H), 1.17 - 1.31 (m, 2H)。9 -( 4 - 氯 - 5 - 碘 - 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 3 - 氮雜螺 [ 5 . 5 ] 十一烷 - 3 - 甲酸苯甲酯
在冰冷卻下偶氮二甲酸二乙酯(0.5 mL，3.45 mmol)逐滴添加至三苯膦(904.9 mg，3.45 mmol)之四氫呋喃(15 mL)溶液。隨後，使混合物達到室溫，且逐滴添加4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(338.5 mg，1.21 mmol)及9-羥基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸苯甲酯(350 mg，1.21 mmol)之四氫呋喃(10 mL)溶液。在完成添加之後，將混合物在室溫下攪拌2小時。且在蒸發器中蒸發溶劑。藉由急驟層析(PE:EA = 3:1)純化殘餘物以獲得呈黃色固體狀之產物(260 mg，39.9%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 564.1；實驗值[M+H]+ (ESI) = 564.9。9 -( 4 - 氯 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 3 - 氮雜螺 [ 5 . 5 ] 十一烷 - 3 - 甲酸苯甲酯
將9-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸苯甲酯(240 mg，0.43 mmol)、(4-苯氧基苯基)
Figure 110109254-A0304-12-01
酸(182.8 mg，0.85 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (30.3 mg，0.04 mmol)及碳酸鈉(135.8 mg，1.28 mmol)於二㗁烷-水(27.5 mL，10:1)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。在冷卻至室溫之後，將反應物用乙酸乙酯(120 mL)稀釋，用水(200 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。將粗產物藉由急驟管柱層析(PE:EA = 3:1)來純化以獲得呈黃色固體狀之產物(220 mg，85.3%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 606.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 607.2。9 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 3 - 氮雜螺 [ 5 . 5 ] 十一烷 - 3 - 甲酸苯甲酯
使9-(4-氯-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸苯甲酯(100 mg，0.16 mmol)、1,4-二㗁烷(1.5 mL)及濃縮氨水溶液(1.5 mL)之混合物在微波反應器中在120℃下反應9小時。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下蒸餾出溶劑並藉由Prep-TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化殘餘物以獲得呈黃色固體狀之標題化合物(70 mg，72.8%產率)。 LCMS：經計算之精確質量= 587.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 588.2。 實例140 4 -( 9 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 3 - 氮雜螺 [ 5 . 5 ] 十一烷 - 3 - 基 ) 丁 - 1 - 醇
Figure 02_image391
4 -( 9 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 3 - 氮雜螺 [ 5 . 5 ] 十一烷 - 3 - 基 ) 丁 - 1 - 醇
將9-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸苯甲酯(70 mg，0.12 mmol)及Pd/C (70 mg，1.0當量w/w)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌12小時。隨後，將溶液過濾且濃縮以藉由Prep-TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化以獲得呈黃色固體狀之產物(23 mg，36.7%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 525.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 526.2；1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm: 8.30 (s, 1H), 7.33 - 7.53 (m, 4H), 6.94 - 7.24 (m, 6H), 5.25 (br. s., 2H), 4.66 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.78 (br. s., 4H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.77 - 2.05 (m, 10H), 1.61 - 1.76 (m, 4H), 1.44 (t, J = 12.1 Hz, 2H)。 實例141 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -( 3 - 氮雜螺 [ 5 . 5 ] 十一烷 - 9 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image393
5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -( 3 - 氮雜螺 [ 5 . 5 ] 十一烷 - 9 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
將9-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸苯甲酯(50 mg，0.09 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液冷卻至0℃。隨後，逐滴添加三溴硼烷(1.0 mL，1.0 M於二氯甲烷中)。添加之後，將混合物繼續在0℃下攪拌0.5小時。將反應物用甲醇(2 mL)淬滅且濃縮以藉由Prep-TLC (DCM:MeOH：15:1)以得到呈黃色固體狀之產物(36 mg，93.2%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 453.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =454.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.47 (br. s., 2H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 - 7.51 (m, 4H), 7.05 - 7.22 (m, 5H), 6.14 (br. s., 2H), 4.51 - 4.66 (m, 1H), 3.08 (br. s., 4H), 1.96 - 2.14 (m, 2H), 1.82 - 1.93 (m, 4H), 1.75 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.54 (br. s., 2H), 1.32 - 1.46 (m, 2H)。 實例142 7 -( 3 - 甲基 - 3 - 氮雜螺 [ 5 . 5 ] 十一烷 - 9 - 基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image395
7 -( 3 - 甲基 - 3 - 氮雜螺 [ 5 . 5 ] 十一烷 - 9 - 基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
將5-(4-苯氧基苯基)-7-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(20 mg，0.04 mmol)、甲醛(7.9 mg，0.26 mmol)、乙酸(2.4 mg，0.04 mmol)及分子篩(300 mg)於二氯乙烷/甲醇(5 mL/2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(55.1 mg，0.26 mmol)且在室溫下繼續攪拌16小時。將水(50 mL)及二氯甲烷(50 mL)添加至反應混合物，進一步向其中添加碳酸氫鈉之飽和水溶液(25 mL)且分配混合物。將有機層用鹽水(25 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥並濃縮以藉由Prep-TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化而獲得呈白色固體狀之標題化合物(9 mg，43.7%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 467.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =468.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.13 (s, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 1H), 7.37 - 7.52 (m, 4H), 7.04 - 7.22 (m, 5H), 6.13 (br. s., 1H), 4.59 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.95 - 3.20 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 11.0 Hz, 2H)。 實例143 2 -( 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 )- 4 - 甲基 (N- 𠰌 啉 )- 3 - 酮 及 實例144 7 -( 4 -( 4 - 甲基 (N- 𠰌 啉 )- 2 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image397
2 -( 8 - 羥基 - 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 )- 4 - 甲基 (N- 𠰌 啉 )- 3 - 酮
在-78℃下在N2 氛圍下向4-甲基(N-𠰌啉)-3-酮(1.88 g，16.3 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加LDA (2 mmol/l，19.6 mmol，9.8 M)。隨後將反應物在-78℃下攪拌60分鐘。此後在-78℃下逐滴添加於THF (10 mL)中之1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(92.5 g，16.3 mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫且在20℃下攪拌2小時。藉由LC-MS及TLC偵測，起始材料耗盡。將其用飽和NH4 Cl溶液(20 mL)淬滅且用EA (30 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析用DCM-MeOH (200/1-50/1)溶離純化粗產物以得到呈黃色固體狀之所需產物(2.8 g，64%，產率)。LC-MS：經計算之精確質量= 271.14；實驗值[M+H]+ (ESI) = 272.1；1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm: 4.06 (dd, J = 4.16, 11.69 Hz, 1H), 3.95 - 4.01 (m, 4H), 3.93 (s, 1H), 3.75 - 3.84 (m, 1H), 3.65 (dt, J = 4.43, 11.75 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 2.82, 11.95 Hz, 1H), 1.97 - 2.20 (m, 3H), 1.88 (dt, J = 4.03, 13.43 Hz, 1H), 1.54 - 1.65 (m, 3H), 1.42 - 1.50 (m, 1H)。4 - 甲基 - 2 -( 4 - 側氧基亞環己基 )( N - 𠰌 啉 )- 3 - 酮
在0℃下在N2 氛圍下向2-(8-羥基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4-甲基(N-𠰌啉)-3-酮(2.3 g，8.5 mmol)及TEA (17.2 g，170 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加POCl3 (13.0 g，85 mmol)。隨後將反應物在20℃下攪拌6小時。藉由LC-MS及TLC監測反應直至起始材料耗盡為止。將反應物用冰水(20 mL)淬滅且用DCM (30 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。將粗產物藉由急驟管柱層析用PE-EA (5/1-1/1)溶離來純化以得到呈無色油狀物之產物(1.0 g，57%，產率)。LC-MS：經計算之精確質量= 209.11；實驗值[M+H]+ (ESI) = 210.1；1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm: 4.08 (t, J = 5.04 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.04 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 3.00 - 3.09 (m, 3H), 2.72 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 2.37 - 2.49 (m, 4H)。4 - 甲基 - 2 -( 4 - 側氧基環己基 )( N - 𠰌 啉 )- 3 - 酮
向4-甲基-2-(4-側氧基亞環己基)(N-𠰌啉)-3-酮(84 mg，0.3 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg，10%)。隨後將反應物在20℃下在30 psi下氫化4小時。藉由LC-MS及TLC偵測，起始材料耗盡。過濾且在真空中濃縮以得到呈淺黃色油狀之所需產物(1.0 g，98%產率)。LC-MS：經計算之精確質量= 211.12；實驗值[M+H]+ (ESI) = 212.1；1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm: 4.11 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 3.76, 11.82 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 3.09, 11.62 Hz, 1H), 3.58 - 3.71 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 2.55, 11.95 Hz, 1H), 2.99 - 3.05 (m, 3H), 2.57 - 2.70 (m, 1H), 2.31 - 2.48 (m, 4H), 1.73 - 2.05 (m, 4H)。2 -( 4 - 羥基環己基 )- 4 - 甲基 ( N - 𠰌 啉 )- 3 - 酮
在0℃下在N2 氛圍下向化合物4-甲基-2-(4-側氧基環己基)(N-𠰌啉)-3-酮(0.5 g，2.5 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加NaBH4 (380 mg，10 mmol)。隨後將反應物在20℃下攪拌2小時。藉由LC-MS及TLC監測反應直至起始材料耗盡為止。將其用飽和NH4 Cl溶液(20 mL)淬滅且用DCM (30 mL×5)萃取。將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析用PE-EA (10/1-1/5)溶離來純化粗產物以得到呈無色油狀物之產物(126 mg，24%產率)。LC-MS：經計算之精確質量= 213.14；實驗值[M+H]+ (ESI) = 214.1；1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm: 3.97 - 4.02 (m, 2H), 3.76 (dt, J = 2.55, 11.48 Hz, 1H), 3.45 - 3.67 (m, 2H), 3.10 (d, J = 11.28 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.93 - 2.18 (m, 3H), 1.69 - 1.76 (m, 1H), 1.22 - 1.57 (m, 5H)。2 -( 4 -( 4 - 氯 - 5 - 碘 - 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 )- 4 - 甲基 ( N - 𠰌 啉 )- 3 - 酮
在0℃下在N2 氛圍下向2-(4-羥基環己基)-4-甲基(N-𠰌啉)-3-酮(84 mg，0.3 mmol)、4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(63 mg，0.3 mmol)及PPh3 (236 mg，0.9 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中逐滴添加DIAD (182 mg，0.9 mmol)。隨後將反應物在20℃下攪拌16小時。藉由LC-MS及TLC偵測，起始材料接近耗盡。將反應物濃縮且藉由Prep-TLC用PE-EA (3:1)溶離純化以得到呈黃色固體狀之所需產物(120 mg，80%產率)。LC-MS：經計算之精確質量= 474.03；實驗值[M+H]+ (ESI) = 475.0。2 -( 4 -( 4 - 氯 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 )- 4 - 甲基 ( N - 𠰌 啉 )- 3 - 酮
將化合物2-(4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-4-甲基(N-𠰌啉)-3-酮(150 mg，0.3 mmol)及(4-苯氧基苯基)
Figure 110109254-A0304-12-01
酸(67 mg，0.3 mmol)、Na2 CO3 (102 mg，0.9 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (22 mg，0.03 mmol)於THF及水(15 mL-3 mL)中之懸浮液在65℃下在N2 氛圍下攪拌4小時。藉由LC-MS及TLC偵測，起始材料接近耗盡。將反應物濃縮且藉由急驟管柱層析用DCM-MeOH (100/1-20/1)溶離來純化以得到呈黃色固體狀之所需產物(130 mg，84%產率)。 LC-MS：經計算之精確質量= 516.19；實驗值[M+H]+ (ESI) = 517.2；1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm: 8.63 (s, 1H), 7.63 - 7.71 (m, 3H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.43 - 7.51 (m, 6H), 7.33 - 7.41 (m, 3H), 6.95 - 7.18 (m, 6H), 4.94 - 5.04 (m, 1H), 4.17 (d, J = 4.03 Hz, 1H), 4.04 (td, J = 2.08, 9.81 Hz, 1H), 3.77 (dt, J = 3.22, 11.15 Hz, 1H), 3.61 (dt, J = 4.30, 11.28 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 11.82 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.45 (d, J = 4.57 Hz, 1H), 2.18 - 2.35 (m, 2H), 1.91 - 2.09 (m, 3H), 1.77 - 1.90 (m, 2H)。2 -( 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己基 )- 4 - 甲基 ( N - 𠰌 啉 )- 3 - 酮
在密封管中向化合物2-(4-(4-氯-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-4-甲基(N-𠰌啉)-3-酮(130 mg，0.25 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加NH3 .H2 O (8 mL)。隨後將反應物在120℃下攪拌48小時。藉由LC-MS及TLC偵測，起始材料接近耗盡。用EA (30 mL×3)萃取，用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由pre-TLC用DCM/MeOH (20/1)溶離來純化以得到呈黃色固體狀之所需產物(100 mg，80%產率)。LC-MS：經計算之精確質量= 497.24；實驗值[M+H]+ (ESI) = 498.2；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm: 8.29 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.02 - 7.16 (m, 5H), 4.21 (d, J = 4.57 Hz, 1H), 3.98 - 4.10 (m, 1H), 3.70 - 3.84 (m, 1H), 3.52 - 3.66 (m, 1H), 3.29 - 3.31 (m, 1H), 3.22 (d, J = 12.09 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.21 - 2.43 (m, 3H), 1.74 - 2.08 (m, 5H), 1.49 - 1.65 (m, 1H)。7 -( 4 -( 4 - 甲基 ( N - 𠰌 啉 )- 2 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
