JP2007520559A - 治療薬としてのアミノベンゾオキサゾール類 - Google Patents
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Abstract
Description
rは1であり;D1、G1、J1、L1およびM1はそれぞれ独立に、CRaおよびNからなる群から選択され、ただしD1、G1、J1、L1およびM1のうちの少なくとも2個がCRaであり;または
rは0であり;D1、G1、L1およびM1のうちの一つがNRaであり、D1、G1、L1およびM1のうちの一つがCRaであり、残りのものが独立にCRaおよびNからなる群から選択され、Raは下記で定義の通りであり;
Lは、NH、置換されていても良いアルキル、カルボニル、−O−置換されていても良いアルキル、NH(置換されていても良い脂肪族)またはSであり;
R1は、−C(=O)−N(R100)2であり;各場合でR100は独立に水素またはアルキルであり;
またはR1は、
または脂肪族基、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、シクロアルキル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,1−ジオキシベンゾイソチアゾリル、フラニル、1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニルスルホニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、H−ピリジノン、ピリジニル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリルチエニル、
前記置換されていても良い基は、1以上のRbによって置換されていても良く;
uは1であり;D2、G2、J2、L2およびM2はそれぞれ独立に、CRaおよびNからなる群から選択され;ただし、D2、G2、J2、L2およびM2のうちの少なくとも2個がCRaであり;または
uは0であり;D2、G2、L2およびM2のうちの1個がNRaであり、D2、G2、L2およびM2のうちの1個がCRaであり、残りのものが独立にCRaおよびNからなる群から選択され;
RaおよびRbはそれぞれ1以上の置換基を表し、各場合で独立に脂肪族基、アルコキシ、アルキルアミノ、脂肪族−カルボニル、脂肪族−シクロアルキル、脂肪族−複素環、アルキル−S−、アルキル−S(O)p−、アミド基、アミノ、アミノアルキル、カルボキサミド、−CF3、−CN、−C(O)−脂肪族、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−複素環、−C(O)H、C(O)OH、−C(O)O−脂肪族、C(O)O−C(O)O−複素環、シクロアルキル、シクロアルキル−脂肪族、シクロアルキル−S、シクロアルキル−S(O)p、シクロアルキルチオ、ジアルキルアミノアルコキシ、ハロ、複素環、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環−S、複素環−S(O)p、複素環チオ、複素環アルキル−S、水素、−NO2、−OCF3、−OH、テトラゾリル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、−Z105−C(O)N(R)2、−Z105−N(R)−C(O)−Z200、−Z105−N(R)−S(O)2−Z200、−Z105−N(R)−C(O)−N(R)−Z200、−N(R)−C(O)R、−N(R)−C(O)OR、O−R−C(O)−複素環−OR、Rcおよび−CH2ORcからなる置換されていても良い基から選択され;
Rcは各場合で独立に、水素、置換されていても良い脂肪族、置換されていても良い複素環−(C1〜C6)−NRdRe、−W−(CH2)t−NRdRe、−W−(CH2)t−O−アルキル、−W−(CH2)t−S−アルキルまたは−W−(CH2)t−、OHであり;
Z105は各場合で独立に、共有結合または脂肪族基であり;
Z200は各場合で独立に、脂肪族基、脂肪族−フェニルおよびフェニルからなる群から選択される置換されていても良い基から選択され;
RdおよびReは各場合で独立に、H、脂肪族基、アルカノールまたはSO2−アルキルであり;またはRd、Reおよびそれらが結合している窒素原子が一体となって、5員もしくは6員の複素環を形成しており;
tは各場合で独立に、2〜6の整数であり;
Wは各場合で独立に、結合またはO、S、S(O)、S(O)2もしくはNRfであり;Rfは各場合で独立にHまたは脂肪族基であり;または
Raは、置換されていても良いシクロアルキルまたはそれが結合している環と縮合した複素環であり;
Bは、結合またはa)水素;b)置換されていても良いトリチル;c)置換されていても良いシクロアルキル;d)置換されていても良い脂肪族基で置換されたアザ複素環;e)−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−アルキル−OR、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル−N(R)2、−(C1〜C6)−アルキル−N(R)2、−(C1〜C6)−アルキル−シクロアルキル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピラニルからなる置換されていても良い基から選択される1以上の置換基で置換されたアザシクロアルキル;f)下記式:
[E1は、アミド、アミノ、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロチアゾリルからなる置換されていても良い基から選択され;E1は、−(C0〜C6)−アルキル−OR、−(C1〜C6)−アルキル−C(O)OR、(C1〜C6)アルキル−複素環−(C1〜C6)−アルキル−複素環アルキル、−(C1〜C6)−アルキル−N(R)2、シクロヘキサノン、アルコキシアルキルおよびピラニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い]、g)置換されていても良い(C1〜C6)−アルキル、h)置換されていても良いシクロアルキル、i)置換されていても良いアルコキシアルコキシ、j)置換されていても良いアルキルアミノ、k)置換されていても良いジアルキルアミノ、l)アルキルエステル、m)アルケニル、n)置換されていても良いアルコキシ、o)置換されていても良い複素環、p)置換されていても良いフェニル、q)置換されていても良い1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン、r)置換されていても良い1−オキサ−2−アザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン、s)置換されていても良い[1,3]ジオキソラン、t)−R200−O−(R200)2−Si(R200)3、u)結合(ただし、B、ZおよびEはそれぞれ結合以外である。)、v)アルコキシアルキルまたはw)フェニルアルキルであり;
Zは、結合、カルボニル、R200−O−、アミノ、−O−、−S−またはSO2であり;
Eは、結合もしくはHであるか、またはアルコキシ、アルコキシ−脂肪族、アルコキシアミノ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル−脂肪族、脂肪族基、脂肪族−アミノ脂肪族、脂肪族カルボニル、アルキルスルホニル、アミノ、アミノ−脂肪族、アミノ−脂肪族−カルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル−脂肪族、アミノスルホニル−脂肪族、CH2−C(CH3)2(OH)、−C(CH3)2N(CH3)(H)、シクロアルキル、ジ−脂肪族−アミノ、ジ−脂肪族−アミノ−脂肪族、ジ−脂肪族−アミノ−脂肪族−アミノ、ジ−脂肪族−アミノカルボニル、ジ−脂肪族−アミノカルボニル−脂肪族、複素環、複素環−脂肪族、モルホリノカルボニル−脂肪族、フェニル、ピペリジニルアルコキシ、テトラヒドロピラニル−脂肪族、チオピラニル、テトラヒドロチオピラン−1,1−ジオキシド、トリアゾリル−脂肪族および尿素からなる群から選択される置換されていても良い基であり;または
Eは、
−CH(R200)−C(O)−N(C1〜C6)−N(R200)2、
−N(R200)−(C1〜C6)−C(O)−N(R200)2、
−N(R200)−(C1〜C6)−C(O)−OH、
−N(R200)−(C1〜C6)−C(O)−モルホリニル、
−(C1〜C6)−S−CH3、
−C(R200)(CH2OH)−(C1〜C6)−OH、
−C(R200)2−N(R200)2、
−C(O)−OH、
−C(R200)2(OH)、
−C(R200)2−O−(C1〜C6)−C(R200)2(OH)、
−C(R200)2C(R200)2(OH)
であり;R200は独立に水素またはアルキルであり;
R2は、H、−NH2、−S(C1〜C6)アルキル、−SO2(C1〜C6)アルキル、置換されていても良いアルキル、−OR7、−N(H)SO2R7、−N(R7)SO2R7、−N(R7)C(O)N(H)R7、−N(R7)C(O)NR7、N(H)C(O)R7、−N(R7)2、−N(R7)C(O)R7、−NHC(O)NHR7または−NHR7であり;
R7は、それぞれ独立に(C1〜C6)アルコキシ、複素環、ヒドロキシル、−NR5R6、置換されていても良いフェニル、−C(O)R4および複素環からなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い(C1〜C6)−脂肪族であり;
前記のアルコキシ、脂肪族および複素環のいずれも置換されていても良く;
R5およびR6は独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキル、−NHS(O)2R4、−NHC(O)R4または−NHC(=NH)R4であり;
R4は、(C1〜C6)アルキルおよびHから選択され;
Yは、H、OR3またはN(R3)2であり;R3は独立に、Hまたは脂肪族、−(CH2)2−C(O)−NH2、−C(O)−脂肪族、−C(O)−シクロアルキルおよび−C(O)−複素環からなる置換されていても良い基から選択され;
Rは各場合で独立に、Hであるか、脂肪族、複素環および複素環−脂肪族からなる置換されていても良い基から選択され;
nは1〜6の整数であり;
pは1または2であり;
ただし、
A−L−R1が
B−Z−Eは、2−メトキシエチル、N,N−ジメチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノ−1−オキソエチルもしくは2−(N−メチルアミノ)−1−オキソプロピルで置換されたピロリジニル以外であり;
XがNであり;YがNH2であり;R2がHであり;LがNHであり;Aがフルオロまたはメトキシで置換されていても良いフェニルであり;Bがシクロヘキシルであり;Zが結合であり;Eがメチルで置換されたピペラジニルである場合、R1は
C2H4OHまたはクロロで置換されていても良いフェニル、
クロロで置換されていても良いベンゾフラニル、
メチルで置換されていても良いイミダゾリル、
1個もしくは2個のメチルで置換されていても良いベンゾオキサゾリル、
1個もしくは2個のクロロで置換されていても良いベンゾオキサゾリル、
メトキシで置換されていても良いベンゾオキサゾリル、
エチルで置換されていても良いベンゾオキサゾリル、
カルボニトリルで置換されていても良いベンゾオキサゾリル、
イソプロピルで置換されていても良いベンゾオキサゾリル、
1個もしくは2個のメチルで置換されていても良いベンゾチアゾリル、
プロピルで置換されていても良いベンゾチアゾリル、
イソプロピルで置換されていても良いベンゾチアゾリル、
エチルおよびフェニルで置換されていても良いベンゾチアゾリル、
エチルで置換されたチアゾリル、
フェニルで置換されていても良いチアゾリル、
フェニルメチルで置換されていても良いチアゾリル、
ニトロフェニルで置換されていても良いチアゾリル、
2個のメチルで置換されていても良いチアゾリル、
フェニルおよびメチルで置換されたチアゾリル、
フェニルおよびプロピルで置換されたチアゾリル、
フェニルおよびイソプロピルで置換されたチアゾリル、
エチルおよびメチルフェニルで置換されたチアゾリル、
CF3で置換されていても良いベンゾイソチアゾリル、
1個もしくは2個のオキソで置換されていても良いベンゾイソチアゾリル、
CF3で置換されたベンゾイソオキサゾリル、
インダゾリルおよびピリミジニル以外であり;または
XがNであり;YがNH2であり;R2がHであり;LがNHであり;Aがフルオロで置換されていても良いフェニルであり;R1が1個もしくは2個のメチルで置換されたベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルもしくはエチルであり;Zが結合であり;EがCOOH、メチルで置換されたピペラジニル、オキソで置換されたピペラジニルまたはオキソで置換されたエチルである場合、
Bは、エチル、シクロヘキシル、ピペリジニルで置換されたジメチルアミノおよびCNで置換されたフェニル以外であり;または
XがNであり;YがNH2であり;R2がHであり;LがNHであり;Aがフェニルであり;Bが結合であり;Zが結合であり;R1がベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピロリル、フェニルで置換されたイソオキサゾリル、トリフルオロメチルで置換されたイソオキサゾリル、1個もしくは2個のメチルで置換されていても良いベンゾオキサゾリル、エチルで置換されていても良いベンゾオキサゾリル、クロロで置換されていても良いベンゾオキサゾリルもしくはイソプロピルで置換されていても良いベンゾオキサゾリルである場合、Eは
置換アルキルで置換されていても良いピペリジニル、
ピペラジニル、
メトキシエチルで置換されていても良いピロリジニル、
ジヒドロキシプロピルで置換されていても良いピペリジニル、
ヒドロキシエチルで置換されていても良いピペリジニル、
メトキシエチルで置換されていても良いピペリジニル、
メチルスルファニルエチルで置換されていても良いピペリジニル、
置換されていても良いエチルで置換されていても良いピペリジニル、
置換されていても良いプロピルで置換されていても良いピペリジニル、
メチルで置換されていても良いイミダゾリル、
アミノで置換されていても良いイミダゾリル、
アミノアルキルカルボニル、
シクロヘキサンカルボン酸エステルおよび
CNで置換されたピリミジニル以外であり;または
XがNであり;YがNH2であり;R2がHであり;Aがフェニルであり;R1がフェニルであり;Bがシクロヘキシルであり;Zが結合であり;Eがメチルで置換されたピペラジニルである場合、Lは、=N−OCH3、=N−OH、NH2またはCNによって置換されたメチル以外であり;または
XがNであり;YがNH2であり;R2がHであり;LがNHであり;Aがフェニルであり;R1が2個のメチルで置換されたベンゾオキサゾリルであり;Bがメチルアミノメチルおよびエチルで置換されていても良いピロリジニルもしくはジメチルアミノおよびエチルによって置換されていても良いピロリジニルであり;Zがカルボニルである場合、Eはジアルキルアミノ、結合およびメチルアミノで置換されたアルキル以外であり;または
XがNであり;LがNHであり;Aがフェニルであり;R1が2個のメチルで置換されていても良いベンゾオキサゾリルであり;Bがシクロヘキシルであり;Zが結合である場合、Eはジメチルアミノおよびモルホリノ以外であり;または
XがNであり;LがNHであり;Aがフェニルであり;R1が2個のメチルで置換されていても良いベンゾオキサゾリルであり;Bがシクロヘキシルであり;ZがNHである場合、Eはメトキシエチルおよびメチル以外であり;または
XがNであり;YがNH2であり;R2がHであり;LがNHであり;Aがフェニルであり;R1が2個のメチルで置換されたベンゾオキサゾリルであり;Bがピペリジニルであり;Zが結合である場合、Eは結合以外であり;または
XがNであり;LがO−アルキルであり;Aがフェニルであり;Bがシクロヘキシルまたは結合であり;Zが結合であり;Eがシクロペンチルまたはメチルで置換されたピペラジニルである場合、R1はベンゼンスルホンアミドで置換されていても良いフェニルおよびベンジル尿素で置換されていても良いフェニル以外であり;または
XがNであり、YがNH2であり、R2がHであり、LがNHであり、Aがフルオロで置換されていても良いフェニルであり、R1がエチルで置換されたベンゾオキサゾリル、クロロで置換されたベンゾオキサゾリルまたは1個もしくは2個のメチルで置換されたベンゾオキサゾリルであり;Bがピペリジニル、アゼチジニル、ピロリルもしくはシクロヘキシルであり;Zが結合である場合、Eは、
メトキシエチル、
メトキシプロピル、
メチル、
ヒドロキシルで置換されていても良いエチル、
オキソで置換されたピペラジニルおよび
アミノで置換されていても良いイミダゾリル以外であり;または
XがNであり;YがNH2であり;R2がHであり;LがNHであり;Aがフェニルであり;Bがピペリジニルであり;Zがカルボニルであり;R1が2個のメチルで置換されていても良いベンゾオキサゾリルまたはクロロで置換されていても良いベンゾオキサゾリルである場合、Eは、
モルホリノアルキル、
ジメチルアミノメチル、
メチルで置換されていても良いピペリジニル、
メチルアミンで置換されたイソプロピル、
ピロリジニル、
メチルおよびメチルアミノで置換されていても良いエチルおよび
置換アルキルで置換されていても良いエチル以外であり;または
XがNであり;YがNH2であり;R2がHであり;Lがカルボニルであり;Aがフェニルであり;Zが結合であり;Eがピペリジニルまたはピリジニルであり;Bが結合である場合、R1は、
オキサゾリル、
メチルで置換されていても良いイソオキサゾリル、
フェニルで置換されていても良いイソオキサゾリル、
ベンジルで置換されていても良いピラゾリル、
ベンゾイルで置換されていても良いピラゾリル、
メチルで置換されていても良いピラゾリルおよび
エタノンで置換されていても良いピラゾリル以外であり;または
XがNであり;YがNH2であり;R2がHであり;Lがカルボニルであり;Aがフェニルであり;Zが結合であり;R1がフェニルであり;Bがシクロヘキシルである場合、Eはメチルで置換されたピペラジニル以外であり;または
XがNであり;LがOHで置換されていても良いアルキルであり;Aがメトキシで置換されていても良いフェニルであり;R1がベンゾオキサゾリルもしくはベンゾイミダゾリルであり;Bがシクロヘキシルであり;Zが結合である場合、Eはメチルで置換されたピペラジニル以外である。
Xが、Nであり;
Aが、置換されていても良いフェニルであり;
R1が、置換されていても良いベンゾオキサゾリルまたは置換されていても良いベンゾチアゾリルであり;
Bが、結合であるか、置換されていても良いからなる群アルケニル、アルキル、アルコキシアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルケニル、複素環、フェニル、1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−2−エン、2,2−ジプロピル[1,3]ジオキソラン、1−オキサ−2−アザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン、1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカンおよび2,2−ジプロピル[1,3]ジオキソランから選択され;
Eが、Hであるか、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアミノ、アルキル、アルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノカルボニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、−C(CH3)(CH2OH)−CH2−OH、−C(CH3)2、−NH(CH3)、−C(CH3)2−O−CH2−C(CH3)2(OH)、−CH2−C(CH3)2(OH)、−(CH2)2−S−CH3、COOH、シクロアルキル、ジアゼパニル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルアルキル、フラニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリルアルキル、イソオキサゾリル、モルホリニル、モルホリニルアルキル、−N(CH3)−CH2−C(=O)−モルホリニル、−N(CH3)−CH2−C(=O)−N(CH3)2、−N(CH3)−CH2−C(=O)−OH、オキソジアゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チオピラニル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアゾリルアルキルからなる置換されていても良い基から選択され;
R2が、H、SCH3、NH2またはS(O)2−CH3であり;
R3が各場合で独立に、Hまたは−(CH2)2−C(=O)NH2であるものである。
Aが、アルキル、アルコキシ、クロロおよびフルオロからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;
R1が、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルピペリジニルアルコキシ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ブロモ、CF3、クロロ、C(=O)−O(CH3)3、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、フルオロ、−OH、モルホリノアルコキシ、NO2、OCF3、フェニル−S−アルコキシ、置換されていても良いピペリジニルアルコキシ、置換されていても良いピリジニルアルコキシ、置換されていても良いピロリジニルアルコキシおよび置換されていても良いチエニルアルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Bが、結合であるか、アルコキシアルキル、アルキル、アゼチジニル、シクロアルケニル、シクロアルキル、イソオキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−2−エン、[1,3]ジオキソラン,1−オキサ−2−アザ−スピロ[4.5]デカ−2−エンおよび1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカンからなる群から選択される置換されていても良い基であり;
