JP2013504543A - 二環ヘテロアリール類のエーテル誘導体 - Google Patents

二環ヘテロアリール類のエーテル誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(Ｉ)
Figure 2013504543

〔式中、置換基は明細書に定義するとおりである。〕の化合物；かかる化合物の製造方法；かかる化合物を含む医薬組成物；医薬としてのかかる化合物；増殖性疾患の処置のためのかかる化合物に関する。

Description

発明の背景
本発明は、二環ヘテロアリール類の新規エーテル誘導体；かかる誘導体の製造方法；場合により１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせてよいかかる誘導体を含む医薬組成物；医薬としての場合により１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせたかかる誘導体；増殖性疾患、例えば腫瘍疾患の処置のための場合により１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせたかかる誘導体(また哺乳動物、特にヒトにおけるかかる疾患の処置方法も含む)；および増殖性疾患、例えば腫瘍の処置用医薬組成物(医薬)の製造のためのかかる誘導体の使用に関する。
インシュリン様増殖因子(ＩＧＦ−１)シグナリングは、支配的因子としてのＩＧＦ−１受容体(ＩＧＦ−１Ｒ)と共に癌に高度に関係する。ＩＧＲ−１Ｒは腫瘍形質転換および悪性細胞生存に重要であるが、正常細胞の成長には部分的に関与するのみである。ＩＧＦ−１Ｒを標的とすることが癌治療の有望な選択肢となることが示唆されている。(Larsson et al., Br. J. Cancer 92: 2097-2101 (2005))。ＷＯ２００５／０９７８００は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としての治療活性を有するある種の６,６−二環置換ヘテロ二環誘導体を開示する。ＷＯ２００５／０３７８３６は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としての治療活性を有するある種のイミダゾピラジン誘導体を開示する。ＷＯ９７／０２８１６１は、チロシンタンパク質キナーゼ阻害剤としての治療活性を有するある種のピロロピリミジン誘導体を開示する。ＷＯ２００２／０９２５９９は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としての治療活性を有するある種のピロロピリミジン誘導体を開示する。Mulvihill et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (2007) 1091 ff)は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としてのイミダゾピラジン類を開示する。
ＩＧＦ−１Ｒの疾患に関係する役割が判ってきているため、ＩＧＦ−１Ｒ阻害に応答する疾患を処置および予防するのに有用であり得る化合物、特に効力、耐容性および／または選択性が改善された化合物に対する要求が続いている。
驚くべきことに、本発明により下に記載する式(Ｉ)の化合物が強力なインシュリン様増殖因子Ｉ受容体(ＩＧＦ−ＩＲ)のチロシンキナーゼ活性の阻害剤であり、ＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞増殖を阻害することが判明した。下に定義する骨格の置換基の存在が、本発明の化合物のＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害剤としての効力、耐容性および／または選択性ならびにＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞増殖を阻害する能力に重要であると見なされる。式(Ｉ)の化合物は、それ故、特に、例えば、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼおよび／またはＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞増殖の阻害が有益な効果を示す疾患の処置およびまた予防のための治療法を可能にする。かかる疾患は増殖性疾患、例えば乳、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経細胞、肺、子宮および胃腸の腫瘍ならびに骨肉腫および黒色腫を含む。本発明の化合物は、既知ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤と比較して、効力、耐容性および／または選択性が改善されている。理論に縛られないが、数種の因子、例えば、代謝安定性の増加および複数キナーゼ活性代謝物形成の減少が効力および耐容性の改善に関与すると考えられる。既知化合物がＩＧＦ−１受容体活性の阻害を介して所望の効果を生じることがインビボモデルで示されているが、広範な代謝を受けることが判明している。これはかかる誘導体の薬物動態学的プロファイルを制限するだけでなく、複数の強力なキナーゼ活性を示す代謝物も産生する。
発明の概要
本発明は、式Ｉ
Figure 2013504543
 〔式中、Ａ１−Ａ５、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、ｍおよびｎは下に定義するとおりである。〕
の化合物；かかる化合物の製造方法；かかる化合物を含む医薬組成物；医薬としてのかかる化合物；および増殖性疾患の処置のためのかかる化合物に関する。
発明の詳細な記載
本発明は、第一の面において、式(Ｉ)
Figure 2013504543
 〔式中、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＨであるか；または
Ａ１はＣでありＨ、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＮであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子と一体となって１〜３個の酸素原子、０〜３個の窒素原子および０〜２個の硫黄原子を有する３〜１２員の単環または二環の、飽和または部分的に飽和の、ヘテロシクリルを形成し；該ヘテロシクリルは場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；および
Ｒ１ｃは水素またはＣ１−７アルキルであるか；または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって１〜３個の酸素原子、０〜３個の窒素原子および０〜２個の硫黄原子を有する６〜１２員の二環の、飽和または部分的に飽和の、ヘテロシクリルを形成し；該ヘテロシクリルは、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノＣ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ１ａは分枝鎖Ｃ３−８アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１ｂは水素またはＣ１−７アルキルであり；および
Ｒ１ｃは水素またはＣ１−７アルキルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２であり；
Ａ５−Ｒ２はＮ−Ｒ２、ＮＣ(Ｈ)Ｒ２Ｒ３、ＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−７アルキルまたはヒドロキシであり；
Ｒ２は１〜３個の窒素原子、０〜３個の酸素原子および０〜３個の硫黄原子を有する３〜１２員の単環または二環の、飽和または部分的に飽和のヘテロシクリルであり；
該ヘテロシクリルは場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；カルボキシ；アミノ；ニトロ；ＳＯ２Ｒ４；ＣＯＲ５；Ｃ１−７アルキル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−７アルキルハロ；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；ピペラジニルＣ１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ２はＯＨ；ＳＨ；Ｃ１−７アルコキシ；Ｃ１−７アルキルチオ；場合により１個のＳＯ２Ｒ４基またはＮＨＲ４基で置換されていてよいＣ１−７アルキル；ＮＨＲ５；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ５；ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ５；ＳＯ２Ｒ４；ＮＨＳＯ２Ｒ５；ＮＨＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４；場合により１個のメチル、ＣＨ２ＯＨまたはＣ(Ｏ)ＯＲ４で置換されていてよいイミダゾリル；場合により１個のメチルで置換されていてよいテトラゾリル；またはオキサゾリル(oxazoly)であるか；または
Ｒ２およびＲ３は
Figure 2013504543
 基と一体となって５,７−ジオキサ−スピロ[３.４]オクタニル、５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタニルまたは５−オキサ−８−アザ−スピロ[３.５]ノナニルを形成し、その各々は場合により各々：ハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は水素またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ５は水素；Ｃ１−７アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルキルハロ；場合により１個または２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル；場合により１個のＣ１−３アルキルで置換されていてよいピペラジニル(piperazinly)；テトラヒドロピラニル；場合により１個のメチルまたはシアノで置換されていてよいピリジニルである。〕
の化合物またはその塩に関する。
本発明は、用語の定義および最終的実施例を含む次の記載を参照してより明らかとなるであろう。ここで使用する用語“含む”、“含有する”および“包含する”は、その開放的な、非限定的意味で使用する。
式(Ｉ)の化合物を記載するとき、それはまた式(Ｉ)の化合物の互変異性体、Ｎ−オキシドおよびＳ−オキシドも包含することを意味する。
化合物、塩などに複数形が使用されているとき、これはまた一つの化合物、塩なども意味すると解釈する。
ここに記載する式は、構造式により表される構造を有する化合物式ならびにある種の変移形または形態を含むことを意図する。特に、ここに記載する式の化合物は不斉中心を有し得て、それ故に異なるエナンチオマー形で存在する。少なくとも１個の炭素原子が式(Ｉ)の化合物に存在するとき、かかる化合物は光学活性形態でまたは光学異性体の混合物形態、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。すべての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は本発明の一部である。それ故に、ここに記載するある式はラセミ体、１個以上のエナンチオマー形、１個以上のジアステレオマー形、１個以上のアトロプ異性体形およびそれらの混合物を表すことを意図する。さらに、ある種の構造は幾何異性体(すなわちｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体)、互変異性体またはアトロプ異性体として存在し得る。
“エナンチオマー”は互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物が“ラセミ”混合物である。本用語は適当であるときラセミ混合物を意味する。“ジアステレオ異性体”は少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレログＲ−Ｓ則に従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定し得る。絶対配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムＤ線波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)と指定できる。ある種のここに記載する化合物は、１個以上の不斉中心または軸を含み、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と特定し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含むすべてのかかる可能な異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用してまたは慣用法を使用する分割により製造し得る。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキルの置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体形式もまた包含することを意図する。
ここに記載する式は、かかる化合物の水和物、溶媒和物および多形およびそれらの混合物を表すことを意図する。
ここに記載する式はまた、本化合物の標識されていない形態ならびに同位体標識された形態を表すことも意図する。同位体標識された化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている以外、ここに記載する式の構造を有する。本発明の化合物に統合し得る同位体の例は、水素の同位体、炭素の同位体、窒素の同位体、酸素の同位体、リンの同位体、フッ素の同位体および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は種々の同位体標識されたここに定義する化合物を含み、例えば放射性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃを含むものが存在する。かかる同位体標識した化合物は、代謝試験(好ましくは１４Ｃ)、反応動力学試験(例えば２Ｈまたは３Ｈ)、薬物または基質組織分布アッセイを含む検出または造影技術、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)または患者の放射正処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に好ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、スキームに開示するまたは下に記載する実施例および製造例に開示する方法を、同位体標識されていない反応材を容易に入手できる同位体標識された反応材に変えて行うことにより製造できる。
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてよいもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に基づくある種の治療的利益、例えばインビボ半減期延長または必要投与量削減または治療指数の改善をもたらし得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基と解釈される。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素と記されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について少なくとも３５００(各指定された重水素原子で５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。本発明の化合物において、特定の同位体として特に指定されていない全ての原子は、その原子の何らかの安定な同位体を表すことを意味する。特にことわらない限り、ある位置が特に“Ｈ”または“水素”と指定されているとき、その位置は、天然の同位体組成含量で水素を有すると解釈される。従って、本発明の化合物において、特に重水素(Ｄ)として指定された何らかの原子は、例えば上に記した範囲の、重水素を表すことを意図する。
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成し得る。これらの共結晶は式(Ｉ)の化合物から既知共結晶形成方法により製造し得る。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解を含むかまたは溶液中で式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤を結晶化条件で接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成材はＷＯ２００４／０７８１６３に記載されているものである。それ故に本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を含む。
ここに記載する式に言及するとき、特定した可変基についての可能な一覧からの特定の基の選択は、該可変基の該基がどこか他の位置に現れることを規定しないことを意図する。言い換えると、可変基が１回を超えて現れるとき、特定の一覧からの基の選択は式のどこかの同じ可変基の特定の基の選択と無関係である(上でまたは下で好ましいとする態様の１個以上から全てのより一般的な定義を、より特定の定義に置き換え、それにより、より好ましい本発明の態様をもたらし得る)。
上および下に使用する一般的用語は、本明細書の範囲内で、特にことわらない限り好ましくは次の意味を有する：
炭素含有基、部分または分子は１〜７個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個または１〜３個、最も好ましくは１個または２個の炭素原子を含む。１個を超える炭素原子の任意の非環状炭素含有基または部分は直鎖または分枝鎖である。接頭辞“低級”は、１〜７個、好ましくは１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する基を意味し、当該基は非分枝鎖でも、１個所もしくは複数個所分子していてもよい。
用語“アルキル”は直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルを意味する。“低級アルキル”は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルである。それ故に、Ｃ１−７アルキルはそれぞれ１〜７個の炭素原子を有する非分枝鎖または分枝鎖(１個所または複数個所分枝)アルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含む。
“アルコキシ”、“アルコキシアルキル”、“アルコキシカルボニル”、“アルコキシ−カルボニルアルキル”、“アルキルスルホニル”、“アルキルスルホキシル”、“アルキルアミノ”、“ハロアルキル”のような他の基のアルキル部分は、“アルキル”の上に記載医した定義と同じ意味を有するべきである。
用語“アルコキシ”はアルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上に定義したとおりである。)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルコキシ基は約１〜７個、より好ましくは約１〜４個または１〜３個の炭素を有する。
用語“アルキルハロ”は、ここで定義する１個以上のハロ基で置換されている、ここに定義するアルキルを意味する。ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたは過ハロアルキルを含む多ハロアルキルであり得る。モノハロアルキルはアルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキル(alky)および多ハロアルキル基はアルキル内に２個以上の同一のハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。典型的に多ハロアルキルは最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個個ハロ基を有する。ハロアルキルの非限定的例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。過ハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置き換えられているアルキルを意味する。
用語“アミノ”はＮＨ２基を意味する。
用語“アミノカルボニル”はＣ(Ｏ)ＮＨ２基を意味する。
用語“アリール”は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を意味する。典型的に、アリールは６〜２０個の炭素原子を有する単環、二環または三環アリールである。さらに、ここで使用する用語“アリール”は、単芳香環または互いに融合している複数芳香環であり得る芳香族性置換基を意味する。非限定的例はフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、その各々は場合により１〜４個の置換基、例えばアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、フェニルおよびヘテロシクリルで置換されていてよい。
用語“カルボキシ”はＣＯＯＨ基を意味する。
用語“シクロアルキル”は、炭素環あたり３〜１２個、好ましくは３〜１０個、最も好ましくは３〜７環個の原子を有する飽和のまたは部分的に飽和の、単環、縮合多環またはスピロ多環の炭素環を意味する。シクロアルキル基の説明的例は次の基を含む：シクロプロピル、シクロブチル、シクロ(cycl)ペンチル、シクロ(cylclo)ヘキシルおよびシクロヘプチル。本用語シクロアルキルは“アリール”を除く。
用語“ハロゲン”(またはハロ)はフッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素を意味する。ハロゲン置換基および部分、例えばハロゲンで置換されたアルキル(ハロアルキル)はモノ−、ジ−、ポリ−またはペル−ハロゲン化されていてよい。
ヘテロ原子は炭素および水素以外の原子であり、好ましくは窒素(Ｎ)、酸素(Ｏ)または硫黄(Ｓ)、特に窒素または酸素である。
用語“ヘテロシクリル”は、飽和または部分的に飽和であり、好ましくは単環または多環(多環の場合特に二環、三環またはスピロ環)であり；３〜２４個、より好ましくは４〜１６個または３〜１２個、最も好ましくは５〜１０個および最も好ましくは４個、５個、６個または７個の環原子を有し；１個以上、好ましくは１〜４個、特に１個または２個の環原子がヘテロ原子である(それ故に残りの環原子は炭素である)ヘテロ環基を意味する。結合環(すなわち分枝に結合する環)は、好ましくは４〜１２個、特に５〜７個の環原子を有する。用語ヘテロシクリルはヘテロアリールを除く。ヘテロ環基(ヘテロシクリル)は非置換でも、１個以上、特に１〜３個の置換基で置換されていてもよい。多環ヘテロ環基は別の飽和の、部分的に飽和のまたは不飽和の環と縮環し、多環ヘテロ環基を形成してよい。かかる多環ヘテロ環基は、１個または２個のベンゼン基が上に定義した単環ヘテロ環基と縮環しているものを含む。さらに、多環ヘテロ環基はここに定義するアルカンジイルまたはアルケンジイルにより架橋されていてよい。さらに、多環ヘテロ環基は、１個の結合する原子を介してさらにヘテロシクリルまたはシクロアルキルと結合し、スピロ環状ヘテロ環基を形成してよい。ヘテロシクリル基の例はアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼパニル、チアゼパニル、アザビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタニル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルおよび７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプチルを含む。
Ｒ２の関係で、好ましいヘテロ環基は少なくとも１個の窒素環原子を含み、それによりヘテロ環基と式(Ｉ)の分子の基の結合は好ましくは窒素環原子を介して起こる。最も好ましくはヘテロ環基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、ここで、該基は、場合により各々Ｃ１−３アルキル；フルオロ；ヒドロキシ；オキソ；カルボキシ；Ｃ１−３アルコキシカルボニル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−３アルキルハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル；ピペラジニル(piperazinly)Ｃ１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルスルホニル；およびメチルカルボキシからなる群から独立して選択される１〜４個、好ましくは１個または２個の置換基で置換されていてよい。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＣＨ２Ｏ基と一体となってヘテロシクリルを形成する状況で、好ましいヘテロ環基はさらなるヘテロ原子を含まない。最も好ましくはヘテロ環基はテトラヒドロフリルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルからなる群から選択され、ここで、該基は、場合により各々Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されていてよい。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃがＣＨ２Ｏ基と一体となってヘテロシクリルを形成する状況で、好ましいヘテロ環基はさらなるヘテロ原子を含まない。最も好ましくはかかるヘテロ環基は２−オキサビシクロ[１.１.１]ペンタニル；５−オキサビシクロ[２.１.１]ヘキサニル；２−オキサビシクロ[２.１.１]ヘキサニル；６−オキサビシクロ[３.１.１]ヘプタニル；２−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニル；２−オキサビシクロ[３.１.１]ヘプタニル；７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニル；ｄ９−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタニル；２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタニル；６−オキサビシクロ[３.２.１]オクタニルおよび２−オキサビシクロ[３.２.１]オクタニルからなる群から選択され、ここで、該基は、場合により各々Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されていてよい。
“処置”は予防的(防止的)処置および治療的処置ならびに疾患または障害の進行遅延を含む。
“塩”(これは、“またはその塩”または“またはその塩類”により意味されるものである)は、単独でまたは遊離の式(Ｉ)の化合物と混合して存在してよく、好ましくは薬学的に許容される塩である。かかる塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式(Ｉ)の化合物から形成され、特に薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸またはスルホン酸、例えばフマル酸またはメタンスルホン酸である。単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが用いられ(適用可能であれば医薬製剤の形で)、それらがそれ故に好ましい。遊離形と、中間体として、例えば新規化合物の精製または同定に使用できる塩を含む塩の形態の新規化合物の密接な新規化合物の密接な関係の点から、前記および後記で遊離化合物についての何らかの参照は、適当であり、好都合である限り、対応する塩類も言及すると解釈すべきである。式(Ｉ)の化合物の塩は好ましくは薬学的に許容される塩である；適当なカウンターイオンを形成する薬学的に許容される塩は当分野で既知である。
“組合せ”は、一つの投与単位形態の固定された組合せまたは式(Ｉ)の化合物および組合せパートナー(例えば下に説明する他の薬物であり、“治療剤”または“併用剤”とも呼ぶ)を独立して同時にまたはある間隔で、特にこれらの組合せパートナーが協調的、例えば相乗作用を示すことを可能にする間隔で組合せ投与するためのパーツ・キットである。ここで使用する用語“共投与”または“組合せ投与”などは、選択した組合せパートナーのそれを必要とする一対象(例えば一患者)への投与を包含することを意味し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。ここで使用する用語“組合せ剤”は、１種を超える有効成分の混合または組合せに由来する製品を意味し、複数有効成分が固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組合せパートナーが、両方とも一患者に同時に一つの物または薬物として同時に投与されることを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組合せパートナーが、両方とも一患者に別々の物として、同時に、一緒にまたは連続的に具合的時間制限なく投与されることを意味し、ここで、かかる投与は患者体内で２化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば、３種を超える有効成分の投与にも適用される。
独立して、集合的にまたは任意の組み合わせでまたは下位の組み合わせて好ましいものである好ましい態様において、本発明は、置換基がここに定義したとおりである、遊離塩基形態または酸付加塩形態の式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグに関する。特に、本発明はまたインビボで式(Ｉ)の化合物自体に変換するここに定義する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグにも関する。式(Ｉ)の化合物についての何らかの参照は、適当であり、好都合である限り、対応する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグも言及すると解釈すべきである。
本発明はさらに式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される代謝物にも関する。
本発明の一つの態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩であり、ここで：
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＨであるか；または
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＮであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子と一体となって単環または多環の、飽和または部分的に飽和のヘテロシクリルを形成し、
該ヘテロシクリルは３〜１２個の環形成原子を含み、
該ヘテロシクリルは１〜３個の酸素原子、０〜３個の窒素原子、０〜２個の硫黄原子を含み、
該ヘテロシクリルは場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、シアノヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノＣ１−７アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ１ｃは水素またはＣ１−７アルキルであるか；または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって二環または縮合二環の、飽和または部分的に飽和のヘテロシクリルを形成し、
該ヘテロシクリルは６〜１２個の環形成原子を含み、
該ヘテロシクリルは１〜３個の酸素原子、０〜３個の窒素原子、０〜２個の硫黄原子を含み、
該ヘテロシクリルは場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノＣ１−７アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から選択される置換基で置換されていてよく；または
Ｒ１ａは分枝鎖Ｃ３−８アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１ｂは水素またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ１ｃは水素またはＣ１−７アルキルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２であり；
Ａ５−Ｒ２はＮ−Ｒ２、ＮＣ(Ｈ)Ｒ２Ｒ３、ＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２であり；
Ｒ３は水素またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ２はヘテロシクリル、該ヘテロシクリルであり、
３〜１２個の環形成原子を含み、
１〜３個の窒素原子、０〜３個の酸素原子、０〜３個の硫黄原子を含み、
飽和または部分的に飽和であり、
場合によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよくまたは
Ｒ２はＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキルチオである。
有利な態様において、本発明は式Ｉ−１
Figure 2013504543
 〔式中、置換基はここに定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物を提供する。式(Ｉ−１)の化合物は７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミンの５,７−二置換誘導体と見なされる。
さらに有利な態様において、本発明は式Ｉ−２
Figure 2013504543
 〔式中、置換基はここに定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物を提供する。式(Ｉ−２)の化合物はイミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−８−アミンの１,３−二置換誘導体と見なされる。
さらに有利な態様において、本発明は式Ｉ−３
Figure 2013504543
 〔式中、置換基はここに定義したとおりであり、Ｒ１ａはＣ３−７分枝鎖アルキルおよびＣ３−１０シクロアルキルから選択される基を意味する。Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは式Ｉに定義するとおりであり、水素を意味し、この式Ｉ−３に明示的に包含される。〕
で表される式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに有利な態様において、本発明は式Ｉ−４
Figure 2013504543
 〔式中、置換基はここに定義したとおりである。この態様において、Ｈｅｔ１は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが−ＣＨ−Ｏ−基と一体になる、式Ｉで定義したヘテロシクリルを意味する。Ｒ１ｃは式Ｉに定義するとおりであり、水素を意味し、この式Ｉ−４に明示的に包含される。〕
で表される式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに有利な態様において、本発明は式Ｉ−５
Figure 2013504543
 〔式中、置換基はここに定義したとおりであり；Ｈｅｔ２は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃが−ＣＨ−Ｏ−基が一体となる、式Ｉで定義した二環式ヘテロシクリルを意味する。〕
で表される式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに有利な態様において、本発明は式Ｉ−６
Figure 2013504543
 〔式中、置換基はここに定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物を提供する。特に有利な態様において、本発明はＡ１がＮであり、Ａ２がＣであり、Ａ３がＮであり、Ａ４がＣＨである式(Ｉ−６)の化合物を低級する。
有利な態様において、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子と一体となって３〜１２個の環形成原子および１〜３個の酸素原子を含む単環の、飽和ヘテロシクリルを形成し、
該ヘテロシクリルは場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノＣ１−７アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から選択される置換基で置換されていてよくおよび
Ｒ１ｃは水素である。
さらに有利な態様において、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって二環式ヘテロシクリルを形成し、
該ヘテロシクリルは次の基から選択され：
Figure 2013504543
 該ヘテロシクリルは印を付した炭素原子を介して分子に結合しており、
該ヘテロシクリルは場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシハロ、シアノヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノＣ１−７アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から選択される置換基で置換されていてよい。
さらに有利な態様において、
Ｒ１ａは分枝鎖Ｃ３−８アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１ｂは水素であり；
Ｒ１ｃは水素である。
さらに有利な態様において、ｍは１である。
さらに有利な態様において、ｎは１である。
さらに有利な態様において、ｍは２であり、ｎは１である。
さらに有利な態様において、Ａ５−Ｒ２はＮ−Ｒ２である。
さらに有利な態様において、Ａ５−Ｒ２はＣＨＲ２またはＣＨ−ＣＨ２−Ｒ２である。
さらに有利な態様において、Ｒ２はヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは５〜６個の環形成原子を含み；１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、０〜１個の硫黄原子を含み；飽和であり；場合によりフルオロ、オキソ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチルおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
さらに有利な態様において、Ｒ２はヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは５〜６個の環形成原子を含み；１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を含み；飽和であり、場合によりカルボキシ、メチルカルボニル、ヒドロキシエチル、エチルオキシカルボニル、メチルスルホニルおよびヒドロキシメチルトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
さらに有利な態様において、Ｒ２はＯＨ、Ｃ１−７アルコキシ、ＳＨまたはＣ１−７アルキルチオである。
さらに有利な態様において、Ｒ２はＳＯ２Ｒ４；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５；ＮＨＲ５；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ５；ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ５；ＮＨＳＯ２Ｒ５；ＮＨＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４；場合により１個のメチル、ＣＨ２ＯＨまたはＣ(Ｏ)ＯＲ５で置換されていてよいイミダゾリル；場合によりメチルで置換されていてよいテトラゾリル；またはオキサゾリル(oxazoly)である。
特に有利な態様において、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子と一体となって(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン)−２−イルおよびテトラヒドロフラン−２−イルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し；
該ヘテロシクリルは非置換であるかまたはメチルおよびエチルからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ１ｃは水素である。
さらに特に有利な態様において、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン−１−イルおよび７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、
該ヘテロシクリルは非置換であるかまたはメチルおよびエチルからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている。
さらに特に有利な態様において、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって非置換またはメチルおよびエチルからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されているｄ９−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルを形成する。
さらに特に有利な態様において、
Ｒ１ａはイソ−プロピル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、３−ペンチル、２−エチルヘキシル、シクロプロピル、シクロ(cycl)ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり；
Ｒ１ｂは水素であり；
Ｒ１ｃは水素である。
さらに特に有利な態様において、ｍおよび／またはｎは１である。
さらに特に有利な態様において、ｍおよびｎは２である。
さらに特に有利な態様において、Ａ５はＮである。この態様において、Ａ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、ピペリジン基、ピロリジン基またはアゼチジン基を形成し得る。
さらに特に有利な態様において、Ａ５はＮである。この態様において、Ａ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、オキセタン基、テトラヒドロピラン基またはチエタン基を形成し得る。
さらに特に有利な態様において、Ａ５はＣＨ−またはＣＨ−ＣＨ２−である。この態様において、Ａ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロブタン−基、シクロブタンメチレン−基、シクロ(cycl)ペンタン−基、シクロペンタンメチレン−基、シクロヘキサン−基またはシクロヘキサンメチレン−基を形成し得る。
さらに特に有利な態様において、Ｒ２はここに定義するヘテロシキリルであり、該ヘテロシクリルはＡ５に窒素原子を介して結合する。
さらに特に有利な態様において、Ｒ２は次のヘテロ環基から選択されるヘテロシクリルである：
Figure 2013504543
さらに特に有利な態様において、Ｒ２は次のヘテロ環基から選択されるヘテロシクリルである：
Figure 2013504543
 〔ここで、印を付した原子はＡ５に結合する〕。
さらに特に有利な態様において、Ａ５−Ｒ２はＣＲ２Ｒ３であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は
Figure 2013504543
 基と一体となって５,７−ジオキサ−スピロ[３.４]オクタニル、５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタニルまたは５−オキサ−８−アザ−スピロ[３.５]ノナニルを形成し、場合により各々：ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−７アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。
さらに特に有利な態様において、Ａ５−Ｒ２はＣＲ２Ｒ３を意味し、Ｒ２およびＲ３は
Figure 2013504543
 基と一体となって５,７−ジオキサ−スピロ[３.４]オクタニル(otanyl)、５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタニルまたは５−オキサ−８−アザ−スピロ[３.５]ノナニル、場合により各々メチル、エチルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい
さらに特に有利な態様において、Ｒ２はヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、チオ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオまたはイソ−プロピル(proyl)チオ、特にメチルチオまたはヒドロキシである。
さらに特に有利な態様において、Ｒ３は水素、メチルまたはヒドロキシである。
さらに特に有利な態様において、Ｒ４は水素、メチルまたはエチルである。
さらに特に有利な態様において、Ｒ５は水素；メチル；エチル；イソプロピル；ＣＤ３；ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３アルキル；ハロ；場合により１個または２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル；場合により１個のＣ１−３アルキルで置換されていてよいピペラジニル(piperazinly)；テトラヒドロピラニル；場合により１個のメチルまたはシアノで置換されていてよいピリジニルである。
極めて有利な態様において、本発明は式Ｉ−７
Figure 2013504543
 〔式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子と一体となって場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいテトラヒドロフラニル環を形成し；
Ｒ１ｃは水素またはＣ１−７アルキルであるか；または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノＣ１−７アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたはｄ９−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルを形成し；
Ａ５−Ｒ２はＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２；
Ｒ３は水素、Ｃ１−７アルキルまたはヒドロキシであり；
Ｒ２は場合によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−７アルキル、場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−７アルキルハロ；Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ピペラジニル(piperazinly)Ｃ１−３アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−７アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいピペラジニル、チオモルホリニルまたは２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタニルであるか；または
Ｒ２はＯＨであるか；または
Ｒ２およびＲ３は
Figure 2013504543
 基と一体となって場合により各々ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−７アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタニルを形成し；
Ｒ４は水素またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ５は水素；Ｃ１−７アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルキル；ハロ；場合により１個または２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル；場合により１個のＣ１−３アルキルで置換されていてよいピペラジニル(piperazinly)；テトラヒドロピラニル；または場合により１個のメチルまたはシアノで置換されていてよいピリジニルである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物を提供する。
極めて有利な態様において、本発明は：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子と一体となってテトラヒドロフラニルを形成し；
Ｒ１ｃは水素またはＣ１−７アルキルであるか；または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたはｄ９−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルを形成し；
Ａ５−Ｒ２はＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２であり；
Ｒ３は水素またはヒドロキシであり；
Ｒ２は場合によりオキソ、カルボキシ、ＣＯＲ５、Ｃ１−３アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−３アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいピペラジニル、チオモルホリニルまたは２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタニルであるか；または
Ｒ２はＯＨであるか；または
Ｒ２およびＲ３は
Figure 2013504543
 基と一体となって場合により１個または２個のオキソ基で置換されていてよい５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタニルを形成し；
Ｒ５は水素、Ｃ１−３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−７アルキルである、
式(Ｉ−７)の化合物を提供する。
極めて有利な態様において、本発明は実施例に記載された式(Ｉ)の化合物またはその塩、特に薬学的に許容される塩に関する。
極めて有利な態様において、本発明は次のものである式(Ｉ)の化合物に関する：
ｃｉｓ−７−{３−[(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]シクロブチル}−５−{３−[(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ]フェニル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
７−[３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
ｄ２−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
ｄ９−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；または
７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；またはその塩。
極めて有利な態様において、本発明は次のものである式(Ｉ)の化合物に関する：
(Ｒ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
(Ｓ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；または
(Ｒ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；またはその塩。
極めて有利な態様において、本発明は次のものである式(Ｉ)の化合物に関する：
１−{４−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−{３−(Ｓ)−１−(テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン；
７−[ｃｉｓ−３−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
３−[３−(メチル−ピペラジン−１−イル)−シクロブチル]−１−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−８−イルアミン；または
１−[ｃｉｓ−４−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン；またはその塩。
極めて有利な態様において、本発明は(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−カルバミン酸メチルエステルまたはその塩である式(Ｉ)の化合物に関する。
極めて有利な態様において、本発明は次のものである式(Ｉ)の化合物に関する：
(ｅｎｄｏ)−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−オキソ−２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
５−[ｃｉｓ−３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；または
５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；またはその塩。
本発明は、第二の面において、式(Ｉ)の化合物の製造方法に関する。式(Ｉ)の化合物またはその塩はそれ自体既知であるが(上に引用した文献参照)、式(Ｉ)の化合物の製造については以前に記載されていない方法に従い使用する。
一般的反応工程：
一つの態様において、本発明は、式(II)
Figure 2013504543
 〔式中、置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物と式(III)
Figure 2013504543
 〔式中、置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物を、場合により１種以上の反応助剤、例えばトリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤの存在下、場合により１種以上の希釈剤、特に極性溶媒、例えばＴＨＦの存在下で反応させる工程を含む、式(Ｉ)の化合物(方法Ａ)に関する。この種の反応はまた光延反応として既知であり、典型的反応条件は当分野で既知であり、本工程にも適用し得る。
さらなる態様において、本発明は式(IV)
Figure 2013504543
 〔式中、置換基は上に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン、特にヨードである。〕
の化合物と式(Ｖ)
Figure 2013504543
 〔式中、置換基は上に定義したとおりであり、Ｂ(Ｒ５)２は環状または非環状ボロン酸、例えば４,４,５,５,−テトラメチル１,３,２−ジオキサボロラン(diocoborolane)である。〕
の化合物を触媒、例えばＰｄ(０)触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ３)４存在下、場合により１種以上の反応助剤、例えば塩基、例えばＮａ２ＣＯ３の存在下、場合により１種以上の希釈剤、特に極性溶媒、例えばＨ２Ｏ／ＤＭＦの存在下で反応させる工程を含む、式(Ｉ)の化合物(方法Ｂ)に関する。この種の反応はまた鈴木反応としても既知であり、典型的反応条件は当分野で既知であり、本工程にも適用し得る。
さらなる態様において、本発明は、式(VI)
Figure 2013504543
 〔式中、置換基は上に定義したとおりであり、Ａ５ａはＣＲ３ＣＨＯ、特にＣＨＣＨＯである。〕
の化合物と式(VII)
Figure 2013504543
 〔式中、Ｒ２は上に定義したとおりである。〕
の化合物を、場合により１種以上の反応助剤、例えばボロハイドライド、例えばトリアセトキシボロハイドライドの存在下、場合により１種以上の希釈剤、特に非極性溶媒、例えばジクロロエタンの存在下で反応させる工程を含む、式(Ｉ)の化合物(方法Ｃ)に関する。この種の反応はまた還元的アミノ化反応としても既知であり、典型的反応条件は当分野で既知であり、本工程にも適用し得る。この態様において、出発物質であるアルデヒドVIは、対応するアルコールの、例えば、超原子価ヨウ素剤、例えば２−ヨードキシ安息香酸(ＩＢＸ)を使用する、酸化によりインサイチュで形成し得る。
さらなる態様において、本発明は式(IIX)
Figure 2013504543
 〔式中、置換基は上に定義したとおりであり、Ａ５ｂはＣＲ３ＣＨ２Ｏ−ＦＧ(ＦＧはヒドロキシ活性化基)、特にＣＨＣＨ２ＯＴｓ(Ｔｓはトシレートである)である。〕
の化合物と式(IX)
Figure 2013504543
 〔式中、Ｒ２は上に記載したとおり、特にチオまたはアルキルチオであり、Ｍはアルカリ(土類)金属、特にナトリウムである。〕
の化合物を、場合により１種以上の反応助剤の存在下、場合により１種以上の希釈剤、特に極性溶媒、例えばＴＨＦの存在下で反応させる工程を含む、式(Ｉ)の化合物(方法Ｄ)に関する。典型的反応条件は当分野で既知であり、本工程にも適用し得る。
さらなる態様において、本発明は式(Ｘ)
Figure 2013504543
 〔式中、置換基は上に定義したとおりであり、Ａ５ａはＮである。〕
の化合物と式(XI)または(XII)
Figure 2013504543
 〔式中、Ｒ２は上に定義したとおりである。〕
の化合物を反応させる工程を含む、式(Ｉ)の化合物(方法Ｅ)に関する。
XIの場合、場合により１種以上の反応助剤、例えばボロハイドライド、例えばトリアセトキシボロハイドライドの存在下、場合により１種以上の希釈剤、特に非極性溶媒、例えばジクロロエタンの存在下で行う。この種の反応はまた還元的アミノ化反応としての既知であり、典型的反応条件は当分野で既知であり、本工程にも適用し得る。XII(Ｒ３はハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフルオロメタンスルホネートである)の場合、場合により１種以上の反応助剤、例えば塩基、例えば炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンの存在下、１種以上の希釈剤、例えばＭｅＯＨの存在下で行う。この種の反応はＮ−アルキル化としても既知である。
保護基：
上に記載した反応において、出発物質に存在し、反応への参加を意図しない官能基は必要であれば保護形で存在し、存在する保護基を開裂し、それにより、該出発化合物は塩形成基が存在し、塩形での反応が可能である限り、塩の形態でも存在し得る。所望により行う付加的工程段階において、反応に参加すべきではない出発化合物の官能基は保護されていない形で存在してよくまたは例えば１個以上の保護基で保護されていてよい。保護基をその後既知方法の一つに従い、全部または部分的に除く。保護基およびそれらを挿入および除去する方法は、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York 1973, and in “Methoden der organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 and in Theodora W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York 1981に記載されている。保護基の特徴は、容易に、すなわち望まない二次反応が起こることなく、例えば加溶媒分解、還元、光分解あるいは生理学的条件下に除去できることである。
付加的工程段階：
上に記載する方法において、このようにして得た式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換し、遊離の式(Ｉ)の化合物を塩に変換し、得られた式(Ｉ)の化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変換し、／または(Ｉ)の化合物の異性体混合物式を個々の異性体に分割してよい。
しかしながら、式(Ｉ)の最終生成物は、他の式(Ｉ)の最終生成物の製造のための出発物質における保護基としても使用できる置換基を含み得る。それ故に、本明細書の範囲内で、特にことわらない限り、特定の所望の式(Ｉ)の最終生成物の構成要素ではない容易に除去される基のみを“保護基”と呼ぶ。
式(Ｉ)の化合物を対応するＮ−オキシドに変換できる。本反応は適当な酸化剤、好ましくはペルオキシド、例えばｍ−クロロ過安息香酸を用いて、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、典型的にクロロホルムまたはジクロロメタン中または低級アルカンカルボン酸、典型的に酢酸中、好ましくは０℃から反応混合物の沸点の間の温度、特におおよそＲＴで行う。
一般的工程条件：
ここに記載する全ての工程は既知反応条件下、好ましくは具体的に記載した条件下、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する反応材には不活性であり、それらを溶解できるものの非存在下または典型的には存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的に、例えばＨ＋形態のカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応材のタイプによって、低温、常温または高温で、例えば−１００℃〜約１９０℃、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃の範囲で、ＲＴ、−２０〜４０℃または使用する溶媒の沸点で、大気圧下または密閉容器中、必要であれば加圧下および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気中で行い得る。
本発明はまた中間体として任意の段階で得られる化合物から出発して残りの工程を行うかまたは任意の工程で反応を中止するかまたは出発物質を該反応条件下で製造するかまたは該出発物質を反応性誘導体または塩の形で使用するかまたは本発明の方法に従い得られる化合物をこの条件下で製造し、該化合物をインサイチュでさらに処理する工程の態様も含む。好ましい態様において、上で好ましいとして記載する化合物に至る出発物質から出発する。
式(Ｉ)の化合物(またはそのＮ−オキシド)は、その塩を含み、また水和物の形態で得ることができまたはその結晶は例えば結晶化に使用した溶媒を含み得る(溶媒和物として存在)。好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物を実施例に規定する方法および工程に従い製造する。
出発物質：
新規出発物質および／または中間体、ならびにその製造方法は同様に本発明の主題である。好ましい態様において、かかる出発物質を使用し、好ましい化合物が得られるように反応条件を選択する。
上に記載した方法で使用する出発物質は既知であるか、既知方法により製造できるか(上に引用した文献参照)または市販されている；特に、それらは実施例に記載する方法を使用して製造できる。
出発物質の生存において、反応に酸化しない存在する官能基は、必要であれば、保護しなければならない。好ましい保護基、その導入およびその除去は上にまたは実施例に記載するとおりである。各出発物質および中間体の代わりに、塩形成基が存在し、塩での反応も可能である限り、その塩も反応に使用し得る。用語“出発物質”が上におよび下に使用されているとき、合理的であり、可能である限り、その塩が常に包含される。
本発明は第三の面において、医薬としての本発明の化合物の使用に関する。特に、式(Ｉ)の化合物は、上におよび下に記載するとおり価値ある薬理学的特性を有する。本発明はそれ故に次のものを提供する：
・ 医薬としての／医薬として使用するためのここに定義する式(Ｉ)の化合物；
・ 薬剤としての／薬剤として使用するためのここに定義するここに定義する式(Ｉ)の化合物；
・ １種以上のＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置のための／処置に使用するためのここに定義する式(Ｉ)の化合物；
・ ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置用医薬の製造のためのここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・ ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置のためのここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・ ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害のためのここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・ 多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫、副腎皮質癌(ＡＣＣ)または骨肉腫、黒色腫、乳、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮または消化器の腫瘍から選択される固形腫瘍から選択される障害または疾患の処置のためのここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・ 急性肺傷害および肺線維症から選択される障害または疾患の処置のためのここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・ 糖尿病性網膜症の処置のためのここに定義する式(Ｉ)の化合物；
・ 対象におけるＩＧＦ−１Ｒ活性の調節方法であって、対象にここに定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法；
・ ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置方法であって、対象にここに定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法；
・ 細胞のＩＧＦ−１Ｒを阻害する方法であって、該細胞をここに定義する式(Ｉ)の化合物の有効量と接触させることを含む、方法。
“処置を必要とする動物”は、ヒト、家畜および農業用動物および動物園の動物、スポーツ用の動物または愛玩動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギなどを含む哺乳動物に分類される全ての動物を意味する。特定の例において、哺乳動物はヒトである。
対象化合物の“投与”または“投与する”なる用語は、本発明の化合物およびそのプロドラッグを処置を必要とする対象に投与することを含む。１種以上のさらなる治療剤“と組み合わせた”投与は、任意の順序での、かつ任意の投与経路での一緒の(同時の)および馳駆時の投与を含む。
化合物の“有効量”は、特に記載した目的を実施するのに十分な量である。“有効量”は、記載の目的に関して経験的におよび慣用法で決定し得る。
用語“治療有効量”は、対象または哺乳動物におけるＩＧＦ−１Ｒ仲介障害の“処置”に有効な化合物(例えば、ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト)の量である。癌の場合、薬物の治療有効量は癌細胞の数を減らし得る；腫瘍サイズを減少させ得る；末梢臓器への癌細胞浸潤を阻害し得る(すなわち、ある程度遅延するおよび好ましくは停止させる)；腫瘍転移を阻害し得る(すなわち、ある程度遅延するおよび好ましくは停止させる)；ある程度腫瘍増殖を阻害し得る；および／または癌に関連する症状の１種以上を軽減し得る。ここに定義する“処置”参照。薬物が癌細胞の増殖を阻止し得るかおよび／または存在する癌細胞を死滅させ得る範囲で、それは細胞増殖抑制および／または細胞毒性であり得る。
用語“癌”は、典型的に未制御の細胞成長／増殖により特徴付けられる哺乳動物の生理学的状態である。癌の例は：癌腫、リンパ腫、芽細胞腫および白血病を含むが、これらに限定されない。癌のより具体的な例は：慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、非小細胞(ＮＳＣＬＣ)を含む肺、乳、卵巣、頚部、子宮内膜、前立腺、結腸直腸、腸カルチノイド、膀胱、胃、膵臓、肝臓(肝細胞)、肝芽腫、食道、肺腺癌、中皮腫、滑膜肉腫、骨肉腫、頭頚部扁平上皮細胞癌、若年性鼻咽頭血管線維腫、脂肪肉腫、甲状腺、黒色腫、基底細胞癌腫(ＢＣＣ)、副腎皮質癌(ＡＣＣ)、髄芽腫およびデスモイドを含むが、これらに限定されない。
用語“ＩＧＦ−１Ｒ仲介疾患”は、多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫、副腎皮質癌(ＡＣＣ)または骨肉腫、黒色腫、乳、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮または消化器の腫瘍から選択される固形腫瘍か含むが、これらに限定されない。
式(Ｉ)の化合物がまた急性肺傷害および肺線維症の処置に有用であることも本発明により判明した。
“処置”または“処置する”または“軽減”は、治療的処置および予防もしくは防止的手段の両方を意味し、ここで、目的が病的疾患または状態または障害の予防または遅延(低減)である。処置を必要とするものは、既に障害を有するものならびに障害を有する傾向のあるものまたは障害を防止(予防)すべきであるものを含む。ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害が癌であるとき、対象または哺乳動物は、治療量のＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストを本発明の方法に従い投与されたのち、該患者が次の一種以上の観察可能なおよび／または測定可能な低減または消失を示すとき、“処置”が成功したかまたは腫瘍減少を示す：癌細胞の数の減少または癌細胞の消失；腫瘍サイズの減少；軟組織および骨への癌の拡散を含む末梢臓器への癌細胞浸潤の阻害(すなわち、ある程度の遅延および好ましくは停止)；腫瘍転移の阻害(すなわち、ある程度の遅延および好ましくは停止)；腫瘍増殖のある程度の阻害；および／または特定の癌と関連する症状の１種以上のある程度の軽減；罹病率および死亡率の減少およびクオリティ・オブ・ライフ問題の改善。ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストが癌細胞の増殖を阻止し得るかおよび／または存在する癌細胞を死滅させ得る範囲で、それは細胞増殖抑制および／または細胞毒性であり得る。これらの徴候または症状の軽減は、患者が感知し得る。
本発明は、さらなる態様において、ＩＧＦ−１Ｒの阻害に応答する状態を、該状態を有する哺乳動物において処置し、寛解しまたは予防する方法であって、該哺乳動物にここに定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を、場合により第二の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物は、例えば、自己免疫性疾患、移植疾患、感染性疾患または細胞増殖性障害を有する哺乳動物に投与し得る。特定の例において、本発明の化合物は、細胞増殖性障害の処置のために単独でまたは化学療法剤と組み合わせて使用し得る。
ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ活性阻害剤としての本発明の化合物(すなわちここに定義する式(Ｉ)の化合物)の効力は、細胞性“捕捉ＥＬＩＳＡ”を使用して証明できる。このアッセイにおいて、ＩＧＦ−ＩＲのインシュリン様増殖因子Ｉ(ＩＧＦ−Ｉ)誘発自己リン酸化に対する本発明の化合物の活性を決定した。アッセイは次の通り行った：対応する受容体で形質転換した(transduced with)Ｈｅｋ２９３細胞におけるＩＧＦ１ＲおよびＩＮＳＲリン酸化の化合物仲介阻害を、ＭＳＤ(Meso Scale Discovery)プラットホームを使用する捕捉ＥＬＩＳＡ法で評価した。概略を説明すれば、３０,０００細胞を洗浄し、飢餓培地(０.１％ＢＳＡ添加ＤＭＥＭ高グルコース)で希釈し、ポリ−Ｄ−リシン(ＰＢＳ／Ｏ中０.１mg／mL)でプレコートした９６ウェルプレートに９０μL／ウェルで播種した。２４時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベート後、用量応答効果を１０μMから開始する３倍連続化合物希釈で決定した。最終媒体濃度は全ウェルで０.１％ＤＭＳＯであった。化合物と１時間のプレインキュベーション後、Ｈｅｋ２９３−ＩＧＦ１Ｒ細胞については１.０ng／μL ＩＧＦへの、Ｈｅｋ２９３−ＩｎｓＲ細胞については５.０ng／μL インスリンへの１０分間暴露により受容体リン酸化を開始させた。細胞溶解を、吸引したウェルあたり８０μL ＭＳＤ溶解緩衝液添加により達成し、氷上で２０分間インキュベーションし、凍結−融解サイクルを行った。標的リン酸化を、次に、約６μg Ｈｅｋ２９３−ＩＧＦ１Ｒまたは０.６μg Ｈｅｋ２９３−ＩｎｓＲ溶解物に対応する容積をそれぞれ全ＩＧＦ１Ｒまたは全ＩｎｓＲ ＡｂｓでコートしたＭＳＤアッセイプレートに移すことにより評価した。２時間、ｒｔでインキュベーション後、ウェルをｐＩＧＦ１Ｒ(Ｔｙｒ１１３５／１１３６)ならびにｐＩＮＳＲ(Ｔｙｒ１１５０／１１５１)で検出するウサギモノクローナル抗体(CST #3024、１：１０００)に１時間暴露した。免疫複合体を、１５０μL ＭＳＤ読み取り緩衝液存在下、ＳＵＬＦＯ−ＴａｇＴＭ結合抗ウサギＩｇＧ抗体により検出した。電流の適用により開始させた６２０nmでの発光を、MSD SectorImager 6000で記録した。獲得した生データ(平均Ｒｕ−ＥＣＬ単位)をExcel分析テンプレートで処理した。プレートブランク(ＭＳＤ溶解緩衝液)を全データ点から減算した。受容体リン酸化に対する特定の試験化合物の効果を、リガンド刺激対非刺激対照(１００％と設定)により定義された窓に対する相対として表した。ＩＣ５０値[nM]を４パラメータ曲線適合を使用して決定した(XLfitソフトウェア、Ｖ４.３.２)。
あるいは、アッセイを僅かに異なる形式で行い得る；対応する受容体を過発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＩＧＦ−１ＲおよびＩｎｓＲリン酸化の化合物仲介阻害を、読み取りとしてOdyssey赤外線撮像装置を使用する定量的ウェスタンブロットで評価した。
簡単には、飢餓培地(０.１％ＢＳＡ添加ＤＭＥＭ高グルコース)で洗浄し、希釈した１,２００,０００細胞を２mL／ウェルで６ウェルプレートに播種した。６〜８時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベーション後、用量応答効果を３倍連続希釈で決定した。最終媒体濃度は全ウェルで≦０.１％ＤＭＳＯであった。化合物と１時間プレインキュベーション後、受容体リン酸化を、ＨＥＫ２９３−ＩＧＦ１Ｒ細胞については５００ng／mL ＩＧＦ１におよびＨＥＫ２９３−ＩＮＳＲ細胞については５μg／mL インスリンに１０分間暴露することにより誘発させた。全細胞抽出物を２００μL 氷冷溶解緩衝液を１０分間添加し、３０分間凍結−融解サイクルを行い、２０μgを４８ウェル８％アクリルアミドＥ−ＰＡＧＥゲルに負荷し、タンパク質を３６分間電気泳動して分離し、７分間iBlotトランスファーシステムを使用してＶＤＦ膜に移した。標的リン酸化を、次いで膜とｐＩＧＦ１Ｒ(Ｔｙｒ１１３５／１１３６)ならびにｐＩＮＳＲ(Ｔｙｒ１１５０／１１５１)を検出するウサギｍＡｂ(CST #3024、１：１０００)を、一夜、４℃でインキュベートし、３時間、室温でチューブリン(負荷コントロール)を検出するマウスｍＡｂとインキュベートし、さらに１時間、暗所で室温で、二次抗体としてのAlexa fluor 680コンジュゲート抗マウスＩｇＧおよびIRDye 800CWコンジュゲート抗ウサギＩｇＧとインキュベートして評価した。定量を濃度測定によりOdyssey赤外線撮像装置を使用して行い、生データをExcel分析テンプレートで処理した。受容体リン酸化に対する特定の試験化合物の効果を、チューブリンシグナルにより評価したタンパク質負荷標準化後、リガンド刺激対照細胞(１００％と設定)に対して表した。ＩＣ５０値を４パラメータ曲線適合を使用して決定した(XLfitソフトウェア、ｖ４.３.２；モデル２０５)。