在0℃下在N2 氛圍下向2-(4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-4-甲基(N-𠰌啉)-3-酮(50 mg，0.1 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加LAH (2 mL)。隨後將反應物在20℃下攪拌2小時。藉由LC-MS及TLC監測，起始材料耗盡。將反應物依次用飽和水(0.076 mL)、NaOH (0.076 mL，15%)及水(0.228 mL)淬滅。隨後添加Na2 SO4 且將混合物攪拌30分鐘。將混合物經由矽藻土過濾且用MeOH (20 mL)洗滌。濃縮濾液且藉由Prep-HPLC純化以得到呈白色固體狀之所需產物(10 mg，10%產率)。LC-MS：經計算之精確質量= 483.26；實驗值[M+H]+ (ESI) = 484.3；1 H NMR (600 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm: 8.30 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.01 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.43 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 11.06 Hz, 1H), 4.02 - 4.10 (m, 1H), 3.87 (t, J = 12.39 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.06 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 12.22 Hz, 1H), 3.32 - 3.33 (m, 1H), 3.09 (t, J = 10.82 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.87 (t, J = 11.48 Hz, 1H), 2.08 - 2.25 (m, 3H), 1.93 (dt, J = 4.38, 8.30 Hz, 2H), 1.80 - 1.87 (m, 3H), 1.65 - 1.76 (m, 1H)。
Figure 02_image399
二苯甲酸 2 - 羥基丙 - 1 , 3 - 二酯
在0℃下向二苯甲酸2-側氧基丙烷-1,3-二酯(2.5 g，8.4 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加NaBH4 (352 mg，9.6 mmol)且在0℃下攪拌10分鐘。藉由TLC監測反應直至起始材料耗盡為止。將其用NH4 Cl溶液淬滅且用EA萃取。有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗產物藉由急驟管柱層析(PE:EA = 10:1-3:1)來純化以獲得呈無色油狀物之所需產物(1.8 g，75.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.00 (d, J = 7.25 Hz, 4H), 7.61 - 7.73 (m, 2H), 7.45 - 7.56 (m, 4H), 5.57 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 4.32 - 4.44 (m, 4H), 4.15 - 4.25 (m, 1H)。二苯甲酸 2 -( 4 - 氯 - 5 - 碘 - 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 丙烷 - 1 , 3 - 二酯
在0℃下在N2 氛圍下向二苯甲酸2-羥基丙-1,3-二酯(1.4 g，5 mmol)、4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.8 g，6 mmol)及PPh3 (3.93 g，15 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加DEAD (2.61 g，15 mmol)。隨後將反應物在20℃下攪拌18小時。將反應物濃縮且藉由Prep-TLC用PE/EA (100/1-3/1)溶離來純化粗產物以得到呈白色固體狀之所需產物(2 g，71%產率)。LC-MS：經計算之精確質量= 561.00；實驗值[M+H]+ (ESI) = 562.0。二苯甲酸 2 -( 4 - 氯 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 丙烷 - 1 , 3 - 二酯
將二苯甲酸2-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙烷-1,3-二酯(2.2 g，3.9 mmol))及(4-苯氧基苯基)
Figure 110109254-A0304-12-01
酸(1.0g，4.7mmol)、Na2 CO3 (2.48 g，23.4 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (571mg，0.78 mmol)於THF及水(30 mL-6 mL)中之懸浮液在65℃下在N2 氛圍下攪拌3小時。將反應物濃縮且粗產物藉由急驟管柱層析(PE:EA = 20:1-3:1)來純化以得到呈黃色固體狀之所需產物(2.0 g，85%產率)。LC-MS：經計算之精確質量= 603.16；實驗值[M+H]+ (ESI) = 604.2。2 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 丙烷 - 1 , 3 - 二醇
在密封管中向二苯甲酸2-(4-氯-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙烷-1,3-二酯(2 g，3.3 mmol)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加NH3 .H2 O (30 mL)。隨後將反應物在120℃下攪拌60小時。將反應混合物用EA (30 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗產物藉由Prep-TLC (DCM:MeOH = 100:1-10:1)純化以得到呈黃色固體狀之所需產物(750 mg，60%產率)。 LC-MS：經計算之精確質量= 376.15；實驗值[M+H]+ (ESI) =377.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.13 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.91 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.40 Hz, 1H), 7.07 - 7.13 (m, 4H), 5.93 (br. s., 2H), 4.69 - 4.90 (m, 3H), 3.84 (br. s., 4H)。5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -(( 2r , 5r )- 2 -( 哌啶 - 4 - 基 )- 1 , 3 - 二㗁烷 - 5 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 及5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -(( 2s , 5s )- 2 -( 哌啶 - 4 - 基 )- 1 , 3 - 二㗁烷 - 5 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
將2-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙烷-1,3-二醇(50 mg，0.13 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯(360 mg，1.69 mmol)、TSOH.H2 O (321 mg，1.69 mmol)及Na2 SO4 (1.85 g，13 mmol)於CHCl3 (15 mL)中之懸浮液在回流下在N2 氛圍下攪拌48小時。將反應物用Na2 CO3 溶液(40 mL)淬滅，且用EA (40 mL×3)萃取。有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將粗產物藉由Prep-TLC (PE:EA = 10:1)及Prep-HPLC純化以得到5-(4-苯氧基苯基)-7-((2r,5r)-2-(哌啶-4-基)-1,3-二㗁烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(10 mg，16%產率)， LC-MS：經計算之精確質量= 471.23；實驗值[M+H]+ (ESI) = 472.1；1 H NMR (600 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.90 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 4.83 - 4.84 (m, 1H), 4.74 (d, J = 4.58 Hz, 1H), 4.38 - 4.46 (m, 2H), 4.31 (d, J = 12.59 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 12.36 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 12.02 Hz, 2H), 2.01 - 2.08 (m, 3H), 1.57 - 1.72 (m, 2H)；及5-(4-苯氧基苯基)-7-((2s,5s)-2-(哌啶-4-基)-1,3-二㗁烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5 mg，8%產率)，LC-MS：經計算之精確質量= 603.16；實驗值[M+H]+ (ESI) = 472.1；1 H NMR (600 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.34 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.90 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 5.08 (td, J = 5.52, 10.70 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.35 Hz, 1H), 4.30 - 4.35 (m, 2H), 4.22 - 4.29 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.59 Hz, 2H), 2.96 - 3.06 (m, 2H), 1.95 - 2.12 (m, 3H), 1.62 - 1.74 (m, 2H)；及4-(5-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1,3-二㗁烷-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。 實例145 7 -(( 2r , 5r )- 2 -( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 )- 1 , 3 - 二㗁烷 - 5 - 基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 及 實例146 7 -(( 2s , 5s )- 2 -( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 )- 1 , 3 - 二㗁烷 - 5 - 基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image401
在0℃下在N2 氛圍下向4-(5-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1,3-二㗁烷-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，0.28 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加LAH (2 mL，2 mmol)。隨後將反應物在20℃下攪拌16小時。將反應物藉由依次添加飽和水(0.076 mL)、NaOH (0.076 mL，15%)及水(0.228 mL)來淬滅。隨後添加Na2 SO4 且將混合物攪拌30 min。將其經由矽藻土過濾且用MeOH洗滌。濃縮濾液。將粗產物藉由Prep-HPLC純化以得到7-((2r,5r)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二㗁烷-5-基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(15 mg，11%產率)，LC-MS：經計算之精確質量= 471.23；實驗值[M+H]+ (ESI) = 486.2；1 H NMR (600 MHz, 甲醇-d4 ) ppm: 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.90 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 4.92 (br. s., 1H), 4.75 (d, J = 4.58 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.36 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 12.36 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 12.36 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12.13 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.08 (d, J = 13.96 Hz, 2H), 1.98 (ddd, J = 3.89, 8.35, 16.14 Hz, 1H), 1.65 - 1.75 (m, 2H)；及7-((2s,5s)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二㗁烷-5-基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(10 mg，7%)，LC-MS：經計算之精確質量= 471.23；實驗值[M+H]+ (ESI) = 486.2；1 H NMR (600 MHz, 甲醇-d4 ) ppm: 8.34 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 5.05 - 5.14 (m, 1H), 4.66 (d, J = 4.35 Hz, 1H), 4.30 - 4.35 (m, 2H), 4.23 - 4.29 (m, 2H), 3.55 (d, J = 12.36 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 12.13 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.09 (d, J = 14.42 Hz, 2H), 1.97 (tdd, J = 3.98, 8.13, 12.07 Hz, 1H), 1.66 - 1.77 (m, 2H)。5 - 碘 - 7 -( 哌啶 - 4 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image403
4 -( 4 - 氯 - 5 - 碘 - 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸三級丁酯
向4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(50 g，179 mmol)於THF (900 mL)中之經冰浴冷卻懸浮液添加4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(54.1 g，269 mmol)、PPh3 (78 g，448 mmol)，繼而在60分鐘的時間段內逐滴添加DEAD (117.4 g，448 mmol)。將反應物在室溫下攪拌整夜。蒸發混合物。將殘餘物用EA (900 mL)稀釋。將由此獲得之固體藉由過濾來收集。在減壓下乾燥，得到標題化合物(35 g，42%產率)。4 -( 4 - 胺基 - 5 - 碘 - 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸三級丁酯
使4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(25 g，54.1 mmol)於二㗁烷(200 mL) NH3 -H2 O (200 mL)中之混合物在密封容器中在120℃下反應8小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物濃縮以得到呈淺黃色固體狀之產物(20 g，84%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 443.1；實驗值[M+H]+ (ESI) = 443.6。5 - 碘 - 7 -( 哌啶 - 4 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
向4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(15 g，33.9 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (50 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，添加1 M氫氧化鈉以調節至pH 8為止。過濾所形成的固體以得到呈白色固體狀之產物(12 g，100%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 343.0；實驗值[M+H]+ (ESI) = 343.6。3 - 碘 - 1 -( 哌啶 - 4 - 基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 方法-1
Figure 02_image405
4 -( 4 - 胺基 - 3 - 碘 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸三級丁酯
向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(20.0 g，76.6 mmol)於THF (600 mL)中之經冰浴冷卻懸浮液添加4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(38.5 g，191.6 mmol)、PPh3 (50.2 mg，191.6 mmol)，繼而在1小時的時間段內逐滴添加DEAD (33.4 g，191.6 mmol)。將反應物在室溫下攪拌3小時且藉由LCMS監測直至起始材料完全轉化為止。濃縮反應混合物。將粗產物藉由THF (100 mL)，且隨後藉由EtOAc (250 mL)洗滌並過濾以得到產物(11.1 g，32%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 444.1；實驗值[M+H]+ (ESI) = 445.0。3 - 碘 - 1 -( 哌啶 - 4 - 基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
向4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(11.1 g，25.0 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (25 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮且藉由管柱層析在二氧化矽上(DCM:MeOH = 10:1)純化以得到產物(7.5 g，87%產率)。LCMS：經計算之精確質量=344.0；實驗值[M+H]+ (ESI) =344.9。 方法-2
Figure 02_image407
4 -( 4 - 氯 - 3 - 碘 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸三級丁酯
在冰冷卻下將偶氮二甲酸二乙酯(16.8 mL，106.97 mmol)逐滴添加至三苯膦(28.1 g，106.97 mmol)之四氫呋喃(200 mL)溶液。隨後，使混合物達到室溫，且向其逐滴添加4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(10 g，35.66 mmol)及4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(9.3 g，46.35 mmol)之四氫呋喃/二甲亞碸(150 mL/50 mL)溶液。在完成逐滴添加之後，將混合物在室溫下繼續攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用水(350 mL)及鹽水(300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以藉由急驟層析(PE:EA = 3:1)純化來獲得呈粉色固體狀之4-(4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.4 g，14%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 463.0；實驗值[M+H]+ (ESI) =463.6。4 -( 4 - 胺基 - 3 - 碘 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸三級丁酯
將4-(4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.4 g，5.18 mmol)、1,4-二㗁烷(35 mL)與經濃縮氨水溶液(35 mL)之混合物在壓力容器中在120℃下加熱16小時。在冷卻至室溫之後，藉由真空濃縮混合物。使殘餘物懸浮於水(20 mL)中，過濾且用水(10 mL)洗滌以得到白色固體(2.0 g，87%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 444.1；實驗值[M+H]+ (ESI) = 444.6。3 - 碘 - 1 -( 哌啶 - 4 - 基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
