JP2013504543A5

JP2013504543A5 -

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Publication number: JP2013504543A5
Application number: JP2012528376A
Authority: JP
Filing date: 2010-09-10
Publication date: 2013-10-24

Description

さらに特に有利な態様において、Ａ^５−Ｒ^２はＣＲ^２Ｒ^３を意味し、Ｒ^２およびＲ^３は

基と一体となって５,７−ジオキサ−スピロ[３.４]オクタニル(otanyl)、５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタニルまたは５−オキサ−８−アザ−スピロ[３.５]ノナニル、場合により各々メチル、エチルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。

出発物質の生存において、反応に参加しない存在する官能基は、必要であれば、保護しなければならない。好ましい保護基、その導入およびその除去は上にまたは実施例に記載するとおりである。各出発物質および中間体の代わりに、塩形成基が存在し、塩での反応も可能である限り、その塩も反応に使用し得る。用語“出発物質”が上におよび下に使用されているとき、合理的であり、可能である限り、その塩が常に包含される。

用語“ＩＧＦ−１Ｒ仲介疾患”は、多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫、副腎皮質癌(ＡＣＣ)または骨肉腫、黒色腫、乳、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮または消化器の腫瘍から選択される固形腫瘍を含むが、これらに限定されない。

中間体Ｎ：ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド
(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(実施例２２、１４６mg、０.３５mmol)のＡｃＣＮ(１ml)懸濁液に２−ヨードキシ安息香酸(４３２mg、０.６９mmol)を添加し、混合物を密閉容器中、８０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発させ、残留物を短シリカゲルプラグをＤＣＭ：メタノールを用いて溶出し、併合した生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。

中間体Ｑ：ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド
(ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メタノール(中間体Ｐ、４mg、０.０１mmol)のアセトニトリル(１mL)中の混合物にＩＢＸ(５.５mg、０.０２mmol)を添加した。反応容器を密閉し、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、粗表題化合物を得て、それを直接さらに精製せずに使用した。MS m/z 407.2 (M+H⁺)および425.2 (M+H₂O+H⁺)(方法M)。

中間体ＡＡ：トルエン−４−スルホン酸ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチルエステル
−２０℃に冷却した(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｐ)(３２０mg、０.７８mmol)のピリジン(３.５ml)溶液にｐ−トルエンスルホニルクロライド(５０８mg、２.３３mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を−２０℃で１８時間撹拌し、氷水でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。併合した有機抽出物を冷１Ｍ硫酸、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。

工程ＢＹ.１：１−{４−[ｃｉｓ−３−(５−ブロモ−４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン
工程ＢＹ.２で製造した中間体(９６０mg、２.８８mmol)、臭素(０.１４８mL、２.８８mmol)およびＡｃＯＨ(６mL)の混合物を３０分間、ｒｔで撹拌し、ＮａＨＣＯ_３ ^ｓａｔの添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。併合した有機層をＮａＨＣＯ_３ ^ｓａｔで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３ ^ａｑ、９８：１：１、９７：２：１)で精製して、１１４mgの純粋(ｃｉｓ異性体)表題化合物および７３５mgの異性体(ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ、３：７)混合物(工程ＢＺ.１)を得た。表題化合物(ｃｉｓ異性体)：ES-MS: 412.1/414.1 [M+H]⁺; R_f=0.43 (DCM/MeOH, 9: 1)。

中間体ＣＡ：(Ｓ)−１−[ｃｉｓ−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を、工程ＢＶ.１に記載の方法に準じるが、次のとおり変えて製造した。工程ＣＡ.１で製造した中間体を使用した。反応混合物を１８時間、１２０℃で撹拌した。ＤＣＭを希釈および抽出用溶媒として使用した。粗生成物を精製しなかった。表題化合物：ES-MS: 379/381 [M+H]⁺。

中間体ＣＢ：(Ｓ)−１−[ｔｒａｎｓ−３−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を、工程ＢＶ.１に記載の方法に準じるが、次のとおり変えて製造した。工程ＣＢ.１で製造した中間体(０.７１５mmol)、６mLのＮＨ_４ＯＨおよび６mLのＥｔＯＨを使用した。反応混合物を１８時間、１２０℃で撹拌した。粗生成物を精製しなかった。表題化合物：ES-MS: 379/381 [M+H]⁺。