好ましい態様において、本発明は、容器“捕捉ＥＬＩＳＡ”アッセイで５００nM未満のＩＣ５０値を有する、最も好ましくは１００nM未満のＩＣ５０値を有する式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明の化合物(すなわちここに定義する式(Ｉ)の化合物)のＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ活性阻害剤としての効力を次の通り証明できる：
ヌードマウス異種移植モデルでのインビボ活性：
インビボ効力実験のために、ＨＢＳＳに懸濁した細胞を、６〜８週齢の雌ヌード(ＨｓｄＮｐａ：無胸腺症／ｎｕ)マウスに皮下注射した(０.０５ml／マウス)。平均腫瘍体積が約２００mm３になったときに処置を開始した。体重および腫瘍体積を週に３回記録した。腫瘍体積を、カリパス測定値を使用する、計算式：長さ×直径２×π／６に従い決定した。処置経過中の腫瘍体積の僅かな変化の提示に加えて、抗腫瘍活性をＴ／Ｃ％(処置動物の腫瘍体積の平均変化／対照動物の腫瘍体積の平均変化)×１００で表す。候補ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤の効力を、細胞注射１７〜１８日目に、各群が同等な平均腫瘍サイズとなるよう無作為化した後経口投与を開始することにより決定した。適当なスケジュールでの投与を、動物の一般的健康状態に基づき７日間続けた。全候補ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤を適当な媒体、例えばＮＭＰ／ＰＥＧ３００(１０：９０)中に製剤し、毎日胃管投与により投与した。媒体は例えばＮＭＰ／ＰＥＧ３００(１０：９０)から成る。全ての適用体積は５ml／kgであった。最終測定後、化合物の最終投与量を与え、各処置群の動物を、血液、肝臓および他の臓器の最終ＰＫ、ならびに腫瘍でのリン酸化ＩＧＦ−１Ｒ(ｐＩＧＦ−１Ｒ)レベルおよび肝臓サンプルでのリン酸化ＩｎｓＲ(ｐＩｎｓＲ)の測定のために種々の時点で屠殺した。血漿インスリンレベルを市販ＥＬＩＳＡキット(Mercodia)を使用して評価した。血液グルコースレベルをグルコメーター(One Touch Ultra(登録商標), LifeScan)を使用して評価した。
これらの試験は式(Ｉ)の化合物またはその塩が、特に、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼの阻害に応答する増殖性疾患に対する治療的効力を有することを示すために使用できる。
さらなる態様において、本発明は上に記載した病的状態、特にＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害に応答する疾患の一つまたはＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞増殖、特に対応する新生物疾患の処置のための過程または方法を提供する。式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれ自体でまたは医薬組成物として、予防的にまたは治療的に、好ましくは該疾患に対する有効量で、かかる処置を必要とする温血動物、例えばヒトに糖ｙでき、該化合物は特に医薬組成物の形で使用する。体重約７０kgの個体の場合、１日投与量は約０.１ｇ〜約５ｇ、好ましくは約０.５ｇ〜約２ｇの本発明の化合物である。
さらなる態様において、本発明は、医薬としての式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩、特に好ましいと言われる式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩、特に好ましいと言われる式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩のそれ自体のまたは少なくとも１種の薬学的に許容される担体との医薬組成物形態での、上に記載する疾患、好ましくはＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害に応答する疾患の１種以上またはＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞増殖、特に新生物疾患の治療的およびまた予防的管理のための使用に関する。
さらなる態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩、特に好ましいと言われる式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の上に記載する疾患の１種以上、特に新生物疾患の治療的およびまた予防的管理用医薬の製造のための使用に関する。
本発明は第四の面において本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はそれ故に
・ 式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩および１種以上の担体／添加物を含む医薬組成物；
・ ここに定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量および１種以上の薬学的に許容される担体／添加物を含む医薬組成物
を提供する。
ここで使用する“担体”は、用いる投与量および濃度で暴露される細胞または哺乳動物に非毒性である薬学的に許容される担体、添加物または安定化剤を含む。しばしば、生理学的に許容される担体はｐＨ緩衝化水溶液である。生理学的に許容される担体の例は、緩衝剤、例えばリン酸、クエン酸および他の有機酸類；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸類、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシン；単糖類、二糖類およびグルコース、マンノースまたはデキストリン類を含む他の炭水化物；キレート化剤、例えばＥＤＴＡ；糖アルコール類、例えばマンニトールまたはソルビトール；塩形成カウンターイオン類、例えばナトリウム；および／または非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN(登録商標)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)およびPLURONICS(登録商標)を含む。
適当な添加物／担体は任意の固体、液体、半固体またはエアロゾル組成物の場合、当業者に容易に利用可能なガス状添加物であり得る。
固体医薬添加物はデンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などを含む。
液体および半固体添加物はグリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物、植物または合成起源、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油を含む種々の油などから選択し得る。特に注射可能溶液のための好ましい液体担体は水、食塩水、水性デキストロースおよびグリコール類を含む。
例えば、皮膚および眼への局所適用用の適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えば、エアロゾルにより送達するための噴霧可能製剤などを含む。かかる局所送達系は、例えば、皮膚癌の処置のために、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防使用のための皮膚適用に特に適する。それ故に、それらは特に当分野で既知の化粧用を含む局所製剤への使用に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
ここで使用する局所適用はまた吸入または鼻腔内適用も含み得る。それらは好都合には乾燥粉末(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合または例えばリン脂質との混合成分粒子)の形で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから、適当な噴射剤を使用しまたは使用しない乾燥粉末吸入器またはエアロゾルスプレーにより送達され得る。
圧縮ガスを使用して式(Ｉ)の化合物をエアロゾル形態に分散し得る。この目的に適当な不活性ガスは窒素、二酸化炭素などである。他の適当な医薬添加物およびその製剤はRemington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, l8th ed., l990)に記載されている。
有効成分の投与量は処置する疾患および種、その年齢、体重および個々の状態、個々の薬物動態学的データおよび投与方式による。製剤中の化合物の量は当業者が用いる全範囲内で変化できる。典型的に、製剤は、重量パーセント(ｗｔ％)基準で、全製剤に基づき約０.０１〜９９.９９ｗｔ％の式(Ｉ)の化合物を含み、残りは１種以上の適当な医薬添加物である。好ましくは、本化合物は約１〜８０ｗｔ％レベルで存在する。単位投与形態は、例えば、コーティングされたおよびコーティングされていない錠剤、アンプル剤、バイアル剤、坐薬またはカプセル剤である。例は、約０.０５ｇ〜約１.０ｇの活性物質を含むカプセル剤である。
温血動物、特にヒトへの経腸投与、例えば経鼻、バッカル、直腸または特に、経口投与および非経腸投与、例えば静脈内、筋肉内または皮下投与のための組成物が特に好ましい。組成物は有効成分を単独でまたは好ましくは、薬学的に許容される担体と共に含む。
ここに定義する式(Ｉ)の化合物を少なくとも１種の医薬許容される担体(例えば添加物および／または希釈剤)と共に含む医薬組成物は慣用の方法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥法により製造し得る。
さらなる態様において、本発明は、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞増殖の阻害に有効量の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害に応答する疾患またはＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞増殖、特に新生物疾患を有する温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物に投与するための医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする、特に新生物および他の増殖性疾患を有する温血動物、特にヒトまたは他の哺乳動物のかかる疾患の予防または特に治療的管理のための、該疾患に対して予防的または特に治療的に活性な量の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を有効成分を含む医薬組成物に関する。
本発明は、第五の面において式(Ｉ)の化合物および１種以上のさらなる有効成分を含む組合せに関する。本発明は、それ故
・ 治療有効量の式(Ｉ)の化合物および１個以上の治療活性成分、特に抗増殖剤を含む組合せ、特に、組合せ剤；
・ 治療有効量のここに定義する式(Ｉ)の化合物；治療有効量の１種以上の組合せパートナー、特に抗増殖剤；１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、同時または逐次投与に適する組合せ医薬組成物；
・ (ｉ)医薬として、(ii)ＩＧＦ−１Ｒ仲介疾患の処置に使用するための、(iii)ＩＧＦ−１Ｒ仲介疾患の処置方法における、ここで定義する組合せ医薬組成物；
・ 少なくとも１個が式(Ｉ)の化合物を含む、２個以上の別の医薬組成物を含むキット。一つの態様において、キットはこれらの組成物を別々に保持する手段、例えば容器、分割されたビンまたは分割されたホイルポケットを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されるブリスターパックである。本発明のキットは異なる投与形態で、例えば、経口および非経腸で、別々の組成を異なる投与間隔で投与するためにまたは別々の組成物を互いにタイトレーションするために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは典型的に投与指示を含む。
ここで使用する用語“組合せ剤”または“組合せ医薬組成物は、複数有効成分の混合または組合せにより得られる製品を意味し、複数有効成分の固定されたおよび固定されていない両方の組合を含む。用語“固定された組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および併用剤を、両方とも一患者に同時に一つの物または薬物として投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および併用剤を、両方とも一患者に別の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なく逐次的に投与することを意味し、ここで、かかる投与は患者体内にこれら有効成分の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の有効成分の投与にも適用される。
本発明の組合せにおいて、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者が製造および／または製剤してもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を：(ｉ)組合せ治療の医師への提供前に(例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)投与直前に医師自身により(または医師の指導の下に)；(iii)例えば本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与中に患者自身により組合せ治療にしてよい。
用語“抗増殖剤”は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、脂質キナーゼ活性を低下させる化合物、例えばＰＩ３キナーゼ阻害剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物、例えばｍＴＯＲ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤およびさらなる抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビスホスホネート類、トラスツマブおよび放射線療法を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変化を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、特にエキセメスタンおよびフォルメスタンおよび特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、そして、極めて具体的には、レトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラＴＭまたはFEMARＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。
アロマターゼ阻害剤である抗新生物剤を含む本発明の組合せは、特にホルモン受容体陽性乳腫瘍の処置に有用である。
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲンの作用にエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。本用語は、を含むが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンこれらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商品名EVISTAＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。フルベストラントはＵＳ４,６５９,５１６に開示のとおりに製剤できまたはそれは、例えば、商品名FASLODEXＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXＴＭを含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロンおよびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。
用語“脂質キナーゼ阻害剤”はＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＰＩ４キナーゼ阻害剤、Ｖｐｓ３４阻害剤に関する。具体例は：NVP-BEZ235、NVP-BGT226、NVP-BKM120、AS-604850、AS-041164、AS-252424、AS-605240、GDC0941、PI-103、TGX221、YM201636、ZSTK474、ＷＯ２００９／０８０７０５およびＵＳ２００９／１６３４６９に開示の実施例を含む。
用語“微小管活性化剤”は、タキサン類パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン特に硫酸ビンクリスチンおよびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポチロン類、例えばエポチロンＢおよびＤを含むが、これらに限定されない微小管安定化剤および微小管脱安定化剤に関する。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.P.ＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に開示のとおりに得ることができる。
ここで使用する用語“アルキル化剤”はシクロホスファミド、イホスファミドおよびメルファランを含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば商品名CYCLOSTINＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。イホスファミドは、例えば、商品名HOLOXANＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”はヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。
用語“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”はファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。
用語“ＣＯＸ−２阻害剤”はシクロオキシゲナーゼ２型酵素(ＣＯＸ−２)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばセレコキシブ(Celebrex(登録商標))およびロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))に関する。
用語“ＭＭＰ阻害剤”はマトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”はラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanＴＭ)、CCI-779およびABT578に関する。
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は５−フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびかかる化合物の塩およびさらにZD 1694(ラルチトレキセドＴＭ)、LY231514(ALIMTAＴＭ)、LY264618(LOMOTREXOLＴＭ)およびOGT719を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。
ここで使用する用語“タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物”は、例えば血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)およびｃ−Ｓｒｃを減少させる化合物およびタンパク質キナーゼ活性の減少以外の他の作用機序を有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されない。
ＶＥＧＦの活性を低下させる化合物は、特にＶＥＧＦ受容体、特にＶＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物およびＶＥＧＦに結合する化合物および特にＷＯ９８／３５９５８(記載の式(Ｉ)の化合物)、ＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９、ＷＯ０１／５５１１４、ＷＯ０１／５８８９９およびＥＰ０７６９９４７に一般的におよび具体的に開示された化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999に開示されたもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に開示されたもの；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328に記載されたアンジオスタチン；およびM. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285に記載されたエンドスタチン；sorefanib(Nexavar)、Sutent (sunitinib)、BAY 43-900である。
ＥＧＦの活性を低下させる化合物は、特にＥＧＦ受容体、特にＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物およびＥＧＦに結合する化合物および特にＷＯ９７／０２２６６(記載の式(IV)の化合物)、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および特に、ＷＯ９６／３３９８０に開示のものである。具体的ＥＧＦ受容体阻害剤の例は；Tarceva(エルロチニブ)、Iressa(ゲフィチニブ)、Tykerb(lapatanib)、Erbitux(セツキシマブ)、Avastin(ベバシズマブ)、Herceptin(trastuzamab)、リツキサン(リツキシマブ)、Bexxar(tositumomab)およびパニツムマブを含むが、これらに限定されない。
ｃ−Ｓｒｃの活性を低下させる化合物は、下に定義するｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物およびＳＨ２相互作用阻害剤、例えばＷＯ９７／０７１３１およびＷＯ９７／０８１９３に開示のものを含むが、これらに限定されない；ｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性は、ピロロピリミジンの構造群に属する化合物、特にピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン類、プリン類、ピラゾピリミジン類、特にピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン類、ピラゾピリミジン類、特にピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン類およびピリドピリミジン類、特にピリド[２,３−ｄ]ピリミジン類を含むが、これらに限定されない。好ましくは、本用語はＷＯ９６／１００２８、ＷＯ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９およびＷＯ９７／４９７０６に開示されている化合物を含む。
Ｒａｆキナーゼを低下させる化合物は：Raf265、sorefanibおよびBAY 43-9006を含むが、これらに限定されない。
Ｒａｆキナーゼ類の下流エフェクター、例えばＭＥＫを阻害する化合物。ＭＥＫ阻害剤の例は；PD98059、AZD6244(ARRY-886)、Cl-1040、PD0325901およびu0126を含むが、これらに限定されない。
タンパク質キナーゼ活性低下以外の作用機序を有する抗血管形成化合物は、例えばサリドマイド(THALOMIDＴＭ)、SU5416およびセレコキシブ(CelebrexＴＭ)を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に開示され、例えば、商品名ZOLADEXＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。
アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に開示のとおりに製剤できる。
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、ビカルタミド(CASODEXＴＭ)を含むが、これに限定されず、これは、例えばＵＳ４,６３６,５０５に開示のとおりに製剤できる。
ここで使用する用語“ベンガミド”は、ベンガミドおよび抗増殖性特性を有するその誘導体は、ＷＯ００／２９３８２に一般におよび具体的に開示された化合物、好ましくは、ＷＯ００／２９３８２の実施例１に開示の化合物を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ビスホスホネート類”は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIAＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。
“トラスツマブ”は、例えば、商品名HERCEPTINＴＭの下に市販されている形態で、例えば投与できる。
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者が製造および／または製剤してもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を：(ｉ)組合せ治療の医師への提供前に(例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)投与直前に医師自身により(または医師の指導の下に)；(iii)例えば本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与中に患者自身により組合せ治療にしてよい。
従って、本発明はＩＧＦ−１Ｒが仲介する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで、医薬は他の治療剤との投与用に製剤されている。本発明はまたＩＧＦ−１Ｒが仲介する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用も提供し、ここで、医薬を式(Ｉ)の化合物と投与する。
本発明はまたＩＧＦ−１Ｒが仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、式(II)の化合物を他の治療剤との投与のために製造する。本発はまたＩＧＦ−１Ｒが仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤を式(Ｉ)の化合物との投与のために製造する。本発明はまたＩＧＦ−１Ｒが仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物を他の治療剤と投与する。本発明はまたＩＧＦ−１Ｒによって仲介される疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、当該他の治療剤を式(Ｉ)の化合物と投与する。
本発明はまたＩＧＦ−１Ｒが仲介する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで、患者は先に(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまたＩＧＦ−１Ｒが仲介する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで、患者は先に(例えば２４時間以内に)式(Ｉ)の化合物で処置されている。
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物は標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬに使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物を例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／または他のＡＭＬの処置に使用される他の薬物、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシンおよびカルボプラチンと組み合わせて投与できる。
コード番号、一般名または商品名により特定している活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、文献に、例えば上に引用する文献に記載のとおり、製剤および投与できる。
一つのさらなる態様において、さらなる有効成分はホルモン剤である。
他のさらなる態様において、さらなる有効成分はＰＩ３キナーゼ阻害剤、例えばNVP-BEZ235およびNVP-BKM120である。
他のさらなる態様において、さらなる有効成分はｍＴＯＲ阻害剤、例えばエベロリムスである。
次の実施例は、範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する。使用する略語は当分野で一般的なものであり、下に示す。
Figure 2013504543
分析法
温度を摂氏度で測定する。特にことわらない限り、反応はＲＴで行う。次のＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ／ＭＳおよびＭＳ方法を中間体および実施例化合物の製造に使用する。
ＨＰＬＣ法：
方法Ａ
Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ １０００：１およびＢ＝アセトニトリル／ＴＦＡ １０００：１のＨＰＬＣ直線勾配
勾配１：２−１００％Ｂを４.５分間、１分間、１００％Ｂ；カラム：Chromolith Performance １００mm×４.５mm(Merck, Darmstadt, Germany)；流速２ml／分。検出２１５nm。
方法Ｂ
カラム：Speed ROD RP18e、５０×４.６mm。
流速：１.３ml／分
移動相：Ａ) ＴＦＡ／水(０.１／１００、ｖ／ｖ)、Ｂ) ＴＦＡ／アセトニトリル(０.１／１００, ｖ／ｖ)
勾配：０％Ｂから１００％Ｂを６分間の直線勾配、２分間１００％Ｂ
検出：ＵＶ、２１５nm
方法Ｃ
直線勾配２０−１００％溶媒Ａを５分間＋１.５分間１００％溶媒Ａ；検出２１５nm、流速１mL／分、３０℃。カラム：Nucleosil 100−３ C18(７０×４.０mm)。溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ。
方法Ｄ
カラム：Nucleodur C18 Gravity、７０×４.０mm.、流速：２.０ml／分
移動相：Ａ) ＴＦＡ／水(０.１／１００、ｖ／ｖ)、Ｂ) ＴＦＡ／アセトニトリル(０.１／１００, ｖ／ｖ)
勾配：１％Ｂ −−＞２０％Ｂ(１分)、−→１００％Ｂ(２分)、１００％Ｂ(１分)。
検出：ＵＶ、２１５nm
ＭＳ法：
方法Ｌ
Micromass Platform II
範囲 ＤＡ２００−９００
コーン＋３０Ｖおよび−３０Ｖ
ポンプAgilent 1100 Quat、２分間、０.０５ml／分 １：１ メタノール：０.２％水酸化アンモニウム(２５％)含有１５％メタノールの水溶液。
インジェクター、ＣＴＣ ＰＡＬ
方法Ｍ
Agilent G1379A脱ガス装置
Agilent G1312A二元ポンプ
Agilent G1367Aウェルプレートオートサンプラー
Agilent G1316Aカラムヒーター
Agilent G1315Bダイオードアレイディテクター
Agilent G1496CＭＳＤ
Sedex 75蒸発光散乱検出器
移動相：Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡおよびアセトニトリル＋０.０３５％ＴＦＡ
勾配：１mL／分、開始Ｘ％ＡＣＮから最終Ｘ％ＡＣＮを３分間、１００％Ｂを０.４９分間、１００％Ｂから開始Ｘ％Ｂを０.１分間。カラムを注入の間〜４５秒間再平衡。
ＭＳスキャン：１５０〜１０００amuを１秒間
ダイオードアレイディテクター：モニター２２０nm、２５４nmおよび２８０nm
分取ＨＰＬＣ法：
方法Ｒ
Gilson分取ＨＰＬＣ系とＵＶトリガー回収系
カラム、Sunfire Prep C18 OBD 5ミクロン(microm) ３０×１００mm、温度２５℃
溶離剤、５−１００％アセトニトリルの０.０５％トリフルオロ酢酸水溶液を２０分間の勾配、流速３０ml／分。
検出ＵＶ ２５４nm
方法Ｓ
装置：Waters 2525二元ポンプ、Waters 515メークアップポンプ、Waters 2767オートサンプラー／フラクションコレクター、Waters 2487二波長ＵＶディテクター、Waters ZQ質量分光計
質量トリガー回収系。
移動相：Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ(Ａ)、アセトニトリル＋０.０３５％ＴＦＡ(Ｂ)
ＵＶディテクター：２２０nmおよび２５４nm
ＭＳスキャン：１８０から８００amuを０.５秒間
勾配：
Figure 2013504543
ＨＰＬＣ／ＭＳ法：
方法Ｘ
ZQ 2000
範囲Ｄａ １００−９００(陽)および１２０−９００(陰)
コーン＋１７Ｖおよび−１７Ｖ
ポンプ Agilent 1100 Bin、３.５分ランタイム、チャネルＡ 水と５％アセトニトリル、チャネルＢ ０.５−１.０％ギ酸含有アセトニトリル
Figure 2013504543
 インジェクター、CTC PAL, 5 microl
オーブン Agilent 1100、５０℃
カラム、Waters XBridge、３×３０mm、２.５ミクロン(microm)、C18
ディテクター、Agilent 1100 DAD、２１０−３５０nm
方法Ｙ
装置：Agilent G1379A脱ガス装置、Agilent G1312A二元ポンプ、Agilent G1367Aウェルプレートオートサンプラー、Agilent G1316Aカラムヒーター、Agilent G1315Bダイオードアレイディテクター、Agilent G1496C MSD、Sedex 75蒸発光散乱検出器
溶離剤：
Ａ：水＋０.０５％ギ酸＋０.０５％酢酸アンモニウム(７.５Ｍ溶液)
Ｂ：アセトニトリル＋０.０４％ギ酸
カラム
Ascentis Express RP-Amide ２.７um ２.１×３０mm、５０℃
勾配
流速：１.２ml／分
Figure 2013504543
 ＵＶ検出、ＤＡＤ ２１０−３５０nm
ＭＳ検出、１００−９００ｍ／ｚ
化学合成 − 中間体
中間体Ａ：ｃｉｓ−３−[４−アミノ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−フェノール
ｃｉｓ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(J. Slade et al., Organic Process Research & Development (2007), 11, p. 825、２.０ｇ、４.５５mmol)を２４時間、Ｐｄ／Ｃ １０％(４００mg)のＭｅＯＨ／ＴＨＦ １：１(３０ml)存在下、Ｈ２雰囲気(１.１バール)下で振盪した。ＲＭをセライトで濾過した；触媒をＭｅＯＨで洗浄し、全溶液を真空下蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。HPLC tR 2.12分(方法A); MS M+H=350およびM-H=348(方法L)。
中間体Ｂ：ｃｉｓ−３−{４−アミノ−７−[３−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}−フェノール
表題化合物を、中間体Ａについて記載する方法に準じて、ｃｉｓ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−[３−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(工程Ｂ.２)から出発して製造して、表題化合物を灰白色固体として得た。HPLC: tR 2.07分(方法A); MS M+H=428(方法L)。
工程Ｂ.２：ｃｉｓ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−[３−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
０℃に冷却したｃｉｓ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(３−チオモルホリン−４−イルメチル−シクロブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(工程Ｂ.３、２.２８ｇ、４.６９mmol)のＴＨＦ(５０ml)中の混合物に水(５０ml)に溶解した一過硫酸カリウム三塩(Oxone)(８.６７ｇ、１４.１mmol)を添加した。ＲＭを０℃で１時間、次いでｒｔで２時間撹拌した。ＲＭを氷浴で冷却し、ＮａＯＡｃ水溶液(１.１６ｇ、１０ml 水中１４.１mmol)で緩衝化し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５(１.８２ｇ)でＫＩ紙が白色を維持するまで処理し、再び２０分間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １％〜６％)で精製した。生成物含有フラクションを一緒に蒸発させて、表題化合物を灰白色泡状物として得た。HPLC: tR 2.83分(方法A); MS M+H=518(方法L)。
工程Ｂ.３：ｃｉｓ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(３−チオモルホリン−４−イルメチル−シクロブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
７０℃に加熱したチオモルホリン(ABCR, Karlsruhe, Germany、７.４４ｇ、７２.１mmol)のＤＭＦ溶液に、２時間かけてトルエン−４−スルホン酸ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチルエステル(工程Ｂ.４、４ｇ、７.２１mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を４時間、７０℃で撹拌し、冷却し、氷／水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。併合した有機層を水(２×)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １％〜６％)で精製した。生成物含有フラクションを一緒に蒸発させて、表題化合物を白色泡状物として得た。HPLC: tR 2.91分(方法A); MS M+H=486(方法L)。
工程Ｂ.４：トルエン−４−スルホン酸ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチルエステル
表題化合物を、(工程６２.１、ＷＯ０２／０９２５９９)に記載の方法に準じて、(実施例４７(ｂ)、ＷＯ９７／２８１６１)に記載の方法により得たｃｉｓ異性体から出発して製造した。HPLC: tR 3.80分(方法A); MS M+H=555(方法L)。
中間体Ｃ：(５−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−メタノール
J.Org.Chem. 1981, 46,5 p.938に記載の方法に準じて、５−ヘキセン−２−オール(ChemSampCo, Dallas, USA、５ｇ、４９.９mmol)のＤＣＭ(７５ml)中の混合物にｒｔで３−クロロ過安息香酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、８.６１ｇ、４９.９mmol)のＤＣＭ(１２５ml)溶液を１時間かけて滴下した。ＲＭをｒｔで２４時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ(１００ml)で希釈し、２×５０ml 飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液および５０ml 塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４およびＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を液体として得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.20-3.90 (m, 2H), 3.75-3.56 (m, 1H), 3.53-3.39 (m, 1H), 2.11-1.81 (m, 3H), 1.81-1.58 (m, 1H), 1.57-1.35 (m, 1H), 1.29-1.15 (m, 3H)。
中間体Ｄ：４−{３−[４−アミノ−５−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を、中間体Ａおよび工程Ｂ.３に記載する方法に準じて、市販の１−メチル−ピペラジン−２−オン(3B Scientific, Libertyville, USA)から出発して製造して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。HPLC: tR 2.06分(方法A); MS M+H=407(方法L)。
中間体Ｅ：(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−メタノール
次の実施例を、中間体Ｃに記載する方法に準じて５−ヘキセン−２−オールの代わりに、出発物質２−メチル−ヘキシ−５−エン−２−オール(Beta Pharma, Ｎｅｗ Haven, USA)を使用して製造した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.15-4.05 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.91-1.69 (m, 3H), 1.31-1.23 (m, 6H)。
中間体Ｆ：((Ｓ)−５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−メタノール
Tet. Lett. 1994, p. 7467に記載する方法に従い、−９０℃にヘキサン／液体窒素浴で冷却したトルエン−４−スルホン酸(Ｒ)−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland、５００mg、１.８５mmol)のＴＨＦ(９ml)中の混合物に、ジエチルエーテル中メチルリチウム１.６Ｍ溶液(２.３１ml、３.７mmol)を滴下した。ＲＭを−９０℃で２時間撹拌し、ＲＭを４時間かけてｒｔにした。ＲＭを塩水(２０ml)および１Ｍ ＨＣｌ水溶液(３ml)でクエンチした。ＲＭをＮａＣｌで飽和させ、ジエチルエーテルで抽出した。併合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を油状物として得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.14-4.08 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 3H), 1.31-1.23 (m, 6H)。
中間体Ｇ：((Ｒ)−５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−メタノール
表題化合物を、中間体Ｆについて記載するとおり、(Ｓ)−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland)から出発して製造した。
中間体Ｈ：ｃｉｓ−３−{４−アミノ−７−[３−(４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}−フェノール
表題化合物を、工程Ｂ.３に記載する方法に準じて、４,４−ジフルオロピペリジン(ChemCollect, Remscheid, Germanｙ)を使用して製造して表題化合物を灰白色固体として得た。HPLC: tR 2.22分(方法A); MS M+H=414(方法L)。
中間体Ｉ：２−(１−エチル−プロポキシ)−エタノール
[２−(１−エチル−プロポキシ)−エトキシメチル]−ベンゼン(工程Ｉ.１、１８０mg、０.８０２mmol)のＥｔＯＡｃ(８ml)溶液にＰｄ／Ｃ １０％(８０mg、０.７５２mmol)を添加し、ＲＭをＨ２雰囲気下、ｒｔで５.５時間撹拌した。ＲＭをセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで数回洗浄した。濾液を蒸発させた。それを真空下１０分間乾燥させて、表題生成物を油状物として得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 3.74-3.69 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.18 (qt, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 4H), 0.90 (t, 6H)。
工程Ｉ.１ [２−(１−エチル−プロポキシ)−エトキシメチル]−ベンゼン
マイクロ波バイアル中、ペンタン−３−オール(Aldrich, Buchs, Switzerland；５ml、４６.３mmol)をＤＭＦ(５ml)にアルゴン雰囲気下溶解した。油中ＮａＨ(５５％、４０１mg、９.２０mmol)を２回に分けて添加し、ＲＭをｒｔで撹拌した。１５分間後、(２−ブロモ−エトキシメチル)−ベンゼン(Aldrich, Buchs, Switzerland；１.３６ｇ、６.１３mmol)を添加し、さらにＤＭＦ(３ml)を添加して、粘性の低い溶液を得た。ＲＭを１１５℃で１.５時間、マイクロ波照射下に加熱した。ＲＭを蒸発乾固し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ ９５：５〜０：１００)で４回精製した。生成物含有フラクションを合わせ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(１×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、１５分間真空の後、表題化合物を、油状物として得た。HPLC: tR 3.80分(方法A); MS M+H=223(方法L)。
中間体Ｊ：２−シクロペンチルオキシ−エタノール
表題化合物を、中間体Ｉに準じて、工程Ｉ.１におけるペンタン−３−オールの代わりにシクロペンタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)から出発して製造した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 3.96-3.91 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 6H), 1.55-1.50 (m, 2H)。
中間体Ｋ：２−(３−((７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
１−(ヨードメチル)−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン(工程Ｋ.１、２.２４ｇ、９.４mmol)、３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール(４.１４ｇ、１８.８mmol)およびＫ２ＣＯ３(５.１９ｇ、３７.６mmol)の乾燥アセトニトリル(２４mL)中の混合物を１５０℃で加圧容器中１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１−２０％勾配)に付して、表題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.42-7.36 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 1.94-1.75 (m, 4H), 1.65-1.56 (m, 4H), 1.34 (s, 12H)。
工程Ｋ.１：１−(ヨードメチル)−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン
４−メチレンシクロヘキサノール(工程Ｋ.２、２.４ｇ、２１.４mmol)およびＮ−ヨードスクシンイミド(８.８ｇ、３７.６mmol)の乾燥アセトニトリル(１００mL)溶液を、室温で暗所で一夜撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。２００mbarおよび３０℃で乾燥後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−２０％勾配)で精製して、表題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.66-4.62 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.97-1.60 (m, 8H)。
工程Ｋ.２：４−メチレンシクロヘキサノール
４−メチレンシクロヘキサノン(工程Ｋ.３、２.８ｇ、２５.４５mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液にＮａＢＨ４(１.９３ｇ、５０.９mmol)を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応物をＤＣＭで抽出し、回収した有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、２００mbarおよび３０℃で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
工程Ｋ.３：４−メチレンシクロヘキサノン
８−メチレン−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン(工程Ｋ.４、５.１２ｇ、３３.２mmol)のアセトン(１５mL)および水(１５mL)溶液に、シュウ酸ジハイドライド(８.３３ｇ、６６.１mol)を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。固体ＮａＨＣＯ３を反応物にゆっくり添加し、固体を濾過し、ジエチルエーテルで徹底的に洗浄した。併合した有機抽出物を２００mbarおよび３０℃で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.88 (s, 2H), 2.52 (t, 4H), 2.43 (t, 4H)。
工程Ｋ.４：８−メチレン−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン
ｎ−ＢｕＬｉ溶液(ヘキサン中２.５Ｍ、３０mL、７５mmol)をメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(２８.０７ｇ、７９mmol)のＴＨＦ(１５０mL)懸濁液に−１０℃でゆっくり添加した。１時間撹拌後、１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−オン(８.０１ｇ、５１.３mmol)を添加した。反応物を室温に温め、４時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。併合した有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、２００mbarおよび３０℃で濃縮した。残留物をＤＣＭおよびヘキサン(１：１)で希釈し、固体を濾過した。有機抽出物を２００mbarおよび３０℃で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１０％−２０％勾配)に付して、表題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.69 (s, 2H), 3.99 (s, 4H), 2.30 (t, 4H), 1.72 (t, 4H)。
中間体Ｌ：安息香酸ｃｉｓ−３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチルエステル
安息香酸３−(４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチルエステル(工程Ｌ.１、１.７ｇ、４.９７mmol)、Ｎ−ヨードスクシンイミド(１.２３ｇ、５.４７mmol)およびＤＭＦ(９ml)の混合物を室温で４８時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、表題化合物を、濾過により回収した。HPLC/MS tR 3.46分, M+H 468.2およびM-H 467.0(方法Y)。
工程Ｌ.１：安息香酸ｃｉｓ−３−(４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチルエステル
(４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−アセトアルデヒド(Astatech、１.４０ｇ、７.３１mmol)、安息香酸３−アミノ−シクロブチルメチルエステル(Org. Process Res. Dev. 2007, 11, 825-835.に記載のとおり製造、１.５ｇ、７.３１mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.９５ｇ、７.３１mmol)およびエタノール(１５ml)の混合物を５.５時間、アルゴン雰囲気下加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、ＴＨＦ(１０ml)に溶解し、ＨＣｌ水溶液(４ml、４Ｍ)を添加し、室温で１時間静置した。混合物の体積を真空下で減らし、重炭酸ナトリウム水溶液で中性にし、ＤＣＭで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。HPLC/MS tR 1.52分, M+H 342.1(方法X)。
中間体Ｍ：[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール
表題化合物を、ＷＯ２００５／０９７８００に記載のとおり製造する。別法として下に記載のとおり製造する：
[３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール(工程Ｎ.１、２.０ｇ、５.５０mmol)、２５％アンモニア水溶液(１０.４ml)および１,４−ジオキサン(５ml)の混合物を、封管中、８０℃で１５.５時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／メタノール勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 8.06 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.57 (broad s, 2H), 5.06-4.87 (m, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H)。
工程Ｍ.１：[ｃｉｓ−３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール
トルエン中ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液(０.７３ml、０.７３mmol)を、ドライアイス／アセトン浴で冷却している、撹拌している安息香酸３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチルエステル(中間体Ｌ、１７０mg、０.３６mmol)のＤＣＭ(３ml)懸濁液に滴下した。３０分間後、反応混合物を１時間かけて０℃に温め、１時間、０℃で撹拌し、シリカゲル(２ｇ)を添加した。反応混合物を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。HPLC/MS tR 1.09分, M+H 365.8(方法X)。
中間体Ｎ：ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド
(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(実施例２２、１４６mg、０.３５mmol)のＡｃＣＮ(１ml)懸濁液に２−ヨードキシ安息香酸(４３２mg、０.６９mmol)を添加し、混合物を密閉容器中、８０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発させ、残留物を短シリカゲルプラグをＤＣＭ：メタノールを用いて溶出し、併合した生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を、得て、それをさらに精製せずに使用した。
中間体Ｏ：２−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシメチル]−テトラヒドロ−ピラン
３−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(５.０ｇ、２２.７mmol)、２−(ブロモメチル)テトラヒドロピラン(４.４mL、３４.１mmol)および炭酸カリウム(１２.６ｇ、９１.０mmol)をＤＭＦ(２５mL)に懸濁し、１２５℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、減圧下濃縮した。残った粗物質をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮した。残った粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する順相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得た。MS M+H 319.1. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.38 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H), 3.90-3,84 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.71-1.46 (m, 5H), 1.33 (s, 12H)。
中間体Ｐ：(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール
[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール(中間体Ｍ、９５０mg、２.４８mmol)、２−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシメチル]−テトラヒドロ−ピラン(中間体Ｏ、８３０mg、２.６１mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(２８７mg、０.２５mmol)、炭酸ナトリウム(５２７mg、４.９７mmol)、ＤＭＦ(１０ml)および水(５ml)の混合物を、密閉容器中、８０℃で１８時間、アルゴン雰囲気下に加熱した。冷却後、水を添加し、混合物をＤＣＭで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。ＤＣＭ／メタノール勾配で溶出する順相クロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得た。MS M+H 409.1およびM-H 407.2(方法L)。
中間体Ｑ：ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド
(ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メタノール(中間体Ｐ、４mg、０.０１mmol)のアセトニトリル(１mL)中の混合物にＩＢＸ(５.５mg、０.０２mmol)を添加した。反応容器を密閉し、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、粗表題化合物を、得て、それを直接さらに精製せずに使用した。MS m/z 407.2 (M+H+)および425.2 (M+H2O+H+)(方法M)。
中間体Ｒ：[ｔｒａｎｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール
表題化合物を、中間体Ｍに準じる方法で製造した。MS m/z 345 (M+H+)(方法M)。
中間体Ｓ：(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール
表題化合物を、中間体Ｐに準じる方法で、[ｔｒａｎｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール(中間体Ｒ)から出発して製造した。MS m/z 409 (M+H+)(方法M)。
中間体Ｔ：(ｃｉｓ−３−{８−アミノ−１−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル}−シクロブチル)−メタノール
[３−(８−アミノ−１−ヨード−イミダゾール[１,５−ａ]ピラジン−３−イル−シクロブチル]−メタノール(ＵＳ２００７０１２９５４７に従い５：１ ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物として製造；６００mg、１.７mmol)をジオキサン(１０mL)に溶解した。水(１０mL)、[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシメチル]−テトラヒドロ−ピラン(８３２mg、２.６mmol)、Ｋ３ＰＯ４(１.５ｇ、６.９mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２１０mg、０.１８mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで通気し、６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を主フラクションとして純粋ｃｉｓ−異性体として得た。M+H 409.2. 1H-NMR (MeOH d4, 400 MHz) cis-異性体: 7.47-7.44 (m, 2 H), 7.20 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.03-4.00 (m, 3H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.59 (d, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.74 (d, 1H), 1.63-1.60 (m, 3H), 1.59-1.54 (m, 1H)。
中間体Ｕ：２−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン
(５,５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル)メチルブロマイド(工程Ｕ.１、０.６９６ｇ、３.６３mmol)、３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール(０.５３２ｇ、２.４２mmol)およびＫ２ＣＯ３(１.３２ｇ、９.５７mmol)の乾燥アセトニトリル(６mL)中の混合物を、１００℃で加圧容器中、４時間加熱した。さらに０.６９６ｇ(３.６３mmol)の(５,５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル)メチルブロマイド(工程Ｕ.１)を反応混合物に添加し、１００℃で、加圧容器中加熱し、さらに１６時間続けた。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−２０％勾配)に付して、表題化合物を得た。MS m/z 333.2 (M+H+)(方法M). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.40-7.24 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.04-3.89 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.95-1.73 (m, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
工程Ｕ.１：(５,５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル)メチルブロマイド
(５,５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル)メチルブロマイドを公開された合成法により合成した(Bloodworth, A. J. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1988, 575 - 582の化合物９ｂ)。
中間体Ｖ：(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール
表題化合物を、中間体Ｐに準じる方法で、２−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン(中間体Ｕ)から出発して製造した。MS m/z 423.2 (M+H+)(方法M)。
中間体Ｗ：(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール
表題化合物を、中間体Ｐに準じる方法で、[ｔｒａｎｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール(中間体Ｒ)および２−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン(中間体Ｕ)から出発して製造した。MS m/z 423.2 (M+H+)(方法M)。
中間体Ｘ：−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン
３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール(２.２ｇ、１０mmol)、炭酸カリウム(５.５２mg、４０mmol)、２−(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(４.９５ｇ、３０mmol)のアセトニトリル(２０mL)中の混合物を、１００℃で封管中一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を無色油状物として得た。MS m/z 305 (M+H+)(方法M)。
中間体Ｙ：(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール
表題化合物を、中間体Ｐに準じる方法で、２−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン(中間体Ｘ)から出発して製造した。MS m/z 395 (M+H+)(方法M)。
中間体Ｚ：(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール
表題化合物を、中間体Ｐに準じる方法で、[ｔｒａｎｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール(中間体Ｒ)および−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン(中間体Ｘ)から出発して製造した。MS m/z 395 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＡ：トルエン−４−スルホン酸ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチルエステル
−２０℃に冷却した(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｐ)(３２０mg、０.７８mmol)のピリジン(３.５ml)溶液にｐ−トルエンスルホニルクロライド(５０８mg、２.３３mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を−２０℃で１８時間撹拌し、氷水でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。併合した有機抽出物を冷１Ｍ 硫酸、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を、得て、それをさらに精製せずに使用した。
中間体ＡＢ：(Ｒ)−２−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシメチル]−テトラヒドロ−ピランおよび(Ｓ)−２−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシメチル]−テトラヒドロ−ピラン
２−(３−ブロモ−フェノキシメチル)−テトラヒドロ−ピランのエナンチオマー(工程ＡＢ.２、５００mg、１.８４mmol)、ビス−(ピナコラート)ジボラン(６０９mg、２.４０mmol)、酢酸カリウム(４５２mg、４.６１mmol)、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(１３５mg、０.２４mmol)、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体(１３５mg、０.１８mmol)およびＤＭＦ(４.７ml)の混合物を、８０℃でアルゴン雰囲気下加熱した。１５時間、８０℃の後、反応混合物を冷却し、ＤＣＭを添加し、有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質をシリカゲルに予吸着させ、メタノール／ＤＣＭ勾配で溶出する順相フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。HPLC/MS tR 1.61分, M+H 319.0(方法X)。
工程ＡＢ.１：(Ｒ)−２−(３−ブロモ−フェノキシメチル)−テトラヒドロ−ピランおよび(Ｓ)−２−(３−ブロモ−フェノキシメチル)−テトラヒドロ−ピラン
ラセミ２−(３−ブロモ−フェノキシメチル)−テトラヒドロピランをChiralpak OD-Hカラム、３０×２５０mm、超臨界ＣＯ２／イソプロパノール７５：２５、１５０バール；１２０ml／分で分離して：
フラクション１：１.５９分：Ｒ−エナンチオマー
フラクション２：２.６３分：Ｓ−エナンチオマー
を得た
工程ＡＢ.２：２−(３−ブロモ−フェノキシメチル)−テトラヒドロピラン
３−ブロモフェノール(１０ｇ、５７.８mmol)、２−(ブロモメチル)−テトラヒドロピラン(２５ｇ、１４０mmol)および炭酸カリウム(２４ｇ、１７３mmol)をＤＭＦ(６０mL)に懸濁し、撹拌しながら１２５℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した。残存粗物質をＥｔＯＡｃに溶解し、有機相を繰り返し塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、さらに高真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色油状物として得た。MS m/z 273 (M+H+). 1H-NMR (MeOH d4, 400 MHz) 7.19 (t, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.43 (d, 1H), 1.98-1.83 (m, 1H), 1.64-1.49 (m, 4H), 1.42-1.39 (m, 1H)。
中間体ＡＣ：４−(４−アミノ−５−(３−((５,５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサノン
５−(３−((５,５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(工程ＡＣ.１、９０mg、０.１８８mmol)のアセトン(４mL)中の混合物にエーテル中ＨＣｌ(１Ｎ、０.９４mL)を添加した。反応混合物を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、表題化合物を黄色固体として得て、さらに精製せずに直接使用する。MS m/z 435 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＣ.１：５−(３−((５,５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、中間体Ｐに準じる方法で、中間体Ｕおよび工程ＡＣ.２を使用して製造した。MS m/z 479 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＣ.２：５−ヨード−７−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
４−クロロ−５−ヨード−７−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(工程ＡＣ.３、２００mg、０.４８mmol)の水酸化アンモニウム(３mL)懸濁液をマイクロ波で１３０℃で１時間加熱した。反応物を冷却した。固体を濾過により回収して、表題化合物を明黄色固体として得た。MS m/z 401(M+H+)(方法M)。
工程ＡＣ.３：４−クロロ−５−ヨード−７−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]−ピリミジン(２８０mg、１mmol)、１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−オール(１９０mg、１.２mmol)およびＰＳ−ＰＰｈ３(負荷３mmol／ｇ、６７０mg、２mmol)の無水ＴＨＦ(１０mL)中の混合物に、ＤＩＡＤ(２９５μL、１.５０mmol)を添加した。混合物を１５時間シェーカーに入れた。樹脂を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(２５〜３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。MS m/z 419.9 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＤ：５−(３−((５,５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７−(ピペリジン−４−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
４−(４−アミノ−５−(３−((５,５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程ＡＤ.１、１００mg、０.１９mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ＴＦＡ(１mL)をゆっくり添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒蒸発後、表題化合物を黄色油状物として得た。MS m/z 422.2 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＤ.１：４−(４−アミノ−５−(３−((５,５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物を、中間体Ｐに準じる方法で、中間体Ｕおよび工程ＡＤ.２を使用して製造した。MS m/z 522.2 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＤ.２：４−(４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物を、工程ＡＣ.２に準じる方法で、工程ＡＤ.３を使用して製造した。MS m/z 444 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＤ.３：４−(４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物を、工程ＡＣ.３に準じる方法で、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して製造した。MS m/z 463 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＥ：(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