Eが、H、ジメチルアミノアルキル、ジメチルアミノカルボニルまたはアルキル、アルコキシアルキル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ジアゼパニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラン1,1−ジオキシド、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオピラニルおよびトリアゾリルからなる群から選択される置換されていても良い基であり;
前記基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、オキソ、S(O)2CH3およびS(O)2CF3からなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いものである。
LがNH、C(OH)Hまたはカルボニルであり;
Bが、結合であるか、アルキル、アゼチジニル、シクロアルキル、イソオキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−2−エン、[1,3]ジオキソラン、1−オキサ−2−アザ−スピロ[4.5]デカ−2−エンおよび1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカンからなる置換されていても良い基から選択され;
前記基は、アルコキシ、アルキル、CF3、C≡N、シクロアルキル、フルオロおよびヒドロキシルからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されているものである。
Aが、フルオロまたはアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり;
LがNHであり;
R1が、CF3、CH3およびクロロからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いベンゾオキサゾリルであり;
Zが、結合、カルボニル、R200−O−、−O−または−S−であり;
Eが、Hであるか、アルコキシアルキルアルコキシアミノ、アルキル、COOH、シクロアルキル、ジアゼパニル、ジメチルアミノカルボニル、フラニル、イミダゾリルアルキル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、−N(R200)−R200−C(=O)−N(R200)2、−N(R200)−R200−C(=O)−OH、−N(R200)−R200−C(=O)−モルホリニル、OH、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルからなる置換されていても良い基から選択され;
R200がアルキルであるものである。
3−[3−(フルオロ−4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−シクロヘキシル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン、
3−[4−(7−クロロ−5−メチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ−フェニル]−1−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−シクロヘキシル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン、または
1−(4−(4−アミノ−3−[4−(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−シクロヘキシルオキシ)−2−メチル−プロパン−2−オールである、前記発明のいずれかの化合物。
XがCHであり;
Aが、置換されていても良いフェニルであり;
R1が、置換されていても良いベンゾオキサゾリルであり;
Bが、Hであるか、アルコキシアルキル、アルキル、シクロアルキルおよび複素環からなる置換されていても良い基から選択され;
Eが、Hであるか、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アミノカルボニルアルキル、ジアゼパニル、ジメチルアミノ、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、テトラゾリルおよび尿素からなる置換されていても良い基から選択され;
R2がH、NH2、SCH3またはSO2CH3であり;
R3が各場合でHであるものである。
Aが、フルオロによって置換されていても良く;
R1が、アルコキシ、アルキル、ブロモ、クロロ、CF3、ジアルキルアミノエトキシ、フルオロ、モルホリニルアルコキシ、モルホリニルアルキルおよびニトリルからなる群から選択される1以上の置換基によって置換された置換されていても良いベンゾオキサゾリルであり;
Bが、Hであるか、シクロアルキル、アルキル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる置換されていても良い基から選択され;
前記置換基が、アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリルおよびニトロからなる群から選択され;
Eが、Hであるか、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノカルボニルアルキル、ジアゼパニル、ジメチルアミノ、モルホリニル、ピペラジニル、フェニル、テトラゾリルおよび尿素からなる置換されていても良い基から選択され;
前記基が、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ニトリル、ニトロ、NH2およびオキソからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;
Zが、結合、R200−O−、NHまたは−O−であるものである。
Aが、フェニルまたはフルオロによって置換されたフェニルであり;
Lが、NHであり;
R1が、アルキル、ブロモ、CF3およびクロロからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されたベンゾオキサゾリルであり;
Zが、結合または−O−であり;
Eが、置換されていても良いアルキル、アルコキシアルキル、ジアゼパニル、ピペラジニルまたはテトラゾリルであるものである。
Xが、CHであり;
Aが、置換されていても良いフェニルであり;
R1が、置換されていても良いベンゾオキサゾリルであり;
Bが、Hもしくは結合であるか、アルキルおよびシクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され;
Zが、結合、−R200−O−、アミノまたは−O−であり;
Eが、H、結合またはアルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノ、複素環、フェニルおよび尿素からなる群から選択される置換されていても良い基であり;
R2が、H、NH2、−S(C1〜C6)アルキルまたは−SO2(C1〜C6)アルキルであり;
R3が、各場合でHであるものである。
Aが、1以上のフルオロによって置換されていても良く;
R1が、アルキル、アルコキシ、アミノアルコキシ、ブロモ、CF3、クロロ、フルオロ、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルキルおよびニトリルからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;
Eが、Hまたはアルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アミノカルボニルアルキル、ジアザペニル、ジメチルアミノ、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピロリジニル、テトラゾリルおよび尿素からなる群から選択される置換されていても良い基であり;
前記置換されていても良い基は、1以上のアルコキシ、アルキル、アミノ、ブロモ、シクロアルキル、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、NO2またはスルホニルによって置換されていても良く;
R2がHであるものである。
Lが、NHまたはN−アルケニルであり;
R1が、1以上のアルキル、ブロモ、CF3、クロロ、フルオロまたはニトリルによって置換されており;
Aが、フルオロによって置換されていても良いフェニルであり;
Bが、結合であるか、アルキル、シクロアルケニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる置換されていても良い基から選択され;
Zが、結合、−O−または−R200−O−であり;
Eが、Hであるか、アルコキシ、アルケニル、アルキル、シクロアルキル、ジアザペニル、ピペラジニルおよびテトラゾリルからなる置換されていても良い基から選択されるものである。
R1が、アルキル、ブロモまたはクロロによって置換されており;LがNHであり;Bがシクロヘキシルであり;Zが結合または−R200−O−であり;
R200がアルキルであり;
Eが、アルコキシまたは置換されていても良いピペラジニルであり;YがNHであるものである。
4−(4−(4−アミノ−5−[4−(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−ピロリル[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−シクロヘキシル−1−メチル−ピペラジン−2−オン、
5−[4−(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−7−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−シクロヘキシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン;または
5−[4−(5−ブロモ−7−メチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−7−[4−(2−メトキシエトキシ)−シクロヘキシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミンである、グループBの前記発明のいずれかの化合物。
Plk−1は、細胞周期進行の重要な調節因子であるセリン/トレオニンキナーゼである。Plk−1は、有糸分裂紡錘体装置の組み立ておよび動的機能において重要な役割を果たしている。Plk−1および関連したキナーゼはまた、他の細胞周期調節因子(例えば、サイクリン依存性キナーゼなど)の活性化および不活性化に密接に関与していることも示されている。高レベルのPlk−1発現が細胞増殖活性と関連している。Plk−1は様々な起源の悪性腫瘍に見出されることが多い。
Cdc2/サイクリンBは、サイクリン依存性キナーゼ(cdk)ファミリーに属する別のセリン/トレオニンキナーゼ酵素である。これらの酵素は、細胞周期進行の様々な期の間での重要な移行に関与している。
Rcは各場合で独立に、水素、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、−(C1〜C6)−NRdRe、−W−(CH2)t−NRdRe、−W−(CH2)t−O−アルキル、−W−(CH2)t−S−アルキルまたは−W−(CH2)t−OHであり;
Z105は各場合で独立に、共有結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
Z200は各場合で独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アルキル−フェニル、アルケニル−フェニルまたはアルキニル−フェニルからなる群から選択される置換されていても良い基から選択される。
1以上の本発明の化合物は、単独で、または、本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または状態を処置または改善するための用量で生理的に好適な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与することができる。本発明の化合物の混合物もまた、単純な混合物として、または好適な製剤された医薬組成物において患者に投与することができる。治療有効用量はさらに、本明細書に記載の疾患または状態の予防または軽減をもたらす上で十分な化合物(1つまたは複数)の量を示す。本出願の化合物の製剤および投与に関する様々な技術は、レミングトンの著作(Remington′s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA、最新版)に記載されている。
好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与;筋肉注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、くも膜下注射、直接的な脳室(心室)内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含む非経口投与などがあり得る。
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式で、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。
本発明における使用のために好適な医薬組成物には、有効成分が、その所期の目的を達成するための効果的な量で含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量は、処置されている対象者にある症状の進行を予防するために、またはそのような症状を緩和するために効果的である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
組成物は、所望される場合、有効成分を含有する単位投薬形態物を1以上含有するパックまたは投薬装置において提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたは投薬装置には、投与のための説明書が添付されていても良い。適合し得る医薬担体に製剤された本発明の化合物を含む組成物はまた、製剤され、適切な容器に入れ、適応状態の処置に関してラベル表示することができる。
カプセル剤の調製において、10重量部の活性化合物および240重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
ラクトース:190重量部
トウモロコシデンプン:22重量部
ポリビニルピロリドン:10重量部
ステアリン酸マグネシウム:3重量部。
錠剤は、上記の(b)に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、20%酢酸フタル酸セルロースおよび3%フタル酸ジエチルをエタノール:ジクロロメタン(1:1)に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
坐薬の調製において、100重量部の活性化合物を1300重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。
本明細書に記載されているか、当業界で記載されている1以上のタンパク質キナーゼを阻害する上での化合物のインビトロでの能力は、下記に詳しく記載される手順によって測定することができる。
ヒトKDRの細胞内ドメインに対するコード配列(aa789〜1354)を、HUVEC細胞から単離されたcDNAを使用してPCRによって得た。ポリHis6配列もまたこのタンパク質のN末端に導入した。このフラグメントをXbaI部位およびNotI部位においてトランスフェクションベクターpVL1393にクローニングした。組換えバキュロウイルス(BV)を、バキュロゴールド(BaculoGold)トランスフェクション試薬(PharMingen)を使用して同時トランスフェクションによって得た。組換えBVをプラーク精製し、ウエスタン分析によって確認した。タンパク質を産生させるために、SF−9細胞をSF−900−II培地において2×106/mlで増殖させ、0.5プラーク形成単位/細胞(MOI)で感染させた。細胞を感染後48時間で集めた。
(His)6KDR(aa789〜1354)を発現するSF−9細胞を、1リットルの細胞培養から得られた細胞ペレットに50mlのトリトンX−100溶解緩衝液(20mMTris(pH8.0)、137mMNaCl、10%グリセロール、1%トリトンX−100、1mMPMSF、10μg/mlアプロチニン、1μg/mlロイペプチン)を加えることによって溶解した。溶解液を、SorvalSS−34ローターにおいて4℃で30分間、19,000rpmで遠心分離した。細胞溶解液を、50mMHEPES(pH7.5)、0.3MNaClで平衡化された5mLのNiCl2キレート化セファロースカラムに加えた。KDRを、0.25Mのイミダゾールを含有する同じ緩衝液を使用して溶出した。カラム画分を、SDS−PAGE、およびキナーゼ活性を測定するELISA分析(下記)を使用して分析した。精製されたKDRは、25mMHEPES(pH7.5)、25mMNaCl、5mMDTTからなる緩衝液に交換し、−80℃で保存した。
ヒトTie−2の細胞内ドメインに対するコード配列(aa775〜1124)を、ヒト胎盤から単離されたcDNAをテンプレートとして使用してPCRによって得た。ポリHis6配列をN末端に導入して、この構築物をXbaI部位およびNotI部位においてトランスフェクションベクターpVL1939にクローニングした。組換えBVを、BaculoGoldトランスフェクション試薬(PharMingen)を使用して同時トランスフェクションによって得た。組換えBVをプラーク精製し、ウエスタン分析によって確認した。タンパク質を産生させるために、SF−9昆虫細胞をSF−900−II培地において2×106/mlで増殖させ、0.5のMOIで感染させた。スクリーニングにおいて使用されるHis標識キナーゼの精製は、KDRについて記載された精製と同様であった。
バキュロウイルス発現ベクターpVL1939(Pharmingen, Los Angeles, Ca.)を使用した。ポリHis6をコードするヌクレオチド配列を、ヒトFlt−1の完全な細胞内キナーゼドメイン(アミノ酸786〜1338)をコードするヌクレオチド領域の5′に置いた。このキナーゼドメインをコードするヌクレオチド配列は、HUVEC細胞から単離されたcDNAライブラリーを使用してPCRによって得られた。ヒスチジン残基によって、KDRおよびZAP70に対する精製と類似する様式でのタンパク質のアフィニティー精製が可能となった。SF−9昆虫細胞を0.5の感染多重度で感染させ、感染後48時間で集めた。
EGFRをシグマ社(Sigma)(カタログ番号E−3641;500ユニット/50μl)から購入し、EGFリガンドをオンコジーン・リサーチ・プロダクツ/カルバイオケム社(Oncogene Research Products/Calbiochem)(カタログ番号PF011−100)から得た。
使用したバキュロウイルス発現ベクターはpVL1939(Pharmingen, Los Angeles, Ca.)であった。アミノ酸M(H)6LVPR9Sをコードするヌクレオチド配列を、ZAP70の全体(アミノ酸1〜619)をコードする領域の5′に置いた。ZAP70のコード領域をコードするヌクレオチド配列は、ジャーカット不死化T細胞から単離されたcDNAライブラリーを使用してPCRによって得られた。ヒスチジン残基によって、タンパク質のアフィニティー精製ができた(下記参照)。LVPR9S架橋は、酵素からのアフィニティータグの除去を可能にするトロンビンによるタンパク質分解的切断のための認識配列を構成する。SF−9昆虫細胞を0.5の感染多重度で感染させ、感染後48時間で集めた。
SF−9細胞を、20mMTris(pH8.0)、137mMNaCl、10%グリセロール、1%トリトンX−100、1mMPMSF、1μg/mlロイペプチン、10μg/mlアプロチニン、および1mMオルトバナジン酸ナトリウムからなる緩衝液において溶解した。可溶性溶解物を、50mMHEPES(pH7.5)、0.3MNaClで平衡化されたキレート化セファロースHiTrapカラム(Pharmacia)に加えた。融合タンパク質を250mMのイミダゾールで溶出した。酵素は、50mMHEPES(pH7.5)、50mMNaCl、および5mMDTTを含有する緩衝液で保存した。
Lck、Fyn、Src、Blk、CskおよびLyn、ならびにそれらの切断型を、(例えば、アップステート・テクノロジー社(Upstate Biotechnology Inc., Saranac Lake, N. Y.)およびサンタクルツ・バイオテクノロジー社(Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, Ca.)からの)市販品から入手することができ、あるいは、従来の方法を使用して、公知の天然源または組換え源から精製することができる。
酵素免疫抗体法アッセイ(ELISA)を、チロシンキナーゼ活性の存在を検出および測定に使用した。ELISAは、例えば、ボラーらの著作(Voller, et al., 1980, ″Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,″ In: Manual of Clinical Immunology, 2ded., edited by Rose and Friedman, pp 359-371 Am. Soc. of Microbiology, Washington, D. C.)に記載される公知のプロトコルに従って行った。
