CN104080789B - 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的新型分子，以及该化合物的合成和使用方法。具体地，本发明描述了式(A)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以及该化合物的合成和使用方法。

Description

作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时专利申请(申请号61/632,781，申请日2012年1月31日)的优先权，其内容通过引用纳入本文。
背景技术
(a)领域
本发明总体上涉及新型化合物和方法。具体地，本发明提供了具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的新型分子，以及此类化合物的合成和使用方法。优选的化合物为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，其用于治疗过敏性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病和癌症，以及用于治疗B-细胞淋巴瘤和白血病。
(b)现有技术
蛋白激酶是人类酶中的最大家族，涵盖超过500种蛋白质。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且是早期B细胞发育和成熟B细胞活化、信号转导、和存活的调节剂。BTK已成为用于治疗B细胞淋巴瘤、白血病和自身免疫疾病的新分子靶标。
本发明涉及作为BTK抑制剂的新型环状化合物，以及在治疗由BTK介导的癌症和其它疾病中的应用。
概要
在一实施例中，提供了式(A)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中，
可选自：
Ra可为H、卤素、L1-(取代的或未取代的C1-C3烷基)、L1-(取代的或未取代的C2-C3烯基)、L1-(取代的或未取代的杂芳基)、或L1-(取代的或未取代的芳基)，其中L1可为键、O、S、-S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)2-NH、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、或-C(O)NH；
R1可为H、L2-(取代的或未取代的烷基)、L2-(取代的或未取代的环烷基)、L2-(取代的或未取代的烯基)、L2-(取代的或未取代的环烯基)、L2-(取代的或未取代的杂环)、L2-(取代的或未取代的杂芳基)、或L2-(取代的或未取代的芳基)、L2-(取代的或未取代的芳基)-L2-(取代的或未取代的芳基)、L2-(取代的或未取代的芳基)-L2-(取代的或未取代的杂芳基)、L2-(取代的或未取代的杂芳基)-L2-(取代的或未取代的芳基)、L2-(取代的或未取代的杂芳基)-L2-(取代的或未取代的杂芳基)，其中L2可为键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、C(＝O)、-(取代的或未取代的C1-C6烷基)、或-(取代的或未取代的C2-C6烯基)；
R2和R3可独立地选自H、C1-C8烷基和取代的C1-C8烷基；
环A可为3至12元碳环；或
环A可为3至12元碳环，其中一个或多个碳环原子可被一个或多个O、S、-C(O)-、-C(S)-、NRc所取代，或
环A可为3至12元碳环，其为未取代的，或可被一个或多个Rc取代；或
环A可为3至12元碳环，其中，一个碳环原子可被一个氮原子取代，当J可为碳原子时，环A上的该氮原子可与J相连；
Rc可独立地选自卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂族环(heteroalicyclicring)、5-12元杂芳基环、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂族环)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基环)，其条件是当Rc为卤素、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂族环)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基环)，Rc可与非氮的原子连接，
环B可为3至12元碳环；或
环B可为3至12元碳环，其中一个或多个碳环原子可被一个或多个O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(S)、N-X取代；或
环B可为3至12元碳环，其为未取代的，或可被X、–NRd-X或C1-C6烷基-NRdX取代；
Rd可为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基；
X可为:
其中
R5、R4和R6可独立地选自H、C1-12烷基、C1-12杂烷基、C1-12杂环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基；且n可选自1至6。
在另一实施例中，提供了式(B)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中：
可选自下组基团：
X可为：
R5、R4和R6可独立地选自H、C1-12烷基、C1-12杂烷基、C1-12杂环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基；
L3可为CH2、O、S、NRd；
Rd可为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基；
Ar可为芳基或杂芳基，其可为未取代的、或被一个或多个Re取代；
Re可独立地选自卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂族环(heteroalicyclicring)、5-12元杂芳基环、-S(O)mRd、-S(O)2NRdRd、-S(O)2ORd、SF5、-CN、-NO2、-NRdRd、-(CR6R7)nORd、-CN、-C(O)Rd、-OC(O)Rd、-O(CRdRd)nRd、-NRdC(O)Rd、-(CRdRd)nC(O)OR4、-(CRdRd)nOR4、-(CRdRd)nC(O)NRdRd、-(CRdRd)nNCRdRd、-C(＝NRd)NRdRd、-NRdC(O)NRdRd、-NRdS(O)2Rd或-C(O)NRdRd，其中，Rd中的每个氢原子可为未取代的或被Rf取代；
其中，同一原子上的两个Rd可不连接或连接形成碳环，或
同一原子上的两个Rd可不连接或连接形成碳环，其中一个或多个碳环原子可被一个或多个O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(S)和NRd取代；
n可选自1至6；
Rf可独立地选自卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂族环(heteroalicyclicring)、5-12元杂芳基环、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂族环)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基环)；且
相邻原子上的两个Re可不连接或连接形成C6-12芳基环、5-12元杂芳基环、C5-20环烷基环或5-20元杂脂族环，或
相邻原子上的两个Re可不连接或连接或组合形成C6-12芳基环、5-12元杂芳基环、C5-20环烷基环或5-20元杂脂族环，其含有一个或多个选自O、NRd、S的杂原子。
本发明的化合物可为:
1-(6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(7-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙-2-烯-1-酮；和
1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)丙-2-烯-1-酮。
在另一实施例中，提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。
在另一实施例中，提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物与选自细胞毒性剂、抗有丝分裂剂、抗代谢剂、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂、其它激酶抑制剂、或其组合。
在另一实施例中，提供了一种治疗疾病或病症的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
在另一实施例中，提供了一种治疗疾病或病症的方法，包括给有此需要的个体组合施用治疗有效量的本发明的化合物和放疗。
该疾病或病症可选自膀胱癌、脑肿瘤、乳腺癌、子宫癌、慢性淋巴性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝脏癌症、急性淋巴细胞白血病、滤泡性选择淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、和B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤。
该疾病或病症可选自自身免疫疾病、和炎性疾病。
炎症性疾病可选自炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿关节炎、银屑病关节炎、骨性关节炎和幼年型关节炎、斯蒂尔病、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎、格雷夫斯病、干燥综合征、多发性硬化、格林-巴利综合征(GuiUain-Barresyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病(Addison'sdisease)、眼球斜视痉挛综合征(opsoclonus-myoclonussyndrome)、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture'ssyndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征(Reiter'ssyndrome)、高安动脉炎(Takayasu'sarteritis)、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血(warmautoimmunehemolyticanemia)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、银屑病、全身毛发脱失、贝切特氏病(Behcet'sdisease)、慢性疲劳、自律神经失调、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病、外阴痛、移植、输血、过敏反应、过敏症、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘、阑尾炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、肋膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis或pneumonia)、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