將4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，4.50 mmol)於TFA-DCM (4 mL-4 mL)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮以得到粗產物，粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS：經計算之精確質量= 344.0；實驗值[M+H]+ (ESI) = 344.6。5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -( 哌啶 - 4 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image409
4-(4- 氯 -5- 碘 -7H- 吡咯并 -[2,3-d] 吡啶 -7- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10.0 g，35.8 mmol)於THF (250 mL)中之經冰浴冷卻懸浮液添加4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(11 g，53.7 mmol)、PPh3 (21 mg，82.3 mmol)，繼而在1小時的時間段內逐滴添加DEAD (14.3 g，82.3 mmol)。將反應物在室溫下攪拌3小時且藉由LCMS監測直至起始材料完全轉化為止。濃縮反應混合物。將粗產物藉由THF (100 mL)且隨後藉由EtOAc (250 mL)洗滌以得到產物(9.3 g，37%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 462.0；實驗值[M+H]+ (ESI) = 463.1。4 -( 4 - 氯 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸三級丁酯
將4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(8.9 g，19.26 mmol)、(4-苯氧基苯基)
Figure 110109254-A0304-12-01
酸(8.2 g，38.52 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.4 g，1.93 mmol)及Na2 CO3 (4.1 g，38.52 mmol)於二㗁烷(150 mL) H2 O (15 mL)中之混合物在85℃下在氬氣氛圍下加熱3小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物濃縮且用DCM (500 mL×4)萃取。將有機層濃縮且藉由急驟管柱層析(PE:EA = 6:1)來純化以得到呈淺黃色固體狀之產物(6.2 g，65%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 504.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 505.0。4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸三級丁酯
將4-(4-氯-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，0.99 mmol)於二㗁烷(2.5 mL)及NH4 OH (2.5 mL)中之混合物在微波反應器中在120℃下反應8小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物濃縮以得到呈淺黃色固體狀之產物(450 mg，93%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 485.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 486.0。5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -( 哌啶 - 4 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
向4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(960 mg，1.98 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (8 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，此處添加2M氫氧化鈉以調節直至pH 8並將混合物用DCM (15 mL×2)萃取。將有機層濃縮以得到呈白色固體狀之產物(890 mg)。LCMS：經計算之精確質量= 385.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 386.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.95 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.07 - 7.22(m, 5H), 4.92 - 5.06 (m, 2H), 3.48 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.36 (m, 2H), 2.11 - 2.23 (m, 2H), 2.02 - 2.11 (m, 3H)。 實例147 3 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 )- 1 -( 1 '- 甲基 -[ 1 , 4 '- 二哌啶 ]- 4 - 基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image411
3 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 )- 1 -( 哌啶 - 4 - 基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
將3-碘-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(500 mg，1.453 mmol)、2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(639 mg，2.034 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (212 mg，0.291 mmol)及Na2 CO3 (461 mg，4.358 mmol)於二㗁烷-H2 O (8 mL-1 mL)中之混合物在85℃下在惰性氛圍下加熱整夜。在冷卻至室溫之後，將反應混合物濃縮且藉由急驟管柱層析(MeOH/DCM，0至10%梯度)來純化以得到呈半固體狀之產物(300 mg，51%產率)。3 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 )- 1 -( 1 '- 甲基 -[ 1 , 4 '- 二哌啶 ]- 4 - 基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
向3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150 mg，0.37 mol)及1-甲基哌啶-4-酮(126 mg，1.11 mmol)於DCE (6 mL)中之混合物添加5 g之4 Å分子篩及10 mL AcOH。將混合物在50℃下在N2 氛圍下攪拌50 min。在將其冷卻至室溫之後，逐份添加NaBH(OAc)3 (157 mg，0.74 mmol)，在室溫下攪拌混合物整夜。經由TLC及LCMS監測反應直至起始材料完全耗盡為止。隨後將其過濾且濃縮，Prep-TLC (15% MeOH/DCM)及Prep-HPLC (乙腈/水，0.1% TFA)獲得所得產物(10 mg，5.4%產率)。LCMS：經計算之精確質量=501.27；實驗值[M+H]+ (ESI) =502.41；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 10.01 (br. s., 1H), 8.29 - 8.35 (m, 1H), 7.44 - 7.58 (m, 3H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.1Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.13 (br. s., 1H), 4.39 (br. s., 3H), 3.59 - 3.67 (m, 4H), 3.34 (br. s., 2H), 3.02 (br. s., 2H), 2.79 (br. s., 3H), 2.17 - 2.39(m, 4H), 1.94 (d, J = 10.0 Hz, 2H)。 實例148 1-(4-(4- 胺基 -1-(1'- 甲基 -[1,4'- 二哌啶 ]-4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯基 )-3-(5-( 三級丁基 ) 異㗁唑 -3- 基 ) 脲
Figure 02_image413
3 - 碘 - 1 -( 1 '- 甲基 -[ 1 , 4 '- 二哌啶 ]- 4 - 基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
將3-碘-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(500 mg，1.45 mmol)及1-甲基哌啶-4-酮(493.2 mg，4.36 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(923.8 mg，4.36 mmol)且繼續攪拌16小時。將混合物濃縮且用DCM-MeOH (250 mL，10:1)稀釋。將溶液過濾且濃縮以藉由急驟層析(DCM-MeOH-NH3 (7.0 N於甲醇中):100:10:1)純化以獲得呈褐色固體狀之產物(400 mg，62%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 441.1；實驗值[M+H]+ (ESI) =441.7。1 -( 4 -( 4 - 胺基 - 1 -( 1 '- 甲基 -[ 1 , 4 '- 二哌啶 ]- 4 - 基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 3 - 基 ) 苯基 )- 3 -( 5 -( 三級丁基 ) 異㗁唑 - 3 - 基 ) 脲 使3-碘-1-(1'-甲基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200 mg，0.45 mmol)、(4-(3-(5-(三級丁基)異㗁唑-3-基)脲基)苯基)
Figure 110109254-A0304-12-01
酸(206 mg，0.68 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (66 mg，0.09 mmol)及碳酸鈉(96 mg，0.91 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)及水(0.8 mL)中之溶液在微波反應器中在80℃下在氮氣氛圍下反應1小時。在冷卻至室溫之後，將混合物濃縮且藉由急驟層析(DCM:MeOH:NH3 (7.0 N於甲醇中) = 100:10:1)純化以獲得黃色固體(250 mg，80%純度)，該黃色固體藉由Prep-HPLC進一步純化得到呈白色固體狀之標題化合物(105 mg，40%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 572.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =572.8；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 9.71 (s, 2H), 9.17 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.11 - 5.25 (m, 1H), 3.35 - 3.72 (m, 9H), 3.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.22 - 2.33 (m, 4H), 1.88 - 2.15 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)。
使用類似程序，製備以下化合物：
結構 名稱 LCMS/NMR
Figure 02_image415
 實例149    5-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7-(1'-甲基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 512.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 513.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.14 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.33 (t, J=7.93 Hz, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 7.08 - 7.12 (m, 1 H) 7.04 (d, J=5.19 Hz, 2 H) 6.92 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 4.46 - 4.63 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.02 (d, J=10.38 Hz, 2 H) 2.82 (d, J=10.07 Hz, 2 H) 2.20 - 2.37 (m, 4 H) 2.15 (br. s., 3 H) 2.09 (s, 3 H) 1.96 - 2.07 (m, 3 H) 1.91 (d, J=10.07 Hz, 4 H) 1.73 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 1.47 (d, J=11.90 Hz, 2 H)。
Figure 02_image417
 實例150    7-([1,4'-二哌啶]-4-基)-5-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 498.2；實驗值[M+H]+ (ESI) = 498.8；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.14 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.33 (t, J=7.93 Hz, 3 H) 7.24 (s, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 7.04 (d, J=4.58 Hz, 2 H) 6.92 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 4.57 (br. s., 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.15 (d, J=12.51 Hz, 3 H) 3.00 (d, J=12.51 Hz, 3 H) 2.59 - 2.72 (m, 3 H) 2.29 - 2.40 (m, 3 H) 1.97 - 2.05 (m, 3 H) 1.93 (br. s., 2 H) 1.81 (d, J=10.99 Hz, 2 H)。
Figure 02_image419
 實例151    1-(4-(4-胺基-7-(1'-甲基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-(三級丁基)異㗁唑-3-基)脲 LCMS：經計算之精確質量= 571.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 571.7；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10.07 (s, 1 H) 9.69 (br. s., 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.61 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 7.39 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 6.41 - 6.64 (m, 1 H) 4.88 (br. s., 1 H) 3.43 (br. s., 4 H) 2.96 (br. s., 3 H) 2.75 (br. s., 2 H) 2.38 (br. s., 2 H) 2.14 (br. s., 4 H) 1.91 (br. s., 2 H) 1.30 (s, 9H)。
Figure 02_image421
 實例152    1-(1'-乙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 515.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =516.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 9.91 (br. s., 1 H) 9.74 (br. s., 1 H) 8.30 (s, 1 H) 7.44 - 7.59 (m, 4 H) 7.25 (t, J=7.38 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.03 (dd, J=11.19, 2.19 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.50, 2.13 Hz, 1 H) 5.12 (t, J=11.94 Hz, 1 H) 3.68 (br. s., 2 H) 3.50 (d, J=8.63 Hz, 3 H) 3.34 (br. s., 2 H) 3.12 (d, J=6.00 Hz, 2 H) 2.97 (d, J=8.88 Hz, 2 H) 2.22 - 2.40 (m, 5 H) 1.88 - 2.03 (m, 2 H) 1.18 - 1.30 (m, 3 H)。
Figure 02_image423
 實例153    3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 529.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =530.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 9.83 (br. s., 1 H) 9.47 (br. s., 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.40 - 7.59 (m, 3 H) 7.25 (t, J=7.38 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.75 Hz, 2 H) 7.03 (dd, J=11.19, 2.31 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.44, 2.19 Hz, 1 H) 5.14 (t, J=11.69 Hz, 1 H) 3.56 - 3.66 (m, 3 H) 3.35 (br. s., 2 H) 3.04 (d, J=10.51 Hz, 2 H) 2.20 - 2.35 (m, 4 H) 1.89 - 2.05 (m, 2 H) 1.25 (d, J=6.63 Hz, 6H)。
Figure 02_image425
 實例154    7-((2'S)-2'-甲基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 482.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 482.9；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10.19 (br. s., 1 H) 8.94 (br. s., 1 H) 8.66 (br. s., 1 H) 8.41 (br. s., 1 H) 8.36 (br. s., 1 H) 7.39 - 7.52 (m, 5 H) 7.19 (t, J=7.39 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=8.33 Hz, 4 H) 4.99 (br. s., 1 H) 3.62 (br. s., 2 H) 3.52 (d, J=11.01 Hz, 2 H) 3.33 (br. s., 3 H) 2.99 (d, J=11.28 Hz, 1 H) 2.44 (br. s., 2 H) 2.21 - 2.34 (m, 3 H) 1.83 (br. s., 1 H) 1.69 (br. s., 1 H) 1.29 (d, J=6.18 Hz, 3 H)。
Figure 02_image427
 實例155    3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-((2'S)-2'-甲基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量=501.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =502.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 9.76 (br. s., 1 H) 8.90 (br. s., 1 H) 8.55 (d, J=10.76 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 7.41 - 7.60 (m, 3 H) 7.20 - 7.30 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.03 (dd, J=11.26, 2.25 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.44, 2.31 Hz, 1 H) 5.01 - 5.25 (m, 1 H) 3.56 - 3.74 (m, 2 H) 3.50 (d, J=13.76 Hz, 2 H) 3.31 - 3.42 (m, 2 H) 3.26 (br. s., 1 H) 2.90 - 3.07 (m, 1 H) 2.17 - 2.37 (m, 4 H) 1.72 - 1.87 (m, 1 H) 1.58 - 1.72 (m, 1 H) 1.19 - 1.34 (m, 3 H)。