PGTポリ(Glu,Tyr)4:1
粉末を−20℃で保存する。粉末をリン酸塩緩衝化生理的食塩水(PBS)に溶解させて50mg/ml溶液とする。1mLずつに小分けして、−20℃で保存する。プレートを作製するとき、GibcoのPBSで250μg/mlに希釈する。
ATP:100mMの溶液を−20℃で保存する。水で20μMに希釈する。
抗体希釈緩衝液:0.1%のウシ血清アルブミン(BSA)を含むPBS
TMB基質:使用直前にTMB基質および過酸化物溶液を9:1で混合するか、またはNeogenから得られるK−Blue基質を使用する。
手順
1.プレート作製
PGT原液(50mg/ml、凍結)をPBSで250μg/mlの濃度に希釈する。コーニング(Corning)の変性平底高親和性ELISAプレート(コーニング#25805−96)のウエルあたり125μlを加える。125μlのPBSをブランクウエルに加える。シール用テープで覆い、37℃で一晩インキュベーションする。250μlの洗浄緩衝液で1回洗浄し、37℃の乾燥インキュベーターで約2時間乾燥する。
・20%のDMSOを含む水において4倍濃度で阻害剤溶液を調製する。
・反応緩衝液を調製する。
・所望するユニット数が50μlに存在するように酵素溶液を調製する。例えば、KDRの場合、反応におけるウエルあたり合計で50ngとするために1ng/μlにする。氷上で貯蔵する。
・4倍ATP溶液を100mM原液から水で20μMにする。氷上で貯蔵する。
・ウエルあたり50μlの酵素溶液を加える(代表的には、キナーゼの比活性に応じてウエルあたり5ngから50ngの酵素)。
・25μlの4倍阻害剤を加える。
・阻害剤アッセイのために25μlの4倍ATPを加える。
・室温で10分間インキュベーションする。
・ウエルあたり50μlの0.05NHClを加えることによって反応を停止させる。
・プレートを洗浄する。
**反応のための最終濃度:5μMATP、5%DMSO。
・PY20−HRP(Pierce)抗体(ホスホチロシン抗体)の1mg/ml小分けサンプルを、0.1%のBSAを含むPBSで、2段階の希釈(100倍、次いで200倍)によって50ng/mlに希釈する。
・ウエルあたり100μlのAbを加える。室温で1時間インキュベーションする。4℃で1時間インキュベーションする。
・プレートを4回洗浄する。
・TMB基質を調製し、ウエルあたり100μlを加える。
・650nmにおけるODを、0.6に達するまでモニタリングする。
・1Mリン酸で停止させる。プレート読み取り機で振とうする。
・ODを直ちに450nmで読み取る。
ヒト組換え酵素およびアッセイ緩衝液は市販品(New England Biolabs, Beverly, M.A., USA)を入手することができ、あるいは、従来の方法を使用して知られている天然源または組換え源から精製することができる。
使用したプロトコルは、購入された試薬とともに提供されるプロトコルであるが、若干の変更を加えた。すなわち、反応は、新しく調製された300μMのATP(31μCi/ml)および30μg/mlのIIIss型ヒストンの最終濃度が補充された、50mMTris(pH7.5)、100mMNaCl、1mMEGTA、2mMDTT、0.01%Brij、5%DMSO、および10mMMgCl2からなる緩衝液(市販の緩衝液)において行った。数ユニットの酵素を含有する80μLの反応体積を、阻害剤の存在下または非存在下に25℃で20分間処理した。反応は、120μLの10%酢酸を加えることによって停止した。混合物をホスホセルロース紙にスポットし、その後、5分間の洗浄を、それぞれが75mMのリン酸で3回行うことによって、取り込まれなかった標識から基質を分離した。カウント数を、液体シンチラントの存在下でベータカウンターによって測定した。
PKCの触媒活性サブユニットは市販品(Calbiochem)を入手することができる。
放射活性キナーゼアッセイを、発表された手順に従って用いた(Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y., Biochemical and Biophysical Research Communication 3: 166,1220-1227 (1990))。すなわち、すべての反応を、50mMTris−HCl(pH7.5)、10mMMgCl2、2mMDTT、1mMEGTA、100μMATP、8μMペプチド、5%DMSO、および33P−ATP(8Ci/mM)からなるキナーゼ緩衝液において行った。化合物および酵素を反応容器で混合し、ATPおよび基質の混合物の添加によって反応を開始した。10μLの停止緩衝液(5mMATPを含む75mMリン酸)を加えることによって反応を停止させた後、混合物の一部をホスホセルロースフィルターにスポットした。スポットされたサンプルを、室温において5分間から15分間、75mMリン酸で3回洗浄した。放射能の取り込みを液体シンチレーション計数によって定量した。
組み換えマウス酵素およびアッセイ緩衝液は市販品(New England Biolabs, Beverly MA. USA)を入手することができ、あるいは、従来の方法を使用して知られている天然源または組換え源から精製することができる。
すなわち、反応は、供給者によって推奨される条件のもと、新しく調製された100μMのATP(31μCi/ml)および30μMのミエリン塩基性タンパク質が補充された、50mMTris−HCl(pH7.5)、1mMEGTA、2mMDTT、0.01%Brij、5%DMSO、および10mMMgCl2からなる緩衝液(市販の緩衝液)において行った。反応体積、および取り込まれた放射能のアッセイ方法は、PKCアッセイ(上記)について記載される通りとした。
分裂促進因子または抗原によって活性化されたとき、T細胞は、その後の増殖期を支持する増殖因子であるIL−2を分泌するよう誘発される。従って、一次T細胞もしくは適切なT細胞株からのIL−2の産生または一次T細胞もしくは適切なT細胞株の細胞増殖のいずれかをT細胞の活性化の代用として測定することができる。これらのアッセイはともに文献に詳しく記載されており、それらのパラメーターが(Current Protocols in Immunology, Vol 2, 7.10.1-7.11.2)詳しく報告されている。
凍結原液からのHUVEC細胞の培養
1.HUVEC細胞のバイアル(クローンティクス(Clonetics)、cc−2519)1本を、完全(全ての補給成分が加えられた)EBM培地(クローンティクス、cc−4143)10mLの入った100mmプレート1枚(組織培養用のファルコン)中に解凍した。これを継代1(P1)とする。
1.P3の平板培養から3〜4日後、プレートは90〜100%集密度となっているはずである。
(a)0=未処理、血清飢餓、
(b)10′VEGF(1×)−50ng/mLで2mL
*VEGFは、1倍VEGF用に10μg/mLPBS/1%BSAで、少量サンプル100μL中にて−80℃の冷凍庫で保存し;2倍VEGF用にEBM基本培地20mLに少量サンプル100μLを加え;EBM基本培地10mLに100μLを加える。
(c)阻害薬
(1)25Mまたは5Mの薬剤希釈液2mLを加えて37℃で1時間経過させ、
(2)1時間後、2倍VEGF2mLを加えて10分間経過させる。
(d)吸引除去し、PBS+1mMオルトバナジウム酸Na5〜10mLで洗う。
(e)プレートをRIPA**500μL中で溶解させ、掻き取り、15分間氷上に乗せる。
(f)15分後、ラベルを貼ったエッペンドルフ管に入れ、氷上での溶解を2〜4時間続ける。
(g)14000rpmで30分間遠心して、核をペレット化する。
(h)溶解物を新鮮な管に注ぎ出す。
(i)BCAプロテイン・デターミネーション(BCA Protein Determination;ピアス(Pierce)によるキット)用に10μLを取る。この時点で、(免役)沈澱またはウェスタンブロットの準備ができるまで、冷凍することができる。
(j)(溶解物の)3倍容量氷冷エタノールを加えることで、タンパク質沈澱を行う。サンプルを冷凍庫に終夜入れる。サンプルは、使用準備が整うまでこのようにして保存することができる。
(a)サンプルを14000rpmにて4℃で30分間遠心する。
(b)上清を注ぎ出す。ペレットを1〜2時間風乾する。
(c)2倍サンプル緩衝液+2Me(シグマM7154)を加える。
(d)サンプルを5分間沸騰させる。
(e)ゲルを調べる。
**調整RIPA緩衝液。
50mMTris−HClpH7.5
150mM NaCl
1%NP−40
0.25%NaDOC (デオキシコリン酸)(シグマD4297)
1mM EDTA(シグマE1644)
1000mLとなるまでの量。
プロトコール(およびカウンタースクリーン(Counterscreen)刺激)
緩衝液
緩衝液A:ハンクス液(フェノールレッドを含まないギブコ/BRL#14175−095)+1%Hepes1M(最終濃度10mM)(ギブコ/BRL#15630−080)
緩衝液B:緩衝液A+5%BSA(シグマ#A−7030)
緩衝液C:緩衝液B+10μg/mLDNase(シグマ#D−4527)
FACS緩衝液:0.1%BSAのHBSS溶液(+0.01%アジ化ナトリウム(シグマS2002))
ヴェルセン:ギブコ/BRL#15040−066
Fluo4/AM:5μM(モレキュラー・プローブス(Molecular Probes)#F−14201)の緩衝液A+0.025%P127(#P−3000モレキュラー・プローブス)
HUVEC細胞:プールしたドナー(クローティクス#cc−2519)
EC培地:EBM培地(クローティクス#cc−3121)+補給成分(クローンティクス#cc−4133)
VEGF:R&Dシステムズ(#293−VE050)10μg/mL原液のPBS溶液
イオノマイシン:シグマ(#1−0634)10mM DMSO原液
ヒスタミン:シグマ(#H−7125)10mM DMSO原液
トロンビン:シグマ(#T−6884)1000単位/mL PBS原液
ウシインシュリン:ギブコ/BRL(#13007−018)原液のdH2O液
1.HUVEC細胞のバイアル1本を、100mm組織培養プレート(ファルコン#35−3003)中の完全EC培地10mL中に解凍する。
2.翌日、培地を吸引し、再度補給する。
3.3〜4日後、プレートが80〜90%集密度となったら、細胞を分配する。
4.トリプシン/EDTA(ギブコ/BRL#252000−056)1:5を、カルシウムおよびマグネシウムを含まないPBS1X(ギブコ/BRL#14190−144)で希釈する。
5.PBSで1回洗った細胞を1〜2分間放置する。プレートをフードの縁で叩いて、細胞を放出させる。
6.4100mmTCプレートに分配する。
7.3〜4日後、4〜6個のT150cm2フラスコ(コーニング#430825)中に広げる。
8.3〜4日ごとに、1個のT150を5〜6個のT150cm2に分ける。
9.解凍から10継代を経たもののみを用いる。
1.細胞をPBS1Xで洗う。
2.フラスコ当たりヴェルセン5mLを加える。
3.細胞を室温で3〜5分間浮き上がらせる。
4.緩衝液Aを加えて、細胞容量を倍化する。
5.トリパン・ブルー排除(Trypan Blue Exculsion)法 を用いて細胞をカウントし、細胞1×106個/mLが望まれる。
6.染色に必要なミリリットル数を計算し、細胞を遠心によって沈澱させる。5μM Fluo4/AM+0.025%P127中で細胞1×106個/mLまで再懸濁させる。
7.室温で20分間放置する。
8.等容量の緩衝液Bを加え、室温で10分間インキュベートする。
9.細胞を1000rpmで5〜10分間遠心沈降させる。
10.吸引する。
11.細胞は、FACS緩衝液を加える前に緩衝液Cで1回洗浄することができる。HUVECSは、この追加段階に耐えられず、放置してもバックグラウンドの問題が大きくならずに済む。
12.FACS緩衝液中に細胞1×106個/mLで再懸濁する。1mLをファルコン#35−2025 5mLポリスチレン丸底管に入れ、FACS装置で読み取る。
13.細胞は「生存」しており、約1時間のみ続くことから、全てを調整しておき、細胞を標識する時間までにFACS走査装置を暖めておく。
14.密度プロット−時間を用い、セルクエスト(Cellquest)ソフトウェアを搭載したベクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson)FACS走査装置を用いて読み取りを行う。
1.使用に先だって10〜20分間にわたり、FACS走査装置(ベクトン・ディッキンソン)をオンにして、暖めなければならない。
2.開始前に緩衝液レベルを調べ、緩衝液貯留部は一杯であることが推奨され、廃液容器は空にする。
3.Fluo4はFITCに対して同様の発光を有することから、約350nmでFL1で読み取る。
4.Once FACS装置が密度プロット(蛍光−時間)について準備できたら、対照の読み取りから開始する。
6.各非特異的刺激剤と同時に、完全な阻害を与える濃度で化合物を加えることで、特異性試験を行う。VEGFを加えることによる次の試験で、ピークフラックスが認められるまで2.5〜3分間読み取りを行い;完全阻害を与える濃度で化合物を加え;2分間読み取りを行ってから、イオノマイシンを加えて、細胞がなおカルシウムをフラックスさせることができるか否かを見る。
培地:cDMEM=DMEM+10%HI−FBS+1%Hepes+1%L−グルタミン+1%非必須アミノ酸+1%ピルビン酸ナトリウム
・12ウェルプレート(コスター#3513)中細胞3×105/ウェルでNIH/3T3細胞を平板培養し、37℃/5%CO2で終夜インキュベートする。
・翌日、培地をプレートから吸引し、それを予め加温しておいた(37℃)FBSを含まないcDMEMと交換することで細胞を血清飢餓状態とし、37℃/5%CO2で1時間インキュベートする。
・DMEM+1%DMSO中で所望の薬剤希釈液を調製して、細胞を覆うための各希釈液1mLを確保する。
・血清飢餓後、各ウェルに連続希釈液を加え、細胞を薬剤とともに37℃/5%CO2で30分間インキュベートする。
・インキュベーション中に、溶解緩衝液を調製する。
100mMバナジウム酸塩500μL
100mM NaF 500μL
1mg/mLロイペプシン50μL
1mg/mL A−プロチニン50μL
1mg/mLペプスタチンA 50μL
PMSF(溶解直前に加える)500μL。
・薬剤インキュベーション後、5μL/ウェルのPDGF−BBを加え、37℃/5%CO2で10分間インキュベートする。
・ウェルから注意深く培地を除去し、溶解緩衝液500μLを加える。氷上で30分間混和する。
・溶解物をエッペンドルフ管に入れ、14000rpmで20分間遠心する。
・BCAアッセイを行って、タンパク質濃度を測定する。
・タンパク質150μgを新たなエッペンドルフ管に入れ、総容量を500μLとする(−20℃で保存し、次に続けることができる)。
・事前に保証:各管にタンパク質G/アガロース30μLを加え、4℃で30分間混合する。
・4℃にて14000rpmで2分間遠心する。上清を新たなエッペンドルフ管に入れ、IP抗体(サンタ・クルツSC−432PDGFR−βウサギポリクローナル)10μLを加え、4℃で2時間(または終夜)混合する。
・タンパク質G/アガロース50μLを各管に加え、2時間(または終夜)混合する。
・800μLのPBS+1mMバナジウム酸塩+シグマPIカクテル(PBS50mL中、100mMバナジウム酸塩500μLおよびシグマPIカクテル500μLを加える)で、4℃で2分間にわたり、1400rpmでビーズを3回洗浄する。
・最終洗浄後、5倍サンプル緩衝液50μLを加え、サンプルを95℃で5分間加熱する。
・4℃にて2分間、14000rpmで遠心し、上清を新たなエッペンドルフ管に移す(これは、ゲルの試験を行う準備ができるまで−20℃で保存することができる)。
・各サンプル10μLについて8〜16%Tris−グリシンゲル(ノベックス(Novex)1.5mm、15ウェル)で試験を行い、2連のゲルを行って等量負荷について調べる。ノベックス1×操作緩衝液を用いて、40mA/ゲルで約1.5時間操作する。
・ゲルを移動緩衝液中で平衡とする。
10×Tris−グリシン 800mL
H2O 5600mL
・4℃で終夜ブロックする。
PDGF−βブロットは5%ミルク/PBST中でブロックする。
p−Tyrブロットは、3%BSA/PBST中でブロックする。
・一次抗体
p−Tyrブロット−4g10−HRP(PBST(アップステート・バイオテク(Upstate Biotech)#16−105)10mL中のロット番号によって決まる量)
PDGF−βブロット−サンタ・クルツからのPDGFR−β(SC−432)を用いる−ブロット当たりPBST 10mL中10μLを用いる。
・ゆっくり揺らしながら、一次抗体中で室温にて1時間インキュベートする。
・PBST中で1時間かけて5回洗浄する。
・二次抗体:
PDGF−βブロット−ブロット当たりPBST 10mL中アマシャム(Amersham)の抗ウサギIgG HRP(NA#934)を用いる。
p−Tyr−二次は必要ない−PBST中での揺らしを維持する。
・PBST中で1時間かけて5回洗浄する。
・ECL検出キットを用いて現像する。
1日目
細胞平板培養:コスター#3799 96ウェル丸底プレートのウェル当たり25000個のクローン5.5細胞(Nature (1986) 320, 277-80参照)を、増殖培地150μL/ウェルで平板培養する。調べる化合物1セット当たり2つの細胞プレートが必要である。培地は、DMEM+10%FBS+1%L−グルタミン+1%HEPES+500μg/mLG418である。
抗体プレート:TECANプレート洗浄剤(2047中)のPBST(社内の培地調製室からのPBS+Tween20)溶液を用いて洗浄する。
WS 20μL+媒体180μL=20μM
20μM 20μL+媒体180μL=2μM
2μM 20μL+媒体180μL=0.2μM
0.2μM 20μL+媒体180μL=0.02μM
0.02μM 20μL+媒体180μL=0.002μM。
5mL×200ng/mL=1000ng=1μg。
プレート洗浄剤とともに吸引し、媒体をシンクに投げ出すことで、媒体をプレートから除去する。
150μL/ウェルのPBSで1:2000希釈した4G10−ビオチン抗体(アップステート#16−103) を加える。
ピアス溶解緩衝液(M−PER哺乳動物タンパク質抽出試薬#78501)
使用直前に加える。
1.2×107個のH526細胞(SCLC;ATCC)を、0.1%ウシ胎仔血清(プレミアム(Premium))中で終夜血清飢餓とした。
cキット−KDR細胞を、6ウェルプレートで0.5×106個で平板培養する。
リン酸−キット(Tyr719)(1:500)
カタログ番号3391(Cell Signaling Technology)
マウス抗ヒトFlk−1/KDR//VEGFR2(1:500)
カタログ番号RDI−FLK1Eabmx(Research Diagnostics, Inc)。
例えば、精製酵素を、反応緩衝液(50 mMHEPES、pH7.0、10mM MgCl2、2 mM MnCl2、0.1%BSAおよび1 mM DTT、40L最終容量)中、4μM N−ビオチン化基質(例:ポリ(Glu4Tyr))および各種濃度の阻害剤と混合した。黒色96ウェルプレート(パッカード(Packard))中でATP(最終濃度1mM)を加えることで、キナーゼ反応を開始した。室温で30〜60分間インキュベーションした後、 緩衝EDTA溶液(大体の最終濃度:30mMEDTA、0.1%BSA、0.1%TritonX−100および0.24M KF)を加えることで反応停止し、指示剤(revelation agent)の溶液(0.084ng/ウェルのストレプトアビジン−XL−665(Cis−Bio)および6.5ng/ウェル抗ホスホチロシンmAbPT66−Kクリプトン酸ユーロピウムを得るため)を反応混合物に加えた。停止した反応を室温で3時間静置し、時間分割蛍光検出器(Discovery, Packard)で620nmおよび665nmにて同時に読み取った。337nm窒素レーザーを用いて励起した。620nmおよび665nmのシグナル間の比をIC50の計算に用いた。
MOPSO緩衝液
50mM MOPSOpH6.5
2.5mMDTT
10 mMMgCl2
2 mM MnCl2
0.01%BSA
100μM Na3VO4
HEPES緩衝液
50mM HEPESpH7.1
2.5mM DTT
10mM MgCl2
2mM MnCl2
0.01%BSA
100μM Na3VO4。
Bio−fgfrペプチド(ビオチン−Ahx−AEEEYFFLFA−アミド)
Bio−lckペプチド(ビオチン−Ahx−GAEEEIYAAFFA−COOH)
シス−バイオ(Cis-bio)から購入のBio−PGT。
0.0625μg/ウェルの抗−PDGFRβ抗体(サンタ・クルツ#SC−432)で予めコーティングされたELISAプレート(コスター#3369EIA/RIA96ウェルの洗いやすい高結合プレート)を、TPBSで4回洗浄し、次に2%乾燥乳のPBS溶液でブロックする。ブロック後、プレートをドライブロッティングする。 0. 667ng/μL PDGFR酵素30μL(最終20ng/ウェル)を、200μM〜0.0128μMの範囲の濃度での薬剤溶液20μLとともに加える。薬剤サンプルを、反応緩衝液(50mM Hepes pH 7.1、100 mM MgCl2、20mM MnCl2、2.5mM DTT、0.01%BSA、0.1mMバナジウム酸ナトリウム)を含む20%DMSOで希釈する。酵素および薬剤溶液を30分間インキュベートする。2.67mM ATP 30μL(最終1mM)を加えて反応を開始する。8分後、0.5M EDTA pH7.0 20μLで反応停止し、プレートを室温でさらに1.5時間インキュベートする。それらのプレートをTPBSで4回洗浄する。2%ミルク/PBSで1/1000希釈した抗ホスホチロシンHRP複合抗体100μLをウェルに加え、プレートを室温で1時間インキュベートする。プレートをTPBSで4回洗浄してから、K−ブルー基質100μLをウェルに加える。10分後に2N硫酸10μLを加え、450〜570nmでODを測定する。マイナスPDGFRβ対照からのバックグラウンドODを全てのデータから引き、阻害薬を含まないPDGFRβサンプルのODで割ることで、データを活性パーセントに変換する。非線形最小二乗曲線適合により、活性パーセント−阻害剤濃度のデータ集合を活性パーセント=1/(1+[I]/IC50)に適合させることによって、IC50値を求める。