该疾病或病症可为选自下组的B细胞增殖性病症：弥漫性B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)、脾脏边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘带B细胞淋巴瘤、结内边缘带B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkittlymphoma)/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。
在另一实施例中，提供了一种本发明的化合物或本发明的组合物在治疗疾病或病症中应用。
在另一实施例中，提供了一种本发明的化合物或本发明的组合物在制备治疗疾病或病症的药物中的应用。
该疾病或病症可选自膀胱癌，脑肿瘤，乳腺癌，子宫癌，慢性淋巴性白血病，结肠直肠癌，食道癌，肝脏癌症，淋巴性白血病，滤泡性淋巴瘤，黑色素瘤，恶性顺势疗法，骨髓瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，和B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤。
该疾病或病症可选自自身免疫疾病，和炎性疾病。
炎症性疾病可选自炎性肠病，关节炎，狼疮，类风湿关节炎，银屑病关节炎，骨性关节炎和幼年型关节炎，斯蒂尔病，糖尿病，重症肌无力，桥本氏甲状腺炎，奥德氏甲状腺炎，格雷夫斯病，干燥综合征，多发性硬化，格林-巴利综合征(GuiUain-Barresyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病(Addison'sdisease)、眼球斜视痉挛综合征(opsoclonus-myoclonussyndrome)、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture'ssyndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征(Reiter'ssyndrome)、高安动脉炎(Takayasu'sarteritis)、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血(warmautoimmunehemolyticanemia)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、银屑病、全身毛发脱失、贝切特氏病(Behcet'sdisease)、慢性疲劳、自律神经失调、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病、外阴痛、移植、输血、过敏反应、过敏症、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘、阑尾炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、肋膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis或pneumonia)、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
该疾病或病症可为选自下组的B细胞增殖性病症：弥漫性B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)、脾脏边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘带B细胞淋巴瘤、结内边缘带B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。
本文所用的缩写具有化学和生物学领域中的常规含义。
除非另外说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指直链(即无支链的)或支链、或环状烃基、或其组合，其可以是饱和的、单或多不饱和的，可包括二价或多价基团，具有指定数量的碳原子(即C1-C10是指一至十个碳原子)。饱和烃基的示例包括，但不限于，如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、t-丁基、异丁基、仲丁基、环己基、环己基甲基、环丙基甲基等基团，如n-戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基等同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的示例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，以及高级同系物和异构体。限定为烃基的烷基称为“同烷基(homoalkyl)”。所述烷基任选地被一个或多个卤素原子取代。
术语“氟代烷基”是指如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被氟原子取代。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷基的二价基团，例如，但不限于，-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-。烷基(或亚烷基)通常具有1自24个碳原子，本发明优选具有10或更少碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是指链更短的烷基或亚烷基，通常具有八个或更少的碳原子。所述亚烷基任选地被一个或多个卤素原子取代。
术语“炔基”是指含有至少一个碳碳三键的碳链，其可以是线性或支链的、或其组合。炔基的示例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。所述炔基任选地被一个或多个卤素原子取代。
术语“环烷基”是指单环或双环饱和碳环，各自具有3至10碳原子。环烷基的“稠和类似物”是指单环与芳基或杂芳基稠和，其中，连接位点在非芳香部分。环烷基及其稠和类似物的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢萘基、十氢萘基、二氢茚基等。所述环烷基任选地被一个或多个卤素原子取代。
术语“烷氧基”是指具有示出碳原子数的直链或支链烷氧基团。C1-6烷氧基，例如，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
除非另外说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指由至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si、S的杂原子构成的稳定的直链或支链、或环烃基、或其组合，其中，氮原子、磷原子或硫原子可任选地被氧化以及氮原子可任选地被季胺化。杂原子O、N、P、S和Si可置于杂烷基内的任意位置或置于烷基与该分子的其余部分相连的位置。例如包括，但不限于，-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。最多两个或三个杂原子可以是连续的。例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语“杂亚烷基”本身或与其它术语组合是指衍生自杂烷基的二价基团，例如，但不限于，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子可在链的任一端或两端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基胺基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团分子式的书写方向不表示连接基团的取向。例如，分子式-C(O)OR'-表示-C(O)OR'-和-R'OC(O)-。如上所述，本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接在分子其余部分的那些基团，例如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R"、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。在述及“杂烷基”，随后述及如-NR'R″等具体杂烷基之处，应理解，术语杂烷基和-NR'R″不重复且不互相排斥。相反，引用这些具体的杂烷基以便更清晰。因而，术语“杂烷基”不应该在本文中解释为排除如-NR'R″等特定杂烷基。
术语“环烷氧基”是指结合于氧原子的如上定义的环烷基，如环丙氧基。
术语“氟烷氧基”是指一个或多个氢原子被氟取代的如上定义的烷氧基。
术语“芳基”是指仅含有碳原子的单环或双环芳基。芳基的“稠和类似物”是指芳基和单环的环烷基或单环的杂环基稠和，其中连接点位于芳基部分。芳基及其稠环类似物的例子包括苯基、萘基、茚满基、茚基、四氢萘基、2,3-二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、1,4-苯并二噁烷基等。
术语“杂芳基”是指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的单环或双环芳基。杂芳基的“稠和类似物”是指杂芳基和单环的环烷基或单环的杂环基稠和，其中连接点位于芳基部分。杂芳基的例子包括吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并(2,3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基等。
所定义的烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被至少一个选自取代基组成的组的取代基所取代。