Figure 02_image429
 實例156    1-(4-(4-胺基-7-((2'S)-2'-甲基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-(三級丁基)異㗁唑-3-基)脲 LCMS：經計算之精確質量= 571.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 571.9.；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10.39 (br. s., 1 H) 9.78 (s, 1 H) 9.26 (s, 1 H) 9.03 (d, J=9.13 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 7.63 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 7.43 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 6.52 (s, 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 3.64 (d, J=10.21 Hz, 2 H) 3.48 - 3.59 (m, 2 H) 3.33 (br. s., 3 H) 2.45 (br. s., 2 H) 2.23 - 2.35 (m, 3 H) 2.00 (dd, J=14.91, 7.39 Hz, 1 H) 1.77 - 1.89 (m, 1 H) 1.61 - 1.77 (m, 1 H) 1.27 - 1.32 (m, 12 H)。
Figure 02_image431
 實例157    (4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-[1,4'-二哌啶]-2'-基)甲醇 LCMS：經計算之精確質量= 498.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 499.8；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10.47 (br. s., 1 H) 9.05 (d, J=9.40 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=9.40 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.49 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.19 (t, J=7.39 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=8.06 Hz, 4 H) 4.94 - 5.13 (m, 1 H) 3.60 - 3.74 (m, 4 H) 3.54 (dd, J=11.55, 5.64 Hz, 1 H) 3.47 (d, J=12.09 Hz, 1 H) 3.35 (br. s., 1 H) 3.28 (br. s., 1 H) 3.03 (d, J=11.01 Hz, 1 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.29 (d, J=11.01 Hz, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 1.68 - 1.84 (m, 1 H)。
Figure 02_image433
 實例158    4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-[1,4'-二哌啶]-2'-甲酸甲酯 LCMS：經計算之精確質量= 526.4；實驗值[M+H]+ (ESI) = 527.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10.70 (br. s., 1 H) 9.66 (br. s., 1 H) 9.45 (br. s., 1 H) 8.51 (s, 1 H) 7.59 (br. s., 1 H) 7.50 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.19 (t, J=7.39 Hz, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 4 H) 5.06 (br. s., 1 H) 4.31 (d, J=11.01 Hz, 1 H) 3.77 - 3.89 (m, 3 H) 3.51 - 3.68 (m, 3 H) 3.39 (br. s., 2 H) 3.02 (t, J=12.49 Hz, 1 H) 2.64 (d, J=11.55 Hz, 1 H) 2.46 (br. s., 2 H) 2.28 (d, J=11.01 Hz, 3 H) 1.83 - 2.04 (m, 2 H)。
Figure 02_image435
 實例159    7-(1-(3-胺基環己基)哌啶-4-基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LCMS：經計算之精確質量= 482.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 483.4；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 10.32 (br. s., 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (br. s., 2H), 7.40 - 7.49 (m, 5H), 7.31 (br. s., 1H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.12 (m, 5H), 5.00 (br. s., 1H), 3.70 (br. s., 2H), 3.50 - 3.58 (m, 4H), 2.54 (br. s., 2H), 2.41 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 2.21 (br. s., 3H), 2.09 (br. s., 1H), 1.87 - 2.07 (m, 4H), 1.77 (br. s., 2H), 1.66 (br. s., 4H)。
Figure 02_image437
 實例160    7-(1'-甲基-[1,3'-二哌啶]-4-基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 LC-MS：經計算之精確質量= 482.3，實驗值[M+H]+ (ESI) = 483.3；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.39 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 - 7.20 (m, 6H), 3.07 (br. s., 3H), 2.98 (br. s., 3H), 2.18 (br. s., 5H), 1.92 - 2.07 (m, 9H), 1.88 (br. s., 1H)。
實例161 2 -( 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 哌啶 - 1 - 基 ) 丙烷 - 1 , 3 - 二醇
Figure 02_image439
二苯甲酸 2 -( 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 哌啶 - 1 - 基 ) 丙烷 - 1 , 3 - 二酯
將5-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(800 mg，2.07 mmol)及二苯甲酸2-側氧基丙烷-1,3-二酯(1.23 g，4.15 mmol)於DCE (8 mL)中之溶液在50℃下在N2 氛圍下攪拌2小時。在將其冷卻至室溫之後，逐份添加NaBH(OAc)3 (1.3 g，6.22 mmol)，在室溫下在N2 氛圍下攪拌混合物整夜。經由TLC及LCMS監測反應直至起始材料完全耗盡為止。隨後將其過濾，向濾液添加飽和NaHCO3 ，用DCM (30 mL×3)萃取。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥。濃縮以獲得粗產物。將粗產物藉由急驟管柱層析(2-5% MeOH/DCM)來純化獲得呈白色固體狀之產物(150 mg，10.8%)。LCMS：經計算之精確質量=667.28；實驗值[M+H]+ (ESI) =667.712 -( 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 哌啶 - 1 - 基 ) 丙烷 - 1 , 3 - 二醇
將二苯甲酸2-(4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)丙烷-1,3-二酯(150 mg，0.22 mmol)溶解於7.0 N NH3 / MeOH (10 mL)中之溶液在30℃下攪拌3天。經由TLC及LCMS監測反應直至起始材料完全耗盡為止。隨後將其濃縮且藉由急驟管柱層析(5-10% MeOH/DCM)來純化以獲得呈白色固體狀之產物(75 mg，72.5%產率)。LCMS：經計算之精確質量=459.23；實驗值[M+H]+ (ESI) =459.8；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.13 (s, 1H), 7.38 - 7.49 (m, 5H), 7.13 - 7.19 (m, 1H), 7.06 - 7.12 (m, 4H), 6.12 (br. s., 1H), 4.55 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 4.29 (br. s.,2H), 3.43 - 3.57 (m, 4H), 2.97 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 1.98 - 2.06 (m, 2H), 1.87 (d, J = 10.7 Hz, 2H)。 實例162 7 -( 1 -( 2 -( 胺甲基 )- 1 , 3 - 二㗁烷 - 5 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image441
2 -(( 5 -( 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 哌啶 - 1 - 基 )- 1 , 3 - 二㗁烷 - 2 - 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向2-(4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)丙烷-1,3-二醇(100 mg，0.218 mmol)及2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙醛(411 mg，2.17 mmol)於氯仿(5 mL)中之溶液中添加無水Na2 SO4 (927 mg，6.53 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(414 mg，2.17 mmol)。使混合物回流整夜。隨後將其冷卻至室溫並添加飽和NaHCO3 ，用DCM (25 mL×3)萃取。將有機層濃縮以得到粗產物。將粗產物藉由急驟管柱層析(3-7% MeOH/DCM)來純化以獲得呈白色固體狀之產物30 mg，21.8%產率)。LCMS：經計算之精確質量=510.31；實驗值[M+H]+ (ESI) =511.3。7 -( 1 -( 2 -( 胺甲基 )- 1 , 3 - 二㗁烷 - 5 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
將2-((5-(4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)-1,3-二㗁烷-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(30 mg，0.048 mmol)於7.0 N NH3 /MeOH (20 mL)中之溶液在30℃下攪拌整夜。經由TLC及LCMS監測反應直至起始材料完全耗盡為止。隨後將其濃縮並prep-TLC (MeOH:DCM = 40:3)以獲得呈白色固體狀之產物(7 mg，29%產率)。LCMS：經計算之精確質量=500.25；實驗值[M+H]+ (ESI) =500.81；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 8.14 (s, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 5H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 6.14 (br. s., 1H), 4.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.13 (br. s., 1H), 3.70 - 3.81 (m, 1H), 3.58 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.98 (m, 2H),2.57 - 2.73 (m, 1H), 1.88 - 2.10 (m, 4H), 1.75 (s, 1H)。4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 ) 咪唑并 [ 5 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 7 - 基 ) 環己酮
Figure 02_image443
2 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 )- 1H - 咪唑 - 5 - 甲酸乙酯
向NH2 OH-HCl (447 g，6.42 mol)於水(700 mL)中之溶液中逐份添加NaHCO3 (787 g，9.41 mol)。繼而添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(716 g，4.28 mol)及EtOH (7 L)。將混合物在室溫下攪拌1小時，隨後將其加熱至80℃持續22小時。隨後將其冷卻至室溫且添加丙炔酸乙酯(660 g，6.73 mol)。將反應物加熱至80℃持續7.5小時。在將其冷卻至室溫之後，將反應物過濾且濃縮濾液並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌且濃縮以得到橙色固體(1.4 kg)。添加二苯醚(7 kg)且將反應物加熱至200℃持續2小時。將混合物冷卻至室溫且添加PE(21 L)。在將其過濾之後獲得黑色粗產物(2 kg)，將該黑色粗產物藉由急驟管柱層析(EtOAc 100%)來純化以得到呈黃色固體狀之產物(850 g，62%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 7.63 (s, 1 H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.90 - 4.02 (m, 5 H), 2.89 (br. s., 1 H), 2.09 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 2 H), 1.86 (d, J = 12.3 Hz, 3 H), 1.63 - 1.71 (m, 2 H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz,3 H)。7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 ) 咪唑并 [ 5 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 ( 3H )- 酮
向2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(312 g，1.11 mol)於DMF (5 L)中之經冰浴冷卻溶液逐滴添加LiHMDS (1.0 M，1.11 L，1.11 mol)。將混合物攪拌2小時，隨後添加胺氧基膦酸二苯酯(260 g，1.11 mol)。將反應混合物在室溫下攪拌整夜。添加DCM且將混合物過濾。將濾液部分濃縮以得到DMF溶液。甲脒乙酸酯(1.16 kg，11.1 mol)且添加乙醇(5 L)。在N2 氛圍下將反應物加熱至85℃2天。將反應物加熱至100℃持續3.5小時。將混合物濃縮以獲得1 kg粗產物，該粗產物藉由急驟管柱層析(MeOH/DCM，0至10%梯度)來純化以獲得呈淺黃色蠟狀物之粗產物(255 g)，其未經進一步純化即使用。LC-MS：經計算之精確質量：276.12；實驗值[M+H]+ (ESI) = 277.1。5 - 溴 - 7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 ) 咪唑并 [ 5 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 ( 3H )- 酮
向7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4(3H)-酮(100 g，0.362 mol)於DMF (1.25 L)中之經冰浴冷卻溶液逐份添加NBS (77.3 g，0.434 mol)。將反應混合物在室溫下攪拌整夜。經由TLC及LCMS監測反應直至起始材料完全耗盡為止。藉由添加1 L水來淬滅反應物。將固體過濾且用水(200 mL×3)洗滌。將白色固體在減壓下乾燥以得到白色粉末產物(98 g，76.2%產率)。LC-MS：經計算之精確質量：354.03；實驗值[M+H]+ (ESI) = 355.13；1 H NMR (400 MHz, DMSO - d6 ) δ ppm: 11.85 (br. s., 1 H), 7.90 (s, 1 H), 3.83 - 3.92 (m, 4 H), 3.17 (ddd, J = 10.8, 6.6, 4.3 Hz, 1 H), 1.81 - 1.90 (m, 3 H), 1.73 - 1.81 (m, 3 H), 1.56 - 1.65 (m, 2 H)5 - 溴 - 7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 ) 咪唑并 [ 5 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
向1H-1,2,4-三唑(97 g，1.4 mol)於ACN (1.5 L)中之經冰浴冷卻懸浮液逐滴添加POCl3 (64 g，0.42 mol)，隨後在室溫下添加Et3 N (170 g，1.68 mol)及5-溴-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4(3H)-酮(50 g，0.14 mol)。將反應物在室溫下攪拌6小時。在減壓下移除溶劑。添加於MeOH中之NH3 (7.0 N，1 L)且將反應物加熱至80℃持續1小時，且隨後在室溫下整夜。將其過濾且使殘餘物懸浮於水及NaOH水溶液中。過濾之後，獲得淺黃色固體產物(141 g，82%產率)。LC-MS：經計算之精確質量：353.05；實驗值[M+H]+ (ESI) = 354.2。5 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 ) 咪唑并 [ 5 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
將5-溴-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(40 g，0.11 mol)、2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(48 g，0.127 mol)、Pd(dppf)Cl2 (8 g，0.011 mmol)、 Na2 CO3 (35 g，0.33 mol)、700 mL之1,4-二㗁烷(含有10%水)之混合物加熱至100℃整夜。將混合物冷卻至室溫，過濾且濃縮，將殘餘物用DCM及H2 O (1 L)萃取，乾燥並濃縮。將粗產物藉由急驟管柱層析(MeOH/DCM，0至2%梯度)來純化以獲得黃色固體產物(42 g，81%產率)。 LC-MS：經計算之精確質量：461.19；實驗值[M+H]+ (ESI) = 462.1。4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 ) 咪唑并 [ 5 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 7 - 基 ) 環己酮
向5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(42 g，0.091 mol)於丙酮(400 mL)及THF (800 mL)中之溶液中添加6 N HCl (400 mL)。將反應物在40℃下攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫且用NaOH水溶液中和。在濃縮之後，將殘餘物用DCM (300 mL×3)萃取。將有機層用水洗滌，乾燥並濃縮。將粗產物藉由急驟管柱層析來純化以獲得黃色固體產物(14 g，36.8%產率)。LC-MS：經計算之精確質量：417.16；實驗值[M+H]+ (ESI) = 418.31。 實例163 5 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 ) 咪唑并 [ 5 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺 及 實例164 5 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 ) 咪唑并 [ 5 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
Figure 02_image445