化合物のインビボ効力を、T細胞の活性化を直接測定するために知られている動物モデルで、または、T細胞がエフェクターであることが判明している動物モデルで試験することができる。T細胞は、T細胞受容体の定常部分をモノクローナル抗CD3抗体(Ab)と連結することによってインビボで活性化することができる。このモデルでは、BALB/cマウスに、10μgの抗CD3Abを腹腔内に投与してから、2時間後に放血によって屠殺する。試験薬物の投与を受ける動物は、抗CD3Abの投与の1時間前に単回用量の化合物で前処理する。前炎症性サイトカインのインターフェロン−γ(IFN−γ)および腫瘍壊死因子−α(TNF−α)(これらはT細胞活性化の指標物質である)の血清レベルをELISAによって測定する。類似するモデルでは、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)などの特異的な抗原によるインビボでのT細胞刺激と、それに続いて同じ抗原による排出リンパ節細胞のインビボでの二次的な抗原刺激を用いる。前記のように、サイトカイン産生の測定を、培養細胞の活性化状態を評価するために使用する。すなわち、C57BL/6マウスを、0日目に、完全フロイントアジュバント(CFA)に乳濁させた100μgのKLHで皮下に免疫化する。動物には、化合物を、免疫化の1日前に前投与し、続いて、免疫化後の1日目、2日目、3日目に投与する。排出リンパ節を4日目に回収し、その細胞を、組織培養培地(熱不活化ウシ胎児血清(Hyclone Laboratories)、5×10−5Mの2−メルカプトエタノール、および0.5%のDMSOが補充されたRPMI1640)において6×106個/mlで24時間および48時間の両方について培養する。その後、培養上清について、オートクリンT細胞増殖因子のインターロイキン−2(IL−2)および/またはIFN−γのレベルをELISAによって評価する。
下記の細胞アッセイを、KDR/VEGFR2に対する本発明の各種化合物の活性および効果のレベルを測定するために使用した。特異的リガンド刺激を用いる類似する受容体PTKアッセイを、この分野で広く知られている技術を使用して他のチロシンキナーゼについて同じ方向に沿って設計することができる。
1.HUVEC細胞(プールされたドナーに由来する)をクローンティクス(Clonetics, Sandiego, CA)から購入して、製造者の説明書に従って培養した。初期の継代物(3代から8代)のみをこのアッセイに使用した。細胞を、完全EBM培地(クローンティクス)を使用して100mmディッシュ(組織培養用ファルコン;Becton Dickinson;Plymoouth, England)で培養した。
このアッセイでは、エストロゲンを投与した後の最初の数時間後に生じるマウスにおける子宮重量の急性増大を阻害する化合物の能力を測定する。子宮重量増大のこの初期の開始は、子宮脈管構造の増大した透過性によって引き起こされる浮腫のためであることが知られている。クリナン−ボブら(Cullinan-Bove and Koss, Endocrinology (1993), 133: 829-837)は、エストロゲン刺激された子宮の浮腫と、子宮におけるVEGFmRNAの増大した発現との密接な時間的関係を明らかにしている。これらの結果は、エストロゲン刺激後の子宮重量の急性増大を著しく減少させた、VEGFに対する中和モノクローナル抗体の使用によって確認されている(国際特許出願公開WO97/42187)。従って、この系は、VEGFシグナル伝達ならびに関連する過透過性および浮腫のインビボ阻害に対するモデルとして役立ち得る。
すべてのホルモンをシグマ(St. Louis, MO)またはカルバイオケム(LaJolla, CA)から凍結乾燥粉末として購入し、供給者の説明書に従って調製した。
1日目:Balb/cマウスに対して、12.5ユニットの妊娠ウマ血清ゴナドトロピン(PMSG)の腹腔内(i.p.)注射を施した。
Boc:tert−ブトキシカルボニル
dba:ジベンジリデンアセトン
DCM:塩化メチレン
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
EtOAc:酢酸エチル
Ms:メタンスルホニル
NMP:N−メチルピロリジン−2−オン
r.t.:室温
TBAF:フッ化tert−ブチルアンモニウム
TEA:トリエチルアミン
THF:テトラヒドロフラン
Ts:パラ−トルエンスルホニル。
以下の実施例の大半は、その製造で用いられる最も最後の一般的手順に従って並べてある。いずれかの新規な中間体の合成経路は、それらの名称の後の括弧中に一般的手順を挙げることで(文字コード)、詳細に示してある。本プロトコールの作業例を以下に示す。分析データは、実験条件内または実施例の表内のいずれかで定義されている。別段の断りがない限り、全ての1Hまたは13C NMRデータはバリアン・マーキュリー・プラス(Varian Mercury plus)400MHzまたはブルカー(Bruker)DRX400MHz装置で集めたものであり、化学シフトは百万分の部数(ppm)で示してある。高速液体クロマトグラフィー分析データは、実験内に詳細に記載しているか、括弧中で小文字の方法を用いてHPLC条件の表に言及している(表1)。
本願に含まれる大半の化合物を構築するのに用いた一般的合成の図式を、以下に示してある(図式1〜3)。
一般的手順A:ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンまたはピロロ[2,3−d]ピリミジンのアルコールとのミツノブカップリング
一般的手順B:クロロピリミジンのアミノ分解
一般的手順C:ハライドのボロン酸エステルまたはボロン酸とのスズキカップリング
一般的手順D:ブロマイドのボロン酸エステルへの変換
一般的手順E:アミノアルコールのベンゾオキサゾールへの環化
一般的手順F:フェノール類のニトロ化
一般的手順G:アニリンのアミノベンゾオキサゾールへの変換
一般的手順H:ニトロ芳香族化合物のアニリンへの還元
一般的手順I:窒素系求核剤のアルキル化
一般的手順J:アミンのケトンとの還元的カップリング
一般的手順K:ケトンのケタール化
一般的手順L:Boc−保護基の脱離
一般的手順M:ラクタムのN−アルキル化
一般的手順N:ベンジルエーテル化合物の脱ベンジル化
一般的手順O:樹脂結合ホスフィン源を用いる、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンまたはピロロ[2,3−d]ピリミジンのアルコールとのミツノブカップリング
一般的手順P:エステル加水分解
一般的手順Q:酸のアミンとのEDC−カップリング
一般的手順R:アミンのBoc−保護
一般的手順S:ヒドロキシアルキルカルボン酸エステルのα−アルキル化
一般的手順T:保護シクロヘキサノンの脱ケタール化
一般的手順U:ケトンまたはエステルのアルコールへの還元
一般的手順V:アルコールのメシル化とそれに続くメシレート基の置き換え
一般的手順W:アミンの酸塩化物、スルホニルクロライドまたは無水物によるアシル化
一般的手順X:アルコールのO−アルキル化
一般的手順Y:2,5−ジケトピペラジン合成
一般的手順Z:ホモケトピペラジン合成
一般的手順AA:ジアミン類およびアミノアルコール類のカルボニル化的環化
一般的手順BB:ケトモルホリン合成
一般的手順CC:シリル保護アルコールの脱保護
一般的手順DD:トリフルオロメトキシエーテルの合成
一般的手順EE:スルフィドのスルホキシドまたはスルホンへの酸化
一般的手順FF:1段階プロトコールで置換アミノベンゾオキサゾールを形成する閉環。
一般的手順の文字コードは、最終生成物に至る合成経路を構成するものである。その経路をどのように決定するかの作業例を、試験的な場合として実施例1を用いて下記に示す。実施例1の合成は、表2に詳細に示した一般的手順Bを用いて完了した。すなわち、
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンもしくはピロロ[2,3−d]ピリミジン(好ましくは1当量)、アルコール(1〜5当量、好ましくは3当量)、ホスフィン(例えば、トリフェニルホスフィン)(1〜5当量、好ましくは3当量)およびアゾジカルボキシレート(例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート)(1〜5当量、好ましくは3当量)の混合物を、約0〜100℃(好ましくは約20℃)で約0.5〜24時間(好ましくは約4時間)にわたり、不活性雰囲気下に脱水溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン)で攪拌する。溶媒を減圧下に除去する。得られた残留物を有機溶媒と水溶液との間で分配する。有機層を分離し、水層をさらに有機溶媒で抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それを結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
製造例1:シス−3−ヨード−1−[4−(2−メトキシエトキシ)−シクロヘキシル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン
製造例2:トランス−3−ヨード−1−[4−(2−メトキシエトキシ)−シクロヘキシル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン
4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(好ましくは1当量)および水酸化アンモニウム水溶液(28重量%アンモニア)(100〜300当量、好ましくは300当量)の混合物を、パールの小型リアクター中、約80〜150℃(好ましくは約120℃)で約1〜48時間(好ましくは約12時間)にわたってジオキサン中で加熱する。混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それを結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
製造例3:トランス−7−(4−シクロプロピルメトキシ−シクロヘキシル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン
ボロン酸エステルまたはボロン酸(1〜5当量、好ましくは1.5当量)、ハライド(例えばブロマイドまたはヨージド、好ましくはヨージド)(好ましくは1当量)および塩基(例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム、好ましくは炭酸ナトリウム)(1〜10当量、好ましくは2当量)の混合物を、有機溶媒(例えば、エチレングリコールジメチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミドまたはトルエン、好ましくはエチレングリコールジメチルエーテル)および水の混合液中、約20〜120℃(好ましくは約80℃)で加熱する。パラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0))(0.01〜0.2当量、好ましくは0.05当量)を加え、反応混合物を不活性雰囲気下に約1〜48時間(好ましくは約12時間)攪拌する。混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。残留物を水と有機溶媒との間で分配し、有機層を分離し、水層をさらに有機溶媒で抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それは結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
実施例3:シス−{4−(4−{4−アミノ−3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−シクロヘキシル)}−1−メチル−ピペラジン−2−オン
ビス(ピナコラト)ジボロン(1〜1.5当量、好ましくは1.3当量)、アリールブロマイド(好ましくは1当量)、ジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−パラジウム(II)塩化メチレン付加物(0.03〜0.15当量、好ましくは0.10当量)および塩基(例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム、好ましくは酢酸カリウム)(1.5〜3.0当量、好ましくは2.5当量)の混合物を、有機溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド)中、約50〜100℃(好ましくは80℃)で約1〜24時間(好ましくは15時間)にわたり、不活性雰囲気下に加熱する。混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。次に、固体残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製することができる。
製造例4:2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミン
イソチオシアン酸アリール(1〜2当量、好ましくは1当量)の有機溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはピリジン)溶液に約−40〜50℃で、アミノフェノール(1〜2当量、好ましくは1当量)を加える。混合物を約0〜50℃で約1〜24時間攪拌する。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(1〜2当量、好ましくは1当量)を反応液に加え、混合物を約40〜80℃で約1〜24時間(好ましくは15時間)加熱する。混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それを結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
製造例5:(4−ブロモ−フェニル)−(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−アミン
置換フェノール(好ましくは1.0当量)を有機溶媒(例えば、ジエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル、好ましくはエチレングリコールジメチルエーテル)に溶かし、得られた溶液を冷却して約−60℃(好ましくは、約−50℃)とする。テトラフルオロホウ酸ニトロニウム(1〜2当量、好ましくは1.02当量)を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下に約2〜96時間攪拌しながら、徐々に昇温させて室温とする。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーまたは結晶化によってさらに精製することができる。
製造例6:5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−ニトロベンゾニトリル
約0〜25℃(好ましくは25℃)の前記アニリン(好ましくは1当量)の有機溶媒(例えば、塩化メチレン、アセトニトリルまたはピリジン、好ましくはピリジン)溶液に、チオカルボニル(例えば、1,1′−チオカルボニルジ−2(1H)−ピリドンまたは1,1′−チオカルボニル−ジイミダゾール、好ましくは1,1′−チオカルボニルジイミダゾール)(1〜5当量、好ましくは1.05当量)を加えて約0.5〜2時間(好ましくは約1時間)経過させ、混合物を約0〜50℃(好ましくは約25℃)で約1〜5時間(好ましくは約2時間)攪拌した。2−アミノフェノール(1〜2当量、好ましくは1当量)を反応混合物に加え、約0〜50℃(好ましくは約25℃)で約1〜12時間(好ましくは2時間)攪拌する。カルボジイミド(好ましくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)(1〜5当量、好ましくは1.2当量)を反応液に加え、混合物を約25〜70℃(好ましくは約50℃)で約1〜48時間(好ましくは約12時間)攪拌する。混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。残留物を酸性水溶液と有機溶媒との間で分配し、有機層を分離し、水層を有機溶媒でさらに抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それを結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
製造例7:(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−アミン
ニトロ芳香族化合物(好ましくは1当量)、亜ジチオン酸ナトリウム(1〜10当量、好ましくは4当量)、エチルビオロゲン・ジブロマイド(0〜1当量、好ましくは0.04当量)および炭酸カリウム(0〜5当量、好ましくは5当量)の混合物を、有機溶媒(好ましくはエタノールまたは塩化メチレン)および水の混合液中にて約20〜80℃(好ましくは約60℃)で約1〜120時間(好ましくは約2時間)、不活性雰囲気下に加熱する。混合物を放冷して室温とし、有機溶媒を減圧下に除去する。得られた水系混合物を有機溶媒で抽出する。有機層を分離し、飽和ブライン溶液で洗浄する。残った有機層を乾燥剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それを容易に用いることができるか、結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
製造例8:3−アミノ−5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
メシレート、トシレート、クロライド、ヨージドまたはブロマイド、好ましくはメシレートなどのアルキル化剤(1〜1.5当量、好ましくは1当量)、窒素系求核剤(好ましくは1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンまたは7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン)および塩基(例えば、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、好ましくは炭酸ナトリウム)(1〜10当量、好ましくは1.5当量)の混合物を、有機溶媒(例えば、エチレングリコールジメチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリジノンまたはジメチルスルホキシド、好ましくは,N,N−ジメチルホルムアミド)中にて、20〜130℃(好ましくは約100℃)で1〜60時間(好ましくは約30時間)にわたり、不活性雰囲気下に加熱する。混合物を放冷して室温とし、内容物を氷水に投入する。有機層を分離し、水層を有機溶媒でさらに抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それを結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
製造例9:3−(4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ケトン(3〜20当量、好ましくは1当量)、アミン(またはアミン塩)(1〜4当量、好ましくは3当量)および酢酸(好ましくは4当量)の混合物を、有機溶媒の混合液(好ましくは1,2−ジクロロエタンおよび1−メチル−2−ピロリジノン)中にて、室温で約2時間にわたり、窒素雰囲気下に攪拌する。次に、還元試薬(好ましくは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム)(1.5〜14当量、好ましくは1.5当量)を加え、混合物を室温で約12時間〜7日間(好ましくは約12時間)攪拌する。混合物を塩基性水溶液(例えば、飽和重炭酸ナトリウム水溶液)で反応停止し、有機溶媒で抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それを結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製する。
製造例10:トランス−{4−[4−(4−アミノ−5−ヨード−ピロロ[2,3−ジピリミジン−7−イル)−シクロヘキシル]−1−メチル−ピペラジン−2−オン}
ケトン(好ましくは1当量)、ブタンジオール(1〜50当量、好ましくは20当量)およびp−トルエンスルホン酸(0.05〜1当量、好ましくは0.2当量)の混合物を、有機溶媒(好ましくはトルエン)中にて約50〜120℃(好ましくは還流温度)で1〜10日間(好ましくは5日間)にわたり、不活性雰囲気下に加熱する。副生成物の水を除去する(好ましくは、活性化モレキュラーシーブス(3Åビーズ、4〜8メッシュ)を充填したディーン−スタークトラップで)。混合物を放冷して室温とする。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それを蒸留、クロマトグラフィーまたは結晶化によってさらに精製して、生成物を得ることができる。
(実施例265)
N2−(4−{4−アミノ−1−[(2R,3R)−2,3−ジメチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}フェニル)−5,7−ジメチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−アミン