所述取代基选自下组：卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有2至6个碳原子的炔基、具有1至5个碳原子的烷酰基、具有3至7个环原子的环烷基、杂芳基、芳基、具有7-10个碳原子的芳烷氧基、芳基羰基、两个相邻的X基团任选地连接在一起以形成具有3或4个碳原子的亚烷基或亚烯基链、氨基羰基、具有2至5个碳原子的烯基、具有1至4个碳原子的烷硫基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、羟基、-SF5、具有1至4个碳原子的羟基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5个碳原子的烷氧羰基、具有1至4个碳原子的烷氧基烷基、具有1-4个碳原子的烷基磺酰基、具有1至4个碳原子的烷酰基氨基、具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基、在烷酰基和烷基部分均具有1至6个碳原子的烷酰基胺基烷基、在烷酰基和各烷基部分均具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)胺基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基胺基、具有1至6个碳原子的单烷基胺基羰基或二烷基胺基羰基、具有1至6个碳原子的单烷基胺基亚磺酰基或双烷基胺基亚磺酰基、具有1至6个碳原子的单烷基胺基磺酰基或双烷基胺基磺酰基、具有1至4个碳原子的胺基烷基、具有1至6个碳原子的单烷基胺基或二烷基胺基、在各烷基部分均有1至6个碳原子的单烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基、具有7至10个碳原子的芳烷基、在烷基部分具有1至4个碳原子的杂芳烷基、在烷氧基部分具有从1至4个碳原子的杂芳基烷氧基和具有1至4个碳原子的烷基磺酰胺基。
术语“杂环基”是指具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或双环饱和环，所述的各环具有3至10个原子，其中连接点可以是碳原子或氮原子。杂环基的“稠和类似物”是指与芳基或杂芳基稠和的单环杂环，其中，连接点位于非芳香部位。“杂环基”及其稠和类似物的例子包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、2,3-二氢呋喃(2,3-b)并吡啶基、苯并噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基等。该术语也包括非芳香性的部分不饱和的单环，如通过氮原子连接的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2,4-二酮类(N-取代的尿嘧啶)。
除非另外说明，术语“卤代的”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语“卤代烷基”是指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”是指包括，但不限于，三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
“前药”是指在体内转化为母体药物物质。在某些状况下，由于前药比母体药物更容易施用，因此经常使用前药。例如，前药经口服可为生物可利用的而母体药物不能。在药物组合物中，前药也可具有较母体药物更高的溶解度。前药的例子，但不限于，可以是式I化合物中的任一化合物以酯(前药)的形式施用，以促进跨细胞膜传输，在细胞膜中水溶性对迁移有害，而一旦处于水溶性有益的细胞内，该酯随后代谢水解为活性物质羧酸。前药的另一例子可以是键合酸基的短肽(聚氨基酸)，其中，肽经代谢以释放活性部分。
光学异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体：
式(A)的化合物含有一个或多个不对称中心，因此可作为外消旋体和外消旋混合物，单一对映体，非对映体混合物和单一非对映体。本发明应包含式(A)化合物的所有这些异构形式。
一些本文所述的化合物含有烯属(olefinic)双键，除非另有说明，否则是指包括E和Z两种几何异构体。
一些式(A)化合物可包含一个或多于一个的环体系，因此可存在顺式-和反式-异构体。本发明旨在包含所有这些顺式-和反式-异构体。
本文描述的一些化合物可存在不同的与氢原子连接的位点，被称为互变异构体。这样的例子可以是称为酮-烯醇互变异构体的酮和其烯醇形式。单个互变异构体以及其混合物均包括在式(A)化合物中。
式(A)化合物可被分离成对映异构体的非对映体对(diastereoisomericpairs)，例如通过从合适的溶剂，如甲醇或乙酸乙酯或它们的混合物中分级结晶。一对如此得到的对映异构体可通过常规方法，例如使用光学活性的胺或酸作为拆分试剂或在手性HPLC柱中来分离成单独的立体异构体。
或者，通式(A)化合物的任何对映异构体可通过使用光学纯原料或已知构型的试剂立体定向合成获得。
稳定同位素标记的类似物：式(A)化合物中的一个或一个以上的质子可以被替换为氘原子，从而可提供药理活性改善的氘代类似物。
盐与剂型
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐，包括无机碱或有机碱和无机酸或有机酸。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，取代的胺，包括天然存在的，环胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、醇胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、三羟甲基氨基甲烷等。
应理解，如本文所用，提及式(A)化合物也包括药学上可接受的盐。
用于口服的制剂也可以为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如，碳酸钙，磷酸钙或高岭土，或者为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质混合，例如花生油，液体石蜡或橄榄油。
水性悬浮液含有与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷(alkyleneoxide)与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇，例如十七碳乙烯-氧鲸蜡醇(heptadecaethylene–oxycetanol)的缩合产物，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如，聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性混悬剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂，如蔗糖，糖精或阿斯巴甜。
油性悬浮液可将活性成分悬浮在植物油中，例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，或悬浮在矿物油，如液体石蜡中配制。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂，可加入矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
适合通过添加水来制备水性悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂由上文已提及的例子示出。也可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂，调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油的乳液形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨糖醇单油酸酯，以及上述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。该乳剂也可含有甜味剂和矫味剂。
糖浆和酏剂(elixirs)可以用甜味剂配制，例如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖。这样的制剂也可含有缓和剂，防腐剂，调味剂和着色剂。该药物组合物可以是无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可通过已知技术，使用上述那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是利用无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂配制的无菌注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇配制的溶液。可以使用的可接受载体和溶剂为水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌，不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。用于此目的的任何温和不挥发性油都可以使用，包括合成的单或双甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用在注射剂的制备中。
本发明的化合物也可以经鼻内或通过吸入给药，通常是来自干粉吸入器的干粉形式(单独，作为混合物，例如，含乳糖的干燥共混物，或作为混合组分颗粒，例如与磷脂如磷脂酰胆碱混合)，或来自加压容器，泵，喷射器，雾化器(使用电流来产生细雾优选的I雾化器)或喷雾器的气溶胶喷雾器，使用或不使用合适的推进剂，如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉末可以包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器包含本发明化合物的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液包含例如，乙醇，含水乙醇，或用于分散，增溶，或延长释放活性的适宜替代试剂，作为溶剂的推进剂和可选的表面活性剂，如脱水山梨糖醇三油酸酯，油酸或低聚乳酸。
在以干粉或悬浮液制剂的形式使用前，将药物产品微粉化至适于吸入递送(通常小于5微米)的尺寸。
可以通过任何适当的粉碎方法实现，例如螺旋喷射研磨，流化床喷射研磨，超临界流体加工以形成纳米颗粒，高压均化，或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊剂(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制备)，泡罩和药盒可配制成含有本发明化合物的粉末，合适的粉质如乳糖或淀粉以及性能改性剂，如L-亮氨酸，甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或单水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖，葡萄糖，麦芽糖，山梨醇，木糖醇，果糖，蔗糖和海藻糖。