向圓底燒瓶添加4-(4-胺基-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)環己酮(150 mg，0.36 mmol)、1-甲基哌𠯤(180 mg，1.8 mmol)、DCM (30 mL)及4 Å分子篩。在室溫下攪拌混合物15 min，逐份添加NaBH(OAc)3 (156 mg，0.72 mol)。將反應物在室溫下攪拌3小時。再逐份添加NaBH(AcO)3 (156 mg，0.72 mol)。將反應物在室溫下攪拌3.5小時。將反應物用飽和NaHCO3 水溶液淬滅。隨後將其過濾且用DCM萃取。將有機層濃縮且將粗產物藉由急驟管柱層析(MeOH/DCM，0至10%)來純化以獲得呈淺黃色固體狀之5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(10 mg，5.5%產率)。LC-MS：經計算之精確質量：501.27；實驗值[M+H]+ (ESI) = 502.2；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 7.89 (s, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 3 H), 7.15 - 7.25 (m, 3 H), 6.97 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 3.12 - 3.20 (m, 1 H), 2.63 - 2.78 (m, 2 H), 2.60 (br. s., 2 H), 2.53 - 2.57 (m, 1 H), 2.21 - 2.44 (m, 5 H), 1.94 - 2.16 (m, 4 H), 1.91 (br. s., 2 H), 1.59 - 1.74 (m, 2 H), 1.42 (br. s., 2 H), 1.34 (d, J = 7.3 Hz, 1 H)；及5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7-((順式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(40 mg，22%產率)；1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.79 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.96 (ddd, J = 10.8, 9.8, 2.3 Hz, 2H), 3.42 (s, 1H), 2.99 (s, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.27 (d, J = 47.5 Hz, 4H), 2.13 - 1.93 (m, 4H), 1.72 (s, 2H), 1.59 (s, 2H)。 實例165 5 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -(( 反式 )- 4 -(( S )- 3 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 ) 咪唑并 [ 5 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺 及 實例166 5 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -(( 順式 )- 4 -(( S )- 3 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 ) 咪唑并 [ 5 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
Figure 02_image447
4 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 ) 咪唑并 [ 5 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 7 - 基 ) 環己基 )- 2 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 甲酸 ( S )- 三級丁酯 及4 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 ) 咪唑并 [ 5 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 7 - 基 ) 環己基 )- 2 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 甲酸 ( S )- 三級丁酯
向4-(4-胺基-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)環己酮(250 mg，0.60 mmol)與(S)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(250 mg，1.2 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物添加4 A分子篩。在室溫下攪拌混合物2小時，隨後逐份添加NaBH(OAc)3 (31.67 g，0.50 mol)。將反應物在室溫下攪拌整夜。將反應物藉由飽和NaHCO3 水溶液淬滅。隨後將其過濾且用DCM萃取。收集並濃縮有機層。將粗產物藉由急驟管柱層析(MeOH/DCM，0至5%梯度)來純化以獲得兩種呈白色固體狀之產物的混合物(300 mg，83%產率)。 LC-MS：經計算之精確質量：601.32；實驗值[M+H]+ (ESI) = 602.15 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -(( 反式 )- 4 -(( S )- 3 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 ) 咪唑并 [ 5 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺 及5 -( 2 - 氟 - 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -(( 順式 )- 4 -(( S )- 3 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 ) 咪唑并 [ 5 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
向4-(4-(4-胺基-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)環己基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸(S)-三級丁酯(300 mg，0.50 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時，其後將其濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液及DCM並萃取。收集有機層且乾燥並濃縮。將粗產物藉由急驟管柱層析(MeOH/DCM，0至10%梯度)來純化以獲得5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7-((反式)-4-((S)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(25 mg，10%產率)。LC-MS：經計算之精確質量：501.27；實驗值[M+H]+ (ESI) = 502.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO - d6 ) δ ppm: 8.31 (br. s., 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.42 - 7.52 (m, 3 H), 7.15 - 7.26 (m, 3 H), 6.98 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 3.18 (d, J = 12.5 Hz, 3 H), 2.95 (br. s., 3 H), 2.20 - 2.35 (m, 2 H), 2.08 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 1.89 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 1.61 - 1.75 (m, 2 H), 1.43 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3 H)；及5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7-((順式)-4-((S)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(150 mg，60%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 3H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.96 (ddd, J = 10.9, 9.8, 2.4 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.07 - 2.90 (m, 3H), 2.25 (s, 1H), 2.05 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 7 - 基 ) 環己 - 1 - 酮
Figure 02_image449
7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 7 - 烯 - 8 - 基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
將7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(0.6 g，2.82 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦(0.9 g，3.38 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.2 g，0.28 mmol)及Na2 CO3 (0.9 g，8.46 mmol)於含10%水的1,4-二㗁烷(50 mL)中之混合物在100℃下攪拌整夜。將混合物冷卻至室溫，過濾且濃縮濾液。將粗產物藉由急驟管柱層析(PE: EtOAc=1:1)來純化以獲得呈黃色固體狀之產物(400 mg，52%產率)。LCMS：經計算之精確質量=272.1；實驗值[M+H]+ (ESI) =273.0。7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
向7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(400 mg，1.47 mmol)於MeOH/EtOAc (100 mL)中之混合物添加Pd (80 mg，10%於活性碳中)。在室溫下在H2 氛圍下攪拌混合物整夜。隨後過濾，濃縮濾液以獲得呈黃色固體狀之產物(290 mg，72%產率)。LCMS：經計算之精確質量=274.1；實驗值[M+H]+ (ESI) =275.2。5 - 溴 - 7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
向7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(290 mg，1.06 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加NBS (226 mg，1.27 mmol)。在室溫下攪拌混合物2.5小時。將混合物用飽和NaHCO3 水溶液淬滅，用DCM萃取，乾燥並濃縮。藉由急驟管柱層析(PE:EtOAc = 2:1)純化殘餘物以獲得呈淺黃色固體狀之產物(250 mg，67%)。LCMS：經計算之精確質量=352.0；實驗值[M+H]+ (ESI) =353.1。5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
將5-溴-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(230 mg，0.65 mmol)、(4-苯氧基苯基)
Figure 110109254-A0304-12-01
酸(418 mg，1.95 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (95 mg，0.13 mmol)及Na2 CO3 (276 mg，2.6 mmol)於含10%水的1,4-二㗁烷(20 mL)中之混合物在100℃下攪拌整夜。將混合物冷卻至室溫，過濾且濃縮濾液。將粗產物藉由急驟管柱層析(PE:EtOAc = 1:1)來純化以獲得呈黃色固體狀之產物(125 mg，42%產率)。LCMS：經計算之精確質量=442.2；實驗值[M+H]+ (ESI) =443.1。4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 7 - 基 ) 環己 - 1 - 酮
將5-(4-苯氧基苯基)-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(120 mg，0.27 mmol)於THF (2 mL)、丙酮(5 mL)及6.0 N HCl (1 mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。隨後用NaOH水溶液淬滅且用DCM萃取、乾燥、濃縮以獲得呈淡黃色固體狀之粗產物(95 mg，88%產率)。LCMS：經計算之精確質量=398.2；實驗值[M+H]+ (ESI) =399.14 -( 4 - 胺基 - 5 - 溴吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 7 - 基 ) 環己酮
Figure 02_image451
7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 7 - 烯 - 8 - 基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
將7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(1.6 g，7.5 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2- (1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦(2.4 g，9.0 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (550 mg，0.75 mmol)及Na2 CO3 (2.4 g，22.5 mmol)於二㗁烷-H2 O (50 mL-5 mL)中之混合物在100℃下在Ar氛圍下加熱整夜。在冷卻至室溫之後，將反應混合物濃縮且用DCM (200 mL×4)萃取。濃縮有機層。將粗產物藉由急驟管柱層析(PE:EA = 1:1)來純化以得到產物(900 mg，36.7%產率)。LCMS：經計算之精確質量=272.1；實驗值[M+H]+ (ESI) =272.8。7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
將7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(900 mg，3.3 mmol)及Pd/C (180 mg)於MeOH-EtOAc (200 mL)中之混合物在氣囊下氫化整夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，用(DCM/MeOH = 10/1)洗滌。濃縮濾液以得到呈淡黃色固體狀之產物(900 mg，99%產率)。LCMS：經計算之精確質量=274.1；實驗值[M+H]+ (ESI) =274.85 - 溴 - 7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
向7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(900 mg，3.3 mmol)於DCM (200 mL)中之混合物添加NBS (700 mg，3.9 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物用NaHCO3 淬滅，用DCM萃取，乾燥並濃縮以得到粗產物(1.15 g)，其未經進一步純化即使用。LCMS：經計算之精確質量=452.1；實驗值[M+H]+ (ESI) =452.84 -( 4 - 胺基 - 5 - 溴吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 7 - 基 ) 環己酮
向5-溴-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(1.1 g，3.1 mol)於THF (25 mL)及丙酮(25 mL)中之懸浮液中添加6N HCl (10 mL)。將反應物在50℃下加熱2小時。將其用NaHCO3 水溶液中和，用DCM萃取，乾燥並濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(PE:EA = 1:1)來純化以得到產物(600 mg，62.6%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 308.0；實驗值[M+H]+ (ESI) = 308.8
Figure 02_image453
5 - 溴 - 7 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺 及5 - 溴 - 7 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)環己酮(200 mg，0.67 mmol)、1-甲基哌𠯤(134 mg，1.34 mmol)、四異丙醇鈦(758 mg，2.67 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物在室溫下攪拌。在2小時攪拌之後，添加參(乙醯氧基)硼氫化鈉(560 mg，2.67 mmol)。將其在室溫下攪拌16小時，隨後將其用DCM稀釋。隨後添加NaHCO3 溶液。過濾混合物。將有機層乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(DCM:MeOH = 10:1)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之5-溴-7-((順式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(80 mg，30%產率)及呈淺黃色固體狀之5-溴-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(60 mg，22%產率)。4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 7 - 基 ) 環己酮
Figure 02_image455
4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 7 - 基 ) 環己酮
將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)環己酮(60 mg，0.19 mmol)、(4-苯氧基苯基)
Figure 110109254-A0304-12-01
酸(82 g，0.38 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (14 mg，0.019 mmol)及Na2 CO3 (41 mg，0.38 mmol)於二㗁烷-H2 O (10 mL-1 mL)中之混合物在85℃下在Ar氛圍下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物濃縮且用DCM (50 mL×4)萃取。將有機層濃縮且藉由急驟管柱層析(PE:EA = 6:1)來純化以得到呈淺黃色固體狀之產物(60 mg，79%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 398.1；實驗值[M+H]+ (ESI) = 398.9。 實例167 7 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺 及 實例168 7 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
Figure 02_image457
將4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)環己-1-酮(90 mg，0.22 mmol)、1-甲基哌𠯤(110 mg，1.1 mmol)於含AcOH (2滴)的1,2-二氯乙烷(5 mL)中之混合物在室溫下在N2 氛圍下攪拌1小時。隨後逐份添加NaBH(OAc)3 (370 mg，1.76 mmol)。在室溫下在N2 氛圍下攪拌混合物3小時。經由TLC及LCMS監測反應直至起始材料完全耗盡為止。隨後將其過濾並濃縮，將粗產物經由急驟(1-10% MeOH/DCM)純化以獲得呈無色固體狀之7-((順式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(28 mg，26%產率)。LCMS：經計算之精確質量=442.2；實驗值[M+H]+ (ESI) =443.1；1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.38 - 7.51 (m, 4H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 4H), 6.54 (br. s., 1H), 2.67 (br. s., 3H), 2.32 (br.s., 5H), 1.88 (br. s., 5H), 1.75 (br. s., 3H), 1.58 (br. s., 2H)；及呈無色固體狀之7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(25 mg，23%產率)。LCMS：經計算之精確質量=442.2；實驗值[M+H]+ (ESI) =443.1；1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.39 - 7.47 (m, 4H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 6.50 (s, 1H), 3.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.58 (br. s.,3H), 2.33 (br. s., 4H), 2.18 - 2.28 (m, 4H), 2.13 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 1.92 (br. s., 2H), 1.37 - 1.56 (m, 4H)。7 -(( 反式 )- 4 -(( S )- 3 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