２−カルバモイル−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸(２Ｓ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(工程ＡＥ.１、７６mg、０.３３mmol)の、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液(２mL)中の溶液を室温で１.５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと２回共蒸留して、表題化合物を白色固体として得た。MS m/z 133.2 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＥ.１：２−カルバモイル−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸(２Ｓ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸(２５０mg、１.０８mmol)の無水ＭｅＣＮ(２.５mL)溶液に、０℃でＥＤＣＩ(２４９mg、１.３０mmol、１.２２当量)およびＨＯＢｔ(２００mg、１.３０mmol、１.２２当量)を添加した。反応物をゆっくり室温に温め、一夜撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、濃ＮＨ４ＯＨ(０.２８mL)を添加した。０℃で１時間撹拌後、氷浴を除き、さらに１時間反応を続けた。反応物をＭｅＣＮ(２.７mL)で希釈し、固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ／０−１００％)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。MS m/z 233.2 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＦ：(１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−カルボキサミド塩酸塩。
表題化合物を、中間体ＡＥに準じる方法で、３−カルバモイル−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸(１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルから出発して製造した。MS m/z 141.2 (M+1)(方法M)。
中間体ＡＧ：(Ｓ)−モルホリン−３−カルボキサミド
(Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)モルホリン−３−カルボン酸(６０mg、０.２６mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(９２μL、０.５２mmol)のＴＨＦ(２mL)中の混合物にＨＡＴＵ(９９mg、０.２６mmol)を添加した。１５分間撹拌後、１,４−ジオキサン中ＮＨ３(０.５Ｍ、１mL)を滴下した。混合物を２時間撹拌し、濃縮した。残留物をＤＣＭ(２mL)に溶解した。得られた溶液にＴＦＡ(０.４mL)を添加した。混合物を１時間撹拌した。濃縮後、残留物を精製せずにさらなる反応に直接使用した。MS m/z 131.0 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＨ：(２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
表題化合物を、中間体ＡＥに準じる方法で、(２Ｓ,４Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸から出発して製造した。MS m/z 133.2 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＩ：(Ｓ)−６,６−ジメチルモルホリン−３−カルボキサミド
表題化合物を、中間体ＡＧに準じる方法で、(Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６,６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸から出発して製造した。MS m/z 159.1 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＪ：(Ｓ)−６,６−ジメチルモルホリン−３−カルボキサミド
表題化合物を、中間体ＡＧに準じる方法で、(Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−モルホリン−３−カルボン酸およびメチルアミンから出発して製造した。MS m/z 145.1 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＫ：１−(((１ｒ,３Ｒ)−３−(４−アミノ−５−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)ピロリジン−２−カルボン酸(２Ｒ)−メチル
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｑ)および(ピロリジン−２−カルボン酸Ｒ)−メチルヒドロクロライドから出発して製造した。MS m/z 520.3 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＬ：(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボキサミド
表題化合物を、中間体ＡＧに準じる方法で、(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸から出発して製造した。MS m/z 127.1 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＭ：ペルヒドロ−１,４−チアゼピン１,１−ジオキシド
１,１−ジオキソ−１λ６−ペルヒドロ−１,４−チアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程ＡＭ.１、１００mg、０.４mmol)のＤＣＭ(２mL)にＴＦＡ(０.５mL)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、粗表題化合物を、さらに精製せずに次工程に直接使用した。
工程ＡＭ.１：１,１−ジオキソ−１λ６−ペルヒドロ−１,４−チアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１,４−チアゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程ＡＭ.２、５００mg、２.３mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液にｍＣＰＢＡ(１.３ｇ、５.７５mmol)を添加した。２時間撹拌後、反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。MS m/z 194.1 (M-56+H+)(方法M)。
工程ＡＭ.２：１,４−チアゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１,４−チアゼパン−５−オン(ＷＯ２００６／０５６８７５に記載のとおり製造、９１０mg、６.９４mmol)を無水ＴＨＦ(２７mL)に溶解し、０℃に冷却した。ＬＡＨ(１Ｍ ＴＨＦ溶液、１.０５当量、７.２８mmol、７.２８mL)を１０分間かけて滴下した。ＬＡＨ添加完了後、反応物を０℃でさらに１０分間撹拌し、その時点で冷却浴を外し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ(０.３mL)、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(１.５mL)の連続的添加により注意深くクエンチした。得られた固体をセライトプラグでの濾過により除去し、セライトプラグをＥｔ２Ｏ(４００mL)で洗浄した。併合した濾液を濃縮して、粗１,４−チアゼパンを得て、それをＤＣＭ(７０mL)に再溶解した。ＴＥＡ(〜１.２当量、８.４mmol、１.２mL)、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(〜１.０５当量、７.３５mmol、１.６０４ｇ)を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(０〜３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を無色油状物として得た。MS m/z 240.1 (M+Na+)(方法M)。
中間体ＡＮ：(１Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−カルボキサミド塩酸塩を中間体ＡＥに準じる方法で、(１Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−カルボン酸から製造した。MS m/z 141.1 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＯ：２,２−ジメチル−チオモルホリン１,１−ジオキシド
２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程ＡＯ.１、８０mg、０.３mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液にＴＦＡ(０.５mL)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、粗表題化合物を、さらに精製せずに次工程に直接使用した。
工程ＡＯ.１：２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１,４−チアゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程ＡＯ.２、１５０mg、０.６５mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液にｍＣＰＢＡ(２２４mg、１.３mmol)を添加した。２時間撹拌後、反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。MS m/z 208.1 (M-56+H+)(方法M)。
工程ＡＯ.２：２,２−ジメチルチオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−アミノ−エタンチオール(２０mmol、２.２７ｇ)をＥｔＯＨ(１５０mL)に０℃で懸濁した。ＫＯＨ(２当量、４０mmol、２.２５ｇ)、２−ブロモイソ酪酸エチル(１当量、２０mmol、３.９０ｇ、２.９７mL)を添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物を２４時間加熱還流し、反応物を濃縮し、ｎ−ＢｕＯＨ(１５０mL)を添加し、反応物をさらに４０時間還流した。固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(３×)、飽和ＮａＣｌ水溶液(１×)で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、部分的にリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(０〜７５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、部分的に精製された２,２−ジメチルチオモルホリン−３−オンを得た。MS m/z 146.1 (M+H+)(方法M)。部分的に精製された２,２−ジメチルチオモルホリン−３−オンを、ＴＬＣおよびＬＣＭＳの両方で不純物を含むが、次工程に使用した。部分的に精製された２,２−ジメチルチオモルホリン−３−オン(〜５mmol)を無水ＴＨＦ(３５mL)に溶解し、ボラン−ＤＭＳ複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、〜２当量、１０mmol、５mL)を室温でゆっくり添加した。添加完了後、反応物を５０℃で４時間加熱し、室温で一夜静置した。反応を、ガス発生が止むまでＭｅＯＨを注意深く添加して、クエンチした。反応混合物を濃縮して、粗２,２−ジメチルチオモルホリン(MS m/z 132.1 (M+H+)(方法M))を得て、それをＤＣＭ(５０mL)に再溶解した。ＴＥＡ(〜１.２当量、６.０６mmol、０.８４mL)、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(〜１.０５当量、５.３０mmol、１.１５７ｇ)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(０〜２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を無色油状物として得た。MS m/z 132.1 (M-Boc+H+)(方法M)。
中間体ＡＰ：４−メチルベンゼンスルホン酸((１Ｓ,３Ｓ)−３−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル
トシルクロライド(７２mg、０.３７mmol)を(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(実施例２２、１００mg、０.２４mmol)のピリジン(１mL)溶液に０℃で添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、水(２×５mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ／０−１００％)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。MS m/z 575.1 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＱ：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,３Ｓ)−３−(アミノメチル)シクロブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
２−(((１Ｓ,３Ｓ)−３−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)イソインドリン−１,３−ジオン(実施例１０８、２０mg、０.０３６mmol)およびヒドラジン一水和物(０.０５mL)のＥｔＯＨ(２mL)中の混合物を６０℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ／１０−１５％)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z 420.2 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＲ：４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサノン
表題化合物を、中間体ＡＣに準じる方法で、中間体Ｋおよび工程ＡＣ.２を使用して製造した。MS m/z 433.2 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＳ：((１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メタノール
((１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メタノール(工程ＡＳ.１、４.８mmol)をＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ(８：８mL)中、密閉反応バイアルで１００℃で一夜撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下除去した。得られた沈殿を濾過により回収した。固体をＭｅＯＨ(１５mL)に懸濁し、室温で数時間撹拌した。固体を濾過により回収した。摩砕を１回をさらに１回繰り返し(１０mL ＭｅＯＨ)、生成物を灰白色固体として得た。濾液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)で精製して、さらなる生成物を得た。MS m/z 373.0 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＳ.１：((１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メタノール
((１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メタノール(工程ＡＳ.２、５.１０ｇ、１９.２mmol)およびＮ−ヨードスクシンイミド(４.７５ｇ、２１.１mmol)の無水ＤＭＦ(３０mL)中の混合物を室温で一夜撹拌した。水(３０mL)を添加した。褐色橙色固体を濾過により回収し、水で徹底的に洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た。MS m/z 392.0 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＳ.２：((１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メタノール
２−(４,６−ジクロロピリミジン−５−イル)アセトアルデヒド(２.８０ｇ、１４.６６mmol)および((１Ｓ,４Ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)メタノール(工程ＡＳ.３、１４.６６mmol)の無水ＥｔＯＨ(３０mL)溶液にＤＩＥＡを添加した。反応物を、密閉バイアル中、６０℃で２０時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ(１５０mL)で希釈し、水(１０mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ／０−１００％)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。MS m/z 266.1 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＳ.３：((１Ｓ,４Ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)メタノール
(１Ｓ,４Ｓ)−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸(５.１１ｇ、３５.７mmol)を、ＢＨ３−ＴＨＦ(１Ｍ、２１４mL)溶液に室温で少しずつ添加した。懸濁液を室温で一夜撹拌した。ＭｅＯＨ(１００mL)を反応物にゆっくり室温で添加した。２時間撹拌後、溶媒を蒸発させて、透明油状残留物を得た。粗油状残留物をＭｅＯＨ(８０mL)に再溶解した。残った過剰のＢＨ３をＰｄ／Ｃ(１０％湿、２５０mg)と室温で６０時間撹拌して除去した。反応混合物をセライトの層で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残留物をさらに真空で乾燥させた。得られた粗生成物を次工程にさらに精製せずに使用した。MS m/z 130.1 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＴ：(１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサンカルボアルデヒド
((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メタノール(実施例１１０、９４mg、０.２０９mmol)および１−ヒドロキシ−１,２−ベンズヨードキソール−３(１Ｈ)−オン１−オキシド(１１７mg、０.４２mmol)の無水アセトニトリル(４mL)懸濁液を８０℃で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を次工程にさらに精製せずに使用した。MS m/z 447.2 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＵ：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−(ピペリジン−４−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、中間体ＰおよびＡＤに準じる方法で、中間体Ｋおよび工程ＡＤ.２を使用して製造した。MS m/z 420.2 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＶ：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((３Ｒ,６Ｒ)−１−オキサスピロ[２.５]オクタン−６−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−(４−メチレンシクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(工程ＡＶ.１)(４９mg、０.１mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ(７１mg、０.４２mmol)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z 447.2 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＶ.１：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−(４−メチレンシクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、中間体Ｐに準じる方法で、中間体Ｋおよび工程ＡＶ.２を使用して製造した。MS m/z 431.2 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＶ.２：５−ヨード−７−(４−メチレンシクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、中間体Ｍに準じる方法で、工程ＡＶ.３から出発して製造した。MS m/z 355.0 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＶ.３：４−クロロ−５−ヨード−７−(４−メチレンシクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
表題化合物を、実施例１に準じる方法で、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(工程ＡＶ.４)および工程Ｋ.２から出発して製造した。MS m/z 374.0 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＶ.４：４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(２.６ｇ、１７.４mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、ＮＩＳ(３.９ｇ、１７.４mmol)を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。水(１２５mL)を反応混合物に添加し、沈殿を濾過し、水で洗浄した。固体を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。MS m/z 280.0 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＷ：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−アジドシクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(工程ＡＷ.１、１４１mg、０.０９mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液にＰｈ３Ｐ(４５mg、０.１８mmol)、ＮａＯＨ水溶液(水中０.１Ｎ、０.３mL、０.０３mmol)を連続的に添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水に分配し、有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−１０％)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z 434.3 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＷ.１：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−アジドシクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
メタンスルホン酸(１Ｒ,４Ｒ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル(工程ＡＷ.２、４４mg、０.０９mmol)のＤＭＦ(２.０mL)溶液にナトリウムアジド(６.４mg、０.１mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配し、回収した有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−１０％)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z 460.3 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＷ.２：メタンスルホン酸(１Ｒ,４Ｒ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル
(１Ｒ,４Ｒ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサノール(工程ＡＷ.３、１.３ｇ、３.０mmol)およびトリエチルアミン(０.８４mL、６.０mmol)のＴＨＦ(２５mL)溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロライド(４４５mg、３.９mmol)を滴下した。混合物を４時間室温で撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合した有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨの０.１Ｎ ＮＨ３含有ＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を明黄色固体として得た。MS m/z 513.2 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＷ.３：(１Ｒ,４Ｒ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサノール
表題化合物を、中間体Ｐに準じる方法で、工程ＡＷ.４および中間体Ｋを使用して製造した。MS m/z 435.2 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＷ.４：(１Ｒ,４Ｒ)−４−(４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサノール
表題化合物を、工程ＡＣ.２に準じる方法で、工程ＡＷ.５を出発物質として使用して製造した。MS m/z 359.0 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＷ.５：(１Ｒ,４Ｒ)−４−(４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサノール
(１Ｒ,４Ｒ)−４−(４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサノール(工程ＡＷ.６、４.５ｇ、１７.４mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液にＮＩＳ(３.９ｇ、１７.４mmol)を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。水(１２５mL)を反応混合物に添加し、沈殿を濾過し、水で洗浄した。回収した固体を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。MS m/z 378.0 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＷ.６：(１Ｒ,４Ｒ)−４−(４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサノール
２−(４,６−ジクロロピリミジン−５−イル)アセトアルデヒド(５.０ｇ、２６.３mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−アミノシクロヘキサノール(３.０ｇ、２６.３mmol)のＥｔＯＨ(６６mL)中の混合物にＤＩＥＡ(５.５mL、３１.６mmol)を添加した。反応物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−１０％)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z 252.0 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＸ：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１ｓ,４ｓ)−４−(アジドメチル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
メタンスルホン酸((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メチル(工程ＡＸ.１、１１３mg、０.２１mmol)およびナトリウムアジド(２８mg、０.４２mmol)の無水ＤＭＦ(１mL)中の混合物を８０℃で５時間撹拌した。さらにナトリウムアジド(２０mg、０.３mmol)を添加し、１時間反応を続けた。溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、水(１０mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得た。MS m/z 474.3 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＸ.１：メタンスルホン酸((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メチル
((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メタノール(実施例１１０、２２４mg、０.５０mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、０℃で、メタンスルホニル無水物(２１８mg、１.２５mmol)を添加し、ＴＥＡ(２０９μL、１.５mmol)をゆっくり添加した。０℃で１時間撹拌後、反応を水(１０mL)でクエンチした。混合物を激しく撹拌し、ＤＣＭで抽出した(５０mL)。ＤＣＭを飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し(５mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、灰白色固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭＥＯＨ：ＤＣＭ／０−１０％)で精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。MS m/z 527.2 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＹ：３,３−ジメチル−チオモルホリン１,１−ジオキシド
３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程ＡＹ.１、１０６mg、０.４０mmol)の４Ｎ ＨＣｌ中ジオキサン溶液(４mL)中の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物をそのＨＣｌ塩として得た。MS m/z 164.1 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＹ.１：３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５,５−ジメチルチオモルホリン−３−オン(工程ＡＹ.２、８.２４mmol、１.１９６ｇ)を無水ＴＨＦ(６０mL)に溶解し、ボラン−ＤＭＳ複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、２当量、１６.５mmol、８.２５mL)を室温でゆっくり添加した。添加完了後、反応物を５０℃で５時間加熱し、室温に冷却した。反応を、ガス発生が止むまでＭｅＯＨを注意深く添加して、クエンチした。反応混合物を濃縮して、粗３,３−ジメチルチオモルホリンを得て、それをＤＣＭ(８０mL)に再溶解した。ＴＥＡ(〜１.２当量、９.８９mmol、１.３８mL)、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(〜１.０５当量、８.６５mmol、１.８９ｇ)を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、部分的にリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(０〜１５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、部分的に精製された３,３−ジメチルチオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。MS m/z 132.1 (M-Boc+H+)(方法Ｍ)。部分的に精製された３,３−ジメチルチオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.３５ｇ)をさらに精製せずに次工程に用い、ＤＣＭ(６０mL)に０℃で溶解した。ｍＣＰＢＡ(７７％純度、〜２.１当量、１２.２５mmol、２.７５ｇ)を溶液に添加し、冷却浴を外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が残り(ＬＣＭＳ、方法Ｍ)、よってさらにｍＣＰＢＡ(〜７７％純度、〜２.１当量、１２.２５mmol、２.７５ｇ)を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３×)、飽和ＮａＣｌ(１×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(０〜５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を無色油状物として得た。MS m/z 264.1 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＹ.２：５,５−ジメチルチオモルホリン−３−オン
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−チオール塩酸塩(２０mmol、２.８３３ｇ)をＥｔＯＨ(１５０mL)に０℃で懸濁した。ＫＯＨ(２当量、４０mmol、２.２５ｇ)、ブロモ酢酸エチル(１当量、２０mmol、３.３４ｇ、２.２１mL)を添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物を３時間加熱還流し、その後反応物を濃縮し、トルエン(１５０mL)を添加し、反応物をさらに４０時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１５０mL)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(３×)、飽和ＮａＣｌ水溶液(１×)で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５,５−ジメチルチオモルホリン−３−オンを得た。MS m/z 146.1 (M+H+)(方法M)。
中間体ＡＺ：４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−(アミノメチル)シクロヘキサノール
窒素下、４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−(アミノメチル)シクロヘキサノール(工程ＡＺ.１、２６.５mg、０.５mmol)のトルエン(２.０mL)溶液にRed-Al(トルエン中６５％ｗｔ、０.３７mL、１.２mmol)をゆっくり添加した。添加後、反応混合物を７０℃で１.５時間加熱し、室温に冷却し、一夜撹拌した。ＮａＯＨ水溶液(１.０Ｎ、１.０mL)を溶液にゆっくり添加し、混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＣｌに分配した。併合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−１０％)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z 464.3 (M+H+)(方法M)。
工程ＡＺ.１：４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−(トリメチルシリルオキシ)シクロヘキサンカルボニトリル
窒素下、ＬｉＯＭｅ(ＭｅＯＨ中１.０Ｍ、０.０４４mL、０.０４４mmol)のＴＨＦ(１.０mL)溶液にＴＭＳＣＮ(０.１４２mmol、１.０７mL)をゆっくり添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に、４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサノン(中間体ＡＲ、３８.４mg、０.８９mmol)のＴＨＦ(２.０mL)溶液をゆっくり添加した。反応混合物を一夜撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２.０mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＣｌ水溶液に分配した。併合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−５％)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z 532.3 (M+H+)(方法M)。
中間体ＢＡ：トルエン−４−スルホン酸ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−{３−[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチルエステル
−２０℃に冷却した[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−{３−[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール(工程ＢＡ.１、１.００mmol)の乾燥ピリジン(１ml)溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド(７６４mg、４.０１mmol)を４５分間かけてゆっくり添加し、反応混合物を一夜、−２０℃で静置した。反応混合物を氷／水およびジクロロメタンに分配し、ジクロロメタンで３回抽出した。併合した有機層を冷１Ｍ 硫酸、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を薄緑色ガラス状物として得た。MS m/z 536.0 (M+H+)(方法L)。
工程ＢＡ.１：[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−{３−[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール
[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール(中間体Ｍ、５４０mg、１.５７mmol)、(Ｒ)−２−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシメチル]−テトラヒドロ−ピラン(中間体ＡＢ、７４９mg、１.６５mmol)、炭酸ナトリウム(３３３mg、３.１４mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１８１mg、０.１６mmol)、水(２.５ml)およびＤＭＦ(５ml)の混合物をアルゴンでパージし、アルゴン下密閉し、８０℃で１５時間加熱した。冷却した反応混合物を水およびＤＣＭに分配し、ＤＣＭで２回抽出し、ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をＤＣＭ／メタノール勾配を用いる順相クロマトグラフィー、分取逆相クロマトグラフィー(方法Ｒ)で精製して、表題化合物を無色ガラス状物として得た。MS m/z 409.2 (M+H+)(方法L)。
中間体ＢＢ：１−メチル−４−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシメチル]−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン
１−(３−ブロモ−フェノキシメチル)−４−メチル−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン(工程ＢＢ.１、１.６６ｇ、５.５９mmol)、ビス−(ピナコラート)ジボラン(１.８４ｇ、７.２６mmol)、酢酸カリウム(１.３７ｇ、１３.９６mmol)および１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体(０.４１ｇ、０.５６mmol)のＤＭＦ(１２ml)中の混合物をアルゴンでパージし、５時間、８０℃で密閉容器中、アルゴン雰囲気下で加熱した。冷却した反応混合物を水およびＤＣＭに分配し、ＤＣＭで２回抽出し、ＤＣＭ層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をＤＣＭ／メタノール勾配を用いる順相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.30 (m, 6 H), 1.34 (s, 6 H), 1.51 (s, 3 H), 1.57 - 1.81 (m, 6 H), 1.84 - 2.00 (m, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 7.02 - 7.11 (m, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H)。
工程ＢＢ.１：１−(３−ブロモ−フェノキシメチル)−４−メチル−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン
１−ヨードメチル−４−メチル−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン(工程ＢＢ.２、１.７２ｇ、６.８２mmol)、３−ブロモフェノール(１.３０ｇ、７.５１mmol)および炭酸カリウム(１.８９ｇ、１３.７mmol)のアセトニトリル(４.６ml)中の混合物を１５０℃で４８時間、密閉反応容器中、撹拌しながらアルゴン雰囲気下で加熱した。さらに５日間、室温で静置後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、残留物をヘキサン酢酸エチル勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 (s, 3 H), 1.59-1.81 (m, 6 H), 1.83 - 1.98 (m, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 6.84-6.95 (m, 1 H), 7.04-7.18 (m, 3 H)。
工程ＢＢ.２：１−ヨードメチル−４−メチル−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン
ヨウ素(３３.９ｇ、１３４mmol)を、１−メチル−４−メチレン−シクロヘキサノール(工程ＢＢ.３、４.６８ｇ、３３.４mmol)のアセトニトリル(３００ml)溶液中の炭酸ナトリウム(４.９５ｇ、４６.７mmol)懸濁液に室温で少しずつ添加した。１時間、室温で撹拌後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１０％水溶液で洗浄し、水層をさらにジエチルエーテルで逆抽出し、併合した有機層を飽和塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、２００mbarの減圧下、３０℃で蒸発させて、残留物をヘキサン／酢酸エチル勾配で溶出する順相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (s, 3 H), 1.64 (d, J=4.7 Hz, 2 H), 1.70 - 1.82 (m, 4 H), 1.85 (dd, J=9.4および5.5 Hz, 2 H), 3.50 (s, 2 H)。
工程ＢＢ.３：１−メチル−４−メチレン−シクロヘキサノール
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(６４mg、０.３４mmol)を２−(１−メチル−４−メチレン−シクロヘキシルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン(工程ＢＢ.４、７.０６ｇ、３３.６mmol)のメタノール(６７ml)溶液に室温で添加した。２４時間、室温で撹拌後、反応混合物を２００mbarの減圧下、３０℃で蒸発させて、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液／ＤＣＭに分配し、さらにＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。１５０mbarの減圧下、３０℃での有機層の蒸発により、表題化合物を薄黄色油状物として得て、それは静置により結晶化した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (s, 3 H), 1.48-1.58 (m, 2 H), 1.63-1.73 (m, 2 H), 2.07-2.17 (m, 2 H), 2.29-2.41 (m, 2 H), 3.40 (s, 1 H), 4.64 (s, 2H)。
工程ＢＢ.４：２−(１−メチル−４−メチレン−シクロヘキシルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(２６ml、２.５Ｍ、６５.０mmol)を、−１０℃に冷却したメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(１９.１ｇ、５３.６mmol)のＴＨＦ(１８５ml)懸濁液に添加した。１時間、−１０℃で撹拌後、４−メチル−４−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−シクロヘキサノン(工程ＢＢ.５、８.６ｇ、３８.３mmol)を添加し、反応混合物を３時間かけて室温に温めた。アセトン(２０ml)を添加し、反応混合物を一夜、室温で静置した。反応体積を、１２０mbarの減圧下、３０℃の浴温度で減らし、シリカゲル(４０ｇ)を添加し、混合物をシリカゲルプラグ(６０ｇ)で濾過し、エーテルおよびヘプタンの１：１混合物(９００ml)で溶出し、濾液を３０℃で、１２０mbarの減圧下で蒸発させて、表題化合物を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (s, 3 H), 1.46-1.60 (m, 6 H), 1.63-1.74 (m, 1 H), 1.81-1.93 (m, 3 H), 2.06 (ddd, J=13.4, 4.6, 4.3 Hz, 2 H), 2.22-2.35 (m, 1 H), 2.41-2.52 (m, 1 H), 3.47 (ddd, J=11.1, 5.9, 5.7 Hz, 1 H), 3.91-4.02 (m, 1 H), 4.60 (s, 2 H) 4.78 (t, J=4.3 Hz, 1 H)。
工程ＢＢ.５：４−メチル−４−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−シクロヘキサノン
パラ−トルエンスルホン酸(９０mg、０.４７mmol)を、室温に冷却した４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサノン(６.０６ｇ、４７.３mmol)および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(９.９４ｇ、１１８mmol)の混合物に添加した。１時間、室温で撹拌後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液およびジエチルエーテルに分配し、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、浴温度３０℃で、６０mbarの減圧下蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (s, 3 H), 1.47-1.64 (m, 4 H), 1.66-1.80 (m, 3 H), 1.88 (br. s., 1 H), 2.15-2.26 (m, 4 H), 2.62 (td, J=14.1, 6.3 Hz,1 H), 2.77-2.90 (m, 1 H), 3.50 (dt, J=11.3, 5.7 Hz, 1 H), 3.93-4.02 (m, 1 H), 4.80-4.87 (m, 1 H)。
工程ＢＢ.６：４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサノン
８−メチル−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−オール(工程ＢＢ.７、９.３５ｇ、５４.３mmol)、水(４００ml)および塩酸(０.３ml)の混合物を室温で４８時間撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、４０℃で、１７０mbarの減圧下蒸発させて、表題化合物を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.29-1.40 (m, 1 H), 1.58 (s, 1 H), 1.85 (td, 1 H), 1.97 (qd, 1 H), 2.24 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 2.72 (td, J=13.7, 6.3 Hz, 1H)。
工程ＢＢ.７：８−メチル−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−オール
メチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル溶液(３molar、３２ml、９６mmol)を、１,４−シクロヘキサンジオン−モノエチレンアセタール(１０ｇ、６４.０mmol)のジエチルエーテル(３３０ml)溶液に室温で冷却しながら添加した。４.５時間、室温で撹拌後、水を添加し、層を分離し、水層をさらに２回ジエチルエーテルで抽出し、併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。
中間体ＢＣ：５−ブロモ−７−[３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
５−ブロモ−４−クロロ−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(工程ＢＣ.１、１.５３ｇ、３.５４mmol)、水酸化アンモニウム水溶液(２５％、２０ml)およびジオキサン(２０ml)の混合物を、密閉容器中、１７時間、１００℃で加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を白色固体として得た. HPLC/MS tR 0.65分, M+H 414.3および416.3(方法X)。
工程ＢＣ.１：５−ブロモ−４−クロロ−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.１２ｇ、６.２０mmol)を、４−クロロ−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(工程ＢＣ.２、２.０ｇ、５.６４mmol)のＤＭＦ(２０ml)中の混合物に室温で添加した。４時間、室温で撹拌後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。メタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た. HPLC/MS tR 1.08分, M+H 433.3および435.3(方法X)。
工程ＢＣ.２：４−クロロ−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
(４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−アセトアルデヒド(１.２６ｇ、６.３７mmol)を、ｃｉ３３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチルアミン(工程ＢＣ.３、１.２１ｇ、５.５４mmol)のジイソプロピルエチルアミン(１.９８ml、１１.１mmol)およびエタノール(２８ml)中の溶液に室温で添加し、反応混合物を洗浄し、５時間、加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。メタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。HPLC/MS tR 0.89分, M+H 355.4(方法X)。
工程ＢＣ.３：ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチルアミン
１０％パラジウム炭(５.４０ｇ)の[３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(工程ＢＣ.４、１３ｇ、３６.９mmol)のエタノール懸濁液を、水素雰囲気下、４日間撹拌した。装置を窒素で通気後、反応混合物を濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 1.20-1.35 (m, 2H), 1.82-1.99 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.41-2.53 (m, 2H), 2.70-2.86 (m, 4H), 3.02-3.14 (m, 5H)。
工程ＢＣ.４：[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３７.６ｇ、１５９mmol)を、(ｃｉｓ−３−ホルミル−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(工程ＢＣ.５、１２.９２ｇ、５３.２mmol)、チオモルホリン−１,１−ジオキシド(１４.７ｇ、１０６mmol)およびＴＨＦ(１５０ml)の混合物に室温で少しずつ添加した。２時間、室温で撹拌後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液およびＤＣＭに分配し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。HPLC/MS tR 0.88分, M+H 353.4(方法X)。
工程ＢＣ.５：(ｃｉｓ−３−ホルミル−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
塩化オキサリル(５.８４ml、６４.１mmol)のＤＣＭ(１５０ml)を、１５分間かけて、−７８℃に冷却したＤＭＳＯ(１１.４ml、１６０mmol)のＤＣＭ(３０ml)溶液に滴下した。２０分間、−７８℃で撹拌後、(ｃｉｓ−３−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(工程ＢＣ.６、１２.５６ｇ、５３.４mmol)のＤＣＭ(７０ml)溶液を１５分間かけて滴下し、３０分間後、トリエチルアミン(２６.１ml、１８７mmol)のＤＣＭ(３０ml)を添加した。反応混合物をさらに１時間、−７８℃で撹拌し、１時間かけて０℃に温め、炭酸水素ナトリウム水溶液およびＤＣＭに分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得た。HPLC/MS tR 0.92分, M+H 234.1(方法X)。
工程ＢＣ.６：(ｃｉｓ−３−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
水酸化リチウムの水溶液(１７９ml、１Ｍ)を、安息香酸ｃｉｓ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロブチルメチルエステル(工程ＢＣ.７、２０.２ｇ、５９.５mmol)およびＴＨＦ(５００ml)の混合物に添加し、反応混合物を１６時間、５０℃で撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、ＤＣＭ／ジエチルエーテル／ヘプタンの混合物から再結晶して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 1.51-1.64 (m, 2H), 1.88-2.05 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, 3H), 3.76-3.89 (m, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.26-7.39 (m, 4H), 7.43-7.52 (m, 1H)。
工程ＢＣ.７：安息香酸ｃｉｓ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロブチルメチルエステル
クロロギ酸ベンジル(１５.７ml、１１０mmol)を、０℃に冷却した安息香酸３−アミノ−シクロブチルメチルエステル(J. Slade Organic Process Research & Development 2007, 11, 825-835.の開示に従い製造、１５ｇ、７３.１mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(２５.５ml、１４６mmol)およびＤＣＭ(２２５ml)の混合物に滴下した。２０時間、室温で撹拌後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％リン酸水素カリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。HPLC/MS tR 1.17分, M+H 340.1(方法X)。
中間体ＢＤ：４,４,５,５−テトラメチル−２−{３−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−[１,３,２]ジオキサボロラン
(Ｓ)−２−(３−ブロモ−フェノキシメチル)−テトラヒドロフラン(工程ＢＤ.１、１.７５ｇ、６.８１mmol)、ビス(ピナコラート)ジボラン(１.７３ｇ、６.８１mmol)、酢酸カリウム(２.０ｇ、２０.４mmol)、[１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１５ｇ、０.０３mmol)およびＤＭＦ(１３ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で９０分間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭおよび水に分配し、ＤＣＭで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を粘性透明黄色油状物として得た。
工程ＢＤ.１：(Ｓ)−２−(３−ブロモ−フェノキシメチル)−テトラヒドロフラン
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(２.１７ml、１１.２mmol)を、５分間かけて、室温に冷却した３−ブロモフェノール(１.９３ｇ、１１.２mmol)、(Ｓ)−２−テトラヒドロフリルメタノール(１.３ml、１３.４mmol)、トリフェニルホスフィン(４.１１ｇ、１５.７mmol)およびＴＨＦ(２２ml)の混合物に滴下した。１８時間、室温に静置後、揮発物を減圧下除去し、残留物を１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液およびＤＣＭに分配し、ＤＣＭで２回抽出し、併合した有機層、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明薄黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.41-1.59 (m, 1H), 1.78-1.99 (m, 2H), 2.02-2.24 (m, 1H), 3.57-3.71 (m, 1H), 3.79-3.93 (m, 3H), 4.43-4.58 (m, 1H), 6.66-6.74 (m, 1H), 7.09-7.28 (m, 3H)。
中間体ＢＥ：ｃｉｓ−トルエン−４−スルホン酸３−{４−アミノ−５−[３−(４−メチル−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチルエステル
パラ−トルエンスルホニルクロライド(１１５mg、０.６０４mmol)のピリジン(０.７ml)溶液を、１時間かけて、−２５℃に冷却した(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(４−メチル−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(実施例１５３、８７.５mg、０.２０１mmol)のピリジン(０.８ml)溶液に添加した。１８時間、−２５℃の後、反応混合物を０℃に冷却した１Ｎ 硫酸およびＤＣＭに分配し、ＤＣＭで２回抽出し、併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を黄色ガラス状物として得た。HPLC/MS tR 1.21分, M+H 589.2(方法X)。
中間体ＢＦ：１−{４−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７０７mg、３.３４mmol)を、５分間かけて、３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブタノン(中間体ＢＧ、７３０mg、２.２３mmol)、Ｎ−アセチルピペラジン(３４２mg、２.６７mmol)、酢酸(４０１mg、６.６７mmol)および１,２−ジクロロエタン(４.５ml)の混合物に室温で少しずつ添加した。３.５時間、室温で撹拌後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(１０ml)で希釈し、さらに１０分間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、表題化合物を高真空下６０℃で乾燥後、ベージュ色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.96 (s, 3H), 2.21-2.33 (m, 6H), 2.44-2.66 (m, 3H), 3.38-3.44 (m, 4H), 4.76-4.84 (m, 1H), 6.57 (s, br, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)。
中間体ＢＧ：３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブタノン
過ヨウ素酸ナトリウム(７.１ｇ、３３.３mmol、１.５当量)を、撹拌している中間体ＢＨ(８ｇ、２２.２mmol)の４００mLのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(３／１、ｖ：ｖ)懸濁液に添加した。反応混合物を１８時間、ｒｔで撹拌し、酢酸エチル／ＮａＨＣＯ３ ｓａｔで希釈し、酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５)で精製し、ジエチルエーテルで摩砕して、４.３ｇの表題化合物を黄色固体として得た：ES-MS: 329.1 [M+H]+; Rf=0.17 (DCM/MeOH, 95: 5)。
中間体ＢＨ：３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
Ｅ−およびＺ−３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールの混合物(２：１)(工程ＢＨ.１、６ｇ、１５.８mmol)をジオキサン(３０mL)およびＮＨ３水溶液(２５％、６０mL)の混合物に懸濁し、３個のガラス製オートクレーブ容器(５０mL)(Buechi, Flawil)に移し、１００℃で１９時間撹拌した。併合した反応混合物を減圧下濃縮して、表題化合物を幾何異性体混合物として得た。MS(方法L)M+H=361 (100%). HPLC(方法B): tR 1.83分. TLC(NH3/MeOH/CH2Cl2=1: 10: 89): RF=0.33および0.31, 1H-NMR (600MHz, DMSO-d6): δ ppm (ピーク強度Z/E=1: 2) 8.08(E)/8.07(Z)(s/s, 1H), 7.74(Z)/7.58(E)(s/s, 1H), 6.65 (s/broad, 2H), 5.30/4.80 (t/t, 1H), 5.26/5.13 (s/s, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.70/2.30 (t/t, 2H, Z-異性体), 2.60/2.25 (t/t, 2H, E-異性体)。
工程ＢＨ１：３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
３−(４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(工程ＢＨ.２、６.９４ｇ、２７.４mmol)およびＮ−ヨードスクシンイミド(７.３９ｇ、３２.８mmol)をＤＭＦ(１１０mL)に溶解し、混合物を６０℃でアルゴン下撹拌した。２.５時間後、Ｎ−ヨードスクシンイミド(０.２５ｇ、１.１mmol)を添加し、反応混合物をさらに１時間、６０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、重炭酸ナトリウム溶液(１５mL)を添加し、得られた懸濁液をＡｃＯＥｔ(３０mL、８×)で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ３溶液(１０mL、２×)および塩水(５mL、２×)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、ベージュ色固体を得て、それをさらにヘキサンに懸濁し、洗浄し、真空下に乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。MS(方法L)M+H=380/382. HPLC(方法B): tR 2.53分. 1H-NMR (600MHz, DMSO-d6): δ ppm (ピーク強度Z/E=1: 2) 8.61(E)/8.59(Z)(s/s, 1H), 8.25(Z)/8.12(E)(s/s, 1H), 5.40/4.86 (quint/quint, 1H), 5.29/5.16 (s/s, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.39/3.30 (d/d, 2H), 2.70/2.30 (t/t, 2H/Z-異性体), 2.60/2.25 (t/t, 2H/E-異性体)。
工程ＢＨ.２：３−(４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(２,４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−アセトアルデヒド(７.２１ｇ、３７.７mmol)、３−アミノ−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(工程ＢＨ.３、４.４２ｇ、３７.７mmol)およびＤＩＰＥＡ(１３.１８mL、７５mmol)をＥｔＯＨ(１９０mL)に溶解し、還流下(９０℃油浴)、４.５時間撹拌した。室温に冷却後、ＴＦＡ(２６０mmol、２０mL)を添加し、反応混合物を還流下さらに１時間撹拌した。室温に冷却後、濃ＮａＨＣＯ３溶液(０.５Ｌ)を添加し、アルコールを減圧下蒸発させ、反応混合物をＡｃＯＥｔ(４×、１００mL)で抽出した。併合した有機相を濃ＮａＨＣＯ３溶液(５０mL)および塩水(４０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮し、１２０ｇ RediSeptシリカゲルカラム順相クロマトグラフィーで精製し、Sepacore Controlクロマトグラフィー系(Buechi, Flawil, Switzerland)(溶離剤：１〜１０％ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ３)のＣＨ２Ｃｌ２溶液)の手段により分画して、表題化合物をベージュ色固体として得た。ms(方法l)m+h=254/256 (100%). hplc(方法b): Tr 2.24分. 1H-NMR (600MHz, DMSO-d6): δ ppm (ピーク強度Z/E=1: 2) 8.63 (E)/8.60(Z)(s/s, 1H), 8.02(Z)/7.89(E)(d/d, 1H), 6.72 (Z)/6.68 (E)(d/d, 1H), 3.41/2.78 (quint/quint, 1H), 3.30 (S/broad, 4H), 3.21/3.14 (d/d, 2H), 2.29/1.50 (m/m, 2H/Z-異性体), 1.95/1.70 (t/t, 2H/E-異性体)。
工程ＢＨ.３：３−アミノ−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(工程ＢＨ.４、９.４９ｇ、３７.８mmol)をＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１：１、１５０mL)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ Engelhard 4505(１.５ｇ)存在下、１水素雰囲気下に１時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒減圧下蒸発させて、表題化合物を褐色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm (ピーク強度Z/E=1: 2) 5.40/4.86 (quint/quint, 1H), 5.29/5.16 (s/s, 1H,), 4.85 (m, 1H), 3.41/3.31 (d/d, 2H), 2.75/2.40 (t/t, 2H/Z-異性体), 2.68/2.30 (t/t, 2H/E-異性体)。
工程ＢＨ.４：３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
ｔｅｒｔ.−ブタノール／Ｈ２Ｏ(４０mL、１：１)に溶解した３−メチレン−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(工程ＢＨ.５、９.９２ｇ、４５.６mmol)を、AD-Mixアルファ(７０ｇ、５０.２mmol)のｔｅｒｔ.−ブタノール／Ｈ２Ｏ(３６０mL、１：１)溶液に０℃で添加した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ３(４０ｇ)を添加し、反応混合物をさらに１時間、室温で撹拌した。Ｈ２Ｏ(１５０mL)添加後、反応混合物をＡｃＯＥｔ(１５０mL、３×)で抽出した。併合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。MS(方法L): M+H=252. HPLC(方法B): tR 2.32分. TLC(NH3/MeOH/CH2Cl2=1: 10: 89): RF=0.25. 1H-NMR (600MHz, DMSO-d6): δ ppm (ピーク強度Z/E=1: 2) 7.51(Z)/7.44(E)(s/s, 1H), 7.35 (m, 5H), 4.95 (s, 2H), 4.80(Z)/4.70(E)(s/s, 1H), 4.65/4.62 (t/t, 1H), 4.12 (E)/3.52(Z)(sextet/sextet, 1H), 3.25(Z)/3.20(E)(d/d, 2H), 2.30/1.80 (t/t, 2H/Z-異性体), 1.96 (t, 2H/E-異性体)。
工程ＢＨ.５：３−メチレン−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
ジフェニルホスホリルアジド(２５.３ｇ、８９mmol)を、ジオキサン／ＭｅＣＮ(１５mL／３５mL)に溶解した３−メチレンシクロブチルカルボン酸(１０ｇ、８９mmol)およびＮＥｔ３(１５mL、１０５mmol)に１５分間かけて添加した。反応混合物の温度を７５℃に上げ、ガスが発生した。反応混合物をさらに１時間、１００℃で加熱後、ベンジルアルコール(２０mL)を添加し、反応混合物を１９時間、１００℃で撹拌した。冷却および溶媒蒸発後、残留物をＡｃＯＥｔ(２５０mL)に溶解し、半濃縮(half con.)ＮＨ４Ｃｌ溶液(８０mL)、半濃縮(half con.)ＮａＨＣＯ３溶液(８０mL)および塩水(４０mL)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空下濃縮した。残留物をSepacore Controlクロマトグラフ用セパレーター(Buechi)(溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：９〜４：６)を使用する１２０ｇ RediSeptシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。MS(方法L)M+H=218. HPLC(方法B): tR 3.12分. TLC(AcOEt/ヘキサン=1: 4): RF=0.30. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.64 (d, 1H), 7.32 (m, 5H), 4.99 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.95 (sextet, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.62 (m, 2H)。
中間体ＢＩ：ｄ２−１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシメチル]−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン
ｄ２−１−(３−ブロモ−フェノキシメチル)−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン(工程ＢＩ.１、２８１mg、０.９８５mmol)、ビス(ピナコラート)ジボラン(３２５mg、１.２８mmol)、酢酸カリウム(２４２mg、２.４６mmol)、[１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体(７２mg、０.０９９mmol)、１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(７２mg、０.１３０mmol)およびＤＭＦ(２.５ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で２０時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物粘性透明赤色／褐色油状物として得た。
工程ＢＩ.１：ｄ２−１−(３−ブロモ−フェノキシメチル)−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン
ｄ２−１−ヨードメチル−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン(工程ＢＩ.２、２５３mg、１.０５mmol)、３−ブロモフェノール(２０１mg、１.１６mmol)、炭酸カリウム(２９１mg、２.１１mmol)およびアセトニトリル(１ml)の混合物を、２４時間、１５０℃で、密閉容器中加熱した。冷却後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.50-1.58 (m, 1 H), 1.58-1.70 (m, 3 H), 1.70-1.85 (m, 2 H), 1.85-1.98 (m, 2 H), 4.59-4.67 (m, 1 H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.05-7.15 (m, 3 H)。
工程ＢＩ.２：ｄ２−１−ヨードメチル−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン
ヨウ素(５.０４ｇ、１９.９mmol)を、ｄ２−４−メチレン−シクロヘキサノール(工程ＢＩ.３、４８０mg、２.９４mmol)、炭酸ナトリウム(４３７mg、４.１mmol)およびアセトニトリル(２８ml)の混合物に室温で添加した。１時間、室温で暗所で撹拌後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、２００mbarの減圧下、４０℃で蒸発させた。残留物を酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た。
工程ＢＩ.３：ｄ２−４−メチレン−シクロヘキサノール
パラ−トルエンスルホン酸(１０mg、０.０５３mmol)を、ｄ２−２−(４−メチレン−シクロヘキシルオキシ)−テトラヒドロピラン(工程ＢＩ.４、９７３mg、４.８６mmol)のメタノール(１０ml)溶液に添加し、混合物を１７時間、室温で撹拌した。揮発物を、３００mbarの減圧下、４０℃で蒸発させて、残留物をＤＣＭに溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を透明無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.50 (s, 2 H), 1.87-1.97 (m, 2 H), 2.02-2.12 (m, 2 H), 2.34 (dt, J=14.0 & 5.1 Hz, 2 H), 3.78-3.86 (m, 1 H)。
工程ＢＩ.４：ｄ２−２−(４−メチレン−シクロヘキシルオキシ)−テトラヒドロピラン
Ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(２.５Ｍ、３.０５ml、７.６２mmol)を、−１０℃に冷却したｄ３−メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(２.９４ｇ、８.１６mmol)およびＴＨＦ(２５ml)の混合物に添加した。９０分間撹拌後、４−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−シクロヘキサノン(工程ＢＩ.５、１.１８ｇ、５.４４mmol)のＴＨＦ(５ml)溶液を添加し、反応混合物をさらに３時間撹拌し、その間室温まで温めた。アセトンを添加し、反応混合物を１８時間、室温に静置した。揮発物を真空下一部除去し、ヘプタンおよびジエチルエーテルの１：１混合物でシリカゲルプラグを溶出させ、蒸発させて、表題化合物を透明無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.39-1.66 (m, 6 H), 1.66-1.77 (m, 1 H), 1.77-1.97 (m, 3 H), 1.98-2.14 (m, 2 H), 2.26-2.43 (m, 2 H), 3.50 (ddd, J=11.0, 5.4 & 5.1 Hz, 1 H), 3.72-3.84 (m, 1 H), 3.87-3.97 (m, 1 H), 4.70-4.75 (m, 1 H)。
工程ＢＩ.５：４−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−シクロヘキサノン
４−ヒドロキシシクロヘキサノン(１.０ｇ、８.７６mmol)、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(２.５ml、２９.５mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸(２０mg、０.１１mmol)の混合物を室温で４５分間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルのヘプタン溶液の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明無色油状物として得た。
中間体ＢＪ：７−(３−アミノメチル−シクロブチル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
トリフェニルホスフィン(８３３mg、３.１８mmol)を７−(３−アジドメチル−シクロブチル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(工程ＢＪ.１、９２０mg、２.１２mmol)、水酸化アンモニウム溶液(２５％、１.３２ml、８.４７mmol)、水(１.４ml)、メタノール(７ml)およびＴＨＦ(７ml)の混合物に添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、併合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を１％濃アンモニア溶液を含むメタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 1.74 (s, br, 2H), 2.06-2.18 (m, 3H), 2.32-2.39 (m, 2H), 2.57-2.60 (m, 2H), 4.95-5.02 (m, 1H), 6.59 (s, br, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)。
工程ＢＪ.１：７−(３−アジドメチル−シクロブチル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
トルエン−４−スルホン酸３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチルエステル(１８.０ｇ、１８.１mmol)、ナトリウムアジド(４.７０ｇ、７２.２mmol)およびＤＭＦ(６０ml)の混合物を６５℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、併合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た。HPLC/MS tR 0.97分, M+H 369.9(方法X)。
工程ＢＪ.２：トルエン−４−スルホン酸３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチルエステル
パラ−トルエンスルホニルクロライド(１１.５２ｇ、６０.４mmol)を、４５分間かけて、−２０℃に冷却した[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール(中間体Ｍ、７.０ｇ、２０.１４mmol)のピリジン(２０ml)の溶液に少しずつ添加した。１８時間、−２５℃の後、反応混合物を０℃に冷却した１Ｎ 硫酸およびＤＣＭに分配し、ＤＣＭで２回抽出し、併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た。HPLC/MS tR 1.12分, M+H 498.9(方法X)。
中間体ＢＫ：ｄ９−１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシメチル]−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン
鉱油中水素化ナトリウムの分散体(６０％、１７８mg、４.４６mmol)を、ｄ９−１−ヨードメチル−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン(工程ＢＫ.１、１.２４ｇ、３.２７mmol)、３−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(６６７mg、２.９７mmol)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(５６mg、０.１５mmol)およびＤＭＦ(１２ml)の混合物に添加し、４５分間撹拌した。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、併合した有機層塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を橙色油状物として得た。
工程ＢＫ.１：ｄ９−１−ヨードメチル−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン
ヨウ素(１７０ｇ、１６８mmol)を、ｄ９−４−メチレン−シクロヘキサノール(工程ＢＫ.２、２５.４ｇ、１６８mmol)、炭酸ナトリウム(３１.１ｇ、２９３mmol)およびアセトニトリル(１.７ｌ)の混合物に室温で添加した。１時間、室温で暗所で撹拌後、反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、塩水で洗浄し、併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、２００mbarの減圧下、４０℃で蒸発させて、表題化合物を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.54 (s, 2H)。
工程ＢＫ.２：ｄ９−４−メチレン−シクロヘキサノール
重水素化ホウ素ナトリウム(２７.４ｇ、６５４mmol)を、ｄ８−４−メチレン−シクロヘキサノン(工程ＢＫ.３、３８.６８ｇ、３２７mmol)のＴＨＦ(８２ml)溶液に、０℃で少しずつ添加した。反応混合物を１時間撹拌し、室温、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をＤＣＭのヘキサン溶液の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.65 (s, 2H)。
工程ＢＫ.３：ｄ８−４−メチレン−シクロヘキサノン
ｄ４−４−メチレン−シクロヘキサノン(工程ＢＫ.３、４８.０ｇ、４２０mmol)、トリエチルアミン(１３.５ml、９７mmol)、ｄ１−エタノール(１８０ml)および酸化重水素(２０ml)の混合物を１７時間、室温で撹拌した。体積を１２０mbarの減圧下、４０℃で減らし、ジエチルエーテルで抽出し、併合した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、透明黄色油状物を得た。単離した物質を上記工程に２回目に付して、表題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.89 (s, 2H)。
工程ＢＫ.３：ｄ４−４−メチレン−シクロヘキサノン
シュウ酸(５３.４ｇ、５９４mmol)を、ｄ４−８−メチレン−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン(工程ＢＫ.４、４３.０ｇ、２４５mmol)、アセトン(３００ml)および水(１５０ml)の混合物に室温で添加した。８時間後、重炭酸ナトリウムを添加し、反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液をジエチルエーテルで抽出した。併合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、２００mbarの減圧下、３０℃で蒸発させた。単離した物質を上記工程に２回目に付して、表題化合物を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.39 (s, 4H), 4.89 (s, 2H)。
工程ＢＫ.４：ｄ４−８−メチレン−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン
Ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(２.５Ｍ、１６４ml、４１１mmol)を、−１０℃に冷却しているメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(１６１ｇ、４４０mmol)およびＴＨＦ(１ｌ)の混合物に添加した。８５分間後、ｄ４−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−オン(５８.９ｇ、２９４mmol)を添加した。さらに２時間、室温で撹拌後、アセトンを添加し、真空下揮発物を一部除去した。残った反応混合物をヘプタンおよびジエチルエーテルの１：１混合物を用いてシリカゲルプラグを通し、２００mbarの減圧下、３５℃で蒸発させて、表題化合物を透明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.69 (s, 4H), 3.96 (s, 4H), 4.67 (s, 2H)。
工程ＢＫ.５：ｄ４−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−オン
１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−オン(５２ｇ、３２３mmol)、トリエチルアミン(１０ml、７１.７mmol)、ｄ１−エタノール(１５２ml)および酸化重水素(８ml)の混合物を２４時間、室温で撹拌した。体積を真空下、３５℃で減らし、ベンゼンを添加し、混合物蒸発させて、透明黄色油状物を得た。単離した物質を上記工程に２回目に付して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.00 (s, 4H), 4.16 (s, 4H)。
中間体ＢＬ：１−アミノメチル−(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノール
３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−アジドメチル−シクロブタノール(２８０mg、０.５４６mmol；工程ＢＬ.１)をＴＨＦ(１.３５mL)、Ｈ２Ｏ(０.３４mL)、ＭｅＯＨ(１.３５mL)およびアンモニア水溶液(２５％、０.３４０mL)の混合物に溶解し、ＲＴで１０分間、Ａｒ下に撹拌した。トリフェニルホスフィン(２１２mg、０.８１９mmol)添加後、反応混合物をＲＴで４.５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ(１５mL)添加後、反応混合物をＡｃＯＥｔ(２０mL、３×)で抽出し、併合した有機相をＨ２Ｏ(１０mL)および塩水(１０mL)で抽出し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。得られた黄色泡状物(４２８mg)をIsolute(International Sorbent Technology)に溶解し、１２ｇシリカゲルカラム(RediSept(Isco))を使用するカラムクロマトグラフィーおよびBuechiのSepacore Controlクロマトグラフィー系(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ３(２５％))＝９９：１(１０分間)−→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ３(２５％))＝９：１を３０分間、流速３０mL／分)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(１８５mg)。HPLC/MS tR=0.64分, M+H=436.3(方法X). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 1H, ピリミジニル), 7.60 (s, 1H, ピロリル), 7.37 (t, 1H, フェニル), 7.08 (s, 1H, フェニル), 7.05/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 5.40 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 5.01 (s, 1H, OH), 4.51 (s, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.30 (s, 2H, CH2-O), 2.65 (s, 2H, CH2-N), 2.65/2.30 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 1.70/1.55 (m/m, 10H, CH2-オキサビクロヘプタニル, NH2-CH2)。
工程ＢＬ.１：３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−アジドメチル−シクロブタノール
トルエン−４−スルホン酸３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル(工程ＢＬ.２、４００mg、０.６７mmol)のＤＭＦ(３.３ml)溶液に、ＮａＮ３(１７８mg、２.７１mmol)を添加し、反応混合物を６５℃で３時間、Ａｒ下に撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏ(１５mL)に添加し、ＡｃＯＥｔ(２０mL、３×)で抽出した。併合した有機相をＨ２Ｏ(１０mL)および塩水(１０mL、２×)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、黄色油状物(４１４mg)を得た。物質を４０ｇシリカゲルカラム(RediSept(Isco))を使用するカラムクロマトグラフィーおよびBuechiのSepacore Controlクロマトグラフィー系：ＤＣＭ(５分間)−→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ３(２５％))＝９５：１を３０分間、流速４０mL／分)で精製して、表題化合物を無色泡状物として得た(２８３mg)。HPLC/MS tR=0.99分, M+H=462.3(方法X). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (s, 1H, ピリミジニル), 7.63 (s, 1H, ピロリル), 7.36 (t, 1H, フェニル), 7.07 (s, 1H, フェニル), 7.04/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 5.63 (s, 1H, OH), 5.44 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.51 (s, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.29 (s, 2H, CH2-O), 3.43 (s, 2H, CH2-N), 2.58/2.44 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 1.68/1.56 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
工程ＢＬ.２：トルエン−４−スルホン酸(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]ピロロ２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールの１：２混合物(中間体ＢＮ、１。５ｇ、３.２６mmol)およびジブチル錫オキシド(０.８９４ｇ、３.５９mmol)を、ＤＣＭ／ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ(８６mL、３：６：１)中、６５℃で２時間、Ａｒ下に撹拌した。溶媒を蒸発し、残った固体を５０℃で４時間真空下乾燥後、ＤＣＭ(７５mL)およびＴｓ−Ｃｌ(０.６８５ｇ、３.５９mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで９０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ(０.１１８mL、６.５３mmol)添加後、反応懸濁液をＲＴで３０分激しく撹拌する。溶媒蒸発後、残った残留物(３.２３ｇ)を１００ｇシリカゲルカラム(RediSept(Isco))を使用するFlash-Masterクロマトグラフ：Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝ＭｅＯＨと１０％ＮＨ３(２５％)；Ａ：５分間、−→５％Ｂを３０分間、残りの５％Ｂを２８分間、−→１０％Ｂを１５分間、残りの１０％Ｂを１０分間；流速４０mL／分)で精製して、表題化合物(ｔｒａｎｓ−異性体)を白色固体として得る(１.０３ｇ、２番目に溶出する幾何異性体)。HPLC/MS tR=1.00分, M+H=591.3(方法X). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (s, 1H, ピリミジニル), 7.80 (d, 2H, Ts), 7.55 (s, 1H, ピロリル), 7.45 (d, 2H, Ts), 7.36 (t, 1H, フェニル), 7.08 (s, 1H, フェニル),7.03/6.97 (d/d, 2H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 5.65 (s, 1H, OH), 5.34 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.51 (s, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), ), 4.29 (s, 2H, CH2-O-フェニル), 3.30 (s, 3H, CH3-Ts), 2.54/2.35 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 2.40 (s, 2H, CH2-OTs),1.70/1.55 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
工程ＢＬ.３：トルエン−４−スルホン酸(Ｚ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル
無色固体として工程ＢＬ.２(最初に溶出する幾何異性体)(０.５５ｇ)。HPLC/MS tR=1.02分, M+H=591.3(方法X). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H, ピリミジニル), 7.86 (d, 2H, Ts), 7.61 (s, 1H, ピロリル), 7.53 (d, 2H, Ts), 7.38 (t, 1H, フェニル), 7.08 (s, 1H, フェニル),7.03/6.97 (d/d, 2H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 5.77 (s, 1H, OH), 4.82 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.50 (s, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), ), 4.29 (s, 2H, CH2-O-フェニル), 4.11 (s, 2H, CH2-OTs), 2.65/2.45 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 2.40 (s, 3H, CH3-Ts), 1.70/1.55 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
中間体ＢＭ：３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノン
過ヨウ素酸ナトリウム(１.１３５ｇ、５.３１mmol、１.３当量)を、撹拌している中間体ＢＮ(１.８０ｇ、４.０８mmol)の１６４mLのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(３／１、ｖ：ｖ)懸濁液に添加した。反応混合物を１７時間、ｒｔで撹拌し、酢酸エチル／塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ｃ.、２００：１０：１)で精製して、１.６２ｇの表題化合物をベージュ色泡状物として得た：HPLC/MS tR: 0.94分, M+H=405.3(方法X). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.22 (s/b, 2H), 5.46 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.57 (m, 4H),
中間体ＢＮ.１：３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
中間体ＢＨ(３.０ｇ、７.５mmol)、中間体ＢＢ(３.１３ｇ、９.０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.４３３ｇ、０.３７５mmol)、Ｋ３ＰＯ４(３.１８ｇ、１５mmol)およびソーダ(１.５８９ｇ、１５mmol)をＤＭＦ(５０mL)およびＨ２Ｏ(２.５mL)にＡｒ下に溶解し、１００℃で４５分間撹拌した。ＲＴに冷却後、反応混合物をHyfloで濾過し、溶媒を蒸発させ、真空下濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ(５０mL)およびＨ２Ｏ(５０mL)に分配した。水相を２回ＡｃＯＥｔ(６０mL)で抽出した。併合した有機相をＨ２Ｏ(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。ＡｃＯＥｔ／ヘキサンおよびＴＨＦ／ヘキサンから沈降させて、表題化合物をｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の１：２混合物として得た(２.１４ｇ)。HPLC/MS tR=0.66分, M+H=437.3(方法X). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (s, 1H, ピリミジニル), 7.80 (d, 2H, Ts), 7.55 (s, 1H, ピロリル), 7.40 (d, 2H, Ts), 7.38 (t, 1H, フェニル), 7.07 (s, 1H, フェニル), 7.04/6.97 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.20 (s/b, 2H, NH2), 5.65 (s, 1H, OH), 5.32 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 5.25/5.08 (s/s, 1H, HO-シクロブチル, cis/trans), 4.85 (m, 1H, CH2-OH), 4.50 (s, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.29 (s, 2H, CH2-フェニル), 3.60/3.45 (d/d, 2H, CH2-OH, cis/trans), 2.65-2.25 (m, 4H, CH2-シクロブチル), 1.74-1.45 (m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
中間体ＢＯ：７−[３−(２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
５−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程ＢＯ.１、２００mg、０.３４１mmol)をＤＣＭ(３ml)およびトリフルオロ酢酸(０.０２６ml、３４１ml)と１８時間、室温で撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液およびＤＣＭに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を２：１ ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ混合物として得た。HPLC/MS tR 0.73分, M+H 487.2(方法X)。
工程ＢＯ.１：５−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１１８mg、０.５５６mmol)を５分間かけて、３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブタノン(中間体ＢＧ、１５０mg、０.３７１mmol)、Ｎ−Ｂｏｃ−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(９０mg、０.４４５mmol)、酢酸(０.０２１ml、０.３７１mmol)および１,２−ジクロロエタン(２ml)の混合物に室温で添加した。２時間、室温で撹拌後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を透明黄色ガラス状物として得た。HPLC/MS tR 0.96分, M+H 587.4(方法X)。
中間体ＢＰ：ｃｉｓ−７−(３−アジドメチル−シクロブチル)−５−[３−(４−メチル−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体ＢＥについて記載した方法に準じて、中間体ＢＥおよびナトリウムアジドから出発して製造した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.31 (bs, 2H, NH2), 5.22 (quin, 1H), 4.64 (quin, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.48 (d, 2H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.66-2.45 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 4H), 1.93-1.84 (m, 6H)。
中間体ＢＱ：３−{８−アミノ−１−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル}−シクロブタノン
３−{８−アミノ−１−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(中間体ＢＲ；Ｅ／Ｚ−混合物；０.８ｇ、１.８mmol)をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、０℃に冷却した。水(３mL)および過ヨウ化ナトリウム(０.５１ｇ、２.４mmol)を添加し、反応混合物をゆっくり室温に温め、１時間撹拌した。それを水性後処理に付し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配０−２０％ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.57-1.68 (m, 4 H), 1.77 - 1.97 (m, 4 H), 3.56-3.68 (m, 2 H), 3.76-3.94 (m, 3 H), 4.31-4.37 (m, 2 H), 4.64 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 7.06-7.11 (m, 2 H), 7.17-7.21 (m, 1 H), 7.23 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.40-7.46 (m, 1 H)。
中間体ＢＲ：Ｅ−３−{８−アミノ−１−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールおよびＺ−３−{８−アミノ−１−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
３−(８−アミノ−−ヨード−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(Ｅ／Ｚ混合物、中間体ＢＳ、３.０ｇ、８.３３mmol)および１−メチル−４−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシメチル]−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン(中間体ＢＢ；３.３０ｇ、１０.０mmol)をＤＭＦ(４０mL)に溶解した。水(２mL)、Ｋ３ＰＯ４(３.５ｇ、１６.６mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(１.７６ｇ、１６.６mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.９ｇ、０.８３mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンでパージした。それを１００℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。室温に冷却後、それを水性後処理に付し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配０−２０％ＭｅＯＨ)で精製して、表題を黄色固体としてＥ−およびＺ−異性体の混合物として得た。M+H 437.2(方法X). 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.63-1.73 (m, 4 H), 1.78-1.90 (m, 4 H), 2.45-2.54 (m, 2 H), 2.70-2.78 (m, 2 H), 3.47 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 3.67 (s, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 4.54-4.61 (m, 1 H), 6.99 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.20-7.28 (m, 2 H), 7.40-7.49 (m, 2 H), (Z-異性体のデータ)。
中間体ＢＳ：(Ｚ)−３−(８−アミノ−１−ヨード−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールおよび(Ｅ)−３−(８−アミノ−１−ヨード−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(Ｚ)−３−(８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールおよび(Ｅ)−３−(８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(ＷＯ２００５／０９７８００に記載の通り製造、８.８ｇ、２３.１８mmol)、２５％アンモニア水溶液(４６.１ml)および１,４−ジオキサン(３０ml)の混合物を、封管中、１００℃で２０時間加熱した。冷却後、反応混合物表題化合物回収し、濾過により黄色固体として得て、メタノールで摩砕した。MS: M+H 362.2(方法X). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.57 (bs, 2H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H)。
中間体ＢＴおよびＢＵ：(Ｅ)−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールおよび(Ｚ)−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
幾何異性体Ｅ−およびＺ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールの混合物(２：１)(中間体ＢＨ：３４.５ｇ、８２.５mmol)を、数回メタノールから再結晶して、中間体ＢＴ(Ｅ−異性体)を黄色結晶として得た。母液を合わせ、濃縮し、真空で乾燥させて、中間体ＢＵ(Ｚ−異性体)をベージュ色結晶として濃化した。
別法として、Ｅ：Ｚ混合物(中間体ＢＨ)の酢酸からの再結晶により、(Ｅ)−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(中間体ＢＴ)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.57 (s, br, 2H), 5.29 (pent, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.84 (t, 1H), 3.27 (d, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 2H)。
中間体ＢＶ：(ｔｒａｎｓ−４−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ＢＶ.１で製造した中間体(８８mg、０.２０５mmol)、２−(３−((７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(中間体Ｋ、３０３mg、０.９１８mmol、１.２当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４４.２mg、３８μmｏｌ、０.０５当量)、Ｋ３ＰＯ４(３２５mg、１.５３mmol、２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(１６２mg、１.５３mmol、２当量)のＤＭＦ(５mL)およびＨ２Ｏ(０.５mL)の混合物を１００℃で３０分間、アルゴン雰囲気下で、ｒｔで撹拌しで冷却し、酢酸エチル／Ｈ２Ｏで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ＭｅＯＨ、９７.５：２.５)で精製して、３００mgの表題化合物を白色油状物として得た：ES-MS: 534.3 [M+H]+; tR=4.50分(方法C); Rf=0.24 (酢酸エチル/MeOH, 97.5: 2.5)。
工程ＢＶ.１：[４−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ＢＶ.２で製造した中間体(４０４mg、０.８４７mmol)、ＮＨ４ＯＨ(３０％ＮＨ３水溶液、２mL)およびＥｔＯＨ(２mL)の混合物を、１２０℃で１６時間、密閉容器中で、ｒｔで撹拌しで冷却し、酢酸エチル／Ｈ２Ｏで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、３６０mgの表題化合物を白色固体として得た: ES-MS: 458.1 [M+H]+; tR=3.69分(方法C)。
工程ＢＶ.２：[ｔｒａｎｓ−４−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ＢＶ.３で製造した中間体(３４４mg、０.９８０mmol)およびＮＩＳ(３３１mg、１.４７mmol、１.１当量)のＤＭＦ(４mL)の混合物を１８時間、ｒｔで撹拌した。ＮＩＳ(８０mg)を添加した。混合物をさらに４時間、ｒｔで撹拌し、酢酸エチル／Ｈ２Ｏで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル、８０：２０)で精製して、４０８mgの表題化合物を白色固体として得た：ES-MS: 477.0 [M+H]+; tR=5.82分(方法C); Rf=0.14 (ヘキサン/酢酸エチル, 80: 20)。
工程ＢＶ.３：[ｔｒａｎｓ−(４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−アセトアルデヒド(５５５mg、２.９１mmol)、Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(６２３mg、２.９１mmol)およびＤＩＥＡ(５０８μL、２.９１mmol)のＥｔＯＨ(５mL)の混合物を１８時間、還流で、ｒｔで撹拌しに冷却し、濃縮し、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏで希釈した。水層をＤＣＭで抽出した。併合した有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル、７０：３０)で精製して、３４８mgの表題化合物を白色固体として得た：ES-MS: 351.1 [M+H]+; tR=4.86分(方法C), Rf=0.29 (ヘキサン/酢酸エチル, 70: 30)。
中間体ＢＷ：１−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−ピペリジン−４−オール
表題化合物を、工程ＢＶ.１に準じる方法で、工程ＢＷ.１で製造した中間体を使用し、ＤＣＭを希釈および抽出溶媒として使用して製造した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９１.５：７.５：１)で精製して、５６mgの表題化合物を白色油状物として得た：ES-MS: 380/382 [M+H]+; Rf=0.06 (DCM/MeOH/NH3 aq, 91.5: 7.5: 1)。
工程ＢＷ.１：１−[ｃｉｓ−３−(５−ブロモ−４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−ピペリジン−４−オール
で製造した中間体工程ＢＷ.２で製造した中間体(１８５mg、０.５７７mmol)、臭素(０.０３６mL、０.６９２mmol、１.２当量)およびＡｃＯＨ(１mL)の混合物を３０分間、ｒｔで撹拌し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３ ｓａｔ／ＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで抽出した。併合した有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)で精製して、９６mgの表題化合物を得た：ES-MS: 399/401 [M+H]+; Rf=0.19 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94: 5: 1)。
工程ＢＷ.２：１−[ｃｉｓ−３−(４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−ピペリジン−４−オール
(４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−アセトアルデヒド(６１２mg、３.２０mmol)、工程ＢＷ.３で製造した中間体(５９０mg、３.２０mmol)およびＤＩＥＡ(５５９μL、３.２０mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)の混合物を２時間、還流で、ｒｔで撹拌しに冷却し、濃縮し、ＨＣｌの６Ｎ水溶液で希釈し、１０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の添加により塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)で精製して、７０２mgの表題化合物を得た：ES-MS: 321 [M+H]+; Rf=0.14 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94: 5: 1)。
工程ＢＷ.３：１−(ｃｉｓ−３−アミノ−シクロブチルメチル)−ピペリジン−４−オール
工程ＢＷ.４で製造した中間体(１.０３ｇ、３.２mmol)およびパラジウム炭素(２００mg)のＭｅＯＨ(２０mL)中の混合物を、１６時間、ｒｔで水素雰囲気下に撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮して、５９５mgの表題化合物を白色固体として得た：API-ES: 185 [M+H]+。
工程ＢＷ.４：[ｃｉｓ−３−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１ｇ、４.７mmol、１.１当量)を、工程ＢＣ.５で製造した中間体(１ｇ、４.３mmol)および４−ヒドロキシピペリジン(０.８７ｇ、８.６mmol、２当量)のＤＣＭ(２０mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下添加した。得られた混合物を１０分間、ｒｔで撹拌し、ＮａＨＣＯ３ ｓａｔの添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。併合した有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９１.５：７.５：１)で精製して、１ｇの表題化合物を白色固体として得た：ES-MS: 319.2 [M+H]+; Rf=0.15 (DCM/MeOH/NH3 aq, 91.5: 7.5: 1)。
中間体ＢＸ：８−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−(３−エキソ)−オール
表題化合物を、中間体ＢＷに記載の方法に準じるが、次のとおり変えて製造した。中間体ＢＷの工程に関して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、８９：１０：１)で精製した。工程ＢＷ.１において、１当量のＢｒ２を使用した。工程ＢＷ.２において、反応混合物を６Ｎ ＨＣｌ添加後１時間撹拌した。工程ＢＷ.３において、反応時間は１時間であり、工程ＢＸ.１で製造した中間体を使用した。表題化合物：ES-MS: 406/408 [M+H]+; Rf=0.14 (DCM/MeOH/NH3 aq, 89: 10: 1)。
工程ＢＸ.１：[ｃｉｓ−３−((３−エキソ)−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル)−シクロブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.８ｇ、８.６mmol、２当量)を、工程ＢＣ.５で製造した中間体(１ｇ、４.３mmol)および８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−(３−エキソ)−オール(Baeckvall, J. E.; Renko, Z. D.; Bystroem, S. E.; Tetrahedron Letters (1987), 28(36), 4199-4202)(０.９１ｇ、５.６mmol、１.３当量)のＤＣＭ(２０mL)中の混合物にアルゴン雰囲気下添加した。得られた混合物を２時間、ｒｔで撹拌し、ＮａＨＣＯ３ ｓａｔの添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。併合した有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)で精製して、１.１ｇの表題化合物を白色固体として得た：ES-MS: 345.3 [M+H]+; Rf=0.07 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94: 5: 1)。
中間体ＢＹ：１−{４−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン
表題化合物を、工程ＢＶ.１に記載の方法に準じるが、次のとおり変えて製造した。工程ＢＹ.１で製造した中間体を使用した。反応混合物を１８時間、１２０℃で撹拌し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９８：１：１、９５：４：１)で精製して、表題化合物を得た：ES-MS: 393/395 [M+H]+; Rf=0.44 (DCM/MeOH, 9: 1)。
工程ＢＹ.１：１−{４−[ｃｉｓ−３−(５−ブロモ−４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン
工程ＢＹ.２で製造した中間体(９６０mg、２.８８mmol)、臭素(０.１４８mL、２.８８mmol)およびＡｃＯＨ(６mL)の混合物を３０分間、ｒｔで撹拌し、ＮａＨＣＯ３ ｓａｔの添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。併合した有機層をＮａＨＣＯ３ ｓａｔで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９８：１：１、９７：２：１)で精製して、１１４mgのｔｈｅ純粋(ｃｉｓ異性体)表題化合物および７３５mgの異性体(ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ、３：７)混合物(工程ＢＺ.１)を得た。表題化合物(ｃｉｓ異性体)：ES-MS: 412.1/414.1 [M+H]+; Rf=0.43 (DCM/MeOH, 9: 1)。
工程ＢＹ.２：１−{４−[３−(４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン
表題化合物を、工程ＢＷ.２に記載の方法に準じるが、次のとおり変えて製造した。工程ＢＹ.３で製造した中間体および２.２当量のＤＩＥＡを使用した。反応混合物を１８時間、８０℃で撹拌し、濃縮し、ＨＣｌの６Ｎ水溶液で希釈し、１０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の添加により塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９９：０：１、９７：２：１)で精製して、表題化合物を得た：ES-MS: 334.2 [M+H]+; Rf=0.47 (DCM/MeOH, 9: 1)。
工程ＢＹ.３：１−[４−(３−アミノ−シクロブチル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン
工程ＢＹ.４で製造した中間体(１.４９ｇ、５.０mmol)およびＴＦＡ(３.９mL、５０mmol、１０当量)のＤＣＭ(４mL)中の混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液で希釈し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９６：３：１、９２：７：１)で精製して、８４３mgの表題化合物を白色固体として得た：ES-MS: 198.2 [M+H]+; Rf=0.02 (DCM/MeOH, 9: 1)。
工程ＢＹ.４：[３−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−シクロブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３−オキソ−シクロブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ｇ、５.４０mmol、PrincetonBioから購入)、１−アセチル−ピペラジン(０.８３０ｇ、６.４８mmol、１.２当量)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３.４３ｇ、１６.２０mmol、３当量)のＤＣＭ(１０mL)中の混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、ＮａＨＣＯ３ ｓａｔの添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。併合した有機層をＮａＨＣＯ３ ｓａｔで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９８：１：１、９５：４：１)で精製して、１.４９ｇの表題化合物を白色固体として得た：ES-MS: 298.3 [M+H]+; Rf=0. 34 (DCM/MeOH, 9: 1)。
中間体ＢＺ：１−{４−[ｔｒａｎｓ−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン
表題化合物を、工程ＢＶ.１に記載の方法に準じるが、次のとおり変えて製造した。工程ＢＺ.１で製造した中間体を使用した。反応混合物を１７時間、１２０℃で撹拌し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９８：１：１、９５：４：１)で精製して、表題化合物を得た：ES-MS: 393/395 [M+H]+; Rf=0.29 (DCM/MeOH, 9: 1)。
工程ＢＺ.１：１−{ｔｒａｎｓ−４−[３−(５−ブロモ−４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン
方法を工程ＢＹ.１に記載する。表題化合物を、異性体(ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ、３：７)混合物として得た：ES-MS: 412.1/414.1 [M+H]+; Rf=0.37 (DCM/MeOH, 9: 1)。
中間体ＣＡ：(Ｓ)−１−[ｃｉｓ−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を、工程ＢＶ.１に記載の方法に準じるが、次のとおり変えて製造した。工程ＣＡ.１で製造した中間体を使用した。反応混合物を１８時間、１２０℃撹拌した。ＤＣＭを希釈および抽出用溶媒として使用した。粗生成物を精製しなかった。表題化合物：ES-MS: 379/381 [M+H]+。
工程ＣＡ.１：(Ｓ)−１−[ｃｉｓ−３−(５−ブロモ−４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
臭素(０.１５０mL、２.９１mmol)を、工程ＣＡ.２で製造した中間体(９３０mg、２.９１mmol)のＡｃＯＨ(１５mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を３０分間、ｒｔで撹拌し、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３ ｓａｔで希釈し、ＤＣＭで抽出した。併合した有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)で精製して、３５０mgのｃｉｓ異性体(表題化合物)および２８８mgのｔｒａｎｓ異性体(工程ＣＢ.１)を得た。表題化合物：ES-MS: 398/400 [M+H]+; Rf=0.34 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94: 5: 1)。
工程ＣＡ.２：(Ｓ)−１−[−３−(４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
(４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−アセトアルデヒド(７４６mg、３.９１mmol)、中間体ＣＡ.３(７１６mg、３.９１mmol)およびＤＩＥＡ(６８２μL、３.９１mmol)のＥｔＯＨ(８mL)中の混合物を１６時間、還流で撹拌し、ｒｔに冷却した。ＨＣｌの６Ｎ水溶液(２mL)を添加した。得られた混合物を２時間、ｒｔで撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３ ｓａｔで希釈し、ＤＣＭで抽出した。併合した有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)で精製して、９３２mgの表題化合物を白色固体として得た：ES-MS: 320.2 [M+H]+; Rf=0.37 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94: 5: 1)。
工程ＣＡ.３：(Ｓ)−１−(３−アミノ−シクロブチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
中間体ＣＡ.４(１.４３ｇ、５.１mmol)、ＴＦＡ(２mL)およびＤＣＭ(１０mL)の混合物を７２時間、ｒｔで撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、VarianMega BE-SCXカラム(１０ｇ)に充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液で溶出して、７４０mgの表題化合物を白色固体として得た：ES-MS:184.1 [M+H]+。
工程ＣＡ.４：[３−((Ｓ)−２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル)−シクロブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.６ｇ、７.６mmol、１.４当量)を(３−オキソ−シクロブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ｇ、５.４０mmol、PrincetonBioから購入)およびＬ−プロリンアミド(０.７４ｇ、６.４８mmol、１.２当量)のＤＣＭ(２０mL)溶液に添加した。得られた混合物を２時間、ｒｔで撹拌し、ＮａＨＣＯ３ ｓａｔの添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。併合した有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９１.５：７.５：１)で精製して、１.４ｇの表題化合物を白色固体として得た：ES-MS: 284.3 [M+H]+; Rf=0.40 (DCM/MeOH/NH3 aq, 91.5: 7.5: 1)。
中間体ＣＢ：(Ｓ)−１−[ｔｒａｎｓ−３−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を、工程ＢＶ.１に記載の方法に準じるが、次のとおり変えて製造した。工程ＣＢ.１で製造した中間体(０.７１５mmol)、６mLのＮＨ４ＯＨおよび６mLのＥｔＯＨを使用した。反応混合物を１８時間、１２０℃撹拌した。粗生成物を精製しなかった。表題化合物：ES-MS: 379/381 [M+H]+。
工程ＣＢ.１：(Ｓ)−１−[ｔｒａｎｓ−３−(５−ブロモ−４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物(ｔｒａｎｓ異性体)を、工程ＣＡ.１で粗物質精製後に得た。表題化合物：ES-MS: 398/400 [M+H]+; Rf=0.32 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94: 5: 1)。
中間体ＣＣ：５−ブロモ−７−{ｃｉｓ−３−[(６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロブチル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
工程ＣＣ.１で製造した中間体(３３０mg、０.８１１mmol)、ＮＨ４ＯＨ(３０％ＮＨ３水溶液、６mL)およびＥｔＯＨ(６mL)の混合物を１２０℃で１８時間で密閉容器中撹拌し、ｒｔに冷却し、酢酸エチル／Ｈ２Ｏで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、２９０mgの表題化合物を黄色泡状物として得た：ES-MS: 387/389 [M+H]+。
工程ＣＣ.１：[ｃｉｓ−３−(５−ブロモ−４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−アミン
臭素(０.０３５mL、０.６８６mmol、０.５当量)のＡｃＯＨ(１mL)溶液を、工程ＣＣ.２で製造した中間体(４５０mg、１.３７mmol)のＡｃＯＨ(９mL)溶液にｒｔでゆっくり添加した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３ ｓａｔで希釈し、ＤＣＭで抽出した。併合した有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル、４０：６０)で精製して、３１３mgの表題化合物を無色油状物として得た：ES-MS: 406/408 [M+H]+; Rf=0.27 (ヘキサン/酢酸エチル, 40: 60)。
工程ＣＣ.２：[ｃｉｓ−３−(４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−アミン
(４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−アセトアルデヒド(５９９mg、３.１４mmol)、工程ＣＣ.３で製造した中間体(６００mg、３.１４mmol)およびＤＩＥＡ(５４８μL、３.１４mmol)のＥｔＯＨ(６mL)中の混合物を１６時間、還流で撹拌し、ｒｔに冷却し、ＨＣｌの６Ｎ水溶液で希釈し、２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３ ｓａｔで希釈し、ＤＣＭで抽出した。併合した有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／酢酸エチル５０：５０)で精製して、７００mgの表題化合物を黄色油状物として得た：ES-MS: 328.2 [M+H]+; Rf=0.31 (DCM/酢酸エチル50: 50)。
工程ＣＣ.３：(ｃｉｓ−３−アミノ−シクロブチルメチル)−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−アミン
表題化合物を、工程ＢＷ.３に記載の方法に準じるが、次のとおり変えて製造した。工程ＣＣ.３で製造した中間体を使用した；反応時間は２時間であった；粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)で精製した。表題化合物：ES-MS: 192.2 [M+H]+; Rf=0.12 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94: 5: 1)。
工程ＣＣ.４：{ｃｉｓ−３−[(６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロブチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.３６ｇ、６.４mmol、１.５当量)を、工程ＢＣ.５で製造した中間体(１ｇ、４.３mmol)および６−メチル−２−アミノピリジン(０.５６ｇ、５.１mmol、１.２当量)のＤＣＭ(２０mL)中の混合物に、アルゴン雰囲気下添加した。得られた混合物を１６時間、ｒｔで撹拌し、ＮａＨＣＯ３ ｓａｔの添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。併合した有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７.５：２.５)で精製して、１.３ｇの表題化合物を黄色油状物として得た：ES-MS: 326.3 [M+H]+; Rf=0.29 (DCM/MeOH, 97.5: 2.5)。
中間体ＣＤ：４−[３−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を、工程ＢＶ.１に記載の方法に準じるが、次のとおり変えて製造した。で製造した中間体工程ＣＤ.１を使用した。反応混合物を１８時間、１２０℃撹拌し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９８：１：１、９６：３：１)で精製した。表題化合物：ES-MS: 379/381 [M+H]+; Rf=0.35 (DCM/MeOH, 9: 1)。
工程ＣＤ.１：４−[３−(５−ブロモ−４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン
臭素(０.１２２mL、２.３８mmol)および工程ＣＤ.２で製造した中間体(７６０mg、２.３８mmol)のＡｃＯＨ(５mL)溶液を３０分間、ｒｔで撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３ ｓａｔで希釈し、ＤＣＭで抽出した。併合した有機層をＮａＨＣＯ３ ｓａｔで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９９：０：１、９７：２：１)で精製して、６５０mgの表題化合物を得た：ES-MS: 398/400 [M+H]+; Rf=0.27 (DCM/MeOH, 9: 1)。
工程ＣＤ.２：４−[３−(４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を、工程ＢＶ.３に記載の方法に準じるが、次のとおり変えて製造した。工程ＣＤ.３で製造した中間体、２当量のＤＩＥＡおよび２.６mLのＥｔＯＨ／１mmolの反応物を使用した。反応混合物をＮａＨＣＯ３ ｓａｔの添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９９：０：１ｍ９６：３：１)で精製して、表題化合物を得た：ES-MS: 320.2 [M+H]+; Rf=0.29 (DCM/MeOH, 9: 1)。
工程ＣＤ.３：４−(３−アミノ−シクロブチル)−１−メチル−ピペラジン−２−オン
工程１６.５で製造した中間体(１.４６ｇ、５.２mmol)、ＴＦＡ(１０mL)およびＤＣＭ(１０mL)の混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液の添加によりクエンチし、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９７：２：１、９３：６：１)で精製して、７０６mgの表題化合物を黄色油状物として得た：ES-MS: 184.2 [M+H]+; Rf=0.03 (DCM/MeOH, 9: 1)。
工程ＣＤ.４：[３−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−シクロブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３.４ｇ、１６mmol、３当量)を(３−オキソ−シクロブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ｇ、５.４０mmol、PrincetonBioから購入)および１−メチル−ピペラジン−２−オン(０.７４ｇ、６.４８mmol、１.２当量)のＤＣＭ(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、ＮａＨＣＯ３ ｓａｔの添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。併合した有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９８：１：１、９６：３：１)で精製して、１.４７ｇの表題化合物を白色固体として得た：ES-MS: 284.3 [M+H]+; Rf=0.56 (DCM/MeOH, 9: 1)。
中間体ＣＥ：(Ｚ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−アジドメチル−シクロブタノール
表題化合物を、中間体ＢＬ.１の合成に従い、トルエン−４−スルホン酸(Ｚ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル(中間体ＢＬ.３)から出発して製造した。無色固体。HPLC/MS tR=0.99分, M+H=462.3(方法X). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (s, 1H, ピリミジニル), 7.63 (s, 1H, ピロリル), 7.36 (t, 1H, フェニル), 7.07 (s, 1H, フェニル), 7.04/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 5.61 (s, 1H, OH), 5.44 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.50 (s, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.29 (s, 2H, CH2-O), 3.43 (s, 2H, CH2-N), 2.58/2.44 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 1.68/1.56 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
中間体ＣＦ：トルエン−４−スルホン酸３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチルエステル
表題化合物を、中間体ＡＡの方法に準じて、(ｃｉｓ３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(実施例２２)を(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｐ)の代わりに使用して製造した。
中間体ＣＧ：(Ｒ)−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−ピロリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
撹拌している(Ｒ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程ＣＧ.１、１.１５ｇ、２.１５mmol)およびＤＣＭ(１８ml)の溶液にトリフルオロ酢酸(３.６ml)を０℃で添加した。反応混合物を１７時間、室温で撹拌した。反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ(冷)およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、４０：１０：１)で精製して、０.８２ｇの表題化合物をベージュ色泡状物として得た：HPLC-MS: M+H=406.1 (Rt=0.74)(方法X)(: TLC Rf=0.18 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1)。
工程ＣＧ.１：(Ｒ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程ＣＧ.２、１.０７ｇ、２.４９mmol)および１−メチル−４−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシメチル]−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン(中間体ＢＢ；１.０４ｇ、２.９９mmol、１.２当量)をＤＭＦ(２３.５mL)に溶解した。水(１.１８mL)、Ｋ３ＰＯ４(１.０６ｇ、４.９９mmol、２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(０.５３ｇ、４.９９mmol、２当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.１４４ｇ、０.１２５mmol、０.０５当量)を添加し、反応混合物をアルゴンでパージした。それを１００℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。反応混合物を塩水およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０：１)で精製して、１.１８ｇの表題化合物をベージュ色泡状物として得た：HPLC-MS: M+H=506.6 (Rt=1.02)(方法X): TLC Rf=0.22 (DCM/MeOH, 20: 1)。
工程ＣＧ.２：(Ｒ)−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程ＣＧ.３、５.２４ｇ、１１.６８mmol)、２５％アンモニア水溶液(４０mL)および１,４−ジオキサン(４０mL)の混合物を、封管中、１００℃で１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮した。残留物を摩砕(水−エタノール、４：１)および濾過して、表題化合物をベージュ色固体として得た：HPLC-MS: M+H=430.3 (Rt=1.05)(方法X): TLC Rf=0.26 (DCM/MeOH, 20: 1)。
工程ＣＧ.３：(Ｒ)−３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−３−(４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程ＣＧ.４、６.６０ｇ、２０.４５mmol)およびＮＩＳ(５.０６ｇ、２２.４９mmol、１.１当量)のＤＭＦ(８２mL)中の混合物を１９時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、３０：１)で精製して、５.２５ｇの表題化合物を灰色結晶として得た：ES-MS: M+H=448.9; TLC Rf=0.56 (DCM/MeOH, 20: 1)。
工程ＣＧ.４：(Ｒ)−３−(４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌している(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(CAS 147081-49-0；４.６８ｇ、２５.１mmol、１.０当量)およびＥｔＯＨ(５０mL)の溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(４.３０mL、２５.１mmol、１.０当量)および４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−アセトアルデヒド(CAS 16019-33-3；４.８０ｇ、２５.１mmol)を添加した。反応混合物を８時間、還流温度で撹拌し、濃縮した。残留物をＴＨＦ(３７.５mL)に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ(１２.５mL)を０℃で添加し、さらに１時間、０℃で撹拌した。反応混合物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘプタン１：１)で精製して、６.７０ｇの表題化合物を黄色油状物として得た：HPLC-MS: M+H=323.4 (Rt=1.27)(方法X): TLC; Rf=0.19 (EtOAc - n-ヘプタン1: 2)。
中間体ＣＨ：(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−シクロブタノール
(Ｅ)−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチル)−アセトニトリル(工程ＣＨ.１、８４mg、０.１８７mmol)、トリブチル錫アジド(１２７mg、０.３７３mmol、２当量)およびキシロール(１.５mL)の混合物を１４５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を摩砕し(ｎ−ヘキサン)、濾過して、１２１mgの表題化合物(粗)をベージュ色固体として得た：HPLC-MS: M+H=489.4 (Rt=0.80)(方法X)。
工程ＣＨ.１：(Ｅ)−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチル)−アセトニトリル