在使用电流动力学方法产生细雾的雾化器中使用的合适溶液制剂可含有每次启动从10g到20mg的本发明化合物，启动体积可从11到1001变化。典型制剂可包含式(A)化合物，丙二醇，无菌水，乙醇和氯化钠。可被用于代替丙二醇的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
合适的调味剂，如薄荷醇和左薄荷脑，或甜味剂，例如糖精或糖精钠，可以加入到本发明的用于吸入/鼻内给药的那些制剂中。
用于吸入/鼻内给药的制剂可以配制成即刻使用的和/或改进释放的，例如，使用聚(DL-乳酸-乙醇酸(PGLA)。改进释放制剂包括延迟释放，持续释放，脉冲释放，受控释放，靶向释放和程序释放。
在干粉吸入器和气雾剂的情况下，剂量单位是通过提供计量量的阀来确定。本发明的单位通常安排为施用含1fig至10毫克式(A)化合物的计量剂量或“喷雾”。每日总剂量通常从1lag至10毫克，可在一天内以单剂量或更通常作为分批剂量施用。
式(A)化合物也可以栓剂形式进行药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合制备，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放药物。这类物质为可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，施用含式(A)化合物的霜剂，软膏剂，凝胶剂，溶液或悬浮液等。(对于本申请的目的，局部应用应包括漱口剂和含漱剂)。
每天约0.01毫克到约140毫克/千克体重的剂量水平在上述条件的治疗中是有用的，或每名患者每天约0.5mg至约7g是有用。例如，可通过每天每公斤体重施用约0.01至50毫克化合物，或每天对每名患者施用约0.5mg至3.5克，优选每人每天2.5毫克至1克化合物来有效治疗炎症。
可与载体材料组合产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体给药模式变化。例如，用于人口服给药的制剂可含有0.5毫克至5g活性剂，活性剂与适当方便数量的载体材料复合，载体材料可在总的组合物的约5％到约95％范围变化。剂量单位形式一般含有约1毫克至约500毫克的活性成分，通常为25毫克，50毫克，100毫克，200毫克，300毫克，400毫克，500毫克，600毫克，800毫克或1000毫克。
然而，应当理解，对于任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给药时间，给药途径，排泄速率，药物组合以及正在接受治疗的具体疾病的严重程度。
效果
本发明的化合物可用于治疗与BTK的异常活性相关的疾病。
本发明还包括使用对患者施用治疗有效量的式(A)化合物的方法来治疗患者疾病的方法。
更特别地，本发明的化合物对于治疗异常细胞生长和/或凋亡失调的疾病是有用的，如间皮瘤(mesothioloma)，膀胱癌，胰腺癌，皮肤癌，头部或颈部癌症，皮肤或眼内黑色素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫癌，子宫内膜输卵管癌，子宫颈癌，阴道癌，外阴癌，骨癌，宫颈癌，结肠癌，直肠癌，肛门区域癌，胃癌，胃肠道癌(胃，结直肠和十二指肠)，慢性淋巴细胞性白血病，食管癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌的癌腺，肾上腺癌，软组织癌，尿道癌，阴茎癌，睾丸癌，肝细胞癌(肝癌和胆汁导管)，原发性或继发性中枢神经系统肿瘤，原发性或继发性脑肿瘤，霍奇金肉瘤，慢性或急性白血病，慢性髓细胞性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，成淋巴细胞性白血病，T-细胞或B-细胞来源的滤泡性淋巴瘤，黑色素瘤，多发性骨髓瘤，口腔癌，卵巢癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，肾和输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经系统肿瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤，脊轴肿瘤，脑干神经胶质瘤，垂体腺瘤，肾上腺皮质癌，胆囊癌，脾癌，胆管癌，纤维肉瘤，神经母细胞瘤，眼癌(retinoblasitoma)，或其组合。另一实施方案包括对患者的间皮瘤(mesothioloma)，膀胱癌，胰腺癌，皮肤癌，头部或颈部癌症，皮肤或眼内黑色素瘤，乳腺癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，子宫颈癌，阴道，外阴癌，骨癌，卵巢癌，子宫颈癌，结肠癌，直肠癌，肛区癌，胃癌，胃肠道癌(胃，结直肠和十二指肠)，慢性淋巴细胞性白血病，食管癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，睾丸癌，肝细胞癌(肝癌和胆汁导管)，原发性或继发性中枢神经系统肿瘤，原发性或继发性脑肿瘤，霍奇金病，慢性或者急性白血病，慢性髓细胞性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，成淋巴细胞性白血病，滤泡性淋巴瘤，T细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤，黑色素瘤，多发性骨髓瘤，口腔癌，卵巢癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，肾和输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，在中枢神经系统，原发性中枢神经系统淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤，脊轴肿瘤，脑干神经胶质瘤，垂体腺瘤，肾上腺皮质癌，胆囊癌，脾癌，胆管癌，纤维肉瘤，神经母细胞瘤，眼癌(retinoblasitoma)或上述一种或多种癌症组合的治疗方法，所述方法包括给予治疗有效量的式(A)化合物。
式(A)化合物也可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病，例如，炎性肠病，关节炎，狼疮，类风湿关节炎，银屑病关节炎，骨性关节炎和幼年型关节炎，斯蒂尔病，糖尿病，重症肌无力，桥本氏甲状腺炎，奥德氏甲状腺炎，格雷夫斯病，干燥综合征，多发性硬化，格林-巴利综合征(GuiUain-Barresyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病(Addison'sdisease)、眼球斜视痉挛综合征(opsoclonus-myoclonussyndrome)、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture'ssyndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征(Reiter'ssyndrome)、高安动脉炎(Takayasu'sarteritis)、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血(warmautoimmunehemolyticanemia)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、银屑病、全身毛发脱失、贝切特氏病(Behcet'sdisease)、慢性疲劳、自律神经失调、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病、外阴痛、移植、输血、过敏反应、过敏症、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘、阑尾炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、肋膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
在本发明的另一方面中，提供了一种治疗癌症的方法，给有此需要的对象施用包含治疗有效量的至少一种具有任一式(A)化合物所示结构的化合物的组合物。
在一实施例中，该癌症为B细胞增生性疾病，例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)、脾脏边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘带B细胞淋巴瘤、结内边缘带B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，如果所述对象患有癌症，除了上述化合物之外，给该对象施用抗癌剂。在一实施例中，所述抗癌剂为丝裂原活化蛋白激酶信号通路抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素、或LY294002。
在另一方面中，本文提供了一种治疗血栓栓塞性疾病的方法，给有此需要的对象施用包含治疗有效量的至少一种具有任一式(A)化合物所示结构的化合物的组合物。在一实施例中，所述血栓栓塞性疾病为心肌梗死、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、冠状动脉搭桥术后再闭塞、冠状动脉搭桥术后再狭窄、脑卒中、短暂性缺血、外周动脉闭塞性疾病、肺栓塞、或深静脉血栓形成。
本发明还涉及包括至少一种式(A)化合物本身或至少一种式(A)化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的药物组合物。
根据本发明的药物组合物，可以更特别地提及的是那些适合于口服、肠胃外、经鼻、经皮或穿皮、直肠、经舌、眼部或呼吸道给药，特别是片剂或糖锭剂、舌下片剂、香囊剂、药包(packets)、明胶胶囊剂、舌下剂(glossettes)、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶剂、可饮用或可注射的安瓿。
剂量可根据患者的性别，年龄和体重，给药途径，适应症的性质，或者任何相关的治疗而变化，在一次或多次施用中，剂量范围从每24小时0.01毫克至1克。
此外，本发明还涉及式(A)或式(B)化合物与一种或多种抗癌剂的组合，所述抗癌剂选自细胞毒性剂，有丝分裂毒素，抗代谢物，蛋白酶体抑制剂和激酶抑制剂，并且涉及该类型的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明的化合物也可与治疗癌症的放疗联用。