中間体ＣＤ：４−[３−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を、工程ＢＶ.１に記載の方法に準じるが、次のとおり変えて製造した。で製造した中間体工程ＣＤ.１を使用した。反応混合物を１８時間、１２０℃で撹拌し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３ ^ａｑ、９８：１：１、９６：３：１)で精製した。表題化合物：ES-MS: 379/381 [M+H]⁺; R_f=0.35 (DCM/MeOH, 9: 1)。

化学合成 − 本発明の化合物
実施例１：(ｒａｃ)−ｃｉｓ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
３mlバイアルに、アルゴン下、ｃｉｓ−３−[４−アミノ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−フェノール(中間体Ａ、１００mg、０.２８６mmol)、トリフェニルホスフィン(１２０mg、０.４５８mmol)、ＴＨＦ(１.４ml)および(ｒａｃ)−２−テトラヒドロピラニルメタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland；３９.９mg、０.３４３mmol)を仕込んだ。ＤＩＡＤ(４６.３mg、０.２２９mmol)を滴下した。ＲＭを１５時間、ｒｔで撹拌し、溶媒をＮ_２で飛ばし、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＭＨＣｌ水溶液(２×)で抽出した。水層を１０ＭＮａＯＨ水溶液で中和し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物をＤＭＡおよびＭｅＯＨに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製した。純粋生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ_３(１０mg／ml)で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を薄膜状物として得た。HPLC: t_R 2.63分(方法A); M+H=448MS-ES。

実施例１０６：４−(((１Ｓ,３Ｓ)−３−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)チオモルホリン−３−オン
水素化ナトリウム(５.８mg、０.１４５mmol、４当量)およびチオモルホリン−３−オン(４０mg、０.３４mmol、１０当量)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を室温で１０分間撹拌した。４−メチルベンゼンスルホン酸((１Ｓ,３Ｓ)−３−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル(中間体ＡＰ、２０mg、０.０３５mmol、１当量)を添加した。反応物を６０℃で一夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、水(２×５mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(５mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ／０−１０％)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。MS m/z 520.2 (M+H⁺)(方法M). ¹H NMR (CDCl₃) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7,37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.98 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.18-5.12 (m, 3H), 4.63 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.61 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.28 (ddd, J=2.4, 9.2, 18.8 Hz, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.64 m, 4H)。

実施例１１０：((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メタノール
２−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(中間体Ｋ、１.７８ｇ、５.３９mmol)、((１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メタノール(中間体ＡＳ、２.０１ｇ、５.３９mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(３１１mg、０.２７mmol、０.０５当量)および炭酸ナトリウム(２.８６ｇ、２７mmol)のＤＭＦ(２６mL)および水(１３mL)中の混合物をアルゴンガス流で脱気した。混合物を密閉し、９０℃で２時間撹拌した。反応物を水(６０mL)でクエンチし、ジクロロメタン(４×５０mL)で抽出した。ジクロロメタン層を水(２０mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(２０mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ／１：９)から出発して製造して、表題化合物を灰白色固体として得た。MS m/z 449.2 (M+H⁺)(方法M). ¹H NMR (CD₃OD) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.59 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.71 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.10-1.70 (m, 13H), 1.70 (m, 4H)。