tert−ブチルカーバメート(1〜1.5当量、好ましくは1当量)、有機溶媒(例えば1,4−ジオキサンまたは塩化メチレン、好ましくは塩化メチレン)および酸(5〜40当量、好ましくは20当量)(例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸、好ましくはトリフルオロ酢酸)の混合物を、約0〜60℃(好ましくは約25℃)で約1〜24時間(好ましくは約14時間)にわたり、不活性雰囲気下に混合する。混合物を塩基水溶液(炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど、好ましくは炭酸ナトリウム)で中和する。有機層を分離し、水層を有機溶媒でさらに抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それを結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製する。
(実施例268)
7−アゼチジン−3−イル−5−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン
ラクタムアミン(1〜2当量、好ましくは1当量)のアミン官能基を、適切な保護基(例えば、ジ−tert−ブチルジカーボネート)(1〜2当量、好ましくは1.05当量)のテトラヒドロフラン溶液で室温にて約1〜24時間(好ましくは約15時間)アシル化する。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を有機溶媒(例えば、ヘプタンまたは酢酸エチル)で洗浄する。残留物を有機溶媒(例えば、テトラヒドロフランおよびN,N−ジメチルホルムアミドの混合物)に溶かし、室温にて約0.5〜12時間(好ましくは1時間)にわたり塩基(例えば、水素化ナトリウム)(1〜2当量、好ましくは1.5当量)で処理し、次にアルキルハライド(1〜4当量、好ましくは1.05当量)(例えば、ヨウ化メチル)を加える。反応混合物を約0〜75℃(好ましくは室温)で約1〜24時間(好ましくは15時間)攪拌する。溶媒を除去し、抽出後処理を行って生成物を得て、それをクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。アミン官能基上の保護基を脱離させることで(例えば、Boc基の脱離については一般的手順Lに詳細に記載されている)生成物または生成物の塩を得て、それを結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
製造例11:4−メチル−[1,4]ジアゼパン−5−オン・1トリフルオロ酢酸塩
ベンジルエーテル(好ましくは1当量)およびパラジウム/炭素(10重量%)(0.01〜0.50当量、好ましくは0.10当量)の有機溶媒(例えば、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコールジメチルエーテルまたはトルエン、好ましくはエタノール)中混合物を、水素雰囲気下に約20〜120℃(好ましくは約20℃)で約1〜48時間(好ましくは12時間)にわたって攪拌する。混合物をセライトカラムで濾過し、それを追加の有機溶媒で洗浄する。溶媒を減圧下に除去して所望の生成物を得て、それを結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
製造例12:シス−4−(2−シクロプロポキシ−エトキシ)−シクロヘキサノール
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンまたはピロロ[2,3−d]ピリミジン(好ましくは1当量)、アルコール(1〜5当量、好ましくは2当量)、樹脂結合ホスフィン(1〜5当量、好ましくは2.2当量)およびアゾジカルボキシレート(例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート)(1〜5当量、好ましくは2.2当量)の混合物を脱水溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、約0〜100℃(好ましくは約20℃)で約1〜48時間(好ましくは約2時間)にわたり、不活性雰囲気下に攪拌する。粗混合物をセライト層で濾過して、樹脂結合ホスフィン試薬を除去する。濾液を回収し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それを結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
製造例13:1−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン
エステル(好ましくは1当量)および塩基(水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化リチウム)(1〜3当量、好ましくは1.2当量)を、水および有機溶媒(例えば、メタノールまたはジメチルスルホキシド、好ましくはメタノール)の混合液中にて約50〜100℃(好ましくは約60℃)で約1〜24時間(好ましくは約12時間)加熱する。冷却して室温とした後、揮発性溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それを結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
(実施例272)
トランス−4−{4−アミノ−3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−1−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
カルボン酸(好ましくは1当量)、アミン(遊離または塩)(好ましくはアミン)(1〜5当量、好ましくは3当量)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1〜3当量、好ましくは1.3当量)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールまたは1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、好ましくは1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール)(1〜1.5当量、好ましくは1当量)の混合物を、有機溶媒(塩化メチレンまたはN,N−ジメチルホルムアミド、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド)中にて約20℃〜60℃(好ましくは室温)で約15〜48時間(好ましくは約15時間)攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、混合物を有機溶媒で水から抽出する。有機抽出液を乾燥剤で脱水し、溶媒留去し、生成物を、結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
(実施例275)
トランス−(4−{4−アミノ−3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−1−エチル−シクロヘキシル)−モルホリン−4−イル−メタノン
アミン(好ましくは1当量)の有機溶媒(例えば、(ジオキサン/水またはテトラヒドロフラン)溶液に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、好ましくは炭酸ナトリウム)(1〜5当量、好ましくは2.4当量)の非存在下または存在下で、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1〜5当量、好ましくは1.2当量)を加える。反応混合物を約0〜50℃(好ましくは約25C)で約1〜48時間(好ましくは約12時間)攪拌する。有機溶媒を減圧下に除去する。残留物を水と適切な有機溶媒との間で分配し、有機層を分離し、水層を有機溶媒でさらに抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それをに結晶化またはクロマトグラフィーよってさらに精製することができる。
製造例14.(R)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ヒドロキシアルキルカルボン酸エステル(好ましくは1当量)、シリル化剤(tert−ブチルジメチルシリルクロライドまたはトリエチルシリルクロライド、好ましくはtert−ブチルジメチルシリルクロライド)(1〜3当量、好ましくは1.15当量)、塩基(イミダゾールまたはトリエチルアミン、好ましくはイミダゾール)および触媒(ピリジンまたは4−ジメチルアミノピリジン、好ましくは4−ジメチルアミノピリジン)(0.01〜1.0当量、好ましくは0.04当量)の混合物を、有機溶媒(塩化メチレンまたはN,N−ジメチルホルムアミド、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド)中にて室温で約1〜24時間(好ましくは約15時間)にわたって攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、生成物を有機溶媒で水から抽出する。有機抽出液を乾燥剤で脱水し、濃縮してシリルエーテルを得て、それを、クロマトグラフィーによってさらに精製することができる。得られたシリルエーテル(好ましくは1当量)を有機溶媒(エーテルまたはテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン)に溶かし、約−78〜25℃(好ましくは約0℃)にて強塩基(好ましくはリチウムジイソプロピルアミド)(2〜4当量、好ましくは2.5当量)でエノール化する。アルキルハライド(好ましくはヨウ化メチルまたはヨウ化エチル)(1〜10当量、好ましくは3.5当量)を加え、反応液を約−7〜25℃(好ましくは約25℃)で約2〜24時間(好ましくは約4時間)で攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、得られたアルキル化エステルを、クロマトグラフィーによってさらに精製することができる。アルキル化エステル(好ましくは1当量)を、有機溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン)中にて約0〜50℃(好ましくは約25℃)で約1〜24時間(好ましくは約15時間)にわたり、フッ化物源(フッ化カリウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウム、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウム)(1〜2当量、好ましくは1.2当量)と混合する。溶媒を減圧下に除去し、生成物を有機溶媒で水から抽出し、クロマトグラフィーまたは結晶化によってさらに精製することができる。
製造例15:トランス−1−エチル−4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
8−置換1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン(好ましくは1当量)および酸(例えば、塩酸、硫酸、シュウ酸またはトリフルオロ酢酸、好ましくはシュウ酸)(1〜10当量、好ましくは3当量)の混合物を、水および有機溶媒(例えば、アセトン、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンまたは上記溶媒の混合液、好ましくはテトラヒドロフラン/水2:1)の混合液中、約0℃〜120℃(好ましくは約70℃)で約1〜48時間(好ましくは6時間)にわたって加熱する。溶媒を減圧下に除去する。残留物を水溶液と有機溶媒との間で分配し、有機層を分離し、水層を有機溶媒でさらに抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して所望の生成物を得て、それを、結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
製造例16:4−(4−クロロ−5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−シクロヘキサノン
還元剤(水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素トリ−sec−ブチルリチウム、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素トリエチルリチウム、好ましくはケトンの場合は水素化ホウ素ナトリウム、エステルの場合は水素化リチウムアルミニウム)(1〜10当量、好ましくは2当量)を、ケトンまたはエステル(好ましくは1当量)の有機溶媒(メタノールまたはテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン)溶液に、約−78℃〜室温(好ましくは約−70℃)で少量ずつ加える。反応が完結するまで、反応液を室温で約1〜72時間(好ましくは約2時間)撹拌する。少量の水を加えることで、過剰の還元剤を分解する。得られた混合物を水層と有機溶媒との間で分配する。有機相を分離し、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥剤で脱水する。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それを、結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
(実施例310)
トランス−4−{4−アミノ−3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−シクロヘキサノール
シス−4−{4−アミノ−3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−シクロヘキサノール
アルコール(好ましくは1当量)を、有機溶媒(好ましくは塩化メチレン)および有機塩基(水素化ナトリウム、ピリジン、好ましくはピリジン)の混合物に溶かす。メタンスルホニルクロライド(1〜6当量、好ましくは1.6当量)を加え、反応混合物を約10〜60℃(好ましくは約25℃)で連続窒素気流下に約10〜80時間(好ましくは約40時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で磨砕する。沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄する。沈澱を真空乾燥し、適宜に磨砕、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製する。
製造例17:トランス−3−ヨード−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン
アミン(1〜1.25当量、好ましくは1当量)、塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、好ましくはトリエチルアミン)(1〜5当量、好ましくは4当量)およびアシルクロライド、スルホニルクロライドもしくは酸無水物のいずれか(1〜1.25当量、好ましくは1.04当量)の混合物を、有機溶媒(例えば塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン、好ましくは塩化メチレン)中、約−10〜50℃(好ましくは約0℃)で約2〜10時間(好ましくは約5時間)攪拌する。アルコール(例えばメタノールまたはエタノール、好ましくはメタノール)または水で反応停止し、混合物をを昇温させて室温とする。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製しても良い。
(実施例313)
1−(4−{4−アミノ−3−[4−(5,7−ジメチルベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)フェニル]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン
アルコール(好ましくは1当量)および塩基(例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはナトリウム、好ましくは水酸化カリウム)(1−10当量、好ましくは4当量)の有機溶媒(例えば、アセトン、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンまたはジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルスルホキシド)中混合物を、求電子化合物(例えば、アルキルブロマイド、アルキルヨージド、アルキルトシレートまたはエポキシド、好ましくはアルキルブロマイド)(1〜10当量、好ましくは3当量)で約0〜120℃(好ましくは約20℃)にて約1〜48時間(好ましくは18時間)処理する。反応混合物を、水溶液と有機溶媒との間で分配し、有機層を分離し、水層を有機溶媒でさらに抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して所望の生成物を得て、それを、結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
製造例18:シス−4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−シクロヘキサノール
2−ハロ−アセチルアミノ酢酸エステル(好ましくは1当量)および1級アミン(例えば、メチルアミン、エチルアミン、2−プロピルアミン)(1〜10当量、好ましくは4当量)の混合物を、有機溶媒(例えば、アセトン、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、好ましくはテトラヒドロフラン)中にて約0〜120℃(好ましくは約20℃)で約148時間(好ましくは18時間)攪拌する。反応混合物からの沈澱を濾過し、水で洗浄する。固体を真空乾燥して所望の生成物を得て、それを結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
製造例19:シス−1−[4−(4−クロロ−5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−シクロヘキシル]−4−メチル−ピペラジン−2,5−ジオン
ジアミン(2当量)およびハロ酢酸エステル(1当量)のエタノール中混合物を室温で終夜攪拌状態とし、得られた沈澱を濾過によって除去する。ナトリウムエトキシド(1当量)を濾液に加え、1〜48時間(好ましくは16時間)加熱還流する。混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それを結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
製造例20:[1,4]−ジアゼパン−2−オン
ジ−イミダゾール−1−イル−メタノン(1〜2当量、好ましくは1.5当量)を、アミノ−アルコールまたはジアミン(好ましくは1当量)のテトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒溶液に加える。混合物を約0〜50℃で約1〜24時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーまたは結晶化、によってさらに精製することができる。
製造例21:3−[4−(4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル]−オキサゾリン−2−オン
置換アミノエタノール(1〜2当量、好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはトルエン)溶液に室温デカ−ロロ酢酸メチルエステル(1〜2当量、好ましくは1当量)および水素化ナトリウム(1〜2当量、好ましくは1.1当量)を加えた。反応混合物を室温で約10〜30分間(好ましくは約15分間)攪拌し、次に約8〜16時間(好ましくは約8時間)還流させる。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去する。残留物を塩基性水溶液(例えば、飽和炭酸カリウム溶液)と有機溶媒との間で分配する。有機層を分離し、水層を有機溶媒でさらに抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水し、溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーまたは結晶化によってさらに精製することができる。
製造例22:4−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−モルホリン−3−オン
シリル保護アルコールおよびフッ化物源(例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム)(10〜20当量、好ましくは約16当量)の混合物を、約25〜60℃(好ましくは約40℃)で約24〜72時間(好ましくは約48時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩基性水溶液(例えば、飽和炭酸ナトリウム溶液)と有機溶媒との間で分配する。有機層を分離し、水層を有機溶媒でさらに抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水し、溶媒を減圧下に除去する。その化合物を、クロマトグラフィーまたは結晶化によってさらに精製することができる。
製造例23:シス−{2−(4−ベンジルオキシ−シクロヘキシルオキシ)−エタノール}
1級アルコール(好ましくは1当量)、水素化ナトリウム(1〜10当量、好ましくは1.3当量)、イミダゾール(0.02〜0.04当量、好ましくは0.03当量)および脱水有機溶媒(例えば、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン)の混合物を、窒素雰囲気下に約3〜5時間(好ましくは約3時間)還流させる。冷却して室温とした後、二硫化炭素(4〜10当量、好ましくは5当量)を加え、反応液を約30分間加熱還流する。反応混合物を再度冷却して室温とし、ヨウ化メチル(2〜7当量、好ましくは4.8当量)を加える。得られた混合物を約30分間還流てから、酸(好ましくは酢酸)で中和し、水で洗浄し、有機溶媒で抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水し、溶媒を減圧下に除去する。化合物を、フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、アルキルジチオカルボン酸S−メチルエステルを得る。