式(A)化合物也可望用作与治疗剂相组合的化疗剂，治疗剂包括，但不限于，血管生成抑制剂，抗增殖剂，其他激酶抑制剂，其他受体酪氨酸激酶抑制剂，极光(aurora)激酶抑制剂，Polo样激酶抑制剂，bcr-abl激酶抑制剂，生长因子抑制剂，COX-2抑制剂，非甾体抗炎药(NSAIDS)，抗有丝分裂剂，烷化剂，抗代谢物，嵌入抗生素，含铂试剂，生长因子抑制剂，电离辐射，细胞周期抑制剂，酶，拓扑异构酶抑制剂，生物反应调节剂，免疫调节剂，免疫制剂，抗体，激素疗法，类维生素A/三角肌植物生物碱，蛋白酶体抑制剂，HSP-90抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)抑制剂，嘌呤类似物，嘧啶类似物，MEK抑制剂，CDK抑制剂，ErbB2受体抑制剂，mTOR抑制剂，Bcl抑制剂，Mcl抑制剂及其组合，以及其它抗肿瘤剂。
血管生成抑制剂包括，但不限于，EGFR抑制剂，PDGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，TTE2抑制剂，IGF1R抑制剂，基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂，血小板反应蛋白类似物，例如血小板反应蛋白-1和N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-IIe-Arg-Pro-NHCH2CH3或其盐和N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-PrO-NHCH2CH3类似物，如N-Ac-GlyVal-D-AIle-Ser-GIn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3或其盐。
EGFR抑制剂的例子包括，但不限于，易瑞沙(吉非替尼)，特罗凯(厄洛替尼或OSI-774)，埃克替尼，西妥昔单抗(西妥昔单抗)，EMD-7200，ABX-EGF，HR3，IgA抗体，TP-38(IVAX)，EGFR融合蛋白，EGF-疫苗，抗EGFr免疫脂质体和Tykerb(拉帕替尼)
PDGFR抑制剂的例子包括，但不限于，CP-673，451和CP-868596。
VEGFR抑制剂的例子包括，但不限于，阿瓦斯丁(贝伐单抗)，纾癌特(舒尼替尼，SUl1248)，多吉美(索拉非尼，BAY43-9006)，CP-547，632，阿西替尼(AG13736)，阿帕替尼，卡博替尼，易瑞莎(凡德他尼，ZD-6474)，AEE788，AZD-2171，VEGFtrap，瓦他拉尼(PTK-787，ZK-222584)，哌加他尼，M862，帕唑帕尼(GW786034)，BC-00016，ABT-869和血管酶(angiozyme)。
血小板反应蛋白类似物的例子包括，但不限于，ABT-510。
BCL抑制剂的例子包括，但不限于，奥巴克拉(obatoclax)和那维克拉(navitoclax)，ABT199。
极光激酶抑制剂的例子包括，但不限于，VX-680，AZD-1152和MLN-8054。polo样激酶抑制剂的例子包括，但不限于，BI-2536。
bcr-abl激酶抑制剂的例子包括，但不限于，格列卫(伊马替尼)，泼那替尼(ponatinib)，尼洛替尼和达沙替尼(BMS354825)。
含铂试剂的例子包括，但不限于，顺铂，伯尔(卡铂)，依铂，洛铂，奈达铂，乐沙定(奥沙利铂)或沙铂。
mTOR抑制剂的例子包括，但不限于，CCI-779，雷帕霉素，替西罗莫司，依维莫司，RAD001，INK-128和里达福洛莫司(ridaforolimus)。
HSP-90抑制剂的例子包括，但不限于，格尔德霉素，根赤壳菌素，17-AAG，KOS-953，17-DMAG，CNF-101，CNF-1010，17-AAG-nab，NCS-683664，迈考拉伯(Mycograb)，CNF-2024，PU3，PU24FC1，VER49009，IPI-504，SNX-2112和STA-9090。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)的例子包括，但不限于，辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)，MS-275，丙戊酸，TSA，LAQ-824，特拉泼星(Trapoxin)，图拔星(tubacin)，图拔他汀(tubastatin)，ACY-1215和缩酚酸肽(Depsipeptide)。
MEK抑制剂的例子包括，但不限于，PD325901，ARRY-142886，ARRY-438162和PD98059。
CDK抑制剂的例子包括，但不限于，夫拉平度(flavopyridol)，MCS-5A，CVT-2584，色立昔布(seliciclib)(CYC-202，R-洛扣瓦汀(roscovitine))，ZK-304709，PHA-690509，BMI-1040，GPC-286199，BMS-387,032，PD0332991和AZD-5438。
COX-2抑制剂的例子包括，但不限于，CELEBREXTM(塞来昔布)，帕瑞考昔，地拉考昔，ABT-963，MK-663(依托考昔)，COX-189(罗美昔布)，BMS347070，RS57067，NS-398，伐地考昔，帕雷考昔，罗非昔布，SD-8381，4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基-1H-吡咯，T-614，JTE-522，S-2474，SVT-2016，CT-3，SC-58125和Arcoxia(依托考昔)。
非甾体类抗炎药(NSAID)的例子包括，但不限于，双水杨酯(Amigesic)，二氟尼柳(Dolobid)，布洛芬(布洛芬)，酮洛芬(Orudis)，萘丁美酮(Relafen)，吡罗昔康(Feldene)，萘普生(Aleve，萘普生)，双氯芬酸(扶他林)，吲哚美辛(消炎痛)，舒林酸(Clinoril)，托美丁(Tolectin)，依托度酸(碘值)，酮咯酸(Toradol)和奥沙普秦(Daypro)。
ErbB2受体抑制剂的例子包括，但不限于，CP-724-714，CI-1033，(卡奈替尼)，赫赛汀(曲妥珠单抗)，Omitarg(2C4，佩图珠单抗-petuzumab)，TAK-165，GW-572016(Ionafarnib)GW-282974，EKB-569，PI-166，dHER2(HER2疫苗)，APC8024(HER2疫苗)，抗-HER/2neu双特异性抗体，B7.her2IgG3，ASHER2的三功能双特异性抗体，单克隆抗体AR-209和单克隆抗体2B-1。
烷基化剂的例子包括，但不限于，氮芥N-氧化物，环磷酰胺，异环磷酰胺，氯乙环磷酰胺，苯丁酸氮芥，美法仑，白消安，二溴甘露醇，卡波醌，塞替派，雷莫司汀，尼莫司汀，替莫唑胺，AMD-473，六甲蜜胺，AP-5280，阿帕昆(apaziquone)，布洛塔星(brostallicin)，苯达莫司汀，卡莫司汀，雌莫司汀，福莫司汀，葡磷酰胺，KW-2170，马磷酰胺，二溴卫矛醇以及，卡莫司汀(BCNU)，洛莫司汀(CCNU)，白消安，曲奥舒凡，氮烯咪胺和替莫唑胺。
抗代谢物的例子包括，但不限于，甲氨蝶呤，6-巯基嘌呤核苷，巯基嘌呤，尿嘧啶类似物，如5-氟尿嘧啶(5-FU)单独或组合使用亚叶酸，替加氟，UFT，去氧氟尿苷，卡莫氟，阿糖胞苷，阿糖胞苷，依诺他滨，S-I，力比泰(培美曲塞二钠，LY231514，MTA)，健择(吉西他滨)，氟达拉滨，5-氮杂胞苷，卡培他滨，克拉屈滨，氯法拉滨，地西他滨，依氟鸟氨酸，ethnylcytidine，阿糖胞苷，羟基脲，TS-I，美法仑，奈拉滨，洛拉曲克，ocfosate，培美曲塞二钠(disodiumpremetrexed)，喷司他丁，pelitrexol，雷替曲塞，triapine，三甲曲沙，阿糖腺苷，长春新碱，长春瑞滨，霉酚酸，噻唑呋林，利巴韦林，EICAR，羟基脲和去铁胺。
抗生素的实例包括嵌入抗生素，但不限于，阿柔比星，放线菌素(如放线菌素D)，氨柔比星，阿那米星(annamycin)，阿霉素，博莱霉素a，博来霉素b，柔红霉素，多柔比星，依沙芦星，表柔比星(epirbucin)，格拉布星(glarbuicin)，伊达比星，丝裂霉素C，奈莫柔比星，新制癌菌素，培洛霉素，吡柔比星，蝴蝶霉素，丁斯酯，链佐星，戊柔比星，净司他丁和其组合。
拓扑异构酶抑制剂的例子包括，但不限于，一种或多种选自下组的试剂：阿柔比星，氨萘非特(amonafide)，贝洛替康(belotecan)，喜树碱，10-羟基喜树碱，9-氨基喜树碱，氟替康(diflomotecan)，伊立替康盐酸盐(Camptosar)，edotecarin，表柔比星(Ellence)，依托泊苷，依喜替康(exatecan)，吉马替康，勒托替康，orathecin(Supergen)，BN-80915，米托蒽醌，匹拉布星(pirarbucin)，匹杉琼(pixantrone)，卢比替康，索布佐生，SN-38，他弗泊苷(tafluposide)和托泊替康。
抗体的例子包括，但不限于，利妥昔单抗，西妥昔单抗，
贝伐单抗，特拉图单抗(Trastuzimab)，特异性CD40抗体和特异性IGF1R抗体。
激素疗法的实例包括，但不限于，依西美坦(阿诺新)，醋酸亮丙瑞林，阿那曲唑(瑞宁得)，福斯林(fosrelin，诺雷德)，戈舍瑞林(goserelin)，度骨化醇，法倔唑，福美坦，他莫昔芬柠檬酸盐(他莫昔芬)，康士得，阿巴瑞克，TRELSTAR，非那雄胺，氟维司群，托瑞米芬，雷洛昔芬，拉索昔芬，来曲唑，氟他胺，比卡鲁胺，甲地孕酮(megesterol)，米非司酮，尼鲁米特，地塞米松，强的松等皮质激素
类维生素A/三角肌(deltoids)的例子包括，但不限于，西奥骨化醇(seocalcitol)(EB1089，CB1093)，来沙骨化醇(lexacalcitrol，KH1060)，芬维A胺，阿利微A酸(Aliretinoin)，蓓萨罗丁和LGD-1550。
植物生物碱的实例包括，但不限于，长春新碱，长春碱，长春地辛和长春瑞滨。
蛋白酶体抑制剂的实例包括，但不限于，硼替佐米(万珂)，MGL32，NPI-0052和PR-171。
免疫制剂的实例包括，但不限于，干扰素和许多其它免疫促进剂。干扰素包括干扰素α，干扰素α-2a，干扰素α-2b，干扰素β，干扰素γ-1a中，干扰素γ-1b(Actimmune)或干扰素γ-nl及其组合。其他促进剂包括非尔司亭(filgrastin)，香菇多糖(lentinan)，西佐喃(sizofilan)，TheraCys，乌苯美司(ubenimex)，WF-10，阿地白介素(aldesleukin)，阿仑单抗，BAM-002，达卡巴嗪(decarbazine)，赛尼哌(daclizumab)，地尼白介素(denileukin)，吉妥单抗(gemtuzumabozogamicin)，替伊莫(ibritumomab)，咪喹莫特(imiquimod)，来格司亭(lenograstim)，香菇多糖(lentinan)，黑色素瘤疫苗(melanomavaccine)(Corixa公司)，莫拉司亭(molgramostim)，OncoVAC-CL，沙莫司亭(sargaramostim)，他索纳明(tasonermin)，tecleukin，thymalasin，托西莫单抗(tositumomab)，维如利金(Virulizin)，Z-100，依帕珠单抗(epratuzumab)，米妥莫单抗(mitumomab)，奥戈伏单抗(oregovomab)，佩图莫单抗(pemtumomab，Y-muHMFGl)，普罗文奇(Provenge)(Dendreon公司)，CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体以及能阻断CTLA4的试剂，如MDX-010。