Figure 02_image459
4 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 7 - 基 ) 環己基 )- 2 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 甲酸 ( S )- 三級丁酯
將4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)環己酮(50 mg，0.12 mol)、(S)-三級丁基-2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯(50 mg，0.24 mol)及Ti(OiPr)4 (142 mg，0.48 mmol)於DCM(10 mL)中之反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加NaBH (OAc)3 (100 mg，0.48 mol)。將其在室溫下攪拌整夜。用MeOH淬滅。隨後添加NaHCO3 水溶液及DCM，且將其過濾。將濾液用DCM萃取。收集有機層並濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(DCM:MeOH = 10:1)來純化以得到4-((反式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)環己基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸(S)-三級丁酯(25 mg，36%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 582.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =583.1；及呈白色固體狀之4-((順式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)環己基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸(S)-三級丁酯(21 mg，30%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 582.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =583.1。 實例169 7 -(( 反式 )- 4 -(( S )- 3 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
Figure 02_image461
7 -(( 反式 )- 4 -(( S )- 3 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
向4-((反式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)環己基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸(S)-三級丁酯(25 mg，0.04 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (0.5 mL)。將反應物在室溫下攪拌3小時，隨後將其濃縮，藉由Prep-HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體狀之產物(18 mg，93%產率)。LCMS：經計算之精確質量=482.3；實驗值[M+H]+ (ESI) =483.1；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δppm 7.94 (s, 1 H) 7.41 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.31 (t, J=7.93 Hz, 2 H) 7.08 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.04 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 6.68 (s, 1 H) 3.55 - 3.68 (m, 4 H) 3.29 - 3.41 (m, 1 H) 2.99 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.12 - 2.29 (m, 4 H) 1.58 - 1.76 (m, 4 H) 1.30 - 1.36 (m, 3 H)。 實例170 7 -(( 順式 )- 4 -(( S )- 3 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
Figure 02_image463
7 -(( 順式 )- 4 -(( S )- 3 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 4 - 胺
向4-((順式)-4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)環己基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸(S)-三級丁酯(21 mg，0.04 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (0.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物蒸發且用DCM溶解，用NaHCO3 溶液及水洗滌。將有機層乾燥並在真空中濃縮，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(16 mg，82%產率)。LC-MS：經計算之精確質量：482.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 483.7；1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.03 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 4H), 6.86 (s, 1H), 3.52 (d, J = 14.0 Hz, 6H), 2.83 (s, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.95 (d, J = 19.6 Hz, 7H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 實例171 1 -( 4 -( 4 - 胺基 - 7 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 5 - 基 ) 苯基 )- 3 -( 5 -( 三級丁基 ) 呋喃 - 3 - 基 ) 脲 及 實例172 1 -( 4 -( 4 - 胺基 - 7 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 ) 吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三 𠯤 - 5 - 基 ) 苯基 )- 3 -( 5 -( 三級丁基 ) 呋喃 - 3 - 基 ) 脲
Figure 02_image465
將5-溴-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺與5-溴-7-((順式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺之混合物(80 mg，0.2 mmol)、(4-(3-(5-(三級丁基)呋喃-3-基)脲基)苯基)
Figure 110109254-A0304-12-01
酸(74 mg，0.24 mmol)、碳酸鈉(64 mg，0.6 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (30 mg，0.04 mmol)於二㗁烷-H2 O (10 mL-1 mL)之混合物在100℃下在惰性氛圍下加熱3小時。將反應物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，用水洗滌、乾燥、蒸發且藉由Prep-TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化以得到呈白色固體狀之1-(4-(4-胺基-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-5-基)苯基)-3-(5-(三級丁基)呋喃-3-基)脲(5 mg，4%產率)。LC-MS：經計算之精確質量：571.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 572.3；1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.82 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.78 (d, J = 65.6 Hz, 10H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 2.14 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 5H), 1.38 (s, 10H)；及呈白色固體狀之1-(4-(4-胺基-7-((順式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-5-基)苯基)-3-(5-(三級丁基)呋喃-3-基)脲(21 mg，18%產率)。LC-MS：經計算之精確質量：571.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 572.3；1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.72 (s, 8H), 2.40 (s, 4H), 2.07 (s, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 6H), 1.26 (s, 9H)。8 - 氯 - 3 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 ) 咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡 𠯤 及8 - 氯 - 3 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 ) 咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡 𠯤
Figure 02_image467
N -(( 3 - 氯吡 𠯤 - 2 - 基 ) 甲基 )- 4 - 側氧基 環己基甲醯胺
向於4-側氧基環己烷甲酸(0.7 g，3.9 mmol)及TEA (1.1 mL，7.8 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HATU (1.77 g，4.67 mL)及(3-氯吡𠯤-2-基)甲胺(1.77 g，4.67 mmol)。在將反應物在室溫下攪拌18小時，隨後將其用水(20 mL)淬滅並用DCM (20 mL×3)萃取。收集有機層且用鹽水(20 mL)洗滌並經Na2 SO4 乾燥。在濃縮之後將粗產物藉由急驟管柱層析(EA 100%)來純化以得到呈黃色固體狀之所需產物(680 mg，65%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 267.08；實驗值[M+H]+ (ESI) = 268.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.63 (d, J = 2.42 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 5.24 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.42 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.37 Hz, 2H), 2.72 (tt, J = 3.59, 10.64 Hz, 1H), 2.34 - 2.45 (m, 2H), 2.23 - 2.33 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 3.76, 13.16 Hz, 2H), 1.73 - 1.88 (m, 2H)。N -(( 3 - 氯吡 𠯤 - 2 - 基 ) 甲基 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己甲醯胺
在0℃下在N2 氛圍下向N-((3-氯吡𠯤-2-基)甲基)-4-側氧基環己基甲醯胺(2.2 g，8.1 mmol)、1-甲基哌𠯤(1.2 g，10.6 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加NaBH3 CN (1023 mg，16.2 mmol)及AcOH (292 mg，4.87 mmol)。將反應物在20℃下攪拌3小時。將反應物藉由NaHCO3 溶液(20mL)淬滅且用DCM (20 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(20 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在將其濃縮之後將粗產物藉由急驟管柱層析(DCM:MeOH = 100:1至5:1)來純化以得到呈黃色固體狀之所需產物(1.4 g，60%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 351.18；實驗值[M+H]+ (ESI) = 352.0。8 - 氯 - 3 -( 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 ) 咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡 𠯤
在0℃下在N2 氛圍下向N-((3-氯吡𠯤-2-基)甲基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己甲醯胺(1.4 g，4 mmol)於ACN (30 mL)中之溶液中逐滴添加DMI (1.37 g，12 mmol)及POCl3 (2.5 g，16 mmol)。將反應物在回流下攪拌3小時。將其用NH3 .H2 O (20 mL)及冰小心地淬滅且用DCM (20 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(20 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在將其濃縮之後，將粗產物藉由急驟管柱層析(DCM:MeOH = 100:1-10:1)來純化以得到8-氯-3-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)咪唑并[1,5-a]吡𠯤(240 mg，18%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 333.17；實驗值[M+H]+ (ESI) = 334.1及8-氯-3-((順式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)咪唑并[1,5-a]吡𠯤(340 mg，25%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 333.17；實驗值[M+H]+ (ESI) = 334.1。 實例173 3 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 1 -( 4 - 苯氧基苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡 𠯤 - 8 - 胺
Figure 02_image469
1 - 溴 - 8 - 氯 - 3 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 ) 咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡 𠯤
在20℃下在N2 氛圍下向8-氯-3-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)咪唑并[1,5-a]吡𠯤(240 mg，0.72 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加NBS (192 mg，1.08 mmol)。隨後將反應物在回流下攪拌3小時。藉由LC-MS及TLC偵測，起始材料耗盡。將反應物藉由NaHCO3 (20 mL)淬滅且用DCM (20 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮以得到呈黃色固體狀之所需產物(300 mg，98%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS：經計算之精確質量= 411.08；實驗值[M+H]+ (ESI) = 412.1。1 - 溴 - 3 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 ) 咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡 𠯤 - 8 - 胺
在密封管中向1-溴-8-氯-3-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)咪唑并[1,5-a]吡𠯤(300 mg，0.70 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加NH3 .H2 O (10 mL)。隨後將反應物在120℃下攪拌48小時。藉由LC-MS及TLC偵測，起始材料接近耗盡。將其用EA (30 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析(DCM:MeOH = 100:1-10:1)來純化以得到呈黃色固體狀之所需產物(100 mg，34%產率)。3 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 1 -( 4 - 苯氧基苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡 𠯤 - 8 - 胺
將1-溴-3-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)咪唑并[1,5-a]吡𠯤-8-胺(100 mg，0.25 mmol)及4-苯氧基苯基
Figure 110109254-A0304-12-01
酸(65 mg，0.30 mmol)、Na2 CO3 (81 mg，0.76 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (37 mg，0.05 mmol)於THF (15 mL)及水(3 mL)中之懸浮液在80℃下在N2 氛圍下攪拌3小時。藉由LC-MS及TLC偵測，起始材料耗盡。將反應物在真空中濃縮且藉由急驟管柱層析(PE:EA = 10:1-3:1)及Prep-HPLC來純化以得到呈白色固體狀之所需產物 (26 mg，22%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 482.28；實驗值[M+H]+ (ESI) = 483.3；1 H NMR (600 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm: 7.74 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 5.49 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.32 (br. s., 4H), 3.18 (t, J = 11.79 Hz, 1H), 2.71 (br. s., 3H), 2.15 (d, J = 9.84 Hz, 4H), 1.85 (q, J = 12.05 Hz, 2H), 1.58 - 1.70 (m, 2H), 1.26 - 1.37 (m, 2H)。 實例174 3 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 1 -( 4 - 苯氧基苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡 𠯤 - 8 - 胺
Figure 02_image471
1 - 溴 - 8 - 氯 - 3 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 ) 咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡 𠯤
在20℃下在N2 氛圍下向8-氯-3-((順式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)咪唑并[1,5-a]吡𠯤(200 mg，0.6 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加NBS (128 mg，072 mmol)。隨後將反應物在回流下攪拌3小時。藉由LC-MS及TLC偵測，起始材料耗盡。將反應物藉由NaHCO3 溶液(20 mL)淬滅，用DCM (20 mL×3)萃取，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮以得到呈黃色固體狀之所需產物(240 mg，98%，產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS：經計算之精確質量= 411.08；實驗值[M+H]+ (ESI) = 412.1。1 - 溴 - 3 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 ) 咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡 𠯤 - 8 - 胺