製造例24:シス−{[4−(2−トリフルオロメトキシ−エトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]−ベンゼン}
スルフィド化合物(好ましくは1当量)、3−クロロ過安息香酸(1〜5当量、好ましくはスルホキシドへの酸化の場合は1当量、またはスルホンへの酸化では2当量)および炭酸カルシウム(1〜10当量、好ましくは4当量)の混合物を、反応が完結するまで、有機溶媒(好ましくは塩化メチレン)中にて室温で約1〜24時間(好ましくは約6時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
(実施例360)
3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1−チオピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン
トランス−5−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−7−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン
3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン
3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(10g、38.31mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)およびジメチルスルホキシド(29mL)溶液を、不活性雰囲気下に水素化ナトリウム(鉱油中60%分散品、2.45g、6129mmol)で処理した。水素発生が停止した後、反応混合物を氷浴で冷却して約0℃とし、約30分間かけて{2−(クロロメトキシ)エチル}トリメチルシラン(7.66g、45.97mmol)をゆっくり加えた。氷浴を外し、反応液を室温で約20時間攪拌した。得られた混合物を氷水(400mL)に投入し、沈澱を濾過し、真空乾燥して、3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(14g、35.78mmol)を白色固体として得た。m/z392.1(M+H)+。
3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン
3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−エトキシメチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン
シス−3−{4−アミノ−5−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−シクロペタノール
シス−3−{4−アミノ−5−[4−(5−クロロ−7−メチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−シクロペンタノール酢酸塩
トランス−{4−[4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゾチアゾール−2−イル−メタノール
トランス−{4−[4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−フェニル}−ベンゾチアゾール−2−イル−メタノン
[4−(4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]−ベンゾチアゾール−2−イル−メタノール
[4−(4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]−ベンゾチアゾール−2−イル−メタノン
トルエン−4−スルホン酸2−シクロプロポキシ−エチルエステル
トランス−3−{3−[4−(5−クロロ−7−メチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオンアミド酢酸塩
トランス−4−{4−アミノ−3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−1−メチル−シクロヘキサノール
シス−4−{4−アミノ−3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−1−メチル−シクロヘキサノール
4−{4−アミノ−3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−{4−アミノ−3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル
トランス−4−{4−アミノ−3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−シクロヘキシルN,N−ジメチルカーバメート
トランス−3−(4−{4−アミノ−3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−シクロヘキシル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
トランス−(4−{4−アミノ−3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−シクロヘキシルオキシ)−酢酸
トランス−2−(4−{4−アミノ−3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−シクロヘキシルオキシ)−エタノール
シス−{5−[4−(5−エチル−5−メチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン}
シス−{7−[4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシル]−5−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン}
シス−{6−ブロモ−5−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン}
シス−{5−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−7−[4−(4−メタン−スルホニル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン}
3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−(4−メチレン−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン
シス−{3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−(3−メチル−1−オキサ−2−アザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン}
トランス−3−(4−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル−フェニル)−1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン
1−シクロペンチル−3−[4−(5−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
3−[4−(5−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
7−メチル−5−{4−[5−メチル−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン。
メチル−3−{4−[5−メチル−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
1−メチル−3−{4−[5−メチル−7−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
1−シクロペンチル−3−{4−[5−メチル−7−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
1−メチル−3−{4−[5−メチル−7−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
7−シクロペンチル−5−{4−[5−メチル−7−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン。
7−メチル−5−{4−[5−メチル−7−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン。
3−[4−(7−アリル−5−メチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
1−シクロペンチル−3−{4−[7−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−5−メチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
2−[4−(4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ベンゾオキサゾール−7−オール。
N−(4−{4−アミノ−5−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イルメチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド。
1−(4−{4−アミノ−5−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イルメチル}−フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−尿素。
5−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−7−(3,4,5−トリメトキシ−ベンジル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン。
5−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−7−(4−ニトロ−ベンジル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン。
{4−アミノ−5−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−アセトニトリル。
5−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン。
5−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−7−ピリジン−3−イルメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン。
7−(4−アミノベンジル)−5−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン
1−シクロペンチル−3−{4−[5−メチル−7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン
1−シクロペンチル−3−(4−[5−メチル−7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
4−{2−[4−(4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ベンゾオキサゾール−7−イルオキシメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル・1トリフルオロ酢酸塩。
7−メチル−5−{4−[5−メチル−7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン。
5−{4−[7−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−5−メチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン。
3−{4−[5−クロロ−7−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
3−{4−[5−クロロ−7−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
3−{4−[5−クロロ−7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
2−{2−[4−(4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニルアミノ]−5−クロロ−ベンゾオキサゾール−7−イルオキシ}−N,N−ジエチル−アセトアミド。
3−{4−[5−クロロ−7−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−フェニル}−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
5−{4−[5−クロロ−7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン。
3−{4−[5−クロロ−7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
5−{4−[5−クロロ−7−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメトキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン。
3−{4−[5−クロロ−7−(2−フェニルスルファニル−エトキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
3−{4−[5−クロロ−7−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
5−(4−[5−クロロ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン。
3−{4−[5−クロロ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
5−{4−[5−クロロ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン。
5−{4−[5−クロロ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−3−フルオロ−フェニル}−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン。
5−{4−[5−クロロ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−3−フルオロ−フェニル}−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン。
3−{4−[5−クロロ−7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
3−{4−[5−クロロ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
1−シクロペンチル−3−{4−[5−メチル−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン
5−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン
5−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
シス−5−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−7−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
トランス−3−[4−(5−tert−ブチル−7−メチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
トランス−3−[4−(7−tert−ブチル−5−エチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
トランス−3−[4−(5−エチル−7−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
トランス−1−(2−{4−[4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニルアミノ}−7−メチル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−エタノン。
トランス−1−(2−{4−[4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニルアミノ}−5−フルオロ−ベンゾオキサゾール−7−イル)−エタノン。
トランス−3−[4−(7−メトキシ−5−プロピル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
トランス−2−{4−[4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニルアミノ}−5−ブロモ−ベンゾオキサゾール−7−カルボニトリル。
トランス−(2−{4−[4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニルアミノ}−7−エトキシ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アセトニトリル。
トランス−3−[4−(7−tert−ブチル−5−メチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
トランス−3−[4−(5−クロロ−7−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
トランス−3−[4−(7−クロロ−5−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
トランス−3−[4−(5−フルオロ−7−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン。
トランス−2−{4−[4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニルアミノ}−5−クロロ−ベンゾオキサゾール−7−カルボン酸アミド。
トランス−(2−{4−[4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニルアミノ}−7−メトキシ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アセトニトリル。
置換2−アミノフェノール(1〜5当量、好ましくは1.15当量)および置換フェニルイソチオシアン酸エステル(1〜5当量、好ましくは1.0当量)および脱水有機溶媒(例えば、塩化メチレン、ジオキサン、DME、THFまたはMTBE、好ましくはTHF)の混合物を、室温で不活性雰囲気下に1〜48時間(好ましくは16時間)攪拌する。反応溶液を、循環浴で冷却して約0〜30℃(好ましくは約−15℃)とする。次に、固体水酸化リチウム・1水和物(1〜5当量、好ましくは2当量)を一気に加えた。反応懸濁液を再度冷却して約0〜−30℃(好ましくは約−15℃)とした。滴下漏斗から、30%過酸化水素水(1〜10当量、好ましくは5当量)を、温度が約15〜25℃(好ましくは約15℃)に維持されるような速度で滴下した。
製造例55:(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)(5−フルオロベンゾオキサゾール−2イル)アミン
窒素導入管、温度プローブおよび攪拌機を取りつけた5リットルのジャケットを施した三頸丸底フラスコに、2−アミノ−4−フルオロフェノール(64.4g、507mmol、1.15当量)、イソチオシアン酸2−フルオロ−4−ブロモフェニル(102.3g、440.8mmol、1.0当量)および脱水THF(1.5リットル)を入れた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。HPLC分析によって、反応(チオ尿素形成)の完了が示された。
収率90%、融点194〜195℃。
収率89%、融点:185〜186℃。
収率88%、融点:160〜161℃。
収率89%、融点:90〜91℃。
トランス−4−(4−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−(5−メチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−シクロヘキシル)−ピペラジン−2−オン