生物反应调节剂的例子是调节有生命的生物体的防御机制或生物反应(如组织细胞的存活、生长或分化)以引导其具有抗肿瘤活性的试剂。这样的药物包括云芝胞内多糖(Krestin)，香菇多糖，西佐弗兰(sizofrran)，溶链菌和乌苯美司。
嘧啶类似物的例子包括，但不限于，5-氟尿嘧啶，氟尿苷，去氧氟尿苷，拉地曲德(Ratitrexed)，阿糖胞苷(阿糖胞苷C)，阿糖胞苷，氟达拉滨和吉西他滨。
嘌呤类似物的例子包括，但不限于，巯基嘌呤和硫鸟嘌呤。
免疫调节剂的例子包括，但不限于，沙利度胺和来那度胺。
抗有丝分裂剂的例子包括，但不限于，紫杉醇，多西他赛，白蛋白紫杉醇(ABRAXANE)，埃坡霉素D(KOS-862)和ZK-EPO。
合成
本发明的化合物可通过如下反应式制备：
本发明的化合物可以通过化学合成的方法制备，其实例在下文示出。应理解的是，所述过程中的步骤的顺序可以改变，那些具体提及的试剂、溶剂和反应条件可以替换，如有必要，易反应的部位可被保护和脱保护。
下面的缩写具有如下所示的意义。DBU是指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DIBAL表示二异丁基氢化铝；DIEA指二异丙基乙胺；DMAP是指N,N-二甲基氨基吡啶；DME指1,2-二甲氧基乙烷；DMF指N，N-二甲基甲酰胺；DMPE是指1,2-双(二甲基膦基)乙烷；DMSO表示二甲亚砜；DPPB指1,4-双(二苯基膦基)丁烷；dppe指1,2-双(二苯基膦基)乙烷；dppf指1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；dppm指1,1'-双(二苯基膦基)甲烷；DIAD指偶氮二甲酸二异丙酯；EDCI表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；HATU表示2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐；HMPA表示六甲基磷酰胺；IPA是指异丙醇；LDA是指二异丙基氨基锂；LHMDS是指二(三甲基硅基)氨基锂；LAH表示氢化铝锂；NCS指N-氯琥珀酰亚胺；PyBOP是指苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷苯并三唑六氟磷酸盐；TDA-I是指三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺；DCM指二氯甲烷；TEA是指三乙胺，TFA是指三氟乙酸；THF是指四氢呋喃；NCS指N-氯琥珀酰亚胺；NMM是指N-甲基吗啉；NMP是指N-甲基吡咯烷酮；PPh3指三苯基膦，rt是指室温。
以下的制备和实施例说明本发明，但并不以任何方式限制本发明。
根据所选实施例的详细描述，将更加明白本发明主题的特点和优点。正如会知晓的，所公开的和要求保护的主题能够在各个方面进行修改，所有这些修改都不脱离权利要求书的范围。因此，描述在本质上应被视为说明性的，而非限制性的。本发明主题的全部范围被设置在权利要求中。
详细描述
本发明提供了新的环状分子及其制备方法和这些新化合物的潜在治疗用途。本发明化合物可用于治疗B细胞淋巴瘤，白血病和自身免疫疾病。
本发明提供了任一式(A)化合物，其用作BTK抑制剂。
在一方面是式(A)化合物，其药学上可接受的盐，药学活性代谢物，药学上可接受的前药，以及药学上可接受的溶剂化物。
或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，其中，
选自以下的基团：
Ra为H、卤素、L1-(取代的或未取代的C1-C3烷基)、L1-(取代的或未取代的C2-C3烯基)、L1-(取代的或未取代的杂芳基)、或L1-(取代的或未取代的芳基)，其中，L1为键、O、S、-S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)2-NH、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、或-C(O)NH；
R1为H、L2-(取代的或未取代的烷基)、L2-(取代的或未取代的环烷基)、L2-(取代的或未取代的烯基)、L2-(取代的或未取代的环烯基)、L2-(取代的或未取代的杂环)、L2-(取代的或未取代的杂芳基)、或L2-(取代的或未取代的芳基)、L2-(取代的或未取代的芳基)-L2-(取代的或未取代的芳基)、L2-(取代的或未取代的芳基)-L2-(取代的或未取代的杂芳基)、L2-(取代的或未取代的杂芳基)-L2-(取代的或未取代的芳基)、L2-(取代的或未取代的杂芳基)-L2-(取代的或未取代的杂芳基)，其中L2为键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、C(＝O)、-(取代的或未取代的C1-C6烷基)、或-(取代的或未取代的C2-C6烯基)；
R2和R3独立地选自H、C1-C8烷基和取代的C1-C8烷基；
环A为3至12元碳环；或
环A为3至12元碳环，其中一个或多个碳环原子被一个或多个O、S、-C(O)-、-C(S)-、NRc取代，或
环A为3至12元碳环，其为未取代的、或被一个或多个Rc取代；或
环A为3至12元碳环，其中一个碳环原子被一个氮原子取代，当J为碳原子时，环A上的该氮原子与J相连；
Rc独立选自卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂族环(heteroalicyclicring)、5-12元杂芳基环、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂族环)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基环)，其条件是当Rc为卤素、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂族环)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基环)，Rc与非氮的原子相连，
环B为3至12元碳环；或
环B为3至12元碳环，其中一个或多个碳环原子被一个或多个O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(S)、N-X取代；或
环B为3至12元碳环，其为未取代的或被X、–NRd-X或C1-C6烷基-NRdX取代；
Rd为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基；
X为
R5、R4和R6独立地选自H、C1-12烷基、C1-12杂烷基、C1-12杂环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基；
n选自1至6。
在另一实施例中，本发明提供了如下结构的式(B)化合物：
或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，其中，
选自下组基团：
X为：
R5、R4和R6独立地选自H、C1-12烷基、C1-12杂烷基、C1-12杂环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基；
L3为CH2、O、S、NRd；
Rd为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基；
Ar为任选地被一个或多个Re取代的芳基或杂芳基；
Re独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂族环、5-12元杂芳基环、-S(O)mRd、-S(O)2NRdRd、-S(O)2ORd、SF5、-CN、-NO2、-NRdRd、-(CR6R7)nORd、-CN、-C(O)Rd、-OC(O)Rd、-O(CRdRd)nRd、-NRdC(O)Rd、-(CRdRd)nC(O)OR4、-(CRdRd)nOR4、-(CRdRd)nC(O)NRdRd、-(CRdRd)nNCRdRd、-C(＝NRd)NRdRd、-NRdC(O)NRdRd、-NRdS(O)2Rd或-C(O)NRdRd，Rd中每一个氢原子任选地被Rf取代；
同一原子上的两个Rd可连接形成碳环，其中一个或多个碳环原子任选地被一个或多个O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(S)和NRd取代；
n选自1至6；
Rf独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂族环、5-12元杂芳基环、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂族环)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基环)；
相邻原子上的两个Re不连接或连接形成C6-12芳基、5-12元杂芳基环、C5-20环烷基或5-20元杂脂族环，其可包含一个或多个如O、NRd、S的杂原子；
在另一实施例中，本发明提供了稳定的同位素标记的式(A)化合物。
在另一实施例中，本发明提供了式(A)化合物的前药。
在另一实施例中，本发明提供了表1和表2中具有如下结构的化合物：
表1
表2
本发明可以通过参考如下实施例更容易地被理解，这些实施例仅用于说明本发明，而非限制本发明的范围。
实施例1
1-(6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在真空条件下，向装有3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.044克，4毫摩尔)，(4-苯氧基苯基)硼酸(0.94克，4.4毫摩尔，1.1当量)，PdCl2(dppf)(0.29克，0.4毫摩尔，0.1当量)和碳酸钠(0.89克，8.4毫摩尔，2.1当量)混合物的40毫升反应瓶中，通过注射器加入25毫升H2O/THF(1:4)。向混合物中充入氮气并加热至110℃过夜。TLC显示反应已基本完成。然后蒸发溶剂，将残余物悬浮在200毫升(15％的THF/EtOAc)溶剂中，用水，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过Combi-Flash，经50克硅胶柱(0-10％梯度的含甲醇的二氯甲烷)纯化得到513毫克3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.22(s,1H),7.66(d,2H),7.43(t,2H),7.10-7.23(m,5H)。