トルエン−４−スルホン酸(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル(中間体ＢＬ.２；１７９mg,０.３０mmol)、ＫＣＮ(１９５mg、３.０mmol、１０当量)およびＤＭＦ(１.８mL)の混合物を１時間、６５℃で撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、２００：２０：１)で精製して、８６mgの表題化合物をベージュ色泡状物として得た：HPLC-MS: M+H=446.3 (Rt=0.90)(方法X)。
中間体ＣＩ.１：(Ｅ)−Ｎ−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−２−クロロ−アセトアミド
撹拌している１−アミノメチル−(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノール(中間体ＢＬ；６６mg、０.１５mmol)、ＤＣＭ(１.５mL)および４Ｍ ＮａＯＨ(０.２２５mL、０.９０mmol、６当量)の混合物に、クロロ−アセチルクロライド(０.０１７mL、０.２１６mmol、１.４４当量)を０℃で添加した。反応混合物をさらに１時間、０℃で撹拌し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、２００：２０：１)で精製して、５５mgの表題化合物を白色結晶として得た：HPLC-MS: M+H=512.3 (Rt=0.86)(方法X); TLC; Rf=0.26 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1)。
中間体ＣＪ：(Ｚ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノール
撹拌している(Ｚ)−７−(３−アジド−シクロブチル)−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(工程ＣＪ.１、７５mg、０.１３８mmol)およびＴＨＦ(０.３０mL)の溶液に、水(０.０７５mL)、ＭｅＯＨ(０.３０mL)、水酸化アンモニウム(２５％水溶液；０.０８５mL、０.５５１mmol、４当量)およびトリフェニルホスフィン(５４mg、０.２０６mmol、１.５当量)を連続的に添加した。反応混合物を１６時間、ｒｔで撹拌し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、２００：２０：１およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、４０：１０：１)で精製して、５１mgの表題化合物をベージュ色泡状物として得た：HPLC-MS: M+H=406.3 (Rt=0.68)(方法X); TLC; Rf=0.15 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1)。
工程ＣＪ.１：(Ｚ)−７−(３−アジド−シクロブチル)−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
撹拌している(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノール(実施例２２２、１００mg、０.２４４mmol)およびピリジン(２.４４mL)の溶液に、トシルクロライド(１６３mg、０.８５２mmol、３.５当量)を０℃で４時間かけて少しずつ添加した。反応混合物を２０時間、０℃で撹拌し、塩水およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物を(トシレート中間体)をＤＭＦ(１.２２mL)に溶解し、ナトリウムアジドを添加した。混合物を８時間、６５℃で撹拌し、塩水およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、２００：１０：１)で精製して、７８mgの表題化合物をベージュ色泡状物として得た：HPLC-MS: M+H=432.3 (Rt=1.16)(方法X); TLC; Rf=0.63 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1)。
中間体ＣＫ：７−アゼチジン−３−イル−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体ＣＧに準じる方法で、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−アセトアルデヒド(CAS 16019-33-3)から出発して製造した。1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.15 (bs, 2H), 5.49 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.56 (m, 4H)。
中間体ＣＬ：５−ヨード−７−{３−[(１Ｓ,４Ｓ)−１−(２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−イル)メチル]−シクロブチル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
４−クロロ−５−ヨード−７−{３−[(１Ｓ,４Ｓ)−１−(２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−イル)メチル]−シクロブチル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(工程ＣＬ.１、６０mg、０.０９４mmol)、２５％アンモニア水溶液(０.２９mL)および１,４−ジオキサン(０.９４mL)の混合物を、封管中、１５時間、１００℃で加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、２００：２０：１)で精製して、３３mgの表題化合物をベージュ色泡状物として得た：HPLC-MS: M+H=442.1 (Rt=0.53)(方法X); TLC; Rf=0.44 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1)。
工程ＣＬ.１：４−クロロ−５−ヨード−７−{３−[(１Ｓ,４Ｓ)−１−(２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−イル)メチル]−シクロブチル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
撹拌している３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブタンカルボアルデヒド(工程ＣＬ.２、２１２mg、０.５８７mmol)および１.２−ジクロロエタン(５.９mL)の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン(１.０５mL、５.８７mmol、１０当量)および(１Ｓ,４Ｓ)−２−チア−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009) 19(15) 4130-3)(９８mg、０.６４６mmol、１.１当量)を連続的に添加した。０.５時間、ｒｔで撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３２８mg、１.４６９mmol、２.５当量)を添加し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を１Ｍ ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭに分配した。併合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、２００：２０：１)で精製して、１９３mgの表題化合物を白色泡状物として得た：HPLC-MS: M+H=461.0 (Rt=0.83)(方法X); TLC; Rf=0.60 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1)。
工程ＣＬ.２：３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブタンカルボアルデヒド
撹拌している(Ｚ)−３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブタンカルボン酸メチルエステル(ＷＯ２００５０９７８００に記載のとおり製造、２.７７ｇ、７.０７mmol)およびＤＣＭ(４０mL)の溶液に、DIBAL-H(トルエン中１.７Ｍ)(５.４１mL、９.２０mmol、１.３当量)を−７８℃で添加した。撹拌を４時間、−７８℃で続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(５mL)でクエンチした。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌおよびＤＣＭに分配した。併合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン１：１)で精製して、２.０１ｇの表題化合物を白色固体として得た：HPLC-MS: M+H=362.0 (Rt=1.13. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.61 (m, 2H)。
中間体ＣＭ：５−ヨード−７−[ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
撹拌している[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]メタノール(中間体Ｍ：３４８mg、１.０mmol)およびアセトニトリル(７０mL)の溶液に、ＩＢＸ(Atlantic SciTech 86900：５６１mg、２.０mmol、２当量)を添加した。反応混合物を１時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を４０℃で濾過し、濾液を濃縮した。残留物にＤＣＭ(５０mL)、エチル−ジイソプロピル−アミン(３.４３mL、２０mmol、２０当量)、１−オキシドチオモルホリンヒドロクロライド(３１２mg、２.０mmol、２当量)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６３７mg、３.０mmol、３当量)を撹拌しながらｒｔで連続的に添加した。反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、２００：２０：１)で精製して、２３８mgの表題化合物を薄黄色結晶として得た：HPLC-MS: M+H=446.2 (Rt=0.41)(方法X); TLC; Rf=0.26 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1)。
中間体ＣＮ：５−ヨード−７−[ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
撹拌している３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブタノン(中間体ＢＧ；６８０mg、２.０５mmol)、１.２−ジクロロエタン(５５ml)およびジイソプロピルエチルアミン(１.７９ml、１０.２５mmol)の溶液に、１−オキソ−チオモルホリンヒドロクロライド(６３８mg、４.１０mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６５２mg、３.０８mmol)を０℃で連続的に添加した。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、撹拌している水(１５０ml)およびＥｔＯＡｃ(１５０ml)の混合物に注いだ。沈殿を濾過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。回収した固体を真空で乾燥させて、表題化合物をベージュ色結晶として得た。HPLC-MS: M+H=432.1 (Rt=0.43); TLC; Rf=0.36 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1)。
中間体ＣＯ：２−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタン−６−オン
３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−アミノメチル−シクロブタノール(８３７mg)をＴＨＦ／ＤＭＦ(５／１)(２４ml)に懸濁し、ＣＤＩ(４５３mg)を添加した。反応混合物を環境温度で１５０分間撹拌した。反応物を、一夜溶液中に放置した。ＴＨＦを除去し、水(４０mL)を添加し、沈殿を得て、それを濾別して、表題化合物を白色固体として得た(６４２mg)。ＨPLC/MS tR 0.55分, M+H 386.0(方法X). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.73-2.96 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 5.22 (m, 1H), 6.61 (bs, 1H), 7.53 (s, 1H), 7-71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)。
工程ＣＯ.１：３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−アミノメチル−シクロブタノール
表題化合物を、中間体ＢＬに準じる方法を使用して、３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−アジドメチル−シクロブタノール(工程ＣＯ.２)を出発物質として使用して製造した。ＨＰＬＣ／ＭＳ ｔＲ ０.３７分、Ｍ＋Ｈ ３６０.１(方法Ｘ)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16-2.33 (m, 2H), 2.39-2.54 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 5.29 (m, 1H), 6.55 (bs, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.06 (s, 1H)。
工程ＣＯ.２：３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−アジドメチル−シクロブタノール
表題化合物を、工程ＢＬ.１に準じる方法を使用して、トルエン−４−スルホン酸３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステルを出発物質として使用して製造した。MSM+H 386.1. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23-2.46 (m, 2H), 2.46-2.62 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 5.35 (t, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.57 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)。
工程ＣＯ.２：トルエン−４−スルホン酸３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル
表題化合物を、工程ＢＬ.２に準じる方法を使用して、(Ｅ)−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(中間体ＢＴ(ｔｒａｎｓ))を出発物質として使用して製造した。HPLC/MS tR 0.87分, M+H 515.0(方法X). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21-2.36 (m, 2H), 2.36-2.57 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 4.06 (s, 1H), 5.26 (t, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.58 (bs, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 8.07 (s, 1H)。
化学合成 − 本発明の化合物
実施例１：(ｒａｃ)−ｃｉｓ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
３mlバイアルに、アルゴン下、ｃｉｓ−３−[４−アミノ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−フェノール(中間体Ａ、１００mg、０.２８６mmol)、トリフェニルホスフィン(１２０mg、０.４５８mmol)、ＴＨＦ(１.４ml)および(ｒａｃ)−２−テトラヒドロピラニルメタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland；３９.９mg、０.３４３mmol)を仕込んだ。ＤＩＡＤ(４６.３mg、０.２２９mmol)を滴下した。ＲＭを１５時間、ｒｔで撹拌し、溶媒をＮ２で飛ばし、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(２×)で抽出した。水層を１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液で中和し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物をＤＭＡおよびＭｅＯＨに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製した。フ純粋生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３(１０mg／ml)で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を薄膜状物として得た。HPLC: tR 2.63分(方法A); M+H=448MS-ES。
実施例２および３：(Ｒ)−＆(Ｓ)−ｃｉｓ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
ｃｉｓ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(実施例１)のラセミサンプルをキラル分取ＨＰＬＣ(Chiracel OD、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ １：１／ジエチルアミン０.１％)で分離して：
実施例２を最初に溶出するエナンチオマー(Ｒ)−ｃｉｓ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(HPLC: tR 2.63分(方法A); M+H=448MS-ES)として得た。
実施例３を二番目に溶出するエナンチオマー(Ｓ)−ｃｉｓ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(HPLC: tR 2.63分(方法A); M+H=448MS-ESとして得た。
ＮＭＲデータは実施例１、実施例２および実施例３で同一であった：1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): 8.10 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.03 (qt, 1H), 3.98-3.86 (m, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.07 (t, 4H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.18-2.02 (m, 3H), 1.92 (t, 2H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 3H), 1.37-1.27 (m, 1H))。
実施例４：ｃｉｓ−７−{３−[(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]シクロブチル}−５−{３−[(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ]フェニル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、実施例１に記載の方法に準じて、ｃｉｓ−３−{４−アミノ−７−[３−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}−フェノール(中間体Ｂ、３０mg、０.０７０mmol)および(Ｓ)−テトラヒドロフルフリルアルコール(3B Scientific, Libertyville, USA、８.６mg、０.０８４mmol)を使用して製造して、表題化合物を薄膜状物として得た。HPLC: tR 2.45分(方法A); M+H=512MS-ES；1H-NMR (d6-DMSO, 500MHz): 8.15-8.11 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.4-5.85 (br, 2H), 5.10 (qt, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 4H), 2.97-2.87 (m, 4H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H)。
実施例５：ｃｉｓ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−[３−(５−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を実施例１に記載の方法に準じて、５−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−メタノールのジアステレオマー混合物(中間体Ｃ)を使用して製造した。
実施例６、７、８および９：ｃｉｓ−(ＲＲ、ＲＳ、ＳＲおよびＳＳ)−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−[３−(５−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
実施例５のジアステレオ異性混合物をChiracel OD−Ｈカラムのキラル分取ＨＰＬＣ(ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ(１％２−プロピルアミン)２０％〜４５％)で分割して：
実施例６および実施例７：最初および最後に溶出する生成物はｃｉｓ−(ＲＲおよびＳＳ)−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−[３−(５−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミンエナンチオマー(HPLC tR 2.64分(方法A); M+H=448; MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.11 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.3-5.9 (NH2), 5.04 (qt, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 3H), 3.08 (t, 4H), 2.50-2.43 (m, 4H), 2.17-1.90 (m, 6H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.46-1.41 (m, 1H), 1.16 (d, 3H))。
実施例８および実施例９：二番目および三番目に溶出する生成物はｃｉｓ−(ＲＳおよびＳＲ)−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−[３−(５−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(HPLC tR 2.61分(方法A); M+H=448; MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.11 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.3-5.9 (NH2), 5.04 (qt, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.08 (t, 4H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.17-2.01 (m, 5H), 1.93 (t, 2H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.15 (d, 3H))。
実施例１０：ｃｉｓ−７−[３−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(５−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１に準じる方法で、ｃｉｓ−３−{４−アミノ−７−[３−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}−フェノール(中間体Ｂ)および(５−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−メタノール(中間体Ｃ)から出発して製造した。HPLC tR 2.57分(方法A); M+H=526MS-ES。
実施例１１：４−(３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−１−メチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を、実施例１の記載に準じる方法で、４−{３−[４−アミノ−５−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン(中間体Ｄ)および５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−メタノール(中間体Ｅ)から出発して製造して、表題化合物を薄膜状物として得た。HPLC: tR 2.68分(方法A); M+H=519MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): 8.11-8.10 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.08 (qt, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.55-2.46 (m, 4H), 2.23-2.03 (m, 3H), 1.83-1.68 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。
実施例１２：ｃｉｓ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−[３−((Ｓ)−５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１に準じる方法で、((Ｓ)−５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−メタノール(中間体Ｆ)から出発して製造した。HPLC tR 2.74分(方法A); M+H=462MS-ES。
実施例１３：ｃｉｓ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−[３−((Ｒ)−５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１に準じる方法で、((Ｒ)−５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−メタノール(中間体Ｇ)から出発して製造した。HPLC tR 2.74分(方法A); M+H=462MS-ES。
実施例１４：５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１に準じる方法で、ｃｉｓ−３−{４−アミノ−７−[３−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}−フェノール(中間体Ｂ)および(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−メタノール(中間体Ｅ)から出発して製造した。HPLC tR 2.70分(方法A); M+H=540MS-ES。
実施例１５：４−(３−{４−アミノ−５−[３−(５−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−１−メチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を、実施例１に準じる方法で、４−{３−[４−アミノ−５−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン(中間体Ｄ)および(５−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−メタノール(中間体Ｃ)から出発して製造した。HPLC tR 2.55分(方法A); M+H=505MS-ES。
実施例１６：ｃｉｓ−７−[３−(４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−５−{３−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１に記載の方法に準じて、ｃｉｓ−３−{４−アミノ−７−[３−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}−フェノール(中間体Ｈ)および(Ｓ)−テトラヒドロフルフリルアルコール(3B Scientific, Libertyville, USA、８.６mg、０.０８４mmol)を使用して製造して、表題化合物を薄膜状物として得た。HPLC: tR 2.60分(方法A); M+H=498; MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): 8.11-8.10 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.07 (qt, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 1 H), 3.70-3.63 (m, 1H), 2.57-2.46 (m, 9H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.04-1.75 (m, 7H), 1.71-1.62 (m, 1 H)。
実施例１７：ｃｉｓ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−{３−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１に準じる方法で、(Ｓ)−テトラヒドロフルフリルアルコール(3B Scientific, Libertyville, USA)から出発して製造した。HPLC tR 2.50分(方法A); M+H=434MS-ES。
実施例１８：７−[３−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１に準じる方法で、ｃｉｓ−３−{４−アミノ−７−[３−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}−フェノール(中間体Ｂ)から出発して製造した。
実施例１９：ｃｉｓ−４−[３−(４−アミノ−５−{３−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を、実施例１に準じる方法で、４−{３−[４−アミノ−５−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン(中間体Ｄ)および(Ｓ)−テトラヒドロフルフリルアルコール(3B Scientific, Libertyville, USA)から出発して製造した。HPLC tR 2.44分(方法A); M+H=491MS-ES。
実施例２０：ｃｉｓ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−{３−[２−(１−エチル−プロポキシ)−エトキシ]−フェニル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１に準じる方法で、２−(１−エチル−プロポキシ)−エタノール(中間体Ｉ)から出発して製造した。HPLC tR 2.95分(方法A); M+H=464MS-ES。
実施例２１：ｃｉｓ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−[３−(２−シクロペンチルオキシ−エトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１に準じる方法で、２−シクロペンチルオキシ−エタノール(中間体Ｊ)から出発して製造した。HPLC tR 2.84分(方法A); M+H=462MS-ES。
実施例２２：(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール
２−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(中間体Ｋ、１５５mg、０.４７mmol)、[３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール(中間体Ｍ、１５４mg、０.４５mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(５２mg、０.０５mmol)、炭酸ナトリウム(９９mg、０.９４mmol)、水(２ml)およびＤＭＦ(４ml)の混合物を８０℃で１６時間、アルゴン雰囲気下に暗所で加熱した。冷却後水を添加し、混合物ＤＣＭで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機層を蒸発させた。残留物をメタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。HPLC/MS tR 0.91分, M+H 421.1(方法X); 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.31 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H), 5.29 (broad s, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.73 (d, 2H), 2.70-2.58 (m, 4H), 2.52-2.44 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 4H), 1.67-1.57 (m, 4H)。
実施例２３：７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３０mg、０.１４mmol)を、３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｎ、１５mg、０.０４mmol)、アゼチジン(２.７mg、０.０５mmol)、酢酸(５.４mg、０.０９mmol)およびＤＣＥ(１ml)の混合物に室温で添加した。１時間撹拌後、反応混合物を蒸発させ、ＤＭＦに溶解し、分取逆相クロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションをVARIAN Bond Elut SCKカートリッジ(３００mg)で溶出し、アンモニアのメタノール溶液(１ml、７Ｍ)で溶出してび蒸発させて、表題化合物を得た。HPLC/MS tR 0.74分, M+H 460.0(方法X)。
実施例２４：７−[３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２３に準じる方法で、チオモルホリン−１,１−ジオキシドから出発して製造した。HPLC/MS tR 0.86分, M+H 538.0およびM-H 581.8(方法X)。
別法として、１−メチル−４−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシメチル]−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン(中間体ＢＢ、９９２mg、２.７０mmol)、５−ブロモ−７−[３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(中間体ＢＣ、８００mg、１.９３mmol)、Ｋ３ＰＯ４(８４５mg、３.８６mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(４０９mg、３.８６mmol)、ＤＭＦ(１９ml)および水(０.８ml)の混合物をアルゴンでパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１８０mg、０.１５mmol)を添加し、反応容器をアルゴン下密閉し、５時間、１００℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出する順相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。
実施例２５：[(Ｓ)−１−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−イル]−メタノール
表題化合物を、実施例２３に準じる方法で、Ｌ−プロリノールから出発して製造した。HPLC/MS tR 0.80分, M+H 504.0(方法X)。
実施例２６：１−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−アゼチジン−３−オール
表題化合物を、実施例２３に準じる方法で、アゼチジン−３−オールから出発して製造した。HPLC/MS tR 0.75分, M+H 475.9(方法X)。
実施例２７：７−[３−((Ｒ)−３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
３−{４−クロロ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｑ、０.０１mmol)、３−(Ｒ)−フルオロピロリジンヒドロクロライド(５mg、０.０４mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.２mmol、２７μL)のジクロロエタン(１mL)の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６mg、０.０３mmol)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、粗表題化合物を得て、それを逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)で精製した。MS m/z 480.3 (M+H+)(方法M)。
実施例２８：１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−アゼチジン−３−オール
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、３−ヒドロキシアゼチジンから出発して製造した。MS m/z 464.3 (M+H+)(方法M)。
実施例２９：(Ｒ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、Ｄ−プロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 505.3 (M+H+)(方法M)。
実施例３０：３−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−１−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−８−イルアミン
(ｃｉｓ−３−{８−アミノ−１−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｔ、９５mg、０.２３mmol)をアセトニトリル(１０mL)に溶解し、ＩＢＸ(７８mg、０.２７mmol)を添加した。反応混合物を、撹拌しながら、封管中、９０℃で２０分間撹拌した。それをｒｔに冷却した。固体をセライトプラグで濾過し、濾液濃縮した。残った固体を１,２−ジクロロエタン(５mL)に溶解し、チオモルホリン−１,１−ジオキシド(１７３mg、１.２mmol)、酢酸(１４６μL、２.５mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１０８mg、０.５２mmol)を添加し、反応混合物を１６時間、ｒｔで撹拌した。それをＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。水層を繰り返しＤＣＭで抽出した。併合した有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。残った粗物質を順相分取ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９：１)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。M+H 527.1. 1H-NMR (DMSO d6, 400MHz) 7.46-7.34 (m, 2H), 7.20-7.06 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.02 (bs, 2H), 4.03 -3.86 (m, 3H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 4H), 2.94-2.83 (m, 4H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 4H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.57-1.42 (m, 3H), 1.40-1.37 (m, 1H)。
実施例３１：７−[ｃｉｓ−３−(４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、４,４−ジフルオロピペリジンから出発して製造した。MS m/z 512.3 (M+H+)(方法M)。
実施例３２：７−[ｃｉｓ−３−(４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、４−フルオロピペリジンから出発して製造した。MS m/z 494.3 (M+H+)(方法M)。
実施例３３：(Ｒ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−３−オール
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(Ｒ)−ピロリジン−３−オールから出発して製造した。MS m/z 478.3 (M+H+)(方法M)。
実施例３４：(Ｓ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−３−オール
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(Ｓ)−ピロリジン−３−オールから出発して製造した。MS m/z 478.3 (M+H+)(方法M)。
実施例３５：(２Ｓ,３Ｓ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシプロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 521.3 (M+H+)(方法M)。
実施例３６：１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−アゼチジン−３−オール
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｓ)および３−ヒドロキシアゼチジンから出発して製造した。MS m/z 464.3 (M+H+)(方法M)。
実施例３７：７−[ｔｒａｎｓ−３−(３−フルオロ−アゼチジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｓ)および３−フルオロアゼチジンから出発して製造した。MS m/z 466.3 (M+H+)(方法M)。
実施例３８：(Ｓ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｓ)およびＬ−プロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 505.3 (M+H+)(方法M)。
実施例３９：５−[ｃｉｓ−３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−((Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｖ)および(Ｓ)−３−フルオロピロリジンから出発して製造した。MS m/z 494.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.01-5.14 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.92 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
実施例４０：５−(ｃｉｓ−３−((５,５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７−(３−((３−フルオロアゼチジン−１−イル)メチル)シクロブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｖ)および３−フルオロアゼチジンから出発して製造した。MS m/z 480.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.33 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.29 (s, 6H)。
実施例４１：１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−アゼチジン−３−オール
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｖ)および３−ヒドロキシアゼチジンから出発して製造した。MS m/z 478.3 (M+H+). (方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。
実施例４２：(Ｓ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、Ｌ−プロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 505.3 (M+H+). (方法M)。
実施例４３および４４：(Ｓ)−１−[３−(４−アミノ−５−{３−[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−ピロリジン−２−カルボン酸アミドおよび(Ｓ)−１−[３−(４−アミノ−５−{３−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
(Ｓ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(実施例４２)を、その純粋光学異性体にキラルクロマトグラフィー(カラム：２１×２５０mm ChiralCel OD-H；条件：２０mL／分 流速、６：２：２ ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ；ランタイム：３５分間)で分割した。分析的キラルＨＰＬＣ保持時間：１２.７４分間。および３２.２２分間。(カラム：４.６×２５０mm ChiralCel OD-H；条件：１mL／分 流速、７０：１５：１５ ヘキサン：ＥｔＯＨ：０.１％ＤＥＡで修飾したＭｅＯＨ)から出発して製造した。MS m/z 505.3 (M+H+). (方法M)。
実施例４５：５−[ｔｒａｎｓ−３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−((Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｗ)および(Ｓ)−３−フルオロピロリジンから出発して製造した。MS m/z 494.3 (M+H+)(方法M)。1H NMR (MeOD-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.10-5.25 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.45 (m, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
実施例４６：５−[ｔｒａｎｓ−３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−((Ｒ)−３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｗ)および(Ｒ)−３−フルオロピロリジンから出発して製造した。MS m/z 494.3 (M+H+). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.10-5.25 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.45 (m, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
実施例４７：５−[ｔｒａｎｓ−３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−(３−フルオロ−アゼチジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｗ)および３−フルオロアゼチジンから出発して製造した。MS m/z 480.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.97-5.10 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。
実施例４８：１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−アゼチジン−３−オール
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｗ)および３−ヒドロキシアゼチジンから出発して製造した。MS m/z 478.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。
実施例４９：１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−アゼチジン−３−カルボン酸アミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｖ)およびアゼチジン−３−カルボン酸アミドから出発して製造した。MS m/z 505.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.09 (t, 2H), 6.98 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.02 (m, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 1.90 (m, 5H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
実施例５０：(Ｓ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｖ)およびＬ−プロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 519.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.70 (m, 4H), 2.41(m, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
実施例５１：(Ｒ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｖ)およびＤ−プロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 519.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.19 (m, 4H), 1.94 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
実施例５２：５−[ｃｉｓ−３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−((Ｒ)−３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｖ)および(Ｒ)−３−フルオロピロリジンから出発して製造した。MS m/z 494.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.47 (m,2H), 2.24 (m, 4H), 1.94 (m, 5H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
実施例５３：７−[ｃｉｓ−３−(４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｖ)および４,４−ジフルオロピペリジンから出発して製造した。MS m/z 526.3 (M+H+)(方法M)。
実施例５４および５５：７−[ｃｉｓ−３−(４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−((Ｒ)−５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミンおよび７−[ｃｉｓ−３−(４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−((Ｓ)−５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
７−[ｃｉｓ−３−(４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(実施例５３)を、その純粋光学異性体にキラルクロマトグラフィー(カラム：２１×２５０mm ChiralCel OD-H；条件：１８mL／分 流速、８：１：１ ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ；ランタイム：１４分間)で分割した。分析的キラルＨＰＬＣ保持時間：２.６２分間。および４.１０分間。(カラム：４.６×１００mm ChiralCel OD-H；条件：２mL／分 流速、７：３ ＣＯ２：ＭｅＯＨ、３０℃)から出発して製造した。MS m/z 526.3 (M+H+)(方法M)。
実施例５６：(２Ｒ,３Ｓ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(２Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシプロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 521.3 (M+H+)(方法M)。
実施例５７：(Ｓ)−１−(３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−３−オール
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｖ)および(Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジンから出発して製造した。MS m/z 492.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.70 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.17 (m, 5H), 1.88 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
実施例５８：(Ｒ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−３−オール
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｖ)および(Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジンから出発して製造した。MS m/z 492.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.61 (m, 5H), 2.53 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 1.77 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
実施例５９：７−[ｃｉｓ−３−(４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｖ)および４−フルオロピペリジンから出発して製造した。MS m/z 508.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.60 (m, 6H), 2.37 (m, 3H), 2.11 (m, 3H), 1.857 (m, 7H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
実施例６０：５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−(１’−メチル−[１,４’]ビピペリジニル−４−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、中間体ＡＤおよび１−メチルピペリジン−４−オンから出発して製造した。MS m/z 519.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 1H), 4.68-4.60(m, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.14(d, 2H), 2.97 (d, 2H),2.50-2.37 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.21-2.07(m, 1H), 2.13-2.07 (m, 4H), 1.98-1.81 (m, 4H), 1.68-1.58 (m ,2H), 1.33-1.28 (m, 2H), 1.28 (d, 6H), 0.92-0.88 (m, 2H)。
実施例６１：４−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピペラジン−２−オン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｖ)およびピペラジン−２−オンから出発して製造した。MS m/z 505.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.62 (m, 6H), 2.37 (m, 1H), 2.16 (m, 3H), 1.77 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
実施例６２および６３：５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−[ｔｒａｎｓ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミンおよび５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−[ｃｉｓ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を実施例２７に準じる方法で、中間体ＡＣおよび１−メチルピペラジンから出発して製造した。ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ異性体を０.１Ｎアンモニア含有１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する分取ＴＬＣで分離した。MS m/z 519.3 (M+H+)(方法M)およびMS m/z 519.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (アセトン-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.97-6.96 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 1H), 4.59-4.51(m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.91 (d, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.24 (br, 2H), 2.06(s, 3H), 2.03-2.00 (m, 2H), 2.06-1.88 (m, 2H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.18 (br, 4H), 1.11 (d, 6H), 0.78-0.75 (m, 2H)。
実施例６４および６５：５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−(ｔｒａｎｓ−４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミンおよび５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−(ｃｉｓ−４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を実施例２７に準じる方法で、中間体ＡＣおよびモルホリンから出発して製造した。ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ異性体を０.１Ｎアンモニア含有１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する分取ＴＬＣで分離した。MS m/z 506.3 (M+H+)(方法M), およびMS m/z 506.3 (M+H+)(方法M)。
実施例６６および６７：５−[(Ｒ)−３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミンおよび５−[(Ｓ)−３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｖ)および１,１−ジオキソチオモルホリンから出発して製造して、５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミンを得て、それをその純粋光学異性体にキラルクロマトグラフィー(カラム：２０×２５０mm ChiralCel OD；条件：２０mL／分 流速、６：２：２ ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ；ランタイム：２０分間)で分割した。分析的キラルＨＰＬＣ保持時間：９.２５分間および１２.９７分間。(カラム：４.６×２５０mm ChiralCel OD-H；条件：１mL／分 流速、６０：２０：２０ ヘキサン：ＥｔＯＨ：０.１％ＤＥＡで修飾したＭｅＯＨ)。MS m/z 540.3 (M+H+)(方法M)。
実施例６８：(Ｓ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を実施例２７に準じる方法で、ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｎ)およびＬ−プロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 517.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.03 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.58 (m, 3H), 2.29 (m, 3H), 2.10 (m, 3H), 1.73 (m, 6H), 1.58 (m, 4H)。
実施例６９：(Ｓ)−１−(４−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロヘキシル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を実施例２７に準じる方法で、中間体ＡＣおよびＬ−プロリンアミドから出発して製造した。ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ異性体を０.１Ｎアンモニア含有１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する分取ＴＬＣで分離した。MS m/z 533.3 (M+H+)(方法M)。
実施例７０：５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−(ｃｉｓ−３−チアゾリｄｉｎ−３−イルメチル−シクロブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｖ)およびチアゾリジンから出発して製造した。MS m/z 494.3 (M+H+)(方法M)。
実施例７１：(Ｓ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｗ)およびＬ−プロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 519.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.14 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.80 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 2.18 (m, 3H), 1.97 (m, 5H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
実施例７２：(Ｒ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｗ)およびＤ−プロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 519.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.03 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.60 (m, 5H), 2.31 (m, 2H), 2.08 (m, 3H), 1.75 (m, 5H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
実施例７３：５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−[ｔｒａｎｓ−３−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｗ)および１,１−ジオキソチオモルホリンから出発して製造した。MS m/z 540.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.14(d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.10 (m, 3H), 3.08 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.68 (m, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
実施例７４：５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−[ｃｉｓ−３−(４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｖ)および４−フルオロピペリジンから出発して製造した。MS m/z 508.3 (M+H+)(方法M)。
実施例７５：(Ｒ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を実施例２７に準じる方法で、ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｎ)およびＤ−プロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 517.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.58 (m, 3H), 2.31 (m, 3H), 2.11 (m, 3H), 1.74 (m, 6H), 1.69 (m, 4H)。
実施例７６：(Ｓ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノールおよびＬ−プロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 491.3 (M+H+)(方法M)。
実施例７７：(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール
表題化合物を、実施例２２に準じる方法で、[ｔｒａｎｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール(中間体Ｒ)および２−(３−((７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(中間体Ｋ)から出発して製造した。MS m/z 421.2 (M+H+)(方法M)。
実施例７８：(Ｓ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を実施例２７に準じる方法で、(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(実施例７７)およびＬ−プロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 517.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ8.13 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.68 (m, 3H), 2.40 (m, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.83 (m, 6H), 1.68 (m, 4H)。
実施例７９：：(Ｒ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を実施例２７に準じる方法で、(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(実施例７７)およびＤ−プロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 517.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ8.02 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.59 (m, 3H), 2.32 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.73 (m, 6H), 1.59 (m, 4H)。
実施例８０：(２Ｓ,３Ｒ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｗ)および(２Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシプロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 535.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.57 (m, 4H), 2.31 (m, 3H), 2.09 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
実施例８１：(Ｒ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノールおよびＤ−プロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 491.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.66 (m, 4H), 2.37 (m, 2H), 2.20 (m, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.81 (m, 4H)。
実施例８２：(２Ｓ,３Ｒ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノールおよび(２Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシプロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 507.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.11 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)。
実施例８３：７−[ｃｉｓ−３−(４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノールおよび４,４−ジフルオロピペリジンから出発して製造した。MS m/z 498.3 (M+H+)(方法M)。
実施例８４：(ｃｉｓ−３−{８−アミノ−１−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル}−シクロブチル)−メタノール
[３−(８−アミノ−１−ヨード−イミダゾール[１,５−ａ]ピラジン−３−イル−シクロブチル]−メタノール(ＵＳ２００７０１２９５４７に従い５：１ ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物として製造；１０３mg、０.３mmol)をジオキサン(２mL)に溶解した。水(２mL)、[２−(３−(５,５)−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン(１３９mg、０.４mmol)、Ｋ３ＰＯ４(２５４mg、１.２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(６９mg、０.０６mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで通気し、６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残った粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を純粋ｃｉｓ異性体を主フラクションとして得た。M+H 424.4. 1H-NMR (MeOH d4, 400MHz) cis-異性体: 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.20 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.40 -4.36 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.57 (d, 2H), 2.64-2.56 (m, 3H), 2.27-2.15 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.28 (s, 6H)。