2−ピペラジノン(51.06mg、0.51mmol)および4−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−(5−メチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−シクロヘキサノン(一般的手順A、C、B、KおよびGを用いて4−クロロ−3−ヨードピロロ[2,3−d]ピリミジンおよび1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカノールから製造)(80mg、0.17mmol)の氷酢酸(0.03mL、0.51mmol)および塩化メチレン(5mL)懸濁液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(46.8mg、0.22mmol)を加えた。室温で18時間攪拌後、反応液はまだ不均一であったことから、NMP(2mL)を加え、反応液をさらに約24時間攪拌した。反応をTLC(10%MeOH/塩化メチレンを展開液として使用)によってモニタリングし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で反応停止した。生成物を塩化メチレンに抽出し(50mLで3回)、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去して乾固させて黄色油状物を得て、それを0.1%NH4OHおよび5%MeOH/塩化メチレンを溶離液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによってさらに精製した。分取RP−HPLC(1mL/分で20分間かけて5%〜85%アセトニトリル/0.1M酢酸アンモニウム水溶液(緩衝:pH4.5);λ=254nm;デルタパックC18、300Å、5μm、150×3.9mmカラム)を用いてさらに精製することで、トランス−4−(4−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−(5−メチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−シクロヘキシル)−ピペラジン−2−オンを得た(2mg)。
トランス−4−(4−{4−アミノ−3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−シクロヘキシル)−ピペラジン−2−オン
4−[4−(4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル]−ピペラジン−2−オン(一般的手順A、KおよびJを用いて4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカノールから製造)(45mg、0.10mmol)、(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−アミン(一般的手順GおよびDを用いて製造)(49mg、0.13mmol)および炭酸ナトリウム(27mg、0.25mmol)のDMF(5mL)および水(2.5mL)溶液に、テトラキストリフェニルホスフィン(6mg、0.005mmol)を加え、加熱して約80℃として約12時間経過させた。追加のテトラキストリフェニルホスフィン(0.015mmol)、(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−アミン(0.06mmol)および炭酸ナトリウム(0.25mmol)を加え、反応液を約80℃でさらに約16時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレン(100mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンによってさらに抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を分取RP−HPLC(1.7mL/分で20分間かけて5%〜85%アセトニトリル/0.05M酢酸アンモニウム水溶液(緩衝:pH4.5);λ=254nm;ハイパージルC18、100Å、5μm、250×4.6mmカラム)によって精製し、酢酸エチルで磨砕して、トランス−4−(4−{4−アミノ−3−[4−(5,7−ジメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−シクロヘキシル)−ピペラジン−2−オン(4.2mg)をオフホワイト固体として得た。LC/MS(0.8mL/分で4.5分間かけて30%〜95%アセトニトリル/0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、3μm、30×4.6mmカラム;陽イオンと陰イオンの両用を観察するエレクトロスプレーイオン化方法)Rt2.30分;m/z:(M+H)+570.4。
Claims (24)
- 下記式(I)の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。
Xは、NまたはCHであり;
Aは、置換されていても良いフェニルであるか、
またはAは、
rは1であり;D1、G1、J1、L1およびM1はそれぞれ独立に、CRaおよびNからなる群から選択され、ただしD1、G1、J1、L1およびM1のうちの少なくとも2個がCRaであり;または
rは0であり;D1、G1、L1およびM1のうちの一つがNRaであり、D1、G1、L1およびM1のうちの一つがCRaであり、残りのものが独立にCRaおよびNからなる群から選択され、ここでRaは下記で定義の通りであり;
Lは、NH、置換されていても良いアルキル、カルボニル、−O−置換されていても良いアルキル、NH(置換されていても良い脂肪族)またはSであり;
R1は、−C(=O)−N(R100)2であり;各場合でR100は独立に水素またはアルキルであり;
またはR1は、
または脂肪族基、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、シクロアルキル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,1−ジオキシベンゾイソチアゾリル、フラニル、1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニルスルホニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、H−ピリジノン、ピリジニル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリルチエニル、
ここで前記置換されていても良い基は、1以上のRbによって置換されていても良く;
uは1であり、D2、G2、J2、L2およびM2はそれぞれ独立に、CRaおよびNからなる群から選択され、ただし、D2、G2、J2、L2およびM2のうちの少なくとも2個がCRaであり;または
uは0であり;D2、G2、L2およびM2のうちの1個がNRaであり、D2、G2、L2およびM2のうちの1個がCRaであり、残りのものが独立にCRaおよびNからなる群から選択され;
RaおよびRbはそれぞれ1以上の置換基を表し、各場合で独立に脂肪族基、アルコキシ、アルキルアミノ、脂肪族−カルボニル、脂肪族−シクロアルキル、脂肪族−複素環、アルキル−S−、アルキル−S(O)p−、アミド基、アミノ、アミノアルキル、カルボキサミド、−CF3、−CN、−C(O)−脂肪族、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−複素環、−C(O)H、C(O)OH、−C(O)O−脂肪族、C(O)O−C(O)O−複素環、シクロアルキル、シクロアルキル−脂肪族、シクロアルキル−S、シクロアルキル−S(O)p、シクロアルキルチオ、ジアルキルアミノアルコキシ、ハロ、複素環、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環−S、複素環−S(O)p、複素環チオ、複素環アルキル−S、水素、−NO2、−OCF3、−OH、テトラゾリル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、−Z105−C(O)N(R)2、−Z105−N(R)−C(O)−Z200、−Z105−N(R)−S(O)2−Z200、−Z105−N(R)−C(O)−N(R)−Z200、−N(R)−C(O)R、−N(R)−C(O)OR、O−R−C(O)−複素環−OR、Rcおよび−CH2ORcからなる置換されていても良い基から選択され;
ここにRcは各場合で独立に、水素、置換されていても良い脂肪族、置換されていても良い複素環−(C1〜C6)−NRdRe、−W−(CH2)t−NRdRe、−W−(CH2)t−O−アルキル、−W−(CH2)t−S−アルキルまたは−W−(CH2)t−OHであり;
Z105は各場合で独立に、共有結合または脂肪族基であり;
Z200は各場合で独立に、脂肪族基、脂肪族−フェニルおよびフェニルからなる群から選択される置換されていても良い基から選択され;
RdおよびReは各場合で独立に、H、脂肪族基、アルカノールまたはSO2−アルキルであり;またはRd、Reおよびそれらが結合している窒素原子が一体となって、5員もしくは6員の複素環を形成しており;
tは各場合で独立に、2〜6の整数であり;
Wは各場合で独立に、結合またはO、S、S(O)、S(O)2もしくはNRfであり、ここでRfは各場合で独立にHまたは脂肪族基であり;または
Raは、置換されていても良いシクロアルキルまたはそれが結合している環と縮合した複素環であり;
Bは、結合またはa)水素;b)置換されていても良いトリチル;c)置換されていても良いシクロアルキル;d)置換されていても良い脂肪族基で置換されたアザ複素環;e)−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−アルキル−OR、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル−N(R)2、−(C1〜C6)−アルキル−N(R)2、−(C1〜C6)−アルキル−シクロアルキル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピラニルからなる置換されていても良い基から選択される1以上の置換基で置換されたアザシクロアルキル;f)下記式:
[ここでE1は、アミド、アミノ、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロチアゾリルからなる置換されていても良い基から選択され、およびE1は、−(C0〜C6)−アルキル−OR、−(C1〜C6)−アルキル−C(O)OR、(C1〜C6)アルキル−複素環−(C1〜C6)−アルキル−複素環アルキル、−(C1〜C6)−アルキル−N(R)2、シクロヘキサノン、アルコキシアルキルおよびピラニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い]、g)置換されていても良い(C1〜C6)−アルキル、h)置換されていても良いシクロアルキル、i)置換されていても良いアルコキシアルコキシ、j)置換されていても良いアルキルアミノ、k)置換されていても良いジアルキルアミノ、l)アルキルエステル、m)アルケニル、n)置換されていても良いアルコキシ、o)置換されていても良い複素環、p)置換されていても良いフェニル、q)置換されていても良い1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン、r)置換されていても良い1−オキサ−2−アザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン、s)置換されていても良い[1,3]ジオキソラン、t)−R200−O−(R200)2−Si(R200)3、u)結合(ただし、B、ZおよびEはそれぞれ結合以外である。)、v)アルコキシアルキルまたはw)フェニルアルキルであり;
Zは、結合、カルボニル、R200−O−、アミノ、−O−、−S−またはSO2であり;
Eは、結合もしくはHであるか、またはアルコキシ、アルコキシ−脂肪族、アルコキシアミノ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル−脂肪族、脂肪族基、脂肪族−アミノ脂肪族、脂肪族カルボニル、アルキルスルホニル、アミノ、アミノ−脂肪族、アミノ−脂肪族−カルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル−脂肪族、アミノスルホニル−脂肪族、CH2−C(CH3)2(OH)、−C(CH3)2N(CH3)(H)、シクロアルキル、ジ−脂肪族−アミノ、ジ−脂肪族−アミノ−脂肪族、ジ−脂肪族−アミノ−脂肪族−アミノ、ジ−脂肪族−アミノカルボニル、ジ−脂肪族−アミノカルボニル−脂肪族、複素環、複素環−脂肪族、モルホリノカルボニル−脂肪族、フェニル、ピペリジニルアルコキシ、テトラヒドロピラニル−脂肪族、チオピラニル、テトラヒドロチオピラン−1,1−ジオキシド、トリアゾリル−脂肪族および尿素からなる群から選択される置換されていても良い基であり;または
Eは、
−CH(R200)−C(O)−N(C1〜C6)−N(R200)2、
−N(R200)−(C1〜C6)−C(O)−N(R200)2、
−N(R200)−(C1〜C6)−C(O)−OH、
−N(R200)−(C1〜C6)−C(O)−モルホリニル、
−(C1〜C6)−S−CH3、
−C(R200)(CH2OH)−(C1〜C6)−OH、
−C(R200)2−N(R200)2、
−C(O)−OH、
−C(R200)2(OH)、
−C(R200)2−O−(C1〜C6)−C(R200)2(OH)、
−C(R200)2C(R200)2(OH)
であり、ここでR200は独立に水素またはアルキルであり;
R2は、H、−NH2、−S(C1〜C6)アルキル、−SO2(C1〜C6)アルキル、置換されていても良いアルキル、−OR7、−N(H)SO2R7、−N(R7)SO2R7、−N(R7)C(O)N(H)R7、−N(R7)C(O)NR7、−N(H)C(O)R7、−N(R7)2、−N(R7)C(O)R7、−NHC(O)NHR7または−NHR7であり;
R7は、それぞれ独立に(C1〜C6)アルコキシ、複素環、ヒドロキシル、−NR5R6、置換されていても良いフェニル、−C(O)R4および複素環からなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い(C1〜C6)−脂肪族であり;
ここで前記のアルコキシ、脂肪族および複素環のいずれも置換されていても良く、
R5およびR6は独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキル、−NHS(O)2R4、−NHC(O)R4または−NHC(=NH)R4であり、
R4は、(C1〜C6)アルキルおよびHから選択され;
Yは、H、OR3またはN(R3)2であり、ここでR3は独立に、Hまたは脂肪族、−(CH2)2−C(O)−NH2、−C(O)−脂肪族、−C(O)−シクロアルキルおよび−C(O)−複素環からなる置換されていても良い基から選択され;
ここにRは各場合で独立に、Hであるか、脂肪族、複素環および複素環−脂肪族からなる置換されていても良い基から選択され;
nは1〜6の整数であり;および
pは1または2であり;
ただし、
A−L−R1が
B−Z−Eは、2−メトキシエチル、N,N−ジメチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノ−1−オキソエチルもしくは2−(N−メチルアミノ)−1−オキソプロピルで置換されたピロリジニル以外であり;
XがNであり;YがNH2であり;R2がHであり;LがNHであり;Aがフルオロまたはメトキシで置換されていても良いフェニルであり;Bがシクロヘキシルであり;Zが結合であり;およびEがメチルで置換されたピペラジニルである場合、R1は
C2H4OHまたはクロロで置換されていても良いフェニル、
クロロで置換されていても良いベンゾフラニル、
メチルで置換されていても良いイミダゾリル、
1個もしくは2個のメチルで置換されていても良いベンゾオキサゾリル、
1個もしくは2個のクロロで置換されていても良いベンゾオキサゾリル、
メトキシで置換されていても良いベンゾオキサゾリル、
エチルで置換されていても良いベンゾオキサゾリル、
カルボニトリルで置換されていても良いベンゾオキサゾリル、
イソプロピルで置換されていても良いベンゾオキサゾリル、
1個もしくは2個のメチルで置換されていても良いベンゾチアゾリル、
プロピルで置換されていても良いベンゾチアゾリル、
イソプロピルで置換されていても良いベンゾチアゾリル、
エチルおよびフェニルで置換されていても良いベンゾチアゾリル、
エチルで置換されたチアゾリル、
フェニルで置換されていても良いチアゾリル、
フェニルメチルで置換されていても良いチアゾリル、
ニトロフェニルで置換されていても良いチアゾリル、
2個のメチルで置換されていても良いチアゾリル、
フェニルおよびメチルで置換されたチアゾリル、
フェニルおよびプロピルで置換されたチアゾリル、
フェニルおよびイソプロピルで置換されたチアゾリル、
エチルおよびメチルフェニルで置換されたチアゾリル、
CF3で置換されていても良いベンゾイソチアゾリル、
1個もしくは2個のオキソで置換されていても良いベンゾイソチアゾリル、
CF3で置換されたベンゾイソオキサゾリル、
インダゾリルおよびピリミジニル以外であり;または
XがNであり;YがNH2であり;R2がHであり;LがNHであり;Aがフルオロで置換されていても良いフェニルであり;R1が1個もしくは2個のメチルで置換されたベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルもしくはエチルであり;Zが結合であり;およびEがCOOH、メチルで置換されたピペラジニル、オキソで置換されたピペラジニルまたはオキソで置換されたエチルである場合、
Bは、エチル、シクロヘキシル、ピペリジニルで置換されたジメチルアミノおよびCNで置換されたフェニル以外であり;または
XがNであり;YがNH2であり;R2がHであり;LがNHであり;Aがフェニルであり;Bが結合であり;Zが結合であり;およびR1がベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピロリル、フェニルで置換されたイソオキサゾリル、トリフルオロメチルで置換されたイソオキサゾリル、1個もしくは2個のメチルで置換されていても良いベンゾオキサゾリル、エチルで置換されていても良いベンゾオキサゾリル、クロロで置換されていても良いベンゾオキサゾリルもしくはイソプロピルで置換されていても良いベンゾオキサゾリルである場合、
Eは、
置換アルキルで置換されていても良いピペリジニル、
ピペラジニル、
メトキシエチルで置換されていても良いピロリジニル、
ジヒドロキシプロピルで置換されていても良いピペリジニル、
ヒドロキシエチルで置換されていても良いピペリジニル、
メトキシエチルで置換されていても良いピペリジニル、
メチルスルファニルエチルで置換されていても良いピペリジニル、
置換されていても良いエチルで置換されていても良いピペリジニル、
置換されていても良いプロピルで置換されていても良いピペリジニル、
メチルで置換されていても良いイミダゾリル、
アミノで置換されていても良いイミダゾリル、
アミノアルキルカルボニル、
シクロヘキサンカルボン酸エステルおよび
CNで置換されたピリミジニル以外であり;または
XがNであり;YがNH2であり;R2がHであり;Aがフェニルであり;R1がフェニルであり;Bがシクロヘキシルであり;Zが結合であり;およびEがメチルで置換されたピペラジニルである場合、Lは、=N−OCH3、=N−OH、NH2またはCNによって置換されたメチル以外であり;または
XがNであり;YがNH2であり;R2がHであり;LがNHであり;Aがフェニルであり;R1が2個のメチルで置換されたベンゾオキサゾリルであり;Bがメチルアミノメチルおよびエチルで置換されていても良いピロリジニルもしくはジメチルアミノおよびエチルによって置換されていても良いピロリジニルであり;およびZがカルボニルである場合、Eはジアルキルアミノ、結合およびメチルアミノで置換されたアルキル以外であり;または
XがNであり;LがNHであり;Aがフェニルであり;R1が2個のメチルで置換されていても良いベンゾオキサゾリルであり;Bがシクロヘキシルであり;およびZが結合である場合、Eはジメチルアミノおよびモルホリノ以外であり;または
XがNであり;LがNHであり;Aがフェニルであり;R1が2個のメチルで置換されていても良いベンゾオキサゾリルであり;Bがシクロヘキシルであり;およびZがNHである場合、Eはメトキシエチルおよびメチル以外であり;または
XがNであり;YがNH2であり;R2がHであり;LがNHであり;Aがフェニルであり;R1が2個のメチルで置換されたベンゾオキサゾリルであり;Bがピペリジニルであり;およびZが結合である場合、Eは結合以外であり;または
XがNであり;LがO−アルキルであり;Aがフェニルであり;Bがシクロヘキシルまたは結合であり;Zが結合であり;およびEがシクロペンチルまたはメチルで置換されたピペラジニルである場合、R1はベンゼンスルホンアミドで置換されていても良いフェニルおよびベンジル尿素で置換されていても良いフェニル以外であり;または
XがNであり、YがNH2であり、R2がHであり、LがNHであり、Aがフルオロで置換されていても良いフェニルであり、R1がエチルで置換されたベンゾオキサゾリル、クロロで置換されたベンゾオキサゾリルまたは1個もしくは2個のメチルで置換されたベンゾオキサゾリルであり;Bがピペリジニル、アゼチジニル、ピロリルもしくはシクロヘキシルであり;およびZが結合である場合、Eは、
メトキシエチル、
メトキシプロピル、
メチル、
ヒドロキシルで置換されていても良いエチル、
オキソで置換されたピペラジニルおよび
アミノで置換されていても良いイミダゾリル以外であり;
または
XがNであり;YがNH2であり;R2がHであり;LがNHであり;Aがフェニルであり;Bがピペリジニルであり;Zがカルボニルであり;およびR1が2個のメチルで置換されていても良いベンゾオキサゾリルまたはクロロで置換されていても良いベンゾオキサゾリルである場合、
Eは、
モルホリノアルキル、
ジメチルアミノメチル、
メチルで置換されていても良いピペリジニル、
メチルアミンで置換されたイソプロピル、
ピロリジニル、
メチルおよびメチルアミノで置換されていても良いエチルおよび
置換アルキルで置換されていても良いエチル以外であり;
または
XがNであり;YがNH2であり;R2がHであり;Lがカルボニルであり;Aがフェニルであり;Zが結合であり;Eがピペリジニルまたはピリジニルであり;およびBが結合である場合、