步骤2：6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
在真空条件下，向装有3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100毫克，0.33毫摩尔)，6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(141毫克，0.66毫摩尔，2当量)，三苯基膦(173毫克，0.66毫摩尔，2当量)混合物的40毫升反应瓶中，通过注射器加入5毫升THF。向混合物中充入氮气，室温下滴加DIAD(0.13毫升，0.66毫摩尔，2当量)。然后将混合物在室温搅拌过夜。TLC显示反应已基本完成。然后蒸发溶剂，残余物通过Combi-Flash，经24克硅胶柱(0-10％梯度的含甲醇的二氯甲烷)纯化得到78毫克6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。
1HNMR(300MHz,丙酮-d6):δ8.26(s,1H),7.78(d,2H),7.46(t,2H),7.10-7.23(m,5H),5.30-5.45(m,1H),4.11(s,2H),4.05(s,2H),2.71-3.0(m,4H),1.44(s,9H)。
步骤3：3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(89毫克，0.18毫摩尔)的3.6毫升甲酸(85％)溶液在室温下超声处理1.5小时(浴温升高到45～50℃)。蒸发溶剂，残余物通过Combi-Flash，经50克硅胶柱(0-100％梯度的B/DCM溶剂，溶剂B通过将400毫升DCM和100毫升含20％氨的甲醇混合制备得到)纯化得到47毫克3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),7.67(d,2H),7.39(t,2H),7.05-7.21(m,5H),5.25-5.35(m,1H),3.86(s,2H),3.78(s,2H),2.90-3.02(m,2H),2.68-2.84(m,2H).
步骤4：1-(6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮
在-78℃下，向3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(48毫克，0.12毫摩尔)和0.05毫升三乙胺(3当量)的2.4毫升DCM溶液中滴加丙烯酰氯(1.29M，0.093毫升，0.12毫摩尔，1当量)。反应升至室温并搅拌2小时。向该反应中加入饱和碳酸氢钠溶液进行后处理。分离有机层，水相用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物通过Combi-Flash，经24克硅胶柱(0-100％梯度的B/DCM溶剂，溶剂B为含10％甲醇的乙酸乙酯)纯化得到25mg1-(6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.24(s,1H),7.67(d,2H),7.44(t,2H),7.05-7.23(m,5H),6.20-6.40(m,1H),6.09(d,1H),5.41-5.51(m,1H),5.21-5.36(m,1H),4.39(s,1H),4.29(s,1H),4.10(s,1H),4.00(s,1H),2.65-2.95(m,4H).
实施例2
1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
在0℃和氮气氛下，向3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(210毫克，0.692毫摩尔，1.0当量)，2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(334毫克，1.385毫摩尔，2.0当量)和Ph3P(363毫克，1.385毫摩尔，2.0当量)的THF(干燥，5mL)悬浊液中通过注射器滴加DIAD(0.273毫升，1.385毫摩尔，2.0当量)。加毕，将反应液缓慢升至室温，并在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物得到残余物。残余物通过CombiFlash[25克硅胶柱(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)/己烷:0-100％]纯化得到2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯，未经进一步纯化用于下一步反应。
步骤2：3-(4-苯氧基苯基)-1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷7-羧酸叔丁酯(360毫克，0.684毫摩尔，1.0当量)的DCM(10mL)溶液中加入HCl的二氧六环溶液(4.0N，3毫升)。反应混合物室温搅拌1小时。TLC显示原料已消耗。将反应混合物真空浓缩，得到残余物。残余物通过CombiFlash[25克硅胶柱，{[(MeOH/NH4OH＝4/1)/DCM]＝4/1}/DCM：0-60％]纯化得到25毫克3-(4-苯氧基苯基)-1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(产率8.6％)，为白色固体。
LC-MS:427.3(M++1,ESI)。
步骤3：1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7基)丙-2-烯-1-酮
在-78℃下，在氮气氛下，向3-(4-苯氧基苯基)-1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(25毫克，0.059毫摩尔，1.0当量)和三乙胺(25微升，0.176毫摩尔，3.0当量)的DCM(2毫升)溶液中加入丙烯酰氯的DCM溶液(1.29M，45微升，0.059毫摩尔，1.0当量)。反应混合物慢慢升至室温，并在室温下搅拌过夜。真空下通过蒸发器浓缩反应液，得到固体。通过CombiFlash[12克硅胶柱，[(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)/己烷：0-100％]进行纯化，得到7.4毫克(26％)1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙-2-烯-1-酮，为白色固体。
1HNMR(丙酮-d6,500MHz):δ8.25(s,1H),7.78(d,2H),7.46(t,2H),7.17(m,5H),6.81(m,1H),6.16(dd,1H),5.63(dd,1H),5.49(m,1H),3.66(m,2H),3.56(m,2H),2.61(m,2H),2.50(m,2H),1.78(m,4H)。
LC-MS:481.3(M++H+,ESI)。
实施例3
1-(7-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：7-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
在0℃和氮气氛下，向3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(135毫克，0.445毫摩尔，1.0当量)，7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(215毫克，0.89毫摩尔，2.0当量)和Ph3P(233毫克，0.89毫摩尔，2.0当量)的THF(干燥，5mL)溶液中通过注射器滴加DIAD(175微升，0.89毫摩尔，2.0当量)。加毕，反应溶液慢慢升至室温，并在室温下搅拌过夜。通过蒸发器真空浓缩混合物得到残余物，通过CombiFlash纯化[25克硅胶柱(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)/己烷:0-100％]得到7-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯，不经进一步纯化直接用于下一反应。
步骤2：3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将7-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(230毫克，0.437毫摩尔，1.0当量)的甲酸(6毫升)溶液超声处理1.5小时。TLC显示原料已消耗。通过蒸发器真空浓缩混合物，得到褐色残余物。通过CombiFlash纯化(25克硅胶柱，{[(MeOH/NH4OH＝4/1)/DCM]＝4/1}/DCM：0-60％)，得到110毫克3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(59％)，为浅黄色固体。
LC-MS:427.3(M++H+,ESI)。
步骤3：1-(7-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2基)丙-2-烯-1-酮
在-78℃，在氮气氛下，向3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(110毫克，0.258毫摩尔，1.0当量)和三乙胺(108微升，0.774毫摩尔，3.0当量)的DCM(5mL)溶液中加入丙烯酰氯的DCM(1.29M，200微升，0.258毫摩尔，1.0当量)溶液。反应液缓慢升至室温，并在室温下搅拌过夜。通过蒸发器真空浓缩反应液，得到黄色固体，用CombiFlash[25克硅胶柱，[(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)/己烷：0-100％]纯化得到63毫克1-(7-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙-2-烯-1-酮(收率51％)，为白色固体。
1HNMR(丙酮-d6,400MHz):δ8.25(s,1H),7.75(d,2H),7.44(t,2H),7.16(m,5H),6.36(m,1H),6.20(m,1H),5.61(d,1H),4.78(m,1H),4.11(s,1H),3.97(s,1H),3.81(s,1H),3.67(s,1H),1.98(m,8H).