Claims

式Ｉ

〔式中、
Ａ^１はＮであり、Ａ^２はＣであり、Ａ^３はＮであり、Ａ^４はＣＨであるか；または
Ａ^１はＣＨであり、Ａ^２はＮであり、Ａ^３はＣであり、Ａ^４はＮであり；
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、それらが結合している原子と一体となって１〜３個の酸素原子、０〜３個の窒素原子および０〜２個の硫黄原子を有する３〜１２員の単環または二環の、飽和または部分的に飽和の、ヘテロシクリルを形成し；該ヘテロシクリルは場合によりＣ_１−７アルキル；Ｃ_１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ_１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ_１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^１ｃは水素またはＣ_１−７アルキルであるか；または
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂおよびＲ^１ｃは、それらが結合している原子と一体となって１〜３個の酸素原子、０〜３個の窒素原子および０〜２個の硫黄原子を有する６〜１２員の二環の、飽和または部分的に飽和の、ヘテロシクリルを形成し；該ヘテロシクリルは、場合によりＣ_１−７アルキル；Ｃ_１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ_１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ_１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ^１ａは分枝鎖Ｃ_３−８アルキルまたはＣ_３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ^１ｂは水素またはＣ_１−７アルキルであり；
Ｒ^１ｃは水素またはＣ_１−７アルキルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２であり；
Ａ^５−Ｒ^２はＮ−Ｒ^２、ＮＣ(Ｈ)Ｒ^２Ｒ^３、ＣＲ^２Ｒ^３またはＣＲ^３−ＣＨ_２−Ｒ^２であり；
Ｒ^３は水素、Ｃ_１−７アルキルまたはヒドロキシであり；
Ｒ^２は１〜３個の窒素原子、０〜３個の酸素原子および０〜３個の硫黄原子を有する３〜１２員の単環または二環の、飽和または部分的に飽和のヘテロシクリルであり；
該ヘテロシクリルは、場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；カルボキシ；アミノ；ニトロ；ＳＯ_２Ｒ^４；ＣＯＲ^５；Ｃ_１−７アルキル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ_１−７アルキルハロ；Ｃ_１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ_１−７アルキル；ピペラジニルＣ_１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ_１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ_１−７アルキル)アミノカルボニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ^２はＯＨ；ＳＨ；Ｃ_１−７アルコキシ；Ｃ_１−７アルキルチオ；場合により１個のＳＯ_２Ｒ^４基またはＮＨＲ^４基で置換されていてよいＣ_１−７アルキル；ＮＨＲ^５；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^５；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ^５；ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ^５；ＳＯ_２Ｒ^４；ＮＨＳＯ_２Ｒ^５；ＮＨＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^４；場合によりメチル、ＣＨ_２ＯＨまたはＣ(Ｏ)ＯＲ^７で置換されていてよいイミダゾリル；場合により１個のメチルで置換されていてよいテトラゾリル；またはオキサゾリル(oxazoly)であるか；または
Ｒ^２およびＲ^３は

基と一体となって５,７−ジオキサ−スピロ[３.４]オクタニル、５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタニルまたは５−オキサ−８−アザ−スピロ[３.５]ノナニルを形成し、その各々は場合により：ハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；Ｃ_１−７アルキル；Ｃ_１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ_１−７アルキル；アミノカルボニル；Ｃ_１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ_１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^４は水素またはＣ_１−７アルキルであり；
Ｒ^５は水素；Ｃ_１−７アルキル；ヒドロキシ−Ｃ_１−７アルキル；Ｃ_１−７アルキル；ハロ；場合により１個または２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてよいＣ_３−７シクロアルキル；場合により１個のＣ_１−３アルキルで置換されていてよいピペラジニル(piperazinly)；テトラヒドロピラニル；場合により１個のメチルまたはシアノで置換されていてよいピリジニルである。〕
の化合物またはその塩。
式Ｉ−１

で示される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂが、それらが結合している原子と一体となって、１〜３個の酸素原子を含む３〜１２員の単環、飽和ヘテロシクリルを形成し、
該ヘテロシクリルは場合によりＣ_１−７アルキル；Ｃ_１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ_１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ_１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^１ｃが水素であるか；または
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは、それらが結合している原子と一体となって二環式ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは次の基から選択され：

該ヘテロシクリルは印を付した炭素原子を介して分子に結合しており、
該ヘテロシクリルは、場合によりＣ_１−７アルキル；Ｃ_１−７アルコキシハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ_１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ_１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ^１ａが分枝鎖Ｃ_３−８アルキルまたはＣ_３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ^１ｂが水素であり、
Ｒ^１ｃは水素である、
請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂが、それらが結合している原子と一体となって、場合によりＣ_１−７アルキル；Ｃ_１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ_１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ_１−７アルキル)アミノからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいテトラヒドロフリルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルを形成し；
Ｒ^１ｃが水素であるか；または
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは、それらが結合している原子と一体となって、場合によりＣ_１−７アルキル；Ｃ_１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ_１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ_１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタニル、７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたはｄ_９−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルを形成するか；または
Ｒ^１ａが分枝鎖Ｃ_３−８アルキルまたはＣ_３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ^１ｂは水素であり；
Ｒ^１ｃは水素である、
請求項３に記載の化合物。
Ａ^５−Ｒ^２がＣＨＲ^２またはＣＨ−ＣＨ_２−Ｒ^２である、請求項１または２に記載の化合物。
ｍが１である、請求項１または２に記載の化合物。
ｍおよびｎが２である、請求項１または２に記載の化合物。
ｍおよびｎが１である、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^２がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択され、場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；カルボキシ；アミノ；ニトロ；ＳＯ_２Ｒ^４；ＣＯＲ^５；Ｃ_１−７アルキル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ_１−７アルキルハロ；Ｃ_１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ_１−７アルキル；ピペラジニルＣ_１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ_１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ_１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい、
請求項５に記載の化合物。
Ｒ^２がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択され、場合によりＣ_１−３アルキル；フルオロ；ヒドロキシ；オキソ；カルボキシ；Ｃ_１−３アルコキシカルボニル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ_１−３アルキルハロ；ヒドロキシ−Ｃ_１−３アルキル；ピペラジニルＣ_１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ_１−３アルキルアミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルスルホニル；およびメチルカルボキシからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、
請求項９に記載の化合物。
Ｒ^２が次の基からなる群から選択される：