R1は、
オキサゾリル、
メチルで置換されていても良いイソオキサゾリル、
フェニルで置換されていても良いイソオキサゾリル、
ベンジルで置換されていても良いピラゾリル、
ベンゾイルで置換されていても良いピラゾリル、
メチルで置換されていても良いピラゾリルおよび
エタノンで置換されていても良いピラゾリル以外であり;または
XがNであり;YがNH2であり;R2がHであり;Lがカルボニルであり;Aがフェニルであり;Zが結合であり;R1がフェニルであり;およびBがシクロヘキシルである場合、Eはメチルで置換されたピペラジニル以外であり;または
XがNであり;LがOHで置換されていても良いアルキルであり;Aがメトキシで置換されていても良いフェニルであり;R1がベンゾオキサゾリルもしくはベンゾイミダゾリルであり;Bがシクロヘキシルであり;およびZが結合である場合、Eはメチルで置換されたピペラジニル以外である。] - Yが−N(R3)2である請求項1に記載の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。
- Xが、Nであり;
Aが、置換されていても良いフェニルであり;
R1が、置換されていても良いベンゾオキサゾリルまたは置換されていても良いベンゾチアゾリルであり;
Bが、結合であるか、アルケニル、アルキル、アルコキシアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルケニル、複素環、フェニル、1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−2−エン、2,2−ジプロピル[1,3]ジオキソラン、1−オキサ−2−アザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン、1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカンおよび2,2−ジプロピル[1,3]ジオキソランからなる置換されていても良い基から選択され;
Eが、Hであるか、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアミノ、アルキル、アルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノカルボニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、−C(CH3)(CH2OH)−CH2−OH、−C(CH3)2、−NH(CH3)、−C(CH3)2−O−CH2−C(CH3)2(OH)、−CH2−C(CH3)2(OH)、−(CH2)2−S−CH3、COOH、シクロアルキル、ジアゼパニル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルアルキル、フラニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリルアルキル、イソオキサゾリル、モルホリニル、モルホリニルアルキル、−N(CH3)−CH2−C(=O)−モルホリニル、−N(CH3)−CH2−C(=O)−N(CH3)2、−N(CH3)−CH2−C(=O)−OH、オキソジアゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チオピラニル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアゾリルアルキルからなる置換されていても良い基から選択され;
R2が、H、SCH3、NH2またはS(O)2−CH3であり;および
R3が各場合で独立に、Hまたは−(CH2)2−C(=O)NH2である請求項2に記載の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。 - Aが、アルキル、アルコキシ、クロロおよびフルオロからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;
R1が、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルピペリジニルアルコキシ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ブロモ、CF3、クロロ、C(=O)−O(CH3)3、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、フルオロ、−OH、モルホリノアルコキシ、NO2、OCF3、フェニル−S−アルコキシ、置換されていても良いピペリジニルアルコキシ、置換されていても良いピリジニルアルコキシ、置換されていても良いピロリジニルアルコキシおよび置換されていても良いチエニルアルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Bが、結合であるか、アルコキシアルキル、アルキル、アゼチジニル、シクロアルケニル、シクロアルキル、イソオキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−2−エン、[1,3]ジオキソラン,1−オキサ−2−アザ−スピロ[4.5]デカ−2−エンおよび1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカンからなる群から選択される置換されていても良い基であり;
Eが、H、ジメチルアミノアルキル、ジメチルアミノカルボニルまたはアルキル、アルコキシアルキル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ジアゼパニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラン1,1−ジオキシド、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオピラニルおよびトリアゾリルからなる群から選択される置換されていても良い基であり;
ここで前記基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、オキソ、S(O)2CH3およびS(O)2CF3からなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い、請求項3に記載の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。 - LがNH、C(OH)Hまたはカルボニルであり;
Bが、結合であるか、アルキル、アゼチジニル、シクロアルキル、イソオキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−2−エン、[1,3]ジオキソラン、1−オキサ−2−アザ−スピロ[4.5]デカ−2−エンおよび1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカンからなる置換されていても良い基から選択され;
ここで前記基は、アルコキシ、アルキル、CF3、C≡N、シクロアルキル、フルオロおよびヒドロキシルからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されている請求項4に記載の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。 - R2がHである請求項5に記載の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。
- R3が各場合でHである請求項6に記載の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。
- R1がベンゾオキサゾリルもしくはベンゾチアゾリルであり、それぞれがアルケニル、アルコキシ、アルキル、ブロモ、CF3、クロロ、ジメチルアミノカルボニル、フルオロ、ヒドロキシル、OCF3およびニトリルからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い、請求項7に記載の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。
- Aが、フルオロまたはアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり;
LがNHであり;
R1が、CF3、CH3およびクロロからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いベンゾオキサゾリルであり;
Zが、結合、カルボニル、R200−O−、−O−または−S−であり;および
Eが、Hであるか、アルコキシアルキルアルコキシアミノ、アルキル、COOH、シクロアルキル、ジアゼパニル、ジメチルアミノカルボニル、フラニル、イミダゾリルアルキル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、−N(R200)−R200−C(=O)−N(R200)2、−N(R200)−R200−C(=O)−OH、−N(R200)−R200−C(=O)−モルホリニル、OH、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルからなる置換されていても良い基から選択され;
ここでR200がアルキルである請求項8に記載の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。 - 化合物が、
3−[3−(フルオロ−4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−シクロヘキシル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン、
3−[4−(7−クロロ−5−メチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ−フェニル]−1−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−シクロヘキシル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン、または
1−(4−(4−アミノ−3−[4−(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−シクロヘキシルオキシ)−2−メチル−プロパン−2−オールである請求項9に記載の化合物。 - XがCHであり;
Aが、置換されていても良いフェニルであり;
R1が、置換されていても良いベンゾオキサゾリルであり;
Bが、Hであるか、アルコキシアルキル、アルキル、シクロアルキルおよび複素環からなる置換されていても良い基から選択され;
Eが、Hであるか、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アミノカルボニルアルキル、ジアゼパニル、ジメチルアミノ、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、テトラゾリルおよび尿素からなる置換されていても良い基から選択され;
R2がH、NH2、SCH3またはSO2CH3であり;および
R3が各場合でHである請求項1に記載の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。 - Aが、フルオロによって置換されていても良く;
R1が、アルコキシ、アルキル、ブロモ、クロロ、CF3、ジアルキルアミノエトキシ、フルオロ、モルホリニルアルコキシ、モルホリニルアルキルおよびニトリルからなる群から選択される1以上の置換基によって置換された置換されていても良いベンゾオキサゾリルであり;
Bが、Hであるか、シクロアルキル、アルキル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる置換されていても良い基から選択され;
ここで前記置換基が、アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリルおよびニトロからなる群から選択され;
Eが、Hであるか、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノカルボニルアルキル、ジアゼパニル、ジメチルアミノ、モルホリニル、ピペラジニル、フェニル、テトラゾリルおよび尿素からなる置換されていても良い基から選択され;
ここで前記基が、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ニトリル、ニトロ、NH2およびオキソからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;
Zが、結合、R200−O−、NHまたは−O−である請求項11に記載の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。 - LがNHまたはN(アルケニル)である請求項12に記載の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。
- R2がHである請求項13に記載の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。
- R1がアルキル、ブロモ、CF3、クロロ、フルオロおよびニトリルからなる群から選択される1以上の置換基によって置換された置換されていても良いベンゾオキサゾリルである請求項14に記載の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。
- Aが、フェニルまたはフルオロによって置換されたフェニルであり;
Lが、NHであり;
R1が、アルキル、ブロモ、CF3およびクロロからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されたベンゾオキサゾリルであり;
Zが、結合または−O−であり;および
Eが、置換されていても良いアルキル、アルコキシアルキル、ジアゼパニル、ピペラジニルまたはテトラゾリルである請求項15に記載の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。 - Xが、CHであり;
Aが、置換されていても良いフェニルであり;
R1が、置換されていても良いベンゾオキサゾリルであり;
Bが、Hもしくは結合であるか、アルキルおよびシクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され;
Zが、結合、−R200−O−、アミノまたは−O−であり;
Eが、H、結合またはアルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノ、複素環、フェニルおよび尿素からなる群から選択される置換されていても良い基であり;
R2が、H、NH2、−S(C1〜C6)アルキルまたは−SO2(C1〜C6)アルキルであり;および
R3が、各場合でHである請求項2に記載の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。 - Aが、1以上のフルオロによって置換されていても良く;
R1が、アルキル、アルコキシ、アミノアルコキシ、ブロモ、CF3、クロロ、フルオロ、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルキルおよびニトリルからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;
Eが、Hまたはアルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アミノカルボニルアルキル、ジアザペニル、ジメチルアミノ、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピロリジニル、テトラゾリルおよび尿素からなる群から選択される置換されていても良い基であり;
ここで前記置換されていても良い基は、1以上のアルコキシ、アルキル、アミノ、ブロモ、シクロアルキル、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、NO2またはスルホニルによって置換されていても良く;および
R2がHである請求項17に記載の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。 - Lが、NHまたはN−アルケニルであり;
R1が、1以上のアルキル、ブロモ、CF3、クロロ、フルオロまたはニトリルによって置換されており;
Aが、フルオロによって置換されていても良いフェニルであり;
Bが、結合であるか、アルキル、シクロアルケニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる置換されていても良い基から選択され;
Zが、結合、−O−または−R200−O−であり;および
Eが、Hであるか、アルコキシ、アルケニル、アルキル、シクロアルキル、ジアザペニル、ピペラジニルおよびテトラゾリルからなる置換されていても良い基から選択される請求項18に記載の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。 - R1が、アルキル、ブロモまたはクロロによって置換されており;LがNHであり;Bがシクロヘキシルであり;Zが結合または−R200−O−であり;
ここでR200がアルキルであり;
Eが、アルコキシまたは置換されていても良いピペラジニルであり;およびYがNHである請求項19に記載の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ。 - 化合物が、
4−(4−(4−アミノ−5−[4−(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−ピロリル[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−シクロヘキシル−1−メチル−ピペラジン−2−オン、
5−[4−(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−7−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−シクロヘキシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミン;または
5−[4−(5−ブロモ−7−メチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−7−[4−(2−メトキシエトキシ)−シクロヘキシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミンである請求項20に記載の化合物。 - 疾患または状態が関節リウマチ、甲状腺炎、I型糖尿病、多発性硬化症、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、移植臓器拒絶、良性および腫瘍性増殖性疾患、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、直腸癌、造血系悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢関連黄斑変性による脈絡膜血管新生、小児性血管腫、浮腫、腹水症、滲出、浸出、脳浮腫、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群、血管増殖性障害、線維症障害、メサンギウム細胞増殖障害、代謝疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠動脈側枝、脳側枝、虚血性四肢血管新生、虚血/再潅流損傷、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウィルス誘発血管由来障害、骨折、クロウ-深瀬症候群(POEMS)、子癇前症、機能性子宮出血、猫引っかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障、網膜症、悪性腹水症、フォンヒッペル−リンダウ病、造血系癌、過形成性障害、火傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、アナフィラキシー、慢性炎症、アレルギー性炎症、遅延型過敏症、卵巣過剰刺激症候群、アンギナ、強直性脊椎炎、喘息、鬱血性閉塞性肺疾患(COPD)、C型肝炎ウィルス(HCV)、特発性肺線維症、心筋梗塞、乾癬性関節炎、再狭窄および坐骨神経痛からなる群から選択される、患者に対して請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、処置を必要とする患者での疾患または状態の治療方法。
- 請求項1に記載の化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- 置換されていても良い2−アミノベンゾオキサゾールの製造方法であって、
反応が実質的に完了するまで有毒金属を含まない酸化剤および塩基と置換されていても良いN−(2−ヒドロキシフェニル)チオ尿素を反応させる段階を有し;
ここで前記酸化剤が、過酸化水素、酸素、過酸、塩素、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、tert−ブチルペルオキシド、次亜塩素酸tert−ブチル、過ホウ酸ナトリウム、過炭酸ナトリウム、尿素・過酸化水素付加物、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウム、過マンガン酸カリウムおよびマンガン酸バリウムからなる群から選択され;前記塩基が、金属および水酸化テトラアルキルアンモニウム、金属および炭酸テトラアルキルアンモニウム、金属および重炭酸テトラアルキルアンモニウム、金属およびテトラアルキルアンモニウムアルコキシド、金属およびリン酸テトラアルキルアンモニウム、金属および第二リン酸テトラアルキルアンモニウムからなる群から選択される方法。
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