在密封管中向1-溴-8-氯-3-((順式)--4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)咪唑并[1,5-a]吡𠯤(190 mg，0.46 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加NH3 .H2 O (10 mL)。隨後將反應物在120℃下攪拌48小時。藉由LC-MS及TLC偵測，起始材料接近耗盡。將其用EA (30 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。將粗產物藉由急驟管柱層析(DCM:MeOH = 100:1-10:1)來純化以得到呈黃色固體狀之所需產物(160 mg，80%產率)。3 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 1 -( 4 - 苯氧基苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡 𠯤 - 8 - 胺
將1-溴-3-((順式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)咪唑并[1,5-a]吡𠯤-8-胺(160 mg，0.4 mmol)及4-苯氧基苯基
Figure 110109254-A0304-12-01
酸(100 mg，0.48 mmol)、Na2 CO3 (128 mg，1.2 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (60 mg，0.08 mmol)於THF (15 mL)及水(3 mL)中之懸浮液在80℃下在N2 氛圍下攪拌3小時。藉由LC-MS及TLC偵測，起始材料耗盡。將反應物在真空中濃縮且藉由急驟管柱層析用(PE:EA = 10:1-3:1)溶離及Prep-HPLC來純化以得到呈白色固體狀之所需產物 (40 mg，40%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 482.28；實驗值[M+H]+ (ESI) = 483.3；1 H NMR (600 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm: 7.76 (d, J = 5.95 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.90 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 5.95 Hz, 1H), 3.31 - 3.60 (m, 9H), 3.21 (br. s., 1H), 2.90 (s, 3H), 2.17 - 2.29 (m, 4H), 1.88 - 2.06 (m, 4H)。 實例175 1 -( 4 -( 8 - 胺基 - 3 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 ) 咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡 𠯤 - 1 - 基 ) 苯基 )- 3 -( 5 -( 三級丁基 ) 異㗁唑 - 3 - 基 ) 脲
Figure 02_image473
將5-溴-7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(60 mg，0.153 mmol)、(4-(3-(5-(三級丁基)異㗁唑-3-基)脲基)苯基)
Figure 110109254-A0304-12-01
酸(70 mg，0.23 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (11 mg，0.015 mmol)及Na2 CO3 (49 mg，0.459 mmol)於二㗁烷-H2 O (10:1，22 mL)中之混合物加熱至80℃。攪拌反應混合物2小時。TLC (MeOH:DCM = 1:10)展示起始材料完全耗盡。在真空中蒸發溶劑。將殘餘物用DCM (100 mL)萃取。將經合併之有機層用1 M NaOH (200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。將粗產物藉由Prep-HPLC純化以得到呈白色固體狀之產物(16 mg，18%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 574.3，實驗值[M+H]+ (ESI) = 575.3；1 H NMR (DMSO-d6 ) δ ppm: 9.82 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 - 7.67 (m, 4H), 7.10 - 7.12 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.05 - 3.25 (m, 5H), 1.50 - 2.25 (m, 8H), 1.30 (s, 12H)。 實例176 7 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 5H - 吡咯并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 及 實例177 7 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 5H - 吡咯并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image475
4 - 甲氧基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 5H - 吡咯并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶
將4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(650 mg，4.36 mmol)、1-溴-4-苯氧基苯(1.3 g，5.22 mmol)、CuI (1.66 g，8.72 mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(1.24 g，8.72 mmol)、K2 CO3 (1.8 g，13.08 mmol)於DMSO (50 mL)中之混合物在140℃下在Ar氛圍下加熱3小時。冷卻至室溫且過濾，將濾液用水淬滅並用EtOAc萃取，乾燥並濃縮。將殘餘物經由管柱層析(PE:EA = 3:1)來純化以獲得產物(750 mg，53%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 317.1；實驗值[M+H]+ (ESI) =318.0。7 - 溴 - 4 - 甲氧基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 5H - 吡咯并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶
向4-甲氧基-5-(4-苯氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(1 g，3.2 mmol)於DCM (50 mL)中之混合物添加NBS (670 mg，3.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用飽和NaHCO3 淬滅、用DCM萃取、乾燥並濃縮，將殘餘物經由管柱層析(PE:EA = 2:1)來純化以獲得呈黃色固體狀之產物(1 g，79%產率)。LCMS：經計算之精確質量=395.0；實驗值[M+H]+ (ESI) =395.9。7 - 溴 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 5H - 吡咯并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 醇
將7-溴-4-甲氧基-5-(4-苯氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(1 g，2.5 mmol)於MeOH (20 mL)及6 N HCl (20 mL)中之混合物回流整夜。隨後冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO3 中和並過濾。將經過濾的濾餅乾燥以獲得呈淺黃色固體狀之所得產物(850 mg，88%產率)。LCMS：經計算之精確質量=381.0；實驗值[M+H]+ (ESI) =382.2。7 - 溴 - 4 - 氯 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 5H - 吡咯并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶
將7-溴-5-(4-苯氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-醇(850 mg，2.2 mmol)於POCl3 中之懸浮液在100℃下攪拌1.5小時。隨後冷卻至室溫並濃縮，將殘餘物用飽和NaHCO3 淬滅，用DCM萃取，乾燥並濃縮以獲得呈淺黃色固體狀之產物(900 mg，100%產率)。LCMS：經計算之精確質量=399.0；實驗值[M+H]+ (ESI) =399.97 - 溴 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 5H - 吡咯并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
向7-溴-4-氯-5-(4-苯氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(900 mg，2.24 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之懸浮液中添加NH3 .H2 O (20 mL)，將混合物在130℃下於密封管中攪拌整夜。隨後冷卻至室溫並濃縮。將懸浮液過濾以獲得產物(900 mg，100%產率)。LCMS：經計算之精確質量=380.0；實驗值[M+H]+ (ESI) =380.8。5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 7 - 烯 - 8 - 基 )- 5H - 吡咯并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
將7-溴-5-(4-苯氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(750 mg，1.97 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦(2.6 g，9.84 mol)、Pd(dppf)Cl2 (288 mg，0.39 mmol)及Na2 CO3 (1.04 g，9.84 mmol)於二㗁烷-H2 O(40 mL-4 mL)中之混合物在100℃下在Ar氛圍下加熱4小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物濃縮且用DCM萃取。將有機層濃縮且藉由急驟管柱層析(EtOAc，100%)來純化以得到產物(50 mg，6%產率)。LCMS：經計算之精確質量=440.2；實驗值[M+H]+ (ESI) =440.9。5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 7 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 )- 5H - 吡咯并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
向5-(4-苯氧基苯基)-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(40 mg，0.092 mmol)於EtOAc/MeOH (50 mL)中之溶液中添加Pd/C (20 mg，10%於活性碳中)。在室溫下在H2 氛圍下攪拌混合物整夜。隨後過濾且濃縮濾液以獲得產物(40 mg，100%產率)。LCMS：經計算之精確質量=442.2；實驗值[M+H]+ (ESI) =442.8。4 -( 4 - 胺基 - 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 5H - 吡咯并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 環己 - 1 - 酮
向5-(4-苯氧基苯基)-7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(50 mg，0.11 mmol)於丙酮(5 mL)中之混合物添加於THF (2 mL)中的6 N HCl。將混合物在40℃下攪拌3小時。隨後冷卻至室溫，將混合物用NaOH水溶液中和，用DCM萃取，乾燥並濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(EtOAc，100%)純化以得到產物(15 mg，30%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 398.17；實驗值[M+H]+ (ESI) = 398.9。7 -(( 順式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 5H - 吡咯并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 及7 -(( 反式 )- 4 -( 4 - 甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 4 - 苯氧基苯基 )- 5H - 吡咯并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
向4-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)環己-1-酮(15 mg，0.038 mmol)、1-甲基哌𠯤(19 mg，0.19 mmol)於DCE (5 mL)中之混合物添加AcOH (1滴)。將反應物在室溫下攪拌2小時。逐份添加NaBH(OAc)3 (64 mg，0.304 mmol)。將反應物在室溫下攪拌整夜。將反應物用飽和NaHCO3 淬滅，用DCM萃取，乾燥並濃縮。將殘餘物經由Prep-TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化以獲得產物 7-((反式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(3 mg，16%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 482.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 483.3；1 H NMR (氯仿-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.41 - 7.44 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 7.9, 6.1 Hz, 5H), 4.90 (br. s.,2H), 3.03 (br. s., 9H), 2.53 (br. s., 3H), 2.30 (d, J = 16.2 Hz, 4H), 1.60 - 1.71 (m, 6H)；及7-((順式)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-5-(4-苯氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(2 mg，11%產率)。LCMS：經計算之精確質量= 482.3；實驗值[M+H]+ (ESI) = 483.3；1 H NMR (氯仿-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.35 - 7.52 (m, 5H), 7.17 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (t, J = 9.3 Hz, 4H), 4.82 - 5.01 (m, 2H), 3.00 (br. s., 6H), 2.54 (br.s., 3H), 2.03 (br. s., 2H), 1.87 (br. s., 2H), 1.77 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H)。
HCK 激酶分析 ：將自昆蟲表現系統純化之含有4 nM經N端GST標記之HCK (75-526)的HCK激酶反應物(10 μL)，5 μM對照AMC基板，2 μM Src家族激酶R110基板及於激酶反應物緩衝液(40 mM Tris-HCl pH 7.5、20 mM MgCl2 、0.1 mg/mL BSA、1 mM MnCl2 、0.1 mM釩酸鈉)中之50 μM ATP及以1 μM開始1:3連續稀釋之測試化合物在室溫(22-25℃)下在384孔盤中(Corning，目錄號4514)培育60分鐘。隨後跟隨ProFluor Src家族激酶分析(Promega，目錄號V1271)之程序。向反應物添加5 μL蛋白酶溶液且將混合物在室溫(22-25℃)下培育60分鐘，繼之為5 μL穩定劑溶液。在Envision多標記讀盤器(Perkin Elmer)上讀取螢光信號。隨後在485 nm之激發波長及530 nm之發射波長處讀取R110。在355 nm之激發波長及460 nm之發射波長處讀取AMC信號。 HCK抑制活性之描述
HCK 抑制活性 描述符
IC50 ＜ 50 nM +++
 IC50 在50與250 nM之間 ++
 IC50 在250與10,000 nM之間 +
未測定 N.D.
HCK抑制活性表
實例# HCK活性
1 +++
2 ++
3 +++
4 +
5 +
6 +++
7 +++
8 ++
9 +++
10 +++
11 ++
12 +
13 +++
14 +++
15 +++
16 ++
17 +++
18 +
19 +++
20 +++
21 +++
22 +++
23 +++
24 +++
25 ++
26 +++
27 +++
28 ++
29 ++
30 ++
31 +++
32 ++
33 +++
34 +++
35 +++
36 ++
37 +++
38 +++
39 +++
40 +++
41 +++
42 ++
43 +++
44 +++
45 +
46 +++
47 ++
48 +++
49 +++
50 ++
51 +++
52 +++
53 ++
54 +++
55 +++
56 +++
57 +++
58 ++
59 +++
60 +++
61 +++
62 +++
63 +
64 N.D.
65 ++
66 ++
67 ++
68 +++
69 ++
70 ++
71 +++
72 +++
73 +++
74 ++
75 ++
76 ++
77 +++
78 +
79 ++
80 +
81 +++
82 +++
83 ++
84 ++
85 +++
86 ++
87 +++
88 N.D.
89 +++
90 +++
91 ++
92 ++
93 ++
94 +++
95 +
96 +++
97 +++
98 +++
99 +++
100 ++
101 ++
102 +++
103 +++
104 +++
105 +++
106 +++
107 +++
108 +++
109 +++
110 +++
111 ++
112 +++
113 +++
114 +++
115 +++
116 +++
117 ++
118 ++
119 +++
120 +++
121 +++
122 +++
123 +++
124 ++
125 +++
126 +++
127 +++
128 ++
129 +++
130 ++
131 ++
133 +++
134 +++
135 ++
136 ++
137 ++
138 +++
139 ++
140 ++
141 +++
142 +++
143 ++
144 +++
145 +++
146 +++
147 +++
148 ++
149 +++
150 +++
151 +++
152 +++
153 +++
154 +++
155 +++
156 +++
157 +++
158 ++
159 +++
160 ++
161 +++
162 +++
163 +++
164 ++
165 +++
166 +
167 +
168 +++
169 +++
170 ++
171 +++
172 +++
173 +++
174 +
175 +++
176 +
177 +++
評估活體外代謝穩定性
狗肝微粒體(0.5 mg/mL)係購自Corning。以10 mM於DMSO中製備儲備溶液用於測試化合物。用乙腈將儲備溶液之等分試樣稀釋至0.5 mM，且隨後在添加肝微粒體/緩衝液後進一步稀釋至1.5 µM。將30 µL之1.5 µM溶液之等分試樣與15 µL的6 mM NADPH混合且NADPH之最終濃度為2 mM，已使其預溫熱至37℃。測試化合物及酮色林(Ketanserin)最終濃度為1 µM。在實驗持續時間使盤保持在37℃水浴中。在各時間點(0、5、15、30、45分鐘)，向相應孔中添加135 µL乙腈。在最終時間點之後藉由乙腈淬滅，搖晃分析盤(IKA，MTS 2/4)10 min (600 rpm/min)且隨後以5,594 g離心15 min (Thermo Multifuge × 3R)。獲取上清液之等分試樣，1:1稀釋至蒸餾水中，且藉由LC-MS/MS分析。將5、15、30、45分鐘時化合物與內部標準物之峰面積反應比(peak area response ratio，PARR)與時間0時的PARR相比以測定各時間點剩餘的測試化合物之百分比。使用Excel軟體計算半衰期，單相指數衰變方程式擬合。評估活體內藥物動力學
藉由靜脈內注射(intravenous injection，iv)或經口管飼(po)以1 mg/kg或3 mg/kg對總共6隻大致稱重8.00-10.00 kg的雄性非幼年(Non-naïve)米格魯犬(Beagle dog) (Beijing Marshall Biotechnology有限公司)給藥。IV及PO之媒劑分別為100%生理鹽水及100% (0.5% MC於水中)。經由頭部靜脈注射執行IV給藥，經由管飼投與執行PO給藥。人工約束動物，且自頭部靜脈收集大致0.5 mL血液/時間點至預先冷卻之K2 EDTA管子中。將血液樣品放置在濕潤上且在4℃下離心(2000 g，5 min)以在樣品收集15分鐘內獲得血漿。藉由UPLC/MS-MS分析血漿樣品。藉由非分室模型使用WinNonlin6.4估計PK參數。
評估以下化合物對HCK之抑制活性及其在狗LM中的循環半衰期(t1 / 2 )。如上文所述合成化合物。
結構 實例編號 HCK IC50 (nM) 狗LM t1 /2 (min) 狗BAV (%F)
Figure 02_image477
 127 5.1 118 57
Figure 02_image479
 103 4.1 58 24
Figure 02_image481
 165 5.0 167 N.D.
Figure 02_image483
 163 1.1 108 51
Figure 02_image485
 1 3.3 11 0
Figure 02_image487
 19 17 84 N.D.
Figure 02_image489
 21 43 128 N.D.
Figure 02_image491
 17 16.5 N.D. N.D.