実施例８５：７−(ｃｉｓ−３−メチルスルファニルメチル−シクロブチル)−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
ナトリウムチオメトキシド(４０mg、０.５７mmol)を、トルエン−４−スルホン酸ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチルエステル(中間体ＡＡ、１００mg、０.１８mmol)およびＴＨＦ(１ml)の混合物に室温で添加した。１時間、室温で撹拌後、水を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。分取逆相クロマトグラフィー(方法Ｒ)で精製し、メタノールで摩砕して、表題化合物を得た。HPLC/MS tR 1.12分, M+H 439.2(方法X)。
実施例８６：(Ｓ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を実施例２７に準じる方法で、(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｚ)およびＬ−プロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 491.3 (M+H+)(方法M)。
実施例８７：(Ｒ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を実施例２７に準じる方法で、(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｚ)およびＤ−プロリンアミドから出発して製造した。MS m/z 491.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.14 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.68 (m, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.19 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.82 (m, 4H)。
実施例８８：７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノールおよび１,１−ジオキソチオモルホリンから出発して製造した。MS m/z 512.2 (M+H+)(方法M)。
実施例８９：７−[ｔｒａｎｓ−３−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体Ｑおよび実施例２７に準じる方法で、(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｚ)および１,１−ジオキソチオモルホリンから出発して製造した。MS m/z 512.2 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ ppm 8.14 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.76 (m, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.82 (m, 1H)。
実施例９０：１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｑ)およびＤ−プロリンから出発して製造した。MS m/z 506.3 (M+H+)(方法M)
実施例９１：(２Ｓ、３Ｒ)−１(ｔｒａｎｓ−((１Ｒ,３Ｓ)−３−(４−アミノ−５−(３−(テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル−３−ヒドロキシルピロリジン−２−カルボキサミド
表題化合物を、中間体Ｑおよび実施例２７に準じる方法で、(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｚ)および(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドから出発して製造した。MS m/z 507.2 (M+H+)(方法Ｍ)。1H NMR (MeOD-d4) δ ppm 8.14 (m, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.97 (m,1H), 5.11 (m,1H), 4.30 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 2.72 (m, 5H), 2.42 (m, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 1.83 (m, 3H)。
実施例９２：１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｑ)およびＬ−プロリンから出発して製造した。MS m/z 506.3 (M+H+)(方法M)
実施例９３：(２Ｓ)−１−(((１ｓ,３Ｒ)−３−(４−アミノ−５−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、３−{４−クロロ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｑ)および(Ｓ)−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミドから出発して製造した。MS m/z 519.3 (M+H+)(方法M)。
実施例９４：(２Ｓ,４Ｒ)−１−(((１Ｓ,３Ｒ)−３−(４−アミノ−５−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、３−{４−クロロ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｑ)および(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩(中間体ＡＥ)から出発して製造した。MS m/z 523.3 (M+H+)(方法M)。
実施例９５：(１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)−２−(((１ｓ,３Ｓ)−３−(４−アミノ−５−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、３−{４−クロロ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｑ)および(１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−カルボキサミド塩酸塩(中間体ＡＦ)から出発して製造した。MS m/z 531.2 (M+H+)(方法M)。
実施例９６：(３Ｓ)−ｃｉｓ−４−((３−(４−アミノ−５−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)モルホリン−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｑ)および(Ｓ)−モルホリン−３−カルボキサミド(中間体ＡＧ)から出発して製造した。MS m/z 521.3 (M+H+)(方法M). 1H-NMR (MeOH d4, 400MHz) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 1H), 5.07-5.00 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 3H), 3.84-3.76 (m, 2H), 2.72-3.66 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 3H), 1.86 (br, 1H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 1H)。
実施例９７：(２Ｓ,４Ｓ)−１−(((１Ｓ,３Ｒ)−３−(４−アミノ−５−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｑ)および(２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩(中間体ＡＨ)から出発して製造した。MS m/z 523.3 (M+H+)(方法M)。
実施例９８：(３Ｓ)−４−((３−(４−アミノ−５−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)−６,６−ジメチルモルホリン−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｑ)および(Ｓ)−６,６−ジメチルモルホリン−３−カルボキサミド(中間体ＡＩ)から出発して製造した。ＭS m/z 549.3 (M+H+). (方法M)。1H-NMR (MeOH d4, 400MHz) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.09-7.06(m, 2H), 6.97-6.95(m, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.02-4.00 (m, 3H), 3.80-3.67 (m, 3H), 3.56-3.50 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 3H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.40-2.37 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.04-19.97 (m, 1H), 1.91 (br, 1H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 3H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
実施例９９：(３Ｓ)−４−((３−(４−アミノ−５−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)−Ｎ−メチルモルホリン−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｑ)および(Ｓ)−Ｎ−メチルモルホリン−３−カルボキサミド(中間体ＡＪ)から出発して製造した。MS m/z 521.3 (M+H+)(方法M)。
実施例１００：(２Ｒ)−１−(((１Ｒ,３Ｒ)−３−(４−アミノ−５−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１−(((１Ｒ,３Ｒ)−３−(４−アミノ−５−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)ピロリジン−２−カルボン酸(Ｒ)−メチル(中間体ＡＫ、３０mg、０.０５８mmol)および水酸化リチウム(７mg、０.２９mmol)のエタノールおよび水(５：１、１mL)中の混合物を１２０℃で、マイクロ波照射下、１０分間加熱した。混合物を濃縮し、得られた残留物を真空下乾燥させた。残留物をＤＭＦ(１mL)に懸濁した。混合物にジイソプロピルエチルアミン(５０μL、０.２９mmol)およびＨＡＴＵ(２２mg、０.０５８mmol)を添加した。１５分間撹拌後、メチルアミン(ＴＨＦ中１Ｍ、０.３mL)を添加した。混合物を２時間撹拌し、逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)で精製したで精製して、表題化合物を得た。MS m/z 519.3 (M+H+)(方法M)。
実施例１０１：(Ｓ)−１−(((１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｎ)および(Ｓ)−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミドから出発して製造した。MS m/z 531.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.01(m, 2H), 6.92(m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.62 (m, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.07 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.59 (m, 4H)。
実施例１０２：(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−(((１Ｓ,３Ｒ)−３−(４−アミノ−５−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｑ)および(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボキサミド(中間体ＡＬ)から出発して製造した。MS m/z 520.3 (M+H+)(方法M)。
実施例１０３：７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１λ６−ペルヒドロ−１,４−チアゼピン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｑ)およびペルヒドロ−１,４−チアゼピン１,１−ジオキシド(中間体ＡＭ)から出発して製造した。MS m/z 538.2 (M+H+)(方法M)。
実施例１０４：(１Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(((１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(１Ｓ,３Ｓ)−３−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｎ)および(１Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−カルボキサミド塩酸塩(中間体ＡＮ)から出発して製造した。MS m/z 543.2 (M+H+)(方法M)。
実施例１０５：７−[ｃｉｓ−３−(２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｑ)および２,２−ジメチル−チオモルホリン１,１−ジオキシド(中間体ＡＯ)から出発して製造した。MS m/z 552.3 (M+H+)(方法M)。1H-NMR (MeOH d4, 400MHz) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 3H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.13 (br, 2H), 2.95 (br, 2H), 2.71-2.65 (m, 6H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 2H), 1.92 (br, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.38(s, 6H)。
実施例１０６：４−(((１Ｓ,３Ｓ)−３−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)チオモルホリン−３−オン
水素化ナトリウム(５.８mg、０.１４５mmol、４当量)およびチオモルホリン−３−オン(４０mg、０.３４mmol、１０当量)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を室温で１０分間撹拌した。４−メチルベンゼンスルホン酸((１Ｓ,３Ｓ)−３−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル(中間体ＡＰ、２０mg、０.０３５mmol、１当量)を添加した。反応物を６０℃で一夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、水で洗浄し(２×５mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(５mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ／０−１０％)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。MS m/z 520.2 (M+H+)(方法M). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7,37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.98 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.18-5.12 (m, 3H), 4.63 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.61 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.28 (ddd, J=2.4, 9.2, 18.8 Hz, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.64 m, 4H)。
実施例１０７：シクロプロピル((１Ｓ,３Ｓ)−３−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)カルバミン酸１−メチル
５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,３Ｓ)−３−(アミノメチル)シクロブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(中間体ＡＱ、１１mg、０.０２６mmol)、４−ニトロフェニル炭酸１−メチルシクロプロピル(１２mg、０.５２mmol)およびＴＥＡ(５０μL)のＤＣＭ(１mL)中の混合物を室温で一夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、ＮａＯＨ(１Ｎ、２ｘ１０mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(１mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ／０−１０％)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。MS m/z 518.2 (M+H+)(方法M). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.1 (dt, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J=0.8, 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.09 (quintet, J=8.4 Hz, 1H), 4.60 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.31 (m,2H), 1.85 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 0.82 (m, 2H), 0.60 (m, 2H)。
実施例１０８：２−(((１Ｓ,３Ｓ)−３−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)イソインドリン−１,３−ジオン
((１Ｓ,３Ｓ)−３−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メタノール(実施例２２、１００mg、０.２４mmol)、トリブチルホスフィン(７２mg、０.３６mmol)およびフタルイミド(５２mg、０.３６mmol)の無水トルエン(１mL)中の混合物に、０℃で、ＤＥＡＤ(１６２μL、４０％トルエン、１.５当量)を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。水性後処理後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ／０−１０％)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z 550.2 (M+H+)(方法M). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.97 (ddd, J=0.8, 2.8, 8.4 Hz, 1H), 5.28 (br s, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.62 (t, 4.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.85 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.62 (m, 4H)。
実施例１０９：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、中間体ＡＲおよび１−メチルピペラジンから出発して製造した。ｔｒａｎｓ(上のバンド)およびｃｉｓ異性体(下のバンド)を０.１Ｎアンモニア含有１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する分取ＴＬＣで分離した。MS m/z 517.3 (M+H+)(方法M)およびMS m/z 517.3 (M+H+)(方法M). cis異性体: 1H-NMR (アセトン-d6, 400MHz) δ ppm 8.17 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.14-7.13 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 5.81(br, 2H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.93 (br, 2H), 2.58 (br, 4H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.33 (br, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H), 2.04-1.92(m, 4H), 1.76-1.72 (m, 3H), 1.61-1.50(m, 6H)。
実施例１１０：((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メタノール
２−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(中間体Ｋ、１.７８ｇ、５.３９mmol)、((１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メタノール(中間体ＡＳ、２.０１ｇ、５.３９mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(３１１mg、０.２７mmol、０.０５当量)および炭酸ナトリウム(２.８６ｇ、２７mmol)のＤＭＦ(２６mL)および水(１３mL)中の混合物をアルゴンガス流で脱気した。混合物を密閉し、９０℃で２時間撹拌した。反応物を水(６０mL)でクエンチし、ジクロロメタン(４×５０mL)で抽出した。ジクロロメタン層を水で洗浄し(２０mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(２０mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ／１：９)から出発して製造して、表題化合物を灰白色固体として得た。MS m/z 449.2 (M+H+)(方法M). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.59 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.71 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.10-1.70 (m, 13H), 1.70 (m, 4H)。
実施例１１１：７−[４−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
(１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサンカルボアルデヒド(中間体ＡＴ、０.１０５mmol)、１,１−ジオキシド−チオモルホリン(５７mg、０.４２mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１４５μL、０.８４mmol)のジクロロエタン(２mL)中の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８９mg、０.４２mmol)を添加した。室温で１時間撹拌後、反応物を水(１５mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×３０mL)で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水(１０mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ／０−１０％)で精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。MS m/z 566.2 (M+H+)(方法M). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.11 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 1.99 (m, 3H), 1.90-1.74 (m, 10 H), 1.80 (m, 4H)。
実施例１１２：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(チオモルホリノメチル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、実施例１１１に準じる方法で、(１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサンカルボアルデヒド(中間体ＡＴ)およびチオモルホリンから出発して製造した。MS 534.2 (M+H+)(方法M). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.76 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 2.51 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.01 (m, 3H), 1.92-1.72 (m, 10H), 1.68 (m, 4H)。
実施例１１３：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、実施例１１１に準じる方法で、(１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサンカルボアルデヒド(中間体ＡＴ)およびメチルピペラジンから出発して製造した。MS m/z 531.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.99 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.80-2.30 (m, 9H), 2.29 (s, 3H), 2.01 (m, 3H), 1.89-1.70 (11H), 1.67 (m, 4H)。
実施例１１４：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−(１−(２−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−４−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−(ピペリジン−４−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(中間体ＡＵ、２０mg、０.０４mmol)のＤＭＦ(１.０mL)溶液に、メチルスルホニルエテン(４３mg、０.４mmol)およびトリエチルアミン(０.０５mL、０.４mmol)を連続的に添加した。反応物を、１２０℃でマイクロ波リアクター中、１０分間加熱し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z 526.2 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.39 (dt, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.32 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.07 (m, 4H), 1.82 (m, 3H), 1.68 (m, 3H)。
実施例１１５：５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−ｃｉｓ−[４−(１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(チオモルホリノメチル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(実施例１１２、１８mg、０.０３４mmol)のＭｅＣＮ(２mL)溶液に、オキソン(８mg)の水(０.４mL)溶液を添加した。室温で一夜撹拌後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ／０−１０％)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z 550.2 (M+H+)(方法M). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.99 (dd J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.68-4.58 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.84 (m, 4H), 2.58 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.01 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 9H), 1.68 (m, 4H)。
実施例１１６：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、中間体ＡＲおよび４,４−ジフルオロピペリジンヒドロクロライドから出発して製造した。ｔｒａｎｓ異性体(上のバンド)およびｃｉｓ異性体(下のバンド)を、０.１Ｎアンモニア含有６％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する分取ＴＬＣで分割した。MS m/z 538.3 (M+H+)(方法M)およびMS m/z 538.3 (M+H+)(方法M). cis異性体: 1H-NMR (MeOH d4, 400MHz) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.80-2.78 (m, 4H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.16-1.94 (m, 10H), 1.85-1.82 (m, 4H), 1.71-1.63 (m, 6H)。
実施例１１７：(１Ｒ,４Ｒ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−((シクロプロピルアミノ)メチル)シクロヘキサノール
５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((３Ｒ,６Ｒ)−１−オキサスピロ[２.５]オクタン−６−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(中間体ＡＶ)(４５mg、０.１mmol)およびシクロプロパンアミン(１.０mL)のＥｔＯＨ(１mL)中の混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z 503.2 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.01 (m, 6H), 1.73 (m, 5H), 1.59 (m, 5H)。
実施例１１８：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−(１−(オキセタン−３−イル)ピペリジン−４−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−(ピペリジン−４−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(中間体ＡＵ)およびオキセタン−３−オンから出発して製造した。MS m/z 476.3 (M+H+)(方法M)。
実施例１１９および１２１：５−(３−(((Ｓ)−５,５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミンおよび５−(３−(((Ｒ)−５,５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
５−[３−(５,５−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−[ｃｉｓ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミンのラセミサンプル(実施例６３)を純粋エナンチオマーにキラル分取ＨＰＬＣ(カラム：２０×２５０mm ChiralCel OD；条件：２５mL／分 流速、６５／１７.５／１７.５ ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ；ランタイム：１６分間)で分割した。分析的キラルＨＰＬＣ保持時間：６.１０分および１４.６７分。(カラム：４.６×２５０mm ChiralCel OD-H；条件：１mL／分 流速、７０：１５：１５ ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨにより：
実施例１１９を二番目に溶出するエナンチオマー５−(３−(((Ｓ)−５,５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミンとして得た。MS m/z 519.3 (M+H+)(方法M)。
実施例１２１を最初に溶出するエナンチオマー５−(３−(((Ｒ)−５,５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミンとして得た。MS m/z 519.3 (M+H+)(方法M)。
ＬＣＭＳおよびＮＭＲデータは実施例６３、実施例１１９および実施例１２１で同一であった。
実施例１２０：(１Ｓ)−１−((２Ｓ)−１−(((１Ｓ,３Ｒ)−３−(４−アミノ−５−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)ピロリジン−２−イル)−２,２,２−トリフルオロエタノール
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、(Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−((Ｓ)−ピロリジン−２−イル)エタノール(参照：Tetrahedron 2008 (64), 7353-7361)から出発して製造した。MS m/z 560.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.00 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.72 (m,3H), 2.47 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.60 (m, 3H)。
実施例１２２：(Ｚ)−３−{８−アミノ−１−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル}−１−メチル−シクロブタノール
メチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル溶液(３Ｍ、０.１２８ml、３８３mmol)を３−{８−アミノ−１−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル}−シクロブタノン(中間体ＢＱ、８６mg、０.２１３mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液に−７８℃で滴下した。反応混合物を１０分間、−７８℃で、１時間、０℃で撹拌し、さらにメチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル溶液(０.０３５ml)を添加した。１時間、０℃の後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、有機層塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出する順相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。HPLC/MS tR 0.78分, M+H 421.1(方法X)。
実施例１２３：(Ｚ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−シクロブタノール
工程ＢＬ.３の化合物(３０mg、０.０５１mmol)、メチルピペラジン(０.０２８mL、０.２５４mmol)、Ｋ２ＣＯ３(７０.９mg、０.５０８mmol)およびＮＥｔ３(０.０７２mL、０.５０８mmol)をＤＭＦ(１mL)に懸濁し、９０℃で２時間、Ａｒ下で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＡｃＯＥｔ(４０mL)およびＨ２Ｏ(４０mL)に分配した。水相をＡｃＯＥｔ(２０mL、２×)で抽出した。併合した有機相をＨ２Ｏ(１０mL)および塩水(１０mL、２×)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、白色固体(２９mg)。物質を１２ｇシリカゲルカラム(RediSept(Isco))を使用するカラムクロマトグラフィーおよびBuechiのSepacore Controlクロマトグラフィー系：ＤＣＭ(１０分間)−→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ３(２５％))＝９：１を３０分間、流速３０mL／分)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(１９mg)。HPLC tR=2.151分(方法D), M+H=519.3(方法L). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (s, 1H, ピリミジニル), 7.63 (s, 1H, ピロリル), 7.36 (t, 1H, フェニル), 7.09 (s, 1H, フェニル), 7.07/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 5.20 (s, 1H, OH), 4.71 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.50 (s, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.30 (s, 2H, CH2-O), 2.70/2.35 (t/t, 4H, CH2-シクロブチル), 2.70-2.30 (m, 8H, CH2-ピペラジニル), 2.41 (s, 2H, CH2-N), 2.24 (s, 3H, CH3-ピペラジニル), 1.68/1.62 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
実施例１２４：(Ｒ)−１−(((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メチル)ピロリジン−３−オール
表題化合物を、実施例１１１に準じる方法で、(１Ｓ,４ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサンカルボアルデヒド(中間体ＡＴ)および(Ｒ)−ピロリジン−３−オールから出発して製造した。MS m/z 518.3 (M+H+)(方法M)。
実施例１２５：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｒ、４Ｓ)−４−((Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、中間体ＡＲおよび(Ｒ)−３−フルオロピロリジンから出発して製造した。ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ異性体を０.１Ｎアンモニア含有１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する分取ＴＬＣで分割した。MS m/z 506.7 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.25 (m, 6H), 1.96 (m, 3H), 1.83 (m, 4H), 1.68 (m, 5H)。
実施例１２６：(Ｓ)−１−(((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メチル)ピロリジン−３−オール
表題化合物を、実施例１１１に準じる方法で、(１Ｓ,４ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサンカルボアルデヒド(中間体ＡＴ)および(Ｓ)−ピロリジン−３−オールから出発して製造した。MS m/z 518.2 (M+H+)(方法M).
実施例１２７：(Ｓ)−１−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−３−オール
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、中間体ＡＲおよび(Ｓ)−ピロリジン−３−オールから出発して製造した。ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ異性体を０.１Ｎアンモニア含有１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する分取ＴＬＣで分割した。MS m/z 504.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.21 (m, 3H), 1.83 (m,4H), 1.68 (m, 4H), 1.32 (m, 3H)。
実施例１２８：(Ｒ)−１−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−３−オール
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、中間体ＡＲおよび(Ｒ)−ピロリジン−３−オールから出発して製造した。ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ異性体を０.１Ｎアンモニア含有１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する分取ＴＬＣで分割した。MS m/z 504.3 (M+H+)(方法M)。1H NMR (MeOD-d4) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.93 (s, 6H), 1.83 (m, 2H), 1.68 (m, 3H)。
実施例１２９：４−(((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メチル)ピペラジン−２−オン
表題化合物を、実施例１１１に準じる方法で、(１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−((１ｓ,４ｓ)−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサンカルボアルデヒド(中間体ＡＴ)およびピペラジン−２−オンから出発して製造した。MS m/z 531.2 (M+H+)(方法M)。
実施例１３０：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１ｓ,４Ｓ)−４−(モルホリノメチル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、実施例１１１に準じる方法で、(１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−((１ｓ,４ｓ)−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサンカルボアルデヒド(中間体ＡＴ)およびモルホリンから出発して製造した。MS m/z 518.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.12 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (ddd, J=1.6, 4.0, 9.2 Hz, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.72 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.52 (m, 6H), 2.05 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 10 H), 1.68 (m, 4H)。
実施例１３１：７−[４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−シクロヘキシル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(中間体ＡＷ、１２mg、０.０３mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液に、ビニルスルホニルエテン(３.６mg、０.０３mmol)を添加した。反応物を４０℃で一夜加熱した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z 552.3 (M+H+)(方法M)。
実施例１３２：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｒ,４Ｒ)−４−((Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、中間体ＡＲおよび(Ｓ)−３−フルオロピロリジンから出発して製造した。ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ異性体を０.１Ｎアンモニア含有１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する分取ＴＬＣで分離した。MS m/z 506.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.83 (m, 5H), 1.68 (m, 4H)。
実施例１３３：Ｎ−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(中間体ＡＷ、４５mg、０.１mmol)のＤＭＦ(１.０mL)溶液に、アセチルクロライド(３１mg、０.１４mmol)およびトリエチルアミン(２６mg、０.２６mmol)を連続的に添加した。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z 476.3 (M+H+)(方法M)。
実施例１３４：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(アミノメチル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(アジドメチル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(中間体ＡＸ、２.１mmol)およびトリフェニルホスフィン(１５０mg、０.５７mmol)のＴＨＦ(５mL)および水(０.５mL)中の混合物を、８０℃で、密閉バイアル中、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ／１０−１５％)で精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。MS m/z 448.2 (M+H+)(方法M). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.00 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.59 (t, J=4.4 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.83 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.92-1.72 (m, 11H), 1.7 (m, 4H)。
実施例１３５：７−[４−(３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１１１に準じる方法で、(１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサンカルボアルデヒド(中間体ＡＴ)および３,３−ジメチル−チオモルホリン１,１−ジオキシド(中間体ＡＹ)から出発して製造した。MS m/z 594.3 (M+H+)(方法M)。
実施例１３６：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(ピペラジン−１−イルメチル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、実施例１１１に準じる方法で、(１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサンカルボアルデヒド(中間体ＡＴ)およびピペラジンから出発して製造した。MS m/z 517.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.10 (ddd, J=0.8, 2.7, 8.4 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.60 (t, J=0.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.90 (t, J=4.8Hz, 4H), 2.51 (m, 6H), 2.03 (m, 3H), 1.94-1.74 (m, 10H), 1.69 (m, 4H)。
実施例１３７：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−((４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)メチル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(ピペラジン−１−イルメチル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(実施例１３６、３６mg、０.０７０mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、０℃で、メタンスルホニル無水物(１３mg、０.０７７mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液を添加し、ＴＥＡ(３０μL)を添加した。溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、水(１０mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ／０−１０％)で精製して、生成物を白色固体として得た。MS m/z 595.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.60 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.24 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.59 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.02 (m, 3H), 1.94-1.74 (m, 10H), 1.68 (m, 4H)。
実施例１３８：７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)シクロヘキシル)−５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
メタンスルホン酸(１Ｒ,４Ｒ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル(工程ＡＷ.２)(４０mg、０.０７８mmol)および１Ｈ−イミダゾール(２１mg、０.３１mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物に、水素化ナトリウム(１３mg、０.３４mmol)を添加した。混合物を密閉し、７５℃で一夜加熱した。反応を数滴の水の添加によりクエンチした。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z 485.3 (M+H+)(方法M)。
実施例１３９：８−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
窒素下、４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−(アミノメチル)シクロヘキサノール(中間体ＡＺ、５７mg、０.１２mmol)およびＣＤＩ(２０mg、０.１２mmol)のＴＨＦ(３.０mL)の混合物を７０℃で３時間加熱し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z 490.3 (M+H+)(方法M)。
実施例１４０：Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３３に準じる方法で、中間体ＡＷおよび４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロライドから出発して製造した。MS m/z 560.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.54 (m, 3H), 2.61 (m, 3H), 2.40 (m, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.88 (m, 7H), 1.69 (m, 4H)。
実施例１４１：Ｎ−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３３に準じる方法で、中間体ＡＷおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロライドから出発して製造した。MS m/z 546.3 (M+H+)(方法M)。
実施例１４２：Ｎ−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)シクロブタンカルボキサミド
表題化合物を、実施例１３３に準じる方法で、中間体ＡＷおよびシクロブタンカルボニルクロライドから出発して製造した。MS m/z 516.3 (M+H+)(方法M)。
実施例１４３：４−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)−１−メチルピペラジン−２−オン
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、中間体ＡＲおよび１−メチルピペラジン−２−オンから出発して製造した。ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ異性体を０.１Ｎアンモニア含有１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する分取ＴＬＣで分離した。MS m/z 531.3 (M+H+)(方法M)。
実施例１４４：Ｎ−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)−３,３,３−トリフルオロプロパンアミド
表題化合物を、実施例１３３に準じる方法で、中間体ＡＷおよび３,３,３−トリフルオロプロパノイルクロライドから出発して製造した。MS m/z 544.3 (M+H+)(方法M)。
実施例１４５：２−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシルアミノ)イソニコチノニトリル
５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(中間体ＡＷ)および２−クロロイソニコチノニトリルのｔ−ブタノール(１mL)中の混合物を１３０℃で２日間加熱した。粗生成物混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z 536.3 (M+H+)(方法M)。
実施例１４６：Ｎ−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物を、実施例１３３に準じる方法で、中間体ＡＷおよびシクロプロパンカルボニルクロライドから出発して製造した。MS m/z 502.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.07 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.74 (m, 6H), 1.60 (m, 1H), 1.58 (m, 4H), 0.76 (m, 2H), 0.66 (m, 2H)。
実施例１４７：Ｎ−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)イソブチルアミド
表題化合物を、実施例１３３に準じる方法で、中間体ＡＷおよびイソブチリルクロライドから出発して製造した。MS m/z 504.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (MeOD-d4) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.14 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.85 (m, 10H), 1.68 (m, 4H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。
実施例１４８：７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−((１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル)シクロヘキシル)−５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
イミダゾール(３０mg、０.４４mmol)および水素化ナトリウム(１０mg、０.２５mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を室温で１０分間撹拌した。メタンスルホン酸((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メチル(工程ＡＸ.１、２９mg、０.０５５mmol)を添加した。６０℃で一夜撹拌後、反応物をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、水(１０mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(１０mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ／０−１０％)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。MS m/z 499.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.61 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.16 (dq, J=2.8, 12.8 Hz, 2H), 1.94-1.76 (m, 8H), 1.70 (m, 6H)。
実施例１４９：４−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロヘキサノール
表題化合物を、実施例１３１に準じる方法で、中間体ＡＺおよびビニルスルホニルエテンから出発して製造した。MS m/z 582.3 (M+H+)(方法M)。
実施例１５０および１５１：５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(オキサゾール−５−イル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミンおよび５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−７−((１Ｒ,４Ｓ)−４−(オキサゾール−５−イル)シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
(１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサンカルボアルデヒド(中間体ＡＴ、４５mg、０.１mmol)、２−ｔｏｓｙｌアセトニトリル(２３mg、０.１２mmol)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３０mg、０.１mmol)のＭｅＯＨ中の混合物を、密閉バイアル中、８０℃で一夜撹拌した。反応温度を９０℃に上げ、さらに８時間撹拌した。水性後処理後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ／０−１０％)で精製して、表題化合物を純粋ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性体として得た。異性体１(第一フラクション)：MS m/z 486.3 (M+H+)(方法M)。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7,37 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 3H), 5.24 (br s, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.65 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.07 (m, 4H), 1.97-1.82 (m, 7H), 1.65 (m, 4H)。異性体２(第二フラクション)：MS m/z 486.3 (M+H+)(方法M). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 3H), 6.68 (ddd, J=0.8, 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.36 (br s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.63 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.27 (m, 4H), 2.00-1.74 (m, 8H), 1.62 (m, 4H)。
実施例１５２：７−(ｃｉｓ−３−メチルスルファニルメチル−シクロブチル)−５−{３−[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
トルエン−４−スルホン酸ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−{３−[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチルエステル(中間体ＢＡ、０.３４７mmol)の乾燥ＴＨＦ(３ml)溶液に、メタンチオール酸ナトリウム(４３０mg、６.１４mmol)を添加し、混合物を１８時間、室温で撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。逆相クロマトグラフィー(方法Ｒ)で精製し、生成物含有フラクションを３００mg Bond Elut-SCXカートリッジを通して溶出させ、７Ｍアンモニアのメタノール溶液(２ml)で遊離させて、蒸発およびメタノールで摩砕後、表題化合物を白色固体として得た。HPLC/MS tR 1.12分, M+H 439.1およびM-H 437.2(方法X)。
実施例１５３：(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(４−メチル−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール
[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール(中間体Ｍ、２４７mg、０.７１７mmol)、１−メチル−４−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシメチル]−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン(中間体ＢＢ、２４７mg、７１７mmol)、炭酸ナトリウム(１５２mg、１.４４mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(８３mg、０.０７mmol)、水(０.５ml)およびＤＭＦ(１ml)の混合物をアルゴンでパージし、１６時間、８０℃で、密閉容器中、アルゴン雰囲気下に加熱した。冷却後、反応混合物を水およびＤＣＭに分配し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をヘキサン／酢酸エチル勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー、分取逆相クロマトグラフィー(方法Ｒ)で精製した。生成物含有フラクションをBond Elute SCXカートリッジから溶出させ、７Ｍアンモニア中メタノールでの溶出により遊離させて、蒸発させて、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 (s, 3 H), 1.59-1.81 (m, 6 H), 1.87-1.99 (m, 2 H), 2.41-2.52 (m, 1 H), 2.52-2.71 (m, 4 H), 3.74 (d, J=4.3 Hz, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 5.11 (quin, J=8.7 Hz, 1 H), 5.45 (br, s, 2 H), 6.97 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H)。
実施例１５４：７−[ｃｉｓ−３−(２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
水素化ナトリウム(１７.９mg、０.４４８mmol)を、２−メチルイミダゾール(３７.１mg、０.４４８mmol)のＤＭＦ(１.５ml)溶液に０℃で添加した。３０分間、室温で撹拌後、トルエン−４−スルホン酸ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチルエステル(中間体ＡＡ、４２０mg、０.２９９mmol)を添加し、反応混合物を７５℃で２時間加熱した。冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノール／ジクロロメタン勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄緑泡状物として得た。HPLC/MS tR 0.77分, M+H 473.1(方法X)。
実施例１５５：７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(４−メチル−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
アルゴンを、５−ブロモ−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(中間体ＢＣ、１００mg、０.２４１mmol)、１−メチル−４−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシメチル]−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン(中間体ＢＢ、１１６mg、０.３３８mmol)、カリウムホスフェート(１０６mg、０.４８３mmol)、炭酸ナトリウム(５２mg、０.４８３mmol)、ＤＭＦ(１.９ml)および水(０.１ml)の混合物中をバブリングし、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)(２２mg、０.０１９mmol)を添加し、反応容器をアルゴン下密閉し、１００℃で７５分間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノール／ジクロロメタン勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。HPLC/MS tR 1.02分, M+H 552.6(方法X)。
実施例１５６：７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−{３−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
アルゴンを、５−ブロモ−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(中間体ＢＣ、９０mg、０.２１７mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−{３−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−[１,３,２]ジオキサボロラン(中間体ＢＤ、９９mg、０.３２６mmol)、カリウムホスフェート(９５mg、０.４３４mmol)、炭酸ナトリウム(４６mg、０.４３４mmol)、ＤＭＦ(１.７ml)および水(０.１ml)の混合物中をバブリングし、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)(２０mg、０.０１７mmol)を添加し、反応容器をアルゴン下密閉し、１００℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノール／ジクロロメタン勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。HPLC/MS tR 0.74分, M+H 512.2(方法X)。
実施例１５７：７−[ｃｉｓ−３−(２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(４−メチル−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散体(１０.３mg、０.２５７mmol)を、２−メチルイミダゾール(２１.１mg、２５７mmol)のＤＭＦ(０.６ml)溶液に室温で添加した。５分間、室温の後、ｃｉｓ−トルエン−４−スルホン酸３−{４−アミノ−５−[３−(４−メチル−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチルエステル(中間体ＢＥ、２９７mg、０.２１４mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液を添加した。５時間、室温の後、反応混合物を濾過し、直接逆相クロマトグラフィー(方法Ｒ)で精製した。生成物含有フラクションを３００mg Bond Elut-SCXカートリッジを通して溶出させ、７Ｍアンモニアのメタノール溶液(２ml)で遊離させて、蒸発およびメタノールで摩砕後、表題化合物を薄黄色ガラス状物として得た。HPLC/MS tR 0.80分, M+H 499.2(方法X)。
実施例１５８：１−{４−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−{３−(Ｓ)−１−(テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン
アルゴンを、１−{４−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン(中間体ＢＦ、７７mg、０.１７５mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−{３−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−[１,３,２]ジオキサボロラン(中間体ＢＤ、８６mg、０.２２７mmol)、カリウムホスフェート(７６mg、０.３５０mmol)、炭酸ナトリウム(３７mg、０.３５０mmol)、ＤＭＦ(２.７ml)および水(０.３ml)の混合物中を室温で５分間、バブリングした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)(１０.１mg、０.００９mmol)を添加し、反応容器をアルゴン下密閉し、１００℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物を水およびＤＣＭに分配し、ＤＣＭで２回抽出し、併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出する順相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。HPLC/MS tR 0.69分, M+H 491.3(方法X)。
実施例１５９：ｄ２−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１５５に準じる方法で、ｄ２−１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシメチル]−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン(中間体ＢＩ)から出発して製造した。HPLC/MS tR 0.91分, M+H 540.1(方法X)。
実施例１６０：７−[ｃｉｓ−３−アミノメチル−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
アルゴンを、７−(３−アミノメチル−シクロブチル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(中間体ＢＪ、１.０７ｇ、３.１２mmol)、２−(３−((７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(中間体Ｋ、１.０８ｇ、３.２７mmol)、炭酸ナトリウム(０.６６ｇ、６.２４mmol)、ＤＭＦ(１０ml)および水(５ml)の混合物中を室温で５分間、バブリングした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)(０.３６ｇ、０.３１２mmol)を添加し、反応容器をアルゴン下密閉し、８０℃で２４時間加熱した。冷却した反応混合物を水およびＤＣＭに分配し、ＤＣＭで２回抽出し、併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出する順相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色泡状物として得た。HPLC/MS tR 0.74分, M+H 420.1(方法X)。