〔式中、印を付した原子はＡ^５に結合する。〕
請求項１０に記載の化合物。
Ａ^５−Ｒ^２がＣＲ^２Ｒ^３である、請求項１または２に記載の化合物。
式Ｉ−７

〔式中、
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、それらが結合している原子と一体となって、場合によりＣ_１−７アルキル；Ｃ_１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ_１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ_１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいテトラヒドロフラニル環を形成し；
Ｒ^１ｃは水素またはＣ_１−７アルキルであるか；または
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂおよびＲ^１ｃは、それらが結合している原子と一体となって、７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたはｄ_９−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルを形成し、これらは場合によりＣ_１−７アルキル；Ｃ_１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノＣ_１−７アルキルアミノおよびジ(Ｃ_１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ａ^５−Ｒ^２はＣＲ^２Ｒ^３またはＣＲ^３−ＣＨ_２−Ｒ^２であり；
Ｒ^３は水素、Ｃ_１−７アルキルまたはヒドロキシであり；
Ｒ^２は、場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；カルボキシ；アミノ；ニトロ；ＳＯ_２Ｒ^４；ＣＯＲ^５；Ｃ_１−７アルキル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ_１−７アルキルハロ；Ｃ_１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ_１−７アルキル；ピペラジニル(piperazinly)Ｃ_１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ_１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ_１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいピペラジニル、チオモルホリニルまたは２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタニルであるか；または
Ｒ^２はＯＨであるか；または
Ｒ^２およびＲ^３は

基と一体となって場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；Ｃ_１−７アルキル；Ｃ_１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ_１−７アルキル；アミノカルボニル；Ｃ_１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ_１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタニルを形成し；
Ｒ^４は水素またはＣ_１−７アルキルであり；
Ｒ^５は水素；Ｃ_１−７アルキル；ヒドロキシ−Ｃ_１−７アルキル；Ｃ_１−７アルキルハロ；場合により１個または２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてよいＣ_３−７シクロアルキル；場合により１個のＣ_１−３アルキルで置換されていてよいピペラジニル(piperazinly)；テトラヒドロピラニル；または場合により１個のメチルまたはシアノで置換されていてよいピリジニルである。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
次のものである、請求項１に記載の化合物：
ｃｉｓ−７−{３−[(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]シクロブチル}−５−{３−[(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ]フェニル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
７−[３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
ｄ_２−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
ｄ_９−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；または
７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；またはその塩。
次のものである、請求項１に記載の化合物：
(Ｒ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
(Ｓ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；または
(Ｒ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；またはその塩。
次のものである、請求項１に記載の化合物：
１−{４−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−{３−(Ｓ)−１−(テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン；
７−[ｃｉｓ−３−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
３−[３−(メチル−ピペラジン−１−イル)−シクロブチル]−１−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−８−イルアミン；または
１−[ｃｉｓ−４−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン；またはその塩。
次のものである、請求項１に記載の化合物：
(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−カルバミン酸メチルエステルまたはその塩。
次のものである、請求項１に記載の化合物：
(ｅｎｄｏ)−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−オキソ−２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
５−[ｃｉｓ−３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；または
５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；またはその塩。
請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の治療有効量および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
治療有効量の請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物および抗増殖剤を含む、組合せ剤。
医薬として使用するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害に応答するＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
障害または疾患が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫、副腎皮質癌(ＡＣＣ)または骨肉腫、黒色腫、乳、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮および消化器の腫瘍から選択される固形腫瘍である、請求項２２に記載の使用。
障害または疾患が急性肺傷害および肺線維症から選択される、請求項２２に記載の使用。
請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物を有効成分として含む、ＩＧＦ−１Ｒ活性の調節剤。
請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物を有効成分として含む、ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置剤。