如上文資料表中所展示，實例127、103、165、163、19及21之化合物的t1 / 2 比實例1之化合物更高。儘管實例1之化合物的半衰期為11 min，但在實例19之化合物中來哌𠯤基-甲基移動一個位置出人意料地使t1 / 2 增加至84 min。在實例21之化合物中用吡唑環置換實例19之吡咯環進一步使t1 / 2 增加至128 min。替代地，在實例103之化合物中用吡唑環置換實例1之化合物之吡咯環並添加鄰氟取代基使t1 / 2 增加至58 min。在實例127之化合物中將實例103之化合物的哌𠯤基-甲基移動一個位置進一步使t1 / 2 增加至118 min。在實例165之化合物中用咪唑置換實例127之化合物的吡唑環產生所觀測到之最高t1 / 2 ，167 min。在實例163之化合物中將實例165之化合物的哌𠯤基-甲基移回末端哌𠯤基氮使t1 / 2 稍微減少至108 min。實例103、127及163之更長t1 / 2 藉由更低血漿清除率及更高活體內生物可用性來證實。
另外，所研究的化合物亦展示取代基對效能之出人意料的影響。舉例而言，實例127及21之化合物僅在氟基團方面不同，但實例127之化合物出人意料地展示接近高一個數量級的效能。作為另一實例，實例127及17之化合物僅在甲基之立體化學方面不同，但實例127之化合物展示接近三倍大的效能。
Figure 110109254-A0101-11-0002-1

Claims (90)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image001
    其中 各Q、Y及Z獨立地選自N及C，且X為N或C-Ra ； 其限制條件為Q、X、Y及Z中之至少一者為N，及 各虛線鍵獨立地為單鍵或雙鍵從而其形成的雙環為雜芳基； R1 係選自烷基、烯基、炔基、胺基、醯胺基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基； 抑或 a) W為N，R2 不存在，且A1 及A2 各自為CH2 ； b) W為C，R2 係選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、醯氧基及胺基，且A1 及A2 各自獨立地選自CH2 及O；或 c) W為C，及R1 與R2 一起形成=CH2 -醯胺基、環烷基及雜環基，且A1 及A2 各自獨立地選自CH2 及O； Ra 係選自H、鹵基、CN及烷基； R9 係選自H、鹵基、烷基、烷氧基、羥基、醯氧基及胺基； R10 為H或烷氧基； R11 為芳氧基、雜芳氧基、芳烷基、烷氧羰基、脲基或-C(O)-芳基；及 R12 係選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基及醯氧基； 其限制條件為該式(I)化合物不為
    Figure 03_image494
    ；及 若W為C，R2 、R9 及R12 各自為氫，且R11 為未經取代之苯氧基，則 R1 不為-NHCH2 OH、-NHCH2 COOH、-NHCH2 CONH2 、-NHCH2 CH2 NH2 、-NH(CH2 )2 N(Me)2 、-NHCH2 -吡啶基、-NHCO-吡啶基、-C(O)OEt、-NH-四氫哌喃、-NHCH2 吡咯啶基、-NH(CH2 )3 咪唑基、-NH吡咯啶酮基、
    Figure 03_image496
    Figure 03_image498
    ， 其中R13 係選自H、乙基、異丙基、三級丁基、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH及-CH2 CH2 OCH3 ；及 若W為N，R9 及R12 各自為氫，且R11 為未經取代之苯氧基，則R1 不為哌啶基。
  2. 如請求項1之化合物，其具有以下結構：
    Figure 03_image500
    其中R2 為H。
  3. 如請求項1之化合物，其具有以下結構：
    Figure 03_image502
    其中R2 為H。
  4. 如請求項1之化合物，其具有以下結構：
    Figure 03_image504
    其中R2 為H。
  5. 如請求項1之化合物，其具有以下結構：
    Figure 03_image506
    其中R2 為H。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image508
    ， V為N或CH； T為N或CH； R3 為烷基；及 R4 為H或烷基。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image510
    ， V為N或CH； T為N或CH； R3 為烷基；及 R4 為H或烷基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中 Q為C，X為C-Ra ，Ra 為H，Y為N且Z為C； Q為C，X為C-Ra ，Ra 為鹵基，Y為N且Z為C； Q為C，X為N，Y為C且Z為N； Q為C，X為N，Y為N且Z為C； Q為N，X為C-Ra ，Ra 為H，Y為C且Z為C； Q為C，X為C-Ra ，Ra 為H，Y為C且Z為N；或 Q為C，X為C-Ra ，Ra 為H，Y為N且Z為C。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中 Q為C，X為N，Y為C且Z為N； Q為C，X為C-Ra ，Ra 為H，Y為N且Z為C；或 Q為C，X為N，Y為N且Z為C。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中A1 及A2 均為CH2 。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中A1 及A2 均為O。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中W為N且R2 不存在。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中W為C。
  14. 如請求項13之化合物，其中R2 係選自H、羥基及胺基。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R1 係選自烷基、胺基、環烷基、雜環基、雜環基烷基及雜芳基。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R1 為6員雜環基。
  17. 如請求項16之化合物，其中該6員雜環基包含2個氮環原子。
  18. 如請求項17之化合物，其中R1 為1,4-哌𠯤基環。
  19. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R1 係選自
    Figure 03_image512
    Figure 03_image514
    ； V為N或CH； 抑或T為N且R4 '不存在，或T為C； J係選自磺醯基、C(H)磺醯胺基及＞P(=O)-烷基； R3 係選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、醯氧基、胺基、醯胺基、環烷基、雜環基、羧基及烷氧羰基； R3 '為H或烷基，或 R3 及R3 '與其所連接之碳原子一起形成環烷基； R4 係選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、醯氧基、胺基及醯胺基； R4 '為H或烷基； R5 為H或烷基； R6 及R6 '各自為H； R6 及R6 '與其所連接之碳原子一起形成酮基； R7 為H或烷基；及 R8 為H、羥基、醯氧基或胺基。
  20. 如請求項19之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image516
    。
  21. 如請求項20之化合物，其中V為N。
  22. 如請求項20之化合物，其中V為CH。
  23. 如請求項20至22中任一項之化合物，其中T為N。
  24. 如請求項20至22中任一項之化合物，其中T為C。
  25. 如請求項19或20之化合物，其中 W為C， R2 為H， V為CH，及 T為N。
  26. 如請求項19或20之化合物，其中 W為C， R2 為H， V為N及 T為C。
  27. 如請求項19或20之化合物，其中 W為C， R2 為H， V為N及 T為N。
  28. 如請求項19或20之化合物，其中 W為N， R2 不存在， V為CH及 T為N。
  29. 如請求項19至28中任一項之化合物，其中R3 係選自H、烷基、胺基、環烷基、雜環基、羧基及烷氧羰基。
  30. 如請求項19至29中任一項之化合物，其中R3 為H。
  31. 如請求項19至29中任一項之化合物，其中R3 為烷基。
  32. 如請求項31之化合物，其中R3 為甲基。
  33. 如請求項19至32中任一項之化合物，其中各R4 獨立地選自H、烷基、胺基及醯胺基。
  34. 如請求項19至33中任一項之化合物，其中R4 為H。
  35. 如請求項19至33中任一項之化合物，其中R4 為烷基。
  36. 如請求項35之化合物，其中R4 為甲基。
  37. 如請求項19至36中任一項之化合物，其中R5 為H。
  38. 如請求項19至37中任一項之化合物，其中R9 為H或鹵基。
  39. 如請求項19至38中任一項之化合物，其中R9 為H。
  40. 如請求項19至37中任一項之化合物，其中R9 係選自鹵基、烷基、烷氧基、羥基、醯氧基及胺基。
  41. 如請求項19至38中任一項之化合物，其中R9 為鹵基。
  42. 如請求項19至38中任一項之化合物，其中R9 為F。
  43. 如請求項19至42中任一項之化合物，其中R12 為H或鹵基。
  44. 如請求項19至43中任一項之化合物，其中 R11 係選自醯胺基、
    Figure 03_image518
    ； B係選自-O-、CH2 、CHOH、NH、N(C1 - 6 烷基)及羰基； K1 及K2 獨立地選自N及CR13 ； D係選自-CH2 -C(O)-、-NH-C(O)-、N(C1 - 6 烷基)-C(O)及-CH2 S(O)2 -； R13 係選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、醯氧基、烷氧羰基、胺基、醯胺基及烷氧羰基； R14 係選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、醯氧基、烷氧羰基、胺基、醯胺基及烷氧羰基； R15 係選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、醯氧基、烷氧羰基、胺基、醯胺基及烷氧羰基；及 R16 係選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、醯氧基、胺基、醯胺基及烷氧羰基。
  45. 如請求項44之化合物，其中B為-O-。
  46. 如請求項44或45之化合物，其中K1 為CR13 。
  47. 如請求項44至46中任一項之化合物，其中R13 係選自H、鹵基、CN及烷基。
  48. 如請求項44至46中任一項之化合物，其中R13 為H或F。
  49. 如請求項44至48中任一項之化合物，其中R14 為H或烷基。
  50. 如請求項44至49中任一項之化合物，其中R15 為H或鹵基。
  51. 如請求項44至50中任一項之化合物，其中D為-NHC(O)-。
  52. 如請求項44至51中任一項之化合物，其中R16 為H或烷基。
  53. 如請求項44之化合物，其中R11 為
    Figure 03_image520
    ； B為O； K1 及K2 各自為CH； R14 為H；及 R15 為H。
  54. 如請求項44之化合物，其中R11 為
    Figure 03_image522
    ； K1 及K2 各自為N；及 R14 及R15 各自為H。
  55. 如請求項44之化合物，其中R11 為
    Figure 03_image524
    ； D為NH；及 R16 為烷基。
  56. 一種共同抑制細胞中之HCK及BCL-2的方法，其包含使該細胞與如請求項1至55中任一項之式(I)化合物及BCL-2抑制劑接觸。
  57. 一種殺死具有FLT3-ITD突變之細胞的方法，其包含使該細胞與如請求項1至55中任一項之式(I)化合物及BCL-2抑制劑接觸。
  58. 如請求項56或57之方法，其中該式(I)化合物為HCK抑制劑。
  59. 如請求項56至58中任一項之方法，其進一步包含使該細胞與FLT3-ITD抑制劑接觸。
  60. 如請求項58之方法，其中該HCK抑制劑為雙重HCK/FLT3-ITD抑制劑。
  61. 一種治療急性骨髓性白血病之方法，其包含向個體聯合投與如請求項1至55中任一項之式(I)化合物及BCL-2抑制劑。
  62. 如請求項61之方法，其中該個體患有FLT3-ITD+急性骨髓性白血病。
  63. 如請求項61或62之方法，其中該個體患有惡性紅血球生成及/或非惡性多譜系紅血球生成，其中細胞在選自以下之基因中具有一或多個突變：DNMT3A、IDH2、IDH1、NPM1、TET2、CEBPA、ASXL1、EZH2、SETBP1、SMC3、KIT、NRAS及WT1。
  64. 如請求項61至63中任一項之方法，其中該式(I)化合物為HCK抑制劑。
  65. 如請求項61至64中任一項之方法，其進一步包含聯合投與FLT3-ITD抑制劑。
  66. 如請求項64之方法，其中該HCK抑制劑為雙重HCK/FLT3-ITD抑制劑。
  67. 如請求項65或66之方法，其中該HCK抑制劑、該FLT3-ITD抑制劑及該BCL-2抑制劑係以單獨單位劑型形式同時投與或依序投與。
  68. 如請求項64之方法，其包含投與包含HCK抑制劑、BCL-2抑制劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑的單個單位劑型。
  69. 如請求項68之方法，其中該單個單位劑型進一步包含FLT3-ITD抑制劑，或其中該HCK抑制劑為雙重HCK/FLT3-ITD抑制劑。
  70. 如請求項59、65、67及69中任一項之方法，其中該FLT3-ITD抑制劑係選自AC220、索拉非尼(sorafenib)、PKC412、CEP-701、UNC2025、MLN518、KW-2449及AMG-925、舒尼替尼(sunitinib)、SU5614、AC2206、克諾拉尼(crenolanib)及PLX3397。
  71. 如前述請求項中任一項之方法，其中該BCL-2抑制劑係選自AT-101、TW-37、TM-1206、棉子酚酸、棉子醇酸、阿樸棉子酚、阿樸棉子酚酮、A385358、ABT-737、ABT-263、ABT-199、WEHI-539、BXI-61、BXI-72、奧巴克拉(obatoclax)、JY-1-106及SAHB肽。
  72. 如請求項71之方法，其中該BCL-2抑制劑係選自棉子酚、奧巴克拉、ABT-737、ABT-199及ABT-263。
  73. 如請求項72之方法，其中該BCL-2抑制劑為ABT-199。
  74. 如請求項73之方法，其中該HCK抑制劑為
    Figure 03_image526
    且該BCL-2抑制劑為ABT-199。
  75. 如請求項73之方法，其中該HCK抑制劑為
    Figure 03_image528
    且該BCL-2抑制劑為ABT-199。
  76. 如請求項73之方法，其中該HCK抑制劑為
    Figure 03_image530
    且該BCL-2抑制劑為ABT-199。
  77. 如請求項73之方法，其中該HCK抑制劑為
    Figure 03_image532
    且該BCL-2抑制劑為ABT-199。
  78. 如請求項73之方法，其中該FLT3-ITD抑制劑為AC220且該BCL-2抑制劑為ABT-199。
  79. 如請求項72之方法，其中該FLT3-ITD抑制劑為SU5614且該BCL-2抑制劑為ABT-737。
  80. 如前述請求項中任一項之方法，其中該HCK抑制劑及/或FLT3-ITD抑制劑及/或該BCL-2抑制劑各自以醫藥學上可接受之鹽形式存在。
  81. 如前述請求項中任一項之方法，其中該HCK抑制劑及/或FLT3-ITD抑制劑及/或該BCL-2抑制劑各自存在於醫藥學上可接受之組合物中。
  82. 如前述請求項中任一項之方法，其中該HCK抑制劑及/或FLT3-ITD抑制劑及/或該BCL-2抑制劑與地塞米松(dexamethasone)聯合投與。
  83. 如前述請求項中任一項之方法，其中該HCK抑制劑及/或FLT3-ITD抑制劑及/或該BCL-2抑制劑與抗細胞凋亡劑聯合投與。
  84. 如請求項83之方法，其中該抗細胞凋亡劑為視網酸(tretinoin)、GGTI 298 TFA鹽、BTSA1、AT406、SM-406、艾利莫耳(elesclomol)、STA-4783、加利特皮(Ganetespib)、STA-9090、NQDI-1或唑來膦酸。
  85. 如前述請求項中任一項之方法，其中該HCK抑制劑及/或FLT3-ITD抑制劑及/或該BCL-2抑制劑與Mcl-1抑制劑聯合投與。
  86. 如請求項85之方法，其中該Mcl-1抑制劑為
    Figure 03_image534
    Figure 03_image536
    Figure 03_image538
    Figure 03_image540
    。
  87. 如前述請求項中任一項之方法，其中該HCK抑制劑及/或FLT3-ITD抑制劑及/或該BCL-2抑制劑與IAP拮抗劑聯合投與。
  88. 如請求項87之方法，其中該IAP拮抗劑為
    Figure 03_image542
    Figure 03_image544
    Figure 03_image546
    Figure 03_image548
    Figure 03_image550
    Figure 03_image552
    Figure 03_image554
    、AT-406/Debio 1143、GDC-0917/CUDC-427、LCL161或TL-32711。
  89. 如前述請求項中任一項之方法，其中該HCK抑制劑及/或FLT3-ITD抑制劑及/或該BCL-2抑制劑與細胞週期抑制劑聯合投與。
  90. 如請求項89之方法，其中該細胞週期抑制劑係選自帕柏西利(palbociclib)、利波西利(ribociclib)、阿貝西利(abemaciclib)、夫拉平度(flavopiridol)、AT9283、阿立塞替(alisertib)及MK-1775。
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