実施例１６１：(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−カルバミン酸メチルエステル
クロロギ酸メチル(０.０１３ml、０.１７２mmol)を、７−[ｃｉｓ−３−アミノメチル−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(実施例１６０、６０mg、０.１４３mmol)のトリエチルアミン(０.０２０ml、０.１４３mmol)およびＴＨＦ(１ml)溶液に室温で添加した。５０分間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出する順相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色泡状物として得た。HPLC/MS tR 0.99分, M+H 478.1(方法X)。
実施例１６２：Ｎ−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−プロピオンアミド
表題化合物を、実施例１６１に準じる方法で、プロピオニルクロライドを、クロロギ酸メチルの代わりに使用して製造した。HPLC/MS tR 0.92分, M+H 476.2(方法X)。
実施例１６３：１−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−３−エチル−ウレア
表題化合物を、実施例１６１に準じる方法で、エチルイソシアネートを、クロロギ酸メチルの代わりに使用して製造した。HPLC/MS tR 0.93分, M+H 491.3(方法X)。
実施例１６４：Ｎ−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−イソブチルアミド
表題化合物を、実施例１６１に準じる方法で、２−メチルプロピオニルクロライドを、クロロギ酸メチルの代わりに使用して製造した。HPLC/MS tR 0.97分, M+H 490.2(方法X)。
実施例１６５：ｄ３−Ｎ−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−アセトアミド
表題化合物を、実施例１６１に準じる方法で、ｄ３−アセチルクロライドを、クロロギ酸メチルの代わりに使用して製造した。HPLC/MS tR 0.90分, M+H 465.2(方法X)。
実施例１６６：ｄ９−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１５５に準じる方法で、ｄ９−１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシメチル]−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン(中間体ＢＫ)から出発して製造した。HPLC/MS tR 0.91分, M+H 547.4(方法X)。
実施例１６７：Ｎ−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−メタンスルホンアミド
表題化合物を、実施例１６１に準じる方法で、メタンスルホニルクロライドを、クロロギ酸メチルの代わりに使用して製造した。HPLC/MS tR 0.96分, M+H 498.2(方法X)。
実施例１６８：２−[(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−アミノ]−プロパン−１,３−ジオール
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(９１mg、０.４２９mmol)を、７−[ｃｉｓ−３−アミノメチル−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(実施例１６０、１２０mg、０.２８６mmol)、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサｎ−５−オン(４４.７mg、０.３４３mmol)、酢酸(０.０２５ml、０.４２９mmol)および１,２−ジクロロエタン(２ml)の混合物に室温で少しずつ添加した。５時間、室温で撹拌後、２Ｎ 塩酸を添加し、反応混合物ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を黄色ガラス状物として得た。HPLC/MS tR 0.75分, M+H 494.2(方法X)。
実施例１６９：(Ｅ)−２−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタン−６−オン
カルボニルジイミダゾール(１３mg、０.０８０mmol)を、１−アミノメチル−(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノール(中間体ＢＬ、２９mg、０.０６７mmol)のＴＨＦ(０.５ml)溶液に室温で添加した。１時間後、反応物を水およびＤＣＭに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を白色油状物として得た。HPLC/MS tR 1.04分, M+H 462.1(方法X)。
実施例１７０：２−[４−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−ピペラジン−１−イル]−エタノール
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２３.３mg、０.１１０mmol)を、３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノン(中間体ＢＭ、３７mg、０.０７３mmol)、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−ピペラジン(０.０１１ml、０.０８８mmol)、酢酸(０.００５ml、０.０７３mmol)および１,２−ジクロロエタン(１ml)の混合物に室温で添加した。４８時間、室温で撹拌後、水を添加し、反応混合物ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。逆相クロマトグラフィー(方法Ｒ)で精製し、生成物含有フラクションを３００mg Bond Elut-SCXカートリッジを通して溶出させ、７Ｍアンモニアのメタノール溶液(２ml)で遊離させて、蒸発およびメタノールで摩砕後、表題化合物を白色固体として得た。HPLC/MS tR 0.76分, M+H 519.3(方法X)。
実施例１７１：７−[ｃｉｓ−３−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１７０に準じる方法で、１−メタンスルホニル−ピペラジンを、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−ピペラジンの代わりに使用して製造した。ｔｒａｎｓ異性体をｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物から単離し、メタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、アセトニトリルで摩砕して、表題化合物を灰白色固体として得た。HPLC/MS tR 0.99分, M+H 553.3(方法X). 1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 1.55-1.75 (m, 8H), 2.30-2.35 (m, 2H), 2.42-2.45 (m, 4H), 2.57-2.64 (m, 2H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.08-3.14 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.49-4.52 (m, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 6.15 (s, br, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H)。
実施例１７２：２−[４−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−ピペラジン−１−イル]−エタノール
２−[４−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−ピペラジン−１−イル]−エタノール(実施例１７０)のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物のメタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより、表題化合物を、最初に溶出する異性体として綺麗に得た。HPLC/MS tR 0.78分, M+H 519.3(方法X)。
実施例１７３：１−[５−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−エタノン
酢酸無水物(０.０２２ml、０.２３４mmol)を、７−[３−(２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(中間体ＢＯ、１２０mg、０.２３４mmol)、ピリジン(０.０１９ml、０.２３４mmol)およびＴＨＦ(２ml)の混合物に室温で添加した。１時間撹拌後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液およびＤＣＭに分配し、ＤＣＭで２回抽出し、併合した有機層塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出する順相クロマトグラフィーで精製して、ｃｉｓ−異性体、続いてｔｒａｎｓ−異性体を得た。
cis-異性体: HPLC/MS tR 0.84分, M+H 529.3(方法X)。
実施例１７４および１７５：２−[５−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−エタノールおよび２−[５−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−エタノール
７−[３−(２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(中間体ＢＯ、１１０mg、０.１８１mmol)、２−ブロモエタノール(３４mg、０.２７１mmol)、炭酸カリウム(１２５mg、０.９０４mmol)のアセトニトリル(１.５ml)中の混合物を８０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液およびＤＣＭに分配し、ＤＣＭで２回抽出し、併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、０.１％濃アンモニア溶液を含むメタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出する順相クロマトグラフィーで精製して、ｃｉｓ−異性体、続いてｔｒａｎｓ−異性体を得た。
cis-異性体: HPLC/MS tR 0.76分, M+H 531.3(方法X)。
trans異性体: HPLC/MS tR 0.78分, M+H 531.3(方法X)。
実施例１７６：７−[ｃｉｓ−３−(２−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イルメチル)−シクロブチル]−５３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
７−[ｃｉｓ−３−(２−カルボエトキシ−イミダゾール−１−イルメチル)−シクロブチル]−５３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(実施例１８０、１７０mg、０.３１mmol)をＴＨＦ／ＥｔＯＨ(１：１、４ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(２４mg、０.６２mmol)およびＬｉＣｌ(２７mg、０.６２mmol)を撹拌しながら環境温度で添加した。反応混合物を５５℃に温め、１２時間撹拌した。それを室温に冷却し、水性後処理に付した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配溶出０−２０％ＭｅＯＨ)から出発して製造して、表題化合物を白色固体として得た。M+H 500.2(方法X). 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.64-1.73 (m, 4 H), 1.78-1.85 (m, 4 H), 2.27-2.46 (m, 2 H), 2.59-2.75 (m, 4 H), 3.34 (s, 2 H), 4.27 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.59 (t, J=4.5 Hz, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 5.06-5.19 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.96-7.03 (m, 1 H), 7.06-7.14 (m, 2 H), 7.18 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 8.13 (s, 1H)。
実施例１７７：７−[ｃｉｓ−３−(Ｎ−メチルカルボキシ−アミノ−メチル)−シクロブチル]−５−３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(実施例２２；１２０mg、０.２９mmol)をＤＣＭ(５ml)に溶解し、ＤＩＥＡ(１２５μｌ、０.７１mmol)を添加した。混合物を０℃に冷却し、メチルイソシアニド(１９mg、０.３４mmol)で処理した。反応混合物を徐々にｒｔに温め、１２時間撹拌し、水性後処理に付した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配０−１０％ＭｅＯＨ)から出発して製造して、表題化合物を白色固体として得た。M+H 476.3(方法X). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.28 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.00 (bs, 2H), 5.10 (quin, 1H), 4.85 (bs, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.41 (bs, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.38 (dd, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 1H). 2.39-2.32 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 4H)。
実施例１７８：７−[ｃｉｓ−３−(アセチル−アミノ−メチル−１−イルメチル)−シクロブチル]−５−３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(実施例２２；１２０mg、０.２９mmol)をＤＣＭ(５ml)に溶解し、ＤＩＥＡ(１２５μｌ、０.７１mmol)を添加した。混合物を−４０℃に冷却し、酢酸無水物(３０mg、０.２９mmol)で処理した。反応混合物を１時間以内に徐々にｒｔに温め、水性後処理に付した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配０−１０％ＭｅＯＨ)から出発して製造して、表題化合物を白色固体として得た。M+H 462.2(方法X). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.38 (bs, 1H), 5.97 (bs, 2H), 5.03 (quin, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 2.70 -2.67 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 4H)。
実施例１７９：７−[ｃｉｓ−３−(４−メチルテトラゾイル−１−イルメチル)−シクロブチル]−５−３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１５４に記載の方法に準じて、ｃｉｓ−トルエン−４−スルホン酸３−{４−アミノ−５−[３−(４−メチル−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチルエステル(中間体ＢＥ)および４−メチルテトラゾールから出発して製造して、表題化合物を極性の低い位置異性体として得た。M+H 587.2(方法X). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.64 (d, J=7.0 Hz, 4 H), 1.79-2.03 (m, 4 H), 2.46 (qd, J=9.4, 2.2 Hz, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.71-2.92 (m, 2 H), 4.34 (s,2 H), 4.64 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 5.18 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 5.77 (br. s., 2 H), 6.95-7.12 (m, 4 H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 8.28 (br. s., 1 H)。
実施例１８０：７−[ｃｉｓ−３−(２−カルボエトキシ−イミダゾール−１−イルメチル)−シクロブチル]−５３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１５４に記載の方法に準じて、ｃｉｓ−トルエン−４−スルホン酸３−{４−アミノ−５−[３−(４−メチル−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチルエステル(中間体ＢＥ)および２−カルボエトキシイミダゾールから出発して製造した。M+H 543.2(方法X). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.38-1.47 (m, 3 H), 1.57-1.69 (m, 4 H), 1.78-1.97 (m, 4 H), 2.27-2.42 (m, 2 H), 2.61-2.75 (m, 3 H), 4.27-4.34 (m, 2H), 4.38-4.45 (m, 2 H), 4.56-4.66 (m, 3 H), 5.07-5.19 (m, 1 H), 5.35 (br. s., 2 H), 6.99 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.03-7.15 (m, 4 H), 7.19 (s, 1 H), 7.38 (t,J=7.8 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H)。
実施例１８１：３−[３−(メチル−ピペラジン−１−イル)−シクロブチル]−１−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−８−イルアミン
表題化合物を、実施例１７０に記載の方法に準じて、３−{８−アミノ−１−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル}−シクロブタノン(中間体ＢＱ)およびＮ−メチルピペラジンから出発して製造した。M+H 489.3(方法X). 1H NMR (400MHz, MeOH-D4) δ ppm 1.69 (d, J=7.4 Hz, 4 H), 1.78-1.90 (m, 4 H), 2.36-2.46 (m, 3 H), 2.65-2.78 (m, 8 H), 3.01 (br. s., 3 H), 3.14 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 3.17-3.24 (m, 1 H), 3.66 (dd, J=17.8, 1.8 Hz, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 4.59 (t, J=4.5 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H),, 7.21 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.43-7.49 (m, 2 H)。
実施例１８２：７−(ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシル)−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
中間体ＢＶ(２９５mg、０.５５３mmol)およびＨＣｌ(ジオキサン中４Ｎ、４mL)の混合物をｒｔで撹拌したで１５分間、濃縮し、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３ satで希釈した。水層をＤＣＭで抽出した。併合した有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９１.５：７.５：１)で精製して、１６１mgの表題化合物を白色固体として得た：1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.17 - 1.34 (m, 2 H) 1.51 - 1.91 (m, 14 H) 2.64 (t, 1 H) 4.29 (s, 2 H) 4.44 - 4.62 (m, 1 H) 4.49 (t, 1 H) 6.92 (dd, 1 H) 7.01 (d, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.35 (t, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H); ES-MS: 434.2 [M+H]+; tR=2.77分(方法C); Rf=0.18 (DCM/MeOH/NH3 aq, 91.5: 7.5: 1)。
実施例１８３：７−(ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル)−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
実施例１８２で製造した化合物(１１０mg、０.２５４mmol)、ホルムアルデヒド(３０％Ｈ２Ｏ溶液、３８μL、０.５０７mmol、２当量)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１６１mg、０.７６１mmol、３当量)のＤＣＭ(２mL)中の混合物を４時間、ｒｔで撹拌し、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３ satで希釈した。水層をＤＣＭで抽出した。併合した有機抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９１.５：７.５：１)で精製して、９２mgの表題化合物を白色固体として得た：1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.35 - 1.48 (m, 2 H) 1.51 - 1.76 (m, 8 H) 1.82 - 2.06 (m, 2 H) 1.82 - 2.02 (m, 4 H) 2.19 (s, 6 H) 2.20 - 2.33 (m, 1 H) 4.29 (s, 2 H) 4.42 - 4.63 (m, 2 H) 6.93 (dd, 1 H) 7.01 (d, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.35 (t, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H); ES-MS: 462.2 [M+H]+; tR=2.81分(方法C); Rf=0.20 (DCM/MeOH/NH3 aq, 91.5: 7.5: 1)。
実施例１８４：１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピペリジン−４−オール
中間体ＢＷ(５７mg、０.１５０mmol)、２−(３−((７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(中間体Ｋ、５４.４mg、０.１６５mmol、１.１当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(８.７mg、７.５μmｏｌ、０.０５当量)、Ｋ３ＰＯ４(６３.６mg、０.３００mmol、２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(３１.８mg、０.３００mmol、２当量)のＤＭＦ(２mL)およびＨ２Ｏ(０.２mL)の混合物を、１００℃で３０分間、アルゴン雰囲気下に撹拌し、ｒｔに冷却し、酢酸エチル／Ｈ２Ｏで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９２.５：７.５)で精製して、５６mgの表題化合物を白色油状物として得た：1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.26 - 1.45 (m, 2 H) 1.52 - 1.76 (m, 10 H) 1.95 - 2.05 (m, 2 H) 2.10 - 2.20 (m, 2 H) 2.21 - 2.44 (m, 1 H) 2.44 (d, 2 H) 2.50 - 2.60 (m, 2 H) 2.63 - 2.71 (m, 2 H) 3.34 - 3.48 (m, 1 H) 4.30 (s, 2 H) 4.45 - 4.55 (m, 2 H) 5.05 (t, 1 H) 6.95 (dd, 1 H) 7.04 (d, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.36 (t, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H); API-ES: 504.3 [M+H]+; Rf=0.11 (DCM/MeOH, 92.5: 7.5)。
実施例１８５：８−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−(３−エキソ)−オール
表題化合物を、実施例１８４に記載の方法に準じるが、中間体ＢＸを使用して製造した。表題化合物：1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.50 - 2.05 (m, 16 H) 2.09 - 2.27 (m, 3 H) 2.30-2.50 (m, 4 H) 3.04 (br. s., 2 H) 3.78 (br. s., 1 H) 4.22 (d, 1 H) 4.30 (s, 2 H) 4.50 (t, 1 H) 4.97 - 5.14 (m, 1 H) 6.94 (dd, 1 H) 7.03 (d, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.36 (t, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H); ES-MS: 530.4 [M+H]+; Rf=0.13 (DCM/MeOH, 92.5: 7.5)。
実施例１８６：１−[ｃｉｓ−４−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン
表題化合物を、実施例１８４に記載の方法に準じるが、中間体ＢＹを使用し、反応混合物を１時間、１００℃で撹拌し、ＮａＨＣＯ３ satでクエンチした。粗物質を分取ＨＰＬＣ(Gilson gx-281。カラム：Sunfire C18、３０×１００mm、５μm。流速：３０mL／分。勾配：５％〜１００％Ｂを２０分間；Ａ＝０.１％ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液、Ｂ＝０.１％ＴＦＡのＭｅＣＮ溶液。検出：ＵＶ)で精製した。表題化合物：1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.52 - 1.75 (m, 8 H) 1.97 (s, 3 H) 2.20 - 2.42 (m, 6 H) 2.53 - 2.70 (m, 3 H) 3.36 - 3.47 (m, 4 H) 4.30 (s, 2 H) 4.44 - 4.59 (m, 1 H) 4.79 - 5.01 (m, 1 H) 6.12 (br. s, 2 H) 6.94 (dd, 1 H) 7.04 (d, 1 H) 7.10 (br. s, 1 H) 7.36 (t, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 8.12 (s, 1H); ES-MS: 517.4 [M+H]+。
実施例１８７：３−{８−アミノ−１−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル}−シクロブチル)−ピペリジン−４−オール
表題化合物を、実施例１７０に記載の方法に準じて、３−{８−アミノ−１−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル}−シクロブタノン(中間体ＢＱ)およびピペリジン−４−オールから出発して製造した。M+H 490.3(方法X). 1H NMR (400MHz, MeOH-D4) δ ppm 7.47 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.90 (bs, 2H), 2.75/d, 2H), 2.44 (dd, 2H), 2.34-2.30 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 6H), 1.72-1.68 (m, 4H), 1.62-1.54 (m, 2H)。
実施例１８８：１−[４−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン
表題化合物を、実施例１８４に記載の方法に準じるが、中間体ＢＺ、１.２当量の中間体Ｋを使用し、反応混合物を１時間、１００℃で撹拌し、それをＮａＨＣＯ３ satでクエンチした。粗物質を分取ＨＰＬＣ(Gilson gx-281。カラム：Sunfire C18、３０×１００mm、５μm。流速：３０mL／分。勾配：５％〜１００％Ｂを２０分間；Ａ＝０.１％ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液、Ｂ＝０.１％ＴＦＡのＭｅＣＮ溶液。検出：ＵＶ)で精製した。表題化合物：1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.50 - 1.76 (m, 8 H) 1.99 (s, 3 H) 2.25 - 2.39 (m, 4 H) 2.52 - 2.65 (m, 4 H) 2.97 (br. s, 1 H) 3.38 - 3.55 (m, 4 H) 4.30 (s, 2 H) 4.50 (t, 1 H) 5.11 - 5.33 (m, 1 H) 6.11 (br. s, 2 H) 6.95 (dd, 1 H) 7.04 (d, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.37 (t, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H); ES-MS: 517.3 [M+H]+。
実施例１８９：(Ｓ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２(１０.８mg、１３μmｏｌ、０.１当量)を、中間体ＣＡ(５０mg、０.１３２mmol)、２−(３−((７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(中間体Ｋ、４８mg、０.１４５mmol、１.１当量)、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液(０.３mL)、トルエン(２mL)およびＥｔＯＨ(０.３mL)の混合物に、１０５℃、アルゴン雰囲気下添加した。反応混合物を３０分間、１０５℃で撹拌した。さらにＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２(１５mg)を添加し、混合物を１時間撹拌し、１０５℃、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合した有機抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。帯赤色残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)で精製して、１７mgの表題化合物を白色油状物として得た：1H NMR (600MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.50 - 1.79 (m, 11 H) 1.95 - 2.09 (m, 1 H) 2.40 - 2.60 (m, 5 H) 2.96 - 3.11 (m, 3 H) 4.31 (s, 2 H) 4.51 (t, 1 H) 4.85 - 4.95 (m, 1 H) 6.10 (br. s., 2 H) 6.97 (dd, 1 H) 7.01 - 7.15 (m, 3 H) 7.38 (t, 1 H) 7.45 -7.50 (m, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H); ES-MS: 503.4 [M+H]+; Rf=0.10 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94: 5: 1)。
実施例１９０：(Ｓ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を、実施例１８９に記載の方法に準じるが、中間体ＣＢを使用して製造した。化合物をさらに分取ＨＰＬＣ(Gilson gx-281。カラム：Sunfire C18、３０×１００mm、５μm。流速：３０mL／分。勾配：５％〜１００％Ｂを２０分間；Ａ＝０.１％ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液、Ｂ＝０.１％ＴＦＡのＭｅＣＮ溶液。検出：ＵＶ)で精製した。表題化合物：1H NMR (600MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.57 - 1.79 (m, 11 H) 2.04 (m, 1 H) 2.32 - 2.62 (m, 5 H) 2.98 (dd, 1 H) 3.15 (t, 1 H) 3.30 - 3.45 (m, 1 H) 4.31 (s, 2 H) 4.51 (t, 1 H) 5.40 (quin, 1 H) 6.15 (br. s, 2 H) 6.96 (dd, 1 H) 7.05 (d, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 7.38 (t, 1 H) 7.47 (d, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H); ES-MS: 503.3 [M+H]+; Rf=0.09 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94: 5: 1)。
実施例１９１：１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−アゼチジン−３−オール
中間体ＢＭ(１００mg、０.２４７mmol)および３−ヒドロキシアゼチジンヒドロクロライド(５４.２mg、０.４９４mmol、２当量)のＤＣＭ(４mL)中の混合物を２時間、ｒｔで、アルゴン雰囲気下に撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１５７mg、０.７４２mmol、３当量)を滴下した。得られた混合物を１６時間、ｒｔで撹拌し、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３ satで希釈した。水層をＤＣＭで抽出した。併合した有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９１.５：７.５：１)で精製して、２９mgの表題化合物を白色固体として得た。表題化合物：1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.51 - 1.75 (m, 8 H) 2.22 - 2.34 (m, 2 H) 2.40 - 2.50 (m, 2 H) 2.84 (dd, 2 H) 2.98 (t, 1 H) 3.35 - 3.45 (m, 2 H) 4.08 - 4.23 (m, 1 H) 4.30 (s, 2 H) 4.49 (t, 1 H) 4.84 (t, 1 H) 5.24 (d, 1 H) 6.08 (br. s, 2 H) 6.94 (dd, 1 H) 7.04 (d, 1 H) 7.08 (d, 1 H) 7.36 (t, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H); ES-MS: 462.3 [M+H]+; Rf=0.16 (DCM/MeOH/NH3 aq, 91.5: 7.5: 1)。
実施例１９２：１−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−ピペリジン−４−オール
トルエン−４−スルホン酸３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル(中間体ＢＬ.２、５０mg、０.０８５mmol)、４−ヒドロキシ−ピペリジン(１７１mg、１.６９mmol、２０当量)およびトリエチルアミン(２３６μL、１.６９mmol、２０当量)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を、１５分間、１４０℃で、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／ＮａＨＣＯ３ satで希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(Gilson gx-281。カラム：Sunfire C18、３０×１００mm、５μm。流速：３０mL／分。勾配：５％〜１００％Ｂを２０分間；Ａ＝０.１％ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液、Ｂ＝０.１％ＴＦＡのＭｅＣＮ溶液。検出：ＵＶ)で精製して、７mgの表題化合物を黄色固体として得た：1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.30 - 1.70 (m, 12 H) 2.15 - 2.25 (m, 2 H) 2.33 - 2.61 (m, 6 H) 2.70 - 2.80 (m, 2 H) 3.35 - 3.45 (m, 1 H) 4.31 (s, 2 H) 4.45-4.60 (m, 2 H) 4.89 (br. s., 1 H) 5.30-5.50 (m, 1 H) 6.13 (br. s., 2 H) 6.96 (dd, 1 H) 7.01-7.11 (m, 2 H) 7.38 (t, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H); ES-MS: 520.4。
実施例１９３：酢酸Ｎ’−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−ヒドラジド
中間体ＢＭ(１５０mg、０.３７１mmol)および酢酸ヒドラジド(３５.７mg、０.４８２mmol、１.３当量)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２３６mg、１.１１mmol、３当量)のＤＣＭ(３ml)中の混合物を１８時間、ｒｔで、アルゴン雰囲気下撹拌し、ＮａＨＣＯ３ ｓａｔで希釈し、ＤＣＭで抽出した。併合した有機抽出物をＮａＨＣＯ３ ｓａｔで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９８：１：１、９５：４：１)、分取ＨＰＬＣ(Gilson gx-281。カラム：Sunfire C18、３０×１００mm、５μm。流速：３０mL／分。勾配：５％〜１００％Ｂを２０分間；Ａ＝０.１％ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液、Ｂ＝０.１％ＴＦＡのＭｅＣＮ溶液。検出：ＵＶ)で精製して、９mgの表題化合物を黄色固体として得た：1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.48 - 1.63 (m, 4 H) 1.63 - 1.75 (m, 4 H) 1.79 (s, 3 H) 2.21 - 2.41 (m, 2 H) 2.54 - 2.70 (m, 2 H) 3.24 - 3.28 (m, 1 H) 4.30 (s, 2 H) 4.43 - 4.55 (m, 1 H) 4.77 - 4.94 (m, 1 H) 5.05 - 5.25 (m, 1 H) 6.10 (br. s., 2 H) 6.95 (d, 1 H) 7.01 - 7.13 (m, 2 H) 7.37 (t, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 9.28 (d, 1 H); ES-MS: 463.3 [M+H]＋。
実施例１９４：７−{ｃｉｓ−３−[(６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロブチル}−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１８４に記載の方法に準じるが、中間体ＣＣを使用して製造した。表題化合物：1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.52 - 1.75 (m, 8 H) 2.20 - 2.45 (m, 6 H) 2.50 - 2.55 (m, 2 H) 3.37 (t, 2 H) 4.30 (s, 2 H) 4.50 (t, 1 H) 5.07 (quin, 1 H) 6.10 (br. s., 2 H) 6.28 (m, 2 H) 6.42 (t, 1 H) 6.95 (dd, 1 H) 7.03 (d, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.22 (t, 1 H) 7.37 (t, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H); ES-MS: 511.3 [M+H]+; Rf=0.18 (DCM/MeOH/NH3 aq, 96.5: 2.5: 1)。
実施例１９５：ｃｉｓ−４−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−１−メチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を、実施例１に記載の方法に準じるが、工程１６.１で製造した中間体を使用し、反応混合物を１時間、１００℃で撹拌し、それをＮａＨＣＯ３ satでクエンチした。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体混合物からなる粗物質を最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９８：１：１、９６：３：１)で精製した。さらに分取ＨＰＬＣ(カラム：Chiracel OD ２０μm、１８６×２５mm；溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＨ、１：１、流速：４０mL／分)で精製して、それぞれｃｉｓ異性体(表題化合物)およびｔｒａｎｓ異性体(実施例１９６)の純粋サンプルを得た。表題化合物(ｃｉｓ−異性体)：1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.40 - 1.82 (m, 8 H) 2.09 - 2.69 (m, 6 H) 2.70 - 2.78 (m, 1 H) 2.81 (s, 3 H) 3.22 - 3.29 (m, 4 H) 4.30 (s, 2 H) 4.41 - 4.57 (m, 1 H) 4.84 - 5.02 (m, 1 H) 6.09 (br. s, 2 H) 6.94 (dd, 1 H) 7.04 (d, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.36 (t, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H); ES-MS: 503.3 [M+H]+。
実施例１９６：４−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−１−メチル−ピペラジン−２−オン
方法を実施例１９５に記載する。表題化合物(ｔｒａｎｓ異性体)：１H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.50 - 1.75 (m, 8 H) 2.53 - 2.68 (m, 6 H) 2.83 (s, 3 H) 2.98 (s, 2 H) 3.01 - 3.09 (m, 1 H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 4.30 (s, 2 H) 4.41 - 4.58 (m, 1 H) 5.10 - 5.39 (m, 1 H) 6.11 (br. s, 2 H) 6.95 (dd, 1 H) 7.04 (d, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.37 (t, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H); ES-MS: 503.3 [M+H]+。
実施例１９７：(Ｅ)−２−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３ｄ]ピリミジン−７−イル}−５,７−ジオキサ−スピロ[３.４]オクタン−６−オン
(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(中間体ＢＮ、４０mg、０.０６８mmol)、ＮＥｔ３(０.０８mL)、Ｋ２ＣＯ３(３０mg)およびＤＭＦ(１mL)の混合物を７５℃で１時間加熱した。Ｋ２ＣＯ３を濾別し、ＤＭＦを蒸発後、表題化合物を、反応混合物から分取ＨＰＬＣ(方法Ｒ)で精製して、白色固体として得た(４mg)。HPLC tR=2.55分(方法D), M+H=463.3(方法L). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (s, 1H, ピリミジニル), 7.66 (s, 1H, ピロリル), 7.38 (t, 1H, フェニル), 7.08 (s, 1H, フェニル), 7.05/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 5.31 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.65 (s, 2H, CH2-O), 4.52 (m, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.30 (s, 2H, CH2-O-フェニル), 3.10/2.92 (t/t, 4H, CH2-シクロブチル), 1.68/1.52 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
実施例１９８：(Ｓ)−(Ｚ)−１−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
トルエン−４−スルホン酸(Ｚ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル化合物(工程ＢＬ.３、３０mg、０.０５１mmol)、Ｄ−プロリンアミド(２０.３mg、０.２５４mmol)、Ｋ２ＣＯ３(７０.９mg、０.５０８mmol)、ＮＥｔ３(０.０７２mL、０.５０８mmol)およびＤＭＦ(１ml)を９０℃で３時間、Ａｒ下に撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＡｃＯＥｔ(４０mL)およびＨ２Ｏ(４０mL)に分配した。水相をＡｃＯＥｔ(２０mL、２×)で抽出した。併合した有機相をＨ２Ｏ(１０mL)および塩水(１０mL、２×)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、白色固体(３６mg)。物質を１２ｇシリカゲルカラム(RediSept(Isco))を使用するカラムクロマトグラフィーおよびBuechiのSepacore Controlクロマトグラフィー系：ＤＣＭ(５分間)−→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ３(２５％))＝９７：３を３０分間、流速３０mL／分)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(１１mg)。HPLC tR=2.195分(方法D), M+H=533.4(方法L). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H, ピリミジニル), 7.64 (s, 1H, ピロリル), 7.44/7.06 (d/d, 2H, NH2-アミド), 7.38 (t, 1H, フェニル), 7.09 (s, 1H, フェニル), 7.07/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 5.38 (s, 1H, OH), 4.78 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.50 (s, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.30 (s, 2H, CH2-O-フェニル), 3.25/2.45 (m,/m, 2H, CH2-プロリン), 3.03 (m, 1H, CH-プロリン), 2.75/2.25 (d/d, 2H, CH2-N), 2.70/2.35 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 1.99/1.71 (m/m, 4H, CH2-プロリン), 1.68/1.62 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
実施例１９９：(Ｚ)−１−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−アゼチジン−３−オール
表題化合物を、実施例１９８の化合物の製造に準じて、トルエン−４−スルホン酸(Ｚ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル(工程ＢＬ.３)およびアゼチジン−３−オールから出発して製造した。白色固体。HPLC tR=2.187分(方法D), M+H=492.3(方法L). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H, ピリミジニル), 7.64 (s, 1H, ピロリル), 7.38 (t, 1H, フェニル), 7.09 (s, 1H, フェニル), 7.07/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 5.25 (s/b, 1H, HO-アゼチジニル), 5.10 (s/b, 1H, HO-シクロブチル), 4.72 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.52 (m, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.30 (s, 2H, CH2-O-フェニル), 4.20 (m, 1H, CH-アゼチジニル), 3.66/3.31 (m/m, 4H, CH2-アゼチジニル), 2.70/2.35 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 2.53 (m, 2H, CH2-N), 1.69/1.54 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
実施例２００：(Ｚ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−((Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−シクロブタノール
表題化合物を、実施例１９８の化合物の製造に準じて、トルエン−４−スルホン酸(Ｚ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル(工程ＢＬ.３)および(Ｒ)−１−ピロリジン−２−イル−メタノールから出発して製造した。ベージュ色固体。HPLC tR=2.210分(方法D), M+H=520.4(方法L). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H, ピリミジニル), 7.64 (s, 1H, ピロリル), 7.38 (t, 1H, フェニル), 7.09 (s, 1H, フェニル), 7.07/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 5.25 (s/b, 1H, HO-シクロブチル), 4.72 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.52 (m, 2H, CH-オキサビクロヘプタニル/HO-CH2), 4.30 (s, 2H, CH2-O-フェニル), 3.91/3.78 (m/m, 2H, HO-CH2), 3.27/2.35 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル), 2.85/2.60 (m/m, 2H, CH2-N), 2.70/2.35 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 2.63 (m, 1H, CH-ピロリジニル), 1.77/1.50 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル), 1.69/1.54 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル), 1.65/1.55 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル)。
実施例２０１：(Ｅ)−(１−(アミノメチル−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノール)
この実施例は中間体ＢＬと同一。
実施例２０２：(Ｚ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−((Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−シクロブタノール
表題化合物を、実施例１９８の化合物の製造に準じて、トルエン−４−スルホン酸(Ｚ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル(工程ＢＬ.３)および(Ｓ)−１−ピロリジン−２−イル−メタノールから出発して製造した。ベージュ色固体。HPLC tR=2.210分(方法D), M+H=520.4(方法Ｌ)。1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H, ピリミジニル), 7.64 (s, 1H, ピロリル), 7.38 (t, 1H, フェニル), 7.09 (s, 1H, フェニル), 7.07/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 5.25 (s/b, 1H, HO-シクロブチル), 4.82 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.50 (m, 2H, CH-オキサビクロヘプタニル/HO-CH2), 4.30 (s, 2H, CH2-O-フェニル), 3.41/3.30 (m/m, 2H, CH2-OH), 3.27/2.35 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル), 2.85/2.60 (m/m, 2H, CH2-N), 2.70/2.35 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 2.63 (m, 1H, CH-ピロリジニル), 1.77/1.50 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル), 1.69/1.54 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル), 1.65/1.55 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル)。
実施例２０３：(Ｓ)−(Ｅ)−１−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシフェニル]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−ピロリジン−３−オール
ＤＭＦ(１mL)に溶解したトルエン−４−スルホン酸(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル(中間体ＢＬ.２、１１mg、０.０１９mmol)、(Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン(４５mg、０.５１７mmol)、ＮＥｔ３(０.０５mL)を、マイクロ波オーブンで、１４０℃で１５分間、Ａｒ下に加熱そた。真空下で溶媒蒸発後、反応混合物を溶媒系ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ３／ＤＣＭ(１５：２：８３)を用いる２０×２０cmシリカゲルプレート(Merck)を使用する分取ＴＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(１mg)。HPLC tR=2.18分(方法D), M+H=506.3(方法L). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H, ピリミジニル), 7.63 (s, 1H, ピロリル), 7.37 (t, 1H, フェニル), 7.09 (s, 1H, フェニル), 7.07/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 4.80 (s/b, 1H, HO-シクロブチル), 4.82 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.67 (2/b, 1H, HO-ピロリジニル), 5.42 (m, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.30 (s, 2H, CH2-O-フェニル),4.19 (m, 1H, CH-ピロリニル), 3.27/2.35 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル), 2.85/2.60 (m/m, 2H, CH2-N), 2.75-2.35 (m/m, 4H, CH2-ピロリジニル), 2.60/2.41 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 1.69/1.54 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
実施例２０４：(Ｒ)−(Ｅ)−１−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−ピロリジン−３−オール
ＤＭＦ(１mL)に溶解したトルエン−４−スルホン酸(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル(中間体ＢＬ.２、２０mg、０.０３４mmol)、(Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン(４５mg、０.５１７mmol)、ＮＥｔ３(０.０５mL)を、マイクロ波オーブン中、１００℃で３０分間、Ａｒ下に加熱した。真空下で溶媒蒸発後、濃重炭酸塩溶液(４mL)を添加した。反応混合物をＡｃＯＥｔ(２mL、３×)で抽出した。併合した有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)減圧下濃縮した。表題化合物を、溶媒系ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ３／ＤＣＭ(１５：２：８３)を用いる２０×２０cmシリカゲルプレート(Merck)を使用する分取ＴＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(４mg)。HPLC tR=2.19分(方法D), M+H=506.3(方法L). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 1H, ピリミジニル), 7.63 (s, 1H, ピロリル), 7.37 (t, 1H, フェニル), 7.09 (s, 1H, フェニル), 7.07/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 5.42 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.80 (s/b, 1H, HO-シクロブチル),), 4.71 (s/b, 1H, HO-ピロリジニル), 5.42 (m, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.30 (s, 2H, CH2-O-フェニル),4.22 (m, 1H, CH-ピロリニル), 2.74/2.43 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル), 2.70/2.40 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル),2.66 (m, 2H, CH2-N), 1.90/1.51 (m, 2H, CH2-ピロリジニル), 2.57/2.36 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 1.69/1.54 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
実施例２０５：(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−(１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブタノール
ＤＭＦ(０.９mL)に溶解した１−アミノメチル−(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノール(中間体ＢＬ、２０mg、０.０４６mmol)およびジビニルスルホン(５.９mg、０.０５０mmol)に、微量のシリカゲルを添加し、反応混合物をＲＴで１９時間撹拌した。溶媒蒸発後表題化合物を、溶媒系ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ３／ＤＣＭ(１５：２：８３)を用いる２０×２０cmシリカゲルプレート(Merck)を使用する分取ＴＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(４mg)。ＨＰＬＣ ｔＲ＝２.２５２分(方法Ｄ)、Ｍ＋Ｈ＝５５４.３(方法Ｌ)。1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 1H, ピリミジニル), 7.63 (s, 1H, ピロリル), 7.37 (t, 1H, フェニル), 7.09 (s, 1H, フェニル), 7.07/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 5.39 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 5.15 (s/b, 1H, HO-シクロブチル),), 5.42 (m, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.30 (s, 2H, CH2-O-フェニル), 3.08 (s/b, 8H, CH2-チオモルホリンジオキシド), 2.74 (s, 2H, CH2-N), 2.57/2.36 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 1.69/1.54 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
実施例２０６：(Ｒ)−(Ｚ)−１−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−ピロリジン−３−オール
表題化合物を、実施例１９８の化合物の製造法に準じて、トルエン−４−スルホン酸(Ｚ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル(中間体ＢＬ.３)およびＲ−ピロリジン−３−オールから出発して製造した。白色固体。HPLC tR=2.188分(方法D), M+H=506.3(方法L). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 1H, ピリミジニル), 7.63 (s, 1H, ピロリル), 7.37 (t, 1H, フェニル), 7.09 (s, 1H, フェニル), 7.07/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 4.79 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.70 (s/b, 1H, HO-シクロブチル),), 4.71 (s/b, 1H, HO-ピロリジニル), 4.50 (m, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.30 (s, 2H, CH2-O-フェニル),4.22 (m, 1H, CH-ピロリニル), 2.80/2.43 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル), 2.70/2.40 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル),2.66 (m, 2H, CH2-N), 2.57/2.36 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 1.90/1.51 (m, 2H, CH2-ピロリジニル), 1.69/1.54 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
実施例２０７：(Ｓ)−(Ｚ)−１−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−ピロリジン−３−オール
表題化合物を、実施例１９８の化合物の製造法に準じて、トルエン−４−スルホン酸(Ｚ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル(中間体ＢＬ.３)およびＳ−ピロリジン−３−オールから出発して製造した。ベージュ色固体。HPLC tR=2.187分(方法D), M+H=506.3(方法L). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 1H, ピリミジニル), 7.63 (s, 1H, ピロリル), 7.37 (t, 1H, フェニル), 7.09 (s, 1H, フェニル), 7.07/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 5.15 (s/b, 1H, HO-シクロブチル), 4.79 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.70. (s/b, 1H, HO-ピロリジニル), 4.51 (m, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.30 (s, 2H, CH2-O-フェニル),4.19 (m, 1H, CH-ピロリニル), 2.80/2.43 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル), 2.70/2.40 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル),2.66 (m, 2H, CH2-N), 2.57/2.36 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 1.90/1.51 (m, 2H, CH2-ピロリジニル), 1.69/1.54 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
実施例２０８：(Ｚ)−１−アミノメチル−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノール
表題化合物を、実施例２０１の化合物の製造法に準じて、トルエン−４−スルホン酸(Ｚ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル(中間体ＢＬ.３)から出発して、対応するアジド(Ｚ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−アジドメチル−シクロブタノール(中間体ＣＤ)を経由して製造した。白色固体。HPLC/MS tR=0.66分, M+H=436.3(方法X). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 1H, ピリミジニル), 7.60 (s, 1H, ピロリル), 7.37 (t, 1H, フェニル), 7.08 (s, 1H, フェニル), 7.05/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 5.24 (s, 1H, OH), 4.79 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.51 (s, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.30 (s, 2H, CH2-O), 2.70/2.43 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 2.65 (s, 2H, CH2-N), 1.70/1.55 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
実施例２０９：(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−((Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−シクロブタノール
表題化合物を、実施例２０２の化合物の製造法に準じて、トルエン−４−スルホン酸(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル(中間体ＢＬ.２)および(Ｒ)−１−ピロリジン−２−イルメタンロールから出発して製造した。白色固体。ＨPLC tR=2.221分(方法D), M+H=520.3(方法L). 1H NMR (600MHz, 極微量のTFA添加, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 1H, ピリミジニル), 8.44 (s/b, 2H, NH2), 7.98 (s, 1H, ピロリル), 7.42 (t, 1H, フェニル), 7.12 (s, 1H, フェニル), 7.08/7.04 (d/d, 1H/1H, フェニル), 5.65 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.50 (m, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル/HO-CH2), 4.83 (s/b, 1H, HO-シクロブチル),), 4.30 (s, 2H, CH2-O-フェニル), 3.73/3.39 (m/m, 2H, HO-CH2-ピロリジニル), 3.70 (m, 2H, CH2-N), 3.65/3.21 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル), 3.51 (m, 1H, CH-ピロリニル), 2.12-1.81 (m, 4H, CH2-ピロリジニル), 2.57/2.36 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 1.69/1.54 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
実施例２１０：４−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−１−メチル−ピペラジン−２−オン
メチルピペラジノンヒドロクロライド(７０mg、０.４６５mmol)をエーテル(５０mL)および濃ＫＯＨ溶液(５mL)に分配した。エーテル相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および溶媒蒸発後、トルエン−４−スルホン酸３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチルエステル(中間体ＣＦ、７１mg、０.１２４mmol)、ＤＭＡ(０.４mL)およびＮＥｔ３(０.１５mL)を添加し、反応混合物を９０℃で４０分間、封管中で加熱した。溶媒蒸発後、半濃縮(half con.)ＮａＨＣＯ３(５mL)を添加し、ＡｃＯＥｔ(４mL)で抽出した。有機相の乾燥(ＭｇＳＯ４)および溶媒蒸発後、表題化合物を、分取ＴＬＣ(２０×２０cm ＴＬＣ−プレート、ＭｅＯＨ／ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０：１：８９)により精製した：無色固体(８.８mg)。HPLC tR=2.207分(方法D), M+H=517.2(方法L). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 1H, ピリミジニル), 7.66 (s, 1H, ピロリル), 7.37 (t, 1H, フェニル), 7.09 (s, 1H, フェニル), 7.06/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 5.13 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.51 (m, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.30 (s, 2H, CH2-O), 3.27 (m, 2H, CH2-ピペラジノン), 2.99 (s, 2H, 2.77 CH2-ピペラジノン), (s, 3H, CH3-N), 2.64 (m, 2H, CH2-ピペラジノン), 2.55/2.24 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 2.44 (d, 2H, CH2-N), 2.30 (m, 1H, CH-シクロブチル), 1.70/1.55 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