LC-MS:481.3(M++H,ESI)
实施例4
1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-羧酸苄酯
在0℃和氮气氛下，向3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(285毫克，0.94毫摩尔，1.0当量)，2-羟基-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-羧酸苄酯(517毫克，1.88毫摩尔，2.0当量)和Ph3P(493毫克，1.88毫摩尔，2.0当量)的THF(干燥，5mL)溶液中通过注射器滴加DIAD(370微升，1.88毫摩尔，2.0当量)。加毕，将反应溶液慢慢升至室温，并在室温下搅拌过夜。通过蒸发器真空浓缩混合物得到残余物。通过CombiFlash[25克硅胶柱(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)/己烷:0-100％]纯化，得到粗品2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-羧酸苄酯，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2：3-(4-苯氧基苯基)-1-(6-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向粗品2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6–羧酸苄酯(530毫克，0.945毫摩尔，1.0当量)的THF/MeOH(10/10毫升)溶液中一次性加入Pd(OH)2(80毫克，20重量％(干基)的碳)。在氢气球条件下，混合物室温搅拌18小时。加入Pd(OH)2(60毫克)和乙酸(4mL)。混合物在氢气球条件下室温搅拌30小时。通过硅藻土垫过滤混合物，用MeOH(30mL)稀释。通过蒸发器将合并的滤液真空下浓缩得到残余物，通过CombiFlash纯化(25克硅胶柱，{[(MeOH/NH4OH＝4/1)/DCM]＝4/1}/DCM：0-60％)得到77毫克3-(4-苯氧基苯基)-1-(6-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(59％)，为浅黄色固体。
LC-MS:427.3(M++H+,ESI)。
步骤3：1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6基)丙-2-烯-1-酮
在-78℃，在氮气氛下，向3-(4-苯氧基苯基)-1-(6-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(77毫克，0.181毫摩尔，1.0当量)和三乙胺(108微升，0.774毫摩尔，3.0当量)的DMF/DCM(干，3/1毫升)溶液中加入丙烯酰氯的DCM溶液(1.29M，200微升，0.258毫摩尔，1.4当量)。加毕，将溶液缓慢升至室温，然后室温下搅拌过夜。通过蒸发器真空浓缩反应液，得到黄色固体，用CombiFlash[10克硅胶柱，[(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)/己烷：0-100％]纯化得到18毫克实施例4A，1-(7-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙-2-烯-1-酮的纯非对映体(未鉴定顺式或反式)，为白色固体。[LC-MS：481.3(M+H+，ESI)]，接着得到2.4毫克实施例4B，1-(7-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙-2-烯-1-酮的非对映体混合物(顺式/反≈1/1)，为白色固体。LC-MS：481.3(M+H+，ESI)。
生物化学评价
式A化合物的BTK抑制活性在美国宾夕法尼亚州马尔文市大峡谷干道的反应生物公司(ReactionBiologyCorporation，，OneGreatValleyParkway,Malvern,PA,USA)测定。使用人BTK酶，底物为20μM的肽底物[KVEKIGEGTYGVVYK]。测定用的ATP浓度为10μM，星形孢菌素用作标准品，IC50为3.94nM。
表3-在5nM下诸实施例化合物的抑制活性
化合物 ALK抑制,IC50
实施例1 98.5％
实施例2 80.1％
实施例3 96.4％
实施例4A 85.7％
实施例4B 97.9％
实施例1的IC50测定值为1.48nM。
虽然优选实施例已在上文中描述并在附图中示出，很明显对于本领域技术人员而言可以进行修改而不脱离本发明。这样的修改被认为是包含在本发明的范围内的可能的变体。

Claims (10)

1.式(B)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
选自下组基团：
X为：
R5、R4和R6独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基；
L3为O、S；
Ar为芳基或杂芳基，其为未取代的，或被一个或多个Re取代，其中，所述芳基为仅含有碳原子的单环，所述杂芳基为含有至少一个选自N、O和S的杂原子的单环，且所述芳基选自苯基；所述杂芳基选自吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基；
Re独立地选自卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-CN、-NO2、-NRdRd，其中，Rd为H、C1-6烷基，Rd中的每个氢原子为未取代的、或被Rf取代；
其中，同一原子上的两个Rd不连接；
Rf独立地选自卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-NH2、-CN、-OH，且
相邻原子上的两个Re不连接
。
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：
1-(6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(7-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙-2-烯-1-酮；和
1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)丙-2-烯-1-酮。
3.一种药物组合物，其包含权利要求1-2中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
4.权利要求1-2中任一项所述的化合物或权利要求3所述的组合物在制备治疗疾病或病症的药物中应用。
5.权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的疾病或病症选自膀胱癌，脑肿瘤，乳腺癌，子宫癌，结肠直肠癌，食道癌，肝脏癌症，滤泡性淋巴瘤，黑色素瘤，恶性血液病，骨髓瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，和B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述恶性血液病包括慢性淋巴性白血病和淋巴性白血病。
7.权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的疾病或病症选自自身免疫疾病和炎性疾病。
8.权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的炎性疾病选自炎性肠疾病，关节炎，狼疮，斯蒂尔病，糖尿病，重症肌无力，桥本氏甲状腺炎，奥德氏甲状腺炎，格雷夫斯病，干燥综合征，多发性硬化，格林-巴利综合征、阿狄森氏病、眼球斜视痉挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、古德帕斯彻氏综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、全身毛发脱失、贝切特氏病、慢性疲劳、自律神经失调、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、外阴痛、过敏反应、哮喘、阑尾炎、眼睑炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、肋膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、鼻炎、输卵管炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述关节炎包括类风湿关节炎、银屑病关节炎、骨性关节炎和幼年型关节炎；所述肝炎包括自身免疫性肝炎；所述膀胱炎包括间质性膀胱炎；所述过敏反应包括过敏症、I型超敏反应、过敏性鼻炎；所述支气管炎包括细支气管炎；所述肠炎包括结肠炎、直肠炎；所述皮炎包括特异性皮炎、硬皮病、银屑病；所述脊髓炎包括急性播散性脑脊髓炎；所述胃炎包括胃肠炎；所述肾炎包括肾盂肾炎；所述鼻炎包括鼻窦炎。
10.权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的疾病或病症为选自下组的B细胞增殖性病症：弥漫性B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、脾脏边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘带B细胞淋巴瘤、结内边缘带B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。
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