実施例２１１：(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−((Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−シクロｂｕｔａｎｏ
表題化合物を、実施例２０２の化合物の製造に準じて、トルエン−４−スルホン酸(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル(中間体ＢＬ.２)および(Ｓ)−１−ピロリジン−２−イルメタノールから出発して製造した。白色固体。HPLC tR=2.219分(方法D), M+H=520.3(方法L). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H, ピリミジニル), 7.62 (s, 1H, ピロリル), 7.38 (t, 1H, フェニル), 7.07 (s, 1H, フェニル), 7.04/6.95 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 5.85 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.90 (s/b, 1H, HO-シクロブチル), 4.50 (m, 2H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.42 (s/b, HO-CH2), 4.30 (s, 2H, CH2-O-フェニル), 3.34 (m/m, 2H, CH2-N), 3.30 (m, 2H, CH2-OH), 3.20 (m, 1H, CH-ピロリジニル),2.85/2.50 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル), 2.55/2.41 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 1.69/1.54 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル), 1.65-1.55 (m, 4H, CH2-ピロリジニル)。
実施例２１２：(Ｒ)−(Ｅ)−１−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を、実施例１９８の化合物の製造に準じて、トルエン−４−スルホン酸(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル(工程ＢＬ.２)およびＤ−プロリンアミドから出発して製造した。白色固体。HPLC tR=2.192分(方法D), M+H=533.3(方法L). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 1H, ピリミジニル), 7.64 (s, 1H, ピロリル), 7.54/7.06 (d/d, 2H, NH2-アミド), 7.38 (t, 1H, フェニル), 7.09 (s, 1H, フェニル), 7.07/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 5.45 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 5.23 (s, 1H, OH), 4.50 (s, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.30 (s, 2H, CH2-O-フェニル), 3.21/2.46 (m,/m, 2H, CH2-プロリン), 2.97 (m, 1H, CH-プロリン), 2.65/2.20 (d/d, 2H, CH2-N), 2.70/2.35 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 2.00 (m, 2H, CH2-プロリン), 21.70 (m, 2H, CH2-プロリン), 1.68/1.62 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
実施例２１３：(Ｒ)−１−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−３−オール
表題化合物を、実施例１９８の化合物の製造に準じて、トルエン−４−スルホン酸３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチルエステル(中間体ＣＦ)および(Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジドから出発して製造した。ベージュ色固体。HPLC tR=2.222分(方法D), HPLC/MS tR=0.69分, M+H=490.3(方法X). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H, ピリミジニル), 7.64 (s, 1H, ピロリル), 7.37 (t, 1H, フェニル), 7.09 (s, 1H, フェニル), 7.07/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 4.80 (s/b, 1H,HO-シクロブチル), 5.10 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.70 (s/b, 1H, HO-ピロリジニル), 4.51 (m, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.30 (s, 2H, CH2-O-フェニル),4.18 (m, 1H, CH-ピロリニル), 2.59 (m/m, 2H, CH2-N), 2.57-2.39 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル), 2.55/2.20 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 2.46/1.50 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル), 2.25 (m, 1H, CH-ピロリジニル), 1.69/1.54 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
実施例２１４：(Ｒ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−３−オール
表題化合物を、実施例１９８の化合物の製造に準じて、トルエン−４−スルホン酸３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチルエステル(中間体ＣＦ)および(Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジドから出発して製造した。ベージュ色固体。HPLC tR=2.224分(方法D), HPLC/MS tR=0.70分, M+H=490.3(方法X). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H, ピリミジニル), 7.64 (s, 1H, ピロリル), 7.37 (t, 1H, フェニル), 7.09 (s, 1H, フェニル), 7.07/6.96 (d/d, 1H/1H, フェニル), 6.15 (s/b, 2H, NH2), 4.80 (s/b, 1H,HO-シクロブチル), 5.10 (quintet, 1H, CH-シクロブチル), 4.70 (s/b, 1H, HO-ピロリジニル), 4.51 (m, 1H, CH-オキサビクロヘプタニル), 4.30 (s, 2H, CH2-O-フェニル),4.18 (m, 1H, CH-ピロリニル), 2.59 (m/m, 2H, CH2-N), 2.57-2.39 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル), 2.55/2.20 (m/m, 4H, CH2-シクロブチル), 2.46/1.50 (m/m, 2H, CH2-ピロリジニル), 2.25 (m, 1H, CH-ピロリジニル), 1.69/1.54 (m/m, 8H, CH2-オキサビクロヘプタニル)。
実施例２１５：７−[(Ｒ)−１−(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル)−ピロリジン−３−イル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
撹拌している(Ｒ)−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−ピロリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(中間体ＣＧ、４１mg、０.１０mmol)、１.１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン(CAS 89365-50-4)(１６mg、０.１０５mmol、１.０５当量)および１.２−ジクロロエタン(１mL)の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３３mg、１６.２０mmol、１.４当量)および酢酸(０.０５７３mL、０.１０mmol、１当量)を添加し、２１時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合した有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、２００：２０：１)で精製して、３１mgの表題化合物を黄色泡状物として得た：ES-MS: M+H=538.2; 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.22 (s/b, 2H), 5.39 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.07 (m, 5H), 1.69 (m, 4H), 1.57 (m, 4H)。
実施例２１６：７−[(Ｒ)−１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピロリジン−３−イル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２１５に準じる方法で、(Ｒ)−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−ピロリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(実施例２１５.１)および１−メチル−ピペリジン−４−オン(CAS 1445-73-4)から出発して製造した：ES-MS: M+H=503.2; 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.15 (s/b, 2H), 5.30 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.95 (m, 3H), 1.35 - 1.85 (m, 11H)。
実施例２１７：(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−シクロブタノール
撹拌している(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−シクロブタノール(中間体ＣＨ、１１８mg、０.１８１mmol)およびＴＨＦ(１０ml)の溶液に、過剰のジアゾメタン(新たに調製 − ジエチルエーテル中)を０℃で添加した。０.５時間後、メタノール(５ml)を添加し、反応混合物を濃縮した。HPLC-MS: Rt=0.85 (M+H=503.3)(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−シクロブタノールおよびRt=0.89 (M+H=503.4)(表題化合物)。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｒ)で精製して、１８mg(第二の溶出ピーク)の表題化合物を白色油状物として得た。HPLC-MS: M+H=503.4 (Rt=0.89)(方法X); 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.15 (s/b, 2H), 5.40 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.30 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.58 (m, 4H)。
実施例２１８：(Ｅ)−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−カルバミン酸メチルエステル
撹拌している１−アミノメチル−(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノール(中間体ＢＬ；４４mg、０.１０mmol)およびピリジン(１mL)の溶液に、クロロギ酸メチル(０.００９４mL、０.１２mmol、１.２当量)を０℃で添加した。反応混合物をさらに１５分間、０℃で撹拌し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、２００：２０：１)で精製して、８６mgの表題化合物をベージュ色泡状物として得た：HPLC-MS: M+H=494.3 (Rt=0.87)(方法X); TLC; Rf=0.24 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1)。
実施例２１９：(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−メチル−シクロブタノール
撹拌している３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノン(中間体ＢＭ；７１mg、０.１４９mmol)およびＴＨＦ(２mL)の溶液に、メチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中３Ｍ)(０.２９８mL、０.４１８mmol、２.８当量)を、−７８℃でゆっくり添加した。反応混合物を１時間、０℃で撹拌し、１Ｍ塩化アンモニウムおよびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｒ)で精製して、１８mgの表題化合物を黄色泡状物として得た：HPLC-MS: M+H=421.3 (Rt=0.89)(方法X); TLC; Rf=0.33 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.54 (bs, 3H(OH, NH2およびH2O)) 2.58 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 1.58 (m, 4H), 1.36 (s, 3H)。
実施例２２０：(Ｅ)−２−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−５−オキサ−８−アザ−スピロ[３.５]ノナン−７−オン
撹拌している(Ｅ)−Ｎ−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−２−クロロ−アセトアミド(中間体ＣＩ、５０mg、０.０９８mmol)およびベンゼン(５mL)の溶液に、ＫＯｔＢｕ(５６.５mg、０.４８８mmol、５.０当量)を１時間かけて、ｒｔで少しずつ添加した。反応混合物をさらに１.５時間、ｒｔで撹拌し、氷−水およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、２００：２０：１)で精製して、１６mgの表題化合物を白色油状物として得た：HPLC-MS: M+H=476.3 (Rt=0.83)(方法X); TLC; Rf=0.32 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.15 (bs, 2H), 5.33 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.58 (m, 4H)。
実施例２２１：ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノール
撹拌している３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノン(中間体ＢＭ；６０mg、０.１２７mmol)およびＭｅＯＨ(１.２７mL)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１０mg、０.２５３mmol、２.０当量)を０℃で添加した。反応混合物を０.５時間、０℃で撹拌し、１Ｍ塩化アンモニウムおよびＥｔＯＡｃに分配した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、２００：２０：１)で精製して、３０mgの表題化合物を白色泡状物として得た：HPLC-MS: M+H=407.3 (Rt=0.84)(方法X); TLC; Rf=0.40 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.15 (bs, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.58 (m, 4H)。
実施例２２２：ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノール
撹拌している(Ｚ)−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノール(実施例２２１；６１mg、０.１４９mmol)およびＴＨＦ(１.５mL)の溶液に、ｒｔで、安息香酸(３６.７mg、０.２９７mmol、２.０当量)、トリフェニルホスフィン(７９mg、０.２９７mmol、２.０当量)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.０６１mL、０.２９７mmol、２.０当量)を連続的に添加した。反応混合物を４５分間、ｒｔで撹拌し、塩水およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ(１.５mL)に溶解し、ＴＨＦ(０.３mL)および炭酸カリウム(１０４mg、０.７４３mmol)を添加した。混合物を１６時間、ｒｔで撹拌し、塩水およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、２００：２０：１)で精製して、３０mgの表題化合物を白色泡状物として得た：HPLC-MS: M+H=407.2 (Rt=0.85)(方法X); TLC; Rf=0.40 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.15 (bs, 2H), 5.39 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.58 (m, 4H)。
実施例２２３：Ｎ−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−アセトアミド
撹拌している３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノール(中間体ＣＪ、３５mg、０.０８２mmol)およびピリジン(０.８２mL)の溶液に、アセチルクロライド(０.００７１mL、０.０９８mmol、１.２当量)を０℃で添加した。反応混合物をさらに３０分間、０℃で撹拌し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、２００：２０：１)で精製して、２６mgの表題化合物を白色泡状物として得た：HPLC-MS: M+H=448.3 (Rt=0.83)(方法X); TLC; Rf=0.12 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.17 (bs, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.14 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.69 (m, 4H), 1.58 (m, 4H)。
実施例２２４：７−[１−(１,１−ジオキソ−チエタン−３−イル)−アゼチジン−３−イル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
撹拌している７−アゼチジン−３−イル−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(中間体ＣＫ、７８.４mg、０.２０mmol)およびＭｅＯＨ(１.０mL)の溶液に、トリエチルアミン(０.０５６mL、０.４０mmol、２当量)および３−ブロモ−チエタン１,１−ジオキシド７０％(６８.８mg、０.２６０mmol、１.３当量)を連続的に添加した。反応混合物を１６時間、ｒｔで撹拌し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、２００：２０：１)で精製して、６５mgの表題化合物を白色泡状物として得た：HPLC-MS: M+H=496.2 (Rt=0.87)(方法X); TLC; Rf=0.50 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.15 (bs, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.58 (t, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.58 (m, 4H)。
実施例２２５：７−[(Ｒ)−１−(１,１−ジオキソ−チエタン−３−イル)−ピロリジン−３−イル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２２４に準じる方法で、(Ｒ)−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−ピロリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(実施例２１５.１)および３−ブロモ−チエタン１,１−ジオキシド(CAS 59463-72-8)から出発して製造した：HPLC-MS: M+H=510.3(Rt=0.91)(方法X); TLC; Rf=0.56 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1)。
実施例２２６および２２７：５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−{ｃｉｓ−３−[(１Ｓ,４Ｓ)−１−(２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−イル)メチル]−シクロブチル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミンおよび５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−{ｔｒａｎｓ−３−[(１Ｓ,４Ｓ)−１−(２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−イル)メチル]−シクロブチル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
５−ヨード−７−{３−[(１Ｓ,４Ｓ)−１−(２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−イル)メチル]−シクロブチル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(中間体ＣＬ、１００mg、０.２１５mmol)および１−メチル−４−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシメチル]−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン(中間体ＢＢ；８５mg、０.２５８mmol、１.２当量)をＤＭＦ(２.５mL)に溶解した。水(０.１０mL)、Ｋ３ＰＯ４(９１mg、０.４３１mmol、２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(４５.６mg、０.４３１mmol、２当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(２４.９mg、０.０２２mmol、０.１当量)を添加し、反応混合物をアルゴンでパージした。それを１００℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を塩水およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、２００：２０：１)で精製して、２０mgの表題化合物(実施例２２７)および５４mgの表題化合物(実施例２２６)を黄色泡状物として得た：
実施例２２６(二番目に溶出するフラクション)：HPLC-MS: M+H=518.3 (Rt=0.71)(方法X); TLC; Rf=0.36 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1)。
実施例２２７(最初に溶出するフラクション)：HPLC-MS: M+H=518.2 (Rt=0.71)(方法X); TLC; Rf=0.40 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1)。
実施例２２８および２２９：(ｅｎｄｏ)−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−オキソ−２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミンおよび(ｅｘｏ)−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−((１Ｓ,２Ｒ,４Ｓ)−２−オキソ−２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
撹拌している５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−{ｃｉｓ−３−[(１Ｓ,４Ｓ)−１−(２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−イル)メチル]−シクロブチル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(実施例２２６、５１mg、０.１０mmol)およびＤＣＭ(５mL)の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸(３３mg、０.１５mmol、１.５当量)を１時間かけて、０℃で少しずつ添加した。反応混合物をさらに０.５時間、０℃で撹拌し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭに分配した。併合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、２００：２０：１およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、４０：１０：１)で精製して、１４mgの表題化合物(実施例２２８)および１５mgの表題化合物(実施例２２９)を黄色泡状物として得た：
実施例２２８(最初に溶出するフラクション))：HPLC-MS: M+H=534.3 (Rt=0.64)(方法X); TLC; Rf=0.29 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1)。
実施例２２９(二番目に溶出するフラクション)：HPLC-MS: M+H=534.1 (Rt=0.94)(方法X); TLC; Rf=0.07 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1)。
実施例２３０：７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
撹拌している３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノール(中間体ＣＪ、８６mg、０.２０mmol)およびＤＭＦ(２.０mL)の溶液に、ジビニルスルホン(０.０２２mL、０.２２mmol、１.１当量)およびＳｉＯ２(１mg)をｒｔで連続的に添加した。反応混合物を２１時間、ｒｔで撹拌し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、２００：２０：１)で精製して、８０mgの表題化合物を白色結晶として得た：HPLC-MS: M+H=524.4 (Rt=0.81)(方法X); TLC; Rf=0.52 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.17 (bs, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.11 (s, 4H), 2.96 (m, 1H), 2.85 (s, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.58 (m, 4H)。
実施例２３１：５−[ｃｉｓ−３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２２６に準じる方法で、５−ヨード−７−[ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(中間体ＣＭ)および１−メチル−４−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシメチル]−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン(中間体ＢＢ)から出発して製造した：HPLC-MS: M+H=522.4 (Rt=0.６３)(方法Ｘ)；1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (bs, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.15 (s/b, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.31 (s, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.50 - 2.72 (m, 8H), 2.35 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.58 (m, 4H)。
実施例２３２：５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
撹拌しているｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノール(中間体ＣＪ、１３２mg、０.３０７mmol)およびアセトニトリル(３.０７mL)の溶液に、ジビニルスルホキシド(０.０３２mL、０.３３８mmol、１.１当量)を添加した。反応混合物を４日間、８０℃で撹拌した(毎日さらにジビニルスルホキシド(０.０３２mL、０.３３８mmol、１.１当量を添加)。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。併合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、２００：２０：１)で精製して、５８mgの表題化合物を橙色泡状物として得た：HPLC-MS: M+H=508.3 (Rt=0.67)(方法X); TLC; Rf=0.35 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.17 (bs, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.78 (m, 5H), 2.64 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.58 (m, 4H)。
実施例２３３：７−[ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−{３−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２２６に準じる方法で、５−ヨード−７−[ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミンおよび４,４,５,５−テトラメチル−２−{３−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−[１,３,２]ジオキサボロラン(中間体ＢＤ)から出発して製造した：HPLC-MS: M+H=496.3 (Rt=0.57)(方法X); TLC; Rf=0.22 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.15 (bs, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.87 (m, 4H), 2.50 - 2.65 (m, 8H), 2.35 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)。
実施例２３４：７−[ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロブチル]−５−{３−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２２６に準じる方法で、５−ヨード−７−[ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(中間体ＣＮ)および４,４,５,５−テトラメチル−２−{３−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−[１,３,２]ジオキサボロラン(中間体ＢＤ)から出発して製造した：HPLC-MS: M+H=482.3 (Rt=0.60)(方法X); TLC; Rf=0.37 (DCM/MeOH/NH3 aq, 200:20:1). 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (bs, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.15 (bs, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.86 - 2.60 (m, 11H), 2.32 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)。
実施例２３５：３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ジメチルアミノメチル−シクロブタノール
撹拌しているＥ)−(１−(アミノメチル−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノール)(実施例２０１)(２０mg)のＭｅＯＨ(０.２３ml)溶液に、ホルムアルデヒド(３.７mg)およびデカボラン(５.６mg)を添加した。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌し、反応混合物を直接分取ＨＰＬＣ(方法Ｒ)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(１０mg)。HPLC/MS tR 0.68分, M+H 464.4(方法X). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (m, 4H), 1.67 (m, 4H), 2.22 (s, 6H), 2.28-2.46 (m, 2H), 2.46-2.60 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.49 (bs, 1H), 4.86 (bs, 1H), 5.31-5.48 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.99-7.15 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.51-7-64 (m, 1H), 8.12 (s, 1H)。
実施例２３６：２−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３ｄ]ピリミジン−７−イル}−７−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタン−６−オン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(５.８mg)を、冷却している(０℃)実施例１６９：(Ｅ)−２−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタン−６−オン(２０mg)のＴＨＦ(１ml)溶液に窒素下添加し、反応物をこの温度で１時間撹拌した。ヨードメタン(９mg)を導入し、混合物を３時間、０℃、１６時間、環境温度で撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(５mg)。HPLC/MS tR 0.93分, M+H 476.3(方法X). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48-1.62 (m, 4H), 1.68 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.77-2.90 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.50 (t, 1H), 5.31 (t, 1H), 6.91-6.99 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7-64 (s, 1H), 8.13 (s, 1H)。
実施例２３７：２−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３ｄ]ピリミジン−７−イル}−７−エチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタン−６−オン
表題化合物を、実施例２３６に準じる方法で、実施例１６９：(Ｅ)−２−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタン−６−オン(２９mg)およびヨードエタン(１５mg)から出発して製造して、表題化合物を白色固体として得た(４mg)。HPLC/MS tR 1.05分, M+H 490.3(方法X). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (t, 3H), 1.56-1.71 (m, 4H), 1.71-1.99 (m, 4H), 3.03-3.27 (m, 4H), 3.35 (q, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.63 (t, 1H), 5.19 (t, 1H), 5.62 (bs, 2H), 6.82-7.12 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 8.27 (s, 1H)。
実施例２３８：２−(４−アミノ−５−{３−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタン−６−オン
表題化合物を、実施例２２６に準じる方法で、２−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタン−６−オン(中間体ＣＯ)および４,４,５,５−テトラメチル−２−{３−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−[１,３,２]ジオキサボロラン(中間体ＢＤ)から出発して製造した。HPLC/MS tR 0.70分, M+H 436.3(方法X). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (m, 1H), 1.74-1.92 (m, 2H), 1.92-2.09 (m, 1H), 2.77-2.89 (m, 2H), 2.89-3.00 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.61-3.72 (m, 1H), 3.72-3.83 (m, 1H), 3.90-4.04 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 5.30 (t, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.54 (s, 1H) 7.62 (s, 1H) 8.13 (s, 1H)。
細胞ＩＧＦ−１ＲおよびＩｎｓＲアッセイ
対応する受容体で形質転換した(transduced with)Ｈｅｋ２９３細胞におけるＩＧＦ１ＲおよびＩＮＳＲリン酸化の化合物仲介阻害を、ＭＳＤ(Meso Scale Discovery)プラットホームを使用する捕捉ＥＬＩＳＡ形式で評価した。簡単には、３０,０００細胞を洗浄し、飢餓培地(０.１％ＢＳＡ添加ＤＭＥＭ高グルコース)で希釈し、ポリ−Ｄ−リシン(ＰＢＳ／Ｏ中０.１mg／mL)でプレコートした９６ウェルプレートに９０μL／ウェルで播種した。２４時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベート後、用量応答効果を１０μMから開始する３倍連続化合物希釈で決定した。最終媒体濃度は全ウェルで０.１％ＤＭＳＯであった。化合物と１時間のプレインキュベーション後、Ｈｅｋ２９３−ＩＧＦ１Ｒ細胞については１.０ng／μL ＩＧＦへの、Ｈｅｋ２９３−ＩｎｓＲ細胞については５.０ng／μL インスリンへの１０分間暴露により受容体リン酸化を開始させた。細胞溶解を、吸引したウェルあたり８０μL ＭＳＤ溶解緩衝液添加により達成し、氷上で２０分間インキュベーションし、凍結−融解サイクルを行った。標的リン酸化を、次に、約６μg Ｈｅｋ２９３−ＩＧＦ１Ｒまたは０.６μg Ｈｅｋ２９３−ＩｎｓＲ溶解物に対応する容積をそれぞれ全ＩＧＦ１Ｒまたは全ＩｎｓＲ ＡｂｓでコートしたＭＳＤアッセイプレートに移すことにより評価した。２時間、ｒｔでインキュベーション後、ウェルをｐＩＧＦ１Ｒ(Ｔｙｒ１１３５／１１３６)ならびにｐＩＮＳＲ(Ｔｙｒ１１５０／１１５１)で検出するウサギモノクローナル抗体(CST #3024、１：１０００)に１時間暴露した。免疫複合体を、１５０μL ＭＳＤ読み取り緩衝液存在下、ＳＵＬＦＯ−ＴａｇＴＭ結合抗ウサギＩｇＧ抗体により検出した。電流の適用により開始させた６２０nmでの発光を、MSD SectorImager 6000で記録した。獲得した生データ(平均Ｒｕ−ＥＣＬ単位)をExcel分析テンプレートで処理した。プレートブランク(ＭＳＤ溶解緩衝液)を全データ点から減算した。受容体リン酸化に対する特定の試験化合物の効果を、リガンド刺激対非刺激対照(１００％と設定)により定義された窓に対する相対として表した。ＩＣ５０値[nM]を４パラメータ曲線適合を使用して決定した(XLfitソフトウェア、Ｖ４.３.２)。
上に記載した方法を使用して得た試験結果を下の表に要約する。
Figure 2013504543
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Figure 2013504543
Figure 2013504543
Figure 2013504543
代謝安定性
本発明の化合物は、既知ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤と比較して、効力および耐容性が改善されている。代謝因子が効力および耐容性の改善に関与すると考えられる。
代謝の効果：インビボモデルでＩＧＦ−１受容体活性の阻害を介して所望の効果を生じる既知化合物は、ベンジルエーテルのメチレン基の広い代謝に付され、対応するフェノール代謝物Ｘに開裂することが判っている：
Figure 2013504543
これはかかる誘導体の薬物動態学的プロファイルを制限するだけでなく、具体例Ｘのようなフェノール性代謝物を産生し、それは下の試験で示す複数の強力なキナーゼ活性を示す。この試験で、親化合物であるＷＯ０２／０９２５９９の実施例１０２の化合物を対応するフェノール代謝物と比較する。
Figure 2013504543
先行文献化合物と本願化合物の比較：さらなる実験で、ＷＯ０２／０９２５９９の実施例１０２の化合物を本発明の実施例２および実施例３の化合物と比較した。
本発明の化合物は上昇した代謝安定性を示す。実施例２および実施例３を用い、ヒトおよびラット肝臓ミクロソームを用いたインビトロ代謝同定試験を下に要約し、その中で、化合物を１時間、ラットまたはヒト肝臓調節物とインキュベートした。
Figure 2013504543
ＷＯ０２／０９２５９９の実施例１０２の化合物と比較して、実施例２および３の化合物で大きな代謝安定性がみられ、本願化合物ではフェノール性代謝物Ｘの形成の証拠がない。同様に、ラットでのインビボ薬物動態学的試験はＷＯ０２／０９２５９９の実施例１０２の化合物と比較して、大きな代謝安定性を示し、本願化合物でフェノール代謝物は検出可能なレベルではない。
Ｍｅｔ ＩＤインビトロインキュベーション法
非標識化合物の代謝を、インビトロでラットおよびヒトからの肝臓ミクロソームとのインキュベーション後に試験した。サンプルをキャピラリー−ＨＰＬＣ／ＭＳ(ｎ)で分析し、化合物の可能な代謝物をスクリーニングした。
Figure 2013504543
医薬製剤
錠剤
５０mgの有効成分、例えば、実施例１〜２３８に記載する式(Ｉ)の化合物の一つを含み、次の組成を有する錠剤を、一般的方法で製造する：
Figure 2013504543
 製造：有効成分を小麦デンプンの一部、ラクトースおよびコロイド状ケイ酸と混合し、混合物を篩過させる。さらに小麦デンプンの一部を、水浴で、６倍量の水でペースト状にし、粉末混合物を僅かに可塑性の塊が得られるまで混練する。可塑性の塊を約３mmメッシュサイズの篩いを篩過させ、乾燥させ、得られた乾燥顆粒を再び篩過させる。小麦デンプンの残り、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混ぜ入れ、混合物を、１４５mgの重量を有し、割線を有する錠剤に圧縮する。
軟カプセル
各々５０mgの有効成分、例えば、実施例１〜２３８に記載する式(Ｉ)の化合物の一つを含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを一般的方法で製造する：
Figure 2013504543
 製造：粉砕した有効成分をLauroglykol(登録商標)(ラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式粉砕機で、約１〜３μmの粒子径まで粉砕する。混合物の０.４１９ｇずつを、カプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに分配する。

Claims (27)

  1. Figure 2013504543
     〔式中、
    Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＨであるか；または
    Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＮであり；
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子と一体となって１〜３個の酸素原子、０〜３個の窒素原子および０〜２個の硫黄原子を有する３〜１２員の単環または二環の、飽和または部分的に飽和の、ヘテロシクリルを形成し；該ヘテロシクリルは場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
    Ｒ１ｃは水素またはＣ１−７アルキルであるか；または
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって１〜３個の酸素原子、０〜３個の窒素原子および０〜２個の硫黄原子を有する６〜１２員の二環の、飽和または部分的に飽和の、ヘテロシクリルを形成し；該ヘテロシクリルは、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
    Ｒ１ａは分枝鎖Ｃ３−８アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
    Ｒ１ｂは水素またはＣ１−７アルキルであり；
    Ｒ１ｃは水素またはＣ１−７アルキルであり；
    ｍは１または２であり；
    ｎは１または２であり；
    Ａ５−Ｒ２はＮ−Ｒ２、ＮＣ(Ｈ)Ｒ２Ｒ３、ＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２；
    Ｒ３は水素、Ｃ１−７アルキルまたはヒドロキシ；
    Ｒ２は１〜３個の窒素原子、０〜３個の酸素原子および０〜３個の硫黄原子を有する３〜１２員の単環または二環の、飽和または部分的に飽和のヘテロシクリルであり；
    該ヘテロシクリルは、場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；カルボキシ；アミノ；ニトロ；ＳＯ２Ｒ４；ＣＯＲ５；Ｃ１−７アルキル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−７アルキルハロ；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；ピペラジニルＣ１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；または
    Ｒ２はＯＨ；ＳＨ；Ｃ１−７アルコキシ；Ｃ１−７アルキルチオ；場合により１個のＳＯ２Ｒ４基またはＮＨＲ４基で置換されていてよいＣ１−７アルキル；ＮＨＲ５；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ５；ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ５；ＳＯ２Ｒ４；ＮＨＳＯ２Ｒ５；ＮＨＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４；場合によりメチル、ＣＨ２ＯＨまたはＣ(Ｏ)ＯＲ７で置換されていてよいイミダゾリル；場合により１個のメチルで置換されていてよいテトラゾリル；またはオキサゾリル(oxazoly)であるか；または
    Ｒ２およびＲ３は
    Figure 2013504543
     基と一体となって５,７−ジオキサ−スピロ[３.４]オクタニル、５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタニルまたは５−オキサ−８−アザ−スピロ[３.５]ノナニルを形成し、その各々は場合により：ハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
    Ｒ４は水素またはＣ１−７アルキルであり；
    Ｒ５は水素；Ｃ１−７アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルキル；ハロ；場合により１個または２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル；場合により１個のＣ１−３アルキルで置換されていてよいピペラジニル(piperazinly)；テトラヒドロピラニル；場合により１個のメチルまたはシアノで置換されていてよいピリジニルである。〕
    の化合物またはその塩。
  2. 式Ｉ−１
    Figure 2013504543
     で示される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それらが結合している原子と一体となって、１〜３個の酸素原子を含む３〜１２員の単環、飽和ヘテロシクリルを形成し、
    該ヘテロシクリルは場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
    Ｒ１ｃが水素であるか；または
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって二環式ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは次の基から選択され：
    Figure 2013504543
     該ヘテロシクリルは印を付した炭素原子を介して分子に結合しており、
    該ヘテロシクリルは、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
    Ｒ１ａが分枝鎖Ｃ３−８アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり、
    Ｒ１ｂが水素である、
    Ｒ１ｃは水素である、
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それらが結合している原子と一体となって、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいテトラヒドロフリルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルを形成し；
    Ｒ１ｃが水素であるか；または
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタニル、７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたはｄ９−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルを形成するか；または
    Ｒ１ａが分枝鎖Ｃ３−８アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり、
    Ｒ１ｂは水素であり；
    Ｒ１ｃは水素である、
    請求項３に記載の化合物。
  5. Ａ５−Ｒ２がＣＨＲ２またはＣＨ−ＣＨ２−Ｒ２である、請求項１または２に記載の化合物。
  6. ｍが１である、請求項１または２に記載の化合物。
  7. ｍおよびｎが２である、請求項１または２に記載の化合物。
  8. ｍおよびｎが１である、請求項１または２に記載の化合物。
  9. Ｒ２がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択され、場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；カルボキシ；アミノ；ニトロ；ＳＯ２Ｒ４；ＣＯＲ５；Ｃ１−７アルキル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−７アルキルハロ；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；ピペラジニルＣ１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい、
    請求項５に記載の化合物。
  10. Ｒ２がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択され、場合によりＣ１−３アルキル；フルオロ；ヒドロキシ；オキソ；カルボキシ；Ｃ１−３アルコキシカルボニル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−３アルキルハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル；ピペラジニルＣ１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルスルホニル；およびメチルカルボキシからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、
    請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ２が次の基からなる群から選択される：
    Figure 2013504543
     〔式中、印を付した原子はＡ５に結合する。〕
    請求項１０に記載の化合物。
  12. Ａ５−Ｒ２がＣＲ２Ｒ３である、請求項１または２に記載の化合物。
  13. 式Ｉ−７
    Figure 2013504543
     〔式中、
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子と一体となって、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいテトラヒドロフラニル環を形成し；
    Ｒ１ｃは水素またはＣ１−７アルキルであるか；または
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって、７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたはｄ９−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルを形成し、これらは場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノＣ１−７アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
    Ａ５−Ｒ２はＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２であり；
    Ｒ３は水素、Ｃ１−７アルキルまたはヒドロキシであり；
    Ｒ２は、場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；カルボキシ；アミノ；ニトロ；ＳＯ２Ｒ４；ＣＯＲ５；Ｃ１−７アルキル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−７アルキルハロ；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；ピペラジニル(piperazinly)Ｃ１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいピペラジニル、チオモルホリニルまたは２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタニルであるか；または
    Ｒ２はＯＨであるか；または
    Ｒ２およびＲ３は
    Figure 2013504543
     基と一体となって場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタニルを形成し；
    Ｒ４は水素またはＣ１−７アルキルであり；
    Ｒ５は水素；Ｃ１−７アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルキルハロ；場合により１個または２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル；場合により１個のＣ１−３アルキルで置換されていてよいピペラジニル(piperazinly)；テトラヒドロピラニル；または場合により１個のメチルまたはシアノで置換されていてよいピリジニルである。〕
    の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  14. 次のものである、請求項１に記載の化合物：
    ｃｉｓ−７−{３−[(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]シクロブチル}−５−{３−[(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ]フェニル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
    ７−[３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
    ｄ２−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
    ｄ９−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；または
    ７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；またはその塩。
  15. 次のものである、請求項１に記載の化合物：
    (Ｒ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
    (Ｓ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；または
    (Ｒ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；またはその塩。
  16. 次のものである、請求項１に記載の化合物：
    １−{４−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−{３−(Ｓ)−１−(テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン；
    ７−[ｃｉｓ−３−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
    ３−[３−(メチル−ピペラジン−１−イル)−シクロブチル]−１−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−８−イルアミン；または
    １−[ｃｉｓ−４−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン；またはその塩。
  17. 次のものである、請求項１に記載の化合物：
    (３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−カルバミン酸メチルエステルまたはその塩。
  18. 次のものである、請求項１に記載の化合物：
    (ｅｎｄｏ)−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−オキソ−２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
    ５−[ｃｉｓ−３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；または
    ５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；またはその塩。
  19. 請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の治療有効量および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  20. 治療有効量の請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物および抗増殖剤を含む、組合せ剤。
  21. 医薬として使用するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
  22. ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害に応答するＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
  23. ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害に応答するＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
  24. 障害または疾患が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫、副腎皮質癌(ＡＣＣ)または骨肉腫、黒色腫、乳、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮および消化器の腫瘍から選択される固形腫瘍である、請求項２３に記載の使用。
  25. 障害または疾患が急性肺傷害および肺線維症から選択される、請求項２３に記載の使用。
  26. 処置を必要とする対象におけるＩＧＦ−１Ｒ活性を調節する方法であって、該対象に請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
  27. ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置方法であって、該対象に請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018536716A (ja) * 2015-12-02 2018-12-13 アストライア セラピューティクス， エルエルシーＡｓｔｒａｅａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｌｌｃ ピペリジニルノシセプチン受容体化合物
US11827617B2 (en) 2015-12-02 2023-11-28 Astraea Therapeutics, Llc Piperidinyl nociceptin receptor compounds

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2571361A4 (en) 2010-05-19 2013-11-13 Univ North Carolina PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
BR112014007788A2 (pt) * 2011-10-03 2017-04-18 Univ North Carolina Chapel Hill compostos de pirrolopirimidina para tratamento do câncer
WO2013113097A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Beta Pharma Canada Inc. Cyclic molecules as bruton's tyrosine kinase inhibitors
TW201348231A (zh) 2012-02-29 2013-12-01 Amgen Inc 雜雙環化合物
AU2013266438B2 (en) 2012-05-22 2017-09-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
EP2909211A4 (en) 2012-10-17 2016-06-22 Univ North Carolina PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
BR112015010221B1 (pt) 2012-11-06 2022-09-13 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Inibidores de quinase alk, seus usos, composição farmacêutica, e método para fabricação de medicamento
US9771330B2 (en) 2012-11-27 2017-09-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
WO2015157123A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Mertk-specific pyrrolopyrimidine compounds
US10709708B2 (en) 2016-03-17 2020-07-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating cancer with a combination of MER tyrosine kinase inhibitor and an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor
CN106008527B (zh) * 2016-06-29 2018-05-15 四川大学华西医院 吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物
CN107098909B (zh) * 2017-05-19 2019-02-22 四川大学华西医院 烷氧端基寡peg修饰的氨基嘧啶衍生物及抗肿瘤应用
EP4097223A4 (en) * 2020-01-30 2024-04-17 The Regents Of The University Of California STRAD-BINDING AGENTS AND USES THEREOF
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001072751A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
JP2007503450A (ja) * 2003-08-25 2007-02-22 アムジエン・インコーポレーテツド 置換２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドル−１−オン誘導体及び使用方法
JP2007509060A (ja) * 2003-10-15 2007-04-12 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド イミダゾピラジンチロシンキナーゼ阻害剤

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW225528B (ja) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
DE69233803D1 (de) 1992-10-28 2011-03-31 Genentech Inc Verwendung von vaskulären Endothelwachstumsfaktor-Antagonisten
CN1046731C (zh) 1994-09-29 1999-11-24 诺瓦蒂斯有限公司 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其应用
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
CA2224435C (en) 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
GB9516842D0 (en) 1995-08-17 1995-10-18 Ciba Geigy Ag Various acylated oligopeptides
GB9517060D0 (en) 1995-08-17 1995-10-25 Ciba Geigy Ag Acylated oligopeptide derivatives
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
IL126351A0 (en) 1996-04-12 1999-05-09 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
JP2000512990A (ja) 1996-06-24 2000-10-03 ファイザー・インク 過増殖性疾患を処置するためのフェニルアミノ置換三環式誘導体
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
EP2016953A3 (en) 1998-12-22 2009-04-15 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
PT1165085E (pt) 1999-03-30 2006-10-31 Novartis Ag Derivados de ftalazina para tratar doencas inflamatorias
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
ATE295365T1 (de) 2000-02-09 2005-05-15 Novartis Pharma Gmbh Pyridinderivative als angiogenese- und/oder vegf- rezeptor-tyrosinkinase-inhibitoren
JP4175115B2 (ja) 2001-05-11 2008-11-05 和光純薬工業株式会社 フッ素置換トリフェニルスルホニウム塩
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
DK1740591T3 (da) 2004-04-02 2009-10-26 Osi Pharm Inc Heterobicykliske proteinkinaseinhibitorer substitueret med en 6,6-biocyclisk ring
CA2589171A1 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Pharmacia & Upjohn Company Llc Thiazepine oxazolidinones as antibacterial agents
TW200730529A (en) 2005-12-07 2007-08-16 Osi Pharm Inc Process to prepare substituted imidazopyrazine compounds
CN101939319A (zh) 2007-12-20 2011-01-05 诺瓦提斯公司 联噻唑衍生物、它们的制备方法以及它们作为药物的用途
PA8809001A1 (es) 2007-12-20 2009-07-23 Novartis Ag Compuestos organicos

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001072751A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
JP2007503450A (ja) * 2003-08-25 2007-02-22 アムジエン・インコーポレーテツド 置換２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドル−１−オン誘導体及び使用方法
JP2007509060A (ja) * 2003-10-15 2007-04-12 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド イミダゾピラジンチロシンキナーゼ阻害剤

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018536716A (ja) * 2015-12-02 2018-12-13 アストライア セラピューティクス， エルエルシーＡｓｔｒａｅａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｌｌｃ ピペリジニルノシセプチン受容体化合物
JP7011596B2 (ja) 2015-12-02 2022-02-10 アストライア セラピューティクス， エルエルシー ピペリジニルノシセプチン受容体化合物
US11827617B2 (en) 2015-12-02 2023-11-28 Astraea Therapeutics, Llc Piperidinyl nociceptin receptor compounds
USRE49825E1 (en) 2015-12-02 2024-02-06 Astraea Therapeutics, Llc Piperidinyl nociceptin receptor compounds

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Publication number Publication date
CA2773661A1 (en) 2011-03-17
MX2012002997A (es) 2012-08-01
EA201200471A1 (ru) 2012-10-30
EP2475668A1 (en) 2012-07-18
KR20120093867A (ko) 2012-08-23
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